BRPI0808764B1 - compostos espiro-substituídos como inibidores de angiogênese seu processo de produção e composição farmacêutica - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS ESPIRO-SUBSTITUÍDOS COMO INIBIDORES DE ANGIOGÊNESE. A presente invenção refere-se a composto espiro(tetracarbono)- substituído de fórmula I, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que o contém como ingrediente ativo, a métodos para o tratamento de estados patológicos associados com a angiogênese, tais como cânceres associados com tirosina quinases de proteína, a sua aplicação como medicamentos para uso na produção de inibição de efeitos de redução de tirosina quinases em animais de sangue quente, tais como seres humanos.

Description

[0001] Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios Norte-Americanos de números: 60/894.693, depositado em 14 de março de 2007, e 60/941.699, depositado em 04 de junho de 2007.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção refere-se a compostos espiro(tetracar- bono)-substituídos, a processos para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm como ingrediente ativo, a métodos para o tratamento de estados patológicos associados com a angiogênese, tais como cânceres associados com tirosina quinases de proteína, a sua aplicação como medicamentos para uso na produção de inibição de efeitos de redução de tirosina quinases em animais de sangue quente, tais como seres humanos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0003] Tirosina quinases de receptor são enzimas grandes que se estendem na membrana celular e possuem um domínio de ligação extracelular para fatores de crescimento, um domínio de transmembrana e uma porção intracelular que funciona como uma quinase, para fosforilar um resíduo de tirosina específico em proteínas e, portanto, para influenciar a proliferação celular. Tirosina quinases podem ser classificadas como quinases de receptor de fator de crescimento (por exemplo, EGFR, PDGFR, FGFR e erbB2) ou quinases de não-receptor de fator de crescimento (por exemplo, c-src e bcr-abl). Tais quinases podem ser expressas de maneira aberrante em cânceres humanos comuns, tais como câncer de mama, cânceres gastrointestinais, tais como câncer de cólon, de reto ou de estômago, leucemia e câncer de ovário, dos brônquios ou pancreáticos. Atividade de erbB2 aberrante tem sido implicada em cânceres de mama, de ovário, de pulmão de células não-pequenas, pancreáticos, gástricos e de cólon.
[0004] A angiogênese normal desempenha um importante papel em uma variedade de processos, incluindo o desenvolvimento embrionário, a cicatrização de ferimentos e vários componentes da função reprodutiva feminina. A angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada com estados patológicos, incluindo retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatóide, ateroma. A angiogênese de tumor, a formação de novos vasos sanguíneos e sua permeabilidade é primariamente regulada por fator de crescimento endotelial vascular (derivado de tumor) (VEGF), que age através de pelo menos dois receptores diferentes: VEGF-R1 (Flt-1); e VEGF-R2 (KDR, Flk-1). O receptor VEGF KDR é altamente específico para células endoteliais vasculares (Endocr. Rev. 1992, 13, 18; FASEB J. 1999, 13, 9).
[0005] Um grande número de tumores humanos, especialmente gliomas e carcinomas, expressam elevados níveis de VEGF e seus receptores. Isso conduziu à hipótese de que a VEGF liberada por células de tumor estimula o crescimento de capilares de sangue e a proliferação de endotélio de tumor de uma maneira parácrina e, através do suprimento de sangue aumentado, aceleram o crescimento de tumor. Evidência direta do papel do papel de VEGF como um fator de angiogênese de tumor in vivo é demonstrada em estudos, nos quais a expressão de VEGF ou a atividade de VEGF foi inibida. Isso foi conseguido com anticorpos anti-VEGF, com mutantes de VEGFR-2 negativos de dominante, que inibiram a transdução de sinal, e com técnicas de ARN de VEGF sem sentido. Todas as abordagens conduziram a uma redução no crescimento de linhagens de células de glioma ou de outras linhagens de células de tumor in vivo, como um resultado de angiogênese de tumor inibida.
[0006] Três mecanismos principais desempenham uma parte importante na atividade de inibidores de angiogênese contra tumores: 1) Inibição do crescimento de vasos, especialmente capilares, para tumores em repouso vascular, com o resultado de que não há crescimento de tumor líquido devido ao equilíbrio que é alcançado entre a morte celular e a proliferação; 2) Prevenção da migração de células de tumor devido à ausência de fluxo sanguíneo para e a partir de tumores; e 3) Inibição de proliferação de células endoteliais, evitando, assim, o efeito de estimulação de crescimento parácrino, exercido sobre o tecido circundante, pelas células endoteliais, que normalmente revestem os vasos.
[0007] A presente invenção se baseia no desenvolvimento de compostos que, de maneira surpreendente, inibem o efeito de VEGF, uma propriedade valiosa no tratamento de estados patológicos associados com angiogênese e/ou permeabilidade vascular aumentada, tais como câncer, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doença autoimune, inflamação aguda, formação de cicatriz e adesões excessivas, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfuncional, doenças oculares com proliferação de vasos na retina.
[0008] Constatou-se agora que compostos espiro-substituídos de fórmula I, descritos abaixo, são uma nova classe de compostos, que têm propriedades farmacológicas vantajosas e inibem a atividade de tirosina quinases de proteína, tais como VEGFr, EGFr, c-kit, PDGF, FGF, SRC etc. Eles também podem ser inibidores irrevidesíveis de tirosina quinases de proteína.
[0009] Exemplos de compostos que são similares em estrutura àqueles da presente invenção são descritos nos seguintes documentos de números: WO 9717329, WO 9722596, WO 0047212, WO 2002032872, WO 2004018430, WO 2005073224, WO 2005080377, WO 2005097134, WO 2005097137, WO 2005114219, WO 2005070891, WO 05021553, WO 2005063739.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00010] A presente invenção refere-se a compostos espiro- substituídos de fórmula I:
Figure img0001
Fórmula I na qual:
[00011] A é selecionado a partir de ligação direta ou -N(R')-;
[00012] B é selecionado a partir de ligação direta, O, -N(R')-, - C(=X)- -C(=X)N(R')-, alquilenila inferior-C(=X)- ou alquilenila inferior- C(=X)N(R')-;
[00013] X é selecionado a partir de O ou S;
[00014] R' é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcóxi-amino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, arila inferior, heterociclila ou heterociclila inferior;
[00015] R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior;
[00016] R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alquila inferior-OC(=O)-, arila-OC(=O)-, arila alquilenila inferior- OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-, arila alquilenila inferior- C(=O)-, alquila inferior-SO2-, arila-SO2-, arila alquilenila inferior-SO2-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-, arila alquilenila inferior-C(=O)-, alquila inferior-N(R)C(=O)-, arila-N(R)C(=O)- ou arila alquilenila inferior-N(R)C(=O)-; R4 e R5 se conectam em conjunto para formar um anel de 3 - 8 membros saturado ou insaturado com seu nitrogênio ligado;
[00017] R6 é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior;
[00018] W e Z são, cada um independentemente, selecionados a partir de O, S, N-R ou CH-R;
[00019] G é selecionado a partir de C-R, C-(CN) ou N;
[00020] a e c são, cada um independentemente, selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4;
[00021] b é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5;
[00022] o anel Q é uma porção de 5 a 13 membros, monocíclica, bicíclica ou tricíclica, porção esta que pode ser saturada ou insaturada, que pode ser aromática ou não-aromática, e que, opcionalmente, pode conter 1 - 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S;
[00023] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00024] A presente invenção é dirigida a compostos novos, que podem inibir tirosina quinase de proteína, e aplicação destes compostos para inibição de angiogênese no tratamento de doenças neoplásicas ou proliferativas ou inflamatórias crônicas ou angiogênicas, que são causadas por angiogênese excessiva ou inapropriada em um mamífero que dele necessite.
[00025] Nos compostos de fórmula I:
[00026] A é selecionado a partir de ligação direta ou -N(R')-; de preferência, selecionado a partir de ligação direta ou -NH-;
[00027] B é selecionado a partir de ligação direta, O, -N(R')-, - C(=X)- -C(=X)N(R')-, alquilenila inferior-C(=X)- ou alquilenila inferior- C(=X)N(R')-; de preferência, selecionado a partir de -NH-, -C(=O)- ou - C(=O)NH-;
[00028] X é selecionado a partir de O ou S; de preferência, O;
[00029] R' é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, amino, alquilamino, alcóxi-amino, cicloalquila, cicloalquenila, arila, alquilarila inferior, alquila inferior- heterociclila ou heterociclila; de preferência, selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, arila, arila inferior, heterociclila ou heterociclila inferior;
[00030] R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior ou alquinila inferior; de preferência, selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi- alcóxi inferior;
[00031] R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alquila inferior-OC=(O)-, arila-OC(=O)-, arila alquilenila inferior- OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-, arila alquilenila inferior- C(=O)-, alquila inferior-SO2-, arila-SO2-, arila alquilenila inferior-SO2-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)-, arila alquilenila inferior-C(=O)-, alquila inferior-N(R)C(=O)-, arila-N(R)C(=O)- ou arila alquilenila inferior-N(R)C(=O)-; de preferência, selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, alcóxi inferior, t- butil-OC(=O)-, benzil-OC(=O)- ou CH3C(=O)-; R4 e R5 se conectam em conjunto para formar um anel de 3 - 8 membros saturado ou insaturado com seu nitrogênio ligado; de preferência, R4 e R5 formam um anel de 4 - 6 membros com seu nitrogênio ligado;
[00032] R6 é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior; de preferência é H;
[00033] W e Z são, cada um independentemente, selecionados a partir de O, S, N-R ou CH-R; de preferência, W e Z são selecionados a partir de O ou N-R;
[00034] G é selecionado a partir de C-R, C-(CN) ou N; de preferência, C-R ou N;
[00035] a e c são, cada um independentemente, selecionados a partir de 0, 1, 2, 3 ou 4; de preferência, 0, 1 ou 2;
[00036] b é selecionado a partir de 1, 2, 3, 4 ou 5; de preferência, 1, 2 ou 3;
[00037] o anel Q é uma porção de 5 a 13 membros monocíclica, bicíclica ou tricíclica, porção esta que pode ser saturada ou insaturada, a qual pode ser aromática ou não-aromática, e a qual, opcionalmente, pode conter 1 - 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S; de preferência, o anel Q é arila ou uma porção de 9 - 10 membros heteroaromática bicíclica, que contém 1 - 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de O, N e S;
[00038] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00039] O termo "halogênio", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui flúor, cloro, bromo ou iodo, tais como flúor e cloro.
[00040] O termo "halogênio-alquila inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui alquila substituída com 1 a 6 halogênios, tal como triflúor-metila.
[00041] O termo "alquila inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui 1 a 6 radicais de hidrocarboneto monovalentes saturados, tendo porções lineares ou ramificadas, incluindo, mas, não limitados a metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, s-butila, t-butila e os similares.
[00042] O termos "alquenila inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, tais como -CH2-CH=CH2.
[00043] O termo "alquinila inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupos alquila inferiores, conforme definidos acima, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono- carbono, tais como -CH2-C=CH.
[00044] O termo "alcóxi inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupos -O-alquila inferior, em que alquila inferior é conforme definida acima, tal como metóxi e etóxi.
[00045] O termo "alcóxi-alcóxi inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupos -O-alquila inferior- O-alquila inferior, em que alquila inferior é conforme definida acima, tal como OCH2CH2OCH3.
[00046] O termo "alquenila inferior", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui 1 a 6 radicais -CH2- saturados.
[00047] O termo "amino", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupo -NH2, grupo -NH-alquila inferior ou grupo -N(alquila inferior)2, em que alquila inferior é conforme definida acima, tais como metilamina e dimetilamina.
[00048] O termo "alquilamino", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupo -alquila inferior-NH2, grupo - alquila inferior-NH-alquila inferior ou grupo -alquila inferior-N(alquila inferior)2, em que alquila inferior é conforme definida acima, tal como - CH2CH2NHCH3.
[00049] O termo "alcóxi-amino", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupo -O-alquila inferior-NH2, grupo - O-alquila inferior-NH-alquila inferior ou grupo -O-alquila inferior- N(alquila inferior)2, em que alquila inferior é conforme definida acima, tal como -OCH2CH2NHCH3.
[00050] O termo "arila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui um radical orgânico derivado a partir de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogênio, tal como fenila ou naftila, de preferência, fenila, e que não está substituído ou que está substituído com um ou dois substituintes, selecionados a partir de halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, ciano, alquila inferior ciano, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carbóxi-alquila, amino, carbamoíla, carbamato, ureído, mercapto, sulfo, alquila inferior sulfinila, alcano inferior sulfonila, sulfonamida; arila inclui um anel aromático fundido com um anel alifático, tal como um anel saturado ou parcialmente saturado, tal como tetra-hidronaftila.
[00051] O termo "heterociclila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui anéis únicos ou fundidos, não- aromáticos, adequadamente contendo até quatro heteroátomos em cada anel, cada um dos quais independentemente selecionado a partir de O, N e S, e anéis estes que podem estar não-substituídos ou substituídos independentemente com, por exemplo, até três substituintes. Cada anel heterocíclico adequadamente tem desde 4 a 7, de preferência, 5 ou 6, átomos de anel. Um sistema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e necessitam incluir somente um anel heterocíclico, que pode ser parcialmente saturado ou saturado. A heterociclila inclui sistemas de anel heteroaromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos compreendendo até quatro, de preferência, 1 ou 2 heteroátomos, cada um selecionado a partir de O, N e S. Cada anel pode ter desde 4 a 7, de preferência, 5 ou 6, átomos de anel. Um sistema de anel bicíclico ou tricíclico pode inclui um anel carbocíclico. Anel carbocíclico inclui anel cicloalquila, cicloalquenila ou arila. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas, não estão limitados a: azetidina, pirrolidina, pirrolidiona, piperidina, piperidinona, piperazina, morfolina, oxetano, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, imidazolidina, pirazolidina e hidantoína, pirrol, indol, pirazol, indazol, trizol, benzotriazol, imidazol, benzimidazol, tiofeno, benzotiofeno, tiazol, benzotiazol, furano, benzofurano, oxazol, bezoxazol, isoxazol, tetrazol, piridina, pirimidina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, indolina, indolinona, benzotetra-hidrofurano, tetra-hidroquinolina, tetra-hidroisoquinolina, metileno-dioxifenila. O heterocíclico e anéis heterocíclicos podem estar opcionalmente substituídos e substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila.
[00052] O termo "cicloalquila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui radicais cíclicos tendo desde três a oito átomos de carbono de anel, incluindo, mas, não limitados a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e os similares. Os grupos cicloalquila podem estar opcionalmente substituídos, uma ou mais vezes, com substituintes selecionados a partir do grupo definido acima como substituintes para arila, de preferência, halogênio, alquila inferior.
[00053] O termo "cicloalquenila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupos cicloalquila, conforme definidos acima, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono- carbono.
[00054] O termo "alquila inferior arila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupo -alquila inferior-arila, em que alquila inferior e arila são conforme definidas acima.
[00055] O termo "alquila inferior heterociclila", conforme usado aqui, a menos se indicado de outra maneira, inclui grupo -alquila inferior- heterociclila, em que alquila inferior e heterociclila são conforme definidas acima.
[00056] Várias atividades de inibição de tirosina quinase in vitro podem ser medidas de acordo com a descrição em Rewcastle, GW, J. Med. Chem. 1996, 39, 918-928 e Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987. Oncogene, 1990, 5: 519-524. The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King 1992. Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2a edição, Cold Spring Harbour Laboratory Press. O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York.
[00057] Tirosina quinase de receptor pode ser obtida de forma parcialmente purificada a partir de células A-431 similares àquelas descritas por Carpenter et al., J. Biol. Chem., 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523, e por Braun et al., J. Biol. Chem., 1984, 259, 2051. Alguns desses testes também podem ser contratados com Millipore Upstate Ltd. para seleção.
[00058] Os compostos listados nos exemplos têm faixa de CI50 de atividades de inibição desde subnanomolar a micromolar em face de várias tirosina quinases de receptor. Por exemplo:
Figure img0002
Figure img0003
[00059] A testagem de atividade antitumor em animal pode ser conduzida como se segue:
[00060] Os compostos foram misturados com Tween 80 e CMC à 0,5% como suspensões. Foram usados camundongos fêmeas nus (17 - 19 g). Fluido ascítico de câncer de cólon LOVO humano (ou câncer de fígado HAC de camundongos) foi diluído com solução de NaCl a 0,9% (1:4), e foram injetados 0,2 mL a cada camundongo subcutaneamente. Todos os animais (n = 12) foram separados, aleatoriamente, mesmo como grupo de teste e de controle. Ao grupo de teste foram administrados fármacos oralmente em dosagem de 0,5 - 500 mg/Kg, uma vez ao dia desde o segundo dia depois de injeção de tumor durante dezoito dias. Os animais foram sacrificados em 21 dias e cada tumor foi extraído e pesado para ambos os grupos e calculada a diferença em percentagem para a atividade antitumor.
[00061] As seguintes são algumas atividades que se exibem em modelo animal com melhor eficácia do que SU11248 e Nexavar: Resultado de xenoenxerto HT29 de câncer de cólon humano Resultad0 de xenoeiixerto Bel-7402 de câncer de figado humano
Figure img0004
Efeitos de AL3810 em xenoenxerto MDA-MB-435 de câncer de mama humano
Figure img0005
[00062] Um compostos da presente invenção pode ser usado em um método de tratamento de câncer em um paciente, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto.
[00063] Um composto da presente invenção pode ser usado em um método de tratamento de angiogênese em um paciente, o método compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto.
[00064] Um composto de fórmula I pode ser administrado isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, a terapia de combinação possível assumindo a forma de combinações fixadas ou administração de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos sendo balanceados ou dados de maneira independente um do outro, ou a administração combinada de combinações fixas e um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00065] Um composto de fórmula I pode, além disso ou em adição, ser administrado especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, intervenção cirúrgica, ou uma combinação destas. A terapia de longo prazo é igualmente possível uma vez que é terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, conforme descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do paciente depois de regressão de tumor, ou ainda terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes de risco.
[00066] Um composto de acordo com a invenção é não somente para o gerenciamento de seres humanos, mas, também, para o tratamento de outros animais de sangue quente, por exemplo, de animais comercialmente úteis. Um tal composto também pode ser usado como um padrão de referência nos sistemas de teste descritos acima, para permitir uma comparação com outros compostos.
[00067] Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula I. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados serão evidentes aos versados na técnica e incluem aqueles descritos em J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19, tais como sais de adição de ácido formados com ácido inorgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico ou fosfórico; e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico ou naftalenossulfônico. Outros sais podem ser usados, por exemplo, no isolamento e na purificação de compostos de fórmula (I) e estão incluídos dentro do escopo desta invenção.
[00068] Os compostos desta invenção podem estar em forma cristalina ou não-cristalina, e, se cristalinos, podem opcionalmente estar hidratados ou solvatados. Esta invenção inclui, dentro de seu escopo, hidratos estequiométricos, assim como compostos contendo quantidade variável de água.
[00069] A invenção se estende a todas as formas isoméricas, incluindo estereoisômeros e isômeros geométricos dos compostos de fórmula (I), incluindo enanciômeros e suas misturas, por exemplo, racemados. As formas isoméricas diferentes podem ser separadas ou resolvidas umas das outras por métodos convencionais, ou qualquer dado isômero pode ser obtido por métodos sintéticos convencionais ou por sínteses estereoespecíficas ou assimétricas.
[00070] Aqueles versados na técnica reconhecerão várias metodologias sintéticas, que podem ser empregadas para preparar profármacos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicas dos compostos englobados pela fórmula I. Aqueles versados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de solventes farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos, que podem ser usados para preparar solvatos dos compostos da invenção, tais como água, etanol, óleo mineral, óleo vegetal e sulfóxido de dimetila.
[00071] Os compostos de fórmula geral I podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por inalação ou spray ou retalmente, em formulações de unidade de dosagem contendo veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não- tóxicos convencionais. A administração oral na forma de uma pílula, cápsula, elixir, xarope, comprimido, pastilha ou similares, é particularmente preferida. O termo parenteral, conforme usado aqui, inclui injeções subcutâneas, injeção intradérmica, intravascular (por exemplo, intravenosa), intramuscular, espinhal, intratecal ou injeção similar ou técnicas de infusão. Em adição, é fornecida uma formulação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula geral I e um veículo farmaceuticamente aceitável. Um ou mais compostos de fórmula geral I pode estar presente em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos e, se desejado, outros ingredientes ativos. As composições farmacêuticas contendo compostos de fórmula geral I podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersáveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes e elixires.
[00072] As composições pretendidas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido pela técnica para a preparação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados a partir do grupo consistindo em agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservante, a fim de fornecer preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o ingrediente ativo em adição sob mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos, que são adequados para a preparação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem estar não-revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no trato gastrointestinal e, por meio disso, fornecem uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardo de tempo, tais como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila, podem ser empregados.
[00073] Formulações para uso oral também podem estar presentes como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio de óleo, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[00074] Suspensões aquosas contêm os materiais ativos em adição sob mistura com excipientes adequados para a preparação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carbóxi metil celulose de sódio, metil celulose, hidróxi propil metil celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e um hexitol, tais como mono-oleato de polioxietileno de sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados a partir de ácidos graxos e de anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidróxi-benzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes flavorizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou sacarina.
[00075] Suspensões sólidas podem ser formuladas por suspensão dos ingredientes ativos em um óleo vegetal, por exemplo, óleos de amendoim, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de noz de coco, ou em um óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, tais como aqueles mencionados acima, e agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer preparações orais palatáveis. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[00076] Pós e grânulos dispersáveis adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o ingrediente ativo em adição sob mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, flavorizantes e corantes, também podem estar presentes.
[00077] Composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões de óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo, goma acácia ou goma de tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, óleo de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, anidridos, por exemplo, mono-oleato de sorbitano, e produtos de condensação dos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno de sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e flavorizantes.
[00078] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerina, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um agente demulcente, um agente conservante e agente flavorizante e agente corante.
[00079] Os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal ou vaginal do fármaco. Essas composições podem ser preparadas por mistura do fármaco com um excipiente não-irritante adequado, que seja sólido em temperaturas ordinárias, mas, líquido na temperatura retal ou vaginal e, portanto, derreterão no reto ou a vagina para liberar a fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis.
[00080] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Essa suspensão pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados, que foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não- tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser empregados, são água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônica. Em adição, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um meio solvente ou de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo ameno pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Em adição, ácidos graxos, tal como ácido oléico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[00081] Compostos da invenção também podem ser administrados transdermicamente usando métodos conhecidos pelos versados na técnica (vide, por exemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. WO 94/04157 3 Mar 94).
[00082] Composto de fórmula geral I podem ser administrados parenteralmente em um meio estéril. A fármaco, dependendo do veículo e da concentração usados, pode ou estar suspensa ou dissolvida no veículo. Vantajosamente, adjuvantes, tais como anestésicos locais, agentes conservantes e de tamponamento, podem estar dissolvidos no veículo.
[00083] Para administração a animais não-humanos, a composição também pode ser adicionada à ração animal ou à água de beber. Será conveniente formular essas composições de ração animal e de água de beber, de modo que o animal tome uma quantidade apropriada da composição ao longo de sua dieta. Também será conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição à ração ou à água de beber.
[00084] Para todos os regimes de aplicação descritos aqui, para compostos de fórmula I, o regime de dosagem oral diário, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg do peso corporal total. A dosagem diária para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e uso de técnicas de infusão, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg do peso corporal total. O regime de dosagem retal diário, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg do peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diário, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg do peso corporal total. O regime de dosagem tópica diário, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg administrado entre uma a quatro vezes ao dia. A concentração transdérmica, de preferência, será aquela necessária para manter uma dose diária de desde 0,01 a 200 mg/Kg. O regime de dosagem por inalação diário, de preferência, será de desde 0,01 a 200 mg/Kg do peso corporal total.
[00085] Entretanto, será entendido que o nível de dose específico para qualquer paciente em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da idade, do peso corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do tempo de administração, da rota de administração e da taxa de excreção, da combinação de fármacos e da sevideidade da doença particular sofrendo terapia.
[00086] Compostos preferidos da invenção terão certas propriedades farmacológicas. Tais propriedades incluem, mas, não estão limitadas à, biodisponibilidade oral, baixa toxicidade, baixa ligação às proteínas do soro e meias-vidas in vitro e in vivo desejáveis.
[00087] Testes podem ser usados para predizer essas propriedades farmacológicas desejáveis. Testes usados para predizer a biodisponibilidade incluem o transporte através das monocamadas de células intestinais humanas, incluindo monocamadas de células Caco- 2. A toxicidade para hepatócitos cultivados pode ser usada para predizer a toxicidade do composto. A penetração da barreira sangue- cérebro de um composto em seres humanos pode ser prevista a partir de níveis no cérebro do composto em animais de laboratório, aos quais se deu o composto intravenosamente.
[00088] A ligação às proteínas do soro pode ser prevista a partir de testes de ligação à albumina. Tais testes são descritos em uma revisão por Oravcová, et al. (Journal of Chromatography B (1996) volume 677, páginas 1-27).
[00089] A meia-vida do composto é invidesamente proporcional à frequência de dosagem de um composto. Meias-vidas in vitro de compostos pode ser prevista a partir de testes de meia-vida microssomial, conforme descrito por Kuhnz e Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, (1998) volume 26, páginas 1120-1127).
[00090] Ilustrações representativas da preparação da presente invenção são dadas nos Esquema I - Esquema VI. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais podem ser empregadas para produzir compostos englobados pela presente invenção. Esquema I
Figure img0006
Esquema II
Figure img0007
Esquema III
Figure img0008
Esquema IV
Figure img0009
Esquema V
Figure img0010
[00091] Todos os produtos acima podem ser desprotegidos para dar seus derivados correspondentes. Esquema VI
Figure img0011
[00092] Os derivados de estrutura de quinazolina podem ser preparados de maneira similar, de acordo com a química descrita acima.
[00093] Os seguintes exemplos de fórmula II, mas, não limitados, podem ser preparados de maneira similar, de acordo com os processos descritos nos Esquema I - Esquema VI.
Figure img0012
na qual:
[00094] A é selecionado a partir de ligação direta ou -N(R')-;
[00095] B é selecionado a partir de -N(R')-, -C(=X)- ou -C(=X)N(R')-;
[00096] X é selecionado a partir de O ou S;
[00097] R' é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, arila ou heterociclila;
[00098] W e Z são, cada um independentemente, selecionados a partir de O ou N-R;
[00099] G é selecionado a partir de C-R ou N;
[000100] R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior;
[000101] R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alquila inferior-OC(=O)-, arila-OC(=O)-, arila alquilenila inferior- OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)- ou arila alquilenila inferior-C(=O)-;
[000102] R6 é H ou F;
[000103] b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3;
[000104] o anel Q é selecionado a partir dos seguintes grupos:
Figure img0013
[000105] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000106] Os seguintes exemplos de fórmula III, mas, não limitados, também podem ser preparados de maneira similar de acordo com os processos descritos nos Esquema I - Esquema VI.
Figure img0014
na qual:
[000107] A é selecionado a partir de ligação direta ou -N(R')-;
[000108] B é selecionado a partir de -N(R')-, -C(=X)- ou -C(=X)N(R')-;
[000109] R' é selecionado a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, arila ou heterociclila;
[000110] X é selecionado a partir de O ou S;
[000111] G é selecionado a partir de C-R ou N;
[000112] R1, R2 e R3 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior;
[000113] R4 e R5 são, cada um independentemente, selecionados a partir de H, halogênio, halogênio-alquila inferior, alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, alcóxi-alcóxi inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alquila inferior-OC(=O)-, arila-OC(=O)-, arila alquilenila inferior- OC(=O)-, alquila inferior-C(=O)-, arila-C(=O)- ou arila alquilenila inferior-C(=O)-;
[000114] b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3;
[000115] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000116] Os seguintes exemplos de fórmula IV, mas, não limitados, também podem ser preparados de maneira similar de acordo com os processos descritos nos Esquema I - Esquema V.
Figure img0015
na qual:
[000117] R1 é selecionado a partir de H ou 5-F;
[000118] R4 é H ou CH3;
[000119] R5 é selecionado a partir de H, CH3, CH3CO-, BzlOCO- ou t- BuOCO-;
[000120] b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3;
[000121] G é CH ou N;
[000122] R' é selecionado a partir dos seguintes grupos: H, CH3,
Figure img0016
[000123] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000124] Os seguintes exemplos de fórmula V, mas, não limitados, também podem ser preparados similarmente de acordo com os processos descritos nos Esquema I - Esquema VI.
Figure img0017
na qual:
[000125] R1 é selecionado a partir de H, 3-F ou 2-Cl;
[000126] R4 é H ou CH3;
[000127] R5 é selecionado a partir de H, CH3, CH3CO-, BzlOCO- ou t- BuOCO-;
[000128] b é selecionado a partir de 1, 2 ou 3;
[000129] G é CH ou N;
[000130] R' é selecionado a partir dos seguintes grupos: H, CH3,
Figure img0018
[000131] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000132] Os seguintes exemplos, mas, não limitados, também pode ser preparados de maneira similar de acordo com os processos descritos nos Esquema I - Esquema VI.
Figure img0019
[000133] ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[000134] Em alguns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para se conseguir algumas das transformações acima. Em geral, a necessidade de tais grupos de proteção será evidente aos versados na técnica da síntese orgânica, assim como das condições necessárias para ligar e removide tais grupos. Os versados na técnica reconhecerão que, em certos casos, será necessário utilizar diferentes solventes ou reagentes para se conseguir algumas das transformações acima.
[000135] As descrições, neste pedido, de todos os artigos e referências, incluindo patentes, são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[000136] A invenção é ilustrada adicionalmente pelos seguintes exemplos, que não devem ser construídos como limitantes da invenção, em escopo ou espírito, a procedimentos específicos neles descritos.
[000137] Os materiais de partida são, e vários intermediários podem ser, obtidos a partir de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos comercialmente disponíveis ou preparados usando processos de síntese bem-conhecidos.
[000138] Processos representativos para a preparação de intermediários da invenção são descritos abaixo nos exemplos.
[000139] As seguintes abreviaturas foram usadas e outras são todas representação de fórmulas químicas padrão.
[000140] EtOH: etanol, MeOH: metanol, TA: temperatura ambiente, DMA: N,N-dimetil-acetamida, DIPEA: di-isopropil-etilamina, DCM: dicloro-metano, DMF: N,N-dimetil-formamida, DMAP: dimetil-amino- piridina, EtOAc: acetato de etila, HOBt: hidrato de 1-hidróxi- benzotriazol, EDC: cloridrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil- carbodi-imida, MsCl: cloreto de metanossulfonila, eq: equivalente, g: grama, mg: miligrama, mL: mililitro, μL: microlitro Exemplo 1
[000141] 1 - ((6 - Metóxi - 4 - (5 - (metil - carbamoil) naftalen - 2 - ilóxi) quinolin - 7 - ilóxi) metil) ciclopropil - carbamato de benzila Método A:
[000142] Ácido 6-hidróxi-1-naftóico (1 g) foi misturado com anidrido acético (5 mL) e ácido sulfúrico (5 gotas). A mistura foi refluxada durante 3 horas e resfriada para TA durante 10 horas, então, misturada com água (15 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água e MeOH frio, para dar o produto ácido 6-acetóxi-1-naftóico (900 mg), que foi misturado com EDC (1,5 eq), HOBt (1 eq), MeNH2-HCl (2,5 eq, cloridrato de metilamina) e DIPEA (2,5 eq) em DCM (25 mL). A reação foi agitada à TA durante uma noite e lavada com solução de NaHCO3, seca. A solução evaporada e misturada com KOH a 15% (2 mL) e MeOH (10 mL), adicionalmente agitada à TA durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi ajustado para fracamente ácido com HCl a 2 N, o sólido foi filtrado e lavado com água duas vezes e MeOH frio para dar 6-hidróxi-N-metil-1-naftamida (720 mg).
[000143] 7-Benzilóxi-6-metóxi-quinolin-4-ol (WO 2006108059) (1 g) foi refluxado com POCl3 (8 mL) durante 3 horas. A reação foi evaporada e dissolvida em DCM (80 mL), que foi lavado com água gelada seguida por salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada à secura, para dar um sólido amarelo-escuro como 4-cloro-7-benzilóxi-6-metóxi-quinolina, que foi misturada com 6- hidróxi-N-metil-1-naftamida (600 mg), DMAP (1,5 eq) em dioxano (40 mL). A reação foi refluxada durante três dias e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel para dar 6-(7- (benzilóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida (210 mg). Esse produto foi misturado com Pd/C (120 mg, 10%), HCONH4 (210 mg) em EtOH (20 mL). A mistura foi refluxada durante 1 hora e evaporada, então, misturada com água (2 mL). O sólido foi filtrado e lavado com água duas vezes e MeOH frio, como 6-(7-hidróxi-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida para a próxima etapa, sem purificação ulterior.
[000144] N-CBZ-amino-1-(hidróxi-metil) ciclopropano (preparado similarmente de acordo com JMC 31, 2004, 1998) (250 mg) foi dissolvido em DCM (25 mL) com DIPEA (250 L) e agitado a 0°C durante 15 minutos. À mistura de reação, adicionou-se MsCl (1,1 eq) e agitou-se durante 30 minutos. A reação foi lavada com solução de NaHCO3, água, salmoura e secada com Na2SO4. A solução foi evaporada para dar N-CBZ-amino-1-(metil-sulfonilóxi-metil) ciclopropano como um sólido esbranquiçado. Esse sólido foi misturado com a 6-(7-hidróxi-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida acima e Cs2CO3 (250 mg) em DMA (4 mL). A reação foi aquecida a 100°C durante 10 horas e misturada com EtOAc e água, então, filtrada, adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e purificadas com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título. Massa: (M + 1), 578 Método B:
[000145] 4-Cloro-7-benzilóxi-6-metóxi-quinolina (3 g) foi misturada com ácido 6-hidróxi-1-naftóico (2 g) e KOH (2,5 g) em DMSO (11 mL). A mistura foi aquecida a 130°C durante 5 horas e resfriada para TA. A reação foi, então, videtida em uma solução de água (60 mL) agitada lentamente, para dar um precipitado, que foi filtrado para dar ácido 6- (7-(benzilóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftóico (2,8 g). Esse produto foi misturado com MeNH2-HCl (2 g), EDC (3,3 g), HOBt (2 g) e DIPEA (4 mL) em DCM (80 mL). A reação foi agitada à TA durante uma noite e lavada com solução de NaHCO3, seca. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel para dar 6-(7-(benzilóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida. O composto do título, então, foi preparado de acordo com os mesmos procedimentos descritos no Método A. Método C:
[000146] 1,1-Ciclopropano-dicarboxilato de dimetila (5 mL) foi misturado com NaOH (1,4 g) em MeOH (40 mL) / água (4 mL). A mistura de reação foi agitada à TA durante uma noite, e o solvente foi evaporado. Ao resíduo, adicionou-se éter (50 mL), água (50 mL) e extraída uma vez. A camada aquosa foi acidificada com HCl a 6N e extraída três vezes com éter, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas para dar ácido 1- (metóxi-carbonil) ciclopropano-carboxílico (4 g).
[000147] O produto acima foi misturado com DIPEA (1,2 eq) em THF e agitado em 0°C durante 10 minutos, à reação, adicionou-se cloroformiato de etila (1 eq) lentamente e agitou-se adicionalmente durante 1,5 horas, desde 0°C a TA. À reação resfriada a 0°C, adicionou-se NaBH4 (1,5 eq) lentamente, seguido por MeOH (2 eq) e agitou-se durante 2 horas, desde 0°C a TA. A reação foi diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar 1-(hidróxi- metil) ciclo-propanocarboxilato de metila (2,5 g).
[000148] O produto acima foi dissolvido em DCM (40 mL) com DIPEA (4 mL) e agitado a 0°C durante 15 minutos. À reação, adicionou-se MsCl (1,1 eq) e agitou-se 30 minutos. A reação foi lavada com solução de NaHCO3, água, salmoura e secou-se com Na2SO4. A solução foi evaporada e misturada com 4-hidróxi-3-metóxi-acetofenona (0,9 eq) e K2CO3 (1,5 eq) em DMF (20 mL). A reação foi aquecida a 100°C durante 6 horas e diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas adicionalmente evaporadas, para dar 1-((4-acetil-2-metóxi-fenóxi) metil) ciclopropano-carboxilato de metila (1,8 g). Esse produto foi dissolvido em ácido acético (5 mL) e agitado à TA, à reação, foi adicionado muito lentamente ácido nítrico (8 mL, 60%) e agitado à TA durante 1 hora. A reação foi videtida em água gelada e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secada.
[000149] A solução foi evaporada e misturada com pó de ferro (1,5 g) e NH4Cl (150 mg) em EtOH/H2O (80 mL, 9/1). A reação foi refluxada durante 3 horas e filtrada através de Celite, seguido por evaporação. O resíduo foi misturado com EtOAc/H2O e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas misturadas foram lavadas com água, salmoura e secadas. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar 1-((5-amino-4-acetil-2-metóxi-fenóxi) metil)- ciclopropano-carboxilato de metila (1 g).
[000150] O produto acima foi misturado com NaOMe (2 eq) recém- preparado em dimetil éter de etileno glicol (30 mL) e agitado à TA durante 1 hora. À mistura, adicionou-se HCOOEt (3 eq), a reação foi agitada à TA durante uma noite e neutralizada com HCl a 6N. A reação foi evaporada com sílica-gel à secura e purificada em coluna de sílica-gel com DCM/MeOH como eluente, para dar 1-((4-hidróxi-6- metóxi-quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano-carboxilato de metila (600 mg). Esse produto foi refluxado com POCl3 (4 mL) durante 3 horas e evaporado, então, dissolvido em DCM. A solução foi lavada com água gelada, seguida por salmoura. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada, para dar 1-((4-cloro-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano-carboxilato de metila (500 mg).
[000151] O produto acima foi misturado com DMAP (1,5 eq), 6- hidróxi-N-metil-1-naftamida (300 mg) em dioxano (20 mL). A reação foi refluxada durante três dias e diluída com EtOAc, água é extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar 1-((6-metóxi-4-(5-(metil-carbamoil) naftalen-2-ilóxi) quinolin-7-ilóxi) metil)-ciclopropano-carboxilato de metila (200 mg). Esse produto de foi misturado com NaOH a 15% (3 eq) em MeOH (15 mL) e refluxado durante 30 minutos. A reação foi evaporada e ajustada para pH = 6, então, diluída com EtOAc, água e extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foi lavada com água, salmoura, secadas e evaporadas, para dar ácido 1- ((6-metóxi-4-(5-(metil-carbamoil) naftalen-2-ilóxi) quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano-carboxílico (120 mg).
[000152] O produto acima foi misturado com DIPEA (0,3 mL) em acetona (5 mL) em 0°C. À reação, foi lentamente adicionado ClCOOCH2CH(CH3)2 (100 L) e agitou-se durante 2 horas desde 0°C a TA. NaN3 (0,2 g)/H2O (0,5 mL) foi adicionado à reação e agitou-se durante 30 minutos. A reação foi diluída com EtOAc, água é extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas sem purificação adicional. O resíduo foi misturado com álcool benzílico (150 L) em tolueno (10 mL) e refluxado durante 1,5 horas. A reação foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar o composto do título. Massa: (M + 1), 578 Exemplo 2
[000153] 1-((4-(5-(Ciclopropil-carbamoil) naftalen-2-ilóxi)-6-metóxi- quinolin-7-ilóxi) metil)-ciclopropil-carbamato de benzila
[000154] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 1, por uso ciclopropil-amina ao invés de cloridrato de metilamina. Massa: (M + 1), 604 Exemplo 3
[000155] 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-metil-1-naftamida
[000156] O produto do Exemplo 1 (100 mg) foi misturado com Pd/C (10%, 40 mg) em EtOH (30 mL) e hidrogenado em 344,73 (50 psi) durante 12 horas. A reação foi filtrada através de Celite e evaporada, para dar o produto do título. Massa: (M + 1), 444.
[000157] O produto do Exemplo 1 (100 mg) foi misturado com ácido acético (1 mL) e HBr a 33% / ácido acético (0,6 mL). A reação foi agitada à TA durante 1 hora e diluída com EtOAc/H2O, então, basificada com Na2CO3. A camada orgânica foi secada, evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título. Massa: (M + 1), 444. Exemplo 4
[000158] 6-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida
[000159] O produto do Exemplo 3 (60 mg) foi misturado com HCHO (30 L, a 37% em H2O), NaBH(OAc)3 (2 eq) em DCM (5 mL) e agitado em TA durante 3 horas. A reação foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título. Massa: (M + 1), 472 Exemplo 5
[000160] 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-ciclopropil-1-naftamida
[000161] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 3, partindo do composto do Exemplo 2. Massa: (M + 1), 470 Exemplo 6
[000162] N-ciclopropil-6-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida
[000163] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 4, partindo do composto do Exemplo 5. Massa: (M + 1), 498 Exemplo 7
[000164] 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida
[000165] Ácido 6-acetóxi-1-naftóico (200 mg, a partir do Exemplo 1) foi misturado com DIPEA (1,2 eq) em THF e agitado a 0°C durante 10 minutos, à reação, adicionou-se cloroformiato de etila (1 eq) lentamente e agitou-se adicionalmente durante 1,5 horas desde 0°C a TA. À reação, adicionou-se DIPEA (1,2 eq) e 3-amino-5-metil-isoxazol (1,2 eq), a reação foi agitada à TA durante 12 horas e misturada com EtOAc/H2O, adicionalmente extraída com EtOAc e secada. A solução foi evaporada e misturada com KOH a 15% (2 mL) em MeOH (10 mL) adicionalmente agitada à TA durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi ajustado para fracamente ácida com HCl 2 N, o sólido foi filtrado e lavado com água duas vezes e MeOH frio, para dar 6-hidróxi-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida (90 mg).
[000166] O composto do título, então, foi preparado por maneira similar ao Exemplo 1, Exemplo 3 usando 6-hidróxi-N-(5-metil-isoxazol- 3-il)-1-naftamida. Massa: (M + 1), 511 Exemplo 8
[000167] 6-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida
[000168] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 4, partindo do composto do Exemplo 7. Massa: (M + 1), 539 Exemplo 9
[000169] 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-1-naftamida
[000170] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 7, usando 5-amino-3-metil-isoxazol ao invés de 3-amino-5- metil-isoxazol. Massa: (M + 1), 511 Exemplo 10
[000171] 6-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-1-naftamida
[000172] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 4, partindo do composto do Exemplo 9. Massa: (M + 1), 539 Exemplo 11
[000173] 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil)-fenil)-1-naftamida
[000174] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 7, usando 3-triflúor-metil-4-cloro-anilina ao invés de 3-amino- 5-metil-isoxazol. Massa: (M + 1), 608 Exemplo 12
[000175] N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-6-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida
[000176] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 4, partindo do composto do Exemplo 11. Massa: (M + 1), 636 Exemplo 13
[000177] 6-(7-((1-(Ciclopropil-metil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida
[000178] O composto do Exemplo 3 (100 mg) foi refluxado com ciclopropano-carbaldeído (2 eq) em EtOH (8 mL) durante 4 horas. À reação, adicionou-se NaBH4 (2,2 eq), a reação foi refluxada durante 20 minutos e evaporada. O resíduo foi purificado com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título (40 mg). Massa: (M + 1), 498 Exemplo 14
[000179] 6-(7-((1-((Ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida
[000180] O composto do Exemplo 13 (40 mg) foi misturado com HCHO (2 eq, à 37% em H2O), NaBH(OAc)3 (2 eq) em DCM (5 mL) e agitado à TA durante 3 horas. A reação foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título (20 mg). Massa: (M + 1), 512 Exemplo 15
[000181] N-Ciclopropil-6-(7-((1-(ciclopropil-metil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida
[000182] O composto foi preparado por maneira similar ao Exemplo 13, partindo do composto do Exemplo 5. Massa: (M + 1), 524 Exemplo 16
[000183] N-ciclopropil-6-(7-((1-((ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida
[000184] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 14, partindo do composto do Exemplo 15. Massa: (M + 1), 538 Exemplo 17
[000185] N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-6-(7-((1-(ciclopropil- metilamino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida
[000186] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 13, partindo do composto do Exemplo 11. Massa: (M + 1), 662 Exemplo 18
[000187] N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-6-(7-((1-((ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil)-metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1- naftamida
[000188] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 14, partindo do composto do Exemplo 17. Massa: (M + 1), 676 Exemplo 19
[000189] 6-(7-((1-(Ciclopropil-metil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida
[000190] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 13, partindo do composto do Exemplo 7. Massa: (M + 1), 565 Exemplo 20
[000191] 6-(7-((1-((Ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida
[000192] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 14, partindo do composto do Exemplo 19. Massa: (M + 1), 579 Exemplo 21
[000193] 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil) uréia
[000194] 1-((4-Hidróxi-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano- carboxilato de metila (600 mg, a partir do Exemplo 1) foi misturado com Cs2CO3 (2 eq) e 1,2-diflouro-4-nitro-benzeno (1,2 eq) em acetonitrila / DMF (20 mL, 1/1). A reação foi aquecida à 60°C durante 1 hora e diluída com EtOAc / H2O, então, extraída com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, evaporadas e purificadas com coluna de sílica-gel, para dar 1-((4-(2-flúor-4-nitro- fenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano-carboxilato de metila (300 mg). Esse produto foi misturado com pó de ferro (300 mg) e NH4Cl (30 mg) em EtOH/H2O (20 mL, 9/1). A reação foi refluxada durante 3 horas e filtrada através Celite, seguido por evaporação. O resíduo foi misturado com EtOAc/H2O e extraído com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas. A solução foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar 1-((4-(2-flúor-4-amino-fenóxi)-6-metóxi-quinolin- 7-ilóxi) metil) ciclopropano-carboxilato de metila (150 mg).
[000195] O produto acima foi misturado com DIPEA (1,5 eq) em DCM (10 mL) e resfriado a 0°C. À reação, adicionou-se trifosgênio (0,5 eq) e agitou-se durante 1 hora a 0°C. À reação, adicionou-se, então, DIPEA (1,5 eq) e 3-triflúor-metil-4-cloro-anilina (1,1 eq), agitou-se adicionalmente à TA durante 4 horas e evaporou-se. Purificou-se com coluna de sílica-gel, para dar 1-((4-(4-(3-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil) ureído)-2-fluorofenóxi)-6-metóxi-quinolin-7-ilóxi) metil) ciclopropano- carboxilato de metila.
[000196] A seguir, o composto do título foi preparado por maneira similar ao Método C, no Exemplo 1 , partindo do produto acima. Massa: (M + 1), 591 Exemplo 22
[000197] 1-(4-Cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-3-(4-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3-flúor-fenil) uréia
[000198] O composto do Exemplo 21 (40 mg) foi misturado com HCHO (2 eq, à 37% em H2O), NaBH(OAc)3 (2 eq) em DCM (5 mL) e agitado à TA durante 3 horas. A reação foi evaporada e purificada com coluna de sílica-gel, para dar o produto do título (15 mg). Massa: (M + 1), 619 Exemplo 23
[000199] 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia
[000200] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 21, usando 3-amino-5-metil-isoxazol ao invés de 3-triflúor- metil-4-cloro-anilina. Massa: (M + 1), 494 Exemplo 24
[000201] 1-(4-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia
[000202] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 22, partindo do composto do Exemplo 23. Massa: (M + 1), 522 Exemplo 25
[000203] 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-2-cloro-fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil) uréia
[000204] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 21, usando 1-flúor-3-cloro-4-nitro-benzeno, ao invés de 1,2- diflúor-4-nitro-benzeno. Massa: (M + 1), 607 Exemplo 26
[000205] 1-(4-Cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-3-(2-cloro-4-(7-((1- (dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi) fenil) uréia
[000206] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 22, partindo do composto do Exemplo 25. Massa: (M + 1), 635 Exemplo 27
[000207] 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-2-cloro-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia
[000208] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 25, usando 3-amino-5-metil-isoxazol, ao invés de 3-triflúor- metil-4-cloro-anilina. Massa: (M + 1), 510 Exemplo 28
[000209] 1-(2-Cloro-4-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi) fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia
[000210] O composto do título foi preparado por maneira similar ao Exemplo 22, partindo do composto do Exemplo 27. Massa: (M + 1), 538 Exemplos de Formação de Sal:
[000211] Um composto selecionado a partir dos Exemplos 3-28 (100 mg) foi misturado com EtOAc (1 mL) e, à solução, adicionou-se solução de HCl a 2 N/éter (0,5 mL). A solução foi evaporada para dar um sólido esbranquiçado, como seu sal de HCl.
[000212] Os outros sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como ácido bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico; ou sal de ácido succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzóico, p- toluenossulfônico, metanossulfônico, naftalenossulfônico, podem ser preparados de maneira similar. Ele pode ser preparado em temperaturas mais elevadas, com EtOH, MeOH ou isopropanol, assim como com outros solventes farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de Formulação:
[000213] Os seguintes são exemplos das formulações e estes são puramente ilustrativos e, de modo algum, devem ser interpretados como restritivos. Exemplo de Formulação 1: Cada cápsula contém: Composto do Exemplo 21 100,0 mg (ou Exemplo 24, ou Exemplo 25, ou Exemplo 27, ou Exemplo 28) Amido de milho 23,0 mg Carbóxi metil celulose de cálcio 22,5 mg Hidróxi propil metil celulose Estearato de magnésio 3,0 mg 1,5 mg 150,0 mg Exemplo de Formulação 2: Uma solução contém: Composto do Exemplo 20 1 a 10 g (ou Exemplo 24, ou Exemplo 25, ou Exemplo 27, ou Exemplo 28) Ácido acético ou hidróxido de sódio 0,5 a 1 g p-Hidróxi-benzoato de etila Água purificada 0,1 g 88,9 a 98,4 g 100,0 g Exemplo de Formulação 3: Um pó para adição sob mistura com ração animal contém: Composto do Exemplo 20 1 a 10 g (ou Exemplo 24, ou Exemplo 25, ou Exemplo 27, ou Exemplo 28) Amido de milho Ácido silícico levemente anidro 98,5 a 89,5 g 0,5 g 100,0 g

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: 1-((6-Metóxi-4-(5-(metil-carbamoil) naftalen-2-ilóxi) quinolin- 7-ilóxi) metil) ciclopropil-carbamato de benzila 6-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-N-metil-1-naftamida 6-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida N-Ciclopropil-6-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida 6-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-N-(3-metil-isoxazol-5-il)-1-naftamida 6-(7-((1-(Ciclopropil-metil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida 6-(7-((1-((Ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-metil-1-naftamida N-ciclopropil-6-(7-((1-((ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-6-(7-((1-(ciclopropil-metil- amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida N-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-6-(7-((1-((ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil)-metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-1-naftamida 6-(7-((1-((Ciclopropil-metil) (metil) amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-N-(5-metil-isoxazol-3-il)-1-naftamida 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro-metil) fenil) uréia 1-(4-Cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-3-(4-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi)-3-flúor-fenil) uréia 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia 1-(4-(7-((1-(Dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi- quinolin-4-ilóxi)-3-flúor-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-2-cloro-fenil)-3-(4-cloro-3-(trifluoro-metil-fenil) uréia 1-(4-Cloro-3-(trifluoro-metil) fenil)-3-(2-cloro-4-(7-((1- (dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4-ilóxi) fenil) uréia 1-(4-(7-((1-Amino-ciclopropil) metóxi)-6-metóxi-quinolin-4- ilóxi)-2-cloro-fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia 1-(2-Cloro-4-(7-((1-(dimetil-amino) ciclopropil) metóxi)-6- metóxi-quinolin-4-ilóxi) fenil)-3-(5-metil-isoxazol-3-il) uréia ou um sal de ácido clorídrico dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0020
Figure img0021
ou um sal de ácido clorídrico dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que é:
Figure img0022
ou um sal de ácido clorídrico do mesmo.
4. Processo de produção de um composto que apresenta a fórmula I como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta as seguintes etapas:
Figure img0023
em que os derivados de estrutura de quinazolina podem ser preparados de maneira similar, de acordo com a química descrita acima.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal de ácido clorídrico dos mesmos, ou um hidrato ou solvato do composto e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende o composto com a seguinte fórmula:
Figure img0024
ou um sal de ácido clorídrico do mesmo, ou um hidrato ou solvato do composto e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que compreende o composto com a seguinte fórmula:
Figure img0025
e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/02/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

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