BRPI0808517A2 - Administração oral de uma calcitonina - Google Patents

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BRPI0808517A2
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ADMINISTRAÇÃO ORAL DE UMA CALCITONINA".
Antecedentes da Invenção
Esta invenção refere-se a composições farmacêuticas de fármacos peptídicos oralmente eficazes, a administração destas, e tratamento de distúrbios responsivos à ação de fármacos peptídicos em seres humanos, em particular, calcitonina.
Historicamente, transferência de fármacos peptídicos tem sido feita por meio de injeções, porque a biodisponibilidade de fármacos peptídicos é baixa demais para esses fármacos serem administrados oralmente. Sumário da Invenção
Surpreendentemente, verificou-se agora que a administração oral de uma formulação de fármacos peptídicos, por exemplo, uma formulação de calcitonina, tal como uma formulação compreendendo uma calcitonina, e um agente de liberação oral, por exemplo, seqüencialmente, separada ou simultaneamente, com um líquido, por exemplo, uma quantidade predeterminada de um líquido, grandemente aumenta a absorção oral e a biodisponibilidade sistêmica desses fármacos peptídicos, por exemplo, uma calcitonina.
Verificou-se também surpreendentemente que a administração oral de uma formulação de fármaco peptídico, por exemplo, uma formulação de calcitonina, tal como uma formulação que compreende uma calcitonina, e um agente de liberação oral, por exemplo, seqüencialmente, separada ou simultaneamente, com um líquido, por exemplo, uma quantidade predeterminada de um líquido, grandemente aumenta a absorção oral e a biodisponibilidade sistêmica de tal fármaco peptídico, por exemplo, uma calcitonina quando a formulação é administrada e/ou ingerida na ausência de alimento. Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que deve ser administrada juntamente com um líquido, tal como água, por exemplo.
A presente invenção é adicionalmente voltada a uma composição farmacêutica que deve ser administrada juntamente com uma quantidade de líquido, tal como água, por exemplo, sob um certo intervalo de tempo antes de uma refeição.
A composição farmacêutica e sua administração são bem adequadas para transferência de fármacos peptídicos, tal como uma calcitonina.
A presente invenção é desse modo voltada a um método particular de administração de composições farmacêuticas que compreendem fármacos peptídicos tal como uma calcitonina em combinação com um ou mais agentes de liberação oral, juntamente com uma quantidade de um líquido, e 10 a método de tratamento de distúrbios responsivos à ação de fármacos peptídicos tal como uma calcitonina que emprega tal método de administração. Além disso, o método refere-se à regulagem de tempo de administração da composição.
Em uma modalidade, a administração oral é feita em uma quantidade de líquido, por exemplo, uma pequena quantidade, independente de consumo de alimentos.
Em uma outra modalidade, a administração oral de acordo com a presente invenção é feita na ausência de alimento, vantajosamente um curto intervalo antes do consumo de alimentos, por exemplo, um curto intervalo antes de uma refeição, a fim de intensificar a biodisponibilidade oral de uma calcitonina.
Os métodos da invenção aumentam a absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de fármacos peptídicos, tal como uma calcitonina, por exemplo.
Em particular, a absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de
um fármaco peptídico, por exemplo, uma calcitonina, é aumentada, por exemplo, grandemente aumentada, quando administrada com um líquido, por exemplo, uma pequena quantidade de líquido, comparada com a administração sem um líquido.
Em particular, a absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de
um fármaco peptídico, por exemplo, uma calcitonina, é aumentada, por exemplo, grandemente aumentada, quando administrada com um líquido antes de uma refeição, comparada com a administração sem um líquido antes de uma refeição.
Em particular, a absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de um fármaco peptídico, por exemplo, uma calcitonina, é aumentada, por e5 xemplo, grandemente aumentada, quando administrada com uma pequena quantidade de líquido antes de uma refeição, comparada com a administração sem uma quantidade maior de líquido antes de uma refeição.
Particularmente, a presente invenção é voltada a tratamento de distúrbios responsivos à ação de calcitonina, o qual compreende a adminis10 tração oral a um hospedeiro humano de uma composição farmacêutica que compreende calcitonina e um agente de liberação oral, juntamente com uma quantidade de um líquido sob um intervalo de tempo antes de uma refeição. Distúrbios responsivos à ação desses fármacos peptídicos, tal como uma calcitonina, por exemplo, são, por exemplo, doença de Paget, hipercalcemia 15 e osteoporose.
Calcitoninas são comercialmente disponíveis ou poderão ser sintetizadas por meio de métodos conhecidos. A composição farmacêutica oral poderá compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma calcitonina, particularmente, uma calcitonina selecionada do grupo que con20 siste em calcitonina de salmão (sCT), calcitonina de enguia (Asu 1-7) e calcitonina humana, mas mais particularmente, uma calcitonina de salmão em forma livre ou salina.
Em uma modalidade, a presente invenção proporciona um método de administração oral de uma composição farmacêutica que compreen25 de um fármaco peptídico a um hospedeiro humano, antes de consumo de alimentos, em combinação com um ou mais agentes de liberação oral, em que a composição farmacêutica é administrada juntamente com uma quantidade de aproximadamente 5 mL a aproximadamente 200 mL de um líquido.
Em um aspecto, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a composição farmacêutica é administrada dentro de uma faixa de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 120 minutos antes de uma refeição, mas pelo menos 1 hora após a refeição anterior. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que o líquido é um líquido aquoso.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a quantidade de líquido situa-se entre aproximadamente 15 e aproximadamente 150 mL.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a quantidade de água situa-se entre aproximadamente 25 e aproximadamente 100 mL.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a quantidade de água é de aproximadamente 50 mL.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a composição farmacêutica compreende:
a) um agente de liberação oral sendo ácido N-(5-clorossaliciloil)8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico ou ácido N
(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico, e
b) aproximadamente 0,1-2,5 mg de fármaco peptídico; em que a razão da quantidade do agente de liberação oral, expressa como a quantidade correspondente de ácido livre, para a quantidade de fármaco peptídico
situa-se na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 em peso.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que o agente de liberação oral é o sal de dissódio de ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2- hidroxibenzoil]aminodecanoico ou ácido N-(8-[2-
hidroxibenzoil]amino)caprílico, ou um hidrato ou solvato de um sal de dissódio.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que o fármaco peptídico é uma calcitonina.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de
acordo com o acima, em que a quantidade de líquido é aproximadamente de 50 mL e o tempo antes de uma refeição é de aproximadamente 60 minutos e a quantidade de fármaco polipeptídico é de 0,8 mg.
Em um aspecto adicionai, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a quantidade de líquido é de aproximadamente 50 mL e o tempo antes de uma refeição é de aproximadamente 60 minutos e a quantidade de fármaco polipeptídico é de 0,6 mg.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de tratamento de um distúrbio responsivo à ação de um fármaco peptídico administrando uma quantidade terapêutica de um fármaco peptídico, em que a administração é feita por um método de acordo com o acima.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de
acordo com o acima, em que o distúrbio é osteoporose e/ou osteoartrite.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima para tratamento de osteoartrite administrando, duas vezes diariamente, uma quantidade terapêutica de um fármaco peptídico, em que a administração é feita por um método de acordo com o acima.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um método de acordo com o acima, em que a administração é feita uma vez de manhã e uma vez ao anoitecer.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona o uso de 20 uma composição farmacêutica para a fabricação de um medicamento adequado para administração oral, para o tratamento de um distúrbio responsivo à ação de fármaco peptídico, composição esta que compreende um fármaco peptídico em combinação com um ou mais agentes de liberação oral e em que a composição é administrada oralmente e juntamente com uma quanti25 dade de aproximadamente 5 mL a aproximadamente 200 mL de um líquido e em que a composição farmacêutica é administrada dentro de uma faixa de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 120 minutos antes do consumo de alimentos.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de acordo com o acima, em que o distúrbio é osteoporose ou osteoartrite.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um kit que compreende: a) uma composição farmacêutica oral que compreende calcitonina e um agente de liberação oral sendo o sal de dissódio de ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2- hidroxibenzoil]aminodecanoico ou ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprí
lico, ou um hidrato ou solvato desse sal de dissódio; e
b) instruções escritas para proporcionar essa composição farmacêutica oral que deve ser tomada com um líquido na quantidade de 5 mL e aproximadamente 200 mL; ou
c) instruções escritas, cujas instruções proporcionam que essa composição farmacêutica oral poderá ser tomada aproximadamente 2 horas,
antes do consumo de alimentos; e
um líquido na quantidade de 5 mL e aproximadamente 200 mL.
O termo "aproximadamente" conforme usado neste relatório denota tanto os números reais de valores citados, bem como uma faixa que se enquadra dentro de até 10% abaixo e acima dos números ou valores citados.
O termo "pequena quantidade" conforme usado neste relatório situa-se entre aproximadamente 5 mL e aproximadamente 200 mL, por exemplo, entre aproximadamente 25 mL e aproximadamente 100 mL, tal como aproximadamente 50 mL.
O termo "calcitonina" conforme usado neste relatório poderá incluir calcitonina natural, sintética ou humana recombinante, de salmão, porco ou enguia.
A dosagem oral humana apropriada variará dependendo, por 25 exemplo, da idade do indivíduo, da formulação oral e da natureza e severidade da condição que deve ser tratada. Uma dose oral humana de sCT é tipicamente na faixa de entre 0,4 mg e 2,5 mg, particularmente, de entre 0,6 mg e 1,2 mg, mais particularmente, de entre 0,6 mg e 0,8 mg, por exemplo, 0,6 mg, 0,7 mg, ou 0,8 mg, mas especialmente, 0,8 mg para um paciente, 30 por exemplo, uma média para humano de aproximadamente 70 kg.
Um agente de liberação oral útil é 5-CNAC, particularmente, o sal de dissódio ou o hidrato ou solvato deste, tal como o solvato de etanol. Tipicamente, o hidrato ou solvato de etanol de, por exemplo, o sal de dissódio de 5-CNAC contém aproximadamente uma molécula de água ou etanol por molécula do agente de liberação oral, desse modo sendo um monidrato ou solvato de monoetanol.
5 Conforme usado neste relatório "5-CNAC" denota ácido N-(5-
clorossaliciloil)-8-aminocaprílico. A não ser que de outra maneira denotado, o termo "sal de dissódio" usado em conexão com 5-CNAC refere-se ao sal de dissódio em qualquer forma.
5-CNAC é descrito em Patente dos Estados Unidos N0 10 5.773.647, cujo conteúdo é por meio deste incorporado como referência, e pode ser realizado por meio de métodos descritos aqui. Os sais de sódio e solvatos de álcool e hidratos destes, juntamente com métodos para preparálos, são descritos no WO 00/59863, cujo conteúdo é também incorporado neste relatório como referência. Exemplos 2 e 7 de WO 00/59863 são volta15 dos, respectivamente, a sal de dissódio monoidratado 5-CNAC e sal de dissódio 5-CNAC solvato de monoetanol.
Em uma modalidade preferida da presente invenção é proporcionado um método de administração oral de uma composição farmacêutica que compreende um fármaco peptídico em combinação com um ou mais 20 agentes de liberação oral a um hospedeiro humano, e em que a administração é antes do consumo de alimentos, em que a composição farmacêutica é administrada juntamente com uma quantidade de aproximadamente 5 mL a aproximadamente 200 mL de um líquido e em que a composição farmacêutica é administrada dentro de uma faixa de aproximadamente 10 minutos a 25 aproximadamente 120 minutos antes do consumo de alimentos.
A composição farmacêutica poderá adicionalmente compreender um agente de liberação, por exemplo, 5-CNAC, SNAD e SNAC, e os sais de dissódio e hidratos e solvatos destes, tais como os solvatos de etanol. Agentes de liberação oral adequados são aqueles descritos nas Patentes dos Es30 tados Unidos N— 5.773.647 e 5.866.536, bem como Pedido Internacional WO 00/59863, cujo conteúdo é incorporado neste relatório como referência. Modalidades específicas dos mesmos são, os sais de dissódio, monoidratos e solvatos de etanol são descritos no Pedido Internacional WO 00/59863, incluindo sua preparação.
O líquido deve ser um líquido não-tóxico, e, além disso, ser compatível com o fármaco peptídico, a fim de não adversamente afetar a 5 atividade desse fármaco peptídico. Portanto, é proporcionado um método de acordo com o acima, em que o líquido é água. Um líquido adequado é um líquido ou solução aquosa, por exemplo, água. O líquido poderá ser qualquer líquido não-tóxico que seja compatível com a composição farmacêutica. O líquido poderá ser aromatizado, e poderá ser qualquer bebida comumente 10 consumível.
A quantidade de líquido, por exemplo, água poderá ser entre aproximadamente 5 mL e aproximadamente 200 mL, por exemplo, entre aproximadamente 15 mL a aproximadamente 150 mL, por exemplo, aproximadamente 40 mL e aproximadamente 120 mL, ou entre aproximadamente 25 mL e 100 mL, tal como aproximadamente 50 mL.
Se a administração é feita imediatamente antes de uma refeição, o curto intervalo para administração antes de uma refeição é pelo menos 10 minutos, e poderá ser até aproximadamente 5 horas, por exemplo, aproximadamente 2 horas, ou aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 20 90 minutos, ou aproximadamente 30 a 70 minutos, ou aproximadamente 60 minutos antes de uma refeição.
A administração é também preferencialmente feita pelo menos 30 minutos, preferencialmente, pelo menos 1 hora, por exemplo, pelo menos
4 horas pós-refeição.
Uma refeição poderá ser qualquer refeição padrão, tal como
consumo de alimentos sob certos tempos do dia, por exemplo, manhã (por exemplo, entre aproximadamente 07:00 e aproximadamente 08:00), meiodia (por exemplo, entre aproximadamente 12:00 e aproximadamente 13:00) e anoitecer (por exemplo, entre aproximadamente 18:00 e aproximadamente 30 20:00), por exemplo, café da manhã, almoço e jantar. Preferencialmente, a composição é administrada dentro das faixas de tempo acima antes da refeição vespertina. Para o tratamento de osteoartrite ou doenças correlatas, a composição é preferencialmente administrada duas vezes diariamente, preferencialmente, dentro dos limites de tempo acima, antes da refeição matutina e a refeição vespertina.
Um snack poderá ser consumido aproximadamente 1 hora antes da dosagem pré-noturna. Em uma modalidade, antes da administração, de acordo com esta invenção, nenhum snack é consumido.
Em uma outra modalidade, um snack é consumido antes de dosagem, por exemplo, aproximadamente 1 hora antes da dosagem prénoturna.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de tra
tamento de osteoartrite administrando, duas vezes diariamente, uma quantidade terapêutica de um fármaco peptídico, em que a administração é feita com 50 mL de líquido pelo menos 30 minutos antes da refeição matutina e vespertina. Um fármaco peptídico preferido é calcitonina.
Em uma modalidade, a invenção proporciona um método de tra
tamento de osteoporose administrando uma quantidade terapêutica de um fármaco peptídico, em que a administração é feita com 50 mL de líquido pelo menos 30 minutos antes da refeição noturna. Um fármaco peptídico preferido é calcitonina.
Portanto, um aspecto particular da invenção é um método de
acentuação e maximização da absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de calcitonina em seres humanos a partir de uma formulação que compreende um fármaco peptídico, tal como calcitonina, e um agente de liberação oral por meio de administração dessa formulação a um hospedeiro humano
com necessidade desta, juntamente com uma quantidade de um líquido. A quantidade de líquido deve ser tão baixa quanto possível, enquanto ao mesmo tempo ser suficiente para permitir que o paciente engula o comprimido. A quantidade poderá, por exemplo, variar entre aproximadamente 5 e aproximadamente 200 mL. Uma quantidade preferida situa-se entre aproxi
madamente 40 e aproximadamente 150 mL, ou entre aproximadamente 25 mL e aproximadamente 100 mL. Uma quantidade ainda mais preferida é de aproximadamente 50 mL. Em um aspecto da presente invenção a quantidade de líquido situa-se entre 100 mL e 200 mL, e o tempo antes de uma refeição situa-se entre 15 e 45 minutos, por exemplo, 30 minutos antes de uma refeição.
Em um outro aspecto da presente invenção a quantidade de Ii5 quido situa-se entre 5 mL e 100 mL e o tempo antes de uma refeição situase entre 40 e 120 minutos, por exemplo, 60 minutos antes de uma refeição.
Um efeito benéfico do método de acordo com a invenção é que a biodisponibilidade oral é acentuada. Em vista da biodisponibilidade acentuada, um outro aspecto da invenção envolve um método de redução da 10 quantidade de calcitonina exigida para um efeito terapêutico, em uma formulação que compreende calcitonina e um agente oralmente de transferência que deve ser oralmente administrado a um hospedeiro humano com necessidade do mesmo, método este que compreende a administração dessa formulação em um curto intervalo antes do consumo de alimentos, preferen15 cialmente, em torno de 30 minutos a aproximadamente 1 hora antes de uma refeição e, preferencialmente, conforme adicionalmente indicado neste relatório.
A quantidade de agente de liberação oral em relação à quantidade de calcitonina nas formulações depende da natureza do agente de Iibe20 ração e é geralmente na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000:1, preferencialmente, na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 500:1, mais preferencialmente, em torno de10 a aproximadamente 250:1. Por exemplo, a razão em peso da quantidade de sal de dissódio 5- CNAC (expressa como quantidade correspondente de ácido livre 5-CNAC) 25 para a quantidade de sCT situa-se na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1, preferencialmente, em torno de 25 a aproximadamente 100:1 quando o sal de dissódio de 5-CNAC é usado como um agente de liberação oral.
Uma composição particular para uso na invenção poderá ser uma composição farmacêutica oral que compreende:
a) um agente de liberação oral sendo o sal de dissódio de 5- CNAC, SNAD ou SNAC, ou um hidrato ou solvato desse sal de dissódio; e b) aproximadamente 0,1-2,5 mg de calcitonina; em que a razão da quantidade do agente de liberação oral, expressa como a quantidade correspondente de ácido livre, para a quantidade de calcitonina situa-se na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 em peso.
A composição farmacêutica poderá compreender sal de dissódio
5-CNAC ou um hidrato deste, e aproximadamente, 0,1-2,5 mg de sCT em que a razão da quantidade do agente de liberação oral para a quantidade de calcitonina conforme definida acima, situa-se na faixa de aproximadamente a aproximadamente 200:1 em peso, ou aproximadamente 25 a aproximadamente 100:1 em peso.
Um aspecto particular da invenção é direcionado a um kit que compreende:
a) uma composição farmacêutica oral que compreende calcitonina e um agente de liberação oral sendo o sal de dissódio de ácido N-(5-
clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2-
hidroxibenzoil]aminodecanoico ou ácido N-(8-[2-
hidroxibenzoil]amino)caprílico, ou um hidrato ou solvato desse sal de dissódio; e
b) instruções escritas para proporcionar a composição farmacêutica oral que deve ser tomada com um líquido na quantidade de 5 e aproximadamente 200 mL, preferencialmente, entre aproximadamente 40 e aproximadamente 150 mL, ou ainda mais preferido, aproximadamente 50 mL; ou
c) instruções escritas, cujas instruções proporcionam a composição farmacêutica oral que poderá ser tomada aproximadamente 2 horas,
vantajosamente em torno de 20 minutos a aproximadamente 70 minutos, preferencialmente em torno de 30 a 70 minutos, ou mais preferencialmente, em torno de 60 minutos antes do consumo de alimentos; e
um líquido na quantidade de 5 mL e aproximadamente 200 mL, preferencialmente, entre aproximadamente 40 mL e aproximadamente 150 mL, entre 25 mL e 100 mL, ou ainda mais preferido, aproximadamente 50 mL.
O kit poderá compreender a seguir as instruções escritas conforme mencionadas acima, aproximadamente 0,1-2,5 mg de calcitonina; em que a razão da quantidade do agente de liberação oral, expressa como a quantidade correspondente de ácido livre, para a quantidade de calcitonina situa-se na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 250:1 em peso. Mais preferido é um kit que compreende sal de dissódio 5-CNAC ou um hidrato deste, e aproximadamente 0,1-2,5 mg de sCT em que a razão da quantidade do agente de liberação oral para a quantidade de calcitonina conforme definida acima, situa-se na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1 em peso.
As composições farmacêuticas sólidas usadas para administração oral poderão ser na forma de uma cápsula (incluindo, uma cápsula macia em gel), comprimido, caplet ou outra forma de dosagem oral sólida, todas as quais podem ser preparadas por meio de métodos bem conhecidos no estado da técnica.
Preferencialmente, as composições farmacêuticas sólidas também contêm uma crospovidona e/ou povidona, vantajosamente crospovidona.
A crospovidona pode ser qualquer crospovidona. Crospovidona é um homopolímero sintético reticulado de N-vinil-2-pirrolidona, também chamado 1-etenil-2-pirrolidinona, apresentando um peso molecular de 1.000.000 ou mais. Crospovidonas comercialmente disponíveis incluem PoIiplasdona XL, Poliplasdona XL-10, Poliplasdona INF-10 disponível de ISP, Koliidon CL, disponível de BASF Corporation. A crospovidona preferida é Poliplasdona XL.
Povidona é um polímero sintético que consiste de grupos lineares 1 -vinil-2-pirrolidinona que apresenta um peso molecular geralmente entre 2.500 e 3.000.000. Povidonas comercialmente disponíveis incluem Kollidon K-30, Kollidon K-90F disponível de BASF Corporation e Plasdone K-30 e Plasdone K-29/32, disponível de ISP.
As crospovidonas e povidonas são comercialmente disponíveis. Alternativamente, poderão ser sintetizadas por meio de processos conheciA crospovidona, povidona ou combinação destas está geralmente presente nas composições em uma quantidade de 0,5-50% em peso em relação ao peso total da composição farmacêutica total, preferencialmente uma quantidade de 2-25%, mais preferencialmente, 5-20% em peso em re5 lação ao peso total da composição farmacêutica.
Um aspecto particular da invenção é uma composição farmacêutica para administração oral de sCT a seres humanos que compreende um sal de dissódio 5-CNAC, calcitonina e crospovidona, a razão ponderai de 5- CNAC como ácido livre para sCT sendo na faixa de aproximadamente 10 a aproximadamente 200:1.
Alternativamente, as composições farmacêuticas sólidas poderão conter croscarmelose sódica (AC-DI-SOL®) e/ou dióxido de silício coloidal (CAB-O-SIL®).
Também, a calcitonina e o agente de liberação oral poderão ser usados na forma de uma mistura coliofilizada, por exemplo, de sCT e do sal dissódico de 5-CNAC.
As composições poderão adicionalmente compreender aditivos em quantidades usualmente empregadas incluindo, mas sem se limitar aos mesmos, um ajustador de pH, um conservante, um aromatizante, um agente 20 de mascaração de sabor, uma fragrância, um umectante, um tonificante, um colorante, um tensoativo, um plastificante, um lubrificante, tal como estearato de magnésio, um auxiliar de fluxo, um auxiliar de compressão, um solubilizante, um excipiente, um diluente, tal como celulose microcristalina, por exemplo, Avicel PH 102, fornecida por FMC Corporation, ou qualquer combi25 nação destes. Outros aditivos poderão incluir sais de tampão fosfato, ácido cítrico, glicóis e outros agentes de dispersão.
As composições são administradas oralmente, tipicamente uma vez ao dia, por exemplo, antes de uma refeição vespertina, para sistemicamente transferir uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, se a composição é pretendida para o tratamento de osteoporose.
As composições são administradas oralmente, tipicamente duas vezes por dia, por exemplo, antes de uma refeição matutina e uma refeição vespertina, para sistemicamente transferir uma quantidade terapeuticamente eficaz de calcitonina, se a composição é pretendida para o tratamento de osteoartrite.
Se a composição farmacêutica é pretendida ser usada para o 5 tratamento de osteoporose, a composição deve preferencialmente, ser tomada com uma quantidade de água de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mL de líquido, em aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos antes da refeição vespertina.
Se a composição farmacêutica é pretendida ser usada para o 10 tratamento de osteoartrite, a composição deve preferencialmente ser tomada com uma quantidade de água de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mL de líquido, duas vezes diariamente, sob aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos antes da refeição matutina e a refeição vespertina.
As composições farmacêuticas sólidas da presente invenção
podem ser preparadas por meio de métodos convencionais, por exemplo, combinando uma mistura do agente ativo, ou agentes ativos, do agente de liberação e outros ingredientes, e enchimento para cápsulas ou, em vez de enchimento para cápsulas, moldagem por compressão para fornecer os 20 comprimidos. Além disso, uma dispersão sólida poderá ser formada por meio de métodos conhecidos seguidos por processamento adicional para formar um comprimido ou cápsula.
Formulações farmacêuticas típicas são dadas nos exemplos. Nos exemplos, 5-CNAC denota ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico. Quando seu sal de dissódio é um ingrediente nos exemplos, uma quantidade correspondente do sal de dissódio monidratado é realmente usada. A quantidade dada nos exemplos é a quantidade do sal de dissódio anidro.
O aumento na absorção oral e biodisponibilidade sistêmica de calcitonina são determinados por meio de medição da concentração plasmática de calcitonina obtida após administração do fármaco juntamente com quantidades variáveis de água e sob vários intervalos antes de uma refeição e sob hora da refeição. Tipicamente, a concentração plasmática é medida sob períodos predeterminados após a administração do fármaco a fim de determinar a concentração plasmática máxima (CmáX.) e a quantidade total absorvida conforme determinada pela área sob a curva (AUC).
Exemplos:
5 Composições da presente invenção poderão ser produzidas de
acordo com os exemplos seguintes.
Exemplo 1 - Formulação de comprimidos
0,52 g de sCT, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 40, 120 g de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 35, e 20 g de Poliplasdona XL (crospovidona, NF) são combinados em uma jarra de 500 mL e é misturado usando um misturador Turbula por 2 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. Um adicional de 125,4 g de sal dissódico de 5-CNAC, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 35, e 32,5 g de Avicel PH 102 são adicionados à jarra e são misturados por um período de 8 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. Um adicional de 32,5 g de Avicei é adicionado à jarra e é misturado por 5 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. 4,0 g de estearato de magnésio são peneirados para a jarra usando uma peneira de malha 35 e são misturados por 1 minuto sob uma velocidade de 46 RPM. A mistura final é prensada em comprimidos usando uma prensa de comprimidos Manesty B3B. O peso do comprimido é de aproximadamente 400 mg.
Exemplo 2 - Formulação de comprimidos
Uma mistura de 14 g do sal dissódico de 5-CNAC e 0,56 g de CAB-O-SIL é peneirada por meio de uma peneira de malha 40. 0,3 g da mis25 tura de dissódio de 5-CNAC/CAB-O-SIL, 0,028 g de sCT, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 40, e 0,56 g de AC-DI-SOL, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 30 são combinados em uma cápsula do misturador em V de um quarto. A mistura é mesclada por dois minutos. Aproximadamente, 14,3 g da mistura de dissódio de 5-CNAC/CAB-O-SIL são 30 adicionados geometricamente à cápsula do misturador em V e misturados por 2 minutos após cada adição (aproximadamente 0,8, 1,7, 3,2 e 8,6 g são adicionados sucessivamente). 12,43 g de Avicel PH 102 e 0,42 g de estearato de magnésio, pré-peneirados por meio de uma peneira de malha 40 são adicionados à cápsula do misturador em V e misturados por 5 minutos. A mistura final é em seguida peneirada por meio de uma peneira de malha 40 e é prensada em comprimidos usando, por exemplo, um prensa Manesty F3.
5 Os pesos dos comprimidos são aproximadamente de 400 mg.
Exemplo 3 - Formulação de Comprimidos
0,1224 de sCT, pré-peneirados por meio de uma peneira de malha 40, 30 g de sal dissódio de 5-CNAC, pré-peneirados por meio de uma peneira de malha 35, e 4 g de AC-DI-SOL são colocados em uma jarra P10 yrex®de 500 mL e são misturados usando um misturador Turbula por 2 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. Um adicional de 31,35 g de sal de dissódio 5-CNAC, pré-peneirado por meio de uma peneira de malha 35, e 15 g de Avicel PH 102 são adicionados à jarra e são misturados por um período de 8 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. 2 g de CAB-O-SIL e 16,15 g 15 de Avicel são combinados e peneirados por meio de uma peneira de malha
18. A mistura de CAB-O-SILMwce/ é adicionada à jarra e misturada por 5 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. 1,5 g de estearato de magnésio é peneirado para a jarra usando uma peneira de malha 35 e é misturado por 2 minutos sob uma velocidade de 46 RPM. A mistura final é prensada em 20 comprimidos usando uma prensa de comprimidos Manesty B3B. Os pesos dos comprimidos são aproximadamente de 400 mg.
Exemplo 4 - Formulação de cápsulas
18 kg de água para injeção e 0,16 kg de hidróxido de sódio, NF, são adicionados a um recipiente e misturados até dissolvidos. 0,800 kg do 25 ácido livre de 5-CNAC é adicionado ao recipiente e agitado a 400-600 RPM por um mínimo de 10 minutos. O pH do recipiente é ajustado em aproximadamente 8,5 usando hidróxido de sódio 10 N. O recipiente é agitado por um mínimo de 10 minutos após cada adição de hidróxido de sódio 10 N. O hidróxido de sódio 10 N é preparado adicionando 40 g de hidróxido de sódio, 30 NF, a 100 mL de água para injeção. O peso final da solução de composto é ajustado em 20,320 kg pela adição de água para injeção (densidade de 1,016). O recipiente é agitado em 400-600 RPM por um mínimo de 30 minutos. A solução do composto é filtrada para um outro recipiente usando uma bomba peristáltica, tubo de silicone, e um filtro membranoso capsular DuraPore de 0,45 pm MPHL. Uma solução de tampão fosfato é preparada adicionando 13,8 g de fosfato monossódico monidratado, USP para 900 g de 5 água para injeção e ajuste em um pH de 4,0 utilizando uma solução de ácido fosfórico 1,0 N. A solução de ácido fosfórico é preparada adicionando 0,96 g de ácido fosfórico, NF, a 25 mL de água para injeção. O peso final da solução de tampão fosfato é ajustado em 1.007 g (densidade de 1,007) usando água para injeção e é agitado por 5 minutos.
Uma solução tamponada de sCT é preparada adicionando 1,6 g
de sCT a 660 g da solução de tampão fosfato. O peso final da solução é ajustado até um peso final de 806,4 g (densidade de 1,008) usando a solução de tampão fosfato e misturado por um mínimo de 5 minutos sob uma velocidade de 250 RPM ou menos.
0,800 kg da solução tamponada de sCT é adicionado gota a go
ta a 20 kg de solução de 5-CNAC com mistura constante sob uma velocidade de 250 RPM ou menos por um mínimo de 5 minutos. Aproximadamente,
0,75 L da solução de sCT/5-CNAC é preenchido em bandejas de liofilização de aço inoxidável (30,5 x 30,5 cm) para uma profundidade final de solução de 0,8-0,9 cm. Aproximadamente, 29 bandejas são preenchidas com 21,75 L de solução de sCT/5-CNAC. As bandejas são colocadas em um secador por congelação Edwards e Iiofilizadas de acordo com o seguinte procedimento:
1. Quando bandejas são carregadas e o secador por congelação é selado, os acondicionados em prateleiras são esfriados sob uma taxa de
1°Cporminuto.
2. Uma vez que a temperatura de prateleira atinge -45°C, a temperatura de prateleira é mantida em -45°C por um mínimo de 120 minutos.
3. O condensador é esfriado a -50°C ou abaixo.
4. A câmara é evacuada e quando um vácuo de 300 mícrons é mantido, a temperatura de prateleira é aumentada a -30°C sob uma taxa de
1°C por minuto.
5. A temperatura de prateleira é mantida em -30°C por 180 minutos.
6. A pressão na câmara é reduzida a 200 mícrons e quando um vácuo de 200 mícrons é mantido, a temperatura de prateleira é aumentada em -20°C sob uma taxa de 1°C por minuto.
7. A temperatura de prateleira é mantida em -20°C por 200 minu
tos.
8. A temperatura de prateleira é aumentada em -10°C sob uma taxa de 10C por minuto.
9. A temperatura de prateleira é mantida em -10°C por 360 minu
tos.
10. A temperatura de prateleira é aumentada em O0C sob uma taxa de 10C por minuto.
11. A temperatura de prateleira é mantida em 0°C por 720 minutos.
12. A pressão na câmara é reduzida a 100 mícrons e quando um
vácuo de 100 mícrons é mantido, a temperatura de prateleira é aumentada em +10°C sob uma taxa de 10C por minuto.
13. A temperatura de prateleira é mantida em +10°C por 540
minutos.
14. A temperatura de prateleira é aumentada em +25°C sob uma
taxa de 10C por minuto.
15. A temperatura de prateleira é mantida em +25°C por 440
minutos.
16. O vácuo é liberado e bandejas são descarregadas.
O sCT/5-CNAC coliofilizado é removido das bandejas e armaze
nado em polietileno e sacos laminados sob refrigeração. Aproximadamente, 400 mg de material coliofilizado são preenchidos em cápsulas (tamanho M) para administração.
Exemplo 5 - Formulação de comprimidos
As seguintes formulações de comprimidos são preparadas simi
larmente a Exemplo 1. Quantidade de sCT por comprimido
Ingredientes 0,15 mg 0,4 mg 1 mg 2,5 mg Calcitonina de salmão 0,15 mg 0,4 mg 1 mg 2,5 mg Sal de dissódio 5-CNAC* 228 mg 228 mg 228 mg 228 mg Celulose microcristalina, 147,85 mg 147,6 mg 147 mg 145,5 mg NF (Avicel PH-102) Crospovidona, NF 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg Estearato de magnésio, NF 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg Total 400 mg 400 mg 400 mg 400 mg *0 material usado é sal de dissódio monidratado 5-CNAC em uma quantidade correspondente a 228 mg de sal de dissódio anidro de 5-CNAC, cuja quantidade é equivalente a 200 mg de ácido livre de 5-CNAC.
Uma formulação adicional é preparada de acordo com:
Ingredientes Composição por uni¬ Composição por unidade dade [%] [mg/unidade] Calcitonina 0,16 0,8 Sal de dissódio 5-CNAC 45,6 228,0 Pó de Celulose Micro¬ 48,94 244,7 cristalina Crospovidona 5,0 25,0 Aerosil 200 PH 0,3 1,5 Exemplo 6 - Formulação de comprimidos
Similarmente preparados a Exemplo 1 são comprimidos contendo 0,5 ou 1 mg de sal de dissódio sCT e 5-CNAC em uma quantidade correspondendo a 25, 50, 100, 200 e 400 mg de ácido livre de 5-CNAC.
Exemplo 7 - Dados Clínicos, arranjo experimental
O efeito de administração de uma formulação de comprimidos de sCT em combinação com 5-CNAC com várias quantidades de água sob vários intervalos de tempo em relação a refeições é medido em indivíduos humanos.
Realizou-se um estudo cruzado para investigar o efeito alimentar e consumo de água sobre o perfil PK e PD de calcitonina 0,8 mg, em que calcitonina 0,8 mg dado com 50 mL ou 200 mL de consumo de água, sob um tempo de dosagem de 10 minutos, 30 minutos ou 60 minutos antes de uma refeição. Um emparelhamento placebo foi dado com 200 mL de água, sob 5 um tempo de dosagem de 10 minutos, 30 minutos ou 60 minutos antes de uma refeição. A população usada no estudo foi 56 mulheres saudáveis pósmenopáusica, 40-70 anos de idade.
Realizou-se um estudo cruzado parcialmente cego, randomizado, de dose única controlado com placebo. Cada indivíduo foi randomizado a uma de 56 seqüências pré-definidas, em que cada seqüência incluiu 5 tratamentos da lista abaixo. Uma remoção mínima de 3 dias foi feita entre cada período. Os resultados são mostrados nas tabelas IV e V.
Tabela III:
Programa d e tratamento Tratamento Medicação de Volume de consu¬ Tempo de dosagem Estudo mo de água pré-refeição 1. calcitonina 0,8 mg 50 mL 10 minutos 2. calcitonina 0,8 mg 50 mL 30 minutos 3. calcitonina 0,8 mg 50 mL 60 minutos 4. calcitonina 0,8 mg 200 mL 10 minutos 5. calcitonina 0,8 mg 200 mL 30 minutos 6. calcitonina 0,8 mg 200 mL 60 minutos 7. Placebo 200 mL 10 minutos 8. Placebo 200 mL 30 minutos 9. Placebo 200 mL 60 minutos 10 Miacálcico 200 IU N/A 60 minutos Sumário demográfico dos indivíduos:
Todas as seqüências (N=56) Idade (anos) Média (DP) 64,2 (3,50) Raça: Caucasiana (%) 56 (100,0%) Altura (cm) Média (DP) 163,9 (5,91) Peso (kg) Média (DP) 68,50 (7,84) CTX-I (ug/L) pré-dose em primeiro pe¬ 0,672 (0,229) ríodo, Média (DP) Exemplo 8 - Dados biológicos, resultados.
Estimativas de média geométrica para sCT CmáX. e AUQm no 1o
dia das seis combinações de tempo de dosagem de calcitonina - volume de água - pré-refeição, foram calculadas, incluindo 95% de intervalos de confidência. Razões de médias geométricas (teste/referência) e 95% de intervalos de confidência foram também calculados para 0,8 mg de dose oral de um comprimido de calcitonina.
Tabela IV: Absorção de calcitonina
Grupo de Tratamento AUC(0-4)(pg.h/mL) Cmáx. (pg/mL) Médias geométricas Médias geométricas Calcitonina, 200 mL, 18,06 51,50 min pré-refeição Calcitonina, 200 mL, 23,87 57,22 min pré-refeição Calcitonina, 200 mL, 20,84 49,45 60 min pré-refeição Calcitonina, 50 mL, 41,13 100,10 min pré-refeição Calcitonina, 50 mL, 59,28 123,90 min pré-refeição Calcitonina, 50 mL, 67,84 152,77 60 min pré-refeição Esses resultados mostram que administração oral de um comprimido de calcitonina juntamente com uma quantidade de 50 mL de água fornece uma Cmáx.duas a três vezes maior que com uma quantidade de 200 mL.
Exemplo 9 - farmacodinâmicas
Soro CTX-I1 ou CrossLaps® (Nordic Bioseienee Diagnosties A/S, cat. n0· 4CRL4000) é um ensaio imunoenzimático para avaliação quantitativa de reabsorção óssea, e foi elucidado pelo FDA. Baseia-se em dois anticorpos monoclonais altamente específicos contra a seqüência de aminoácidos de EKAHD-p-GGR que origina do C-telopeptídeo de colágeno tipo I. O resíduo de ácido aspártico (D) é β-isomerizado. Padrões, controle, ou 5 amostras séricas desconhecidas são pipetadas para os poços de microtitulação apropriados revestidas com estreptavidina, seguidos por aplicação de uma mistura de um anticorpo biotinilado e um anticorpo conjugado com peroxidase. Em seguida, um complexo entre os antígenos CTX, anticorpo biotinilado e anticorpo conjugado com peroxidase é gerado, e 10 esse complexo liga-se à superfície de estreptavidina via o anticorpo biotinilado. Seguinte a incubação de única etapa sob temperatura ambiente, as cavidades são esvaziadas e lavadas. Um substrato cromogênico é adicionado e a reação de cor é parada com ácido sulfúrico. Finalmente, a absorvência é medida.
O perfil farmacodinâmico (PD) sobre o biomarcador de soro
CTX-I (avaliado pelo nadir e AOCo-6) de 0,8 mg de SMC021 combinado com
o volume de consumo de água (50 ou 200 mL), e tempo de dosagem prérefeição (10, 30 ou 60 minutos) comparado com placebo com emparelhamento tempo de dosagem pré-refeição e 200 mL de volume de consumo de 20 água. Soro CTX-I é um epítopo telopeptídeo de colágeno e é um marcador de reabsorção óssea. Concentração de CTx no soro foi estimada por ELISA (Serum Cross-Laps One Step ELISA; Osteometer Biotech, Herlev, Dinamarca).
Tabela V
% de Alteração Nadir a partir de linha de referência (90% de Cl)
50 mL de água. SMC021 (SMC)
10 minutos de pré-refeição: -79,9 (-81,9, -78,0)
30 minutos de pré-refeição: -82,6 (-84,6, -80,7)
60 minutos de pré-refeição: -83,4 (-85,3, -81,4)
200 mL de água. SMC021 (SMC)
10 minutos de pré-refeição: -75,3 (-77,2, -73,3)
30 minutos de pré-refeição: -77,1 (-79,1, -75,2) 60 minutos de pré-refeição: -77,2 (-79,1, -75,3)
200 mL de água. Placebo (PBO)
10 minutos de pré-refeição: -57,6 (-61,2, -54,0)
30 minutos de pré-refeição: -59,4 (-63,1, -55,8)
60 minutos de pré-refeição: -56,9 (-60,6, -53,3)
Esses resultados mostram que administração de uma tabela oral de SMC021, juntamente com uma quantidade de 50 mL de água reduz CTX
I a um nadir inferior que com uma quantidade de 200 mL.

Claims (11)

1. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para uso no tratamento de osteoporose e/ou osteoartrite, a referida composição compreendendo uma calcitonina em combinação com um ou mais agentes de liberação oral selecionados a partir do grupo consistindo em ácido N-(5-clorossaliciloil)-8- aminocaprílico (5-CNAC), ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico (SNAD) ou ácido N-(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico (SNAC)1 e os sais dissódicos e hidratos e solvatos do mesmo, e em que a referida composição é administrada oralmente juntamente com uma quantidade de 25 mL a 100 mL de um líquido e em que a composição farmacêutica é administrada dentro de uma faixa de 10 minutos a 120 minutos antes do consumo de alimentos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada dentro de uma faixa de 10 minutos a 120 minutos antes da refeição, mas pelo menos 1 hora após a refeição anterior.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o líquido é um líquido aquoso.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a quantidade de líquido é de cerca de 50 mL.
5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica compreende: a. um agente de liberação oral sendo ácido N-(5-clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, ácido N-(10-[2-hidroxibenzoil]aminodecanoico ou ácido N(8-[2-hidroxibenzoil]amino)caprílico ou um sal dissódico, hidrato ou solvato do mesmo, e b. 0,4 a 2,5 mg de calcitonina; em que a razão da quantidade do agente de liberação oral, expressa como a quantidade correspondente de ácido livre, para a quantidade de calcitonina está na faixa de 10 a 250:1, em
6. Uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o agente de liberação oral é o sal dissódico do ácido N-(5- clorossaliciloil)-8-aminocaprílico, ou um hidrato ou solvato do referido sal dissódico.
7. Uso de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que a quantidade de calcitonina é de 0,6 a 1,2 mg.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada pelo menos 30 minutos antes de uma refeição.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição é administrada duas vezes ao dia.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada uma vez pela manhã e uma vez à noite.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada cerca de 60 minutos antes de uma refeição.
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