BRPI0807575A2 - Composição sólida amorfa contendo uma pirazol-3-carboxamida em forma amorfa e veículos estabilizantes - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO SÓLIDA AMORFA CONTENDO UMA PIRAZOL-3-CARBOXAMIDA EM FORMA AMORFA E VEÍCULOS ESTABILIZANTES".
A presente invenção refere-se a um derivado de pirazol-3- 5 carboxamida em forma amorfa, a uma solução sólida amorfa contendo a mesma, e mais genericamente às composições farmacêuticas contendo as mesmas. O termo "forma amorfa" é também pretendido significar forma nãocristalina.
A presente invenção também refere-se aos processos para preparação da dita forma amorfa, a dita solução sólida amorfa e as ditas composições farmacêuticas.
O termo "derivado de pirazol-3-carboxamida" é pretendido significar um composto selecionado de N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida e N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1 -(2,4- 15 diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida ou um de seus sais e/ou seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Na presente descrição, estes compostos são conhecidos como "ingredientes ativos de acordo com a invenção".
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3- carboxamida, daqui por diante referido como composto A, o nome não20 proprietário internacional do qual é "surinabant", é descrito na patente EP-1 150 961 B1 ou pedido de patente WO 00/46209. Os processos para preparação de "surinabant" descritos nos exemplos 1 e 2 de EP-1 150 961 B1 ou WO 00/45209 conduzem a produtos cristalinos. Nenhuma menção de um produto amorfo é feita nestes documentos.
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-
carboxamida, daqui por diante referida como composto B, o nome nãoproprietário internacional do qual é "rimonabant", é descrito na patente EP 656 354 BI. O processo para preparação de "rimonabant" descrito nos exemplos 1 e 2 de EP-656 354 B1 conduzem a produtos cristalinos. Nenhum 30 menção de um produto amorfo é feita neste documento. O pedido de patente WO 2006/021652 refere-se a um processo para preparação de "rimonabant";
o exemplo 1 conduz a um produto cristalino. Nenhuma menção de um produto amorfo é feita neste pedido de patente.
Os compostos "rimonabant" e "surinabant" são antagonistas de receptor de CB1 canabinoide.
Estes compostos são moléculas que são relativamente insolúveis em água; suas solubilidades em água são respectivamente 0,1 pg/mL e
1 pg/L em pH = 6,5. Além disso, estes compostos têm altos coeficientes de permeabilidade de membrana: respectivamente 78x10'7 cm/s e 96x10'7 cm/s sobre o modelo de célula Caco-2, como descrito por M.C. Gres et al., em Pharmaceutical Research, 1998, 15(5), 726-733.
Uma composição farmacêutica contendo um derivado de pirazol
3-carboxamida em forma micronizada e um agente umectante tensoativo foi descrita na patente EP-B-969 832. Uma composição farmacêutica contendo composto B como uma mistura com Poloxâmero 127 e um macrogol glicerídeo é descrita no pedido de patente internacional WO 98/043 635.
O pedido de patente WO 2004/009 057 descreve um processo
para preparação de uma dispersão de nanopartículas cristalinas em um meio aquoso e o uso de tensoativo em uma baixa concentração para prevenção de solubilização das ditas nanopartículas; e exemplos de preparação com relação em particular a composto A e composto B.
O pedido de patente WO 2005/002 875 descreve formas farma
cêuticas autoemulsificáveis ou auto - microemuslificáveis contendo um derivado de pirazol-3-carboxamida para aperfeiçoamento de solubilização de compostos AeBe seus derivados e a biodisponibilidade em humanos. Estas formas farmacêuticas são líquidas ou semissólidas.
O pedido de patente WO 2006/087 732 descreve uma forma
amorfa de cloridrato de "rimonabant".
Soluções sólidas amorfas contendo um derivado de pirazol-3- carboxamida de acordo com a invenção em forma amorfa foram agora verificadas, as quais têm a vantagem de serem fisicamente estáveis sobre um
longo período de tempo, sobre condições de tensão. Além disso, estas soluções sólidas amorfas têm as vantagens de serem de fácil manuseio, fácil utilização e de fácil administração a humanos. Outras vantagens relacionamse ao aumento em solubilidade de "rimonabant" e "surinabant" e o aperfeiçoamento em taxa de dissolução de "rimonabant" e "surinabant".
O termo "condições de tensão" é pretendido significar em particular uma temperatura acima de 20-25°C, tal como 100°C, e/ou uma umidade relativa (RH) acima de 50%. O termo "condições de tensão" também pode referir-se às condições propostas pela International Conference on Harmonization (ICH); por exemplo: 25°C/60%RH, 30°C/65% RH.
A presente invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo a solução sólida amorfa.
As soluções sólidas amorfas de acordo com a presente invenção
compreendem uma mistura homogênea amorfa do ingrediente ativo amorfo e de um ou mais excipientes amorfos, em que a estrutura amorfa do ingrediente ativo é fisicamente estabilizada por um ou mais excipientes estabilizantes. Assim, as soluções sólidas amorfas de acordo com a presente invenção são estáveis em temperatura ambiente.
A expressão "ingrediente ativo amorfo" significa que o ingrediente ativo, isto é, o derivado de pirazol-3-carboxamida de acordo com a invenção, contido na solução sólida amorfa está no estado amorfo, isto é, há um mínimo de 80% de ingrediente ativo no estado amorfo na solução sólida a20 morfa, preferivelmente 90% e mais preferivelmente 95% do ingrediente ativo, ou mesmo 100% no estado amorfo. O termo "ingrediente ativo amorfo" é também pretendido significar um ingrediente ativo não-cristalino.
Assim, um objeto da presente invenção é um derivado de pirazol-3-carboxamida de acordo com a invenção, em forma amorfa. Mais particularmente, a presente invenção refere-se, primeiramente, à forma amorfa de "surinabant" e, em segundo lugar, à forma amorfa de "rimonabant".
As formas amorfas de "surinabant" e de "rimonabant" e também de seus sais e/ou de seus solvatos podem ser preparadas em particular através dos seguintes processos: resfriamento rápido, liofilização, moagem, 30 secagem de espargimento (atomização), secagem em cilindro (secagem de tambor), a adição de um antissolvente (não-solvente) ou através de qualquer outro processo para obtenção de "surinabant" e "rimonabant" e também seus sais e/ou seus solvatos no estado amorfo.
Assim, de acordo com o processo de resfriamento rápido, uma forma cristalina do derivado de pirazol-3-carboxamida é aquecida em uma câmara fechada, tal como um forno em uma temperatura acima de 145°C 5 por um período de tempo entre 1 minuto e 30 minutos, por exemplo, 10 minutos, e então rapidamente resfriada, por exemplo, por resfriamento rápido em nitrogênio líquido. O produto é preferivelmente aquecido em uma temperatura de entre 145°C e 250°C, e, por exemplo, 180°C.
A forma amorfa de "rimonabant" é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea de entre 65°C e 95°C; a forma amorfa de "surinabant" é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea de entre 60°C e 90°C.
No estado anidro e livre de solvente, a forma amorfa de "rimonabant" é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea de entre 75°C e 85°C.
No estado anidro e livre de solvente, a forma amorfa de "surinabant" é caracterizada por uma temperatura de transição vítrea de entre 70°C e 80°C.
Se traços de água e/ou solvente estão presentes, a temperatura de transição vítrea pode estar abaixo daquelas indicadas acima para os 2 compostos anidros sem solvente.
Se relaxamento estrutural, comumente chamado envelhecimento físico, está presente, a temperatura de transição vítrea pode estar acima daquelas indicadas acima para os 2 compostos anidros sem solvente.
A temperatura de transição vítrea pode ser determinada através
de várias técnicas. Preferivelmente, a temperatura de transição vítrea é determinada através de análises calorimétricas diferenciais (DSC). Neste caso, a temperatura de transição vítrea é definida pelo ponto médio do salto em capacidade calorífica.
De acordo com a técnica usada, a temperatura de transição ví
trea pode variar. As outras técnicas são, por exemplo, espectroscopia dielétrica dinâmica (DDS) e análise mecânica dinâmica (DMA). Outra característica da forma amorfa de "rimonabant" é seu difratograma de raios-X que mostra a presença de um halo e a ausência de picos de difração, características indicando a ausência de uma fase cristalina. Estas características para "rimonabant" amorfo são demonstradas no 5 difratograma da figura 14.
Uma outra característica da forma amorfa de "surinabant" é seu difratograma de raio x que mostra a presença de um halo e a ausência de picos de difração, características indicando a ausência de uma fase cristalina. Estas características para "surinabant" amorfo são mostradas no difratograma de figura 17.
Uma outra característica da forma amorfa de "rimonabant" é a presença de um salto em capacidade calorífica registrada por DSC. Esta característica para "rimonabant" amorfo é demonstrada na figura 13.
Uma outra característica da forma amorfa de "surinabant" é a presença de um salto em capacidade calorífica registrado por DSC. Esta característica para "rimonabant" amorfo é demonstrada na figura 16.
O termo "solução sólida" é pretendido significar um sistema sólido constituído por uma fase simples e compreendendo pelo menos dois compostos químicos diferentes, em que um composto está disperso na es20 cala molecular em pelo menos um segundo composto. No presente caso, o termo "solução sólida amorfa" corresponde a uma solução sólida compreendendo o ingrediente ativo amorfo e um ou mais excipientes estabilizantes, eles próprios em forma amorfa na formulação amorfa.
Assim, a presente invenção também refere-se a uma solução sólida amorfa de um derivado de pirazol-3-carboxamida de acordo com a invenção em forma amorfa com um ou mais excipientes estabilizantes.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma solução sólida amorfa compreendendo "rimonabant" e/ou um de seus sais e/ou solvatos em forma amorfa com um ou mais excipientes estabilizantes eles próprios em forma amorfa.
Mais particularmente, a presente invenção refere-se a uma solução sólida amorfa compreendendo "surinabant" e/ou um de seus sais e/ou solvatos em forma amorfa com um ou mais excipientes estabilizantes eles próprios em forma amorfa.
O termo " excipiente estabilizante" é pretendido significar qualquer excipiente que seja miscível na escala molecular, com o ingrediente ativo amorfo dentro da solução sólida amorfa de acordo com a invenção.
Preferivelmente, de acordo com a presente invenção, os excipientes estabilizantes são moléculas de baixo peso molecular, polímeros ou uma sua mistura.
De acordo com a invenção, pode ser feito uso de excipientes estabilizantes selecionados de ácidos, polióis farmaceuticamente aceitáveis ou um excipiente polímero selecionado de:
- copolímeros metacrilato,
- homopolímeros e copolímeros de vinila,
- polidextroses,
- polímeros celulósicos,
- amidos quimicamente modificados,
- pectinas,
- derivados de quitina,
- polímeros de origem natural,
- óxidos de polialquileno,
- polietileno glicóis.
Assim, a presente invenção refere-se a uma solução sólida amorfa contendo um ou mais excipientes etabilizantes como listados acima, por exemplo:
- um excipiente polímero,
- vários excipientes polímeros,
- um ácido farmaceuticamente aceitável,
- vários ácidos farmaceuticamente aceitáveis,
- um excipiente polímero e um ácido farmaceuticamente aceitá
vel,
- vários excipientes polímeros e um ácido farmaceuticamente
aceitável, - vários excipientes polímeros e vários ácidos farmaceuticamente aceitáveis,
- um ou mais excipiente(s) polímero e um ou mais polióis.
Preferivelmente, o número total de moles de excipiente estabili
zante(s) é pelo menos igual ao número de moles de ingrediente amorfo. No caso específico em que o excipiente estabilizante é um polímero, a quantidade de ingrediente ativo amorfo na solução sólida amorfa de acordo com a presente invenção é tal que o número de unidades (monômeros) do excipiente polímero estabilizante é pelo menos igual ao número de moléculas de 10 ingrediente ativo amorfo. Quando o excipiente(s) estabilizante é (são) um ácido farmaceuticamente aceitável ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis compreendendo uma ou mais funções ácidas, é o número total de funções ácido que é preferivelmente pelo menos igual ao número de moles de ingrediente ativo amorfo.
O termo "copolímeros metacrilato" é pretendido significar copo
límeros catiônicos de metacrilatos de dimetilaminoetila e de ésteres metacríIicos neutros e copolímeros aniônicos de ácido metacrílico e de ésteres de ácido metacrílico, tais como, por exemplo, o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/metacrilato de metila, o copolímero (1/2) de ácido metacríli20 co/metacrilato de metila, o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/acrilato de etila ou o copolímero de metacrilato de butila básico. Estes copolímeros são descritos em US Pharmacopeia NF21 e na European Pharmacopoeia, 2002, Suppl. 4.4; eles são comercializados em particular pela companhia Rohm sob o nome genérico Eudragit®.
O termo "homopolímeros e copolímeros de vinila" é pretendido
significar polímeros de N-vinil pirrolidona, em particular povidona, copovidona, e álcool polivinílico.
O termo "polidextroses" é pretendido significar polidextroses tendo um peso molecular de não mais que 22000g/mol, como medido na maneira conhecida através de cromatografia de permeação com gel (ou cromatografia de exclusão) com um detetor refratométrico, mais particularmente tendo um peso molecular médio de entre 150 g/mol e 5000 g/mol, em particular entre 1000 g/mol e 2000 g/mol. Entre as polidextroses que podem ser usadas na composição de acordo com a invenção, pode ser feita menção em particular das polidextroses comercializadas pela companhia Pfizer sob os nomes "polidextrose A" e "polidextrose K", tendo um peso molecular mé5 dio de entre 1200 e 2000, e a família de polidextroses comercializada pela companhia Danisco sob o nome "Litesse®", tal como "Litesse® II", e mais particularmente "Litesse® Ultra®" tendo um peso molecular médio de entre 182 e 5000.
O termo "polímeros celulósicos" é pretendido significar alquilceluloses, em particular metilcelulose, hidroxi alquilceluloses, em particular hidroximetilcelulose, hidroxietilceiulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilceluIose e hidroxipropilcelulose fracamente substituída, hidroxialquilalquilceluloses, em particular hidroxietilmetilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, carboxialquilceluloses, em particular carboximetilcelulose, sais de carboxialquilcelulose, em particular, carboximetilcelulose, carboxialquilalquilceluloses, em particular carboximetiletilcelulose, ésteres de derivados de celulose, em particular ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato acetato de celulose - hidroxipropilcelulose tal como aquela comercializada sob o nome Klucel® pela companhia Aqualon, hidroxietilcelulose como aquele comercializada sob o nome Natrosol® por Aqualon succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose tal como aquele vendido sob o nome Aqoat® pela companhia Shin-Etsu.
O termo "amidos quimicamente modificados" é pretendido significar amidos derivados, ou amidos extraídos de milho, de batata, de arroz, de trigo ou de tapioca.
O termo "derivados de quitina" é pretendido significar, por exemplo, quitosano.
O termo "polímeros de origem natural" é pretendido significar goma tragacanto, gelatina, alginato de sódio, pululano, goma arábica, ágarágar e goma de xantano.
O termo "óxidos de polialquileno" é pretendido significar óxidos de polietileno, óxidos de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno.
O termo "polietileno glicóis" é pretendido significar preferivelmente aqueles tendo um peso molecular maior que 1500.
O termo "polióis" é pretendido significar preferivelmente sorbitol, 5 xilitol, manitol, eritritol e polietileno glicóis.
Como excipiente estabilizante, pode ser feito uso de ácidos farmaceuticamente aceitáveis que têm uma, ou mesmo mais, funções ácido, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tiociânico, ácido L-aspártico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido glutâmico, ácido (+)-L-tartário, ácido 10 fumárico, ácido galactárico, ácido cítrico, ácido D-glicurônico, ácido glicoheptônico, ácido (-)-L-málico, ácido hipúrico, ácido D-glicônico, ácido (+)-L-lático, ácido (+-)-DL-lático, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido sebárico, ácido acético, ácido cáprico, ácido láurico, ácido palmítico e ácido esteárico. De acordo com a presente invenção, os ácidos 15 preferidos são ácidos cítrico e fumárico.
Preferivelmente, os excipientes estabilizantes de acordo com a invenção são polímeros que têm uma temperatura de transição vítrea acima de 75°C.
Entre os excipientes estabilizantes tendo uma temperatura de transição vítrea acima de 75°C, os seguintes polímeros são preferidos:
- copovidona, isto é, o copolímero "PVPVA", por exemplo, o copolímero de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila, e mais precisamente poli-(N-vinil pirrolidona) 60% - acetato de vinila (40%), comercializado sob o nome de Kollidon VA64 pela companhia BASF,
- polímeros acrílicos e metacrílicos, tais como, por exemplo, o copolímero de metacrilato de butila básico, o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/metacrilato de metila, o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/acrilato de etila, o copolímero (1:2) de ácido metacrílico/metacrilato de metila comercializado por Rohm sob a marca registrada Eudragit, por exemplo, respectiva30 mente, Eudragit E 100, Eudragit L 100, Eudragit L 100-55 e Eudragit S100; o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/metacrilato de metila (Eudragit L 100) e o copolímero (1:1) de ácido metacrílico/acrilato de etila (Eudragit L 100-55) sendo preferido.
No contexto da invenção, diferentes tipos de processos são usados para preparação de solução sólida amorfa. Uma primeira variante na qual o deriva do pirazol-3-carboxamida é dissolvido em pelo menos um solvente e uma segunda variante na qual o derivado pirazol-3-carboxamida não é dissolvido em um solvente destacam-se em particular.
De acordo com a primeira variante, o processo para preparação de solução sólida amorfa da invenção é caracterizado em que:
a) o derivado pirazol-3-carboxamida de acordo com a invenção em forma amorfa ou em forma cristalina e o excipiente estabilizante são dissolvidos em
um solvente apropriado de modo a formar uma solução líquida,
b) o solvente é eliminado.
A solução sólida amorfa assim obtida está em forma pulverizada.
O termo "solvente apropriado" é pretendido significar um solven15 te ou uma mistura de vários solventes em que o ingrediente ativo e o excipiente estabilizante são solúveis, isto é, eles têm uma solubilidade maior que 1 mg/mL. Uma mistura de solventes é preferida se o ingrediente ativo e o excipiente estabilizante requerem diferentes solventes de modo a obter a desejada estabilidade, exemplos de solventes apropriados incluem dioxano, diclo20 rometano, acetona, etanol e água, e suas misturas. O solvente preferido é uma mistura de água e etanol.
A solução obtida na etapa a do processo é dessolvatada na etapa b através de um processo tal como liofilização, secagem de espargimento (atomização), secagem em cilindro (secagem em tambor) ou a adição de um 25 não-solvente (antissolvente). Dessolvatação através de secagem em cilindro é preferida e a solução obtida na primeira etapa é referida como "solução para secagem em cilindro".
De acordo com a segunda variante, a solução sólida amorfa da invenção pode ser preparada de acordo com um processo, caracterizado em que a mistura do deriva do pirazol-3-carboxamida em forma cristalina ou amorfa e do excipiente(s) estabilizante é tratada tanto através de fusão e rápido resfriamento (processo de resfriamento rápido), como através de moldagem de injeção, ou através de extrusão, ou através de qualquer outro processo conhecido por aqueles versados na técnica.
De acordo com a segunda variante, a solução sólida amorfa da invenção pode ser preparada alternativamente através de um outro proces5 so, caracterizado em que o derivado pirazol-3-carboxamida em forma cristalina ou amorfa e o excipiente(s) estabilizante são moídos juntos; o último processo é chamado de comoagem.
A solução sólida assim obtida através de um dos processos de acordo com a invenção pode ser moída de modo a obter um pulverizado fino (tamanho de partícula < 300 μιτι).
A solução sólida amorfa de acordo com a invenção constitui uma fase homogênea que pode ser ela própria associada com outros excipientes, sem, entretanto, estes constituintes modificando a estrutura física da solução sólida amorfa. Por esta razão, a presente invenção também refere-se a 15 composições farmacêuticas contendo a solução sólida amorfa de acordo com a invenção, em particular as composições farmacêuticas para administração oral.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser combinados com o pulverizado de solução sólida amorfa de modo a formarem uma composição farmacêutica para administração oral. Tais excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir um ou mais diluentes celulose microcristalina, lactose, manitol, amido pré-gelatinizado e equivalentes; um ou mais agentes desintegrantes tais como, por exemplo, amido glicolato de sódio, crospovidona, sódio croscarmelose e equivalentes; um ou mais lubrificantes como, por exemplo, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio e equivalentes; um ou mais adoçantes tais como, por exemplo, sacarose, sacarina e equivalentes; um ou mais intensificadores de aroma tais como, por exemplo, hortelã, salicilato de metila, aromatizante laranja, aromatizante Iimão e equivalentes; um ou mais corantes; agentes preservantes, um ou mais tampões; e/ou quaisquer outros excipientes dependendo da forma galênica usada. As composições farmacêuticas da presente invenção preferivelmente contêm uma quantidade terapeuticamente efetiva do ingrediente ativo de acordo com a invenção. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas, preferivelmente oralmente, a pacientes, 5 incluindo mas não-limitado a mamíferos tais como humanos, por exemplo, na forma de uma cápsula de gelatina dura ou mole, um comprimido, uma pílula, grânulos ou uma suspensão.
Também é claro para aqueles versados na técnica que as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas em combinação com outros agentes terapêuticos e/ou agentes profiláticos e/ou medicamentos que não são medicinalmente incompatíveis uns com os outros.
Assim, a presente invenção refere-se mais particularmente a uma composição farmacêutica amorfa em forma sólida, para a administração 15 oral de um derivado pirazol-3-carboxamida amorfo selecionado de: Npiperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida e N-piperidino-5-(5-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, ou de um de seus sais e/ou solvatos, em que o dito derivado pirazol-3- carboxamida é fisicamente estabilizado por um ou mais excipientes estabili20 zantes.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem, entretanto, limitá-la.
As soluções sólidas amorfas e os derivados pirazol-3- carboxamida amorfos de acordo com a presente invenção podem ser caracterizados por:
- espectroscopia dielétrica dinâmica (DDS),
- difratometria de raios-x pulverizada (PXRD),
- e análise calorimétrica diferencial (DSC).
Espectroscopia dielétrica dinâmica (DDS)
Espectroscopia dielétrica dinâmica é usada de acordo com J.
Menegotto et al., capítulo 7 em "Solid state Characterization of Pharmaceuticals", editado por Angeline and Marek Zakrzewski, Pergamon, 2006. Antes de serem analisadas, as amostras são colocadas entre dois eletrodos formando um capacitor cujo material constitui o dielétrico. O princípio genérico de espectroscopias dielétricas é baseado na determinação da impedância complexa Z* do capacitor. Baseado nesta quantidade física, a permissividade complexa ε* é determinada de acordo com a relação:
1
ε* - icoCoZ
em que Co = £oS/e representa a capacitância de um capacitor
vazio de espessura e e de superfície S.
A permissividade complexa ε* satisfaz a seguinte equação:
ε* = ε’ - ϊε”
em que ε’ e ε” representam respectivamente as partes reais e imaginárias da permissividade complexa.
A representação do fator de perda tan□=□”/□’ como uma função
da temperatura e da frequência torna possível localizar as várias características dielétricas do composto estudado. Os relaxamentos dipolares intrínsecos da amostra são representados na forma de picos. Eles são de dois tipos:
- secundário; notado β, associado com movimentos intramolecu
lares,
- primário; notado a, associado com movimentos de grupos de moléculas correspondendo à transição vítrea dinâmica do composto amorfo.
A determinação do tempo de relaxamento para uma dada temperatura é realizada usando a equação de Havriliak - Negami.
O equipamento usado é um espectrômetro dielétrico BDS 4000
comercializado por Novocontrol®, a sensitividade do qual é da ordem de 10~4 em tanô. A faixa de frequências acessíveis está entre 10"2 Hz e 109 Hz. O controle de temperatura entre -160°C e 300°C é provido pelo sistema Quatro de Novocontrol®.
De acordo com Menegotto et al., é claro que a presença de um
modo de relaxamento primário simples demonstra a presença de uma fase amorfa simples e assim reflete a homogeneidade da composição amorfa na escala molecular.
Difratometria de raio x pulverizada (PXRD)
O equipamento usado é um difratômetro DT500 tipo BraggBrentano de Siemens. A linha usada é KctI de cobre obtida de uma voltagem em acelração de 30 mA-40kV. Os difratogramas são anotados para ângulos entre 2o e 40° na taxa de 1o.minuto'1 em Bragg 2-teta.
Análise calorimétrica diferencial (DSC)
O equipamento usado é 2920 provida por TA Instruments, usando cápsulas não-herméticas. Os termogramas são anotados na taxa de 10°C/minuto sob uma atmosfera de nitrogênio em uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto.
O equipamento usado é 2920 provida por TA Instruments ou Pyris provida por Perkin Elmer, usando cápsulas não-herméticas. Os termogramas são anotados na taxa de 10°C/minuto sob uma atmosfera de nitrogênio seco em uma taxa de fluxo de 50 mL/minuto.
Os termogramas DSC de exemplos 7 (figura 19) e 9 (figura 13) são anotados com Pyris de Perkin Elmer e o termograma de exemplo 10 (figura 16) é anotado com 2920 de TA Instruments.
Descrição de figuras 1 a 18 As figuras 1 a 18 demonstram um certo número de característi
cas das soluções sólidas amorfas de acordo com a invenção e um certo número de características dos derivados pirazol-3-carboxamida amorfos de acordo com a invenção.
A figura representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 1.
A figura 2 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 1.
A figura 3 representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 1 após 52 dias a 100°C.
A figura 4 representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 2. A figura 5 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com a transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 2.
A figura 6 representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 2 após 52 dias a 100°C.
A figura 7 representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 3.
A figura 8 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 3.
A figura 9 representa o difratograma XR da solução sólida preparada no exemplo 6.
A figura 10 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 6.
A figura 11 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 7.
A figura 12 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento associados com transição vítrea dinâmica de "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada no exemplo 8.
A figura 13 representa o termograma de "rimonabant" amorfo prpearado no exemplo 9.
A figura 14 representa o difratograma XR de "rimonabant" amorfo preparado no exemplo 9.
A figura 15 representa o tempo de relaxamente dos modos associados com a transição vítrea dinâmica e com os movimentos intramolecuIares de "rimonabant" preparado no exemplo 9.
A figura 16 representa o termograma de "surinabant" amorfo preparado no exemplo 10.
A figura 17 representa um difratograma XR de "rimonabant" amorfo preparado no exemplo 10. A figura 18 representa o tempo de relaxamento dos modos associados com a transição vítrea dinâmica e com os movimentos intramolecuIares de "surinabant" preparado no exemplo 10.
A figura 19 representa o termograma da solução sólida amorfa de "surinabant" de PVPPVA (70%/30% em massa) preparada no exemplo 7. Exemplo 1: Preparação de uma solução sólida de 50% em massa de "surinabant" e 50% em massa de Eudragit® L 100 através do processo de secagem em cilindro
A preparação da solução para secagem em cilindro começa com a dissolução do "surinabant" em uma mistura de acetona - água com agitação e aquecimento a 40°C de modo a evitar reprecipitação. O excipiente é então adicionado, ainda com agitação e aquecimento. A solução é imediatamente feita quente usando um secador de tambor (secagem em cilindro).
A composição da solução para secagem em cilindro é dada na
Tabelai.
Solvente u- Massa de Massa de Volume de Concentração sado "surinabant" excipiente (g) solvente (L) de "surina¬ (g) bant" (g/L) Acetona - 60,0 60,0 1,25 48,0 água (95:5 V:V) Tabela 1: Composição da solução
Os parâmetros de operação da secagem em cilindro são dados na Tabela 2.
Velocidade de Pressão Temperatura Taxa de fluxo de rotação de rolo (mbar) (0C) alimentação (rpm) (L/h) 1,6 15 KPa (150) 80 7,50 Tabela 2: Parâmetros de operação para secagem em cilindro rpm: revoluções por minuto L/h: litros por hora O produto úmido recuperado na saída de secagem em cilindro é secado em um forno a 60°C sob 0,4 KPa (4 mbar) por 24 horas.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
O difratograma XR pulverizado é reportado na figura 1. A solu
ção sólida do exemplo 1 é amorfa como mostrado pela ausência de picos de difração. Isto significa que os 2 constituintes presentes na solução sólida amorfa são amorfos.
A natureza amorfa da solução sólida de pulverizado obtida é ve10 rificada por DDS. As propriedades dielétricas da solução sólida de exemplo 1 são anotadas como uma função da frequência (entre 10‘1 Hz e 106 Hz) em uma faixa de temperatura centrada ao redor de temperaturas de transição vítrea dos vários compostos. A evolução do parâmetro tanô como uma função da temperatura e da frequência revela a presença de um modo de rela15 xamento simples na região de transição vítrea.
A figura 2 represente a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do "surinabant", do excipiente estabilizante e da solução sólida formada através de mistura de dois compostos.
Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de
exemplo 1 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Estabilidade sob condições de tensão A estabilidade físico - química da solução sólida de pulverizado
obtida é determinada a 100°C sem uma atmosfera controlada, por 52 dias. Várias amostras são colocadas em um forno ajustado para a temperatura de 100°C e analisadas em vários momentos por difratometria de raios-x pulverizada.
O difratograma XR de figura 3 mostra que a solução sólida de
exemplo 1 ainda é amorfa após 52 dias de condições de tensão a 100°C, enquanto, sob as mesmas condições, o ingrediente ativo amorfo torna-se completamente cristalino em somente 24 horas.
Exemplo 2: Preparação de uma solução sólida de 50% em massa de "surinabant" e 50% massa de Eudragit L100-55 através de processo de secagem em cilindro Preparação
A preparação da solução para secagem em cilindro começa com a dissolução de "surinabant" em uma mistura de acetona - água com agitação e aquecimento a 40°C de modo a evitar reprecipitação. O excipiente é então adicionado, ainda com agitação e aquecimento, e a solução é imedia10 tamente secada em cilindro, sob condições quentes, usando um secador de tambor Duprat F50100.
A composição da solução para secagem em cilindro é dada na
Tabela 3.
Solvente u- Massa de Massa de Volume de Concentração sado "surinabant" Eudragit solvente (L) de "surina¬ (g) L100-55 (g) bant" (g/L) Acetona - 50,0 50,0 1,25 40,0 água (5:5 V:V) Tabela 3: Composição da solução
Os parâmetros de operação da secagem em cilindro são dados na Tabela 4.
Velocidade de Pressão Temperatura Taxa de fluxo de rotação de rolo (mbar) (0C) alimentação (rpm) (L/h) 1,6 15 KPa (150) 80 8,30 Tabela 4: Parâmetros de operação para secagem em cilindro O produto úmido recuperado na saída de secagem em cilindro é
secado em um forno sob as mesmas condições de exemplo 1.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização O difratograma XR da solução sólida de pulverizado obtida é reportado na figura 4. A solução sólida de exemplo 2 é amorfa como mostrado pela ausência de picos de difração. Isto significa que os 2 constituintes presentes na solução sólida amorfa são amorfos.
A natureza amorfa da solução sólida do pulverizado obtida é ve
rificada por DDS.
A figura 5 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do composto, do excipiente e da solução sólida formada por mistura de dois compostos.
Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de
exemplo 2 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Estabilidade sob condições de tensão A estabilidade físico - química da solução sólida de exemplo 2 é
determinada a IOO0C sem uma atmosfera controlada, por 28 dias. Várias amostras são colocadas em um forno ajustado para a temperatura de 100°C, e são analisadas em vários tempos através de difratometria de raio x pulverizada.
O difratograma XR de figura 6 mostra que a solução sólida de
exemplo 2 ainda é amorfa após 28 dias de condições de tensão a 100°C, enquanto, sob as mesmas condições, o ingrediente ativo amorfo torna-se completamente cristalino em somente 24 horas.
Exemplo 3: Solução sólida de "surinabant" e Eudragit L100-55 preparada por moldagem de injeção e extrusão Preparação
Uma mistura física compreendendo 50% em massa de Eudragit® L100-55 e 50% em massa de "surinabant" é preparada. A mistura física é realizada em temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) usando um misturador Turbula®, por 30 minutos, de modo a obter uma mistura física homogênea.
Uma prensa de injeção, modelo Sprinter® 11 da companhia Erinca (moldagem de injeção) é alimentada com esta mistura. Os parâmetros de operação são os seguintes:
- temperatura de cilindro da primeira zona de aquecimento:
125°C
130°C
- temperatura de cilindro da segunda zona de aquecimento:
- temperatura de bocal: 140°C
- temperatura de corredor quente: 160°C.
O molde usado é tal que torna possível obter um comprimido moldado tendo um tamanho e forma substancialmente idênticos àqueles de uma cápsula de gel de tamanho 0.
O comprimido assim obtido é triturado e analisado. Caracterização
O difratograma do pulverizado obtido é anotado e reportado na figura 7. A solução sólida de exemplo 3 é amorfa como mostrado pela ausência de picos de difração. Isto significa que os 2 constituintes presentes na solução sólida amorfa são amorfos.
A natureza amorfa da solução sólida de pulverizado é verificada
por DDS.
A figura 8 representa a dependência de temperatura dos tempos
de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do composto, do excipiente e da solução sólida formada por mistura de dois compostos.
Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de exemplo 3 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Exemplo 4: Preparação de uma solução sólida de 50% em massa de "surinabant" e 50% em massa de Eudragit® L100 através do processo de resfriamento rápido Preparação
200 mg de "surinabant" e 200 mg de Eudragit® L100 são misturados em um almofariz de ágata e levemente triturados. Este pulverizado é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui a solução sólida amorfa.
Exemplo 5: Preparação de uma solução sólida de 50% em massa de "surinabant" e 50% em massa de Eudragit® L100-55 através do processo de resfriamento rápido Preparação
200 mg de "surinabant" e 200 mg de Eudragit® L100-55 são 10 misturados em um almofariz de ágata e levemente triturados. Este pulverizado é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui a solução sólida amorfa.
Exemplo 6: Preparação uma solução sólida de 80% em massa de "surinabant" e 20% em massa de ácido cítrico através do processo de resfriamento rápido Preparação
160 mg de "surinabant" e 40 mg de ácido cítrico são misturados 20 em um almofariz de ágata e levemente triturados. Este pulverizado é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 154°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui a solução sólida amorfa.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
O difratograma XR do pulverizado obtido é anotado e reportado na figura 9. A solução sólida do pulverizado de exemplo 6 é amorfa como mostrado pela ausência de picos de difração. Isto significa que os 2 constituintes presentes na solução sólida amorfa são amorfos.
A análise calorimétrica diferencial demonstra uma transição vítrea característica de entre 40 e 70°C, e mais precisamente da ordem de 56°C.
A natureza de solução sólida amorfa do pulverizado é verificada
por DDS.
A figura 10 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do composto, do excipiente e da solução sólida formada por mistura de dois compostos.
Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de exemplo 6 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Exemplo 7: Preparação de uma solução sólida de 70% em massa de "surinabant" e 30% em massa de PVPVA através do processo de resfriamento rápido
Preparação
140 mg de "surinabant" e 60 mg de PVPVA vendido sob a marca
registrada Kollidon VA64 são misturados em um almofariz de ágata e levemente triturados. Este pulverizado é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é levemente 20 triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui a solução sólida amorfa.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
A análise calorimétrica diferencial demonstra uma transição vítrea característica entre 68 e 98°C, e mais precisamente da ordem de 83°C na figura 19.
A natureza amorfa da solução sólida de pulverizado obtida é verificada por DDS.
A figura 11 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do composto, do excipiente e da solução sólida formada através de mistura de dois compostos. Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de exemplo 7 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Exemplo 8: Preparação de uma solução sólida de 50% em massa de "rimonabant" e 50% em massa de Eudragit L100 através de processo de resfriamento rápido
Preparação
200 mg de "rimonabant" e 200 mg de Eudragit L100 são misturados em um almofariz de ágata e levemente triturados. Este pulverizado é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui a solução sólida amorfa.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
A natureza amorfa da solução sólida de pulverizado obtida é verificada por DDS.
A figura 12 representa a dependência de temperatura dos tempos de relaxamento, associados com a transição vítrea dinâmica do composto, do excipiente e da solução sólida formada através de mistura de dois compostos.
Os tempos de relaxamento associados com a solução sólida de exemplo 8 estão entre aqueles do composto e aqueles do excipiente. Isto mostra que o sistema é homogêneo: os dois compostos formam uma solução sólida amorfa.
Exemplo 9: Forma amorfa de "rimonabant" preparada por resfriamento rápido
Preparação
Aproximadamente 1 g de "rimonabant" é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é então levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui o "rimonabant" amorfo.
O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
A análise calorimétrica diferencial demonstra uma transição ví
trea característica de "rimonabant" amorfo de entre 75°C e 95°C, e mais precisamente da ordem de 810C de acordo com a figura 13.
O difratograma XR anotado do pulverizado é reportado na figura 14. O "rimonabant" de exemplo 10 é amorfo como mostrado pela ausência de picos de difração.
As propriedades dilétricas do pulverizado obtido são anotadas como uma função da frequência (entre 10"1 Hz e 106 Hz) em uma faixa de temperatura entre -50°C e 130°C. A evolução do parâmetro tanô como uma função da temperatura e da frequência revela a presença de dois modos de relaxamento.
O primeiro, em baixas temperaturas (notado P1), é associado com movimentos intramoleculares. A dependência de temperatura dos tempos de relaxamento de modo-βι é reportada na figura 15. Esta dependência de temperatura é de tipo Arrhenius e tem uma energia de ativação da ordem de 42 kJ.mol'1.
O segundo, na faixa de alta temperatura (α-ι), é associado com a transição vítrea de "rimonabant" amorfo. A dependência de temperatura dos tempos de relaxamento de modo-ατ é reportada na figura 15. Esta dependência de temperatura é de tipo VTF (Vogel-Tamman-Fulcher).
Exemplo 10: forma amorfa de "surinabant" preparada por resfriamento rápido
Preparação
Aproximadamente 1 g de "surinabant" é depositado em um recipiente hermético e colocado em um forno a 180°C por 10 minutos. O recipiente é então imerso em nitrogênio líquido. O filme formado no fundo do recipiente é então levemente triturado em um almofariz. O pulverizado obtido constitui o "surinabant" amorfo. O pulverizado assim obtido é analisado.
Caracterização
A análise calorimétrica diferencial demonstra uma transição vítrea característica de "surinabant" amorfo entre 70°C e 90°C, e mais precisamente da ordem de 77°C de acordo com a figura 16.
O difratograma XR anotado do pulverizado é reportado na figura 17. O "surinabant" de exemplo 10 é amorfo como mostrado pela ausência de picos de difração.
As propriedades dielétricas do pulverizado amorfo de "surinabant" são anotadas como uma função da frequência (entre 10"1 Hz e 109 Hz) em uma faixa de temperatura entre -160°c e 200°C. A evolução do parâmetro tan como uma função da temperatura e da frequência revela a presença de dois modos de relaxamento.
O primeiro, em temperaturas baixas (notado β2), é associado com movimentos intramoleculares. A dependência de temperatura dos tempos de relaxamento de modo β2 é reportada na figura 18. Esta dependência de temperatura é de tipo Arrhenius e tem uma energia de ativação da ordem de 53 kJ.mor1.
O segundo, na faixa de alta temperatura (α-ι), é associado com a transição vítrea de "surinabant" amorfo. A dependência de temperatura dos tempos de relaxamento de modo- 1 é reportada na figura 18. Esta dependência de temperatura é de tipo VTF.
Testes comparativos sobre dissolução intrínseca
A. Testes para avaliação de taxa de dissolução intrínseca são realizados com o "rimonabant" amorfo obtido no exemplo 9 e o "rimonabant" em sua forma cristalina.
Estes testes são realizados sob as seguintes condições:
- solução: acetonitrila/H20 (60/40)
- volume: 500 mL - temperatura: 37°C
- velocidade de rotação: 75 revoluções/minuto
- área de superfície das péletes: 0,5 cm2 - força compressiva sobre as péletes: 2 toneladas, 20 segundos
- processo de ensaio: UV em 246 nm
- equipamento: Vankel "VK700" - Kontron "Uvikon 941+"
As taxas de dissolução intrínseca das formas amorfas e cristalinas de "rimonabant" sob estas condições são 1,3 mg.minuto'1.cm'2 e 0,7 mg.minuto'1.cm'2, respectivamente.
Estes dados mostram a vantagem em termos de taxa de dissolução da forma amorfa de "rimonabant" em relação à forma cristalina de "rimonabant".
B. Testes são realizados com o "surinabant" amorfo obtido no
exemplo 10 e o "surinabant" em sua forma cristalina. As condições de teste são idênticas àquelas dos testes comparativos realizados para "surinabant" (vide seção A precedente).
As taxas de dissolução intrínseca das formas amorfa e cristalina de "surinabant" sob estas condições são 0,85 mg.minuto'1.cm"2 (média de duas determinações) e 0,2 mg.minuto'1 .cm'2, respectivamente.
Estes dados mostram a vantagem em termos de taxa de dissolução da forma amorfa de "surinabant" em relação à forma cristalina de "surinabant".
Claims (23)
1. Derivado de pirazol-3-carboxamida sob a forma amorfa, escolhido dentre a N-piperidino -5-(4-bromofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- etilpirazol -3-carboxamida, caracterizado pelo fato de apresentar uma temperatura de transição vítrea compreendida entre 60°C e 90°C, e pelo fato de seu difratograma aos raios X mostrar a presença de um halo e a ausência de picos de difração, e a N-piperidino -5-(4-bromofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- metilpirazol -3-carboxamida, caracterizado pelo fato de apresentar uma temperatura de transição vítrea compreendida entre 65°C e 95°C, e pelo fato de seu difratograma aos raios X mostrar a presença de um halo e a ausência de picos de difração.
2. Forma amorfa do derivado de pirazol-3- carboxamida, como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que esse derivado ser N-piperidino -5-(4-bromofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- etilpirazol -3- carboxamida, caracterizada pelo fato de apresentar uma temperatura de transição vítrea compreendida entre 60°C e 90°C, e pelo fato de seu difratograma aos raios X mostrar a presença de um halo e a ausência.de picos de difração.
3. Forma amorfa do derivado de pirazol-3- carboxamida, como definido na reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que esse derivado ser N-piperidino -5-(4-clorofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- metilpirazol -3- carboxamida, caracterizada pelo fato de apresentar uma temperatura de transição vítrea compreendida entre 65°C e 95°C, e pelo fato de seu difratograma aos raios X mostrar a presença de um halo e a ausência de picos de difração.
4. Solução sólida amorfa, compreendendo um derivado de pirazol-3- carboxamida, escolhido dentre a N-piperidino -5-(4-bromofenil) -1-(2,4- diclorofenil) -4- etilpirazol -3-carboxamida e a N-piperidino -5-(4-clorofenil) -1- (2,4-diclorofenil) -A- metilpirazol -3-carboxamida, ou um de seus sais e/ou solvatos sob a forma amorfa, com um ou vários excipiente estabilizantes eIes próprios sob a forma amorfa.
5. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de o derivado de pirazol-3- carboxamida ser a Npiperidino -5-(4-bromofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- etilpirazol -3-carboxamida, ou um de seus sais e/ou solvatos sob a forma amorfa com um ou vários excipientes estabilizantes eles próprios sob a forma amorfa.
6. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de o derivado de pirazol-3- carboxamida ser a Npiperidino -5-(4-clorofenil) -1-(2,4-diclorofenil) -4- metilpirazol -3- carboxamida, ou um de seus sais e/ou solvatos sob a forma amorfa com um ou vários excipientes estabilizantes eles próprios sob a forma amorfa.
7. Solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, na qual o(s) excipiente(s) estabilizador(es) é(são) escolhido(s) dentre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, os polióis ou um excipiente polímero escolhido dentre: - os copolímeros de metacrilato; -os homo- e copolímeros vinílicos; - as polidextroses; - os polímeros celulósicos; - os amidos quimicamente modificados; - as pectinas; - os derivados da quitina; - os polímeros de origem natural; - os óxidos polialquileno; - os polietilenos glicóis.
8. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 7, em que o(s) excipiente(s) estabilizante(s) é(são) em quantidade tal que o número total de moles de excipientes estabilizantes é pelo menos igual ao número de moles de princípio ativo amorfo.
9. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 7, em que o(s) excipiente(s) estabilizante(s) é (são) ácido(s) farmaceuticamente aceitável(is)
10. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 9, em que o número total de funções ácido do excipiente ácido farmaceuticamente aceitável é pelo menos igual ao número de molécula de princípio ativo amorfo.
11. Solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 9 e 10, em que um excipiente estabilizante é o ácido cítrico ou o ácido fumárico.
12. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 7, em que o excipiente estabilizante é um poliol.
13. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 7, em que o excipiente estabilizante é um polímero.
14. Solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 13, em que o número de motivo (monômeros) do(s) excipiente(s) estabilizante(s) polímero(s) sendo pelo menos igual ao número de moles de princípio ativo amorfo.
15. Solução sólida amorfa, de acordo com uma das reivindicações 7, 13 e 14, em que o(s) excipiente(s) estabilizante(s) polímero(s) é(são) polímeros que apresenta(m) uma temperatura de transição vítrea superior a 75°C.
16. Solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 13 e 14, em que um excipiente estabilizante é um copolímero de metacrilato ou um homo- ou copolímero vinílico.
17. Solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 15, em que um excipiente estabilizante, escolhido dentre: o copolímero básico de metacrilato butilado, o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metila (1:1), o copolímeros ácido metacrílico/metacrilato de metila (1:2) ou o copolímero ácido metacrílico/acrilato de etila (1:1).
18. Solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 e 15, em que o excipiente estabilizante é o copolímero ácido metacrílico/metacrilato de metila (1:1), ou o copolímero ácido metacrílico/acrilato de etila (1:1).
19. Processo de preparação da solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 18, caracterizado pelo fato de: a) se dissolver o derivado de pirazol -3-carboxamida, de acordo com a invenção, sob a forma amorfa ou sob a forma cristalina e o excipiente estabilizante em um solvente apropriado, a fim de formar uma solução líquida; b) se eliminar o solvente.
20. Processo de preparação da solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 18, caracterizado pelo fato de a mistura do derivado de pirazol -3-carboxamida, sob a forma cristalina ou amorfa, e do(s) excipiente(s) estabilizante(s) ser tratada seja por fusão e resfriamento rápido, seja por injeção-moldagem, seja por extrusão.
21. Processo de preparação da solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 18, caracterizado pelo fato de o derivado de pirazol -3-carboxamida sob a forma cristalina ou amorfa, e o(s) excipiente(s) estabilizante(s) é(são) moído(s) junto(s).
22. Composição farmacêutica, contendo a solução sólida amorfa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 18.
23. Composição farmacêutica, contendo a solução sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 22, para a administração oral.
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