BRPI0906786B1 - Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, e, produto - Google Patents

Abstract

composto, processo para a preparação de um composto, uso de um composto, método para o tratamento de uma doença ou condição, composição farmacêutica, processo para a preparação de uma composição farmacêutica, produto, e, kit compostos da fórmula geral (i) em que w é cloro ou flúor; r1 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, -cn, -alquila c1-c6, -sor3, -so2r3, -so2n(r2)2, -n(r2)2, -nrc(o)r3, -co2r2, -conr2r3, -no2, -or2, -sr2, -o(ch2)por2, e -o(ch2)po(ch2)qor2 em que cada r2 é independentemente hidrogênio, -alquila c1-c6, -cicloalquila c3-c8, arila ou heteroarila; cada r3 é independentemente, -alquila c1-c6, -cicloalquila c3-c8, arila ou heteroarila; p e q são todos independentemente um número inteiro de 1 a 3; e seus sais, hidratos, solvatos, complexos ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis são úteis em composições oralmente administráveis para o tratamento de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

Description

A presente invenção refere-se a compostos que são úteis como produtos farmacêuticos, a métodos para preparar estes compostos, composições que os contenham e seu uso no tratamento e prevenção de doenças alérgicas tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatórias mediadas por prostaglandina D2 (PGD2) ou outros agonistas que agem no receptor de CRTH2 em células incluindo eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2.

PGD2 é um eicosanóide, uma classe de mediador químico sintetizado por células em resposta ao dano tecidual local, estímulos normais ou estímulos hormonais ou por intermédio de vias de ativação celular. Eicosanóides ligam-se a receptores específicos da superfície celular em uma ampla variedade de tecidos por todo o corpo e medeiam vários efeitos nestes tecidos. PGD2 é conhecido ser produzido por mastócitos, macrófagos e linfócitos Th2 e foi detectado em concentrações altas nas vias aéreas de pacientes asmáticos inoculados com antígeno (Murray ET AL., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). A instilação de PGD2 dentro das vias aéreas pode provocar muitas características da resposta asmática incluindo broncoconstrição (Hardy ET AL., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson ET AL., (1997) Thorax 52: 513-518) e acúmulo de eosinófilo (Emery ET AL., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962).

O potencial do PGD2 exogenamente aplicado para induzir respostas inflamatórias foi confirmado pelo uso de camundongos transgênicos que superexpressam PGD2 sintase humana que exibe inflamação pulmonar eosinofílica exagerada e produção de citocina Th2 em resposta ao antígeno (Fujitani et al., (2002) J.Immunol. 168: 443-449).

O primeiro receptor específico para PGD2a ser descoberto foi o receptor de DP que está ligado à elevação dos níveis intracelulares de cAMP. Entretanto, PGD2 é considerado mediar grande parte de sua atividade proinflamatória através da interação com um receptor ligado à proteína G denominado CRTH2 (molécula homóloga ao receptor quimioatrativo expressada em células Th2) que é expressado por linfócitos Th2, eosinófilos e basófilos (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, e EP0851030 e EP- A-1211513 e Bauer et al., EP-A-1170594). Parece claro que o efeito de PGD2 sobre a ativação de linfócitos Th2 e eosinófilos é mediado através de CRTH2 visto que os agonistas de CRTH2 seletivos 13,14 diidro-15-ceto-PGD2 (DK- PGD2) e 15R-metil-PGD2 podem evocar esta resposta e os efeitos de PGD2 são bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Ao contrário, o agonista de DP seletivo BW245C não promove a migração de linfócitos Th2 ou eosinófilos (Hirai et al., 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Com base nesta evidência, antagonizando PGD2 no receptor de CRTH2 é um método atrativo para tratar o componente inflamatório de doenças alérgicas dependentes de Th2 tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

A EP-A-1170594 sugere que o método ao qual ela se refere pode ser usado para identificar compostos que são de uso no tratamento de asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica, autoimune, lesão por reperfusão e várias condições inflamatórias, todas as quais são mediadas pela ação de PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.

Compostos que se ligam a CRTH2 são mostrados na WO-A- 03066046 e WO-A-03066047. Estes compostos não são novos, mas foram primeiro divulgados, junto com compostos similares, em GB 1356834, GB 1407658 e GB 1460348, onde eles foram ditos terem atividade anti- inflamatória, analgésica e antipirética. A WO-A-03066046 e WO-A- 03066047 mostram que os compostos aos quais elas se referem são moduladores da atividade do receptor de CRTH2 e são, portanto, de uso no tratamento ou prevenção de doenças obstrutivas das vias aéreas tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e várias outras doenças incluindo várias condições de ossos e articulações, pele e olhos, trato GI, sistema nervoso central e periférico e outros tecidos assim como rejeição a aloenxerto. Estes compostos são todos derivados de indol com um substituinte de ácido acético na posição 3 do anel de indol. PL 65781 e JP 43024418 também se referem a derivados do ácido indol-3 acético que são similares em estrutura à indometacina e, como a indometacina, são ditos terem atividade anti-inflamatória e antipirética. Assim, embora isto não possa ter sido avaliado no momento quando estes documentos foram publicados, os compostos que elas descrevem são inibidores de COX, uma atividade que é muito diferente daquela dos compostos da presente invenção. De fato, inibidores de COX são contra- indicados no tratamento de muitas das doenças e condições, por exemplo, asma e doença inflamatória intestinal para as quais os compostos da presente invenção são úteis, embora eles possam algumas vezes ser usados para tratar condições artríticas.

Há ainda a técnica anterior que se refere a compostos de ácido indol-1-acético, embora estes não sejam descritos como antagonistas de CRTH2. Por exemplo, a WO-A-9950268, WO-A-0032180, WO-A-0151489 e WO-A-0164205 todas referem-se a compostos que são derivados de ácido indol-1-acético mas estes compostos são ditos serem inibidores de aldose redutase úteis no tratamento de diabete melito (WO-A-9950268, WO-A- 0032180 e WO-A-0164205) ou agentes hipouricêmicos (WO-A-0151849). Não há nenhuma sugestão em qualquer um destes documentos que os compostos seriam úteis para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2OU outros agonistas do receptor de CRTH2.

A US 4.363.912 refere-se a derivados do ácido indol-1-alquil carboxílico (incluindo análogos do ácido indol-1-acético) que são ditos serem inibidores de tromboxano sintetase e serem úteis no tratamento de condições tais como trombose, doença cardíaca isquêmica e acidente vascular cerebral. Os compostos têm um substituinte de 3-piridila ou 4-piridila não substituído em uma posição equivalente ao grupo piridila da fórmula geral (I). A avaliação do análogo mais próximo (ácido 5-fluoro-2-metil-3-(piridin-3- ilmetil)-indol-l-il)-acético) que cai dentro das reivindicações de US 4.363.912 aos compostos da presente invenção indica que ele é significativamente menos ativo como um antagonista de CRTH2 do que os compostos da presente invenção. Ao contrário dos compostos da presente invenção (que são todos derivados de ácido indol-1-acético) os compostos preferidos dentro da US 4.363.912 são derivados do ácido 3-(indol-l-il)-propiônico.

A WO-A-9603376 refere-se a compostos que são ditos serem inibidores de sPLA2 que são úteis no tratamento de asma brônquica e rinite alérgica. Estes compostos todos têm substituintes de amida ou hidrazida no lugar do derivado de ácido carboxílico dos compostos da presente invenção.

A JP 2001247570 refere-se a um método de produzir um ácido 3-benzotiazolilmetil indol acético, que é dito ser um inibidor da aldose redutase.

A US 4.859.692 refere-se aos compostos que são ditos serem antagonistas de leucotrieno úteis no tratamento de condições tais como asma, febre do feno e rinite alérgica assim como certas condições inflamatórias tais como bronquite, eczema atópico e ectópico. Alguns dos compostos deste documento são ácidos indol-1-acéticos, mas os mesmos autores, em J. Med. Chem., 33, 1781-1790 (1990), mostram que os compostos com um grupo ácido acético no nitrogênio do indol não têm atividade de peptidoleucotrieno significante.

A US 4.273.782 é dirigida aos derivados de ácido indol-1- acético que são ditos serem úteis no tratamento de condições tais como trombose, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, enxaqueca e as complicações vasculares da diabete. Não existe nenhuma menção no documento das condições mediadas pela ação de PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.

A US 3.557.142 refere-se a ácidos 1-indol carboxílico 3- substituídos e ésteres que são ditos serem úteis no tratamento de condições inflamatórias.

A WO-A-03/097598 refere-se a compostos que são antagonistas do receptor de CRTH2. Eles não têm um substituinte de arila na posição 3 do indol. Cross et al.,J. Med. Chem. 29, 342-346 (1986) se referem a um processo para preparar derivados do ácido indol-1-acético a partir dos ésteres correspondentes. Os compostos aos quais eles se referem são ditos serem inibidores de tromboxano sintetase.

A EP-A-0539117 refere-se a derivados do ácido indol-1- acético que são antagonistas de leucotrieno.

A US 2003/0153751 refere-se a derivados de ácido indol-1- acético que são inibidores de sPLA2. Entretanto, todos os compostos exemplificados têm substituintes volumosos nas posições 2 e 5 do sistema de indol e são portanto muito diferentes dos compostos da presente invenção.

A US 2004/0116488 divulga derivados de ácido indol-1- acético que são inibidores of PAI-1. Não há nenhuma sugestão de que os compostos poderiam ter atividade antagonista de CRTH2.

A WO 2004/058164 refere-se aos compostos que são ditos serem moduladores de asma e inflamação alérgica. Os únicos compostos para os quais a atividade é demonstrada são inteiramente diferentes em estrutura dos derivados de ácido indol-1-acético da presente invenção.

Compostos que se ligam ao receptor de CRTH2 são divulgados na WO-A-03/097042 e WO-A-03/097598. Estes compostos são ácidos indol acéticos mas na WO-A-03/097042 o sistema de indol é fundido nas posições 2-3 a um anel carbocíclico de 5 a 7 membros. Na WO-A- 03/097598 existe um grupo pirrolidina na posição 3 do indol.

A WO-A-03/101981, WO-A-03/101961 e WO-A- 2004/007451 todas referem-se a derivados do ácido indol-1-acético que são ditos serem antagonistas de CRTH2 mas que diferem em estrutura dos compostos da fórmula geral (I) porque não existe nenhum espaçador ou um grupo -S- ou -SO2- ligado à posição 3 do indol no lugar do grupo CH2 dos compostos da presente invenção como descrito abaixo.

A WO-A-2005/019171 também descreve derivados de ácido indol-1-acético que são ditos serem antagonistas de CRTH2 e que são ditos serem úteis para o tratamento de várias doenças respiratórias. Estes compostos todos têm um substituinte que é ligado à posição 3 do indol por um espaçador de oxigênio.

A WO-A-2005/094816 novamente descreve compostos de ácido indol-1-acético, esta vez com um substituinte alifático na posição 3 do anel de indol. Os compostos são ditos serem antagonistas de CRTH2.

A WO-A-2006/034419 refere-se a compostos de indol antagonistas de CRTH2 que têm um substituinte heterocíclico ou de heteroarila diretamente ligado à posição 3 do anel de sistema de indol.

Em nosso pedido mais inicial, WO-A-2005/044260, nós descrevemos compostos que são antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2. Estes compostos são derivados de ácido indol-1-acético substituído na posição 3 com um grupo CR8R9, em que R9 é hidrogênio ou alquil e R8 é um grupo arila que pode ser substituído com um ou mais substituintes. Os compostos descritos neste documento são antagonistas potentes in vitro de PGD2no receptor de CRTH2. Entretanto, nós descobrimos que quando testado in vivo, o perfil farmacocinético de alguns compostos não é ideal e sua potência no teste de mudança da forma do eosinófilo do sangue integral, que fornece uma indicação da atividade in vivo provável dos compostos, é frequentemente um pouco menor do que poderia ter sido esperado dos resultados de ligação in vitro.

Em um outro de nossos pedidos mais iniciais, W02006/095183, os derivados de ácido indol-1-acético são substituídos na posição 3 com um grupo l-benzenossulfonil-lH-pirrol-2-ilmetila, onde o grupo fenila da porção benzenossulfonila pode ser substituído. Estes compostos são extremamente antagonistas de CRTH2 ativos mas são rapidamente metabolizados como determinado por incubação com preparações de microssoma humano.

Nosso pedido W02008/012511 também refere-se a compostos antagonistas de CRTH2, esta vez a derivados de ácido indol-1-acético substituídos na posição 3 com um grupo 2-fenilsulfonilbenzila. Foi descoberto que a posição do substituinte de fenilsulfonila teve um efeito significante tanto sobre a atividade dos compostos quanto seu perfil farmacocinético.

A presente invenção refere-se a análogos de piridila dos compostos da W02008/012511. Estes compostos não sofrem das desvantagens de estabilidade metabólica dos compostos da W02006/095183 e, surpreendentemente, foi descoberto que específico regioisômeros de piridila e a substituição destes dá origem a um equilíbrio ideal de potência e propriedades farmacocinéticas. Especificamente foi descoberto que a introdução de um substituinte de fenil sulfonila na posição 2 do regioisômero de piridin-3-ila fornece compostos com boa potência em um ensaio in vitro funcional juntamente com boa farmacocinética in vivo. Que esta combinação deveria resultar em uma combinação altamente benéfica de propriedades não é óbvia e não é mostrada pela literatura e pedidos de patente que dizem respeito a antagonistas de CRTH2. E particularmente surpreendente que os compostos de 2-benzenossulfonil-piridin-3-ila são antagonistas potentes e específicos do receptor de CRTH2 tanto em um ensaio de ligação de receptor quanto em um ensaio in vitrofuncional visto que nós descobrimos que o análogo de 3-benzenossulfonilpiridin-2-ila é significativamente menos potente e que o análogo de 3-benzenossulfonilpiridin-4-ila exibe atividade mais baixa no ensaio in vitrofuncional do que poderia ser esperado de sua atividade de ligação de receptor. Portanto parece que a posição do nitrogênio da piridila é particularmente significante nos compostos da invenção.

A presente invenção portanto refere-se a novos compostos que se ligam ao receptor de CRTH2 e que são portanto úteis no tratamento de doenças e condições mediadas pela atividade de PGD2 no receptor de CRTH2.

Na presente invenção é fornecido um composto da fórmula geral (I)

em que W é cloro ou flúor; R1 é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados de halo, -CN, -aquila Ci-Cg, -SOR , -SO2R , - SO2N(R2)2, -N(R2)2, -NR2C(O)R3, -CO2R2, -CONR2R3, -NO2,-OR2, -SR2, - O(CH2)POR2, e -O(CH2)pO(CH2)qOR2 em que cada R2 é independentemente hidrogênio, -alquila CpCô, - cicloalquila C3-Cg, arila ou heteroarila; cada R3 é independentemente, -alquila Ci-Cg, -cicloalquila C3- Cg, arila ou heteroarila; p e q são todos independentemente um número inteiro de 1 a 3; ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os compostos da fórmula geral (I) são antagonistas no receptor de CRTH2 e são úteis no tratamento de condições que são mediadas por PGD2OU outros agonistas que se ligam a CRTH2. Estas incluem doenças alérgicas, condições asmáticas e doenças inflamatórias, exemplos dais quais são asma, incluindo asma alérgica, asma brônquica, exacerbações da asma e doenças alérgicas relacionadas causadas por infecção virai, particularmente aquelas exacerbações causadas por rinovírus e vírus sincicial respiratório, asma intrínseca, extrínseca, induzida por exercício, induzida por droga e induzida por poeira, tratamento da tosse, incluindo tosse crônica associada com condições inflamatórias e secretórias das vias aéreas e tosse iatrogênica, rinite aguda e crônica, incluindo rinite medicamentosa, rinite vasomotora, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, polipose nasal, infecção virai aguda incluindo resfriado, infecção devido a vírus sincicial respiratório, influenza, coronavirus e adenovirus, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), dermatite eczematosa, fitodermatite, fotodermatite, dermatite seborréica, dermatite herpetiforme, líquen plano, líquen escleroso e atrófico, pioderma gangrenoso, sarcóide cutâneo, lúpus eritematoso discóide, pênfigo, penfigóide, epidermólise bolhosa com urticária, angioedema, vasculites, eritemas tóxicos, eosinofilias cutâneas, alopecia em áreas, calvice do padrão masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulite, paniculite, linfomas cutâneos, câncer de pele que não melanoma e outras lesões displásicas; blefarite, conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, uveíte anterior e posterior, coroidite, distúrbios autoimunes, degenerativos ou inflamatórios que afetam a retina, oftalmia; bronquite, incluindo bronquite infecciosa e eosinofílica, enfisema, bronquiectasia, pulmão do fazendeiro, pneumonia por hipersensibilidade, pneumonias intersticiais idiopáticas, complicações de transplante de pulmão, distúrbios vasculíticos e trombóticos da vasculatura do pulmão, hipertensão pulmonar, alergias alimentares, gengivite, glossite, periodontite, esofagite incluindo refluxo, gastroenterite eosinofílica, proctite, pruris ani, doença celíaca, alergias relacionadas a alimentos, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo doenças autoimunes tais como síndrome de hiper IgE, tiroidite de Hashimoto, doença de Graves, doença de Addison, diabete melito, púrpura trombocitopênica idiopática, fasciite eosinofílica, síndrome anti-fosfolipídeo e lúpus eritematoso sistêmico, AIDS, hanseníase, síndrome de Sezary, síndrome paraneoplásica, doenças do tecido conjuntivo mistas e indiferenciadas, miopatias inflamatórias incluindo dermatomiosite e polimiosite, polimalgia reumática, artrite juvenil, febre reumática, vasculites incluindo arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarterite nodosa, poliarterite microscópica, arterite temporal, miastenia grave, dor aguda e crônica, síndromes da dor neuropática, complicações do sistema nervoso central e periférico de processos malignos, infecciosos ou autoimunes, dor lombar, Febre Mediterrânea familiar, síndrome de Muckle- Wells, Febre Irlandesa Familiar, doença de Kikuchi, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição a aloenxerto, lesão por reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, doença de Still, espondilite ancilosante, artrite reativa, espondiloartropatia indiferenciada, artrite psoriática, artrite séptica e outras artopatias relacionadas à infecção e distúrbios ósseos e osteoartrite; sinovite induzida por cristais aguda e crônica incluindo gota por urato, doença com deposição de pirofosfato de cálcio, tendinite calcificante e inflamação sinovial, doença de Behcet, síndrome de

Sjogren, esclerose primária e secundária, escleroderma sistêmico e limitado; hepatite, cirrose do fígado, colecistite, pancreatite, nefrite, sindrome nefritica, cistite e úlcera de Hunner, uretrite aguda e crônica, prostatite, epididimite, ooforite, salpingite, vulvo-vaginite, doença de Peyronie, disfunção erétil, doença de Alzheimer e outros distúrbios de demência; pericardite, miocardite, cardiomiopatias inflamatórias e autoimunes incluindo sarcóide miocárdico, lesões por reperfusão isquêmica, endocardite, valvulite, aortite, flebite, trombose, tratamento de cânceres comuns e condições fibróticas tais como fibrose pulmonar idiopática incluindo alveolite fibrosante criptogênica, quelóides, cicatriz fibrótica excessiva/adesões pós-cirúrgicas, fibrose hepática incluindo aquela associada com hepatite B e C, fibróides uterinos, sarcoidose, incluindo neurosarcoidose, escleroderma, fibrose renal resultante da diabete, fibrose associada com RA, aterosclerose, incluindo aterosclerose cerebral, vasculite, fibrose miocárdica resultante de infarto miocárdico, fibrose cística, restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia anti-neoplásica por complicação da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas, fibrose do CNS a seguir de acidente vascular cerebral ou a promoção da cura sem cicatriz fibrótica.

A potência melhorada no teste de mudança da forma do eosinófilo do sangue integral e perfil farmacocinético dos compostos da fórmula geral (I) é particularmente surpreendente visto que alguns dos compostos da WO-A-2005/044260, que são mais próximos em estrutura aos compostos da fórmula geral (I) não têm estas propriedades vantajosas. Em particular, o composto do Exemplo 17 da WO-A-2005/044260 é similar aos compostos da presente invenção e poderia ter sido esperado ter propriedades similares. Entretanto, em experimentos in vivo realizados no cachorro, a substituição do grupo 4-metilsulfonilbenzila no Exemplo 17 da WO-A- 2005/044260 com o grupo 2-(benzenossulfonil)piridina-3-ilmetila nos compostos da fórmula (I) tem um efeito significante sobre a farmacocinética dos compostos porque quando o Composto 17 da WO-A-2005/044260 é administrado oralmente, seu perfil farmacocinético in vivo é menos favorável do que aquele dos compostos da fórmula geral (I).

Além disso, para muitos dos compostos da WO-A- 2005/044260, nós descobrimos que sua atividade de mudança da forma de eosinófilo do sangue integral in vitroé frequentemente menor do que poderia ter sido esperado de sua atividade in vitrocomo medido por experimentos de ligação de radioligando ao receptor de CRTH2.

Além disso, a melhora na atividade é muito específica ao grupo de compostos da fórmula geral (I). Compostos que são ainda mais intimamente relacionados aos compostos especificamente divulgados na WO- A-2005/044260 não têm tais propriedades favoráveis. Por exemplo, os análogos da fórmula geral (I) em que o grupo SO2R não está em uma posição no anel de piridina adjacente à porção de metileno de ligação que é unida à posição 3 do andaime de indolila são menos ativos em testes in vitro de mudança da forma do eosinófilo do sangue integral.

No presente relatório descritivo “alquila CpCβ” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo um a seis átomos de carbono e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes halo e/ou com um ou mais grupos cicloalquila C3-C8. Exemplos incluem metila, etila, n-propila, isopropila, t-butila, n-hexila, trifluorometila, 2- cloroetila, metilenociclopropila, metilenociclobutila, metilenociclobutila e metilenociclopentila.

O termo “alquila Ci-Ci8” tem um significado similar ao acima exceto que ele refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto saturada reta ou ramificada tendo um a dezoito átomos de carbono.

No presente relatório descritivo “cicloalquila C3-C8” refere-se a um grupo carbocíclico saturado tendo três a oito átomos no anel e opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes halo. Exemplos incluem ciclopropila, ciclopentila, cicloexila e 4- fluorocicloexila.

No presente relatório descritivo, “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo “arila” no contexto do presente relatório descritivo refere-se a um sistema de anel com caráter aromático tendo de 5 a 14 átomos de carbono no anel e contendo até três anéis. Onde um grupo arila contém mais do que um anel, nem todos os anéis devem ser completamente aromáticos em caráter. Exemplos de porções aromáticas são benzeno, naftaleno, indano e indeno.

O termo “heteroarila” no contexto do relatório descritivo refere-se a um sistema de anel com caráter aromático tendo de 5 a 14 átomos no anel, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado de N, O e S, e contendo até três anéis. Onde um grupo heteroarila contém mais do que um anel, nem todos os anéis devem ser completamente aromáticos em caráter. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridina, pirimidina, indol, benzofurano, benzimidazol e indoleno.

Sais farmacêutica e veterinariamente aceitáveis apropriados dos compostos da fórmula geral (I) incluem sais de adição básica tais como sódio, potássio, cálcio, alumínio, zinco, magnésio e outros sais metálicos assim como colina, diedo queolamina, edo queolamina, etil diamina, megulmina e outros sais de adição básica bem conhecidos como resumido em Paulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672 e/ou conhecido àqueles habilitados na técnica.

Sais que não são farmacêutica ou veterinariamente aceitáveis ainda podem ser valiosos como intermediários.

Pró-drogas são quaisquer compostos covalentemente ligadas que liberam o medicamento precursor ativo de acordo com a fórmula geral (I) in vivo. Exemplos de pró-drogas incluem ésteres alquílicos dos compostos da fórmula geral (I), por exemplo os ésteres da fórmula geral (II) abaixo.

Em compostos particularmente adequados da fórmula geral (I), W é um substituinte de flúor e o grupo fenila R1 é não substituído ou é substituído com um único substituinte de halo, usualmente flúor ou cloro, que está geralmente na posição 4 do grupo fenila R1.

Compostos particularmente ativos da presente invenção são: Acido (3 - {[2-(benzenossulfonil)piridin-3 -il]metil} -5-fluoro-2- metilindol-1 -il)-acético; Ácido [5 -fluoro-3 -( { 2- [(4-fluorobenzeno)sulfonil]piridin-3 - il}metil)-2-metilindol-1 -il]-acético; Ácido [3-( {2- [(4-clorobenzeno)sulfonil]piridin-3 -il} metil)-5- fluoro-2-metilindol-1-il]-acético; ou o alquila Ci-C6, arila, (CH2)mOC(=O)alquila Ci-C6, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)„N(R5)2OU éster de CH((CH2)mO(C=O)R6)2 deste; m é 1 ou 2; n é 1 a 4; X é OR5ou N(R5)2; R5 é hidrogênio ou metila; R6 é alquila CpCis-

Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um composto da fórmula geral (II):

em que W e R1 são como definidos para a fórmula geral (I); e R4 é alquila Ci-Cg, alquila Q-Cg substituído com arila, arila, (CH2)mOC(=O)alquila CrC6, ((CH2)mO)nCH2CH2X, (CH2)mN(R5)2 ou CH((CH2)mO(C=O)R6)2; m é 1 ou 2; n é 1 a 4; X é OR5 ou N(R5)2; R5é hidrogênio ou metila; R6é alquila Ci-Ci8; ou um sal, hidrato, solvato, complexo ou pró-droga farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Compostos da fórmula geral (II) são novos e podem ser usados como pró-drogas para compostos da fórmula geral (I). Quando o composto da fórmula geral (II) age como uma pró-droga, ela é depois transformada em medicamento pela ação de uma esterase no sangue ou em um tecido do paciente.

Exemplos de grupos R4 particularmente adequados quando o composto da fórmula geral (II) é usado como uma pró-droga incluem metila, etila, propila, fenila, -O(CH2)2O(CH2)2OR5, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2OR5, - O(CH2)2O(CH2)2NR52, -O(CH2)2O(CH2)2O(CH2)2NR52, -CH2OC(=O)tBu, - CH2CH2N(Me)2, -CH2CH2NH2 ou -CH(CH20(00)R6)2 em que R5 e R6 são como definidos acima.

Além de seu uso como pró-drogas, os compostos da fórmula (II) em que R4 é alquila Ci-C6 ou benzila podem ser usados em um processo para a preparação de um composto da fórmula geral (I), o processo compreendendo reagir o composto da fórmula geral (II) com uma base tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de lítio. A reação pode ocorrer em um solvente aquoso ou um solvente orgânico ou uma mistura dos dois. Um solvente típico usado para a reação é uma mistura de tetraidrofurano e água.

Os compostos da fórmula geral (II) podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral (III):

em que W é como definido na fórmula geral (I) e R4 é como definido na fórmula geral (II); por reação com um aldeído da fórmula geral (IV):

em que R1 é como definido para a fórmula geral (I). A reação pode ser realizada na presença de triflato de trimetilsilila (TMSOTf) em um solvente orgânico não polar e em temperatura reduzida, por exemplo -5 a 10° C, tipicamente 0o C. O produto intermediário depois é reduzido, por exemplo com um trialquilsilano tal como trietilsilano.

Procedimentos para a preparação de compostos da fórmula geral (III) são conhecidos àqueles habilitados na técnica e em geral envolvem a alquilação do derivado de 5-halo-indol na posição 1 com um derivado de alfa-bromoacetato ou agente alquilante relacionado. Derivados de 5-halo- indol estão prontamente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos.

Os compostos da fórmula geral (N) podem ser preparados pela reação de um composto da fórmula geral (V):

em que X é um grupo de partida tal como halo, especialmente flúor ou cloro; com um composto da fórmula geral (VI):

em que R1 é como definido para a fórmula geral (I).

A reação pode ser realizada em um solvente orgânico polar tal como DMSO na temperatura elevada, tipicamente temperatura de refluxo durante um período prolongado, por exemplo 48 a 120 horas.

Os compostos da fórmula geral (V) e (VI) estão comercialmente disponíveis.

Os compostos da fórmula geral (I) são antagonistas do receptor de CRTH2 e compostos da fórmula geral (II) são pró-drogas para os compostos da fórmula geral (I). Compostos da fórmula geral (I) e (II) são portanto úteis em um método para o tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade adequada de um composto da fórmula geral (I) ou (II).

Em um terceiro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula geral (I) ou (II) para o uso em remédio, particularmente para o uso no tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas por PGD2 ou outros agonistas do receptor de CRTH2.

Além disso, também é fornecido o uso de um composto da fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de doenças e condições mediadas por agonistas do receptor de CRTH2, particularmente PGD2. restenose, esclerose sistêmica, doença de Dupuytren, terapia anti-neoplásica por complicação da fibrose e infecção crônica incluindo tuberculose e aspergilose e outras infecções fúngicas, e fibrose do CNS a seguir de acidente vascular cerebral. Os compostos são também de uso na promoção da cura sem cicatriz fibrótica.

Os compostos são particularmente eficazes quando usados para o tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vemal e ceratoconjuntivite atópica, bronquite eosinofílica, alergias alimentares, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo doenças autoimunes tais como síndrome de hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição a aloenxerto, lesão por reperfusão, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite e doenças fibróticas causadas/exacerbadas por respostas imunes de Th2, por exemplo fibrose pulmonar idiopática e cicatrizes hipertróficas.

Os compostos da fórmula geral (I) ou (II) devem ser formulados em uma maneira apropriada dependendo das doenças ou condições que eles são requeridos para tratar.

Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula geral (I) ou (II) juntamente com um excipiente ou carreador farmacêutico. Outros materiais ativos também podem estar presentes, como pode ser considerado apropriado ou conveniente para a doença ou condição que são tratadas ou prevenidas.

O carreador, ou, se mais do que um estiver presente, cada um dos carreadores, deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não deletério ao receptor.

As formulações incluem aquelas adequadas para a administração oral, retal, nasal, brônquica (inalada), tópica (incluindo colírios, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.

A via de administração dependerá da condição a ser tratada mas composições preferidas são formuladas para a administração oral, nasal, brônquica ou tópica.

A composição pode ser preparada levando-se em associação o agente ativo definido acima com o carreador. Em geral, as formulações são preparadas levando-se em associação uniforme e intimamente o agente ativo com carreadores líquidos ou carreadores sólidos finamente divididos ou ambos, e depois se necessário formando o produto. A invenção estende-se a métodos para preparar uma composição farmacêutica compreendendo levar um composto da fórmula geral (I) ou (II) em combinação ou associação com um carreador ou veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável.

Formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades separadas tais como cápsulas, sachês ou tabletes todos contendo uma quantidade predeterminada do agente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão do agente ativo em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo; ou como um bolo etc.

Para composições para administração oral (por exemplo tabletes e cápsulas), o termo “carreador aceitável” inclui veículos tais como excipientes comuns por exemplo agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, sacarose e amido; enchedores e carreadores, por exemplo amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; e lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicone, talco ceras, óleos e sílica coloidal. Agentes flavorizantes tais como hortelã- pimenta, óleo de gaultéria, flavorizante de cereja e semelhantes também podem ser usados. Pode ser desejável adicionar um agente colorante para tomar a forma de dosagem facilmente identificável. Tabletes também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

Um tablete pode ser fabricado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados comprimindo-se em uma máquina adequada o agente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, conservante, agente ativo de superfície ou dispersante. Tabletes moldados podem ser fabricados moldando-se em uma máquina adequada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes opcionalmente podem ser revestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a fornecer liberação lenta ou controlada do agente ativo.

Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas expectorantes compreendendo o agente ativo em uma base flavorizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e soluções para enxágue bucal compreendendo o agente ativo em um carreador líquido adequado.

Para a aplicação tópica à pele, os compostos da fórmula geral (I) ou (II) podem ser preparados em um creme, unguento, gel, solução ou suspensão etc. Formulações de creme ou unguento que podem ser usadas para o medicamento são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo, como descrito em compêndios padrão de produtos farmacêuticos tais como a British Pharmacopoeia.

Os compostos da fórmula geral (I) ou (II) podem ser usados para o tratamento do trato respiratório por administração nasal, brônquica ou bucal de, por exemplo, aerossóis ou pulverizações que podem dispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na forma de gotas de uma solução ou suspensão. Composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó usualmente contêm, além do ingrediente ativo, um propelente líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejado, adjuntos, tais como tensoativos não iônicos ou aniônicos e/ou diluentes líquidos ou sólidos. Composições farmacêuticas em que o ingrediente ativo farmacológico está em solução contêm, além deste, um propelente adequado, e além disso, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizador. Ao invés do propelente, ar comprimido também pode ser usado, sendo possível que este seja produzido conforme necessário por meio de um dispositivo de compressão e expansão adequado.

As formulações parenterais geralmente serão estéreis.

Tipicamente, a dose do composto será cerca de 0,01 a 100 mg/kg; de modo a manter a concentração do medicamento no plasma em uma concentração eficaz para inibir PGD2 no receptor de CRTH2. A quantidade exata de um composto da fórmula geral (I) ou (II) que é terapeuticamente eficaz, e a via pela qual tal composto é melhor administrado, é facilmente determinada por uma pessoa de habilidade comum na técnica comparando-se o nível sanguíneo do agente à concentração necessária para ter um efeito terapêutico.

Os compostos da fórmula geral (I) ou (II) podem ser usados em combinação com um ou mais agentes ativos que são úteis no tratamento das doenças e condições listadas acima, embora estes agentes ativos não sejam necessariamente inibidores de PGD2 no receptor de CRTH2.

Portanto, a composição farmacêutica descrita acima pode conter adicionalmente um ou mais destes agentes ativos.

Também é fornecido o uso de um composto da fórmula geral (I) ou (II) na preparação de um agente para o tratamento de doenças e condições mediadas por agonistas do receptor de CRTH2, especialmente PGD2, em que o agente também compreende um agente ativo adicional útil para o tratamento das mesmas doenças e condições.

Estes agentes ativos adicionais podem ser outros antagonistas do receptor de CRTH2 ou podem ter um modo completamente diferente de ação. Eles incluem terapias existentes para doenças alérgicas e outras doenças inflamatórias incluindo: tosilato de suplatast e compostos similares; agonistas de adrenorreceptor tais como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol ou metilxantinas tais como teofilina e aminofilina, estabilizadores de mastócito tais como cromoglicato de sódio ou antagonistas do receptor muscarínico tais como tiotrópio; anti-histaminas, por exemplo antagonistas do receptor de histamina Hi tais como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor de H4; agonistas de adrenorreceptor ai e a2 tais como propilexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridreto de nafazolina, cloridreto de oximetazolina, cloridreto de tetraidrozolina, cloridreto de xilometazolina e cloridreto de etilnorepinefrina; moduladores de função do receptor de quimiocina, por exemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C) ou CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a família C-X3-C;

Antagonistas de leucotrieno tais como montelukast e zafirlukast inibidores da biossíntese de leucotrieno tais como inibidores de 5-lipoxigenase ou inibidores da proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP) tais como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, N- (5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas, metoxitetraidropiranos tais como ZD2138, SB-210661, compostos de 2-cianonaftaleno substituído por piridinila tais como L-739010, compostos de 2-cianoquinolina tais como L-746.530, indol e compostos de quinolina tais como MK-591, MK-886 e BAY x 1005; inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE4 tais como roflumilast; terapias de anticorpo anti-IgE tais como omalizumab; anti-infecciosos tais como ácido fusídico (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); anti-fungicos tais como clotrimazol (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); imunossupressores tais como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele ou altemativamente FK- 506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato;

Agentes de imunoterapia incluindo agentes com alérgeno tal como Grazax; corticosteróides tais como prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona furoato de mometasona e fiiroato de fluticasone medicamentos que promovem a resposta da citocina Thl tal como interferons, TNF ou GM-CSF. antagonistas de CRTH2 também podem ser combinados com terapias que estão em desenvolvimento para indicações inflamatórias incluindo: outros antagonistas de PGD2 que agem em outros receptores tais como antagonistas de DP; medicamentos que modulam a produção de citocina tais como inibidores de enzima de conversão de TNFa (TACE), anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina do receptor de TNF, inibidores de outras isoformas de TNF, inibidores de COX-l/COX-2 não seletivos tais como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos tais como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tais como ácido mefanâmico, indometacina, sulindac e apazona, pirazolonas tais como fenilbutazona, salicilatos tais como aspirina; inibidores de COX-2 tais como meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de dose baixa, leíunomide, ciclesonide, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro parenteral ou oral; medicamentos que modulam a atividade de citocinas Th2 IL-4 e IL-5 tais como anticorpos monoclonais de bloqueio e receptores solúveis; agonistas de PPAR-y tais como rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV tais como Synagis (palivizumab) e agentes que podem ser usados para tratar infecção por rinovírus no futuro por exemplo intereferon-alfa, interferon-beta ou outros interferons.

Ainda em um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto compreendendo um composto da fórmula geral (I) ou (II) e um ou mais dos agentes listados acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença ou condição mediadas pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2.

Ainda em um outro aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2 compreendendo um primeiro recipiente compreendendo um composto da fórmula geral (I) ou (II) e um segundo recipiente compreendendo um ou mais dos agentes ativos listados acima.

A invenção agora será descrita em mais detalhe com referência aos seguintes exemplos não limitantes.

No Exemplo 1, os espectros de 'li RMN foram obtidos usando um espectrômetro Bruker Advance II operando a 300 MHz. Todos os sinais foram referenciados em relação a solvente prótico residual.

Nos Exemplos 2 e 3, espectros de RMN foram coletados em um espectrômetro Jeol JNM-GSX operando a 400 MHz para aquisição de dados de ’H RMN e 100 MHz para aquisição de dados de 13CRMN.

No Exemplo 1, HPLC-CAD-MS foi realizada em um HPLC Gilson 321 com detecção realizada por um ESA Corona CAD e um espectrômetro de massa Finnigan AQA oparando em modo de ionização por eletropulverização de íon positivo. A coluna de HPLC foi um Phenomenex Gemini Cis 50 x 4, 6 mm 3 μ, com um gradiente de fase móvel entre 100 % 0,1 % de ácido fórmico em água e 100 % 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila conduzido durante 2,5 minutos, com um tempo de execução total de 6,5 minutos. Em alguns casos MS foi apenas obtido usando o instrumento descrito acima.

Nos Exemplos 2 e 3, HPLC foi realizada em uma HPLC Agilent 1050 com detecção realizada por UV a 220 nm. A coluna de HPLC foi um YMC-Pack, ODSA 150 x 4,6 mm 5 com um gradiente de fase móvel entre 100 % e 0,01 % de ácido trifluoracético em água e 100 % a 0,01 % de ácido trifluoracético em acetonitrila conduzido durante 16 minutos, com um tempo de execução total de 21 minutos.

Exemplo 1: Preparação de ácido (3-{[2- (benzenossulfonil)piridin-3 -il]metil} -5- fluoro-2-metilindol-1 -il)-acético

A uma suspensão agitada de sal de sódio do ácido benzenossulfínico (9,36 g, 0,057 mol) em DMSO (45 ml), foi adicionado 2- fluoro-3-piridinocarboxaldeído (5,20 ml, 0,052 mol). A mistura resultante foi agitada a 100° C durante 94 horas. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi separada e o aquoso extraído ainda com acetato de etila (3 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secos em MgSO4 anidro, filtrados e evaporados. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etilarhexanos 0:100 a 60:40 v/v para fornecer 6,56 g (51 %) do composto do título (LCMS RT = 5,363 min, MH+ 248). 'll RMN (DMSO): 10,89 (1H, d, J 0,68 Hz), 8,82 (1H, dd, J 1,7, 4,7 Hz), 8,32 (1H, dd, J 1,7, 7,9 Hz), 8,08 - 8,02 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J 7,9, 0,7 Hz), 7,81 (1H, dt, J 1,3, 7,5 Hz), 7,73 - 7,65 (2H, m).

Éster etílico do ácido [3(2-Benzenossulfonil-piridin-3-ilmetil)- 5-fluoro-2-metil-indol-1 -il]-acético

Uma solução de éster etílico do ácido (5-fluoro-2-metil-indol- l-il)-acético (0,95 g, 4,04 mmol), preparada como descrito no Exemplo 1 da WO/2006/092579, e 2-(benzenossulfonil)isonicotinaldeido (1,0 g, 4,04 mmol) em diclorometano seco (45 ml) foi adicionado lentamente durante 5 minutos a um solução agitada de TMSOTf (1,46 ml, 8,08 mmol) em diclorometano seco (12,5 ml) esfriado a 0° C sob N2. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos e trietilsilano (1,94 ml, 12,12 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada durante 2 h e 30 minutos, aquecida até a temperatura ambiente, e extinta pela adição lenta de NaHCO3 saturado aquoso (10 ml). A mistura bifásica resultante foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4 anidro, filtradas e evaporadas. O sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com acetato de etila:hexanos 0:100 a 60:40 v/v para fornecer 1,21 g (64 %) do composto do título (LCMS RT = 6,63 min, MH'466,8). RMN (CDCI3): 8,38 (1H, dd, J 1,6, 4,5 Hz), 8,14 - 8,07 (2H, m), 7,67 (3H, ddt, J 1,3, 27,7, 7,4 Hz), 7,40 - 7,34 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 4,6, 7,9 Hz), 7,12 (1H, dd, J 4,2, 8,9 Hz), 6,90 (1H, dt, J 2,5, 9,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J 2,4, 9,5 Hz), 4,82 (2H, s), 4,62 (2H, s), 4,24 (2H, q, J 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 1,29 (3H, t, J 7,2 Hz).

Ácido (3-{[2-(Benzenossulfonil)piridin-3-il]metil}-5-fluoro-2- metilindol-l-il)-acético (Composto 1)

A uma solução agitada de éster etílico do ácido [3-(2- benzenossulfonil-piridin-3-ilmetil)-5-fluoro-2-metil-indol-1 -il]-acético (1,20 g, 2,56 mmol) em THF (26 ml) foi adicionado uma solução de hidróxido de potássio (0,43 g, 7,68 mmol) em água (9 ml). A solução resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 h. THF foi removido a vácuo e a camada aquosa remanescente foi acidificada com HC1 aquoso (0,1 M, 25 ml). O produto foi coletado por filtração, lavado com água e seco a vácuo para fornecer 1,12 g (100 %) do composto do título (LCMS RT = 4,58 min, M+-H 437,2). ]H RMN (DMSO): 8,41 - 8,27 (1H, m), 8,06 - 7,91 (2H, m), 7,84 - 7,62 (3H, m), 7,50 - 7,31 (3H, m), 6,93 - 6,78 (2H, m), 4,99 (2H, s), 4,55 (2H, s), 2,27 (3H, s).

Exemplo 2 - Preparação de ácido [5-fluoro-3-({2-[(4- fluorobenzeno)-sulfonil]piridin-3 -il} metil)-2-metilindol-1 -il]-acético

2-Cloro-3-piridinocarboxaldeído (4,04 g, 2,86 mmol) e 4- sal de sódio do ácido fluorobenzenossulfínico (5,73 g, 3,14 mmol) foram dissolvidos em DMSO (100 ml) e a mistura foi aquecida a 100° C durante 72 h sob nitrogênio. No esfriamento à ambiente a mistura foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4) e evaporados à secura para fornecer 7,89 g do produto bruto. O composto bruto foi pré-absorvido em sílica e purificado por cromatografia em coluna de sucção por almofada seca, eluindo com heptano usando um gradiente de EtOAc, para fornecer 4,14 g (41 %) do produto desejado como um sólido amarelo (placas) (PF = 131 a 131,3° C; IR = 1691 cm'1; HPLC = 7,21 min > 99 %). ’ll RMN (400 MHz; CDC13): 7,23 - 7,29 (2H, m) 7,60 (1H, dd) 8,05 - 8,10 (2H, m) 8,37 (2H, dd) 8,67 (1H, dd) 11,1 (1H, s). 13C RMN (100 MHz, CDC13): 116,6 (d) 116,8 (d) 127,3 (d) 130,7 (s) 132,6 (d) 134,0 (s) 137,9 (d) 152,5 (s) 159,7 (s) 165,1 (s) 167,7 (s) 188,5 (d).

Éster etílico do ácido [5-Fluoro-3-({2-[(4- fluorobenzeno)sulfonil]piridin-3 -il} metil)-2-metilindol-1 -il] –acético

Uma solução de éster etílico do ácido (5-fluoro-2-metil-indol- l-il)-acético (1,0 g, 4,4 mmol) e 2-(4-fluorobenzenossulfonil)-piridino-3- carboxaldeído (1,13 g, 4,3 mmol) em DCM seco (50 ml) foi adicionada durante 5 a 10 min a uma solução agitada de TMSOTf em DCM seco (15 ml) a 0o C. A mistura foi envelhecida durante 15 min antes da adição de trietilsilano puro (2,05 ml, 12,8 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada durante um adicional de 15 h e deixada aquecer até a ambiente. A reação foi extinta pela adição às gotas de solução de NaHCO3 saturada (10 ml) e a mistura bifásica extraída com DCM (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) depois secos (MgSO4) e evaporados à secura. A reação foi repetida em um escala idêntica e os dois materiais brutos foram purificados separadamente. Os materiais de reação brutos foram purificados por cromatografia em coluna usando heptano e um gradiente de acetato de etila para fornecer 0,90 g (43 %) e 1,50 g (72 %) do composto desejado como um sólido púrpura claro e um sólido marrom respectivamente diferindo-se purezas (96,0 % e 94,5 % por HPLC) (PF = 150,5 a 151,5° C, IR = 1751 cm'1; HPLC = 12,24 min). !H RMN (400 MHz; CDC13): 1,26 (3H, t) 2,29 (3H, s) 4,22 (2H, q) 4,62 (2H, s) 4,80 (2H, s) 6,79 (1H, dd) 6,86 (1H, ddd) 7,10 (1H, dd) 7,19 (1H, dd) 7,23 - 7,28 (2H, m) 7,36 (1H, dd) 8,05 - 8,11 (2H, m) 8,29 (1H, dd). 13CRMN (100 MHz, CDCI3): 10,4 (q) 14,2 (q) 25,3 (t) 45,2 (t) 61,9 (t) 103,4 (d) 103,6 (d) 108,0 (s) 108,1 (s) 109,1 (d) 109,2 (d) 109,5 (d) 109,8 (d) 116,2 (d) 116,4 (d) 127,0 (d) 128,5 (s) 128,6 (s) 132,2 (d) 132,3 (d) 133,3 (s) 135,1 (s) 136,4 (s) 136,6 (s) 139,4 (d) 146,2 (d) 156,2 (s) 157,0 (s) 159,4 (s) 164,7 (s) 167,3 (s) 168,6 (s).

Acido [5 -Fluoro-3 -( {2- [(4-fluorobenzeno)sulfonil]piridin-3 - il}metil)-2-metilindol-l-il]-acético

KOH (0,34 g, 5,94 mmol) foi dissolvido em água (7 ml) e adicionado a uma solução agitada vigorosamente de éster etílico do ácido [5- fluoro-3 -({2- [(4-fluorobenzeno)sulfonil]piridin-3 -il} metil)-2-metilindol-1 -il]- acético (0,96 g, 1,98 mmol) em THF (21 ml) sob nitrogênio na ambiente. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Depois de 2 h o solvente foi removido a vácuo antes de ajustar o pH para 1,5 usando solução de HC1 0,1 M. O precipitado foi agitado vigorosamente durante 15 min antes de ser isolado por filtração por sucção. O sólido coletado foi lavado com água e depois MTBE, obtido seco em ar e depois seco a vácuo a 50° C para fornecer 870 mg (97 %) do produto como um sólido rosa (PF = 125 a 126° C; IR = 1729 cm'1; HPLC = 10,80 min 99,3 %). 'D RMN (400 MHz; DMSO): 2,29 (3H, s) 4,56 (2H, s) 4,97 (2H, s) 6,85 - 6,91 (2H, m) 7,37 - 7,7,45 (2H, m) 7,47 (1H, dd) 7,51 - 7,57 (2H, m) 8,06 - 8,15 (2H, m) 8,36 (1H, dd). 13CRMN (100 MHz, DMSO): 10,5 (q) 25,0 (t) 45,5 (t) 102,7 (d) 102,9 (d) 107,7 (s) 107,8 (s) 108,8 (d) 109,1 (d) 110,9 (d) 111,0 (d) 117,1 (d) 117,3 (d) 128,1 (d) 128,2 (d) 128,3 (d) 132,7 (d) 132,8 (d) 133,8 (d) 135,5 (s) 136,8 (s) 138,1 (s) 140,4 (d) 147,0 (d) 155,9 (s) 156,6 (s) 158,9 (s) 164,6 (s) 167,1 (s) 171,1 (s).

Exemplo 3 - Preparação de ácido [3-({2-[(4- clorobenzeno)sulfonil]piridin-3 -il} metil)-5-fluoro-2-metilindol-1 -il] -acético (Composto 3) 2-(4-Clorobenzenossulfonil)-piridino-3-carboxaldeído

2-Cloro-3-piridinocarboxaldeído (5,0 g, 35,0 mmol) e sal de sódio do ácido 4-clorobenzenossulfinico (7,75 g, 38,8 mmol) foram dissolvidos em DMSO (120 ml) e a mistura foi aquecida a 100° C durante 72 h sob nitrogênio. No esfriamento até a ambiente a mistura foi diluída com água (500 ml) e extraída com EtOAc (3 x). Os orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, secos (MgSO4) e evaporados à secura para fornecer 8,1 g do material bruto. O composto bruto foi pré-absorvido em sílica e purificado por cromatografia em coluna de sucção por almofada seca, eluindo com heptano usando um gradiente de EtOAc, para fornecer 4,62 g (61 %) do produto desejado como um sólido pulverulento branco (PF = 100,5 a 101° C; IR = 1698 cm’1; HPLC = 8,00 min > 99 %). ’H RMN (400 MHz; CDC13): 7,56 (1H, dd) 7,60 (1H, dd) 7,99 (1H, dd) 8,38 (1H, dd) 8,67 (1H, dd) 11,1 (1H, s). 13C RMN (100 MHz, CDC13): 127,3 (d) 129,6 (d) 130,8 (s) 131,1 (d) 136,5 (s) 138,0 (d) 141,4 (s) 152,5 (d) 159,5 (s) 188,4 (d).

Ester etílico do ácido [3-({2-[(4-clorobenzeno)sulfonil]piridin- 3-il}metil)-5-fluoro-2-metil- indol-1- il]-acético

Uma solução de éster etílico do ácido (5-fluoro-2-metil-indol- l-il)-acético (1,0 g, 4,25 mmol) e 2-(4-clorobenzenossulfonil)-piridino-3- carboxaldeído (1,19 g, 4,22 mmol) em DCM seco (50 ml) foi adicionada durante 5 a 10 min a uma solução agitada de TMSOTf em DCM seco (15 ml) a 0o C. A mistura foi envelhecida durante 15 min antes da adição de trietilsilano puro (2,05 ml, 12,7 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada durante um adicional de 15 h e deixada aquecer até a ambiente. A reação foi extinta pelo adição às gotas de solução de NaHCO3 saturada (10 ml) e a mistura bifásica extraída com DCM (2 x 50 ml). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml) depois secos (MgSO4) e evaporados à secura. A reação foi repetida em um escala idêntica e os dois produtos brutos foram combinados. O material de reação bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando heptano e um gradiente de acetato de etila para fornecer 1,80 g (42 %) do composto desejado como um sólido laranja claro (PF = 124,6 a 124,9° C; IR = 1741 cm’1;HPLC = 12,75 min 97,3 %). RMN (400 MHz; CDC13): 1,26 (3H, t) 2,29 (3H, s) 4,20 (2H, q) 4,62 (2H, s) 4,80 (2H, s) 6,80 (1H, dd) 6,87 (1H, ddd) 7,10 (1H, dd) 7,19 (1H, dd) 7,37 (1H, dd) 7,54 (2H, dd) 8,00 (2H, dd) 8,28 (1H, dd). 13CRMN (100 MHz, CDCI3): 10,4 (q) 14,3 (q) 25,3 (t) 45,2 (t) 61,9 (t) 103,4 (d) 103,6 (d) 108,0 (s) 108,1 (s) 109,2 (d) 109,2 (d) 109,5 (d) 109,8 (d) 127,0 (d) 128,5 (s) 128,6 (s) 129,3 (d) 130,8 (d) 133,3 (s) 136,4 (s) 136,6 (s) 137,6 (s) 139,4 (d) 140,5 (s) 146,2 (d) 156,1 (s) 157,0 (s) 159,4 (s) 168,6 (s).

Ácido [3 -({2- [(4-Clorobenzeno)sulfonil]piridin-3 -il} metil)-5 - fluoro-2-metilindol-l-il]-acético (Composto 3)

KOH (0,60 g, 10,7 mmol) dissolvido em água (14 ml) foi adicionado a um solução vigorosamente agitada de éster etílico do ácido [3- ({2-[(4-clorobenzeno)sulfonil]piridin-3-il}metil)-5-fluoro-2-metilindol-l-il]- acético (1,17 g, 3,49 mmol) em THF (40 ml) sob nitrogênio na ambiente. A reação foi monitorada por TLC e LCMS. Depois de 2 h o solvente foi removido a vácuo antes de ajustar o pH para 1,5 usando solução de HC1 0,1 M. O precipitado foi agitado vigorosamente durante 15 min antes de ser isolado por filtração por sucção. O sólido coletado foi lavado com água e depois MTBE, obtido seco em ar e depois seco a vácuo a 50° C para fornecer 1,31 g (78 %) do composto do título como um sólido rosa (PF = 125,2 a 126° C; IR = 1729 cm'1; HPLC = 1 l,37min > 99 %). !H RMN (400 MHz; DMSO): 2,29 (3H, s) 4,56 (2H, s) 4,96 (2H, s) 6,85 a 6,91 (2H, m) 7,39 (1H, dd) 7,44 (1H, dd) 7,49 (1H, dd) 7,76 - 7,79 (2H, m) 8,00 - 8,8,03 (2H, m) 8,36 (1H, dd). 13C RMN (100 MHz, DMSO): 10,5 (q) 25,0 (t) 45,6 (t) 102,7 (d) 102,9 (d) 107,6 (s) 107,7 (s) 108,8 (d) 109,0 (d) 110,9 (d) 111,0 (d) 128,1 (d) 130,0 (d) 131,4 (d) 133,9 (d) 136,9 (s) 138,1 (d) 139,8 (s) 140,5 (s) 147,1 (d) 155,7 (s) 156,5 (s) 158,9 (s) 171,1 (s).

Nos seguintes exemplos, os Compostos 1 a 3 foram testados contra os seguintes compostos comparadores:

Os compostos B, C e E foram preparados usando um método análogo àquele usado para o Composto 1. O Composto A é o Composto 17 da WO 2005/044260 e um método para a preparação deste composto é apresentado no Exemplo 1 deste documento. O Composto D é o Composto 1 da WO 2006/095183 e um método para sua preparação é apresentado no Exemplo 1 deste documento.

Exemplo 4 - Medição da Atividade Antagonista de CRTH2 Materiais e Métodos Materiais

Meio de monopoliresolução foi obtido da Dainippon Pharmaceuticals (Osaka, Japão). Micropérolas anti-CD16 Macs foram da Miltenyi biotec (Bisley, Surrey). Placas ChemoTx foram adquiridas da Neuroprobe (Gaithersburg, MD). Placas de 96 reservatórios revestidas com Poli-D-lisina foram obtidas da Greiner (Gloucestereshire, UK). [3H]PGD2 foi da Amersham Biosciences (Buckinghamshire, UK). [3H]SQ29548 foi adquirido da Perkin Elmer Life Sciences (Buckinghamshire, UK). Todos os outros reagentes foram obtidos da Sigma-Aldrich (Dorset, UK), salvo indicação em contrário.

Métodos Cultura celular

Células do Ovário de Hamster Chinês foram transfectadas com receptores de CRTH2 ou DP (CHO/CRTH2 e CHO/DP) e foram mantidas em cultura em uma atmosfera umedecida a 37° C (5 % de CO2) em Meio Essencial Mínimo (MEM) suplementado com 10 % de soro bovino fetal, 2 mM de glutamina, e 1 mg ml'1 de G418 ativo. As células foram mudadas de cultivo a cada 2 a 3 dias. Para o ensaio de ligação de radioligando, as células foram preparadas em frascos de camada tripla ou em frascos quadrados de 175 cm2 (para a preparação de membrana).

Preparação de membranas celulares

As membranas foram preparadas a partir de células CHO/CRTH2 e CHO/DP, ou a partir de plaquetas (como uma fonte de receptores de TP). Células CHO cultivadas até a confluência foram lavadas com PBS e separadas usando uma solução de Versene (15 ml por frasco). Quando as células foram cultivadas em frasco quadrado de 175 cm2, elas foram coletadas por descarte em PBS. As suspensões celulares foram centrifugadas (1.700 rpm, 10 min, 4o C) e recolocadas em suspensão em 15 ml de tampão (IxHBSS, suplementado com 10 mM de HEPES, pH 7,3). As suspensões celulares depois foram homogeneizadas usando um Ultra Turrax na graduação 4-6 durante 20 s. O homogenado foi centrifugado a 1.700 rpm durante 10 min e o sobrenadante foi coletado e centrifugado a 20.000 rpm durante 1 h a 4o C. A pelota resultante foi recolocada em suspensão em tampão e armazenada a -80° C em alíquotas de 200-500 μl. A concentração de proteína foi determinada pelo método de Bradford (1976), usando albumina sérica bovina como padrão. As plaquetas foram lavadas por centrifugação em 600xg durante 10 min e recolocadas em suspensão em tampão de ensaio gelado (10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM de Glicose, 120 mM de NaCl, 10 μM de indometacina) e diretamente centrifugadas a 20.000 rpm durante 30 min a 4o C. A pelota resultante foi tratada como descrito acima.

Ensaios de ligação de radioligando

Experimentos de ligação de [3H]PGD2 (160 Ci/mmol) foram realizados em membranas preparadas como descrito acima. Ensaios foram realizados em um volume final de 100 μl de tampão (1XHBSS/HEPES a 10 mM, pH 7,3). As membranas celulares (15 μg) foram pré-incubadas na temperatura ambiente com concentração variada de ligando de competição durante 15 min. [3H]PGD2 depois foi adicionado e a incubação continuou durante um adicional de uma hora em temperatura ambiente. A reação foi terminada pela adição de 200 μl de tampão de ensaio gelado a cada reservatório, seguido por filtração rápida através de filtros de fibra de vidro

Whatman GF/B usando um colheitadeira Unifilter Cell (PerkinElmer Life Sciences) e seis lavagens de 300 μl de tampão gelado. As placas Unifilter foram secas na temperatura ambiente durante pelo menos 1 h e a radioatividade retida nos filtros foi determinada em um contador Beta Trilux (PerkinElmer Life Sciences), a seguir da adição de 40 μl de cintilação líquida Optiphase Hi-Safe 3 (Wallac). A ligação não específica foi definida na presença de 10 μM de PGD2 não rotulado. Os ensaios foram realizados em duplicata.

Os resultados dos experimentos de ligação de radioligando ao CRTH2 são mostrados na Tabela 1. Tabela 1- Dados de ligação de radioligando (Ki no Receptor de CRTH2).

Os Compostos C e E ligam-se apenas muito fracamente ao receptor de CRTH2 e portanto não foram mais testados.

Exemplo 5 - Ensaio de mudança de forma de eosinófilo do sangue integral humano

Os Compostos 1 a 3 foram avaliados quanto ao seu efeito sobre a mudança de forma de eosinófilo induzida por PGD2 e foram comparados com os Compostos Comparadores A, B e D.

Métodos Ensaio de mudança da forma em sangue integral

Os compostos (1 μl, 200 x concentração final) foram adicionados diretamente a 200 μl de sangue integral, misturados bem e incubados durante 15 min, 37° C, 5 % de CO2. Depois desta vez, a forma celular foi fixada pela adição de 300 μl de tampão Cytofix® (BD Biosciences), 15 min em gelo. 10 ml de tampão de lise de RBC foram adicionados às células fixas, incubados 5 min, em temperatura ambiente e centrifugadas, 300 x g durante 5 min. O sobrenadante (contendo eritrócitos lisados) foi removido e a etapa de lise foi repetida. Os leucócitos foram recolocados em suspensão em 250 μl de RPMI/10 % de FCS e a mudança de forma analisada por FACS. Eosinófilos foram removidos com base em sua autofluorescência e 2000 eventos de eosinófilo foram contados por amostra. Os dados foram analisados em triplicata.

Os resultados para o ensaio de mudança da forma do eosinófilo são mostrados na Tabela 2. Tabela 2 - Valores de IC50 para o Efeito dos Compostos de Teste sobre a Mudança de Forma de Eosinófilo induzida por PGD2 a 10 nM em sangue integral humano

Os compostos que são mais adequados para o uso como agentes farmacêuticos têm um valor de IC50 no teste de mudança da forma de eosinófilo entre cerca de 1 e 10 nM. Portanto, embora o Composto B ligue-se especificamente ao receptor de CRTH2 (Tabela 1), ele não é um antagonista de CRTH2 particularmente potente sob condições fisiológicas.

E particularmente digno de nota que os compostos comparadores mais próximos em estrutura àquela do Composto 1 são os Compostos B e C. Destes, o Composto C não se liga especificamente ao receptor de CRTH2 e o Composto B é muito menos potente do que o Composto 1.

Exemplo 6 - Estabilidade Microssômica

A estabilidade microssômica dos compostos de teste foi determinada pelo método seguinte. 1 micromolar de composto de teste foi incubado com microssomas do fígado humano (concentração de proteína total de 0,3 mg/ml) durante 60 min. A porcentagem do composto de teste que permanece na amostra depois de 1 hora foi medida de modo a determinar a taxa do metabolismo do composto de teste. Os resultados são mostrados na Tabela 3, que fornece os resultados para dois experimentos e o valor médio obtido. Tabela 3 - Resultados do Teste de Estabilidade Microssômica

Os resultados apresentados na Tabela 3 demonstram que depois de 120 minutos, 96 % do Composto 1 e 98 % do composto 2 são não metabolizados em microssomas do fígado humano. Isto se compara com valores de 69 % e 90 % respectivamente para os Compostos B e C, que são regioisômeros do Composto 1 e um valor de apenas 24 % para o Composto D.

Em resumo portanto, os experimentos descritos nestes exemplos demonstram que os Compostos C e E não se ligam fortemente ao receptor de CRTH2, o Composto B é muito menos ativo do que o Composto 1 no ensaio de mudança da forma do eosinófilo de sangue integral e o Composto D tem baixa estabilidade em microssomas humanos, o que limita sua utilidade como um agente farmacêutico. Os Compostos 1 a 3 são surpreendentemente ativos como antagonistas de CRTH2 e surpreendentemente estáveis em comparação com os compostos aos quais eles estão estruturalmente mais intimamente relacionados.

Além disso, os compostos da presente invenção têm perfis farmacocinéticos in vivo significativamente melhorados no cachorro comparado ao composto A. As meias-vidas plasmáticas para os Compostos 1 e 2 foram 3 e 5 horas respectivamente ao passo que o Composto A teve uma meia-vida de apenas 1 hora.

Claims (12)

1. Composto, caracterizadopelo fato de que é da fórmula geral (I)

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o substituinte halo é flúor ou cloro.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o substituinte de flúor ou cloro está na posição 4 do grupo fenila R1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: ácido (3-{[2-(Benzenossulfonil)piridin-3-il]metil}-5-fluoro-2- metilindol-1-il)-acético; ácido [5-fluoro-3-({2-[(4-fluorobenzeno)sulfonil]piridin-3- il}metil)-2-metilindol-1-il)-acético; ácido [3-({2-[(4-clorobenzeno)sulfonil]piridin-3-il}metil)-5- fluoro-2-metilindol-1-il]-acético.

5. Processo para a preparação de um composto da fórmula geral (I) como definido na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula geral (II)

em que W e R1são como definidos na reivindicação 1; e em que R4é alquila C1-C6 ou benzila com uma base.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso em medicina.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento ou prevenção de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e ceratoconjuntivite atópica, bronquite eosinofílica, alergias relacionadas a alimentos, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por PGD2, por exemplo doenças autoimunes tais como síndrome de hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição a aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite e doenças fibróticas causadas/exacerbadas por respostas imunes Th2, por exemplo fibrose pulmonar idiopática e cicatrizes hipertróficas.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 juntamente com um excipiente ou carreador farmacêutico.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que é formulada para a administração oral, retal, nasal, brônquica (inalada), tópica (incluindo colírios, bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica).

10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que contém um ou mais agentes ativos adicionais úteis no tratamento de doenças e condições mediadas por PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2, em que os agentes ativos adicionais e os agonistas são selecionados de: tosilato de suplatast; agonistas de adrenorreceptor β2 selecionados de metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol ou metilxantaninas selecionadas de teofilina e aminofilina, o estabilizador de mastócito cromoglicato de sódio ou o antagonista do receptor muscarínico tiotrópio; anti-histaminas, por exemplo antagonistas do receptor de histamina H1 selecionados de loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina e clorfeniramina ou antagonistas do receptor de H4; agonistas de adrenorreceptor α1 e α2 selecionados de propilexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridreto de nafazolina, cloridreto de oximetazolina, cloridreto de tetraidrozolina, cloridreto de xilometazolina e cloridreto de etilnorepinefrina; moduladores da função do receptor de quimiocina, por exemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C) ou CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a família C-X3-C; antagonistas de leucotrieno selecionados de montelukast e zafirlukast inibidores da biossíntese de leucotrieno selecionados de inibidores de 5-lipoxigenase ou inibidores da proteína de ativação de 5- lipoxigenase (FLAP) selecionados de zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, N-(5-substituído)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2,6- di-terc-butilfenol hidrazonas, o metoxitetraidropirano ZD2138, SB-210661, o composto de 2-cianonaftaleno substituídos por piridinila L-739010, o composto de 2-cianoquinolina L-746.530, indol e compostos de quinolina selecionados de MK-591, MK-886 e BAY x 1005; inibidores de fosfodiesterase, incluindo o inibidor de PDE4 roflumilast; o terapia com anticorpo anti-IgE, omalizumab; o anti-infeccioso ácido fusídico (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); o anti-fúngico clotrimazol (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); imunossupressores selecionados de tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele ou alternativamente FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato; o agente de imunoterapia incluindo agente com alérgeno, Grazax; corticosteróides selecionados de prednisona, prednisolona, flunisolida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona furoato de mometasona e drogas de furoato de fluticasona que promovem a resposta de citocina Th1 selecionadas de interferons, TNF ou GM-CSF. o ntagonistas de CRTH2 também podem ser combinados com terapias que estão em desenvolvimento para indicações inflamatórias incluindo: o antagonista de PGD2 que age em outros receptores, antagonista de DP; drogas que modulam a produção de citocina selecionadas de inibidores de enzima de conversão de TNFα (TACE) anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina do receptor de TNF, inibidores de outras isoformas de TNF, inibidores de COX-1/COX-2 não seletivos selecionados de piroxicam, diclofenaco, ácidos propiônicos selecionados de naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos selecionados de ácido mefanâmico, indometacina, sulindac e apazona, a pirazolona fenilbutazona, o salicilato aspirina; inibidores de COX-2 selecionados de meloxicam, celecoxib, fofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato de dose baixa, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin ou ouro parenteral ou oral; drogas que modulam a atividade de citocinas de Th2 IL-4 e IL- 5 selecionadas de anticorpos monoclonais de bloqueio e receptores solúveis; o agonista de PPAR-Y rosiglitazona; ou com anticorpos anti-RSV selecionados de Synagis (palivizumab) e agentes que podem ser usados para tratar infecção por rinovírus no futuro selecionados de intereferon-alfa ou interferon-beta.

11. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações de 8 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende levar um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 e 6 a 7 em combinação ou associação com um carreador ou veículo farmacêutica ou veterinariamente aceitável.

12. Produto, caracterizado pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 4 e um ou mais dos agentes listados na reivindicação 10 como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença ou condição mediadas pela ação de PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2, em que a doença ou condição é selecionada de asma alérgica, rinite alérgica perene, rinite alérgica sazonal, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), conjuntivite, especialmente conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal e ceratoconjuntivite atópica, bronquite eosinofílica, alergias relacionadas a alimentos, gastroenterite eosinofílica, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa e doença de Crohn, mastocitose e também outras doenças mediadas por CRTH2, por exemplo doenças autoimunes selecionadas de síndrome de hiper IgE e lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, esclerose múltipla, rejeição a aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica, assim como artrite reumatóide, artrite psoriática, osteoartrite e doenças fibróticas causadas/exacerbadas por respostas imunes Th2, por exemplo fibrose pulmonar idiopática e cicatrizes hipertróficas.