BRPI0819991B1 - Derivados de indolinona e processo para fabricação dos mesmos - Google Patents
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Abstract
derivados de indolinona e processo para fabricação dos mesmos. a presente invenção refere-se a específicos derivados de indolinona, notadamente, os compostos de fórmula: -em que r1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo ci-ch2-co- e r2 e r3, cada qual isoladamente, representam um átomo de hidrogênio ou r2 e r3 tomados juntos representam um grupo -com a condiçãi de que quando r1 representa um átomo de hidrogênio, r2 e r3 tomados juntos representem um grupo e a um processo para fabricação destes derivados.
Description
[001] A presente invenção refere-se, especificamente, a derivados de indolinona, notadamente os compostos de fórmula:
- em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl-CH2-CO-, e R2 e R3, cada qual isoladamente, representam um átomo de hidrogênio ou R2 e R3 tomados juntos representam umgrupo ,
- com a condição de que quando R1 representar um átomode hidrogênio, R2 e R3 tomados juntos representem um grupo
e a um processo para fabricação desses derivados.
[002] Os derivados de indolinona acima mencionados são de intermediários úteis na síntese de substâncias de fármacos, tais como, aquelas descritas, por exemplo, nos seguintes Pedidos de Patentes: WO 01/027081, WO 04/013099, WO 04/017948, WO 04/096224 e WO 06/067165. Estes pedidos de patentes descrevem substâncias de fár- macos e o uso destas substâncias de fármacos ou de um farmaceuti- camente aceitável das mesmas em uma composição farmacêutica, para o tratamento de doenças oncológicas ou não-oncológicas, atra- vés da inibição da proliferação de células-alvo, individualmente ou em combinação com adicionais agentes terapêuticos. O mecanismo de ação pelo qual a proliferação das células-alvo ocorre é essencialmente um mecanismo de inibição de diversos receptores de tirosina quinase, especialmente, uma inibição do receptor do fator de crescimento endo- telial vascular (VEGFR).
[003] Conquanto que os pedidos de patentes acima mencionadosjá tenham descrito um processo para fabricação de substâncias de fármacos, um objetivo da presente invenção é apresentar um novo e aperfeiçoado processo para fabricação de intermediários úteis para a síntese das ditas substâncias de fármacos. Consequentemente, o pro-cesso em conformidade com a presente invenção, apresenta vantagens acentuadas, quando comparado aos processos já descritos pelo estado da técnica.
[004] Uma primeira vantagem é um rendimento global mais alto,o qual pode ser obtido através do novo e aperfeiçoado processo. Este rendimento global mais alto representa um aperfeiçoamento na eficiência global do processo. Isto implica em uma vantagem econômica.
[005] Uma segunda vantagem é que o novo e aperfeiçoado processo em conformidade com a presente invenção é mais conveniente em relação ao meio ambiente, quando comparado aos processos já conhecidos do estado da técnica. Esta vantagem fundamenta-se no fato de que as etapas do processo são conduzidas com concentrações mais altas.
[006] Uma terceira vantagem que pode ser apontada é a propriedade de grande produção em escala do novo e aperfeiçoado processo, de acordo com a presente invenção. Esta propriedade é caracterizada pela presença de etapas reacionais resistentes, isto é, etapas reacionais que são menos sensíveis aos reagentes introduzidos.
[007] Estas vantagens garantem a exigida alta pureza do ingredi- ente farmacêutico ativo.
[008] O processo de acordo com a presente invenção é apresentado no seguinte Esquema Geral de Síntese 1.Esquema Geral de Síntese 1
[009] A seguinte nomenclatura é utilizada no curso da presenteinvenção.
[010] Assim, de acordo com a presente invenção, o processocompreende as seguintes etapas:I. Síntese do Composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol
[011] O composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol pode ser sintetizado de acordo com os processos mostrados no esquema de síntese se-guinte A ou B. Estes processos já foram descritos na técnica anterior. Esquema de Síntese A
[012] Consequentemente, o composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol pode ser obtido através de um procedimento de três etapas, consistindo em uma etapa de esterificação de ácido 3-nitro-benzoico, seguido de uma substituição eletrofílica usando éster metílico do ácido cloroacético, proporcionando o éter metílico do ácido 4- metoxicarbonilmetil-3-nitro-benzoico, e a uma final sequência de hi- drogenação-amidação intramolecular.Esquema de Síntese B
[013] O composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol pode tambémser obtido pelo procedimento acima de quatro etapas. Partindo da etapa de prolongamento de cadeia do composto de 4-metil-3- nitrobenzonitrila, e ciclização redutora do resultante ácido (4-ciano-2- nitro-fenil)acético à estrutura do oxindol, a síntese é concluída mediante saponificação do grupo nitrila e subsequente esterificação da funcionalidade de ácido carboxílico.
[014] Alternativamente, o composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindolpode também ser sintetizado de acordo com o processo de síntese dos compostos de 2-oxindol, conforme descrito na patente U.S. N°. 6.469.181.
[015] Alternativamente, o composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol pode ser sintetizado de acordo com o processo mostrado no seguinte esquema de síntese C.Esquema de Síntese C
[016] As etapas deste esquema de síntese C, o qual é tambémum objeto da presente invenção, serão posteriormente descritas no exemplo experimental 1, o qual não deverá ser considerado como uma limitação da presente invenção.IIa. Reação do Composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol com anidrido cloroacético, para obtenção da “cloroimida” (1-(cloroacetil)-2- oxoindolino-6-carboxilato de metila)
[017] A reação do composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol comanidrido cloroacético ou outro derivado de ácido cloroacético apropria-damente ativado, por exemplo, cloreto de cloroacetila, preferivelmente, é realizada em um solvente aprótico e de alto ponto de ebulição, por exemplo, tolueno, xileno ou acetato de butila, sob uma temperatura variando de cerca de 80°C a cerca de 130°C.
[018] A cristalização é iniciada mediante adição de um solventenão-polar, por exemplo, ciclo-hexano ou metilciclo-hexano, sob uma temperatura de cerca de 80°C a 110°C, sendo completada a uma tem-peratura de -5°C, até chegar à temperatura ambiente. O sólido é cole-tado, lavado, preferivelmente, com solventes polares, como, por exemplo, alcoóis, mais preferivelmente, metanol, e seco, para gerar o composto de “cloroimida”.
[019] Os agentes de alquilação, tais como, cloreto de cloroacetilaou anidrido cloroacético, podem ser adquiridos de diferentes fontes. Um fornecedor de grandes quantidades de anidrido cloroacético é, por exemplo, SF-Chem (Suíça).
[020] A etapa reacional acima IIa e o produto reacional, isto é, a“cloroimida” (metil 1-(cloroacetil)-2-oxoindolino-6-carboxilato de metila), constituem também um objeto da presente invenção.IIb. Reação da “cloroimida” com trimetilortobenzoato, para obtenção de “cloroenol” (1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6- carboxilato de metila).
[021] A reação do composto de (1-(cloroacetil)-3-[metóxi(Fe-nil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato de metila) com trimetilorto- benzoato é realizada em um solvente aprótico de alto ponto de ebulição, tal como, acetato de butila, N,N-dimetilformamida, xileno ou, pre-ferivelmente, tolueno, sob temperatura variando de cerca de 100°C a cerca de 140°C. A reação é mediada por meio de sequestrantes de metanol, como, por exemplo, anidrido acético. No curso da reação, as porções voláteis podem ser destiladas com ou sem substituição das porções removidas pelo solvente da reação. A cristalização é terminada com a temperatura variando da temperatura ambiente para uma temperatura de cerca de -10°C. O sólido é coletado e lavado, preferi-velmente, com solventes, tais como, tolueno, xileno e/ou acetato de etila. Após a etapa de secagem, o composto de “cloroenol” é obtido.
[022] O anidrido acético pode ser adquirido de diferentes fontes.O composto de trimetilortobenzoato pode ser adquirido da AMI Drugs & Speciality Chemicals India Inc.
[023] A etapa reacional IIb acima e o produto reacional, isto é, ocomposto de “cloroenol” (1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2- oxoindolino-6-carboxilato de metila), constituem, também, um objeto da presente invenção.IIc. Reação do composto de “cloroenol” com bases, para obtenção do composto de “enolindol” (metil-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino- 6-carboxilato).
[024] A decloroacetilação catalisada da base de metil-1-(cloroa ce-til)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato é realizada em solventes próticos, tais como, os alcoóis, por exemplo, isopropanol ou, preferivelmente, metanol, sob temperaturas variando de cerca de 70°C à temperatura ambiente. As bases inorgânicas, tais como, os hidróxidos alcalinos ou as bases orgânicas, tais como, metóxido de sódio, podem ser usadas como catalisadores. A cristalização é terminada com a tem-peratura variando da temperatura ambiente para -10°C. O sólido é cole-tado e lavado, preferivelmente, com alcoóis, mais preferivelmente, com metanol. Após a secagem, o composto de “enolindol” é obtido.
[025] A etapa reacional acima IIc e o produto reacional, isto é, o“enolindol” [metil-1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino- 6-carboxilato], constituem também um objeto da presente invenção.
[026] Assim, um primeiro objetivo da presente invenção é umcomposto de fórmula:
- em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl-CH2-CO-, e R2 e R3, cada qual isoladamente, representam um átomo de hidrogênio ou R2 e R3 tomados juntos representam umgrupo ,
- com a condição de que quando R1 representar um átomo de hidrogênio, R2 e R3 tomados juntos representem um grupo 
[027] Um adicional objeto da presente invenção é o composto defórmula:
[028] Outro objeto da presente invenção é o composto de fórmula:
[029] Outro objeto da presente invenção é o composto de fórmula:
[030] Outro objeto da presente invenção é o seguinte processo D,para fabricação de um composto de fórmula:
cujo processo compreende a etapa de decloroacetilação catalisada da base de um composto de fórmula: 
[031] Um adicional objeto da presente invenção é o seguinte processo D1, baseado no processo D acima, no qual é obtido o composto de fórmula:
mediante reação de um composto de fórmula: 
com um composto de fórmula: 
[032] Outro objeto da presente invenção é o seguinte processoD2, baseado no processo D1 acima, no qual é obtido o composto de fórmula:
mediante reação de um composto de fórmula: 
com um composto de fórmula: 
[033] Outro objeto da presente invenção é o seguinte processoD3, baseado no processo D2 acima, no qual é obtido o composto de fórmula:
através das seguintes etapas:(i) esterificação de um composto de fórmula: 
para obtenção de um composto de fórmula: 
(ii) reagir o produto da reação (i) com dimetiléster do ácidomalônico, para obter um composto de fórmula: 
(iii) realizar uma etapa de ciclização do produto da reação (ii) mediante uma reação de hidrogenação.
[034] Outro objeto da presente invenção é um processo para afabricação de um composto de fórmula:
compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula:
com um composto de fórmula:
[035] Um adicional objeto da presente invenção é um processopara a fabricação de um composto de fórmula:
compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula: com um composto de fórmula:
com um composto de fórmula:
[036] A presente invenção será agora descrita em maiores detalhes com base nos exemplos apresentados, os quais são ilustrativos de adicionais modalidades e não devem ser considerados como uma limitação para a invenção.
[037] Nos exemplos seguintes, é descrita a síntese da substânciade fármaco 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil- amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, descrita nos documentos de patentes WO 01/027081, WO 04/013099, WO 04/017948, WO 04/096224 e WO 06/067165.
[038] Esta síntese é executada de acordo com o seguinte Es- quema Geral de Síntese 2.Esquema Geral de Síntese 2Síntese de 6-metoxicarbonil-2 oxindol
[039] No Esquema Geral de Síntese 2 e nos Exemplos seguintes,é utilizada a seguinte nomenclatura.
Exemplo 1: Síntese do composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol, de acordo com o processo mostrado no esquema de síntese C.Síntese do éster metílico do ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico.
[040] 20 kg de ácido 4-cloro-3-nitro-benzoico (99,22 mols) sãocolocadas em suspensão em 76 L de metanol. Em seguida, são adici-onados 5,9 kg (49,62 mols) de cloreto de tionila, dentro de um período de tempo de 15 minutos, com seguinte refluxo durante cerca de 3 horas. Após resfriamento à temperatura de cerca de 5°C, o produto é isolado mediante centrifugação e secagem à temperatura de 45°C.Rendimento: 19,0 kg (88,8% da quantidade teórica);Pureza (HPLC): 99,8%.Síntese do éster dimetílico do ácido [4-(metoxicarbonil)- 2 nitrofenil]- propanodioico
[041] 12,87 kg de éster dimetílico do ácido malônico (97,41 mols)são adicionados a uma solução quente (75°C) de 10,73 kg de terc- amilato de sódio (97,41 mols) em 35 L de 1-metil-2-pirrolidinona (NMP). Uma solução de 10 kg de éster metílico de ácido 4-cloro-3- nitro-benzoico (46,38 mols) em 25 L de 1-metil-2-pirrolidinona é adici onada à temperatura de 75°C. Após agitação durante 1 hora e meia à temperatura de cerca de 75°C, e resfriamento à temperatura de 20°C, a mistura é acidificada com 100 L de ácido clorídrico diluído para um pH de valor 1. Após agitação durante 1 hora e meia sob temperatura de cerca de 5°C, o produto é isolado mediante centrifugação e secagem à temperatura de 40°C.Rendimento: 13,78 kg (95,4% da quantidade teórica);Pureza (HPLC): 99,9%.Síntese do composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol
[042] Uma solução de 13 kg de éster dimetílico do ácido [4- (metoxicarbonil)-2-nitrofenil]-propanodioico (41,77 mols) em 88 L de áci-do acético é hidrogenada à temperatura de 45°C, sob pressão de 275- 344 KPa (40-50 psi), na presença de 1,3 kg de Pd/C a 10%. Após um intervalo da hidrogenação, a reação é aquecida até 115°C durante 2 ho-ras. O catalisador é filtrado e são adicionados 180 L de água à tempera-tura de cerca de 50°C. O produto é isolado após resfriamento à tempera-tura de 5°C, centrifugação e secagem à temperatura de 50°C.Rendimento: 6,96 kg (87,2% da quantidade teórica);Pureza (HPLC): 99,8%.Exemplo 2: Síntese do Composto “cloroimida” (metil-1-(cloroacetil)-2- oxoindolino-6-carboxilato)
[043] O composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol (400 g; 2,071mols) é colocado em suspensão em tolueno (1200 mL), sob tempera- tura ambiente. Em seguida, é adicionado anidrido cloroacético (540 g; 3,095 mols) a esta suspensão. A mistura é aquecida ao refluxo por 3 horas, depois, resfriada à temperatura de 80°C e adiciona-se metil- ciclo-hexano (600 mL) dentro de 30 minutos. A suspensão resultante é posteriormente resfriada à temperatura ambiente, por um período de 60 minutos. O licor mãe é separado e o sólido é lavado com metanol resfriado em gelo (400 mL). Os cristais são secos, de modo a produzir 515,5 g (93,5%) do composto de “cloroimida” na forma de um sólido branco.1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (s, 1 H, 6-H); 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1 H, 8-H); 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 9-H); 4,98 (s, 2 H, 15-H2); 3,95 (s, 3 H, 18-H3); 3,88 (s, 2 H, 3-H2).13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ: 174,7 (C-2); 36,0 (C-3); 131,0 (C4); 140,8 (C-5); 115,7 (C-6); 128,9 (C-7); 126,1 (C-8); 124,6 (C-9);166,6 (C-10); 165,8 (C-13); 46,1 (C-15); 52,3 (C-18). MS: m/z 268(M+H)+.Análise calculada para C12H10ClNO4: C, 53,85; H, 3,77; Cl, 13,25; N, 5,23.Encontrada: C, 52,18; H, 3,64; Cl, 12,89; N, 5,00.
[044] O composto de 6-metoxicarbonil-2-oxindol (10 g; 0,052 mol)é colocado em suspensão em acetato de n-butila (25 mL), sob tempe-ratura ambiente. Em seguida, é adicionada a esta suspensão uma so-lução de anidrido cloroacético (12,8 g; 0,037 mol) em acetato de n- butila (25 mL), no período de 3 minutos. A mistura é aquecida ao refluxo por 2 horas, depois, resfriada à temperatura de 85°C e adiciona-se metil-ciclo-hexano (20 mL). A suspensão resultante é posteriormente resfriada à temperatura ambiente e agitada por um adicional de 2 horas. O licor mãe é separado e o sólido é lavado com metanol (400 mL) sob a temperatura ambiente. Os cristais são secos, de modo a produ- zir 12,7 g (91,5%) do composto de “cloroimida” na forma de um sólido ligeiramente amarelo.Exemplo 3: Síntese do composto de “cloroenol” (metil-1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato)Ortobenzoato de trimetila
[045] o composto de metil-1-(cloroacetil)-2-oxoindolino-6- carboxilato (12,0 g; 0,045 mol) é colocado em suspensão em tolueno (60 mL) sob temperatura ambiente. Em seguida, anidrido acético (16,2 g; 0,157 mol) é adicionado a esta suspensão. A mistura é aquecida a uma temperatura não inferior a 104°C e adiciona-se ortobenzoa- to de trimetila (20,0 g; 0,108 mol) no período de 60 minutos. Durante o período de adição e subsequente agitação sob a mesma temperatura, por 3 horas, as porções voláteis da mistura reacional são destiladas. A concentração da mistura reacional é mantida constante mediante substituição da porção destilada por tolueno (40 mL). A mistura é resfriada à temperatura de 5°C, agitada por mais 1 hora, e filtrada. O sólido é subsequentemente lavado com tolueno (14 mL), e com uma mistura de tolueno (8 mL) e acetato de etila (8 mL). Após secagem, 16,3 g (91,7%) do composto de “cloroenol” são isoladas na forma de cristais ligeiramente amarelos.1H-RMN (500 MHz, DMSo-d6) δ: 8,73 (d, J = 1,5 Hz, 1 H, 6-H); 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, 9-H); 7,90 (dd, J = 8,1; 1,5 Hz, 1 H, 8-H); 7,61 - 7,48 (m, 5 H, 21-H, 22-H, 23-H, 24-H, 25-H); 4,85 (s, 2 H, 18-H2); 3,89 (s, 3 H, 27-H3); 3,78 (s, 3 H, 15-H3). 13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ: 165,9 (C-2 + C16); 103,9 (C-3); 127,4; 128,6; 130,0; 135,4 (C-4 + C-5 + C-7 + C-20); 115,1 (C-6); 126,1 (C-8); 122,5 (C-9); 166,7 (C-10); 173,4 (C-13); 58,4 (C-15); 46,4 (C-18); 128,6 (C-21 + C-22 + C-24 + C-25); 130,5 (C-23); 52,2 (C-27). MS: m/z 386 (M+H)+.Análise calculada para C20H16ClNO5: C, 62,27; H, 4,18; Cl, 9,19; N, 3,63.Encontrada: C, 62,21; H, 4,03; Cl, 8,99; N, 3,52.Método 2
[046] O composto de metil-1-(cloroacetil)-2-oxoindolino-6-carboxilato (12,0 g; 0,045 mol) é colocado em suspensão em xileno (60 mL) sob temperatura ambiente. Em seguida, anidrido acético (16,2 g; 0,157 mol) é adicionado a esta suspensão. A mistura é aquecida ao refluxo e adiciona-se ortobenzoato de trimetila (20,0 g; 0,108 mol) no período de 40 minutos, com o aquecimento sendo mantido por mais 4 horas. A mistura é resfriada à temperatura de 0°C, e o licor mãe é separado. O sólido é depois lavado com xileno (14 mL) e uma mistura de xileno (8 mL) e acetato de etila (8 mL). Após secagem, 14,3 g (81%) do composto de “cloroenol” são isolados na forma de cristais amarelos.
[047] O composto de metil-1-(cloroacetil)-2-oxoindolino-6-carboxilato (12,0 g; 0,045 mol) é colocado em suspensão em tolueno (60 mL) sob temperatura ambiente. Em seguida, anidrido acético (16,2 g; 0,157 mol) é adicionado a essa suspensão. A mistura é aquecida ao refluxo e adiciona-se ortobenzoato de trimetila (20,0 g; 0,108 mol) no período de 40 minutos, com o aquecimento sendo mantido por mais 3 horas. A mistura é resfriada à temperatura de 0°C, e o licor mãe é separado. O sólido é depois lavado com tolueno (14 mL) e uma mistura de tolueno (8 mL) e acetato de etila (8 mL). Após secagem, 15,3 g (87,3%) do composto de “cloroenol” são isoladas na forma de cristais castanho-amarelados.Exemplo 4: Síntese do composto de “Enolindol” (metil-3-[metóxi(Fe-nil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato)
[048] Uma solução de hidróxido de potássio (0,41 g, 0,006 mol)em metanol (4 mL) é adicionada à temperatura de 63°C a uma suspensão do composto de metil-1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2- oxoindolino-6-carboxilato (8,0 g; 0,020 mol) em metanol (32 mL) C. A mistura é então agitada por 30 minutos, resfriada à temperatura de 0°C, com a agitação sendo mantida por mais 2 horas. Após a filtração, o só-lido é lavado com metanol (24 mL) e depois seco, para produzir 6,0 g (94,6%) do composto de “enolindol” na forma de cristais amarelos.1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,08 (s, 1 H, 1-H); 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, 9-H); 7,75 (m, 1 H, 8-H); 7,52 - 7,56 (m, 3 H, 18-H, 19-H, 20-H); 7,40 - 7,45 (m, 3 H, 6-H, 17-H, 21-H); 3,92 (s, 3 H, 23-H3); 3,74 (s, 3 H, 13-H3).13C-RMN (126 MHz, CDCl3) δ: 168,8 (C-2); 107,4 (C-3); 130,8 (C-4); 138,2 (C-5); 109,4 (C-6); 128,2 e 128,3 (C-7, C-16); 123,5 (C-8); 123,1 (C-9); 170,1 (C-11); 57,6 (C-13); 167,2 (C-14); 128,7 e 128,9 (C-17, C18, C-20, C-21); 130,5 (C-19); 52,1 (C-23).MS (m/z): 310 (M + H)+.Análise calculada para C18H15NO4: C, 69,89; H, 4,89; N, 4,53.Encontrada: C, 69,34; H, 4,92; N, 4,56.
[049] Uma suspensão do composto de metil-1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato (7,0 g; 0,018 mol) em metanol (28 mL) é aquecida ao refluxo. No período de 3 minutos, uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,24 g, 30% (pe- so/peso), 0,001 mol) é adicionada a esta suspensão. A mistura é então agitada por 30 minutos, resfriada à temperatura de 5°C, com a agitação sendo mantida por mais 2 horas. Após a filtração, o sólido é lavado com metanol (9 mL) e depois seco, para produzir 5,4 g (89,7%) do composto de “enolindol” na forma de cristais amarelos.
[050] Uma suspensão do composto de metil-1-(cloroacetil)-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato (8,0 g; 0,021 mol) em metanol (32 mL) é aquecida ao refluxo. Uma solução de metóxido de sódio em metanol (0,74 g, 30% (peso/peso), 0,004 mol), posteriormente diluída em metanol (4 mL) é adicionada na forma de gotas a esta suspensão. A mistura é então agitada por 90 minutos, resfriada à temperatura de 0°C, com a agitação sendo mantida por 2 horas. Após a filtração, o sólido é lavado com metanol (24 mL) e depois seco, para produzir 5,9 g (91,2%) do composto de “enolindol” na forma de cristais amarelos.Exemplo 5: Síntese do composto “cloroacetila” (N-(4-nitroanilino)-N-metil-2-cloro-acetamida)
[051] Uma suspensão de N-metil-4-nitroanilina (140 g; 0,920 mol)em acetato de etila (400 mL) é aquecida à temperatura de 70°C. No curso de 90 minutos, acetilcloreto de cloro (114 g; 1,009 mol) é adicio- nado a esta suspensão. A solução resultante é então submetida ao refluxo durante 1 hora, resfriada à temperatura de 60°C e adiciona-se metil ciclo-hexano (245 mL). A suspensão é posteriormente resfriada à temperatura de 0°C e agitada por mais 1 hora. A mistura reacional é filtrada, lavada com metil ciclo-hexano, (285 mL) e o precipitado é seco, de modo a produzir 210,4 g (92,7%) do composto de “cloroacetila” na forma de cristais brancos.1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 4,35 (s, 2 H, 9-H2); 3,33 (s, 3 H, 12-H3).13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ: 124,6 (C-1 + C-3); 145,6 (C-2);127,4 (C-4 + C-6); 148,6 (C-5); 165,6 (C-8); 42,7 (C-9); 37,2 (C-12). MS (m/z): 229 (M + H)+.Análise calculada para C9H9ClN2O3: C, 47,28; H, 3,97; N, 12,25. Encontrada: C, 47,26; H, 3,99; Cl, 15,73; N, 12,29.
[052] Uma suspensão de N-metil-4-nitroanilina (20 g; 0,131 mol)em acetato de etila (20 mL) é aquecida à temperatura de 60°C. No curso de 15 minutos, uma solução de anidrido cloroacético (26 g; 0,151 mol) em acetato de etila (60 mL) é adicionada a esta suspensão. A solução resultante é então submetida ao refluxo durante 1 hora, resfriada à temperatura de 75°C e adiciona-se metil ciclo-hexano (80 mL). Após formação de cristais à temperatura de 60°C, a suspensão é pos-teriormente resfriada à temperatura de 0°C e agitada por mais 1 hora. A mistura reacional é filtrada, lavada com metil ciclo-hexano, (40 mL) e o precipitado é seco, de modo a produzir 25,9 g (83,3%) do composto de “cloroacetila” na forma de cristais de cor cinza.Exemplo 6: Síntese do composto de “Nitroanilina” (N-(4-nitrofenil)-N- metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida) e do composto de “Anilina” (N- (4-aminofenil)-N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida)
[053] Uma suspensão do composto de N-(4-nitroanilino)-N-metil-2-cloro-acetamida (20,0 g; 0,087 mol), em tolueno (110 mL), é aquecida à temperatura de 40°C. No curso de 30 minutos, é adicionado na forma de gotas, o composto de 1-metilpiperazina (21,9 g; 0,216 mol). Após a purga do funil de gotejamento com tolueno (5 mL), a mistura reacional é agitada durante 2 horas sob uma temperatura de 55°C, resfriada à temperatura ambiente e lavada com água (15 mL). A camada orgânica é diluída com isopropanol (100 mL) e adiciona-se Pd/C (10%; 1,0 g). Após subsequente hidrogenação (H2, 400 KPa (4 bar)) à temperatura de 20°C, o catalisador é removido. Aproximadamente 4/5 do volume da solução resultante é evaporado à temperatura de 50°C. O resíduo restante é dissolvido em acetato de etila (20 mL) e tolueno (147 mL), aquecido à temperatura de 80°C, depois, resfriado à temperatura de 55°C e finalmente cristalizado. A mistura reacional é posteriormente resfriada à temperatura de 0°C e agitada por 3 horas sob essa mesma temperatura. Após filtração, o sólido é lavado com tolueno resfriado em gelo (40 mL) e seco, de modo a produzir 20,2 g (88,0%) do composto de “anilina” na forma de cristais brancos.1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, 4-H + 6-H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, 1-H + 3-H); 5,22 (2 H, 19-H2); 3,04 (s, 3 H, 9- H3); 2,79 (s, 2 H, 11-H2); 2,32 (m, 4 H, 13-H2 + 17-H2); 2,23 (m, 4 H, 14-H2 + 16-H2); 2,10 (s, 3 H, 18-H3). 13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ: 114,0 (C-1 + C-3); 148,0 (C-2);127,6 (C-4 + C-6); 131,5 (C-5); 168,9 (C-8); 36,9 (C-9); 58,5 (C-11); 52,4 (C-13 + C-17); 54,6 (C-14 + C-16); 45,7 (C-18).MS (m/z): 263 (M + H)+.Análise calculada para C14H22N4O: C, 64,09; H, 8,45; N, 21,36.Encontrada: C, 64,05; H, 8,43; N, 21,39.
[054] Uma suspensão do composto de N-(4-nitroanilino)-N-metil-2-cloro-acetamida (14,5 g; 0,063 mol), em acetato de etila (65 mL), é aquecida à temperatura de 40°C. No curso de 30 minutos, é adicionado na forma de gotas o composto de 1-metilpiperazina (15,8 g; 0,156 mol). Após a purga do funil de gotejamento com acetato de etila (7 mL), a mistura reacional é agitada sob uma temperatura de 50°C por 90 minutos, resfriada à temperatura ambiente e lavada com água (7 mL). A camada orgânica é diluída com isopropanol (75 mL) e seca sobre sulfato de sódio. Após a separação do sólido, adiciona-se Pd/C (10%; 2,0 g) e a solução é hidrogenada (H2, 5 bar) à temperatura ambiente, sem resfriamento. Em seguida, o catalisador é removido mediante filtração e o solvente é evaporado à temperatura de 60°C. O resíduo restante é dissolvido em acetato de etila (250 mL) e recristalizado. Após filtração e secagem, 10,4 g (60,4%) do composto de “Anilina” são isolados na forma de cristais brancos.Exemplo 7: Síntese do composto “anilino” (3-Z-[1-(4-(N-((4-metil- piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metileno]-6- metoxicarbonil-2-indolinona)
[055] Uma suspensão do composto de metil-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato (10,0 g; 0,032 mol) e N-(4-aminofenil) -N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (8,6 g; 0,032 mol) em uma mistura de metanol (72 ml) e N,N-dimetilformamida (18 mL) é aquecida sob refluxo. Após 7 horas de refluxo, a suspensão é resfriada à tempe-ratura de 0°C, com a agitação sendo mantida por mais 2 horas. O sólido é filtrado, lavado com metanol (40 mL) e seco, de modo a produzir 15,4 g (88,1%) do composto de “anilino” na forma de cristais amarelos. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11,00 (s, 1 H, 23-H); 12,23 (s, 19-H); 7,61 (t; J = 7,1 Hz, 1 H, 33-H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, 29-H); 7,20 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1 H, 27-H); 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6,89 (d, 8,3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 26H); 3,77 (s, 3 H, 40-H3); 3,06 (m, 3 H, 12-H3); 2,70 (m, 2 H, 8-H2); 2,19 (m, 8 H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2); 2,11 (s, 3 H, 7-H3).13C-RMN (126 MHz, DMSO-d6) δ: 54,5 (C-2 + C-6); 52,2 (C-3 + C-5); 45,6 (C-7); 59,1 (C-8); 168,5 (C-9); 36,6 (C-12); 140,1 (C-13); 127,6 (C-14 + C-18); 123,8 (C-17 + C-15); 137,0 (C-16); 158,3 (C-20); 97,5 (C-21); 170,1 (C-22); 136,2 (C-24); 128,9 (C-25); 117,2 (C-26); 121,4 (C-27); 124,0(C-28); 109,4 (C-29); 131,9 (C-30); 128,4 (C-31+ C-35); 129,4 (C-32 + C-34); 130,4 (C-33); 166,3 (C-37); 51,7 (C-40).MS (m/z): 540 (M + H)+.Análise calculada para C31H33N5O4: C, 69,00; H, 6,16; N, 12,98. Encontrada: C, 68,05; H, 6,21; N, 12,81.
[056] Uma suspensão do composto de metil-3-[metóxi(fenil)metileno]-2-oxoindolino-6-carboxilato (20,0 g; 0,064 mol) e N-(4-aminofenil) -N-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida (17,1 g; 0,065 mol) em metanol (180 ml) é aquecida sob refluxo durante 7,5 horas. A suspensão resultante é resfriada à temperatura de 10°C no curso de 1 hora, com a agitação sendo mantida por mais 1 hora. Após filtração, o sólido é lavado com metanol resfriado no gelo (80 mL) e seco, de modo a produzir 31,0 g (89,0%) do composto de “anilino” na forma de cristais amarelos.
Claims (10)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Cl-CH2-CO- e R2 e R3, cada um, representa um átomo de hidrogê-
nio ou R2 e R3 tomados juntos representam um grupo ' ,com a condição de que quando R1 representar um átomo de hidrogênio, R2 e R3 tomados juntos representem um grupo 
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que apresenta a fórmula
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza-do pelo fato de que apresenta a fórmula
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que apresenta a fórmula
5. Processo para fabricação de um composto de fórmula
caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de de- cloroacetilação catalisada de base de um composto de fórmula: 
6. Processo, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula
é obtido mediante reação de um composto de fórmula 
com um composto de fórmula 
7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula
é obtido mediante reação de um composto de fórmula 
com um composto de fórmula 
8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula
é obtido através das seguintes etapas:(i) esterificar um composto de fórmula 
para obtenção de um composto de fórmula 
(ii) reagir o produto da reação (i) com éster dimetílico do ácido malônico, para obter um composto de fórmula
(iii) realizar uma etapa de ciclização do produto da reação (ii) mediante uma reação de hidrogenação.
9. Processo para fabricação de um composto de fórmula
caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de reagir um composto de fórmula 
com um composto de fórmula 
10. Processo para fabricação de um composto de fórmula
caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de rea- gir um composto de fórmula 
com um composto de fórmula
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