BRPI0823520A2 - Composto derivado de azapeptídeos e composição farmacêutica contendo o mesmo - Google Patents

Composto derivado de azapeptídeos e composição farmacêutica contendo o mesmo Download PDF

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BRPI0823520A2
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Scott L Harbeson
Roger D Tung
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Concert Pharmaceuticals Inc
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Abstract

COMPOSTO DERIVADO DE AZAPEPTÍDEOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O MESMO. A invenção diz respeito a novos compostos que são azapeptídeos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais especificamente, a invenção diz respeito a novos compostos de azapeptídeo que são derivados de sulfato de atazanavir de inibidores de protease de HIV. Esta invenção também proporciona composições livres de pirogênio que compreendem um ou mais compostos da invenção e um veículo, e o uso dos compostos descritos e composições em métodos para tratar doenças e condições que são tratadas pela administração de inibidores de protease de HIV. A invenção também diz respeito ao uso de um ou mais dos compostos descritos como reagentes em estudos analíticos envolvendo ata zanavir.

Description

10
O
15
20
O
25
SO
COMPOSTO DERIVADO DE AZAPEPTÍDEOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CONTENDO O MESMO
Pedido dividido do PI 0813911-3 depositado em 12 de junho de 2008.
Fundamentos da Invenção O sulfato de atanavir também conhecido como dimetil éster de ácido ( 3S,8S,9S,12S) -3,12-Bis (1,1- dimetil) -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(fenilmetil) -6-[[4-(2- piridinil) fenil] metil] -2,5,6,10,13-pentaazatetra- decanodióico, sulfato, impede a formação de virions de HIV maduros em células infectadas por HIV-I pela inibição de forma seletiva o processamento específico de vírus de certas poliproteínas (viral Gag e Gag-pol). O sulfato de atanavir é atualmente aprovado para o tratamento de infecção por HIV.
O atanavir é contra-indicado para co- administração com drogas que são altamente dependentes de CIP3A para clivagem e para as quais concentrações elevadas de plasma estão associadas com eventos sérios e/ou com risco de vida. Devido aos efeitos de inibição de atazanavir em CIP3A, CIP2C8 e UGTlAl, cuidado é recomendado ao prescrever drogas metabolizadas primariamente por CIP3A, CIP2C8 ou UGTlAl para pacientes que recebem atazanavir. Efeitos adversos comuns experimentados por alguns pacientes e para os quais uma relação casual não foi estabelecida incluem diabetes mellitus/hiperglicemia, prolongamento de intervalo de PR, hemofilia e redistribuição de gordura.
Apesar das atividades benéficas do atazanavir, existe uma necessidade contínua para novos compostos para tratar doenças e condições mencionadas acima.
Sumário da Invenção Esta invenção se refere a novos compostos que são azapeptídeos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais especificamente, a invenção se refere a novos compostos de azapeptídeo que são derivados de sulfato de atazanavir inibidor de protease de HIV. Esta invenção também proporciona composições sem de pirogênio que 5 compreendem um ou mais compostos da invenção e um veículo, e o uso dos compostos descritos e composições em métodos para tratar doenças e condições que são tratadas pela administração de inibidores de protease de HIV. A invenção também diz respeito ao uso de um ou mais dos compostos 10 descritos como reagentes em estudos analíticos envolvendo atazanavir.
Os compostos da invenção são representados pela
Fórmula A:
(A) f
ou um sal, hidrato ou solvente do mesmo, em que:
cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila é opcionalmente substituído com um átomo de deutério;
cada um de R2 e R3 é independentemente
selecionado a partir de isopropila, sec-butila e terc- butila em que um ou mais átomos de hidrogênio na isopropila, sec-butila e terc-butila é opcionalmente substituído com um átomo de deutério;
R4 é selecionado a partir de H, OH e -0- (CR6R7-
0) n-R8;
R5 é selecionado a partir de H e -(CR6R7-O)n-R8,
em que: R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila Ci-C3, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6 e cicloalquila Ç3-C7, ou
R6 e R7 são tomados juntos com o carbono ao qual eles estão presos para formar uma cicloalquila com 3 a 7 membros;
cada R8 é independentemente selecionado a partir de -C(O)H, -C(O) -(alquila Ci-C7), -P(O) -(OH)2, -S(O) -OH, -S(O)2-OH e A-R11, em que
A é um resíduo de aminoécido; e
R11 é selecionado a partir de alquila Ci-C6, -C(O) -(alquila Ci-C?) , A-R12,
em que R12 é selecionado a partir de Hr alquila Ci-C6 e -C(O) -(alquila Ci-C7);- e
n é 0 ou 1;
em que qualquer alquila no R5 é opcionalmente substituída;
cada um çle Yla e Ylb é independentemente selecionado a partir de H e D;
R9 é selecionado a partir de 2-tienil, 3-tienil, tiazol-5-il, tiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirazin-2-il, 2-metil-2H-tetrazol-5-il, 2- (d3-metil) -2H-tetrazol-5-il, 1-metil- lH-tetrazol-5-il, e
l-(d3-metil) -lH-tetrazol-5-il; e
pelo menos uma das variáveis Rla, Rlb, R2, R3 ou Y compreende um átomo de deutério,
Os compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições da invenção são úteis para tratar doenças que são eficazmente tratadas por um composto que é um inibidor de protease de HIV. Como tal, a presente invenção inclui um método para tratar uma doença que é suscetível ao tratamento por um composto que é um inibidor de protease de HIV, compreendendo administrar a um sujeito que necessita do mesmo uma quantidade eficaz de: (i) um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (ii) uma composição sem pirogênio (por exemplo, uma composição farmacêutica) descrita aqui.
Doenças ou condições suscetíveis ao tratamento com um composto que tem atividade inibidora de protease de HIV, mas não estão limitados a, infecção por HIV.
Os compostos e composições desta invenção são também úteis como reagentes nos métodos para determinar a concentração de sulfato de atazanavir em solução. Examinar o metabolismo de sulfato de atazanavir e outros estudos analíticos. Uma utilidade adicional dos compostos de qualquer uma das fórmulas aqui inclui seu uso como padrões internos para determinar a concentração verdadeira de sulfato de atazanavir em matrizes biológicas, tais como plasma.
Breve Des.crição dos Desenhos
A FIG. 1 é um gráfico que mostra a estabilidade relativa de compostos desta invenção em microssomos de fígado humano quando comparado com atazanavir.
A FIG. 2 é um -gráfico que mostra a estabilidade relativa de compostos desta invenção em microssomos de fígado humano quando comparado com atazanavir.
A FIG. 3 é um gráfico que mostra a estabilidade relativa de compostos desta invenção em microssomos de fígado humano quando comparado com atazanavir.
A FIG. 4 é um gráfico que mostra os níveis de plasma relativos de compostos da invenção após administração oral ao chimpanzé quando comparado com atazanavir.
A FIG. 5 é um gráfico que mostra os níveis de plasma relativos de compostos da invenção após administração oral ao chimpanzé quando comparado com atazanavir.
Descrição Detalhada da Invenção Os termos "melhorar" e "tratar" são usados de forma intercambiável e incluem tanto o tratamento terapêutico quanto o tratamento profilático (reduzindo a probabilidade de desenvolvimento). Ambos os termos significam diminuição, supressão, atenuação, redução, suspensão ou estabilização do desenvolvimento ou progressão de uma doença (por exemplo, uma doença ou distúrbio delineado aqui), minimização da severidade da doença ou melhoramento dos sintomas associados com a doença.
"Doença" significa qualquer condição ou distúrbio que danifica ou interfere na função normal de uma célula, tecido ou órgão.
Será reconhecido que algumas variações de abundância isotópica natural ocorrem em um composto sintetizado dependendo da origem dos materiais químicos usados na síntese. Desse modo, a preparação de atazanavir 20 conterá de forma inerente quantidades pequenas de isotopólogos deuterados. A concentração de isótopos de hidrogênio estáveis de naturalmente abundantes, não se opondo a esta variação, é pequena e imaterial quando comparada com o grau de substituição isotópica estável de 25 compostos desta invenção. Vide, por exemplo, Wada et al., Seikagaku 1994, 66:15; Ganes LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Ohisiol 1998, 119:725,
A menos que determinado e outro modo, quando a posição é designada especificamente como "D" ou "deutério", 30 a posição é entendida ter deutério em uma abundância que é pelo menos 3500 vezes maior que a abundância natural de deutério, que é de 0,015% .(isto é, pelo menos 52,5% de incorporação de deutério). b/ y b O termo "fator de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão entre a abundância isotópica de D em uma posição específica em um composto desta invenção e a abundância de ocorrência de forma natural daquele isótopo. A abundância natural de deutério é de
0,015%.
Em outras modalidades, um composto desta invenção possui um fator de enriquecimento isotópico para cada deutério presente em um local designado como um local potencial de deuteração no composto de pelo menos 4000 (60% de incorporação de deutério), pelo menos 4500 (67,5% de incorporação de deutério), pelo menos 5000 {75% deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação deutério), pelo menos 6000 (90% de deutério), pelo menos 6333,3 (-95% de deutério), pelo menos 6466,7 {97% de deutério), pelo menos 6600 {99% de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério). É entendido que o fator de enriquecimento de cada deutério presente em um locâl designado como um local de deuteração é independente de outros locais deuterados. Por exemplo, se existem dois locais de deuteração em um composto um local pode ser deuterado em 52,5% enquanto o outro pode ser deuterado em 75%.
O composto resultante seria considerado um
composto em que o fator de enriquecimento isotópico é pelo menos 3500 (52,5%).
O termo "isotopólogo" se refere a uma espécie que difere de um composto específico desta invenção apenas na composição isotópica do mesmo. Os isotopólogos podem diferir no nível de enriquecimento isotópico em uma ou mais posição(ões) de enriquecimento isotópico.
incorporaçao
incorporação
incorporação
incorporação
de
de
de
de
de
de Será entendido que o termo "composto", quando se referindo aos compostos da' invenção, se refere a uma coleção de moléculas que têm uma estrutura química idêntica que contém átomos de deutério indicados, também conterá quantidades menores de isotopólogos que têm átomos de hidrogênio em uma ou mais das posições de deutério designadas na estrutura. A quantidade relativa de tais isotopólogos em um composto desta invenção dependerá de um número de fatores que incluem a pureza isotópica de reagentes deuterados usados para fazer o composto e a eficiência de incorporação de deutério nas várias etapas de síntese usadas para preparar o composto. Entretanto, como estabelecido acima, a quantidade relativa de tais isotopólogos será de menos que 47,5% do composto.
0 termo "composto" também é pretendido incluir quaisquer solvatos ou hidratos do mesmo.
Um sal de um composto desta invenção é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma base. e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outra modalidade, . o composto é um sal de adição farmaceuticamente aceitável.
0 termo "farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, se refere a um componente que é, dentro do escopo de julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e outros mamíferos sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são consumidos com uma razão rico/beneficio razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico que, que mediante administração a um recebedor, é capaz de proporcionar, ou diretamente ou indiretamente, um composto desta invenção. Ácidos comumente empregados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como, bissulfeto de hidrogênio, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, bem como ácidos orgânicos, tais como, ácido para-toluenossulfônico, ácido salicilico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido maléico, ácido besílico, ácido -0- fumárico, ácido glucônico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido
benzenossulfônico, ácido lático, ácido oxálico, ácido para- bromofenilssulfônico, ácido carbônico, ácido succinico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis, desse modo, incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dlHidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino- 1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato,
metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato, fenilpropíonato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanossulfonato., propanossulfonato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos mineral, tais como, ácido hidroclórico e ácido hidrobrômico, e especialmente aqueles formados com sais orgânicos tais como ácido maléico. Para aqueles compostos da invenção que compreendem -P(O) -(OH) 2/ -S(O) -OH, -S(O)2-OH, os grupamentos catiônicos adequados para formar sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, metais álcalis, tais como sódio, potássio, e lítio; metais alcalinos terrosos, tais como cálcio e magnésio; outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, e aminas orgânicas, tais como mono-, di- ou trialquílaminas; diciçlohexílamina; tributilamina;
piridina; N-metil, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis- ou tris-(2-hidróxi-alquilaminas inferiores), tais como mono-, bis- ou tris-(2-hídroxietil) amina, 2- hidróxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N,-di-alquila inferior-N-(hidróxialquíIa inferior) aminas, tais como, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil) amina;· N-metil-D-glucamina; aminoácidos, tais como lisina, e semelhantes, e zwiterions, tais como glicina e semelhantes.
Como usado aqui o termo "hidrato" significa um composto que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica e não estequiométrica de água ligada por forças intermoleculares não covalentes.
Como usado aqui, o termo "solvato" significa um composto que inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica e não estequiométrica de solventes tais como água, acetona, etanol, metanol, diclorometano, 2- propanol, ou semelhantes., ligados por forças intermoleculares não-covalentes.
Os compostos descritos podem existir em várias formas estequiométricas. Estereoisômeros são compostos que diferem apenas no seu arranjo espacial. Enantiômeros são pares de estereoisômeros cujas imagens especulares não são superponíveis, mais comumente porque eles contêm um átomo de carbono substituído de forma assimétrica que age como um centro quiral. "Enantiômero" significa um de um par de moléculas que são imagens especulares de cada outro e não são superponíveis. Diastereoisômeros são estereoisômeros que não são relacionados como imagens especulares, mais comumente porque eles contêm dois ou mais átomos de carbono substituídos de forma assimétrica. "R" e "S" representam a configuração dos substituintes em torno de um ou mais átomos de carbono quiral. Quando a estequiometria dos compostos descritos é nomeada ou representada pela estrutura, o estereoisômero nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em peso puro com relação aos outros estereoisômeros. Quando um único enantiômero é nomeado ou representado pela estrutura, o enantiômero nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% oticamente puro. 0 percentual de pureza ótica em peso é a razão do peso do enantiômero sobre o peso do enantiômero mais o peso de seu isômero ótico.
Quando um composto descrito é chamado ou representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e possui pelo menos um centro quiral, é para ser entendido que o nome ou estrutura abrange um enantiômero do composto sem o isômero ótico correspondente, uma mistura racêmica do composto e misturas enriquecidas em um enantiômero com relação ao seu isômero ótico correspondente ("misturas escalêmícas").
Quando um composto descrito é chamado ou representado pela estrutura sem indicar a estereoquímica, e possui pelo menos dois centros quirais, é para ser entendido que o nome ou estrutura abrange um diastereoisômero sem outros diastereoisômeros, um par de diastereoisômeros sem outros pares , diastereoisoméricos, misturas de diastereoisômeros, misturas de pares díastereoisoméricos, misturas de diastereoisômeros em que um diastereoisômero é enriquecido com relação a outro(s) diastereoisômero(s) e misturas de pares diastereoisoméricos em que um par diastereoisomérico é enriquecido com relação ao(s) outro(s) par(es) diastereoisomérico(s).
0 termo "substancialmente livre de outros estereoisômeros" como usado aqui significa menos que 25% de outros estereoisômeros, preferencialmente menos que 10% de outros estereoisômeros, mais preferencialmente menos que 5% de outros estereoisômeros e mais preferencialmente menos que 2% de outros estereoisômeros, ou menos que "X"% de outros estereoisômeros (em que X é um número entre 0 e 100, inclusive) estão presentes.
O termo "compostos estáveis" como usado aqui, se refere a compostos que possuem suficiente estabilidade para permitir sua fabricação e que mantém a integridade do composto por um periodo de tempo suficiente para serem úteis para as propostas detalhadas aqui (por exemplo, formulação de produtos terapêuticos, intermediários para uso na produção de compostos terapêuticos, compostos intermediários isoláveis ou armazenáveis, tratar uma doença ou condição responsiva a agentes terapêuticos) .
"D" se refere ao deutério. "Estereoisômero" se refere tanto a enantiômeros quanto a diastereoisômeros. Cada "terc", "t"', e "t-" se referem a terciário. "US" se refere a Estados Unidos da América. "FDA" se refere a Administração de Drogas e Alimentos. "NDA" se refere a Aplicação de novas Drogas.
0 termo "opcionalmente substituído" se refere à substituição opcional de um mais átomos de hidrogênio com outro grupamento. A menos que especificado de outro modo, qualquer átomo de hidrogênio, incluindo átomos de hidrogênio terminal, pode ser opcionalmente substituído. O termo "halo" se refere a qualquer um de -Cl, - F, -Br, ou -I.
O termo "oxo" se refere a =0.
O termo "alcóxi" se refere a -O-alquila.
O termo "alquilamino" se refere a alquila-NH-.
O termo "dialquilamino" se refere a N(alquila) - alquila, em que dois grupamentos de alquila são os mesmos ou diferentes.
O termo "alquila" se refere a cadeias de alquila normais ou ramificadas de 1 a 12 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 8 átomos de carbono, mais preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que especificado de outro modo. Exemplos de grupos de alquila ramificada e com cadeia normal incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n~butila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexíla, heptila e octila. Alquila pode ser opcionalmente substituída.
Grupos de alquila ou arila que são opcionalmente substituídos conterão tipicamente de um a quatro substituintes que são independentemente selecionados, Exemplos de substituintes opcionais incluem alquila Ci-?, halo, ciano, hidroxil, carbóxi, alcóxi, oxo, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloheteroalquila ,
alquilcicloheteroalquila, arila, alquilarila, heteroarila e alquilheteroarila.
O termo "cicloheteroalquila" se refere a um sistema de anel não-aromátíco monocíclico, bicíclico, tricíclico, espirocíclico ou tetracíclico que inclui um ou mais heteroétomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre em pelo menos um dos anéis. Cada anel pode ter quatro, cinco, seis, sete ou oito membros. Exemplos incluem tetrahidrofurila, tetrahidrotiofenila, morfolina,
tiomorfolino, pirrolidinila, píperazinila, piperidinila, e tiazolidinila, junto cora a forma cíclica de açúcares.
0 termo "alquila cicloheteroalquila" se refere a um grupo cicloeteroalquíIa que compreende um substituinte alquila. Exemplos incluem ■ 4~metilpiperazin-l-il e A- metilpiperidin-l-il.
0 termo "arila" se refere a grupos aromáticos carbociclicos tais como fenila e naftila.
0 termo "alquilarila" se refere a um grupo ligado ao resto da molécula através de uma cadeia de alquila.
0 termo "heteroarila" se refere a grupos aromáticos monocíclicos que compreendem um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre no anel, tais como imidazolila, tienila, furila, piridila, pirímidila, piranila, pirazolila, pirrolíla, pirazinila, tiazolila, oxazolila e' tetrazolila. Grupos heteroarila também incluem sistemas de anéis aromáticos policiclicos fundidos em que pelo menos um anel compreende um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos incluem benzotienila, benzofurila, indolila, quinolinila, benzotiazol, benzoxazol, benzimidazol, quinolinila, isoquinolinila e isoindolila.
0 termo "alquil-heteroarila" se refere a um grupo heteroarila ligado ao resto da molécula através de uma cadeia de alquila.
0 termo "resíduo de α-aminoácido" se refere a um grupo de fórmula geral -C(O) -CHR-NH- e inclui aminoácidos de ocorrência natural e aminoácidos sintéticos em qualquer uma configuração D- ou L-..
A menos que especificado' de outro modo, o termo "α-amínoácido" inclui α-aminoácidos que têm uma configuração(D) -, (L) - ou racêmica (D,L). É entendido que quando a variável R8 é um α-aminoácido, o mesmo é ligado ao resto da molécula através do carbono de carbonila ligado diretamente ao carbono-α do aminoácido. De acordo com a estrutura de Fórmula I, tal ligação resulta na formação de um éster.
Em toda esta especificação, uma variável pode ser referenciada de forma geral (por exemplo, "cada R") ou pode ser referenciada de forma especifica (por exemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que indicado de outro modo, quando uma variável é referenciada de forma geral, quer dizer que inclui todas as modalidades específicas daquela variável particular.
Os compostos da invenção são representados pela
Fórmula A:
pj9
(A) ,
ou um sal, hidrato ou solvato do mesmo, em que: cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de alquila Ci-C3, em que um ou mais átomos de hidrogênio na alquila é opcionalmente substituído com átomo de deutério;
cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado a partir de isopropila, sec-butila, e terc- butila, em que um ou mais átomos de hidrogênio na isopropila, sec-butila, ou terc-butila é opcionalmente substituído com um átomo de deutério.
R4 é selecionado a partir de H, OH e -0- (CR6R7- R5 é selecionado a partir de H e -(CR6R7-O)n-R8/ em que:
R6 e R7 são, cada um, independentemente selecionados a partir de H, alquila Ci-Cg, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, e cicloalquila C3-C7, ou
R6 e R7 são tomados juntos com o carbono ao qual eles estão presos para formar uma cicloalquila com 3-7 membros;
cada R8 é independentemente selecionado a partir de -C(O)H, -C(O) -( alquila Ci-C7), -P(O) -(OH)2f - S(O) -OHf -S(O)2-OH, e A-R11, em que
A é um resíduo de α-aminoácido; e
R11 é selecionado a partir de H, alquila Ci-C6, - C(O) -(alquila Ci-C7), A-R12,
em que R12 é selecionado a partir de H, alquila Ci-C6f e -C(O) -(alquila Ci-C7);
e
n é 0 ou 1;
em que qualquer alquila no R5 is opcionalmente substituída;
cada um de Yla e Ylb é independentemente selecionado a partir de H e D;
R9 é selecionado a partir de 2-tienila, 3- tienila, tiazol-5-il, tiazol-2-il, piridin-2-il, piridin-3- il, piridin-4-il, pirazin-2-il,- 2-metil-2H-tetrazol-5-il,
2-(d3-metil) -2H-tetrazol-5-í1, l-metil-lH-tetrazol-5-il, e l-(d3-metil) -lH-tetrazol-5-ii; e
pelo menos uma das variáveis Rla, Rlb, R2, R3 ou Y compreende um átomo de deutério.
Modalidades específicas de Fórmula A incluem compostos em que:
a) um ou ambos os R2 e R3 compreendem um átomo de
deutério; b) cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado a partir de -C(CHa)3, -C(CD3)3, -CH(CH3)2, CD(CD3)2, -CH2CH2(CH3)2, e -CD2CD2 (CD3 ) 2;
c) um ou ambos os Rla e Rlb compreende um átomo de
deutério;
d) cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de -CH3, -CD3, -CH2CH3, -CD2CD3, CD2CD2CD3, e -CH2CH2CH3;
e) R5 é H, P(O) -(OH)2, -CH2-O-P(O) -(OH)2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
f) R2 é selecionado a partir de -C(CD3)3, CD(CD3)2, e -CD2CD2(CD3)2; ou
g) dois ou mais dos parâmetros estabelecidos de a) a f) são satisfeitos.
Em uma modalidade, os compostos da invenção são representados pela Fórmula I:
(0
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
em que:
cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de CH3, CH2D, CHD2, e CD3;
cada um de R2 e R3 é independentemente -C(CH3)3, em que de 1 a 9 átomos de hidrogênio são opcionalmente substituídos com um átomo de deutério;
R4 é selecionado a partir de H, OH e -0-(CR6R7- R5 é selecionado a partir de H e -(CR6R7-O)n-R8, em que:
R6 e R7 são independentemente selecionados a partir de H e alquila Ci-C3;
cada R8 é independentemente selecionado a partir de um α-aminoácido, -C(O)Hf -C(O) -(alquila Ci-C7), em que dita alquila Ci-C7 é opcionalmente substituída, -P(O) (OH)2, e -S(0) -OH;
n é 0 ou 1 ;
Yla e Ylb são independentemente selecionados a partir de H e D; e
e pelo menos 1 de uma variável Rla, Rlb, R2, R3 ou Y compreende um átomo de deutério.
Modalidades específicas da Fórmula I incluem um composto em que:
i. cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de CH3 e CD3;
ii. cada um de R2 e R3 é independentemente selecionado a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3;
iii. R2 é -C(CD3)3;
iv. Yla e Ylb são os mesmos;
v. cada um de Yla e Ylb é deutério;
vi. R4 é selecionado a partir de H e -0- (CR6R7-
0)n-R8;
vii. R4 e R5 são simultaneamente H;
viii. cada R6 e cada R7 é H;
ix. cada R8 é independentemente selecionado a partir de um α-aminoácido que tem configuração (L) -; - C(O)H; -C(O) -( alquila Ci-C3), em que dita alquila C1-C3 é opcionalmente substituída com ciano, hídroxila, carbóxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloheteroalquila, alquil cicloheteroalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e alquil heteroarila; -P(O) (OH)2; um sal de “P(0) -(OH)2i em que o cátion é selecionado a partir de Na+, Mg2+, ou amônio; -S (0) -OH; e um sal de -S(O) -OH em que o cátion é selecionado a partir de Na+, Mg2+, ou amônio;
x. cada R8 é independentemente selecionado a partir de L-Serina; L-Lisina; L-Tirosina; L- Valina; ácido L-Glutâmíco; ácido L-aspártico; L-3-Piridilalanina; L- Histidina; -C(O)H; -C(O) -(alquila Ci-C3); -C(O)CH2OCH3; - C(O)CH2CH2OCH3; -C(O)CH2CH2C(O)OH; -C(O)CH2CH2NH2;
-C(O)CH2CH2NHCH3; -C(O)CH2CH2N(CH3)2;
'NH 0
O ryCHs
-N,v
; --P (0) -(OH)2; um sal de -P(O) - (OH)2, em que o cátion é selecionado a partir de Na+, K+ ou Ca2+; -S(O) -OH; e um sal de -S(O) -OH, em que o cátion é selecionado a partir de Na+, K+ ou Ca2+; ou xi, dois ou mais dos parâmetros de i a x acima
são satisfeitos.
Exemplos de modalidades onde dois ou mais dos parâmetros acima são satisfeitos incluem, mas não estão limitados, as modalidades particulares que seguem.
Em uma modalidade particular, R2 e R3 são
independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C(CD3)3, e Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3,
Em uma outra modalidade particular, R2 é -C(CD3)3, e Rla é CD3,
Em uma outra modalidade particular, R2 é -C(CD3)3, Rla é CD3, e Rlb é CD3,
Em uma outra modalidade particular, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou ou
imp* simultaneamente Η) , e também Rla e -Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CHs)3 e ~ C(CD3) 3, Em mais uma modalidade particular, Yla e Ylb são os mesmos {por exemplo, ambos são' deutério) , Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e
-C(CD3)3,
Ainda em uma outra modalidade particular, R4 é selecionado a partir de H e -0-(CR6R7-O) n-R8, e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3, Em mais uma modalidade particular, R4 é selecionado a partir de H e -O- (CR6R7-O) n-R8, Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C (CD3) 3,
Ainda em uma outra modalidade particular, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8 , e Yla e Ylb são os mesmos. Em mais uma modalidade particular, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8, e Yla e Ylb são deutério. Em uma outra modalidade mais particular, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H), e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3 ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C(CD3)3, Em uma modalidade mais particular, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H) , Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - Ainda em uma outra modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C(CD3)3, Em mais uma modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3,
Ainda em uma outra modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, e Yla e Ylb são os mesmos. Em mais uma modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, e Yla e Ylb são deutério. Em uma modalidade ainda mais particular, R6 e R7 são cada um Hf Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H) , e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3, Em uma modalidade mais particular, R6 e R7 são cada um H, Yla e Ylb são os mesmos (por exemplo, ambos são deutério) , Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C (CD3) 3,
Ainda em uma outra modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, e R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7- 0) n“R8' Em mais uma modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8 , e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3 ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3r Em uma modalidade mais particular, R6 e R7 são cada um H, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-RS, Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são Zl/3b independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C (CD3) 3,
Ainda em uma outra modalidade particular, R6 e R7 são cada um H, R4 é selecionado a partir de H e -0-(CR6R7- 5 0)n-R8 , e Yla e Ylb são os mesmos, em uma modalidade mais particular, R6 e cada R7 são cada um H, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7O)n-R8, e Yla e Ylb são deutério, em uma modalidade ainda mais particular, R6 e R7 são cada um
H, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n-R8, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H), ‘e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3, Em uma modalidade mais particular, R6 e R7 são cada um H, R4 é selecionado a partir de H e -O-(CR6R7-O)n- R8, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H) , Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de - C(CH3)3 e -C(CD3)3,
Em um outro conjunto de modalidades, para qualquer uma das modalidades listadas acima, R8 é independentemente selecionado a partir de um a-aminoácido que tem configuração (L) -; -C(O)H; -C(O) -{alquila Ci-C3), 25 em que dita alquila Ci-C3 é opcionalmente substituído com ciano, hidroxila, carbóxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloheteroalquila, alquil
cicloheteroalquila, arila, alquilarila, heteroarila, e alquil-heteroarila; -P(O) -(OH)2; um sal de -P(O) -(OH)2 em que o cátion é selecionado a partir de Na+, K+, ou Ca2+; - S(O) -0H; e um sal de -S(O) -OH em que o cátion é selecionado a partir de Na+, K+, ou Caz+. Em um conjunto adicional de modalidades, para qualquer uma das modalidades listadas acima, R8 é independentemente selecionado a partir de L-Serina; L- Lisina; L-Tirosina; L-Valina; ácido' L-Glutâmico; ácido L- aspártico; L-3-Piridilalanina; L-Histidina; -C(O)H; -C(O) - (alquila Ci-C3); -C(O)CH2OCH3; -C(O)CH2CH2OCH3; C(O)CH2CH2C(O)OH; -C(O)CH2CH2NH2; -C(O)CH2CH2NHCH3;
Xn3 ^ o
-(OH)2; um sal de -P(O) -(OH)2 em que o cátion é selecionado a partir de Na+, Mg2+, ou amônio; -S(O) -OH; e um sal de -S(O) -OH em que o cátion é selecionado a partir de Na+, Mg2+, ou amônio; e
Ainda em uma outra modalidade particular, R4 e R5 são simultaneamente H, e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3 ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3, Em mais uma modalidade particular, R4 e R5 são simultaneamente H, Rla e Rlb são independentemente
selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3
sao
independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C (CD3) 3,
Em uma outra modalidade particular, R4 e R5 são simultaneamente H, e Yla e Ylb são os mesmos. Em mais uma modalidade particular, R4 e R5 são simultaneamente H, e Yla e Ylb são simultaneamente deutério, Em uma modalidade ainda mais particular, R3 e R5 são simultaneamente H, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H) e também Rla e Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, ou R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e - C(CD3)3, Em uma modalidade mais particular, R4 e R5 são simultaneamente H, Yla e Ylb são os mesmos (isto é, ambos são simultaneamente deutério ou simultaneamente H) , Rla e
Rlb são independentemente selecionados a partir de CH3 e CD3, e R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de -C(CH3)3 e -C(CD3)3,
Ainda em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula Ia: X.
R
R
O N
H O
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e é selecionado a partir de qualquer um dos compostos determinados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Modalidades Exemplares de Fórmula Ia
Composto Ria Rlb R2 Rj γΐά ylb 101 CD3 CH3 C(CH3)3 C (CH3) 3 H H 102 CH3 CD3 C(CH3)3 C (CH3) 3 H H 103 CD3 CD3 C(CH3)3 C(CH3) 3 H H 104 CH3 CH3 C(CD3)3 C (CH3) 3 H H Composto Rla R^ Rj γ Ia γΐβ 105 CH3 CH3 C (CH3) 3 C(CD3) 3 H H 106 CH3 CH3 C(CD3)3 C(CD3) 3 H H 107 CH3 CH3 C(CH3)3 C(CH3) 3 D D 108 CD3 CH3 C(CH3)3 C(CH3) 3 D D 109 CH3 CD3 ' C(CH3)3 C(CH3) 3 D D 110 CD3 CD3 . C(CH3)3 C(CH3) 3 D D 111 CH3 CH3 ' C(CD3)3 C(CH3) 3 D D 112 CH3 CH3 C (CH3)3 C (CD3) 3 D D 113 CH3 CH3 C(CD3)3 C(CD3)3 D D 114 CD3 CH3- C (CD3) 3 C(CH3)3 H H 115 CD3 CH3 C (CH3)3 C(CD3)3 H H 116 CD3 CH3 C(CD3)3 C(CD3)3 H H 117 CH3 CD3 C(CD3)3 C(CH3)3 H H 118 CH3 CD3 C(CH3)3 C(CD3)3 H H 119 CH3 CD3 C(CD3)3 C(CD3)3 H H 120 CD3 CD3 C(CD3)3 C(CH3)3 H H 121 CD3 CD3 C(CH3)3 C(CD3)3 H H 122 CD3 CD3 C (CD3)3 C (CD3)3 H H 123 CD3 CH3 C(CD3)3 C(CH3) 3 D D 124 CD3 CH3 C(CH3)3 C(CD3)3 D D 125 CD3 CH3 C(CD3)i3 C(CD3)3 D D 126 CD3 CD3 C(CD3)3 C(CH3)3 D D 127 CH3 CD3- C(CH3)3 C(CD3)3 D D 128 CH3 CD3 C(CD3)3 C(CD3)3 D D 129 CD3 CD3 C(CD3)3 C(CH3)3 D D 130 CD3 CD3 C(CH3)3 C(CD3)3 D D 131 CD3 CD3 C(CD3)3 C(CD3)3 D D Ainda em uma outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula Ib:
ou um sal farmaceuticamente do mesmo, em que: cada um de Rla e Rlb é independentemente selecionado a partir de -CD3 e -CH3; R3 é selecionado a partir de -C(CD3)3 e -C(CH3}3;
e
Yla e Ylb são os mesmos e são selecionados a partir de H e D.
Em uma outra modalidade, o composto é representado pela Fórmula Ic:
W
ylb ^
CD3 , ’
d3cv / Jcd3 v,a·
0 μ OR6 I^h
r1^h I I NT°'r1í
(Ic) ,
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
erri que:
cada um de Rla „ e Rlb é independentemente selecionado a partir de -CD3 e -CH3;
R3 é selecionado a partir de -C(CD3)3 e -C(CH3)3;
R5 é selecionado de -P(O) -(OH)2, -CH2-P(O) (OH)2, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos antecedentes; e
Yla e Ylb são os mesmos e são selecionados a partir de H e D.
Ainda em uma outra modalidade, o composto desta invenção é selecionado a partir dos seguintes:
Λ
CD,
D3CnITcd3
ο γ H OH [ 0 H D3CO N
hOV. x v O
Composto 131; Composto 122;
Composto 114;
Composto 104; Composto 120; e
Composto 123 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos antecedentes.
Ainda em uma outra modalidade, o composto da invenção é selecionado a partir dos seguintes:
Composto 17 6; e D,CO' Composto 177 ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos antecedentes.
Em uma modalidade ainda mais específica, o composto é selecionado a partir do Composto 114, Composto 120, Composto 122 e Composto 131,
Em um outro conjunto de modalidades, qualquer átomo não designado como deutério em qualquer das modalidades determinadas acima está presente em sua abundância isotópica natural.
A síntese de compostos de Fórmula I pode ser facilmente alcançada por químicos sintéticos de habilidade ordinária. Procedimentos relevantes e intermediários são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos 15 5,849,911; PCT de Publicação internacional WO 97/46514; Bold, G et al., J Med Chem 1998, 41 :3387; Xu, Z et al., Org Process Res Dev 2002, 6:323; e PCT de Publicação internacional WO 2006/014282,
Tais métodos podem ser realizados utilizando 20 deuterados correspondentes e opcionalmente, outros reagentes que contêm isótopos e/ou intermediários para sintetizar os compostos delineados aqui, ou fazer uso de protocolos sintéticos padrões conhecidos na arte para introduzir átomos ísotópicos em uma estrutura química. 25 Certos intermediários podem ser usados com ou sem purificação (por exemplo, filtração, destilação, sublimação, cristalização, trituração, extração em fase sólida, e cromatografia). SÍNTESE EXEMPLAR
Um método conveniente para os compostos de Fórmula Ia está representado no Esquema 1,
Esquema I, Rota Geral para preparação de
Compostos de Fórmula Ia onde Rla = Rlb, R2 = R
3,
,0.
H
.N*.
η:ουύ'-^
3 CH3 O (XI)
EtOH1 Refluxo
H2 (OuiD2), Pd/C MeOH (ou MeOD)
BOC„ „NH N H
(XlH)
H JO
H3C^T T *
3 CH3 O
(XIV)
iPrOH (ou ÍPrOD), Refluxo
BOC'
ytb Y1a
JI
h2nVa-n^m2
(XVt)
O R2(R3)
(R»)R'i0ANAco2H
H 2
(XVll)
-—............................—................ - »
TPTU1 DCM
O R2
R
1b
R3 O Fórmula Ia O aldeído X é tratado com t- butoxicarbonilhidrazida (XI) disponível comercialmente para produzir um intermediário de hidrazona protegida por BOC XII, que é então reduzido usando ou gás de hidrogênio ou deutério para formar a hidrazida protegida por BOC apropriada XIII. A hidrazida BOC-protegida XIII é então tratada com o epóxido disponível comercialmente (XTV) para produzir XV, que é então desprotegido com ácido hidroclórico para produzir XVI. O derivado de carbamato apropriado de terc-leucina XVII é tratado com XVI na presença de O-(1,2-dlHidro-2-oxo~l-píridil) -Ν,Ν,Ν',Ν'- tetrametilurânio tetrafluoroborato (TPTU) para produzir um composto de Fórmula Ia.
O uso de um grupo protetor diferente ou em XI ou em XIV junto com desproteção diferencial, como descrito em Zhang, H et al., J Labelled Compounds Radiofarm 2005, 48:1041-1047, permite a síntese de compostos de Fórmula Ia que não são simetricamente substituídos. Desta maneira, diferentes padrões de deuteração para Rla e Rlb ; e/ou R2 e R podem ser alcançados, como representado abaixo nos Esquemas Ib e Ic.
Esquema Ib. Rota geral onde Rla Φ Rlb, R2 Φ R3'
HCI -*
ou DCI
(XXVItI) O R3
r15OaMxToh
0
(XVH)
TPTÜ, DCM
η%λΑλ>
H 1
R3 0
Y°'Rib iPrOH (ou iPrOD), refluxo
(XXIX)
BOC'
HCI
3 O
(ou DCIJ ■
OH
h2N^A^N
(XXX)
(XXXI)
O R2
rV^n^-oh
H
(XVII)
fY
O
O R2
R\^N'^YNV^'N‘'N'^'NYaR1b 0 R3 0
TPTU, DCM
Fórmula !a
Esquema Ic. Rota Geral para a Incorporação de diferentes grupos ReY.
H
FMOC'N'NH2
EtOH (ou EtOD) Refluxo MeOH (ou MeOD) FMOC. , NH iPrOH (ou iPrOD), refluxo
O R3
r1^o^n'^v'co2h
(XVii) H
TPTU1 DCM
BOC'
-HvA^rjlYtlY0
H i n R3 °
HCI
Ύ "R1b (ou DCi) O
(XXXV)
KaTnY0'*16
R3 °
(XXXVI)
0 Rz
N CO2H q R2
(XVlI) R
v^Vr^N' v ys«
41 f~\ “ ΓΊ míí Λ
TPTU1 DCM 0 "X/^s r3 0
Fórmula Ia
0 aldeído não deuterado X útil nos esquemas 1 e Ic acima é disponível comercialmente. A versão deuterada de aldeído X é sintetizada de acordo com o procedimento descrito em Tompson, AF et al., JACS 1939, 61 :1374-1376 ou ín Scott, CA et al., Syn Comm 1976, 6:135-139, como representado abaixo no Esquema 2, Esquema 2, Preparação de Intermediário Deuterado
10
15
20
Pd-BaSCVD2
ou
D
3-Me-1- Fenilfosfoleno TEA1 D2O
Alternativamente, o aldeído não deuterado X pode ser oxidado a ácido carboxílico, convertido para a amida de Weinreb por meio de cloreto de acila, e reduzido com LÍAID4 para fornecer o aldeído deuterado desejado como determinado abaixo no Esquema 2b.
Esquema 2b. Preparação Alternativa de Intermediário Deuterado X.
o
'D
1. NaCIO2t NH2SO2NHz. THF1 H2O
2, SOCIa
3. HN(OCH3)CH3, DiEA, DCM
4. LiAIO4lTHF
terc-leucina XVII são produzidos de acordo com o Esquemas 3 a 5,
Esquema 3, Rota para Preparar terc- Leucina
Deuterada (XIII).
LAH
CD3 (XX)
D3C^CO2H D3C-T
D3C
D3C
-
CD3 (XXI)
[O]
D3C.
D3C
CD3
(XXII)
O
H2N^CONH2
NaCN
(XXII)
D3C
D3C
HhT ^CONH2 'CN
HN ' cd,h
D3C
D3C
NH2
;>^'"co2h
(XXlll)
CD,
Como mostrado no Esquema 3, a terc-leucina XXIII, em que R2 e/ou R3 são -C(CD3)3f pode ser preparada partindo de ácido dg-piválico (XX) disponível comercialmente. XX é reduzido para o álcool XXI com hidreto de alumínio e lítio 10
15
20
como descrito em Brainard, RL et al. , Organometallics 1986, 5:1481-1490, Este álcool XXI é oxidado para o aldeído XXII por qualquer uma de uma variedade de condições brandas (vide, por exemplo, Herrerias, Cl et al., Tet Lett 2005, 47: 13-17). 0 aldeído XXII é convertido para a terc-leucina XXIII usando uma síntese de Strecker assimétrica como descrito por Boesten, WHJ et al. , Org Lett 2001, 3:1121- 1124, Uma síntese de Strecker assimétrica alternativa foi descrita por Davis, FA et al., J Org Chem 1996, 61 :440- 441,
Esquema 4, Conversão de terc-Leucina Deuterada para o Carbamato Correspondente.
NH,
Λ*
R"0»Xo,
(XXV!)
Como
deuterado XXV
(XXV)
mostrado é reagida
o
R1aC1IX
O^ NH
RZ^vCQ2H H
{XVII)
no Esqueraa 4, terc-leucina como o clorometilformato XXVI
apropriado como descrito na publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos n°. 2005131017, para produzir o derivado de carbamato desejado de terc-leucina XVII, que é utilizado no Esquema 1,
Esquema 5, Conversão de cloreto de t-Butila deuterado para o Pivalaldeído correspondente (XXII).
I. Mg, Ij1 Et2O o R2/3C| li. DMF JL ---
XXII
Ph
HsN^CONH2
NaCN1 AcOH H2O
Ph
HN XONHj
Ra3I-uCN
H
XXIIa
Ph
HaSOit
CH2Cl2
6N HCI
HN"XONH2
RzaI111CONH2
H
XXIIb
NH2-HCI
RiraI-1COOH
H
Hji Pd/C AcOH, EtOH
r1^CI
NaOH H2O, dioxano
XXV
NH2
rm{"'C0nh,
H
XXIIc
o
Rla/1b
HN^O
R2i3I-OOOH
H
XVtt No Esquema 5, um cloreto de t-butila deuterado é
convertido para o pivalaldeído (XXII) correspondente pelo refluxo em éter anidro na presença de magnésio e iodo, seguido pela adição de dimetilformamida anidra (DMF). 0 5 pivalaldeído (XXII) é reagido com (R) -fenilglicina amida e NaCN em ácido acético aquoso para produzir nitrila (XXIIa). A nitrila (XXIIa) é hidrolisada cora ácido sulfúrico para produzir amida (XXIIb), que é então hidrogenada sobre paládio em carbono para produzir . amida (XXIIc) . A amida 10 (XXIIc) é hidrolisada com ácido hidroclórico para produzir o ácido carboxílico correspondente (XXV), que é então reagido com um cloroformato de metila deuterado na presença de NaOH para produzir o intermediário deuterado XVII.
preparar os compostos de Fórmula A. Desse modo, a invenção também proporciona um composto que é selecionado a partir dos seguintes:
Vários novos intermediários podem ser usados para
o
D
SOC..,,N N
D
H
FMQCv ,N N
H
a
b
c
d
FMOC
e
f
g CH5
BOC
-■· I Il H OH f Ç> H
H2N^A^N~nA_.N^O.CD3 H2N N-^Ox03
"Ό η*4ϊη° · "Ό d’°To“° ■
m
n
P q r
s
BOC
Ph
Ph
HN CONHi
'Λ''C
(D3C)3C * 'CN , (D3C)3C' I''iCONH2
H
HN CONH2
4,
NH2
(D3C)3C I 'COOH
ri
W
CD,
Mediante certas condições sintéticas, os Compostos 103, 104, 106, 111, 113, 114, 120, 121, 122, 123, 129, e 131 foram preparados com uma abundância isotópica em cada posição indicada como. "D" de pelo menos aproximadamente 75%. Mediante outras condições sintéticas, os Compostos 103, 104, 106, 111, 113, 114, 120, 121, 122, 123, 129 e 131 foram preparados com uma abundância 5 isotópica em cada posição indicada como "D" maior que aproximadamente 95%.
As pró-drogas de compostos da invenção representadas pela Fórmula A onde R5 é -P(O) -(OH)2 ou um sal do mesmo podem ser preparadas de acordo com os 10 procedimentos esboçados no WO 2001000635 A. As pró-drogas da invenção representadas pela Fórmula A onde R5 é -(CR6R7- 0)n-R8 em que: R6 e R7 são H e cada R8 é -P(O) - (OH) 2 ou um sal do mesmo, podem ser preparadas de acordo com os procedimentos de Safadi, M et al., Pharmaceutical Research, 15 1993, 10(9): 1350, Outros métodos adequados para preparação de pró-drogas dos compostos da invenção podem ser encontrados no PCT de Publicação Internacional WO 2006/014282,
Em outras modalidades, um composto desta invenção possui pelo menos 52,5% de incorporação de deutério, pelo menos 60% de incorporação de deutério, pelo menos 67,5% de incorporação de deutério, pelo menos 75% de incorporação de deutério, pelo menos 82,5% de incorporação de deutério, pelo menos 90% de incorporação de deutério ou pelo menos 95% de incorporação de deutério, em cada posição designada como deutério em um composto desta invenção. 0 composto da invenção pode estar em uma quantidade' de, por exemplo, pelo menos 100 mg, tal como pelo menos 200 mg, preferencialmente pelo menos 400 mg, mais preferencialmente pelo menos 500 mg e opcionalmente até 10 Kg.
As abordagens especificas e compostos mostrados acima não são pretendidos ser limitantes. As estruturas químicas nos esquemas contidas aqui representam variáveis que são definidas por estas de forma comensurável com definições de grupos químicos (grupamentos, átomos, etc.) de posição correspondente nas fórmulas dos compostos contidos aqui, quer identificadas pelo mesmo nome de variável (isto é, R1, R2, R3, etc.) ou não. A conveniência de um grupo químico em uma estrutura de composto para uso na síntese de um outro composto está dentro do conhecimento de um com habilidade ordinária na arte. Métodos adicionais para sintetizar compostos de Fórmula I e seus percussores sintéticos, incluindo aqueles dentro de rotas não mostrados de forma explícita nos esquemas contidos aqui, estão dentro dos meios de químicos de habilidade ordinária na arte. Métodos para otimizar condições reacionais e, se necessário, minimizar a competição por produtos, são conhecidos na arte. Além das referências sintéticas citadas aqui, esquemas e protocolos reacionais podem ser determinados por técnico habilitado pelo uso de software de base de dados de busca de estruturas disponível comercialmente, por exemplo, SciFinder® (Divisão CAS da Sociedade Química Americana), STN(R) (Divisão CAS da Sociedade Química Americana) , CrossFire Beilstein® (Elsevier MDL), ou busca em ferramentas da internet, tal como Google® ou base de dados de palavras-chave, tal como a base de dados do escritório de Marcas e Patentes dos Estados Unidos.
Os métodos descritos aqui também podem adicionalmente incluir etapas, seja antes ou depois das etapas descritas especificamente aqui, para adicionar ou remover grupos protetores adequados para finalmente permitir a síntese de compostos contidos aqui. Além disso, várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma seqüência alternada ou em ordem para gerar os compostos desejados. As transformações da química sintética e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na sintetização de compostos aplicáveis são conhecidos na arte e incluem, por exemplo, aqueles descritos em Larock R, Comprehensive Organic Transf ornnations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1994); e Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) e edições subsequentes dos mesmos.
Combinações de substituintes e variáveis previstas nesta invenção são apenas aqueles que resultam na formação de compostos estáveis.
COMPOSIÇÕES
A invenção também proporciona composições sem pirogênio que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic (por exemplo, incluindo qualquer uma das fórmulas contidas aqui), ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto; e um carreador· aceitável. Preferencialmente, uma composição desta invenção é formulada para uso farmacêutico ("uma composição farmacêutica"), em que o carreador é um carreador farmaceuticamente aceitável. 0(s) carreador(res) são "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes com da formulação e, no caso de um carreador farmaceuticamente aceitável, não danoso ao recebedor do mesmo em uma quantidade usada no medicamento.
Carreadores farmaceuticamente aceitáveis,
adjuvantes e veículos que podem ser usados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, mas não ou estão limitados a, trocadores iônicos, alumina, estereato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tamponadoras, tais como, fosfatos, glicina, ácido sórbico,- -sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos saturados de vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato dissódico hidrogenado, fosfato de potássio hidrogenado, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, sódio carboximetilcelulose, poliacrilatos, graxas, polímeros de bloqueio de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
Se requerido, a solubilídade e a
biodisponibilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas podem ser intensificadas por métodos bem conhecidos na arte. Um método inclui o uso de excipíentes de lipídeos na formulação. Vide "Oral Lipid- Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. -Informa Healtcare, 2007; and "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006,
Um outro método conhecido para intensificar a biodisponibilidade é o uso de uma forma amorfa de um composto desta invenção opcionalmente formulado com um poloxamero, tal como LUTROL™ e PLURONIC™ (BASF Corporation), ou copolímeros de bloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno. Vide a patente dos Estados Unidos 7,014,866; e as publicações de pedidos de patente dos Estados Unidos 20060094744 e 20060079502,
As composições farmacêuticas da invenção incluem aquelas adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular,
intravenosa e intradérmica). Em certas modalidades, o composto de fórmulas contidas aqui é administrado transdermicamente (por exemplo, usando um adesivo 5 transdérmico ou técnicas iontoforétícas}. Outras formulações podem estar convenientemente presentes em forma de unidade de dosagem, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação sustentada, e em lipossomos, e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na arte de 10 farmácia. Vide, por exemplo, Ciências Farmacêuticas de Remington, Mack Publishing Company, Filadélfia, PA (17a ed. 1985).
Tais métodos de preparação incluem as etapas de pôr em associação com a molécula a ser administrada 15 ingredientes tais como o carreador que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições são preparadas pela colocação em associação de forma uniforme e íntima os ingredientes ativos com carreadores líquidos, lipossomos ou carreadores sólidos finamente divididos, ou 20 ambos, e então, se necessário, dando forma ao produto.
Em certas modalidades, o composto é administrado de forma oral. As composições da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentada como unidades discretas tais como capsulas, sachês, ou 25 comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo; um pó ou grão; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou líquido não aquoso; uma emulsão líquida de óleo-em-água; uma emulsão líquida de água-em-óleo; empacotada em lipossomos; ou como um bólus, 30 etc. Cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conterem tais suspensões, que podem aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto. No caso de comprimidos para uso oral, carreadores que são comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estereato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral na 5 forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são administradas de forma oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou corantes podem ser 10 adicionados.
Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas que compreendem os ingredientes em uma base com sabor, geralmente sucrose e acácia ou tragacanth; e pastilhas que compreendem o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sucrose e acácia.
Composições adequadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As 'formulações podem ser apresentadas em Container de dose única e ou dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos vedados, e pode ser armazenado em uma condição de resfriamento a seco (Iiofilizado) requerendo apenas a adição de carreadores líquidos estéreis, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós- estéreis, grãos e comprimidos.
Tais soluções de injeções podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão oleosa ou aquosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas bem conhecidas na arte usando agentes umidificantes ou dispersantes adequados (tais como, por exemplo, Tween 80) e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma suspensão ou solução 5 injetável em um solvente ou diluente não tóxico aceitável de forma parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Dentre os veículos .e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão o manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, 10 óleos estéreis, fixos são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo diglicerídeos ou mono- sintéticos. Ácidos graxos, tais
como ácido oléico e seus derivados de glicerídeos são úteis 15 na preparação de injetáveis, na medida em que são óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietilada. Estas suspensões ou soluções oleosas também podem conter um dispersante ou diluente alcoólico de cadeia 20 longa.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas pela mistura de um composto desta invenção com um 25 excipiente não irritante adequado que é sólido a temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, dissolverá no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a, manteiga de cacau, cera alba e polietileno glicóis.
As composições farmacêuticas desta invenção podem
ser administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em salinas, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para intensificar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou 5 dispersantes conhecidos na arte. Vide, por exemplo: Rabinowitz JD e Zaffaroni AC, patente US 6,803,031, cedida para Alexza Molecular Delivery Corporation.
A administração tópica das composições farmacêuticas desta invenção é especialmente útil quando o 10 tratamento desejado envolve áreas ou órgão facilmente acessíveis pela aplicação tópica. Para aplicação tópica de forma localizada na pele, a composição farmacêutica deve ser formulada com um unguento adequado que contém os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um 15 carreador. Carreadores para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco, propileno glicol, composto de polioxietileno
polioxipropileno, cera emulsificante, e água. Alternativamente, a composição farmacêutica pode ser formulada com um creme ou loção adequada contendo o composto ativo suspenso ou dissolvido em um carreador. Carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitana, políssorbato 60, cera de ésteres cetílicos, álcool cetearílico, 2- octildodecanol, álcool benzílico, e água. As composições farmacêuticas desta invenção também podem ser aplicadas de forma tópica ao trato intestinal inferior por formulação de supositório retal ou em uma formulação de enema adequada. A administração ionoforética e de adesivo transdérmica de forma tópica também estão incluídos nesta invenção.
A aplicação de terapêuticos a pacientes pode ser local, de modo a ser administrada no local de interesse. Várias técnicas podem ser usadas para proporcionar as composições aos pacientes no local de interesse, tais como injeção, uso de cateteres, trocartes, projéteis, gel plurônico, stents, polímeros de liberação sustentada de droga ou outros dispositivos que proporcionam acesso intestinal.
Desse modo, ainda de acordo com uma outra modalidade, os compostos desta invenção podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents, ou cateteres. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidas na arte e são exemplificadas nas Patentes US 6,099,562; 5,886,026; e 5,304,121, Os revestimentos são tipicamente materiais polimérícos biocompatíveis, tais como um polímero de hidrogel, polimetildíssiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, etileno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser adicionalmente cobertos por um revestimento externo (topcoat) de fluorosilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para dar características de liberação controlada na composição. Revestimentos para dispositivos invasivos são para serem incluídos dentro da definição de carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, na medida em que estes termos são usados aqui.
De acordo com uma outra modalidade, a invenção proporciona um método para revestir um dispositivo médico implantável que compreende 'a etapa de contatar dito dispositivo com a composição de revestimento descrita acima. Será óbvio para aqueles habilitados na arte que o revestimento do dispositivo ocorrerá antes da implantação em um mamífero.
De acordo com uma outra modalidade, a invenção proporciona um método para impregnar um dispositivo de liberação droga implantável que compreende a etapa de contatar dito dispositivo de liberação de droga com um composto ou composição desta invenção. Os dispositivos de liberação de droga implantáveis incluem, mas não estão limitados a, projéteis ou cápsulas de polímeros biodegradáveis, não degradáveis, cápsulas de polímeros difusíveis e tablete de polímeros biodegradáveis.
De acordo com uma outra modalidade, a invenção proporciona um dispositivo médico implantável revestido com um composto ou uma composição que compreende um composto desta invenção, tal que o dito composto é terapeuticamente ativo.
De acordo com uma outra modalidade, a invenção proporciona um dispositivo de liberação droga implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição que compreende um composto desta invenção, tal que dito composto é liberado a partir do dito dispositivo e é terapeuticamente ativo.
Onde um órgão ou tecido é acessível devido a retirada do paciente, tal órgão ou tecido pode ser banhado em um meio contendo uma composição desta invenção, uma composição desta invenção pode ser pintada no órgão, ou uma composição desta invenção pode ser aplicada de qualquer outro modo conveniente.
Em uma outra modalidade, uma composição desta invenção compreende adicionalmente .um segundo agente terapêutico. Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é um ou mais compostos adicionais da invenção. Em uma modalidade particular, cada um dos dois ou mais compostos da presente invenção em tais composições se diferem de todos os outros nas posições de enriquecimento isotópico. Comumente, uma tal composição compreende três, quatro, cinco ou mais compostos diferentes desta invenção.
Em uma outra modalidade, o segundo agente
terapêutico pode ser selecionado a partir de qualquer composto ou agente terapêutico conhecido por ter, ou que demonstre, propriedades vantajosas quando administrado com um composto que tem o mesmo mecanismo de ação do 10 atazanavir. Tais agentes incluem aqueles indicados como sendo úteis em combinação com atazanavir, incluindo mas não limitado a, aqueles descritos no PCT de publicações WO 2003020206, WO 2005058248, WO 2006060731 e WO 2005027855,
Preferencialmente, o segundo agente terapêutico é um agente útil no tratamento ou prevenção de infecção por HIV (isto é, um agente antirretroviral).
Em uma modalidade, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de outros agentes antiretroviráis incluindo, mas não limitados a, üm segundo inibidor de 20 protease de HIV (por exemplo, amprenavir, fosamprenavir, tipranavir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, darunavir, ou nelfinavir), um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo ("NNRTI") (por exemplo, etravirina, delavirdina, efavirenz, nevirapina, ou rilpivirina), 25 inibidor de transcriptase reversa nucleosídeo/nucleotídeo ("NRTI") (por exemplo, zidovudina, lamivudina,
entricitabina, disoproxil fumarato de tenofovir, didanosina, estavudina, abacavir, racivir, andoxovir, apricitabina, entecavir, adefovir ou elvucitabina) um 30 inibidor de entrada víral (por exemplo, enfuvirtida, maraviroc, vicriviroc, PRO 140, ou TNX-355), um inibidor de integrase (por exemplo, raltegravir, ou elvitegravir), um agente antirretroviral de base imune (por exemplo, imunitina, proleucina, remune, BAY 50-4798 ou IRl 03) , um inibidor de maturação viral (por exemplo, bevirimat), um inibidor celular (por exemplo, droxia ou hidroxiurea), ou combinações de dois ou mais dos acima.
Em uma modalidade mais específica, o segundo
agente terapêutico é selecionado a partir de ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, nelfinavir mesilato, amprenavir, raltegravír, saquinavir, lopinavir, nevirapina, entricitabina, abacavir, lamivudina,
zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir,.
fosamprenavir, vicrivíroc, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos antecedentes, e combinações dos mesmos.
Em uma modalidade ainda mais específica, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravír, tenofovir disoproxil lamivudina, abacavir, zidovudina, entricitabina, efavirenz, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos antecedentes, e combinações dos mesmos. Em uma outra modalidade específica, as composições desta invenção compreendem um composto de qualquer uma das fórmulas A, I, Ia, Ib, ou Ic, e dois a três dos segundos agentes terapêuticos determinados acima neste parágrafo. Em uma modalidade ainda mais específica, as composições desta invenção compreendem um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib, ou Ic, e dois dos segundos agentes terapêuticos determinados acima neste parágrafo.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona formas de dosagens separadas de um. composto desta invenção 30 e um ou mais de qualquer dos segundos agentes terapêuticos descritos acima, em que o composto e o segundo agente terapêutico são associados um com o outro. 0 termo "associado um com o outro" como usado aqui significa que as formas de dosagem separadas estão empacotadas juntas ou, de outro modo, presas uma a outra tal que é facilmente evidente que as formas de dosagens separadas são pretendidas ser introduzidas e administradas juntas {dentro 5 de menos de 24 horas um do outro, consecutivamente ou simultaneamente).
Ainda em uma outra modalidade a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das 10 Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, da qual a administração a um sujeito de teste resulta em uma meia-vida de eliminação terminal de soro do composto que é maior que a meia-vida de eliminação terminal de soro de atazanavir quando o atazanavir é administrado a um sujeito de teste equivalente 15 em uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade molar equivalente de atazanavir e que é administrada no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em uma outra modalidade, a meia vida de eliminação terminal de soro de 20 um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é pelo menos 110%, 120%, 130%, 140%, 150% ou 160% ou mais da meia-vida de eliminação terminal de soro de atazanavir produzida por uma composição equivalente molar de atazanavir administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma 25 modalidade mais específica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado em uma dose única.
Em uma modalidade relacionada, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma 30 quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a meia-vida de eliminação terminal de soro do composto após a administração de uma dose única da composição para um sujeito de teste é maior que 5,0 horas, maior que 6,0 horas, maior que 7,0 horas ou maior que 8,0 horas.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, da qual a administração a um sujeito de teste resulta em uma AUCo-T (onde τ = intervalo de dosagem) do composto que é maior, que a AUC0-T de atazanavir quando atazanavir é administrado a um sujeito de teste equivalente em uma composição farmacêutica equivalente molar e que é administrada no mesmo regime' de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em outras modalidades, o AUCo-T produzido por uma composição desta invenção é pelo menos 120%, 130%, 140%, 150%, 160% ou mais de AUCo-t produzida por uma composição equivalente molar de atazanavir administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma modalidade mais específica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado uma vez ao dia. Em uma outra modalidade, a invenção proporciona
uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração oral do qual a um sujeito de teste resulta em uma concentração máxima no soro do 25 composto (Cmax) que é maior que a concentração máxima no soro de atazanavir quando atazanavir é administrado de forma oral a um sujeito de teste equivalente em uma composição farmacêutica molar equivalente e que é administrada no mesmo de regime de dosagem do composto de 30 qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em uma modalidade relacionada, a concentração máxima no soro que um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic produziu pela administração oral de uma composição desta invenção é pelo menos 120%, 125%, 130%, 135%, ou mais que a concentração máxima no soro de atazanavir produzida pela administração oral de uma composição equivalente molar de atazanavir administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma modalidade mais especifica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado uma vez ao dia.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração oral do qual a um sujeito de teste resulta em uma concentração mínima no soro do composto (Cmin) que é maior que a concentração mínima de atazanavir quando atazanavir e administrado de forma oral a um sujeito de teste equivalente em uma composição farmacêutica equivalente molar e que é administrado no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em uma modalidade relacionada, a concentração mínima no soro de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib.-. ou Ic produzida pela administração oral de uma composição desta invenção é pelo menos 125%, 150%, 175%, 200%, ou mais que a concentração mínima no soro de atazanavir produzida pela administração oral de uma composição equivalente molar de atazanavir administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma modalidade mais específica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Xb ou Ic é administrada uma vez ao dia.
Os compostos da presente invenção também demonstram maior resistência a certo metabolismo quando comparados ao atazanavir. Desse modo, em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração oral do qual a um sujeito de teste resulta em uma taxa de depuração sérica do composto após dosagem oral que é menor que a taxa de depuração sérica de atazanavir após administração oral de atazanavir a um sujeito de teste equivalente .em uma composição farmacêutica equivalente molar e que é administrada no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em outras modalidades, a taxa de depuração sérica de um composto após administração oral de uma composição desta invenção é menor que 90%, menor que 80%, menor que 70%, ou menor que 60% da taxa de depuração sérica de atazanavir após administração oral de uma composição equivalente molar de atazanavir administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma modalidade mais específica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado uma vez ao dia.
Em uma modalidade relativa, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende 150 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em 20 que a taxa de depuração sérica do composto após administração oral de uma dose única da composição a um chimpanzé é menos que 90 ml/h/kg, menos que 80 ml/h/kg, menos que 75 ml/h/kg, ou menos que 70 ml/h/kg.
Em uma outra modalidade relacionada, a invenção 25 proporciona uma composição farmacêutica que compreende 50 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a taxa de depuração sérica do composto após administração oral de uma dose única da composição a um 30 chimpanzé é menos que 350/h/kg, menos que 325/h/kg, menos que 300/h/kg, ou menos que 275/h/kg.
Ainda em uma outra modalidade relacionada, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração oral da qual a um sujeito de teste resulta em uma quantidade de composto excretada intacta em 24 horas após administração que é maior que a quantidade de atazanavir excretada intacta em 24 horas após administração oral de atazanavir a um sujeito de teste equivalente em uma composição farmacêutica equivalente molar e que é administrada no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em outras modalidades, a quantidade de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic excretada intacta em 24 horas após administração oral de uma composição desta invenção é maior que 140%, maior que 160%, maior que 180%, maior que 200%, ou maior que 250% ou mais que uma quantidade de atazanavir excretada intacta 24 horas após administração oral de uma composição de atazanavir equivalente molar administrada no mesmo regime de dosagem. Em uma modalidade mais especifica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado uma vez ao dia.
Ainda em outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual a um sujeito de teste resulta em a} uma AUC0-12 similar, b) uma Cmax similar, ou c) uma Cmin similar (a concentração inferior dentro de intervalo de dosagem) ao atazanavir quando atazanavir é administrado a um sujeito de teste equivalente em uma composição farmacêutica que .compreende uma quantidade de atazanavir que é maior que a quantidade de composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic em uma base molar de ingrediente ativo e que é administrado no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em outras modalidades, a quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é não mais que 80%, - 70%, 60%, 50%, 40%, ou menos que a quantidade de atazanavir requerida para produzir uma AUC0-12 similar, uma Cmin similar e/ou uma Cnax similar quando administrado no mesmo regime de dosagem do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic. Em uma modalidade mais específica, o composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic é administrado uma vez ao dia.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende entre 250 mg e 27 5 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual uma vez ao dia a um sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Cmin de entre 275 e 625 ng/mL de plasma e/ou uma concentração de plasma média no estado estacionário ("Css, " também definida como AUCo-t, onde x é o tempo do intervalo de dosagem} de entre 925 e 1425 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que.compreende entre 275 mg e 300 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual uma vez ao dia a um sujeito de teste resulta em uma Cmin de entre 300 e 675 ng/mL de plasma e/ou uma Css de entre 1000 e 1550 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade,' a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende entre 300 mg e 32 5 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração da qual uma vez ao dia a um sujeito de teste resulta em uma Cltlin de entre 350 e 750 ng/mL de plasma e/ou uma' Cs3 de entre 1100 e 1675 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende entre 325 mg e 350 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, 5 Ia, Ib ou Ic, a administração da qual uma vez ao dia a um sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Craln de entre 37 5 e 800 ng/mL de plasma e/ou uma Css de entre 1200 e 1800 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona 10 uma composição farmacêutica que compreende entre 350 mg e 37 5 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual uma vez ao dia a um sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Cmin de entre 400 e 850 ng/mL de 15 plasma e/ou uma Css de entre 1300 e 1925 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende entre 375 mg e 400 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração da qual uma vez ao dia a um 20 sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Cmin de entre 425 e 900 ng/mL de plasma e/ou uma Css de entre 1400 e 2050 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende entre 4 00 mg e 25 425 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual uma vez ao dia a um sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Crain de entre 450 e 975 ng/mL de plasma e/ou uma Css de entre 1500 e 2175 ng/mL de plasma.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona
uma composição farmacêutica que compreende entre 425 mg e 450 mg de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic, a administração do qual uma vez ao dia a um sujeito de teste na ausência de co-administração de ritonavir resulta em uma Cmin de entre 500 e 1025 ng/mL de plasma e/ou uma Css de entre 1575 e 2300 ng/mL de plasma.
Em cada uma das modalidades acima, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, If Ia, Ib ou Xe, e/ou atazanavir pode ser usado em vez da forma de base livre
Em uma modalidade mais especifica, em cada uma das composições determinadas acima, o composto é um 10 composto de Fórmula I. Ainda em uma modalidade mais específica, em cada uma das composições estabelecidas acima, o composto é um composto de Fórmula Ib, Ainda em uma modalidade mais específica, em cada uma das composições determinadas acima, o composto é selecionado a partir do 15 Composto 114, Composto 120, Composto 122, e Composto 131,
O termo "quantidade equivalente molar" como usado aqui significa uma quantidade presente em uma primeira composição que é a mesma que a quantidade presente em uma segunda composição em uma base molar de ingrediente ativo. Um "sujeito de teste"' é qualquer mamífero,
preferencialmente um chimpanzé ou um humano.
Um "sujeito de teste equivalente" é definido aqui como sendo da mesma espécie e sexo que o sujeito de teste, e que não apresenta mais do que 10% de variabilidade quando 25 comparado ao sujeito de teste no parâmetro farmacocinético que é testado após administração de uma quantidade igual de atazanavir tanto ao sujeito de teste quanto ao sujeito de teste equivalente. 0 técnico habilitado reconhecerá que um modo de reduzir a variabilidade é co-dosar o composto da 30 invenção juntamente com atazanavir.
Nas composições farmacêuticas da invenção, o composto da presente invenção está presente em uma quantidade eficaz. Como usado aqui, o termo "quantidade eficaz" se refere a uma quantidade que, quando administrada em um regime de dosagem próprio, é suficiente para tratar (terapeuticamente ou profiiaticamente) o distúrbio alvo. Por exemplo, qualquer quantidade eficaz é suficiente para reduzir ou amenizar a severidade, duração ou progressão do distúrbio que é tratado, impedir o avanço do distúrbio que é tratado, causar a redução do distúrbio que é tratado ou intensificar ou melhorar o(s) efeito(s) profilático(s) ou terapêutico (s) de uma outra terapia. Preferencialmente, o composto está presente na composição em uma quantidade de
0,1 a 50% em peso, mais preferencialmente de 1 a 30% em peso, mais preferencialmente de 5 a 20% em peso.
A interrelação de dosagens para animais e humanos (com base em miligramas por metro quadrado de superfície do corpo) é descrita em Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219, A área da superfície do corpo pode ser determinada de forma aproximada a partir da altura e do peso do paciente. Vide, por exemplo, Scientific Tables, Geigy Farmaceuticals, Ardsley, N. Y., 1970, 537,
Em uma modalidade, uma quantidade eficaz de um composto desta invenção pode variar de aproximadamente 200 a aproximadamente 800 mg por tratamento. Em modalidades mais específicas, a variação e de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 600 mg, ou de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 400 mg, ou de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, ou mais especificamente de aproximadamente 325 mg a aproximadamente 450 mg. O tratamento é administrado de uma a duas vezes por dia. Doses eficazes também irão variar, como reconhecido por aqueles com habilidade na técnica, dependendo das doenças tratadas, da severidade da doença, da rota de administração, do sexo, idade e condição geral de saúde do paciente, uso de excipiente, a possibilidade de co-uso com outros tratamentos terapêuticos, tal como uso de outros agentes e do julgamento do médico do tratamento. Por exemplo, a orientação para selecionar uma dose eficaz pode ser determinada por referência às informações de prescrição para atazanavir.
Para composições farmacêuticas que compreendem um segundo agente terapêutico, uma quantidade eficaz do segundo agente terapêutico está entre aproximadamente 20% e 100% da dosagem normalmente utilizada em um regime de monoterapía usando apenas aquele agente. Preferencialmente, uma quantidade eficaz está entre aproximadamente 70% e 100% da dose monoterapêutica normal. As dosagens monoterapêuticas normais destes segundos agentes terapêuticos são bem conhecidas na técnica. Vide, por exemplo, Wells et al., eds., Pharmacoterapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loraa Linda, Calif. (2000), cada uma destas referências sendo incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
É esperado que alguns dos segundos agentes terapêuticos referenciados acima agirão de forma sinérgica com os compostos desta invenção. Quando isto acontecer, permitirá que a dosagem eficaz do segundo agente 25 terapêutico e/ou do composto desta invenção seja reduzida a partir daquela requerida em uma monoterapía. Isto tem a vantagem de minimizar efeitos colaterais tóxicos de qualquer segundo agente terapêutico de um composto desta invenção, melhoramento sínergístico na eficácia, facilidade 30 melhorada de administração ou uso e/ou gasto total reduzido na formulação ou preparação do composto. METODOS DE TRATAMENTO
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método para tratar infecção por HIV em um paciente necessitando do mesmo que compreende a etapa de administrar 5 ao paciente uma quantidade eficaz do composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic.
Os métodos delineados aqui também incluem aqueles 10 em que o paciente é identificado como necessitando de um tratamento particular especificado. Identificar um paciente necessitando de tal tratamento pode ser de julgamento de um paciente ou um profissional de saúde e pode ser subjetivo (por exemplo opinião) ou objetivo (por exemplo mensurável 15 por um método de diagnóstico ou teste).
Em uma outra modalidade, qualquer um dos métodos de tratamento acima compreende a etapa adicional de co- administração a dito paciente um ou mais segundos agentes terapêuticos. A escolha do segundo agente terapêutico pode 20 ser feita a partir de qualquer segundo agente terapêutico conhecido por ser útil para co-administração com atazanavir. A escolha do segundo agente terapêutico também é dependente da condição ou doença particular a ser tratada. Exemplos de segundos agentes terapêuticos que 25 podem ser empregados nos métodos desta invenção são aqueles estabelecidos acima para uso em composições de combinação que compreendem um composto desta invenção e um segundo agente terapêutico.
E particular, as terapias de combinação desta invenção incluem a co-administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic e um segundo inibidor de protease de HIV (por exemplo, amprenavir, fosamprenavir, tipranávir, indinavir, saquinavir, lopinavir, ritonavir, darunavir ou nelfinavir), um inibidor de transcriptase reversa não nucleosídeo ("NNRTI") (por exemplo, etravirina, delavirdina, efavirenz, nevirapina ou rilpivirina) , um inibidor de transcriptase reversa 5 nucleosideo/nucleotideo ("NRTI") (por exemplo, zidovudina, lamivudina, entricitabina, zidovudina, fumarato de tenofovir disoproxil, didanosina, estavudina, abacavir, racivir, andoxovir, apricitabina, ou elvucitabina) um inibidor de entrada viral (por exemplo, enfuvirtida, 10 maraviroc, vicriviroc, PRO 140, ou TNX-355}, um inibidor de integrase (por exemplo, raltegravír ou elvitegravir), um agente antirretroviral de base imune (por exemplo, imunitina, proleuvina, remune, BAY 50-4798 ou IRl 03), um inibidor de maturação viral (por exemplo, bevírimate), um 15 inibidor celular (por exemplo, dróxia ou hidroxiuria), ou combinações de dois ou mais dos acima.
Em uma modalidade mais especifica, as terapias de combinação desta invenção incluem a co-administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib ou Ic e 20 um segundo agente terapêutico selecionado a partir de ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, raltegravír, saquinavir, lopinavir, nevirapina, entricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, 25 fosamprenavir, vicriviroc, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer um dos antecedentes e combinações dos mesmos para tratar infecções por HIV em um paciente necessitando do mesmo.
Em uma modalidade ainda' mais específica, o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravír, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina,
entricitabina, efavirenz, sais farmaceuticamente aceitáveis de qualquer dos antecedentes e combinações dos mesmos. Em uma outra modalidade especifica, o método compreende a co- administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib, ou Ic e dois a três dos segundos agentes 5 terapêuticos estabelecidos acima neste parágrafo. Em uma modalidade ainda mais específica, o método compreende a co- administração de um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Ia, Ib, ou Ic, e dois dos segundos agentes terapêuticos estabelecidos acima neste parágrafo.
0 termo "co^administrado" como usado aqui
significa que o segundo agente terapêutico pode ser administrado junto com um composto desta invenção como parte de uma forma de dosagem única (tal como uma composição desta invenção que compreende um composto da 15 invenção e um segundo agente terapêutico como descrito acima) ou como forma de dosagem múltipla, separada. Alternativamente, o agente adicional pode ser administrado antes de, consecutivamente com, ou após a administração de um composto desta invenção. Em tal tratamento com terapia 20 de combinação, tanto os compostos desta invenção quanto o{s) segundo(s) agente(s) terapêutico(s) são administrados por métodos convencionais. A administração de uma composição desta invenção, que compreende tanto um composto da invenção quanto um segundo agente terapêutico, a um 25 paciente não impede a administração separada do mesmo agente terapêutico, qualquer outro segundo agente terapêutico ou qualquer composto desta invenção a dito paciente em um outro momento durante um curso de tratamento.
Quantidades eficazes destes segundos agentes
terapêuticos são bem conhecidas por aqueles com habilidade na técnica e orientação para dosagem .pode ser encontrada em patentes e publicações de pedidos de patentes referenciados aqui, bem como em Wells et al., eds. , Pharmacotherapy Handbook, 2a Edição, Appleton e Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Edição Deluxe, Tarascon Publishing, Loma Linda, 5 Calif. (2000), e outros textos médicos. Entretanto, está bem dentro da competência de técnicos habilitados a determinação da faixa de quantidade eficaz ótima do segundo agente terapêutico.
Em pacientes com tratamento simples, a dose 10 recomendada de Reyataz® (sulfato de atazanavir) para o tratamento de infecção por HIV-I é de 400 mg uma vez ao dia com alimento. Quando co-administrado com tenofovir, a dose recomendada de 300 mg de Reyataz e 100 mg de ritonavir. Em pacientes de tratamento experimental, a dose recomendada de 15 Reyataz para o tratamento de infecção por HIV-I é de 300 mg com 100 mg ritonavir uma vez ao dia com alimento. Com base nos dados do animal descrito aqui, certos compostos desta invenção, seguindo uma dose de uma vez ao dia na faixa de 325 mg a 450 mg, são esperados ter a vantagem de alcançar 20 uma Cmin e/ou AUC em humanos que é comparável à Cmin e/ou AUC alcançada com uma dose de uma vez ao dia de 300 mg de atazanavir aumentada com 100 mg ritonavir. Consequentemente, uma modalidade desta invenção proporciona um método para tratar infecção por HIV pela administração a 25 um sujeito necessitando do mesmo uma composição que compreende um composto desta invenção em uma dose de uma vez ao dia na faixa de 325 mg a 450 mg. Em uma modalidade, tal composição e administrada sem co-administração de ritonavir.
Uma outra modalidade diz respeito a um método
para tratar infecção por HIV pela administração de uma composição que compreende um composto desta invenção em uma dose de uma vez ao dia na faixa de 250 mg a 400 mg. Em uma modalidade da invenção, onde um segundo agente terapêutico e administrado a um sujeito, a quantidade eficaz do composto desta invenção é menor do que esta quantidade eficaz seria onde o segundo agente terapêutico não é administrado. Em uma outra modalidade, a quantidade eficaz do segundo agente terapêutico é menor do que esta quantidade eficaz seria onde o composto desta invenção não é administrado. Deste modo, efeitos colaterais indesejáveis associados com elevadas doses de qualquer agente podem ser minimizados. Outras vantagens potenciais (incluindo, sem limitação, regimes de dosagem melhorados e/ou custo de droga reduzido) serão evidentes para aqueles com habilidade na técnica,
Ainda em um outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de Fórmula I individualmente ou junto com um ou mais dos segundos agentes terapêuticos descritos acima na fabricação de um medicamento, ou como uma composição única ou como .formas de dosagens separadas, para o tratamento ou prevenção em um paciente de uma doença, distúrbio ou sintoma estabelecido acima. Um outro aspecto da invenção é um composto de qualquer uma das Fórmulas A,
I, Ia, Ib ou Ic para uso no tratamento ou prevenção, em um paciente, de uma doença, distúrbio ou sintoma dos mesmos delineados aqui. Em um aspecto adicional, os compostos da invenção podem ser usados em medicina, tal como em terapia. Em qualquer um destes usos, o composto é preferencialmente administrado sem co-administração de ritonavir.
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO E KITS
Os compostos e composições desta invenção são também úteis como reagentes em métodos para determinar a concentração de atazanavir em solução ou amostra biológica, tal como plasma, examinar o metabolismo de atazanavir e outros estudos analíticos. De acordo com uma modalidade, a invenção proporciona um método para determinar a concentração, em uma solução ou amostra biológica, de atazanavir, que compreende as etapas de:
a) adicionar uma concentração conhecida de um
composto de Fórmula A à solução de amostra biológica;
b) sujeitar a solução ou amostra biológica a um dispositivo de medição que distingue atazanavir de um composto de Fórmula A;
c) calibrar o dispositivo de medição para
correlacionar a quantidade detectada do composto de Fórmula A com a concentração conhecida do composto de Fórmula A adicionada a solução ou amostra biológica; e
d) medir a quantidade de atazanavir na amostra biológica com dito dispositivo de medição calibrado; e
e) determinar a concentração de atazanavir na solução de amostra usando a correlação entre a quantidade detectada e a concentração obtida para um composto de Fórmula A.
Os dispositivos de medição que podem distinguir
atazanavir do composto correspondente de Fórmula A incluí qualquer dispositivo de medição que possa entre dois compostos que diferem um do outro apenas na abundância isotópica. Dispositivos e medição exemplares incluem um 25 espectrômetro de massa, espectrômetro de RMN ou espectrômetro de IR.
Em uma outra modalidade, a invenção proporciona um método para avaliar a estabilidade metabólica de um composto de Fórmula A que compreende as etapas de contatar 30 o composto de Fórmula A com- uma fonte enzimática de metabolização por um período de tempo e comparar a quantidade de composto de Fórmula A com os produtos metabólicos do composto de Fórmula I após o período de tempo.
Em uma modalidade relacionada, a invenção proporciona um método para avaliar a estabilidade metabólica de um composto de Fórmula A em um paciente que 5 segue a administração do composto de Fórmula A. Este método compreende as etapas de obter uma amostra de soro, urina ou fezes do paciente em um período de tempo após a administração do composto de Fórmula A ao sujeito; e comparar a quantidade de composto de Fórmula A com os 10 produtos metabólicos do composto de Fórmula A na amostra de soro, urina ou fezes.
A presente invenção também proporciona kits para uso no tratamento de infecção por HIV. Estes kits compreendem (a) uma composição farmacêutica que compreende 15 um composto de qualquer uma das Fórmulas A, I, Iar Ib ou Ic ou um sal das mesmas, em que dita composição farmacêutica está em um recipiente; e (b) instruções que descrevem um método par usar a composição farmacêutica para tratar infecções por HIV.
O recipiente pode ser qualquer vaso ou outro
aparelho vedável ou vedado que possa manter dita composição farmacêutica. Exemplos incluem frascos, ampolas, frascos portadores de muti-câmaras ou divididos, em que cada divisão ou câmara compreende uma dose única de dita 25 composição, um pacote com lâmina dividida em que cada divisão compreende uma dose única de dita composição, ou um dispensador que dispensa doses únicas de dita composição. O recipiente pode estar em qualquer formato ou forma convencional como conhecido no estado da técnica que é 30 feito de um material farmaceuticamente aceitável, por exemplo, uma caixa de papel ou papelão, um pote ou frasco de vidro ou plástico, uma sacola re-vedável (por exemplo, para manter um "refil" de comprimidos para colocação em um recipiente diferente), ou um pacote de blister com doses individuais para extrair o pacote de acordo com um planejamento terapêutico. 0 recipiente empregado pode depender da forma de dosagem exata envolvida, por exemplo, 5 uma caixa de papelão convencional geralmente não seria usada para manter uma suspensão liquida, É possível que mais de um recipiente possa ser usado junto em um pacote único para comercializar uma forma de dosagem única, Por exemplo, comprimidos podem estar contidos em um frasco, que 10 está, por sua vez, contido em uma caixa. Em uma modalidade, o recipiente é um pacote de blister.
Os kits desta invenção também podem compreender um dispositivo para administrar ou medir uma dose unitária da composição farmacêutica. Tal dispositivo pode incluir um 15 inalador se dita composição é uma composição inalável; uma seringa e agulha se dita composição é uma composição injetável; uma seringa, colher, bomba ou um vaso com ou sem marcações de volume se dita composição é uma composição oral líquida; ou qualquer outro dispositivo de distribuição 20 ou medição apropriado para a formulação de dosagem da composição presente no kit.
Em certa modalidade, os kits desta invenção podem compreender em um vaso separado do recipiente uma composição farmacêutica que compreende um segundo agente terapêutico, tal como um daqueles listados acima para uso em co-administração com um composto desta invenção.
A invenção agora sendo descrita de forma geral, será mais facilmente entendida por referência aos exemplos seguintes que são incluídos meramente para propósito de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção, e não pretendem limitar a invenção de modo algum. Exemplos
Exemplo 1. Síntese de 1, 14-Di (ruetil-d3)
(3S,8S,9S,12S) -3,12-bis[(1,1-dimetiletil)-d9] -8-hidróxi - 4,11-dioxo -9-(fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil] “2,5,6,10,13~pentaazatetradecanodioato (Composto 122) .
Composto 122
O Composto 122 foi preparado de acordo com o Esquema 1, acima. Os detalhes de cada etapa na síntese são estabelecidos abaixo e referidos como método geral A.
A Sintese de terc-butil 2-(4-(piridin-2- il)benzilideno) hidrazinacarboxilato (XII, Yla = H) . Uma mistura de 4-(piridin-2-il) benzaldeído X (17,7 g, 96,6 mmol) e terc-butil carbazato (12,2 g, 92,3 mmol) em etanol {125 mL) foi mantida em refluxo sobre nitrogênio por 4 horas (h) . A mistura reacional foi resfriada para 40°C e gelo (60 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 20 minutos (min). o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco em um forno a vácuo (60°C) para dar o produto XII, em que Yla = H (25,0 g, 91,1%).
Sintese de terc-butil 2-(4-(piridin-2-il)benzil) hidrazinacarboxilato (XIII, Yla = Ylb = H) . Uma solução de XII, Yla = H (23,15 g, 77, 85 mmol) em metanol (350 mL) foi tratada com paládio a 20% em carbono ativado (2,3 g, 50% úmido) e hidrogenada a 10 psi por 4 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite, a massa do filtro foi lavada com metanol e o solvente foi removido em evaporador rotatório. O resíduo foi recristalizado a partir de heptano e seco em um forno a vácuo (40°C) para dar XIII, em que Yla = Ylb = H (22, 48 g, 96, 5%) .
Sintese de terc-butil 2-((2S,3S)-3-(terc- butoxicarbonilamino) -2-hidroxi -4-fenilbutil) -2- (4- (piridin-2-il) benzil) hidrazinacarboxilato (XV, Yla = Ylb = H) . Uma mistura de terc-butil (S) -1-( (R) -oxiran-2-il) -2- 10 feniletilcarbamato XIV (1,18 g, 4,48 mmol), XIII, Yla = Ylb = H (1,23 g, 4,11 mmol) e isopropanol (15 mL) foi mantida em refluxo sobre nitrogênio durante a noite. 0 solvente foi removido em um evaporador rotatório e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em sílica gel (100 g) com 15 diclorometano/acetato de etila 8:2 para dar o produto XV, em que Yla = Ylb = H (1,74 g, 75%) .
Sintese de (2S,3S) -3-amino-4-fenil-l-(1-(4- (piridin-2-il) benzil) hidrazinil) butan-2-ol (XVI, Yla = Ylb = H) . Uma solução de XV, Yla - Ylb = H (2,84 g, 5,05 20 mmol) em diclorometano (30 mL) foi agitada sobre nitrogênio em temperatura ambiente e tratada com HCl 4N em dioxano (60 mL) . A agitação foi continuada em temperatura ambiente por 20 minutos. Metanol suficiente foi adicionado para dissolver o precipitado formado e a agitação foi continuada 25 a temperatura ambiente por 2 h. Os solventes foram removidos em um evaporador rotatório e o resíduo foi seco em um forno a vácuo (60°C) para dar XVI, em que Yla = Ylb = H (3,27 g, 5,05 mmol assumindo conversão completa) como um sal múltiplo de hidrocloreto. Sintesede I,14-Di(metil-da) (35,8S,95,12S)-3,12- bis [(I,1-dimetiletil)-dg] -8-hidróxi -4,11-dioxo -9- (fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil]
2,5,6,10,13 -pentaazatetradecanodioato (122). Uma mistura de ácido (S) -2-(metoxicarbonilamino) -3,3-dimetilbutanóico XVII-d12 (Rla= Rlb » CD3, R2 = R3 = C(CD3)3; 0,90 g, 4,44 mmol; preparado de acordo com o Esquema 5 e Exemplo 13) e O-(1,2-dlHidro“2-oxo-l-piridil) -N,N,N',N'-tetrametilurânio tetrafluoroborato (TPTU) (1,32 g, 4,44 mmol) em diclorometano (40 mL) foi tratado com diisopropiletilamina (1,16 g, 8,88 mmol) e agitado sobre nitrogênio a temperatura ambiente por 30 min, Esta solução foi adicionada a uma suspensão resfriada com gelo de XVI, Yla = Ylb = H, hidrocloreto (1,15 g, 1,78 mmol} e a solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluida com diclorometano (140 mL) , lavada com água (2 x 100 mL) e solução saturada de bicarbonato de sódio (150 mL) , seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 solvente foi removido em um evaporador rotatório e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (120 g) com etanol a 2% em heptano/acetato de etila 1:1 (4,5 L). 0 solvente foi removido das frações puras e o residuo (0,57 g) foi tomado em acetato de etila (10 mL), agitado a 60°C por 20 minutos e diluído com MTBE (60 mL) . Após resfriamento, o precipitado foi coletado.por filtração, lavado com MTBE e seco em um forno a vácuo (55°C) para dar o Composto 122 (0,40 g) . As frações menos puras resultantes da cromatografia deram ura material impuro adicional 0,57 g. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,54 (d, 1H), 2,87-2,95 (m, 3H), 3,57 (d, 2H) , 3,75 (d, 1H) , 3,91-4,08 (m, 3H) , 4,81 (bs, 1H), 5,15-5,30 (m, 2H) , 6,38-6,43 (m, 2H) , 7,14-7,23 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,41 (d, 2H), 7,68- 10
7,76 <m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H) . HPLC (método: 20 mm de coluna de C18-RP - método gradiente com acetonitrila 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantidos em 95% de Acetonitrila; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 3,22 minutos. MS (M+H+) : 729, 6.
Exemplo 2. Síntese de 1,14-Dimetil (3S,8S,9S,12S) -3,12-bis[(1,1-dimetiletil)-d9] -8-hidróxi -4,ll-dióxo-9- (fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil]
2,5,6,10,13 -pentaazatetradecanodioato (Composto 106).
D3C D3C^CD3 O I H OH
H Ji Λ
.Ό
Composto 106
O Composto 106 foi preparado de acordo com o Esquema 1, acima, seguindo o Método Geral A descrito acima.
Sintese de 1,14-Dimetil (35,8S,9S,12S) -3,12- bis [ (1,1-dimetiletil)-d9] -8-hidróxi -4,11-dioxo -9- (fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13 - pentaazatetradecanodioato (106). O Composto 106 foi preparado por meio do Método Geral A acima a partir de (2S,3 S) -3-amino~4-fenil-1- (1t(4-(piridin-2-il) benzil) hidrazinil) butan-2-ol (XVI, Yla = Ylb= H, hidrocloreto) e ácido-d9 (S) -2-(metoxicarbonilamino) -3,3-dimetilbutanóico (XVII-dg, Rla = Rlb = CH3, R3 - R3 = C(CD3)3; preparado de acordo com o Esquema 5). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2,54 (d, 1H), 2,84-2, 89 (m, 1H) , 2,93 (d, 2H) , 3,57 (d, 2H) , 3,63 (s, 3H), 3,66 (s, 3H) , 3,75 (d, 1H) , 3,91-4,08 (m, 3 H) , 4,81 (bs, 1H), 5,15-5,32 (m, 2H), 6, 36-6,45 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,41 (d, 2H) , 7,68-7,76 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, 1H) . HPLC {método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 3,23 minutos. MS (M+H+) : 723,6,
Exemplo 3. Sintese de 1,14-Di(metil-d9)
(3S,8S,9S,12S) -3,12-bis(1,1-dimetiletil) -8-hidróxi-4,11 - dioxo “9”(fenilmetil) -6- [ [4“(2-piridinil) fenil] metil] - 2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodioato (Composto 103).
H3C H3C^CH3 O f OH
D3C^0A ^ N
0
H3C I^hCH3
Composto 103
0 Composto 103 foi preparado de acordo com o Esquema 1, acima, seguindo o Método geral A descrito acima.
Sintese de 1,14-Di(metil-d3) (3S,8S,9S,123) -3,12- bis (1,1-dimetiletil) -8-hidróxi “4,11-dioxo -9- (fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil]
2,5, 6,10,13-pentaazatetradecanodioato (103). 0 Composto 103 foi preparado por meio do Método Geral A, a partir de
(2S,3S) -3-amino-4-fenil-l-(1-(4-(piridin-2-il) benzil) hidrazinil) butan-2-ol (XVI, Yla = Ylb = h, hidrocloreto) e o composto conhecido ácido-d3(S)-2-(metoxicarbonilamino)
3,3-dimetilbutanóico (XVII-d3, Rla = Rlb = CH3, R2 = R3 = C(CD3)3) (Zhang, Huiping et al., Journal of Labelled Compostos & Radiofarmaceuticals, 2005, 48(14), 1041-1047). 1H-RMN (300 MH3 CDCl3): δ 0,79 (S, 9H) , 0,87 (s, 9H) , 2,52 (d, 1H) , 2,82-2, 95 (m, 3H) , 3,58 (d, 2H) , 3,77 (d, 1H) , 3,91-4,08 (m, 3Η) , 4,81 (s, 1Η) , 5,15-5,32 (m, 2Η) , 6,35- 6,45 (m, 2Η) , 7,16-7,24 (m, 6Η, parcialmente mascarado pelo CDCl3), 7,41 (d, 2H) , 7, 68-7, 76 <m, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, 1H) . HPLC (método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com
1,7 minutos mantido era ACN 95%; comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 3,24 minutos. MS (M+H+) : 711,3.
Exemplo 4. Sintese de 1,14-Di (metil-d3) (3S,8S,9S,12s) -3,12-bis[(1,1-dimetiletil) -d9] -8-hidróxi- 4,11-dioxo -9-(fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil-d2] -2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodioato (Composto 131) .
r\ p· OD3
D3CvqA1A
T H Ji
O
Composto 131
O Composto 131 foi preparado de acordo com o
Esquema 1, acima, seguindo o Método Geral A descrito acima. Gás Deutério {Cambridge Xsotopes, 99,8% de átomos D), MeOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), iPrOD (Aldrich, 98 atom% D) e cloreto de deutério (Aldrich, 99% de átomos D) foram usados 20 nesta síntese. 0 aldeído deuterado X foi preparado de acordo com o Esquema 2b usando L1AID4 (Cambridge Xsotopes, 98% de átomos D). 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 5 2,71 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H), 3,56 (d, 2H) , 3,77 (d, 1H) , 4, 02-4, 05 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,19-5,29 (m, 2H) , 6, 40-6, 47 (m, 2H), 25 7,20-7,23 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3) , 7,41 (d, 2H) , 7, 69-7,76 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,69 (d, IH)'. HPLC (método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95%+ ácido fórmico Or 1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 3,22 min; pureza: 99,2%. MS (M+H+) : 731,7.
Exemplo 5. Sintese de 1,14-Di(metil-d3) (3S,8S,9S,12S) -3-(1,1-dimetiletil) -12-[(1,1-dimetiletil) -d9] -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(p-enilmetil) -6-[[4- (2- piridinil) fenil] metil] -2,5,6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 12 0).
Composto 120
0 Composto 120 foi preparado de acordo com o Esquema lb, acima. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,78 (s, 9H),
2,72 (dd, 2H) , 2,94 {d, 2H) , 3,58-3, 63 (m, 2H) , 3,78 (d, 1H), 3,92-4,09 (m, 3H) , 4,88 '(s, 1H) , 5,28 (dd, 2H) , 6,46 15 (d, 1H) , 6,73 (s, IH),, 7,14-7,25 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,42 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, 1H) . HPLC (método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de 20 onda: 254 nm): tempo de retenção: 3,23 min; pureza: 99,6%. MS (M+H+) : 720,6. 10
Exemplo 6. Sintese de 1,14-Di(metil-da)
(3S,8S,9S,12S) -3-(1,1-dimetiletil) -d9] -12-1(1,1- dimetiletil) -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(p-enilmetil) -6-[[4- (2-piridinil) fenil] metil] -2,5,6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 121).
d»°'cAn
H
H3C
H3ctvCH3
0
Composto 121
0 Composto 121 foi preparado de acordo com o Esquema Icf acima. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,86 (s, 9H) ,
2,72 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H) , 3,60-3, 63 (m, 2H) , 3,80 (d, 1H), 3,92-4,09 (m, 3H) , ‘4,89 (s, 1H) , 5,30 (dd, 2H) , 6,43 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,42 (d, 2H) , 7,68-7,79 (m, 2H}, 7,93 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 3,22 min; pureza: 99,4%. MS (M+H+) : 720,6.
Exemplo 7. Sintese de 1,14-Dimetil (3S,8S,9S,12S) -3-(1,1-dimetiletil) -12-[(1,1-dimetiletil) -d9] -8- hidróxi-4,11-dioxo -9-(p-enilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil] -2 ,5 , 6,10., 13-pentaazatetradecanodioato (Composto 104) . Composto 104 0 Composto 104 foi preparado de acordo com o Esquema lc, acima. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,78 (s, 9H), 2,70 (dd, 2H) , 2,94 (d, 2H) , 3,59-3,66 (m, 8H) , 3,78 (d, 1H), 3,92-4, 09 (m, 3H) , 4,86 (s, 1H) , 5,27 (dd, 2H) , 6,44 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,42 (d, 2H) , 7, 68-7, 79 (m, 2H), 7,94 (d, 2H) , 8,69 (d, 1H) . HPLC (método: 20 mm de coluna de C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de onda: 254 nm) : tempo de retenção: 3,23 min; pureza: 99,8%. MS (MtH+) : 714,6.
Exemplo 8. Sintese de 1,14-Dimetil
(3S, 8S, 9S , 12S) -3,12-bis[{1,1-dimetiletil) -d9] -8-hidróxi -4,11-dioxo-9-(fenilmetil) -6-[[4-(2-piridinil) fenil] metil-d2] -2,5,6,10,13-pentaazatetradecanodioato (Composto 113) .
Composto 113 O Composto 113 foi preparado de acordo com o Esquema 1, acima, seguindo o Método Geral A descrito acima. Gás deutério (Cambridge Isotopes, 99,8% de átomos D), MeOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), iPrOD (Aldrich, 98% de átomos D) e cloreto de deutério (Aldrich, 99% de átomos D) foram usados nesta sintese. 0 aldeido deuterado X foi preparado de acordo com o Esquema 2b usando LiAlD4 (Cambridge Isotopes, 98% de átomos D). 1H-RMN' (300 MHz, CDCl3): õ 2,69 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H) , 3, 56-3,59 (m, 2H) , 3,64 (s, 3H) , 3,67 (s, 3H), 3,77 (d, 1H) , 4, 02-4, 05 (m, 1H) , 4,84 (s, 1H), 5,18-5,32 (m, 2H) , 6,40-6,45 (m, 2H) , 7,14-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,41 (d, 2H), 7,61- 7,80 (m, 2H), 7,95 (d, 2H) , 8,69 (d, 1H) . HPLC (método: 20 mm de coluna C18-RP - método gradiente ACN 2-95% + ácido fórmico 0,1% em 3,3 minutos com 1,7 minutos mantido em ACN 95%; Comprimento de onda: 254 nm): tempo de retenção: 3,25 min; pureza: 99,4%. MS (M+H+) : 725,4.
Exemplo 9. Sintese de l-Metil-14-(metil-d3)
(3S,8S,9S,12S) -3-(1,1-dimetiletil) -12-[(1,1-dimetiletil)- d9] -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(p-enilmetil) -6- [ [4- (2- piridinil) fenil] metil] -2,5,6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 114).
y_N
ίΓΛ
Composto 114
O Composto 114 foi preparado de acordo com o Esquema lc, acima. Pd (OH)2 foi usado no lugar de Pd/C para a conversão de XXXII para XXXIII. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0,78 (s, 9H) , 2,70 (dd, 2Η), 2,93 (d, 2Η), 3,59-3,63 (m, 5Η} , 3,78 (d, IH) , 3, 92-4,04 (m, 3Η) , 4,84 (s, 1Η) , 5,30 (dd, 2Η) , 6,44 (d, IH),. 6,60 (s, 1Η) , 7,20-7,26 (m, 6Η, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,41 (d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, 1H) . MS (M+H+) : 717,4.
Exemplo 10. Sintese de l-Metil-14-(metíl-d3)
(3S,8S,9S,12S) -3-(1,1-dimetiletil) -12- [(1,1-
dimetiletil)-dg] -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(p~enilmetil) -6- [ [4-(2-piridinil) fenil] metil-d2] -2,5,6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 123).
Composto 123
0 Composto 123 foi preparado de acordo com o Esquema 1c, acima. Gás deutério (Med-Tech, 98% de átomos 15 D), EtOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), MeOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), iPrOD (CDN, 99,1% de átomos D) e cloreto de deutério (Aldrich, 99% de átomos D) foram usados nesta síntese. Pd(OH)2 foi usado no lugar de Pd/C para a conversão de XXXII para XXXIII. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : 6 20 0,79 (s, 9H) , 2,72 (dd, 2H) , 2,93 (d, 2H) , 3,56-3,63 (m, 5H), 3,77 (d, 1H), 4,04 (d, 1H) , 4,81 (s, 1H) , 5,30 (dd, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,41 (d, 2H) , 7,69-7,76 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, I-H) . MS (M+H+) : 719,5. Exemplo 11. Sintese de 1,14-Dimetil
<3S,8S,9S,12S) -3- (1,1-dimetiletil) -12-[(1,1-dimetiletil) -d9] -8-hidróxi-4,11-dioxo -9-(p-enilmetil) -6-[[4-(2- piridinil) fenil] jnetil-d2] -2 , 5, 6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 111) .
Composto 111
0 Composto 111 foi preparado de acordo com o Esquema Ic acima. Gás deutério (Med-Tech, 98% de átomos D), 10 EtOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), MeOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), iPrOD (CDN, 99,1% de átomos D) e cloreto de deutério (Aldrich, 99% de átomos D) foram usados nesta síntese. Pd(OH)2 foi usado no lugar de Pd/C para a conversão de XXXII para XXXIII. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : δ 15 0,79 (s, 9H) , 2,74 (dd, 2H) , 2,93 (d, 2H) , 3,58-3,66 (m, 8H), 3,77 (d, 1H), 4,03 (d, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 5,30 (dd, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (s, 1H) , 7,20-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDC13) , 7,41 (d, 2H), 7,70-7,76 (m, 2H) , 7,94 (d, 2H) , 8,68 (d, IH)-. MS (M+H+) : 716,5. Exemplo 12. Sintese de 1,14-Di(metil-d3)
(3S,8S,9S,12S) -3-{1,1-dimetiletil) -12-[(1,1-dimetiletil)- d9] -8-hidróxi -4,11-dioxo -9- (p-enilmetil) -6-[[4-(2- piridinil) fenil] metil-d2] -2,5,6,10,13-
pentaazatetradecanodioato (Composto 129).
D3C CDa
h ° v>
Composto 12 9
0 Composto 129 foi preparado de acordo com o Esquema Ic acima. Gás deutério (Med-Tech, 98% de átomos D), 10 EtOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), MeOD (Aldrich, 99,5% de átomos D), iPrOD (CDN, 99,1% de átomos D} e cloreto de deutério (Aldrich, 99% de átomos D) foram usados nesta sintese. Pd (OH) 2 foi usado no lugar de Pd/C para a conversão de XXXII para XXXIII. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) : δ 15 0, 79 (s, 9H) , 2,71 (dd, 2H) , 2,93 (d, 2H) , 3,52-3,61 (m, 2H) , 3,76 (d, 1H), 3, 99-4,05 (m, 1H) , 4,82 (s, 1H) , 5,19- 5,21 (m, 2H), 6,40-6,47 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 6H, parcialmente mascarado por CDCl3), 7,42 (d, 2H) , 7,69-7,76 (m, 2H) , 7,95 (d, 2H) , 8,69 (d, 1H) . MS (M+H+) : 722, 5.
Exemplo 13. Sintese de ácido (S) -2-(d3-metóxi-
carbonilamino) -3, 3-d9-dimetilbutanóico (XVII-di2) .
Intermediário XVII-dl2 (R2 = R3 = C(CD3)3; Rla = Rlb = CD3 foi preparado de acordo com o Esquema 5, acima. Os detalhes da síntese estão estabelecidos abaixo.
Sintese de d9-pivalaldeido (XXII, R2 = R3 =
C(CD3)3) · Em um frasco de fundo redondo com 4 gargalos 3- ajustado com agitador mecânico, condensador de refluxo, funil de escoamento e termômetros foram colocados alguns poucos cristais de iodo e, a seguir, aparas de magnésio (24,7 g, 1,029 mol). O fundo do frasco foi aquecido com um soprador de calor (heat gun) até que o iodo começou a vaporizar e foi, a seguir, deixado esfriar enquanto uma solução de cloreto-dg de t-butila (100,0 g, 1,029 mol, Cambridge Isotopes, 99% de átomos D) em éter anidro foi colocado no funil de escoamento. Uma solução de cloreto-dg de t-butila em éter (3-5 mL) foi adicionada diretamente ao magnésio seco. Mais éter anidro (1 L) e alguns poucos cristais de iodo foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida por 0,5 h para iniciar a reação. O restante da solução de cloreto-dg de t-butila em éter foi adicionado com agitação em uma taxa não mais rápida que uma gota por segundo. A mistura foi deixada refluxar durante a adição de éter halogenado e nenhum resfriamento externo foi aplicado. A mistura reacional foi então aquecida sob refluxo por várias horas até que quase todo o magnésio desapareceu. A mistura foi resfriada a -20°C, e uma solução de DMF anidro (73,0 g, 1,0 mol) em éter (100 mL) foi adicionado durante um período de 35 minutos em uma taxa tal que a temperatura da reação não excedeu -150C. Uma segunda solução de DMF anidro (73,0 g, 1,0 mol) foi então adicionada rapidamente a -8°C. Após um período adicional de 5 minutos, hidroquinona (0,5 g) foi adicionada, a agitação foi interrompida, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura foi deixada parada durante a noite a temperatura ambiente sobre nitrogênio. A mistura foi resfriada para 5°C e HCl 4M aquoso (600 mL) foi adicionado em partes para extinguira reação. A mistura fox diluída com água (400 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas e filtradas. 0 filtrado foi submetido à destilação fracionada sob pressão atmosférica de nitrogênio para remover a maior parte de éter. 0 resíduo foi transferido para um frasco pequeno e a destilação fracionada continuada para coletar o composto XXII desejado (R2 = R3 = C(CD3)3) (39,5 g, rendimento de 40%) como um óleo incolor a 65-75 °C. Composto XXII (R2 - R3 =. C(CD3)3) foi armazenado sobre nitrogênio no refrigerador.
Sintese de (R) -2-((S) -l-ciano-2, 2-d9- dimetilpropilamino) -2-fenilacetamida (XXIIa, R2 = R3 = C(CD3)3) . Para uma suspensão agitada de (R) fenilglicinamida (60,7 g, 400 mmol) em água (400 mL) foi adicionado o Composto XXII (R2 = R3 = C(CD3)3) (39,5 g, 415 mmol) a temperatura ambiente (rt). Simultaneamente, solução aquosa de NaCN 30% (58,8 g, 420 mmol) e ácido acetico glacial (25,4 g, 423 mmol) foram adicionados em 30 min, por meio do qual a temperatura da reação aumentou para 34°C. A mistura foi agitada por 2 h a 30°C, seguida pela agitação a 70°C por 20 h. Após resfriamento para 30°C, o produto foi isolado por filtração. O sólido foi lavado com água (500 mL) e seco sobre vácuo a 50°C para fornecer o composto XXIIa desejado (R2 = R3 = C(CD3)3) (90,0 g, rendimento de 88%) como um sólido marrom (tan) com [a]D= -298° (c = 1,0, CHCl3) .
Sintese de (S) -2-((R) -2-amino-2-oxo-l- feniletilamino) -3,3-dg-dimetilbutanamida (XXIIb, R2/3 = C(CD3)3). Um solução de composto XXIIa (R2 = R3 = C(CD3)3) (64,2 g, 252,4 mmol) em diclorometano (500 mL) foi adicionada a ácido sulfúrico concentrado (96%, 350 mL) a 15-20 0C através de um funil de adição mediante resfriamento de um banho de gelo, A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente (rt) por Ih. A mistura foi vertida em gelo e cuidadosamente neutralizada por solução de NH4OH para pH = 9, A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto XXIIb desejado (R2 = R3 = C(CD3)3) (55,0 g, rendimento de 80%) como uma espuma amarelada com [a] d * -140° (c=l, 0 , CHCl3).
Sintese de (S) -2-amino-3,3~d9-dimetilbutanamida (XXIIc, R2/3 = C(CD3)3) . Uma mistura de composto XXIIb (R2 = R3 = C(CD3)3) (77,0 g, 282,7 mmol), Pd/C 10% (-50% de água, 20 g) e ácido acético (50 mL) em etanol (1,2 L) foi 10 submetida a hidrogenação a 30 psi em temperatura ambiente por vários dias até que LCMS mostrou que a reação foi completa. A mistura foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc. Depois que o filtrado foi concentrado em vácuo, o resíduo foi diluído com água (1 L) e basificado com 15 solução de NaOH IM para' pH = 9, a mistura foi extraída com diclorometano e a camada aquosa foi concentrada em vácuo para a metade do volume, saturada com NaCl sólido, e extraída com THF. Os extratos combinados foram secos, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi embebido 20 com tolueno para remover água restante, seguido pela trituração com diclorometano para fornecer o composto XXIIc desejado (R2 = R3 = C(CD3)3) (38.,, 0 g, rendimento de 96%) como um sólido branco.
Síntese de Hidrocloreto de ácido (S) -2-amino- 25 3,3-d9~dimetilbutanóico (XXV, R2/3 = C(CD3)3). Uma mistura de composto XXIIc (R2 = R3 - C(CD3)3) (31,0 g, 222,6 mmol) em solução aquosa de HCl 6M (1,5 L) foi aquecida sob refluxo por 24 h. A mistura foi - concentrada em vácuo para dar o produto bruto. 0 sólido foi redissolvido em água (500 mL) e 30 lavado com EtOAc (2 x 200 mL) para remover impurezas das etapas anteriores. A camada aquosa foi, a seguir, concentrada em vácuo, embebida com tolueno, e seca sobre vácuo a 50°C para fornecer o sal de HCl do composto «4/yb Hidrocloreto de ácido-dg (S) -2-amino-3,3-dimetilbutanóico (XXV, R2 = R3 = C(CD3)3) (33,6 g, rendimento de 85%) como um sólido branco.
Sintese de ácido (S) ~2~ (d3-metoxicarbonilamino) -3,3-dg-dimetilbutanóico (XVII-dií) . Para uma solução de composto XXV (R2 = R3 = C(CD3)3) (4,42 g, 25,0 mmol) em uma mistura de dioxano (12,5-mL) e solução de NaOH 2M (60 mL) foi adicionado metil cloroformato-d3 (5,0 g, 50,0 mmol, Cambridge Isotopes, 99% de átomos D) gota a gota, mantendo a temperatura interna abaixo de 500C. A mistura resultante foi aquecida a SO0C e agitada durante a noite, e, a seguir, foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com diclorometano a camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado para pH = 2 e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram secos, filtrados e concentrados em vácuo para fornecer o composto ácído-di2 (S) -2- (metoxicarbonilamino) -3,3-dimetilbutanóico (XVII-d12) desejado (3,8 g) como um óleo amarelado.
Exemplo 14. Sintese de ácido (S) -2- 20 (metoxicarbonilamino) -3,3-d9-dimetilbutanóico (XVII-d9) . 0 intermediário XVII-d9 (R2 = R3 =C(CD3)3; Rla = Rlb = CH3) foi preparado seguindo o Esquema 5 e o método descrito acima para a síntese de XVII-di2/ substituindo o metil cloroformato por metil cloroformato-d3 na etapa final.
Exemplo 15. Ácido (S) -2-(d3-metoxicarbonilamino)
-3,3-dimetilbutanóico (XVII-d3) .
0 intermediário XVII-d3 (R2 = R3 = C(CH3)3; Rla = Rlb = CD3) é conhecido na literatura (Zhang, H et al. , J Label Comp Radiofarm 2005, 48(14): 1041 -1047) e foi preparado a partir de metil cloroformato-d3 (Cambridge Isotopes, 99% de átomos D). Exemplo 16. Avaliação da Estabilidade Metabólica. Certos estudos de metabolismo de fígado in vitro foram descritos previamente nas seguintes referências, cada uma das quais sendo incorporada aqui em sua totalidade: Obach, RS, Drug Metab Disp, 1999, 27:1350; Houston, JB et al., Drug Metab Rev, 1997, 29:891; Houston, JB, Biochem Pharmacol, 1994, 47:1469; Iwatsubo, T et al., Pharmacol Ther, 1997, 73 : 147; e Lave, T, et al., Pharm Res, 1997, 14:152.
Ensaio Microssomal. Microssomos de fígado humano (20 mg/mL, pool de 50 indivíduos) foram obtidos a partir de Xenotech LLC (Lenexa, KS) . As misturas de incubação foram preparadas como segue. Soluções de estoque (10 mM) , soluções de Compostos 103, 106, 122 de teste e de atazanavir foram preparadas em DMSO. As soluções de estoque mM foram diluídas para 1 mM em acetonitrila (ACN) . Os microssomos de fígado 20 mg/mL foram diluídos para 0,625 mg/mL em tampão de fosfato de potássio 0,1 M, pH = 7,4, contendo MgCl2 3 mM. 1 mM de composto de teste foi adicionado aos microssomos diluídos para obter uma mistura contendo 1,25 μΜ de composto de teste. As misturas de composto de teste - microssomos foram adicionadas para poços de uma placa de polipropileno de poço com 96 poços de profundidade de 2 mL em triplicata. A placa foi aquecida a 37 °C antes de iniciar as reações pela adição de NADF pré- aquecido em tampão de fosfato de potássio 0,1 M, pH = 7,4, contendo MgCl2 3 mM, a mistura reacional final da composição continha: 86/96· Microssomos de Fígado Or 5 mg/mL
NADPH 2 Mm
Fosfato de Potássio, pH = 7,4 100 mM Cloreto de Magnésio 3 nM
Composto de teste 1 μΜ
As misturas reacionais foram incubadas a 37 0C e alíquotas de 50 pL foram removidas em 0, 3, 7, 12, 20, e 30 minutos e adicionadas a placas com 96 poços rasos que continham 50 pL de ACN resfriada· em gelo com padrão interno para parar as reações. As placas foram armazenadas a ~20°C por 30 minutos, após o que 100 yL de água foram adicionados aos poços da placa antes da centrifugação para peletizar as proteínas precipitadas. Os sobrenadantes foram transferidos para uma outra placa com 96 poços e analisados para quantidades de origem restante por LC-MS/MS usando um espectrômetro de massa da Applied Biosystems API 4000.
0 ti/2S in vítro para os compostos de teste foram calculados a partir do coeficiente angular da regressão linear da % original restante (In) vs relação de tempo de incubação usando a fórmula: in vitro t 1/2 = 0, 693/k, onde k = -[coeficiente angular da regressão linear da % original restante (In) vs tempo de incubação]. A análise de dados foi realizada usando o Software Microsoft Excel.
Os resultados são mostrados na Figura 1 e na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2. Estabilidade de Compostos Testados em Microssomos de Figado Humano.
Composto T % ± DP 103 20,19 ± 4,22 106 26,13 ± 0, 99 122 35,39 ± 1,68 Atazanavir 18,63 ± 2,99 Mediante as condições de ensaio dos compostos 103, 106 e 122 testados, todos demonstraram um aumento no tempo de meia-vida quando comparados com atazanavir. Os Compostos 106 e 122 mostraram as maiores diferenciações quando comparados com atazanavir, demonstrando um aumento de aproximadamente 4 0% e 67% na meia-vida, respectivamente.
0 ensaio descrito acima foi repetido usando o atazanavir e os Compostos 103, 104, 106, 111, 114, 120, 121, 122, 123 e 131, os resultados são mostrados nas Figuras 2 e 3 e na Tabela 3r abaixo:
Tabela 3, Estabilidade de Compostos Testados em Microssomos de Figado Hvunano.
Composto T (min) media ± % mudança no t H DP (n = 3) atanavír 18,8 ± 0,6 - 106 25,6 ± 0,6 + 36 103 17,2 ± 0, 9 -9 122 28,3 ± 0,3 + 51 120 26,9 + 1,4 + 43 121 18,8 ± 1,5- - 131 30,9 ± 1,4 + 64 Composto T H (min) media ± % mudança no t H DP (n = 3) 104 23,3 ± 0,4 + 24 114 31,5 ± 0,8 + 68 123 23,9 ± 0,8 + 27 111 23,9 ± 0,3 +27 Mediante as condições de ensaio, todos os
compostos 104, 106, 111, 114, 120, 122, 123 e 131 demonstraram um aumento na meia-vida de 24% comparado com o atazanavir. Exemplo 17. Propriedades Farmacocinéticas. As propriedades farmacocinéticas dos compostos da invenção foram testadas tanto em ratos quanto em chimpanzés usando tanto a dosagem oral quanto a intravenosa.
Farmacocinéticas em ratos. 0 Composto 122 e o atazanavir foram dissolvidos em uma solução de glicose 5% com DMI 10%, EtOH 15% e PG 35%, respectivamente até 2 mg/mL. A seguir, a dose de combinação foi preparada pela mistura de ambos em 1 : 1 para render uma concentração, final de 1 mg/mL para cada composto (pH = 5-6) para administração intravenosa e oral .
Ratos Sprague-Dawley do sexo masculino (peso do corpo: 170 g a 235 g) foram usados neste estudo. Os ratos foram dosados ou oralmente ou intravenosamente ou com o Composto 122 (2 mg/kg), ou com atazanavir (2 mg/kg) ou com uma combinação de 1 : 1 do Composto 122 e atazanavir (1 mg/kg de cada). Amostras de sangue (300 pL) foram coletadas por meio da veia retro-orbital na pré-dose e 0,083, 0,25, 0/5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 e 24 horas pós-dose. As amostras de sangue foram colocadas em tubos de eppendorf heparinizados (evaporado) e então foram centrifugadas a 8000 rpm por 6 minutos. Alíquotas de 100 pL de plasma foram transferidas para tubos de Eppendorf limpos e armazenadas com a formulação de dose a -20°C até a bioanálise. Para a bioanálise, o plasma foi descongelado e foi adicionado ao mesmo 20 pL de metanol e 500 pL de uma solução de padrão interno a 50 ng/ml (quetiapina em metanol) . A amostra foi homogeneizada em agitador de tubos (vortex), centrifugada a 15.000 rpm por 5 minutos e o sobrenadante foi transferido para tubos de auto-amostrador de vidro.
As analises de amostras de plasma foram realizadas usando um método de espectrometria de massa/cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC/MS/MS) . O sistema LC compreendia cromatócjrafo líquido Agilent (Agilent Technologies Inc. USA) equipado com uma bomba isocrática (série 1100), um auto-amostrador (série 1100) e um degaseificador (série 1100). A análise de 5 espectrometria de massa foi realizada usando um instrumento API3000 (triplo-quadrupolo) da AB Inc. (Canada) com uma interface ESI. Os sistemas de aquisição de dados e de controle foram usados usando o software Analyst 1.4 da ABI Inc. Após a co-administração intravenosa de Composto 122 e 10 atazanavir, o atazanavir desapareceu mais rapidamente do sangue. A redução acelerada de atazanavir quando comparada ao Composto 122 começou entre 1 e 2 horas após a administração IV.
A meia-vida e a AUC após injeção intravenosa 15 estão mostradas na tabela 4 abaixo. 0 Composto 122 mostrou 10,7% de aumento na meia-vida ,e 6,0% de aumento na AUC após a injeção intravenosa.
Tabela 4. Meia-vida do Composto 122 versus Atazanavir após Co-dosagem Intravenosa em Ratos.
20
O
A co-administração oral do composto 122 e atazanavir produziu uma diferença ainda mais pronunciada na farmacocinética entre os dois compostos. Como mostrado na Tabela 5, o Composto 122 demonstrou um aumento significante 2 5 na Cmast quando comparado com o atazanavir após co-dosagem oral. A Cmax, meia-vida e AUC dos dois compostos após co- administração oral são mostradas na tabela abaixo. 0 Composto 122 mostrou um aumento de 43% na meia-vida, um aumento de 67% na Cmax e um aumento de 81% na AUC quando 30 comparado com atazanavir após co-dosagem oral dos dois
Composto T (h) AUC <ng*h/mL) Atazanavir 0,23 ± 0,01 475 ± 15,9 122 0,2 5 ± 0,02 503 ± 25,1 compostos em ratos. Tabela 5. Meia-vida, Cnax, Cmin e AUC do Composto 122 versus Atazanavir Após Co-dosagem Oral em Ratos.
Composto T H (h) Cmax <ng/mL) AUC (ng*h/mL) Atazanavir 0,32 ± 0,06 109 ± 67,2 86 ± 51,2 122 0,46 ± 0,16 183 ± 113,2 156 ± 70,6 Farmacocinéticas de Chimpanzés.
Corrida A: Uma solução de atazanavir 4 mg/mL e
cada um dos Compostos 114, 120 e 122 foram preparados em DMI 10% (dimetil isossorbida), EtOH 15%, PG 35% em D5W. Especificamente, para cada composto, 240 mg de composto foi dissolvido em uma solução composta de 6 mL de DMI, 9 mL de 10 EtOH e 21 mL de PG. Uma vez que o composto foi completamente dissolvido, 24 mL de D5W foi adicionado e a solução foi misturada. Isto resultou em uma solução de 60 mL a 4 mg/mL para cada composto.
Cinqüenta e cinco mililitros (55 mL} de cada 15 solução de droga foram então combinados e foi filtrada estéril usando um filtro de 0,2 μπ\. Isto produziu 220 mL de uma mistura 1:1:1:1 de atazanavir : Composto 114 : Composto 120 : Composto 122. A concentração final de cada droga na solução foi 1 mg/mL. Cada animal recebeu 50 mL desta 20 solução através das rotas IV ou PO.
Quatro chimpanzés (dois do sexo masculino e duas do sexo feminino) foram usados neste estudo e foram jejuados durante a noite antes da administração da solução do composto. Os animais foram sedados com cetamina e/ou 25 telazol antes da dosagem. A dosagem intravenosa foi alcançada pela infusão IV durante 30 minutos.
Aproximadamente 4,5 mL de sangue foram coletados em tubos tipo vacutainer com heparina sódica como um anticoagulante a 0 (pré-infusão)', 15 min., 29,5 min (imediatamente antes do final da infusão), e então a 6, 15, 30, e 45 minutos, e 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 horas após a infusão ser parada. Um procedimento similar foi usado para coletar sangue após dosagem oral com amostras tomadas a 0 (pré-dose), 15, e 30 minutos, e a 1, 1, 5, 2, 4, 6, 8, 10, 5 12, 24 horas pós-dose. Depois da coleta de amostras, os tubos tipo vacutainer foram sacudidos com as mãos várias vezas para assegurar a mistura adequada. As amostras de sangue foram colocadas imediatamente em gelo úmido e foram centrifugadas dentro de 1 hora do momento da coleta. Após a 10 centrifugação, o plasma resultante foi armazenado congelado a -70°C até a análise. Os resultados estão resumidos nas Figuras 4 e 5 e nas Tabelas 6 e 7.
O aumento percentual na meia-vida dos compostos desta invenção com relação ao atazanavir após co- 15 administração intravenosa é mostrada na Tabela 6 abaixo. Os compostos 120, 122 e 114 tiveram meias-vidas significativamente mais longas que a do atazanavir quando co-dosados em chimpanzés.
Ta±>ela 6. Aumento Percentual da Meia-vida com relação ao Atazanavir Após Co-dosagem em Chimpanzés.
Composto Chimpanzé do sexo Chimpanzé do sexo Feminino Masculino T Ii (%) com Atazanavir T It (%) com Atazanavir 122 44% 60% 120 42% 58% 114 32% 46% As concentrações .em ng/mL dos compostos 120, 122, e 114 detectadas intactas na urina 24 horas após administração intravenosa ou oral estão resumidas na Tabela
7. A Tabela 7 também mostra a razão de cada composto testado desta invenção quando comparados com atazanavir, Houve concentrações mais elevadas de compostos testados não metabolizados na urina quando comparado com atazanavir, indicando uma taxa menor de metabolismo para os compostos testados quando comparados com atazanavir.
Tabela 7. Concentrações mais Elevadas de Compostos Testados na urina Comparadas com Atazanavir em Chimpanzés Co-Dosados.
Admxn Composto Testado Razões CHIMP Ataza¬ 122 120 114 122: 120 : 114: navir Ataza¬ Ataza¬ Ataza¬ navir navir navir 90Ά00 5 PO 516 1180 1110 963 2,29 2,15 1,8 A242E 569 1280 1230 1070 2,25 2, 16 1,8 A207B IV 2000 3130 3030 27 50 1, 57 1, 52 1,3 A336C 1790 3250 3110 2820 1, 82 1,74 1,5 Corrida B: A mesma que a corrida A, exceto a dose que foi 150 mg de forma oral de cada um dos compostos 114 e 120 e atazanavir, e o veículo foi etanol 10%,
po lipropi lglicol 40% em ácido cítrico 2,5%. A Cmax, Cjnin, meia-vida, AUC e depuração (CL, mL/minute/kg) dos compostos após co-administração oral estão mostrados nas tabelas 8 e
9 abaixo e Figuras 4 e 5. Os Compostos 114 e 120 tiveram meias-vidas, Cmax, Cmin, e AUC significativamente maiores e tiveram taxas de depuração menores que o atazanavir quando co-dosado em chimpanzés.
Tabela 8. Corrida B: diferenças de T i/2, Cmax, Cmin, AUC e depuração de Compostos Testados Após Co-Dosagem Oral em Chimpanzés.
Compostos T 1/2 c Cmin auc0_12 CL Atazanavir 4,1 2800 32 19560 96 120 6, 5 3590 69 26930 65 114 6,2 3180 48 23890 73 is concentrações em ng/mL c os compostos
detectados intactos na urina 24 horas após administração oral estão resumidas na Tabela 9. Houve concentrações mais elevadas dos compostos 120 e 114 não metabolizados na urina quando comparado com atazanavir, indicando uma taxa menor de metabolismo para os compostos testados.
Tabela 9. Corrida B: Concentrações mais Elevadas
de Compostos Testados na urina Comparadas com Atazanavir em Chimpanzés Co-Dosados.
Admin Composto Testado Razões CHIMP Atazanavir 120 114 120 : 114: Atazanavir Ataza¬ navir 91A005 PO 1640 2930 2530 1, 79 1, 54 96A021 3260 5030 4580 1,54 1,40 Exemplo 18. Atividade de HIV Antiviral. A
atividade de HIV antiviral do composto da presente invenção 10 foi testada em células CEM-SS infectadas com HIV-I. As células CEM-SS foram passadas para frascos T-75 em meio RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal inativado aquecido, 2 mmol/L L-glutamina, 100 U/mL de penicilina e 100 flg/mL de estreptomicina antes do uso no 15 ensaio antiviral. No dia anterior ao ensaio, as células foram separadas em grupos 1 : 2 para assegurar que ela estavam em uma fase de crescimento exponencial no momento da infecção. A qualificação de viabilidade e célula total foi realizada usando um hemocitômetro e exclusão de células 20 coradas por azul de Trypan. A viabilidade celular foi maior que 95% para as células a serem utilizadas no ensaio. As células foram ressuspendidas em 5 x IO4 células por mL em meio de cultura de tecido e adicionadas às placas microtiter contendo a droga em um volume de 50 pL.
0 virus usado para o ensaio foi a cepa de HIV-Irf
de vírus trópico-linfócito. 0 vírus foi obtido a partir de Programas de Reagentes de Referência e Pesquisas de AIDS NIH e o pool de vírus armazenado foi produzido em células CEM-SS. Uma alíquota pré-titulada de vírus foi removida do refrigerador (-80°C) e deixada descongelar lentamente a temperatura ambiente em um gabinete biológico seguro. 0 5 vírus foi ressuspendido e diluído em meio de cultura de tecido tal que a quantidade de vírus adicionada a cada poço em um volume de 50 pL fosse a quantidade determinada para render de 85 a 95% de morte celular 6 dias após infecção.
Cada placa contém poços de controle celular (células apenas), poços de controle de vírus (células mais vírus), poços de toxicidade de composto (células mais composto apenas), poços de controle de composto (composto apenas) bem como poços experimentais (composto mais células mais vírus). As amostras foram testadas em triplicata com onze diluições "half-log" por composto partindo de 0, 1 μΜ de composto. Os Compostos 104, 120 e 122 foram testados, como foram testado o atazanavir e o AZT. Todos os compostos também foram testados na presença de 2 mg/mL de al glicoproteína ácida (AAGP), 10 mg/mL de albumina de soro humano (HSA) ou uma combinação de AAGP mais HAS.
Após incubação a 37 0C em um incubador com 5% de CO2, as placas testadas foram coradas com o corante de tetrazolium XTT (hidróxido de 2,3-bis (2-metóxi-4-nitro-5- sulfofenil) -5-[(fenilamino)carbonil] -2H-tetrazolium). 0 25 tetrazolium-XTT foi metabolizado por enzimas mitocondriais de células metabolicamente ativas para um produto solúvel de formazan, permitindo a rápida análise quantitativa de inibição de morte celular induzida por HIV pelas substâncias de teste anti-HIV. A solução de XTT foi 30 preparada diariamente como um estoque de 1 mg/mL em RPMI 1640. Solução de metossulfato de Fenazina (PMS) foi preparada a 0,15 mg/mL em PBS e armazenada no escuro a 20°C. O estoque de XTT/PMS foi preparado imediatamente antes do uso pela adição de 40 pL de PMS por mL de solução XTT. Cinqüenta microlitros (50 pL) de XTT/PMS foram adicionados a cada poço da placa e a placa foi reincubada por 4 horas a 37°C. As placas forara vedadas com vedadores 5 adesivos de placas e sacudidas levemente ou invertidas várias vezes para misturar o produto solúvel de formazan e as placas foram lidas de forma espectrofotométrica em 450/650 nm com um leitor de placas Vmax de dispositivo molecular.
Os dados brutos foram coletados a partir de
software Softmax Pro 4.6 e importados em uma planilha da Microsoft Excel 2003 para análise por cálculos de ajuste em curva linear. Os resultados dos ensaios estão mostrados na Tabela 10 abaixo.
Tabela 10. Atividade Antiviral de HIV em Células
CEM-SS infectadas com HIV-I.
Composto CEM-SS/HIV-1rf EC50 (nM) Nenhuma H- 0,5 + 10 mg/mL + AAGP proteína de mg/mL AAGP HAS + HSA soro adicionada AZT 2 1 2 2 Atazanavir 1 4 4 8 104 < 0,3 2 0,9 4 120 0,5 3 1 4 122 *0,4 2 O 6 OO Os Compostos 122 e, 120 renderam valores de EC5O
menores que 0,4 e 0,5 nM, respectivamente, em meio de cultura celular e um aumento de 5 a β-vezes para 2 e 3 nM, 20 respectivamente, na presença de 0,5 mg/mL AAGP. 0 Composto 104 rendeu um valor de ECs0 menor que 0,3 nM em meio de cultura celular e um aumento maior que 7-vezes para 2 nM na presença de AAGP. Na presença de 10 mg/mL de HSA, os Compostos 104, 120 e 122 rederam valores de EC50 de 0,8, 1 e 0,9 nM, respectivamente, que foi de duas a três vezes mais menos potente que em meio de cultura celular individualmente. A atividade antiviral diminuiu de 8 a 15- 5 vezes para o composto 122 e 120 na presença de AAGP mais HSA com valores de EC50 de 6 e 4- nM, respectivamente. O Composto 104 rendeu um valor de EC50 de 4 nM na presença de AAGP mais HSA, que foi mais que 13 -vezes menos potente que em meio de cultura celular individualmente. A presença de 10 AAGP, individualmente ou em combinação com HSA, resultou em ligação de proteína mais significante e perda de atividade antiviral para os Compostos 104, ,120 e 122. Cada um destes efeitos de proteínas séricas é similar a aqueles observados para o atazanavir. Cada um dos compostos desta invenção 15 testados neste ensaio foram pelo menos tão potentes quanto o atazanavir.
Sem descrição adicional, acredita-se que uma pessoa com habilidade ordinária na técnica pode, usando a descrição e os exemplos ilustrativos precedentes, fazer e 20 utilizar os compostos da presente invenção, e praticar os métodos reivindicados. Deve ser.entendido que os exemplos e discussões antecedentes apresentam meramente uma descrição detalhada de certas modalidades preferidas. Será evidente para aqueles com habilidade ordinária na técnica que várias 25 modificações e equivalentes podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da invenção. Todas as patentes, artigos de jornais e outros documentos discutidos ou citados acima são incorporados aqui por referência.

Claims (22)

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de, que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
2. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que qualquer átomo não designado como deutério está presente em sua abundância isotópica natural.
3. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1 ou 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um segundo agente terapêutico selecionado de segundo um inibidor da protease de HIV, um inibidor de transcriptase reversa de não nucleosideo, um inibidor de transcriptase reversa de nucleosideo/nucleotideo, um inibidor de entrada viral, um inibidor de integrase, um agente com base imunológica anti-retroviral, um inibidor de maturação viral, um inibidor celular ou combinações de dois ou mais das opções acima.
5. Composição, de'acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, potássio raltegravir, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, e suas combinações.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes e suas combinações.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de compreender dois a três segundos agentes terapêuticos adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precendentes.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de compreender dois segundos agentes adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina,· efavirenz e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de infecção por HXV em um paciente.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para a administração com um segundo agente terapêutico selecionado de um segundo inibidor da protease do HIV, um inibidor de transcriptase reversa não nucleosideo, um inibidor de transcriptase reversa nucleosideo/nucleotideo, um inibidor da entrada viral, um inibidor de integrase, um agente anti-retroviral de base imunológica, um inibidor da maturação viral, um inibidor celular, ou combinações de duas ou mais das opções acima.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, potássio raltegravir, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, e suas combinações.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, e suas combinações.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para a administração com dois ou três segundos agentes terapêuticos adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
14. Composto, 'de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de ser para a administração, com dois segundos agentes adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser para uso em medicina.
16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de infecção por HIV em um paciente.
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de ser para a administração com um segundo agente terapêutico selecionado de um inibidor de protease do HIV segundo, um inibidor de transcriptase reversa não nucleosideo, um inibidor de transcriptase reversa nucleosideo/nucleotideo, um inibidor da entrada viral, um inibidor da integrase, um agente anti-retroviral de base imunológica, um inibidor da maturação viral, um inibidor celular, ou combinações de duas ou mais das opções acima.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, tenofovir disoproxil, mesilato de nelfinavir, amprenavir, potássio raltegravir, saquinavir, lopinavir, nevirapina, emtricitabina, abacavir, lamivudina, zidovudina, maraviroc, estavudina, darunavir, fosamprenavir, vicriviroc, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, e suas combinações.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes, e suas combinações,
20. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de ser para a administração com dois ou três segundos agentes terapêuticos adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer una dos precedentes.
21. Composição, de acordo com a eivindicação 16, caracteri zada pelo fato de ser para a administração, com dois segundos agentes adicionais independentemente selecionados de ritonavir, efavirenz, didanosina, raltegravir, tenofovir disoproxil, lamivudina, abacavir, zidovudina, emtricitabina, efavirenz, e um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos precedentes.
22. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, caracterizada pelo fato de ser para uso em medicina.
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