BRPI0807675A2 - método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno - Google Patents
método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0807675A2 BRPI0807675A2 BRPI0807675-8A BRPI0807675A BRPI0807675A2 BR PI0807675 A2 BRPI0807675 A2 BR PI0807675A2 BR PI0807675 A BRPI0807675 A BR PI0807675A BR PI0807675 A2 BRPI0807675 A2 BR PI0807675A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- compound
- protecting group
- original document
- document page
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-3-enylbenzene Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CC=C)C1=CC=CC=C1 HFHRSBKYURPWRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- -1 triphenylbutene derivative compound Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 14
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzophenone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 NPFYZDNDJHZQKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000006519 Mcmurry reaction Methods 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpropan-1-one Chemical compound ClCCC(=O)C1=CC=CC=C1 KTJRGPZVSKWRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims 1
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 abstract description 8
- NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N Fispemifene Chemical compound C1=CC(OCCOCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 NKZTZAQIKKGTDB-QPLCGJKRSA-N 0.000 abstract description 6
- 229950004684 fispemifene Drugs 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LUMKNAVTFCDUIE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- HZPJJMOFPSHKFE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 HZPJJMOFPSHKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- BVWZRHOEHKKPSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OCC)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 BVWZRHOEHKKPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXKASOSOVAVXTA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodoethoxy)oxane Chemical compound ICCOC1CCCCO1 FXKASOSOVAVXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylbut-1-en-2-ylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JQKMNNYZQUQIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 PQWGFUFROKIJBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IICVOPLPPKZMHY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-iodoethoxy)ethoxy]oxane Chemical compound ICCOCCOC1CCCCO1 IICVOPLPPKZMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJMARMDCWVGAD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]oxane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCCl)=C(C=1C=CC(OCCOCCOC2OCCCC2)=CC=1)C1=CC=CC=C1 HXJMARMDCWVGAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKZTZAQIKKGTDB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCOCCO)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C(CCCl)C1=CC=CC=C1 NKZTZAQIKKGTDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHHICWDTCBHEX-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxycyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound CCOC1=CC(=O)C=CC1=O DFHHICWDTCBHEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYACRWGQRUIHSO-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethoxymethylbenzene Chemical compound ICCOCC1=CC=CC=C1 NYACRWGQRUIHSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- FHFDZRWNKVIYCA-UHFFFAOYSA-M C(C)(=O)[O-].C(C)[Br+] Chemical compound C(C)(=O)[O-].C(C)[Br+] FHFDZRWNKVIYCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010071289 Lower urinary tract symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical group CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
- C07C41/26—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
<UM>MéTODO PARA A PREPRAçãO DE UM COMPOSTO DERIVADOD DE TRIFENILBUTENO.<MV> A presente invenção relaciona-se com um método para a prepração de derivado de trifenilbuteno terapeuticamente valioso, especialmente ospemifeno ou fispemifeno, da fórmula (I).
Description
MÉTODO PARA A PREPARAÇAO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE TRIFENILBUTENO
Antecedentes
Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção à preparação de um derivado de trifenilbuteno, valioso na terapia co- mo modulador de receptore de estrógeno seletivo.
Descrição da Técnica Relacionada
As publicações e outros materiais usados neste contexto para esclarecer os antecedentes da invenção, e em particular, casos para proporcionarem detalhes adicionais relacionados com a prática, são incorporados por referência.
Os "SERMs" (moduladores de receptor de estró- geno seletivos) são dotados de propriedades seme- lhantes a estrogênio e antiestrogênicas (Kauffman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539, 1995). Os e- feitos podem ser específicos de tecido como no caso do tamoxifen e toremifeno que têm efeitos semelhan- tes a estrogênio no osso, efeito semelhante a estro- gênio parcial no útero e fígado, e efeito anti- estrogênico puro no tecido do peito. Com base na in- formação publicada, muitos SERMs são mais suscetíveis a causar sintomas de menopausa do que impedi-los. Entretanto, eles têm outros benefícios importantes nas mulheres de idade madura: eles diminuem o coles- terol total e LDL, reduzindo assim ao mínimo o risco de enfermidades cardiovasculares, e eles podem prevenir a osteoporose e inibir o crescimento de câncer de mama nas mulheres pós-menopausa.
0 ospemifeno, (Z)- 2-[4-(4-Cloro-1,2-dife- nil-but-l-enil)fenoxi]etanol, que é um dos metaboli- tos de toremifeno principais, é conhecido como um agonista e antagonista de estrogênio (Kangas, Câncer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12; WO 96/07402 e WO 97/32574). 0 ospemifeno tem efeitos estrogênicos e antiestrogênicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). Ele tem ações anti-osteoporose e diminui os niveis de colesterol total e LDL tanto nos modelos experimentais quanto em voluntárias humanas. Ele tem também atividade an- ti-tumor em um estágio inicial de desenvolvimento do câncer de mama em um modelo de câncer de mama de a- nimal. 0 ospemifeno é também o primeiro SERM que de- monstrou ter efeitos benéficos nas sindromes criti- cas em mulheres saudáveis. 0 uso de ospemifeno para o tratamento de determinados distúrbios críticos e enfermidades ou distúrbios relacionados com atrofia em mulheres pós-menopausa encontra-se exposto em WO 02/07718 e WO 03/103649.
A WO 01/36360 descreve um grupo de SERMs, os quais são estrógenos específicos de tecido e que po- dem ser usados em mulheres no tratamento de sintomas críticos, osteoporose, doença de Alzheimer e/ou en- fermidades cardiovasculares sem o risco carcinogêni- co. Determinados compostos podem ser ministrados ao homem para protegê-los contra a osteoporose, enfer- midades cardiovasculares e doença de Alzheimer sem eventos estrogênicos adversos (ginecomastia, libido diminuída e outros) . Dos compostos descritos na re- ferida publicação de patente, o composto (Z) -2-{2- [4- (4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-etoxijeta- nol (também conhecido sob o nome genérico fispemife- no) mostrou um perfil hormonal muito interessante sugerindo que ele será especialmente valioso para tratamento de distúrbios em homens. A WO 20041108645 e WO 2006/024689 sugerem o uso de fispemifeno para o tratamento ou prevenção de sintomas relacionados com a idade nos homens, tais como sintomas do trato uri- nário inferior e enfermidades ou distúrbios relacio- nados com deficiência de andrógeno nos homens.
Métodos conhecidos para a síntese de compos- tos tais como ospemifeno e fispemifeno incluem sem dúvida muitas etapas. A WO 02/090305 descreve um mé- todo para a preparação de fispemifeno, onde em uma primeira etapa obtém-se um composto de trifenilbuta- no com uma cadeia de butano diidroxi substituído.
Este composto é, em uma segunda etapa, convertido para um trifenilbuteno, onde a cadeia é 4-cloro- substituída. Então, o isômero Z desejado é cristali- 25 zado. Finalmente, o grupo de proteção é removido pa- ra liberar a cadeia etanol-etoxila da molécula.
Nos métodos conhecidos, a separação do isô- mero Z desejado é cansativa. 0 grupo de proteção u- sado para proteger a cadeia de etanol-etoxila duran- te as etapas de reação, benzila, é mais difícil de remover.
Sumário
Tanto o ospemifeno quanto o fispemifeno têm probabilidade de ser comercializados no futuro próximo. Desta forma, existe uma grande necessidade quanto a métodos poderosos para a preparação destes compostos em grande escala.
Outro objetivo consiste em proporcionar mé- todos dotados de características comuns de forma que as sínteses dos compostos possam ser facilmente rea- lizadas mediante utilização da mesma espécie de e- quipamento e materiais.
Assim, de acordo com um aspecto, esta inven- ção relaciona-se com um método para a preparação de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 6</formula>
a) é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
onde X é Cl, Br, I, mesiloxila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, para proporcionar um com- posto da fórmula (III)
<formula>formula see original document page 6</formula>
que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ia), ou b) é alquilado com um reagente de alquilação da
fórmula X-(CH2)2-O-Pr, em que X é Cl, Br, I, mesilo- xila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, pa- ra proporcionar um composto da fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 6</formula> que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ib), ou
c) é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-CH2-COOR, em que X é Cl, Br, 1, mesiloxila ou tosiloxila, e R é um alquila, para proporcionar um composto da fórmula (V)
<formula>formula see original document page 7</formula>
e o éster é reduzido para proporcionar o com- posto da fórmula (Ib).
Descrição Detalhada
O fispemifeno é o isômero Z da fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 7</formula>
e o ospemifeno é o isômero Z do composto da fór- mula (Ib) <formula>formula see original document page 8</formula>
O material de partida comum na síntese de (I- a) ou (Ib), a saber, composto (II), é previamente conhecido (Toivola, 1990; EP 0095875). De acordo com um método exposto na EP 095875, este composto foi preparado pela desalquilação de um éster correspon- dente para proporcionar (II). 0 método pode ser usado para produzir uma mistura de isômeros dos compostos (Ia) e (Ib), mas com maior preferência é usado para preparar os isômeros E- e Z- puros desses compostos.
Particularmente no caso de se desejarem os isômeros Z dos compostos (Ia) ou (Ib), um método preferível para a síntese do composto (II) é uma re- ação de McMurry de materiais de partida disponíveis comercialmente, 4-hidroxibenzofenona com 3- cloropropiofenona. A reação de McMurry é um acopla- mento redutor amplamente conhecido de cetonas que en- volve duas etapas: (1) uma transferência de elétrons simples para os grupos carbonila a partir de um me- tal alcalino, seguida por (2) desoxigenação do 1,2- diol com titânio de baixa valência para proporcionar o alqueno. Esta reação produz principalmente o isô- mero Z do composto (II). A alquilação nas etapas a) e b) é realizada em um solvente orgânico, preferentemente realizada em tetraidrofurano. É igualmente preferível adicionar-se uma base ao solvente, com maior preferência hidreto de sódio.
A etapa de alquilação é realizada a uma temperatura e durante um tempo para se conseguir alquilação substancial do composto II.
0 grupo de proteção Pr pode ser compreendido por qualquer grupo de proteção adequado, tais como benzila, benzila substituído, alila, tetraidropira- nil ou qualquer outro grupo de proteção alcoólico que seja óbvio para aqueles versados na técnica; vi- de, por exemplo, Protecting Groups in Organic Syn- thesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999 pp 23-200. De acordo com uma concretização preferida, o grupo de proteção é compreendido por tetraidropiranil. Este grupo de proteção é muito facilmente removível por meio de métodos que são conhecidos daqueles normalmente versados na técnica. Por exemplo, grupos de prote- ção ácidos de álcool instável, tais como um grupo de tetraidropiranil (por exemplo, 2-tetraidropi- ranil), podem ser removidos utilizando-se ácido tal como HCI. Um grupo de benzila pode ser removido u- tilizando-se métodos tais como hidrogenação com Pd em carbono como um catalisador, ou mediante reação com pó de Zn e cloreto de acetila. X é preferentemente 1 ou Br no reagente de alquilação nas etapas a) e b).
No reagente de alquilação na etapa c) X é preferentemente 1, Br, ou Cl, com maior preferência Br.
O substituinte de alquila R no reagente de alquilação na etapa c) é preferentemente um alquila C1-4, com maior preferência etila.
A redução do composto (V) obtido na etapa c) é realizada com um agente de redução, preferente- mente hidreto de litio alumínio. Outros agentes de redução são amplamente conhecidos daqueles normal- mente versados na técnica.
As etapas dos métodos descritos neste con- texto são realizadas sob temperaturas e durante tem- pos suficientes para se conseguirem os compostos (I- a) e (Ib) desejados. A seleção dos parâmetros base- ados na exposição neste contexto pode ser facilmen- te realizada por aquele normalmente versado na téc- nica sem experimentação desnecessária.
Para resumir, as concretizações preferidas de acordo com a presente invenção proporcionam van- tagens consideráveis sobre os métodos conhecidos pa- ra produzir compostos da fórmula (Ia) ou (Ib):
-O uso de tetraidrofurano como solvente e hi- dreto de sódio como uma base nas etapas de al- quilação a) e b) proporciona os produtos dese- jados com bons rendimentos. - O uso de tetraidropiranil como grupo de pro- teção é favorável porque este grupo de proteção é fácil de remover conduzindo a um bom rendi- mento do produto.
-A síntese de McMurry do composto (II) conduz principalmente ao isômero Z. Isto é de particu- lar importância quando se desejam os isômeros Z dos produtos finais Ia e Ib são.
A invenção será ilustrada por meio dos exem- pios não-restritivos expostos em seguida.
EXEMPLO 1
4- (4-Cloro-1, 2-difenil-but-1-enil) fenol (Composto II)
Adicionaram-se zinco (15,0 g, 0,23 mol) e tetraidrof urano (THF) (180 ml) ao vaso de reação e refrigeraram-se para -10°C. Adicionou-se tetraclore- to de titan gota a gota à mistura (21,6 g, 0,114 mol) a cerca de -10°C. Depois de concluída a adição a mistura foi submetida a refluxo durante duas ho- ras. Então a mistura foi refrigerada para 40°C e a- dicionaram-se à mistura 4-hidroxibenzofenona (7,68 g, 0,039 mol) 3-cloropropiofenona (6,48 g, 0,039 mol) dissolvidos em THF (75 ml). Prosseguiu-se com o refluxo durante um adicional de 3,5 horas. A mistura de reação refrigerada foi vazada em solução aquosa de carbonato de potássio (21 g K2C03 + 210 ml água) e deixou-se assentar durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com THF. O filtrado foi evaporado para seca- gem. O residuo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase de acetato de etila foi eva- porada para secagem e o residuo foi cristalizado primeiro a partir de metanol-água (8:2) e então a partir de metanol-água (9:1). Rendimento 5,4 g.
Isômero Ζ: 1 H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 6,48 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,75 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1-7,4 (m, 10H, prótons aromáticos).
EXEMPLO 2
2-(2-{2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi] etoxi}-etoxi)-tetraidropirano (Composto III, onde Prétetraidropiranil)
Dissolveu-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l- enil) fenol (0,33 g, 0,001 mol) em tetraidrofurano (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hidreto de sódio (0,036 g, 0,0015 mol) à solução e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante uma hora. Adicionou-se 2-[2-(2-iodo- etoxi)-etoxi)-tetraidropirano (0,6 g, 0,002 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. De- pois de refrigeração e adição de água a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase or- gânica foi submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para secagem. 0 resíduo foi usado na e- tapa de reação seguinte sem qualquer outra purifica- ção.
EXEMPLO 3
2-{2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi] e- toxi}-etanol (Composto Ia)
Dissolveu-se o resíduo da etapa de reação an- terior (Exemplo 2) em etanol (10 ml) e a solução foi acidulada com cloreto de hidrogênio aquoso 2 Ν. A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Então, o solvente foi evapora- do, adicionou-se água e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para secagem. O resíduo foi cristalizado a partir de heptano-acetato de etila (8:2). Rendimento 0,216 g.
Isômero Z, IH NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,58-3,65 (m, 2H, OCH2CH2OH), 3,7-3,82 (m, 4 H, -CH2OCH2CH2OH) , 3,97- 4,04 (m, 2H, ArOCH2-) , 6,56 (d, 2H, próton orto aro- mático para hidroxila), 6,78 (d, 2H, próton meta aro- mático para hidroxila), 7,1-7,43 (m, 10H, prótons aromáticos).
EXEMPLO 4
2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]-etanol (Composto Ib)
Dissolveu-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-1- enil)fenol (0,23 g, 0,689 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hi- dreto de sódio (0, 025 g, 1,03 mmol) à solução e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante uma hora. Adicionou-se 2-(2-iodo- etoxi)-tetraidropirano (0,3 g, 1,17 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. Acrescenta- ram-se partes adicionais de 2-(2-iodo-etoxi)- tetraidro-pirano (0,5 g, 2 mmol) à mistura durante sete horas. Depois de refrigeração e adição de água, evaporou-se o THF e a mistura foi extraída três ve- zes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 2 N e água, submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para se- cagem. O resíduo (que é o Composto (IV) onde Pr é tetraidropiranil) foi dissolvido em etanol e acidu- lado com solução aquosa de cloreto de hidrogênio 2 Ν. A mistura foi submetida a agitação sob temperatu- ra ambiente durante a noite, evaporada e extraída com diclorometano. Depois de lavagem com água a fase orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea com diclorometano/metanol 9,5/0,5 como eluente. Rendimento 0,17 g, 59%.
Isômero Z, IH NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2CI), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2CI), 3,85-3,89 (m, 4H, OCH2CH2) , 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hi- droxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hi- droxila), 7,1-7,43 (m, 10H, prótons aromáticos). EXEMPLO 5 2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]- etanol (Composto Ib)
O composto foi preparado pelo mesmo método tal como descrito no Exemplo 4 utilizando-se 2-(2- iodo-etoximetil)-benzeno como um reagente e remo- vendo-se o grupo de proteção benzilico utilizando- se o método descrito no Exemplo (e) da patente US N°. 6.891.070 B2, incorporada neste contexto por referência. Sucintamente, a remoção é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio, na presença de pó de Zn e cloreto de acetil.
EXEMPLO 6
Etil éster de ácido [4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l- enil) -fenoxi]-acético (Composto V onde R é etila)
Misturam-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l- enil) fenol (0,5 g, 0,0015 mol), etanol absoluto (10 ml), carbonato de potássio (0,62 g, 0,0045 mol) e bromo acetato de etila (0,373 g, 0,00224 mol) sob at- mosfera de nitrogênio e submete-se a refluxo durante 2,5 horas. Então a mistura quente foi filtrada e o precipitado foi lavado com etanol absoluto. O fil- trado foi evaporado, extraído com acetato de etila e lavado com água. Secou-se o acetato de etila (Na2SO4) e evaporou-se para secagem.
Rendimento 260 mg, 52%. 0 produto foi usado sem outra purificação na etapa de reação seguinte.
1H NMR (CDCl3+McOH-d4) . 1,25 (t, 3H, CH2CH3) , 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2 CH2Cl), 4,22 (q, 2H, OCH2CH3) , 4,49 (s, 2H, ArOCH2-), 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1- 7,43 (m, 10H, prótons aromáticos).
Uma maneira alternativa de realizar a alqui- lação descrita no Exemplo 6 consiste em substituir etanol absoluto e carbonato de potássio por hidreto de sódio e tetraidrofurano. Experiências preliminares deram o produto em alto rendimento (90%) depois de um curto tempo de reação (cerca de 1 hora) sob tempera- tura ambiente.
EXEMPLO 7
2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi] - etanol (Composto Ib)
Dissolveu-se etil éster de ácido [4-(4-cloro- 1,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]-acético (Exemplo 7) em tetraidrofurano sob temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hidreto de Ii- tio alumínio à solução em pequenas partes até ser concluída a reação. A reação foi resfriada bruscamen- te pela adição de solução de cloreto de amônio satu- rada à mistura. 0 produto foi extraído em tolueno, que foi submetido a secagem e evaporado in vácuo. O rendimento 100 mg, 43%.
1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3, 85-3,89 (m, 4H, OCH2CH2) , 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1- 7,43 (m, 10Η, prótons aromáticos).
Será apreciado que os métodos da presente in- venção podem ser incorporados na forma de uma varie- dade de concretizações, das quais somente umas pou- cas estão expostas neste contexto. Será evidente para aqueles versados na técnica que existem outras con- cretizações e não se afastam do espirito da invenção. Desta forma, as concretizações descritas são meramen- te ilustrativas e não deverão ser consideradas res- tritivas .
Claims (12)
1. Método para a preparação de um composto da fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 18</formula> caracterizado pelo fato de que um composto da fórmu- la (II) <formula>formula see original document page 18</formula> é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-Pr, onde X é Cl, Br, I, mesiloxila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, para proporcionar um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 18</formula> que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ib).
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula (II) ser pre- parado por uma reação de McMurry de 4-hidroxiben- zofenona com 3-cloropropiofenona.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a alquilação ser realizada em tetraidrofurano.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo de proteção ser tetraidro- piranil.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o grupo de proteção ser benzila.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por X no reagente de alquilação ser I ou Br.
7. Método para ã preparação de um composto da fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 19</formula> caracterizado pelo fato de que compreende: um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 20</formula> que é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-Pr, onde X é Cl, Br, I, mesilo- xila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, para proporcionar um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 20</formula> que é submetido a remoção do grupo de jDrotejção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ib), em que o composto (Ib) é o isômero Z.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por X ser I.
9. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Pr ser tetraidropiranil ou benzila.
10. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por Pr ser 2-tetraidropiranil.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser re- movido utilizando-se ácido.
12. Método, de acordo com a reivindicação - 9, caracterizado por Pr ser benzila e ser removido ilizando-se zinco e cloreto de acetila.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| BRPI0823326-8A BRPI0823326B1 (pt) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | Método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US88983807P | 2007-02-14 | 2007-02-14 | |
| US60/889,838 | 2007-02-14 | ||
| PCT/FI2008/050057 WO2008099059A1 (en) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0807675A2 true BRPI0807675A2 (pt) | 2011-09-13 |
| BRPI0807675B1 BRPI0807675B1 (pt) | 2021-05-18 |
Family
ID=39271403
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0823326-8A BRPI0823326B1 (pt) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | Método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno |
| BRPI0807675-8A BRPI0807675B1 (pt) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0823326-8A BRPI0823326B1 (pt) | 2007-02-14 | 2008-02-13 | Método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7812197B2 (pt) |
| EP (3) | EP2518039B8 (pt) |
| JP (1) | JP5363344B2 (pt) |
| KR (1) | KR101510646B1 (pt) |
| CN (1) | CN101636372B (pt) |
| AU (1) | AU2008214530B2 (pt) |
| BR (2) | BRPI0823326B1 (pt) |
| CA (1) | CA2677861C (pt) |
| CY (1) | CY1113184T1 (pt) |
| DK (1) | DK2121553T3 (pt) |
| ES (3) | ES2389961T3 (pt) |
| HR (1) | HRP20141107T1 (pt) |
| MX (1) | MX2009008660A (pt) |
| PL (1) | PL2121553T3 (pt) |
| PT (1) | PT2121553E (pt) |
| RU (1) | RU2465261C2 (pt) |
| SI (2) | SI2121553T1 (pt) |
| WO (1) | WO2008099059A1 (pt) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2121553T3 (pl) * | 2007-02-14 | 2012-11-30 | Hormos Medical Ltd | Sposób wytwarzania cennych terapeutycznie pochodnych trifenylobutenu |
| EP2526080B1 (en) * | 2010-01-19 | 2014-03-26 | Cambrex Karlskoga AB | New processes for producing benzophenone derivatives |
| KR101308258B1 (ko) * | 2010-10-15 | 2013-09-13 | 씨제이제일제당 (주) | 엔독시펜의 신규한 제조 방법 |
| US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
| WO2014060640A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN103739456A (zh) * | 2013-12-03 | 2014-04-23 | 镇江圣安医药有限公司 | 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用 |
| CN104788300B (zh) * | 2014-01-22 | 2017-01-11 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 欧司哌米芬多晶型 |
| CN104230723B (zh) * | 2014-08-21 | 2016-08-24 | 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 | 托瑞米芬的合成方法 |
| CA2962186A1 (en) * | 2014-09-16 | 2016-03-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Method for producing triphenylbutene derivative |
| US9975832B2 (en) * | 2014-12-29 | 2018-05-22 | Olon S.P.A. | Process for the preparation of ospemifene and fispemifene |
| US10138190B2 (en) | 2015-01-09 | 2018-11-27 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of ospemifene |
| MX2018010466A (es) | 2016-03-15 | 2019-01-14 | Shionogi & Co | Metodo de produccion para derivados de fenoxietanol. |
| KR20240041745A (ko) | 2022-09-23 | 2024-04-01 | 김민정 | 입체음향 베개 |
Family Cites Families (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2641075C2 (de) * | 1975-09-29 | 1985-11-14 | The Regents Of The University Of California, Berkeley, Calif. | Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Olefinen |
| JPS5422313A (en) * | 1977-07-22 | 1979-02-20 | Kougai Boushi Chiyousa Kenkiyu | Process for preparing nnformylamine |
| US4656187A (en) * | 1981-08-03 | 1987-04-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of mammary cancer |
| FI77839C (fi) * | 1982-05-27 | 1989-05-10 | Farmos Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat. |
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US5491173A (en) * | 1982-06-25 | 1996-02-13 | Orion-Yhtyma Oy | Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| US5189212A (en) * | 1990-09-07 | 1993-02-23 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity |
| US5219548A (en) * | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
| US6096874A (en) | 1990-10-01 | 2000-08-01 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives |
| EP0551434B1 (en) | 1990-10-01 | 1995-11-15 | The Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof |
| US5118667A (en) * | 1991-05-03 | 1992-06-02 | Celtrix Pharmaceuticals, Inc. | Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation |
| US5196435A (en) * | 1991-11-21 | 1993-03-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma |
| GB9207437D0 (en) | 1992-04-03 | 1992-05-20 | Orion Yhtymae Oy | Topical administration of toremifene and its metabolites |
| US5352699A (en) * | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5446203A (en) * | 1992-08-25 | 1995-08-29 | New York University | Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes |
| DE4335876A1 (de) * | 1993-10-17 | 1995-04-20 | Schering Ag | Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen |
| US5461064A (en) | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1997-07-22 | Pharmos Corporation | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
| US5681835A (en) * | 1994-04-25 | 1997-10-28 | Glaxo Wellcome Inc. | Non-steroidal ligands for the estrogen receptor |
| US5604248A (en) * | 1994-05-05 | 1997-02-18 | Eli Lilly And Company | Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs |
| US5470883A (en) * | 1994-05-23 | 1995-11-28 | Stromberg; Brent V. | Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate |
| FI100692B (fi) | 1994-05-24 | 1998-02-13 | Leiras Oy | Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä |
| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5658931A (en) * | 1994-09-20 | 1997-08-19 | Eli Lilly And Company | Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds |
| US6562862B1 (en) * | 1994-10-20 | 2003-05-13 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y |
| CN1167437A (zh) * | 1994-11-29 | 1997-12-10 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 用三芳基-乙烯衍生物治疗和预防骨质疏松的方法 |
| US5821254A (en) * | 1995-02-17 | 1998-10-13 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer |
| GB9509572D0 (en) | 1995-05-11 | 1995-07-05 | Cancer Res Campaign Tech | Cancer therapy |
| DE19526146A1 (de) * | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Schering Ag | Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US5747059A (en) * | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| DE19653736C2 (de) * | 1996-12-12 | 2002-11-21 | Lancaster Group Gmbh | Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz |
| GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-04-15 | Orion Yhtymo Oy | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| US6632447B1 (en) * | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| US6525084B2 (en) * | 1998-07-23 | 2003-02-25 | Novo Nordisk A/S | Stable pharmaceutical formulation |
| US6245352B1 (en) * | 1999-04-27 | 2001-06-12 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulation |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| CO5271697A1 (es) | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| BR0108107A (pt) | 2000-01-28 | 2003-03-11 | Endorech Inc | Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio em combinação com estrogênios; kits e composições farmacêuticas para praticar tal combinação; bem como a administração da referida combinação |
| US20010034340A1 (en) * | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| US6514898B2 (en) * | 2000-12-15 | 2003-02-04 | Shell Oil Company | Process of preparing a fluid rare earth alkoxylation catalyst |
| FI111710B (fi) | 2001-05-04 | 2003-09-15 | Hormos Medical Oy Ltd | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi |
| ATE498408T1 (de) * | 2001-08-10 | 2011-03-15 | Takeda Pharmaceutical | Gnrh-agonistische kombinationsmittel |
| CN1679956A (zh) | 2001-11-29 | 2005-10-12 | Gtx公司 | 治疗因雄激素剥夺引起的症状 |
| US20070197664A1 (en) * | 2001-11-29 | 2007-08-23 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| MXPA04012220A (es) | 2002-06-06 | 2005-04-08 | Hormos Medical Corp | Metodo para la inhibicion de la atrofia o para el tratamiento o la prevencion de los sintomas relacionados con la atrofia en mujeres. |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) * | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| EP1727802A1 (en) * | 2004-02-25 | 2006-12-06 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted quinoline compounds for use as selective estrogen receptor modulator |
| MXPA06012758A (es) * | 2004-05-04 | 2007-01-16 | Hormos Medical Ltd | Novedosas formulaciones orales de ospemifeno. |
| WO2006024689A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Hormos Medical Ltd. | Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| PL2121553T3 (pl) * | 2007-02-14 | 2012-11-30 | Hormos Medical Ltd | Sposób wytwarzania cennych terapeutycznie pochodnych trifenylobutenu |
-
2008
- 2008-02-13 PL PL08718510T patent/PL2121553T3/pl unknown
- 2008-02-13 WO PCT/FI2008/050057 patent/WO2008099059A1/en not_active Ceased
- 2008-02-13 CA CA2677861A patent/CA2677861C/en active Active
- 2008-02-13 KR KR1020097018000A patent/KR101510646B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-13 JP JP2009549436A patent/JP5363344B2/ja active Active
- 2008-02-13 CN CN2008800049951A patent/CN101636372B/zh active Active
- 2008-02-13 SI SI200830708T patent/SI2121553T1/sl unknown
- 2008-02-13 ES ES08718510T patent/ES2389961T3/es active Active
- 2008-02-13 MX MX2009008660A patent/MX2009008660A/es active IP Right Grant
- 2008-02-13 EP EP12173502.1A patent/EP2518039B8/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 ES ES12173502.1T patent/ES2524002T3/es active Active
- 2008-02-13 DK DK08718510.4T patent/DK2121553T3/da active
- 2008-02-13 BR BRPI0823326-8A patent/BRPI0823326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 PT PT08718510T patent/PT2121553E/pt unknown
- 2008-02-13 EP EP14178678.0A patent/EP2821385B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 SI SI200831331T patent/SI2518039T1/sl unknown
- 2008-02-13 RU RU2009134131/04A patent/RU2465261C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 BR BRPI0807675-8A patent/BRPI0807675B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-13 ES ES14178678.0T patent/ES2590262T3/es active Active
- 2008-02-13 EP EP08718510A patent/EP2121553B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-13 US US12/030,420 patent/US7812197B2/en active Active
- 2008-02-13 AU AU2008214530A patent/AU2008214530B2/en not_active Ceased
-
2010
- 2010-09-16 US US12/883,680 patent/US8293947B2/en active Active
-
2012
- 2012-07-26 CY CY20121100670T patent/CY1113184T1/el unknown
-
2014
- 2014-11-14 HR HRP20141107AT patent/HRP20141107T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0807675A2 (pt) | método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno | |
| EP2049459B1 (en) | Novel process for the synthesis of (e)-stilbene derivatives which makes it possible to obtain resveratrol and piceatannol | |
| Chae | Practical demethylation of aryl methyl ethers using an odorless thiol reagent | |
| IL209925A (en) | A procedure for the manufacture of benzalide compound | |
| EP2683677A1 (en) | Reduction of c-0 bonds by catalytic transfer hydrogenolysis | |
| WO2015181116A1 (en) | Process and intermediades for the preparation of 7-alkylated steroids | |
| US7504530B2 (en) | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene | |
| HK1206003B (en) | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives | |
| CA2443784C (en) | A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers | |
| HK1139379B (en) | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives | |
| EP3181545B1 (en) | Process for the preparation of ospemifene | |
| EP1884508A1 (en) | Process for the preparation of polyhydroxylated stilbenes via claisen condensation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/02/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: REFERENTE A 16A ANUIDADE. |
|
| B24J | Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12) |
Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2761 DE 05-12-2023 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |