BRPI0906045B1 - Composição farmacêutica para administração nasal - Google Patents
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- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃO NASAL. A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para administração nasal compreendendo uma substância bioativa hidrofílica e qualquer um dentre (a) a (c) abaixo, com a condição de que um peptídeos C-terminal amidado esteja excluído, de modo que uma substância bioativa hidrofílica com baixa capacidade de absorção transmucosa que tem sido convencionalmente administrada apenas por injeção pode ser administrada por via nasal. Essa composição farmacêutica é útil para a melhora da dor e a inconveniência aos pacientes causada pela administração por injeção. (a) um peptídeo possuindo a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1; (b) um peptídeo possuindo a mesma sequência de aminoácidos, conforme exibidos na SEQ ID No: 1, exceto que um ou vários aminoácidos são excluídos , substituídos e/ou adicionados , de modo que o peptídeo possui permeabilidade á mucosa nasal; e (c) um peptídeo possuindo uma sequência de aminoácidos representada pela sequência inversa de (a) ou (b), de modo que o peptídeo possui permeabilidade á musosa nasal.
Description
[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para permitir a migração de uma substância hidrofílica bioativa a partir da cavidade nasal para o sangue, mantendo a atividade da mesma.
[002] Além das drogas hidrofóbicas de baixo peso molecular que foram principalmente empregadas até o momento, têm aparecido recentemente para uso nos locais clínicos substâncias hidrofílicas bioativas, tais como peptídeos e ácidos nucléicos. Elas são empregadas como produtos farmacêuticos e apresentam notáveis efeitos terapêuticos. No entanto, na maioria dos casos, os métodos de administração destas substâncias são limitados ao uso de soluções para injeção. Isso ocorre porque as substâncias hidrófilas são incapazes de atravessar a camada de células epiteliais da mucosa, ao contrário de drogas conhecidas. Uma vez que as células da camada epitelial estão intimamente ligadas umas as outras para evitar a invasão de substâncias estranhas ao organismo vivo, substâncias hidrófilas dificilmente atravessam esta camada, de modo que a administração oral, que é um método de administração de drogas geralmente utilizado, é incapaz de permitir que as substâncias possam agir no interior do corpo.
[003] Uma vez que a administração de uma droga por via injetável sobrecarrega o paciente e o médico, especialmente nos casos em que a terapia é freqüente e continua se estendendo por um longo período, diferentes métodos têm sido estudados para permitir que a administração de tais substâncias bioativas hidrofílicas seja realizada por um método que não a injeção.
[004] Na administração oral, que é amplamente utilizada como um método geral para a administração de uma droga há uma série de tentativas pelas tecnologias atuais para permitir a absorção de uma substância bioativa hidrofílica. Especificamente, na tentativa de melhorar a permeabilidade da camada de células do epitélio intestinal, que é uma das principais regiões de absorção quando a administração oral é realizada, foram feitas tentativas usando surfactantes, substâncias adesivas de células epiteliais, e peptídeos penetrantes em células e similares.
[005] "Peptídeo de penetração na célula" é um termo geral para peptídeos que possuem a propriedade de migrar do meio extracelular para dentro da célula sem destruir a membrana celular. Exemplos bem conhecidos incluem os peptídeos de vários tipos como a oligoarginina que possui uma extensão de arginina; Tat, um peptídeo do vírus HIV-1 (Pedido de Patente 1) e penetratina (penetratin) que possui a mesma sequência de aminoácido conforme exibido na SEQ ID No: 1 da presente invenção (Pedidos de Patente 2 e 3). Vários peptídeos são abrangidos nesta classificação, e exemplos destes peptídeos incluem aqueles caracterizados pela basicidade simples, aqueles que possuem um domínio hidrofóbico; aqueles caracterizados pela anfifilicidade da estrutura primária ou estrutura secundária dos peptídeos, e aqueles que possuem um mecanismo incerto. Usando estes peptídeos, pesquisas sobre a capacidade da sua migração para a célula, e uso destes como veículos para a entrega de genes ligados a eles para dentro da célula foram amplamente realizados.
[006] Além disso, foram realizados estudos com o objetivo de promover a penetração através da camada de células epiteliais e promover a absorção após administração oral usando essa propriedade (Pedidos de Patente 4 e 5). No entanto, uma vez que os efeitos promotores de absorção dos peptídeos de penetração na célula utilizados nos referidos estudos são baseados na avaliação em trato intestinal lavado e em condições similares, os efeitos reais sobre a administração oral não está claro. Além disso, é difícil realizar a absorção estável por causa da degradação digestiva no estômago e das alterações ambientais no trato gastrointestinal que ocorre pela ingestão, de modo que a aplicação prática da administração oral de uma substância bioativa hidrofílica não foi alcançada.
[007] Como um método substituinte ao da administração oral para realizar a absorção, um método que emprega a administração na camada da mucosa nasal foi concebido. Entre mucosa nasal e mucosa do trato gastrointestinal existem diferenças quanto aos tipos celulares que constituem a camada da mucosa e diferenças quanto a propriedades das células individuais, e enzimas de degradação existentes que estão presentes nos lumens e exibem diversas diferenças, tais como diferenças em seus tipos e quantidades, de modo que outras tecnologias que não aquelas para a promoção da absorção no trato gastrointestinal são necessárias para a promoção da absorção transnasal.
[008] Administração pode ser facilmente realizada através da mucosa nasal, a mucosa nasal possui propriedades adequadas para a absorção de drogas pelo fato de possuir vasos sanguíneos desenvolvidos e vasos linfáticos abaixo destes. Por outro lado, considera-se que, uma vez que o medicamento absorvido a partir da cavidade nasal passa diretamente para a circulação geral após a absorção, o efeito de primeira passagem pelo fígado pode ser evitado, de modo que a cavidade nasal é considerada como um eficaz local para a administração de drogas que são propensas a serem metabolizadas no trato gastrointestinal e/ou fígado. No entanto, uma vez que, como em outros locais de absorção, a mucosa nasal tem baixa permeabilidade para substâncias bioativas hidrofílicas, e uma vez que a área do sítio de absorção é pequena, uma tecnologia que promova a absorção é necessária para realizar a absorção de substâncias bioativas hidrofílicas a partir da cavidade nasal.
[009] Há exemplos de testes clínicos com formulações transnasais que utilizam tensoativos como agentes promotores da absorção por uma variedade de fabricantes de medicamentos, mas até agora todos os testes foram abandonados por causa da forte irritação na mucosa nasal. Além disso, como um método que não emprega um surfactante, tem sido tentada em fase de investigação a promoção da absorção usando um peptídeo, e uma tentativa de promover a absorção transnasal pela ligação direta de um peptídeo a uma droga é divulgada no Pedido de Patente 6. No entanto, uma vez que esta tecnologia exige a modificação química de uma droga, ela necessariamente tem muitos problemas a serem resolvidos, tais como a diminuição da atividade farmacológica da droga, o aumento de alterações na farmacocinética, o custo de produção e a antigenicidade do fármaco administrado.
[010] Possibilidades de promoção de absorção transnasal pela penetratina ou um produto modificado desta são mencionados nos pedidos de patente 2 e 3, mas uma vez que estas necessitam de uma ligação covalente entre o medicamento e o produto modificado de penetratina para permitir a permeação na mucosa, estas são tecnologias diferentes da presente invenção em que uma substância bioativa hidrofílica e a penetratina ou um produto modificado desta não estão ligados covalentemente entre si. Sabe-se que a ocorrência eficiente da dessorção a partir da célula, além da migração de fora para dentro da célula, é necessária para realizar a promoção da absorção nasal usando um peptídeo penetrante na célula, e a capacidade de absorção sobre a absorção através da mucosa nasal é afetada por vários fatores além da permeabilidade celular, tais como a capacidade de degradação do peptídeo por várias enzimas de degradação existentes no tecido da mucosa nasal. Portanto, a necessidade de confirmação, por experimentos em modelo animal ou similar, da existência ou não de permeabilidade pelo peptídeo de penetração na célula através da mucosa nasal é de conhecimento geral técnico comum entre os técnicos hábeis no assunto. No entanto, uma vez que os Pedidos de Patente 2 e 3 não divulgam a verificação experimental da permeabilidade na mucosa nasal da penetratina e do produto modificado desta, não é de fácil dedução para os técnicos hábeis no assunto a partir dos Pedidos de Patente 2 e 3 que a penetratina e o produto modificado desta possui permeabilidade na mucosa nasal.
[011] Há também uma tentativa de administrar oligoarginina que não é covalentemente ligada à droga como uma substância que promove a absorção nasal juntamente com a droga (Pedido de Patente 7), mas isso exige uma alta concentração de oligoarginina e seu efeito foi demonstrado apenas com um único modelo de droga, dextrano marcado fluorescentemente, de modo que a permeabilidade de uma substância peptídica hidrofílica é desconhecida.
[012] Desse modo, uma tecnologia altamente prática para permitir a absorção nasal altamente eficiente de substâncias bioativas hidrofílicas ainda não havia sido revelada.
[013] Pedido de Patente 1: JP 10-33186 A.
[014] Pedido de Patente 2: Pedido de patente PCT JP publicado Traduzido N° 2002-530059.
[015] Pedido de Patente 3: Pedido de patente PCT JP publicado Traduzido N° 2002-519392.
[016] Pedido de Patente 4: JP 2006-257074 A.
[017] Pedido de Patente 5: JP 2008-7448 A.
[018] Pedido de Patente 6: WO 2004/037859.
[019] Pedido de Patente 7: JP 10-95738 A.
[020] A presente invenção pretende fornecer uma composição farmacêutica para permitir a migração para o sangue de uma substância bioativa hidrofílica administrada por via nasal.MODOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS
[021] Para superar os problemas descritos acima, os presentes inventores estudaram um método para melhorar a eficiência de absorção de uma substância bioativa hidrofílica que possui baixa capacidade de migração através da mucosa para o sangue em condições normais, e revelaram que uma composição farmacêutica compreendendo uma substância bioativa hidrofílica e: (a) um peptídeo que possui a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído, (b) um peptídeo possuindo a mesma sequência de aminoácidos, conforme exibido na SEQ ID No: 1 exceto que um ou vários aminoácidos são excluídos, substituídos e/ou adicionados, o peptídeo possuindo permeabilidade à mucosa nasal, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído, ou (c) um peptídeo com uma sequência de aminoácidos representada pela sequência inversa de (a) ou (b), o peptídeo possuindo permeabilidade à mucosa nasal, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído; é efetivo e pode realizar a migração altamente eficiente da substância bioativa hidrofílica para o sangue após administração nasal. Ou seja, a presente invenção tem a seguinte constituição.(1) uma composição farmacêutica para administração nasal compreendendo uma substância bioativa hidrofílica e qualquer um dentre (a) a (c) abaixo, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado é excluído.(a) um peptídeo possuindo a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1;(b) um peptídeo possuindo a mesma sequência de aminoácidos, conforme exibido na SEQ ID No: 1, exceto que um ou vários aminoácidos são excluídos, substituídos e/ou adicionados, possuindo o dito peptídeo permeabilidade à mucosa nasal; e(c) um peptídeo possuindo uma sequência de aminoácidos representada pela sequência inversa de (a) ou (b), em que o peptídeo possui permeabilidade para a mucosa nasal.(2) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com (1), em que o peptídeo em (b) possui a mesma sequência de aminoácidos, conforme exibido na SEQ ID No: 1, com exceção de que um ou vários aminoácidos básicos são substituídos por outro(s) aminoácido(s) básico(s) ou adicionados, possuindo o peptídeo permeabilidade na mucosa nasal.(3) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com (1) ou (2), em que o peptídeo em (b) tem a sequência de aminoácidos exibida em qualquer uma das SEQ ID Nos: 3 a 6.(4) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com qualquer um dentre (1) a (3), em que o peptídeo em (c) tem a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 2.(5) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com qualquer um dentre (1) a (4), de modo que contenham qualquer um dos peptídeos em (a) a (c) a uma concentração de 0,2 a 2,0 mM.(6) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com qualquer dentre (1) a (5), no qual a substância bioativa hidrofílica é um peptídeo.(7) A composição farmacêutica para a administração nasal de acordo com qualquer dentre (1) a (6), no qual a substância bioativa hidrofílica é insulina ou interferon-β.
[022] Pela presente invenção, a migração para o sangue de uma substância bioativa hidrofílica administrada por via nasal é possível, e mais simples e uma farmacoterapia mais centrada para o paciente é possível quando comparado ao método convencional de administração por injeção.
[023] A Fig. 1 exibe o efeito de promoção da absorção da insulina administrada por via nasal, obtida utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1 e SEQ ID No: 7: nível no sangue.
[024] A Fig. 2 exibe o efeito de promoção da absorção da insulina administrada por via nasal, obtida utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1 e SEQ ID No: 7: nível de glicose sanguínea.
[025] A Fig. 3 exibe o efeito de promoção da absorção da insulina administrada por via nasal, obtida utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1 e SEQ ID No: 7: Biodisponibilidade.
[026] A Fig. 4 exibe o efeito de promoção da absorção da insulina administrada por via nasal, obtida utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1 e SEQ ID No: 7: Concentração dependente.
[027] A Fig. 5 exibe o efeito de promoção da absorção sobre o dextrano marcado fluorescentemente administrado por via nasal obtido utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1.
[028] A Fig. 6 exibe o efeito de promoção da absorção sobre o interferon β administrado por via nasal obtido utilizando o peptídeo da SEQ ID No: 1.
[029] A Fig. 7 exibe o efeito de promoção da absorção da insulina administrada por via nasal, obtida utilizando os peptídeos das SEQ ID Nos: 1 a 6: nível de glicose sanguínea.
[030] A Fig. 8 exibe o efeito de promoção da absorção sobre a insulina administrada por via nasal, obtida utilizando os peptídeos das SEQ ID Nos: 1 a 6: nível sanguíneo.
[031] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração nasal para permitir a migração de uma substância bioativa hidrofílica a partir da cavidade nasal para o sangue, na qual a composição farmacêutica contém uma substância bioativa hidrofílica como componente farmacologicamente ativo e um peptídeo específico possuindo permeabilidade na mucosa nasal que são independentemente misturados e não estão ligados covalentemente entre si. A expressão "substância bioativa hidrofílica" na presente invenção significa uma substância fisiologicamente ativa que é caracteristicamente hidrofílica. "Hidrofílica" na presente invenção significa ter alta solubilidade em água, e uma substância que se dissolve em água a uma quantidade de 1 μg ou mais por 1 ml de água é definida como sendo hidrofílica. A expressão "substância fisiologicamente ativa", quer dizer substâncias em geral que atuam sobre um organismo vivo e causam alterações no organismo vivo, e exemplos destas substâncias incluem proteínas que se ligam aos receptores de células específicas e enzimas com afinidades a substâncias no organismo vivo. Além disso, pode ser uma substância que não cause uma reação direta com uma substância em um organismo vivo e inclui substâncias que podem ser administradas a um organismo vivo para uso médico, tais como o dextrano, que é usado como alternativa ao plasma sanguíneo para aumentar o volume sanguíneo.
[032] "Peptídeo" na presente invenção significa uma substância possuindo uma estrutura na qual os aminoácidos estão ligados entre si por ligações peptídicas. Dentre os peptídeos, aqueles que possuem um elevado peso molecular são geralmente denominados de proteínas, mas no presente relatório descritivo estas proteínas também são denominadas de peptídeos, não sendo limitados por seus pesos moleculares. Além disso, glicoproteínas possuindo uma cadeia de açúcar ligada a uma proteína, e derivados destas possuindo modificações químicas, tais como glicolação com polietileno (Peguilação) também estão incluídas nos peptídeos da presente invenção.
[033] Os detalhes da composição farmacêutica para administração nasal da presente invenção serão agora descritos.
[034] Na presente invenção, o peptídeo que está contido juntamente com uma substância bioativa hidrofílica e possui a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1 é o peptídeo geralmente denominado de penetratina. A penetratina é um peptídeo que possui permeabilidade celular encontrado no sítio de ligação ao DNA do peptídeo na Drosophila denominado Antennapedia. Os presentes inventores revelaram recentemente que a administração nasal de penetratina, desde que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído, juntamente com uma substância bioativa hidrofílica permite a migração da substância bioativa hidrofílica para o sangue a uma velocidade elevada no corpo vivo, devido à excelente permeabilidade da penetratina na mucosa nasal, concluindo assim a presente invenção.
[035] Para o peptídeo que possui a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1 utilizada na presente invenção, a supressão, substituição e/ou adição de um ou vários aminoácido(s) é/são aceitável(is), desde que a(s) diferença (s) esteja(m) dentro da faixa onde a permeabilidade da mucosa nasal exigida na presente invenção é mantida como o peptídeo inteiro, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído. Por exemplo, casos em que um(alguns) aminoácido(s) básico(s) no peptídeo é(são) substituído(s) por outro(s) aminoácido(s) básico(s), casos em que um(alguns) aminoácido(s) hidrofílico(s) é(são) substituído(s) por outro(s) aminoácido(s) hidrofílico(s) diverso(s), e casos em que um(alguns) aminoácido(s) hidrofóbico(s) é(são) substituído(s) por outro(s) aminoácido(s) hidrofóbico(s) diverso(s) no peptídeo não altera as propriedades do peptídeo inteiro, e, portanto, estas alterações são aceitas sem problemas. Especificamente, os casos em que um ou vários aminoácido(s) básico(s) é(são) substituído(s) ou adicionado(s) à sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1 são preferencialmente aceitos. O número de deleção(ões), substituição(ões) e/ou adição(ões) envolvida nos aminoácidos descritos preferencialmente é(são) pequeno(s) e, é preferencialmente de 1 a 5 aminoácido(s), mais preferencialmente de 1 a 3 aminoácido(s), e ainda mais preferencialmente 1 aminoácido. Na presente invenção a expressão “aminoácido hidrofóbico”, significa um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste de leucina, isoleucina, triptofano, fenilalanina, valina e alanina, e a expressão “aminoácido hidrofílico” significa um aminoácido selecionado a partir do grupo que é constituído por serina, treonina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina e histidina. A expressão “aminoácido básico" significa um aminoácido selecionado a partir do grupo que consiste de lisina, arginina e histidina. Exemplos preferidos do peptídeo tendo a mesma sequência de aminoácido, conforme exibida na SEQ ID No: 1, exceto que um ou vários aminoácidos são excluídos, substituídos e/ou adicionados, no qual o peptídeo possui permeabilidade para mucosa nasal inclui os peptídeos que possuem as sequências de aminoácidos exibidas qualquer uma das SEQ ID Nos: 3 a 6.
[036] Na presente invenção, mesmo se o peptídeo contido juntamente com uma substância bioativa hidrofílica seja um peptídeo representado pela sequência inversa de cada peptídeo que possui a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1, que apresenta uma permeabilidade de mucosa eficaz ou um peptídeo que possui a mesma sequência de aminoácidos, conforme exibido na SEQ ID No: 1, exceto que uma parte dos aminoácidos é apagada, substituída e/ou adicionada, é aceitável, desde que a diferença esteja dentro da faixa onde a permeabilidade na mucosa nasal exigida na presente invenção é mantida como o peptídeo inteiro, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado esteja excluído. Na presente invenção, o peptídeo representado pela sequência inversa significa que a sequência de aminoácidos que constitui o peptídeo está invertida. Por exemplo, quando a sequência de aminoácidos em um peptídeo a partir da extremidade N-terminal para a C-terminal é a arginina, glutamina, isoleucina e lisina, o peptídeo inverso deste possui a sequência de aminoácidos, a partir da extremidade N-terminal para a C-terminal como lisina, isoleucina, glutamina e arginina. Exemplos preferidos destes incluem o peptídeo representado pela sequência inversa de um peptídeo que possui a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID NO: 1 (SEQ ID NO: 2).
[037] Na presente invenção, como aminoácidos que constituem o peptídeo contido juntamente com uma substância bioativa hidrofílica, podem ser utilizados L-aminoácidos de ocorrência natural, bem como aminoácidos de ocorrência não-natural, tal como um derivado produzido pela modificação de uma parte de um aminoácido de ocorrência natural. Por exemplo, uma vez que D-aminoácidos são dificilmente degradados por proteases, eles podem ser utilizados de maneira eficaz e, portanto, a sequência de aminoácidos do peptídeo pode ser parcial ou inteiramente constituída por D-aminoácidos, e selecionada de forma adequada em função da substância bioativa hidrofílica administrada juntamente com o peptídeo. Nos casos em que a substância bioativa hidrofílica tem carga negativa na sua totalidade, a sequência de aminoácidos total é preferencialmente constituída por L-aminoácidos. Por exemplo, quando a substância bioativa hidrofílica é insulina, a sequência de aminoácidos total é preferencialmente constituída por L-aminoácidos. Nos casos em que a substância bioativa hidrofílica não possui cargas, ou no caso em que Lea possui carga positiva, a sequência de aminoácidos total é preferencialmente constituída por D-aminoácidos. Por exemplo, no caso do interferon β possuir cargas positivas, a sequência de aminoácidos total é preferencialmente constituída por D-aminoácidos.
[038] Na presente invenção, o peptídeo contido em conjunto com uma substância bioativa hidrofílica pode ser preparado por um método convencional para síntese de peptídeo, e também pode ser preparado, por exemplo, pela introdução de um gene que codifica a sequência de aminoácidos do peptídeo em microorganismos como a E. coli, células animais, células de insetos ou similares, e então permitindo a expressão do gene. Além disso, o peptídeo também pode ser obtido pela degradação de uma proteína que possui a sequência de aminoácidos do peptídeo de ocorrência natural. Por exemplo, o peptídeo que possui a sequência de aminoácidos exibida na SEQ ID No: 1 tem parcialmente a mesma sequência que a proteína Antennapedia na Drosophila, e também pode ser preparado pelo tratamento com proteases da proteína de ocorrência natural.
[039] Na presente invenção, tanto um tipo único quanto uma variedade de tipos de peptídeo(s) pode(m) estar contido(s) juntamente com a substância bioativa hidrofílica, e um tipo único de peptídeo é preferido. A concentração dos mesmos não está limitada, e conforme exibido nos exemplos, é preferencialmente de 0,2 a 2 mM. A concentração de 0,5 a 2 mM é mais preferida desde que uma notável permeação nasal da substância bioativa hidrofílica seja observada com ela. A concentração de um peptídeo na presente invenção significa a concentração do peptídeo em sua administração na cavidade nasal, e nos casos em que a composição farmacêutica da presente invenção é uma solução, significa a concentração da solução, e no caso em que é um sólido, significa a concentração obtida quando a dose da composição por administração é restaurada em 40 μl de uma solução que é um volume padrão para uma administração nasal única.
[040] Exemplos específicos da substância bioativa hidrofílica utilizada no presente invenção incluem peptídeos, cadeias de açúcar e ácidos nucléicos, e é preferivelmente um peptídeo. Exemplos específicos do peptídeo incluem anticorpos, hormônios peptídicos e citocinas, e é preferivelmente um hormônio peptídico ou uma citocina. Exemplos do peptídeo hormônio incluem a insulina, calcitonina, paratormônio, hormônio do crescimento, GLP-1 e Exendina- 4, e exemplos de citocinas incluem os interferons, interleucinas e G-CSF, e é preferivelmente insulina ou interferon β. Cada uma dessas substâncias bioativas hidrofílicas pode ser uma substância de ocorrência natural ou um derivado desta produzido pela modificação de uma parte da estrutura da seqüência da mesma. Além disso, ele pode ser um derivado produzido pela modificação química, tais como glicolação com polietileno (Peguilação).
[041] A absorção nasal de uma substância bioativa hidrofílica na presente invenção significa a migração da substância bioativa hidrofílica administrada na cavidade nasal, a partir da cavidade nasal para o sangue. Este resultado pode ser confirmado pela observação do aumento do nível sanguíneo da substância bioativa hidrofílica ou da expressão da atividade farmacológica da desta. O nível sanguíneo da substância bioativa hidrofílica pode ser mensurado por um método convencionalmente usado pelos técnicos hábeis no assunto, tal como um imunoensaio. A atividade farmacológica pode ser mensurada usando como um índice, no caso de uma enzima, sua atividade enzimática, e no caso de uma substância que age sobre um receptor na célula, sua capacidade de modificar a função da célula-alvo ou a quantidade de produção de uma substância marcadora. Por exemplo, a atividade farmacológica da insulina pode ser mensurada usando como índice o nível de glicose no sangue do animal ao qual a insulina foi administrada.
[042] Para se confirmar se a absorção foi ou não promovida, pode ser realizada a comparação entre: a relação entre a quantidade de migração da droga no sangue com relação à quantidade de droga administrada observada quando a substância bioativa hidrofílica, que é um componente farmacologicamente ativo, foi administrada exclusivamente na cavidade nasal, e a relação entre a quantidade de migração da droga no sangue em comparação à quantidade de droga administrada observada quando a composição farmacêutica da presente invenção também foi administrada. Se esta última relação é mais elevada, pode-se confirmar que a absorção foi promovida. Para permitir o emprego de uma função suficiente como um agente farmacêutico real, o valor da biodisponibilidade, que indica a porcentagem do valor AUC (área sob a curva de concentração sanguínea versus tempo), com relação ao valor AUC após a administração da mesma quantidade de substância bioativa hidrofílica por injeção na composição farmacêutica é preferencialmente não inferior a 10%, e mais preferencialmente não inferior a 20%.
[043] A composição farmacêutica para administração nasal da presente invenção também pode conter um veículo farmaceuticamente aceitável e/ou aditivo. Exemplos de tal veículo e aditivo inclui água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, colágeno, álcool polivinílico, polivinil pirrolidona, polímeros carboxivinil, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilato de sódio, alginato de sódio, dextrano solúvel em água, carboximetil amido de sódio, pectina, metil celulose, etilcelulose, goma xantana, goma arábica, caseína, gelatina, ágar, diglicerol, propileno glicol, polietileno glicol, vaselina, parafina, álcool estearílico, ácido esteárico, albumina sérica humana (HSA), manitol, sorbitol, lactose e surfactantes aceitáveis como aditivos farmacêuticos.
[044] A composição farmacêutica para administração nasal da presente invenção pode ser usada de diversas formas, tal como uma solução sólida ou pó, mas tendo em vista a estabilidade e facilidade de manuseio, uma forma sólida ou em pó produzida por um método como o processo de liofilização é preferida.
[045] O método de administração da composição farmacêutica para administração nasal da presente invenção para animais (incluindo humanos) não se restringe em termos de sua forma específica. Por exemplo, a composição em um estado seco ou sob a forma de uma solução pode ser administrada no estado em que se encontra, a composição pode ser preenchida em uma cápsula, juntamente com um veículo e, em seguida, administrada, ou a composição em um estado seco pode ser dissolvida ou dispersa em água e em seguida administrada.
[046] A dose e o número de doses por administração da composição farmacêutica para a administração nasal da presente invenção a um organismo vivo são devidamente selecionadas em função da forma farmacêutica, idade e peso corporal do paciente, e severidade dos sintomas, e a composição pode ser normalmente administrada a uma dose dentro do intervalo de 0,0001 a 50 mg, e preferencialmente dentro do intervalo de 0,001 a 20 mg por dia por adulto com base no peso da substância bioativa hidrofílica contida na composição.
[047] Uma quantidade prescrita de insulina (Wako PureChemicals) em pó foi pesado e colocado em um tubo de 1,5 ml (Eppendorf), seguido pela sua dissolução em HCl 0,1 N e, em seguida, foi adicionado a mesma quantidade de NaOH 0,1 N para preparar uma solução de insulina.
[048] Penetratina (SEQ ID No: 1; a síntese desta foi confiada a Sigma Genosys) ou oligoarginina (SEQ ID No: 7; a síntese desta foi confiada a Sigma Genosys), com uma sequência de aminoácidos constituída inteiramente por L-aminoácidos ou por D-aminoácidos que foi dissolvida em PBS e combinada com a solução de insulina mencionada acima para o preparo, para cada experimento a administração, 40 μl de uma mistura de solução contendo insulina (10 UI/kg) e 0,5 mM de cada peptídeo.
[049] Ratos SD machos com um peso de cerca de 200 g foram mantidos em jejum por 24 horas e anestesiados por injeção intraperitoneal de 50 mg/kg de pentobarbital, em seguida foi feita uma incisão na parte cervical para expor a traquéia. Um tubo de polietileno (INTRAMEDIC PE205, Clay Adams) foi inserido na traquéia, e o esôfago foi parcialmente incisado e um tubo com o mesmo diâmetro foi cuidadosamente inserido a partir da porção incisada do esôfago para a coana sem danificar os tecidos. A ponta do tubo inserido na coana foi preliminarmente fechada firmemente com algodão absorvente e um adesivo. Para evitar o extravasamento da solução da droga, o ducto nasopalatino na abertura da maxila dentro da cavidade oral foi fechado com um adesivo sintético (Aron Alpha A, fabricado pela Daiichi Sankyo Company, Limited). A partir da veia jugular, 0,25 ml de sangue foi coletado antes da administração e 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos após a administração da mistura de solução preparada com insulina e peptídeo, ou apenas insulina, seguido pela centrifugação para separar o plasma sanguíneo e mensurar a concentração de insulina plasmática usando o kit EIA (Levis). A biodisponibilidade foi calculada pela comparação com dados obtidos pela administração subcutânea de insulina.
[050] Alterações nos níveis de insulina no sangue com o tempo são exibidas na Fig. 1, e as alterações no nível de glicose no sangue são exibidas na Fig. 2. Ratos aos quais apenas a insulina foi administrada por via nasal quase não apresentaram um aumento no nível de insulina no sangue, enquanto que nos ratos em que a penetratina ou a oligoarginina foi administrada juntamente com a insulina, a migração da insulina para o sangue foi observada imediatamente após a administração. O nível sanguíneo máximo mais alto foi alcançado com a L-penetratina, e este foi seguido em ordem pela D-penetratina, D-oligoarginina e L-oligoarginina (Fig. 1). A diminuição no nível de glicose no sangue, que é uma atividade farmacológica causada pela migração da insulina para o sangue foi observada, e a diminuição do nível de glicose no sangue refletindo o nível de insulina no sangue foi confirmada (Fig. 2).
[051] A biodisponibilidade foi de 0,8% em ratos aos quais foi administrado apenas insulina, enquanto que nos casos da administração simultânea de insulina e L- ou D-oligoarginina, a biodisponibilidade (BA) foi de 1,1% para L- oligoarginina e 2,0% para a D-oligoarginina e; nos casos em que foi realizada a administração simultânea de insulina e penetratina, a BA foi de 3,4% para a D- penetratina e 7,1% para L-penetratina (Fig. 3), mostrando que a penetratina possui um efeito promotor de maior absorção da insulina em comparação com a oligoarginina.
[052] A L-penetratina (SEQ ID No: 1), que apresentou maior eficiência no efeito de promoção da absorção no Exemplo 1, foi igualmente avaliada da mesma forma como no exemplo 1, exceto que a sua concentração na solução a ser administrada foi alterada para 0,2 mM, 0,5 mM, 1 mM ou 2 mM.
[053] Enquanto que a biodisponibilidade no caso em que foi administrado apenas insulina foi samente de 1,7%, a biodisponibilidade nos casos em que foram administradas 0,2 mM, 0,5 mM, 1 mM e 2 mM de L- penetratina foi de 15,1%, 17,9%, 28,4% e 50,7%, respectivamente. Assim, a eficiência de absorção da insulina foi melhorada de maneira dependente da concentração de penetratina (Fig. 4).
[054] Um dextrano marcado fluorescentemente com FD-4 (Molecular Probes, Inc.) foi diluído com PBS para fornecer uma solução de 4 mg/mL. Utilizando 40 μL desta solução, a avaliação foi realizada da mesma forma como no Exemplo 1. A concentração de FD no sangue foi quantificada por fluorimetria. A biodisponibilidade foi calculada pela comparação com o caso em que a mesma quantidade de FD-4 foi administrada por via intravenosa.
[055] A biodisponibilidade foi de 4,9% nos ratos aos quais foi administrado apenas FD-4, 17% quando foi utilizada a L-penetratina, e 36% quando foi utilizada a D-penetratina. As biodisponibilidades nos ratos aos quais foram administradas L-oligoarginina e D-oligoarginina foram de 12,4% e 12,4%, respectivamente. Desse modo, a penetratina exibiu um efeito de promoção de absorção maior em relação a oligoarginina (Fig. 5).
[056] Com refrigeração utilizando gelo, 1 ml de PBS suplementado com Tween-20 foi adicionado ao interferon-β humano do tipo selvagem ("Feron", fabricado pela Toray Industries, Inc.) para obter uma solução de 6.000.000 UI/mL, e uma alíquota de 100 μl da solução resultante foi empregada. A esta alíquota, 566 μL de PBS suplementado com Tween-20 foi adicionado para se obter uma solução de 900.000 UI/mL. Cada D-penetratina e L-penetratina (SEQ ID No: 1) foi medida, e 40 μl da solução do interferon-β foi adicionado a esta de modo que a concentração final de 0,5 mM ou 2 mM foi obtida para a obtenção de uma solução mista de interferon-β e penetratina, que foi então avaliada da mesma forma como no Exemplo 1. A concentração de interferon-β foi mensurada com o kit "Human Interferon β ELISA kit", fabricado pela Kamakura Techno-Science Inc., e a biodisponibilidade foi calculada pela comparação de sua concentração no plasma com aquela em que a mesma quantidade de interferon-β foi administrada por via intravenosa.
[057] Através da adição de penetratina juntamente com o interferon-β, foi observada a migração de interferon-β no sangue. A biodisponibilidade foi de 6,1% para 0,5 mM de L-penetratina, 11,0% para 0,5 mM de D-penetratina, e 22,0% para 2 mM de D-penetratina (Fig. 6).
[058] Uma quantidade prescrita de insulina (Wako Pure Chemicals) em pó foi pesado e colocado em um tubo de 1,5 ml (Eppendorf), seguido pela sua dissolução em HCl 0,1 N e, em seguida, foi adicionado à mesma quantidade de NaOH 0,1 N para preparar uma solução de insulina.
[059] Cada um dos peptídeos com uma sequência de aminoácidos constituída inteiramente por L-aminoácidos (SEQ ID NOs: 1 a 6; a síntese destes aminoácidos foi confiada a Genosys Sigma) foi dissolvida em PBS e combinada com a solução de insulina mencionada acima para o preparo, para cada experimento de administração, 40 μl de uma mistura de solução contendo insulina (1 UI/kg) e 0,5 mM de cada peptídeo. As soluções preparadas foram submetidas à avaliação da mesma forma como no Exemplo 1.
[060] Alterações nos níveis de glicose sanguínea com o tempo são exibidas na Fig. 7, e as alterações no nível de insulina no sangue são exibidas na Fig. 8; e diversos parâmetros obtidos pela avaliação dos resultados são apresentados na Tabela 1. O aumento no nível de insulina no sangue quase não pode ser observado nos ratos aos quais apenas a insulina foi administrada por via nasal, enquanto que a administração simultânea de cada um dos peptídeos da SEQ ID No: 1 a 6 com a insulina causou a migração da insulina para o sangue imediatamente após a administração, levando à diminuição do nível de glicose sanguínea. A biodisponibilidade (BA), calculada com base na variação do nível de insulina no sangue foi de 2,3% nos ratos aos quais foi administrado apenas insulina, enquanto que este valor foi de 4,4 a 20,1% nos casos em que a insulina foi administrada juntamente com os peptídeos das SEQ ID Nos: 1 a 6. A disponibilidade farmacêutica (PA), calculada com base na variação do nível de glicose no sangue foi de 4,7% no caso da administração somente de insulina, mas de 15,7% a 37,5% nos casos em que foi administrada juntamente com os peptídeos das SEQ ID Nos: 1 a 6.
[061] Até a presente invenção, substâncias bioativas hidrofílicas que têm sido administradas até o momento como soluções injetáveis, podem ser agora administradas por via nasal e, portanto, drogas que melhoram predominantemente a dor e a inconveniência de pacientes podem ser fornecidas de modo mais satisfatório. A melhora da dor e da inconveniência pelas visitas hospitalares dos pacientes causada por estas soluções injetáveis pode não só conduzir uma melhor assistência médica voltada para o paciente nos locais clínicos, como também alterar drasticamente o conceito tradicional de formulação, levando à criação de formulações que marcarão época.
Claims (2)
1 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA ADMINISTRAÇÃONASAL, caracterizada pelo fato de que compreende uma substância bioativa hidrofílica e qualquer um dentre peptídeos tendo as sequências de aminoácidos exibidas em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 6, com a condição de que um peptídeo C-terminal amidado seja excluídoem que a substância bioativa hidrofílica e o peptídeo são misturados de forma independente e não estão covalentemente ligados um ao outro,e em que a substância bioativa hidrofílica é insulina ou interferon-β.
2 COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de conter qualquer um dos ditos peptídeos tendo a sequência de aminoácidos exibida em qualquer uma das SEQ ID NOs: 1 a 6 em uma concentração de 0,2 a 2,0 mM.
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