RS51226B - Derivati azapeptida kao inhibitori hiv proteaze - Google Patents

Derivati azapeptida kao inhibitori hiv proteaze

Info

Publication number
RS51226B
RS51226B RSP-2010/0034A RSP20100034A RS51226B RS 51226 B RS51226 B RS 51226B RS P20100034 A RSP20100034 A RS P20100034A RS 51226 B RS51226 B RS 51226B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
efavirenz
acceptable salt
inhibitor
Prior art date
Application number
RSP-2010/0034A
Other languages
English (en)
Inventor
Scott L. Harbeson
Roger D. Tung
Original Assignee
Concert Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Concert Pharmaceuticals Inc. filed Critical Concert Pharmaceuticals Inc.
Publication of RS51226B publication Critical patent/RS51226B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Jedinjenje formule lb:ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gdese R1a i R1b, nezavisno jedan od drugog, biraju od–CD3 i CH3;R3 se bira od –C(CD3)3 i –C(CH3)3; i gde su Y1a i Y1b isti i biraju se od H i D.Prijava sadrži još 21 patentni zahtev.

Description

STANJE TEHNIKE
Atazanavir sulfat, poznat takođe kao (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1,1-dimetiletil)-8-hidroksi-4,11 -diokso-9-(feniImetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradekandionska kiselina dimetilestar sulfat, sprečava stvaranje zrelih HIV viriona u ćelijama inficiranim sa HIV-1, preko selektivnog inhibiranja procesuiranja nekih poliproteina (virusni Gag i Gag-Pol) specifičnih prema virusu. Atazanavir sulfat je danas odobren za tretman HIV infekcije.
Atazanavir je kontraindikovan za istovremeno ordiniranje sa lekovima koji jako zavise od CYP3A za čišćenje, sa kojima su povezane povišene koncentracije u plazmi, što je povezano sa događanjima koja su ozbiljna i/ili ugrožavaju život. Zahvaljujući efektima inhibicije atazanavira na CYP3A, CYP2C8 i UGT1A1, preporučuje se pažnja kada se pacijentima koji primaju atazanavir prepisuju lekovi koji se primarno metabolišu sa CYP3A, CYP2C8 ili UGT1A1. Uobičajeni štetni efekti povezani sa atazanavirom su hiperbilirubinemija, svrab, mučnina, glavobolja i žute beonjače i žutica. Štetni efekti, opaženi kod nekih pacijenata, za koje uzročna veza nije utvrđena, su dijabetes melitus/hiperglikemija, produžavanje intervala PR, hemofilija i preraspodela masti.
Uprkos korisnim dejstvima atazanavira, postoji stalna potreba za novim jedinjenjima
za tretman gore pomenutih bolesti i stanja.
Cihlar et al.{ Journal of Molecular Biology,363(3). 27. oktobar 2006) opisuju suzbijanje rezistentnosti inhibitora HIV-1 proteaze pripajanjem rastvarača posredovanog sa fosfonatom.
Jedinjenja, njihove farmaceutski prihvatljive soli i kompozicije iz ovog pronalaska su korisni za tretiranje bolesti koje se efikasno tretiraju sa nekim jedinjenjem koje je inhibitor HIV proteaze. Kao takav, ovaj pronalazak obuhvata upotrebu nekog jedinjenja ili kompozicije za tretiranje bolesti, koja je osetljiva na tretman sa jedinjenjem koje je inhibitor HIV proteaze, a koje se sastoji od ordiniranja subjektu kome je to potrebno efikasne količine: (i) jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; ili (ii) apirogene kompozicije (tj. farmaceutske kompozicije) koja se ovde opisuje.
Bolesti i stanja osetljivi na tretman sa nekim jedinjenjem koje ima inhibitomu aktivnost prema HIV proteazi, ali bez ograničavanja, predstavlja HIV infekcija.
Jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska korisni su takođe i kao reagensi u postupcima za određivanje koncentracije atazanavir sulfata u rastvoru, pri ispitivanju metabolizma atazanavir sulfata i u drugim analitičkim ispitivanjima. Dodatna korist od ovih jedinjenja bilo koje formule koja se daje ovde, je njihova upotreba kao internih standarda u određivanju prave koncentracije atazanavir sulfata u biološkim matricama, kao što je plazma.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
Slika 1 predstavlja grafik koji pokazuje relativnu stabilnost jedinjenja iz ovog pronalaska u mikrozomima humane jetre, u poređenju sa atazanavirom.
Slika 2 predstavlja grafik koji pokazuje relativnu stabilnost jedinjenja iz ovog pronalaska u mikrozomima humane jetre, u poređenju sa atazanavirom.
Slika 3 predstavlja grafik koji pokazuje relativnu stabilnost jedinjenja iz ovog pronalaska u mikrozomima humane jetre, u poređenju sa atazanavirom.
Slika 4 predstavlja grafik koji pokazuje relativne sadržaje jedinjenja iz ovog pronalaska u plazmi, nakon ordiniranja šimpanzama, u poređenju sa atazanavirom.
Slika 5 predstavlja grafik koji pokazuje relativne sadržaje jedinjenja iz ovog pronalaska u plazmi, nakon ordiniranja šimpanzama, u poređenju sa atazanavirom.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Termini "ublažiti" i "tretirati" koriste se naizmenično, a obuhvataju i terapeutski tretman i profilaktički tretman (smanjenje verovatnoće razvoja bolesti). Oba termina označavaju smanjenje, suzbijanje, prigušivanje, umanjivanje, zaustavljanje ili stabilizovanje razvoja ili napedovanja neke bolesti (npr. ovde opisanih bolesti ili poremećaja), smanjivanje jačine bolesti ili poboljšanje simptoma koji su povezani sa tom bolešću.
"Bolest" označava bilo koje stanje ili poremećaj koji oštećuje ili interferira sa normalnom funkcijom ćelija, tkiva ili organa.
Jasno je da izvesne varijacije u obilnosti izotopa u prirodi vode sintetizovanom jedinjenju koje zavisi od porekla hemijskih materijala koji se koriste u sintezi. Dakle, dobijanje atazanavira će nerazdvojno sadržati male količine deuterizovanih izotopologa. Koncentracija stabilnih izotopa vodonika koji se nalaze u prirodi, koja ne podleže ovoj varijaciji, je mala i beznačajnja u poređenju sa stepenom stabilne supstitucije izotopa u jedinjenjima iz ovog pronalaska. Videti, na primer, Wada E et al.,Seikagaku,66, 15 (1994); Ganes LZ et al.,Comp. Biochem. Physiol. Integr. Physiol.,119, 725 (1998)).
Ukoliko se drugačije ne naznači, kada se neki položaj specifično označava kao "H" ili "vodonik", podrazumeva se da taj položaj sadrži vodonik u izotopskom sastavu koji se nalazi u prirodi. Takođe, ukoliko se drugačije ne naznači, ako se neki položaj specifično označava sa "D" ili "deuterijum", podrazumeva se da taj položaj sadrži deuterijum u sadržaju koji je najmanje 3500 puta veći od sadržaja deuterijuma u prirodi, a koji iznosi 0,015% (tj. najmanje 52,5% ugrađivanje deuterijuma).
Termin "faktor izotopskog obogaćenja", kako se ovde koristi, označava odnos između izotopskog sadržaja D u nekom specifičnom položaju jedinjenja iz ovog pronalaska, i sadržaja tog izotopa u prirodi. Sadržaj deuterijuma u prirodi je 0,015%.
U drugim realizacijama jedinjenje iz ovog pronalaska ima faktor izotopskog obogaćenja za svaki deuterijum, prisutan na označenom mestu, kao potencijalnom mestu za deuterizaciju u jedinjenju, od najmanje 4000 (60% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 4500 (67,5% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 5000 (75% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 5500 (82,5% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 6000 (90% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 6333,3 (95% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 6466,7 (97% ugrađenog deuterijuma), od najmanje 6600 (99% ugrađenog deuterijuma) ili od najmanje 6633,3 (99,5% ugrađenog deuterijuma). Podrazumeva se da faktor izotopskog obogaćenja za svaki deuterijum, prisutan na mestu označenom kao mesto deuterizacije, ne zavisi od drugih deuterizovanih mesta. Na primer, ako postoje dva mesta za deuterizaciju u jedinjenju, jedno mesto se može deuterizovati sa 52,5%, dok drugo može biti deuterizovano sa 75%. Dobijeno jedinjenje se može smatrati da predstavlja jedinjenje ako je faktor izotopskog obogaćenja jednak najmanje 3500 (52,5%). Termin "izotopolog" se odnosi na neku vrstu koja se razlikuje od specifičnog jedinjenja iz ovog pronalaska, samo po njegovom izotopskom sastavu. Izotopolozi se mogu razlikovati po sadržaju izotopskog obogaćenja u jednom ili više položaja i/ili u položajima izotopskog obogaćenja.
Podrazumeva se da se termin "jedinjenje", ako se odnosi na jedinjenja iz ovog pronalaska, odnosi na skup molekula koji imaju identičnu hemijsku strkturu, izuzev što mogu postojati izotopske varijacije između atoma konstituenata tih molekula. Stoga, onima koji su verzirani u stanju tehnike je jasno da će neko jedinjenje, koje se predstavlja određenom hemijskom strukturom sa naznačenim atomima deuterijuma, sadržati takođe i manje količine izotopologa, koji imaju atome vodonika na jednom ili više naznačenih pozicija deuterijuma u toj strukturi. Relativna količina tih izotopologa u jedinjenju iz ovog pronalaska će zavisiti od brojnih faktora, uključujući izotopsku čistoću deuterizovanih reagenasa, koji se koriste za pravljenje tog jedinjenja i efikasnosti ugrađivanja deuterijuma u raznim koracima sinteze, prilikom dobijanja tog jedinjenja. Međutim, kako je pomenuto gore, relativna količina tih izotopologa će biti manja od 47,5% tog jedinjenja.
Termin "jedinjenje" namera je takođe da obuhvati bilo koje njegove solvate ili hidrate.
So jedinjenja iz ovog pronalaska se formira između neke kiseline i bazne grupe u tom jedinjenju, kao što je amino funkcionalna grupa, ili neke baze i kisele grupe u tom jdinjenju, kao što je karboksilna funkcionalna grupa. U skladu sa sledećom realizacijom, ovo jedinjenje je i neka farmaceutski prihvatljiva kisela adiciona so.
Termin "farmaceutski prihvatljiv", kako se ovde koristi, odnosi se na neku komponentu, koja je u okviru zdravog medicinskog rasuđivanja, pogodna za upotrebu u dodiru sa tkivom humanih bića ili drugih sisara, bez preterane toksičnosti, ititacije, alergijskih odgovora i slično, a u skladu je sa razumnim odnosom korist/rizik. "Farmaceutski prihvatljiva so" označava bilo koju netoksičnu so koja je, nakon ordiniranju primaocu, u stanju da daje, direktno ili indirektno, jedinjenje iz ovog pronalaska. "Farmaceutski prihvatljiv kontra-jon" je jonski deo soli, koji nakon ordiniranja primaocu, nije toksičan kada se oslobodi iz te soli.
Kiseline koje se obično koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli su neorganske kiseline, kao što su vodonik-bisulfid, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, kao i organske kiseline, kao što su para-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, bi-vinska kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, bezilna kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, mravlja kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, para-bromfenilsulfonska kiselina, ugljena kiselina, ćilibarna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina i sirćetna kiselina, kao i srodne neorganske i organske kiseline. Takve farmaceutski prihvatljive soli su sulfat, pirosulfat, bisuffat, suffit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formijat, izobutirat, kaprat, heptanoat, propionat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, tereftalat, sulfonat, ksilensulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, p-hidroksibutirat, glikolat, maleat, tartarat, metansulfonat, propansulfonat, naftalin-1-sulfonat, naftalin-2-sulfonat, mandelat i druge soli. U jednoj realizaciji farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli su one koje se formiraju sa mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina, a naročito one koje se formiraju sa organskim kiselinama, kao što je maleinska kiselina.
Za ona jedinjenja iz ovog pronalaska, koja sadrže -P(0)-(OH)2, -S(0)-OH, -S(0)2-OH pogodni katjonski ostaci za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli, su, ali bez ograničavanja, alkalni metali, kao što su natrijum, kalijum i litijum; zemnoalaklani metali, kao što su kalcijum i magnezijum; drugi metali, kao što su aluminijum i cink; amonijak i organski amini, kao što su mono-, di- ili trialkilamini; dicikloheksilamin; tributilamin; piridin; N-metil,N-etilamin; dietilamin, trietilamin; mono, bi- ili tri-(2-hidroksi-niži alkil amini), kao što su mono-, bi- ili tri-(2-hidroksietil)amin, 2-hidroksi-terc-butilamin ili tri-(hidroksimetil)metilamin, N,N-di-niži alkil-N-(hidroksi niži alkil)-amini, kao što je N,N-dimetil-N-(2-hidroksietil)amin ili tri-(2-hidroksietil)amin; N-metil-D-glukamin; aminokiseline, kao što su arginin, lizin i slično, i cviterjoni, kao što je glicin i slično.
Kako se ovde koristi, termin "hidrat" označava jedinjenje koje sadrži još i neku stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode, vezanu ne-kovalentnim međumolekulskim vezama.
Kako se ovde koristi, termin "solvat" označava jedinjenje koje sadrži još neku stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu rastvarača, kao što su voda, aceton, etanola, metanol, dihlorometan, 2-propanol ili slično, vezanu ne-kovalentnim međumolekulskim vezama.
Opisana jedinjenja mogu postojati u raznim stereoizomemim oblicima. Stereoizomeri su jedinjenja koja se razlikuju samo u njihovom prostornom rasporedu. Enantiomeri su parovi stereoizomera koji se sa likovima u ogledalu ne mogu preklopiti, najčešće zato što sadrže nesimetrično supstituisan atom ugljenika, koji deluje kao hiralni centar. "Enantiomer" označava par molekula koji se sa likovima u ogledalu ne mogi preklopiti. Dijastereomeri su streoizomeri koji nisu povezani kao likovi u ogledalu, najčešće zato što oni sadrže dva ili više asimetrično supstituisanih atoma ugljenika. "R" i "S" predstavljaju konfiguraciju supstituenata oko jednog ili više hiralnih atoma ugljenika.
Kada se imenuje ili opisuje stereohemija opisanih jedinjenja pomoću strukture, imenovani ili označeni stereoizomer ima čistoću koja je najmanje 60 mas%, 70 mas%, 80 mas%, 90 mas%, 99 mas% ili 99,9 mas%, u odnosu na druge stereoizomere. Kada se pojedinačni enantiomer imenuje ili opisuje strukturom, taj imenovani ili označeni enantiomer ima optičku čistoću koja je najmanje jednaka 60 mas%, 70 mas%, 80 mas%, 90 mas%, 99 mas% ili 99,9 mas%. Maseni procenat optičke čistoće je odnos mase tog enantiomera prema masi tog enantiomera i masi njegovog optičkog izomera.
Kada se imenuje ili označava opisano jedinjenje pomoću strukture, bez prikazivanja stereohemije, a postoji najmanje jedan hiralni centar, podrazumeva se da to ime ili struktura obuhvata jedan enantiomer tog jedinjenja, bez odgovarajućeg optičkog izomera, racemsku smešu tog jedinjenja i smeše obogaćene jednim enantiomerom u odnosu na njegov odgovarajući optički izomer ("skalemijske smeše").
Kada se opisano jedinjenje imenuje ili označava strukturom, bez prikazivanja stereohemije, a ima najmanje dva hiralna centra, podrazumeva se da to ime ili struktura obuhvata neki dijastereomer bez drugih dijastereomera, par dijastereomera bez drugih parova dijastereomera, smeše dijastereomera, smeše parova dijastereomera, smeše dijastereomera u kojima je jedan dijstereomer obogaćen relativno prema jednom ili više drugih dijastereomera i smeša dijastereomera u kojima je jedan par dijastereomera obogaćen relativno prema drugom, sa jednim ili više parova dijastereomera.
Termin "suštinski bez drugih stereoizomera", kako se ovde koristi, označava da je prisutno manje od 25% drugih stereoizomera, poželjno manje od 10% drugih steeoizomera, poželjnije manje od 5% drugih stereoizomera, a najpoželjnije manje od 2% drugih stereoizomera ili manje od" X%"drugih stereoizomera (gde X predstavlja, zaključno broj između 0 i 100).
Termin "stabilna jedinjenja", kako se ovde koristi, odnosi se na jedinjenja koja poseduju dovoljnu stabilnost, koja dozvoljava njihovu proizvodnju i koja održava integritet jedinjenja u dovoljno dugom periodu vremena, tako da mogu biti korisna za svrhe koje se ovde navode (npr. formulacija u terapeutske proizvode, intermedijari koji se koriste za dobijanje terapeutskih jedinjenja, intermedijama jedinjenja koja se mogu izolovati i skladištiti, za tretiranje bolesti ili stanja kod kojih postoji odgovor na te terapeutske agense).
"D" se odnosi na deuterijum. "Stereoizomer" se odnosi i na enantiomere i na dijastereomere. Svaki od "terc", "'" i "t-" se odnosi na tercijarni. "US" se odnosi na SAD, odnosno United States of America. "FDA" se odnosi na Upravu za hranu i lekove (engl. Food and Drug Adminisatration). "NDA" se odnosi na primenu novog leka (od engl. New Drug Application).
Termin "opciono supstituisan" odnosi se na opcionu zamenu jednog ili više atoma vodonika sa nekim drugim ostatkom. Ukoliko se drugačije ne naznači, svaki atom vodonika, uključujući terminalne atome vodonika, može biti opciono zamenjen.
Termin "halo" se odnosi na bilo koji od -Cl, -F, -Br ilr-l.
Termin "okso" se odnosi na =0.
Termin "alkoksi" se odnosi na -O-alkil.
Termin "alkilamino" se odnosi na -NH-alkil.
Termin "dialkilamino" se odnosi na N(alkil)-alkil, gde su dva alkil ostatka isti ili razičiti.
Termin "alkil" se odnosi na ravan ili račvast alkil lanac od 1 do 12 atoma ugljenika, poželjno od 1 do 8 atoma ugljenika, poželjnije od 1 do 4 atoma ugljenika, ukoliko se drugačije ne naznači. Primeri alkil grupa ravnog lanca i račvastog lanca su metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, sek-butil, terc-butil, pentil, heksil, heptil i oktil. Alkil može opciono biti supstituisan.
Alkil ili aril grupe, koje su opciono supstituisane, tipično sadrže od jedan do četiri supstituenta, koji se biraju nezavisno. Primeri opcionih supstituenata su Ci-7alkil, halo, cijano, hidroksil, karboksi, alkoksi, okso, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloheteroalkil, alkilcikloheteroalkil, aril, alkilaril, heteroaril i alkilheteroaril.
Termin "cikloheteroalkil" se odnosi na ne-aromatični monociklični, biciklični, triciklični, spirociklični ili tetraciklični prstenasti sistem, koji sadrži jedan ili više heteroatoma, kao što su azot, kiseonik ili sumpor, u najmanje jednom od prstenova. Svaki prsten može biti četvoro-, peto-, šesto-, sedmo- ili osmo-člani. Primeri su tetrahidrofuril, tetrahidrotiofenil, morfolino, tiomorfolino, pirolidinil, piperazinil, piperidinil i tiazilidinil, zajedno sa cikličnim oblikom šećera.
Termin "alkilcikloheteroalkil" se odnosi na cikloheteroalkil grupu koja sadrži neki alkil supstituent. Primeri su 4-metilpiperazin-1-il i 4-metilpiperidin-1-il.
Termin "aril" se odnosi na karbocikličnu aromatičnu grupu, kao što su fenil i naftil.
Termin "alkilaril" se odnosi na aril grupu, povezanu sa ostatkom molekula preko nekog alkil lanca.
Termin "heteroaril" se odnosi na monocikličnu aromatičnu grupu, koja u prstenu sadrži jedan ili više heteroatoma, kao što su azot, kiseonik ili sumpor, kao što su imidazolil, tienil, furil, piridil, pirimidil, piranil, pirazolil, pirolil, pirazinil, tiazolil, oksazolil i tetrazolil. Heteroaril grupe su takođe fuzionisani policiklični aromatični prstenasti sistemi u kojima najmanje jedan od prstenova sadrži jedan ili više heteroatoma, kao što su azot, kiseonik ili sumpor. Primeri su benzotienil, benzofuril, indolil, hinolinil, benzotiazol, benzoksazol, benzimidazol, honolinil, izohinolinil i izoindolil.
Termin "alkilheteroaril" se odnosi na heteroaril grupu povezanu sa ostatkom molekula preko nekog alkil lanca.
Termin "ostatak a-aminokiseline" se odnosi na grupu opšte formule -C(0)-CHR-NH- i obuhvata prirodne i sintetske aminokiseline, bilo u D- ili u L-konfiguraciji.
Ukoliko se drugačije ne naznači, termin "a-aminokiselina" obuhvata a-aminokiseline koje imaju (D)-, (L)- ili racemsku (D,L)-konfiguraciju. Podrazumeva se da kada varijablu R<8>predstavlja a-aminokiselina, da je ona povezana sa ostatkom molekula preko karbonilnog ugljenika direktno povezanog sa a-ugljenikom aminokiseline. U skladu sa strukturom Formule I, ovakva veza dovodi do stvaranja estra.
Kroz ovu prijavu, neka varijabla se može referisati uopšteno (npr. "svaki R") ili se može referisati specifično (npr. R<1>, R<2>, R<3>itd.). Ukoliko se drugačije ne naznači, kada se varijabla referiše uopšteno, podrazumeva se da obuhvata sve specifične realizacije te posmatrane varijable.
U još jednoj realizaciji, jedinjenje predstavlja jedinjenje Formule la:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, a bira se između jednog ili više jedinjenja datih u Tabeli 1 u nastavku.
U ovom pronalasku jedinjenje predstavlja i jedinjenje Formule lb:
ili njegova farmaceutski prihvatljvia so, gde se
R1ai R<1b>, svaki nezavisno, bira između -CD3i -CH3;
R<3>se bira između -C(CD3)3i -C(CH3)3; i
Y1ai Y<1b>su isti, a biraju se između H i D.
U sledećoj realizaciji, jedinjenje iz ovog pronalaska se bira između jedinjenja koja slede:
ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodnih jedinjenja.
U još specifičnijoj realizaciji, jedinjenje se bira između Jedinjenja 114, Jedinjenja 120, Jedinjenja 122 i Jedinjenja 131.
U sledećem skupu realizacija, bilo koji atom koji nije označen kao deuterijum, u bilo kojoj od gore datih realizacija, prisutan je kao izotop koji se normalno nalazi u prirodi.
Sintezu jedinjenja Formula la ili lb, može lako izvesti uobičajeno verziran sintetski hemičar. Relevantne procedure i intermedijari su opisani, na primer, u: US Patent No. 5,849,911; PCT Intl. Publication WO 97/46514; Bold, G et al.,J. Med. Chem. 41,3387(1998); Xu, Z et al.,Org. Process Res. Dev.6, 323 (2002); i u PCT Intl Publication WO 2006/014282.
Ovi postupci se mogu izvesti korišćenjem odgovarajućih deuterizovanih, i opciono drugih reagenasa koji sadrže izotope, i/ili intermedijare za sintezu ovde naznačenih jedinjenja, ili pozivanjem na standardne protokole sinteze, poznate u stanju tehnike za uvođenje atoma izotopa u hemijsku strukturu. Neki intermedijari se mogu koristiti sa ili bez prečišćavanja (npr. filtriranja, destilovanja, sublimacije, kristalizacije, trituriranja, ekstrakcije na čvrstoj fazi i hromatografije).
EGZEMPLARNA SINTEZA
Pogodan postupak za sintetizovanje jedinjenja Formule la prikazuje Shema 1.
Aldehid X se tretira sa komercijalno dostupnim t-butioksikarbonil hidrazidom (XI) dajući intermedijami hidrazonXII,zaštićen sa BOC, koji se zatim redukuje sa gasovitim vodonikom ili deuterijumom, formirajući odgovarajući hidrazid XIII, zaštićen sa BOC. Ovaj hidrazid XIII, zaštićen sa BOC, se zatim tretira sa komercijalno dostupnim epoksidom (XIV), dajući XV, koji se zatim deprotektuje sa hlorovodoničnom kiselinom, dajući XVI. Odgovarajući derivat karbamata terc-leucina XVII, se tretira saXVI,u prisustvu O-O^-dihidro^-okso-l-piridiO-N.N.N'.N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata (TPTU), dajući jedinjenje formule la.
Upotrebu različitih zaštitnih grupa ili naXIili naXIV,zajedno sa diferencijalnom deprotekcijom, opisali su Zhang, H et al., uJ. Labelled Compounds Radiopharm.48, 1041-1047 (2005), što dozvoljava obavljanje sinteze jedinjenja Formule la koja nisu simetrično supstituisana. Na taj način postižu se različiti putevi deuterizovanja R<1a>i R<1b>;i/iliR2iR<3>, kao što opisuju Sheme 1b i 1c u nastavku. Nedeuterizovani aldehid X, koji se koristi u gornjim Shemama I i Ic, komercijalno je dostupan. Deuterizovana verzija aldehida X je sintetizovana u skladu sa procedurom koju su opisali Thompson AF et al., uJACS,6J., 1374-1376 (1939), ili Scott CA et al., uSyn. Comm.6, 135-139 (1976), kao što je prikazano u Shemi 2 u nastavku. Alternativno, nedeuterizovani aldehid X se može oksidisati u karboksilnu kiselinu, pa konvertovati u Weinreb-ov amid pomoću acil hlorida, a zatim redukovati sa LiAID4, dajući željeni deuterizovani aldehid, kao što je pokazano u Shemi 2b u nastavku.
Deuterizovane verzije karbamatnog derivata terc-leucinaXVIIdobijaju se u skladu sa Shemama 3 do 5.
Kao što pokazuje Shema 3, terc-leucin XXIII, u kome R<2>i/ili R<3>predstavlja -C(CD3)3, mogu se dobiti polazeći od komercijalno dostupne oVpivaloinske kiseline (XX). OvajXXse redukuje u alkoholXXIIsa litijum-aluminijum-hidridom, kao što su opisali Brainard RL et al., uOrganometallies,5, 1481-1490 (1986). Ovaj alkoholXXIse oksidiše u aldehid XXII, pod bilo kojim od blagih uslova (videti na primer, Herrerias Cl et al.,Tet Lett.47, 13-17 (2005)). Ovaj aldehidXXIIse konvertuje u terc-leucin XXIII, korišćenjem asimetrične Strecker-ove sinteze, kao što su opisali Boesten WHJ et al., uOrg. Lett.3,1121-1124 (2001). Alternativnu Strecker-ovu sintezu su opisali Daviš FA et al., uJ. Org. Chem.6J, 440-441 (1996).
Kao što pokazuje Shema 4, deuterizovani terc-leucin XXV reaguje sa odgovarajućim hlorometilformijatom XXVI, kao što je opisano u US Patent Application Publication 2005/131017, dajući željeni derivat karbamata terc-leucina XVII, koji se koristi u Shemi 1.
U Shemi 5 deuterizovani t-butil hlorid se konvertuje u odgovarajući pivalaldehid (XXII) refluksovanjem u anhidrovanom etru, u prisustvu magnezijuma i joda, posle čega sledi dodavanje anhidrovanog dimetilformamida (DMF). Ovaj pivalaldehid (XXII) reaguje sa (R)-fenilglicin amidom i NaCN, u sirćetnoj kiselini u vodi, dajući nitril (XXIIa). Ovaj nitril (XXIIa) se hidrolizuje u sumpornoj kiselini, dajući amid (XXIIb), koji se zatim hidrogenuje uz pomoć paladijuma na ugljeniku dajući amid (XXIIc). Ovaj amid (XXIIc) se hidrolizuje u hlorovodoničnoj kiselini dajući odgovarajuću karboksilnu kiselinu (XXV), koja zatim reaguje sa deuterizovanim metil hloroformijatom, u prisustvu NaOH, dajući deuterizovani intermedijar XVII.
Niz novih intermedijara, koji se mogu koristiti za dobijanje jedinjenja iz ovog pronalaska, bira se između sledećih:
Pod nekim uslovima sinteze, Jedinjenja 103, 104, 106, 111, 113, 114, 120, 121, 122, 123, 129 i 131 su dobijena sa izotopskim sadržajem od najmanje 75%, u svakom delu koji je označen sa "D". Pod drugim uslovima sinteze Jedinjenja 103, 104, 106, 111, 113, 114, 120,121, 122, 123, 129 i 131 su dobijena sa izotopskim sadržajem od najmanje 95%, u svakom delu koji je označen sa "D".
Prolekovi jedinjenja iz ovog pronalaska, predstavljeni Formulom A, u kojoj R<5>predstavlja -P(0)-(OH)2lili njihova so, mogu se dobiti u skladu sa procedurom koja je data u WO 2001/000635A. Prolekovi iz ovog pronalaska, predstavljeni Formulom A, u kojoj R<5>predstavlja -(CR6R<7->0)a-R<8>, gde suR6 iR<7>H, a svaki R<8>je -P(O)-(OH)2, ili njegova so, mogu se dobiti u skladu sa procedurom koju su opisali Safadi M et al., uPharmaceutical Research10(9), 1350 (1993). Drugi pogodni postupci za dobijanje prolekova jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu naći u PCT Intl. Publication VVO 2006/014282.
U drugim realizacijama, jedinjenje iz ovog pronalaska ima najmanje 52,5% ugrađenog deuterijuma, najmanje 60% ugrađenog deuterijuma, najmanje 67,5% ugrađenog deuterijuma, najmanje 75% ugrađenog deuterijuma, najmanje 82,5% ugrađenog deuterijuma, najmanje 90% ugrađenog deuterijuma ili najmanje 95% ugrađenog deuterijuma, na svakoj poziciji označenoj sa deuterijumom, u nekom jedinjenju iz ovog pronalaska. Jedinjenje iz ovog pronalaska može biti sadržano u količini, na primer od najmanje 100 mg, najmanje 200 mg, poželjno najmanje 400 mg, poželjnije najmanje 500 mg, a opciono i do 10 kg.
Nije namera da specifični pristupi i jedinjenja prikazani gore predstavljaju ograničenje. Hemijske strukture u ovim shemama opisuju varijable koje su ovde definisane, paralelno sa definicijama hemijske grupe (ostaci, atomi, itd.) na odgovarajućoj poziciji u formulama jedinjenja datih ovde, bilo da su identifikovani istim imenom varijable (tj. R<1>, R<2>, R<3>, itd.) ili ne. Stabilnost hemijske grupe u strukturi jedinjenja koje se koristi za sintezu nekog drugog jedinjenja je unutar znanja onog ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike. Dodatni postupci za sintezu jedinjenja u skladu sa ovim pronalaskom i njihovih sintetskih prekursora, uključujući i one sa putevima koji nisu eksplicitno pokazani u ovim shemama, nalaze se unutar sredstava kojima raspolažu hemičari uobičajeno verzirani u stanju tehnike. Postupci optimizacije uslova reakcije i, prema potrebi, minimiziranje kompetitivnih sporednih proizvoda, poznati su u staju tehnike. Pored toga, reference sinteze koje su ovde citirane, reakcione sheme i protokoli, mogu biti određeni od strane verziranog stručnjaka, korišćenjem komercijalno dostupnih pretraživanja softverskih baza podataka za strukture, kao što su na primer, SciFinder<®>(CAS odeljenje Američkog hemijskog društva), STN<®>(CAS odeljenje Američkog hemijskog društva), CrossFire Beilstein<®>(Elsevier MDL), ili mašine za pretraživanje intemeta, kao što je Google<®>, ili ključne baze podataka, kao što je US Patent and Trademark Office text database.
Postupci koji su ovde opisani mogu takođe dodatno da obuhvate i korake, bilo pre ili posle koraka specifično opisanih ovde, za dodavanje ili uklanjanje pogodnih zaštitnih grupa, kako bi se konačno omogućila sinteza ovih jedinjenja. Pored toga, razni koraci sinteze se mogu obaviti alternativnim redosledom ili redom, dajući željena jedinjenja. U stanju tehnike poznate su sintetske hemijske transformacije i metodologije zaštitnih grupa (protekcija i deprotekcija) koje su korisne prilikom sintetizovanja ovih jedinjenja, a sadrže, na primer, one koje su opisane u Larock R, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); Greene TW et al., "Protective Groups in Organic Svnthesis", 3rd. ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., "Fieser's and Fieser"s Reagents for Organic Svnthesis", John Wiley and Sons (1994); i Paquette L, ed., "Encvclopedia of Reagents for Organic Svnthesis", John Wiley and Sons (1995) i naknadna izdanja.
Kombinacije supstituenata i varijabli, predviđene u ovom pronalasku, su one koje za rezultat imaju formiranje stabilnih jedinjenja.
KOMPOZICIJE
Ovaj pronalazak daje takođe apirogene kompozicije, koje sadrže efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb (npr. uključujući bilo koju od ovde datih formula), ili farmaceutski prihvatljive soli pomenutog jedinjenja, i neki prihvatljiv nosač. Poželjno je da se kompozicija iz ovog pronalaska formuliše za farmaceutsku upotrebu ("farmaceutska kompozicija"), pri čemu nosač predstavlja farmaceutski prihvatljiv nosač. Nosač je "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, a u slučaju farmaceutski prihvatljivog nosača, da nije štetan po primaoca u količini koja se koristi u medikamentu.
Farmaceutski prihvatljivi nosači, adjuvanti i tečni nosači, koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaska, su ali bez ograničavanja, jonoizmenjivači, aluminijum-oksid aluminijum-stearat, lecitin, proteini seruma, kao što je albumin humanog seruma, pufeme supstance, kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, kalijum-sorbat, delimične smeše glicerida i zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli elelktrolita, kao što su protamin-sulfat, dinatrijum-hidrogenfosfat, kalijum-hidrogenfosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum-dioksid, magnezijum-trisilikat, polivinilpirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilenglikol, natrijum-karboksimetilceluloza, poiiakrilati, voskovi, blok polimeri polietilen-polioksipropilen, polietilenglikol i masnoća sa ovčije vune.
Po potrebi, rastvorljivost i bioupotrebljivost jedinjenja iz ovog pronalaska u farmaceutskim kompozicijama se može poboljšati postupcima koji su dobro poznati u stanju tehnike. Jedan postupak obuhvata upotrebu lipidnih ekscipijenata u formulaciji. Videti "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailabilitv of Poorlv Water-Soluble Drugs" (u "Drugs and the Pharmaceutical Sciences"), urednik David J. Hauss, Informa Healthcare, 2007; i "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Deliverv: Basic Principles and Biological Examples", Kushor M. VVasan, uredn., Wiley-lnterscience, 2006.
Sledeći poznat postupak za poboljšanje bioupotrebljivosti je upotreba amorfnog oblika jedinjenja iz ovog pronalaska, opciono formulisanog sa poloksamerom, kao što je LUIROL™ i PLURONIC™ (BASF Corporation), ili blok kopolimerima etilenoksida i propilenoksida. Videti US Patent No. 7,014,866; i US Patent Publications 2006/0094744 i 2006/0079502.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska su one koje su pogodne za oralno, rektalno, nazalno, površinsko (uključujući bukalno i sublingvalno), pulmonarno, vaginalno ili parenteralno (uključujući subkutano, intramuskulamo, intravenozno i intradermano) ordiniranje. U nekim realizacijama jedinjenje ovde date formule se ordinira transdermalno (npr. korišćenjem transdermalnih flastera ili tehnika jontoforeze). Druge formulacije se mogu dati u obliku jedinične doze, npr. tableta, kapsula sa uzdržanim oslobađanjem i lipozoma, a mogu se dobiti bilo kojim od postupaka dobro poznatih u stanju tehnike farmacije. Videti, na primer, "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Companv, Philadelphia, PA (17-to izdanje, 1985).
Ovi postupci dobijanja obuhvataju korak dovođenja u vezu molekula, koji treba da se ordinira, sa sastojcima, kao što je nosač, koji čine jedan ili više pomoćnih sastojaka. Obično, kompozicije se dobijaju uniformnim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima, lipozomima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima, ili sa oboje, a kada je to potrebno, i oblikovanjem proizvoda.
U nekim realizacijama ovo jedinjenje se ordinira oralno. Kompozicije iz ovog pronalaska koje su pogodne za oralno ordiniranje mogu biti u obliku posebnih jediniki, kao što su kapsule, kašete ili tablete, od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnog sastojka; prah ili granule; rastvor ili suspenzija u vodi ili nekoj ne-vodenoj tečnosti; tečna emulzija ulja u vodi; tečna emulzija vode u ulju; pakovanje u lipozomima; ili kao bolus injekcija itd. Meke želatinske kapsule mogu biti korisne za pakovanje tih suspenzija, koje mogu pogodno da povećaju brzinu absorpcije jedinjenja.
U slučaju tableta za oralnu upotrebu, nosači koji se obično koriste su laktoza i kukuruzni škrob. Tipično, dodaju se agensi za lubrikaciju, kao što je magnezijum-stearat. Za oralno ordiniranje u obliku kapsule, korisni razblaživači su laktoza i osušeni kukuruzni škrob. Kada se suspenzije u vodi ordiniraju oralno, aktivni sastojak se kombinuje sa agensima za emulgovanje i suspendovanje. Ukoliko se želi, mogu se dodati i neki agensi za zaslađivanje i/ili aromatizovanje i/ili bojenje.
Kompozicije koje su pogodne za oralno ordiniranje obuhvataju i hostije, koje sadrže sastojke u nekoj aromatizovanoj osnovi, obično u saharozi i akaciji ili tragakantu; i pastile, koje sadrže aktivni sastojak u nekoj inertnoj osnovi, kao što je želatin i glicerin, ili u saharozi i akaciji.
Kompozicije koje su pogodne za parenteralno ordiniranje su vodeni i ne-vodeni sterilni rastvori za injektiranje, koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance sa kojima se formulaciji podešava izotoničost sa krvlju paciijenta kome je ista namenjena; i vodene ili ne-vodene sterilne suspenzije, koje mogu sadržati agense za suspendovanje i agense za zgušnjavanje. Ove formulacije se mogu davati u obliku jedinične doze ili u kontejneru sa više doza, na primer, kao zatvorene ampule i fiole, a mogu se skladištiti u stanju osušenom smrzavanjem (liofilizovane), zahtevajući neposredno pred upotrebu dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije. Rastvori i suspenzije za improvizovano injektiranje se mogu dobiti iz sterilnih prahova, granula i tableta.
Takvi rastvori za injektiranje mogu biti u obliku, na primer, sterilnih injektibilnih vodenih ili ne-vodenih suspenzija. Ovakva suspenzija se može formulisati u skladu sa tehnikama koje su poznate u stanju tehnike, korišćenjem pogodnih agenasa za davanje ili vlaženje (kao što je na primer, Tween 80) i agenasa za suspendovanje. Sterilni injektibilni preparat može biti takođe sterilni injektibilnii rastvor ili suspenzija u nekom netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvoru 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim tečnim nosačima i rastvaračima, koji se mogu koristiti, su manitol, voda, Ringer-ov rastvor i izotonični rastvor natrijum-hlorida. Pored toga, pogodno mogu da se koriste sterilna, fiksirana ulja, kao rastvarač ili medijum za suspendovanje. U tu svrhu, može se koristiti bilo koja blenda fiksiranih ulja, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, i njeni gliceridni derivati, su korisni za dobijanje preparata za injektiranje, kao što su prirodna farmaceutski prihvatljiva ulja, kao npr. maslinovo ulje ili kastor ulje, posebno u njihovim polioksietilovanim verzijama. Ovi uljani rastvori ili suspenzije mogu takođe kao razblaživač ili disperzant da sadrže neki alkohol dugog lanca.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati u obliku supozitorija, za rektalno ordiniranje. Ove kompozicije se mogu dobiti mešanjem jedinjenja iz ovog pronalaska sa pogodnim ne-iritabilnim ekscipijentom, koji je čvrst na sobnoj temperaturi, a tečan na rektalnoj temperaturi, pa se stoga topi u rektumu, oslobađajući aktivne komponente. Ovi materijali su, ali bez ograničavanja, kakaobuter, pčelinji vosak i polietilenglikoli.
Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu ordinirati kao nazalni aerosoli ili inhalacijom. Te kompozicije se dobijaju u skladu sa tehnikama koje su dobro poznate u stanju tehnike farmaceutskog formulisanja, a mogu se dobiti kao rastvori u slanom rastvoru, korišćenjem benzil alkohola ili drugih pogodnih prezervativa, absorpcionih promotera za poboljšanje bioupotrebljivosti, fluorokarbona i/ili drugih agenasa za solubilizaciju ili dispergovanje, koji su poznati u stanju tehnike. Videti, npr. "Rabinowitz JD i Zaffaroni AC, US Patent No. 6,803,031, dodeljen Alexza Molecular Deliverv Corporatin.
Površinsko ordiniranje farmaceutskih kompozicija iz ovog pronalaska naročito je korisno kada željeni tretman obuhvata površine ili organe koji su lako dostupni za površinsku primenu. Za primenu po površini kože, farmaceutska formulacija treba da se formu liše kao pogodna mast, koja sadrži aktivne komponente suspendovane ili rastvorene u nekom nosaču. Nosači za površinsko ordiniranje jedinjenja iz ovog pronalaska su, ali bez ograničavanja, mineralno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilenglikol, jedinjenje polioksietilena i polioksipropilena, vosak za emulgovanje i voda. Alternativno, ova farmaceutska kompozicija se može formulisati kao pogodni losion ili krema, koji sadrže aktivno jedinjenja suspendovano ili rastvoreno u nekom nosaču. Pogodni nosači su, ali bez ograničavanja, mineralno ulje, sorbitan monooleat, polisorbat 60, vosak cetilestara, cetearil alkohol, 2-oktildodekanol, benzil alkohol i voda. Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska se mogu primeniti površinski u donjem intestinalnom traktu pomoću formulacije za rektalne supozitorije, ili formulacije pogodnog klistira. Površinsko-transdermalni flasteri i jontoforstesko ordiniranje takođe su obuhvaćeni ovim pronalaskom.
Primena terapeutskog proizvoda na pacijentu može biti lokalna, tako što se ordinira na mesto od interesa. Mogu se koristiti razne tehnike za obezbeđivanje pacijentu kompozicija na neko mesto od interesa, kao što su injekcija, upotreba katetera, trokara, projektila, pluronskog gela, stentova, polimera za uzdržano oslobađanje leka ili drugih uređaja koji pružaju interni pristup.
Dakle, u skladu sa još jednom realizacijom, jedinjenja iz ovog pronalaska se mogu ugraditi u kompozicije za oblaganje i u uređaje za medicinske implantate, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskulami graftovi, stentovi ili kateteri. Pogodna oblaganja i opšte dobijanje uređaja za obložene implantate, poznati su u stanju tehnike, a primeri su dati u US Patent No. 6,099,562; 5,886,026 i 5,304,121. Obloge su tipično biokompatibilni polimemi materijali, kao što su polimer hidrogela, polimetildisiloksan, polikaprolakton, polietilenglikol, polimlečna kiselina, etilenvinilacetat i njihove smeše. Ove obloge mogu opciono biti još prevučene se pogodnom površinskom prevlakom fluorosilikona, polisaharida, polietilenglikola, polifosfolipida ili njihovih kombinacija, tako da kompozicija dobije karakteristike kontrolisanog oslobađanja. Obloge za invazivne uređaje obuhvaćene su definicijom farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvanta ili tečnog nosača, onako kako se ti termini ovde koriste.
Onima koji su verzirani u stanje tehnike je očigledno da se oblaganje tog uređaja obavlja pre implantacije u nekog sisara.
U skladu sa sledećom realizacijom, uređaj za oslobađanje implantiranog leka se može impregnirati dovođenjem u kontakt pomenutog uređaja za oslobađanje leka sa nekim jedinjenjem ili kompozicijom iz ovog pronalaska u uređajima za oslobađanje implantiranog leka, koji su, ali bez ograničavanja, kapsule ili obloge od biodegradibilnog polimera, ne-degradibilnog, kapsule od polimera podložnog difuziji i biodegradibilnih polimemih oblandi.
U skladu sa sledećom realizacijom, medicinski uređaj za implantaciju može se dati tako da je obložen sa nekim jedinjenjem ili kompozicijom koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, tako da je to jedinjenje terapeutski aktivno.
U skladu sa sledećom realizacijom, uređaj za oslobađanje implantiranog naboja može se dati tako da je impregniran sa, ili da ima jedinjenje ili kompoziciju koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, tako da se to jedinjenje oslobađa iz pomenutog uređaja i da je terapeutski aktivno.
Ukoliko je neki organ ili tkivo dostupno, zbog uklanjanja iz pacijenta, taj organ ili tkivo se može uroniti u medijum koji sadrži kompoziciju iz ovog pronalaska, a kompozicija iz ovog pronalaska se može premazati po tom organu, ili se kompozicija iz ovog pronalaska može naneti na neki drugi pogodan način.
U sledećoj realizaciji, kompozicija iz ovog pronalaska sadrži još i drugi terapeutski agens. U jednoj realizaciji, ovaj drugi terapeutski agens je jedno ili više dodatnih jedinjenja iz ovog pronalaska. U posebnoj realizaciji, svako od dva ili više jedinjenja iz ovog pronalaska u toj kompoziciji razlikuje se od drugih po pozicijama izotopskog obogaćenja. Obično, takva kompozicija sadrži tri, četiri, pet ili više različitih jedinjenja iz ovog pronalaska.
U sledećoj realizaciji, drugi terapeutski agens se može birati između nekog jedinjenja ili terapeutskog agensa za koje je poznato da poseduju pogodna svojstva, kada se ordiniraju sa jedinjenjem koje ima isti mehanizam delovanja kao atazanavir. Takvi agensi su oni za koje je pokazano da su korisni u kombinaciji sa atazanavirom, uključujuć, ali bez ograničavanja, one koji su opisani u PCT publikacijama WO 2003/020206, WO 2005/058248, VVO2006/060731 i WO 2005/027855.
Poželjno je da drugi terapeutski agens bude koristan za tretman ili prevenciju HIV infekcije (tj. neki antiretrovirusni agens).
U jednoj realizaciji, ovaj drugi terapeutski agens se bira između drugih antiretrovirusnih agenasa, kao što su, ali bez ograničavanja, drugi inhibitor HIV proteaze (npr. ampernavir, fosamprenavir, tipranavir, indinavir, sakvinavir, lopinavir, ritonavir, darunavir ili nelfinavir), neki inhibitor ne-nukleozidne reversne transkriptaze ("NNRTT") (npr., etravirin, delaviridin, efavirenz, nevirapin ili rilpivirin), neki inhibitor nukelozidne/nukleotidne reversne transkriptaze ("NRTI") (npr. zidovudin, lamivudin, emtricitabin, tenofovir diizoproksilfumarat, didanozin, stavudin, abakavir, racivir, amdoksovir, apricitabin, entekavir, adefovir ili elvucitabin), inhibitor ulaska virusa (npr. enfuvirtid, maravirok, vikrivirok, PRO 140 ili TNX-355), neki inhibitor integraze (npr. raltegravir ili elvitegravir), antiretroviralni imunognološki agens (npr. imunitin, proleukin, remin, BAY 50-4798 ili IR103), inhbitor sazrevanja virusa (npr. bevirimat), ćelijski inhibitor (npr. droksija ili hidroksiurea) ili kombinacija dva ili više gore pomenutih.
U specifičnijoj realizaciji, drugi terapeutski agens se bira između ritonavira, efavirenza, didanozina, tenofovir dozoproksila, nelfinavir mezilata, raltegravira, sakvinavira, lopinavira, nevirapina, emtricitabina, abakavira, lamivudina, zidovudina, maraviroka, stavudina, darunavira, fosamprenavira, vicriviroca, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od prethodnih i njihovih kombinacija.
U još specifičnijoj realizaciji, drugi terapeutski agens se bira između ritonavira, efavirenza, didanozina, ritegravira, tenofovir diizoproksil lamivudina, abakavira, zdovudina, emtricitabina, efavirenza, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od prethodnih i njihovih kombinacija. U sledećoj specifičnoj realizaciji,kompozicije iz ovog pronalaska sadrže neko od jedinjenja Formule la ili lb i dva ili tri druga terapeutska agensa pomenuta gore u ovom pasusu. U još specifičnijoj realizaciji, kompozicije iz ovog pronalaska sadrže neko od jedinjenja Formule la ili lb i dva druga terapeutska agensa pomenuta gore u ovom pasusu.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje odvojene oblike za doziranje jedinjenja iz ovog pronalaska i jednog ili više gore pomenutih terapeutskih agenasa, a pri tome su ovo jedinjenje i drugi terapeutski agens povezani jedan sa drugim. Termin "povezani jedan sa drugim", kako se ovde koristi, označava da su odvojeni oblici za doziranje pakovani zajedno ili na neki drugi način spojeni jedan uz drugi, tako da je jasno da su odvojeni oblici za doziranje namenjeni da se prodaju i ordiniraju zajedno (unutar manje od 24 h jedan u odnosu na drugi, konsekutivno ili simultano).
U još jednoj realizaciji ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količnu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu dovodi do poluživota eliminacije ovog jedinjenja u terminalnom serumu koji je veći od poluživota eliminacije atazanavira u terminalnom serumu, kada se atazanavir ordinira ekvivalentnom testiranom subjektu u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži molski ekvivalent atazanavira, a dozira se istim režimom doziranja kao i neko jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U drugoj realizaciji, poluživot eliminacije iz terminalnog seruma nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, iznosi najmanje 110%, 120%, 130%, 140%, 150% ili 160% ili više, od poluživota eliminacije iz terminalnog seruma atazanavira, u molski ekvivalentnoj kompoziciji atazanavira i pri istom režimu doziranja. U specifičnijoj realizaciji jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordinira kao pojedinačna doza.
U srodnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, ili njegovu farmaceutski prihvatlivu so, pri čemu je poluživot eliminacije ovog jedinjenja iz terminalnog seruma, nakon ordiniranja jedne doze ove kompozicije testiranom subjektu, duži od 5,0 h, duži od 6,0 h, duži od 7,0 h ili duži od 8,0 h.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu daje AUCo-r(gde je x = interval doziranja) za ovo jedinjenje veće nego AUCo-ratazanavira, kada se atazanavir ordinira ekvivalentnom testiranom subjektu u molski ekvivalentnoj farmaceutskoj kompoziciji, koja se ordinira pod istim režimom doziranja kao i neko jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U drugoj realizaciji, AUCo-xdobijen za kompoziciju iz ovog pronalaska je najmanje za 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, ili veća nego AUCo-rdobijena za molski ekvivalentnu kompoziciju atazanavira, ordiniranu pod istim režimom doziranja. U specifičnijoj realizaciji neko jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordinira jedanput na dan.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije oralno ordiniranje testiranom subjektu dovodi do maksimalne koncentracije tog jedinjenja u serumu (Cmax), koja je veća od maksimalne koncentracije atazanavira u serumu, kada se atazanavir oralno ordinira ekvivalentnom testiranom subjektu u molski elkivalentnoj farmaceutskoj kompoziciji i pod istim režimom ordiniranja kao i neko od jedinjenja prema bilo kojoj od Fromula la ili lb. U srodnoj realizaciji, maksimalna koncentracija u serumu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, dobijena posle oralnog ordiniranja preparata iz ovog pronalaska, je za najmanje 120%, 125%, 130%, 135% il više, veća od maksimalne koncentracije atazanavira u serumu, dobijene posle oralnog ordiniranja molski ekvivalentne kompozicije, ordinirane pod istim režimom doziranja. U specifičnijoj realizaciji, neko jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordinira jedanput na dan.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije oralno ordiniranje testiranom subjektu dovodi do minimalne koncentracije tog jedinjenja u serumu (Cmin), koja je veća od minimalne koncentracije atazanavira u serumu, kada se atazanavir oralno ordinira ekvivalentnom testiranom subjektu u molski ekvivalentnoj farmaceutskoj kompoziciji, a ordinira se pod istim režimom doziranja kao i jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U srodnoj realizaciji, minimalna koncentracija u serumu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, dobijena nakon oralnog ordiniranja kompozicije iz ovog pronalaska, je najmanje 125%, 150%, 175%, 200% ili veća, nego minimalna koncentracija atazanavira u plazmi, dobijena posle oralnog ordinidamja molski ekvivalentne kompozicije atazanavira pod istim režimom doziranja. U specifičnijoj realizaciji jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordinira jedanput na dan.
Jedinjenja iz ovog pronalaska pokazuju takođe veću rezistentnost prema metabolizmu, u poređenju sa atazanavirom. Tako, u sledećoj realizaciji ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije oralno ordiniranje testiranom subjektu dovodi do brzine nestajanja tog jedinjenja iz seruma, posle oralnog doziranja, koja je manja od brzine nestajanja atazanavira iz seruma, nakon oralnog ordiniranja atazanavira molski ekvivalentne farmaceutske kompozicije ekvivalentnom testiranom subjektu, kada je ordinirana pod istim režimom doziranja kao i jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U drugim realizacijama, brzina nestajanja ovog jedinjenja iz seruma, nakon oralnog ordiniranja kompozicije iz ovog pronalaska je manja od 90%, manja od 80%, manja od 70% ili manja od 60% od brzine nestajanja atazanavira iz seruma, nakon oralnog ordiniranja molski ekvivalentne kompozicije atazanavira pod istim režimom doziranja. U specifičnijoj realizaciji, ovo jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordnira jedanput na dan.
U srodnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 150 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a pri tome je brzina nestajana tog jedinjenja iz seruma, nakon oralnog ordiniranja jedne doze ove kompozicije šimpanzu, manja od 90 mL/h/kg, manja od 80 mL/h/kg, manja od 75 mL/h/kg ili manja od 70 mL/h/kg.
U sledećoj srodnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži 50 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, a pri tome je brzina nestajanja iz seruma tog jedinjenja, nakon oralnog ordiniranja jedne doze tog jedinjenja šimpanzu, manja od 350 /h/kg, manja od 325/h/kg, manja od 300/h/kg ili manja od 275/h/kg.
U sledećoj srodnoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije oralno ordiniranje testiranom subjektu ima za rezultat količinu izlučenog nedirnutog jedinjenja za 24 h, nakon ordiniranja, koja je veća nego količina izlučenog nedirnutog atazanavira posle 24 h od oralnog ordiniranja atazanavira ekvivalentnom testiranom subjektu molski ekvivalentne farmaceutske kompozicije, ordinirane pod istim režimom doziranja kao i neko jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U drugim realizacijama, količina nekog j edinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb koja se nedirnuta izluči 24 h nakon oralnog ordiniranja kompozicije iz ovog pronalaska, je veća od 140%, veća od 160%, veća od 180%, veća od 200% ili veća od 250% ili više, nego količina nedirnutog atazanavira izlučenog 24 h nakon oralnog ordinirianja molski ekvivalentne kompozicije atazanavira, ordinirane pod istim režimom doziranja. U specifičnijoj realizaciji, ovo jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordnira jedanput na dan.
U još jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži efikasnu količinu nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu za rezultat daje ili: a) sličnu AUC0-12; b) sličnu CmaX; ili c) sličnu Cmin (najnižu koncentraciju unutar intervala doziranja) kao i atazanavir, a pri tome se atazanavir ordinira ekvivalentnom testiranom subjektu kao farmaceutska kompozicija koja sadrži količinu atazanavira koja je veća od količine jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, računato na molski sadržaj aktivnog sasatojka, s tim da se ordinira pod istim režimom doziranja kao i jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U drugim realizacijama, efiaksna kolčina jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb nije veća od 80%, 70%, 60%, 50%, 40% ili manje od količine atazanavira potrebne za dobijanje slične AUC0-12, slične Cmin i/ili slične Cmax, pod uslovom da se ordinira pod istim režimom doziranja kao i jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb. U specifičnijoj realizaciji, ovo jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb se ordnira jedanput na dan.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 250 mg i 275 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cminu plazmi između 275 i 625 ng/mL i/ili srednju koncentraciju u plazmi u stacionarnom stanju ("Css", koja je takođe definisana kao AUCo-t, gde je t vreme intervala doziranja), koja je između 925 i 1425 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 275 mg i 300 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, za rezultat daje Cmjnu plazmi između 300 i 675 ng/mL i/ili Csskoja je između 1000 i 1550 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 300 mg i 325 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, za rezultat daje Cmin u plazmi između 350 i 750 ng/mL i/ili Csskoja je između 1100 i 1675 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 325 mg i 350 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cmjnu plazmi između 375 i 800 ng/mL i/ili Csskoja je između 1200 i 1800 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 350 mg i 375 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cminu plazmi između 400 i 850 ng/mL i/ili C,skoja je između 1300 i 1925 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 375 mg i 400 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cminu plazmi između 425 i 900 ng/mL i/ili C8Skoja je između 1400 i 2050 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 400 mg i 425 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cminu plazmi između 450 i 975 ng/mL i/ili Cs8 koja je između 1500 i 2175 ng/mL.
U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži između 425 mg i 450 mg nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, čije ordiniranje testiranom subjektu jedanput na dan, u odsustvu istovremenog ordiniranja ritonavira, za rezultat daje Cminu plazmi između 500 i 1025 ng/mL i/ili Csskoja je između 1575 i 2300 ng/mL.
U svakoj od gornjih realizacija, umesto oblika slobodne baze, može se koristiti neka farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb i/ili atazanavira.
U još specifičnijoj ralizaciji, u svakoj od kompozicija pomenutih gore, jedinjenje predstavlja neko jedinjenje Formule la ili lb. U još specifičnijoj realizaciji, u svakoj od kompozicija pomenutih gore, jedinjenje se bira između Jedinjenja 114, Jedinjenja 120, Jedinjenja 122 i Jedinjenja 131.
Termin "molski ekvivalentna količina", kako se ovde koristi, označava količinu prisustnu u prvoj kompoziciji, koja je ista kao količina prisutna u drugoj kompoziciji, računato u molima aktivnog sastojka.
"Testirani subjekt" je bilo koji sisar, poželjno šimpanzo ili humano biće.
"Ekvivalentni testirani subjekt", kako se ovde definiše, pripada istoj vrsti i polu kao i testirani subjekt, a u poređenju sa testiranim subjektom ne pokazuje više od 10% varijabilnosti farmakokinetičkog parametra koji se testira, nakon ordiniranja iste količine atazanavira i testiranom subjektu i ekvivalentnom subjektu. Verzirani stručnjak shvata da jedan način smanjivanja varijabilnosti predstavlja istovremeno doziranje jedinjenja iz ovog pronalaska zajedno sa atazanavirom.
U farmaceutskim kompozicijama iz ovog pronalaska jedinjenje iz ovog pronalaska je prisutno u efikasnoj količini. Kako se ovde koristi, termin "efikasna količina" se odnosi na količinu koja je, kada se ordinira odgovarajućim režimom doziranja, dovoljna za tretiranje (terapeutsko ili profilaktičko) ciljanog poremećaja. Na primer, efikasna količina je dovoljna da smanji ili ublaži jačinu, trajanje ili napredovanje poremećaja koji se cilja, spreči napredovanje poremećaja koji se tretira, izazove povlačenje poremećaja koji se tretira ili poboljša ili unapredi profilaktički ili terapeutski efkat ili efekte neke druge terapije. Poželjno je da se jedinjenje iz ovog pronalaska nalazi u kompoziciji u sadržaju od 0,1 do 50 mas%, poželjnije od 1 do 30 mas%, najpoželjnije od 5 do 20 mas%.
Međuzavisnot doze za animalna bića i humana bića (računato u miligramima po kvadratnom metru telesne površine) opisana je u Freireich et al.,Cancer Chemother. Rep.50, 219 (1968). Telesna površina se može približno izračunati iz visine i mase pacijenta. Videti, npr."Scientrfic Tables", Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, str. 537.
U jednoj realizaciji efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska se kreće od oko 200 do oko 800 mg po tretmanu. U specifičnijim realizacijama, opseg je od oko 250 mg do oko 600 mg, ili od oko 250 mg do oko 400 mg, ili od oko 300 mg, so oko 500 mg, ili najspecifičnije od oko 325 mg do oko 450 mg. Tretman se tipično ordinira od jedan do dva puta na dan. Efikasne doze će takođe varirati, što razumeju oni koji su verzirani u stanju tehnike, zavisno od bolesti koja se tretira, ozbiljnosti bolesti, puta ordiniranja, pola, starosti i opšteg zdravstvenog stanja pacijenta, upotrebljenih ekscipijenata, mogućosti istovremenog korišćenja drugih terapeutskih tretmana, kao što je upotreba drugih agenasa, i od odluke vodećeg lekara. Na primer, uputstvo za izbor efikasne doze se može naći u informaciji za ordiniranje atazanavira.
Za farmaceutske kompozicije koje sadrže neki drugi terapeutski agens, efikasna količina ovog drugog terapeutskog agensa je između oko 20% i 100% doze koja se normalno koristi u režimu monoterapije, kada se koristi samo taj agens. Poželjno je da efikasna količina bude između oko 70% i 100% normalne monoterapeutske doze. Normalne monoterapeutske doze ovih drugih terapeutskih agenasa su dobro poznate u stanju tehnike. Videti, npr. Weils et al., urednici, "Pharmacotherapy Handbook", 2nd. edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn (2000); "PDR Pharmacopeia, Tarscon Pocket Pharmacopeia 2000", Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000).
Očekuje se da bi neki od drugih terapeutskih agenasa, navedenih gore, mogli delovati sinergistički sa jedinjenjima iz ovog pronalaska. Kada se to desi, to dozvoljava smanjenje efikasne doze ovog drugog terapeuskog agensa i/ili jedinjenja iz ovog pronalaska, u odnosu na zahtevane doze u monoterapiji. Prednost ovog je u svođenju na minimum toksičnih sporednih efekata drugog terapeutskog agensa ili jedinjenja iz ovog pronalaska, u sinergističkom poboljšanju efikasnosti, u unapređenju lakoće ordiniranja ili upotrebe, i/ili u smanjenju ukupnih troškova za dobijanje jedinjenja ili formulacije.
TRETMAN
U sledećim realizacijama ovog pronalaska daju se jedinjenja Formule la ili lb, koja su korisna za tretman HIV infekcije pacijenta kome je to potrebno, koji se sastoji od ordiniranja tom pacijentu efikasne količine bilo kog jedinjenja Formule la ili lb, ili farmaceutski prihvatljive kompozicije koja sadrži bilo koje od jedinjenja Formule la ili lb.
Ovde navedene upotrebe obuhvataju takođe i one u kojima se identifikuje pacijent kome je potreban posebno naznačen tretman, pa se identifikuje pacijent kome je takav tretman potreban, na osnovu suda pacijenta ili profesionalnog zdravstvenog radnika, a taj sud može biti subjektivan (npr. mišljenje) ili objektivan (npr. merijiv pomoću nekog testa ili dijagnostičkog postupka).
U sledećoj realiziaciji, bilo koja od gornjih upotreba za tretman sadrži još i korak istovremenog ordiniranja pomenutom pacijentu jednog ili više drugih terapeutskih agenasa. Izbor drugog terapeutskog agensa se može napraviti tako što se bira takav drugi terapeutski agens za koga se zna da je koristan za istovremeno ordiniranje sa atazanavirom. Izbor drugog terapeutskog agensa zavisi takođe od posmatrane bolesti ili stanja koje treba da se tretira. Primeri drugih terapeutskih agenasa koji se mogu koristiti u postupcima iz ovog pronalaska, su oni koji su pomenuti gore, za upotrebu u kombinaciji sa kompozicijama koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska i druge terapeutske agense.
Posebno, kombinovane terapije iz ovog pronalaska predstavljaju istovremeno ordiniranje bilo kog jedinjenja Formule la ili lb i nekog drugog inhibitora HIV proteaze (npr. amprenavir, fo sampenavir, tipranavir, indinavir, sakvinavir, lopinavir, ritonavir, darinavir ili nelfinavir), nekog ne-nukleozidnog inhibitora reversne transkriptaze ("NNRTI") (npr. etravirin, delaviridin, efavirenc, nevirapin ili ilpivirin), nekog nukleozidno/nukleotidnog inhibitora reversne transkriptaze ("NRTI") (npr. zdovudin, lamivudin, emtrtricitabin, zidovudin, tenofovir diizopropil fumarat, dianozin, stavudin, abakavir, racivir, amdoksovir, apricifabin ili elvacitabin), neki inhibitor ulaska virusa (npr. enfuvirtid, maravirok, vikrivirok, PRO 140 ili TNX-355), neki inhibitor integraze (npr. raltegravir ili elvitegravir), neki antiretroviralni imunološki agens (npr. imunitin, proleukin, remun, BAY 50-4798 ili IR103), neki inhibitor sazrevanja virusa (npr. bevirimat), neki ćelijski inhibitor (npr. droksija ili hidroksiurea) ili kombinacije dva ili više gore pomenutih.
U specifičnijoj realizaciji, kombinovane terapije iz ovog pronalaska obuhvataju istovremeno ordiniranje nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb i drugog terapeutskog agensa, koji se bira između ritonavira, efavirenca, didanozina, tenofovir dizoproksila, relfinavir mezilata, amprenavira, raltegravira, sakvinavira, lopinavira, nevirapina, emtricitabina, abakavira, lamivudina, zidovudina, maraviroka, stavudina, darunavira, fozamprenavira, vicriviroca, farmaceutski prihvatljive soli bilo koga od prethodno pomenutih i njihovih kombinacija, za tretiranje HIV infekcije pacijenta kome je to potrebno.
U još specifičnijoj realizaciji, drugi terapeutski agens se bira između ritonavira, efavirenca, didanozinam raltegravira, tenofovir diizoproksil lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca, farmaceutske soli bilo koga od gore pomenutih i njihovih kombinacija. U sledećoj specifičnoj realizaciji, upotreba se sastoji od istovremenog ordiniranja nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb i dva ili tri druga terapeutska agensa pomenuta gore u ovom pasusu. U još specifičnijoj realizaciji, upotreba se sastoji od istovremenog ordiniranja nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb i dva druga terapeutska agensa pomenuta gore u ovom pasusu.
Termin "istovremeno ordiniranje", kako se ovde koristi, označava da se drugi terapeutski agens može ordinirati zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, kao deo jedinstvenog oblika za doziranje (kao što je kompozicija iz ovog pronalaska koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska i drugi terapeutski agens opisan gore), ili odvojeno, kao više oblika za doziranje. Alternativno, ovaj dodatni agens se može ordinirati pre, zajedno sa, ili posle ordiniranja jedinjenja iz ovog pronalaska. U tretmanu sa ovakvom kombinovanom terapijom, jedinjenje iz ovog pronalaska i drugi terapeutski agens(i) ordiniraju se konvencionalnim postupcima. Ordiniranje pacijentu kompozicije iz ovog pronalaska, koja sadrži i jedinjenje iz ovog pronalaska i neki drugi terapeutski agens, ne sprečava razdvojeno ordiniranje pomenutom pacijentu istog terapeutskog agensa, bilo kog drugog terapeutskog agensa ili bilo kog jedinjenja iz ovog pronalaska, u nekom drugom vremenu tokom trajanja tretmana.
Efikasne količine ovih drugih terapeutskih agenasa su dobro poznate onima koji su verzirani u stanju tehnike, a uputstvo za doziranje se može naći u patentima i publikovanim patentnim prijavama koje se ovde navode, kao i u VVells et al., urednici, "Pharmacothervpa Handbook", 2-go izdanje, Appleton and Lange, Stamford, Conn.
(2000); "PDR Pharamcopeia, Tarascon Pocket Pharmacopeia 2000" Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), i u drugim medicinskim tekstovima. Međutim, dobrim delom to je unutar spsobnosti verziranog stručnjaka da odredi opseg optimalne količine drugog terapeutskog agensa.
Pri tretmanu novih pacijenata, preporučena doza Reyataz-a<®>(atazanavir sulfat) za tretman HIV-1 infekcije, je 400 mg jedanput na dan, uz hranu. Ako se istovremeno ordinira sa tenofovirom, preporučena doza Reyataz-a je 300 mg, a ritonavira 100 mg. Kod pacijenata sa iskustvom tretmana, preporučena doza Reyataz-a za tretman HIV-1 infekcije je 300 mg, a ritonavira 100 mg, jedanput na dan, uz hranu. Na bazi podataka dobijenih na animalnom modelu, koji su ovde opisani, neka jedinjenja iz ovog pronalaska, posle jednodnevne doze u opsegu od 325 do 450 mg, očekuje se da imaju prednost kod humanih bića za postizanje Cmini/ili AUC, koji su uporedni sa Cmin i/ili AUC koji se postižu sa jednodnevnom dozom od 300 mg atazanavira, pojačanom sa 100 mg ritonavira. I skladu sa tim, jedna ralizacija ovog pronalaska daje jedinjenje koje se upotrebljava za tretiranje HIV infekcije, tako što se pacijentu kome je to potrebno ordinira kompozicija jedinjenja iz ovog pronalaska kao jednodnevna doza unutar opsega od 325 do 450 mg. U jednoj realizaciji, ta kompozicija se ordinira bez istovremenog ordiniranja ritonavira.
Sledeća realizacija se odnosi na jedinjenje koje se koristi za tretiranje HIV infekcije, ordiniranjem kompozicije koja sadrži jedinjenje iz ovog pronalaska, sa jednodnevnom dozom unutar opsega od 250 do 400 mg.
U jednoj realizaciji ovog pronalaska, ukoliko se subjektu ordinira i drugi terapeutski agens, efikasna količina jedinjenja iz ovog pronalaska je manja od efikasne količine koja bi bila ako se drugi terapeutski agens ne bi ordinirao. U sledećoj realizaciji, efikasna količina drugog terapeutskog agensa je manja od efikasne količine kada se jedinjenje iz ovog pronalaska ne bi ordiniralo. Na taj način, mogu se na minimum svesti neželjeni sporedni efekti, povezani sa visokim dozama bilo kog od agenasa. Druge potencijalne prednosti (kao što su, ali bez ograničavanja, režimi doziranja i/ili smanjivanje cene leka) jasne su onima koji su verzirani u stanju tehnike.
U još jednom aspektu, ovaj pronalazak daje upotrebu jedinjenja Formule la ili lb, samog ili zajedno sa jednim ili više gore opisanih drugih terapeutskih agenasa, za proizvodnju medikamenta, ili u obliku jedinstvene kompozicije ili kao odvojenih oblika za doziranje, za tretman ili prevenciju gore pomenutih bolesti, poremećaja ili simptoma kod pacijenta. Sledeći aspekt ovog pronalaska je jedinjenje prema bilo kojoj od Formula la ili lb za upotrebu u tretmanu ili prevenciji ovde navedenih bolesti, poremećaja ili simptoma kod nekog pacijenta. I sledećem aspektu, jedinjenje iz ovog pronalaska se može upotrebiti u medicini, kao što je u terapiji. U bilo kojoj od ovih upotreba, poželjno je da se ovo jedinjenje ordinira bez istovremenog ordiniranja ritonavira.
DIJAGNOSTIČKI POSTUPCI I KOMPLETI
Jedinjenja i kompozicije iz ovog pronalaska su korisni takođe kao reagensi u postupcima za određivanje koncentracije atazanavira u rastvoru ili biološkom uzorku, kao što je plazma, za ispitivanje metabolizma atazanavira i u drugim analitičkim ispitivanjima.
Takođe, mogu se dati kompleti za upotrebu u tretiranju HIV infekcije. Ovi kompleti mogu sadržati (a) farmaceutsku kompoziciju nekog jedinjenja prema bilo kojoj od Formula la ili lb, ili njegove soli, a pri tome se ta farmaceutska kompozicija nalazi u nekom kontejneru; i (b) uputstvo u kome se opisuje postupak za upotrebu te farmaceutske kompozicije za tretiranje HIV infekcije.
Ovaj kontejner može biti bilo kakav sud ili neki drugi zatvoreni ili hermetički aparat, u kome se može držati pomenuta farmaceutska kompozicija. Primeri su bočice, ampule, boce koje su podeljene ili sadrže više komora, pri čemu svaki odeljak ili komora sadrži jedinstevnu dozu pomenute kompozicije, ili neko podeljeno pakovanje u foliji, gde svaki odeljak sadrži jedinstvenu dozu pomenute kompozicije, ili neki dozer, koji dozira jedinstvenu dozu pomenute kompozicije. Ovaj kontejner može biti bilo kog konvencionalnog oblika ili forme, koji su poznati u stanju tehnike, a napravljen od farmaceutski prihvatljivog materijala, na primer to je kutija od papira ili kartona, staklena ili plastična boca ili tegla, kesa koja se može ponovo zaptiti (na primer, u kojoj se drži "dopuna" tableta, koja se stavlja u neki drugi kontejner), ili blister pakovanje sa pojedinačnim dozama koje se oslobađaju pod pritiskom iz pakovanja, u skladu sa terapeutskom shemom. Kontejner koji se koristi može zavisiti od oblika za doziranje koji se koristi, na primer, konvencionalna kartonska kutija se obično neće koristiti za držanje tečnih suspenzija. Pogodno je da se koristi više od jednog kontejnera u jednom pakovanju za iznošenje na tržište jediničnog oblika za doziranje. Na primer, tablete se mogu držati u boci, koja se drži unutar kutije. U jednoj realizaciji, kontejner predstavlja blister pakovanje.
Kompleti mogu takođe sadržati neki uređaj za ordiniranje ili za merenje jedinične doze farmaceutske kompozicije. Takav uređaj može biti neki inhaler, ukoliko pomenuta kompozicija predstavlja kompoziciju za inhaliranje; špric sa iglom, ukoliko pomenuta kompozicija predstavlja kompoziciju za injektiranje; špric, kašika, pumpa ili neki sud sa ili bez oznake zapremine, ukoliko pomenutu kompoziciju predstavlja neka oralna tečna kompozicija; ili bilo kakav uređaj za merenje ili doziranje, koji je primeren formulaciji za doziranje kompozicije prisutne u kompletu.
U jednoj realizaciji, kompleti mogu sadržati, u odvojenom sudu ili kontejneru, farmaceutsku kompoziciju koja sadrži drugi terapeutski agens, kao što je jedan od onih koji su pomenuti gore, koji se koristi za istovremeno ordiniranje sa jedinjenjem iz ovog pronalaska.
Ovaj pronalazak, do sada uopšteno opisan, lakše će se razumeti pozivanjem na primere koji slede, koji su priključeni samo za potrebe ilustrovanja nekih aspekata i realizacija ovog pronalaska, a nije im namera da na bilo koji način ograniče ovaj pronalazak.
PRIMERI
Primer 1
Sinteza 1. 14- di( metil- d^ f3S. 8S. 9S. 12SV3, 12- bisM. 1 - dimetiletil- dQl- 8- hidroksM. 11 -
diokso- 9- ffeniletin- 6- rf4-( 2- Diridinil) feninmetin- 2. 5. 6. 10. 13- pentaazatetradekandioata
( Jedinjenje 122)
Jedinjenje122se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1. Detalji svakog koraka sinteze se daju niže i navode se kao Opšti postupak A.
Sinteza terc- butil 2-( 4- piridin- 2- il) benziliden) hidrazinkarboksilata ( XII, Y<1a>=H).
Smeša 4-(piridin-2-il)benzaldehida X (17,7 g, 96,6 mmol) i terc-butil karbazata (12,2 g, 92,3 mmol) u etanolu (125 ml_) drži se 4 h pod refluksom i pod azotom. Reakciona smeša se ohladi na 40°C, pa se doda led (60 g). Dobijena smeša se 30 min meša. Talog se sakupi filtriranjem, opere vodom i suši u vakuum sušnici (60°C), dajući proizvodXIIu kome je Y<1a>=H (25,0 g, 91,1%).
Sinteza terc- butil 2-( 4- piridin- 2- il) benzil) hidrzinkarboksilata ( XIII, Y<ia>=Y<1b>=H).
RastvorXII,Y<1a>=H(23,15 g, 77,85 mmol) u metanolu (350 mL) tretira se sa 20% paladijumom na aktivnom uglju (2,3 g, 50% vlaga), pa 4 h hidrogenuje pod 0,69 bar. Reakciona smeša se filtrira kroz Celite, filter-kolač opere metanolom, a rastvarao ukloni na rotacionom isparivaču. Ostatak se rekristališe iz heptana, pa suši u vakuum sušnici (40°C), dajući XIII, gde jeY1a=Y<1b>=H (22,48 g, 96,5%).
Sinteza terc- butil 2-(( 2S, 3S)- 3-( terc- butoksikarbonilamino)- 2- hidrcksi- 4- te^
( 4-( piridin- 2- il) benzil) hidrazinkarboksilata ( XV, Y1a=Y1b=H)
Smeša terc-butil (S)-1-((R)-oksian-2-il)-2-feniletilkarbamataXIV(1,18 g, 4,48 mmol),XIII,Y1a=Y<1b>=H (1,23 g, 4,11 mmol) i izopropanola (15 mL) preko nod se drži pod refluksom i pod azotom. Rastvarač se ukloni na rotacionom isparivaču, a ostatak prečisti hromatografijom na silciijum-dioksidu (100 g), koristeći 8:2 dihlorometan/etilacetat, što daje proizvod XV, u kome je Y<1a>=Y1b=H(1,74 g, 75%).
Sinteza ( 2S, 3S)- 3- amino- 4- fenil- 1-( 1-( 4- piridin- 2- H) benzil) hidrazinil) butan- 2- ola ( XVI,
<Y1a=Y1b=H>)<.>
RastvorXV,Y1a=Y<1b>=H(2,84 g, 5,05 mmol) u dihlorometanu (30 mL) meša se pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se tretira sa 4M HCI u dioksanu (60 mL). Sa mešanjem se nastavi još 20 min na sobnioj temperaturi. Dodaje se dovoljno metanola da se rastvori nastali talog, pa se nastavi još 2 h sa mešanjem na sobnoj temperaturi. Rastvarači se uklone na rotacionom isparivaču, a ostatak osuši u vakuum sušnici (60°C), dajući XVI, gde jeY1a=Y<1b>=H(3,27 g, 5,05 mmol, uz pretpostavku da je konverzija potpuna), kao višestruku hidrohloridnu so.
Sinteza 1, 14- di( metil- d3) ( 3S, 8S, 9S, 12S)- 3, 12- bis[( 1, 1- dimetiletil)- d9]- 8- hidroksi- 4, 11-
diokso- 9-( fenilmetil)- 6-[[ 4-( 2- pindinil) fenil] metil]- 2, 5, 6, 10, 13- pentaazatetradekandioata
( 122)
Smeša (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoinske kiseline XVII-d12(R<1a>=R<1b>=CD3,R<2>=R<3>=C(CD3)3; 0,90 g, 4,44 mmol; dobijene u skladu sa Shemom 5 i Primerom 13) i 0-(1,2-dihidro-2-okso-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborata (TPTU) (1,32 g, 4,44 mmol) u dihlorometanu (40 mL), tretira se sa diizopropiletilaminom (1,16 g, 8,88 mmol), pa se 30 min meša pod azotom, na sobnoj temperaturi. Ovaj rastvor se dodaje u ledom ohlađenu suspenziju XVI, Y1a=Y1<b>=H, hidrohlorida (1,15 g, 1,78 mmol), a dobijeni rastvor se preko noći meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (140 mL), opere vodom (2x100mL) i zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata (150 mL), osuši iznad natrijum-sulfata i filtrira. Rastvarač se ukloni na rotacionom isparivaču, a sirovi proizvod prečisti hromatografijom na silicijum-dioksidu (120 g) sa 2% etanolom u smeši 1:1 heptan/etilacetat (4,5 L). Rastvarač se ukloni, a čiste frakcije i ostatak (0,57 g) se rastvore u etilacetatu (10 mL), pa 20 min mešaju na 60°C i razblaže sa MTBE (60 mL).
Posle hlađenja, talog se sakupi filtriranjem, opere sa MTBE i suši u vakuum sušnici (55°C), dajući jedinjenje122(0,40 g). Manje čiste frakcije, koje se dobijaju hromatografijom, daju još 0,57 g nečistog materijala.<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 2,54 (d, 1H), 2,87-2,95 (m, 3H), 3,57 (d, 2H), 3,75 (d, 1H), 3,91-4,08 (m, 3H), 4,81 (bs, 1H), 5,15-5,30 (m, 2H), 6,38-6,43 (m, 2H), 7,14-7,23 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H); 7,68-7,76 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP - gradijent, postupak 2 - 95% acetonitril + 0,1% mravlja kiselina za 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% acetonitrilom; talasna dužina: 254 nm); retenciono veme: 3,22 min. MS (M+H<+>): 729,6.
Primer 2
Sinteza 1. 14- dimetil ( 3S, 8S. 9S. 12SV3, 12- bisf( 1. 1<limetiletil)- dal- 8- hidroksi^ 4. 11-
diokso- 9-( fenilmetil)- 6- rr4-( 2- Diirdininfenil] metin- 2. 5. 6. 10. 13- pentaazatetradekandioata
( Jedinienie106)
Jedinjenje106se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1, kada se sledi Opšti postupak A, opisan gore.
Sinteza 1, 14- dimetil ( 3S, 8S, 9S, 12S)- 3, 12- bis[( 1, 1- dimetiletil)- d9J- 8- hidmksi- 4, 11-
diokso- 9-( fenilmetil)- 6-[[ 4-( 2- pindinil) fenil] metil]- 2 6, 10, 13- pentaazatetradekandioata
( 106)
Jedinjenje106se dobija u skladu sa gornjim Opštim postupkom A, iz (2S,3S)-3-amino-4-fenil-1-(1,4-(piridin-2-il)benzil)hidrazinil)butan-2-ola(XVI,Y<1>a=Y1b=H, hidrohlorid) i (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoinske kiseline-cfe(XVII-dfe,R1a=R1<b>=CH3, R<2>=R<3>=C(CD3)3; dobijene us kladu sa Shemom5).<1>HNMR (300 MHz, CDCb): 5 2,54 (d, 1H), 2,84-2,89 (m, 1H), 3,57 (d, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,75 (d, 1H), 3,91-4,08 (m, 3H), 4,81 (bs, 1H), 5,15-5,32 (m, 2H), 6,36-6,45 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP, gradijent, postupak 2-95% ACN+0,1% mravlja kiselina 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina 254 nm): retenciono vreme: 3,23 min. MS (M+H<+>): 723,6.
Komparativni Primer 3
Sinteza 1. 14- di( metil- cfa) ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3. 12- bis( 1. 1 - dimetiletil)- 8- hidroksi- 4. 11 -
diokso- 9- tfenilmetin- 6- ff4-( 2- piridininfeninmetin- 2. 5. 6. 10. 13-
tpentaazatetradekandiodata ( Jedinienie 103)
Jedinjenje103se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1, kada se sledi Opšti postupak A, opisan gore.
Sinteza 1, 14- di( metil- d3) ( 3S, 8S, 9S, 12S)- 3, 12- bis( 1, 1- dimetiietil)- 8- hidroksi- 4, 11-
diokso- 9-( fenilmetil)- 6-[[ 4-( 2- piridinil) fen^ 5, 6, 10, 13-pentaazatetradekandiodata ( 103)
Jedinjenje103se dobija Opštim postupkom A, polazeći od poznatog jedinjenja (S)-2-(metoksikarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoinske kiseline-d3(XVII-d3,R1a=R<1b>=CH3, R<2>=R<3>=C/CD3)3(Zhang, Huiping et al.,Journal of Labelled Compounds & Radiopharamceuticals,48(14), 1041-1047 (2005)).<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0,79 (s, 9H), 0,87 (s, 8H), 2,52 (d, 1H), 2,82-2,95 (m, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,91-4,08 (m, 3H), 4,81 (s, 1H), 5,15-5,32 (m, 2H), 6,35-6,45 (m, 2H), 7,16-7,24 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,68-7,76 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP, gradijent, postupak 2-95% ACN+0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme: 3,24 min. MS (M+H<+>):711.3
Primer 4
Sinteza 1, 14- difmetil- ck) ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3. 12- bisK1. 1 - dimetiletin^ a1- 8- hidroksi- 4. 11 -
diokso- 9-( fenilmetil)- 6- rr4-( 2- piridininfeninmetin- </ ?l- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinjenje131)
Jedinjenje131se dobija su skladu sa gornjom Shemom 1, kada se sledi Opšti postupak A, opisan gore. Za sintezu se koriste gasoviti deuterijum (Cambridge Isotopes, 99,8 atom% D), MeOD (Aldrich, 99,5 atom% D), iPrOD (Aldrich, 98 atom% D) i deuterijum-hlorid (Aldrich, 99 atom% D). Deuterizovani aldehid X se dobija u skladu sa Shemom 2b, koristeći LiAID4(Cambridge Isotopes, 98 atom% D).<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 2,71 (dd, 2H) 2,94 (d, 2H), 3,56 (d, 2H), 3,77 (d, 1H), 4,02- 4,05 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 5,19-5,29 (m, 2H), 6,40-6,47 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCI3), 7,41 (d, 2H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP- gradijent, postupak 2-95% ACN + 0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme: 3,22 min; čistoća: 99,2%. MS (M+H<+>):731,7.
Primer 5
Sinteza 1. 14- di( metil- oS) ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1- dimetiletil)- 8- hidroksi" 4. 11-
diokso- 9- ffenilmetil)- 6- fr4-( 2- piridinil) feninmetin- <^ l- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinienie120)
Jedinjenje120se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1b.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 5 0,78 (S, 9H), 2,72 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H), 3,58-3,63 (m, 2H), 3,78 (d, 1H), 3,92-4,09 (m, 3H), 4,88 (s, 1H), 5,28 (dd, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,14-7,25 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,42 (d, 2H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP- gradijent, postupak 2-95% ACN + 0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme: 3,23 min; čistoća: 99,6%. MS (M+H<+>):720,6.
Komparativni Primer 6
Sinteza 1. 14- di( metil- d:0 ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1- dimetiletin- 12-( 1. 1 - dimetiletil)- 8-
hidroksi- 4. 11 - diokso- 9-( fenilmetil)- 6- rr4-( 2- piridinil) feninmetin- d^ 1- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinjenje121)
Jedinjenje121se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1c.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 8 0,86 (S, 9H), 2,72 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H), 3,60-3,63 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 3,92-4,09 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 5,30 (dd, 2H), 6,43 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,42 (d, 2H), 7,68-7,79 (m, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP- gradijent, postupak 2-95% ACN + 0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme: 3,22 min; čistoća: 99,4%. MS (M+H<+>):720,6.
Primer 7
Sinteza 1. 14- dimetil ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1 - dimetiletil)- 12- f( 1. 1 - dimetiletil)- dsl- 8-
hidroksM. 11 - diokso- 9-( fenilmetil)- 6- fr4-( 2- piridinil) feninmetin- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinienie 104)
Jedinjenje104se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1c.<1>H NMR (300 MHz, CDCI3): 6 0,78 (s, 9H), 2,70 (dd, 2H), 2,94 (d, 2H), 3,59-3,66 (m, 8H), 3,78 (d, 1H), 3,92-4,09 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 5,27 (dd, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCI3), 7,42 (d, 2H), 7,68-7,79 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP- gradijent, postupak 2-95% ACN + 0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme: 3,23 min; čistoća: 99,8%. MS (M+H<+>):714,6.
Primer 8
Sinteza 1. 14- dimetil ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3. 12- bisf( 1. 1- dimetiletil)- cfa1- 8- hidroksi- 4. 11-
diokso- 9-( fenilmetil)- 6- rf4-( 2- piridininfeninmetin- 2. 5. 6. 10. 13- pentaazatetradekandioata
( Jedinienie113)
Jedinjenje113se dobija su skladu sa gornjom Shemom 1, kada se sledi Opšti postupak A, opisan gore. Za sintezu se koriste gasoviti deuterijum (Cambridge Isotopes, 99,8 atom% D), MeOD (Aldrich, 99,5 atom% D), iPrOD (Aldrich, 98 atom% D) i deuterijum-hlorid (Aldrich, 99 atom% D). Deuterizovani aldehid X se dobija u skladu sa Shemom 2b, koristeći LiAID4(Cambridge Isotopes, 98 atom% D).<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 6 2,69 (dd, 2H) 2,94 (d, 2H), 3,56-359 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,67 (S, 3H), 3,77 (d, 1H), 4,02- 4,05 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 5,18-5,32 (m, 2H), 6,40-6,45 (m, 2H), 7,14-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,61-7,80 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). HPLC (postupak: kolona 20 mm C18-RP- gradijent, postupak 2-95% ACN + 0,1% mravlja kiselina tokom 3,3 min, sa 1,7 min zadržavanja sa 95% ACN; talasna dužina: 254 nm); retenciono vreme. 3,25 min; čistoća: 99,4%. MS (M+H<*>):725,4.
Primer 9
Sinteza 1 - metil- 14-( metil- tf0 ( 3S. 8S. 9S. 125)- 3-( 1. 1 - dimetiletil)- 12- r( 1. 1 - dimetiletil)-dfl1- 8- hidroksh4. 11 - diokso- 9-( fenilmetil)- 6- rf4-( 2- piridininfeninmetin- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinienie114)
Jedinjenje114se dobija u skladu sa gornjom Shemom 1c. Za konverzijuXXXII u XXXIIIkorišćen je Pd(OH)2umesto Pd/C.<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 5 0,78 (s, 9H), 2,70 (dd, 2H), 2,93 (d, 2H), 3,59-3,66 (m, 5H), 3,78 (d, 1H), 3,92-4,04 (m, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,30 (dd, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,70-7,79 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). MS (M+H<+>):714,6.
Primer 10
Sinteza 1 - metil- 14-( metil- ck)( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1- dimetitetil)- 12- r( 1. 1 - dimetiletiO-
dfl1- 8- hidroksi- 4. 11- diokso- 9-( fenilmeti^^
pentaazatetradekandioata ( Jedinienie 123)
Jedinjenje123se dobija su skladu sa gornjom Shemom 1c. Za sintezu se koriste gasoviti deuterijum (Med-Tech, 98 atom% D), EtOD (Aldrich, 99,5 atom% D), MeOD (Aldrich, 99,5 atom% D), iPrOD (CDN, 99,1 atom% D) i deuterijum-hlorid (Aldrich, 99 atom% D). Za konverzijuXXXIIuXXXIIIkorišćen je Pd(OH)2umesto Pd/C.<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 0,79 (s, 9H), 2,72 (dd, 2H) 2,93 (d, 2H), 3,56-3,63 (m, 5H), 3,77 (d, 1H), 4,04 (d, 1H), 4,81 (s, 1H), 5,30 (dd, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,14-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). MS (M+H<+>):719,5.
Primer 11
Sinteza 1. 14- dimetil ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1 - dimetiletil)- 12- K1. 1 - dimetiletil)- Oal- 8-
hidroksi- 4. 11 - diokso- 9-( fenilmetil)- 6- fr4-( 2- piridinil) feninmetil- d9]- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinienie111)
Jedinjenje123se dobija su skladu sa gornjom Shemom 1c. Za sintezu se koriste gasoviti deuterijum (Med-Tech, 98 atom% D), EtOD (Aldrich, 99,5 atom% D), MeOD (Aldrich, 99,5 atom% D), iPrOD (CDN, 99,1 atom% D) i deuterijum-hlorid (Aldrich, 99 atom% D). Za konverzijuXXXIIuXXXIIIkorišćen je Pd(OH)2umesto Pd/C.<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 0,79 (s, 9H), 2,74 (dd, 2H) 2,93 (d, 2H), 3,58-3,66 (m, 8H), 3,77 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,30 (dd, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,20-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,41 (d, 2H), 7,70-7,76 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,68 (d, 1H). MS (M+H<+>):716,5.
Primer 12
Sinteza 1. 14- di( metil- ck) ( 3S. 8S. 9S. 12S)- 3-( 1. 1 - dimetiletilH 2- f( 1. 1 - dimetiletin- dgl- 8-
hidroksi- 4. 11- diokso- 9-( fenilmetin- 6- ff4-( 2- piridinil) feninmetil- d?1- 2. 5. 6. 10. 13-pentaazatetradekandioata ( Jedinienie129)
Jedinjenje129se dobija su skladu sa gornjom Shemom 1c. Za sintezu se koriste gasoviti deuterijum (Med-Tech, 98 atom% D), EtOD (Aldrich, 99,5 atom% D), MeOD (Aldrich, 99,5 atom% D), iPrOD (CDN, 99,1 atom% D) i deuterijum-hlorid (Aldrich, 99 atom% D). Za konverzijuXXXIIuXXXIIIkorišćen je Pd(OH)2umesto Pd/C.<1>H NMR (300 MHz, CDCb): 8 0,79 (s, 9H), 2,71 (dd, 2H) 2,93 (d, 2H), 3,52-3,61 (m, 2H), 3,76 (d, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 5,19-5,21 (m, 2H), 6,40-6,47 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 6H, delimično zaklonjen sa CDCb), 7,42 (d, 2H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,69 (d, 1H). MS (M+H<+>):722,5.
Primer 13
Sinteza ( S)- 2-^- metoksi- karbonilamino)- 3. 3- đfl- dimetilbutanoinske kiseline
(xvn-<%)
Intermedijar XVII-</12(R<2>=R<3>=C(CD3)3; R<1a>=R<1b>=CD3) je dobijen u skladu sa gornjom Shemom 5. Detalji sinteze daju se u nastavku.
Sinteza d9- pivalaldehida ( XXII, R2=R3=C( CD3) 3).
U 4-grli balon okruglog dna, od 3 L, opremljen mehaničkom mešalicom, kondenzatorom za refluksovanje, levkom za ukapavanje i termometrom, stavi se nekoliko malih kristala joda, a zatim opiljci magnezijuma (24,7 g, 1,029 mol). Dno balona se zagreva vrućim vazduhom sve dok jod ne sublimiše, zatim se ostavi da se ohladi, pa se kroz levak za ukapavanje dodaje rastvor t-butil hlorida-Og (100,0 g, 1,029 mol, Cambridge Isotopes, 99 atom% D) u anhidrovanom etru. Rastvor t-butil hlorida-đg u etru (3-5 mL) se direktno dodaje na suvi magnezijum. Doda se još anhidrovanog etra (1 L) i nekoliko malih kristala joda, pa se dobijena smeša 0,5 h zagreva, da započne reakcija. Uz mešanje, dodaje se ostatak t-butil hlorida-đg u etru, ali brzinom koja nije veća od jedne kapi na sekund. Ova smeša se ostavi da se refluksuje tokom dodavanja halid-etra i ne primenjuje se spoljašnje hlađenje. Reakciona smeša se zatim nekoliko sati zagreva pod refluksom, dok skoro sav magnezijum ne iščezne. Smeša se ohladi na -20°C, pa se tokom perioda od 35 min dodaje rastvor anhidrovanog DMF (73,0 g, 1,0 mol) u etru (100 mL), ali takvom brzinom da temperatura reakcije ne pređe -15°C. Drugi rastvor anhidrovanog DMF (73,0 g, 1,0 mol) se zatim brzo doda na -8°C. Posle još 5 min doda se hidrohinon (0,5 g), zaustavi mešanje i ukloni rashladno kupatilo, a smeša ostavi da preko noći stoji pod azotom na temperaturi okoline. Ova smeša se ohladi na 5°C, pa se u porcijama dodaje 4M HCI (600 mL) da se prekine reakcija. Ova smeša se razblaži vodom (400 mL), pa razdvoje slojevi. Vodeni sloj se ekstrahuje etrom (3*200 mL), a kombinovani organski slojevi osuše i filtriraju. Filtrat se podvrgne frakcionoj destilaciji pod atomsferskim pritiskom azota, dok se ne ukloni većina etra. Ostatak se prebaci u mali balon, pa se nastavi frakciona destilacija dok se ne sakupi željeno jedinjenje XXII (R<2>=R<3>=C(CD3)3) (39,5 g, prinos 40%) kao bezbojno ulje, na 65-75°C. Jedinjenje XXII (R<2>=R<3>=C(CD3)3) se čuva pod azotom, u frizeru.
Sinteza ( R)- 2-(( S)- 1- cijano- 2, 2<tg<limetilpmpilaniinino)- 2- fenila^
( XXIIa R2=/?3=C(CD3;3;
U mešanu suspenziju (R)-fenilglicin amida (60,7 g, 400 mmol) u vodi (400 mL), na sobnoj temperaturi, doda se Jedinjenje XXII (R<2>=R<3>=C(CD3)3) (39,5 g, 415 mmol). Paralelno, tokom 30 min dodaju se 30% rastvor NaCN (68,8 g, 420 mmol) u vodi i glacijalna sirćetna kiselina (25,4 g, 423 mmol), pri čemu temperatura reakcije poraste na 34°C. Ova smeša se 2 h meša na 30°C, a zatim 20 h na 70°C. Posle hlađenja na 30°C proizvod se izoluje filtriranjem. Talog se opere vodom (500 mL) i suši pod vakuumom na 50°C, dajući željeno jedinjenje XXIIa (R<2>=R<3>=C(CD3)3) (90,0 g, prinos 88%) kao tamnu čvrstu supstancu, sa [a]D=-298° (c=1,0, CHCI3).
Sinteza ( S)- 2-(( R)- 2- aminio- 2<) kso- 1- feniletiiamino)- 3, 3<lg<limetilbutanam
( XXIIb, R2/ 3=C( CD3) 3)
Rastvor jedinjenja XXIIa (R<2>=R<3>=C(CD3)3) (64,2 g, 252,4 mmol) u dihlorometanu (500 mL), dodaje se kroz levak za ukapavanje, na 15-20°C, u koncentrovanu sumpornu kiselinu (96%, 350 mL), uz hlađenje u kupatilu sa ledom. Dobijena smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se prespe na led, pa pažljivo neutrališe sa rastvorom NH4OH, i dovede do pH 9. Smeša se ekstrahuje dihlorometanom, a kombinovani organski slojevi operu vodom, osuše, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeno jedinjenjeXXIIb(R<2>=R<3>=C(CD3)3) (55,0 g, prinos 80%), kao žutu penu sa [a]D=-140° (c=1,0, CHCI3).
Sinteza ( S)- 2- amino- 3, 3- dg- dimetilbutanamida ( XXIIc, R^^fCDJs)
Smeša jedinjenjaXXIIb(R<2>=R<3>=C(CD3)3) (77,0 g, 282,7 mmol), 10% Pd/C (-50% vode, 20 g) i sirćetne kiseline (50 mL) u etanolu (1,2 L), podvrgava se tokom nekoliko dana hidrogenovanju, pod 2,1 bar vodonika, sve dok LCMS ne pokaže da je reakcija obavljena. Ova smeša se filtrira kroz Celite, pa opere sa EtOAc. Posle koncentrisanja filtrata pod vakuumom, ostatak se razblaži vodom (1 L), pa učini baznim sa 1M rastvorom NaOH, do pH 9. Smeša se ekstrahuje dihlorometanom, a vodeni sloj koncentriše pod vakuumom na polovinu zapremine, zasiti čvrstim NaCI, pa ekstrahuje sa THF. Kombinovani ekstrakti se osuše, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom. Ostatak se destiliše sa toluenom da se ukloni zaostala voda, pa sledi trituriranje dihlorometanom, što daje željeno jedinjenjeXXIIc(R<2>=R<3>=C(CD3)3) (38,0 g, prinos 90%), kao belu čvrstu supstancu.
Sinteza ( S)- 2- amino- 3, 3- drdimetilbutanoinska kiselina hidrohlorida
( XXV, ^ CfCDja)
Smeša jedinjenjaXXIIc(R<2>=R<3>=C(CD3)3) (31,0 g, 222,6 mmol) u 6M rastvoru HCI u vodi (1,5 L), zagreva se 24 h pod refluksom. Ova smeša se koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi proizvod. Ovaj talog se rastvori u vodi (500 mL), pa opere sa EtOAc (2*200 mL) da se uklone nečistiće iz prethodnih koraka. Zatim se vodeni sloj koncentriše pod vakuumom, destiliše sa toluenom, pa suši pod vakuumom na 50°C, dajući HCI so željenog jedinjenja (S)-2-amino-3,3-G9-dimetilbutanoinska kiselina hidrohlorida(XXV,R<a3>=C(CD3)3) (33,6 g, prinos 85%), kao belu čvrstu supstancu.
Sinteza ( S)- 2-( drmetoksikarbonilamino)- 3, 3- ds- dimetilbutanoinske kiseline
( XVII- d12)
U rastvor jedinjenja XXV (R<2>=R<3>=C(CD3)3) (4,42 g, 25,0 mmol) u smeši dioksana (12,5 mL) i 2M rastvora NaOH (60 mL), dodaje se u kapima metil hloroformijat-đ3(5,0 g, 50,0 mmol, Cambridge Isotopes, 99 atom% D), uz održavanje temperature ispod 50°C. Dobijena smeša se zagreje na 60°C i meša preko noći, pa ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se opere dihlorometanom, a vodeni sloj zakiseli do pH 2 sa konc. HCI, pa ekstrahuje sa EtOAc. Kombinovani ekstrakti se osuše, filtriraju i koncentrišu pod vakuumom, dajući željeno jedinjenje (S)-2-(d3-metoksikarbonil-amino)-3,3-d9-dimetilbutanoinsku kiselinu-cfo (XVII-di2) (3,8 g) kao žuto ulje.
Primer 14
Sinteza ( S)- 2-( metoksikarbonilamino)- 3. 3- da- dimetilbutanoinske kiseline ( XVII- dg)
IntermedijarXVII-cfe(R2=R<3>=C(CD3)3,R1a=R1<b>=CH3) dobija se kada se sledi Shema 5 i postupak opisan gore za sintezu XVII-d12, kada se u završnom koraku zameni metil hloroformijat sa metil hloroformijatom-d3.
Primer 15
( S)- 2-( cfymetoksikarbonilamino)- 3. 3- dimetilbutanoinska kiselina ( XVII- d;l
IntermedijarXVII-<fc(R2=R<3>=C(CD3)3,R1a=R<1b>=CD3) je poznat u literaturi (Zhang, H. et al.,J. Label. Comp. Radiopharm.48(14), 1041-1047 (2005)), a dobija se iz metil hloroformijata-d3(Cambridge Isotopes, 99 atom% D).
Primer 16
Ocena metaboličke stabilnosti
Ranije su opisana nekain vitroispitivanja metabolizma u jetri, u sledećim radovima: Obach, RS,Drug Metab. Disp.27, 1350 (1999); Houston, JB et al.,Drug Metab. Rev. 2). 891(1997); Houston, JB,Biochem. Pharmacol.47, 1469 (1994); lwatsubo, T et al.,Pharmacol. Ther.73, 147 (1997); i Lave T et al.,Pharm. Res.14, 152 (1997).
Mikrozomalnii test.
Mikrozomi humane jetre (20 mg/mL, sakupljeni od 50 pojedinaca) su đobijeni iz Xenotech LLC (Lenaxa, KS). Inkubacione smeše se prirpemaju kao što sledi. Polazni rastvori (10 mM) rastvora jedinjenja103, 106, 122i atazanavira se pripremaju u DMSO. Ovaj 10 mM polazni rastvor se razblaži do 1 mM u acetonitrilu (ACN). Razblaži se 20 mg/mL mikrozoma jetre na 0,625 mg/mL u 0,1 M kalijum-fosfatnom puferu, pH 7,4, koji sadrži 3 mM MgCb. U ovaj razblaženi rastvor mikrozoma doda se 1 mM testirano jedinjenje, tako da se dobije smeša koja sadrži 1,25 uM testirano jedinjenje. Smeša mikrozoma i testiranog jedinjenja se dodaje u triplikatu u bazenčiće od 2 mL ploče od polipropilena sa 96 dubokih bazenčića. Ova ploča se zagreje na 37°C pre početka reakcije, pa se doda prethodno zagrejani NADPH u 0,1 M kalijum-fosfatnom puferu, pH 7,4, koji sadrži 3 mM MgCb. Konačna kompozicija reakcione smeše sadrži:
Ova reakciona smeša se inkubira na 37°C, pa se alkvoti od 50 uL uzimaju u vremenima 0, 3, 7, 12, 20 i 30 min, i dodaju u plitke bazenčiće ploče sa 96 bazenčića, koji sadrže 50 uL u ledu rashlađenog ACN, sa internim standardom za zaustavljanje reakcije. Ove ploče se drže 30 min na -20°C, a zatim se u bazeničiće ploče dodaje po 100 uL vode, pre centrifugiranja do pelete istaloženih proteina. Supematanti se prebace na drugu ploču sa 96 bazenčića, pa analiziraju na količine zaostalog polaznog materijala, pomoću LC-MS/MS, koristeći instrument Applied Biosvstems API 4000 mass spectrometer.
In vitrovrednosti t^ za testirana jedinjenja se izračunavaju iz nagiba linearne regresije % zaostalog materijala (In) u odnosu na vreme inkubacije, koristeći formulu:in vitro Ua=0,693/k, gde k predstavlja nagib linearne regresije % zaostalog materijala (In) u odnosu na vreme inkubacije. Analiza podataka je obavljena korišćenjem softvera Microsoft Excel Software.
Rezultati su prikazani na Slici 1 i u Tabeli 2 u nastavku.
Pod uslovima testa, sva testirana jedinjenja,103, 106i122su pokazala duži poluživot u poređenju sa atazanavirom. Jedinjenja106i122su pokazala najveću diferencijaciju u poređenju sa atazanavirom, što pokazuje produženje poluživota za približno 40% i 67%, respektivno.
Gore pomenuti test je ponovljen korišćenjem atazanavira i Jedinjenja103, 104, 106, 111, 114, 120, 121, 122, 123i131.Rezultati su prikazani na Slikama 2 i 3, i u Tabeli 3 u nastavku.
Pod uslovima testa, jedinjenja104, 106, 111, 114, 120, 122, 123i131su pokazala produženje poluživota koje je >24%, u poređenju sa atazanavirom.
Primer 17
Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetička svojstva jedinjenja iz ovog pronalaska su testirana na pacovima i na šimpanzama, oralnim i intravenoznim ordiniranjem.
Farkakokinetika u pacovima.
Jedinjenje122i atazanavir su rastvoreni u 5% rastvoru glukoze, sa 10% DMI, 15% EtOH i 35% PG, respektivno, sve do 2 mg/mL. Zatim se priprema kombinovana doza mešanjem 1:1, tako da se dobije konačna koncentracija od 1 mg/mL za svako jedinjenje (pH = 5-6), za intravenozno i oralno ordiniranje.
U ovom ispitivanju su korišćeni mužjaci pacova Sprague-Dawley (telesna masa 170 g do 235 g). Pacovi su dozirani oralno ili intravenozno, ili sa Jedinjenjem122(2 mgkg), atazanavirom (2 mg/kg), ili sa 1:1 kombinacijom Jedinjenja122i atazanavira (1 mg/kg svakog). Sakupljeni su uzorci krvi (300 uL) kroz retro-orbitalnu venu, pre doziranja i u vremenima 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 h posle doziranja. Uzorci krvi su stavljani u heparizovane Ependorf-ove epruvete (isparene) pa zatim centrifugirani 6 min na 8000 o/min. Alikvoti plazme od 100 pL su prebačeni u čiste Ependorfove epruvete, pa skladišteni sa formulacijom doze na -20°C, do bioanalize. Za bioanalizu plazma se otkravi, pa joj se doda 20 uL metanola i 500 uL internog standardnog rastvora od 50 ng/mL (quetiapine u metanolu). Uzorak se snažno rotira, centrifugira 5 min sa 15.000 o/min, a supematant porebaci u staklene fiole za uzorke.
Analiza uzoraka plazme se obavlja korišćenjem postupka tečne hromatografije visoke performanse/masene spektrometrije (HPLC/MS/MS). Sistem LC čini tečni hromatograf Agilent (Agilent Technologies Inc. USA) opremljen sa izokratnom pumpom (serija 1100), automatskim uzimanjem uzoraka (serija 1100) i degaserom
(serija 1100). Maseno-spektrometrijska analiza je obavljena na instrumentu APO 3000 (tripli-kvadrupol), iz AB Ine (Kanada) sa ISI interfejsom. Akvizicija podataka i kontrolni sistem su kreirani korišćenjem sofvera Analvst 1.4 sofware, iz ABI Inc. Posle intravenoznog istovremenog ordiniranja Jedinjenja122i atazanavira, atazanavir je brže iščezavao iz krvi. Ubrzano smanjenje atazanavira, u poređenju sa Jedinjenjem 122, počelo je između 1. i 2. h posle IV-ordiniranja.
Poluživot i AUC, nakon intravenozne injekcije, su prikazani u Tabeli 4 u nastavku. Jedinjenje122je pokazalo 10,7% povećanje použivota i 6,0% povećanje AUC, posle intravenozne injekcije.
Istovremeno oralno orodiniranje Jedinjenja122i atazanavira daje još izraženiju razliku u farmakokinetici između ova dva jedinjenja. Kao što je prikazano u Tabeli 5, Jedinjenje 122 pokazuje signifikantno povećanje vrednosti Cmax, u poređenju sa atazanavirom, posle istovremeog oralnog ordiniranja. Vrednosti Cmax, poluživota i AUC za ova dva jedinjenja posle istovremenog oralnog ordiniranja je prikazano u Tabeli u nastavku. Jedinjenje122je pokazalo povećanje poluživota od 43%, zatim 67% povećanje Cmaxi 81% povećanje AUC, u poređenju sa atazanavirom, posle istovremenog oralnog doziranja ova dva jedinjenja pacovima.
Farmakokinetika u šimpanzama.
Eksperiment A.
Rastvor od 4 mg/mL atazanavira i svakog od Jedinjenja114, 120i122pripremi se u 10% DMI (dimetilizosorbid), 15% EtOH i 35% PG, u D5W. Specifično za svako jedinjenje, rastvori se 240 mg jedinjenja u rastvoru koji je sastavljen od 6 mL DMI, 9 mL EtOH i 21 mL PG. Kada se jedinjenje potpuno rastvori, doda se 24 mL D5W, pa se rastvor promeša. Tako se dobije 60 mL rastvora sa 4 mg/mL svakog jedinjenja.
Zatim se kombinuje 55 mL rastvora svakog jedinjenja, pa se smeša sterilno filtrira pomoću filtera od 0,2 pm To daje 220 mL 1:1:1:1 smeše atazanavir Jedinjenje114;Jedinjenje 120:Jedinjenje 122.Konačna koncentracija svakog jedinjenja u rastvoru je 1 mg/mL. Svaka životinja je primila 50 mL ovog rastvora ili IV ili PO putem.
U ovom ispitivanju su korišćena četiri šimpanza (dva mužjaka i dve ženke), pa nisu preko noći imali pristup hrani, uoči ordiniranja ovog rastvora jedinjenja. Pre doziranja, životinje su sedirane sa ketaminom i/ili telazolom. Intravenozno ordiniranje je obavljeno IV infuzijom tokom 30 min.
Sakupljeno je približno 4,5 mL krvi u vakuumirane epruvete, sa natrijum-heparinom kao antikoagulantom, u vremenima: 0 (pre infuzije), 15 min, 29,5 min (neposredno pre kraja infuzije), a zatim u 6, 15, 30 i 45 min i 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24 h pošto je infuzija završena. Slična procedura je korišćena za sakupljanje krvi posle oralnog doziranja, sa uzorcima uzimanim u vremenima: 0 (pre doze), 15, i 30 min, i 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 10, 12 i 24 h posle doziranja. Posle sakupljanja uzoraka, vakuumirane epruvete se ručno promućkaju nekoliko puta, da se obezbedi adekvatno mešanje. Uzorci krvi se odmah stave u led, pa centrifugi raju unutar 1 h od vremena uzimanja uzorka. Posle centrifugiranja, dobijena plazma se skladišti na -70°C do analize. Rezultati su sabrani na Slikama 4 i 5, i u Tabelama 6 i 7.
Procenat produženja poluživota jedinjenja iz ovog pronalaska, u odnosu na atazanavir, posle intravenoznog ordiniranja je pokazan u Tabeli 6 u nastavku. Jedinjenja 120, 122 i 114 imaju signifikantno duže poluživote nego atazanavir, kada se istovremeno doziraju šimpanzama.
Koncentracije nedirnutih Jedinjenja 120,122 i 114, u ng/mL, koje su detektovane u urinu 24 h posle intravenoznog ili oralnog ordiniranja, sabrane su u Tabeli 7. Tabela 7 pokazuje takođe odnos svakog testiranog jedinjenja iz ovog pronalaska prema atazanaviru. Više su koncentracije nemetabolizovanih testiranih jedinjenja u urinu, u poređenju sa atazanavirom, što ukazuje na sporiju brzinu metabolizma testiranih jedinjenja, u poređenju sa atazanavirom.
Eksperiment B.
Isti je kao eksperiment A, izuzev što je doziranje bilo oralno, sa 150 mg i za atazanavir i za Jedinjenja114i120,a tečni nosač je bio 10% etanol, 40% propilglikol i 2,5% limunska kiselina. Vrednosti Cmax, Cm\„, poluživot, AUC i izlučivanje (CL, mL/min/kg) ovih jedinjenja, posle oralnog ordiniranja, prikazano je u Tabelama 8 i 9, u nastavku, i na Slikama 4 i 5. Jedinjenja114i120su imala signifikantno duže poluživote i veće Cmax, Cmin i AUC, a manju brzinu izlučivanja nego atazanavir, kada se istovremeno doziraju šimpanzama.
Koncentracije nedirnutih ordiniranih jedinjenja, u ng/mL, detektovane u urinu 24 h posle oralnog ordiniranja, sabrane su u Tabeli 9. Više su koncentracije nemetabolizovanog Jedinjenja 120 i 114 u urinu, u poređenju sa atazanavirom, što ukazuje na sporiju brzinu metabolizma testiranih jedinjenja.
Primer 18
HIV anti- virusna aktivnost
HIV anti-virusna aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska je testirana u ćelijama CEM-SS, inficiranim sa HIV-1. Ćelije CEM-SS su prošle kroz balone T-75 u medijumu RPMI 1640, sa dodatkom 10% goveđeg seruma inaktiviranog toplotom, 2 mmol/L L-glutamina, 100 lU/mL penicilina i 100 flg/mL streptomicina, pre upotrebe u antivirusnom testu. Dan pre početka testiranja, ćelije se podele u odnosu 1:2 da se osigura da se u vremenu inficiranja nalaze u eksponencijalnoj fazi rasta. Kvantitativno određivanje ukupnog boja ćelija i vitalnosti je obavljeno korišćenjem hemocitometra i isključivanjem pomoću boje Trypan Blue. Za ćelije koje su korišćene u testu vitalnost ćelija bila je veća od 95%. Ćelije su resuspendovane, sa 5x10<4>ćelija na mL, u tkivo medijuma kulture, pa su dodavane u zapremini od 50 uL na mikrotitarske ploče koje su sadržale lek.
Virus koji je korišćen za testiranje bio je limfocitno-tropni virusni soj HIV-Irf. Ovaj virus je dobijen iz NIH AIDS Research and Reference Reagent Program, a polazni ujedinjeni skupovi virusa su dobijeni u ćelijama CEM-SS. Prethodno titrisani alikvot virusa se uzme iz frizera (-80°C), pa se ostavi da se polako otkravi, na sobnoj temperaturi, u biološki bezbednom ormariću. Virus se resuspenduje i razblaži u medijumu kulture tkiva, tako da je količina virusa, koja se dodaje u svaki bazenčić u zapremini od 50 uL, određena tako da predstavlja količinu koja 6 dana posle inficiranja daje 85 do 95% mrtvih ćelija.
Svaka ploča sadrži bazenčiće sa kontrolnim ćelijama (samo ćelije), bazenčiće sa kontrolnim virusom (ćelije plus virus), bazenčiće za toksičnost jedinjenja (ćelije plus samo jedinjenje), bazenčiće za kolorimetrijsku kontrolu (samo jedinjenje), kao i eksperimentalne bazenčiće (jedinjenje plus ćelije plus virus). Uzorci su testirani u triplikatu, sa jedanaest polu-logairtamskih razblaženja po jedinjenju, polazeći od 0,1 uM jedinjenja. Testirana su Jedinjenja104, 120i122,kao i atazanavir i AZT. Sva jedinjenja su takođe testirana u prisustvu 2 mg/mL aikiseline glikoproteina (AAGP), 10 mg/mL albumina humanog seruma (AHS) ili kombinacije AGP plus AHS.
Posle inkubacije na 37°C, u inkubatoru sa 5% CO2, testirane ploče se boje sa tetrazolijumskom bojom XTT, (2,3-bis(2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-5-[(fenilamino)-karbonil]-2H-tetrazolijum hidroksid). XTT-tetrazolijum se metaboliše pomoću mitohondrijalnih enzima metabolički aktivnih ćelija u rastvomi formazanski proizvod, što omogućava brzu kvantitativnu analizu inhibicije HIV izazvanu ubijanjem ćelija pomoću anti-HIV testiranih supstanci. Rastvor XTT se priprema svakodnevno kao polazni-matični rastvor od 1 mg/mL u RPMI 1640. Rastvor fenazin metosulfata (PMS) se priprema sa 0,15 mg/mL u PBS, i čuva u mraku, na -20°C. Polazni rastvor XTT7PMS se priprema neposredno pred upotrebu, dodavanjem 40 uL PMS po mL XTT rastvora. Doda se 50 uL XTT/PMS u svaki bazenčić na ploči, pa se ploča ponovo inkubira 4 h na 37°C. Ploče se hermetizuju sa adhezivnom trakom, pa se blago mućkaju ili nekoliko puta preokrenu, da se promeša rastvomi proizvod formazana, pa se zatim ploča očitava spektrofotometrijski na 450/650 nm, na čitaču Molecular devices Vmax plate reader.
Sakupljeni sirovi podaci, uz pomoć softvera Softmax Pro 4.6, se importuju u tabele Microsoft Excel 2003 za analizu, pomoću izaračunavanja fitovanja linearne krive. Rezultati testa su prikazani u Tabeli 10 u nastavku.
Jedinjenja122i120su dala vrednosti EC50manje od 0,4 i 0,5 nM, respektivno, u medijumu kulture ćelija, a 5- do 6-struko povećanje, na 2 i 3 nM, respektivno, u prisustvu 0,6 mg/mL AAGP. Jedinjenje104je dalo vrednost EC50koja je manja od 0,3 u medijumu kulture ćelija, a više od 7-struko povećanje, na 2 nM, u prisustvu AAGP. U prisustvu 10 mg/mL AHS, Jedinjenja 104, 120 i 122 su dala vrednosti EC50od 0,8, 1 i 0,9 nM, respektivno, što je dvostruko i do više od trostruko manje snažno, nego u samom medijumu kulture ćelija. Antivirusna aktivnost je smanjena 8- do 15-struko za jedinjenja 122 i 120 u prisustvu AAGP plus AHS, sa vrednostima EC50od 6 i 4 nM, respektivno. Jedinjenje 104 je dalo vrednost EC50od 4 nM u prisustvu AAGP plus AHS, što je više od 13-struko manje snažno, nego u samom medijumu kulture ćelija. Prisustvo AAGP, samog ili u kombinaciji sa AHS, dalo je za rezultat najznačajnije vezivanje proteina i gubitak antivirusne aktivnosti za Jedinjenja 104, 120 i 122. Svaki od ovih uticaja na protein seruma je sličan onom koji je opažen za atazanavir. Svako od jedinjenja iz ovog pronalaska, koje je testirano u ovom ispitivanju, bilo je najmanje isto tako snažno kao atazanavir.
Bez daljeg opisivanja, smatra se da onaj ko je uobičajeno verziran u stanju tehnike, može, koristeći se prethodnim opisom i primerima za ilustrovanje, da napravi i koristi jedinjenja iz ovog pronalaska i realizuje postupke koji se štite. Podrazumeva se da su prethodna diskusija i primeri prisutni samo da detaljnije opišu neke od poželjnih realizacija.
REFERENCE KOJE SU CITIRANE U OPISU
Ova lista referenci, koju je citirao podnosilac služi samo kao pogodnost čitaocu. Ona ne predstavlja deo Evropskog patentnog
dikumenta. Mada su sa velikom pažnjom sakupljene ove referemce, ne mogu se isključiti greškeipropusti, a EPO poriče svu
odgovornost u tom pogledu.
Patentna dokumentacija koja je citirana u opisu
US 5849911 A [D06B]
•WO 9746614 A [OOSB]
• WO 2006014282 A [0058] [0079]•US 2005131017 A [0074]•WO 2001000635 A [0079]•US 7014866 B [0087] US 20060094744 A [0087] US 20060079502 A [0087] US 6803031 B, Rabinovvitz JOiZaffaroni AC [0096].US 6099562 A [0039] • US 5886026 A [0099] • US 5304121 A [0099]•WO 2003020206 A [0106] • WO 2005058248 A [0106]•WO 2006060731 A [0106] • WO 2005027855 A [0106]

Claims (1)

1.Jedinjenje formule lb: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde se R<1a>i R<1b>'nezavisno jedan od drugog, biraju od -CD3i CH3; R<3>se bira od -C(CD3)3i -C(CH3)3; i gde su Y1a i Y1bisti i biraju se od H i D. ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih jedinjenja.
3. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde se jedinjenje bira od jedinjenja 114, jedinjenja 120, jedinjenja 122 i jedinjenja 131 ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih jedinjenja.
4. Jedinjenje prema zahtevu 2, gde je jedinjenje jedinjenje 120 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 4, gde je farmaceutski prihvatljiva so sulfat.
6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 5, gde je bilo koji atom, koji nije označen kao deuterijum, prisutan sa njegovom prirodnom izotopskom zastupljenošću.
7. Farmaceutska kompozicija koja se sastoji od jedinjenja prema jednom od zahtva 1 do 6 i jednog farmaceutski prihvatljiviog nosača.
8. Kompozicija prema zahtevu 7, gde se jedinjenje bira od jedinjenja 131, jedinjenja 122, jedinjenja 114, jedinjenja 106, jedinjenja 104, jedinjenja 120 i jedinjenja 123 ili farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih jedinjenja.
9. Kompozicija prema zahtevu 7 ili zahtevu 8, koja pored toga sadrži i drugo terapeutsko sredstvo.
10. Kompozicija prema zahtevu 7 ili zahtevu 8,koja dodatno sadrži drugo terapeutsko sredstvo koje se bira od drugog inhibitora HIV proteaze, nenukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnog/nukleotidnog inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora ulaza virusa, inhibitora integraze, antiretroviralnog imunološkog sredstva, inhibitora sazrevanja virusa, ćelijskog inhibitora, ili od kombinacija dva ili više gore navedenih.
11. Kompozicija prema zahtevu 10, gde se drugo terapeutsko sredstvo bira od ritonavira, efavirenca, didanozina, tenofovir-disoproksila, nelfinavir mesilata, amprenavira, kalijum-raltegravira, sakvinavira, lopinavira, nevirapina, emtricitabina, abakavira, lamivudina, zidovudina, maraviroka, stavudina, darunavira, fosamprenavira, vicrivirica, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih ili njihove kombinacije.
12. Kompozicija prema zahtevu 11, gde se drugo terapeutsko sredstvo bira od ritonavira, efavirenca, didanozina, raltegravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih i njihovih kombinacija.
13. Kompozicija prema zahtevu 12, koja sadrži dva do tri dodatna druga terapeutska sredstva koja se, nezivisno jedno od drugog, biraju od ritonavira, efavirenca, didanozina, raltegravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih.
14. Kompozicija prema zahtevu 13, koja sadrži dva dodatna druga sredstva koja se, nazavisno jedno od drugog, biraju od ritonavira, efavirenca, didanozina, raltegravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih.
15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 do 6 ili kompozizicija prema jednom od zahteva 7 do 14 za upotrebu u lečenju HIV infekcije kod pacijenta.
16. Jedinjenje ili kompozicija prema zahtevu 15 za davanje sa drugim terapeutskim sredstvom koje se bira od drugog inhibitora HIV proteaze, nenukleozidnog inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnog/nukleotidnog inhibitora reverzne transkriptaze, inhibitora ulaska virusa, inhibitora integraze, antiretroviralnog imunološkog sredstva,inhibitora sazrevanja virusa, ćelijskog inhibitora,ili kombinacija dva ili više gore navedenih.
17. Jedinjenje ili kompozicija prema zahtevu 16, gde se drugo terapeutsko sredstvo bira od ritonavira, efavirenca, didanozina, tenofovir dizoproksila, nelfinavir mesilata, amprenavira, kalijum raltegravira, sakvinavira, lopinavira, nevirapina, emtricitabina, abakavira, lamivudina, zidovudina, maraviroka, stavudina, darunavira, fosamprenavira, vicriviroca, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih i njihovih kombinacija.
18. Jedinjenje ili kompozicija prema zahtevu 17, gde se drugo terapeutsko sredstvo bira od ritonavira, efavirenca, didanozina, ralteravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih i njihovih kombinacija.
19. Jedinjenje ili kompozicija prema zahtevu 15 za davanje sa dva do tri dodatna druga terapeutska sredstva koja se, nazivisno jedno od grugog, biraju od ritonavira, efavirenca, didanozina, raltegravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od gore navedenih.
20. Jedinjenje ili kompozicija prema zahtevu 15 za davanje sa dva dodatna druga sredstva koja se, nezavisno jedno od drugog, biraju od ritonavira, efavirenca, didanozina, raltegravira, tenofovir dizoproksila, lamivudina, abakavira, zidovudina, emtricitabina, efavirenca i farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od napred navedenih.
21. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili kompozicija prema bilo kom zahteva 7 do 14 za upotrebu u medicini.
22. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili kompozicije prema bilo kom od zahteva 7 do 14 u proizvodnji leka za lečenje HlV-infekcije kod pacijenta.
RSP-2010/0034A 2007-06-12 2008-06-12 Derivati azapeptida kao inhibitori hiv proteaze RS51226B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93420107P 2007-06-12 2007-06-12
US6762708P 2008-02-29 2008-02-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS51226B true RS51226B (sr) 2010-12-31

Family

ID=39730784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2010/0034A RS51226B (sr) 2007-06-12 2008-06-12 Derivati azapeptida kao inhibitori hiv proteaze

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20090036357A1 (sr)
EP (3) EP2322509B1 (sr)
JP (1) JP2010529196A (sr)
KR (2) KR20120029480A (sr)
CN (2) CN102424668A (sr)
AR (1) AR066972A1 (sr)
AT (2) ATE536343T1 (sr)
AU (1) AU2008267048C1 (sr)
BR (2) BRPI0823520A2 (sr)
CA (1) CA2692028C (sr)
CO (1) CO6241121A2 (sr)
CY (1) CY1109766T1 (sr)
DE (1) DE602008000255D1 (sr)
DK (1) DK2003120T3 (sr)
ES (3) ES2395137T3 (sr)
HR (1) HRP20100065T1 (sr)
MX (1) MX2009013565A (sr)
PL (1) PL2003120T3 (sr)
PT (1) PT2003120E (sr)
RS (1) RS51226B (sr)
RU (2) RU2448958C2 (sr)
SI (1) SI2003120T1 (sr)
TW (1) TW200908970A (sr)
WO (1) WO2008156632A1 (sr)
ZA (1) ZA200909079B (sr)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080241289A1 (en) * 2007-02-23 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2008156632A1 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives
EP2334318B1 (en) * 2008-10-06 2016-02-10 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ltd. Hiv-1 integrase derived stimulatory peptides interfering with integrase - rev protein binding
WO2010132663A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Concert Pharmaceticals, Inc. Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
WO2010135424A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
RU2593790C2 (ru) * 2009-12-21 2016-08-10 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Разлагаемый удаляемый имплантат для непрерывного высвобождения активного соединения
WO2011080562A1 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Hetero Research Foundation Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals
SI3135656T1 (sl) 2011-06-20 2019-05-31 H. Lundbeck A/S Devterirani 1-piperazino-3-fenil indani za zdravljenje shizofrenije
CN106543073A (zh) * 2015-09-17 2017-03-29 宁波杰尔盛化工有限公司 2-[4-（2-吡啶基）苄基]-肼羧酸叔丁酯的制备方法
RU2736941C2 (ru) * 2015-12-02 2020-11-23 Мерк Шарп энд Доум Корп. Фармацевтические композиции, содержащие доравирин, тенофовира дизопроксила фумарат и ламивудин
AU2017241524B2 (en) 2016-03-28 2021-07-08 Incyte Corporation Pyrrolotriazine compounds as TAM inhibitors
JOP20180009A1 (ar) 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
WO2019025250A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Basf Se SUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYLOXADIAZOLES FOR COMBATING PHYTOPATHOGENIC FUNGI
TWI821200B (zh) 2017-09-27 2023-11-11 美商英塞特公司 Tam抑制劑之鹽
US11241438B2 (en) 2018-06-29 2022-02-08 Incyte Corporation Formulations of an AXL/MER inhibitor
TWI766172B (zh) 2018-07-30 2022-06-01 美商基利科學股份有限公司 抗hiv化合物
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2021257341A1 (en) * 2020-04-16 2022-11-17 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Aerosolized formulations of HIV protease inhibitors for the treatment of airway reflux
CN114426568B (zh) * 2022-01-11 2023-04-25 嘉兴安谛康生物科技有限公司 2-氧代-3-吡咯烷基丙腈类化合物及其药物组合物和用途
AU2024283382A1 (en) 2023-05-31 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-hiv compounds
CN116987024B (zh) * 2023-08-01 2026-02-13 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种阿扎那韦中间体的制备方法

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ216172A (en) 1985-05-15 1989-08-29 Wellcome Found Nucleosides and pharmaceutical compositions
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5539122A (en) * 1989-05-23 1996-07-23 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100187990B1 (ko) 1992-12-29 1999-06-01 스티븐 에프. 웨인스톡 레트로바이러스성 프로테아제 억제 화합물 제조용 합성 중간체
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
ES2293638T3 (es) 1994-03-25 2008-03-16 Isotechnika, Inc. Mejora de la eficacia de farmacos por deuteracion.
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
TW409125B (en) * 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1997046514A1 (en) 1996-05-31 1997-12-11 Novartis Ag Process for the preparation of hydrazine derivatives useful as intermediates for the preparation of peptide analogues
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
US6440710B1 (en) * 1998-12-10 2002-08-27 The Scripps Research Institute Antibody-catalyzed deuteration, tritiation, dedeuteration or detritiation of carbonyl compounds
GB9914821D0 (en) 1999-06-24 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9925962D0 (en) 1999-11-02 1999-12-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1104760B1 (en) * 1999-12-03 2003-03-12 Pfizer Products Inc. Sulfamoylheteroaryl pyrazole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents
BR0209325A (pt) 2001-05-03 2004-07-20 Hoffmann La Roche Forma de dosagem farmacêutica de mesilato de nelfinavir amorfo
CA2446904A1 (en) 2001-05-24 2003-04-03 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Delivery of drug esters through an inhalation route
EE200400065A (et) 2001-08-31 2004-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Atasanaviiri kasutamine HIV-i ravis
TW200413273A (en) * 2002-11-15 2004-08-01 Wako Pure Chem Ind Ltd Heavy hydrogenation method of heterocyclic rings
AU2004273773B2 (en) 2003-02-21 2008-01-24 Jarrow Formulas, Inc. Methods for treatment of HIV or malaria using combinations of chloroquine and protease inhibitors
US20050131017A1 (en) 2003-12-11 2005-06-16 Degoey David A. HIV protease inhibiting compounds
US20050148523A1 (en) 2003-12-15 2005-07-07 Colonno Richard J. Method of treating HIV infection in atazanavir-resistant patients using a combination of atazanavir and another protease inhibitor
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
ES2402552T3 (es) * 2004-07-06 2013-05-06 Abbott Laboratories Profármacos de inhibidores de proteasa de VIH
BRPI0516170A (pt) 2004-09-29 2008-08-26 Cordis Corp formas de dosagens farmacêuticas estáveis e amorfas de compostos de rapamicina
US20070259894A1 (en) 2004-12-03 2007-11-08 Kelem Kassahun Use of Atazanavir for Improving the Pharmacokinetics of Drugs Metabolized by Ugt1a1
CA2624179A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterated inhibitors of gastric h+, k+-atpase with enhanced therapeutic properties
US7750168B2 (en) * 2006-02-10 2010-07-06 Sigma-Aldrich Co. Stabilized deuteroborane-tetrahydrofuran complex
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
WO2008030382A1 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
WO2008156632A1 (en) * 2007-06-12 2008-12-24 Concert Pharmaceuticals, Inc. Azapeptide derivatives
US20090076097A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched atazanavir
WO2010132663A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Concert Pharmaceticals, Inc. Pegylated azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20090036357A1 (en) 2009-02-05
HRP20100065T1 (hr) 2010-03-31
CN101711237A (zh) 2010-05-19
CN101711237B (zh) 2013-08-07
EP2322509A1 (en) 2011-05-18
EP2116532B1 (en) 2011-12-07
CA2692028C (en) 2013-06-04
AU2008267048C1 (en) 2013-01-17
ATE536343T1 (de) 2011-12-15
ATE447554T1 (de) 2009-11-15
KR20120029480A (ko) 2012-03-26
ZA200909079B (en) 2011-05-25
US20110009355A1 (en) 2011-01-13
AU2008267048A1 (en) 2008-12-24
MX2009013565A (es) 2010-06-02
SI2003120T1 (sl) 2010-03-31
BRPI0813911A2 (pt) 2012-02-22
PT2003120E (pt) 2010-02-11
RU2012101881A (ru) 2013-07-27
EP2003120A1 (en) 2008-12-17
CA2692028A1 (en) 2008-12-24
AR066972A1 (es) 2009-09-23
EP2003120B1 (en) 2009-11-04
US8258309B2 (en) 2012-09-04
KR101185899B1 (ko) 2012-09-27
EP2322509B1 (en) 2012-08-22
US8158805B2 (en) 2012-04-17
ES2356334T3 (es) 2011-04-07
RU2010100821A (ru) 2011-07-20
CO6241121A2 (es) 2011-01-20
EP2116532A1 (en) 2009-11-11
DK2003120T3 (da) 2010-03-15
US20130041156A1 (en) 2013-02-14
KR20100020033A (ko) 2010-02-19
HK1136576A1 (en) 2010-07-02
BRPI0823520A2 (pt) 2013-12-17
AU2008267048B2 (en) 2012-05-31
WO2008156632A1 (en) 2008-12-24
RU2448958C2 (ru) 2012-04-27
ES2394952T3 (es) 2013-02-07
HK1127345A1 (en) 2009-09-25
US20120165288A1 (en) 2012-06-28
CN102424668A (zh) 2012-04-25
CY1109766T1 (el) 2014-09-10
JP2010529196A (ja) 2010-08-26
PL2003120T3 (pl) 2010-04-30
DE602008000255D1 (de) 2009-12-17
EP2003120B9 (en) 2010-06-02
ES2395137T3 (es) 2013-02-08
TW200908970A (en) 2009-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51226B (sr) Derivati azapeptida kao inhibitori hiv proteaze
EP4083038B1 (en) Pyridazinyl thiazolecarboxamide compound
US20090131363A1 (en) Deuterated darunavir
EA019749B1 (ru) Противовирусные соединения
CN113811360A (zh) 用于hiv治疗的化合物
US20110257111A1 (en) Hydroxyethlamino Sulfonamide Derivatives
WO2009148600A2 (en) Deuterated lysine-based compounds
HK1136576B (en) Azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
HK1127345B (en) Azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
HK1154862A (en) Azapeptide derivatives as hiv protease inhibitors
AU2012216511A1 (en) Azapeptide derivatives
WO2025215303A1 (en) Sulfonamides, compositions comprising said sulfonamides, methods for the preparation of said sulfonamides, and said sulfonamides for use as medicament and in a method for the treatment or prevention of an ocular disease or condition, or idiopathic intracranial hypertension
HK40086425A (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途