BRPI0808440A2 - Compostos ativos de ppar - Google Patents

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BRPI0808440A2
BRPI0808440A2 BRPI0808440-8A BRPI0808440A BRPI0808440A2 BR PI0808440 A2 BRPI0808440 A2 BR PI0808440A2 BR PI0808440 A BRPI0808440 A BR PI0808440A BR PI0808440 A2 BRPI0808440 A2 BR PI0808440A2
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BR
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fluorine
disease
substituted
sulfonyl
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Jack Lin
Byunghun Lee
Shenghua Shi
Chao Zhang
Dean Artis
Prabha Ibrahim
Weiru Wang
Rebecca Zuckerman
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Plexxikon Inc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS ATIVOS DE PPAR".
PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. n° 60/893.871, intitulado "Compostos Ativos de PPAR", depositado em 8 de março de 2007 que está incorporado aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se ao campo de moduladores para membros da família de receptores nucleares identificados como receptores ativados por proliferador de peroxissoma.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
A seguinte descrição é fornecida apenas para ajudar a compreensão do leitor. Nenhuma das referências citadas ou informação fornecida é 15 admitida ser a técnica anterior à presente invenção. Cada uma das referências citadas aqui está incorporada por referência em sua totalidade, à mesma extensão como se cada referência fosse individualmente indicada para ser incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs) formam uma subfamília na superfamília de receptor nuclear. Três isoformas, codificados por genes separados, foram identificadas até aqui: PPARy, PPARa, e PPARô.
Há duas isoformas de PPARy expressadas no nível de proteína em camundongo e humano γ1 e γ2. Elas diferem-se apenas em que o último 25 tem 30 aminoácidos adicionais em seu terminal N devido ao uso de promotor diferencial dentro do mesmo gene, e processo de RNA alternativo subsequente. PPAR y2 é expresso principalmente no tecido adiposo, enquanto PPAR γ1 é expresso em uma ampla faixa de tecidos.
PPARa de murino foi o primeiro membro desta subclasse de receptor nuclear a ser clonado; foram clonados de humanos. PPARa é expresso em numerosos tecidos metabolicamente ativos, incluindo fígado, rim, coração, musculo-esquelético e gordura castanha. Está da mesma forma presente nos monócitos, endotélio vascular, e células de músculo liso vasculares. A ativação de PPARa induz a proliferação de peroxissoma hepático, hepatomegalia, e hepatocarcinogênese em roedores. Estes efeitos tóxicos não são observados em humanos, embora os mesmos compostos ativem o PPARa através das espécies.
PPARô humano foi clonado no início de 1990 e subsequentemente clonado a partir dos roedores. PPARô é expresso em uma ampla faixa de tecidos e células; com os níveis mais altos de expressão encontrados no trato digestivo, coração, rim, fígado, tecido adiposo e cérebro.
Os PPARs são fatores de transcrição dependentes de Iigante
que regulam a expressão de gene alvo ligando-se aos elementos de resposta do proliferador de peroxissoma (PPREs) em sítios realçadores de genes regulados. PPARs possuem uma estrutura modular composta de domínios funcionais que incluem um domínio de ligação de DNA (DBD) e um domínio 15 de ligação de Iigante (LBD). O DBD especificamente liga PPREs na região reguladora de genes responsivos de PPAR. O DBD1 situado na metade do terminal C do receptor, contém o domínio de ativação dependente de ligante, AF-2. Cada receptor liga-se ao seu PPRE como um heterodímero com um receptor X retinoide (RXR). Ao ligar um agonista, a conformação de um 20 PPAR é alterada e estabilizada tal que uma fenda de ligação, composta em parte do domínio AF-2, é criada e o recrutamento de coativadores transcricionais ocorre. Coativadores aumentam a capacidade dos receptores nucleares iniciar o processo de transcrição. O resultado da interação de coativador de PPAR induzida por agonista no PPRE é um aumento na transcrição 25 de gene. A subrregulação de expressão de gene por PPARs parece ocorrer através de mecanismos indiretos. (Bergen, e outros, Diabetes Tech. & Ther., 2002, 4:163-174).
A primeira clonagem de um PPAR (PPARa) ocorrida no curso da procura ao alvo molecular dos agentes proliferadores de peroxissoma hepático de roedor. Desde então, numerosos ácidos graxos e seus derivados, incluindo uma variedade de eicosanoides e prostaglandinas, para servir como Iigantes do PPARs. Desse modo, estes receptores podem desempenhar um papel central no sentido de níveis de nutrientes e na modulação de seu metabolismo. Além disso, PPARs são os alvos primários de classes selecionadas de compostos sintéticos que foram usados no tratamento bemsucedido de diabetes e dislipidemia. Como tal, uma compreensão das carac5 terísticas moleculares e fisiológicas destes receptores tornou-se extremamente importante ao desenvolvimento e utilização de fármacos usados para tratar distúrbios metabólicos.
Kota, e outros, Pharmacological Research, 2005, 51:85-94, fornece uma revisão de mecanismos biológicos que envolvem PPARs que in10 cluem uma discussão da possibilidade de usar moduladores de PPAR para tratar uma variedade de condições, incluindo distúrbios inflamatórios crônicos tal como aterosclerose, artrite e síndrome intestinal inflamatória, distúrbios retinais associados com angiogênese, fertilidade aumentada, e doenças neurodegenerativas.
Yousef, e outros, Journal of Biomedicine e Biotechnologi,
2004(3): 156-166, discutem os efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPARa, PPARy e PPARÔ, sugerindo que agonistas de PPAR podem ter um papel no tratamento de doenças neuronais tal como mal de Alzheimer, doenças autoimunes tal como doença intestinal inflamatória e esclerose múlti20 pia. Um papel potencial para agonistas de PPAR no tratamento da mal de Alzheimer foi descrito em Combs, e outros, Journal of Neuroscience 2000, 20(2):558, e um tal papel para agonistas de PPAR na mal de Parkinson é discutido em Breidert, e outros, Journal of Neurochemistry, 2002, 82:615. Uma função relacionada potencial de agonistas de PPAR no tratamento da 25 mal de Alzheimer, aquela do regulamento da enzima BACE de processo APP, foi discutida em Sastre, e outros, Journal of Neuroscience, 2003, 23(30):9796. Estes estudos indicam coletivamente que agonistas de PPAR podem fornecer vantagens no tratamento de uma variedade de doenças neurodegenerativas agindo-se através de mecanismos complementares.
A discussão dos efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPAR
está da mesma forma disponível em Feinstein, Drug Diseoveri Today: Therapeutie Strategies, 2004, 1(1):29-34, em relação à esclerose múltipla e mal de Alzheimer; Patel1 e outros, Journal of Immunologi, 2003, 170:2663-2669 em relação à doença pulmonar obstrutiva crônica e asma (COPD); LovettRacke, e outros, Journal of Immunologi, 2004, 172:5790-5798 em relação a doença autoimune; Malhotra, e outros, Expert Opinions in Pharmacotherapy, 5 2005, 6(9):1455-1461, em relação à psoríase; e Storer, e outros, Journal of Neuroimmunology, 2005,161:113-122, em relação à esclerose múltipla.
Esta ampla faixa de papéis para os PPARs que foi descoberta sugere que PPARa, PPARy e PPARô podem desempenhar um papel em uma ampla faixa de eventos que envolvem a vasculatura, incluindo a forma10 ção de placa aterosclerótica e estabilidade, trombose, tônus vascular, angiogênese, câncer, gravidez, doença pulmonar, doença autoimune e distúrbios neurológicos.
Entre os Iigantes sintéticos identificado para PPARs estão as tiazolidinadionas (TZDs). Estes compostos foram desenvolvidos originalmen15 te com base nos efeitos sensibilizadores de insulina em estudos de farmacologia animal. Subsequentemente, foi constatado que TZDs induziu a diferenciação de adipócito e expressão aumentada de genes de adipócitos, incluindo a proteína de ligação de ácido graxo de adipócito aP2. Independentemente, foi descoberto que PPARy interagiu com um elemento regulador do 20 gene aP2 que controlou sua expressão específica de adipócito. Com base nestas observações seminais, experiências foram realizadas, as quais determinaram que TZDs foram agonistas e Iigantes de PPARy e demonstram uma correlação definida entre suas atividades de PPARy in vitro e suas ações sensibilizadoras de insulina in vivo. (Bergen, e outros, supra).
Várias TZDs, incluindo troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona,
têm atividade sensibilizadora de insulina e antidiabética em humanos com diabetes tipo 2 e tolerância à glicose prejudicada. Farglitazar é um agonista seletivo de PPAR-y de não-TZD muito potente que recentemente mostrou ter eficácia antidiabética bem como de alteração de lipídio em humanos. Além 30 destes Iigantes de PPARy potentes, um subconjunto dos fármacos antiinflamatórios não-esteroides (NSAIDs), incluindo indometacina, fenoprofeno e ibuprofeno, tem mostrado atividades de PPARy e PPARa fraca. (Bergen, e outros, supra).
Os fibratos, ácidos carboxílicos antipáticos que foram provados ser úteis no tratamento de hipertrigliceridemia, são Iigantes de PPARa. O membro prototípico desta classe composta, clofibrato, foi desenvolvido antes 5 da identificação de PPARs, usando ensaios in vivo em roedores para avaliar a eficácia de redução de lipídio. (Bergen, e outros, supra).
Fu e outros, Nature, 2003, 425:9093, demonstraram que o composto de ligação de PPARa, oleiletanolamida, produz saciedade e reduz o ganho de peso corporal em camundongos.
Clofibrato e fenofibrato foram mostrados para ativar PPARa com
uma seletividade de 10 vezes no PPARy. Bezafibrato age como um panagonista que mostra potência similar em todos as três isoformas de PPAR. Wy-14643, o análogo de ácido 2-ariltioacético de clofibrato, é um agonista de PPARa de murino potente bem como um agonista de PPARy fraco. Em hu15 manos, todos os fibratos devem ser usados em doses altas (200-1.200 mg/dia) para alcançar a atividade de redução de lipídio eficaz.
TZDs e não-TZDs foram da mesma forma identificadas, as quais são agonistas de PPARy/α duais. Devido à atividade de agonista de PPARa adicional, esta classe de compostos tem eficácia de alteração de lipídio po20 tente além da atividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de diabetes e distúrbios de lipídio. KRP-297 é um exemplo de agonistas de PPARy/α duais de TZD (Fajas, J. Biol. Chem., 1997, 272:18779-18789); além desses, DRF-2725 e AZ-242 são agonistas de PPARy/α duais de não-TZD. (Lohrai, e outros, J. Med. Chem., 2001, 44:2675-2678; Cronet, e outros, Structure 25 (Camb.), 2001, 9:699-706).
Para definir o papel fisiológico de PPARô, esforços foram feitos para desenvolver compostos novos que ativam este receptor de uma maneira seletiva. Entre os ácidos carboxílicos α-substituídos previamente descritos, o Iigante de PPARô potente L-165041 demonstrou seletividade de ago30 nista de aproximadamente 30 vezes para este receptor no PPARy; e foi inativo no PPARa de murino (Liebowitz, e outros, 2000, FEBS Lett., 473:333- 336). Este composto foi constatado aumentar os níveis de lipoproteína de alta densidade em roedores. Foi relatado da mesma forma que GW501516 foi um agonista de PPARô altamente seletivo potente que produziu mudanças benéficas em parâmetros de lipídio de soro em macacos reso resistentes à insulina obesos. (Oliver e outros, Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98:5306- 5311).
Além dos compostos discutidos anteriores, certos derivados de tiazol ativos em PPARs foram descritos. (Cadilla, e outros, lnternat. Appl. PCT/US01/149320, lnternat. Publ. WO 02/062774, incorporado aqui por referência em sua totalidade.)
Alguns ácidos α-alquiloxifenilpropiônicos tricíclicos foram descri
tos como agonistas de PPARa/γ duais em Sauerberg, e outros, J. Med. Chem. 2002, 45:789-804.
Um grupo de compostos que são declarados ter atividade igual em PPARa/δ é descrito em Morgensen, e outros, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2002, 13:257-260.
Oliver e outros, descreve um agonista de PPAR seletivo que promove o transporte de colesterol reverso. (Oliver, e outros, supra)
Yamamoto e outros, Patente U.S. N0 3.489.767 descreve "1- (fenilsulfonil)-indolila aliphatic acid derivatives" que são declarados ter "antiphlogistic, analgesic e antipiretic actions." (Col. 1, linhas 16-19).
Kato, e outros, Pedido de Patente Europeu 94101551.3, Publicação N0 0 610 793 A1, descreve o uso de ácido 3-(5-metóxi-1-p-toluenossulfonilindol-3-il)propiônico (página 6) e ácido 1 -(2,3,6-tri-isopropilfenilsulfonil)-indol-3-propiônico (página 9) como intermediários na síntese de deri25 vados de morfolina tetracíclica particulares úteis como analgésicos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos ativos em PPARs, que são úteis para uma variedade de aplicações incluindo, por exemplo, métodos terapêutico e/ou profilático que envolvem a modulação de pelo menos 30 um PPARa, PPARô, e PPARy. Incluídos são compostos que têm panatividade pela família de PPAR (isto é, PPARa, PPARô, e PPARy, bem como compostos que têm especificidade significante (pelo menos atividade maior que 5, 10, 20, 50, ou 100 vezes) em um único PPAR, ou em dois dos três PPARs.
Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula I como segue:
Fórmula I
todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
X2 e X3 são independentemente CH ou N;
um dentre Xi e X4 é N ou CR4 e o outro dentre Xi e X4 é N ou
CH;
Ar é arila ou heteroarila;
R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, e um isóstere de ácido carboxílico;
R2 e R3 são cada qual hidrogênio, ou R2 e R3 combinam-se para formar cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros opcionalmente substituída;
R4 é hidrogênio, flúor, cloro, metóxi ou metóxi substituído por
flúor;
R5 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, ou C-1-3 alquila substituída por flúor;
R6 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, ou C1.3 alquila substituí
da por flúor;
R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -NO2, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(0)nR13, -OC(Z)R13, -C(Z)OR11, -C(NH)NR14R15, -NR11C(Z)R13, -NR11S(O)2R13, -NR1iC(Z)NR11R12, e -NR1iS(O)2NR11R12;
5 R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio,
alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 - 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monocíclica, cicloalquila monocíclica e heterocicloalquila monocíclica são opcionalmente substituídas com um ou 10 mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, 15 OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R8 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O de OR8 seja flúor;
R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R9 e/ou R10 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao N de NR9R10 seja flúor; ou
R9 e R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila monociclica de 5 - 7 membros ou uma heteroarila monociclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a hete5 roarila contendo nitrogênio monocíclico ou heterocicloalquila monociclica é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
R111 R121 R14, e R15 em cada ocorrência são independentemente
selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R11, R12, R14, ou R15 for C3.6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno do mesmo seja ligado ao O 15 de qualquer OR11 ou N de qualquer NR11, NR12, NR14 ou NR15; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R11, R12, R14, ou R15 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja o O de qualquer OR11 ou N de qualquer NR11, NR12, NR14 ou NR15; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila op20 cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou
R14 e R15 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída de 5 - 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída de 5 ou 7 membros;
R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R13 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alque30 no do mesmo seja ligado ao S de qualquer S(0)nR13 ou ao C de qualquer C(Z)R13; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R13 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao S de qualquer S(0)nR13 ou ao C de qualquer C(Z)R13; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída;
Z é O ou S;
n é 0, 1 ou 2; e
m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, contanto, entretanto, que o composto não
'F
seja w v==/ ou ff, em que R é H, metila ou etila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R2 e R3 10 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, pelo me
nos um dentre R4 e R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e Ar é fenila ou heteroarila monocicli20 ca, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tia25 zolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R5 é hidrogênio e Xi é N ou CR4. Em algumas modalidades, R21 R3 e R5 são hidrogênio e Xi é N ou CR4. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X1 é N ou CR4 e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X1 é N ou CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é N ou CR4, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é N ou CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é N ou CR4, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R5 é hidrogênio e X4 é N ou CR4. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio e X4 é N ou CR4. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X4 é N ou CR4 e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X4 é N ou CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é N ou CR4, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é N ou CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 ê N ou CR4, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R5 é hidrogênio, X4 é CH, e X1 é CR4. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é CH1 e X1 é CR4. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X4 é CH1 X1 é CR4 e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X4 é CH, X1 é CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazoli5 Ia, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é CH, X1 é CR4, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é CH, X1 é CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou 10 isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X4 é CH, X1 é CR4, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R5 é hidrogênio, X1 é CH, e X4 é CR4. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é CH, e X4 é CR4. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, Xi é CH, X4 é CR4 e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio, X1 é CH, X4 é CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazoliIa, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é CH, X4 é CR4, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é CH, X4 é CR4, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio, X1 é CH, X4 é CR4, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, um dentre X2 e X3 é N e o outro dentre X2 e X3 é CH. Em algumas modalidades, X2 é N e X3 é CH. Em algumas modalidades, X2 é N, X3 é CH, e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X2 é CH e X3 é N. Em algumas modalidades, X2 é CH1 X3 é N, e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X2 e X3 são CH. Em algumas modalidades, X2 e X3 são CH e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH, X4 é CR4, e R6 ê hidrogênio. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH, X4 é CR4, e Ar é fenila ou heteroari5 Ia monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH, X4 é CR4, R6 é hidrogênio e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalida10 des, Xi, X2, X3 e X4 são CH, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, Xi, X2, X3 e X4 são CH, R2, R3, e R6 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, Xi, X2, X3 e X4 são CH, R2, R3 e R6 são hidrogênio, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piri15 dinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH, R5 é hidrogênio, X4 é CR4, e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH, X4 é CR4, R2, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, X1, X2 e X3 são 20 CH, X4 é CR4, R21 R3, R5 e R6 são hidrogênio, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH, e Ar é fenila ou heteroarila monociclica, preferivelmente fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, Ar é feniIa ou heteroarila monociclica. Em algumas modalidades, Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, ou isoxazolila.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, também
7 * 16
para quaisquer das modalidades consideradas aqui de Fórmula I, R é R , em que
R16 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR171 -SR17, -NR18R17, -NR18C(O)R17, -NR18S(O)2R171 -S(O)2R17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R17, -S(O)2NR18R17, halogênio, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a 5 partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila como R16, ou como substituintes de alquila inferior, são opcionalmente substituídas com um ou 10 mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -OH1 -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R191 -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino;
R17 em cada ocorrência é independentemente selecionado a
partir do grupo que consiste em alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, contanto, entretanto, que qualquer substituição do carbono de alquila ligado a O, S, ou N de qualquer OR17, SR17, ou NR17 seja flúor, cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila como R17 ou como substituintes de alquila inferior são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino;
R18 em cada ocorrência é independentemente hidrogênio ou alquila inferior, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; e
5 R19 em cada ocorrência é independentemente selecionado a
partir do grupo que consiste em alquila inferior, heterocicloalquila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituí10 do por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, contanto, entretanto, que qualquer substituição do carbono de alquila ligado a O, S, ou N de qualquer OR19, SR19, ou NR19 seja flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula I, R16 é selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino é(são) opcionalmente substituída(s) com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I têm a estrutura selecionada a partir das seguintes estruturas sub genéricas de Fórmula Ia, Fórmula Ib, Fórmula Ic, Fórmula Id, Fórmula le, Fórmula If, Fórmula Ig, e Fórmula Ih: ,32
R\ R1 R2 7 \ 0^// y_ O R6
WK^N
Fórmula If j
R36
R38
Rs N-V,
Fórmula Ih
, e
r41 todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que:
Xi, X2, X3, R1, R2, R31 R4, R5 e R6 são como definidos para Fórmula I;
U1 é N ou CR23;
U2 é N ou CR25;
V1 é N ou CR39;
V2 é N ou CR40;
W é 0, S, ou NR43;
R22 R23 R24 R25 R28 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R33 R34 R35
R36, R37, R381 R39, R40, R41, e R42, são independentemente hidrogênio ou R7 como definido na Fórmula I; e
R43 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente 15 substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R13, -C(Z)OR11, e -C(NH)NR14R15, em que R11, R12, R13, R14, e R15 são como definidos para 20 Fórmula I.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmulas la-lh, R22,
p23 p24 p25 p26 p27 p28 p29 p30 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p37 p38 p39 I λ , Γ\ I IS } Γ\ j Γ\ , Γ\ j Γ\ I Γ\ I Γ\ j Γ\ ) I \ I Γ\ j Γ\ I I \ , I \ I I » I Γ\ j
R40, R41, e R42, são independentemente hidrogênio ou R16, em que R16 é como definido no parágrafo [0037], preferivelmente em que R22, R23, R24,
oc d25 o26 d27 o28 o30 nSl d32 d33 o34 d35 d36 d37 d38 d39 D^O p41
Zu K ,K ,K ,K ,K ,K ,K , K ,K ,K , ΓΛ ,Γλ ,Γ\ ,Γ\ ,Γ\ ,ιλ ,Γ\ ,
e R42 são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou 30 dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes sele5 cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e R43 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -S(O)2R171 -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR18R17, 10 -S(0)2NR18R177, alquila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquila, heteroci15 cloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila como R43, ou como substituintes de alquila inferior, são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -OH, -NH2, -NO2, -CN, -C(O)OH, -S(O)2NH2, -C(O)NH2, -OR19, -SR19, -NR18R19, -NR18C(O)R19, -NR18S(O)2R19, -S(O)2R19, 20 -C(O)R19, -C(O)OR19, -C(O)NR18R19, -S(O)2NR18R19, halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, e cicloalquilamino, em que R17, R18, e R19 são como definidos no parágrafo [0037], preferivelmente R43 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste 25 em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R25 e R26 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R26 é hidrogênio e Ui e U2 são N. Em algumas modalidades, R26 é hidrogênio, U2 é CH e Ui é N. Em algumas modalidades, R26 é hidrogênio, U2 é CH e Ui é CR23. Em algumas modalidades, R26 é hidrogênio, U2 é N ou CH, Ui é N ou CR23, e R221 R23 e R24 são hidrogênio ou R71 preferivelmente hidrogênio ou R161 mais preferivelmente R221 R23 e R24 são selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R211 em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R22 e R26 são H, U2 é CH, Ui é CH, e R24 é independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R161 preferivelmente R16, mais preferivelmente R24 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em ha20 logênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R211 em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste 25 em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes sele30 cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R221 R24, e R26 são H, U2 é CH1 U1 é CR23, e R23 é independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R16, preferivelmente R16, mais preferivelmente R23 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste 5 em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste 10 em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes sele15 cionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R24 e R26 são H, U2 é CH, U1 é CH e R22 é independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R16, preferivelmente R16, mais preferivelmente R22 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R26 é H, U2 é CH, Ui é CH e R22 e R24 são independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R16, preferivelmente R16, mais preferivelmente R22 e R24 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R26 e
R22 são H, U2 é CH, Ui é CR23 e R23 e R24 são independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R16, preferivelmente R16, mais preferivelmente R23 e R24 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi 25 inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú30 or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído 5 por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula Ia, R26 e R24 são H, U2 é CH, Ui é CR23 e R22 e R23 são independentemente hidrogênio ou R7, preferivelmente hidrogênio ou R16, preferivelmente R16, mais preferivelmente R22 e R23 são independentemente selecionados a partir do gru10 po que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do 15 grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou 20 mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula lb, W é 25 NR43. Em algumas modalidades, W é NR43, R43 é hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e 30 R27 e R28 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino, dialquilamino, e -NR20R21, em que alquila inferior e a(s) cadeia(s) de alquila de alcóxi inferior, alquiltio inferior, monoalquilamino ou dialquilamino são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flú5 or, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, em que R20 e R21 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila de 5 - 7 membros substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, 10 -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, preferivelmente R27 e R28 são ambos hidrogênio.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula la-lh, também para quaisquer das modalidades consideradas aqui de compostos de 15 Fórmula la-lh, X1 é CH. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, X1 é CH e R2 e R3 são hidrogênio. Em algumas modalidades, X1 é CH e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2 e R3 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em 20 algumas modalidades, X1 é CH, R2 e R3 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula la-lh, também para quaisquer das modalidades consideradas aqui de compostos de Fórmula la-lh, pelo menos um dentre R4 e R5 é hidrogênio. Em algumas mo25 dalidades, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio. Em algumas modalidades, R4 é hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R4 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio. Em algu30 mas modalidades, R5 é hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, R2, R3 e R5 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula la-lh, também para quaisquer das modalidades consideradas aqui de compostos de Fórmula la-lh, um dentre X2 e X3 é N e o outro dentre X2 e X3 é CH. Em algumas modalidades, X2 é N e X3 é CH. Em algumas modalidades, X2 é N, X3 é CH, e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X2 é CH e X3 é N. Em algumas modalidades, X2 é CH, X3 é N, e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X2 e X3 são CH. Em algumas modalidades, X2 e X3 são CH e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, Xi, X2 e X3 são CH e R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, X1, X2 e X3 são CH, R4 é hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, X1, X2 e X3 é CH, R2, R3, R4 e R6 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, X1, X2 e X3 são CH, R5 é hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH. Em algumas modalidades, X1, X2 e X3 são CH, R2, R3, R5 e R6 são hidrogênio e R1 é -COOR8, preferivelmente -COOH.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I têm a seguinte Fórmula Ii da estrutura subgenérica:
R47
Fórmula Ii
todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos,
em que:
X5 é CH ou N;
R44 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metóxi;
R45 é hidrogênio, cloro, ou metila;
R46 é hidrogênio ou metila;
R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR481
-C(O)NR49R50, e um isóstere de ácido carboxílico; R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 - 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e 5 heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um 10 ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R48 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O de OR48 seja flúor;
R49 e R50 são independentemente selecionados a partir do grupo
que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente 20 substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir 25 do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R49 e/ou R50 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao N de NR49R50 seja flúor; ou
R49 e R50 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados
formam uma heterocicloalquila monociclica de 5 - 7 membros ou uma heteroarila monociclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heteroarila contendo nitrogênio monocíclico ou heterocicloalquila monociclica é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor;
R51, R52, R53, R54, R551 R58 e R59 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, C1.3 alquila substituída por flúor, C1.3 alcóxi, C1-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
R56, R57, R63 e R65 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C^3 alquila, C1.3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, C1.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi;
R60 p6i e p62 sãQ jnc|ependentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1.3 alquila, C1.3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, C1-3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e
R64 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula li, Ari é
R52 R53 , e R51, R52, R53, R54, e R55 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades,
, e
em que
indica o ponto de ligação de An ao anel de Fórmula li; três dentre R51, R521 R531 R541 e R55 são hidrogênio e os outros dentre R511 R521 R531 R541 e R55 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula li, An é
^59
r56~^ —R58
r57 , R56, e R57 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi, e R58 e R59 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro, metila, trifluo10 rometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi. Em algumas modalidades R561 R57, R58, e R59 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula li, An é
vj R62
~rt
N \
R61, e R60, R61, e R62 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi e benzilóxi. Em algumas modalidades R60, R61, e R62 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e metóxi.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula li, An é
R65 Γ N-R64
r63 N , R63 e R65 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, metila, trifluorometila, metóxi, trifluorometóxi, etóxi, e benzilóxi, e R64 é alquila inferior. Em algumas modalidades, R63 e R65 são hidrogênio e R64 é alquila inferior.
Em algumas modalidades de compostos de Fórmula li, também para quaisquer das modalidades anteriores de Fórmula li, pelo menos um dentre R44 e R45 é hidrogênio. Em uma modalidade, R44 é hidrogênio, flúor, cloro ou metóxi e R45 é hidrogênio. Em uma modalidade, R44 é hidrogênio e R45 é hidrogênio, cloro ou metila.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Éster metílico de ácido 3-[5-cloro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3- sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0001),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0002),
Ácido 3-[5-cloro-1-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0003),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]propiônico (P-0004),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0005),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]propiônico (P-0006),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2',4'-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0007),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0008),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-etóxí-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0009),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0010),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0011),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0012),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0013),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0014),
Ácido 3-[1 -(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-cloro-1 H-indol3-il]-propiônico (P-0015),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0017),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0018),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P-0021),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-flúor-4,-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0024),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4,-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0025),
Ácido 3-[1-(bifenil-3-sulfonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0124),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0125),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0126),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2',3,-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P 0127),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2',3'-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0128),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0129),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0130),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0131),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0132),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0133),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0134), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é
selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-[1-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0026),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-bifenil-3-sulfoníl)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0027),
Ácido 3-[5-flúor-1-(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]propiônico (P-0028),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0029),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0030),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0031),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0032),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- ilj-propiônico (P-0033),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0034),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0035),
Ácido 3-[1 -(4,-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol3-il]-propiônico (P-0036),
Ácido 3-[5-flúor-1-(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0038),
Ácido 3-[5-flúor-1-(2'-flúor-4,-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0043), Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0044),
Ácido 3-[1 -(2',4'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0068),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H
indol-3-il]-propiônico (P-0069),
Ácido 3-[1-(bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0102),
Ácido 3-[1 -(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0103),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4'-flúor-2l-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0104),
Ácido 3-[1 -(2',3,-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0105),
Ácido 3-[1-(2,,3'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P 0106),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0107),
Ácido 3-[1-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0108),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0109),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0110),
Ácido 3-[ 1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-suIfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P 0111),
Ácido 3-[1-(4'-etóxí-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0112), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade dos compostos da Fórmula I, o composto é
selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0045),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0046),
Ácido 3-[5-metóxi-1 -(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0047),
Ácido 3-[1-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]propiônico (P-0048),
Ácido 3-[1 -(2',4'-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0049),
Ácido 3-[1-(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0050),
Ácido 3-[1 -(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0051),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0052),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0053),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol3-il]-propiônico (P-0054),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol
3-il]-propiônico (P-0055),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0056),
Ácido 3-[1 -(4'-benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metôxi-1 Hindol-3-il]-propiônico (P-0057),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0059),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol3-il]-propiônico (P-0060),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H
indol-3-il]-propiônico (P-0063),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol3-il]-propiônico (P-0066),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0067),
Ácido 3-[1-(bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]-propiônico (P
0113),
Ácido 3-[1 -(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0114),
Ácido 3-[1 -(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0115),
Ácido 3-[1 -(2\3'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]
propiônico (P 0116),
Ácido 3-[1-(2,,3'-diflúor-bifenil-3-sulfonii)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0117),
Ácido 3-[1-(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0118),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0119),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0120),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0121),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0122),
Ácido 3-[1 -(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0123), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-[1-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0070),
Ácido 3-[1-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0071), Ácido 3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0072),
Ácido 3-[1-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0073),
Ácido 3-[1 -(2',4'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico
(P-0074),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0075),
Ácido 3-[1-(4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0076),
Ácido 3-[1-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0077),
Ácido 3-[1-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0078),
Ácido 3-[1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0079),
Ácido 3-[1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0080),
Ácido 3-[1 -(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0081),
Ácido 3-[1 -(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0082),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0084),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0085),
Ácido 3-[1-(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0087),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0088),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0089), Ácido 3-[1 -(bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0092), Ácido 3-[1 -(2,,4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico
(P-0093),
Ácido 3-[1 -(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0094),
Ácido 3-[1 -(2',3'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico
(P-0095),
Ácido 3-[1-(2',3,-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico
(P-0096),
Ácido 3-[1-(4'-cloro-2'-metiI-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0097),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0098),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0099),
Ácido 3-[1 -^'-cloro^-flúor-bifenil-S-sulfoniO-l H-indol-3-il]propiônico (P 0100),
Ácido 3-[1 -(4'-Etóxi-2'-metil-bifenil-3-suIfoniI)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0101), e todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-{5-cloro-1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0016),
Ácido 3-{5-cloro-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0019),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0020),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1Hindol-3-il}-propiônico (P-0037),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0039), Ácido 3-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0040),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0058),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0061),
Ácido 3-{1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-5- metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0062),
Ácido 3-{1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3- il}-propiônico (P-0083),
Ácido 3-{1 -[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0086), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-[5-flúor-1 -(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0135),
Éster metílico de ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil-4'-trifluorometóxibifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P 0136),
Ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H
indol-3-il]-propiônico (P 0137),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0138),
Ácido 3-[1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0142),
Ácido 3-[1-(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0143),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0146),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H
indol-3-il]-propiônico (P 0147), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos. Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0148),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H
indol-3-il}-propiônico (P 0149),
Éster metílico de ácido 3-{5-flúor-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0150),
Éster metílico de ácido 3-{5-flúor-1-[5-(4-trifluorometil-fenil)piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0151),
Éster metílico de ácido 3-{1-[5-(4-cloro-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0152),
Éster metílico de ácido 3-{5-fIúor-1 -[5-(2-flúor-4-trifIuorometiIfenil)-piridina-3-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0153),
Ácido 3-{5-flúor-1 -[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0154),
Ácido 3-{5-flúor-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P 0155),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-etóxi-2-metil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1Hindol-3-il}-propiônico (P 0156),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-cloro-4-etóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1Hindol-3-il}-propiônico (P 0157),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0158),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-
sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0159),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0160),
Ácido 3-{1-[5-(4-etóxi-2-metil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5-flúor-1 Hindol-3-il}-propiônico (P 0161),
Ácido 3-{1-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0162), Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(2-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0163),
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P 0164),
Ácido 3-{1 -[5-(3-cloro-4-flúor-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5-metóxi
1 H-indol-3-il}-propiônico (P 0165), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-[7-metil-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0139),
Ácido 3-[7-metil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0140),
Ácido 3-[7-cloro-1-(2'-flúor-4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0141),
Ácido 3-[7-cloro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0144),
Ácido 3-[7-cloro-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0145), e todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em uma modalidade de compostos de Fórmula I, o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em:
Ácido 3-(5-cloro-1-{3-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0022),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)
benzenossulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0023),
Ácido 3-(5-flúor-1-{3-[1-(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0041),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(1-isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0042),
Ácido 3-(5-metóxi-1-{3-[1-(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0064), Ácido 3-{1-[3-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-5- metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0065),
Ácido 3-(1-{3-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-benzenossulfonil}1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0090),
5 Ácido 3-{1 -[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1 H
indol-3-il}-propiônico (P-0091), e
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
Em todas as modalidades anteriores, é compreendido que substituintes selecionados, incluindo qualquer combinação dos mesmos, são quimicamente possíveis e fornecem um composto estável. Em algumas modalidades dos compostos acima, compostos são excluídos onde N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, ou S é ligado a um carbono que também é ligado a N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, ou S, exceto onde o carbono forma uma ligação dupla com um dos heteroátomos, tal como em uma amida, ácido carboxílico, e similares; ou onde N (exceto onde N é um átomo de anel de heteroarila), O, C(S)1 C(O), ou S(0)n (n é 0 - 2) é ligado a um carbono de alqueno de um grupo alquenila ou ligado a um carbono de alquina de um grupo alquinila; consequentemente, em alguns compostos das modalidades que incluem ligações tal como os seguintes são excluídos a partir da presente invenção: -NR-CH2-NR-, -O-CH2-NR-, -S-CH2-NR-,-NR-CH2-O-, -O-CH2-O-, -S-CH2-O-, -NR-CH2-S-, -O-CH2-S-, -S-CH2-S-, -NR-CH=CH-, -CH=CH-NR-, -NR-C=C-,-C=C-NR-, -O-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-C=C-, -C=C-O-, -S(O)0-2-CH=CH-, -CH=CH-S(O)0-2-, -S(0)o-2-C=C-f -C=C-S(O)0.2-, -C(O)-CH=CH-, -CH=CH-C(O)-, -C=C-C(O)-, -C(O)-C=C-, -C(S)-CH=CH-, -CH=CH-C(S)-, -C=C-C(S)-, ou -C(S)-C=C-.
Referências a compostos de Fórmula I aqui inclui referência específica a subgrupos e espécies de compostos de Fórmula I descrita aqui (por exemplo, Fórmulas Ia-Ii e todas as modalidades como descrito acima) a 30 menos que indicado ao contrário. Na especificação de um composto ou compostos de Fórmula I, a menos que claramente indicado ao contrário, especificação de tal(is) composto(s) inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do(s) composto(s), formulações farmaceuticamente aceitáveis do(s) composto(s), profármaco(s) e todos os estereoisômeros dos mesmos.
Outro aspecto desta invenção fornece composições que incluem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I e 5 pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente e/ou diluente. A composição pode incluir uma pluralidade de compostos farmacologicamente ativos diferentes, incluindo um ou mais compostos de Fórmula I.
Em outro aspecto, compostos de Fórmula I podem ser empregados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em um outro aspecto, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso (por exemplo, incluindo porém não limitados a, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios lipídicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia associada ao diabetes e dislipidemia misturada), hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática e catarata)), doença cardiovascular (por exemplo, incluindo, porém não limitado a, hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdico, e doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doenças autoimunes (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, asma e doença pulmonar obstru5 tiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, doença renal policística (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, e polimialgia reumática), distúrbios de pele (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, doenças hiperprolifera10 tivas epiteliais (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, eczema e psoríase), dermatite (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, mal de Alzheimer, mal de Parkin15 son, esclerose lateral amiotrófica, lesão na medula espinhal, e doença de desmielinação (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre)), distúrbios de coagulação (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, refluxo gas20 troesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios de motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, inflamação oftál25 mica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, e neovascularização patológica), infecções (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doença de lime, HCV, HIV, e Helicobacter pylori) e inflamação associada com infecções (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, encefalite, meningite), dor neuropática ou 30 inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, síndrome de dor crônica, fibromialgia), infertilidade, e câncer (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, câncer de mama e câncer de tireoide). Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença 5 ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso, distúrbios lipídicos, distúrbios metabólicos e doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, dislipidemia, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo Il e aterosclerose.
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I podem
ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em doença 15 inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de coagulação, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genitourinário, distúrbio oftálmico, infecção, inflamação associada com infecção, dor neuropática, dor inflamatória, síndromes de dor, infertilidade e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em doença inflamatória, 20 distúrbio neurodegenerativo, e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em doença intestinal inflamatória, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, câncer de mama e câncer de tireoide.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser 25 usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso, distúrbios lipídicos e doença cardiovascular.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser
usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser 5 usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios oftálmicos, infecções e inflamação associada com infecções.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser
usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em dor neuropática, dor inflamatória e síndromes de dor.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença 20 ou condição é selecionada a partir do grupo consistindo em infertilidade e câncer.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a 25 modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e uma complicação diabética selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia, nefropatia, retino30 patia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática e catarata, preferivelmente a doença ou condição é Síndrome Metabólica ou diabetes melito Tipo II. Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença 5 ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo, preferivelmente a doença ou condição é obesidade ou dislipidemia.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser 10 usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste na mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espi15 nhal, e doença de desmielinação, preferivelmente a doença ou condição é a mal de Alzheimer.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a 20 modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilo25 sante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, polimialgia reumática, eczema, psoríase, 30 dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica, dermatite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada, preferivelmente a doença ou condição é doença intestinal inflamatória ou esclerose múltipla. Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença 5 ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em infertilidade e câncer, preferivelmente a doença ou condição é câncer de mama ou de tireoide.
Em algumas modalidades, compostos de Fórmula I podem ser usados na preparação de um medicamento para o tratamento de uma condi10 ção ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cere15 brovascular, infarto miocárdico, e doença vascular periférica, preferivelmente, a doença ou condição é aterosclerose.
Em outro aspecto, a invenção fornece um Kit que inclui um composto de Fórmula I ou uma composição do mesmo como descrito aqui. Em algumas modalidades, o composto ou composição é empacotado, por e20 xemplo, em um frasconete, garrafa, frasco, que podem ser também empacotados, por exemplo, dentro de uma caixa, envelope, ou bolsa. Em algumas modalidades, o composto ou composição é aprovada pela U.S. Food and Drug Administration ou órgão fiscalizador similar para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano. Em algumas modalidades, o com25 posto ou composição é aprovada para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano para uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em algumas modalidades, o Kit inclui instruções escritas ou outra indicação que o composto ou composição é adequado ou apro30 vado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, para uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico. Em algumas modalidades, o composto ou composição é empacotado em forma de dose unitária ou dose única, por exemplo, pílulas de dose única, cápsulas, ou similares.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou profilaxia de uma doença ou condição em um indivíduo animal, por exemplo, uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, um profármaco de tal composto, um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco, ou uma formulação farmaceuticamente aceitável de tal composto ou profármaco. O composto pode ser administrado sozinho ou pode ser administrado como parte de uma composição farmacêutica. Em um aspecto, o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I em combinação com uma ou mais outras terapias para a doença ou condição.
Em outro aspecto, a invenção fornece um método de tratar ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, em que o método envolve administrar ao indivíduo uma quantidade 20 terapeuticamente eficaz de uma composição incluindo um composto de Fórmula I.
Em aspectos e modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêuti25 co, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia nervosa), distúrbios lipídicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia diabética associada e dislipidemia misturada), hipoal30 falipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática e catarata)), doença 5 cardiovascular (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto miocárdico, e doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doenças autoi10 munes (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória (por exemplo, colite ulcerativa, 15 doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, doença renal policística (PKD), síndrome de ovário policísti20 co, pancreatite, nefrite, e hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, e polimialgia reumática), distúrbios de pele (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, doenças hiperproliferativas epiteliais (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, eczema e psoríase), dermatite (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, dermatite 25 atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão na medula espinhal, e doença de desmielinação (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, encefalomielite 30 disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre)), distúrbios de coagulação (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios de motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), distúrbios genitourinários (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftál5 micos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, e neovascularização patológica), infecções (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doença de lime, HCV, HIV, e HeIicobacter pylori) e inflamação associada com infecções (por exemplo, inclu10 indo, porém não limitada a, encefalite, meningite), dor neuropática ou inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, síndrome de dor crônica, fibromialgia), infertilidade, e câncer (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, câncer de mama e câncer de tireoide).
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profila15 xia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso, distúrbios lipídicos, distúrbios metabólicos e doença cardiovascular. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a 20 partir do grupo que consiste em obesidade, dislipidemia, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo Il e aterosclerose.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a 25 doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, distúrbio de coagulação, distúrbio gastrointestinal, distúrbio genitourinário, distúrbio oftálmico, infecção, inflamação associada com infecção, dor neuropática, dor inflamatória, síndromes de dor, infertilidade e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condi30 ção é selecionada a partir do grupo que consiste em doença inflamatória, distúrbio neurodegenerativo, e câncer. Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em doença intestinal inflamatória, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, câncer de mama e câncer de tireoide.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou con5 dição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios de peso, distúrbios lipídicos e doença cardiovascular.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias e doenças neurodegenerativas.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios oftálmicos, infecções e inflamação associada com infecções.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em dor neuropática, dor inflamatória e síndromes de dor.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo consistindo em infertilidade e câncer.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina e uma complicação diabética selecionada a partir do grupo que consiste em neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática e catarata, preferivelmente a doença ou condi5 ção é Síndrome Metabólica ou eiabetes melito Tipo II.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em obesi10 dade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo, preferivelmente a doença ou condição é obesidade ou dislipidemia.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profila15 xia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste na mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, e doença de desmielinação, preferivelmente a doença ou condição 20 é a mal de Alzheimer.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profilaxia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em vitiligo, 25 uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla, asma, doença 30 pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica, dermatite crônica, e cicatrização de ferimento prejudicada, preferivelmente a doença ou condição é doença intestinal inflamatória ou esclerose múltipla.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profila5 xia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em infertilidade e câncer, preferivelmente a doença ou condição é câncer de mama ou de tireoide.
Em algumas modalidades que envolvem o tratamento ou profila
xia de uma condição ou doença mediada por PPAR, ou uma doença ou condição em que a modulação de um PPAR fornece um benefício terapêutico, a doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca 15 congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto miocárdico, e doença vascular periférica, preferivelmente, a doença ou condição é aterosclerose.
Em algumas modalidades de aspectos que envolvem os compostos de Fórmula I, o composto é específico para qualquer um ou qualquer dois de PPARa, PPARy e PPARô, por exemplo, específico para PPARa; específico para PPARô; específico para PPARy; específico para PPARa e PPARô; específico para PPARa e PPARy; ou específico para PPARô e PPARy. Em algumas modalidades, os compostos são preferivelmente específicos para PPARô. Em algumas modalidades, compostos são preferivelmente específicos para PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, os compostos são preferivelmente específicos para PPARa e PPARô. Tal especificidade significa que o composto tem pelo menos 5 vezes maior atividade (preferivelmente pelo menos 10, 20, 50 ou 100 vezes ou maior atividade) no(s) PPAR(s) específico(s) que no(s) outro(s) PPAR(s), onde a atividade é determinada usando-se um ensaio bioquímico adequado para determinar a atividade de PPAR, por exemplo, qualquer ensaio conhecido por alguém versado na técnica ou como descrito aqui. Em algumas modalidades, os compostos têm atividade significante em todos os três dentre PPARa, PPARô e PPARy.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá uma EC50 menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM ou menor que 1 nM com respeito a pelo menos um dentre PPARa, PPARô e PPARy como determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I terá uma EC5O menor que 100 nM, menor que 50 nM, menor que 20 nM, menor que 10 nM, menor que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a pelo menos qualquer dois dentre PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I terá uma EC50 menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a todos três dentre PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser agonista específico a qualquer um dentre PPARa, PPARy e PPARô ou qualquer dois de PPARa, PPARy e PPARô. Em algumas modalidades, um composto da invenção terá preferivelmente uma EC5O menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a pelo menos PPARô como determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto da invenção terá preferivelmente uma EC5O menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a PPARô e PPARy como determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Em algumas modalidades, um composto da invenção terá preferivelmente uma EC5O menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM ou menor do que 1 nM com respeito a PPARô e PPARa como determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito. Um agonista específico de um dentre PPARa, PPARy e PPARô é tal que a EC5O para um dentre PPARa, PPARy e PPARô será pelo menos cerca de 5 vezes, também 10 vezes, também 20 vezes, também 50 vezes ou pelo menos cerca de 100 vezes menor que a EC5O para os outros dois dentre PPARa, PPARy e PPARô. Um agonista específico de dois dentre PPARa, PPARy e PPARô é tal que a EC5O para cada um de dois dentre PPARa, PPARy e PPARô será pelo menos cerca de 5 vezes, também 10 vezes, também 20 5 vezes, também 50 vezes ou pelo menos cerca de 100 vezes menor do que a EC50 para o outro dentre PPARa, PPARy e PPARô.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos da Fórmula I ativos em PPARs também têm propriedades farmacológicas desejáveis. Em algumas modalidades, a propriedade farmacológica desejada é pan10 atividade de PPAR, seletividade de PPAR para qualquer PPAR individual (PPARa, PPARô ou PPARy, seletividade em qualquer dois PPARs (PPARa e PPARÔ, PPARa e PPARy ou PPARô e PPARy) ou qualquer um ou mais de meia-vida de soro mais longa do que 2 horas, também mais longa do que 4 horas, também mais longa do que 8 horas, solubilidade aquosa e biodispo15 nibilidade oral maior do que 10%, também maior do que 20%.
Modalidades adicionais ficarão evidentes a partir da Descrição Detalhada e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Como indicado no Sumário da Invenção acima, a presente in20 venção refere-se aos receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs), que foram identificados nos seres humanos e outros mamíferos. Um grupo de compostos foi identificado, correspondendo à Fórmula I, que são ativos em um ou mais dos PPARs, em particular compostos que são ativos em um ou mais PPARs humanos. Tais compostos podem ser usados 25 como agonistas em PPARs, incluindo agonistas de pelo menos um dentre PPARa, PPARô e PPARy, bem como agonistas de PPAR e pan-agonista duais, tal como agonistas de ambos PPARa e PPARy, ambos PPARa e PPARÔ, ambos PPARy e PPARô ou agonistas de PPARa, PPARy e PPARÔ.
Como usado aqui, as seguintes definições aplicam-se a menos que de outra maneira indicado:
"Halogênio" - sozinho ou em combinação refere-se a todos os halogênios, isto é, cloro (Cl), flúor (F)1 bromo (Br), ou iodo (I). "Hidroxila" ou "hidróxi" refere-se ao grupo -OH.
"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Alquila inferior" sozinha ou em combinação significa um radical derivado de alcano que contém de 1 a 6 átomos de carbono (a menos que 5 especificamente definido) que inclui uma alquila de cadeia linear ou alquila de cadeia ramificada. O grupo alquila de cadeia linear ou ramificada é ligado a qualquer ponto disponível para produzir um composto estável. Em muitas modalidades, uma alquila inferior é um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada contendo a partir de 1 - 6, 1 - 4, ou 1 - 2, átomos de carbono, tais 10 como metila, etila, propila, isopropila, butila, t-butila, e similares. "Alquila inferior substituída" denota alquila inferior que é independentemente substituída, a menos que indicado de outra maneira, com um ou mais, preferivelmente 1,
2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa1 -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa1 -Re1 e -Rf. Além disso, possíveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, tal como é indicado aqui, por exemplo, na descrição dos compostos de Fórmula I, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. Por exemplo, "alquila inferior substituída por flúor" denota um grupo alquila inferior substituído com um ou mais átomos de flúor, tal como perfluoroalquila onde preferivelmente a alquiIa inferior é substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É compreendido que substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, quando alquila inferior opcionalmente substituída é um grupo R de uma porção tal como -OR (por exemplo, alcóxi inferior), -SR (por exemplo, alquiltio inferior), -NHR (por exemplo, monoalquilamino), -C(O)NHR, e similares, substituição do grupo R alquila inferior é preferivelmente tal que a substituição do carbono de alquila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N for um átomo do anel de heteroarila) exclui substituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção.
"Alquenila inferior" sozinha ou em combinação significa um hi
drocarboneto linear ou ramificado que contém 2-6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) e pelo menos um, preferivelmente 1
3, mais preferivelmente 1 - 2, ainda mais preferivelmente uma, ligação dupla de carbono a carbono. Ligações duplas de carbono a carbono podem estar contidas dentro de uma cadeia linear ou porção ramificada. Exemplos de grupos alquenila inferior incluem etenila, propenila, isopropenila, butenila, e similares. "Alquenila inferior substituída" denota alquenila inferior que é independentemente substituída, a menos que indicado de outra maneira, com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em -F, -NO2, -CN, -ORa, -SR3, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd, e -Rf. Além disso, possíveis substituições incluem subconjuntos destas substituições, tal como é indicado aqui, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. É compreendido que substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de grupos alquenila inferior é preferivelmente tal que F, C(O), C(S)1 C(NH), S(O)1 S(O)2l O, S, ou N (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila), não é ligado a um carbono de alqueno do mesmo. Além disso, onde alquenila inferior for um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)R, e similares, a substituição da porção é preferivelmente tal que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S, ou N do mesmo (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) não é ligado a um carbono de alqueno do substituinte de alquenila inferior ou grupo R. Além disso, onde alquenila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção tal como OR, NHR, C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo R alquenila inferior é preferivelmente tal que a substituição do carbono de alquenila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) exclui substituintes que resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) sendo ligado ao carbono de alquenila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção. Um "carbono de alquenila" refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquenila inferior, se saturado ou parte da ligação dupla de carbono a carbono. Um "carbono de alqueno" refere-se a um carbono dentro de um grupo alquenila inferior que faz parte de uma ligação dupla de carbono a carbono. "C3-6 alquenila" denota alquenila inferior que contém 3-6 átomos de carbono. Uma "C3-6 alquenila substituída" denota alquenila inferior opcionalmente substituída que contém 3-6 átomos de carbono.
"Alquinila inferior" sozinha ou em combinação significa um hidrocarboneto linear ou ramificado que contém 2-6 átomos de carbono (a menos que especificamente definido) contendo pelo menos uma, preferivelmente uma, ligação tripla de carbono para carbono. Exemplos de grupos alquini20 Ia inferior incluem etinila, propinila, butinila, e similares. "Alquinila inferior substituída" denota alquinila inferior que é independentemente substituída, a menos que indicado de outra maneira, com um ou mais, preferivelmente 1,
2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são se25 lecionados a partir do grupo que consiste em -F, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra1 -OC(S)Ra1 -C(O)Ra1 -C(S)Ra1 -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa1 -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra, -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd, e -Rf. Além disso, substituições possíveis in30 cluem subconjuntos destas substituições, tal como é indicado aqui, por exemplo, na descrição de compostos de Fórmula I, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável. É compreendido que substituições são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de grupos alquinila inferior é preferivelmente tal que F, C(O), C(S), C(NH), S(O)1 S(O)2, O1 S1 ou N (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) não é ligado a um carbono de alquina do mesmo. Além 5 disso, onde alquinila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção tal como OR, NHR, C(O)R, e similares, a substituição da porção é preferivelmente tal que qualquer C(O), C(S), S(O), S(O)2, O, S, ou N dos mesmos (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) não é ligado a um carbono de alquina do substituinte de alquinila inferior ou grupo 10 R. Além disso, onde a alquinila inferior é um substituinte de outra porção ou um grupo R de uma porção tal como -OR, -NHR, -C(O)NHR, e similares, a substituição do grupo R alquinila inferior é preferivelmente tal que a substituição do carbono de alquinila inferior ligado a qualquer O, S, ou N da porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) exclui substituintes que 15 resultariam em qualquer O, S, ou N do substituinte (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) sendo ligados ao carbono de alquinila inferior ligado a qualquer O1 S1 ou N da porção. Um "carbono de alquinila" refere-se a qualquer carbono dentro de um grupo alquinila inferior, se saturado ou parte da ligação tripla de carbono a carbono. Um "carbono de alquina" refere-se 20 a um carbono dentro de um grupo alquinila inferior que faz parte de uma ligação tripla de carbono a carbono. "C3-6 alquinila" denota alquinila inferior que contém 3 - 6 átomos de carbono. Uma "C3-6 alquinila substituída" denota alquinila inferior opcionalmente substituída que contém 3-6 átomos de carbono.
"Isóstere de ácido carboxílico" refere-se a uma porção que imita
um ácido carboxílico em virtude de propriedades físicas similares, incluindo porém não limitadas a tamanho molecular, distribuição de carga ou forma molecular. Isósteres de ácido carboxílico exemplares são selecionados a
. ..
partir do grupo que consiste em tiazolidina diona (isto é, s °), ácido hidroxâmico (isto é, -C(O)NHOH), acil-cianamida (isto é, -C(O)NHCN), tetraH |\L
·κΝ'» *U
zol (isto é, N-")_ 3. ou 5-hidróxi isoxazol (isto é, Oh ou
-*<x *<x *<x
OH), 3- ou 5-hidróxi isotiazol (isto é, OH ou 0H), sul
fonato (isto é, -S(O)2OH), e sulfonamida (isto é, -S(O)2NH2). 3 ou 5 hidróxi isoxazol ou 3 ou 5 hidróxi isotiazol podem ser substituídos opcionalmente em 5 qualquer um ou ambos do anel CH ou do grupo OH com alquila inferior ou alquila inferior substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, arila e heteroarila, em que arila ou heteroarila pode também ser substituída opcionalmente com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, 10 alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor. O nitrogênio da sulfonamida pode ser substituído opcionalmente com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, acetila (isto é, -C(O)CHs), arila e heteroarila, em que 15 arila ou heteroarila pode ser também substituída opcionalmente com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor.
"Arila" sozinha ou em combinação refere-se a um sistema de
anel monocíclico ou bicíclico que contém hidrocarbonetos aromáticos tal como fenila ou naftila que podem ser fundidos opcionalmente com uma cicloalquila ou heterocicloalquila de preferivelmente 5 - 7, mais preferivelmente 5-6, membros de anel. "Arileno" refere-se a uma arila divalente.
"Heteroarila" sozinha ou em combinação refere-se a uma estru
tura de anel aromático monocíclico que contém 5 ou 6 átomos de anel, ou um grupo aromático bicíclico que tem 8 a 10 átomos, contendo um ou mais, preferivelmente 1-4, mais preferivelmente, 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2, heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em O, S, e N. Heteroarila é também pretendida incluir N ou S oxidado, tal como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Um carbono ou átomo de nitrogênio é o ponto de ligação da estrutura de anel de heteroarila tal que um composto estável é produzido. Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não são limitados a, piridinila, piridazinila, 5 pirazinila, quinoxalinila, indolizinila, benzo[b]tienila, quinazolinila, purinila, indolila, quinolinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, oxazolila, tiazolila, tienila, isoxazolila, oxatiadiazolila, isotiazolila, tetrazolila, imidazolila, triazolila, furanila, benzofurila, e indolila. "Heteroarila contendo nitrogênio" refere-se à heteroarila em que quaisquer heteroátomos são N. "Heteroarileno" refere-se a 10 uma heteroarila divalente.
"Cicloalquila" refere-se a sistemas de anel de carbono saturado ou insaturado, não-aromático monocíclico, bicíclico ou tricíclico de 3 - 10, também 3-8, mais preferivelmente 3 - 6, membros de anel por anel, tais como ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, adamantila, e similares.
"Heterocicloalquila" refere-se a um grupo cicloalquila saturado ou
insaturado aromático tendo de 5 a 10 átomos em que de 1 a 3 átomos de carbono no anel são substituídos por heteroátomos de O, S ou N, e são fundidos opcionalmente com benzo ou heteroarila de 5 - 6 membros de anel. Heterocicloalquila é da mesma forma pretendida incluir N ou S oxidado, tal 20 como sulfinila, sulfonila e N-óxido de um nitrogênio de anel terciário. Heterocicloalquila é da mesma forma pretendida incluir compostos em que um dos carbonos de anel é oxo substituído, isto é, o carbono de anel é um grupo carbonila, tais como Iactonas e lactamas. O ponto de ligação do anel de heterocicloalquila está em um átomo de carbono ou nitrogênio tal que um anel 25 estável é mantido. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem, porém não são limitados a, morfolino, tetra-hidrofuranila, di-hidropiridinila, piperidinila, pirrolidinila, pirrolidonila, piperazinila, di-hidrobenzofurila, e di-hidroindolila.
"Arila opcionalmente substituída", "heteroarila opcionalmente substituída", "cicloalquila opcionalmente substituída", e "heterocicloalquila opcionalmente substituída", referem-se a grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, respectivamente, que são substituídos opcionalmente independentemente, a menos que indicado de outra maneira, com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes, ligados a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, em que os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, 5 -NO2, -CN, -ORa, -SR9, -OC(O)Ra, -OC(S)Ra, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -C(O)NRaRa, -C(S)NRaRa, -S(O)2NRaRa, -C(NH)NRbRc, -NRaC(O)Ra1 -NRaC(S)Ra, -NRaS(O)2Ra, -NRaC(O)NRaRa, -NRaC(S)NRaRa, -NRaS(O)2NRaRa, -NRaRa, -Rd, -Re, e -Rf. É compreendido que com qualquer substituição de arila, heteroarila, cicloalquila, e heteroci10 cloalquila, incluindo, por exemplo, seleção de R7 do parágrafo [0028], substituintes selecionados, incluindo qualquer combinação dos mesmos, é quimicamente possível e fornece um composto estável.
As variáveis como usadas na descrição de substituintes opcionais para alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são definidas como segue:
-Ra, -Rb, e -Rc em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Rd1 Re, e Rf, contanto, entretanto, que Ra ligado a S de qualquer SR3, S(O)Ra, ou S(O)2Ra, ou C de qualquer C(S)Ra ou C(O)Ra não é hidrogênio, ou -Rb e -Rc combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são ligados
para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heteroarila contendo nitrogênio de 5 - 7 membros ou heterocicloalquila contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros são são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferi25 velmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, cicloalquilamino, -NO2, -CN, -ORk, -SRk, -NRkRk1 -Rm1 e -R0;
-Rd em cada ocorrência é opcionalmente independentemente alquila inferior substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, que 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR9, -SR9, -NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R9, -S(O)R9, -S(O)2R9, -OC(O)R9, -OC(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR91 -C(O)NR9R91 -C(S)NR9R91 -S(O)2NR9R91 -NR9C(O)R91 -NR9C(S)R91 -NR9S(O)2R91 -NR9C(O)NR9R91 -NR9C(S)NR9R91 -NR9S(O)2NR9R91 e -Rf;
-Re em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquenila inferior e alquinila inferior, em que 5 alquenila inferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OR9, -SR9, -NR9R91 -C(O)R91 -C(S)R9, -S(O)R9, -S(O)2R91 -OC(O)R9, -OC(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)NR9R9, -C(S)NR9R9, -S(O)2NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(S)R9, 10 -NR9S(O)2R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -Rd1 -e Rf;
-Rf em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcionalmente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 15 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN, -OR9, -SR9, -NR9R9, -C(O)R9, -C(S)R91 -S(O)R91 -S(O)2R9, -OC(O)R9, -OC(S)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(O)NR9R91 -C(S)NR9R91 -S(O)2NR9R9, -NR9C(O)R9, -NR9C(S)R9, -NR9S(O)2R9, -NR9C(O)NR9R9, -NR9C(S)NR9R9, -NR9S(O)2NR9R9, -Rm, e -R0;
-R9 em cada ocorrência é independentemente selecionado a par
tir do grupo que consiste em hidrogênio, Rh1 R', e Rj, contanto, entretanto, que R9 ligado a S de qualquer SR9, S(O)R9, ou S(O)2R9, ou C de qualquer C(S)R9 ou C(O)R9 não seja hidrogênio;
-Rh em cada ocorrência é independentemente alquila inferior 25 opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk1 -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, e -R0, con30 tanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado a qualquer O, S, ou N de qualquer ORh, SR-, ou NRh seja selecionado a partir do grupo que consiste em flúor e -R0; -R' em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C3.6 alquenila e C3-6 alquinila, em que C3-6 alquenila ou C3-6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a 5 partir do grupo que consiste em flúor, -ORk1 -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk, -S(O)Rk, -S(O)2Rk1 -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -Rm e -R0, contanto, entretanto, que qualquer substituição no carbono de alquenila ou alquinila ligado a qualquer O, S, ou N de qual10 quer OR', SR', ou NR' seja selecionado a partir do grupo que consiste em flúor, -Rm e -R0;
-Rj em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcional15 mente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -NO2, -CN1 -ORk, -SRk, -NRkRk, -C(O)Rk, -C(S)Rk1 -S(O)Rk, -S(O)2Rk, -C(O)NRkRk, -C(S)NRkRk, -S(O)2NRkRk, -NRkC(O)Rk, -NRkC(S)Rk, -NRkS(O)2Rk, -NRkC(O)NRkRk, -NRkC(S)NRkRk, -NRkS(O)2NRkRk, -Rm, e -R0; 20 -Rm em cada ocorrência é independentemente selecionado a
partir do grupo que consiste em alquila inferior, alquenila inferior e alquinila inferior, em que a alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi 25 inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, e em que alquenila inferior ou alquinila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -R0, flúor, alquila inferior, alquila inferior 30 substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino; -Rk em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, -Rn, e -R0, contanto, entretanto, que -Rk ligado a S de qualquer SRk, S(O)Rk, ou S(O)2Rk, ou C de qualquer C(S)Rk ou C(O)Rk não seja hidrogênio;
5 -Rn em cada ocorrência é independentemente selecionado a par
tir do grupo que consiste em alquila inferior, C3.6 alquenila e C3-6 alquinila, em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -R0, flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substitu10 ído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, contanto, entretanto, que qualquer substituição do carbono de alquila inferior ligado ao O de ORn1 S de SRn, ou N de qualquer NRn seja flúor ou -R0, e em que C3.6 alquenila ou C3.6 alquinila é opcionalmente substituída com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 15 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em -R0, flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloalquilamino, contanto, entretanto, que qualquer substituição do carbono de C3-6 al20 quenila ou C3.6 alquinila ligado ao O de ORn, S de SR", ou N de qualquer NRn seja flúor, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, ou -R0;
-R0 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são opcional25 mente substituídas com um ou mais, preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5, também 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, -NO2, -CN, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, alquiltio inferior substituído por flúor, monoalquilamino, dialquilamino, e cicloal30 quilamino.
"Alcóxi inferior" denota o grupo -ORp onde -Rp é alquila inferior. "Alcóxi inferior opcionalmente substituído" denota alcóxi inferior em que Rp é alquila inferior opcionalmente substituída. Preferivelmente, substituição de alcóxi inferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo "alcóxi inferior substituído por flúor" denota alcóxi inferior em que a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor onde 5 preferivelmente o alcóxi inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É compreendido que substituições em alcóxi inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, a substituição de alcóxi inferior é preferivelmente tal que O, S, ou N (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila), não é ligado 10 ao carbono de alquila inferior ligado ao alcóxi inferior O. Além disso, onde o alcóxi inferior é descrito como um substituinte de outra porção, o oxigênio de alcóxi inferior não é ligado preferivelmente a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N de outra porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila), ou a um carbono de alqueno ou alquina da outra porção.
"Arilóxi" denota o grupo -ORq onde Rq é arila. "Arilóxi opcional
mente substituído" denota arilóxi em que R1 é arila opcionalmente substituída. "Heteroarilóxi" denota o grupo -ORR onde RR é heteroarila. "Heteroarilóxi opcionalmente substituído" denota heteroarilóxi em que RR é heteroarila opcionalmente substituída.
"Alquiltio inferior" denota o grupo -SRs onde Rs é alquila inferior.
"Alquiltio inferior substituído" denota alquiltio inferior em que Rs é alquila inferior opcionalmente substituída. Preferivelmente, a substituição de alquiltio inferior é com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes, também 1, 2, ou 3 substituintes. Por exemplo "alquiltio inferior substituído por flúor" denota alquiltio inferior 25 em que a alquila inferior é substituída com um ou mais átomos de flúor, onde preferivelmente o alquiltio inferior é substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos de flúor, também 1, 2, ou 3 átomos de flúor. É compreendido que substituições em alquiltio inferior são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, substituição de alquiltio inferior é tal que O, S, ou N 30 (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila), não é ligado preferivelmente ao carbono de alquila inferior ligado ao alquiltio inferior S. Além disso, onde o alquiltio inferior é descrito como um substituinte de outra porção, o enxofre de alquiltio inferior não é ligado preferivelmente a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila), ou a um carbono de alqueno ou alquina da outra porção.
5 "Amino" ou "amina" denota o grupo NH2. "Monoalquilamino" de
nota o grupo -NHRt onde Rt é alquila inferior. "Dialquilamino" denota o grupo -NRtRu onde Rt e Ru são independentemente alquila inferior. "Cicloalquilamino" denota o grupo -NRvRw onde Rv e Rw combinam-se com o nitrogênio para formar uma heterocicloalquila de 5 - 7 membros onde a heterocicloalquila pode conter um heteroátomo adicional dentro do anel, tal como O, N, ou S, e pode da mesma forma ser também substituída com alquila inferior. Exemplos de cicloalquilamino incluem, porém não são limitados a, piperidina, piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, e tiomorfolina. É compreendido que quando monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino são substituintes em outras porções que são ligadas a qualquer átomo disponível para produzir um composto estável, o nitrogênio de monoalquilamino, dialquilamino, ou cicloalquilamino como substituintes não é ligado preferivelmente a um átomo de carbono que é ligado a um O, S, ou N da outra porção (exceto onde N for um átomo de anel de heteroarila) ou a um carbono de alqueno ou alquina da outra porção.
Como usado aqui com relação a compostos de modulação de PPAR, compostos de ligação ou lígantes, o termo "específico para PPAR" e termos de importância similar significam que um composto particular liga-se a um PPAR a uma extensão estatisticamente maior do que a outras biomo25 léculas que podem estar presentes em ou originalmente isoladas a partir de um organismo particular, por exemplo, pelo menos ligações 2, 3, 4, 5, 10, 20, 50, 100, ou 1000 vezes maiores. Da mesma forma, onde a atividade biológica diferente de ligação é indicada, o termo "específico para PPAR" indica que um composto particular tem maior atividade biológica associada com 30 ligação a um PPAR do que a outras biomoléculas (por exemplo, em um nível como indicado para especificidade de ligação). Similarmente, a especificidade pode ser para um PPAR específico com respeito a outros PPARs que podem estar presentes em ou originalmente isolados de um organismo particular.
Da mesma forma no contexto de compostos que ligam-se a um alvo biomolecular, o termo "maior especificidade" indica que um composto 5 liga-se a um alvo especificado a uma maior extensão do que para outra biomolécula ou biomoléculas que podem estar presentes sob condições de ligação relevantes, onde a ligação a tais outras biomoléculas produz uma atividade biológica diferente do que a ligação ao alvo especificado. Em alguns casos, a especificidade é com referência a um conjunto limitado de outras 10 biomoléculas, por exemplo, no caso de PPARs, em alguns casos a referência pode ser outros receptores, ou para um PPAR particular, pode ser outros PPARs. Em algumas modalidades, a maior especificidade é pelo menos 2,
3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500 ou 1000 vezes maior especificidade. No contexto de Iigantes que interagem com PPARs, os termos "atividade em", 15 "atividade para", e termos similares significam que tais Iigantes têm EC5O menor do que 10 μΜ, menor do que 1 μΜ, menor do que 100 nM, menor do que 50 nM, menor do que 20 nM, menor do que 10 nM, menor do que 5 nM, ou menor do que 1 nM com respeito a pelo menos um PPAR como determinado em um ensaio de atividade de PPAR geralmente aceito.
O termo "composição" ou "composição farmacêutica" refere-se a
uma formulação adequada para administração a um indivíduo animal pretendido para propósitos terapêuticos. A formulação inclui uma quantidade terapeuticamente significante (isto é, uma quantidade terapeuticamente eficaz) de pelo menos um composto ativo e pelo menos um excipiente ou veí25 culo farmaceuticamente aceitável, que é preparado em uma forma adaptada para administração a um indivíduo. Desse modo, a preparação é "farmaceuticamente aceitável", indicando que não tem propriedades que fariam um médico razoavelmente prudente evitar a administração do material em um paciente, levando-se em consideração a doença ou condições a serem tra30 tadas e a rotina respectiva de administração. Em muitos casos, uma tal composição farmacêutica é uma preparação estéril, por exemplo, para injetáveis. O termo condição ou doença "mediada por PPAR" e termos similares referem-se a uma doença ou condição em que a função biológica de um PPAR afeta o desenvolvimento e/ou curso da doença ou condição, e/ou em que a modulação de PPAR altera o desenvolvimento, curso, e/ou sinto5 mas da doença ou condição. Similarmente, a frase "modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico" indica que modulação do nível de atividade de PPAR em um indivíduo indica que tal modulação reduz a gravidade e/ou duração da doença, reduz a probabilidade ou atrasa o início da doença ou condição, e/ou causa uma melhoria em um ou mais sintomas da doença 10 ou condição. Em alguns casos, a doença ou condição pode ser mediada por qualquer uma ou mais das isoformas de PPAR, por exemplo, PPARy, PPARa, PPARÔ, PPARy e PPARa, PPARy e PPARô, PPARa e PPARô, ou PPARy, PPARa, e PPARô. Em alguns casos, a modulação de qualquer uma ou mais das isoformas de PPAR, por exemplo, PPARy, PPARa, PPARô, 15 PPARy e PPARa, PPARy, PPARa e PPARa PPARô ou PPARy, PPARa, e PPARô fornece um benefício terapêutico.
O termo "terapeuticamente eficaz" ou "quantidade eficaz" indica que os materiais ou quantidade de material são eficazes para prevenir, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas de uma doença ou condição médica, e/ou prolongar a sobrevivência do indivíduo a ser tratado.
O termo "PPAR" refere-se a um receptor ativado por proliferador de peroxissoma como reconhecido na técnica. Como indicado acima, a família de PPAR inclui PPARa (da mesma forma referido como PPARa ou PPARalfa), PPARô (da mesma forma referido como PPARd ou PPARdelta) e 25 PPARy (da mesma forma referido como PPARg ou PPARgama). Detalhes adicionais relativos à identificação dos PPARs individual pelas suas seqüências podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US número 2007/0072904, a descrição da qual está por este meio incorporada por referência em sua totalidade 30 Quando usado aqui com relação ao projeto ou desenvolvimento
de ligantes, o termo "ligar" e "ligação" e termos similares referem-se a uma associação energicamente favorável não-covalente entre as moléculas especificadas (isto é, o estado de ligação tem uma energia livre mais baixa do que o estado separado, que pode ser calorimetricamente medido). Para ligação a um alvo, a ligação é pelo menos seletiva, isto é, o composto liga-se preferencialmente a um alvo particular ou a membros de uma família-alvo 5 em um sítio de ligação, quando comparados à ligação não-específica às proteínas não-relatadas não tendo um sítio de ligação similar. Por exemplo, BSA é frequentemente usado para avaliar ou controlar ligação não-específica. Além disso, para uma associação a ser observada como ligação, a diminuição em energia livre vindo de um estado separado para o estado de 10 ligação deve ser suficiente de forma que a associação seja detectável em um ensaio bioquímico adequado para as moléculas envolvidas.
Por "ensaio" é significado a criação de condições experimentais e a reunião de dados relativos a um resultado particular das condições experimentais. Por exemplo, enzimas podem ser analisadas com base em sua 15 capacidade de agir em um substrato detectável. Igualmente, por exemplo, um composto ou Iigante pode ser analisado com base em sua capacidade de ligar-se a uma molécula-alvo particular ou moléculas e/ou modular uma atividade de uma molécula-alvo.
Por "sinal de base" em referência a um ensaio de ligação é signi20 ficado que o sinal que é registrado sob condições padrão para o ensaio particular na ausência de um composto teste, andaime molecular ou Iigante que liga-se à molécula-alvo. Pessoas de experiência ordinária na técnica perceberão que métodos aceitos existem e estão amplamente disponíveis para determinar o sinal de base.
Por "clog P' significa o Iog P calculado de um composto, "P" re
ferindo-se ao coeficiente de divisão do composto entre uma fase lipofílica e uma aquosa, normalmente entre octanol e água.
No contexto de ligação de compostos a um alvo, o termo "maior afinidade" indica que o composto liga-se mais firmemente do que um composto de referência, ou do que o mesmo composto em uma condição de referência, isto é, com uma constante de dissociação inferior. Em algumas modalidades, a maior afinidade é pelo menos 2, 3, 4, 5, 8, 10, 50, 100, 200, 400, 500, 1000 ou 10.000 vezes maior afinidade.
Por ligação com "afinidade moderada" é significado a ligação com um Kd de cerca de 200 nM a cerca de 1 μΜ sob condições padrão. Por "afinidade moderadamente alta" é significado a ligação a uma Kd dentre cer5 ca de 1 nM a cerca de 200 nM. Por ligação em "afinidade alta" é significado a ligação a uma Kd abaixo de cerca de 1 nM sob condições padrão. As condições padrão para ligação estão em pH 7,2 a 37°C durante uma hora. Por exemplo, condições de ligação típicas em um volume de 100 μΙ/cavidade compreenderiam PPAR, um composto teste, 50 mM de tampão de HEPES 10 em pH 7,2, 15 mM de NaCI, 2 μΜ de ATP, e albumina de soro bovina (1 μg/poço), a 37°C durante uma hora.
Compostos de ligação podem também ser caracterizados pelo seu efeito sobre a atividade da molécula-alvo. Desse modo, um composto de "baixa atividade" tem uma concentração inibidora (IC50) (para inibidores ou 15 antagonistas) ou concentração eficaz (EC50) (aplicável a agonistas) maiores do que 1 μΜ sob condições padrão. Por "atividade moderada" é significado uma IC50 ou EC50 de 200 nM a 1 μΜ sob condições padrão. Por "atividade moderadamente alta" é significado uma IC50 ou EC5O de 1 nM a 200 nM. Por "atividade alta" é significado uma IC50 ou EC50 abaixo de 1 nM sob condi20 ções padrão. A IC50 (ou EC50) é definida como a concentração de composto em que 50% da atividade da molécula-alvo (por exemplo, enzima ou outra proteína) a ser medida são perdidos (ou alcançados) relativoà atividade quando nenhum composto está presente. Atividade pode ser medida usando-se métodos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica, 25 por exemplo, medindo-se qualquer produto detectável ou sinal produzido por ocorrência de uma reação enzimática, ou outra atividade por uma proteína a ser medida. Para agonistas de PPAR, atividades podem ser determinadas como descrito nos Exemplos, ou usando-se outros tais métodos de ensaio conhecidos na técnica.
Por "proteína" é significado um polímero de aminoácidos. Os
aminoácidos podem ser de ocorrência natural ou não-natural. Proteínas podem também conter modificações, tal como sendo glicosiladas, fosforiladas ou outras modificações comuns.
Por "família de proteína" é significado uma classificação de proteínas com base em similaridades estruturais e/ou funcionais. Por exemplo, quinases, fosfatases, protease e agrupamentos similares de proteínas são 5 famílias de proteína. Proteínas podem ser agrupadas em uma família de proteína baseada em ter uma ou mais duplicações de proteína em comum, uma similaridade substancial na forma entre duplicações das proteínas, homologia ou baseada em ter uma função comum. Em muitos casos, famílias menores serão especificadas, por exemplo, a família de PPAR.
Por "efeito bioquímico específico" é significado uma mudança
bioquímica terapeuticamente significante em um sistema biológico que causa um resultado detectável. Este efeito bioquímico específico pode ser, por exemplo, a inibição ou ativação de uma enzima, a inibição ou ativação de uma proteína que liga-se a um alvo desejado, ou tipos similares de mudan15 ças na bioquímica do corpo. O efeito bioquímico específico pode causar alívio de sintomas de uma doença ou condição ou outro efeito desejável. O resultado detectável pode ser também detectado através de uma etapa intermediária.
Por "condições padrão" é significado condições sob as quais um 20 ensaio é realizado para obter dados cientificamente significantes. Condições padrão são dependentes do ensaio particular e podem ser geralmente subjetivas. Normalmente, as condições padrão de um ensaio serão aquelas condições que são ideais para obter dados úteis do ensaio particular. As condições padrão geralmente minimizarão o sinal de base e maximizarão o sinal 25 procurado a ser detectado.
Por "desvio-padrão" é significado a raiz quadrada da variância. A variância é uma medida de como dispersar uma distribuição. É computado como o desvio ajustado médio de cada número de sua média. Por exemplo, para os números 1, 2 e 3, a média é 2 e a variância é:
gi=(l-2)M2-2)M3-2)l = 0;667 3
No contexto desta invenção, por "molécula-alvo" é significado uma molécula que um composto, andaime molecular ou Iigante está sendo analisado quanto à ligação a. A molécula-alvo tem uma atividade em que a ligação do andaime molecular ou Iigante á molécula-alvo alterará ou mudará. A ligação do composto, andaime ou Iigante à molécula-alvo pode preferivel5 mente causar um efeito bioquímico específico quando ocorre em um sistema biológico. Um "sistema biológico" inclui, porém não está limitado a um sistema vivo tal como um ser humano, animal, planta ou inseto. Na maioria, porém, não todos os casos, a molécula-alvo será uma proteína ou molécula de ácido nucleico.
Por" farmacóforo" entende-se uma representação de caracterís
ticas moleculares que são consideradas ser responsáveis por uma atividade desejada, tal como interação ou ligação com um receptor. Um farmacóforo pode incluir propriedades tridimensionais (grupos hidrofóbicos, grupos trocados/ionizáveis, doadores/aceptores de ligação de hidrogênio), 2D (subestruturas) e 1D (físicas ou biológicas).
Como aqui usado com relação a valores numéricos, os termos "aproximadamente" e "cerca de" significam ± 10% do valor indicado. Aplicações de Agonistas de PPAR
Os PPARs foram reconhecidos como alvos adequados para vá20 rias doenças e condições diferentes. Alguns destes pedidos são descritos, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US n° 2007/0072904, a descrição da qual está por este meio incorporada por referência em sua totalidade. Pedidos adicionais são conhecidos e os compostos presentes podem da mesma forma ser usados para estas doenças e condições.
Desse modo, agonistas de PPAR, tais como aqueles descritos
aqui por Fórmulas I, Ia, lb, Ic1 ld, le, lf, lg, Ih, ou Ii podem ser usados na profilaxia e/ou tratamento terapêutico de uma variedade de doenças e condições diferentes, tais como distúrbios de peso (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, e anorexia ner30 vosa), distúrbios lipídicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, hiperlipidemia, dislipidemia (incluindo dislipidemia diabética associada e dislipidemia misturada), hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, e HDL baixo (lipoproteína de alta densidade)), distúrbios metabólicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, complicação diabética (por exemplo, in5 cluindo, porém não limitada a, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática e catarata)), doença cardiovascular (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular 10 cerebral, doença cerebrovascular, infarto miocárdico, e doença vascular periférica), doenças inflamatórias (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doenças autoimunes (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença 15 de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória (por exemplo, colite ulcerativa, doença de Crohn), lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, e esclerose múltipla), doenças que envolvem inflamação das vias aéreas (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, asma e doença 20 pulmonar obstrutiva crônica), inflamação em outros órgãos (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, doença renal policística (PKD), síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, e hepatite), otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, e polimialgia reumática), distúrbios de pele (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, doenças 25 hiperproliferativas epiteliais (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, eczema e psoríase), dermatite (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite alérgica e dermatite crônica), e cicatrização de ferimento prejudicada)), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, mal de Alzheimer, 30 mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão na medula espinhal, e doença de desmielinação (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, encefalomielite disseminada aguda e síndrome de Guillain-Barre)), distúrbios de coagulação (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, trombose), distúrbios gastrointestinais (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios de motilidade e infarto do intestino grosso ou delgado), dis5 túrbios genitourinários (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, e bexiga neurogênica), distúrbios oftálmicos (por exemplo, incluindo, porém não limitados a, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, e neovascularização patológica), 10 infecções (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, doença de lime, HCV, HIV1 e Helicobacter pylori) e inflamação associada com infecções (por exemplo, incluindo, porém não limitada a, encefalite, meningite), dor neuropática ou inflamatória, síndromes de dor (por exemplo, incluindo, porém não limitadas a, síndrome de dor crônica, fibromialgia), infertilidade, e câncer (por 15 exemplo, incluindo, porém não limitados a, câncer de mama e câncer de tireoide).
Compostos Ativos de PPAR
Como indicado no Sumário da Invenção e com relação às doenças e condições aplicáveis, vários agonistas de PPAR diferentes foram identificados. Além disso, a presente invenção forence compostos de agonista de PPAR descritos por Fórmulas I, Ia, lb, Ic, ld, le, If1Ig, Ih ou Ii como fornecidas no Sumário da Invenção.
A atividade dos compostos pode ser avaliada usando-se métodos conhecidos por aqueles de experiência na técnica, incluindo, por exempio, métodos descritos na Publicação de Pedido de Patente US número 2007/0072904, a descrição da qual está por este meio incorporada por referência em sua totalidade.
(c) Isômeros. Profármacos e Metabolitos Ativos
Compostos considerados aqui são descritos com referência a ambas fórmulas genéricas e compostos específicos. Além disso, os compostos da invenção podem existir em várias formas diferentes ou derivados, todos dentro do escopo da presente invenção. Formas alternativas ou derivados, tal como (a) Isômeros, Profármacos e Metabolitos Ativos (b) Tautômeros, Estereoisômeros, Regioisômeros, e Formas Solvatadas (c) Profármacos e Metabolitos (d) Sais farmaceuticamente aceitáveis (e) Formulações farmaceuticamente aceitáveis e (f) Formas polimórficas, são descritos, por exem5 pio, na Publicação de Pedido de Patente US número 2007/0072904, a descrição da qual está por este meio incorporada por referência em sua totalidade.
Administração
Os métodos e compostos serão tipicamente usados em terapia 10 para indivíduos humanos. Entretanto, eles também podem ser usados para tratar indicações similares ou idênticas em outros indivíduos animais. Neste contexto, os termos "indivíduo", "indivíduo animal", e similares referem-se a vertebrados humano e não-humanos, por exemplo, mamíferos tais como primatas não-humanos, animais de esportes e comerciais, por exemplo, bo15 vinos, eqüinos, porcinos, ovinos, roedores, e animais de estimação, por exemplo, caninos e felinos. Uma descrição de possíveis métodos e rotinas de administração pode ser encontrada, por exemplo, na Publicação de Pedido de Patente US número 2007/0072904, a descrição da qual está por este meio incorporada por referência em sua totalidade.
EXEMPLOS
Exemplos relacionados à presente invenção são descritos abaixo. Na maioria dos casos, técnicas alternativas podem ser usadas. Os exemplos são pretendidos ser ilustrativos e não são Iimitantes ou restritivos ao escopo da invenção.
Exemplo 1 Síntese geral de derivados de ácido indol 3-propiônico.
Um método para preparar o precursor de indol com a cadeia lateral de ácido 3-propiônico (VII) envolve o uso de indol com o ácido de Meldrum para proporcionar o éster de ácido propiônico através de um processo de duas etapas em um pote como mostrado no Esquema I. Esquema I: ο.
OH
η
Etapa 1
Etapa 2
■Ο,
\
V
Vl
Vll
Etapa 1 - Preparação do ácido indol-3-propiônico (VI):
Em um recipiente de micro-ondas, um derivado de indol de fórmula V (1 equivalente, um dentre Xi e X4 é N ou CH, o outro é N ou CR4, R4 é hidrogênio, flúor, cloro ou opcionalmente metóxi substituído por flúor, R5 é hidrogênio, flúor, cloro, ou C1-3 alquila opcionalmente substituída por flúor) paraformaldeído (1,1 equivalente), 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (1.1 equivalente), e trietilamina (1.1 equivalente) é dissolvido em acetonitrila (2 ml/mmol). A reação é aquecida a 150°C durante 3 minutos em um reator de micro-ondas. A reação é diluída em seguida com água acidificada (pH ~ 5 com ácido acético), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica é em seguida lavada com água, salmoura, e em seguida seca em sulfato de magnésio. Evaporação do solvente leva a um sólido. O composto bruto é purificado em seguida por cromatografia rápida com gradiente de etapa de 2, 4, e 6% de metanol em clorofórmio em sílica para obter
o composto desejado Vl como um óleo.
Etaoa 2 - Preparação do éster metílico de ácido indol-3-propiônico (VII):
O composto Vl é agitado em temperatura ambiente com HCI aquoso (4M), com metanol e dioxano (1:1 equivalente) durante 1 hora. A mistura de reação é em seguida extraída com xilenos. A camada orgânica é evaporada, e o composto Vll é purificado por cromatografia rápida em sílica eluindo com clorofórmio para obter um sólido.
O éster de ácido propiônico resultante pode ser usado para preparar o derivado de ácido indol-3-propiônico substituído por 1-sulfona Xl em três etapas como mostrado no Esquema II. Esquema Il
Etapa 1 - Preparação do Composto (IX):
O composto IX pode ser preparado por desprotonação do nitrogênio de indol do composto Vll com o uso de uma base, por exemplo, hidre5 to de sódio, e acoplando com um cloreto de aril ou heteroaril sulfonila substituído por halogênio (por exemplo, iodo ou bromo) Vlll (X2, X3 podem ser CH ou N, R6 é hidrogênio, flúor, cloro, ou C1.3 alquila opcionalmente substituída por flúor) em um solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida.
Etaoa 2 - Preparação de Composto (XI):
Composto Xl pode ser preparado através de acoplamento de
biarila catalisado por metal (tal como paládio) de um ácido borônico X (Ar é arila ou heteroarila, R7 como definido no parágrafo [0028], m é 0-5) com 0 anel aromático substituído por halogênio (por exemplo, iodo ou bromo) de IX, sob condições básicas (isto é Acoplamento Cruzado de Suzuki, Muyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95:2457).
Etapa 3 - Preparação do Composto (XII):
A etapa final da síntese do composto Xll envolve a desproteção do éster sob condições de saponificação com uma solução de hidróxido aquosa e um solvente inerte tal como tetra-hidrofurano.
Alternativamente, 0 fragmento/substituinte pode ser reunido antes do acoplamento ao núcleo de éster metílico de ácido indol propiônico, como esquematizado no Esquema III.
Esquema Ill
Etapa 1 - Preparação de Composto (XIII):
Composto Xlll podem ser preparado através de acoplamento de
cloreto de sulfonila Vlll (X2, X3 podem ser CH ou N, R6 é hidrogênio, flúor, cloro, ou C^3 alquila opcionalmente substituída por flúor) com um heterociclo tal como um imidazol ou pirrol (onde um de A ou B é N e o outro é CH) em um solvente inerte tal como diclorometano com uma base tal como trietilamina ou N, N-dimetilaminopiridina.
Etapa 2 - Preparação de Composto (XIV):
Composto XIV pode ser preparado através de acoplamento de biarila catalisado por metal (tal como paládio) de um ácido borônico X (Ar é arila ou heteroarila, R7 como definido no parágrafo [0028], m é 0-5) com anel aromático substituído por halogênio (iodo ou bromo) de XIII, sob condições básicas (isto é, Acoplamento Cruzado de Suzuki).
Etapa 3 - Preparação de Composto (XV):
Composto XV pode ser preparado através de uma hidrólise básica da sulfonamida de XIV com o uso de uma base, tal como hidróxido de potássio em um solvente inerte tal como metanol com aquecimento.
Etapa 4 - Preparação de Composto (XVI):
Composto XVI pode ser preparado através de conversão da funcionalidade ácida de XV com um reagente tal como cloreto de tionila ou pentacloreto de fósforo com quantidade catalítica de N,N-dimetilformamida. Etapa 5 - Preparação de Composto (XVII):
Composto XVII pode ser preparado por desprotonação do nitrogênio de indol do composto Vll (veja Esquema I) com o uso de uma base, tal como por exemplo, hidreto de sódio, e acoplamento com um cloreto de aril sulfonila substituído por halogênio em um solvente inerte tal como N,Ndimetilformamida.
Etapa 6 - Preparação de Composto (XVIII):
Composto XVIII pode ser preparado através da desproteção do éster de alquila de XVII através das condições de saponificação padrão com uma relação 1:1 de um solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano e solução de hidróxido aquosa (por exemplo, LiOH1 NaOH, ou KOH, 1M) em condição ambiente.
Exemplo 2: Síntese de ácido 3-f5-flúor-1-(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3- sulfonil)-1 H-indol-3-ill-propiônico P-0135
Ácido 3-[5-flúor-1 -(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico P-0135 foi sintetizado em cinco etapas a partir de 5- flúor-1H-indol-3-carbaldeído 1 como mostrado no Esquema 1.
Esquema 1
n
Q Q.
0'CF3
P^CF3
Etapa 5 N
F
O
6
O
P-0136
O
P-0135 Etapa 1 - Preparação de éster metílico de ácido (E)-3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)acrílico (2):
Em um frasco, dietilfosfonoacetato de metila (2,745 mL, 0,01496 mol) em 5 mL de tetra-hidrofurano foi resfriado a O0C e hidreto de sódio (394,83 mg, 0,016451 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada a O0C durante 15 minutos e a solução foi adicionada em gotas a uma solução ativa de 5- flúor-1 H-indol-3-carbaldeído (1, 1,22 g, 0,00748 mol) em 26,69 mL de tetrahidrofurano a O0C. A reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Análise de TLC mostrou uma mistura de material de partida e produto. Um equivalente adicional de dietilfosfonoacetato de metila foi adicionado a O0C e a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente durante a noite. Análise de TLC ainda mostrou material de partida não reagido. Acetato de etila foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida para proporcionar um óleo marrom, que foi filtrado em um tampão de sílica usando 4:1 de hexanos:acetato de etila para remover o fosfonato não reagido. Cromatografia rápida usando um gradiente de 0 a 25% de hexanos:acetato de etila durante 35 minutos levou ao isolamento do composto desejado (0,530 g isolado, 32%). 1H RMN consistente com a estrutura.
Etapa 2. Preparação de éster metílico de ácido 3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propiônico (3):
Em um frasco, éster metílico de ácido (E)-3-(5-flúor-1 H-indol-3- il)-acrílico (2, 530.00 mg, 0,0024178 mol) foi dissolvido em 14,69 mL de me25 tanol. Paládio (10% em carbono ativado, 25,73 mg, 0,0002418 mol) foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio. Análise de TLC mostrou a conversão completa em um produto novo. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto desejado (3, 500 mg, 93.4%). 1H RMN consistente com o compos30 to desejado. MS(ESI) [M + H+J+ = 222,0.
Etapa 3 - Preparação de éster metílico de ácido 3-[1 -(3-bromo-2-metilbenzenossuifonil)-5-flúor-1 H-indol-3-ii]-propiônico (5): Em um frasco, éster metílico de ácido 3-(5-flúor-1 H-indol-3-il)propiônico (3, 530,000 mg, 2,39572E-3 moIS), cloreto de sulfonila de 3- bromo-2-metil-benzeno (4, 710,33 mg, 0,0026353 mol), 62,35 mL de cloreto de metileno, 17 mL de KOH a 50% e uma quantidade catalítica de hidroge5 nossulfato de tetra-n-butil amônio foi combinada e agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, seca em MgSO4 e filtrada. A camada orgânica foi concentrada em pressão reduzida para proporcionar um sólido acastanhado. Purificação por cromatografia rápida usando um gradiente de 0 a 25% de acetato 10 de etila em hexanos durante 35 minutos produziu o composto desejado (5, 650 mg, 59,72%). 1H RMN consistente com o composto desejado. MS(ESI) [M + HT = 454,0, 456,0.
Etapa 4 - Preparação de éster metílico de ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil-4'~ trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0136):
Em um frasco de base arredondada seco em forno de 50 mL,
éster metílico de ácido 3-[1-(3-Bromo-2-metil-benzenossulfonil)-5-flúor-1Hindol-3-il]-propiônico (5, 52,062 mg, 1,1459E-4 mol), ácido 4-trifluorometóxifenil borônico (6, 35,397 mg, 1.7189E-4 mol) e Tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (13,24 mg, 1,146E-5 moIS) foram combinados. Um volume de 0,3 mL 20 de 1N de K2CO3 foi adicionado e a reação foi aquecida a 1100C durante 90 minutos. Análise de TLC mostrou coeluição do produto e material de partida. Acetato de etila foi adicionado e lavado 5X com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada em pressão reduzida. O material bruto foi purificado usando cromatografia de placa 25 preparativa (7:3 de hexano: acetato de etila) para fornecer o composto desejado (40 mg isolado, 65% de rendimento). 1H RMN consistente com a estrutura de composto. MS(ESI) [M + H+]+ = 536,1 (535,51 calculado).
Etapa 5 - Síntese de Ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3- sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0135):
Em uma solução de éster metílico de ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil
4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0136, 20,000 mg, 3.7348E-5 mol), de hidróxido de lítio (1M, 0,25 mL) e tetra-hidrofurano (1,000 mL, 0,01233 mol) foi adicionado em um frasco e a reação foi agitada durante a noite. TLC mostrou a formação de produto sem material de partida não-reagido restante. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi acidificada com 1M de HCI. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e con5 centrada em pressão reduzida para fornecer um sólido branco (17 mg isolado, 87%). 1H RMN consistente com a estrutura. MS(ESI) [M - H+]' = 520,0 (521,49 calculado).
Os seguintes compostos foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 1, opcionalmente substituindo 5-flúor-1H-indol-3-carbaldeído 1 10 com um composto de 1 H-indol-3-carbaldeído apropriado na Etapa 1, e/ou opcionalmente substituindo o cloreto de 3-bromo-2-metil-benzenossulfonila 4 com um cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila apropriado na Etapa 3 e/ou opcionalmente substituindo ácido 4-trifluorometóxi-fenil borônico 6 com um ácido borônico apropriado na Etapa 4. A massa experimental é fornecida 15 depois de cada composto:
Éster metílico de ácido 3-[5-cloro-1-(4'-trifluorometil-bifenil-3- sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0001, MS(ESI) [M+H+]+ = 522,6),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0002, MS(ESI) [M+H+]+ = 507,5),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0003, MS(ESI) [M+H+]+ = 522,3 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0004, MS(ESI) [M+H+]+ = 551,9 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0005, MS(ESI) [M+H+]+ = 486,3),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0006, MS(ESI) [M+H+]+ = 458,3),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2',4'-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0007, MS(ESI) [M+H+]+ = 476,3),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0008, MS(ESI) [M+H+]+ = 570,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4’-etóxi-bifenil-3-suIfoniI)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0009, MS(ESI) [M+H+f = 484,3),
Ácido 3-[5-cloro-1-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0010, MS(ESI) [M+H+]+ = 457,9),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0011, MS(ESI) [M+H+]+ = 457,9),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0012, MS(ESI) [M+H+]+ = 524,3),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0013, MS(ESI) [M+H+]+ = 523,1),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0014, MS(ESI) [M+H+]+ = 500,3),
Ácido 3-[1-(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-cloro-1H-indol3-il]-propiônico (P-0015, MS(ESI) [M+H+]+ = 564,0),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0016, MS(ESI) [M+H+]+ = 503,9),
Ácido 3-[5-cloro-1-(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0017, MS(ESI) [M+H+]+ = 471,5),
Ácido 3-[5-cloro-1 -^'-flúoM^metóxi-bifenil-S-sulfonil)-! H-indol-3- il]-propiônico (P-0018, MS(ESI) [M+H+]+ = 488,3),
Ácido 3-{5-cloro-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0019, MS(ESI) [M+H+]+ = 472,3),
Ácido 3-{5-cloro-1-[3-(2,4-dimetóxi-pirimidin-5-il)benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0020, MS(ESI) [M+H+]+ = 501,9),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H
indol-3-il]-propiônico (P-0021, MS(ESI) [M+H+]+ = 604,4 (+DMSO)),
Ácido 3-(5-cloro-1-{3-[1-(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0022, MS(ESI) [M+H+]+ =
470.3),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[3-(1 -isobutil-1 H-pirazol-4-il)
benzenossulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0023, MS(ESI) [M+H+]+ =
486.3), Ácido 3-[5-cloro-1 -(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0024, MS(ESI) [M+H+]+ = 488,3),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0025, MS(ESI) [M+H+]+ = 492,3),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0026, MS(ESI) [M+H+]+ = 458,3),
Ácido 3-[1-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1H-indol-3-il]propiônico (P-0027, MS(ESI) [M+H+]+ = 457,9),
Ácido 3-[5-flúor-1-(4*-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0028, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4’-flúor-bifenil-3-suIfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0029, MS(ESI) [M+H+]+ = 442,3),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0030, MS(ESI) [M+H+]+ = 475,9),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0031, MS(ESI) [M+H+]+ = 441,9),
Ácido 3-[5-flúor-1-(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0032, MS(ESI) [M+H+]+ = 442,3),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0033, MS(ESI) [M+H+]+ = 508,3),
Ácido 3-[5-flúor-1-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0034, MS(ESI) [M+H+]+ = 507,9),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0035, MS(ESI) [M+H+]+ = 487,9),
Ácido 3-[1 -(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol
3-il]-propiônico (P-0036, MS(ESI) [M+H+]+ = 547,9),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1Hindol-3-il}-propiônico (P-0037, MS(ESI) [M+H+]+ = 455,1),
Ácido 3-[5-flúor-1 -^'-flúoM-metóxi-bifenil-S-sulfoniO-lH-indol-3- il]-propiônico (P-0038, MS(ESI) [M+H+]+ = 472,3),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0039, MS(ESI) [M+H+]+ = 456,3), Ácido 3-{1-[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0040, MS(ESI) [M+H+]+ = 471,1),
Ácido 3-(5-flúor-1-{3-[1 -(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1H-indol-3-il)-propiônico (P-0041, MS(ESI) [M+H+]+ =
484,3),
Ácido 3-{5-flúor-1-[3-(1-isobutil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0042, MS(ESI) [M+H+]+ = 469,9),
Ácido 3-[5-flúor-1-(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0043, MS(ESI) [M+H+]+ = 472,3),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0044, MS(ESI) [M+H+]+ = 475,5),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0045, MS(ESI) [M+H+]+ = 470,3),
3-[1-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]-propiônico Ácido (P-0046, MS(ESI) [M+H+]+ = 470,3),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]propiônico (P-0047, MS(ESI) [M+H+]+ = 466,3),
Ácido 3-[1-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]propiônico (P-0048, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-[1 -(2\4'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0049, MS(ESI) [M+H+]+ = 472,3),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0050, MS(ESI) [M+H+]+ = 479,9),
Ácido 3-[1 -(4'-Etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0051, MS(ESI) [M+H+]+ = 507,9),
Ácido 3-[1-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3-il]propiônico (P-0052, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0053, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido S-fõ-metóxi-l-ÍS-trifluorometóxi-bifenil-S-sulfoniO-lH-indol
3-il]-propiônico (P-0054, MS(ESI) [M+H+f = 520,3),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol3-il]-propiônico (P-0055, MS(ESI) [M+H+]+ = 520,3),
Ácido 3-[5-metóxi-1-(3'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P-0056, MS(ESI) [M+H+]+ = 503,9),
Ácido 3-[1 -(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 Hindol-3-il]-propiônico (P-0057, MS(ESI) [M+H+]+ = 560,0),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]1H-indol-3-il}-propiônico (P-0058, MS(ESI) [M+H+]+ = 467,1),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P-0059, MS(ESI) [M+H+]+ = 467,9),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol
3-il]-propiônico (P-0060, MS(ESI) [M+H+]+ = 483,9),
Ácido 3-{5-metóxi-1-[3-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0061, MS(ESI) [M+H+]+ = 468,3),
Ácido 3-{1-[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-5- metóxi-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0062, MS(ESI) [M+H+]+ = 498,3),
Ácido 3-[1 -(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 Hindol-3-il]-propiônico (P-0063, MS(ESI) [M+H+]+ = 522,3),
Ácido 3-(5-metóxi-1-{3-[1-(3-metil-butil)-1 H-pirazol-4-il]benzenossulfonil}-1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0064, MS(ESI) [M+H+]+ =
496,3),
Ácido 3-{1 -[3-(1 -IsobutiI-1 H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-5- metóxi-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0065, MS(ESI) [M+H+]+ = 482,3),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol3-il]-propiônico (P-0066, MS(ESI) [M+H+]+ = 483,9),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metc>xi-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P-0067, MS(ESI) [M+H+]+ = 488,3),
Ácido 3-[1 -(2',4'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0068, MS(ESI) [M+H+]+ = 460,3),
Ácido 3-[5-flúor-1 -(2'-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P-0069, MS(ESI) [M+H+]+ = 510,3),
Ácido 3-[1-(3'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0070, MS(ESI) [M+HT = 440,3), Ácido 3-[1-(4'-cloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0071, MS(ESI) [M+HT = 439,9),
Ácido 3-[1 -(4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0072, MS(ESI) [M+H+]+ = 436,3),
Ácido 3-[1-(4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P
0073, MS(ESI) [M+HT = 424,3),
Ácido 3-[1 -(2',4'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0074, MS(ESI) [M+H+]+ = 442,3),
Ácido 3-[1 -(3'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0075, MS(ESI) [M+H+]+ = 458,3),
Ácido 3-[1-(4'-Etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0076, MS(ESI) [M+HT = 450,3),
Ácido 3-[1-(3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0077, MS(ESI) [M+HT = 424,3),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P
0078, MS(ESI) [M+HT = 423,9),
Ácido 3-[1 -(3'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0079, MS(ESI) [M+H+]+ = 490,3),
Ácido 3-[1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0080, MS(ESI) [M+H+]+ = 489,9),
Ácido 3-[1 -(3'-Trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0081, MS(ESI) [M+H+]+ = 474,3),
Ácido 3-[1 -(4'-Benziloxi-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0082, MS(ESI) [M+H+]+ = 529,9),
Ácido 3-{1-[3-(6-metóxi-piridin-3-il)-benzenossulfonil]-1 H-indol-3-
il}-propiônico (P-0083, MS(ESI) [M+H+]+ = 473,9),
Ácido 3-[1 -(3'-flúor-4'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0084, MS(ESI) [M+H+]+ = 437,9),
Ácido S-fl-^-flúoM-metóxi-bifenil-S-sulfoniO-IH-indol-S-il]propiônico (P-0085, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-{1 -[3-(2,4-Dimetóxi-pirimidin-5-il)-benzenossulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0086, MS(ESI) [M+H+]+ = 468,3), Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4,-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0087, MS(ESI) [M+H+]+ = 492,3),
Ácido 3-[1 -(2'-flúor-4'-metóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0088, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-[1-(4'-cloro-2'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0089, MS(ESI) [M+H+]+ = 458,3),
Ácido 3-(1-{3-[1-(3-metil-butil)-1H-pirazol-4-il]-benzenossulfonil}
1 H-indol-3-il)-propiônico (P-0090, MS(ESI) [M+H+]+ = 466,3),
Ácido 3-{1-[3-(1-lsobutil-1H-pirazol-4-il)-benzenossulfonil]-1Hindol-3-il}-propiônico (P-0091, MS(ESI) [M+H+]+ = 451,9),
Ácido 3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0092, MS(ESI) [M+HT = 406,3),
Ácido 3-[1 -(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0093, MS(ESI) [M+H+]+ = 551,9 (+DMSO)),
Ácido 3-[1-(4,-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0094, MS(ESI) [M+H+]+ = 437,9),
Ácido 3-[1 -(2',3'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]-propiônico (P-0095, MS(ESI) [M+H+]+ = 473,9),
Ácido 3-[1-(2',3'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propiônico (P-0096, MS(ESI) [M+H+f = 441,9),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0097, MS(ESI) [M+H+]+ = 453,9),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P-0098, MS(ESI) [M+H+]+ = 483,9),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]
propiônico (P-0099, MS(ESI) [M+H+]+ = 457,9),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0100, MS(ESI) [M+H+]+ = 458,3),
Ácido 3-[1 -(4'-Etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0101, MS(ESI) [M+H+]+ = 463,9),
Ácido 3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]-propiônico (P 0102, MS(ESI) [M+HY = 423,9), Ácido 3-[1-(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0103, MS(ESI) [M+H+]+ = 570,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-flúor-1-(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0104, MS(ESI) [M+H+]+ = 455,9),
Ácido 3-[1-(2',3'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]
propiônico (P 0105, MS(ESI) [M+H+]+ = 492,3),
Ácido 3-[1 -(2',3'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0106, MS(ESI) [M+H+]+ = 459,9),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0107, MS(ESI) [M+H+]+ = 603,6 (+DMSO)),
Ácido 3-[1 -^'-cloro^-metil-bifenil-S-sulfoniO-S-flúor-l H-indol-3- il]-propiônico (P 0108, MS(ESI) [M+H+f = 472,3),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0109, MS(ESI) [M+H+]+ = 501,9),
Ácido S-II-^-cloro-S^flúor-bifenil-S-sulfoniO-S-flúor-IH-indol-S-il]
propiônico (P 0110, MS(ESI) [M+H+]+ = 476,3),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0111, MS(ESI) [M+H+]+ = 476,7),
Ácido 3-[1 -(4'-Etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0112, MS(ESI) [M+H+]+ = 482,3),
Ácido 3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]-propiônico (P 0113, MS(ESI) [M+HT = 436,6),
Ácido 3-[1 -(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0114, MS(ESI) [M+HT = 503,9),
Ácido 3-[1 -(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0115, MS(ESI) [M+H+]+ = 468,3),
Ácido 3-[1 -(2',3'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0116, MS(ESI) [M+H+]+ = 503,9),
Ácido 3-[1 -(2',3'-Diflúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0117, MS(ESI) [M+H+]+ = 472,3),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0118, MS(ESI) [M+H+]+ = 537,9), Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0119, MS(ESI) [M+H+]+ = 483,9),
Ácido 3-[1-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0120, MS(ESI) [M+H+]+ = 514,3),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-3'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0121, MS(ESI) [M+H+]+ = 487,9),
Ácido 3-[1 -(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0122, MS(ESI) [M+H+]+ = 487,9),
Ácido 3-[1 -(4'-Etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-metóxi-1 H-indol3-il]-propiônico (P 0123, MS(ESI) [M+H+]+ = 494,3),
Ácido 3-[1-(Bifenil-3-sulfonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il]-propiônico (P 0124, MS(ESI) [M+HY = 517,9 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2',4'-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0125, MS(ESI) [M+H+]+ = 586,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(4'-flúor-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0126, MS(ESI) [M+H+]+ = 550,3 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2',3,-dicloro-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0127, MS(ESI) [M+H+]+ = 586,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2',3'-diflúor-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0128, MS(ESI) [M+H+]+ = 554,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2,-cloro-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0129, MS(ESI) [M+H+]+ = 620,4 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-cloro-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0130, MS(ESI) [M+H+]+ = 566,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-cloro-4'-etóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0131, MS(ESI) [M+H+]+ = 596,0 (+DMSO)),
Ácido S-tS-cloro-l-ÍZ-cloro-S^flúor-bifenil-S-sulfoniO-IH-indol-Sil]-propiônico (P 0132, MS(ESI) [M+H+]+ = 570,0 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(2'-cloro-4'-flúor-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0133, MS(ESI) [M+H+]+ = 570,4 (+DMSO)),
Ácido 3-[5-cloro-1-(4'-etóxi-2'-metil-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0134, MS(ESI) [M+H+]+ = 576,4 (+DMSO)), Ácido 3-[5-flúor-1-(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1Hindol-3-il]-propiônico (P 0137, MS(ESI) [M-H+]' = 504),
Ácido 3-[1 -(4'-cloro-2-metil-bifenil-3-sulfonil)-5-flúor-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0138, MS(ESI) [M-H+]' = 470,0, 472,0),
Ácido 3-[7-metil-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0139, MS(ESI) [M-H+] = 502),
Ácido 3-[7-metil-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0140, MS(ESI) [M-H+] = 486),
Ácido 3-[7-cloro-1 -(2,-flúor-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0141, MS(ESI) [M-H+] = 524,0),
Ácido 3-[1 -(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-il]propiônico (P 0142, MS(ESI) [M+H+]+ = 488,1),
Ácido 3-[1-(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1H-indol-3- il]-propiônico (P 0143, MS(ESI) [M-H+] = 502,1),
Ácido 3-[7-cloro-1 -(4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3-
il]-propiônico (P 0144, MS(ESI) [M-H+] = 506,0),
Ácido 3-[7-cloro-1 -(4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 H-indol-3- il]-propiônico (P 0145, MS(ESI) [M-H+] = 522,0),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2-metil-4'-trifluorometil-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0146, MS(ESI) [M-H+]' = 520,0),
Ácido 3-[5-cloro-1 -(2-metil-4'-trifluorometóxi-bifenil-3-sulfonil)-1 Hindol-3-il]-propiônico (P 0147, MS(ESI) [M-H+] = 536,0), e todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
A Tabela 1 seguinte indica o número de composto na Coluna 1, 25 o indol usado na Etapa 1 na Coluna 2, o cloreto de sulfonila usado na Etapa 3 na Coluna 3, e o ácido borônico usado na Etapa 4 na Coluna 4, seguido por Tabela 2 que fornece o número do composto na Coluna 1, a estrutura de composto resultante na Coluna 2, o nome do composto na Coluna 3, e a massa calculada e experimental nas Colunas 4 e 5. Tabela 1
Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0001 * cVh Br B(OH)2 V0' 0W l^SO2Cl O H CF3 P-0002 0^-H Br B(OH)2 %0H 0TO l^SO2Cl Φ 4c^ H CF3 P-0003 0^-H Br B(OH)2 0VOH C'OÍ ^so2C. (X aTrS c, H •io* P-0004 cV-H Br B(OH)2 0VOH W ^SO2Cl Φ ciTx^ H Cl " rrcl P-0005 O Br B(OH)2 °y-OH X ^SO2CI Οχ ciTX^ 4^°' P-0006 cV-H Br B(OH)2 ^-OH ciTO ^SO2Cl F H P-0007 0^-H Br B(OH)2 0VOH ciOci ^SO2CI '-φ ciXYS H F TXT P-0008 O Br B(OH)2 °h Ãf l^Xso2CI F O (~S X õ P-0009 cV-H Br B(OH)2 ^-OH cW l^so2CI Φ ciYYi H O^ Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0010 cVh Br B(OH)2 cVoh 01W ^SO2CI Clf CIYY> F H P-OO11 “xsJ" Br B(OH)2 Voh H ^SO2CI Ft3 C,O> 4xy9 P-0012 •"αΓ Br B(OH)2 ^-OH H ò-so*! CiX0-CF3 aXrS P-0013 “ΌΪ- Br B(OH)2 ^-OH H ^SO2CI 0CF3 ciYYf θΙ^3 P-OO14 "Ίθί" Br B(OH)2 Cl >0H H ^SO2CI l^cf3 W 5* P-O015 “OÍ" Br B(OH)2 Cl >0H H ^SO2CI 'Òo W ^0JO 0IoV P-O016 cV-H Br B(OH)2 0^-OH H ^SO2CI Φ ciYYi Ov 0Ix^n P-O017 cVh Br B(OH)2 ^-OH ciW ^SO2CI Çi, c'Tr\ f H P-0018 tV-H Br B(OH)2 ^-OH “TO ^SO2CI tX aXyS p H Os Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-O019 cVh Br B(OH)2 Voh “t» l^Xo2Ci líS civCn H Ν^,Ν N O Ov P-0020 0V-H Br B(OH)2 Voh H ^vSO2CI "°yS ^■n Nro. N^N 0JkAn Ov P-0021 cV-H Br B(OH)2 cVoh “t» ^SO2Cl ’-φ c,yyC H CF3 ^CF, oJxyv P-0022 cV-H Br B(OH)2 c'xx> ^ cTO l^SO2Cl j-N H o^xAn P-0023 cVh Br CM tV-OH W ^SO2Cl Λ “xxT i H “ίχχ0. P-0024 cVh Br B(OH)2 V-OH cTO ^SO2Cl ’φι ciYYS H Ov 0W0' P-0025 cVh Br B(OH)2 Voh H ^SO2Cl '-φ civCn Cl O^srvJCi ó Ijj F P-0026 cVh Br B(OH)2 Voh fTC ^SO2CI Clci YrS ci H P-0027 'xS' Br B(OH)2 fyyC H l^so2CI Φ O^srvCJ Cl ô IU Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0028 cVh Br B(OH)2 cVoh fW ύ'βο,α O rTx> H P-0029 f^dJh Br B(OH)2 0VOH H ^SO2CI F fXX^ ok^nXt P-0030 '1S Br B(OH)2 IL LL ^SO2CI F Α^,»τ0 P-0031 cV-H Br B(OH)2 ^-OH W ^SO2CI (X Yrs f H Io* P-0032 foJh Br B(OH)2 0VOH H ^SO2Cl fXX^ O=Isy^jD o p P-0033 -1F Br B(OH)2 *yoH LL ^SO2Cl pYYi fCFa •ío^ P-0034 cV-H Br B(OH)2 0VOH W l^=Xo2CI Φ FYY> H CF3 P-0035 H Br B(OH)2 ^-OH l^so2CI 0 FVX? CF3 N\ i^rcp3 O=Sv^AJ H YV v o KJ P-0036 'TjJ" Br B(OH)2 cK-OH H ^SO2Cl 'Yo 'XXf ^yxO °ÍCrV Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0037 "d' Br B(OH)2 O H ^SO2Cl Φ / Ov P-0038 foJH Br B(OH)2 0VOH H ^SO2CI <x fYYS í Ov *io^ P-0039 cW-H Br B(OH)2 0^-OH TO ^SO2CI rrS *Νγ0. H N^N 0JfOr^ Ov P-0040 ■XJÍ" Br B(OH)2 0VOH H ^SO2CI -°yS FTX? Nv^N NrO. Ov Τ(Λ; P-0041 '■cí' Br B(OH)2 °\-0H H ^SO2Cl ^Ció 0^XXc" P-0042 LL Br B(OH)2 -OH ^SO2Cl FXX> S k^N rN 7χχ^Ν P-0043 -1F Br B(OH)2 0VOH LL ^SO2Cl "X> FYY\ Ov k^N ^^0. áXXT P-0044 FxxT Br B(OH)2 ^-OH H ^SO2CI Cl fYYS ^CI °hy9 P-0045 cV-H Br B(OH)2 Qj-OH '°Oq ^SO2Cl (X -0OΛ Ϋ H 0Ky0 Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0046 -iB- Br B(OH)2 O O ^SO2CI Φ X \ Cl O \ P-0047 O Br CM %0H \ ^SO2CI g-0-ο '0Vri ! 4^ P-0048 o? Br B(OH)2 LL H 1^SO2CI F P-0049 jB" Br CM °yon O 1^SO2CI LL -°OÍ fjr \ 0ICrT P-0050 -1B' Br B(OH)2 0^-OH O 1^SO2CI «X /Υχ} \ F I P-0051 O Br B(OH)2 0VOH \ l^Xo1Cl O "°TY> Ov/ P-0052 iB" Br B(OH)2 LL O ^SO2CI Ôlf x \ O \ P-0053 \ Br B(OH)2 0^-OH O 1^SO2CI f^ '°TO ^ A- l-o? I P-0054 iB' Br B(OH)2 '0YYS o"CF3 O ^SO2CI C^0-CF3 \ Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0055 H Br B(OH)2 0^-OH ^SO2CI °'CF3 P-0056 '“oÍ” Br B(OH)2 0S-OH H ό'βο,α *X, "°χΎ> f3 P-0057 H Br B(OH)2 \-0H ^so2Ci '“aí ^ojO 0S5Cry P-0058 cV-H Br B(OH)2 ^-OH 'W 1^SO2C1 Φ nV f^r°" H Ov 0Wvn o KJ P-0059 -•cí Br B(OH)2 °y-OH H ^SO2Cl Çlf Jr Txxj P-0060 '°o$h Br B(OH)2 cVoh H l^SO2Cl Ov "°ΥΎλ f P-0061 H Br B(OH)2 *\-OH ^SO2CI irS '0TrC ΝγΝ °ΪΊθ^Ν Ov P-0062 '°oJH Br B(OH)2 cV-OH H ^SO2CI '°yS "°ΊΓΎλ ΝγΝ 7τΑμ Ov P-0063 H Br B(OH)2 cVoh ^SO2CI 'τφ 1^n ^yor1 CF3 ΤΟΥ Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0064 ' O Br B(OH)2 y V \ l^SO2CI 'oOf I Tcr0, P-0065 O O B(OH)2 & \ CM xá O O \ CO *~ó P-0066 \ Br B(OH)2 \-0H O l^SO2Cl ’-φ "°ΤΎ> Af /0 W I P-0067 O Br B(OH)2 \ \ Cl O 0 1 "-Q O P-0068 Lt- Br B(OH)2 ^OH ^SO2Cl 'φ W F P-0069 ■γ Br B(OH)2 0J-OH LL ^SO2Cl ’-φ ^yCF3 CF3 °?Χ7Υ P-0070 cVh Br B(OH)2 0S-OH oi ^SO2CI <x CQ f H ^CrjO P-0071 cVh Br B(OH)2 0S-OH oi ^SO2Cl Cl ^YcI H P-0072 cVh Br B(OH)2 V oí ^SO2Cl Φ O H / Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto su Ifonila borônico P-0073 0VH Br B(OH)2 fV-OH d ^SO2CI O rrF H F P-0074 cVh Br B(OH)2 0JOH OO ^SO2Cl F oi H °$ό9 P-0075 tV-H Br B(OH)2 Ό* co ^SO2CI F Q~q H n P-0076 Vh Br B(OH)2 iV-OH co l^so2Ci <? v rr°^ H Ov^ ^tr P-0077 cV-H Br B(OH)2 cVoH CO ^so2Ci (X H P-0078 cVh Br B(OH)2 cV-OH Oí ^so2Ci Fli 03 H %y9 P-0079 cVh Br B(OH)2 \-0H co ^SO2CI Ó-0-cf3 Of X'· H P-0080 cVh Br B(OH)2 cVoh d ^SO2CI Φ rr> aFg H aCF3 c^oXr0 Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0081 *\-H Br B(OH)2 OH cd ^SO2CI C-CF, 0V5' H P-0082 °VH Br B(OH)2 cVoh cd ^SO2CI Γχ> H 0I5XJT P-0083 °VH Br B(OH)2 J^yOcd ^SO2CI Çk ° U H Ov P-0084 cd Br B(OH)2 0S-OH H ^SO2Cl CO Jy aTxykj P-0085 0VH Br B(OH)2 0V-OH cd ύ'δο.α Φ. OCÍ A H Ov rr° P-0086 0VH Br B(OH)2 / od ^SO2CI "°yS O H Nv^N )=z / Ov zWho o õ4 P-0087 0VH Br B(OH)2 0V-OH cd ^SO2CI CF3 V<^~N ^YCF3 H 0^XrT P-0088 oí" Br B(OH)2 k/~N Fyyiv H ^SO2CI ^o 0JXyu Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0089 0VH Br B(OH)2 Voh CO ^SO2CI Cl 00>χΑ H P-0090 V-H Br B(OH)2 cVoh oi l^SOiCl Co V H rN ^cr0'" P-0091 °VH Br B(OH)2 0V-OH oo ^SO2CI QO ^ H N\ rN0^xAn P-0092 Vh Br B(OH)2 cVoh OO ^SO2CI ò cR rt H P-0093 Vh Br B(OH)2 0S-OH OO ^SO2CI °'X> Ov H Cl P-0094 Vh Br B(OH)2 cVoh CO ^SO1Cl F 0^XXT H P-0095 Vh Br B(OH)2 Voh CO ^SO2CI y> CX? H kA ri /trr° P-0096 Vh Br B(OH)2 cVoh CO l^so2CI OS H Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0097 °VH Br B(OH)2 qV-OH O$ ^SO2CI Cl °?χχγ H P-0098 0VH Br B(OH)2 Q^OH CQ 1^SO2CI 01T^ CQ H P-0099 0VH Br B(OH)2 0V-OH CO ^SO2CI c;:ô (Y> H P-0100 cVh Br B(OH)2 0J-OH oS l^Xo2Ci ciI^ jyF H F W P-0101 Vh Br B(OH)2 0J-OH CO ^SO2CI O^ Ov H cSiiXjr P-0102 LL Br B(OH)2 0S-OH 1^SO1CI ô FYY> •íx/) P-0103 ΡΧΧΓ Br B(OH)2 0V-OH H ^SO2CI ciTji Υχ> Cl Cl Nv fY P-0104 Tl Br B(OH)2 °yo¥, Af ύ'βο,οι F FTY> I Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto su Ifonila borônico P-0105 LL Br Ip 0J- OH l^SOiCl O O fYYS ' Jfl Vxyrci P-0106 LL Br B(OH)2 Voh l^so2Ci P-0107 P Br B(OH)2 0J- OH LL ^SO2CI CF3 fYYS ^CF3 0SOT P-0108 Vh Br B(OH)2 0S-OH H ^sozCl "0 FOÍ Cl 0JiXjT P-0109 °VH Br B(OH)2 0V-OH W ^SO2CI Clx> FOÍ ^ H Os/ P-0110 LL Br B(OH)2 Voh ^SO2CI Fvx> P-0111 LL Br B(OH)2 0VOH ^SO2CI Clx) fYYS F N\ fY °?oV P-0112 LL Br B(OH)2 °yoH ...... ^SO2CI fYYV " rr0^ °?xyV Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0113 \ Br B(OH)2 , >OH O Ów, ô °ΧΎ> Ar ^Cr0 X P-0114 -fB' Br B(OH)2 οO ^SO2CI Cl ;pv \ $ ! O P-0115 O Br B(OH)2 4Ofjcr\ ^so2Ci Ίψ tTxysT F P-0116 -fB1 Br ip oO ^SO2CI O O Q \ P-0117 O Br B(OH)2 cVoh \ àsce, 0vQC> P-0118 \ Br B(OH)2 Oq !^Ycp3 O ^SO2CI CF3 OsSw^aJ .S,. 0 KiJ Cl X P-0119 O Br B(OH)2 O \ ^SO2CI Cl -O P-0120 jB" Br B(OH)2 °tx> ^ O ^SQ2Cl °Τφ °fryx \ Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0121 '0O? Br B(OH)2 y0„ H ^SO2C, ·χ> 0YVi P-0122 H Br O \-OH l^SO2Cl X κΓ" P-0123 '°ΧχΓ Br B(OH)2 y™ H ^SO2C. aCO ^ t^XJT P-0124 Q Br B(OH)2 \-0Η & ^SO2CI Ò °xx> n X 0ír-rJ 0 KJ P-0125 “χχΓ Br B(OH)2 O H l^Xo2Ci C'T> Y_/ O Cl -Λ 1 ~v3 O P-O126 “χχΓ Br B(OH)2 ^-OH H l^SO2Cl F aTrS TCrY P-0127 "ΌΪ" Br B(OH)2 \-ΟΗ H ^SO2Cl 0ΙγΥΛ °ίΌΫα P-0128 °'ΤχΓ Br B(OH)2 \-0H H ^SO2CI Xs °"CQ n °to9·' P-0129 H Br B(OH)2 0J- OH ^SO2CI CF3 YDV TOT Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0130 tV-H Br B(OH)2 °yoH “TC ^SO2CI XJ “TO ^ H Cl TCrY P-0131 cW-H Br B(OH)2 tVOH “TO ^SO2CI Ov/ 0Oci ^ H ToY P-0132 O Br B(OH)2 Voh Á l^Xo2Ci c;ô ciYYV X P-0133 cV-H Br B(OH)2 cVoh °'TO ^SO2CI 0"φ aXXJ «v H F TOT P-0134 -ccT Br B(OH)2 cVoh H ^aozCi t? C'TV> O^ TCrr1 P-0137 Li- «X, B(OH)2 ^-OH 0 FYY> CF CF3 P-0138 foJH ór„ B(OH)2 \-0H H Φ fyyC Cl N' I ifYcl °âur^ P-0139 V Br B(OH)2 yoH I H ^SO2Cl °'CF3 P-0140 Vn Br B(OH)2 CO Cci ^SO2Cl O LL I H CF3 o y\ I Ib crX^r Vj ° o~ Número Etapa 1 Etapa 3 Etapa 4 Composto do indol cloreto de ácido resultante composto sulfonila borônico P-0141 V Br B(OH)2 0V-OH Cci ’-φ ÇR,o fYYcf= ΐ H CF3 Cl JiTyxj P-0142 °VH ές. B(OH)2 \-0H o$ 0 çrs CF H CF3 P-0143 V-H B(OH)2 ^-OH od 0CF3 C^lrr0'cF3 H 0 XJ P-0144 <V-H Br B(OH)2 cK-OH I H ^SOiCl 0 ÇQ,0 (TYcf3 CF3 Cl 0 kJ P-0145 <Vh Br B(OH)2 y.0H N 0-so.o <? IfvÇ I H °'CF3 TN, *0 JfY0vCF3 ciO^icru P-0146 <VH •X, B(OH)2 cV-OH íi H 0 ciYYi CF3 - . ^v-CF* 0 Xj P-0147 Vh B(OH)2 0VOH I H °'CF3 01YYV ".oi fY°vci cfXj * o éster metílico foi isolado depois da Etapa 4.
Exemplo 3: Síntese de ácido 3-(5-cloro-1-r5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonill-1 H-indol-3-il)-propiônico P-0149
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico P-0149 foi sintetizado em cinco Etapas a partir de 5- cloro-1 H-indol -3-carbaldeído 7 como mostrado no Esquema 2. Esquema 2
Etapa 1
. M
SO2Cl Etapa 3
10
B(OH)2
Etapa 4 Cl i|
Etapa 5
Etapa 1 - Preparação de éster metílico de ácido (E)-3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)acrílico (8):
Em um frasco, dietilfosfonoacetato de metila (14 g, 0,067 mol)
em 60 mL de tetra-hidrofurano foi resfriado em um banho de gelo e hidreto de sódio (702 mg, 0,0292 mol) foi adicionado em porções durante 20 minutos. Depois da adição final do hidreto de sódio, a mistura foi agitada no banho de gelo durante 20 minutos, em seguida removida do banho de gelo 10 com agitação durante 20 minutos. Em um frasco de base arredondada de três gargalos seco em forno sob argônio, 5-cloro-1H-indol-3-carbaldeído (7, 5,0 g, 0,028 mol) foi dissolvido em 160 mL de tetra-hidrofurano, e a solução de fosfonato foi adicionada a este gota a gota durante 40 minutos. A reação foi aquecida durante a noite a 60°C. TLC (20% de acetato de etila/hexano) 15 mostrou um produto principal acima do material de partida. Metanol (4 mL) foi adicionado à reação e a reação foi agitada durante 4 minutos. O solvente foi removido sob vácuo para fornecer um óleo que foi dissolvido em 270 mL de acetato de etila, lavado com 2 x 100 mL de água e 200 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada em pressão 20 reduzida, em seguida filtrada em um tampão de sílica usando 20% de acetato de etila em hexanos para isolar o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura.
Etapa 2 - Preparação de éster metílico de ácido 3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)propiônico (9):
Em um frasco, éster metílico de ácido (E)-3-(5-cloro-1 H-indol-3- il)-acrílico (8, 3,4 g, 0,014 mol) e 10% de paládio em carbono e 140 mL de acetato de etila foi adicionado. O vácuo foi aplicado e o frasco foi preenchido novamente com hidrogênio, a aplicação repetida do vácuo e hidrogênio novamente preenchido em um total de três vezes. A reação era tamponada com um balão cheio de hidrogênio e a reação agitada durante a noite em temperatura ambiente. TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou a ausência do material de partida e um ponto novo principal. A reação foi filtrada através de celita e o filtro enxaguado generosamente com um total de 250 mL de acetato de etila. A solução de filtrado amarelo foi roto-evaporada até aproximar-se da secura, sílica foi adicionada, e o solvente completamente removido. Cromatografia de coluna foi realizada, eluindo com 2 a 30% de acetato de etila/hexano de etila, em seguida estimulando com 40% de acetato de etila/hexano para fornecer o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura.
Etapa 3 - Preparação de éster metílico de ácido 3-[1-(5-bromo piridina-3- sulfonil)-5-cloro-1 H-indol-3-il] propiônico (11):
Em um frasco, éster metílico de ácido 3-(5-cloro-1 H-indol-3-il)propiônico (11, 150 mg, 0,00063 mol), e hidrogenossuIfato de tetrabutil amônio foram dissolvidos em 20 mL de diclorometano e 20 mL de solução de KOH a 50% foram adicionados. A solução foi vigorosamente misturada e cloreto de 5-bromo-piridil-3-sulfonila (10, 240 mg, 0,00095 mol) foi adicionado lentamente à reação. Depois de 5-6 minutos de agitação vigorosa, precipitados começaram a formar-se. Um adicional de 3-4 mL de KOH a 50% foi adicionado e a reação foi agitada durante a noite. TLC (30% acetato de etila/hexano) mostrou que o material de partida tinha desaparecido. A mistura de reação foi extraída com 3 x 50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com água, salmoura, e secas em MgSO4. A camada orgânica foi filtrada e roto evaporada na metade de seu volume. Sílica foi adicionada e o solvente completamente removido. Cromatografia foi conduzida usando uma condição de solvente de gradiente de 0 a 20% de acetato de etila/hexano durante 15 minutos, em seguida 20 a 45% durante 15 minutos. O composto desejado foi isolado. 1H RMN consistente com a estrutura.
Etapa 4 - Preparação de éster metílico de ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (13):
Em um tubo teste de micro-ondas, éster metílico de ácido 3-[1- (5-bromo piridina-3-sulfonil)-5-cloro-1H-indol-3-il] propiônico (11, 40 mg, 0,00009 mol), ácido 4-(trifluorometil)-fenilborônico (12, 52 mg, 0,00027 mol), e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (4 mg, 0,000003 mol) foram combinados 10 em 4 mL de 1,4-dioxano. O vaso foi purgado com argônio durante 2-3 minutos, em seguida 0,1 mL de 1N de K2CO3 foi adicionado. O vaso foi submetido à micro-ondas a 108°C durante 40 minutos. TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou um novo ponto e o desaparecimento total do material de partida. A mistura bruta foi transferida para um funil separador e extraída 15 com 3 x 40 mL de acetato de etila e lavada com água, salmoura, e seca em MgSO4. A solução foi filtrada e o filtrado roto evaporado até aproximar-se da secura. Sílica e 5 mL de acetato de etila foram adicionados e o solvente removido. Cromatografia foi conduzida, usando uma condição de solvente de gradiente de 0 a 20% de acetato de etila/hexano durante 18 minutos, em 20 seguida 20 a 30% durante 10 minutos para isolar o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura.
Etapa 5 - Síntese de ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-trifíuorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0149):
O éster metílico de ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-trifluorometil-fenil)25 piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico 13 (20 mg, 0,00038 mol) foi dissolvido em mistura de 4 mL de tetra-hidrofurano: 1N de LiOH (4:1) e agitado vigorosamente durante a noite. TLC (20% de acetato de etila/hexano) indicou ausência do material de partida e um novo ponto. A reação foi acidificada adicionando 1N de HCI (pH 0-1 por papel de pH) e extraída com 12 mL 30 de acetato de etila, a qual foi seca em MgSO4. Uma placa de sílica foi executada usando 2% de metanol/clorofórmio para isolar o composto desejado. 1H RMN consistente com a estrutura. MS(ESI) [M - H+]' = 507,02 (508,90 calculado).
Os seguintes compostos foram preparados seguindo o protocolo do Esquema 2, opcionalmente substituindo 5-cloro-1H-indol-3-carbaldeído 7 com um composto de 1 H-indol-3-carbaldeído apropriado na Etapa 1 e/ou opcionalmente substituindo ácido 4-trifluorometil-fenil borônico 12 com um ácido borônico apropriado na Etapa 4:
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0148),
Éster metílico de ácido 3-{5-flúor-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0150),
Éster metílico de ácido 3-{5-flúor-1 -[5-(4-trifIuorometil-feniI)piridina-3-sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0151),
Éster metílico de ácido 3-{1-[5-(4-cloro-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0152),
Éster metílico de ácido 3-{5-flúor-1-[5-(2-flúor-4-trifluorometil
fenil)-piridina-3-sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0153),
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(4-trifluorometóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0154),
Ácido 3-{5-flúor-1 -[5-(4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0155),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(4-etóxi-2-metil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0156),
Ácido 3-{5-cloro-1 -[5-(2-cloro-4-etóxi-fenil)-piridina-3-sulfonil]-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0157),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-
sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0158),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0159),
Ácido 3-{5-cloro-1-[5-(2-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1H-indol-3-il}-propiônico (P-0160),
Ácido 3-{1-[5-(4-Etóxi-2-metil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5-flúor-1 Hindol-3-il}-propiônico (P-0161), Ácido 3-{1-[5-(2-cloro-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5- flúor-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0162),
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(2-metil-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3- sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0163),
Ácido 3-{5-flúor-1-[5-(2-flúor-4-trifluorometil-fenil)-piridina-3-
sulfonil]-1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0164),
Ácido 3-{1-[5-(3-cloro-4-flúor-fenil)-piridina-3-sulfonil]-5-metóxi
1 H-indol-3-il}-propiônico (P-0165), e.
todos os sais, profármacos, tautômeros, e isômeros dos mesmos.
A Tabela 2 seguinte indica o número do composto na Coluna 1,
a estrutura de indol usada na Etapa 1 na Coluna 2 e a estrutura do ácido borônico usada na Etapa 4 na Coluna 3. A estrutura do composto resultante é fornecida na Coluna 4 e a massa experimental na Coluna 5.
Tabela 2
Número Etapa 1 Etapa 4 Composto MS(ESI) do indol ácido resultante [M+HT Composto borônico Medido P-O148 0VH B(OH)2 Vh O-CF3 523,08 c'oJ 0 ciYVi 0 [M-H+]H °'CF3 o=s-fS P- N P-0150* 0VH B(OH)2 CO 523,2 FO$ 0 U. H °'cf3 O P-0151 * 0VH B(OH)2 y° Cf3 507,3 F"OÍ 0 H CF3 P-0152 * 0VH B(OH)2 °f°-p 472,5 FOÍ 0 fYvC o 472,3 H Cl N\ r< o's-0 Il xC-M O N Número Etapa 1 Etapa 4 Composto MS(ESI) do indol ácido resultante [M+HT Composto borônico Medido P-0153* 0VH B(OH)2 cVo- 525,2 FO$ Ίφ T CF3 H CF3 Fwi Q o's-\h F ô P-0154 0VH B(OH)2 0VOH 507,2 fW 0 r P-cf3 [M-H+]' H °'CF3 fYYS O o's-0 li '«-m O N P-0155 0VH B(OH)2 y°HF, 491,0 rOQ O FTYÍ O [M-H+]H CF3 N /-< o^hQ 0 N P-O156 0VH B(OH)2 0V-OH / 498,95 ciTCO "0 J Ov H O^- ciTt? 0='s-O H \=N P-O157 0VH B(OH)2 cV-OH / 518,95 aO^ c^ T o-' H O^ ciTti Q N' r\ci 0=s-f ^ » \=N P-0158 0VH B(OH)2 0VOH 526,90 ciOi Ίφ J CF3 H CF3 citt? O O P-O159 0VH B(OH)2 0VOH 542,80 ciXiJ ciO J CF3 H CF3 ciTvi O o=S-O Sn P-0160 0VH B(OH)2 0VOH 522,90 c'x>J "0 CF3 H CF3 ciTYS Q 0=5-0 J \=N Número Etapa 1 Etapa 4 Composto MS(ESI) do indol ácido resultante [M+H+]+ Composto borônico Medido P-0161 0VH B(OH)2 0VOlH / 482,1 FOÍ O^ J p-J [M-HT H 0=$-ζ~\ » \=N P-O162 0VH B(OH)2 0VOH 524.2 rO^ Clx) J CF3 526.2 H CF3 fTYS O [M-H+]' O=S-O 2 \=N P-0163 0VH B(OH)2 0VOH 505,2 OÍ CF3 Γ ^-(CF3 [M-H+]H O=S-O ^ \=N P-O164 0VH B(OH)2 0VOH 509,2 rO^ 'õ Γ /-(CF3 [M-H+]H CF3 fXXS Q oI-O 0 P-O165 V B(OH)2 0Toh f 489,23 H CI^O o=s-fj F £ \=N * O éster metílico foi isolado depois da Etapa 4.
Exemplo 4: Ensaios de atividade de PPAR
Ensaios para a atividade de PPARa, PPARy e PPARô são conhecidos na técnica, por exemplo, ensaios com base em célula e bioquími5 cos como descrito na Publicação de Pedido de Patente US Número 2007/0072904, a descrição da qual está incorporada por referência em sua totalidade. Compostos tendo EC50 menor que ou igual a 1 μΜ em pelo menos um destes ensaios, ou um ensaio similar, para pelo menos um dentre PPARa, PPARy e PPARô são mostrados na Tabela 3. Tabela 3.
Compostos da invenção tendo EC50 menor que ou igual a 1 μΜ em pelo menos um dentre ensaios de atividade de PPARa, PPARy ou PPARô.
P-0002, P-0003, P-0004, P-0005, P-0006, P-0007, P-0008, P-0009, P-0010, P-0011, P-0012, P-0013, P-0014, P-O015, P-0016, P-0017, P-0018, P-0019, P-0020, P-0021, P-0022, P-0023, P-0024, P-0025, P-0026, P-0027, P-0029, P-0030, P-0031, P-0032, P-0034, P-0035, P-0036, P-0037, P-0039, P-0040, P-0041, P-0042, P-0044, P-0045, P-0046, P-0047, P-0048, P-0049, P-0050, P-0051, P-0052, P-0053, P-0054, P-0055, P-0056, P-0057, P-0058, P-0059, P-0060, P-0061, P-0062, P-0063, P-0064, P-0065, P-0066, P-0067, P-0068, P-0069, P-0070, P-0071, P-0072, P-0073, P-0074, P-0075, P-0076, P-0077, P-0078, P-0079, P-0080, P-0081, P-0082, P-0083, P-0084, P-0085, P-0086, P-0087, P-0088, P-0089, P-0098, P-0101, P-O102, P-0103, P-0104, P-0105, P-0106, P-0107, P-0108, P-0109, P-0110, P-0111, P-0112, P-0113, P-0114, P-0115, P-0116, P-0117, P-0118, P-0119, P-0120, P-0121, P-0122, P-0123, P-0124, P-0125, P-0126, P-O127, P-0128, P-0129, P-0130, P-0131, P-0132, P-0133, P-0134, P-0146, P-O147, P-0148, P-0149, P-0153, P-0154, P-0155, P-0156, P-0157, P-0158, P-0159, P-0160, P-0161, P-0162, P-0163, P-0164, P-0165. Exemplos adicionais de certos métodos considerados pela pre
sente invenção podem ser encontrados nos seguintes pedidos: Ped. Prov. U.S. N2 60/715.327, depositado em 7 de setembro de 2005, e Ped. U.S. Ns 11/517.573, depositado em 6 de setembro de 2006, ambos dos quais estão aqui incorporados por referência em suas totalidades incluindo todas as especificações, figuras, e tabelas e para todos os propósitos.
Todas as patentes e outras referências citadas na especificação
são indicativas do nível de experiência daqueles versados na técnica a qual a invenção pertence e estão incorporadas por referência em sua totalidades, incluindo quaisquer tabelas e figuras, à mesma extensão como se cada referência tivesse sido incorporada por referência em sua totalidade individualmente.
Alguém versado na técnica evidenciaria facilmente que a presente invenção está bem adaptada para obter as finalidades e vantagens mencionadas, bem como aqueles inerentes a essas. Os métodos, variâncias e composições descritos aqui como presentemente representativos de modalidades preferidas são exemplares e não são planejados como limitações 5 no escopo da invenção. Mudanças nisso e outros usos ocorrerão por aqueles versados na técnica, as quais estão abrangidas dentro do espírito da invenção e definidas pelo escopo das reivindicações.
Ficará facilmente evidente para alguém versado na técnica que substituições variadas e modificações podem ser feitas à invenção descrita 10 aqui sem afastar-se do escopo e do espírito da invenção. Por exemplo, variações podem ser feitas para fornecer compostos adicionais de Fórmula I e/ou vários métodos de administração podem ser usados. Desse modo, tais modalidades adicionais estão dentro do escopo da presente invenção e das reivindicações seguintes.
A invenção ilustrativamente descrita aqui adequadamente pode
ser praticada na ausência de qualquer elemento ou elementos, limitação ou limitações que não estão especificamente descrito aqui. Desse modo, por exemplo, em cada exemplo aqui qualquer dos termos "compreendendo", "consistindo essencialmente em" e "consistindo em" podem ser substituídos 20 com qualquer um dos outros dois termos. Desse modo, para uma modalidade da invenção usando um dos termos, a invenção da mesma forma inclui outra modalidade em que um dos termos é substituído com outro destes termos. Em cada modalidade, os termos têm seu significado estabelecido. Desse modo, por exemplo, uma modalidade pode abranger um método 25 "compreendendo" uma série de etapas, outra modalidade abrangeria um método "consistindo essencialmente" nas mesmas etapas, e uma terceira modalidade abrangeria um método "consistindo" nas mesmas etapas. Os termos e expressões que foram empregados são usados como termos de descrição e não de limitação, e não há nenhuma intenção no uso de tais 30 termos e expressões de excluir quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções dos mesmos, porém, é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Desse modo, deve ser entendido que embora a presente invenção tenha sido especificamente descrita por modalidades preferidas e características opcionais, modificação e variação dos conceitos aqui descritos podem ser recorridas por aqueles versados na técnica, e que tais modificações e varia5 ções são consideradas estar dentro do escopo desta invenção como definido pelas reivindicações anexas.
Além disso, onde as características ou aspectos da invenção são descritos em termos de grupos Markush ou outro grupamento de alternativas, aqueles versados na técnica reconhecerão que a invenção é da mesma forma desse modo descrita em termos de qualquer membro individual ou subgrupo de membros do grupo Markush ou outro grupo.
Da mesma forma, a menos que indicado ao contrário, onde vários valores numéricos são fornecidos para modalidades, modalidades adicionais são descritas tirando-se quaisquer 2 valores diferentes como metas de uma faixa. Tais faixas estão da mesma forma dentro do escopo da invenção descrita.
Desse modo, modalidades adicionais estão dentro do escopo da invenção e dentro das seguintes reivindicações.

Claims (23)

1. Composto tendo a estrutura química <formula>formula see original document page 119</formula> todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: X2 e X3 são independentemente CH ou N; um dentre Xi e X4 é N ou CR4 e o outro dentre Xi e X4 é N ou CH; Ar é arila ou heteroarila; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, e um isóstere de ácido carboxílico; R2 e R3 são cada qual hidrogênio, ou R2 e R3 combinam-se para formar cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros opcionalmente substituída; R4 é hidrogênio, flúor, cloro, metóxi ou metóxi substituído por flúor; R5 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, ou C1.3 alquila substituída por flúor; R6 é hidrogênio, flúor, cloro, C1-3 alquila, ou C1-3 alquila substituída por flúor; R7 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, alquenila inferior opcionalmente substituída, alquinila inferior opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -NO2, -CN, -OR11, -NR11R12, -C(Z)NR11R12, -C(Z)R13, -S(O)2NR11R12, -S(0)nR13, -OC(Z)R13, -C(Z)OR11, -C(NH)NR14R15, -NR11C(Z)R13, -NR11S(O)2R13, -NR1iC(Z)NR11R12, e -NR1iS(O)2NR11R12; R8 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 - 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R8 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O de OR8 seja flúor; R9 e R10 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5-7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R9 e/ou R10 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao N de NR9R10 seja flúor; ou R9 e R10 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila monociclica de 5 - 7 membros ou uma heteroarila monociclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heteroarila contendo nitrogênio monocíclico ou heterocicloalquila monociclica é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; R11, R12, R14, e R15 em cada ocorrência são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior opcionalmente substituída, C3.6 alquenila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R11, R12, R14, ou R15 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno do mesmo seja ligado ao O de qualquer OR11 ou N de qualquer NR11, NR12, NR14 ou NR15; C3-6 alquinila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R11, R12, R14, ou R15 for C3-6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja o O de qualquer OR11 ou N de qualquer NR11, NR12, NR14 ou NR15; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída, ou R14 e R15 combinam-se com o nitrogênio ao qual eles são Iigados para formar uma heterocicloalquila opcionalmente substituída de 5 - 7 membros ou uma heteroarila contendo nitrogênio opcionalmente substituída de 5 ou 7 membros; R13 em cada ocorrência é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em alquila inferior opcionalmente substituída, C3-6 alquenila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R13 for C3-6 alquenila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alqueno do mesmo seja ligado ao S de qualquer S(0)nR13 ou ao C de qualquer C(Z)R13; C3.6 alquinila opcionalmente substituída, contanto, entretanto, que quando R13 for C3.6 alquinila opcionalmente substituída, nenhum carbono de alquina do mesmo seja ligado ao S de qualquer S(0)nR13 ou ao C de qualquer C(Z)R13; cicloalquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, e heteroarila opcionalmente substituída; Z é O ou S; n é 0, 1 ou 2; e m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, contanto, entretanto, que o composto não seja <formula>formula see original document page 122</formula> f F,em que R é H, metila ou etila
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é fenila ou heteroarila monociclica.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazoli, oxazolila, ou isoxazolila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazolila.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X1 é CH, X4 é CR4 e R5 é hidrogênio.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que Ar é fenila ou heteroarila monociclica.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazoli, oxazolila, ou isoxazolila.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazolila. fenila, piridinila, pirimidinila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, isotiazoli, oxazolila, ou isoxazolila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Xi é CH e X4 é CH.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é fenila ou heteroarila monociclica.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ar é
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que Ar é fenila, piridinila, pirimidinila, ou pirazolila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, tendo a estrutura química <formula>formula see original document page 123</formula> todos os sais, profármacos, tautômeros e isômeros dos mesmos, em que: X5 é CH ou N; R44 é hidrogênio, flúor, cloro, ou metóxi; R45 é hidrogênio, cloro, ou metila; R46 é hidrogênio ou metila; R47 é selecionado a partir do grupo que consiste em -C(O)OR48, -C(O)NR49R50, e um isóstere de ácido carboxílico; R48 é selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 - 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R48 for alquila inferior, qualquer substituição no carbono de alquila inferior ligado ao O de OR48 seja flúor; R49 e R50 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, alquila inferior, fenila, heteroarila monocíclica de 5 - 7 membros, cicloalquila monocíclica de 3 - 7 membros, e heterocicloalquila monocíclica de 5 - 7 membros, em que fenila, heteroarila monociclica, cicloalquila monociclica e heterocicloalquila monociclica são opcionalmente substituídas com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor, e em que alquila inferior é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em flúor, -OH, -NH2, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior e alquiltio inferior substituído por flúor, contanto, entretanto, que quando R49 e/ou R50 for alquila inferior, qualquer substituição no inferior carbono de alquila ligado ao N de NR49R50 seja flúor; R49 e R50 juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila monociclica de 5 - 7 membros ou uma heteroarila monociclica contendo nitrogênio de 5 ou 7 membros, em que a heteroarila contendo nitrogênio monocíclico ou heterocicloalquila monociclica é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogênio, -OH, -NH2, alquila inferior, alquila inferior substituída por flúor, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por flúor, alquiltio inferior, e alquiltio inferior substituído por flúor; ou AR1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: <formula>formula see original document page 124</formula> em que indica o ponto de ligação de AR1 ao anel de Fórmula li; R511 R521 R531 R541 R551 R58 e R59 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, cloro, C1.3 alquila, C1-3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, C1.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R56, R57, R63 e R65 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, C1.3 alquila, C1.3 alquila substituída por flúor, C1.3 alcóxi, C1.3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; R60, R61 e R62 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1.3 alquila, C1-3 alquila substituída por flúor, C1-3 alcóxi, Ci„3 alcóxi substituído por flúor, e benzilóxi; e R64 é alquila inferior ou alquila inferior substituída por flúor.
14. Composição compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável; e um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição para qual a modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
16. Método para tratar um indivíduo que sofre de ou está em risco de uma doença ou condição para qual a modulação de PPAR fornece um benefício terapêutico, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição como definida na reivindicação 14.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, em que o referido composto é aprovado para administração a um ser humano.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a referida doença ou condição é uma condição ou doença mediada por PPAR.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, em que a referida doença ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática, catarata, hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto miocárdico, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, doença de desmielinação, trombose, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios de motilidade, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, neovascularização patológica, doença de Lyme, infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, encefalite, meningite, dor neuropática, dor inflamatória, síndrome de dor crônica, fibromialgia, infertilidade, câncer de mama e câncer de tireoide.
20. Kit compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
21. Kit compreendendo uma composição como definida na reivindicação 14.
22. Kit de acordo com reivindicação 21, também compreendendo uma indicação escrita que a referida composição é aprovada para administrar a um ser humano.
23. Kit de acordo com reivindicação 22, em que a referida composição é aprovada para o tratamento de uma indicação médica selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, Síndrome Metabólica, diabetes melito Tipo II, diabetes Tipo I, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabético, disfunção da bexiga, disfunção intestinal, disfunção diafragmática, catarata, hipertensão, cardiopatia coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto miocárdico, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, neurite ótica, pênfigo foliáceo, penfigoide, miosite corporal de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença de enxerto versus hospedeiro crônica, espondilite ancilosante, artrite reumatoide, doença intestinal inflamatória, lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome de ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, otite, estomatite, sinusite, arterite, arterite temporal, arterite de célula gigante, polimialgia reumática, eczema, psoríase, dermatite, cicatrização de ferimento prejudicada, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, lesão da medula espinhal, doença de desmielinação, trombose, refluxo gastroesofágico, apendicite, diverticulite, úlceras gastrointestinais, íleo, distúrbios de motilidade, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, conjuntivite, ceratoconjuntivite, inflamação da córnea, síndrome do olho seco, degeneração macular, neovascularização patológica, doença de Lyme, infecção por HCV, infecção por HIV, infecção por Helicobacter pylori, encefalite, meningite, dor neuropática, dor inflamatória, síndrome de dor crônica, fibromialgia, infertilidade, câncer de mama e câncer de tireoide.
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