ES2590262T3 - Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico - Google Patents

Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico Download PDF

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ES2590262T3 ES14178678.0T ES14178678T ES2590262T3 ES 2590262 T3 ES2590262 T3 ES 2590262T3 ES 14178678 T ES14178678 T ES 14178678T ES 2590262 T3 ES2590262 T3 ES 2590262T3
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Marja SÖDERVALL
Maire Eloranta
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Abstract

Un método para la preparación de un compuesto de fórmula (Ib)**Fórmula** en el que un compuesto de fórmula (II) se alquila con un reactivo alquilante de fórmula X-(CH2)2-O-Pr, en la que X es Cl , Br, I, mesiloxi o tosiloxi y Pr es un gropo protector, para dar un compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** en el que se elimina el grupo protector Pr para dar el compuesto de fórmula (Ib), donde el compuesto (Ib) es el isómero Z, donde la reacción de alquilación se lleva a cabo con hidruro de sodio en tetrahidrofurano.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la preparacion de derivados de trifenilbuteno con valor terapeutico
Antecedentes
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a la preparacion de dos derivados de trifenilbuteno, valiosos en terapia como moduladores selectivos de los receptores de estrogenos.
Descripcion de la tecnica relacionada
Los "MSRE" (moduladores selectivos del receptor de estrogeno) tienen propiedades tanto estrogenicas como antiestrogenicas (Kauffman y Bryant, Drug News Prospect. 8:531-539, 1995). Los efectos pueden ser espedficos para el tejido como en el caso del tamoxifeno y toremifeno que tienen efectos estrogenicos en el hueso, efectos estrogenicos parciales en el utero e hngado y efecto antiestrogenico puro en el tejido mamario. Basandose en la informacion publicada, es mas probable que muchos MSRE produzcan smtomas menopausicos que los eviten. Tienen, sin embargo, otras ventajas importantes en mujeres de edad avanzada: disminuyen el colesterol total y LDL, reduciendo asf al mmimo el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden prevenir la osteoporosis e inhibir el crecimiento del cancer de mama en mujeres posmenopausicas.
Ospemifeno, (Z)-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol, que es uno de los principales metabolitos del toremifeno, es conocido como un agonista y antagonista de estrogenos (Kangas, Cancer Chemother. Pharmacol. (1990) 27:8-12; documentos WO 96/07402 y WO 97/32574). Ospemifeno presenta efectos estrogenicos y antiestrogenicos relativamente debiles en las pruebas hormonales clasicas (Kangas, 1990). Ejerce acciones contra la osteoporosis y disminuye los niveles de colesterol total y LDL, tanto en modelos experimentales como en personas voluntarias. Tambien presenta actividad antitumoral en una etapa temprana de desarrollo de cancer de mama en un modelo animal de cancer de mama. Ospemifeno es tambien el primer MSRE que ha demostrado ejercer efectos beneficiosos en los smtomas climatericos en mujeres sanas. El uso de ospemifeno para el tratamiento de determinados trastornos del climaterio y de enfermedades o trastornos relacionados con la atrofia en mujeres posmenopausicas se da a conocer en los documentos WO 02/07718 y WO 03/103649.
El documento WO 01/36360 describe un grupo de los MSRE, que son estrogenos espedficos del tejido y que se pueden utilizar en mujeres en el tratamiento de los smtomas climatericos, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer y/o enfermedades cardiovasculares, sin riesgo cancengeno. Determinados compuestos se pueden administrar a los hombres para protegerles contra la osteoporosis, las enfermedades cardiovasculares y la enfermedad de Alzheimer, sin episodios estrogenicos adversos (ginecomastia, disminucion de la libido, etc.). De los compuestos descritos en dicha publicacion de patente, el compuesto (Z)-2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]- etoxi}etanol (conocido tambien bajo la denominacion generica de fispemifeno) ha mostrado unas caractensticas hormonales muy interesantes lo que sugiere que sera especialmente valioso para el tratamiento de trastornos en los hombres. Los documentos WO 2004/108645 y WO 2006/024689 sugieren el uso de fispemifeno para el tratamiento o la prevencion de los smtomas relacionados con la edad en los hombres, tales como los smtomas del aparato urinario inferior y las enfermedades o trastornos relacionados con la insuficiencia de androgenos en los hombres.
Los metodos conocidos para la smtesis de compuestos como ospemifeno y fispemifeno incluyen mas bien muchas etapas. El documento WO 02/090305 describe un metodo para la preparacion de fispemifeno, en el que en una primera etapa se obtiene un compuesto de trifenilbutano con una cadena de butano sustituida con dihidroxi. Este compuesto se convierte en un segunda etapa en un trifenilbuteno en el que la cadena esta sustituida en 4-cloro. Luego se cristaliza el isomero Z deseado. Por ultimo, el grupo protector se separa para liberar la cadena de etanol- etoxi de la molecula.
En los metodos conocidos, la separacion del isomero Z deseado es farragosa. El grupo protector, bencilo, utilizado para proteger la cadena de etanol-etoxi durante las etapas de reaccion es bastante diffcil de retirar.
Compendio
Tanto ospemifeno como fispemifeno es probable que se comercialicen en un futuro proximo. Asf pues, hay gran necesidad de metodos eficaces para la preparacion de estos compuestos a gran escala.
Otro objeto es proporcionar metodos que tienen caractensticas comunes de modo que las smtesis de los compuestos se puedan realizar facilmente utilizando el mismo tipo de equipo y materiales.
Asf, segun un aspecto, esta invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (la); tambien se describe un metodo para la preparacion de un compuesto de formula (lb):
imagen1
donde un compuesto de formula (II)
imagen2
5 a) se alquila con un reactivo alquilante de formula X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr,
en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de formula (III)
imagen3
que se somete a la eliminacion del grupo protector Pr para dar el compuesto de formula (Ia), o
b) se alquila con un reactivo alquilante de formula X-(CH2)2-O-Pr, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y Pr es un grupo protector, para dar un compuesto de formula (IV)
imagen4
que se somete a la eliminacion del grupo protector Pr para dar el compuesto de formula (Ib), o
5 c) se alquila con un reactivo alquilante de formula X-CH2-COOR, en la que X es Cl, Br, I, mesiloxi o tosiloxi, y R es un alquilo, para dar un compuesto de formula (V)
imagen5
y el ester se reduce para dar el compuesto de formula (Ib). 10 Descripcion detallada
Fispemifeno es el isomero Z del compuesto de formula (Ia)
imagen6
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y ospemifeno es el isomero Z del compuesto de formula (Ib)
imagen7
El material de partida corriente en la smtesis de (Ia) o (Ib), a saber el compuesto (II), se conoce previamente (Toivola, 1990; patente EP 0095875). Segun un metodo descrito en la patente EP 095875, este compuesto se preparo por desalquilacion del eter correspondiente para dar (II). El metodo puede ser utilizado para producir una mezcla de isomeros de los compuestos (Ia) y (Ib), pero mas preferentemente se utiliza para preparar los isomeros E y Z puros de estos compuestos.
Particularmente en caso de que se deseen los isomeros Z de los compuestos (Ia) o (Ib), un metodo preferible para la smtesis del compuesto (II) es una reaccion McMurry de materias primas disponibles comercialmente, 4- hidroxibenzofenona con 3-cloropropiofenona. La reaccion McMurry es un acoplamiento reductor bien conocido de cetonas que implica dos etapas: (1) una transferencia de un solo electron a los grupos carbonilo procedente de un metal alcalino, seguida por (2) desoxigenacion del 1,2-diol con titanio de Valencia baja para dar el alqueno. Esta reaccion produce principalmente el isomero Z del compuesto (II).
La alquilacion en las etapas a) y b) se lleva a cabo en un disolvente organico, preferentemente se lleva a cabo en tetrahidrofurano. Tambien es preferible anadir una base al disolvente, aun mas preferentemente al hidruro de sodio.
La etapa de alquilacion se realiza a una temperatura y en un tiempo para alcanzar la alquilacion sustancial del compuesto II.
El grupo protector Pr puede ser cualquier grupo protector adecuado tal como bencilo, bencilo sustituido, alilo, tetrahidropiranilo o cualquier otro grupo protector del alcohol obvio para un experto en la materia; vease, por ejemplo Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edicion, T.W. Greene y P.G.M. Wuts. Wiley Interscience, 1999 pags. 23-200. En una realizacion preferible el grupo protector es tetrahidropiranilo. Este grupo protector es muy facilmente eliminable por metodos conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, los grupos protectores de alcohol acidos debiles tales como un grupo tetrahidropiranilo (p. ej., 2-tetrahidropiranilo) pueden eliminarse usando acido tal como HCl. Un grupo bencilo puede eliminarse utilizando metodos tales como hidrogenacion con Pd sobre carbono como catalizador, o por reaccion con Zn en polvo y cloruro de acetilo.
X es preferentemente I o Br en el reactivo alquilante en las etapas a) y b).
En el reactivo alquilante en la etapa c) X es preferentemente I, Br o Cl, aun mas preferentemente Br.
El sustituyente R del alquilo en el reactivo alquilante en la etapa c) es preferentemente un alquilo C1-4, aun mas preferentemente etilo.
La reduccion del compuesto (V) obtenido en la etapa c) se lleva a cabo con un agente reductor, preferentemente hidruro de litio y aluminio. Cualquier experto en la tecnica conoce bien otros agentes reductores.
Las etapas de los metodos descritos en la presente memoria se lleva a cabo a temperaturas y durante tiempos suficientes para conseguir los compuestos (Ia) y (Ib) deseados. Cualquier experto sin demasiada experimentacion puede hacer facilmente la seleccion de los parametros basandose en la presente descripcion.
En resumen, las realizaciones preferidas segun la presente descripcion proporcionan ventajas considerables sobre los metodos conocidos para producir compuestos de formula (Ia) o (Ib):
• La utilizacion de tetrahidrofurano como disolvente y de hidruro de sodio como base en las etapas de alquilacion a) y b) da los productos deseados con buenos rendimientos.
• La utilizacion de tetrahidropiranilo como grupo protector es favorable porque este grupo protector es facil de eliminar conduciendo a un buen rendimiento del producto.
• La smtesis McMurry del compuesto (II) conduce principalmente al isomero Z. Esto es de particular importancia cuando se desean los isomeros Z de los productos finales Ia y Ib.
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La invencion se esclarecera con los siguientes ejemplos no restrictivos.
Ejemplo 1
4 (4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenol (Compuesto II)
Se anadieron zinc (15,0 g, 0,23 mol) y tetrahidrofurano (THF) (180 ml) al recipiente de reaccion y se enfrio a -10°C. Se anadio gota a gota tetracloruro de titanio (21,6 g, 0,114 moles) a la mezcla a aproximadamente -10°C. Una vez completada la adicion, la mezcla se calento a reflujo durante dos horas. A continuacion la mezcla se enfrio a 40°C y se anadieron a la mezcla 4-hidroxibenzofenona (7,68 g, 0,039 mol) y 3-cloropropiofenona (6,48 g, 0,039 moles) disueltas en THF (75 ml). El reflujo se continuo durante 3,5 horas mas. La mezcla de reaccion enfriada se vertio en disolucion acuosa de carbonato de potasio (21 g de K2CO3 + 210 ml de agua) y se dejo reposar durante la noche a temperatura ambiente. Se filtro la mezcla y se lavo el precipitado con THF. El filtrado se evaporo a sequedad. El residuo se disolvio en acetato de etilo y se lavo con agua. La fase de acetato de etilo se evaporo a sequedad y el residuo se cristalizo en primer lugar en metanol-agua (8:2) y luego en metanol-agua (9:1). Rendimiento 5,4 g.
Isomero Z: 1H RMN (CDCls): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl). 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 6,48 (d, 2H, proton aromatico en orto respecto a hidroxi), 6,75 (d, 2H, proton aromatico en meta respecto a hidroxi), 7,1 a 7,4 (m, 10H, protones aromaticos)
Ejemplo 2
2-(2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]etoxi}-etoxi)-tetrahidropirano (Compuesto III, en el que Pr es tetrahidropiranilo)
Se disolvio 4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenol (0,33 g, 0,001 mol) en tetrahidrofurano (3 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (0,036 g, 0,0015 mol) a la disolucion y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se anadio 2-[2-(2-yodo-etoxi)-etoxi]-tetrahidropirano (0,6 g, 0,002 mol) y la mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. Despues de enfriar y anadir agua, se extrajo tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se seco la fase organica con sulfato sodico y se evaporo a sequedad. El residuo se utilizo en la siguiente etapa de reaccion sin purificarlo adicionalmente.
Ejemplo 3
2-{2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]etoxi}-etanol (Compuesto Ia)
El residuo de la anterior etapa de reaccion (Ejemplo 2) se disolvio en etanol (10 ml) y se acidifico la disolucion con cloruro de hidrogeno acuoso 2N. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues se evaporo el disolvente, se anadio agua y se extrajo la mezcla tres veces con diclorometano. La fase organica se lavo con agua, se seco con sulfato de sodio y se evaporo a sequedad. El residuo se cristalizo desde heptano-acetato de etilo (8:2). Rendimiento 0,216 g.
Isomero Z, 1H NMR (CDCla): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,58-3,65 (m, 2H, OCH2CH2OH), 3,7-3,82 (m, 4 H, -CH2OCH2CH2OH), 3,97-4,04 (m, 2H, ArOCH?-), 6,56 (d, 2H, proton aromatico en orto respecto a hidroxi), 6,78 (d, 2H, proton aromatico en meta respecto a hidroxi), 7,1-7,43 (m, 10H, protones aromaticos)
Ejemplo 4
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-etanol (Compuesto Ib)
Se disolvio 4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenol (0,23 g, 0,689 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidruro de sodio (0,025 g, 1,03 mmol) a la disolucion y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se anadio 2-(2-yodo-etoxi)-tetrahidropirano (0,3 g, 1,17 mmol) y la mezcla se calento a reflujo durante 2 horas. Se anadieron a la mezcla porciones adicionales de 2-(2-yodo-etoxi)-tetrahidro-pirano (0,5 g, 2 mmol) durante siete horas. Despues de enfriar y anadir agua, se evaporo el THF y se extrajo tres veces la mezcla con acetato de etilo. Se lavo la fase organica con hidroxido sodico acuoso 2 N y agua, se seco con sulfato sodico y se evaporo a sequedad. El residuo (que es el Compuesto (IV) en el que Pr es tetrahidropiranilo) se disolvio en etanol y se acidifico con disolucion acuosa 2 N de cloruro de hidrogeno. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche, se evaporo y se extrajo con diclorometano. Despues de lavar con agua la fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida con diclorometano/metanol 9,5/0,5 como eluyente. Rendimiento 0,17 g, 59%.
Isomero Z, 1H RMN (CDCla): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,85-3,89 (m, 4H, OCH2CH2), 6,56 (d, 2H, proton aromatico en orto respecto a hidroxi), 6,80 (d, 2H, proton aromatico en meta respecto a hidroxi), 7,17,43 (m, 10H, protones aromaticos).
Ejemplo 5
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-etanol (Compuesto Ib)
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El compuesto se preparo por el mismo metodo descrito en el Ejemplo 4 utilizando 2-(2-yodo-etoximetil)-benceno como reactivo y eliminacion del grupo protector bendlico utilizando el metodo descrito en el Ejemplo (e) de la Patente de EE.Uu. n° 6.891.070 B2. En resumen, la eliminacion se llevo a cabo bajo una atmosfera de nitrogeno, en presencia de Zn en polvo y cloruro de acetilo.
Ejemplo 6
Ester etflico del acido [4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-acetico (Compuesto V en el que R es etilo)
4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenol (0,5 g, 0,0015 moles), etanol absoluto (10 ml), carbonato potasico (0,62 g, 0,0045 mol) y bromoacetato de etilo (0,373 g, 0,00224 moles) se mezclan bajo atmosfera de nitrogeno y se calientan a reflujo durante 2,5 horas. Despues, se filtro la mezcla caliente y el precipitado se lavo con etanol absoluto. El filtrado se evaporo, se extrajo con acetato de etilo y se lavo con agua. El acetato de etilo se seco (Na2SO4) y se evaporo a sequedad. Rendimiento 260 mg, 52%. El producto se utilizo sin mas purificacion en la siguiente etapa de reaccion.
1H RMN (CDCla + MeOH-d4): 1,25 (t, 3H, CH^CHa), 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl). 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 4,22 (q, 2H, OCH2CH3), 4,49 (s, 2H, ArOCH?-), 6,56 (d, 2H, proton aromatico en orto con respecto a hidroxi), 6,80 (d, 2H, proton aromatico en meta con respecto a hidroxi), 7,1-7,43 (m, 10H, protones aromaticos).
Una forma alternativa para realizar la alquilacion descrita en el Ejemplo 6 es para sustituir el etanol absoluto y el carbonato de potasio por hidruro de sodio y tetrahidrofurano. Los experimentos preliminares dieron el producto con alto rendimiento (90%) despues de un corto tiempo de reaccion (aproximadamente 1 hora) a temperatura ambiente.
Ejemplo 7
2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-etanol (Compuesto Ib)
Se disolvio [4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)-fenoxi]-acetico (Ejemplo 7) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio hidruro de litio y aluminio a la disolucion en pequenas porciones hasta que la reaccion era completa. La reaccion se inactivo mediante la adicion de una disolucion saturada de cloruro de amonio a la mezcla. El producto se extrajo en tolueno, que se seco y se evaporo a vado. El rendimiento fue de 100 mg, 43%. 1
1H RMN (CDCh): 2,92 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,42 (t, 2H, =CH2CH2Cl), 3,85-3,89 (m, 4H, OCH2CH6), 6,56 (d, 2H, proton aromatico en orto con respecto a hidroxi), 6,80 (d, 2H, proton aromatico en meta con respecto a hidroxi), 7,17,43 (m, 10H, protones aromaticos).

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para la preparation de un compuesto de formula (Ib)
    imagen1
    en el que un compuesto de formula (II)
    imagen2
    se alquila con un reactivo alquilante de formula X-(CH2)2-O-Pr, en la que X es Cl , Br, I, mesiloxi o tosiloxi y Pr es un gropo protector, para dar un compuesto de formula (IV)
    imagen3
    en el que se elimina el grupo protector Pr para dar el compuesto de formula (Ib), donde el compuesto (Ib) es el isomero Z,
    donde la reaction de alquilacion se lleva a cabo con hidruro de sodio en tetrahidrofurano.
  2. 2. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el compuesto de formula (II) se prepara mediante una reaccion de McMurry de 4-hidroxibenzofenona con 3-cloropropiofenona.
  3. 3. El metodo segun la reivindicacion 2, en el que el compuesto de formula (II) se prepara mediante una reaccion de McMurry que implica dos etapas: (1) una transferencia de un solo electron a los grupos carbonilo procedente de un metal alcalino, seguida por (2) desoxigenacion del 1,2-diol con titanio de valencia baja para dar el alqueno.
  4. 4. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que X en el reactivo alquilante es I o Br.
  5. 5. El metodo segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Pr es tetrahidropiranilo o bencilo.
  6. 6. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que Pr es 2-tetrahidropiranilo.
  7. 7. El metodo segun la reivindicacion 6, en el que el 2-tetrahidropiranilo se elimina usando acido.
  8. 8. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que el acido es HCl.
  9. 9. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que Pr es bencilo.
  10. 10. El metodo segun la reivindicacion 9, en el que el bencilo se elimina usando zinc y cloruro de acetilo.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2121553B1 (en) * 2007-02-14 2012-06-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives
RS53353B (sr) 2010-01-19 2014-10-31 Cambrex Karlskoga Ab Novi postupci za proizvodnju derivata benzofenona
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
US20150321983A1 (en) * 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
US9321712B2 (en) 2012-10-19 2016-04-26 Fermion Oy Process for the preparation of ospemifene
CN103739456A (zh) * 2013-12-03 2014-04-23 镇江圣安医药有限公司 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用
CN104788300B (zh) * 2014-01-22 2017-01-11 南京华威医药科技开发有限公司 欧司哌米芬多晶型
CN104230723B (zh) * 2014-08-21 2016-08-24 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 托瑞米芬的合成方法
MX2017003290A (es) * 2014-09-16 2017-06-21 Shionogi & Co Proceso para la preparacion de derivados de trifenilbuteno.
JP6697467B2 (ja) * 2014-12-29 2020-05-20 オロン エス．ピー．エー． オスペミフェン及びフィスペミフェンを調製するためのプロセス
WO2016110805A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene
EA039048B1 (ru) * 2016-03-15 2021-11-26 Сионоги Энд Ко., Лтд. Способ получения производных феноксиэтанола
KR20240041745A (ko) 2022-09-23 2024-04-01 김민정 입체음향 베개

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2641075C2 (de) * 1975-09-29 1985-11-14 The Regents Of The University Of California, Berkeley, Calif. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Olefinen
JPS5422313A (en) 1977-07-22 1979-02-20 Kougai Boushi Chiyousa Kenkiyu Process for preparing nnformylamine
US4656187A (en) 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
GB2126576B (en) 1982-06-25 1985-06-19 Farmos Group Limited Alkane and alkene derivatives
FI77839C (fi) * 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
US5491173A (en) 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4935243A (en) 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
US5189212A (en) 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
EP0551434B1 (en) 1990-10-01 1995-11-15 The Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5219548A (en) 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
US5118667A (en) 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5352699A (en) 1992-04-30 1994-10-04 University Of Massachusetts Medical Center Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy
US5446203A (en) 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5461064A (en) 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
FI100692B (fi) 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
US5441986A (en) 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
WO1996016646A1 (en) 1994-11-29 1996-06-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Method of using triaryl-ethylene derivatives in the treatment and prevention of osteoporosis
US5821254A (en) 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5747059A (en) 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
GB9604577D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
DE19653736C2 (de) 1996-12-12 2002-11-21 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz
GB9803521D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6632447B1 (en) 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6525084B2 (en) 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
US6245352B1 (en) 1999-04-27 2001-06-12 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
TW593256B (en) * 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
RU2342145C2 (ru) 2000-01-28 2008-12-27 Андорешерш, Инк. Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами
US20010034340A1 (en) 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
US6245819B1 (en) 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
US6514898B2 (en) * 2000-12-15 2003-02-04 Shell Oil Company Process of preparing a fluid rare earth alkoxylation catalyst
FI111710B (fi) * 2001-05-04 2003-09-15 Hormos Medical Oy Ltd Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi
WO2003015820A1 (en) 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. GnRH AGONIST COMBINATION DRUGS
US20070197664A1 (en) 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
EP1666033B1 (en) 2001-11-29 2008-12-31 GTX, Inc. Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
CN100448437C (zh) 2002-06-06 2009-01-07 霍尔莫斯医疗有限公司 抑制女性萎缩或治疗或预防与女性萎缩相关的症状的方法
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US8236861B2 (en) 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US8642079B2 (en) 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
US20050187302A1 (en) 2004-02-23 2005-08-25 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover
EP1727802A1 (en) 2004-02-25 2006-12-06 Smithkline Beecham Corporation Substituted quinoline compounds for use as selective estrogen receptor modulator
CA2565134C (en) 2004-05-04 2013-05-21 Veli-Matti Lehtola Novel oral formulations of ospemifene
KR20070059110A (ko) 2004-09-03 2007-06-11 호르모스 메디칼 리미티드 안드로겐 결핍의 치료 또는 예방에 사용하는 제제의 제조를위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자의 용도
WO2008099060A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene
EP2121553B1 (en) * 2007-02-14 2012-06-27 Hormos Medical Ltd. Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives

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