BRPI0823326A2 - Método para a preparação de um composto derivado de trifenilbuteno - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA A PREPARAÇÁO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE TRIFENILBUTENO. A presente invenção relaciona-se com um método para a preparação de derivado de trifenilbuteno terapeuticamente valioso, especialmente ospemifeno ou fispemifeno, da fórmula (1).
Description
MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DERIVADO DE
TRIFENILBUTENO
Trata-se de um pedido dividido do PI0807675-8, depositado em 13/02/2008.
Antecedentes
Campo da Invenção
Refere-se a presente invenção à preparação de um derivado de trifenilbuteno, valioso na terapia co- mo modulador de receptor de estrógeno seletivo. Descrição da Técnica Relacionada
As publicações e outros materiais usados neste contexto para esclarecer os antecedentes da invenção, e em particular, casos para proporcionarem detalhes adicionais relacionados com a prática, são incorporados por referência.
Os "SERMs" (moduladores de receptor de es- trógeno seletivos) são dotados de propriedades seme- lhantes a estrogênio e antiestrogênicas (Kauffman & Bryant, Drug News Perspect. 8:531-539, 1995). Os e- feitos podem ser específicos de tecido como no caso do tamoxifen e toremifeno que têm efeitos semelhan- tes a estrogênio no osso, efeito semelhante a estro- gênio parcial no útero e fígado, e efeito anti- estrogênico puro no tecido do peito. Com base na in- formação publicada, muitos SERMs são mais suscetí- veis a causar sintomas de menopausa do que impedi- los. Entretanto, eles têm outros benefícios impor- tantes nas mulheres de idade madura: eles diminuem o colesterol total e LDL, reduzindo assim ao mínimo o risco de enfermidades cardiovasculares, e eles podem prevenir a osteoporose e inibir o crescimento de câncer de mama nas mulheres pós-menopausa.
0 ospemifeno, (Z)- 2-[4-(4-Cloro-1,2-dife- nil-but-l-enil)fenoxi]etanol, que é um dos metaboli- tos de toremifeno principais, é conhecido como um agonista e antagonista de estrogênio (Kangas, Câncer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12; WO 96/07402 e WO 97/32574). 0 ospemifeno tem efeitos estrogênicos e antiestrogênicos relativamente fracos nos testes hormonais clássicos (Kangas, 1990). Ele tem ações anti-osteoporose e diminui os níveis de colesterol total e LDL tanto nos modelos experimentais quanto em voluntárias humanas. Ele tem também atividade an- ti-tumor em um estágio inicial de desenvolvimento do câncer de mama em um modelo de câncer de mama de a- nimal. 0 ospemifeno é também o primeiro SERM que de- monstrou ter efeitos benéficos nas síndromes críti- cas em mulheres saudáveis. 0 uso de ospemifeno para o tratamento de determinados distúrbios críticos e enfermidades ou distúrbios relacionados com atrofia em mulheres pós-menopausa encontra-se exposto em WO 02/07718 e WO 03/103649.
A WO 01/36360 descreve um grupo de SERMs, os quais são estrógenos específicos de tecido e que po- dem ser usados em mulheres no tratamento de sintomas críticos, osteoporose, doença de Alzheimer e/ou en- fermidades cardiovasculares sem o risco carcinogêni- co. Determinados compostos podem ser ministrados ao homem para protegê-los contra a osteoporose, enfer- midades cardiovasculares e doença de Alzheimer sem eventos estrogênicos adversos (ginecomastia, libido diminuída e outros). Dos compostos descritos na re- ferida publicação de patente, o composto (Z)—2—{2— [4-(4-cloro-l, 2-difenilbut-l-enil)fenoxi]-etoxi}eta- nol (também conhecido sob o nome genérico fispemife- no) mostrou um perfil hormonal muito interessante sugerindo que ele será especialmente valioso para tratamento de distúrbios em homens. A WO 20041108645 e WO 2006/024689 sugerem o uso de fispemifeno para o tratamento ou prevenção de sintomas relacionados com a idade nos homens, tais como sintomas do trato uri- nário inferior e enfermidades ou distúrbios relacio- nados com deficiência de andrógeno nos homens.
Métodos conhecidos para a síntese de compos- tos tais como ospemifeno e fispemifeno incluem sem dúvida muitas etapas. A WO 02/090305 descreve um mé- todo para a preparação de fispemifeno, onde em uma primeira etapa obtém-se um composto de trifenilbuta- no com uma cadeia de butano diidroxi substituído. Este composto é, em uma segunda etapa, convertido para um trif enilbuteno, onde a cadeia é 4-cloro- substituída. Então, o isômero Z desejado é cristali- zado. Finalmente, o grupo de proteção é removido pa- ra liberar a cadeia etanol-etoxila da molécula. Nos métodos conhecidos, a separação do isô- mero Z desejado é cansativa. 0 grupo de proteção u- sado para proteger a cadeia de etanol-etoxila duran- te as etapas de reação, benzila, é mais difícil de remover. Sumário
Tanto o ospemifeno quanto o fispemifeno têm probabilidade de ser comercializados no futuro próximo. Desta forma, existe uma grande necessidade quanto a métodos poderosos para a preparação destes compostos em grande escala.
Outro objetivo consiste em proporcionar mé- todos dotados de características comuns de forma que as sínteses dos compostos possam ser facilmente rea- lizadas mediante utilização da mesma espécie de e- quipamento e materiais.
Assim, de acordo com um aspecto, esta inven- ção relaciona-se com um método para a preparação de um composto da fórmula (Ia) ou (Ib):
Cl
Cl
20
(Ia)
(Ib)
em que um composto da fórmula (II) (II)
a) é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
onde X é Cl, Br, I, mesiloxila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, para proporcionar um com- posto da fórmula (III)
(III)
que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ia), ou b) é alquilado com um reagente de alquilação da
fórmula X-(CH2)2-O-Pr, em que X é Cl, Br, I, mesilo- xila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de proteção, pa- ra proporcionar um composto da fórmula (IV) que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ib), ou
c) é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-CH2-COOR, em que X é Cl, Br, 1, mesiloxila ou tosiloxila, e R é um alquila, para proporcionar um composto da fórmula (V)
(V)
e o éster é reduzido para proporcionar o com-
posto da fórmula (Ib).
Descrição Detalhada
0 fispemifeno é o isômero Z da fórmula (Ia)
o
OH
Cl
(Ia)
e o ospemifeno é o isômero Z do composto da fór-
mula (Ib) Cl (Ib)
O material de partida comum na síntese de (I- a) ou (Ib), a saber, composto (II), é previamente conhecido (Toivola, 1990; EP 0095875) . De acordo com um método exposto na EP 095875, este composto foi preparado pela desalquilação de um éster correspon- dente para proporcionar (II). 0 método pode ser usado para produzir uma mistura de isômeros dos compostos (Ia) e (Ib) , mas com maior preferência é usado para preparar os isômeros E- e Z- puros desses compostos.
Particularmente no caso de se desejarem os isômeros Z dos compostos (Ia) ou (Ib), um método preferível para a síntese do composto (II) é uma re- ação de McMurry de materiais de partida disponíveis comercialmente, 4-hidroxibenzofenona com 3-
cloropropiofenona. A reação de McMurry é um acopla- mento redutor amplamente conhecido de cetonas que en- volve duas etapas: (1) uma transferência de elétrons simples para os grupos carbonila a partir de um me- tal alcalino, seguida por (2) desoxigenação do 1,2- diol com titânio de baixa valência para proporcionar o alqueno. Esta reação produz principalmente o isô- mero Z do composto (II)· A alquilação nas etapas a) e b) é realizada em um solvente orgânico, preferentemente realizada em tetraidrofurano. É igualmente preferível adicionar-se uma base ao solvente, com maior preferência hidreto de sódio.
A etapa de alquilação é realizada a uma temperatura e durante um tempo para se conseguir alquilação substancial do composto II.
0 grupo de proteção Pr pode ser compreendido por qualquer grupo de proteção adequado, tais como benzila, benzila substituído, alila, tetraidropira- nil ou qualquer outro grupo de proteção alcoólico que seja óbvio para aqueles versados na técnica; vi- de, por exemplo, Protecting Groups in Organic Syn- thesis, Third Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts. Wiley lnterscience, 1999 pp 23-200. De acordo com uma concretização preferida, o grupo de proteção é compreendido por tetraidropiranil. Este grupo de proteção é muito facilmente removível por meio de métodos que são conhecidos daqueles normalmente versados na técnica. Por exemplo, grupos de prote- ção ácidos de álcool instável, tais como um grupo de tetraidropiranil (por exemplo, 2-tetraidropi- ranil), podem ser removidos utilizando-se ácido tal como HCI. Um grupo de benzila pode ser removido u- tilizando-se métodos tais como hidrogenação com Pd em carbono como um catalisador, ou mediante reação com pó de Zn e cloreto de acetila. X é pref erenteraente 1 ou Br no reagente de alquilação nas etapas a) e b).
No reagente de alquilação na etapa c) X é preferentemente 1, Br, ou Cl, com maior preferência Br.
O substituinte de alquila R no reagente de alquilação na etapa c) é preferentemente um alquila Ci-4, com maior preferência etila.
A redução do composto (V) obtido na etapa c) é realizada com um agente de redução, preferente- mente hidreto de litio alumínio. Outros agentes de redução são amplamente conhecidos daqueles normal- mente versados na técnica.
As etapas dos métodos descritos neste con- texto são realizadas sob temperaturas e durante tem- pos suficientes para se conseguirem os compostos (I- a) e (Ib) desejados. A seleção dos parâmetros base- ados na exposição neste contexto pode ser facilmen- te realizada por aquele normalmente versado na téc- nica sem experimentação desnecessária.
Para resumir, as concretizações preferidas de acordo com a presente invenção proporcionam van- tagens consideráveis sobre os métodos conhecidos pa- ra produzir compostos da fórmula (Ia) ou (Ib): - 0 uso de tetraidrofurano como solvente e hi-
dreto de sódio como uma base nas etapas de al- quilação a) e b) proporciona os produtos dese- jados com bons rendimentos. - O uso de tetraidropiranil como grupo de pro- teção é favorável porque este grupo de proteção é fácil de remover conduzindo a um bom rendi- mento do produto.
-A sintese de McMurry do composto (II) conduz
principalmente ao isômero Z. Isto é de particu- lar importância quando se desejam os isômeros Z dos produtos finais Ia e Ib são.
A invenção será ilustrada por meio dos exem- pios não-restritivos expostos em seguida. EXEMPLO 1
4- (4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)fenol (Composto
II)
Adicionaram-se zinco (15,0 g, 0,23 mol) e tetraidrof urano (THF) (180 ml) ao vaso de reação e refrigeraram-se para -10°C. Adicionou-se tetraclore- to de titan gota a gota à mistura (21,6 g, 0,114 mol) a cerca de -10°C. Depois de concluída a adição a mistura foi submetida a refluxo durante duas ho- ras. Então a mistura foi refrigerada para 40°C e a- dicionaram-se à mistura 4-hidroxibenzofenona (7,68 g, 0,039 mol) 3-cloropropiofenona (6,48 g, 0,039 mol) dissolvidos em THF (75 ml). Prosseguiu-se com o refluxo durante um adicional de 3,5 horas. A mistura de reação refrigerada foi vazada em solução aquosa de carbonato de potássio (21 g K2C03 + 210 ml água) e deixou-se assentar durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com THF. 0 filtrado foi evaporado para seca- gem. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase de acetato de etila foi eva- porada para secagem e o resíduo foi cristalizado primeiro a partir de metanol-água (8:2) e então a partir de metanol-água (9:1). Rendimento 5,4 g.
Isômero Ζ: 1 H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 6,48 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,75 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1-7,4 (m, 10H, prótons aromáticos). EXEMPLO 2
2-(2-{2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi] etoxi}-etoxi)-tetraidropirano (Composto III, onde Pr é tetraidropiranil)
Dissolveu-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-1- enil)fenol (0,33 g, 0,001 mol) em tetraidrofurano (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hidreto de sódio (0,036 g, 0,0015 mol) à solução e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante uma hora. Adicionou-se 2-[2-(2-iodo- etoxi)-etoxi)-tetraidropirano (0,6 g, 0,002 mol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas. De- pois de refrigeração e adição de água a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. A fase or- gânica foi submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para secagem. O resíduo foi usado na e- tapa de reação seguinte sem qualquer outra purifica- ção .
EXEMPLO 3
2-{2- [4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi] e- toxi}-etanol (Composto Ia)
Dissolveu-se o resíduo da etapa de reação an-
terior (Exemplo 2) em etanol (10 ml) e a solução foi acidulada com cloreto de hidrogênio aquoso 2 Ν. A mistura foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. Então, o solvente foi evapora- do, adicionou-se água e a mistura foi extraída três vezes com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para secagem. O resíduo foi cristalizado a partir de heptano-acetato de etila (8:2). Rendimento 0,216 g.
Isômero Z, IH NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3, 58-3, 65 (m, 2H, OCH2CH2OH), 3,7-3,82 (m, 4 H, -CH2OCH2CH2OH) , 3,97- 4,04 (m, 2H, ArOCH2-) , 6,56 (d, 2H, próton orto aro- mático para hidroxila), 6,78 (d, 2H, próton meta aro- mático para hidroxila), 7,1-7,43 (m, 10H, prótons aromáticos). EXEMPLO 4
2- [4- (4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]-etanol (Composto lb)
Dissolveu-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-1- enil)fenol (0,23 g, 0,689 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hi- dreto de sódio (0, 025 g, 1,03 mmol) à solução e a mistura foi submetida a agitação sob temperatura am- biente durante uma hora. Adicionou-se 2-(2-iodo- etoxi)-tetraidropirano (0,3 g, 1,17 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas. Acrescenta- ram-se partes adicionais de 2-(2-iodo-etoxi)- tetraidro-pirano (0,5 g, 2 mmol) à mistura durante sete horas. Depois de refrigeração e adição de água, evaporou-se o THF e a mistura foi extraída três ve- zes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 2 N e água, submetida a secagem com sulfato de sódio e evaporada para se- cagem. O resíduo (que é o Composto (IV) onde Pr é tetraidropiranil) foi dissolvido em etanol e acidu- lado com solução aquosa de cloreto de hidrogênio 2 Ν. A mistura foi submetida a agitação sob temperatu- ra ambiente durante a noite, evaporada e extraída com diclorometano. Depois de lavagem com água a fase orgânica foi submetida a secagem (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea com diclorometano/metanol 9,5/0,5 como eluente. Rendimento 0,17 g, 59%.
Isômero Z, IH NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2CI), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2CI) , 3, 85-3, 89 (m, 4H, OCH2CH2), 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hi- droxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hi- droxila), 7,1-7,43 (m, 10H, prótons aromáticos). EXEMPLO 5 2- [4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]- etanol (Composto lb)
0 composto foi preparado pelo mesmo método tal como descrito no Exemplo 4 utilizando-se 2-(2- iodo-etoximetil)-benzeno como um reagente e remo- vendo-se o grupo de proteção benzilico utilizando- se o método descrito no Exemplo (e) da patente US N°. β.891.070 B2, incorporada neste contexto por referência. Sucintamente, a remoção é realizada sob uma atmosfera de nitrogênio, na presença de pó de Zn e cloreto de acetil. EXEMPLO 6
Etil éster de ácido [4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l- enil) -fenoxi] -acético (Composto V onde R é etila)
Misturam-se 4-(4-cloro-l,2-difenil-but-l-
enil) fenol (0,5 g, 0,0015 mol), etanol absoluto (10 ml), carbonato de potássio (0,62 g, 0,0045 mol) e brorao acetato de etila (0,373 g, 0,00224 mol) sob at- mosfera de nitrogênio e submete-se a refluxo durante 2,5 horas. Então a mistura quente foi filtrada e o precipitado foi lavado com etanol absoluto. 0 fil- trado foi evaporado, extraído com acetato de etila e lavado com água. Secou-se o acetato de etila (Na2SO4) e evaporou-se para secagem. Rendimento 260 mg, 52%. O produto foi usado sem outra purificação na etapa de reação seguinte.
1H NMR (CDCl3+McOH-d4): 1,25 (t, 3H, CH2CH3) , 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2 CH2Cl), 4,22 (q, 2H, OCH2CH3) , 4,49 (s, 2H, ArOCH2-) , 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1- 7,43 (m, 10H, prótons aromáticos).
Uma maneira alternativa de realizar a alqui-
lação descrita no Exemplo 6 consiste em substituir etanol absoluto e carbonato de potássio por hidreto de sódio e tetraidrofurano. Experiências preliminares deram o produto em alto rendimento (90%) depois de um curto tempo de reação (cerca de 1 hora) sob tempera- tura ambiente. EXEMPLO 7
2-[4-(4-Cloro-l,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]- etanol (Composto lb)
Dissolveu-se etil éster de ácido [4-(4-cloro-
1,2-difenil-but-l-enil)-fenoxi]-acético (Exemplo 7) em tetraidrofurano sob temperatura ambiente e sob atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se hidreto de Ii- tio alumínio à solução em pequenas partes até ser concluída a reação. A reação foi resfriada bruscamen- te pela adição de solução de cloreto de amônio satu- rada à mistura. 0 produto foi extraído em tolueno, que foi submetido a secagem e evaporado in vácuo. 0 rendimento 100 mg, 43%. 1H NMR (CDCl3): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42
(t, 2H, =CH2CH2Cl), 3, 85-3, 89 (m, 4H, OCH2CH2) , 6,56 (d, 2H, próton orto aromático para hidroxila), 6,80 (d, 2H, próton meta aromático para hidroxila), 7,1- 7,43 (m, 10Η, prótons aromáticos).
Será apreciado que os métodos da presente in- venção podem ser incorporados na forma de uma varie- dade de concretizações, das quais somente umas pou- cas estão expostas neste contexto. Será evidente para aqueles versados na técnica que existem outras con- cretizações e não se afastam do espirito da invenção. Desta forma, as concretizações descritas são meramen- te ilustrativas e não deverão ser consideradas res- tritivas .
Claims (16)
1.Método para a preparação de um composto da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 18</formula> (Ia) caracterizado pelo fato de que um composto da fórmu- la (II) <formula>formula see original document page 18</formula> (II) é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr, onde X é Cl, Br, I, mesiloxila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de prote- ção, para proporcionar um composto da fórmula (III) <formula>formula see original document page 18</formula> (Ill) que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar o composto da fórmula (Ia) .
2 . Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula (II) ser pre- parado por uma reação de McMurry de 4-hidroxiben- zofenona com 3-cloropropiofenona.
3 . Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por a alquilação ser realizada em tetraidrofurano.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser tetrai- dropiranil.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser benzila.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por X no reagente de alquilação ser I ou Br.
7. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser removido utilizando-se ácido.
8 . Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por Pr ser benzila e ser removido uti- lizando-se zinco e cloreto de acetila.
9. Método para a preparação de um composto da fórmula (Ia) <formula>formula see original document page 20</formula> (Ia) caracterizado pelo fato de que compreende um composto da fórmula (II) <formula>formula see original document page 20</formula>Cl (II) que é alquilado com um reagente de alquilação da fórmula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr, onde X é Cl, Br, I, mesiloxila ou tosiloxila, e Pr é um grupo de pro- teção, para proporcionar um composto da fórmula (II- I) <formula>formula see original document page 20</formula> (III) que é submetido a remoção do grupo de proteção Pr para proporcionar composto da fórmula (Ia), em que o composto (Ia) é o isômero Z.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto da fórmula (II) ser pre- parado por uma reação de McMurry de 4-hidroxiben- zofenona com 3-cloropropiofenona.
11. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por a alquilação ser realizada em tetraidrofurano.
12. Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por X ser I ou Br.
13.Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser benzila.
14.Método, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser tetraidropiranil.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por o grupo de proteção Pr ser re- movido utilizando-se ácido.
16. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por Pr ser benzila e ser removido utilizando-se zinco e cloreto de acetila.
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/02/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, , QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |
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| B21F | Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time |
Free format text: EXTINCAO DA PATENTE POR FALTA DE PAGAMENTO DA 16A RETRIBUICAO ANUAL, POR PAGAMENTO DA RETRIBUICAO ANUAL FORA DO PRAZO OU POR NAO CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA DE COMPLEMENTACAO DE PAGAMENTO DA RETRIBUICAO ANUA |