BRPI0907228B1 - Compostos de tienopiridazina, suas preparações, composições farmacêuticas e usos - Google Patents

Abstract

compostos de tienopiridazina, suas preparações, composições farmacêuticas e usos a presente invenção se relaciona com compostos de tienopiridazina de fórmula (i), seus sais farmaceuficamente aceitáveis ou hidratos, onde r1 e r2 são independentemente h ou alquia c1-4, r3 é um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo n, s ou o, ou seus isômeros óticos, r4 é uma halofenila monossubstituída ou dissubstituída em qualquer posição. a presente invenção fornece os processos de preparação destes compostos, composições farmacêuticas contendo estes compostos e os usos destes compostos, particularmente no tratamento do câncer. (i)

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se à química farmacêutica, em particular refere-se aos compostos de tienopiridazina, suas preparações e composições farmacêuticas contendo-as e os usos destes.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002] Câncer é uma ameaça para a saúde humana, e a maioria dos cânceres em humanos é causada por fatores ambientais externos. A cada ano, pelo menos 5 milhões de pessoas morrem de câncer ao redor do mundo. A taxa de cura é ainda baixa, embora alguns métodos de tratamento estejam atualmente disponíveis para curar os pacientes, tais como cirurgia, radioterapia, quimioterapia e assim por diante. Usar produtos químicos farmacêuticos para prevenir e tratar cânceres é atualmente um dos métodos mais eficazes.

[003] Constatou-se que compostos de tienopiridazina ou compostos de seus análogos de tieno têm atividades antitumorais.

[004] A F. Hoffman-La Roche AG revela uma tienopiridazina como inibidor de IKK no documento WO2005105808.

[005] A Amgen Inc. dos EUA revela um composto de tienopiridazina como inibidor da protease p38 da tirosina quinase no documento WO2007124181.

[006] A Smithkline Beecham Corporation revelou um composto de 2- ureidotiofeno no documento WO03029241 e um composto de 3-ureidotiofeno no documento WO03028731, os quais são similares aos compostos de tienopiridazina como inibidores de CHK1. A AstraZeneca AB revela um composto modificado de 3- ureidotiofeno como inibidor de CHK1 no documento WO 2005066163.

[007] Os produtos químicos farmacêuticos para prevenir e tratar cânceres incluem atualmente, inibidores de receptores de tirosina quinases e não-receptores de tirosina quinases, e seus alvos incluem VEGFR, EGFR, HER2, SRC, JAK e TEK; e também incluem inibidores de treonina-serina quinases e seus alvos incluem MEK, JNK, c-MET, AKT, PIM, TIE, PLK e assim por diante. Os compostos da presente invenção são inibidores de cânceres e proteína quinases incluindo o Ponto de Verificação Quinase CHK1/CHK2 dos ciclos de células.

[008] Constatou-se, das pesquisas para regulação dos pontos de verificação do ciclo celular, que fechar a expressão de CHK1 pode reverter a resistência ao medicamento das células cancerosas e, deste modo, aumentar as sensibilidades das células tumorais à terapia de dano ao DNA, e dramaticamente aumentar as atividades dos produtos farmacêuticos anticâncer. Além disso, podem-se obter produtos farmacêuticos seletivos para tumores através da maioria dos tumores que tenham características de mutações no p53 de eliminar o ponto de verificação de G1/S. A presente invenção fornece um composto de tienopiridazina novo, como inibidores de proteína quinases de tumores novos associados com fatores de crescimento (incluindo CHK1, CHK2), os quais não somente têm ações antitumorais, mas também podem realçar a eficácia antitumoral de outros produtos farmacêuticos antitumorais.

RESUMO DA INVENÇÃO

[009] De acordo com a presente invenção, o requerente descobriu compostos novos que têm atividades antiproliferativas (por exemplo, atividades anticâncer) e, assim usados para o tratamento de humanos e animais. A presente invenção também se relaciona com processos para obtenção dos ditos compostos, composições farmacêuticas que os contêm, e seus usos na preparação de produtos farmacêuticos para o uso na produção de efeitos antiproliferativos em animais, como no homem.

[010]A presente invenção inclui sais farmaceuticamente aceitáveis ou promedicamentos de tais compostos, e o requerente também fornece composições farmacêuticas e métodos de usar tais compostos para o tratamento de câncer, de acordo com a presente invenção.

[011] Tais propriedades dos compostos da presente invenção são esperadas serem de valores úteis para os tratamentos das doenças associadas com estagnação do ciclo celular e proliferação celular conforme segue: câncer (tumor sólido e leucemia), doenças fibroproliferativas e diferenciativas, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, nefropatias crônicas e agudas, ateroma, ateroesclerose, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e crônica, doenças ósseas e doenças oculares com proliferação do vaso retinal.

[012] De acordo com um aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos são fornecidos, onde, R1 e R2 são independentemente H ou alquilas C1-4;

R3 é um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo N, S ou O, e um isômero ótico a partir dele; R4 é uma halofenila monossubstituída or dissubstituída em qualquer posição.

[013] Preferivelmente, R1=R2=H.

[014] Preferivelmente, R3 é um anel saturado de 6 membros contendo N, S ou O, e seus isômero óticos.

[015] Preferivelmente, R3 é hexa-hidropiridila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, tetra-hidropirrolidinila, tetra-hidrofuranila, ou tetra-hidrotienila, e seus isômeros óticos.

[016] Preferivelmente, R3 é hexa-hidropiridinila, e seus isômeros óticos.

[017] Preferivelmente, R4 é uma halofenila monossubstituída.

[018] Preferivelmente, R4 é

, onde X representa F, Cl, Br, I.

[019] Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (I) são selecionados, conforme segue, a partir de: 2-(4-fluorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7-formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(2-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(S-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(R-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N- dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(S-3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(R-3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,Ndimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

[020] Preferivelmente, R3 é piridinila, α-piranila, Y—piranila, a-tiopiranila, y- tiopiranila, pirrolidinila, furanila ou tienila, e seus isômeros óticos.

[021]Mais preferivelmente, os compostos de formula (I) são selecionados, conforme segue, a partir de: 2-(4-fluorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(2-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(4-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-bromofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(2-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N-metil formamida;

2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-N,N-dimetil formamida;

2-(3,5-diclorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida;

[022] De acordo com outro aspecto da presente invenção, uma composição farmacêutica é fornecida, incluindo compostos de fórmula (I) tendo uma quantidade terapeuticamente eficaz e seus sais ou seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis, e portadores farmaceuticamente aceitáveis.

[023] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas localmente, tal como no pulmão, cabeça, cólon e assim por diante, na forma de solução, suspensão, aerossol ou pó seco e assim por diante; ou sistematicamente pela administração oral na forma de comprimidos, pó, ou administradas por via parenteral, na forma de solução ou suspensão, ou administração subcutânea, ou administração retal na forma de supositório, ou administração percutânea.

[024] De acordo com outro aspecto da presente invenção, os usos dos compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles na preparação para medicamentos de tratamento ou profilaxia de doenças tumorais são fornecidos. Onde as ditas doenças tumorais incluem tumor cervical, tumor da cabeça e pescoço, carcinoma de mama, ovário, pulmão (células não-pequenas), pâncreas, cólon, próstata ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tumores, tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma.

[025] De acordo com um aspecto adicional da presente invenção, os usos dos compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles na preparação para medicamentos de tratamento ou profilaxia de doenças proliferativas são fornecidos. Onde as ditas doenças proliferativas incluem doenças autoimunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.

[026] De acordo com um aspecto da presente invenção, os usos dos compostos de formula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles na preparação para medicamentos limitantes da proliferação celular de humanos ou animais são fornecidos.

[027] Ainda, de acordo com outro aspecto da presente invenção, os usos dos compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles na preparação para medicamentos inibidores de tumores ou quinases associadas com fatores de crescimento são fornecidos.

[028] Para os usos acima mencionados, a dosagem depende dos compostos usados, abordagens de administração, e dos tratamentos requeridos pelas doenças.

[029] De acordo com o último aspecto da presente invenção, os métodos dos compostos de formula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles são fornecidos, e o método inclui as seguintes etapas:

[030] Na presença de álcali, o composto de fórmula A é tratado com dialquil oxalatos:

depois, é tratado com hidrazina para produzir o composto de fórmula B:

o composto de fórmula B é tratado com oxicloreto de fósforo para produzir o composto de fórmula C:

e o composto de fórmula C reage com o composto R3CH2, para produziro composto de fórmula D,

e depois, o composto de fórmula D reage com NHR1R2, o grupo protetor em R3 é, então, removido e tratado com um álcali para produzir os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus hidratos a partir deles,

onde R é um alcalino C1-4, e R1 e R2 são independentemente H ou alcalino C1-4 respectivamente; R3 é um anel de 6 ou 5 membros saturado ou insaturado contendo N, S ou O, e seus isômeros óticos; R4 é uma halofenila monossubstituída or dissubstituída em qualquer posição.

[031]O processo de síntese da presente invenção é descrito abaixo:

Toluene = Tolueno sealed tube = tubo selado O processo de síntese do 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7- formamida.

[032] Onde o composto de fórmula A pode ser preparado por processos químico convencionais no campo, ou ser comercialmente vendido. Após ser obtido, o composto de fórmula A é condensado com dialcalinos oxalatos, por exemplo, dietil oxalato, na presença de alcalino, tal como o alcalino comum LDA (diisopropilamida de lítio) e solventes orgânicos comuns, tais como tetra-hidrofurano, para produzir o composto Y. A reação de condensação deve ser procedida em uma temperatura baixa devido à presença de LDA. É fácil para pessoas habilitadas na arte, obter LDA que seja geralmente recém-preparada em uma temperatura baixa.

[033] Depois, o composto Y reage com hidrazina, tal como H2NNH2 em solvente alcoólico para produzir o composto de fórmula B.

[034] O composto de fórmula B é tratado com oxicloreto de fósforo para uma reação de acilação para produzir o composto de fórmula C.

[035] As três etapas acima se referem a um método de síntese do produto intermediário do composto tienopiridazina produzido por F. Hoffman-La Roche AG no documento WO2005105808.

[036]Os compostos de R3CH2 com um grupo protetor Boc são preparados por métodos convencionais no campo e aquecidos à temperatura de reação de 80~90°C na presença de catalisadores, tais como PdCl2 (dppf) e solventes, tais como fosfatos / 1,4-dioxano, o composto de fórmula C reage com R3CH2 contendo um grupo protetor Boc para durante toda a noite produzir o composto de fórmula D. Nas reações acima, os compostos de R3CH2 devem ser pré-tratados com 9-BBN, favor consultar a reação de acoplamento de “Suzuki-Miyaura”, p6125-6128, Tetrahedron Letters 45(2004).

[037] Os compostos de fórmula D e HNR1R2 são amonolisados em um contêiner selado usando métodos convencionais com os solventes de reação de 1,4-dioxano, sob aquecimento à temperatura de 80°C durante toda a noite, depois, o grupo protetor Boc em R3 é removido sob condições ácidas para obter os sais ácidos da fórmula (I), e ajustar o pH comalcalino para produzir os compostos de fórmula (I).

[038] As matérias-primas das preparações acima mencionadas são obtidas por fornecedores comerciais ou são preparadas através de métodos convencionais no campo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[039] A seguir, a presente invenção será descrita especificamente com referência aos exemplos. Os exemplos são dados somente para ilustração da solução técnica da presente invenção e não devem ser interpretados para limitar a presente invenção.

[040] Onde a estrutura dos componentes de fórmula (I) é determinada por ressonância magnética nuclear (NMR) e técnicas espectrométricas de massa; as mudanças químicas pela NMR de prótons são medidas usando escala δ, e a multiplicidade de picos é representada conforme segue: s, pico isolado; m, pico múltiplo. O produto intermediário é geralmente representado por espectrometria de massa e NMR.

Exemplo 1: 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida Etapa 1: Síntese do ácido de 5-bromo-tiofeno-3-fórmico

[041]

[042] Ácido tiofeno-3-fórmico (12,6g) e AcOH (96ml) são adicionados a um frasco de reação (250ml), para dissolver após agitados, à temperatura ambiente, solução de HBr (8ml) é adicionada a um frasco de reação e a reação muda rapidamente para um amarelo-claro. Brometo-perprometo de piridínio (27g) é, então, adicionado ao frasco aos poucos, à temperatura ambiente. Após a adição, a reação é agitada ainda à temperatura ambiente, e monitorada por HPLC. A mistura acima é despejada em água gelada após a reação, agitada por aproximadamente 30 minutos, filtrada para formar um sólido de pó branco, o sólido de pó branco é cristalizado com água quente, filtrado e seco para obter um cristal de ácido 5-bromo- tiofeno-3-fórmico (10,8g), teor de 92% medido por HPLC.

[043] Ácido tiofeno-3-fórmico (12,5g), AcOH (83ml) são adicionados a um frasco de reação (500ml), agitados à temperatura ambiente e dissolvidos para obter um líquido incolor. Uma solução de Br2 (5,4ml) em AcOH (100ml) é colocada em um funil de pressão constante e gotejada no frasco de reação à temperatura ambiente e mantida em uma temperatura abaixo de 25°C. Após a adição, a reação é realizada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação é derramada em água gelada no dia seguinte, agitada por cerca de 30 minutos, filtrada para formar um sólido de pó branco. O sólido de pó branco é cristalizado com água quente, filtrado e seco para obter um cristal branco de ácido 5-bromo-tiofeno-3-fórmico(10g), teor de 92% medido por HPLC.

Etapa 2: Síntese do 5-bromo-tiofeno-3-etila

[044]

[045] Ácido 5-bromo-tiofeno-3-fórmico(18,5g) obtido pela etapa acima, etanol absoluto (150 ml) e ácido sulfúrico concentrado (5 ml) são adicionados em um frasco de três bocas (500ml) e aquecidos sob refluxo, e vaporizados sob pressão reduzida para remover o solvente após a reação. Depois, acetato de etila (100ml) e água saturada (200ml) são adicionados e agitados, para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila (25ml*2) duas vezes. A fase orgânica é combinada e transferida para um funil separatório. Solução de carbonato de sódio (10%) é adicionada a um funil separatório para ajustar o pH=8 e depois separada, e uma fase orgânica é lavada com água salgada saturada para pH=7, e seca com sulfato de magnésio anidro durante toda a noite, e filtrada no dia seguinte, e vaporizada sob pressão reduzida para remover o solvente para obter um líquido oleoso amarelo-claro de formato de 5-bromo-tiofeno-3-etila (15g).

Etapa 3: Síntese do ácido 4-clorofenilbórico

[046]

[047]4-Bromoclorobenzeno (70,6g) é adicionado a um frasco de quatro bocas conectando com um aparelho de agitação mecânica, dois funis de pressão constante e uma sonda de temperatura. Tolueno (588,3ml) e tetra-hidrofurano (THF) (147ml) são adicionados sob agitação à temperatura ambiente sob argônio, e dissolvidos até obter um líquido incolor. Depois, borato de triisopropila (109,2ml) e n- butil- lítio (176,4ml, 2,5M em hexano) são respectivamente adicionados em dois funis de pressão constante, e a temperatura interna resfriada para abaixo de -78°C, depois a solução de n-butil-lítio é gotejada para um frasco sob controle da velocidade de gotejamento para manter a temperatura interna abaixo de -78°C. Após a adição, a mistura é mantida em temperatura por 1 hora, depois, borato de triisopropila é gotejado na mistura sob temperatura abaixo de -78°C, e mantida na temperatura por 1 hora após a adição e, então, o sistema de resfriamento é removido para naturalmente aquecer até -20°C. Solução de HCl (360,4ml, 2,2M) é adicionada para aquecer até cerca de 10°C e, então, colocada para separação de camadas. A fase aquosa é reextraída com tolueno (58,8ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada junto e lavada com água salgada saturada até pH=7 para obter um líquido transparente, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para remover a maioria dos solventes e o sólido branco é finalmente precipitado, filtrado para obter um cristal de ácido 4-clorofenilbórico (48g).

Etapa 4: Síntese do 5-(4-clorofenil)- tiofeno-3- etila

[048]

[049] Formato de 5-(4-clorofenil)- tiofeno 3-etila (10,5g), ácido 4-cloro-fenilborônico (6g), Pd[P(Ph)3]4 (1,5g), carbonato de sódio (7,5g) e uma mistura solvente de tolueno:água:EtOH (4:2:1, v/v) são, um após o outro, adicionados a um frasco de três bocas (500ml) e aquecidos sob refluxo por 3 horas, a reação é rastreada por TLC. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente após a reação e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é reextraída com tolueno (35ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada junto e lavada com água salgada saturada até o pH=7, seca com sulfato de sódio anidro durante toda a noite e filtrada no dia seguinte, e depois evaporada sob pressão reduzida para remover solventes para obter um fluido viscoso amarelo-claro, e colocada para obter um sólido coagulado, e recristalizada com EtOH absoluto para obter um cristal de formato de 5 -(4-clorofenil)- tiofeno-3- etila (8,6g). 1HNMR(500MHz, DMSO ), δ 8,30 (sc, 1H), 7,81(s, 1H), 7,72(m, 2H), 7,46(m, 2H), 4,27(m, 2H), 1,30(m, 3H).

Etapa 5: Síntese do 5-(4-clorofenil)-2-etoxioxalil-tiofeno-3-etila

[050]

[051] Preparação do LDA: THF (252,6ml) e N,N-diisopropilamina (79ml) são adicionados em um frasco de 3 bocas (1000ml) sob argônio, e n-butil-lítio (302,8ml, 1,6M em hexano) é colocado em um funil de pressão constante (500ml) e gotejado no frasco quando a temperatura interna estiver abaixo de -20˚C com uma reação intensamente exotérmica, e mantida -20˚C～-30˚C da temperatura interna controlando uma velocidade de adição; após adição, a mistura acima é naturalmente aquecida até a temperatura ambiente e diretamente usada para a reação de condensação a seguir.

[052] Reação de condensação: formato de 5-(4-clorofenil)-3-tiofeno-etila (28,7g), THF (1084ml) e dietil oxalato (29,7ml) são adicionados em um frasco de quatro bocas (2000ml) conectando com o aparelho de agitação mecânica, dois funis de pressão constante e uma sonda de temperatura. A mistura é agitada à temperatura ambiente e dissolvida até obter um líquido transparente amarelo-claro. A solução de LDA preparada pela etapa acima é transferida para um funil de pressão constante e resfriada até uma temperatura abaixo de -78°C e o LDA é gotejado até a evaporação sob argônio em uma temperatura abaixo de -78°C controlando a velocidade de gotejamento, após adição, a reação é rastreada por TLC. Solução de HCl (2,2M) é adicionada até a evaporação após a reação, e ajustada até o pH~3, e a cor do líquido da reação é alterada de marrom-avermelhado para laranja. A temperatura é aquecida até aproximadamente 0°C, um NaCl sólido é, então, adicionado e agitado até dissolver, e colocado para separação de camadas. A fase aquosa é reextraída com THF (143,5ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada e lavada com água salgada saturada duas vezes e, depois, ajustada até o pH=8 com solução de carbonato de sódio diluída; finalmente, lavada com água salgada saturada até o pH=7, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente para obter um fluido viscoso amarelo-claro e colocada à temperatura ambiente até gradualmente tornar-se um sólido, e recristalizada com EtOH para obter um produto puro de formato de 5-(4-clorofenil)-2- etoxioxalil- tiofeno - 3- etila (cristal laranja, 25,5g). 1HNMR (500MHz, CD3C1), δ 7,61 (s, 1H), 7,59(m, 2H), 7,42(m, 2H), 4,37(m, 4H), 1,39(m, 6H).

Etapa 6: Síntese do 2-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-tiero[2,3-d]piridazinil-7- etila

[053]

[054] Um cristal de formato de 5-(4-clorofenil)-2-etoxioxalil-tiofeno-3-etila (3,0g), etanol absoluto (45ml) são adicionados a um frasco de reação (100ml), agitados à temperatura ambiente para obter uma suspensão amarela. Hidrato de hidrazina (0,75ml) é adicionado em um funil de pressão constante, agitado por 10 minutos e depois gotejado no frasco de reação. A suspensão amarela é dissolvida até se atingir um líquido transparente e a mistura acima é aquecida a 70°C e um sólido amarelo no frasco é gradualmente precipitado com aumento da temperatura e o líquido da reação torna-se crescentemente viscoso. A mistura de reação é mantida por 1h e depois resfriada até a temperatura ambiente, e filtrada para obter um sólido verde- pistache, e esse sólido é lavado com uma mistura de hexano/diclorometano (1:1) (15ml, 2 vezes) e metanol/diclorometano (1:1) (15ml, 2 vezes) e seco sob pressões reduzidas até obter formato de 2-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-tieno [2,3-d]piridazinil - 7-etila (2,75g).

Etapa 7: Síntese do 4-cloro-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- etila

[055]

Formato de 2-(4-clorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-tiero[2,3-d]piridazinil-7-etila (1,5g), oxicloreto de fósforo (22,5ml) são adicionados a um frasco de três bocas (100ml), aquecidos a 95°C por 3 h, e dissolvidos até obter uma solução marrom-vermelho- escuro. Após a reação, a solução é resfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressões reduzidas para remover o solvente e obter um fluido viscoso marrom-chocolate. Tetra-hidrofurano e água salgada saturada são adicionados ao fluido e agitados, e um sólidos amarelos é precipitado, depois a solução é filtrada, colocada para separação de camadas e reextraída; ajustada até pH=9 com uma solução de carbonato de sódio após a fase orgânica ser combinada; finalmente lavada com água salgada saturada até pH=7, e seca com sulfato de sódio anidro, filtrada, descolorida com carvão ativado em refluxo para obter um líquido verde- amarelo-claro; e o fluido é evaporado sob pressão reduzida até remover o solvente para obter formato de 4-cloro-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil -7-etila (sólido floculento verde-claro,1,0g). 1HNMR(500MHz, CD3C1 ), δ 7,74 (m, 3H), 7,59(m, 2H), 4,65(m, 2H), 1,55(m, 3H). HRMS（ MS alta resolução） MW＝351,98. Etapa 8: Síntese de N-Boc-3-metileno piperidina

[056]

[057] Iodeto de trifenilmetil fosfônio (22,14g) e tolueno (135ml) são adicionados a um frasco de três bocas (500ml), agitados à temperatura ambiente até obter uma suspensão branca leitosa e rapidamente alterada para laranja após terc-butanolato de potássio (5,31g) ser adicionado. Depois, N-Boc-3-piperidona (6,0g) em tolueno (66ml) é adicionada em um funil de pressão constante e gotejada em um frasco sob argônio tratando-se de um fenômeno exotérmico, e mantida em uma temperatura de 30°C e a reação é rastreada por TLC após adição. Após a reação, a mistura é filtrada e lavada com água salgada saturada (200ml, 2 vezes) e então ajustada até pH~3 com HCl diluído (1M), e depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada para obter um líquido amarelo transparente. O líquido amarelo transparente é purificado junto com sílica gel por cromatografia (líquido de eluição: éter de petróleo: acetato de etila =15:1) para obter um líquido oleoso amarelo de N-Boc-3-metileno piperidina (4,2g). 1HNMR(400MHz, CD3C1 ), δ 4,83 (s, 1H), 4,76(s, 1H), 3,89(s, 2H), 3,45(m, 2H), 2,26(m, 2H) 1,64(s, 2H), 1,51(s, 9H).

Etapa 9: Síntese do 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7- etila

[058]

[059] N-Boc-3-metileno pirazidina (0,4g) é adicionada a um frasco de três bocas sob argônio e resfriada até 0°C. Solução de 9-BBN (12ml, 0,5M em THF) é injetada no frasco de reação com uma seringa e mantida por 30 minutos, e depois aquecida até a temperatura ambiente por 2 horas, e evaporada até remover o solvente sob uma pressão reduzida (25°C). 1,4-dioxano (20ml), PdCl2 (dppf) (0,05g), fosfato de potássio(0.32g) e formato de 4-cloro-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- etila são adicionados ao frasco de reação e aquecidos a 90°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente no dia seguinte, depois há adição de água gelada (50ml) e acetato de etila (50ml), e agitação por aproximadamente 15 minutos e colocada para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 3 vezes, a fase orgânica é combinada e lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel por cromatografia (acetato de etila: éter de petróleo = 1:5) até obter um fluido viscoso laranja (0,6g), e etanol (2ml) é adicionado ao fluido e cristalizado no refrigerador para obter um sólido de formato de 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2-(4- clorofenil) -tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (0,3g). 1HNMR(400MHz, DMSO ), δ 8, 90 (s, 1H), 8,03(m, 2H), 7,63(m, 2H), 4,54(m, 2H), 3,73(s, 2H), 3,32(m, 2H), 3,28(m, 1H), 2,82(m, 2H) , 2,09(s, 1H), 1,78(s, 1H), 1,64(s, 1H), 1,44(m, 3H), 1,39(s, 1H), 1,32(s, 9H). MS (EI): 515 (M+) , 486, 458, 442, 414, 334, 332, 306, 304, 149, 57.

Etapa 10: Síntese de 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2(4-clorofenil)-7- aminocarbonil- tieno[2,3-d] pirida-zina

[060]

[061] Formato de 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2-(4-clorofenil)- tieno[2,3- d]piradazinil-7-etila (0,3g), 1,4-dioxano (5ml) e NH3.H2O (5ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil de separação no dia seguinte, há também adição de acetato de etileno, agitação, e para depois ser colocada para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 2 vezes, a fase orgânica é combinada junto e ajustada até pH~3 com solução de HCl 1M, e depois lavada com s água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de magnésio anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia (acetato de etila: éter de petróleo = 1:5) para obter um sólido de 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2(4-clorofenil)-7- aminocarbonil-tieno [2,3-d] piridazina (0,22g) 1HNMR(500MHz, CDCl3 ), δ 8,10 (s, 1H), 7,77(m, 2H), 7,66(s, 1H), 7,48(m, 2H),5,90(s, 1H), 4,05(s, 1H), 3,88(m, 1H), 3,31(m, 1H), 3,21(m, 1H) , 2,81(m, 2H), 2,28(s, 1H), 1,81(s, 1H), 1,67(s, 3H), 1,39(s, 9H). MS(ESI): 487(M+1),

Etapa 11: Síntese de cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno [2,3-d]piridazinil -7- formamida

[062]

[063] 4-(1-Boc-3-piperidinometil)-2(4-clorofenil)-7-aminocarbonil-tieno[2,3-d] piridazina (200g) e acetato de etila (4ml) são adicionados a um frasco de uma boca (25ml) e dissolvidos em uma solução transparente amarelo-claro,há adição de HCl (4ml, 3M) e a solução rapidamente muda para uma suspensão branca, aquecida a 30°C por 1h, e a suspensão muda para transparente e a reação é rastreada por placa; após reação, a mistura acima é evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter um sólido de cloridrato de 2-(4- clorofenil) -4-(3-piperidinometil)- tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida (100 mg). 1HNMR(500MHz, DMSO ), δ9,51 (m, 1H), 9,09(m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66(s, 1H), 8,29(s, 1H), 8,08(m, 2H), 7,62(m, 2H), 3,45(m, 2H), 3,4(m, 1H), 3,17(m, 1H), 2,79(m, 2H), 2,52(m, 1H), 1,81(m, 2H), 1,77(m, 1H), 1,42(m, 1H). MS(ESI):387(M+1).

Etapa 12: Síntese de 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7- formamida

[064]

[065] Cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida (100 mg) é adicionado a um frasco de uma boca, depois há adição de água (5ml) e o carbonato de sódio é gotejado até pH=9~10, e agitação por 30min. A mistura acima é extraída por acetato de etila, lavada com água, e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter 2-(4-clorofenil)-4-(3 - piperidinometil)- tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida (70 mg).

Exemplo 2 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida

[066]

Etapa 1:

[067] DMPU (225ml), FeCl3(0,75g) e CuCl (0,3g) são adicionados a 3- bromometiltetra-hidropirano (24,75g, 0,138mol) e, então, Et2Zn (106,8ml) é levemente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[068] THF (810 m) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) - tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (30g) e, depois, há adição do reagente de zinco na solução THF para reagirem a 45°C por 4 horas. A mistura acima é derramada em água saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml 2 vezes). A fase orgânica é combinada junto, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes) , seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter 4- (3-tetra-hidropiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno [2,3-d]piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 417(M+1)

Etapa 2:

[069] Formato de 4-(3-tetra-hidropiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3- d]piridazinil-7- etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite, resfriados até a temperatura ambiente durante toda a noite e transferidos para um funil de separação no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, vibrados asolução é então agitada, e colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até o pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. Olíquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)- tieno [2,3-d] piridazinil- 7- formamida (2 g). MS (ESI): 388(M+1)

Exemplo 3 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida

[070]

Etapa 1:

[071]DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3-bromometil tetra-hidrotiopirano (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente adicionado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[072] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, então, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 horas. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada, após agitar por 15 minutos,e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada , lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter o 4-(3-tetra- hidropiranometil)-2-(4-clorofenil) -tieno[2,3-d] piridazinil -7-etila (25 g). MS (ESI): 433(M+1)

Etapa 2:

[073] Formato de 4-(3-tetra-hidropiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3- d]piridazinil-7- etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite, depois resfriados até a temperatura ambiente e transferidos para um funil de separação no dia seguinte, e há também adição de acetato de etila, agitação , para por fim serem colocados para separação de camadas. A camada aquosa é reextraida com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada junto e ajustada com solução de HCl 1M até o pH~3, depois lavada com água salgada saturada até o pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com silica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4- clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil) -tieno d]piridazinil-7- formamida (2 g). MS (ESI): 404(M+1)

Exemplo 4 2-(4-clorofenil)-4-(2-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida

[074]

Etapa 1:

[075] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a N-Boc-2- bromometil piperidina (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente adicionado a 40~45˚C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[076] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (30g) e, então, o reagente de zinco é adicionado à solução de THF a 45°C por 4 horas. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitar por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água saturada (500ml, 3 vezes) e seca com Na2SO4 anidro e evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter formato de 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-2- piperidinometil) - tieno[2,3-d] piridazinil -7-etila (25 g). MS (ESI): 516(M+1)

Etapa 2:

[077] O 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-2-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (3g), 1,4-dioxano (5ml) e NH3.H2O (5ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil de separação no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 2 vezes, a fase orgânica é combinada e ajustada até pH~3 com solução HCl 1M e, depois, lavada comágua salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel por cromatografia para obter um sólido de 2(4-clorofenil)-4-(N-Boc-2- piperidinometil) - tieno [2,3-d]piridazinil-7- formamida (2g). MS (ESI): 487(M+1)

Etapa 3:

[078] 4-(N-Boc-2-piperidinometil)-2(4-clorofenil)-7-aminocarbonil-tieno[2,3-d] piridazina (200mg) e acetato de etila (4ml) são adicionados a um frasco de uma boca (25ml) e dissolvidos até uma se ataingir uma solução transparente amarelo-claro. Solução de HCl (4ml, 3M) é adicionada e obtém-se uma suspensão branca, esta é aquecida a 30°C por 1h e a suspensão branca é alterada para transparente. A reação é rastreada por placa. Após a reação, o solvente é evaporado sob pressão reduzida até remover o solvente e obter um sólido de cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4- (N-Boc-2- piperidinometil) -tieno[2,3-d]piridazinil -7- formamida (100 mg). MS (ESI): 423(M+1)

Etapa 4:

[079] Cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-2-piperidinometil)-tieno[2,3- d]piridazinil -7- formamida (100 mg) é adicionado a um frasco de uma boca, após há adição de água (5ml) e o carbonato de sódio é gotejado até pH=9~10, a solução é agitada por 30min. A mistura acima é extraída por acetato de etila, lavada e evaporada sob pressão reduzida até remover o solvente e obter 2-(4-clorofenil)-4-(2- piperidinometil)- tieno [2,3-d] piridazinil -7- formamida (70 mg). MS (ESI): 387(M+1)

Exemplo 5 2-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil -7- formamida

[080]

Etapa 1:

[081] DMPU (225ml), FeCl3(0,75g) e CuCl (0,3g) são adicionados a N-Boc-4- bromometilpiperidina (24,75g, 0,138mol) e, então, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[082] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados a formato de 4-cloro- 2-(4-clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, então, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 horas. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500 ml, 3 vezes) e seca com Na2SO4,eevaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 2-(4- clorofenil)- 4-(N-Boc-4-piperidinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil -7-etila (25 g). MS (ESI): 515(M+1)

Etapa 2:

[083] 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-4-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (3g), 1,4-dioxano (5ml) e NH3.H2O (5ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente em um funil de separação no dia seguinte, e há adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 2 vezes, a fase orgânica é combinada e ajustada até pH~3 com solução HCl 1M, e depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel por cromatografia para obter um sólido de 2(4-clorofenil)-4- (N-Boc-4- piperidinometil) - tieno[2,3-d]piridazinil -7- formamida (2g). MS (ESI): 487(M+1)

Etapa 3:

[084] 4-(N-Boc-4-piperidinometil)-2-(4-clorofenil)-7-aminocarbonil-tieno[2,3-d] piridazina (200mg) e acetato de etila (4ml) são adicionados a um frasco de uma boca (25ml) e dissolvidos até uma solução transparente amarelo-claro. Solução de HCl (4ml, 3M) é adicionada e há alteração para uma suspensão branca, aquecida a 30°C por 1 h e a suspensão branca altera para transparente. A reação é rastreada por placa. Após a reação, a mistura é evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter um sólido de cloridrato de 2-(4-clorofenil)- 4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida (100 mg). MS (ESI): 423(M+1)

Etapa 4:

[085] Cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida é adicionado a um frasco de uma boca (25ml), depois água (5ml) é adicionada e o carbonato de sódio é gotejado até pH=9~10 agitado por 30min. A mistura acima é extraída por acetato de etila, lavada e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter 2-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7- formamida (70 mg). MS (ESI): 387(M+1)

Exemplo 6: 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7- formamida

[086]

Etapa 1:

[087] DMPU (225ml), FeCl3 (0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a N-Boc-3- bromometilpirrol (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[088] THF (810ml) e PdCl2 (dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é adicionado à solução de THF a 45°C por 4h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitar por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes) ,seca com Na2SO4 anidro, e por fim ser evaporada sob pressão reduzida para remover o solvente e obter o 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-3-tetra-hidropirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- etil (25g). MS (ESI): 502(M+1)

Etapa 2:

[089] Formato de 2-(4-clorofenil)-4-(N-Boc-3-tetra-hidropirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etil (3g), 1,4-dioxano (5ml) e NH3.H2O (5ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. O líquido de reação é resfriado até a temperatura ambiente e transferido para um funil separador no dia seguinte, e adição de acetato de etila, vibrado, colocado para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 2 vezes, a fase orgânica é combinada junto e ajustada para o pH~3 com solução de HCl 1M e, depois, lavada com salmoura saturada até pH=7, secada com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2(4-clorofenil)-4-(N-Boc -3-tetra-hidropirrole metil)- tieno[2,3- d]piridazinil-7- formamida (2g). MS (ESI): 473(M+1)

Etapa 3:

[090] 4-(N-Boc-3-tetra-hidropirrolemetil)-2(4-clorofenil)-7-aminocarbonil-tieno [2,3-d]piridazina (200mg) e acetato de etila (4ml) são adicionados a um frasco de uma boca (25ml) e dissolvidos até obter uma solução transparente amarelo-clara. Solução de HCl (4ml, 3M) é adicionada e há alteração para uma suspensão branca, aquecida a 30°C por 1 h até ficar transparente. A reação é rastreada por placa. Após a reação, a solução é evaporada sob pressão reduzida para remover solvente para obter um sólido de cloridrato de 2-(4-clorofenil)- 4-(3-tetra-hidropirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7 -formamida (100 mg). MS (ESI): 409(M+1)

Etapa 4:

[091] Cloridrato de 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida é adicionado a um frasco de uma boca (25ml), depois, água (5ml) é adicionada e carbonato de sódio é gotejado até pH=9~10 e agitados por 30min. A mistura é extraída por acetato de etila, lavada e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropirrolemetil) - tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida (70mg). MS (ESI): 373(M+1)

Exemplo 7: 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida

[092]

Etapa 1:

[093] DMPU (225ml), FeCl3(0,75g) e CuCl (0,3g) são adicionados a 3- bromometiltetra-hidrofurano (24,75g, 0,138mol) e, depois Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[094] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocado para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada , lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes) , seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-tetra- hidropiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno [2,3-d] piridazinil -7- etila (25 g). MS (ESI): 403(M+1)

Etapa 2:

[095] Formato de 4-(3-tetra-hidrofuranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3- d]piridazinil-7 -etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte e adição de acetato de etila, vibrada, colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada junto e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com salmoura saturada até pH=7, secada com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4-clorofenil)-4-(3- tetra-hidrofuranometil) -tieno[2,3-d] piridazinil -7-formamida (2 g). MS (ESI): 374(M+1)

Exemplo 8: 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida

[096]

Etapa 1:

[097] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometil tetra-hidrotiofeno (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[098]Formato de 4-cloro-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (30g), THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-tetra- hidrotiofenometil)-2-(4-clorofenil) -tieno[2,3-d] piridazinil -7- etila (25 g). MS (ESI): 419(M+1)

Etapa 2:

[099]4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4-clorofenil)-4 -(3-tetra-hidrotiofeno metil) tieno [2,3-d]piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 389(M+1)

Exemplo 9 2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[100]

Etapa 1:

[101] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometilpiridina (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[102] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de líquido. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 410(M+1)

Etapa 2:

[103] 4-(3-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7-formamida (2 g). MS (ESI): 381(M+1)

Exemplo 10: 2-(4-clorofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[104]

Etapa 1:

[105]DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometilpirano (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[106] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-α-piranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 412(M+1)

Etapa 2:

[107] 4-(3-α-piranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(3-α-piranometil) -tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 383(M+1)

Exemplo 11: 2-(4-clorofenil)-4-(3-α-tiapiranometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[108]

Etapa 1:

[109] DMPU (225ml), FeCl3 (0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometiltiopirano (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45˚ gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[110] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados a formato de 4-cloro- 2-(4- clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes) , seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter formato de 4-(3-α-tiopiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 428(M+1)

Etapa 2:

[111] Formato de 4-(3-α-tiopiranometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7- etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, e há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4-clorofenil)-4-(3-α-tiopiranometil) -tieno [2,3-d] piridazinil- 7- formamida (2 g). MS (ESI): 399(M+1)

Exemplo 12: 2-(4-clorofenil)-4-(2-piridinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[112]

Etapa 1:

[113] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 2- bromometilpiridina (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[114] THF (810 ml) e PdCl2(dppf) (5,09 g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 horas. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos, e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(2-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 410(M+1)

Etapa 2:

[115] 4-(2-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(2-piridinometil) tieno [2,3-d] piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 381(M+1)

Exemplo 13: 2-(4-clorofenil)-4-(4-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida

[116]

Etapa 1:

[117] DMPU (225ml), FeCl3(0,75g) e CuCl (0,3g) são adicionados a 4- bromometilpiridina (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[118] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(4-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 410(M+1)

Etapa 2:

[119] 4-(4-piridinometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(4-piridinometil)-tieno [2,3-d] piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 381(M+1)

Exemplo 14: 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida

[120]

Etapa 1:

[121] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometilpirrol (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45˚C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[122] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45˚C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-pirrolemetil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 398(M+1)

Etapa 2:

[123] 4-(3-pirrolemetil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80˚C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH≈3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 369(M+1)

Exemplo 15: 2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[124]

Etapa 1:

[125] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometilfurano (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[126] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil)-tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é adiconado gota a gota à solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada , lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), e-seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-furanometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 399(M+1)

Etapa 2:

[127] Formato de 4-(3-furanometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4-dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida (2 g). MS (ESI): 370(M+1)

Exemplo 16: 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida

[128]

Etapa 1:

[129] DMPU (225ml), FeCl3(0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 3- bromometiltiofeno (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[130] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados ao 4-cloro-2-(4- clorofenil) -tieno [2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(3-tiofenometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 415(M+1)

Etapa 2:

[131] 4-(3-tiofenometil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(3-tiofenometil)-tieno [2,3-d] piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 386(M+1)

Exemplo 17: 2-(4-clorofenil)-4-(2-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida

[132]

Etapa 1:

[133] DMPU (225ml), FeCl3 (0,75 g) e CuCl (0,3 g) são adicionados a 2- bromometilpirrol (24,75g, 0,138mol) e, depois, Et2Zn (106,8ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[134] THF (810ml) e PdCl2(dppf) (5,09g) são adicionados a 4-cloro-2-(4- clorofenil)- tieno [2,3-d] piridazinil-7-etil (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (500 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (500ml, 3 vezes), seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-(2- pirrolemetil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (25 g). MS (ESI): 398(M+1)

Etapa 2:

[135] 4-(2-pirrolemetil)-2-(4-clorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (3g), 1,4- dioxano (5 ml) e NH3.H2O (5 ml) são adicionados a um tubo selado (25ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, há também adição de acetato de etila, agitação, para por fim ser colocada para separação de camadas. A camada aquosa é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada com solução de HCl 1M até pH~3, depois lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado com sílica gel através de cromatografia para obter um sólido de 2- (4-clorofenil)-4-(2-pirrolemetil)-tieno[2,3-d] piridazinil- 7-formamida (2 g). MS (ESI): 369(M+1)

Exemplo 18: 2-(3,5-diclorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7-formamida

[136]

Etapa 1:

[137] 5-bromo-tiofeno-3-etila (10,5g), ácido 3,5-diclorobenzeno borônico (6g), Pd[P(Ph)3]4 (1,5g), carbonato de sódio (7,5g) e uma mistura (347ml) de tolueno:água:EtOH (4:2:1, v/v) são sucessivamente adicionados a um frasco de três bocas (500ml) e aquecidos até o refluxo por 3 h. A reação é rastreada através de TLC. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente após a reação e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com tolueno (35ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada e lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de sódio anidro durante toda a noite e filtrada no dia seguinte, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter um líquido viscoso amarelo-claro, colocada ara condensação de sólido, e recristalizada com EtOH absoluto para obter um cristal de 5-(3,5-diclorofenil)-3-tiofeno-etila (8,6g).

Etapa 2:

[138] Preparação do LDA: THF (252,6ml) e N,N-diisopropilamina (79ml) são adicionados em um frasco de três bocas (1000ml) sob argônio, e n-Buli (302,8ml, 1,6M em hexano) é adicionado em um funil de pressão constante (500ml) e é gotejado quando a temperatura interna está abaixo de -20°C ,como reação é intensamente exotérmica, é mantida a temperatura interna entre -20°C—30°C controlando a velocidade de adição. Após a adição, a mistura de reação é naturalmente aquecida até a temperatura ambiente e, depois, diretamente usada para a reação de condensação a seguir.

[139] Reação de Condensação: 5-(3,5-diclorofenil)tiofeno-3- etila (28,7g), THF (1084ml) e dietiloxalato (29,7ml) são adicionados em um frasco de quatro bocas (2000ml) conectando com um aparelho de agitação mecânica, um funil de pressão constante de 500ml e uma sonda de temperatura. A mistura acima é agitada à temperature ambiente e dissolvida para obter um líquido transparente amarelo-claro. A solução de LDA preparada é transferida para um funil de pressão constante sob argônio, resfriada e, depois, o LDA é gotejado no frasco quando a temperatura interna está abaixo de -78°C, mantendo-se essa temperatura e controlando a velocidade de adição. Após a adição, a reação é rastreada através de TLC. Solução de HCl (2,2M) é adicionada para ajustar o pH~3 após a reação, e a cor da mistura de reação é alterada de marrom-avermelhado para laranja. A temperatura é elevada até cerca de 0°C, NaCl sólido é, então, adicionado e dissolvido sob agitação e, depois, colocada para separação de camadas. A fase aquosa é reextraída com THF (143,5ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada e lavada com água salgada saturada por duas vezes e, depois, ajustado o pH=8 com solução de carbonato de sódio; finalmente, lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter um fluido viscoso amarelo-claro, colocada à temperatura ambiente e gradualmente condensada para sólido, recristalizada por EtOH e obter um produto puro de formato de 5-(3,5-diclorofenil)-2-etoxioxalil-tiofeno-3-etila (cristal laranja, 25,5g).

Etapa 3:

[140] Um cristal de formato de 5-(3,5-diclorofenil)-2-etoxioxalil-tiofeno-3-etila (3,0g), e etanol absoluto (45ml) são adicionados em um frasco de reação (100ml), agitados à temperatura ambiente para obter uma suspensão amarela. O hidrato de hidrazina (0,75ml) é adicionado em um funil de pressão constante sob agitação por 10 minutos e, depois, gotejado no frasco. A suspensão amarela é dissolvida até um líquido transparente e aquecida a 70°C para gradualmente precipitar sólidos amarelos no frasco com aumento da temperatura, e o líquido de reação se torna crescentemente viscoso, é mantida por 1h e, depois resfriada até a temperatura ambiente, filtra-se para obter um sólido de cor verde-pistache, o sólido é respectivamente lavado com uma mistura de hexano/ diclorometano (1:1)(15ml, 2 vezes) e metanol/diclorometano (1:1)(15ml, 2 vezes) e seco sob pressão reduzida para obter formato de 2-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-4,5-di-hidro-tieno [2,3-d]piridazina- 7- etila (2,75g).

Etapa 4:

[141] 2-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-4,5-dihidro-tieno[2,3-d]piridazina-7-etila (1,5g) e oxicloreto de fósforo (22,5ml) são adicionados a um frasco de três bocas (100ml), aquecidos a 90°C por 3 h, e gradualmente dissolvidos para obter uma solução marrom-vermelho escuro. Após a reação, a solução é resfriada até a temperatura ambiente e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter um fluido viscoso marrom-chocolate. THF e água salgada saturada são adicionados sob agitação, depois sólidos amarelos são precipitados, filtrados, colocados para separação de camadas, e reextraídos e ajustados até pH=9 com solução de carbonato de sódio diluída após a fase orgânica ser combinada e, depois, lavados com água salgada saturada até pH=7, e secados com sulfato de sódio anidro, filtrados, descoloridos com carvão ativado em refluxo para obter um líquido verde- amarelo-claro, o líquido é evaporado sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 4-cloro-2-(3,5-diclorofenil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-etila (sólido floculento verde- claro, 1,0g).

Etapa 5:

[142] DMPU (5ml), FeCl3(0,017 g) e CuCl (0,007g) são adicionados a N-Boc-3- bromometilpiperidina (0,55g) e, depois, Et2Zn (2,5ml) é lentamente gotejado a 40~45°C por 45 minutos para obter um reagente de zinco.

[143] THF (18ml) e PdCl2(dppf) (0,12g) são adicionados ao 4-cloro-2-(3,5- diclorofenil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (30g) e, depois, o reagente de zinco é gotejado na solução de THF a 45°C por 4 h. A mistura de reação é derramada em água salgada saturada, filtrada após agitação por 15 minutos e colocada para separação de camadas. A fase aquosa é extraída com THF (80 ml, 2 vezes). A fase orgânica é combinada, lavada com água salgada saturada (80ml, 3 vezes) , seca com Na2SO4 anidro, e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente e obter o 2-(3,5-diclorofenil)- 4-(N-Boc-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil - 7- etila (0,5 g).

Etapa 6:

[144] 2-(3,5-diclorofenil)-4-(N-Boc-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-etila (0,5g), 1,4-dioxano (1,0ml) e NH3.H2O (5ml) são adicionados a um tubo selado (5ml) e aquecidos a 80°C durante toda a noite. A mistura de reação é resfriada até a temperatura ambiente e transferida para um funil separador no dia seguinte, e adição de acetato de etila, vibrada, colocada para separação de camadas. A camada de água é reextraída com acetato de etila por 2 vezes. A fase orgânica é combinada e ajustada até pH~3 com solução de HCl 1M e, depois, lavada com água salgada saturada até pH=7, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O líquido filtrado é purificado junto com sílica gel através de cromatografia flash para obter um sólido de 2(3,5-diclorofenil)-4- (N-Boc-3- piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida (0,3g).

Etapa 7:

[145] 2(3,5-diclorofenil)-4-(N-Boc-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida (200g) e acetato de etila (4ml) são adicionados a um frasco de uma boca (25ml) e dissolvidos até uma solução transparente amarelo-claro. Solução de HCl (4ml, 3M) é adicionada e alterada para uma suspensão branca, e aquecida a 30°C por 1 h e a suspensão branca é alterada para transparente. A reação é rastreada através de placa; e evaporada sob pressão reduzida após a reação para remover solvente para obter um sólido de cloridrato de 2-(3,5-diclorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil -7 - formamida (100 mg).

Etapa 8:

[146] Cloridrato de 2-(3,5-diclorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil- 7- formamida (100 mg) é adicionado a um frasco de uma boca (25ml), depois adição de água (5ml) e o carbonato de sódio é gotejado até pH=9~10 sob agitação por 30min. A mistura é extraída por acetato de etila, lavada com água e evaporada sob pressão reduzida para remover solvente para obter 2-(3,5-diclorofenil)-4- (3- piperidinometil) -tieno[2,3-d] piridazinil-7- formamida (70 mg). MS (ESI): 421(M+1)

Exemplo 19: Preparação de Formulações Farmacêuticas

[147]

[148]O composto II é adicionado em um tanque de acordo com a formulação, e água para injeção (cerca de 200.000ml) é adicionado, e dissolvido completamente. Cloreto de sódio é, então, adicionado de acordo com a formulação e, depois, continua-se a adicionar cloreto de sódio em quantidade suficiente após completamente dissolvido. O pH é ajustado para 4,0~5,0. Carvão ativado (250g) é adicionado por 30 minutos antes de ser removido com a descarbonização do filtro. A mistura é, então, envasada em frascos de 250ml após filtração de precisão com Barra de Titânio. A injeção é preparada após esterilização da água a 115°C por 30 minutos. 2. Comprimidos

[149]

[150]CompostoXXXIII, amido e hidroxipropil celulose são adicionados a uma calha de leito fluidizado, e aquecidos até 38°C~45°C abrindo o ar principal para pré- misturar o material por 5 minutos. Solução adequada de polividona K30 (5%) é nebulizada para granular, o material é controlado para 55°C~60°C e seco por 10 minutos, misturado com carboximetilamido sódico e estearato de magnésio para formar comprimidos após a granulação. 3. Cápsulas

[151]

[152] Composto XXXXIV, lactose, carboximetilamido sódico e dióxido de silício coloidal são adicionados a um misturador de acordo com a formulação e misturados por 60 minutos para torná-la homogênea. Estearato de magnésio é, então, adicionado de acordo com a formulação e misturado por 10 minutos, dispensado em uma casca plástica de gelatina geral.

[153] Alguns dos compostos acima são testados in vitro e in vivo quanto a suas atividades antitumorais. Entre estes testes, a citotoxicidade é testada in vitro usando os métodos SRB e MTT por 72h. Os dados de atividade específicos estão resumidos na Tabela 1. O efeito de inibição do crescimento do composto no sarcoma de camundongo S180 está resumido na Tabela 2. A eficácia dos compostos em tratar tumores transplantados de câncer de cólon humano HT-99 em camundongos nus está resumida na Tabela 3. Tabela 1 Atividade Anticâncer do Composto IC50(μM) in Vitro

Tabela 2 Os efeitos da inibição do crescimento dos compostos no cancer de colon de camundongo S180

Observação: ip: administração de injeçãointraperitoneal. Tabela 3 A eficácia do composto em tratar tumores transplantados de câncer de cólon humano HT-99 em camundongos nus

Observações: d0: momento da administração para a primeira vez; dn: o 17o. dia após a administração; RTV: volume relativo do tumor; Grupo de controle: n=10; Grupo de tratamento: n=6; ip:administração de injeçãointraperitoneal iv: administração de injeção intravenosa GCT é um medicamento de controle: Gemcitabina ADR é um medicamento de controle: Adriamicina CPT-11 é um medicamento de controle: Irinotecano

[154] Pode-se mostrar a partir das tabelas acima que os compostos da presente invenção não apenas têm certos efeitos antitumorais, e também podem aumentar a eficácia antitumoral dos agentes antitumorais citotóxicos, tais como Gemcitabina, CPT-11, ADR e assim por diante.

[155] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conexão com as materializações acima, deve-se compreender que a presente invenção não está limitada a tais materializações e procedimentos preferidos estabelecidos acima. As materializações e procedimentos foram escolhidos e descritos de modo a explicarem melhor os princípios da invenção e sua aplicação prática, para a partir daí permitir a outros habilitados na arte como melhor utilizarem a invenção.

Claims (12)

1- Um composto de fórmula (I), seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a fórmula:

onde, R1 e R2 são independentemente H ou alquilas C1-4; R3 é um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo N, S ou O; - R4 é uma halofenila monossubstituída ou dissubstituída em qualquer posição.

2- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1=R2=H.

3- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser hexa-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotiopiranila, tetra-hidropirrolidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidrotienila.

4- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R3 ser o hexa-hidropiridinila.

5- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R4 ser uma halofenila monossubstituída

, onde X representa F, Cl, Br, I.

6- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser piridinila, α-piranila, Y-piranila, α-tiopiranila, y- tiopiranila, pirrolidinila, furanila, ou tienila.

7- Composto, seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelos compostos de fórmula (I) serem selecionados a partir de: - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiapiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiapiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrotiapiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(2-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(4-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(S-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(R-3-piperidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil-7- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiapiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiapiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil-7- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidropiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil-7- formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d] piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(S-3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(R-3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrotiofenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil- formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tetra-hidrofuranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N- - dimetil-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-α-piranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-α-tiopiranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(2-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(4-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piridinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiopiranilmetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiopiranilmetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-piranometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-fluorofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-bromofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(2-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-pirrolemetil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-tiafenometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N-metil formamida; - 2-(4-clorofenil)-4-(3-furanometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-N,N-dimetil formamida; - 2-(3,5-diclorofenil)-4-(3-piperidinometil)-tieno[2,3-d]piridazinil-7-formamida.

8- Uma composição farmacêutica caracterizada por compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7 ou um sal farmaceuticamente aceitável a obtido partir deste composto e um portador farmaceuticamente aceitável.

9- Uso do composto, de seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por ser usado na preparação de uma medicação para tratamento ou profilaxia das doenças tumorais, uma medicação para tratamento ou profilaxia das doenças proliferativas, uma medicação para limitação da proliferação de células, e uma medicação de inibir tumores ou quinases associadas com fatores de crescimento.

10- Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelas ditas doenças tumorais incluírem tumor cervical, tumor da cabeça e pescoço, carcinoma de mama, ovário, célula pulmonar não-pequena, pâncreas, cólon, próstata ou outros tecidos, bem como leucemias e linfomas, tumores do sistema nervoso central e periférico e outros tumores tais como melanoma, fibrossarcoma e osteossarcoma.

11- Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelas ditas doenças proliferativas incluírem doenças auto-imunes, inflamatórias, neurológicas e cardiovasculares.

12- Processo para preparar o composto de fórmula (I), seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, sendo o processo caracterizado por compreender as seguintes etapas: na presença de álcalis, o composto de fórmula A é tratado com dialquil oxalates:

depois, é tratado com hidrazina, para produzir o composto de fórmula B:

o composto de fórmula B é tratado com oxicloreto de fósforo, para produzir o composto de fórmula C:

o composto de fórmula C reage com o composto R3CH2, para produziro composto de fórmula D,

e, depois, o composto de fórmula D reage com NHR1R2, o grupo protetor em R3 é, então, removido e tratado com um álcali, para produzir os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis,

onde R é uma alquila C1-4, e R1 e R2 são independentemente H ou alquila C1-4 respectivamente; R3 é um anel de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado contendo N, S ou O;, R4 é uma halofenila monossubstituída ou dissubstituída em qualquer posição.