BRPI0908603A2 - inibidores de metaloprotease de matriz com base em arilsulfonamida. - Google Patents

inibidores de metaloprotease de matriz com base em arilsulfonamida. Download PDF

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BRPI0908603A2
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BR
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alkyl
mmp
aryl
chloro
inhibitors
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BRPI0908603-0A
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Claus Ehrhardt
Pascal Rigollier
Olivier Rogel
Leslie Wighton McQuire
Michael Schultz
Ruben Alberto Tommasi
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Novartis Ag
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Abstract

INIBIDORES DE METALOPROTEASE DE MATRIZ COM BASE EM ARILSUFONAMIDA. Apresente invenção refere-se um composto de formula: o dito composto e inibidor de MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13, e desse modo pode ser empregado para o tratamento de um distúrbio ou doença caracterizado por atividade anormal de MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. Consequentemente,o composto de formula (I) pode ser usado no tratamento de disturbios ou doenças mediadas por MMP-2 e/ou, e/ou MMP-8, e/ou, MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. Finalmente, a presente invenção também fornece uma composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "INIBIDORES
_ DE METALOPROTEASE DE MATRIZ COM BASE EM ARILSULFONAMI- DA". A presente invenção refere-se a novos compostos que são úteis 5 como inibidores de metaloproteinases de matriz tais como metaloproteinase de matriz 2 (MMP-2), metaloproteinase de matriz 8 (MMP-8), metaloprotei- nase de matriz 9 (MMP-9), metaloproteinase de matriz 12 (MMP-12) e meta- loproteinase de matriz 13 (MMP-13). Metaloproteinases de matriz (MMPS) são proteinases que estão 10 envolvidas no esgotamento e remodelagem das matrizes extracelulares (ECM) sob uma variedade de condições fisiológicas e patológicas.
MMPS, que compreendem uma famiiia de mais do que 20 membros, usam Zn2" nos sÍtios ativos para catalisar hidrólises de ECM.
Com base em suas especifici- . dades de substrato, elas podem ser amplamente classificadas em três sub-
- 15 famílias: colagenase, estromelisinas e gelatinases.
Sob condições fisiológicas normais, estas enzimas exercem mui- tas funções importantes, incluindo cicatrização de ferimento e remodelagem de tecido.
Entretanto, quando estas enzimas são superativadas, elas podem superdegradar ECM, resultando em condições de doença.
Por exemplo, 20 MMP-2 e MMP-9 (ambas são gelatinases) são consideradas a estarem en- volvidas na patogênese de doenças inflamatórias, infecciosas, e neoplásicas em muitos órgãos.
Atividade em excesso de MMP-8, também conhecida como colagenase-2 ou colagenase de neutrófilo, está associada à doenças tais como enfisema pulmonar e osteoartrite.
Vide Balbin e outro, "Collage- 25 nase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes, analysis of its potential role in postpartum involution of the uterus," J.
Biol.
Chem., 273(37): 23959-23968 (1998). Atividade em excesso de MMP-12, também conhecida como elastase de macrófago ou metaloelastase, desempenha um papel chave em invasão de tumor, artrite, aterosclerose, sÍndrome de Alport, 30 e doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD). MMP-I e MMP-13 estão en- volvidas na proteójise de colágeno.
Degradação excessiva de colágeno está associada com o desenvolvimento de várias doenças, incluindo osteoartrite.
Vide por exemplo, P.G. Mitchell e outro, "Cloning, expression, and type Il ., collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarth- ritic cartilage," J C/in lnvest. 1 de fevereiro de 1996; 97(3): 761-768. Muitos inibidores de MMP são conhecidos na técnica. Entretan- 5 to, inibidores de MMP existentes são tipicamente baseados em derivados de ácido hidroxâmico. Por exemplo, Patente dos Estados Unidos n° 6.500.983 publicada por Kottirsch e outro descreve o uso de derivados de ácido hidro- xâmico como inibidores de MMP. Patentes dos Estados Unidos n"
6.277.987 e 6.410.580 publicadas por Kukkola e outro descrevem derivados 10 de ácido hidroxâmico de sulfonilamino e aminoácido de sulfonila como inibi- dores de MMP. A porção de ácido hidroxâmico nestes inibidores liga-se ao sÍtio ativo Zn2" para inibir atividades enzimáticas. b µ Enquanto inibidores de MMP baseados em ácido hidroxâmico da técnica anterior são eficazes na inibição de MMPS, eis que permanece uma - 1'5 necessidade para diferentes tipos de inibidores de MMP. A presente invenção fornece novos inibidores de MMP que são baseados em arilsulfonamidas. Várias modalidades da invenção são descri- tas aqui- Será reconhecido que aspectos especificados em cada modalidade podem ser combinados com outros aspectos especificados para fornecer 20 outras modalidades. Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (I)
O x-j' y"" O=S=O
I R2"N"R3 () em que R1 é selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, cada 25 opcionalmente substituida por um a cinco substituintes selecionados do gru- po consistindo em 1) alquila, cic|oa|quj|a, arila, heteroarila, heterocicloalquila,
ajcóxi, alcóxi-alquil-, alcoxicarbonila, R4-O-, RsC(O)-. ESOr, (R7)NH-C(O)-, ou (R8)(R9)N—, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um a dois substituintes selecionados de halo, alcóxi, alquila, hidróxi, dialquilami- no, a|qui]su|foni|a, heterocicbalquila, ou arilóxi; ou 2) hidróxi, halo, nitro, ami- 5 no, carbóxi, ou HC(O)-: R2 e R3 são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) alquila. fü, R5, &, R7, R8 e R9 são independentemente alquila, arila, aril- alquil--, heterocicloalquila, ou heteroarila cada dos quais é também opcio- nalmente substituído por um a cinco substituintes selecionados do grupo 10 consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e arila; e X é selecionado de hidrogênio, amirta, ciano, halogênio, nitro, alquil-S-, alquil-SO—, a|qui|-SO2--, H2N-SO2—, R5-C(O)—, alquila, ou R4-O,
W em que m e R5 são definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero - 15 ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. Preferivelmente, a presente invenção fornece o composto de fórmula (I), em que R1 é selecionado de (C6-C12) arila, heteroarila de (5-14) membros, ou heterocic|oa|qui|a de (4-14) membros, cada das quais é opcio- nalmente substituída por um a três substituintes selecionados do grupo con- 20 sistindo em HC(O)—, heteroarila de (5-9) membros, ou heterocic|oa|qujIa de (4-9) membros, (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, R4-O-, R5-C(O)-, R6- SO2--, (R7)NH-C(O)-, ou (R8)(R9)N--, em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são in- dependentemente (C1-C7) alquila ou (C6-C12) arila, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um a dois substituintes selecionados do grupo 25 consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, (C6-C12) arila, (C1-C7) dialquilamino, ou heterocicloalquila de (4-9) membros; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, Olj (C1-C7) alquila; X é selecionado de hidro- gênio, amina, ciano, halogênio, nitro, alquil-S-, alquil-SO—, a!qUi|-SO2-, H2N-SO2—, R4-C(O)--, alquila, ou R5-O--, em que R4 e R5 são definidos aci- 30 ma; ou um sal farmaceuücamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (ll)
O " U\ j;j I " "'1 O=S=O R2"N"R3 (ll) em que R', é selecionado de hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloalquila, RrO-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)--, ou (R8)(R9)N-, arila, heteroarila, heteroci- 5 cloalquila, as ditas arila, heteroarila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes selecionados de hidroxila, halo, W alquila, carboxila, alcoxicarbonila, e HC(O)"-; em que R4, R5, R6, R7, R3 e R9 são independentemente atquila ou arila cada das quais é opcionaímente substituída por um a cinco substitu- lO intes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, hab, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, e arila; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) alquila; X é selecionado de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, alquil-S—, alquil-SO--, alquiMSOr-, H2N-SO2--, RyC(O)—, alquila, ou RrO, em que Fú e 15 R5 são independentemente alquila ou arila cada das quais é opcionalmente substituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, e arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. 20 Preferivelmente, a presente invenção fornece o composto de fórmula (ll), em que R\ é selecionado de (C1-C7) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alcóxi, HC(O)—, heteroarila de (5-9) membros, ou heterocicloaIquila de (4-9) membros, ou (C6-C12) arila, as ditas (C6-C12) arila, heteroarila de (5- 9) membros, e heterocicloalquHa de (4-9) membros são opcionalmente subs- 25 tituídas por um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, halo, (C1-C7) alquila, carboxila, (C1-C7) alcoxicarbonila, e HC(O)-;
R2 e Rà são hidrogênios; 6 X é halogênio, ou (C1-C7) alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. 5 Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula (lll)
O
H AÇ L::Y i O=S=O R',
I R2"N"R3 (] j) em que Rj é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)--, ou (Rb)(R9)N—, arila, heteroarila, heterocic|oa|qui|a, as ditas arila, heteroarila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituí- lO das por um ou dois substituintes selecionados de a|quj|-SO2—, alquil-C(O)—, heterocicloa!quil-a)quil—, alquil-alcóxi--, alcóxi--, alquila, arila, cicloalquih, halo, alcóxi-alquil—, alquil-O-C(O)--, cicloalquil-alquil—, dialquilamino-alcóxi--, e dia[quiIamino-a]quil—: em que R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente alquila ou a- 15 rila, cada das quais é opcionalmente substituída por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e ariía; R2 e R3 são hidrogênios; X é selecionado de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, alquil-S—, 20 alquil-SO—, a|quil-SO2--, H2N-SO2--, R5-C(O)--, alquila, ou RrO, em que R4 e R5 são independentemente alquila ou arila cada das quais é opcionalmente substitulda por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e arila; YéCouN;ou 25 um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
Preferivelmente, a presente invenção fomece o composto de fórmula (lll), em que R'1 é selecionado de hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6- C12) arila, heteroarila de (5-9) membros, (C3-C7) cic|oa|qui|-(C1-C4) alquil--, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes se- 5 Iecionados do grupo consistindo em (C1-C4) a|qui1-SO2--, (C1-C4) alquil-C(O)- -, (5-9) membros-heterocic|oalqui|-(C1-C4) alquil-, (C1-C4) alquil-(C1-C4) alcó- xi--, (C1-C4) alcóxi--, (C1-C4) alquila, (C3-C7) cicloalquila, halogênio, (C1-C4) a|cóxj-(c1-c4) alquil--, (C1-C4) alquil-O-C(O)--, (C1-C4) dialquilamino-(C1-C4) alcóxi--, e (C1-C4) dia|quilamjno-(C1-C4) alquil--; 10 R2 e R3 são hidrogênios; X é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitávei do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. . Também preferivelmente, a presente invenção fornece o com-
" 15 posto de fórmula (Ill), em que R'1 é hidrogênio, (C1-C4) alquila, fenila, piridi- na, a referida piridina é opcionalmente substituída por um ou dois substituin- tes selecionados de (C3-C7) cic|oalquj|a, (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) alcóxi- (C1-C4) alquil—, heterocic|oa|qui!-(C1-C4) alquil—de (5-9) membros, heteroci- c|oalqui|-(C1-C4) alcóxi-- de (5-9) membros, e (C1-C4) dia|qui|amino-(C1-C4) 20 alquil-; R2 e R,, são hidrogênios; X é halogênio; Y é C ou N; ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
A presente invenção provê compostos de fómula ], Il e lll, e composições farmacêuticas empregando tais compostos e métodos de uso 25 de tais compostos.
Para propósito de interpretação desta especificação, as seguin- tes definições se aplicarão quando apropriado, os termos usados no singular também incluirão o plural e vice versa.
Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a uma porção hi- 30 drocarboneto ramificada ou não ramificada totalmente saturada.
Preferivei- mente a alquila compreende 1 a 20 átomos de carbono, mais preferivelmen- te 1 a 16 átomos de carbono, 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 7 átomos de carbono, ou 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila incluem, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, iso-propila, n- butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n- hexila, 3-metilhexila, 2,2- dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, 5 n-nonila, n- decila e similares. O termo "arila" refere-se a grupos hidrocarbonetos aromáticos monocÍcIicos ou bicíclicos tendo 6-20 átomos de carbono na porção de anel. Preferivelmente, a arila é uma (C6-C12) arila. Exemplos não limitantes inclu- em fenila, bifenila, naftila ou tetra-hidronaftila, cada das quais pode opcio- lO nalmente ser substituída por 1-4 substituintes, tais como alquila opcional- mente substituída, trifluorometila, cicloalquila, halo, hidróxi, alcóxi, acila, al- quil-C(O)-O--, aril-O--, heteroaril-O-, amino opcionalmente substituído, tiol, alquiltio, ariltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, carbamoíla, a]quj|tiono, - sulfonila, sulfonamido, heterocic|oa|qui|a e similares.
- 15 Além disso, o termo "arila" como usado aqui refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel aromático, ou múltiplos anéis aromáticos que são fundidos juntos, ligados covalentemente, ou liga- dos a um grupo comum tal como uma porção metileno ou etileno. O grupo de ligação comum pode também ser uma carbonila como em benzofenona 20 ou oxigênio como em difeniléter ou nitrogênio como em difenilamina. Como usado aqui, o termo "carbamoíla" refere-se a H2NC(O)-, alquil-NHC(O)-, (alquil),NC(O)-, aril-NHC(O)-, alquil(aril)-NC(O)-, heteroari1- NHC(O)-, alquil(heteroariI)-NC(O)-, aril-alquil-NHC(O)-, alquü(ariFalquil)- NC(O)- e similares. 25 Como usado aqui, o termo "sulfonamido" refere-se a alquil- S(O)2-NH-, arj|-S(O)2-NH-, aril-a|qui]-S(O)2-NH-, heteroari|-S(O)2-NH-, hete- roariPalquil-S(O)rNH-, a|qui|-S(O)2-N(a]qui|)-, ari|-S(O)2-N(aiqui|)-, aril-alquil- S(O)2-N(alqui])-, heteroaril-S(O)2-N(a|qui|)-, heteroari|-a|qui|-S(O)2-N(alquil)- e similares. 30 Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila" ou "heterociclo" refere-se a um grupo heterocíclico aromático ou não aromático, totalmente saturado, parcialmente saturado, ou insaturado, opcionalmente substituído,
por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicí-
, clico de 7 a 12 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, que pode ser fun- dido, pedante, ou espiro, e tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um ane! contendo átomo de carbono.
Cada anel do grupo heterocíclico con- 5 tendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de á- tomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre, onde o -CH2- no anel pode ser substituído com um grupo -C(O)-, e o heteroátomo de enxofre pode também opcionalmente ser oxidado r)os grupos S(O) ou S(O)2. No sistema de anel fündido, um anel pode ser anel heterocíclico não aromático, e O(S) outro(s) 10 anel(éis) pode(m) ser cicloalquila, arila, ou heteroarila.
O grupo heterocíclico pode ser ligado em um heteroátomo ou uni átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, p irazolinila, imidazolila, im idazolinila, imi- . dazolidinila, triazolila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinita, isoxazolila, tiazoli- 15 la, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra-hid rofurila, tienila, oxad iazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopi- peridinila, 2-oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetra-hidropiranila, morfolinila, tiamorfolini- la, sulfóxido de tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro- 20 1,1-dioxotienila, 1,1,4-trioxo-1,2,5-tiadiazoHdin-2-ila e similares- Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, di- hidroindolila, benzotiazolila, benzoxazinila, benzoxazolila, benzotienila, ben- zotiazinila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroquinolinila, decaidroquinolini- la, isoqu inoHnila, tetra-hidroisoquinolinila, decaidroisoquinolinila, benzimida- 25 zolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, benzopi- ranila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2-b]-piridinil] ou furo[2,3-b]piridinil), di-hidroisoin- dolila, 1,3-dioxo-1,3Ai-hidroisoindol-2-ila, d i-hidroquinazolin ila (tal como 3,4- di-hjdroA-oxo-quinazo|ini]), ftalazinila e similares. 30 Grupos heterociclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, dibenzoazepinila, ditienoazepinila, benzindolila, fenantrolinila, acrid inila, fe- nantridinila, fenoxazinila, fenotiazinila, xanfenila, carbolinila e similares.
Como usado aqui, o termo "súlfonila" refere-se a R-SO2--, em
. que R é hidrogênio, alquila, arila, heteroarila, arikalquila, heteroarikalquila, aril-O—, heteroaril-O--, alcóxi, arilóxi, cicloalquila, ou heterocicloalquila- Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se a alquil-O-, em que 5 a alquila é definida aqui acima, Exemplos representativos de alcóxi incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc- butóxi, pentilóxi, hexilóxi, cic|opropj|óxj-, cicloexilóxi- e similares.
Como usa- do aqui, o termo "alcóxi inferior" refere-.se à grupos alcóxi tendo cerca de 1-7 preferivelmente cerca de 1 a 4 carbonos. 10 Como usado aqui, o termo "acila" refere-se a um grupo R-C(O)- de 1 a 10 átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, ou cí- clica ou uma combinação das mesmas, ligado à estrutura origem através da funcionalidade carbonila.
Tal grupo pode ser saturado ou insaturado, e alifá- . tico ou aromático.
Preferivelmente, R no resíduo acila é alquila, ou alcóxi, ou 15 arila, ou heteroarila.
Também preferivelmente, um ou mais carbonos no resí- duo acila podem ser substituídos por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contan- to que o ponto de ligação à origem permaneça na carbonila.
Exemplos inclu- em porém não são limitados a, acetila, benzoíla, propionila, isobutirila, terc- butoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares.
Acila inferior refere-se à acila 20 contendo um a quatro carbonos.
Como usado aqui, o termo "cicloalquila" refere-se a grupos hi- drocarbonetos monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos saturados ou insatura- dos opcionalmente substituídos de 3-12 átomos de carbono, cada das quais pode ser substituído por um ou mais substituintes, tais como alquila, halo, 25 oxo, hidróxi, alcóxi, alquil-C(O)—, acilamino, carbamoíla, alquil-NH--, (al- qui|)2N—, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, alquil-O-C(O)--, sulfonila, sulfo- namido, sulfamoíla, heterocicloalquila e similares- Grupos hidrocarbonetos monocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila e cicloexenila e similares. 30 Grupos hidrocarbonetos biciclicos exemplares incluem bornila, indila, hexa- hidroindila, tetra-hidronaftila, decaidronafüla, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo [2-2-1]heptila, b iciclo[2.2.1]heptenila, 6,6AimeÜlbiciclo[3.1.1]heptila, 2,6,6-tri-
metilbiciclo[3.1.1]heptila, biciclo[2.2.2]octila e similares.
Grupos hidrocarbo- netos tricíclicos exempiares incluem adamantila e similares.
Como usado aqui, o termo "sulfamoíla" refere-se a H2NS(O)2-, alquil-NHS(O)r, (alqui[)2NS(O)2-, aril-NHS(O)r, alquil(aril)-NS(O)r, (ari|)2NS(O)2-, 5 heteroari|-NHS(O)2-, ara|qui|-NHS(O)2-, heteroaralquil-NHS(O)2- e similares- Como usado aqui, o termo "arilóxi" refere-se tanto a um grupo - O-arila quanto --O- heteroarila.
Como usado aqui, o termo acilamino refere-se ao grupo — NRC(O)R' onde cada de R e R' é independentemente hidrogênio, alquila, 10 arila, heteroarila, ou heterocicloalquüa, onde ambos os grupos R e R' são opcionalmente unidos para formar um grupo heterocíclico (por exemplo, morfolino) em que alquila, arila, heteroarila e heterocicloaíquiia são como definidas aqui.
Como usado aqui, o termo "heteroarila" refere-se a um sistema
- 15 de anel aromático, monocíclico ou bicíclico ou policíclico fundido de 5 a 14 membros, tendo 1 a 8 heteroátomos selecionados de N, O ou S.
Preferivel- mente, a heteroarila é um sistema de anel aromático de 5-10 membros.
Gru- pos heteroarila típicos incluem 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-furila, 2- ou 3-pirrolila, 2-, 4-, ou 5-imidazolila, 3-, 4-, ou 5- pirazolila, 2-, 4-, ou 5-tiazolila, 3-, 4-, ou 20 5-isotiazolila, 2-, 4-, ou 5-oxazoliia, 3-, 4-, ou 5-isoxazolila, 3- ou 5-1,2,4- triazolila, 4- ou 5-1,2, 3-triazolila, tetrazolila, 2-, 3-, ou 4-piridila, 3- ou 4- piridazinila, 3-, 4-, ou 5-pirazinila, 2-pirazinila, 2-, 4-, ou 5-pirimidinila.
O termo "heteroarila" também refere-se a um grupo em que um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalquila, ou he- 25 terocicloalquila, onde o radical ou ponto de ligação é no anel heteroaromáti- co.
Exemplos não limitantes incluem porém não são Iimitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8- indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinoliila, 1-, 30 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou B-isoquinoliila, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou B-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8- cinotinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazo-
Iila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou B-carbzaolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-
. carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 1O-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5m, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenantrolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 5 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 1O-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 1O- fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou l-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10- benzisoqui- nolinila, 2-, 3-, 4-, ou tieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10 -, ou 11- 7H-pirazino[2,3-c]carbazolila,2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H- furo[3,2-b]-piranila, 2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido[2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou 5-1H-pirazo!o[4,3-d]- 1O oxazolila, 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d] tiazolila, 3-, 5-, ou 8-pirazino[2,3- d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6- imidazo[2,1-b] tiazolila, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ou 9- furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10, ou 11-4H-pirido[2,3- c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinila, 7-benzo[b]tienila, . 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 4-,
- 15 5-, 6-, ou 7-benzotiazoli!a, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9- benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou B-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou 11-1H- pirrob[1,2-b][2jbenzazapinila.
Grupos heteroarila fundidos tipicos incluem, porém não são limitados a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quino!inila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- 20 benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazo!ila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7- benzimidazoli)a, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila.
Um grupo heteroarila pode ser mono-, bi-, tri-, ou policÍclico, pre- ferivelmente mono-, bi-, ou tricíclico, mais preferivelmente morio- ou bicíclico.
Como usado aqui, o termo "halo" refere-se a fluoro, cloro, bro- 25 mo, e iodo.
Como usado aqui, o termo "isômeros" refere-se a diferentes compostos que têm a mesma fórmula molecular.
Também como usado aqui, o termo "um isômero ótico" refere-se a quaisquer das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto da 30 presente invenção e inclui isômeros geométricos.
É entendido que um subs- tituinte pode ser Iigado a um centro quiral de um átomo de carbono.
Portan- to, a invenção inclui enantiômeros, diastereômeros ou racematos do com-
posto- "Enantiômeros" é um par de estereoisômeros que são imagens de espelho não sobrepostas uma a outra.
Uma mistura 1:1 de um par de enan- tiômeros ê uma mistura "racêmica". O termo é usado para designar uma mistura racêmica onde apropriado- "Diastereoisômeros" são estereoisôme- 5 ros que têm pelo menos dois átomos assimétricos, porém que não são ima- gens de espelho um do outro.
A estereoquímica absoluta é especificada de acordo com o sistema R-S Cahn- lngold- Prelog.
Quando um composto é um enantiômero puro a estereoquímica em cada carbono quiral pode ser especi- ficada por R ou S.
Compostos resolvidos cuja configuração absoluta é des- lO conhecida podem ser designados (") ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorrotatória) que eles giram a Iuz polarizada de plano no comprimento de onda da linha D de sódio, Certos compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem desse modo dar origem a enantiômeros, diastereômeros, e outras formas estereoisoméricas que podem ser defini-
" 15 das, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invencão é pretendida incluir todos tais possÍveis isômeros, incluindo mistu- . ras racêmicas, formas opticamente puras e misturas intemediárias- lsôme- ros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados usando sÍntons qui- rais ou reagentes quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais.
Se o 20 composto contém uma ligação dupla, o substituinte pode ter configuração E ou Z.
Se o composto contém uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte de cicloalquila pode ter uma configuração cis- ou trans.
Todas as formas tau- toméricas são também pretendidas ser incluidas.
Como usado aqui, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" 25 refere-se a sais que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compos- tos desta invenção e, que não são biologicamente ou de outra maneira inde- sejáveis.
Em muitos casos, os compostos da presente invenção são capazes de formar sais de ácido e/ou base em virtude da presença de grupos amino e/ou carboxila ou grupos similares a eles.
Sais de adição de ácido farmaceu- 30 ticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos.
Ácidos inorgânicos dos quais os sais podem ser derivados inclu- em, por exemplo, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, áci-
do nítrico, ácido fosfórico e similares.
Ácidos orgânicos dos quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, 5 ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossul- fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e similares.
Sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inor- gânicas e orgânicas.
Bases inorgânicas das quais os sais podem ser deriva- dos incluem, por exemplo, sódio, potássio, Iítio, amônio, cálcio, magnésio, 10 ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio, e similares; particularmente preferi- dos são os sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio.
Bases orgâ- nicas das quais os sais podem ser derivados incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias, e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas - substituidas de ocorrência natural, aminas cÍclicas, resinas de permuta de
- 15 Íon básicas, e similares, especificamente tais como isopropilamina, trimeti- Iamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, e etanolamina.
Os sais far- maceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados de um composto origem de uma porção básica ou acídica, por métodos quími- cos convencionais.
Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se 20 formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométri- ca da base apropriada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, ou K, carbonato, bicarboriato, ou similares), ou reagindo-se formas de base livre destes com- postos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado.
Tais rea- ções são tipicamente realizadas em água ou em um solvente orgânico, ou 25 em uma mistura dos dois.
Geralmente, meios não aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos, onde praticáveis.
Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em Remington's Phannaceutical Sciences, 20" ed., Mack Publishing Com- pany, Easton, Pa., (1985), que é incorporado aqui por referência. 30 Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" inclui qualquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, tensoativos, antioxidantes, conservantes (por exemplo, agentes antibacteri-
cidas, agentes antifúngicos), agentes isotônicos, agentes de retardo de ab- sorção, sais, conservantes, fãrmacos, estabilizantes de fármaco, agtutinan- tes, excipientes, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, tinturas, tais como materiais e combinações dos 5 mesmos, como seria reconhecido por uma pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remirigton's Pharmaceutical Sciences, 18" Ed.
Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329, incorporado aqui por referência). Exceto na medida em que qualquer veículo convencional é incompativel com o ingredi- ente ativo, seu uso nas composições terapêuticas ou farmacêuticas é con- lO templado.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da presente invenção refere-se a uma quantidade do composto da presente invenção que evocará a resposta biológica ou médica de um individuo, ou melhorará os sintomas, diminuirá ou retardará a progressão da doença, ou prevenirá uma doença, etc.
Em uma modalidade preferida, a "quantidade eficaz" refere-se à quantidade que inibe ou reduz a expressão ou atividade de MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. Como usado aqui, o termo "indivíduo" refere-se a um animal.
Preferivelmente, o animal é um mamífero.
Um indivíduo também refere-se a por exemplo, primatas (por exemplo, humanos), vacas, ovelha, cabras, cava- bs, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos, peixe, pássaros e sim ilares.
Em uma modalidade preferida, o indivíduo é um humano.
Como usado aqui, o termo "um distúrbio" ou 'brna doença" refe- re-se a qualquer desarranjo ou anormalidade de função; um estado físico ou mental mórbido.
Vide Dor/and's l//ustrated Medical Dictionary, (W.B.
Saund- ers Co. 27th ed. 1988). Como usado aqui, o termo "inibição" ou "inibir" refere-se à redu- ção ou supressão de uma determinada condição, sintoma, ou doença, ou uma diminuição significante na atividade basal de um processo ou atividade biológica.
Preferivelmente, a condição é associada com ou mediada por MMP-2, e/ou MMP-8, dou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. Como usado aqui, o termo "tratar" ou "tratamento" de qualquer
M doença ou distúrbio refere-se em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, interrompendo ou reduzindo o desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma)- Em outra modalidade "tratar" ou "tratamento" refere-se à melhora de pelo menos um parâmetro 5 físico, que pode não ser discernível pelo paciente.
Em ainda outra modalida- de, "tratar" ou "tratamento" refere-se à modulação da doença ou distúrbio, fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiolo- gicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos.
Em ainda outra modahdade, "tratar" ou "tratamento" refere-se à prevenção 10 ou retardo do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúr- bio.
Como usado aqui, o termo "um," "uma," "o/a" e termos similares usados no contexto da presente invenção (especialmente no contexto das - reivindicações) devem ser construídos para abranger tanto o singular quanto
" 15 plural a menos que de outra maneira indicado aqui ou claramente contradito pelo contexto.
A recitação de faixas de valores aqui é meramente pretendida servir como um método taquigráfico de referir individualmente a cada valor separado incluso na faixa.
A menos que de outra maneira indicado aqui, ca- da vabr individual é incorporado na especificação como se fossem individu- 20 almente recitados aqui.
Todos os métodos descritos aqui pode.m ser execu- tados em qualquer ordem adequada a menos que de outra maneira indicado aqui ou de outra maneira claramente contradito por contexto.
O uso de qual quer e todos exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo "tal como") fornecidos aqui é pretendido meramente melhor iluminar a invenção e não 25 faz uma limitação do escopo da invenção de outra maneira reivindicado.
Ne- nhuma linguagem na especificação deve ser constmida como indicando qualquer elemento não reivindicado essencial para a prática da invenção- Qualquer átomo de carbono assimétrico nos compostos da pre- sente invenção pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R, S), prefe- 30 rivelmente na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com liga- ções insaturadas podem, se possível, estar presentes em forma cis (Z) ou trans (E). Portanto, os compostos da presente invenção podem estar na for-
ma de um dos possÍveis isômeros ou misturas dos mesmos, por exemplo,
- como isômeros geométricos substancialmente puros (cis ou trans), diastere- ômeros, isômeros óticos (antípodas), racematos ou misturas dos mesmos.
Quaisquer misturas resultantes de isômeros podem ser separa- 5 das com base nas diferenças fisicoquímicas dos constituintes, nos isômeros geométricos puros ou óticos, diastereômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia de sÍlica-gel e/ou cristalização fracional.
Quaisquer racematos resultantes de produtos finais ou interme- diários podem ser resolvidos nas antípodas óticas por métodos conhecidos, 10 por exemplo, por separação dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base oticamente ativo, e liberação do composto acídico ou básico oticamente ativo.
A invenção inclui compostos isotopicamente rotulados de fórmu- la (I) farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substitu- 15 Ídos por átomos tendo d mesmo número atômico, porém uma massa atômi- ca ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa habitualmente encontrado na natureza.
Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2F| e 3H, carbono, tais
20 como 11C, 13C e 14C, cIoro, tal como 36çj, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123j e 125j, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32p, e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos isotopica-
mente rotulados de fórmula (I), por exemplo, aqueles incorporando um isóto- po radioativo, são úteis em estudos de distribuição ao tecido de fármaco 25 e/ou substrato- Os isótopos radioativos 3H e 1'ç são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e métodos prontos de detecção.
Substituição com isótopos de emissão de pósitron, tais como l1ç, '8F, '5O e '3N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para examinar a ocupação de receptor de substrato.
Os 30 compostos isotopicamente rotulados de fórrnula (I) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui usando um rea-
gente isotopicamente rotulado apropriado em lugar do reagente não rotulado previamente empregado.
Finalmente, os compostos da presente invenção são obtidos na forma livre, como um sal dos mesmos, ou como derivados de profármaco 5 dos mesmos.
Quando um grupo básico está presente nos compostos da pre- sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais de adição de ácido dos mesmos, em particular, sais de adição de ácido com a porção imi- dazolila da estrutura, preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis dos 10 mesmos.
Estes são formados, com ácidos inorgânicos ou ácidos orgânicos.
Ácidos inorgãnicos adequados incluem porém não são íimitados a, ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, um ácido fosfõrico ou hidroálico.
Ácidos orgâni- cos adequados incluem, porém não são limitados a, ácidos carboxllicos, tais como ácidos (C1-C4) aicanocarboxilicos que, por exemplo, são não substituí-
" 15 dos ou substituídos por halogênio, por exemplo, ácido acético, tais como ácidos dicarboxílicos saturados ou insaturados, por exemplo, ácido oxálico, succínico, maleico ou fumárico, tais como ácidos hidroxicarboxílicos, por e- xemplo, ácido glicólico, Iático, málico, tadárico ou cÍtrico, tais como aminoá- cidos, por exemplo, ácido aspártico ou glutâmico, ácidos sulfônicos orgâni- 20 cos, tais como ácidos (C1-C4) alquilsuifônicos, por exemplo, ácido metanos- sulfônico; ou ácidos arilsulfônicos que são não substituídos ou substituídos, por exemplo, por halogênio.
Preferidos são sais formados com ácido hidro- clórico, ácido metanossulfônico e ácido maleico.
Quando um grupo acídico está presente nos compostos da pre- 25 sente invenção, os compostos podem ser convertidos em sais com bases farmaceuticamente aceitáveis.
Tais sais incluem sais de metal de álcali, co- mo sais de sódio, lítio e potássio; sais de metal alcalino terroso, tais como sais de cáicio e magnésio; sais de amônio com bases orgânicas, por exem- plo, sais de trimetilamina, sais de dietilamina, sais de t/is (hidroxime- 30 til)metilamina, sais de dicicloexilamina e sais de N-metil-D-glucamina; sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares.
Sais podem ser for- mados usando métodos convencionais, vantajosamente na presença de um solvente etéreo ou alcoólico, tal como um alcanol inferior. A partir das solu- · ções deste, os sais podem ser precipitados com éteres, por exemplo, dietil éter. Sais resultantes podem ser convertidos nos compostos livres por trata- mento com ácidos. Estes ou outros sais podem também ser usados para 5 purificação dos compostos obtidos. Quando tanto um grupo básico quanto um gmpo ácido estão presentes na mesma molécula, os compostos da presente invenção podem também formar sais internos. A presente invenção também fornece profármacos dos compos- lO tos da presente invenção que se convertem in v/'vo nos compostos da pre- sente invenção. Um profármaco é um composto ativo ou inativo que é modi- ficado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tais como hidrólise, metabolismo e similares, em um composto desta invenção seguindo a admi- nistração do profármaco a um indivíduo. A adequabilidade e técnicas envol- " 15 vidas na preparação e uso de profármacos são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Profármacos podem ser conceitualmente divididos em duas categorias não exclusivas, profármacos bioprecursores e profãrmacos veículos. Vide The Practice of Medicinal Chemist/y, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001). Geralmente, profármacos biopre- 20 cursores são compostos qLle são inativos ou têm baixa atividade compara- dos ao composto de fármaco ativo correspondente, que contém um ou mais grupos protetores e são convertidos em uma forma ativa por rnetabolismo ou solvólise. Tanto a forma de fármaco ativo quanto quaisquer produtos meta- bólicos liberados devem ter toxicidade aceitavelmente baixa. Tipicamente, a 25 formação de composto de fármaco ativo envolve um processo metabólico ou reação que é um dos seguintes tipos:
1. Reações oxidativas, tais como oxidação de funções álcool, carbonila, e ácido, hidroxilação de carbonos alifáticos, hidroxilação de áto- mos de carbono alicíclicos, oxidação de átomos de carbono aromáticos, oxi- 30 dação de ligações duplas carbono-carbono, oxidação de grupos funcionais contendo nitrogênio, oxidação de si!lcio, fósforo, arsênico, e enxofre, N- desalquilação oxidativa, O- e S-desalquilação oxidativa, desaminação oxida-
tiva, bem como outras reações oxidativas.
2. Reações redutivas, tais como redução de grupos carbonila, redução de grupos alcoólicos e ligações duplas carbono-carbono, redução de grupos funcionais contendo nitrogênio, e outras reações de redução. 5 3. Reações sem mudança no estado de oxidação, tais como hi- drólise de ésteres e éteres, clivagem hidrolítica de ligações simples carbono- nitrogênio, clivagem hidrohtica de heterociclos não aromáticos, hidratação e desidratação em Íigações múltiplas, novas ligações atômicas resultando de reações de desidratação, desalogenação hidrolítica, remoção de molécula 10 de haleto de hidrogênio, e outras tais reações. Profármacos veículos são compostos fármacos que contêm uma porção de transporte, por exemplo, que melhora a captação e/ou distribuição localizada a um sÍtio(s) de ação. Desejavelmente para um tal profármaco veículo, a ligação entre a porção de fármaco e a porção de transporte é uma " 15 ligação covalente, o profármaco é inativo ou menos ativo do que o composto fármaco, e qualquer porção de transporte liberada é aceitavelmente não tó- xica. Para profármacos onde a porção de transporte é pretendida realçar a captação, tipicamente a liberação da porção de transporte deve ser rápida. Em outros casos, é desejável utilizar uma porção que fornece liberação len- 20 ta, por exempio, certos polímeros ou outras porções, tais como ciclodextri- nas. Vide, Cheng e outro, US20040077595, pedido n° de série 10/656.838. Tais profármacos veículos são frequentemente vantajosos para fármacos oralmente administrados. Profármacos veículos podem, por exemplo, ser usados para melhorar uma ou mais das seguintes propriedades: lipofilicida- 25 de aumentada, duração aumentada de efeitos farmacológicos, especificida- de ao sÍtio aumentada, toxicidade diminuída e reações adversas, e/ou me- lhora na formulação de fármaco (por exemplo, estabilidade, solubilidade em água, supressão de uma propriedade organoléptica ou fisioquímica indese- jável). Por exemplo, a lipofilicidade pode ser aumentada por esterificação de 30 grupos hidroxiia com ácidos carboxílicos lipofílicos, ou de grupos ácido car- boxílico com álcoois, por exemplo, álcoois alifãticos. Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistty, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Di-
ego, Calif., 2001. Profármacos exempiares são, por exemplo, ésteres de ácidos carboxílicos livres e derivados S-acila e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, em que acila tem um significado como definido aqui.
Preferidos são deriva- 5 dos éster farmaceuticamente aceitáveis convertíveis por solvólise sob condi- ções fisiológicas no ácido carboxílico origem, por exemplo, ésteres de alquila inferior, cicioalquü ésteres, ésteres de alquenila inferior, benzil ésteres, éste- res de alquila inferior mono- ou di-substituídos, tais como os ésteres de al- quila co-(amino, alquilamino mono- ou di-inferior, carbóxi, alcoxicarboni1a infe- lO rior)-inferior, os ésteres de alquila Cl-( alcanoilóxi inferior, alcoxicarbonila infe- rior ou alquilaminocarbonila di-inferior)-inferior, tal como o pivaloiloximetil éster e similares convencionalmente usados na técnica.
Além disso, aminas foram mascaradas como derivados substituídos de arilcarboniloximetila que são clivados por esterases in vivo liberando o fármaco livre e formaldeído " 15 (Bundgaard, J.
Med.
Chem- 2503 (1989))- Além disso, fármacos contendo um grupo NH acídico, tais como imidazol, imida, indol e similares, foram mascarados com grupos N-aciloximetila (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Grupos hidróxi foram mascarados como ésteres e éteres.
EP 039.051 (Sloan e Liüle) descreve profármacos de ácido hidroxâmico de 20 base Mannich, sua preparação e uso.
Em vista da ligação íntima entre os compostos, os compostos na for[na de seus sais e os profármacos, qualquer referência aos compostos da presente invenção deve ser entendida como referindo-se também aos pro- fármacos correspondentes dos compostos da presente invenção, como a- 25 propriado e conveniente.
Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo seus sais, podem também ser obtidos na forma de seus hidratos, ou incluem ou- tros solventes usados para sua cristalização.
Os compostos da presente invenção têm propriedades farmaco- 30 lógicas valiosas, eles são úteis como inibidores de n"ietaloproteinases de ma- triz tais como metaloproteinase de matriz 2 (MMP-2), metaloproteinase de matriz 8 (MMP-8), metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9), metaloproteinase de matriz 12 (MMP-12) e metaloproteinase de matriz 13 (MMP-13). MMP-2 e
- MMP-9 são gelatinases envolvidas em remodelagem de tecido e ambas fo- ram implicadas na ajuda do processo de metástase de tumor.
Como tal, ini- bição seletiva destas gelatinase proteases pode ser útil no tratamento de 5 tumores metastáticos.
MMP-8, também conhecida como coIagenase-2 ou colagenase de neutrófilo, está também envolvida em remodeíagem de teci.- do. lnibição de MMP-8 é útil para a prevenção, retardo de progressão, ou tratamento de doenças tais como doenças fibróticas do pulmão, doenças degradativas tais como enfisema pulmonar, e osteoartrite, etc.
MMP-12, 10 também conhecida como elastase de macrófago ou metaloelastase, é capaz de degradar os componentes da matriz extracelular tal como elastina e está envolvida em processos de remodelagem de tecido.
MMP-12 foi indicada ser uma proteína chave na patogênese de capacidade de invasão do tumor, ar- trite, aterosclerose, sÍndrome de Alport, e doença pulmonar obstrutiva crôni- " 15 ca (COPD). MMP-13, também conhecida como colagenase 3, foi indicada em (1) degradação de matriz extracelular e interação de matriz celular asso- ciada com metástase especialmente como observado em Iesões invasivas de câncer de mama e em crescimento de epitéíios malignos em carcinogê- nese de pele; e (2) durante ossificação primária e remodelagem esquelética 20 (M.
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Br. 80(4):701- 710). MMP13 foi também implicada em periodontite crônica de adulto já que ela foi localizada no epité- lio de tecido gengival humano de mucosa cronicamente inflamada N.
J.
Uitto e outro, (1998) Am.
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Dermatol. 109(1): 96-1 01). Consequentemente, os compostos da presente invenção são também úteis para tratamento de um distúrbio ou uma doença mediada por - MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. Em particu- lar, os compostos da presente invenção são úteis para tratamento de pelo menos um distúrbio ou doença selecionada de sindrome de Alport, asma, 5 rinite, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), artrite (tal como artrite reumatoide e osteoartrite), aterosclerose e restenose, invasão de cân- cer e metástase, doenças envolvendo destruição de tecido, desprendimento de substituições de articulação de quadrila, doença periodontal, doença fi- brótica, infarto e doença cardíaca, fibrose hepática e renal, endometriose, 10 doenças relacionadas ao enfraquecimento da matriz extracelular, insuficiên- - cia cardíaca, aneurismas aórticos, doenças relacionadas ao CNS tais como doença de Alzheimer e esclerose múltipla (MS), distúrbios hematológicos.
+ Adicionalmente, a presente invençáo fornece: - um composto da presente invenção para uso como um medi- " 15 camento; - o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. 20 - o uso de um composto da presente invenção para a prepara- ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença mediada por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12, e/ou MMP-13. - o uso de um composto da presente invenção para a prepara- 25 ção de uma composição farmacêutica para o retardo de progressão e/ou tratamento de um distúrbio ou doença selecionada de sÍndrome de Alport, asma, rinite, doenças putmonares obstrutivas crônicas (COPD), artrite (tal como artrite reumatoide e osteoartrite), aterosclerose e restenose, invasão de câncer e metástase, doenças envolvendo destruição de tecido, despren- 30 dimento de substituições de articulação de quadrila, doença periodontal, do- ença fibrótica, infarto e doença cardíaca, fibrose hepática e renal, endome- triose, doenças relacionadas ao enfraquecimento da matriz extracelutar, 'in-
suficiência cardíaca, aneurismas aórticos, doenças relacionadas ao CNS tais como doença de Alzheimer e esclerose múltipla (MS), distúrbios hematológi- cos.
Os compostos de fórmuta (í) e (Il) podem ser preparados por 5 qualquer um de quatro procedimentos de síntese de cetona gerais descritos na seguinte seção.
O primeiro método (método A) é a construção da cetona por aci- lação de Friedel Crafts, como no seguinte exemplo: C, ' } íZn, ç ¶".O à:- ,,"ÇÂÇ o=s=o o=s=o o=S=o j nh, nh, nh, Procedimento típico para a síntese de cloretos de benzoíla Cloreto de 4-cloro-3-sdfamoil-benzoíla Uma mistura de ácido 4-cloro-3-sulfamoil-benzoico (50 g, 212 mmols) e cloreto de tionila (31 mL, 424 mmols) é aquecida até o refluxo du- rante 5 h em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A esta mistura é adicionado hexano e o sólido resultante é filtrado, lavado com he- xano e secado em vácuo para produzir 52,3 g (97%) do composto título co- mo um sólido não totalmente branco.
Procedimento típico para a formação de cetonas por acilação de Friedel Crafts.
A cetona requerida pode ser gerada misturando-se os parceiros de acoplamento em cIoreto de metileno (diclorometano) ou 1,2-dicloroetano e introduzindo um ácido Lewis (cloreto de alumínio, MeA[Cl2 ou Me2A|cn para promover a formaçào de Íon acílio que passa pela acilação de Friedel Crafts.
O segundo método (método B) envolve a adição de um reagente organometálico a um aldeído e oxidação subsequente do álcool resultante para a cetona. Tipicamente, o aldeldo requerido (2-cloro-5-formil-benzenos- sujfonamida), é sintetizado como mostrado abaixo.
m
O O O , í7AoH h,, L. ~ <~ oh C ELOH . Cl y' I "m, ,, A THF íj O=S=O Mn°j THF a ic ' O=S=O O=S=O l O=S=O l Nl-l, i NH, NH, NH, Procedimento qeral para a sÍntese de 2-c|oro-5-formjl-benzenossLllfonamida Etil éster de ácido 4-cIoro-3-sulfamoil-benzoico A uma suspensão de ácido 4-cloro-3-sulfamoil-benzoico (50 g, 212 mmols) em 500 mL de etanol é borbulhado gás de HCl durante 10 minu- tos. A suspensão resultante é em seguida aquecida ao refluxo durante 16 h, 5 resfriada e concentrada em vácuo. O resíduo resultante é recristalizado de isopronanol para produzir 55,9 g (99%) do composto título como um sólido não totalmente branco. 2-Cloro-5-hidroximetikbenzenossulfonam ida A uma solução de etil éster de ácido 4-cloro-3-sulfamoik benzoico (46,95 g, 166 mmols) em 500 mL de tetra-hidrofurano seco são adicionados gota a gota, com agitação, 199 mL de uma solução a 2 M de boroidreto de lítio em tetra-hidrofurano. A mistura é agitada e refluxada du- rante 5 h, em seguida deixada em temperatura ambiente durante 18 h, e é em seguida cuidadosamente diluída com 400 mL de água. A mistura é res- friada para 4°C durante 24 horas e filtrada para produzir 32,7 g (82°6) do composto título como um sólido não totalmente branco. 2-Cloro-5-formil-benzenossulfonamida A uma solução bem agitada de 2-cloro-5-hidroximetil-benze- nossulfonamida (31,6 g, 143 mmols) em 300 mL de tetra-hidrofurano são adicionados 62,0 g (713 mmols) de MnOz A solução resultante é aquecida ao refluxo durante 16 h, filtrada através de Celita em seguida através de um filtro de Teflon de 0,4 µM e o filtrado é concentrado em vácuo para remover o tetra-hidrofurano. Trituração com hexanos forneceu 25 g (80°/o) do com- posto título como um óleo cinzento.
2-Cloro-5-(4-fluoro-benzoil)-benzenossulfonamida
O OH
O I" " "JÇL , '_"' i I " CL Reagente de jones ""Y" "' + * CI r THF Cl " F O=S=O O=YO O=S=O J [ NH, NH, NH,
2-Cloro-5-[(4-Huoro-fenil)-hidróxi-metil]-benzenossulfonamida Uma sotução de 590 mg de l-bromofluorobenzeno (1,11 mmol, . 3 equivalentes) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidroso é agitada a -78°C quando 3,9 mL de terc-butilhtio (1,7 M em cicloexano, 6,66 mmol, 6 equiva- 5 lentes) são adicionados gota a gota. A mistura reacionaf é agitada a -78°C durante 2 h, em seguida é transferida para uma solução previamente prepa- rada de 243 mg de 2 cloro-5-formikbenzenossulfonamida (1,11 mmd, 1 e- quivalente) e 0,65 mL de terc-butillítio (1,7 M em cicloexano, 1 equivalente) em 10 mL de tetra-hidrofurano anidroso- A reação é deixada aquecer para a 10 temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A reação é saciada com 0,1 N de HCl e em seguida extraída várias vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfa- to de sódio, e concentrados em vácuo para fornecer 65 mg do composto títu- lo que é (evado adiante sem outra purificaçáo- 15 2-C|oro-5-(4-fluDro-benzoi|)-benzenossu|fonamjda Uma solução de 65 mg de 2-cloro-5-((4-fluoro-fenil)-hidróxi.- metil)-benzenossulfonamida em 1 mL de acetona é agitada em temperatura ambiente quando 0,2 mL de reagente de Jones a 3 M é adicionado. A mistu- ra reacional é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos em se- 20 guida diluída com acetato de etila, filtrada através de celita, o filtrado é con- centrado em vácuo. O produto cru é purificado por cromatografia de sílica- gel para fornecer 48 mg do composto título como espuma branca- 'H RMN (CDC!3): 5,15 (br, 2H), 7,12-7,30 (m, 3H), 7,70 (d, J = 8 Hz, IH), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,90-8,0 (dd, IH), 8,5 (d, j =2 Hz, IH). MS (m/z): 312 (M-l). 25 No terceiro método (método C), sÍntese de cetona é executada usando um parceiro de acoplamento Weinreb de amida eletrofhico em lugar do aldeído.
O O O \ OH 1) SOCl, N-D~ B'>^I ~ ~ Reàuxo ,, ' -cj . 2) H,NQH , ,,~ | + lLA~Nl '::,"- ,,ÀJ» <»--,i O=S=O Pi,idir,a o=S=o | o=S=o I l NH2 NH, NH2 Procedimento típico para a formação do parceiro de acoplamento Weinreb: Preparação de 4-cloro-N-metóxi-N-metik3-sulfamoü-benzamida
Ácido 4-cloro-3-sulfamoikbenzoico (5 g) é tratado com 20,5 mL · de cloreto de tioriila e aquecido até o refluxo durante 5,5 h. Cloreto de tionila é removido e o resíduo é secado a 50 °C em vácuo para fornecer 5,6 g de cloreto de 4-ctoro-3-sulfamoil-benzoíla como um pó castanho. Este material 5 é apreendido em 28 mL de cloreto de metileno e tratado a O°C com 2,64 g de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina seguido por 10,9 mL de piridina e agitado durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional é sa- ciada a O°C com 19 mL de HCl aquoso a 3 N e extraída com acetato de etila. Os orgânicos são combinados, lavados com bicarbonato de sódio aquoso 10 saturado, HCl aquoso a 0,1 N e uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. Os cristais resultantes são filtrados através de uma almofada pequena de sÍlica-gel (1:2 r de hexanos/acetato de etila) para fornecer o composto título como um pó branco. MS (m/z): (M-l) 277: Rf 0,36 (1:2 de hexanos/acetato de etila).
" 15 Procedimento tipico para a formação de cetonas usando o método C: 2-C|oro-5-(4-dimetilamino-benzoil)-benzenossu|fonamida Uma solução de 1,07 g de N,N-dimetil-4-bromoamina (5,39 mmol, 3 equivalentes) em 30 mL de tetra-hidrofurano anidroso é agitada a - 78 °C quando 6,34 mL de terc-butilhtio (1,7 M em pentano, 10,78 mmol, 6 20 equivalentes) são adicionados. A mistura reacional é agitada a -78 °C duran- te 10 minutos, em seguida 430 mg de 4-cloro-N-metóxi-N-metil-3-sulfamoil- benzamida (1,54 mmol, 1 equivalente) em 10 mL de tetra-hidrofLIrano ani- droso são adicionados. A reação é agitada a -78°C durante 20 minutos, em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada em temperatura 25 ambiente durante 18 h. A reação é saciada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfáto de sódio, e concentra- dos em vácuo. Após purificação por cromatografia iápida, 300 mg de produ- to são obtidos como um sólido (produção, 57%). 1H RMN (400 MHZ, CDC|3): 30 (j 3,10 (s, 6H), 5,17 (s, 2H), 6,68 (d, 2H, J = 12 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,41 (s, IH). MS (m/z): 339 (M+1).
No quarto método (método D), sÍntese de cetona é executada - usando acoplamento cruzado de paládio de um organoestanano com um cbreto ácido- Procedimento típico para acoplamento cruzado de paládio, sÍntese de deri- 5 vados de indazol
O [(C,H,)PdC1j, Me,SnSnMe, BMÇÇ} pd(pphb. Sn(CPij, CL,,, " ^ IMns(dimetilami,l; CyAryt"N naftáleno c<Y O=S=O Rl Rl Rl NH, O composto bromo-indazol (1,0 equivalente) e hexametildiesta- nho (1,25 equivalente) são dissolvidos em tolueno desoxigenado sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina) de paládio (0,07 equivalente) é adicionado, e a mistura é aquecida até o refluxo até a análise de LC-MS 10 mostrar desaparecimento completo do brometo. A mistura reacional é dividi- da entre tampão de pH 7 e acetato de etila, e os orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e concentrados para fornecer arilestanano cru que é usado sem purificação adicional. O arilestanano (1,0 equivalente) e 1,8-bis(dimetil amino)naftaleno (0,5 equivalente) dissolvidos em tetra- 15 hidrofurano são tratados com cloreto de benzoíla (1,0 equivalente)- Após alguns minutos, dímero de cloreto de alilpaládio (0,05 equivalente) é adicio- nado. A mistura reacional é agitada durante 5 min em temperatura ambiente e em seguida refluxada durante 2 a18 h. Após resfriar para a temperatura ambiente, a reação é diiuída com diclorometano, lavada com bicarbonato de 20 sódio aquoso saturado, e cloreto de sódio aquoso saturado. Secagem com sulfato de sódio, filtração, e concentração fornecem um produto cru, que é purificado por cromatografia rápida para fornecer um sólido bege. Uma pessoa versada na técnica apreciaria que modificações destes esquemas sintéticos gerais de cetona são possÍveis sem afastar-se 25 do escopo da invenção. É também óbvio para aqueles versados na técnica que outros métodos de sÍntese de cetona estão disponíveis e estes quatro métodos são meramente uma amostragem de estratégias para preparação de cetona.
Em compostos de partida e intermediários que são convertidos nos compostos da presente invenção de uma maneira descrita aqui, grupos funcionais presentes, tais como grupos amino, tiol, carboxila e hidróxi, são opcionalmente protegidos por grupos de proteção convencionais que são 5 comuns em química orgânica preparativa.
Grupos amino, tiol, carboxila e hidroxila protegidos são aqueles que podem ser convertidos sob condições suaves em grupos amino tiol, carboxila e hidroxila livres sem a estrutura mo- lecular ser destruída ou outras reações colaterais indesejadas ocorrerem.
O propõsito de introduzir grupos de proteção é proteger os gru- lO pos funcionais de reações indesejadas com componentes de reação sob as condições usadas para realizar uma transformação química desejada- A ne- cessidade e escolha de grupos de proteção para uma reação particular é conhecida por aqueles versados na técnica e depende da natureza do grupo funcional a ser protegido (grupo hidroxila, grupo amino, carbóxi, etc-), da es- " 15 trutura e estabilidade da molécuia da qual o substituinte é uma parte e das condições de reação- Grupos de proteção bem conhecidos que alcançam estas condi- ções e sua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em McOmie, "Protedive Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY 20 (1973); e Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley e Sons, Inc., NY (1999). As reações mencionadas acima são realizadas de acordo com métodos padrões, na presença ou ausência de diluente, preferivelmente, tais como são inertes aos reagentes e são solventes dos mesmos, de catalisado- 25 res, condensação ou os ditos outros agentes, respectivamente e/ou atmosfe- ras inertes, em baixas temperaturas, temperatura ambiente ou temperaturas elevadas, preferivelmente em ou próximo ao ponto de ebulição dos solven- tes usados, e em pressão atmosférica ou superatmosférica.
Os solventes, catalisadores e condições de reação preferidos são mencionados nos exem- 30 pIos ilustrativos anexos.
A invenção também inclui qualquer variante dos presentes pro- cessos, em que um produto intermediário obtenível em qudquer estágio dos mesmos é usado como material de partida e as etapas restantes são reali- zadas, ou em que os materiais de partida são formados in situ sob as condi- ções de reação, ou em que os componentes de reação são usados na forma de seus sais ou antípodas oticamente puras. 5 Compostos e intermediários da invenção podem também ser convertidos em cada outro de acordo com métodos geralmente conhecidos por si próprios.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção e um veí- lO culo farmaceuticamente aceitável.
A composição farmacêutica pode ser for- mulada para rotinas particulares de administração tais como administração oral, administração parenteral, e administração retal, etc.
Além disso, as composições famacêuticas da presente invenção podem ser preparadas em uma forma sólida incluindo cápsulas, comprimidos, pÍlulas, grânulos, pós ou
" 15 supositórios, ou em uma forma líquida incluindo soluções, suspensões ou emulsões.
As composições fiarmacêuticas podem ser submetidas a opera- ções farmacêuticas convencionais tal como esterilização e/ou podem conter diluentes inertes convencionais, agentes lubrificantes, ou agentes de tampo- namento, bem como adjuvantes, tais como conservantes, estabilizantes, a- 20 gentes umectantes, emulsificantes e tampões etc.
Preferivelmente, as composições farmacêuticas são comprimi- dos e cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, 25 sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sÍlica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polietüenogHcol; para comprimidos também C) agiutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetücelulose de 30 sódio e/ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido alginico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absoNentes, colorantes, aromatizantes e adoçantes. b Comprimidos podem ser revestidos por película ou revestidos entéricos de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Composições adequadas para administração oral incluem uma 5 quantidade eficaz de um composto da invenção na foma de comprimidos, lozangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsão, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires.
Composições pretendidas para uso oral são preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais 10 composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo con- sistindo em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de colora- ção e agentes preservantes a fim de fornecer preparações farmaceuticamen- te elegantes e saborosas.
Comprimidos contêm o ingrediente ativo em mis- tura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são a-
" 15 dequados para a fabricação de comprimidos- Estes excipientes são, por e- xemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desin- tegração, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes de liga- ção, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes Iubrificantes, por e- 20 xemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Os comprimidos são não revestidos ou revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e desse modo fornecer uma ação sustentada durante um período mais longo.
Por exemplo, um ma- terial de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato 25 de glicerila pode ser empregado.
Formulações para uso oral podem ser a- presentadas como cápsulas de gelatina duras em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macias em que o ingrediente ativo é misturado com água ou um meio oleoso, por exemplo, 30 óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
Composições injetáveis são preferivelmente soluções ou sus- pensões isotônicas aquosas, e supositórios são vantajosamente preparados de emulsões ou suspensões gordurosas.
As ditas composições podem ser
- esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes preservantes, estabi- lizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.
Além disso, elas podem também 5 conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.
As ditas composições são preparadas de acordo com métodos de mistura, granulação ou revesti- mento convencionais, respectivamente, e contêm cerca de 0,1-75%, preferi- velmente cerca de 1-50%, do ingrediente ativo.
Composições adequadas para aplicação transdérmica incluem 10 uma quantidade eficaz de um composto da invenção com veículo.
Veículos vantajosos incluem solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro.
Por exemplo, dispo- sitivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreendendo um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com
" 15 veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto da pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período de tempo prolongado, e métodos de prender o dispositi- vo à pele.
Composições adequadas para apíicação tópica, por exemplo, à 20 pele e olhos, incluem soluções aquosas, suspensões, unguentos, cremes, géis ou formulações vaporizáveis, por exemplo, para distribuição por aerosol ou similares, Tais sistemas de distribuição tópicos em particular serão apro- priados para aplicação dérmica, por exemplo, para o tratamento de câncer de pele, por exemplo, para uso profilático em cremes de sol, loções, sprays 25 e similares.
Eles são desse modo particularmente adequados para uso em formulações tópicas, incluindo cosméticas, bem conhecidas na técnica- Tais podem conter soiubilizantes, estabilizantes, agentes de realce de tonicidade, tampões e conservantes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- 30 cas anidrosas e formas de dosagem compreendendo os compostos da pre- sente invenção como ingredientes ativos, uma vez que água pode facilitar a degradação de alguns compostos.
Por exemplo, a adição de água (por e-
xemplo, 5°/j) é amplamente aceita nas técnicas farmacêuticas como um
· meio de simular armazenagem a longo prazo a fim de determinar caracterís- ticas tal como meia-vida ou a estabilidade de formulações durante o tempo.
Vide, por exemplo, Jens T.
Carstensen, Drug Stabiliçy: Princip/es & Practice, 5 2d.
Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80. Em vigor, água e calor aceleram a decomposição de alguns compostos.
Desse modo, o efeito de água sobre uma formulação pode ser de grande significância uma vez que umidade é comumente encontrada durante fabricação, manuseio, empaco- tamento, armazenagem, carregamento, e uso de formulações. 10 Composições farmacêuticas anidrosas e formas de dosagem da invenção podem ser preparadas usando ingredientes anidrosos ou contendo baixa umidade e condições de baixa umidade . Composições farmacêuticas e formas de dosagem que compreendem lactose e pelo menos um ingredi- ente ativo que compreende uma amina primária ou secundária são preferi-
" 15 vefmente anidrosas se contato substancial com umidade durante fabricação, empacotamento, e/ou armazenagem for esperado.
Uma composição farmacêutica anidrosa deve ser preparada e armazenada de modo que sua natureza anidrosa seja mantida.
Consequen- temente, composições anidrosas são preferivelmente empacotadas usando 20 materiais conhecidos prevenir a exposição à água de modo que elas possam ser incluídas em kits formulários adequados- Exemplos de empacotamento adequado incluem, porém não são limitados a, lâminas hermeticamente se- ladas, plásticos, recipierites de dose única (por exemplo, frasconetes), paco- tes em bolha, e pacotes em faixa- 25 A invenção também fornece composições farmacêuticas e for- mas de dosagem que compreendem um ou mais agentes que reduzem a taxa na qual o composto da presente invenção como um ingrediente ativo decomporirá- Tais agentes, que são referidos aqui como "estabilizantes," incluem, porém não são limitados a, antioxidantes tais como ácido ascórbico, 30 tampões de pH, ou tampões de sal, etc.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto da invenção como definido acima, sozinho ou em uma combinação com outro agente terapêutico, por exemplo, cada
· em uma dose terapêutica eficaz como reportado na técnica.
Em uma moda- lidade, tais agentes terapêuticos incluem, por exemplo, 1) antagonistas de receptor AT1 selecionados do grupo consistindo em abitesartana, benzilosar- 5 tana, candesartana, elisartana, embusarta na, enoltasosartana, eprosartana, fonsartana, forasartana, glicilosartana, irbesartana, isoteolina, losartana, mil- fasartana, olmesartana, opomisartana, pratosartana, ripisartana, saprisarta- na, saralasina, sarmesina, tasosartana, telmisartaria, valsartana, zoIasarta- na; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR-B/057, Lusofarmaco LR-B/081, Luso- lO farmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS- 866, Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS-222, BMS- 180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP-49870, CGP-63170, Cl-996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP-167, DuP-532, GA- . 0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP-929, EXP-3174,
· 15 EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN-65021, HR-720, ICÍ-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, KW-3433, L-158809, L-158978, L-159282, L-159689, L-l 59874, L-161177, L-162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY- 302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD-150304, RG- 20 13647, RWJ-38970, RWJ-46458, S-8307, S-8308, SL-91,0102, U-96849, U- 97018, UP-269-6, UP- 275-22, WAY-126227, WK-1492,2K, WK-1360, X- 6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM-31472, ZD-6888, ZD-7155 e ZD-8731 que são todos conhecidos por si próprios, ou quaisquer sais fisiologicamente compatíveis, solvatos, profármacos ou ésteres dos mesmos; 2) antagonistas 25 de alfa-adrenoceptor não seletivos, por exemplo tolazolina ou fenoxibenza- mina; 3) antagonistas de alfa-adrenoceptor seletivos, por exemplo doxazosi- na, prazosina, terazosina ou urapidila; antagonistas de beta-adrenoceptor, por exemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranolo), metoprolol, nadolol, 30 oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol e timolol; 4) antagonistas mistos de alfa- e beta-adrenoceptores, por exemplo carvedilol ou labetolol; bloqueadores de gânglio, por exemplo reserpina ou guanetidina; 5) agonis-
tas de alfa2-adrenoceptor (incluindo agonistas de ação central de alfa2-
- adrenoceptor), por exempfo clonidina, guanfacina, guanabenz metildopa e rnoxonidina; 6) inibidores de renina, por exemplo alisquireno; 7) inibidores de ACE, por exemplo benazeprila, captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, 5 imidaprila, lisinoprila, moexiprila, quinaprila, perindoprila, ramiprila, espirapril Olj trandolaprila; 8) antagonistas de receptor de endotelina mistos ou seleti- vos por exemplo atrasentana, bosentana, clazosentana, darusentana, sitax- sentana, tezosentana, BMS-193884 ou J-l 04132; vasodilatadores diretos, por exemplo diazóxido, diidralazina, hidralazina ou minoxidila; 9) inibidores 10 duais de ACE/NEP mistos, por exemplo omapatrilate; inibidores de ECE, por exemplo FR-901533; PD-069185: CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS-30084; CGS-35066: SM-19712; Ro0677447; 10) inibidores de NEP seletivos; 11) antagonistas de vasopressina; 12) antagonistas de receptor de « aldosterona, por exemplo eplerenona; 13) inibidores de aldosterona; 14) va- " 15 cina de angiotensina; 15) antagonistas de receptor de urotensina ll; e 16) agentes anti-inflamatórios ou agentes antireumáticos.
Em outra modalidade, tais agentes terapêuticos incluem com- postos antiproliferativos.
Tais compostos antiproliferativos incluem, porém não são limitados a inibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de 20 topoisomerase 1; inibidores de topoisomerase ll; compostos ativos de micro- túbulo; compostos alquilantes; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigena- se; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que aivejam/diminuem uma atividade de 25 proteína ou lipídeo quinase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fos- fatase; agonistas de gonadoretina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticor- pos antiproliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas on- 30 cogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; com- postos usados no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem .ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-
· dimetilaminoetilamino-1 7-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), lPl-504, CNF1O1O, CNF2024, CNF1O1O de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL®); inibidores de proteina de fuso de cinesina, tais como 5 SB715992 ou SB743921 de GIaxoSmithkhne, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array Pio- Pharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina- O termo "inibidor de aromatase" como usado aqui refere-se a um composto que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos subs- lO tratos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectiva- mente- O termo inclui, porém não é limitado a esteroides, especialmente a- tamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, es- pecialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testo- . lactona, cetoconazo!, vorozol, fadrozol, anastrozol e letrozol.
Exemestano 15 pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN.
Formestano pode ser ad- ministrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON.
Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca 20 registrada AFEMA.
Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX.
Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercia- lizado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FEMAR.
Aminoglu- tetimida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercia- 25 Iizado, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN.
Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um inibidor de aromatase é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor hormonal, por exemplo, tumores de mama.
O termo "antiestrogênio" como usado aqui refere-se a um com- 30 posto que antagoniza o efeito de estrogênios ao nível do receptor de estro- gênio.
O termo mdui, porém não é limitado a tamoxifeno, fulvestrante, raloxi- feno e cloridrato de raloxifeno.
Tamoxifeno pode ser administrado, pot e-
xemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca re- · gistrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fuivestrante pode ser formulado como descrito em US 5 4.659.516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é co- mercializado, por exemplo sob a marca registrada FASLODEX. Uma combi- nação da invenção compreendendo um agente quimioterapêutico que é um antiestrogênio é particularmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de estrogênio, por exemplo tumores de mama. 10 O termo "antiandrogênio" como usado aqui refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios andro- gênicos e inclui, porém não é limitado a, bicalutamida (CASODEX), que po-
P de ser formulada, por exemplo como descrito em US 4.636.505. O termo "agonista de gonadorelina" como L|sado aqui inclui, po- 15 rém não é limitado a abarelix, goserelina e acetato de goserelina- Goserelina é descrito em US 4.100.274 e pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US 5.843.901. O termo "inibidor de topoisomerase I" como usado aqui inclui, 20 porém não é |imitadQ a topotecano, gimatecano, irinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macro- molecular PNU-166148 (composto Al em WO99/17804). lrinotecano pode ser administrado, por exemplo na forma como ele é comercializado, por e- xemplo sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser admi- 25 nistrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN. O termo "inibidor de topoisomerase ll" como usado aqLli inclui, porém nâo é limitado às antraciclinas tais como doxorubicina (incluindo for- mulação lipossômica, por exemplo CAELYX), daunorubicina, epirubicina, 30 idarubicina e nemombicina, as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposida e teniposida. Etoposida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS.
Teniposida pode ser admiriistrada, por exemplo,
' na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada VM 26-BRISTOL.
Doxorubicina pode ser administrada, por exemplo, na for- ma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ADRI- 5 BLASTIN ou ADRIAMYCIN.
Epirubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exeniplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN. ldarubicina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS.
Mitoxantrona pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é co- lO mercializada, por exemplo sob a marca registrada NOVANTRON.
O termo "agente ativo de microtúbulo" refere-se a compostos es- tabilizantes de microtúbulo, desestabilizantes de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a taxanos, por . exemplo, paclitaxel e docetaxel, alcaloides vinca, por exemplo, vinblastina, " 15 especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas e deriva- dos dos mesmos, por exemplo, epotilona B ou D ou derivados dos mesmos.
Paclitaxel pode ser administrado por exemplo, na forma como ele é comerci- alizado, por exemplo TAXOL.
Docetaxel pode ser administrado, por exem- 20 plo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registra- da TAXOTERE.
Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada VINBLASTIN R.P.. Sulfato de vincristina pode ser administrado, por exem- plo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registra- 25 da FARMISTIN- Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em US 5.010.099- São também incluídos derivados de epotilona que são descritos em WO 98/10121, US 6-194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 e WO 00/31247. Especialmente preferidos são Epotilona A e/ou B. 30 O termo "agente alquilante" como usado aqui inclui, porém rjão é limitado a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureia (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada CICLOSTIN.
Ifos-
" famida pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comerciali- zada, por exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
O termo "inibidores de histona desacetilase" ou "inibidores de 5 HDAC" refere-se a compostos que inibem a histona desacetilase e que pos- suem atividade antiproliferativa- Este inclui compostos descritos em WO 02/22577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]- amino]metil]feniI]-2E-2-propenamida, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3- j|)-eti|]-amino]metj|]feni|]-2E-2-propenamjda e sais farmaceuticamente aceitá- lO veis dos mesmos.
Ele também especialmente inclui ácido hidroxâmico de
- suberoilanilida (SAHA). O termo "antimetabólito antineoplásico" inclui, porém não é limi- tado a, 5-Fluorouracil ou 5-FU, capecitabina, gencitabina, compostos de . desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina e decitabina, metotrexato e " 15 edatrexato, e antagonistas de ácido fõiico tal como pemetrexede.
Capecita- bina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializa- da, por exemplo, sob a marca registrada XELODA.
Gencitabina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializada, por exem- plo, sob a marca registrada GEMZAR. 20 O termo "composto de platina" como usado aqui inclui, porém não é limitado a, carboplatina, cis-platina, cispíatina e oxaliplatina- Carbopla- tina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercializa- da, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT.
Oxaliplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma como ela é comercidizada, por exem- 25 pIo, sob a marca registrada ELOXATIN.
O termo "compostos que alvejam/diminuem uma atividade de proteína ou lipídeo quinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfata- se; ou outros compostos antiangiogênicos" como usado aqui inclui, porém não é limitado a, inibidores de proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou tre- 30 onina quinase ou inibidores de lipídeo quinase, por exemplo, a) compostos que alvejam, diminuem Olj inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tais co-
mo compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especialmente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exemplo imatinibe, SU1O1, SU6668 e GFB-111; 5 b) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGFR): c) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor de fator de crescimento similar à insulina I (IGF-IR), tais como com- postos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-IR, especial- lO mente compostos que inibem a atividade de quinase de receptor de IGF-I, tais como aqueles compostos descritos em WO 02/092599, ou anticorpos que alvejam o dominio extracelular de receptor de IGF-I ou seus fatores de
© crescimento; d) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da
- 15 familia de tirosina quinase de receptor Trk, ou inibidores de efrina B4; e) compostos que aivejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor Axl; f) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da ti- rosina quinase de receptor Ret; 20 g) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da ti- rosina quinase de receptor K1USCFR, por exemplo imatinibe; h) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade das tirosinas cinases de receptor C-kit - (parte da família de PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da familia de tirosi- 25 na quinase de receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o recep- tor c-Kit, por exemplo, imatinibe; i) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo, BCR-Abl quinase) e mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem 30 ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, poi exemplo um derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exem- pb imatinibe ou nil®"nibe (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410;
PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825); j) compostos que alvejarn, diminuem ou inibem a atividade de membros da proteiria quinase C (PKC) e família Raf de serina/treonina cina- ses, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDKI, PKB/Akt, e 5 Ras/MAPK, e/ou membros da família quinase dependente de ciclina (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporina descritos em US
5.093.330, por exemplo midostaurina; exemplos de outros compostos inclu- em por exemplo UCN-OI, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; |[n7ofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/ 10 LY379196; compostos de isoquinolina tais como aqueles descritos em WO 00/09495; FTIs; PD184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK): k) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de j- . nibidores de proteína tirosina quinase, tais como compostos que alvejam, 15 diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosina quinase incluem mesilato de imatinibe (GLLEVEC) ou tirfostina. Uma tirfostina é pre- ferivelmente um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto sele- cionado da classe benzilidenomalonitrila ou da classe S-arilbenzenoma- 20 lonitrila ou quinolina de bisubstrato de compostos, mais especialrnente qual- quer composto selecionado do grupo consistindo em Tirfostina A23/RG- 50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tir- fostina B44; enantiômero de Tirfostina B44 ("); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 e adafostina (adamantil éster de ácido 4-{[(2,5-di- 25 hidroxifeni1)meti|laminoµbenzoico; NSC 680410, adafostina); I) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosinas cinases receptoras (EGFR, Erb82, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros) e seus mutan- tes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da 30 família de receptor de fator de crescimento epidérmico são especialmente compostos, protelnas ou anticorpos que inibem membros da família de tiro- sina quinase de receptor de EGF, por exemplo receptor de EGF, Erb82,
Erb83 e Erb84 ou ligam-se a EGF ou ligantes reiacionados a EGF, e são em
" particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais generi- camente e especificamente descritos em WO 97/02266, por exemplo o com- posto de exemplo 39, ou em EP 0 564 409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 5 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5.747.498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 e, especialmente, WO 96/30347 (por exemplo composto conhecido como CP 358774), WO 96/33980 (por exem- pIo composto ZD 1839) e WO 95/03283 (por exemplo composto ZM105180); por exemplo trastuzumabe (Herceptin""), cetuximabe (Erbitux""), lressa, 10 Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1-1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, e derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são descritos em WO 03/013541; e
0 m) compostos que alvejarn, diminuem ou inibem a atividade do receptor c-Met, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a " 15 atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de qui- nase de receptor c-Met, ou anticorpos que alvejam o dominio extracelular de c-Met ou Iigam-se a HGF.
Outros compostos antiangiogênicos incluem compostos tendo outro mecanismo quanto sua atividade, por exemplo não relacionado à inibi- 20 ção de proteína ou Iipídeo quinase por exemplo talidomida (THALOMID) e TNP-470. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteina ou lipídeo fosfatase sâo por exemplo, inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo ácido ocadáico ou um derivado do 25 mesmo.
Compostos que induzem processos de diferenciação celular são por exemplo, ácido retinoico, a- íy- ou õ-tocofero! ou ct- y- ou õ-tocotrienol.
O termo inibidor de ciclooxigenase como usado aqui inclui, po- rém não é Iimitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2- 30 arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celeco- xibe (CELEBREX), rofecoxibe (VIOXX), etoricoxibe, valdecoxibe ou um ácido 5-a!qui!-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-
fluoroanilino)fenil acético, lumiracoxibe.
. O termo "bisfosfonatos" como usado aqui inclui, porém não é li- mitado a, ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. "Ácido etridônico" pode ser adminis- 5 trado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL. "Ácido clodrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONEFOS. "Ácido tiludrônico" pode ser administrado, por exem- plo, na forma como eie é comercializado, por exemplo, sob a marca registra- lO da SKELID. "Ácido pamidrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada A- REDIA"". "Ácido alendrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. ^ "Ácido ibandrônico" pode ser administra do, por exemplo, na forma como ele " 15 é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT. "Áci- do risedrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ACTONEL. "Ácido zo- ledrônico" pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comer- cializado, por exemplo sob a marca registrada ZOMETA- 20 O termo "inibidores de mTOR" refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamicina (mTOR) e que possuem atividade antiprolife- rativa tais como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican"), CCl-779 e ABT578. O termo "inibidor de heparanase" como usado aqui refere-se a 25 compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo inclui, porém nâo é lim itado a, Pl-88. O termo "modificador de resposta biológica" como usado aqui re- fere-se a uma Iinfocina ou interferons, por exemplo interferon y. O termo "inibidor de isoformas oncogênicas Ras", por exernplo 30 H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usado aqui refere-se a compostos que alve- jam, diminuem ou inibem a atividade oncogênica de Ras por exemplo um "inibidor de farnesil transferase" por exemplo L-744832, DK8G557 ou
R115777 (Zarnestra).
. O termo "inibidor de telomerase" como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são 5 especialmente compostos que inibem o receptor de telomerase, por exemplo telomestatina. O termo "inibidor de metionina aminopeptidase" como usado a- qui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a 10 atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado do mesmo. O termo "inibidor de proteassoma" como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma. . Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma - 15 incluem, por exemplo, Bortezomide (Velcade"") e MLN 341. O termo "inibidor de metaloproteinase de matriz" ou (inibidor de "MMP") como usado aqui inclui, porém não é limitado a, inibidores peptido- miméticos e nonpeptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimético de hidroxamato batimastate e seu ariálo- 20 go oralmente biodisponível marimastate (BB-2516), prinomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B ou AAJ996. O termo "compostos usados no tratamento de malignidades he- matológicas" como usado aqui inclui, porém não é limitado a, inibidores de 25 tirosina quinase similar a FMS por exemplo compostos que alvejam, diminu- em ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase similar a FMS (FK-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) e bissulfano; e inibi- dores de ALK por exemplo compostos que alvejam, diminuem ou inibem quinase de linfoma anaplásico. 30 Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de re- ceptores de tirosina quinase similar a FMS (Flt-3R) são especialmente com- postos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família quinase de receptor Flt-3R, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de. estau- " rosporina, SU11248 e MLN518. O termo "inibidores de HSP90" como usado aqui inclui, porém não é limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de 5 ATPase intrínseca de HSP90; degradam, alvejam, diminuem ou inibem as proteínas cIientes de HSP90 por meio da trilha de ubiquitina proteossoma.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrín- seca de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exemplo, 17-alilamino,17- 10 demetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros
- compostos relacionados a geldanamicina; radicicol e inibidores de HDAC- O termo "anticorpos antiproliferativos" como usado aqui inclui, porém não é limitado a, trastuzumabe (Herceptin""), Trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin"), rituximabe (Rituxan®), PRO64553 (anti-
" 15 CD40) e anticorpo 2C4. Por anticorpos entende-se por exemplo anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multiespecíficos . formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos . contanto que eles exibam a atividade biológica desejada.
Além disso, as combinações como descrito acirna podem ser 20 admiriistradas a um indivíduo por meio de administração (uso) simultânea, separada ou sequencial.
Administração (uso) simultânea pode ocorrer na foma de uma combinação fixa com dois ou mais ingredientes ativos, ou ad- ministrando-se simultaneamente dois ou mais compostos que são formula- dos independentemente.
Administração (uso) sequencial preferivelmente 25 significa administração de um (ou mais) compostos ou ingredientes ativos de uma combinação em um ponto do tempo, outros compostos ou ingredientes ativos em um diferente ponto do tempo, isto é, de uma maneira cronicamen- te escalonada, preferivelmente de modo que a combinação mostre mais efi- ciência do que os compostos sozinhos administrados independentemente 30 (especialmente mostrando sinergismo). Administração (uso) separada prefe- rivelmente significa administração dos compostos ou ingredientes ativos da combinação independentemente um do outro em diferentes pontos do tem-
po, preferivelmente significando que dois compostos são administrados de modo que nenhuma sobreposição de níveis sanguíneos mensuráveis de ambos compostos esteja presente de uma maneira sobreposta (ao mesmo tempo). 5 Além disso, combinações de duas ou mais de administrações sequencial, separada e simultânea são possiveis, preferivelmente de modo que os composto-fármacos de combinação mostrem um efeito terapêutico em articulação que excede o efeito encontrado quando os composto- fármacos de combinação são usados independentemente em intervalos de tempo tão grandes que nenhum efeito mútuo sobre sua eficiência terapêuti- ca pode ser encontrado, um efeito sinérgico sendo especialmente preferido.
Adicionalmente, a presente invenção fornece: - uma composição farmacêutica ou combinação da presente in- venção para uso como um medicamento; - o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença mediada por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP- 12 e/ou MMP-13- - o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença selecionada de hipocalemia, hipertensão, insuficiência car- diaca congestiva, insuficiência renal, em particular, insuficiência renal crôni- ca, restenose, aterosclerose, sÍndrome X, obesidade, nefropatia, infarto pós- miocárdico, doenças cardíacas coronarianas, formação aumentada de colá- geno, fibrose e remodelagem após hipertensão e disfunção endotelial. - o uso de uma composição farmacêutica ou combinação da presente invenção para o retardo de progressão e/ou tratamento de um dis- túrbio ou doença selecionada de ginecomastia, osteoporose, câncer de prós- tata, endometriose, fibroides uterinos, sangramento uterino disfuncional, hi- perplasia endometrial, doença do ovário policístico, infertilidade, doença da mama fibrocística, câncer de mama e mastopatia fibrocística.
A composição farmacêutica ou combinação da presente inven-
ção pode ser em dosagem única de cerca de 1-1000 mg de ingredientes ati- " vos para um indivíduo de cerca de 50-70 kg, preferivelmente cerca de 5-500 mg de ingredientes ativos. A dosagem terapeuticamente eficaz de um com- posto, a composição farmacêutica, ou as combinações dos mesmos, é de- 5 pendente das espécies do indivíduo, do peso corporal, idade e condição in- dividual, do distúrbio ou doença ou a severidade dos mesmos a serem trata- dos. Um médico, clínico ou veterinário de habilidade ordinária pode facilmen- te determinar a quantidade eficaz de cada dos ingredientes ativos necessá- rios para prevenir, tratar ou inibir o progresso do distúrbio ou doença. 10 As propriedades de dosagem citadas acima são demonstráveis em testes in vitro e in vivo usando vantajosamente mamíferos, por exempío, camundongos, ratos, cães, macacos ou órgãos isolados, tecidos e prepara- ções dos mesmos. Os compostos da presente invenção podem ser aplica- . dos in vitro na forma de soluções, por exemplo, preferivelmente soiuções 15 aquosas, e in vivo enteralmente, parenteralmente, ou vantajosamente intra- venosamente, por exemplo, como uma suspensão ou em solução aquosa. A dosagem in vitro pode variar entre as concentrações de cerca de 10"3 molar
W e 10"9 molar. A quantidade terapeuticamente eficaz in vivo pode variar de- pendendo da rotina de administração, entre cerca de 0,1-500 mg/kg, preferi- 20 velmente entre cerca de 1-100 mg/kg. Os compostos são particularmente úteis para o tratamento de, por exemplo, condições inflamatórias, osteoartrite, artrite reumatoide e tumo- res. Efeitos benéficos sâo avaliados em testes farmacológicos geralmente conhecidos na técnica, e como ilustrado aqui. 25 A atividade anti-inflamatória pode ser determinada em modelos animais de infjamação e artríticos padrões bem conhecidos na técnica, por exemplo o modelo de artrite adjuvante em ratos e o modelo de artrite induzi- da por colágeno ll em camundongos (Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992). Atividades inibitórias de gelatinase (MMP-2) podem ser determi- 30 nadas como segue: Soluções de matéria-prima de substrato (MCA-Lys-Pro- Leu-G|y-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) são preparadas em DMSO em uma concen- tração de 1,4 mM. Soluções de matéria-prima de inibidores (0,03 µM-3 mM)
são também preparadas em DMSO- Os inibidores são diluídos nas soIuções de ensaio, e os controles usam um volume igual de DMSO a fim de que a concentração de DMSO final das diluições de inibidor e substrato em todos ensaios seja 1,0%. Os ensaios são executados em um tampão de ensaio 5 (100 mM de cloreto de sódio, 10 µM de ZnCl.sub 2, 10 mM de CaCl.sub.2, 100 mM de Tris-Cl pH 7,5, Brij-35 a 0,05°/o), contendo DMSO a 1,0% das adições de substrato e inibidor.
A concentração de substrato usada nos en- saios é 5 µM.
Os ensaios são realizados a 20-25°C- As mudanças de fluo- rescência, como um resultado de cIivagem de substrato, são monitoradas 10 usando um comprimento de onda de excítação de 325 nm e um comprimen- to de onda de emissão de 405 nm.
As misturas reacionais são adicionadas em duplicata em cavidades apropriadas de uma placa de ensaio de 384 ca- . vidades.
As misturas reacioriais são pré-incubadas com os inibidores duran- . te 60 minutos.
As reações são iniciadas pela adição de substrato MMP, e as 15 mudanças de intensidade de fluorescência são medidas após 60 minutos.
A atividade enzimática evidente na presença de um inibidor é em seguida comparada com aquela na ausência de qualquer inibidor para determinar o efeito de inibição do inibidor.
Estas técnicas incluem-se no conhecimento de uma pessoa versada na técnica.
Os resultados de inibição são expressos 20 como as concentrações de inibidor requeridas para executar 50°6 de inibição (|C50) da atividade enzimática, quando comparada com as reações de con- trole (não inibidas). llustrativo da invenção, o composto 80 nas tabelas abaixo exibe uma lC50 de 55 nM. 25 A atividade inibitória de colagenase-3 (MMP-13) é determinada como descrito acima.
Procolagenase-3 recombinante é ativada com 1 mM de APMA, e armazenada no tampão de ensaio após diálise extensiva no tampão de ensaio. llustrativo da invenção, o composto 80 nas tabelas abaixo exibe 30 umalC50 de cerca de 113 nM.
A atividade inibitória de MMP-12 é determinada como descrito acima.
O efeito de compostos da invenção in vivo pode ser determinado
- em ratos.
Tipicamente, seis ratos são dosados oralmente com um composto até quatro horas antes de serem injetados intra-articularmente em ambos joelhos (n=12) com 0,1 a 2 ug/joelho de MMP-13 humana recombinante dis- 5 solvida em 0,05 mL de salina- Duas horas depois, os ratos são sacrificados, a lavagem sinovial é coletada, e os fragmentos de sulfato de condroitina (CS) liberados na articulação são quantificados.
Sulfato de condroitina é me- dido por um ELISA de inibição usando um anticorpo específico de sulfato de condroitina (CS-56 - disponível de Sigma), de uma maneira análoga aos mé- 10 todos descritos por Thonar (Thonar, E.
J. -M.
A-, Lenz, M.
E., Klinsworth, G.
K., Caterson, B., Pachman, L.. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K.
E.
Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabo-
> lism, Arth.
Rheum. 28, 1367-1376 (1985)). O efeito na proteção contra degradação de cartilagem em distúr-
- 15 bios artríticos pode ser determinado por exernplo em um modelo cirúrgico de osteoartrite descrito em Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983). O efeito dos compostos da invenção para o tratamento de enfi- sema pode ser determinado em modelos animais descritos em American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978). 20 O efeito antitumor dos compostos da invenção pode ser deter- minado, por exemplo, medindo-se o crescimento de tumores humanos im- plantados subcutaneamente em camundongos nus Balb/c de acordo com metodologia bem conhecida na técnica em comparação a camundongos tra- tados com placebo.
Tumores ilustrativos são, por exemplo, carcinoma de 25 mama humano dependente de estrogênio BT20 e MCF7, carcinoma de be- xiga humano T24, carcinoma de cólon humano Colo 205, adenocarcinoma de pulmão humano A549, e carcinoma de ovário humano NIH-OVCAR3. A inibição de metástase de tumor pode ser determinada em dois modelos de metástase de pulmão.
No modelo de melanoma B16-F1O, a me- 30 tástase é medida contando-se os números de nódulos de melanoma metas- tatizados de pulmão produzidos por células de melanoma B16-F1O intrave- nosamente injetadas em camundongos tratados com BDFI, de acordo com metodologia bem conhecida na técnica.
No modelo HT1080, a metástase é quantificada medindo-se a intensidade de fluorescência de proteína fluores- cente verde realçada (EGFP) no pulmão de camundongos nus Balb/c produ- zida pelo tumor metastatizado de células HT1080 de fibrossarcoma humano 5 expressando GFP intravenosamente injetadas.
A inibição é obtida por com- paração de camundongos tratados com composto e tratados com placebo em ambos métodos.
No modelo HT1080, células HT1080 expressando EGFP são preparadas por método de diluição limitante na presença de ge- neticina após transfecção do vetor de expressão de EGFP (pEGFP-CI) 10 (CLONTECH Laboratories lnc., Palo Alto, Calif.). Uma suspensão de células (10' células/O,1 mL de PBS) é injetada intravenosamente em camundongos nus Bab/c.
Após administrar compostos e veículo de teste p.o. 3 semanas, pulmões de camundongos metastatizados com tumor são removidos após o sacrifício e homogenizados.
Após centrifugação, as células são lavadas 3 " 15 vezes com reagente de lise (150 mM de cloreto de amônio, 0,1 mM de ED- TAA Na, 10 mM de KHCO3, pH 7,4) para lisar as células sanguíneas verme- lhas e 2 vezes com PBS.
Após centrifugação, EGFP é extraída de células por Triton a 1O°/o em PBS e colocada nas cavidades de uma multiplaca de 96 cavidades.
A intensidade de fluorescência é determinada usando uma 20 leitora de placa de fluorescência nos comprimentos de onda de excitação e emissão de 485 e 530 nm, respectivamente.
O efeito dos compostos da invenção sobre as condições ateros- cleróticas pode ser avaliado usando pIacas ateroscleróticas de coelhos ali- mentados com colesterol que contêm metaloproteinases de matriz ativadas 25 como descrito por Sukhova e outro, Circulation 90, I 404 (1994)- O efeito ini- bitório sobre a atividade enzimática de metaloproteinase de matriz em placas ateroscleróticas de coelho pode ser determinado por zimografia in situ, como descrito por Galis e outro, J.
Clin. lnvest. 94, 2493 (1994), e é indicativo de ruptura de placa. 30 Os compostos da invenção são particularmente úteis em mamí- feros como agentes anti-inflamatórios para o tratamento de, por exemplo, osteoartrite e artrite reumatoide, como agentes antitumor para o tratamento e prevenção de crescimento de tumores, metástase de tumor, invasão ou pro- " gressão de tumor, e coino agentes antiateroscleróticos para o tratamento e prevenção da ruptura de placas ateroscleróticas.
A presente invenção também refere-se a métodos de uso dos 5 compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou com- posições farmacêuticas dos mesmos, em mamiferos para inibir as metalo- proteinases de degradação de matriz, por exemplo estromelisina, gelatinase, colagenase e metaloelastase de macrófago, para inibir a degradação de ma- triz de tecido, e para o tratamento de condições dependentes de metalopro- lO teinase de degradação de matriz como descrito aqui, por exemplo inflama-
· ção, artrite reumatoide, osteoartrite, também tumores (crescimento, metásta- se, progressão ou invasão de tumor), distúrbios pulmonares, e similares descritos aqui.
Tumores (carcinomas) incluem câncer de mama, pulmão, bexiga, cólon, próstata e ovário mam ifero, e cãncer de pele, jnc|Llindo mela- " 15 noma e sarcoma de Kaposi- Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar a invenção e não devem ser construídos como sendo Íimitações desta.
As temperaturas são fornecidas em graus centígrados.
Se não mencionado de outra maneira, todas as evaporações são executadas sob pressão reduzida, preferivelmen- 20 te entre cerca de 15 e 100 mmHg (20-133 mbar). As estruturas de produtos finais, intermediários e materiais de partida são confirmadas por métodos analíticos padrões, por exemplo microanálise e/ou caracteristicas espectros- cópicas (por exemplo MS, IR, ou RMN)- As abreviações usadas são aquelas convencionais na técnica. 25 Exemplos A presente invenção será agora ilustrada por referência aos se- guintes exemplos que mencionam modalidades particujarmente vantajosas.
Entretanto, deve ser observado que estas modalidades são ilustrativas e não devem ser construídas como restrição da invenção de qualquer maneira. 30 Exemplo 1: 3-(4-Metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida
O O O çrjL'k,':': ":'°' [yj l~Áo ~ ":::"°g J: LÁ W O=S=O o=S=o o=S=o I ] CI Cl NH,
Cloreto de 3-(4-metóxi-benzoil)-benzenossuIfonila: Sob uma atmosfera de nitrogênio, cloreto de alumínio (7,5 g, 56,5 mmols) é suspenso em diclorometano (150 mL) em seguida cloreto de 3-c!orossulfonil-benzoíla (7,5 g, 31,4 mmols) é adicionado e deixado agitar 5 em temperatura ambiente durante 10 minutos.
Anisol (4,06 g, 37,65 mmols) é adicionado.
A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 0
18 horas- A mistura reacional é vertida sobre HCl a 6 N gelado e extraída com diclorometano para fornecer um óleo roxo.
A purificação por cromato- . grafia de sÍlica-gel (10% de acetato de etila em hexanos) produziu 4 g (41%
m 10 de produção) do composto título como um pó amarelo. 'H RMN (CDClj: S 8,5 (t, 1H, J = 1,7 Hz), 8,25 (m, IH), 8,1 (m, IH), 7,7-7,9 (m, 3H), 7,0 (d, 2H, - j = 6,9 Hz), 3,9 (s, 3H). g 3-(4-Metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida: CIoreto de 3-(4-metóxi-benzoj|)-benzenossu|foni|a é dissolvido 15 em diclorometano (10 ml) e tratado com 1,7 ml de uma solução a 2 M de amônia em metanol.
A reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e saciada com HCl a 1N.
A fase orgânica é separada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer a sulfonamida crua.
Purificação por croma- tografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 5-25%) pro 20 duziu 100 mg (50% de produção) do composto título. 1H RMN (cDcb, 300 MHZ): Q8,3 (t, 1H,j= 1,6 Hz), 8,1 (m,1H),7,95(m, 1H),7,8 (d,2H,j=6,98 Hz), 7,65 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,0 (d, 2H, J = 6,98 Hz), 4,95 (s. 2H), 3,9 (s, 3H). MP: 119-122 °C.
LCMS tempo de eluição 0,81 MS (m/z): 291 (M"1). CHN Calc C 57,72, H 4,50, N 4,81 Encontrado C 57,65, H 4,33, N 4,69. 25 Exemplo 2: 2-fluoro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida Ácido 3-clorossulfonil-4-fluoro benzoico
O O I' ~ ' 'OH CISO,H, NaCl ,J ¥ refluxo 5h » , Ç °' °=f=° Cl Ácido 4-fluoro-benzoico (8 g, 57 mmols) é adicionado cuidado- samente a ácido clorossulfônico (58 g, 498 mmols) em seguida cloreto de sódiQ (10 g, 169 mmols) é adicionado em pequenas porções.
Após a adição completa, a reação é aquecida a 160°C durante 5 h.
A mistura reacional é 5 resfriada e vertida em água gelada.
Um precipitado sólido branco é coletado e redissolvido em acetato de etila- A camada orgânica é Iavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, fütrada, e o solvente é removido em vácuo.
O resíduo é triturado com hexano para fornecer 7 g (51% de produção) do composto título como um sólido branco. 'H RMN (CDC|3): õ 8,78 (m, IH), 8,52 (m, IH), 7,5 (t, IH). MS (m/z): 308 (M-l). Cloreto de 3-c]orossu1foni|-4-f|uoro benzoíla o
, Ç Lh "jt' , C°"' o=s=o i dmf, dce O=?=O Cl 4hr Ci
A uma suspensão de ácido 3-c!orossulfonil-4-fluoro benzoico (2,5 g, 10 mmols) em cloreto de metileno a 0 °C é adicionado cloreto de oxa- lila (1,33 g, 11 mmols), seguido pela adição de 1 gota de N,N,-dimetil- formamida.
A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante um adicional de 4 h.
O solvente é removido, e o resíduo é secado sob vácuo durante 1 h para obter o composto titulo como um óleo, que é usado durante a próxima etapa sem outra purificação.
CIoreto de 2-fluoro-5-(4-metóxi-benzoii)-benzenossulfonila
O O AlCl,, DCM ~CI ·"V w"Y G"o o=s=o O=f=° Cl CL 16 hr | " l Cl A uma suspensão de cÍoreto de alumínio (2,1 g, 15,7 mmols) em cloreto de metileno (50 ml) é adicionado cloreto de 3-clorossulfonil-4-¶uoro benzoíla (10,5 mmols). A mistura reacional é agitada em temperatura ambi- ente durante 10 minutos em seguida anisol (1,36 g, 12,5 mmols) é adiciona- 5 do. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 16 h, a reação é saciada com HCl a 6 N, e extraída com cloreto de metileno três vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma soIução de cloreto de sódio saturada, secadas com sulfato de magnésio, e concentra- das em vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel (acetato de eti- lO la/hexano: 1:9) seguido por recristalização (cloreto de metileno-hexano) for- nece 1,8 g (54% de produção) do composto título como um sólido branco. 1H RMN (cocb): ô 8,41 (m, IH), 8,20 (m, IH), 7,82 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,50 (t, IH), 7,08 (d, J = 15 Hz, 2H), 3,95 (s, 3 H). 2-Fluoro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida
O I" , yj " lL >,0 'm"°'° m , çr , 7çj o O=f=O l o=s=o l I ci nh, A uma solução de cloreto de 2-fluoro-5-(4-metóxi-benzoü)- benzenossuffonila (0,45 g, 1,0 mmol) em cIoreto de metileno é adicionada solução de amônio aquosa (1 ml). A mistura reacional é agitada durante 10 min em temperatura ambiente. O solvente é removido e o resíduo é redisso1- vido em acetato de etila e extraído com água. As camadas orgânicas são lavadas com uma solu'ção de cloreto de sódio saturada, secadas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O residuo é recristalizado com clo- reto de metileno - hexano para fornecer 100 mg (32°/o de produção) do com- posto título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDCIQ: õ 8,40 (m, IH),
8,05 (m, IH), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32 (t, IH), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,15 ' (s, IH), 3,90 (s, 3 H). Analíticos calculados para C14H12FNO4S: C, 54,36; H, 3,91; N, 4,53. Encontrado: C, 53,89; H, 3,50; N, 4,50. Exemplo 3: 2-Cloro-5-(4-metõxi-benzoü)-benzenossulfonamida o o \ Cl A|C|3, Anisol ,,^t ,,M " CI^Y" O" oy=o o=7=o 5 nh, nh, 2-Cloro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida Sob nitrogênio, cloreto de alumínio (1,95 g, 14,6 mmols) é sus- penso em diclorometano (50 ml) em seguida cloreto de benzoíla de 4-cloro- 3-sulfamoÍla é adicionado e deixado agitar em temperatura ambiente durante 10 30 minutos. Anisol (683 mg, 6,3 mmols) é adicionado em 2 ml de cIoreto de metileno. A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional é vertida sobre HCl a 6 N gelado e extraída com diclorometano para fornecer um óleo incolor. A purificação por cromatografia de sílica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 5-25%) produziu uma 15 espuma branca que é cristalizada três vezes de éter para fornecer o com- posto título. 'H RMN (MeOCl) Q 3,9 (s, 3H), 7,1 (d, 2H, j = 8,84 Hz), 7,7-8,0 (m, 4H), 8,4 (d, 1H, J= 1,96 Hz). MS (m/z).' 326 (M"1). CHN Calc C 51,62, H 3,71, N 4,3 Encontrado C 51,70, H 3,76, N 4,22. M.P. 156-158"C.
Exemplo 4: 2,3-Djf|uoro-5-(4-metóxi-benzoi|)-benzenossu|fonamida o :)C^C:Lo O=S=O 20 ÁH, 2,3-Difluoro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida é prepa- rado como descrito acima para 2Auoro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossul- fonamida. 'H RMN (CDCl,,): ô 8,0 (m, IH), 7,88 (m, IH), 7,80 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 15 Hz, 2H), 5,30 (S, 2H), 3,92 (s, 3 H). Analíticos calculados 25 para C,,H,,F,NO4S: C, 51,3'8; H, 3,39; N, 4,28. Encontrado: C, 51,98; H,
N 3,76; N, 3,86. MS (m/z): 326 (M-1)- Exemplo 5: 5-(4-Metóxi-benzoil)-2-nitro-benzenossulfonamida o q o ,,=,,,q "a =o-,±KYY3, O=f=O ] O=f=O ] o o=1=o l NH2 nh, nh2 2-Amino-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfinamida Aumasoluçãode2-f|uoro-5-(4-metóxi-benzoj|)- 5 benzenossuifonamida (0,25 g, 0,81 mmol) dissolvido em dioxano (3 ml) é adicionada solução de amônia aquosa (1 ml). A mistura reacional é aquecida a 100 °C durante 6 h em tubo selado e em seguida resfriada para a tempera- tura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre água e acetato de etila, e a fase aquosa é extraida com acetato de etila três vezes.
Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo para fornecer 0,2 g (81%) do composto título como um sóiido amarelo pálido. 'H RMN (DMSO): õ 8,05 (d, J = 2 Hz, IH), 7,70 (m, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,05 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 9 Hz, IH), 3,88 (s, 3 H).
5-(4-Metóxi-benzoil)-2-nitro-benzenossulfonamida Aumaso|uçãode2-amino-5-(4-metóxi-benzoi|)-benzenossu|fina- mida (0,15 g, 0,49 mmol) dissolvido em ácido acético (2 ml) é adicionado NaBO3"água (0,215 g, 2,16 mmols). A mistura reacional é aquecida a 50 °C durante 7 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. Hidróxido de sódio (sólido) é adicionado para neutralizar a mistura, e a solução é em seguida extraída com cbreto de metileno três vezes Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma soIução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. O resíduo re- sultante é dissolvido em dioxano, seguido pela adição de 1 N de solução de hidróxido de sódio (2 ml). Após agitar a 50 °C durante 1 h, a mistura é resfri- ada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é divi- dido entre água e cloreto de metileno, e a fase aquosa é extraída com clore- to de metileno três vezes. Os extratos orgânicos combinados são Iavados com uma soIução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de " magnésio, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sÍli- ca-gel (50°/o de acetato de etila-hexano) seguido por recristalização (cloreto de metileno - hexano) fornece 0,038 g (28%) do composto título como um 5 sólido amarelo pálido. 'H RMN (CDC|3): ô 8,50 (d, j = 1 Hz, IH), 8,05 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,50 (S, IH), 3,90 (s, 3 H).
Analiticos calculados para C14H12N2O6S: C, 50,00; H, 3,60: N, 8,33. Encon- trado: C, 49,99; H, 3,41; N, 7,96. MS (m/z): 335 (M-1)- Exemplo 6: 5-(4-Metóxi-benzoil)-2-metikbenzenossulfonamida o o o I" oh cjso,h |\ /roH nh, . L: oh soc|t » MeOl-l o"yo o=s=o
I ¥ Cl nh,
O O í^'<"cí » O" O=G"O NH, Cl iO °"S"° NH, 10 Ácido 3-clorossulfonik4-metil-benzoico Cloreto de sódio (8 g, 138 mmols) é adicionado ao ácido cloros- sulfônico (30 ml, 451 mmofs) e em pequenas porções ácido 4-metil-benzoico (4 g, 29 mmols) é adicionado à mistura agitada. Após a adição completa, a reação é aquecida a 122 °C durante 16 h. A mistura reacional é resfriada e 15 vertida em água gelada. O material orgânico é extraído com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente é removido em vá- cuo. O resíduo é usado no estado em que se encontra na próxima etapa. Ácido 4-metik3-sulfamoil-benzoico 20 Uma solução de amônia em metanol (40 ml, 2 M) é adicionada ao ácido 3-cbrossulfonilA-metil-benzoico cru e a solução agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. O volume é reduzido em 50 °/) por aque- cimento sob pressão reduzida, a solução é filtrada para remover o precipita-
do e o precipitado lavado com mais metanol. O precipitado de sulfonamida é usado diretamente na próxima etapa. Cloreto de 4-metik3-suifamoikbenzolla Ácido 4-meti|-3-su|famoi|-benzojco (2 g, 10 mmols) é adicionado 5 ao cIoreto de tionila (15 ml) e aquecido ao refluxo durante 3 horas. Hexanos são adicionados à solução resfriada e um óleo forma-se. Os hexanos são decantados e o óleo é dissdvido em cloreto de metileno e lavado com hexa- nos. O solvente é removido sob pressão reduzida e o óleo cru usado na pró- xima etapa. 10 5-(4-Metóxi·-benzoil)-2-metikbenzenossulfonamida A uma suspensão de cloreto de alumínio (906 mg, 6,8 mmols) em cloreto de metileno (20 ml) são adicionados cloreto de 4-metil-3- sulfamoü-benzoüa (1,1 g, 4,7 mmols) e anisol (1,1 g, 10,2 mmols). Após a . mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 16 h, a reação é saci- " 15 ada com HCl a 6 N, e extraída com cloreto de metileno três vezes. As cama- das orgãnicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de só- . dio saturada, secadas com sulfato de magnésio, e concentradas em vácuo. " Em repouso, cristais formam-se e trituração com dietil éter e acetato de etila fornece 0,84 g (58% de produção) do composto título como um sólido bran- 20 co. MS (m/z): 306 (M"1). Exemplo 7: 5-(4-Metóxi-benzoil)-2-metilsulfanikbenzenossulfonamida o Q r I "" CL O Ti°""'óxido de sódi° . ~ S C ¢O O=f=O I o=l=o
I I NH, NH, A uma solução de 2-fluoro-5-(4-metóxi-benzoü)-benzenos- sulfonamida (0,15 g, 0,48 mmol) dissolvida em dioxano (3 ml) é adicionado 25 tiometóxido de sódio (0,041 g, 0,57 mmol). A mistura reacional é aquecida a 90 °C durante 4 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre água e cIoreto de metile- no, e a fase aquosa é extraída com cloreto de metileno três vezes. Os extra- tos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cIoreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Puri- " ficação por cromatografia de sÍlica-gel (50% de acetato de etila-hexano) for- nece 0,11 g (68%) do composto título como um sólido branco. 1H RMN (CD- Cl3):ô8,4(d,j=2Hz,1H),7,90(dd,j=8,2Hz, 1H),7,80(d,j=9Hz,2H), 5 7,50 (d, J = 8 Hz, IH), 7,00 (d, J = 9 Hz, 2H), 5,20 (s, 2H), 3,90 (s, 3 H), 2,65 (S, 3H)- Analíticos calculados para C15H15NO4S2: C, 53,04; H, 4,48; N, 4,15. Encontrado: C, 52,67; H, 4,57; N, 4,08. MS (m/z): 336 (M-l). Exemplo 8: 2-Metanossu|nni|-5-(4-metóxi-bew.oi|)-benzenossu|fonamida o Q i\ I\ mcpba r"'r" ""> "S j" ""^0 "' Y^Y <^O o=s=o | i o o=s=o i I nh, nh2 ~ ' 10 A uma solução de 5-(4-metóxi-benzoil)-2-meti|su|fani|-benzenos- sulfonamida (0,06 g, 0,18 mmol) dissolvida em cloreto de metileno (3 ml) a
F O°C é adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (0,061 g, 0,36 mmol). A mis- tura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos Em seguida, a reação é saciada com sulfito de sódio saturado e solução de bi- 15 carbonato de sódio. A camada aquosa é extraida com cioreto de metileno três vezes- Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concen- trados em vácuo. Purificação por cromatografia de sÍlica-gel (75% de acetato de etila-hexano) seguido por recristalização (cloreto de metileno - hexano) 20 fornece 0,022 g (35%) do composto título como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDC]3): ô 8,35 (d, J = 8 Hz, IH), 8,10 (dd, J = 8, 1 Hz, IH), 7,80 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, j = 9 Hz, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,95 (s, 3 H), 3,00 (s, 3H).
Analíticos calculados para C,5H,5NO,S2: C, 50,98; H, 4,28; N, 3,96. Encon- trado: C, 50,17: H, 4,46; N, 3,40. MS (m/z): 352 (M-l).
25 Exemplo 9: 2-Metanossulfonü-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonamida
| O O "S^Ç O """^ " o=tjG <^O O=,=O l | c5' o=l=o [
I NH, NH, A uma solução de 5-{4-metóxi-benzoil)-2metilsulfani!-benzenos- sulfonamida (0,12 g, 0,36 mmol) dissolvida em cIoreto de metileno (3 ml) a O°C é adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico (0,153 g, 0,90 mmol). A mis- tura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Em seguida, 5 a reação é saciada com sulfito de sódio saturado e solução de bicarbonato de sódio. A camada aquosa é extraída com cloreto de metileno três vezes. Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sÍlica-gel (75% de acetato de etila- lO hexano) seguido por recristalização (clore'to de metileno - hexano) fornece 0,038 g (28°6) do composto titulo como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (CDClj: 15 8,55 (d, J = 1 Hz, IH), 8,40 (d, J = 8 Hz, IH), 8,1O(dd, J= 8, 1 HL IH), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,80 (s, 2H), 3,95 (s, 3 H), 3,44 (s, 3H). Analíticos calculados para C15H15NO6S2: C, 48,77; H, 4,09; N, 3,79. Encontrado: C, 48,51; H, 4,16; N, 3,40. MS (m/z): 368 (M-l). Exempjo 10: 2-C|oro-5-(4-metóxi-benzoi|)-N-fenetil-benzenossu|fonamida o ,<Y ° G^o w";,,jo l o=s=o l I HNg Cl
C Cloreto de 2-c[oro-5-(4-metóxi-benzoj|)-benzenossulfonila O composto título é preparado como descrito acima para cloreto de 2-f|uoro-5-(4-metóxi-benzoi|)-benzenossu|foni|a, iniciando com ácido 4- cloro-benzoico. 2-Cloro-5-(4-metóxi-benzoil)-N-fenetil-benzenossulfonamida
Cloreto de 2-doro-5-(4-metóxi-benzoil)-benzenossulfonila (0,2 g, 5,79 mmols) é dissolvido em cloreto de metileno (10 ml). Fenetilamina (0,077 g, 6,36 mmols) é adicionada, seguido pela adição de trietilamina (0,146 g, 14,5 mmols). A mistura reacional é agitada durante 2 h em temperatura am- 5 biente. Água é adicionada, e a mistura extraída com cloreto de metileno. O solvente é removido e a mistura é purificada por cromatografia de coluna rápida, usando 50% de acetato de etila-hexano como um eluente. O produto é obtido como um óleo incolor (0,13 g, 52% de produção). 'H RMN (CDCI3): õ 8,4 (m, IH), 7,90 (m, IH), 7,50 (d, j = 8 Hz, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,00 (d, J = 10 8 Hz, 2H), 7,17 (m, 2H), 4,97 (m, IH), 3,91 (s, 3 H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (m, 2H). Analíticos calculados para C22H20C|NO4S: C, 61,46; H, 4,69; N, 3,26. Encontrado: C, 61,20; H, 4,95; N, 3,10. MS (m/z): 430,0 (M"1). . Exemplo 11: 2-Cloro-N-[2-(4-Huoro-fenil)-etil]-5-(4-metóxi-benzoiI)-beme- . nossulfonamida
O c,Q¢o O=S=O t HN> jCl, 15 O composto titulo é preparado como descrito para 2-cloro-5-(4- metóxi-benzoil)-N-fenetil-benzenossulfonamida, exceto usando 4-fluoro- fenetilamina. 'H RMN (cDch): ô 8,4 (m, IH), 7,90 (m, IH), 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,60 (m, IH), 7,08 (m, J= 8 Hz, 2H), 7,00 (m, 3H), 4,97 (m, IH), 3,91 (S, 3 H), 3,20 (m, 2H), 2,80 (m, 2H). Analíticos calculados para C22H19C|FNO4S: 20 C, 58,99; H, 4,28; N, 3,13. Encontrado: C, 58,58; H, 4,33; N, 3,12. MS (m/z): 448,0 (M"1)"- Exemplo 12: 2-Cloro-5-(3-hidróxi-4-metóxi-benzoiI)-benzenossulfonamida
TBS-CI BrOWS "CÇ: ='7CI:: Et3N .
DMAP O" OH
O cÁj^' -si!' "JCC' ,j ' ,,Jyj ~4~°"' Ç, ,Á,, O=S=O
I O=S=O NH, t NH,
O " c,-Ç""CÇ "m- c,ÁyrÍ:: o=s=o j o=s=o
I nh, nh, 5-Bromo-2-metóxi-fenol A uma solução de 5-bromo-2-metóxi-benzaldeído (8 g, 4,67 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (24 ml) a 0 °C é lentamente adi- cionada uma solução de ácido m-cloroperoxibenzoico (10,90 g, 5,60 mmols) 5 em cloreto de metileno (80 ml). A mistura reacional é lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 72 h. O sóiido branco é filtrado e o filtrado é agitado durante 2 h com sulfito de sódio a 2 M (32 ml). A cama- da orgânica é concentrada em vácuo em seguida o resíduo é dissolvido em dietil éter e lavado com sulfito de sódio a 1 M e a solução de bicarbonato de sódio meio saturada. A fase orgânica é extraída com hidróxido de sódio a 2 M. O extrato básico combinado é acidificado para pH 3-4 com HCI concen- trado, e extraído com dietil éter. Os extratos orgânicos combinados são la- vados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo para fornecer 3,5 g (37%) do com- posto título como um sólido marrom. 1H RMN (CDC|3): D 7,10 (d, J = 2 Hz, 1H),7,0O(dd,j=8,2Hz,1H),6,70(d,j=8Hz,1H),3,95(s,3H)- (5-Bromo-2-metóxj-fenóxi)-terc-buti|-dimetj|-si|ano A uma solução de 5-bromo 2-metóxi-fenol (3,5 g, 17,2 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (50 ml) são adicionados trietilamina (2,08 g, 20,6 mmols) e 4Aimeti|amjnopindina (0,15 g, 0,86 mmol). Em seguida cloreto de terc-butildimetilsihla é adicionado fentamente e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A reação é saciada com 1O°/o de ácido cÍtrico, e em seguida a camada orgânica é lavada com soIu- ção de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio satu- 5 rada, secada com sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo- Purificação por cromatografia de sÍlica-gel (15% de acetato de etila-hexano) fornece 5,6 g (100%) do composto título como um óleo incolor. 'H RMN (CDC|3): õ 6,82 (m, 2H), 6,58 (d, J = 9 Hz, IH), 3,74 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,05 (s, 6H)- 5-{[3-(terc-butj|-dimeti]-si|anilóxi)-4-metóxi-feni|]-hidróxi-metil}-2-cloro- 10 benzenossulfonamida A uma solução de (5-bromo-2-metóxi-fenóxi)-terc-butil-dimeül- silano (2 g, 6,32 mmols) dissolvida em tetra-hidrofurano (25 ml) a -78 °C sob
V nitrogênio é adicionado por gotejamento 1,7 M de terc-butillítio (8,06 ml, 12,6 mmols). A mistura reacional é agitada a -78 °C durante 5 minutos. Em se- " 15 guida, a solução de 2-cloro-5-formikbenzenossulfonamida (0,462 g, 2,11 mmols) em tetra-hidrofurano (5 ml) é adicionada lentamente. A mistura rea- cional é aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 24 h. A rea- ção é saciada com 1 N de HCl, e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos combinados são lavados com uma solução de cloreto 20 de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Purificaçâo por cromatografia de sÍlica-gel (50% de acetato de etila- hexano) fornece 0,57 g (59%) do composto titulo como um óleo marrom. 1H RMN (cDCb): ô 8,00 (m, IH), 7,40 (m, 2H), 6,70 (d, 3H), 5,70 (s, IH), 5,00 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (S, 6H). 25 5-[3-(terc-Buti|-dimeti|-si|ani|óxi)A-metóxi-be|)zoiI]-2-cloro- benzenossulfonamida A uma solução de 51[3-(terc-buti|-dimetil-si|aniióxi)A-metóxi- feni]]-hidróxi-meti+2-cloro-benzenossulfonamida (0,57 g, 1,24 mmol) dissol- vida em acetona (100 mi) é adicionado reagente de jones (3 M, 0,4 ml), e a 30 mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A reação é saciada com água, e a camada aquosa é extraída com cIoreto de metileno três vezes. Os extratos orgânicos combinados são lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Re- cristalização de cloreto de metileno lhexano fornece 0,28 g (50%) do com- posto título como um óleo cinzento. 1H RMN (CDCI3): ô 8,23 (d, J = 2 Hz, 5 1H),7,80(dd,j=8,2 Hm 1H),7,50(d,j=8 Hz, 1H),7,20(m,2H),6,70(d, J = 8 Hz, IH), 5,00 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
2-Cloro-5{3-hidróxiA-metóxi-benzoH)-benzenossulfonamida A uma solução de 5-[3-(tem-buÜl-djmeti|-si|ani|óxi)A-metóA- benzoil]-2-cloro-benzenossulfonamida (0,28 g, 0,61 mmol) dissolvida em te- IO tra-hidrofurano (20 ml) é adicionado fluoreto de tetrabutilamônio a 1 M (1,23 ml, 1,22 mmol) em tetra-hidrofurano. A mistura reacional é agitada em tem- peratura ambiente durante 30 minutos. A reação é saciada com 1 N de HCl, . e extraída com acetato de etila três vezes- Os extratos orgânicos combina- . dos são lavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados " 15 com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Recristalização de a- cetato de etila/cloreto de metileno fornece 0,11 g (49°6) do composto título como um sólido marrom. 'H RMN (DMSO): ô 9,60 (s, IH), 8,20 (d, J = 2 Hz, ' IH), 7,80 (m, 4H), 7,20 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8 Hz, IH), 3,90 (s, 3H). Analíti- cos calcuíados para C14H12C|NO5S: C, 49,20; H, 3,54; N, 4,10. Encontrado: 20 C, 49,90; H, 3,30; N, 5,06. MS (m/z): 342 (M+1). Exemplo 13: 2 CÍoro-5-[4-(2 hidróxi-etóxi) benzoil] benzenossulfonamida o |!]r°',Bs,c, rXro"T" i ~ °n" ,,,,l, c,- Ç CÁq > + THF NH, .O ll, teaDCM dmap (|,r .d Clo=f=o T' ò^ " o=po Lj
R Br NH, TBAF" R=TBS THF , R=H [2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi1-terc-buti|-dimeti|-si|ano 2-(4-Bromo-fenóxi)-etanol (5 g, 23 mmols) é dissolvido em diclo- rometano (40 ml). Trietilamina (2,8 g, 28 mmols) e 4-dimetilaminopiridina 25 (140 mg, 1,15 mmol) foram em seguida adicionados seguido por cloreto de terc-buti[dimetilsi|j[a (3,65 g, 24,3 mmols) como uma solução em diclorome-
tano (10 ml)- A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas.
A mistura reacional é lavada com ácido cÍtrico aquoso a 1O°/o, a ca- mada orgânica é separada e concentrada em vácuo para fornecer 7,5 g (98% de produção) do composto título. 'H RMN (CDC|3) ,ô 0,05 (s, 6H), 0,85
5 (S, 9H), 3,85-3,94 (m, 4H), 6,72 (d, 2H, J = 6,90 Hz), 7,28 (d, 2H, j = 6,90 Hz)- 544-l2-(terc-Butj|-dimetj]-silanjlóxi)-etóxi1-benzoj|F2-c|oro-benzenossu|fona- mida [2-(4-Bromo-fenóxi)-etóxi]-terú-butil dimetil-silano (7,3 g, 22,12 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano (120 ml) e resfriado para -78°C.
A solução é tratada com uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexanos, 13,8 ml, 22,12 mmols) e agitada 30 minutos após o que uma solução de 4-cloro- N-metóxi-N-metil-3-sulfamoü-benzamida (2,05 g, 7,37 mmols) em tetra- hidrofurano (20 ml) é adicionada.
A reação é deixada agitar durante 18 horas ao mesmo tempo que aquecendo para a temperatura ambiente.
A reação é saciada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída duas vezes com éter.
A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo.
O re- sÍduo é purificado por cromatografia de coluna (gradiente de acetato de etila em hexanos 10-50°/o) fornecendo 1,84 g (53% de produção) do composto título.
MS (m/z): 470,2 (M"1). 2-CIoro-5-[4-(2--hidróxi-etóxi)-benzoii]-benzenossulfonamida 5-{4-[2-(tem-Buti|-dimeti|-si|ani|óxi)-etóxi]-benzoi|}-2-cloro- benzenossulfonamida (1,84 g, 3,92 mmols) é dissolvido em tetra hidrofurano (50 mi), e tratado com uma solução de reagente de fluoreto de tetrabutila- mônio (1 M em tetra-hidrofurano, 2,2 mmols). A reação é deixada agitar du- rante 1 hora.
A reação é diluída com água e extraída com éter.
A fase orgâ- nica é separada e concentrada em vácuo fornecendo 1,39 g (100°/o de pro- dução) do composto título. 'H RMN (DMSO) g; 3,75 (t, 2H, J = 4,55 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 4,80 Hz), 4,95 (s, 2H), 7,12 (d, 2H, J = 8,84 Hz), 7,76-7,90 (m, 4H), 8,24 (d, 1H, J = 2,02). MS (m/z): 354 (M-l). Exemplo 14: 2-C]oro-5-(4-butóxi-benzoi|)-benzenossu|fonamida r"j ^o:r [,< OHj ~ ~oI~ n-BuLi a Jones "'j:!l:: " Ç "" ' "' ,:;O "" °L a,,,o,", c' o ,:, ~J-o íj nh, Br nh, n ,
2-C|oro-5-[hidl"óxi-(4-butóxi-fenil)-meti|1-benzenossu|fonamida 1-Bromo-4-butóxi-benzeno (625 mg, 2,73 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e resfriado para -78 °C.
A solução é tratada com uma soIução de n-butilhtio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 mmols) que re- 5 sultou em precipitação do arillítio.
A suspensão é deixada aquecer para a temperatura ambiente e é adicionada por meio de cânuia a uma solução de 2-cloro-5-formikbenzenossulfonamida (200 mg, 0,91 mmol) em tetra-hidrofu- rano (2 ml) a -78 °C.
A reação é deixada aquecer para a temperatura ambi- ente, em cujo ponto é saciada com uma solução saturada de cioreto de a- lO mônio.
O tetra-hidrofurano é removido em vácuo e o resíduo é diluido com água e extraído com acetato de etila.
A fase orgânica é separada e concen- trada em vácuo.
O resíduo é usado sem outra purificação. 2-Cloro-5-(4-butóxi-benzoil)-benzenossulfonamida 2-Cloro-5-[hidróxi-(4-butóxi-fenil)-metil]-benzenossulfonamida é dissolvido em acetona (10 ml), e tratado com uma solução de reagente de Jones (3 M em água, 0,91 mmol). A reação é deixada agitar durante 30 mi- nutos.
A reaçâo é dilulda com água e extraida com diclorometano.
A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo.
O resíduo é purificado por cromatografia de sílica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 10- 50°/o) fornecendo 74 mg do composto título. 'H RMN (CDC!3) õ 0,95 (t, 3H, J = 7,31 Hz), 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 4,05 (t, 2H, J = 6,48 Hz), 5,15 (s, 2H), 6,95 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,22), 7,80 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,90 (dd, lh, j = 1,88, 7.91), 8,45 (d, 1H, j = 1,88)- MS (m/z): 368 (M"1)- CHN Calc C 55,51, H 4,93, N 3,81 Encontrado C 55,47, H 4,84, N 3,63. Exemplo 15: 2-Cloro-5-(4-isobutóxi-benzoil)-benzenossulfonamida r y ° ° -Br " BÍç) 92, ór · c,-qt; o=$j=o z:- c,jY' G"-o o=f=° Ly Br NH, NH, 1-Bromo-4-isobutóxi-benzeno 4-Bromo-fenol (2 g, 11,6 mmols) é dissolvido em acetona (40 ml). Carbonato de potássio (8 g, 38,4 mmols) é em seguida adicionado se- guido por brometo de isobutila (4 g, 29,2 mmols). A reação é aquecida até o 5 refluxo durante quatro dias, reabastecendo com solvente quando necessário. A mistura reacionai é diluída com água e extraída com éter, a camada orgâ- nica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em hexa- no, secado com sulfato de magnésio, e filtrado através de um tampão de .
sÍlica-gel. O solvente é removido em vácuo para fornecer 1,6 g (60°/o de pro- * lO dução) do composto titulo como um óleo não viscoso incolor. 1H rmn (cd- cb) S 1,01 (d, 6H, J = 6,56 Hz), 2,05-2,08 (m, IH), 3,67 (d, 2H, J = 6,57 Hz), 6,77 (d, 2H, J = 9,09 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 9,09 Hz). 2-Cbro-5-(4-isobutóxi·-benzoil)-benzenossulfonamida 1-Bromo-4-isobutóxi-benzeno (625 mg, 2,73 mmols) é dissolvido 15 em tetra-hidrofurano (2 ml) e resfriado para -78 °C. A solução é tratada com uma soiução de n-butillÍtio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 mmols) e agitado 30 minutos, após o que uma solução de 4-cloro-N-metóxi-N-metiP3-sulfa- moil-benzamida (250 mg, 0,91 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) é adiciona- da. A reação é deixada agitar durante 18 horas ao mesmo tempo que aque- 20 cendo para a temperatura ambiente. A reação é saciada com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraida com acetato de etila. A fase orgâ- nica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por croma- tografia de coIuna (gradiente de acetato de etila em hexanos 10-50%) forne- cendo 120 mg (37% de produção) do composto título. 1H RMN (DMSO) j5 25 1,00 (d, 6H, J = 6,56 Hz), 2,01-2,10 (m, IH), 3,88 (d, 2H, J = 6,57 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,76 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,81-7,84 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H, J = 2,02, 8,08), 8,24 (d, 1H, J = 2,02). MS (m/z): 366 (M-l). CHN Calc C 55,51, H 4,93, N 3,81 Encontrado C 55,38, H 4,74, N 3,77. Exemplo 16: 2-C|oro-5-[4-(3-metj|-butóxi)-benzoil]-bewenossulfonamida
~? ojj" kj" ~ (Y° n-8uli JI A W I Jones I ^ I i. c'^Y " Ir^" 'H' " Cl" Y " O » cr"Y O o=f=O , o=f=° L> ""t"' O=f=O JL NH, Br NH, A , NH,
2-C|oro-54hidróxi-[4-(3-meti|-butóxi)-feni|1-meti|¥benzenossu|fonamida 1-Bromo-4-(3-metil-butóxi)-benzeno (665 mg, 2,73 mmols) é dis- solvido em tetra-hidrofürano (2 ml) e resfriado para -78 °C.
A solução é tra- 5 tada com uma solução de n-butilhtio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 mmols) que resultou em precipitação do arillítio.
A suspensão é deixada aquecer para a temperatura ambiente e é adicionada por meio de cânula a uma solu- ção de 2-c!oro-5-formil-benzenossulfonamida (200 mg, 0,91 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) a -78 "C.
A reação é deixada aquecer para a temperatura
· 10 ambiente, em cujo ponto é saciada com uma solução saturada de cloreto de amônio.
O tetra-hidrofurano é removido em vácuo e o resíduo é diluido com . água e extraido com acetato de etila.
A fase orgânica é separada e concen- trada em vácuo.
O resíduo é usado sem outra purificação. 2-C|oro-5-[4-(3-metil-butóxi)-benzoi|]-benzenossu|fonamida 15 2-C|oro-5-midróxi-[4-(3-|neti|-butóxi)-fe|7i|]-meti|}- benzenossulfonamida é dissolvido em acetona (10 ml), e tratado com uma solução de reagente de Jones (3 M em água, 0,91 mmol). A reação é deixa- da agitar durante 30 minutos.
A reação é diluída com água e extraída com diclorometano.
A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo.
O resí- 20 duo é purificado por cromatografia de silica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 25-75%) seguido por recristalização de éter fornecendo 25 mg do composto título. 'H RMN (DMSO) S 0,93 (s, 3H), 0,95 (s, 3H), 1,64-1,82 (m, 3H), 4,13 (t, 2H, J = 6,41 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,75- 7,91 (m, 4H), 8,24 (d, 1H, J = 1,89). MS (m/z): 380 (M-l). CHN Calc C 56,62, H 5,28, 25 N 3,67 Encontrado C 56,54, H 5,04, N 3,73. Exemplo 17: 2-CIoro-5-[4-(3-feniPpropóxi)-benzoil]-benzenossulfonamida o fl B'·] ,, ' ,J"yà,," :t -úÉCT íj77_ " <1 = q=S=O [ i Cl T oh i ,| acetona Nh, o=j=o K 1·' lN~
O afZ'yC'ol c{!7A, HCl
EIOH NH2 ,-N~ :J ,G,,| 2-CIorD-N-dimetilaminometi|eno-5-(4-hidróxi-benzoi|)-benzenossu|fonamida Uma solução de dimetil acetal de N,N,-dimetilformamida (1,2 g, 10,1 mmols) em acetonitrila (10 ml) é lentamente adicionada a uma solução 5 de 2-cloro-5-(4-hidróxi-benzoil)-benzenossulfonamida (2,61 g, 8,4 mmols) em acetonitriia (10 ml). A reação é deixada agitar durante 5 horas em tempe- ratura ambiente. Os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo é dividi- do entre acetato de etila e água, a camada orgânica é separada e o solvente é removido em vácuo, fornecendo 2,5 g (81% de produção) do composto título que é levado diretamente para a próxima etapa. 2-C|oro-5-[4-(3-feni|-propóxi)^enzoi]]-benzenossu|fonamida 2-Cloro-N-dimeti|aminometileno-5-(4-hidróxi-benzoi[)-benzenos- sulfonamida (250 mg, 0,68 mmol) é dissolvido em N,N,-dimetilformamida (5 ml). Carbonato de potássio (235 mg, 1,7 mmol) é em seguida adicionado seguido por (3-bromo-propil)-benzeno (135 mg, 0,68 mmol). A reação é a- quecida para 65 °C durante 18 horas. A mistura reacional é diluída com água e extraída com acetato de etila, a camada orgânica é separada e concentra- da em vácuo. O éter cru é purificado por cromatografia de coIuna (gradiente de acetato de etila em hexanos 25-75°/o). O resíduo é dissolvido em etanol (3 ml), tratado com HCl concentrado (400 µ1) e aquecido até o refluxo durante 2,5 horas, após o que a reação é deixada resfriar para a temperatura ambi- ente durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e a sulfonamida crua é purificada por cromatografia de coIuna (gradiente de acetato de etila em hexanos 20-70°6) fornecendo 10 mg do composto título. 1H RMN (DM-
SO) .Õ 2,02-2,11 (m, 2H), 2,76 (t, 2H, J = 7,16 Hz), 4,10 (t, 2H, j = 6,41 Hz), " 7,10 (d, 2H, J = 8,67 Hz), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,75-7,91 (m, 6H), 8,24 (d, 1H, J = 1,88 Hz). MS (m/z): 430 (M"1). Exemplo 18: 2-C|oro·-5-(4-pentj|óxi-benzoil)-benzenossu|fonamida d+ j; ,,2i:c1 93 "íiYj nh, Br nh, nh, 5 2-Cloro-5-[(4-penti]óxi-feniÍ)-hidróxi-metjl]-benzenossu|fonamida 1-Bromo-4-pentilóxi-benzeno (656 mg, 2,73 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e resfriado para -78 °C. A solução é tratada com uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 mmols) que re- . " 10 sultou em precipitação do arillítio. A suspensão é deixada aquecer para a temperatura ambiente e é adicionada por meio de cânula a uma soIução de
F 2-cloro-5-formil-benzenossulfonamida (200 mg, 0,91 mmol) em tetra- " hidrofurano (2 ml) a -78 °C. A reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente, em cujo ponto é saciada com uma solução saturada de cIoreto de 15 amônio. O tetra-hidrofurano é removido em vácuo e o resíduo é diluído com água e extraldo com acetato de etila. A fase orgânica é separada e concen- trada em vácuo. O resíduo é usado sem outra purificação.
2-Cloro-5-(4-pentilóxi-benzoil)-benzenossulfonamida 2 Cloro-5 [(4 pentiióxi fenil) hidróxi metil] benzenossulfonamida 20 é dissolvido em acetona (10 ml), e tratado com uma solução de reagente de jones (3 M em água, 0,91 mmol). A reação é deixada agitar durante 30 mi- nutos. A reação é diluída com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 25- 25 75°/o) seguido por recristalização de éter fornecendo 15 mg do composto título. 'H RMN (DMSO) ,6 0,90 (t, 3H, J = 6,79 HZ), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,70- 1,79 (m, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,49 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,75-7,90 (m, 4H), 8,24 (d, 1H, J = 1,89). MS (m/z).' 382 (M"1).
Exemplo 19: 2-Cloro-5-(4-hexi|óxj-benzoj|)-benzenossulfonamida
,,- Ç?+ ,CE ,,jçr":C-, = ,,Sa O=YO T O=f=o ljj aceton" o=S=o ? nh, Br nh, nh, 2-C|oro-5-[(4-heK1óxi-feni|)-hidróxi-meti|]-benzeno=u|fonamida 1-Bromo-4-hexilóxi-benzeno (695 mg, 2,73 mmols) é dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml) e resfriado para -78 °C. A solução é tratada com 5 uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 mmols) que re- sultou em precipitação do arilhtio. A suspensão é deixada aquecer para a temperatura ambiente e é adicionada por meio de cânula a uma soIução de 2-cloro-5-formi!-benzenossulfonamida (200 mg, 0,91 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) a -78 °C. A reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente, em cujo ponto é saciada com uma solução saturada de cloreto de amônio. O tetra-hidrofurano é removido em vácuo e o resíduo é diluído com água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é separada e concen- trada em vácuo. O resíduo é usado sem outra purificação.
2-Cloro-5-(4-hexilóxi-benzoü)-benzenossulfonamida 2-C1oro-5-[(4-hexiIóxi-fenil)-hidróxi-metil]-benzenossulfonamida é dissolvido em acetona (10 ml), e tratado com urna solução de reagente de Jones (3 M em água, 0,91 mmol). A reação é deixada agitar durante 30 mi- nutos. A reação é diluída com água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada e concentrada em vácuo. O residuo é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 25- 75%) seguido por recristalização de éter fornecendo 30 mg do composto título. 'H RMN (DMSO) .ô 0,88 (t, 3H, J = 6,78 Hz), 1,28-1,45 (m, 6H), 1,70- 1,79 (m, 2H), 4,09 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 9,04 Hz), 7,75-7,90 (m, 4H), 8,24 (d, 1H, J = 1,89). MS (m/z).' 396 (M+1).
Exemplo 20: 2-Cloro-5-(4-trifIuorometóxi-benzoiI)-benzenossuifonamida ^ )' '"!'"' °' ° ,,-'tj " c!i = C,-Ç G"oj,; :ciZ: ci^; L^o¥f o'=f=o / o=f=o f o=f=o f f m Br nh, nh,
2-C|oro-5-[hidróK-(4-trjf|uorometóxi-fenil)-metil]-benzenossulfonamida 1-Bromo4trifluorometóxi-benzeno (660 mg, 2,73 mmols) é dis- solvido em tetra-hidrofurano (2,5 ml) e resfriado para -78 °C. A solução é tratada com uma solução de n-butillítio (1,6 M em hexanos, 1,7 ml, 2,73 5 mmols) que resultou em precipitação do arülítio. A suspensão é deixada a- quecer para a temperatura ambiente e é adicionada por meio de cânula a uma soIução de 2-cloro-5-formil-benzenossulfonamida (200 mg, 0,91 mmol) em tetra-hidrofurano (2,5 ml) a -78 °C. A reação é deixada aquecer para a temperatura ambiente, em cujo ponto é saciada com uma solução saturada 10 de cloreto de amônio- O tetra-hidrofurano é removido em vácuo e o residuo é diluído com água e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é sepa- rada e concentrada em vácuo. O resíduo é usado sem outra purificação.
A 2-Cloro-5-(4-triRuorometóxi-benzoil)-benzenossulfonamida: 2-C|oro-5-[hidróxi-(4-trifIuorometón-feni|)-meti|]-benzenossu|fo- " 15 namida é dissolvido em acetona (10 ml), e tratado com uma soIução de rea- gente de Jones (3 M em água, 0,91 mmol). A reação é deixada agitar duran- . te 30 minutos. A reação é diluída com água e extraída com diclorometano. A " fase orgânica é separada e concentrada em vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 10- 20 50%) fornecendo 92 mg do composto título. 'H RMN (CDC|3) S 5,20 (s, 2H), 7,35 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,70 (d, 1H, J = 8,3), 7,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95 (dd, 1h, J = 1,9, 8,3), 8,48 (d, 1H, J = 1,9). MS (m/z): 378 (M-l). CHN Calc C 44,28, H 2,39, N 3,69 Encontrado C 43,97, H 2,22, N 3,60.
Exemplo 21: 2-Cloro-5-(4-feniletinü-benzoil)-benzenossuifonamida ,, í,yza W ::A ,,Á:°Yj~\ o=s=o · o=S=o " ~ i nh, Et3N, thf nh, <,<» 25 A uma solução desgaseificada de 5-(4-bromo-benzoil)-2-cloro- benzenossulfonamida (500 ing, 1,33 mmol), fenilacetileno (204 mg, 2,00 mmols), iodeto de cobre (15 mg), trifenilfosfina (9 mg, 0,033 mmol) e trietila- mina (0,278 ml, 2 mmols) em tetra-hidrofurano (4 ml) é adicionado dicloro-
bis(trifenilfosfina)-paládio (47 mg, 0,067 mmol). A mistura reacional é deixa- da agitar em temperatura ambiente durante 18 horas em seguida vertida em água (25 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila. As frações orgâni- cas são combinadas, lavadas duas vezes com uma soIução de cIoreto de 5 sódio saturada, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia de sÍlica-gel (20-50°6 de acetato de etila em hexanos) para produzir o composto título conio um sólido branco. MS (m/z): 394 (M-l).
Exemplo 22: 4-(4-Cloro-3-suKamoil-benzoil)-N-(2-pirid in-2-il-etil)-benzamida ,, jCrb,r OH · H,NN> ""' '°^' i " ° I " " > Ü ead"m "Jy L~)y'"% o=S=o Ò o=s=o o jl ,j nh, Nh, + - 10 4-(4-C[oro-3-suIfamojl-benzoi|)-N-(2-piridin-2-i|-eti|)-benzamida Ácido 4-(4<loro-&sulfamoilAenzoil)-benzoico (50 mg, 0,15 mmol), . 1-etiM3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (57 mg, 0,30 mmol), 1-hidróxi-7- azabenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (5 ml), em seguida trietilamina (61 mg, 0,60 mmol) é adicionada seguido por 2- " 15 piridin-2-il-etilamina (23 mg, 0,19 ml) e a reação é deixada agitar em tempe- ratura ambiente durante a noite. A reação é em seguida saciada com ácido trifluoroacético (1 mmol) e carregada diretamente em uma coluna de sÍlica- gel, cromatografia (gradiente de acetato de etila em hexanos 10 1OO°/j) se- guido por cristalização de éter forneceu 20 mg do composto título. 'H RMN 20 (DMSO) 3 3,02 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 3,63-3,68 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, IH), 7,30 (d, 1H, J = 7,83 Hz), 7,70-7,74 (m, IH), 7,83-7,87 (m, 5H), 7,92-7,99 (m, 3H), 8,31 (d, 1H, J = 2,02), 8,51-8,53 (m, IH), 8,85-8,82 (m, IH)- MS (m/z): 442 (M-l). CHN Calc C 56,82, H 4,09, N 9,47. Encontrado C 55,65, H 3,90, N9,22(+0,5água).
25 Exemplo 23: 2-C|oro-5-(4-pirrolidin-1-il-benzoi|)-benzenossu|fonamjda o Br Pirrolidina Br"Y> (Y " Pd,(dba),. BINAP it IÀ ^\ Composfo C ^» L, IÃ- 1\ ~>> NaO8u, Tduerio > '—~/ ) 6$ t-BuLi, THF " Cl O=YO T " n nh,
1-(4-Bromo-fenil)-pirroiidina Um frasco de base redonda de 50 ml secado ao forno é carre- gado com Pd2(dba)3 (116 mg, 0,13 mmol), BÍNAP (158 mg, 0,25 mmol), e terc-butóxido de sódio (916 mg, 9,54 mmols). O frasco é evacuado e nova- 5 mente carregado com argônio. Tolueno desgaseif'icado (5 ml), 1-iodo-4- bromobenzeno (1,8 g, 6,36 mmols), pirrolidina (542 mg, 7,63 mmols) são em seguida adicionados. A mistura é aquecida a 80 °C até o iodeto de ariia de partida ser consumido por completo julgado por análise de LC-MS. A mistura é diluída com acetato de etila, filtrada através de celita, e concentrada em 10 vácuo. O produto cru é purificado por cromatografia rápida para fornecer 1,1 g do produto como um sólido marrom claro. 'H RMN (400 MHz, CDC|3): õ . 2,00 (t, 4H, J = 4 Hz), 3,24 (t, 4H, J = 4 Hz), 6,42 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8 Hz). 2-C|oro-5-(4-pirro|idin-1-j|-benzoil)-benzenossujfonamida " 15 Seguindo o método C, 1-(4-bromo-fenii)-pirrolidina é convertido no composto título- 'H RMN (400 MHz, CDCl3); S 2,06 (t, 4H, J = 8 Hz), 3,40 - (t, 4H, j = 8 Hz), 5,19 (s, 2H), 6,55 (d, 2H, j = 6HZ), 7,63 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,41 (s, IH). MS (m/z): 365 (M"1). 20 Exemplo24: 2-C|oro-5-[4-(2,5-di-hidro-pirro|-1-i|)-benzoi|]-benzenossu|fona- mida o oh ,, Ç ' + 'jcí" 'zu ,, çr C r o=s=o I o=s=o Üfi, Kh, Ç
OH Catalisador I J I " NMO, TPAP I "Y" Y"Í de Grubb a" Y "^N^) P,n,i,as 74A cr Yj 'L^n1 ' O=f=O L- o=i=o
I NH, NH, Seguindo o método B, 2-cloro-5-((4-dia|ilammo-feni|µidróxi- metil)-benzenossulfonamida é sintetizado do iodeto de arila apropriado.
2-Cjoro-51[4-(2,5-di-hidro-pirro|-1-i|)-feni|]-hidróÁ-meti+beme-
nossulfonamida . Uma solução de 100 mg de 2-cloro-5-((4-dialilamino-fenii)- hidróxi-metil)-benzenossulfonamida (0,25 mmol, 1 equivalente) em 5 ml de clorofórmio é desgaseificada com argônio durante 5 minutos, em seguida 5 5 mg de catalisador de Grubb (0,005 mmol, 2°/0 mmols) são adicionados. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em segui- da diluída com diciorometano, filtrada através de celita, e uma almofada de sÍlica-gel, em seguida concentrada em vácuo para fornecer 70 mg do com- posto título que é levado adiante sem outra purificação- lO 2-C|oro-5-[4-(2,5-di-l]idro-pirro|-1-i|)-benzoi|]-benzenossu|fonamida Seguindo o método B o composto título é preparado de 2-cloro- 51[4-(2,5-di-hidro-pirro|-1-j|)-feni]]-hidróxi-metil}-benzenossu|fonamida. 'H RMN (400 MHz, CDC|3): q 0,92 (s, 4H), 5,28 (m, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,180 (t, 1H, J = 2 Hz), 7,55-7,7 (m, 3H), 7,85-8,05 (m, 2H). MS (m/z): 361 (M-l).
" 15 Exemplo 25: 2-Cloro-5-(4-piperidin-1-il-benzoil)-benzenossulfonamida , jjJi ,, , Cl (C,H,),AJCI ° 7 O=f=O N~ DCM c<Y ¢nT O=f=O N m N Uma solução de 300 mg de cloreto de 4-cIoro-3-sulfamoil- benzoüa (1,186 mmol, 1 equivalente) em 20 ml de diclorometano é agitada em temperatura ambiente quando 2,37 ml de cIoreto de alumínio de dietila (1,0 M em hexano) são adicionados gota a gota. A reação é agitada em 20 temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida 229 mg de l-fenil piperidina são adicionados- A reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional é vertida em HCI a 2 N gelado e ex- traída com diclorometano. A camada aquosa é em seguida basificada com hidróxido de sódio a 2 N e extraída com diclorometano. Os extratos orgâni- 25 cos combinados são lavados com água, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados em vácuo. Após purificação por cromatografia rápida, 180 mg do produto são obtidos. 'H RMN (400 MHz, CDC|3): S 1,69 (s, 6H), 3,18 (m, IH). 3.42 (s, 3H), 5,18 (S,2H),6,86 (d,2H,j= 8 Hz), 7,62 (d, 1H,J = 8 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,87 (d, 1H, j = 8 Hz), 8,42 (s, IH). MS (m/z): 379
(M"1). Analiticos calculados para C,8H,9ClN2O,S: C, 57,06; H, 5,05; N, 7,39. Encontrado: C, 56,88; H, 5,04; N, 7,13. Exemplo 26: 2-C|oro-5-[4-(3-meti|-piperidin-1-jl)-benzoil]-benzenossu|fo- namida
"'::]Cr°13N->
5 Preparação de 1-(4-bromo-fenil)-3-metil-piperidina 1-(4-Bromo-fenil)-3-metil-piperidina é preparado de 0,25 ml de 3- metilpiperidina de acorco com o procedimento descrito no exemplo 25. MS (m/z): 255 (M"1). Uma solução de 0,821 g de 1-(4-bromo-fenil)-3-metil-piperidina em tetra-hidrofurano é resfriada para -78 "C e tratada com 0,3 g de 4-cloro- N-metóxi-N-metil-3-sulfamoil-benzamida.
A mistura é agitada durante 10 min e tratada lentamente com 4,31 ml de uma solução de terc-butil lítio (1,5 M) em tetra-hidrofurano (3 ml). A solução laranja é agitada a -78 °C durante 15 min em seguida a O°C durante 1 hora.
A mistura reacional é saciada com cloreto de amônio aquoso saturado (100 ml) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mí). Os orgânicos são lavados com água, uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo.
O resíduo é carregado sobre celita e purificado por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 hexanos/acetato de etila) para fornecer 2-cioro-5-[4-(3-metil- piperidin-1-il)-benzoil]-benzenossulfonamida como um xarope amarelo-claro.
MS (m/z): 393 (M+1). HPLC de fase reversa (Nucleosil 100-5 C18, gradiente de 10->100% de CH3CN em 5 min) temperatura ambiente = 5,40 minutos.
Exemplo 27: 2-C1oro-5-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-benzoil]-benzenossulf+ namida
O qÀC LÀ--, O=S=O ~ l NH2 I ,,J Uma solução de 0,227 g de 1-(4-bromo-fenil)A-fenil-piperidina em tetra-hidrofurano (5 ml) é resfriada para -78°C e tratada com 2 porções de 0,29 ml cada de terc-butillítio (1,5 M em pentano). Após 20 min a -78 °C a mistura reacional é tratada com 0,1 g de 4-c(oro-N-metóxi-N-metil-3- 5 sulfamoiFbenzamida em tetra-hidrofurano (5 ml) e agitada durante mais 1,5 h- A temperatura é em seguida aumentada lentamente para 0 °C e após a conclusão, a reação é saciada por adição de 2 ml de cloreto de amônio a- quoso saturado e extraída com dietil éter. Os orgânicos são lavados com água, secados sobre sulfato de magnésio, concentrados para 0,27 g do pro- lO duto cru que é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 hexa- nos/acetato de etila) para fornecer 2-c|oro-5-[4-(4-fel7iI-piperidin-1-i|)-benzoij]- benzenossulfonam ida como um pó. MS (m/z): (M-l) 453; Rf 0,65 (1:1 hexa- nos/acetato de etila) Exemplo 28: 2-C]or+5-[4-(4-meti|-piperazin-1-i])-benzoij]-benzenossu|fona- mida
O ~\ > Ci .tC> O=S=O Ag, ,
I NH2 Uma solução de 0,275 g de 1-(4-bromo-fenil)A-metil-piperazina em tetra-hidrofurano (90 m!) é resfriada para -78°C e tratada com 1,44 ml de terc-butillltio (1,5 M em pentano). Após 15 min a -78°C a mistura reacional é tratada com 0,1 g de 4-cloro-N-metóxi-N-metil-3-sulfamoikbenzamida em tetra-hidrofurano (3 ml)- A temperatura é em seguida aumentada lentamente para 0 °C e após a conclusão, a reação é saciada por adição de 2 ml de clo- reto de amônio aquoso saturado e extraída com dietil éter. Os orgânicos são lavados com água, secados (sulfato de magnésio) e concentrados para for- " necer 0,32 g do produto cru que é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (95:5 cloreto de metileno lmetano!) para fornecer 2-cloro-5-[4-(4-metil- piperazin-1-il)-benzoi|]-benzenossL||fonamida como um pó castanho. MS 5 (m/z): 394 (M"1); Rf 0,06 (95:5 doreto de metileno lmetanol).
Exemplo 29: 2-C|oro-5-(jndano-5-carboniI)-benzenossu|fonamida ¶ o I\ Cl + ív~\ AlCl, I" I" > "'"O=f=O r <»~' """ "'^t o=s=o Í nh, nh, 2-Cloro-5-(indano-5-carbonil)-benzenossulfonamida Sob nitrogênio, cIoreto de aluminio (315 mg, 2,4 mmols) é sus- penso em diclorometano (20 ml) em segLlida cloreto de 3-clorossulfonil- " 10 benzoíla (200 mg, 0,79 mmol) é adicionado e a reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos- lndano (100 mg, 0,79 mmol) é adicionado. A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 . horas. A mistura reacional é vertida sobre água gelada e extraída com diclo- . rometano. A camada orgânica é concentrada para fornecer 265 mg do com- 15 posto título (100% de produção) 'H RMN (CDCI,, 300 MHz): à 8,47 (d, 1H, j =2,19 Hz),7,93 (dd, 1H,J =2,19, 8,33 Hz), 7,67(d, 1H, j = 8,11),7,64 (s, IH), 7,53 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 5,17 (s, 2H), 2,98 (m, 4H), 2,15 (m, 2H). M.P.: 164-166 °C. MS (m/z).' 336 (M"1).
Exemplo 30: 2-Cloro-5-(1 H-pirrol-3-carbonil)-benzenossuifonamida o ií5 Z Cj'ài"C} + ,, t,: "'=- o=s=o t NH,
O
O C'2í!,mO =C, C '? l NH, / \ O=S=O
Í NH,
1-Benzenossulfonil-1 H-pirrol
P A uma suspensão bem agitada de hidróxido de sódio (4,46 g, 111 mmols) em cloreto de metileno (26 ml) a 0 °C é adicionado pirrol (2,5 g, 0,37 mmol), e a mistura reaciona! é agitada durante 10 min, após o que uma 5 solução de cloreto de benzenossulfonila (7,86 g, 0,44 mmol) em cloreto de metileno (5,15 ml) é Ientamente adicionada, deixada aquecer para a tempe- ratura ambiente e agitada durante a noite. A reação é saciada vertendo-se em água (100 m!). A camada orgânica é separada, e a camada aquosa é extraída com cloreto de metileno três vezes. Os extratos orgânicos combina- lO dos são lavados com água, secados com suffato de sódio, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sÍlica-gel (10% de acetato de etila-hexano) fornece 4,6 g (60%) do composto titulo como um sólido branco. 'H RMN (CDCl,): ô 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 6,30 (m, 2H). . 5-(1-Benzenossu[foni|-1H-pirrol-3-carboni|)-2-c|oro-benzenossu|fonamida " 15 A uma suspensão de cIoreto de aluminio (1,89 g, 14 mmols) em cloreto de metileno (10 ml) é adicionado cloreto de 4-cloro-3-sulfamoil- benzoíla (2 g, 7,9 mmols). A mistura reacional é agitada em temperatura ¶ ambiente durante 10 minutos em seguida uma soIução de l-benzenos- sulfonil-1H--pirrol (1,13 g, 5,45 mmols) em cloreto de metileno (3,3 ml) é adi- 20 cionada- Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a reação é saciada com HCl a 6 N e extraída com acetato de etila três vezes. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de só- dio saturada, secadas com suifato de magnésio e concentradas em vácuo- A purificação por cromatografia de sÍlica-gel (acetato de etila/hexano: 2:8) for- 25 nece 0,6 g (26%) do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSO): õ 8,30 (s, IH), 8,15 (m, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,40 (m, IH), 6,70 (m, IH). 2-Cloro-5-(1 H-pirrol-3-carbonil)-benzenossulfonamida 5-(1-Benzenossulfonil-1 H-pirrok3-carbonil)-2-cloro-benzenossul- 30 fonamida (0,1 g, 0,23 mmol) é dissolvido em 3 ml de 2:1 (v:V) mistura de me- tanol e hidróxido de sódio aquoso a 5 N e aquecida ao refluxo durante 20 minutos, em seguida a mistura reacional é deixada resfriar e o solvente or-
gânico é removido em vácuo. A solução aquosa é acidificada com HCl a 5 N " para pH 3, cuidadosamente extraída com acetato de etila, em seguida os extratos orgânicos combinados são lavados com água, uma solução de clo- reto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados 5 em vácuo- Recristalização de acetato de etila/cloreto de metileno fornece 43 mg (66°6) do composto título como um sóÍido branco. 1H RMN (DMSO): 6 11,70 (s, IH), 8,70 (m, IH), 8,00 (m, IH), 7,80 (m, 3H), 7,50 (m, IH), 7,00 (m, IH), 6,60 (m, IH). MS (m/z): 285 (M+1) Analíticos calculados para C,,H9N,ClO,S: C, 46,40; H, 3,19; N, 9,84. Encontrado: C, 45,84; H, 2,90; N, 10 9,41.
Exemplo 31: 2-Cloro-5-(üofeno-2-carbonil)-bewenossulfonamida o o e '\, Íj _g , n-BuLi » Cl Ç r t; Cl I," " "/ S-4
V thf o=s=o J o=Lo nh, F nh, i 2-CIoro-Atiofeno-2{arbonüPbemenossu|fonamida A uma solução de tiofeno (0,27 g, 3,20 mmols) dissolvida em te- tra-hidrofurano (10 ml) a -78°C sob nitrogênio é adicionado por gotejamento 15 1,6 M de n-butillítio (2 ml, 3,40 mmols). A mistura reacional é agitada a -78 °C durante 1 h em seguida uma solução de 4-cloro-N-metóxi-N-metil-3- sulfamoil-benzamida (0,3 g, 1,08 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mi) é adicio- nada lentamente e a mistura reacional é deixada aquecer para a temperatu- ra ambiente e agitada durante 1 h. A reação é saciada com cloreto de amô- 20 nio saturado e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgâni- cos combinados são lavados com uma soiução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo. Purificação por cromatografia de sÍlica-gei (50% de acetato de etila-hexano) fornece 0,059 g (18%) do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN (DM- 25 SO): ô8,33(d,j=2 Hz, 1H),8,15 (dd,j=4, 1 Hz, IH), 8,05 (dd,j= 8,4 Hz, IH), 7,85 (m, 4H), 7,35 (m, IH). Analíticos calculados para C11H8NC|O3S2: C, 43,78; H, 2,67; N, 4,64. Encontrado: C, 43,70; H, 2,61; N, 4,61. MS (m/z): 300,0 (M-l).
Exemplo 32: 2-Cioro-5-(2-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonil)-benzenossul- fonamida O" I " " I N)—
,,,a, "r" # Uma solução de 0,303 g de 6-bromo-2-metiI-1H-benzoimidazol em tetra-hidrofurano (20 ml) é resfriada para -50°C e tratada com 2,7 ml de 5 terc-butillítio (1,5 M em pentano). Após 2 h a -50°C a mistura reacional é tra- tada com 0,12 g de 4-c]oro-N-metóxi-N-meti|-3-su|famoil-benzamida em te- tra-hidrofurano (10 ml). Após 3 h a mistura é saciada com cloreto de amônio aquaso saturado, apreendida em acetato de etila, e lavada com cloreto de sódio aquoso saturado.
Os orgânicos são secados (sulfato de magnésio), concentrados e purificados por cromatografia de sílica-gel (98:2 cloreto de metileno lmetanol) para fornecer 2-cloro-5-(2-meti!-3H-benzoimidazol-5- carbonil)-benzenossulfonamida.
MS (m/z): 348 (M-l); Rf 0,30 (9:1 cIoreto de metileno lmetanol). Exemplo 33: 5-(9H-Carbazol-2-carboni|)-2-c|oro-benzenossu|fonamida
"'>"°~°y>A ,, À^>' < i / \
Uma mistura de 0,5 g de 5-(9-acetil-9H-carbazol-2-carbonil)-2- cIoro-benzenossulfonamida e 20 ml de solução de hidróxido de potássio (10°6 em água) é aquecida ao refluxo durante a noite e é deixada resfriar para a temperatura ambiente.
A mistura reacional é extraída com acetato de etila, lavada com água em seguida uma solução de cloreto de sódio satura- da, e secada sobre sulfato de sódio.
Após concentração, o resíduo é carre- gado sobre celita e purificado por cromatografia de sílica-gel (1:1 hexa- nos/acetato de etila) para fornecer 5-(9H-carbazol-2-carbonA)-2-cloro-benze- nossulfonamida como cristais laranja escuro- MS (m/z): 385 (M+1). Preparaçãode5-(9-acetik9H-carbazol-2-carboni|)-2-c|oro-benzenossu|fonami- da.
A uma solução de 1 g de 1-carbazol-9-il-etanona e 2,43 g de clo-
reto de 4-cIoro-3-sulfamoil-benzoíla em cloreto de metileno (20 ml) são adi- " cionados 2,55 g de cloreto de alumínio. A mistura é agitada a 50 °C durante a noite. A solução é em seguida resfriada a -78 °C, saciada com uma solu- ção de HCl a 6 N e deixada aquecer até a temperatura ambiente. Cloreto de 5 metiíeno é adicionado para dissolver o precipitado e a solução é extralda, lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O residuo é carregado sobre celita e purifi- cado por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 hexanos/acetato de etila) para for- necer 5-(9-acetil-9H-carbazd-2-carbonil)-2-cloro-benzenossulfonamida como 10 uma espuma amarela. MS (m/z): 427 (M+1)- HPLC de fase reversa (Nucleo- sil 100-5 C18, gradiente de 10->100% de CH3CN em 5 min) temperatura ambiente = 5,35 minutos.
Exemplo 34 e exemplo 35: Etil éster de ácido 8-(4-cloro-3-sulfamoil- . benzoü)-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico e etil éster de áci- " 15 do 7-(4-cloro-3-sulfamoil-benzoil)-1 ,3,4,5-tetra-hidro-pindo[4,3-b]indo|-2-car-
D boxílico o 'y—o o h b o /"n'j ) iI i ~ nx ~ >^^ CI^Y" ,,+» </>-,' h o=S=o \—N) ) °=7=° Áh, }_0 nh, o Uma mistura de etil éster de ácido 5-benzenossulfonil-8-(4-cloro- 3-sulfamoi|-benzoi|)-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxÍlico e etil éster de ácido 5-benzenossulfonil-7-(4-cloro-3-sulfamoiPbenzoil)-1 ,3,4,5- 20 tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico (1 g) é dissolvida em 5 ml de tetra- hidrofurano-metanol-água (10:10:1) e tratada com 0,344 g de carbonato de potássio. A mistura reacional é aquecida a 140 "C durante 15 min (irradiação de micro-ondas), filtrada e concentrada. O resíduo é purificado sobre HPLC de fase reversa para fornecer etil éster de ácido 8-(4-cloro-3-sulfamoil- 25' benzoil)-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxÍlico puro MS (m/z): 462 (M+1); e etil éster de ácido 7-(4-cloro-3-sulf=oj|-benzoi|)-1,3,4,5-tetm- hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico MS (m/z): 462 (M+1); ambos como xa-
ropes amarelos. Ambos os isômeros são separados por HPLC (Chiracel OD- " H 250-4,6 mm, fluxo de 1 mI/Min, UV 235 nM, gradiente de hexano-etanol 70-30). Os tempos de retenção são 6,91 min para etil éster de ácido 8-(4- c|oro-3-sulfamoi]-benzojl)-1,3,4,5-tetra^idro-pjrido[4,3-b]indo|-2-carboxj|ico e 5 10,20 min para etil éster de ácido 7-(4-cloro-3-sulfamoil-benzoil)-1,3,4,5- tetra-h jdro-pirjdo{4,3-b]jndol-2-carboxí|ico.
Preparação de etil éster de ácido 5-benzenossulfonil-8-(4-c!oro- 3-su]famoil-benzoil)m,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxÍ|ico e etil éster de ácido 5-benzenossu|foni|-7-(4-c|oro-3-su|famoil-benzoj|)-1,3,4,5- 10 tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico ,Etapa 1 Uma solução de 3 g de etii éster de ácido 1,3,4,5-tetra-hidro- pirido[4,3-b]indoP2-carboxílico em cloreto de metileno (50 ml) é tratada com 0,982 g de hidróxido de sódio e agitada em temperatura ambiente durante a 15 noite- Benzenossulfonilcloreto (6,30 ml) é adicionado à reação e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é diluída com á- gua (250 ml) e extraída com cloreto de metileno. Os organtcos - . sao combina- dos, lavados com água em seguida uma solução de cloreto de sódio satura- da, secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. O resíduo é 20 carregado sobre celita e purificado por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 hexa- nos/acetato de etila) para fornecer etil éster de ácido 5-benzenossulfonil- 1,3,4,5-tetra hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxílico como um pó amarelo. MS (m/z): 385 (M"1).
Etapa 2 25 A mistura dos regioisômeros etil éster de ácido 5-benzenos- sulfonil-8d4-c|oro-3-su|famoi|-benzoi|)-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-blindol-2- carboxílico e etil éster de ácido 5-benzenossulfonil-7-(4-cloro-3-sulfamoil- benzoil)-1,3,4,5-tetra-hidro-pirido[4,3-b]indol-2-carboxÍlico é preparado de 0,5 g de etil éster de ácido 5-benzenossu|fonil-1,3,4,5-tetra-|]idro-pirido[4,3- 30 b]indol-2-carboxílico de acorco com o procedimento descrito no exemplo
102. MS (m/z): 603 (M"1).
Exempjo 36: 2-Clorr5-(1-oxo-2,3,4,9-teúa-hidro-1 H-pirido[3,4-b]indol-7-
carbonil)"benzenossulfonamida
H O ÇZ:, "°'t Ç: + LJ " m='t Cr'"'"^NH O~O O^O-K-, Br ér (- ?' Cnh e j) 'NH (Me,Sn),. Pd(PPhj, Ácido fõnnico
P I ^N' "Ô B,^ ~ij"N' 'O Tolumo
HOAC h h 9 PdCl, Esponj' AL~a J,, L\ < ~#\Ao
NH +<L ~CI "' de µóton . ,,q|=,:O ~ I i~ / nh ,,O I l l nh, nh, 2,3-Piperidinadiona 3-(3-bromofenil) hidrazona 3-Carbetóxi-2-piperidona (4,7 g, 27,4 mmols) é agitada com hi- dróxido de potássio (1,64 g) em água (56 ml) e mantida a 30°C em um ba- nho de óleo durante a noite. 3-Bromoanilina (4,99 g, 29 mmols) é tratada com água (50 ml) e HCl concentrado (10 ml) e resfriada para 0 °C. Nitrito de sódio (2,46 g, 35 mmols) em água (9 ml) é adicionado gota a gota à solução acima a 0 °C e agitado durante um adicional de 20 minutos. Ureia é adicio- nada para decompor o excesso de ácido nitroso, e a solução diazotizada é neutralizada com 1O°/o de solução de carbonato de sódio aquosa (45-50 ml)- A solução resultante é filtrada na solução de 3-carbetóxi-2-piperidona previ- amente hidrolisada (ácido 2-piperidona-3-carboxÍlico) a 0 °C. Após alguns minutos, ácido acético glacial é adicionado para trazer o pH da solução para 3-4. A mistura reacional é agitada a 0 °C durante 5-6 h, e o precipitado ama- relo que resultou é filtrado, lavado com água, e secado para obter o compos- to titulo (2,5 g, 32% de produção)- 7-Bromo-2,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-bjindoM-ona Uma soIução de 2,3-piperidinadiona 3-(3-bromofenil) hidrazona (2,5 g, 22,3 mmols) em ácido fórmico (40 ml) é refluxada durante 1 h, em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional é neutra- lizada com carbonato de sódio a condição básica. O precipitado resultante é filtrado e coletado. Recristalização com etanol fornece 1,0 g (56%) do com-
posto título como um sólido amarelo. " 7-Trimetilestananil-2,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-b]indol-1-ona 7-Bromo-2,3,4,9-tetra-h idro-pirido[3,4-b]indol-1-ona (0,42 g, 1,59 mmol) e hexametildiestanho (0,64 g, 1,96 mmol) são dissolvidos em tolueno 5 desoxigenado (16 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Tetracis(trifenil- fosfina) de paládio (0,118 g, 0,11 mmol) é adicionado, e a mistura é aqueci- da ao refluxo durante 7 h. A mistura reacional é dividida entre tampão de pH 7 e acetato de etila, e a camada aquosa é extraída com acetato de etila três vezes. Os orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio e 10 concentrados em vácuo. O composto títúlo é obtido como o óleo amarelo, que é usado na próxima etapa sem outra purificação. 2-Cloro-5-(1-oxo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-pirido[3,4-b1indo|-7-c^oni|)-benze-
B nossulfonamida 7-Trimetilestananil-2,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-b]indol-1-ona " 15 (0,66 g, 1,88 mmol) e 1,8-bis(dimetilamino) naftaleno (0,210 g, 0,94 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) são tratados com cloreto de 4-cloro-3-sulfamoil- benzoíla (0,48 g, 1,88 mmol). Após alguns minutos, dímero de cloreto de alilpaládio (0,057 g, 0,15 mmol) é adicionado. A mistura reacional é agitada durante 5 min em temperatura ambiente e em seguida refiuxada durante 2 h. 20 Após resfriamento para a temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com cloreto de metileno e lavada com uma solução de cloreto de sódio satu- rada, em seguida concentradas em vácuo- Purificação por cromatografia de sÍlica-gel (75% de acetato de etila-hexano) seguido por recristalização (eta- nol-acetato de etila) fornece 0,014 g (1,8'/o) do composto título como um só- 25 lido amarelo pálido. 'H RMN (DMSO): 6 12,00 (s, IH), 8,30 (s, IH), 8,00 (m, IH), 7,90 (m, 6H), 7,60 (m, IH), 3,40 (m, 2H), 3,00 (m, 2H). MS (m/z): 402,0 (M-1)- Exemplo 37: 2-Cloro-5-[2-(2,2-dimetil-propionil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-piri- do[3,4-b]indol-6-carbonil]-benzenossulfinamida
H PhSO,Cl ~N, '/ ,," '>fr O (=t'Nij "Z? fO,Ph O ccò4 " c',Y, "' Ze' NH2 SO,Ph / h oY'gCkí 'NN·OH- )à) c t'4 .r"" Metanol I
Z i Ó'S?nh, " l'ô""'° "~ii Óá?NH,
2,2-Dimetil-1-(1,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-b1indol-2-iI)-propan-1-ona A uma soIução de 2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b] indol (2 g, 11,6 mmols) dissolvida em cloreto de metileno (20 ml) é adicionado cIoreto de 2,2-dimetil-propionila (1,42 ml, 11,6 mmols) seguido pela adição de trieti- lamina (1,61 ml, 11,6 mmols). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos.
A reação é saciada com água e extraida com cloreto de metileno três vezes.
Os extratos orgânicos combinados são Iava- dos com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cIoreto de sódio saturada, secados com sulfato de magnésio, e concentrados em vácuo para fornecer 2,8 g (94°6) do composto título como um óleo cinzento. 1-(9-Benzenossulfoni|-1,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-b1 indol-2-il)-2,2-dimetik propan-l-ona A uma suspensão bem agitada de hidróxido de sódio (0,81 g, 20,2 mmols) em cloreto de metileno (10 ml) é adicionado 2,2-dimetil-1- (1,3,4,9-tetra-hidro-pirido[3,4-b]indo|-2-i[)-propan-1-ona (2,3 g, 8,98 mmols). A mistura reacional é agitada durante 15 min, e em seguida cloreto de ben- zenossulfonila (1,89 g, 10,7 mmols) é adicionado.
A solução é agitada em temperatura ambiente durante 1 h.
A reação é diluída com cloreto de metile- no, Íavada corn água em seguida uma solução de cloreto de sódio saturada,
N secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo.
Purificação por cro- . matografia de sÍlica-gel (50°/o de acetato de etila-hexano) fomece 2,0 g (56,2%) do composto título como um sólido branco. 5-[9-Benzenossu|foni|-·2-(2,2-dimeti|-propior1i|)-2,3,4,9-tetra-hidro- 5 1H-pirido [3,4-b]indok6-carbonil]-2-cloro-benzenossulfinamida e 5-[9-Benze- nossu|fonj|-2-(2,2-dimeti|-propioni[)-2,3,4,9-tetra-hidro-1H-pirido[3,4-b]indol-7- carbonil]-2-cloro-benzenossulfinamida A uma suspensão de cIoreto de aluminio (0,338 g, 2,54 mmols) em cloreto de metileno (10 ml) é adicionado cloreto de 4-cloro-3-sulfamoil- 1O benzoíla (0,36 g, 1,41 mmol)- A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 15 min em seguida 1-(9-benzenossulfonil-1,3,4,9-tetra- hidro-pirido [3,4-b] indol-2-il)-2,2-dimetil-propan-1-ona é adicionado.
Após a
0 mistura ser agitada ein temperatura ambiente durante a noite, a reação é saciada com HCl a 6 N e extraída com cloreto de metileno três vezes.
As " 15 camadas orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas com sulfato de magnésio, e concentradas em vá- . cuo.
A purificaçâo por cromatografia de sÍlica-gel (acetato de etila/hexano: 2:8) fornece 0,12 g (13,8%) dos dois compostos títulos como um sólido ama- relo. 20 2-CIoro-5-l2-(2,2-dimeti|-proploni|)-2,3,4,9 tetra hidm-1H-pirido[3,4-b]indol-6 carbonil]-benzenossulfinamida 5-[9-Benzenossulfoni[-2-(2,2-dimetj|-propjoni|)-2,3,4,9-tetra-hidro- 1H©irido[3,4-b]indo|G-carbonil]-2-cloro-benzenossu|Rnamida e seu isômero (0,12 g, 0,195 mmol) são dissolvidos em 3 rnl de 2:1 (v:v) mistura de metanol 25 e hidróxido de sódio aquoso a 5 N em seguida aquecidos ao refluxo durante 20 minutos.
A mistura reacional é deixada resfriar para a temperatura ambi- ente e o metanol é removido em vácuo.
A solução aquosa é acidificada com HCI a 5 N para pH 3 e em seguida cuidadosamente extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados são lavados com água em seguida 30 uma solução de cloreto de sódio saturada, secados com sulfato de magné- sio, e concentrados em vácuo.
Purificação por meio de HPLC preparativa fornece 0,014 g (15°/o) do composto título como um sólido amarelo. 1H RMN
(DMSO): 6 11,40 (S, IH), 8,30 (S, IH), 7,90 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 2H), 4,74 (S, 2H), 4,00 (m, 2H), 2,80 (m, 2H). MS (m/z): 472,1 (M-l). Exemplo 38: 2-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-indeno[2,1-b] piridina-7-carbonil)-benzenossulfonamida ! Metil amina h I ~O THF- MeO,l" "'^° + CO~
O O O
O '°""'° 'JÀK + >Ç " = ,,& '^^ , Etileno gficol \_/ O CI DCM o=f=o o=f=o NH, 5 NH, Metil éster de ácido 3-metilamino-propiônico Acrilato de metila (10 g, 116 mmols) é dissolvido em metanol (20 ml) e resfriado para -20'C. Metilamina (2 M em tetra-hidrofurano, 90 ml, 180 mmols) é adicionada por meio de funil de adição e a reação é deixada agitar a -20°C durante 2 horas. Os solventes foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo é destilado sob pressão reduzida (45°C a 5 torr) para fomecer o composto título como um líquido incolor (3,5 g, 28°6 de produção). 'H RMN (CDCl,) .ô 2,44 (s, 3H), 2,52 (t, 2H, J = 6,31 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 6,31 Hz), 3,69 (s, 3H)- 1-Meti1-1,3,4.9-tetra-hidro-indenof2,1-b]piridin-2-ona Metil éster de ácido 3-metilamino-propiônico (1,5 g, 13,64 mmols) é adicionado a uma solução de 2-indanona (1,7 g, 12,86 mmols) em tolueno (20 ml) e a reação é trazida para o refluxo durante 2,5 horas. Tolue- no é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em etileno glicol (17 ml) e a solução resultante é aquecida até o refluxo durante 8 horas. A reação é dei- xada resfriar para a temperatura ambiente, é vertida sobre água e extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo para fornecer o composto título cru como um óleo marrom. O produto cru é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 10-100°/o) fomecendo 720 mg (28% de pro- dução) do composto título. 'H RMN (CDC!3) S 2,70-2,80 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 3,5 (s, 2H), 7,07-7,15 (m, 2H), 7,24-7,33 (m, IH), 7,38 (d, 1H, J = 7,07).
MS (m/z): 199,2 (M"1). 2-Cloro-5-(1-metil-2-oxo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-indeno[2.1-b]piridina-7- carbonil)-benzenossulfonamida Sob nitrogênio, cloreto de aluminio (2,0 g, 15,06 mmols) é sus- 5 penso em diclorometano (100 ml) em seguida cloreto de 4-cIoro-3-sulfamoil- benzoíla (1,28 g, 5,02 mmols) é adicionado e deixado agitar em temperatura ambierite durante 30 minutos. A esta mistura 1-metil-1,3,4,9-tetra-hidro- indeno[2,1-b]piridin-2-ona (1,0 g, 5,02 mmols) é adicionado ení 13 ml de di- ciorometano. A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 10 hora. A mistura reacional é vertida sobre água gelada (300 ml) e extraída com diclorometano, os orgânicos separados e concentrados para fornecer o composto título cru. Recristalização de metanol quente fomeceu o composto título como um pó amarelo (1,11 g, 53% de produção)- 'H RMN (MeOD) 15
B 2,77-2,83 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = " 15 7,83 Hz), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,86 (s, IH), 7,94 (dd, 1H, J = 2,27, 8,33 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 2,02 Hz),. MS (m/z): 417 (M+1). M.P. 259-260 °C- Exemplo 39: 2-Cloro-5-(1-etil-2-oxo-2,3,4,9-tetra-h idro-1H-indeno[2,1-b] piri- . dina-7-carbonil)-benzenossulfonamida ,4 '""""" - ~!L7ri thf- MeOH + Cc= o o o
O Tolueno Cr>? 3 Etileno glicol jo C |jçrAc| clííi!yK °=í; NH2 Metil éster de ácido 3-etilamino-propiônico 20 Acrilato de metila (5,22 g, 60,6 mmols) é dissolvido em metanol (20 ml) e resfriado para -20"C. Etilamina (2 M em tetra-hidrofurano, 47 ml, 94 mmols) é adicionada por meio de funil de adição e a reação é deixada agitar a -20°C durante 2 horas. Os soIventes foram em seguida removidos em vá- cuo e o resíduo é destiiado sob pressão reduzida para fornecer o composto 25 título como um liquido incolor (2,41 g, 3O°/, de produção). 'H RMN (cDcb) S 1,11 (t, 3H, J = 7,Ç)2 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 6,58 Hz), 2,66 (q, 2H, J = 7,02 Hz),
2,89 (t, 2H, J = 6,58 Hz), 3,69 (s, 3H). "' 1-Eü|-1,3,4,9-tetra-hidro-indeno[2,1-b1piridin-2-ona Metil éster de ácido 3-etilamino-propiônico (2,41 g, 18,4 mmols) é adicionado a uma solução de 2-indanona (2,3 g, 17,33 mmols) em tolueno 5 (27 ml), e a reação é trazida para o refíuxo durante 2 horas. Tolueno é remo- vido em vácuo e o resíduo é dissolvido em etileno glicol (23 ml) e a solução resultante é aquecida até o refluxo durante 8 horas. A reação é deixada res- friar para a temperatura ambiente e é vertida sobre água e extraída com di- clorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e concen- lO trada em vácuo para fornecer o composto título cru. O produto cru é purifica- do por cromatografia de sÍlica-gel (gradiente de acetato de etila em hexanos 10-100°/o) fornecendo 1 g (27% de produção) do composto título. MS (m/z): 213,3(M"1). e 2-Cloro-5-(1-etil-2-oxo-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H-indeno[2,1-bjpiridina-7-carbo- " 15 nil)-benzenossulfonamida Sob nitrogênio, doreto de alumínio (0,7 g, 4,9 mmols) é suspen- so em diclorometano (15 ml) em seguida cloreto de 4-cloro-3-sulfamoil- " benzoíla (287 mg, 1,13 mmol) é adicionado e deixado agitar em temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida 1-etil-1,3,4,9-tetra-hidro-indeno 20 [2,1-b]piridin-2-ona (240 mg, 1,13 mmol) é adicionado em 4 ml de diclorome- tano. A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 1,5 hora.
A mistura reacional é vertida sobre água gelada e extraída com diclorometa- no, a camada orgânica é separada e concentrada para fornecer composto título cru como um óleo marrom. Recristalização de diclorometano quente 25 forneceu o composto título como um pó amarelo (125 mg, 26°6 de produ" ção). 'H RMN (MeOO) § 1,26 (t, 2H, J = 7,01 Hz), 2,76- 2,83 (m, 4H), 3,6 (s, 2H), 3,77 (q, 2H, J = 7,01), 5,19 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J = 8,11 Hz), 7,68-7,73 (m,2H), 7,86(d, 1H,J =1,09), 7,94 (dd, 1H, J =2,19, 8,11 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 1,97 Hz),. MS (m/z).' 431 (M"1).
30 Exemplo 40: 2-Cloro-5-[4-(2,5-dimetil-pirro|-1-i])-3-nuoro-benzoi|]-benzenos- sulfonamida
O c|íUI:4 °=S=° NH2 )=" Seguindo o método B, 2-c[oro-5-((4-(2,5-dimeti|-pirro|-1-i])-3- Í1uoro-fenjj)-hidróxi-metil)-benzenossu|fonamida é sintetizado do brometo de arila correspondente. Na próxima etapa, uma solução de 100 mg de 2-cloro- 5-((4-(2,5-dimetil-pirro!-1-il)-3-fluoro-fenil)-hidróxi-meti|)-benzenossuífona- 5 mida (0,24 mmol, 1 equivalente), 43 mg de N-óxido de 4-metilmorfolina, e 122 mg de peneiras moleculares 4 A em 5 ml de diclorometano é agitada em temperatura ambiente quando 5 mg de perrutenato de tetrapropiiamônio são adicionados. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida filtrada através de uma almofada de sílica-gel, eluída com acetato 10 de etila e concentrada em vácuo. Após purificação por crotnatografia rápida, 45 mg do produto são obtidos. 'H RMN (400 MHL CDClj; q 2.05 (s, 6H).
5,20 (s, 2H), 6,0 (s, 2H), 7,40 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,65-7,75 (m, 3H), 8,05 (dd, 1H, J = 8 Hz), 8,55 (d, 1H, J =2 Hz). MS (m/z): 407 (M"1). . Exemplo 41: 2-C|oro-5-(1H-indo|-6-carboni|)-benzenossu|fonamjda ">4^j ,,,:'s,íÍ^r~b' 15 Uma dispersão de hidreto de potássio em óleo (33,15 mmols) é lavada com hexanos sob argônio em seguida tetra-hidrofurano (310 ml) é adicionado a 0 °C e a suspensão resultante é tratada por adiçâo gota a gota de 6,77 g de 6-bromoindol em tetra-hidrofurano (61 ml). A mistura reacional é agitada a 0 "C durante 15 min para fomecer uma solução amarela. Uma 20 solução de 44,2 m! de terc-butilhtio (1,5 M em pentano) é adicionada lenta- mente a -78 'C ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo de -75 °C para produzir uma suspensão amarela. Após 15 min uma solução de 3,08 g de 4-cloro-N-metóxi-N-metik3-sulfamoiMbenzamida em tetra-hidrofurano (61 ml) é adicionada e a temperatura é deixada aumentar lentamente para 0 25 °C. A mistura reacional é saciada por adição de 62 ml de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com etil éter. Os orgânicos foram lavados com " água, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para 9,65 g de um óleo marrom que é cromatografado sobre sÍlica-gel (1:1 hexanos/acetato de etila) para fomecer 2-cloro-5-(1H-indo|4-carboni])-bewenossu|fonamida 5 como uma espuma amarela. MS (m/z): 333 (M-l); Rf 0,37 (1:1 hexa- nos/acetato de etila).
Exemplo 42: 2-Fluoro-5-(1 H-indol-6-carbonil)-benzenossulfonamida ,,,!:µ^,^m Uma solução de 0,997 g de 6-bromoindol em tetra-hidrofurano (20 ml) é resfriada para -50°C e tratada por adição lenta de 8,79 ml de terc- lO butillítio (1,5 M em pentano). Após 2 h a -50°C a mistura reacional é tratada com 0,4 g de 4-¶uoro-N-metóxi-N-metil-3-·sulfamoil-benmmida em tetra- hidrofurano (10 ml), agitada durante um adicional de 3 h a -50 °C e saciada por adição de 2 ml de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura reacio- nal é apreendida em acetato de etila, lavada com uma solução de cloreto de 15 sódio saturada e secada (sulfato de magnésio). Após concentração em vá- cuo o resíduo é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 hexanosl ace- tato de etila) para fornecer 2-fluoro-&(1H-indol-6-carbonü)-benzenossul- fonamida como um sólido amorfo. MS (m/z): 317 (M-I); Rf 0,32 (1:1 hexa- nos/acetato de etila).
20 Exempjo 43: 5-(1 H-lndol&carbonil)-2-metil-benzenossulfonamida
O
H il YN, zA~h O=S=O NH, 5-(1H-|ndo|-6-carboni|)-2-meti|-benzenossu|fonamida é prepara- do de 4 g de N-metóxiA,N-dimetil-3-sulfamoil-benzamida de acorco com o procedimento descrito no método C. MS (m/z): 313 (M-l); Rf 0,28 (1:1 hexa- nos/acetato de etila)-
Preparação de N-metóxi-4,N-dimetil-3-sulfamoil-benzamida 6 Uma mistura de 3,63 g de ácido 4-metiP3-sulfamoil-benzoico, 1,92 g de cloridrato de N,O-dimeti!hidroxilamina, e 5,02 ml de trietilamina em cloreto de metileno (120 ml) é tratada com 8,32 g de hexafluorofosfato de 5 benzotriazol-1-il-óxi-tris-(dimetilamino)-fosfônio. A mistura reacional é agita- da durante a noite em temperatura ambiente, lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado aquoso, água e uma solução de cloreto de sódio saturada, secada (sulfato de magnésio) e concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (1:2 hexanos/acetato 10 de etila) para fornecer N-metóxi-4,N-dimetil-3-sulfamoil-benzamida como um pó branco. MS (m/z): 257 (M-l); Rf 0,25 (1:2 hexanos/acetato de etila). Exemplo 44: 3-(1H-lndol-6-carbonil)-benzenossulfonamida o
H gN, O=S=O l NH, 3-(1H-lndol-6-carbonil)-benzenossulfonamida é preparado de 2,95 g de N-metóxi-N-metil-3-sulfamoil-benzamida de acorco com o proce- 15 dimento descrito no método C. MS (m/z): 299 (M-l); Rf 0,25 (1:1 hexa- nos/acetato de etila). Preparação de N-metóxi-N-metil-3-sulfamoil-benzamida: N-Metóxi-N-metil-3-sulfamoii-benzamida é preparado de 3,14 g de ácido 3-sulfamoil-benzoico de acorco com o procedimento descrito no 20 método C. MS (m/z): 243 (M-l); Rf 0,21 (1:2 hexanos/acetato de etila). Preparação de 4-¶uoro-N-metóxi-N-metil-3-sulfamoil-benzamida: 4-Fluoro-N-metóxi-N-metik3-sulfamoil-benzamida é preparado de 0,5 g de ácido 4-¶uoro-3-sulfamoil-benzoico de acorco com o procedi- mento descrito no método C. MS (m/z): 261 (M-l); Rf 0,45 (9:1 cIoreto de 25 metileno/metanol). Exemplo 45: 2-cloro-5-(3-fenil-1 H-indol-6-carbonil)-benzenossulfonamida
\ —J Cl O /
Ü H,N""}, i^^: Método para a preparação de 5-[3-bromo-1-(tem-butildimetilsilil)- 1H-indoI-6-carboni|F2-c|oro-N-(terc-buti|dimeü|si]il)-benzenossu|fonamida Etapa 1: Uma solução de 3,89 g de 2-cloro-5-(1H-indol-6-carbonil)- 5 benzenossulfonamida em tetra-hidrofurano (370 ml) é resfriada para -78 °C e tratada por adição gota a gota de n-butillitio em hexano (1,6 M, 24,4 ml). A- pós 15 min a -78°C a solução laranja é tratada por adição de 3,47 g de terc- butüdimetilclorosilano em tetra-hidrofurano (50 ml) e a temperatura é deixada aumentar lentamente para 0 °C. Após 1,5 h a 0 °C a mistura reacional é tra- lO tada com água a 0 °C e extraída com dietil éter- A fase orgânica é lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada (sulfato de magné- SiO) e concentrada para um óleo que é triturado sob sonicação em diisopro- piléter para fornecer5-[1-(terc-butildimetilsilil)-1 H-indol-6-carbonil]-2-cloro-N- (tem-butildimetilsiiil)-benzenossulfonamida como um pó branco. MS (m/z): 563 (M"1), Rf 0,60 (2:1 hexanos/acetato de etila). Etapa 2: Uma solução de 1,7 g de 5-[1-(terc-buÜ|dimeÜ|si|i|)-1H-indo|-6- carboni|]-2-doro-N-(terc-buti|dimetilsilil)-benzenossu|fonamida em tetra-hidro- furano (110 ml) a -78 °C é tratada com 0,564 g de N-bromosuccinimida. A- pós 6 h a -78 °C a temperatura é deixada alcançar a temperatura ambiente. A mistura reacional é apreendida em dietil éter, lavada com água e secada (suifato de magnésio)- O solvente é evaporado e o resíduo é triturado sob sonicação com diisopropiléter para fornecer 5-[3 bromo 1-(terc-butildime- tilsilil)-1 H--indo|-6-carboni|]-2-c|oro-N-(terc-bLlti|dimeti|si|il)-benzenossuIfona- mida como um pó castanho. MS (m/z): 643 (M+1); Rf 0,90 (95:5 cloreto de metileno/metanol). 2-cloro-5-(3-fenil-1 H-indo1-6-carbonil)-benzenossdfonamida
A uma mistura de 0,1 g de 5-[3-bromo-1-(terc-butilAimetil-silil)- " 1H-indol-6-carboni|]-2-c|oro-N-(tegbutil-dimetil-siIin-benzenossuIfonamida, 0,039 g de ácido fenilborônico e 0,025 g de complexo 1,1'-bis(difenilfosfino)- ferrocenodic|oropa|ádio(|!)-dic|orometano em dimetoxietano (3,6 ml) é adi- 5 cionado 0,099 g de fosfato de tri-potássio em água (1,2 ml). A solução é a- quecida para 130 °C durante 5 minutos (irradiação de micro-ondas). A mistu- ra reacional é extraída com acetato de etila.
A fase orgãnica é lavada com água, secada (sulfato de magnésio) e concentrada para 0,094 g do produto cru.
Purificação por meio de cromatografia rápida sobre sÍlica-gel (98:2 clore- lO to de metileno lmetanol) forneceu 2-c[oro-5-(3-feni]-1H-indo|-6-carboni[)- benzenossulfonamida como um pó castanho.
MS (m/z): 409 (M-l); Rf 0,22 (95:5:0,5 cloreto de metileno /metanol/hidróxido de arnônio). Da mesma maneira os seguintes compostos são preparados de &
5-[3-bromo-1-(terc-bWil-dimetil-silil)-1 H-indol-6-carbonil]-2-cloro-N-(terc-butil- " 15 d jmeti|-si|in-benzenossu|fonamida. 2-Cloro-5-[3-(4-metóxi-fenil)-1 H-indo|-6-carboniq-benzenossu[fo- namida MS (m/z): 439 (M-l): Rf 0,22 (95:5 cloreto de metileno lmetanol). 2-C|oro-5-[3-(4-¶uoro-fet1i|)-1H-indol^-carboni|]-benzenossulfo- 20 namida MS (m/z): 427 (M-l); Rf 0,16 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter)- 5-[3-(3-Acetil-fenil)-1 H-indol-6-carbonH]-2-cloro-benzenossulfona- mida MS (m/z): 452 (M-l): Rf 0,18 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 25 5-[3-(4-Acetil-feni!)-1 H-indoI-6-carbonil]-2-cIoro-benzenossulfona- mida MS (m/z): 451 (M-l); Rf 0,16 (3:1 cloreto de metiieno ldietil éter). 2-C|oro-5-[3-(3-metanossu|foni|-feni|»1 H-indol-6-carbonil]-benze- nossulfonamida 30 MS (m/z): 487 (M-l); Rf 0,11 (1:1 cloreto de metileno ldietil éter). 2-C|oro-*[3-(4-metanossulfonil-feni|)-1 H-indol-6-carbonil]-benze- nossulfonamida
MS (m/z): 487 (M-l); Rf 0,09 (2:1 cloreto de metileno/dietil éter). 2-Cloro-5-[3-(4-etanossulfonil-fenil)-1H-indoI-6-carbonil]-benze- nossulfonamida MS (m/z): 501 (M-l); Rf 0,12 (3:1 cloreto de metileno/dietil éter). 5 5-(3-BTeni|A-il-1H-indo|-6-carboniÍ)-2-cIoro-benzenossulfonami- da MS (m/z): 485 (M-l); Rf 0,19 (95:5:0,5 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio). 2-Cloro-5-(3-tiofel)-3-i|-1H-indo[-6-carboni|)-benzenossu|fonami- da MS (m/z): 415 (M-l); Rf 0,23 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 5-[3-(5-Acetit-tiofen-2-il)-1 H-indok6-carbonil]-2-cloro-benzenos- sulfonamida MS (m/z): 451 (M-l); Rf 0,16 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 5-(1H,1'H-[3,5']Biindoli|-6-carboniI)-2£loro-benzenossu[fonamida MS (m/z): 447 (M-l); Rf 0,22 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 2-C!oro-5-(3-piridin-3-il-1 H-indol--6-carbonil)-benzenossulfona- mida MS (m/z): 410 (M-l); Rf 0,23 (90:10:1 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio). 2-Cloro-5-(3-pirimidin-5-il-1 H-indol-6-carbonil)-benzenossulfona- mida MS (m/z): 411 (M-l); Rf 0,08 (95:5:0,5 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio)- 2-C|oro-5A3-[4-(morfo|jnaA-carboni|)-fenij]-1 H-indol-6-carbonil}- benzenossulfonamida MS (m/z): 522 (M-l); Rf 0,12 (95:5 cloreto de metileno lmetanol). 2-Cloro-5-[3-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-1 H-indol-6-carbonil]-ben- zenossulfonamida
MS (m/z): 428 (M-l); Rf 0,13 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 2-Cloro-5{3{5-cloro-2-metóxi-piridin-4-il)-1 H-indol-6-carbonil]- benzenossulfonamida
MS (m/z): 474 (M-l); Rf 0,21 (3:1 cloreto de metileno ldietil éter). 2-Cloro-5-(3-piridin-4-il-1 H-indol-6-carbonil)-benzenossulfona- mida MS (m/z): 410 (M-l): Rf 0,26 (90:10:1 cloreto de metileno / me- 5 tanol/hidróxido de amônio)- 2-Cloro-5-[3-(2-cloro-piridinA-il)-1 H-indol-6-carbonil]-benzenos- sulfonamida MS (m/z): 444 (M-l); Rf 0,08 (95:5:0,5 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio). Exemplo 46: 2-Cloro-5-[3-(2-metil-piridin4il)-1 H-indol-&arbonil]-benzenos- sulfonamida G^o \ j
"'>^j (~^ '2\ Á--- ^^ ^N' H,N"s\b Ó " "
A uma mistura de 0,1 g de 5-[3-bromo-1-(terc-buti|-dimeti|-si|i|)- 1 H-indol-6-carbonil]-2-c|oro-N-(terc-buti[Aimeti]-si|i|)-benzenossulfonamida, 0,095 g de ácido (2-metil-4-piridinil)-borônico cru e 0,025 g de complexo 1,1'- bis(d jfeni|fosfino)-ferrocenodicloropa[ádio(l])-dic|orometano em dimetoxietano (3,6 ml) é adicionado 0,099 g de fosfato de tri-potássio em água (1,2 ml). A solução é aquecida para 130°C durante 5 minutos (irradiação de micro- ondas). A mistura reacional é extraída com acetato de etila.
A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para 0,071 g de produto cru.
Purificação por meio de cromatografia rápida sobre sÍlica-gel (95:5:0,5 cIoreto de metileno / metanol/hidróxido de amônio) forne- ceu 2-cloro-5-[3-(2-metikpiridin-44l)-1 H-indol-6-carbonil]-benzenossuffona- mida como um pó castanho.
MS (m/z): 424 (M-l); Rf 0,06 (95:5:0,5 cloreto de metileno /metanol/hidróxido de amônio). Preparação de ácido (2-metil-4-piridinil)-borônico Etapa 1: Uma suspensão de 10 g de cloridrato de 4-bromopiridina em te-
tra-hidrofurano (180 ml) é tratada a -78°C com 48,2 ml de cloreto de metil- ' magnésio (3 M em tetra-hidrofurano). Após 25 min a -78°C a mistura reacio-
nal é tratada por adição lenta de uma solução de 7,69 ml de cloroformiato de fenila em tetra-hidrofurano (20 ml) resultando em um aumento da temperatu- 5 ra de reação para a temperatura ambiente.
A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 10 min e em seguida tratada por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (84 ml) a O°C seguido por dietil éter.
A fase orgânica é Iavada com água, HCl aquoso a 2 N, água e uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magné- IO sio e concentrada em vácuo para 17,1 g de carbamato como um óleo laran- ja.
Este material é apreendido em tolueno (200 ml) e tratado com uma soIu- ção de 15,64 g de o-cIorariila em ácido acético (117 ml). Após 26 h em tem- peratura ambiente a solução resultante é tratada com hidróxido de sódio a- . quoso a 3O°/j.
A emulsão resultante é filtrada através de celita.
As fases são " 15 separadas e extraídas com tolueno.
Os orgânicos são lavados com água e extraídos com HCl a 2 N.
Os extratos acídicos são lavados com dietil éter, tratados com hidróxido de sódio aquoso a 3Õ°/o a 0 °C e extraídos com clore- to de metileno . Os extratos orgânicos são secados (sulfato de magnésio), concentrados e purificados por cromatografia de sÍlica-gel (1:1 cloreto de 20 metileno ldietil éter) para fornecer 4-bromo-2-metil-piridina como um óleo.
MS (m/z): 174 (M"1); Rf 0,31 (1:1 cloreto de metileno ldietil éter)- Etapa 2: Uma solução de 4,7 ml de n-butilhtio (1,6 M em hexano) em dietil éter (20 ml) é resfriada para -78°C e tratada com uma solução de 1,07 g de 25 4-bromo-2-metil-piridina em dietil éter (10 ml) previamente secada sobre pe- neiras moleculares a 40 °C durante a noite.
Após 20 min a -78°C a suspen- são Iaranja resultante é tratada com 1,87 ml de tri-isopropilborato e a tempe- ratura é deixada aumentar para a temperatura anibiente durante um período de 2 h.
Após um adicional de 2 h a mistura reacional é tratada com água.
A 30 fase orgânica é extraida com hidróxido de sódio a 0,5 N.
Os extratos são lavados com dietil éter e acidificados com HCl a 2 N para pH 6. A suspensão resultante é concentrada sob vácuo para fornecer uma pasta contendo ácido
(2-metil-4-piridinil)-borônico que é usado sem outra purificação para o aco- . plamento Suzuki.
MS (m/z): 136 (M-l). Da mesma maneira os seguintes compostos são preparados de 5-[3-bromo-1-(terc-butil-dimetil-siiil)-1 H-indo|-6Karbonil]-2-cIoro-N-(terc-buti]- 5 dimetil-silü)-benzenossulfonamida e os ácidos borônicos correspondentes 2-Cloro-5-[3-(2-etil-piridinA-il)-1 H-indol-6-carbonil]-benzenossul- fonamida MS (m/z): 438 (M-l); Rf 0,10 (95:5:0,5 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio). 10 Preparação de ácido (2-etil-4-piridinil)-borônico Ácido (2-etil-4-piridinil)-borônico é preparado de 5 g de cloridrato de 4-bromopiridina de acorco com o procedimento descrito no exempb 46, etapa 1 e etapa 2. MS (m/z): 150 (M-l). . 2-Cloro-5-[3-(2-ciclopropil-piridin4-il)-1 H-indo[-6-carboni|l-benze- " 15 nossulfonamida MS (m/z): 450 (M-l); Rf 0,13 (95:5:0,5 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio). Ácido (2-cic|opropil-4-piridinj|)-borônico: Ácido (2-ciclopropil-4-piridinil)-borônico é preparado de 5 g de 20 cloridrato de 4-bromopiridina de acorco com o procedimento descrito no e- xemplo 46, etapa 1 e etapa 2. MS (m/z): 162 (M-l). 2-CIoro-5-{3-[2-(3-metóxi-propil)-piridinA-il]-1 H-indol-6-carbonil}- benzenossulfonamida MS (m/z): 482 (M-l); Rf 0,07 (95:5:0,5 cÍoreto de metileno / me- 25 tanol/hidróxido de amônio). Ácido [2-(3-metóxi-propil)-4-piridinil]-borônico: Ácido [2-(3-metóxi-propil)-4-piridinil]-borônico é preparado de 1,35 g de cloridrato de 4-bromopiridina de acorco com o procedimento des- crito no exemplo 46, etapa 1 e etapa 2. MS (m/z): 196 (M"1). 30 2-C|oro-5R3-[2-(3-moRolinA-i|-propi|)-piridin4-i|]-1 H-indol-6- carbonil}-benzenossulfonamida MS (m/z): 539 (M+1); Rf 0,15 (90:10:1 acetato de etila/metanol/
hidróxido de amônio). " Ácido [2-(3-moho|inA-i|-propil)A-piridini|]-borônico: Ácido [2-(3morfolinA-il-propü)A-piridinil]-borônico é preparado de 5,36 g de cloridrato de 4-bromopiridina de acorco com o procedimento 5 descrito no exemplo 46, etapa 1 e etapa 2. MS (m/z): 251 (M"1). 2-Cloro-5-{3-[2-(2-dimetilamino-etóxi)-piridinA-il]-1 H-indol-6- carbonil}-benzenossulfonamida MS (m/z): 497 (M-l); Rf 0,2 (90:10:1 acetato de etilal metanoll hidróxido de amônio). 10 Exemplo 47: Preparação de ácido [2-(2-dimetilamino-etóxi)-4-piridinil]- borônico Etapa 1: Uma mistura de 5,55 g de sódio e 26,9 ml de 2-dimetilamino- etanol em tetra-hidrofurano (180 ml) é aquecida até o refluxo durante 20 ho- 15 ras.
A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente, tratada com 4 g de 4-amino-2-cloropiridina e aquecida para 140'C durante 20 min (irradiação de micro-ondas). A mistura reaciona! é tratada com HCl concen- trado para pH 8 a 0 °C, saturada com cloreto de sódio e extraída com dietil éter.
Os orgânicos são secados (suífato de magnésio) e concentrados para 11,9 g de produto cru que é purificado por cromatografia de sÍlica-gel (90:10:1 acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio) para fornecer 2-(2- dimetilamino-etóxi)-piridin-4-ilamina como cristais castanhos.
MS (m/z): 182 (M"1): Rf 0,1 (90:10:1 acetato de etila/metanol/hidróxido de amônio). Etapa 2: Uma mistura de 1,2 g de 2-(2-dimeti!amino-etóxi)-piridin-4- ilamina, 0,749 g de brometo de sódio e 1,16 g de sulfato de cobre é resfriada para 0 °C e tratada com 12 ml de ácido sulfúrico a 9 M com agitação.
A sus- pensão escura resultante é tratada a O°C com uma solução de 0,503 g de nitrito de sódio em água (0,8 ml) e agitada a 0 °C durante 1,5 h e em tempe- ratura ambiente durante 1,5 h.
A mistura reacional é vertida em água gelada, trazida para o pH básico com hidróxido de sódio a 30%, e extraída com clo- reto de metileno.
Os orgânicos são secados (sulfato de magnésio), concen-
m trados e purificados por cromatografia de sÍlica-gel (7:3 acetato de eti- Ia/metanol) para fomecer [2-(4-bromo-piridin-2-ilóxi)-etil]-dimetil-amina como um óleo. MS (m/z): 245 (M"1): Rf 0,25 (7:3 acetato de etila/metanol). Etapa 3: 5 Ácido [2-(2-dimeti|amino-etóxj)-4-piridini|]-borônico é preparado de 0,713 g de [2--(4-bromo-piridin-2-iIóxi)-etil]-dimetifamina de acorco com o procedimento descrito no exemplo 6 etapa 2- MS (m/z): 211 (M+1). O seguinte composto pode ser preparado com etapas simi- lares.
2-Cloro-513-[2-(2-moRo|inA-il-etóxi)-piridinA-il]-1 H-indol-6-car- bonil}-benzenossulfonamida, MS (m/z): 539 (M-l); Rf 0,38 (90:10:1 acetato de etila/meta- nol/hidróxido de amônio). Preparação de ácido [2{2morfolinA-il-etóxi)A-piridinil]-borônico Ácido [2-(2-moholinA-il-etõxi)A-piridiniI]-borônico é preparado de N-(2-hidroxietil)-morfdina de acorco com o procedimento descrito para a preparação de ácido [2-(2-dimetilamino-etóxi)A-piridinil]-borônico- MS (m/z): 253 (M+1). Exemplo 48: 2-Meti|-5-[3-(2-metiÍ-piridinA-i|)-1H-indo|-6-carboni|]-benzenos- sulfonamida
O
H fC"" @>,-"N, m O=S=O // ?,
I NH2 €N" 2-Metil-5-[3-(2-metil-piridinA-il)-1 H-indok6-carbonil]-benzenos- sulfonamida é preparado de 0,25 g de 5-[3-bromo-1-(terc-butikdimetil-silil)- 1 H-il1dol-6-carboni|]-N-(terc-buti[-dimeti|-sili|)-2-metil-benzenossu|fonamida de acorco com o procedimento descrito no exemplo 6 (irradiação de micro- ondas a 150 °C durante 5 min). MS (m/z): 404 (M-l): Rf 0,19 (90:10:1 cloreto de metileno /metanol/hidróxido de amônio). Preparação de q3-brom+1-(terc-butil-dimeti|-si|il)-1H-indo|-6-camoni|1-N-
(tem-butiIAimeti|-sí[i|)-2meti|-benzenossulfonamida. Etapa 1: 5-[1-(terc-8utild imetilsiliI)-1 H-indol-6-carbonil]-N-(terc-butildime- tilsilil)-2-metil-benzenossulfonamida é preparado de 3,09 g de 5-(1H-indol-6- 5 carbonil)-2-metil-benzenossulfonamida de acorco com o procedimento des- crito no exemplo 5, etapa 1. MS (m/z): 543 (M+1); Rf 0,75 (2:1 hexanosl ace- tato de etila). Etapa 2: 5-[3-BromQ-1-(terc-buti|dimetilsilil)-1H-indol-6-carbonil]-N-(terc- butitdimeülsi|i|)-2-metj|-benzenossu|fonamida é preparado de 3,21 g de 5-[1- (terc-butildimetilsilil)-1 H-indo|-6-carbonii]-N-(terc-buti|dimeti|si|i|)-2-meti|- benzenossulfonamida de acorco com o procedimento descrito no exempb 5, etapa 2. MS (m/z): 622 (M"1); Rf 0,77 (95:5 cIoreto de metileno lmetanol). Exemplo 49: 3-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-1 H-indok6-carbonil]-benzenossul- fonamida
O
H ÇN, QÍ d-y O=S=O NH2 L ,/ "N 3-[3-(2-Meti|-piridinA-i|)-1H-indok6-carboni|]-benzenossu|fonami- da é preparado de 0,25 g de 5-[3-bromo-1-(terc-buü|-djmetil-silil)-1H-indol-6- carboni|I-N-(terc-buti|-dimetil-si|i|)-benzenossu|fonamida de acorco com o procedimento descrito no exemplo 6 (irradiação de micro-ondas a 150°C du- rante 5 min). MS (m/z): 390 (M-l); Rf 0,19 (90:10:1 cloreto de metileno / me- tanol/hidróxido de amônio) Preparação de 5-[3-bromo-1-(tem-butij-dimeti[-sili|)-1 H-indol-6-carbonil]-N- (terc-butikdimetiksilil)·-benzenossulfonamida. Etapa 1: 5-[1-(terc-Butildimetilsilil)-1 H-indo|-6-carboni|]-N-(te/c-buti|d imetil- silil)-benzenossulfonamida é preparado de 1,857 g de 3-(1H-indol-6-car- bonil)-benzenossdfonamida de acorco com o procedimento descrito no e-
m xemplo 45, etapa 1. MS (m/z): 529 (M+1); Rf 0,66 (2:1 hexarios/acetato de etila). Etapa 2: 5-[3-Bromo-1-(terc-butildimetilsilil)-1 H-indo|-6-carboniÍl-N-(terc- 5 buti|djmeti|sjli|)-benzenossu|fonamida é preparado de 1,14 g de 5-[1-(terc- butj|dimetilsj]i|)-1 H-indol-6<arboni]]-N-(terc-buti|dimeti|siIi|)-benzenQssu|fona- mida de acorco com o procedimento descrito no exemplo 45, etapa 2. MS (m/z): 607 (M+1); Rf 0,78 (95:5 cloreto de metileno /metanol)- Da mesma maneira os seguintes compostos são preparados de 5{3-bromo-1-(terc-butil-dimeW-silil)-1 H-indok6-carbonil]-N-(terc-butil-dimetil- silil)-benzenossulfonamida e os ácidos borônicos correspondentes. 3-{3-[2-(3-Metóxi-propil)-piridinA-il]-1 H-indol-6-carbonil}-benze- nossu(fonamida MS (m/z): 450 (M"1): Rf 0,22 (90j1O:1 cloreto de metileno /metanol/hidróxido de amônio). 34»[2-(3-Metóy-propi|)-piridinA-il]-1H-indo|-6-carboni1µ benzenossulfonamida MS (m/z): 505 (M"1); Rf 0,10 (90:10:1 cloreto de metileno /meta- nol/hidróxido de amônio). Exemplo 50: Os seguintes compostos foram preparados se- guindo o método A usando tricloreto de alumínio ou outros reagentes de a- lumínio adequados e a porção fenila substituida apropriada como ilustrado pelo seguinte procedimento- 5-Benzoil-2-cbro-benzenossulfonamida A uma solução bem agitada de cIoreto de 4-cloro-3-sulfamoil- benzoíla (0,5 g, 1,97 mmol) em 5 ml de cioreto de metileno é adicionado clo- reto de alumlnio (0,485 g, 1,85 mmol). Após 30 min, benzeno (1 ml, 5,72 mmols) é adicionado e a reação é agitada durante 2 h em temperatura am- biente.
A mistura reacional é em seguida vertida sobre gelo, acidificada com HCl a 6 N e extraída três vezes com dietil éter.
As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo.
O resíduo resultante é purificado por meio de cromatografia de sÍlica-
gel para produzir 40 mg (69%) do composto título como um sólido castanho.
' MS (m/z): 294 (M-l). Analíticos calculados para C13H1oC|NO,S: C, 52,8; H, 3,41; N, 4,74- Encontrado: C, 52,62; H, 3,21; N, 4,72.
2-C]oro-5-(4'-eti|-bifeni|A-carboni|)-benzenossulfonamida
D Q
O ,, I : " " CL §ED'ÈÈ ,, | : L :, """'": A : I" l o=9=o —si- o=S—o —Si— Cl r OH l NH, NH, o=S=o l NH2 5 MS (m/z): 310 (M-l). Analíticos calculados para C13H10C|NO4S: C, 50,09; H, 3,23; N, 4,49. Encontrado: C, 49,91; H, 3,18; N, 4,44.
2-CIoro-5-(4'-alilóxi-benzoü)-benzenossulfonamida h,n^S9 O i: çrví, MS (M-l) 350. 5-(4-Bromo-benzoil)-2-cloro-benzenossulfonamida fi O ,,i :,J " . Qi C CÀ,, O=S=O o=S=o NH, 1 NH, 10 MS (m/z): 448 (M-l)- Analiticos calculados para C,3H9BrC[NO3S: C, 41,68; H, 2,42; N, 3,74. Encontrado: C, 41,69; H, 1,99; N, 3,56.
5-(4-terc-Buti|-benzoi|)-2-c[oro-benzenossu|fonamida
O
O ':±,?, "'" ' "1,( =C Caj 8 H,N-fj=o
O MS (m/z): 352 (M+1). 15 2-Cloro-5-(4-cic!opropil-benzoil)-benzenossuNonmida
O O QiÇj O=S=O "+ ' ~'iAyl:À
I NH2 °=F=° NH, MS (m/z): 334 (M-l). Analíticos calculados para C16H14ClNO3S: C, 57,23; H, 4,2; N, 4,17. Encontrado: C, 56,69; H, 4,13; N, 4,01.
2-Cloro-5-(4-ciclopentil-benzoil)-benzenossulfonamida Íl o I ~ Cl I ~ AlCl,, DCE \ i \
P Cl" i " ~^O ,,. d-rt Cl- >" \" O=f=O o=i=o nh, i nh2 MS (m/z): 364 (M"1). Analíticos calculados para C18H18C|NO3S: 5 C, 59,42; H, 4,99; N, 3,85. Encontrado: C, 59,28; H, 4,76; N, 3,83.
2-Cjoro-5-(4-cic|oexi|-benzoi|)-benzenossu|fonalnida ? O CI I i CI + L: AiCl, l~ I~ o=S=o U CH,C,: c|"o:g:o "^^" l NH, ÀH, 'H RMN (400 MHz, DMSO); ¢i 1,3-1,8 (m, IOH), 2,6-2,7 (br, IH), 7,4 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,80 (m, 3H), 7,88-7,92 (m, IH), 8,28 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (m/z): 376 (M-l). Analíticos calculados para C,gH,0C|NO,S: C, 60,39; H, 5,33; N, 3,71. Encontrado: C, 60,53; H, 5,08; N, 3,46.
2-Cloro-5-(4-ciano-benzoil)-benzenossulfonamida
O O ,, c " + Cl,, o=b=o às ,,í,jüj,, O=S=O
I t NH, NH, 'H RMN (400 MHZ, CDCl3):C]5,3 (br, 2H), 7,75 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,97 (m, IH), 8,45 (d, 1H, J =2 Hz). MS @/Z): 319 (M-l). 5-(2-Bromo-4-metil-benzoil)-2-cloro-benzenossulfonamida m o Br o Br I ~ Cl \ AlCl, » ~ I \ Cl" y + à~ ^ CH,C!, C< L/ ~^ o=s=o l o=s=o
I nh, nh, MS (m/z): 386 (M-l). Analíticos calculados para C,4H11BrClNO3S: C, 43,26; H, 2,85; N, 3,6. Encontrado: C 43,19; H, 2,83; N, 3,60.
5-(4-Bromo-2-metil-benzoil)-2-cloro-benzenossulfonamida o Br o ^Jlc! ~ AlCl, I ~| \ > ClA? + lL ^ CH,Cl, Cl- >ii CAB, o=s=o
I o=s=o i nh, nh, MS (m/z): 386 (M-l). Analiticos calculados para C14H11BrC|NO3S: C, 43,26; H, 2,85; N, 3,6. Encontrado: C 43,07; H, 2,86; N, 3,60.
2-C|oro-5-(2muoro-4-metóxi-benzoi{)-benzenossu|fonamida f o ~ o f J i " G"^o" i "C " Cl"çj g AlC!,, dcÊ cj" YJ 'L ^0" nh, o=s=o i nh, MS (m/z): 342 (M-l).
2-Cloro-5-(3-fluoroA-hidróxi-benzoil)-benzenossulfonamida ~ °C "O> ~°~' c<y Et,l\lCl, DCE Cl' !" i OH " O=S=O O=S=O 2) TFA, DCM I
I NH, NH, MS (m/z): 330 (M"1). Analíticos calculados para C13H9ClFNO4S: C, 47,35; H, 2,75; N, 4,25. Encontrado: C, 47,47; H, 2,67; N, 4,07. M.P. 206- 208°C. 2-C|oro-5-(2,4-dimetóxi-benzoi|)-benzenossu|fonamida r O Oj I \ Cl \ AlC!,, dce í^^^j Qt ~->J " <^O °'° "'· ,,+ » <^O O=S=O I o=S=o l j NH, NH,.
MS (m/z): 356 (M"1). Analíticos calculados para C15H14CINO5S: C, 50,64; H, 3,97; N, 3,94. Encontrado: C, 50,49; H, 3,72; N, 3,91.
2-Cloro-5-(2-HuoroA-hidróxi-benzoiI)-benzenossulfonamida f JC," 1\) O'¢< r ° I '" CI" r AlCl,, DCE , Cl" "J% "^OFI o=s=o o=s=o ÁH, 2) TFA, Et,Sil-l, DCM Nh, MS (m/z): 330 (M"1). Analíticos calculados para C13H9ClFNO4S:
5. C, 47,35; H, 2,75; N, 4,25. Encontrado: C, 47,36; H, 2,65: N, 3,99. M.P. 183- 185 °C.
5-(BifenilA-carbonil)-2-cloro-benzenossulfonamida Íl o \ Cl \ AlCl,, DCE, \ \ c'" ' t ' "üí: =Cl^( """"r> o=s=o ~ o=S=o l l NH2 nh, MS (m/z): 370 (M-l).
2-C|oro-5-(4Lmeti|-bifeni|-4-carboni|)-benzenossu|fonamida ¶ O ~"C| l ~ AICI,, DCE I W I ~ c/Y' " ~"^r> 0 C- R"- Cl" 7" "" I" o=S=o " ji\ ^, o=S=o ~^' [ NH, NH, MS (m/z): 384 (M-l). Analíticos calcufados para C20H16C|NO3S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 61,92; H, 3,91; N, 3,54. 2-C|oro-5-(2'-nuoro-bNeni|A-carboni|)-benzenossu|fonmida
107'
O » I ~ Cl I ~ F "'"ã-, " ""c, ec,-,!,è, ct,jj NH, [ NH, MS (m/z): 388 (M-l). Analíticos calculados para C19H13ClNO3S: C, 58,54; H, 3,36; N, 3,59. Encontrado: C, 58,31: H, 3,50; N, 3,52.
2-C|oro-5-(4'-nuoro-bifenilA-carbonil)-bewenossulfonamida
O
O C "' +!m I" I" "'" ' O=S=C)
I 'F ' ' " y°-r°"^r ~^, NH, NH, MS (m/z): 388 (M-l). Analíticos calculados para C19H13ClNO3S: 5 C, 58,54; H, 3,36; N, 3,59. Encontrado: C, 57,7; H, 3,23; N, 3,46. . 2-Cloro-5-(4'-c|oro-bifenilA-carbonjI)-benzenossu|fonamida ¶ O [ "r^"' - í^"j A'"'3- ""' J), Ci" Y"' </ ~ " Cl^ W . o=S=o " ji\ ^ o=9=o ] Cl NH, " Cl NH, MS (m/z): 405 (M-l). Analíticos calculados para C19H13C|2NO3S: C, 56,17; H, 3,22; N, 3,45. Encontrado: C, 55,99; H, 2,92; N, 3,41.
5-(3°-Bromo-bifeni|A-mrbonil)-2-cloro-benzenossu|fonamjda 'U" e AlCl, ÁL> 'CL " } D"' "tt, <AÇ"'
I NH, C AB, NH, . 10 MS (m/z): 448 (M-l). Analíticos calculados para C19H13BrClNO3S: C, 50,63; H, 2,91; N, 3,11. Encontrado: C, 50,58; H, 2,89; N, 2,86.
5-(4-Azepan-1-ikbenzoil)-2-cloro-benzenossulfonamida
O çr' " ('"J @2 CLt 3, "jjj)" a ' : b,> DCM Q=S=O f
N
'H RMN (400 MHZ, CDC|3): q 1,57 (br, 4H), 1,80 (br, 4H), 3,55 (t, " 4H, J = 4HZ), 5,18 (s, 2H), 6,90 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,70 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,43 (s, IH). MS (mlz): 393 (M+1).
Analíticos calculados para C19H2,C|N2O,S: C, 58,08; H, 5,39; N, 7,13. En- 5 contrado: C, 58,10; H, 5,21; N, 6,89.
2-Cloro-5-(naftaleno-2-carboni])-benzenossu[fonamida Á!LCi ,^,^,, ~ o I \ \ I lj " [I À A A'Cl,, dce c'" I -~- octo rt m c<'>" ~"^> o=s=o o=S=o nh, ] nh, MS (m/z): (M-I) 344.
2-Cloro-5-(2,3-d i-hidro-l H-indok5-carbonil)-benzenossulfonamida ¶ O NaOH "> ~ g cr>Y' N' HOH c,A ,,J l|~ IJ-~N
H o=S=o íj— " o=l=o í O NH, NH, 10 MS (m/z): 335 (M-l). Analíticos calculados para C15H13ClN2O3S: C, 53,49; H, 3,89; N, 8,32. Encontrado: C, 53,50; H, 4,08; N, 7,34- M.P. 55- 56 2-Cloro-5-(1H-indok3-carbonii)-benzenossulfonamida o o ,==', I i CI _ Et,l\lCl : " \ "Yj » Cl "r " ,| \ / dcm Cl "^ n h n' o=1=o o=s=o h , [ nh, nh, MS (m/z): 333 (M-l). Analíticos calculados para C15H11ClN2O3S: 15 C, 53,82; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 53,84; H, 3,22; N, 8,31.
Exemplo 51: Os seguintes análogos foram preparados pelo método B a menos que de outra maneira observados.
2-Cloro-5-(3-metiPbenzoil)-benzenossulfonamida
I =< f n8uü, 1) 3-bromoto!ueno THF, -78C I ~ ~ y Cl" i 2)MnO,, THF cr- ">A l|w ^ o=S=o re¶uxo o=S=o l l NH, NH, MS (m/z): 308 (M-l). Analíticos calculados para C14H12C|NO3S: C, 54,28; H, 3,9; N, 4,52. Encontrado: C, 54,31; H, 3,67; N, 4,41. 2-C|oro-5-(4-trimetilsi|ani|etini|-benzoi|)-benzenossulfonamida Br
O fl ~ cÁ)'^L· ,,- C C| , O=S=O o=9=o Si ) I NH, / " ""' "7'" MS (m/z): 390 (M-l). Analíticos calculados para C18H18C|NO3SSi: C, 55,16; H, 4,63; N, 3,57. Encontrado: C, 55,11; H, 4,43; N, 3,44. M.P. 206- 208 "C. 2-Cloro-5-(4-pirrok1-il-benzoil)-benzenossulfonamida
O ,ÁJ"íÀ,1 O=S=O
I L=j NH, 'H RMN (400 MHz, cDcb): q 5,18 (s, 2H), 6,40 (t, 2H), 7,15 (t, 2H), 7,50 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (dd, IH), 8,50 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (m/z): 359 (M-l). Analiticos calculados para C17H13ClN2O3S: C, 56,59; H, 3,63; N, 7,76. Encontrado: C, 56,64; H, 3,85; N, 7,36. 2-Clor+&(1Hjndol-5-carbonil)-benzenossulfonamida
O ,, l Í "' OH B' - Br _-<, °=7" n-BuLi l i \\ nh, 7 N/ TBSCI 3 H N' t-8u" c/Y" N' \ "lr si— ÁH, o=S=o A'—
TPAP
NMO Peneiras 4A ,, çnçç =_ ,,ÁJ" "MK O=S=O \ l NH, °='=° "r
I NH2 MS (m/z): 335 (M+1)- Analíticos calculados para C15H11C|N2O3S: C, 53,82; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 52,39; H, 3,04; N, 7,64. M.P. 65- 66 °C.
Exemplo 52: Os seguintes análogos foram preparados pelo método C a 5 menos que de outra maneira observados.
5-(4-Butil-benzoil)-2-cloro-benzenossulfonamida Br o o ,,j ÇC; + G — ,,>C t> o=s=o i > o=9=o i nh, NF|2 MS (m/z): 350 (M-l). Analíticos calculados para C17H18C|NO3S: C, 58,03; H, 5,16; N, 3,98. Encontrado: C, 58,06; H, 4,86; N, 3,73.
2-C|oro-5-(4-dietilamino-benzojl)-benzenossu|fonam ida o o ,, ' : t; ' "jci,~ 2> aj7'tL,~ O=f=O L ç'=f=O < nh, nh, 'H RMN (400 MHZ, CDC|3): S 1,25 (t, 6H, J =2 HZ), 3,45 (q, 4H, J =2 Hz, J =1 Hz), 5,17 (s, 2H), 6,65 (d,2H, J = 8 Hz), 7,64 (d. 1H,j= 8 Hz), 7,72 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,86 (d, 1H, j = 8 Hz), 8,41 (s, IH). MS (m/z): 367 (M"1).
2-CIoro-5-(4-diali|amino-benzoj|)-benzenossu|fonamjda # 7çl,, '" "Br :::- 7CLn" '"" . wjyj '43n " I thf o=s=o Üh. Í 'H RMN (400 MHZ, CDCij: q 4,02 (br, 4H), 5,20 (m, 6H), 5,85 (m, 2H), 6,7 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H, J = 2 Hz), 8,4 (d, 1H, J =2 Hz). MS (m/z): 391 (M"1) 5 5-[4-(4-Benzil-piperidin-1-i1)-benzoi|]-2-cloro-benzenossulfonamida HPLC de fase reversa (Nucleosii 100-5 C18, gradiente de 10- >100% de CH3CN em 5 min) temperatura ambiente = 5,55 minutos- MS (m/z): 470 (M"1).
2-CÍoro-5-(4-mono|inA-i|-benzoiÍ)-benzenossulfonamida o n" $ » - 'JÇL,, " c;ij 'B,'j[" "JCLnT "tjfI°" c,í7°"CLN-> tolueno Go thf o¶=q
N Lo - 10 'H RMN (400 MHZ, CDC|3): éi 3,36 (t, 4H, J = 4HZ), 3,87 (t, 4H, J = 4Hz), 5,18 (s, 2H), 6,90 (d, 2H, j = 8 Hz), 7,66 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,43 (s, IH)- MS (m/z): 381 (M"1)- 2-Cloro-5-[4-(2-oxo-azetidin-1-il)-benzoil]-benzenossulfonamida HPLC de fase reversa (Nucleosil 100-5 C18, gradiente de 10- 15 "100% de CH3CN em 5 min) temperatura ambiente = 5,17 minutos. MS (m/z): 365 (M"1).
Preparação de 4-benzil-1-(4-bromo-fenil)-piperidina: Uma mistura de 1-bromo-4-iodo benzeno (0,500 g), 4-benzil- piperidina (0,25 ml), sódio-terc-butilato (0,238 g), tris(dibenzilidenoacetona) 20 dipaládio (0,016 g) e racemato de 2,2'-bis/difenilfosfino)-1,1'-binaRila (0,018 g) é dissolvida em tetra-hidrofurano e agitada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo resultante é car- regado sobre celita e purificado por cromatografia de sÍlica-gel (4:1 hexa- nos/acetato de etila) para fornecer 4-benzil-1-(4-bromo-fenil)-piperidina como 25 um xarope amarelo-claro. MS (m/z): 331 (M+1).
5-(3H-Benzoimidazol-5-carbonil)-2-cloro-benzenossulfonam ida O composto título é preparado por métodos análogos iniciando de 6-bromo-1H-benzoimidazol. MS (m/z): (M-l) 334; Rf 0,17 (9:1 cbreto de metileno/metanol)- 5 2-CIoro-5-(1-metil-1 H-indol-5-carbonil)-benzenossulfonamida Br Naki 1) tBuLi O loçieto de metila B' THF 'L^#' "' '^'\ " Ái:7-°-' ,,- Cj lL J~,/ µ \ "' j o=l=o O=S=O [ ÁH, NH, MS (m/z): 347 (M-l)- Analíticos calculados para C16H13C|N2O3S: C, 55,09; H, 3,76; N, 10,16. Encontrado: C, 54,85; H, 3,58; N, 7,65- 2-Cloro-5-[1-(3-metil-butil)-1 H-indo|-5-carboni|l-benzenossulfonamida NaH 1) t8u!.i Q 1-iodo-3-metil b' "a-,:i'"': "ji7í b' butano C~n' N" H
THF L MS (m/z): 403 (M-l). Analíticos calculados para C20H21C!N2O3S: C, 59,33; H, 5,23; N, 8,76. Encontrado: C, 59,04; H, 5,10; N, 6,91. Procedimento típico para a formação de 4-(4-cloro-3-sulfamoil- benzoil)-N-alquil-benzamidas Ácido 4-(4-cloro-3-suifamoiI-benzoil)-benzoico
O O "> ""'Í ajC ~ ^> KMnO, piridina t/H,O cê"Y
L IÃ WOH O=S=O O=S=O O I 1 NH, NH, Uma mistura de 500 mg de 2-cloro-5-(4-metil-benzoil)- benzenossulfonamida (1,61 mmol, 1 equivalente) em piridina/água (80/20 ml) é refluxada quando 5 g de permanganato de potássio são adicionados em porções- Após as adições serem completadas, a reação é refluxada du- rante 3 h. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, filtrada e o fil- trado é concentrado em vácuo. O resíduo é acidificado com HCl a 1 N, extra- Ído com acetato de etila e os extratos orgânicos combinados são Iavados com uma solução de cloreto de sódio saturada, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados em vácuo para fornecer 450 mg do composto título como um sólido branco. MS (m/z): 338 (M-l).
Exemplo 53: 4-(4-Cloro-3-sulfamoiMbenzoil)-N-propil-benzamida o o ~~^ ,, j, a l|, lmol1 . 1)(coci), ,Á,J Cl~ h O=¢=O Õ 2) propilamina O=f=O O nh, nh, 5 Uma suspensão de 1,2 g de ácido 4-(4-cloro-3-sulfamoil- benzoil)-benzoico (3,54 mmols, 1 equivalente) em 20 ml de diclorometano é agitada em temperatura ambiente quando 898 mg de cloreto de oxalila (7,08 mmols, 2 equivalentes) são adicionados gota a gota seguido pela adição de 2 gotas de N,N,-dimetilformamida. A mistura reacional é agitada em tempe- lO ratura ambiente durante 2 h e em seguida concentrada em vácuo. O cloreto ácido resultante é usado diretamente na próxima reação em etapas sem ou- tra purificação.
A uma solução agitada de 200 mg de cioreto ácido (0,56 mmol, 1 equivalente) em 10 ml de diclorometano são adicionados 132 mg de propi- lamina. A reação é agitada em temperatura ambiente durante 18 h- A reação é acidificada com HCl a 1 N e extraída com diclorometano- Os extratos or- gânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados em vácuo. Após purificação por cromatografia rápida, 120 mg do produto são obtidos como cristais brancos (produção de 56%). 'H RMN (400 MHZ, CD- C|3): Q 1,0 (t, 3H, j = 7 Hz), 1,7 (q, 2H, J = 7 Hz), 3,4 (t, 2H, j = 2 Hz), 7,75- 8,43 (m, 7H)- MS (m/z): 387 (M"1)- Analíticos calcujados para C,,H,,CIN,O,S: C, 53,61; H, 4,50; N, 7,36. Encontrado: C, 53,28; H, 4,42; N, 7,34.
Os seguintes compostos foram preparados de uma maneira aná- loga.
4-(4-Cloro-3-suIfamoil-benzoil)-N-fenil-benzamida
O O 1) (COCl), "Y"> c<Y" L4>" '¢¢o '"Yyj > 2) PhNH, O=S=O
I
O NH2 NH, 'H RMN (400 MHZ, DMSO): tj 7,10 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,35 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,75-7,98 (m, 6H), 8,08 (d, 2H, j = 8 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (m/z): 415 (M+1). Analíticos calculados para C21H17ClN2O4S: C, 57,90; H, 3,64; N, 6,75. Encontrado: C, 57,89; H, 3,42; N, 6,63. 5 N-Benzi|-4-(4-c|oro-3-su|famoi!-benzoil)-benzamida o o CAJ i~ : OH 1) (COCl), > 2) PhCH,NH, c,>Ç^OyM-R O=G=O O O=S=O
I
O NH, NH2 e 'H RMN (400 MHZ, cDcb): 6. 4,61 (br, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H), ' 7,75-8,05 (m, 4H), 8,42 (m, IH)- MS (m/z): 427 (M-l). Analíticos calculados . para C21H17C|N2O4S: C, 58,81; H, 4,00; N, 6,53. Encontrado: C, 58,53; H, 4,02; N, 6,43. " 10 4-(4-Cloro-3-sulfamoil-benzoiI)-N-(4-fenil-butil)-benzamida
O O ll Gl ; <)-Y" s:çfnY) O=S=O O NH, NH, 'H RMN (400 MHZ, CDC|3): q 1,70 (m, 4H), 2,75 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,55 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,22 (s, IH), 7,15 (m 4H), 7,70-7,89 (m, 7H).
MS (m/z): 471 (M"1). Analíticos calculados para C24H23C|N2O4S: C, 61,21; 15 H, 4,92; N, 5,95. Encontrado: C, 61,53; H, 5,28; N, 5,91.
N-tem-BuÜlA-(4-cloro-3-sulfamoil-benzoil)-benzamida o o I~ ~ 1)(coc|)2 l~ ~ Qoh - " r' || 2, Yh "- gÇ' 'mjOm o=yo o ' o=S=o l Ô /| nh2 nh, 'H RMN (400 MHz, MeOD): S 1,48 (s, 9H), 7,75-7,98 (m, 6H),
8,42 (d, 1H, J = 2 Hz). MS (m/z): 395 (M"1). 2-C|oro-5-[4-(pikoIidina-1Karboni1)-benzoi[1-benzenossulfonamida o o 'joH 'Tll! ' : G<á-/' "<Y ll ') r"\ "' o=s=o [ o HN~/ o=s=o o i nh, nh, 'H RMN (400 MHZ, CDClj: q 1,88-2,05 (m, 4H), 3,40 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,55 (br, IH), 3,65 (t, 2H, J = 6,5HZ), 5,31 (s, 2H), 7,58-7,99 (m, 6H), 8,48 (d, 1H, j = 2 Hz). MS (m/z): 393 (M"1). Anallticos calculados para C,8H,,C|N2O,S: C, 55,03; H, 4,36; N, 7,13. Encontrado: C, 55,24; H, 4,29; N, 7,45. 4-(4-Cloro-3-sulfamoil-benzoil)-N-fenetil-benzamida
O ~^Y> H,N c<Y O=S=O t '^-"'
O > Cl,';:t1,L-C NH, CH,C|2 NH2 'H RMN (400 MHz, CDClj: q 3,00 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 5,22 (S, 2H), 6,27 (br, IH), 7,2-7,35 (m, 5H), 7,72 - 8,0 (m, 6H), 8,45 (S, IH)- MS (m/z): 443 (M"1). Anallticos calculados para C22H19C!N2O4S: C, 59,66; H, 4,32; N, 6,32. Encontrado: C, 60,00; H, 4,71; N, 6,13. Procedimento típico para acoplamentos Suzuki de 5-(4-bromo-benzoil)-2- cloro-benzenossulfonamida 2-Cloro-5-(3'-nitro-b ifenil-4-carbonii)-benzenossulfonamida
O O ll
OH O Il + (PPh,),, Ba(OH)2 I i I ~ O c<Y ~^-,, " Ho"èrr'"°" " ojYj L~AíjA:,- O=f=O dioxano/ld,O O=S=O
I NH, NH, Uma mistura de 220 mg de 5-(4-bromo-benzoil)-2-doro- benzenossulfonamida (0,587 mmol, 1 equivalente), 196 mg de ácido 3- nitrobenzeno borônico (1,174 mmol, 2 equivalentes), 556 mg de Ba(OH)2 (1,761 mmol, 3 equivalentes), e 14 mg de Pd(PPh3)4 em água/dioxano des- gaseificado (30 ml/lO ml) é refluxada durante 18 h. A reação é saciada com HCl a 1 N e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, e concentrados em vácuo. Após purifi- cação por cromatografia rápida, 50 mg do composto título são obtidos como sólido branco. 'H RMN (400 MHz, CDCl,,): S 5,2 (br, 2H), 6,18 (br, IH), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,12-7,45 (m, 5H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,90 (dd, IH), 8,41 '5 (S,1H). MS (m/z): 387 (M+1). Os seguintes compostos foram feitos por procedimentos análo- gos 2-C|oro-5-(4-nanaIen-2-i|-benzoil)-benzenossu|fonamida ~u "°Y°' ° I <^ " " " I" " ) " " <^ "ci^" "" I" °='=° l t J o=S=o NH, \J ÁH, l~ MS (m/z): 420 (M-l). Analíticos calculados para C23H16C|NO3S: - 10 C, 65,48; H, 3,82; N, 3,32. Encontrado: C, 65,19; H, 3,97; N, 3,19. M.P. 193- . 195 °C. . 2-C|oro-5-(4-tiofen-2-i|-benzoil)-benzenossujfonam ida
Q Q I" JÇL,+ '°"'"°" -,, çrYÁjs "' ' Í" ' 1= L' O=S=O \_/ O=S: O l l NH, NH, MS (m/z): 376 (M-l). M.P. 146-148 °C.
2-Cloro-5-(4-tiofen-3-il-benzoil)-benzenossulfonamida
OH l fl HO"B>C^S O L / PdCl,(dppf), K,PO, i ljj > C!^Y" B, . Cl I I S o=S=o DME, H,O, refluxo o=S=o L-—l 3h l NF|2 NH2 15 MS (m/z): 376 (M-l)". Analíticos calculados para C17H12ClNO3S2: C, 54,04; H, 3,2; N, 3,71. Encontrado: C, 54,12; H, 3,09; N, 3,52. 2-C|oro-5-(4-piridin-3-i|-benzoj|)-benzenossu|fonamida
O r^r^^ ho^b^oh ^^^i ,,+» <"^, " I" " ,,~J tL. i ~n o=S=o ~A' q=S=o ^ ¢~ » l l nh, nh, MS (m/z): 371 (M-l). Analíticos calculados para C18H13C|N2O3S: C, 57,99; H, 3,51; N, 7,51. Encontrado: C, 58,41; H, 3,49; N, 7,07. M.P. 190- 192 °C.
2-C|oro-5-(4-piridinA-i|-benzoin-benzenossu|fonamida o í^^^i Ho~roH o ^^í^i Qt,t, ' " "' E :> ' ,%, <<'JCJ i nh, nh, 5 MS (m/z): 371 (M-l).
2-C|oro-5-l4-(2-c|oro-piridinA-i|)-benzoi|1-benzenossuRonamida 9 q ho, uOH c<'ç G"l " jt;j ::::h"::c,A: ")Cl O=S=O "N" "Cl Refiuxo O J=o u l i nh, nh, MS (m/z): 406 (M-l). Analíticos calculados para c,8jH,2c|2N2o3s: C, 53,08; H, 2,97; N, 6,88. Encontrado: C, 52,72; H, 3,10; N, 6,97. M-P. 218-220 "C.
2-C|oro-5-(3'-meti|-bifeni|A-carboni|)-benzenossulfonamida o o ~| \ ho~b/oh .j \ \ cl-,jg', <"^B, " Cl - "'",:t, <^C i nh, nh, MS (m/z): 384 (M-l). Analíticos calculados para C20H16C|NO3S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 62,28: H, 3,98; N, 3,45. M.P- 176- 178 °C.
2-C|oro-5-(4'-trif|uorometi|-bifeni!A-carboni|)-benzenossu|fonamida
OH ,, ' ,: C ,, hoÁCL ajCrjCL~ O=S=O CF, o—S=o ÚCF » NH2 3 NH2 MS (m/z): 438 (M-l). Analíticos calculados para C20H13C|F3NO3S: C, 54,62; H, 2,98; N, 3,18. Encontrado: C, 54,63; H, 2,56; N, 3,00. M.P. 117- 119°c.
2-Cloro-5-(4Letil-bifeni!4-carboni])-benzenossulfonamida
O OH y i " '°ÁJ =a '<> "" — Cl" y" 'Ãy> O=S=O l o=S=o ll~ /~ NH l ' nh, 5 MS (m/z): 398 (M-l). Analíticos calculados para C21H18ClNO3S: C, 63,07; H, 4,54; N, 3,5. Encontrado: C, 63,14; H, 4,35; N, 3,42.
5-(3'-Amino-bifeniM-carbonil)-2-cloro-benzenossuIfonamida
O O
OH ,<-y L,^,, "o"g7Cr"' ,,.J : C ,,, O=S=O · O=S=O jl I i NH, NH2 MS (m/z): 385 (M-l). Analíticos calculados para C19H15C|N2O3S: C, 58,99; H, 3,91; N, 7,24- Encontrado: C, 59,30; H, 3,78; N, 7,33. M.P. 228- 230 °c.
N-[4'-(4-Cloro-3-su!famoil-benzoi|)-bjfenil-3-i|]-acetamida
O O OH H Pd(PPh ), ~ ^ " ,o-Q'Y z ,, .A » t|-^Crgr ci^t Br Lj O Ba(OH) , O¶=O ' o=9=o [ .d Q NH, Dioxano/H2O NH, 'h rmn (400 mhz, cdc[3): q 2,23 (s, 3h), 5,2 (s, 2h), 7,38-8,0 (m, IOH), 8,5 (s, IH). MS (m/z): 429 (M+1). Analíticos calculados para C,,H,,ClN2O4S: C, 58,81; H, 4,00; N, 6,53. Encontrado: C, 58,99; H, 3,90; N, 6,19.
Ácido 2-c|oro-5-(3'-hidroximeti|-bifeniMKarbonil)-ben=nossu|fôniw
O ^^^J ~ÁY> OFl ,,>I> A ó, iA ,, · ,^ço, . (PPH,),. Ba(OH), Cl , A .Y- mCroH l| I DiQxanD/H2O O=S=O O=S=O ÒH
ÒH 'H RMN (400 MHZ, CDCl3): Õ. 4,81 (S, 2H), 5,17 (S, 2H), 7,40- 7,90 (m, 9H), 8,01 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,53 (S, IH). MS (m/z): 400 (M-l).
2-C|oro-5-(4'-fomi|-bifeni|A-carboni|)-benzenossulfonamida
OH O Ho"'f CK-' ,~ÀY>
O
O C]~ Br PdCl,(dppf), K,PO, Ci^> <1 ~ o=S=o " o=S=o " d~ ^,r ÁH, DME, H,O, refluxo I 5 3h NH, Õ MS (m/z): 398 (M-l). Ácido 4'-(4-cIoro-3-suifamoil-benzoil)-bifenilA-carboxílico
OH
I g '^C~°~ ° ,,, i ÍJ LÁ,, PdC,,,d,,,,:,O, ,,, Ç CÀy> > o=S=o DME, H,O, ,e,l,m o=S=o < /J~oh | nh, 3h nh, Õ MS (m/z): 414 (M-I). Analiticos calculados para C20H14C|NO5S: C, 57,76; H, 3,39; N, 3,37. Encontrado: C, 57,45; H, 3,05; N, 3,25. Metil éster de ácido 4'-(4-cloro-3-suIfamoiI-benzoi|)-bifeni|A-carbDxÍ|ico ¶h ¶ '°"' IJJyo, o c<>t ~^,, 'dCl,(dPPf),:,'°: Cl" Ç CJY> O=S=O DME, H,O, reMixo o=S=o i!~ A>,<o~ j i nh, 3h nh, Õ MS (m/z): 428 (M-l ). Analíticos calculados para C21H16C|NO5S2: C, 58,67: H, 3,75; N, 3,26. Encontrado: C, 58,29; H, 3,72; N, 3,20.
5-(3'-Benzilóxi-bifenilA-carbonil)-2-cloro-benzenossuifonamida oh 1
C lí tio> l i O O c<Y" o=S=o ~~,, ""'2("")ç '3'°: ,,jç7aT~ò DME H,O, [eRUxa o=S=o lL. » Áh, 3h Rh, MS (m/z): 476 (M-l)- 2-Cloro-5-(2'metü-bifeniIA-carbonil)-benzenossuIfonamida o Ho~b«oh o c"^Y" "Br" " " J) oA=o </) c'" i " , ", o=S=o à~ .,j nh, [ NHz MS (m/z): 384 (M-l). Analíticos calculados para C20H16ClNO3S: C, 62,25; H, 4,18; N, 3,63. Encontrado: C, 62,64; H, 4,18; N, 3,63. M.P. 98- 5 100 °C.
2-Cloro-5-(3'-trif|uorometi|-bifeni1-4-carboni|)-benzenossu|fonamida o o oh ,Ç C,,, HoÁCr"3 ,, C L: ~ o=1=o - o=9=o K^>' l nh, nh2 Cf3 MS (m/z): 438 (M-l). Analíticos calculados para C20H13C|F3NO3S: C, 54,62; H, 2,98; N, 3,18. Encontrado: C, 55,27; H, 2,97; N, 2,84. M.P. 75- 77°C.
' 10 Os dois exemplos seguintes foram também sintetizados por meio de acoplamento cruzado mediado por paládio.
2-Cloro-5-(4-etinil-benzoil)-benzenossuifonamida l? o c<C 'C< , — >-: "ÁÀ.>, o=ro /s< o=f=o NFl2 NH2 MS (m/z): 318 (M-l). Analíticos calculados para C15H10C|NO3S: C, 56,34; H, 3,15; N, 4,38. Encontrado: C, 56,19; H, 2,88; N, 4,24. M.P. 147-
149 °c.
2-Cloro-5-(4-fenilamino-benzoii)-benzenossulfonamida o o ,, Ji7jC1,, , X' _ ,,AJ Cl,, O=S=O i à~ » o=¢=o iI nh, NH, Gi 'H RMN (400 MHz, CDC|3): à 5,2 (br, 2H), 6,18 (br, IH), 7,02 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,12-7,45 (m, 5H), 7,6-7,8 (m, 3H), 7,90 (dd, IH), 8,41 (s,1H). 5 MS (m/z): 387 (M+1)- Exemplo 54: Síntese geral de análogos de indazol o o ,,£1,, - ,A, = JÇÇR' Z ,,jCC" Refluxo Br OH F==\
O H
O PhCH,NHNH, =' ,,iç^Ctf) 'Zz?cij;' 'C';' NaOAc, Xilenos ""yf Rl O=;O " \,, NH2 O=S=O | Ni12 Ri Um procedimento típico para redisposição de acilação Fries A uma solução de 3-bromofenol (1,0 equivalente) em cloreto de metileno (5 vol) é adicionado cloreto de alumínio (1,5 equivalente) seguido por cloreto ácido (1,0 equivalente). A mistura é aquecida até o refluxo duran- te 2-3 h, resfriada para a temperatura ambiente, e a mistura é vertida lenta- mente em um béquer contendo gelo e HCl a 2 N e extraída com cloreto de metileno. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para um sólido cru, que é purificado por cro- matografia rápida. Procedimento qeral para formação de mesilato A uma solução de fenol (1,0 equivalente) em diclorometano (5 vol) é adicionada trietilamina (2,0 equivalentes). A solução resultante é res- friada para O°C e cloreto de metilsulfonila (1,1 equivalente) é adicionado gota a gota. A reação é agitada em temperatura ambiente durante (30 minutos a
18 h), vertida em HCl a 1 N e extraída com diclorometano. Os extratos orgâ- nicos combinados são secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concen- trados para fomecer o produto cru, que é puiificado por cromatografia rápi- da. 5 Procedimento qeral para formação de indazol O mesilato (1,0 equivalente) é combinado com o sal de HCl da hidrazina de benzila (1,5 equivalente) e acetato de sódio (3,0 equivalentes) em xilenos (6 VOI). A mistura é aquecida até o refluxo em um aparato Dean- Stark até a conclusão. A reação é resfriada para a temperatura ambiente, vertida em HCl a 1 N e extraída com tolueno. Os extratos orgânicos combi- nados são secados sobre sulfato de sódio e concentrados para fornecer o indazol cru que é purificado por cromatografia rápida. Procedimento qeral para N-desbenzilação Benzil-indazol é dissolvido em dimetásulfóxido e terc-butóxido de potássio (solução a 1 M em tetra-hidrofurano) é adicionado em temperatura ambiente. Oxigênio é em seguida borbulhado na solução durante 5 minutos. A reação é deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 h. A reação é saciada com cloreto de amônio saturado aquoso em seguida extraída três vezes com aceitato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre suífato de sódio, e concentrados. Purificação por cromatografia rápida fornece o indazol desprotegido. Exemplo 55: 2-Cloro-5-(3-etil-1 H-indazol-6-carbonil)-benzenossulfonamida o
H Cl~ CC::N O=S=O
I NH, 'H RMN (400 MHZ, CDC6):Q 1,45 (t, 3H, J = 8 HZ), 3,06 (q, 2H, J = 8 HZ),5,24 (2H),7,57 (d,1H,j =0,16 Hz),7,71 (d, 1H, J =0,16 HZ),7,86- 7,82 (m, 4H), 8,52 (S, IH). MS (m/z): 364 (M"1). Exemplo 56: 2-Cloro-5-(3-metil-1 H-indazol-6-carbonü)-benzenossulfonamida
O
H I~ I ~ N·N Cl" j» ~ij~" O=S=O l NH, 'H RMN (400 MHz, MeOD). S 2,61 (s, 3H), 7,54 (m,1H), 7,78 (IH), 7,88 (IH), 7,98 (IH), 8,48 (ls, IH). MS (m/z): 350 (M"1)- Exemplo57:2-Cloro-5-(3-isopropil-1 H-indazol-6-carbonil)-benzenossulfona- mida
O ,µCr^CLf:N O=Ç=O NH, 'H RMN (400 MHz, CDC|3): S 1,48 (d, 6H, J = 8 Hz), 3,47 (m, IH), 5,24 (m, 2H), 7,55 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 4Hz), 7,86-7,89 (m, 2H), 8,01 (d, 1H, J = 4 Hz), 8,52 (s, IH). MS (m/z): 378 (M"1). Exemplo58:5-(1-Benzil-3-eti|-1H-indazo|-6-carboni|)-2-cloro-benzenossu|fo- namida ,Ág6:g O=S=O
Í NH2 'H RMN (400 MHZ, CDC}3): S 1,35 (t, 3H, J = 7,7 HZ), 3,06 (q, 2H, J = 7,7 Hz), 5,15 (m, 2H), 5,58 (2H), 7,19 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,28-7,86 (m, 8H), 8,48 (d, 1H, J = 4 Hz). MS (m/z): 454,1 (M"1). Exemp[o59:2-Cloro-5-[3-(2-ciclopenti|-eti|)-1H-indwol-6-carboniI]-benzenos- sulfonamida
O
H QÁ< ÇÇN O=S=O ( NH2 'H RMN (400 MHZ, cDcb): 6 1,25 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,85 (m, 5H), 3,03 (t, 2H), 5,34 (s, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,70 (d, 1H ), 7,83 (m, 2H), 8,0 (IH), 8,5 (s, IH). MS (m/z): 432 (M"1). A tabela 1 abaixo mostra a atividade inibitória (valores de |C50) de compostos representativos para MMP02 e MMP13. Tabela 1. Exemplo Nome IUPAC MMP02 MMP13 MW NNV N° IC® (µM) ICéo (µM) (Cajculado) (Enconbado 1 3-(4-Metóxi-benzoil)-benze- 1,92 2,49 291,33 290 nossulfonamida (M-l) 2 2-Fluoro-5-(4-metóxi-ben- 2,41 1,59 309,32 308 zoil)-benzenossulfonamida (M-l) 3 2-CIoro-5-(4-metóxi-benzoil)- 5,18 2,02 325,77 326 benzenossulfonamida (M"1) 4 2,3-Difluoro-5-(4-metóxi-ben- 4,68 5,73 325,77 zoil)-benzenossulfonamida 326 (M-l) 5 5-(4-Metóxkbenzoil)-2-nitro- 1,06 1,39 336,33 335 benzenossuifonamidà (M-l) 6 5-(4-Metóxi-benzoil)-2-metil- 2,78 4,51 360,22 306 benzenossulfonamida (M"1) 7 5-(4-Metóxi-benzoii)-2-metil- 2,36 3,72 360,22 336 sulfànü-benzenossulfona- (M-l) mida 8 2-Metanossulhnil-5-(4-metó- 4,48 10,74 336,33 352 xi-benzoil)-benzemssu1fo- (M-l) namida 9 2-Metanossulfonil-5-(4-metó- 2,93 11,35 305,36 368 xi-benzoi!)-benzenossulfona- (M-l) mida 10 3-[3-(2-Metil-piridin-4-il)-1 H- 3,4 0,03 391,45 390 I inclo1-6-carbonil] benzenos- (M-l) sulfonamida 11 3A3-[2-(3-Met6xi-prDpj|)-piri- 3,95 0,075 449,53 450 dinA-il]-1 H4ndol-6-carbonil}- (M"1) benzenossulfonamida 12 2-Cloro-5-(4-metóxi-benzoii)- 9,13 3,04 429,93 430,0 N-feoetikbenzenossulfona- (M+1) mida 13 2-C|oFo-N-[2-(4-n®ro-feni|)- 8,8 6,9 447,92 448,0 etil]S{4-metóxi4enzoil)- (M"1) benzenossuifonamida
Tabela 1. Continuação Exemplo Nome IUPAC I MMP02 I MMP13 MW MW N"lCso ÁM _J_ lCm ggv (Caiculado) (Enconbado 14 I 3j3-[2-(3-MorfolinA-il-pro- I 0,8 I 0,01 504,61 505 I pi[)-piridinA-iI]-1H-indol+- (M"1) I carbonil}- enzenossuifonam ida 15 I 2-Cloro-5-(4-hidróxi-benzoil)- I 5,16 I 10 311,75 310 enzenossulfonamida (M-l) 16 I 2-Cloro-5-[4-(2-hidróxi-etóxi)- I 5,94 I 4,9 341,77 342 I benzoü]-benzenossulkna- (M"1)
355,8 354
))) (M-l) 367,85 368 (M+1)
367,85 366 (M-l)
351,81 350 (M-l) 381,88 380 (M-l) 22 5-(4-Bromo-benzoil)-2-cloro- 14 2,05 429,93 430 I benzenossulfonamida (M+1) 23 I 5-(4-BromoTnzoil)-2-cloro- I 4,15 I 0,95 381,88 382 I benzenossul onamida (M"1) 24 l 2-C|oro-5-(3"fmetiI-benzoi|)- i 9,16 l 2,1 395,91 396 I benzenossul onamida (M"1) I 2-Cloro-5-(4-trifiuorometóxi- I 2,17 I 5,3 374,64 448 I benzoil)-benzenossulfo- (M-l) ) namida 26 I YZter+Butil-benzoil)-2- l 17,2 ( 10,53 309,77 308 I cloro-benzenossulfonamida (M-l) 27 I 2-Cloro-5-(4-ciclopropii-ben- I 7,46 : 9,64 379,74 378 I zoj|)-benzenossu|forlamida (M-I) 28 I 2-Cloro-5-(4-cicbpentil-ben- i 4,26 ' 4,49 381,85 350 I zoil)-benzenossulfonamida (M-l) 29 I 2-Cbro-5-(4-cicioexil-ben- I 13,26 11,32 381,85 352 I zoi1)-benzenossulfonamida (M"1) I 2-Cbro-5-(4-trimetilsilanile- ' 1,23 1,69 335,81 334 I tinil-benzoil)-benzenossulfo- (M-l) | namida 31 2-Cloro-5-(4-etinil-benzoil)- ' 10,44 12,41 363,87 370 benzenossulfonamida (M-l) 32 2-Cloro-5-(4-feniletinil-ben- 8,3 10,02 377,89 376 zoii)-benzenossulfonamida (M-l) 33 4-(4-CIoro-3-sulfamoil-ben- >30 2,59 391,95 390 zo11)-N-prop il-benzamida (M-l) 34 4-(4-Cloro-3-sulfàmoil-ben- 2,51 4,71 319,77 318 zo11)-N-fen il-benzamida (M-l) N-Benzil-4-(4-cloro-3-sulfa- 6,89 0,84 395,87 394 moil-benzoil)-benzamida (M-l)
Tabela 1. Continuação Exempb Nome (UPAC MMP02 MMP13 MW MW N° ICéo (µM) lCm (µM (Calculado (Encontrado' 36 4-(4-Cloro-3-sulfamoil-ben- 14,9 8,54 380,85 387 ' zoil)-N-(2-piridin-2-il-etil)- (M"1) benzamida 37 4-(4-Cbro-3-sulfamoil-ben- 22,8 8,9 414,87 415 zoiI)-N-(4-fenü-butil)-benza- (M"1) mida 38 2-Cloro-5-(4-naftalen-2-il- 14,54 8,58 = 427 benzoil)-benzenossulfona- (M-I) mida 39 2-Cioro-5-(4-tiofen-2-il-ben- 13,3 9,06 443,91 442,0 zoil)-benzenossulfonamida (M-I) 40 2-C|orQ-5-(4-tiofen-3-j|-ben- >30 7,06 470,98 471 zoil)-benzemssu1fonamida (M"1) 41 2-Cloro-5-(4-piridin-3-il-ben- >9 7,52 421,91 420 zoil)-benzenossulfonamida (M-l) 42 2-Cloro-5-(4-piridin-4-il-ben- 0,51 1,5 377,87 376 zoil)-benzenossulfonamida (M-l) 43 2-Cloro-5-[4-(2-cloro-piridin- 0,30 0,38 377,87 376 4-il)-benzoil]-benzenossulfo- (M-l) namida 44 2-Cloro-5-(4-ciano-benzoii)- 0,62 0,56 372,83 371 benzenossulfonamida (M-l) 45 5-(2-Bromo-4-metil-benzoil)- 0,053 0,08 372,83 371 2--cloro-benzenossuffonami- (M-l) da 46 5-(4-Bromo-2-metil-benzoil)- 0,15 0,21 407,28 406 2-cloro-benzenossulfona- (M-l) mida ' 47 2-Cloro-5-(3-Ruoro-4-hidróxi- 17,3 11,1 319 %mg benzoil)-benzenossulfona- (M-l) mida 48 i 2 Cloro 5-(2,4 dimetóxi ben- >30 I 25,3 388,67 386 zoil)-benzenossulfonamida (M-l) 49 5-Benzoi!-2-cloro-benzenos- >30 24,8 388,67 386 sulfonamida (M-l) 50 2-Cloro-5-(2-fluoro4-hidróxi- 24,3 21,3 343,76 342 benzoil)-benzenossulfonami- (M-I) da 51 2-Cloro-5-(4-Auoro-benzoil)- 14,6 18,7 329,74 330 benzenossulfonamida (M"1) 52 N-terc-8util-4-(4-cloro-3-sul- 29,1 21,3 355,8 356 famoil-benzoil)-benzamida (M"1) 53 2-Cloro-5-[4-(pirrolidina-1- >30 >30 295,75 294 caFboni|)-benzoi|]-benzenos- (M-l) sulfonamida 54 4-(4-Cbro-3-sulfamoil-ben- 23,4 27,1 329,74 330 zoil)-N-fenetil-benzamida (M"1) 55 2-Cloro-5-(4-hidróxi-benzoil)- 25,5 27,5 313,74 312 benzenDssu[fonamida (M-l) 56 2-Cloro-5-(3-hidróxi-4-metó- >30 26,7 394,88 395 xi-benzoil)-benzenossulk- (M"1) namida
MW (Enconbado) 393 (M"1)
443 (M"1) 370 (M-I) 384 (M-l)
384 (M-l)
438 (M-l)
398 (M-l)
388 (M-I)
388 (M-I)
405 (M-l)
488 (M-l)
387 (M"1)
/ 385 (M-l)
429 (M"1)
400 (M-l)
398 (M-l)
414 (M-l) 428 cloro-3-sulfamoil-benzoil)-bi- I (M-l) fenil-4-carboxílico I 75 2-Cbro-5-(3'-triRuorometil-bi- I >30 ! 25,9 I 439,84 476 fenil4carbonil)-benzenos- (M-l) sulfonamida
Tabela 1. Continuação Exempb Nome JUPAC MMPO2 MMP13 MW MW N° lCsa (µM) lCso (µM) (Calculado (Enconhado 76 5-(Bifènil4-carbonil)-2Aoro- 21,7 12,0 371,85 384 benzenossulfonamida (M-l) 77 2-C[oro-5-(3'-meti[-bifeni|A- 29,1 23,1 385,87 438 carbonil)-benzenossulfona- (M-l) mida 78 ' 2-Cloro-5-(4-dimetilamino- 0,27 0,35 338,82 339 benzoü)-benzenossu1Ona- (M+1) mida 79 2-Cbro-5-(4-dietilamino- 5,72 10,42 366,87 367 benzoil)-benzenossulfona- (M"1) mida 80 2-Cloro-5-(4-pirrolidin--1-il- 0,055 0,113 364,85 365 benzoil)-benzenossulfona- (M"1) mida 81 2-Cbro-5-[4-(2,5-di-hidro- 1,31 1,01 362,84 361 pirrol-1-il)-benzoil]-benzenos- (M-l) sulfonamida 82 2-Cloro-5-(4-pirroF14l-ben- 1,15 0,86 360,82 359 zoil)-benzenossu!fonamida (M-l) 83 2-Cloro-5-(4-piperidin-1-il- 0,87 1,77 378,88 379 benzoü)- (M"1) benzenossulfonamida 84 2-Cloro-5-[4-(3--metil- 1,35 7,54 392,91 393 piperidin-1-il)-benzoil]- (M"1) benzenossulfonamida 85 2Kloro-5-[4-(4-fenil-piperi- 2,05 0,57 454,98 453 d in-1-il)-benzoil]-benzenos- (M-l) sulfonamida 86 5-[4-(4-Benzil-píperidin-1-ü)- "30 7,67 469,01 470 benzoil]-2-cloro-benzenos- (M"1) sulfonamida 87 2-Cloro-5-[4-(4-metil-pipera- 1,74 1,19 393,9 394 I ziri-l Íl)-benzoi1] benzenos (M"1) sulfonamida 88 2-Cbro-5-(4-morfolinA-il- 0,96 1,84 380,85 381 benzoil)-benzenossulfo- (M"1) namida 89 2-Cloro-5-[4-(2-oxo-azetidin- 2,06 3,34 364,81 365 1-il)-benzoil]-benzenossulfo- (M"1) namida 90 5-(4-Azepan-1-il-benzoil)-2- 13,8 10,8 392,91 393 cloro-benzenossulfonamida (M"1) 91 2-Cloro-5-(4-metõxí-benzoií)- "30 22,5 474,92 391 N-j2-(4mitro-fenü)-etil]-ben- (M"1) zenossulfonamida 92 2-Cloro-5-(4-fenilamino-ben- 22,8 20,7 386,86 387 zoil)-benzenossulfonamida (M"1) 93 2-Cloro-5-(naftaleno-2narbo- 26,5 13,71 345,81 344 nil)-benzenossulfonamida (M-l) 94 2-Cloro-5-(indano-5-carbo- 23,5 22,6 335,81 336 n il)-benzenossuRonamida (M"1) 95 2-Cloro-5-(1 H-pirrol-3-carbo- 3,97 6,21 284,72 285 M)-benzenossulfonamida (M+1)
Tabela 1. Continuação Exempb Nome (UPAC MMP02 MMP13 MW MW N° IC$q (µM) lCso (j'M) (Calculado) (Encontrado) 96 2-Cloro-5-(tiofeno-2-carbo- 10 14,7 301,77 300,0 ni1)-benzenossulfonamida (M-l) 97 5-(3H-Benzoimidazol-5-car- 1,21 0,63 335,77 334 bonil)-2-cloro-benzenossuffo- (M-l) namida 98 2-CIoro-5-(2-metil-3ld-bewo- 2,25 8,31 349,8 348 imidazol-5-carbonil)-benze- (M-l) nossulfonamida 99 2-Cloro-5-(3-etil-1H-indazol- 0,27 0,25 363,83 364 6-carbonil)-benzenossuWo- (M"1) namida 100 2-Cloro-5-(3-metil-1 H-inda- 0,26 0,25 349,8 350 zol-6-carbonil)-benzenossul- (M"1) fonamida 101 2-Cloro-5-(3-isopropik1 H-in- 6,35 3,65 377,85 378 dazo1-6-carbonü)-benzenos- (M"1) sulfonamida 102 5-(9H-Carbazd-2-carbonil)- 1,01 2,71 384,84 385 2-cloro-benzenossulfonami- (M"1) da 103 Etil éster de ácido 7-(4-cloro- 0,85 0,36 461,93 462 3-sulfamoil-benzoil)-1,3,4,5- (M"1) tetra-hidro-pirido[4,3-b]indok 2-carboxilico 104 Etil éster de ácido 8-(4-cloro- 21,45 1,9 461,93 462 3-sulfamoil-benzoil)-1,3,4,5- (M+1) tetra-hidro-pirido[4,3-b]indok 2-carboxilico 105 2-Cloro-5-(1-oxo-2,3,4,9-te- 8 9 403,85 tg E tra-hidro-l H-beta-carbolina- 7-carbonil)-benzenossulfo- namida 106 2-Cloro-5-[2-(2,2-dimetil-pro- >2,7 0,95 473,98 472,1 pionil)-2,3,4,9-tetra-hidro-1 H- (M-l) beta-carbolina-6-carbonil]- benzenossulfcmam ida 107 2Zloro-5-(1-metil-2-oxo-2,3, 0,027 0,069 416,89 417 4,9-tetra-hidro-1H-indeno (M"1) [2,1-b]piridina-7-carbonil)- benzenossulfonamida 108 2-Cloro-5-(1-etii-2-oxo-2,3,4, 2,9 4,11 430,91 431 9-tetra-hidro-1 H-indeno[2,1- (M"1) b]piridina-7-carborül)-benze- nossulfonamida ' 109 2-Cbro-5-[4-(2,5-dimetil-pir- 21,8 19,9 406,87 407 rol-1-il)-3-fluoro-benzoil]-ben- (M"1) zenossuifonamida 110 2Kloro-5-(2,3-di-hidro-1H-in- 12,0 16,1 336,8 335 dol-5-carbonil)-benzenossuk (M-I) fonamida 111 5-(1-Benzil-3-etil-1 H-indazol- >30 25,3 453,95 454 6£arboni|)-2-c|orQ-benze- (M+1) nossulfonam ida
Tabela 1. Continuação Exemplo Nome IUPAC MMP02 MMP13 MW MW N° lCm (uM) lCm (µM) (Calculado (Encontrado. 112 2-Cloro-5-[3-(2-cidopentil- 2,95 0,129 431,94 432 etil)-1 H-indazol-6«arboMI]- (M+1) benzenossulfonamida 113 2-Cbro-5-(1 H-indol-3-carbo- 8,94 3,08 334,78 333 nil)-benzenossulfonamida (M-l) 114 2-Cloro-5-(1-metil-1 H-indol- 3,31 3,13 348,81 347 5garboni|)-benzenossu|fo- (M-l) namida 115 2-Cloro-5-(1 H4ndol-&carbo- 0,218 0,178 334,78 333 nil)-benzenossulfonamida (M-l) 116 2-Cloro-5-(1 H-indol-5-carbo- 15,4 15,3 334,78 335 nil)-benzenossulfonamida (M"1) 117 2-Cbro-5-[1-(3-metil-butil)- 26,7 23,0 404,92 403 1H-indot-5-carbon ii]-benze- (M-l) nossulfonamida 118 2-C|oro-5-(3-fenj|-1H-indo|-6- 2,00 1,03 410,88 409 carbon il)-benzenossulfona- (M-l) mida 119 2-Cloro-5-[3-(4-metóxi-fen il)- 24 6,04 440,91 439 1H-indot-6-carbonil]-benze- (M-l) nossulfonamida I 120 2 Cloro 5-[3 (4 Huoro-fenil)- 1,9 I 0.95 I 428,87 427 1H4r1dot-6-carboni|l-benze- (M-l) nossulfonamida 121 5-[3-(3-Acetil-fenil)-1H-indol- 3,9 0,59 452,92 452 6KarbQnil]-2-c|Qro-benzenos- (M-l) sulfonamida 122 5-[3-(4-Acetil-fenil)-1 H-indol- 12,5 1,45 452,92 451 6-carbonil]-2-cloro-benzenos- (M-l) sulfonamida 123 2ÁCloro-543-(3-metanossu|- 5,02 0,39 488,97 487 fonil-fenil)-1H-indolCmr·- (M-l) bonil]-benzenossulfonamida
124 2Aloro-5-[3-(4-metanossul- 19,7 0,54 488,97 487 forúkfeniI)-1H-indolC--carbo- (M-l) nil]-benzenossulfonamida
125 2-Cloro-5-[3-(4-etanossulfo- "30 1,01 503 501 ni1-fenil)-1H-indol-6-carbonil]- (M-l) benzenossulfonamida
126 5-(3-BifenilA-ik1 H-indol-6- 22,8 10 486,98 485 carbonil)-2-cloro-benzenos- (M-l) sulfonamida
127 2-Cloro-5-(3-tiofen-3-il-1H- 4,6 1,6 416,91 415 indol-6-carbonii)-benzenos- (M-l) sulOnamida
128 5Q3-(5-AceÜl-tiofen-2A)-1 H- 6,9 0,16 458,95 451 indoI-6-carbonil]-2-cbro- (M-l) benzenossulfonamida
129 5-(1H.1'H-[3,5']BündoúP6- 2,95 1,65 449,92 447 carbonil)-2-cloro-benzenos- (M-l) sulfonamida 130 2-Cbro-5-(3-piridin-3-iI-1N 2,62 0,24 411,87 410 indd-6-carbonil)&nzenos- (M-l) sulfonamida
Tabela 1. Continuação Exemplo Nome IUPAC l MMP02 ) MMP13 I MW NNV N° ! |C50 (µM) I IC@ (µM) | (Calculado) (Encontrado 131 2-Cioro-5-(3-pirimidin-5-il-1H- I 4 I 0,195 I 412,86 411 indol-6-carbon il)-benzenos- (M-l) sulfonamida ' 132 2-Cíoro-513-[4-(morfo|ina4- ) 16 I 0,73 I 524 522 carbonil)-fenil]-1 H-indol-6- (M-l) carbonil}-benzenossutfona- mida 133 2-C|Qro-5-[34:3,5-dimetil-iso- I 23 ) 0,30 I 429,89 428 xazo|-4-il)-1j -indol-6-carbo- (M-l) nil]-benzenossulfonamida 134 2-Cloro-5-[3-(5-cbro-2-metó- I 23 I 0,10 I 476,34 474 xi-piridin-4-il)-1 H-indol-6-car- i (M-l) bonii]-benzenossulfonamida 135 2-Cloro-5-(3©iridin-4-i|-1H- ) 1,05 I 0,09 I 411,87 410 jr]do|-6-carbQnji)-benzenos- (M-l) sulfonamida 136 2-C|oro-5-[3-(2-c|orc-piridjn- I 18 I 0,25 I 446,31 444 44l)MH-indoF6-carbonil]- (M-I) benzenossulfonamida 137 2-C|oro-5-[312-meti|-piridm- I 3,45 I 0,041 I 425,9 424 4A)-1H-indol-6-carboni|F (M-l) 438 tl (M-l) 450 (M-I) 482 (M-l)
539 (M"1)
497 (M-l)
539 (M-l)
I 144 I 2-Fluoro-5-(1H-indol-6-carbo- I 0,39 I O3 I 318,33 317 I 145 l nil)-benzenossu1fonamida I 5i(1H-lndol-6-carbor1i|)-2-me- ) 0,20 ) 0,1 I 314,37 (M-l) 313 ! ti -benzenossulfonamida (M-l) I 146 I 3{1H-lndol-6-carbonil)- ) 0,24 i 0,2 i 300,34 299 I benzenossulfonamida (M-l) I 147 I 2-Metil-5-[3{2-meü!-piridin4 I 2,4 ! 0,02 I 405,48 404 I il)-1 H4ndol-6-carbonil]-ben- (M-l) | zenossulfonamida m
Outras modalidades Outras modalidades serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Deve ser entendido que a descrição detalhada precedente é forne- cida para clareza apenas e é meramente exemplar- O espírito e escopo da presente invenção não são limitados aos exemplos acima, porém são a- brangidos pelas seguintes reivindicações-

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (1)
    O m~ : " O=S=O
    I R2"N"R3 (I) em que R1 é selecionado de arila, heteroarila, heterocicloalquila, cada opcionalmente substituída por um a cinco substituintes selecionados do gru- po consistindo em 1) alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterocic!oalquila, alcóxi, alcóxi-alquik-, alcoxicarbonila, R;-O-, RsC(O)-, RSOr, (R7)NH-C(O)—, ou (R8)(R9)N--, cada dos quais é também opcionalmente substituído por um a dois substituintes selecionados de halo, alcóxi, alquila, hidróxi, dialquilami- 1O no, a|qui|su!foni|a, heterocicloalquila, ou arilóxi: ou 2) hidróxi, halo, nitro, ami- no, carbóxi, ou HC(O)--; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) alquila. R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente alquila, arila, aril- alquil—, heterocicloalquila, ou heteroarila cada dos quais é também opcio- nalmente substituído por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e arila; e X é selecionado de hidrogênio, amina, ciano, halogênio, nitro, alquil-S-, alquil-SO-, alquj|-SO2—, H2N-SO2--, R5-C(O)-, alquila, ou R4-O, em que m e R5 são definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é se- lecionado de (C6-C12) arila, heteroarila de (5-14) membros, ou heterocicloal- quila de (4-14) membros, cada das quais é opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em HC(O)—, hete- roarila de (5-9) membros, ou heterocicloafquila de (4-9) membros, (C1-C7)
    alquila, (C3-C7) cicloalquila, R4-O-, R5-C(O)--, R6-SO2-, (R7)NH-C(O)-, ou (R8)(R9)N—, em que &, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente (C1-C7) alquila ou (C6-C12) arila, cada das quais é também opcionalmente substituída por um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) 5 alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, (C6-C12) arila, (C1-C7) d ialquilamino, ou heterocic|oalqL|i|a de (4-9) membros; R2 e R3 são independentemente hidro- gênio, ou (C1-C7) alquila; X é selecionado de hidrogênio, amina, ciano, halo- gênio, nitro, alquil-S--, alquil-SO--, a|quiI-SO2--, H2N-SO2--, R4-C(O)--, alqui- la, ou R5-O, em que & e R5 são definidos acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
    3. Composto de fórmula (ll)
    O xf "J l >1 O=S=O
    I R2"N"R3 () em que R'1 é selecionado de hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloal- quila, ReO-, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)--, ou (R8)(R9)N--, arila, heteroari- la, heterocicloalquila, as ditas arila, heteroarila, e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídas por um ou dois substituintes selecionados de hidró- xi, halo, alquila, carboxila, alcoxicarbonila, e HC(O)--; em que R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente alquila ou arila cada das quais é opcionalmente substituida por um a cinco substitu- intes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, e arifa; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, ou (C1-C7) alquila; X é selecionado de hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, alquil-S--, alqud-SO--, a|quil-SO2—, H2N-SO2-, R5-C(O)-, alquila, ou RrO, em que m e R5 são independentemente alquila ou arila cada das quais é opcionalmente substituída por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7)
    alquila, halo, hidroxila, (C1-C7) alcóxi, e arila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que R'1 é se- 5 lecionado de (Cj-C-/) alquila, (C3-C7) cicloalquila, (C1-C7) alcóxi, HC(O)—, he- teroarila de (5-9) membros, ou heterocic|oa]qui]a de (4-9) membros, ou (C6- C12) arila, as ditas (C6-C12) arila, heteroarila de (5-9) membros, e heterociclo- alquila de (4-9) membros são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes selecionados de hidróxi, halo, (C1-C7) alquila, carboxila, (C1-C7) alcoxicarbonila, e HC(O)--; R2 e R3 são hidrogênios; X é halogênio, ou (C1-C7) alcóxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros Óticos.
    5. Composto de fõrmula (lll)
    O
    H <::Y l ~\
    XI o=9=o R', | R2"N"R3 (ll) em que R'1 é selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, R5C(O)-, R6SO2-, (R7)NH-C(O)--, ou (R8)(R9)N--, ariia, heteroarila, heteroci- cbalquila, as ditas arila, heteroarila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes selecionados de alquil-SO2—, alquil- C(O)—, heterocicíoalquikalquil--, aiquil-alcóxi--, alcóxi--, alquila, arila, cicloal- quila, halo, alcóxi-alquil—, alquil-O-C(O)—, cicloalquiMalquik-, dialquilamino- alcóxi--, e dialquilamino-alquiL; em que R5, R6, R7, R8 e R9 são independentemente alquila ou a- rila, cada das quais é opcionalmente substituída por um a cinco substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e arila;
    R2 e R3 são hidrogênios; X é selecionado de hidrogênio, ciano, hdogênio, nitro, alquil-S-, alquil-SO--, a|quil-SO2--, H2N-SO2—, R5-C(O)--, alquila, ou ©-O, em que m e R5 são independentemente alquila ou arila cada das quais é opcionalmente 5 substituida por substituintes selecionados do grupo consistindo em (C1-C7) alquila, halo, hidróxi, (C1-C7) alcóxi, e arila; YéCouN;ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos. 6- Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que R'1 é se- lecionado de hidrogênio, (C1-C4) alquila, (C6-C12) arila, heteroarila de (5-9) membros, (C3-C7) cic|oalqui|-(C1-C4) alquil--, cada dos quais é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo consistindo em (Cj-G) alqui|-SO2-, (C1-C4) alquil-C(O)--, heterocic|oalqui|-(C1-C4) al- quil—de (5-9) membros, (C1-C4) alqui|-(C1-C4) alcóxi--, (C1-C4) alcóxi--, (Ci- C4) alquila, (C3-C7) cicíoalquila, halogênio, (C1-C4) a|cóxi-(C1-C4) alquil--, (Ci- C4) alquil-O-C(O)--, (C1-C4) dia|qui|amino-(C1-C4) alcóxi--, e (C1-C4) dialqui- lamino-(C1-C4) alquil--; R2 e R3 são hidrogênios; X é hidrogênio, halogênio, ou (C1-C7) alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que R', é hi- drogênio, (C1-C4) alquila, fenila, piridina, a referida piridina é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes selecionados de (C3-C7) cicioalquila, (C1-C4) alquila, halo, (C1-C4) a|cóxi-(C1-C4) alquil-, heterocicloa|quiI-(C1-C4) alquil-- de (5-9) membros, heterocic|oa|qui|-(C1-C4) alcóxi-- de (5-9) mem- bros, e (C1-C4) dia|qui|amino-(C1-C4) alquil—; R2 e R3 são hidrogênios; X é halogênio; Y é C ou N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um isômero ótico do mesmo; ou uma mistura de isômeros óticos-
    8. Método de inibir a atividade de MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12 e/ou MMP-13 em um indivíduo, compreendendo:
    administrar ao individuo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto como definido na reivindicação 1, 3 ou 5.
    9. Método de tratar um distúrbio ou uma doença em um indiví- duo mediado por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12 e/ou 5 MMP-13, compreendendo: administrar ao individuo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do composto como definido na reivindicação 1 ou 3 ou 5.
    10. Método, de acordo com a reivindicação 9, em que o distúrbio ou a doença é selecionada do grupo consistindo em sÍndrome de Alport, asma, rinite, doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD), artrite, ate- rosclerose e restenose, invasão de câncer e metástase, doenças envolvendo destruição de tecido, desprendimento de substituições de articulação de quadrila, doença periodontal, doença fibrótica, infarto e doença cardíaca, fibrose hepática e renal, endometriose, doenças relacionadas ao enfraque- cimento da matriz extracelular, insuficiência cardíaca, aneurismas aórticos, doenças relacionadas ao CNS tais como doença de Alzheimer e esclerose múltipla (MS), distúrbios hematológicos.
    11. Composição farmacêutica, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como de- finido na reivindicação 1, 3 ou 5 e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitãveis.
    12. Composição farmacêutica, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como de- finidonareivindicação1ou3ou5e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de 1) antagonistas de receptor AL selecionados do grupo consistindo em abite- sartana, benzilosartana, candesartana, elisartana, embusartana, enoltaso- sartana, eprosartana, fonsartana, forasartana, glicilosartana, irbesartana, isoteolina, losartana, milfasartana, olmesarta na, opomisartana, pratosartana, ripisartana, saprisartana, saralasina, sarmesina, tasosartana, telm isartana, valsartana, zolasartana; Kissei KRH-94, Lusofarmaco LR- B/057, Lusofar- maco LR-B/081, Lusofarmaco LR B/087, Searle SC-52458, Sankyo CS- 866,
    Takeda TAK-536, Uriach UR-7247, A-81282, A-81988, BIBR-363, BIBS39, BIBS- 222, BMS-180560, BMS-184698, CGP-38560A, CGP-48369, CGP- 49870, CGP-63170, Cl- 996, CV-11194, DA-2079, DE-3489, DMP-811, DuP- 167, DuP-532, GA-0056, E-4177, EMD-66397, EMD-73495, EXP-063, EXP- 5 929, EXP-3174, EXP-6155, EXP-6803, EXP-7711, EXP-9270, FK-739, HN- 65021, HR-720, ICI-D6888, ICI-D7155, ICI-D8731, KR1-1177, KT3-671, K\N- 3433, L-158809, L-l 58978, L-159282, L-159689, L-159874, L-161177, L- 162154, L-162234, L-162441, L-163007, L-163017, LY-235656, LY-285434, LY-301875, LY-302289, LY-315995, ME-3221, PD-123177, PD-123319, PD- lO 150304, RG-l 3647, RWJ- 38970, RWJ-46458. S-8307, S-8308, SL-91,0102, U-96849, U-97018, UP-269-6, UP--275-22, WAY-126227, WK-1492,2K, WK- 1360, X-6803, XH-148, XR-510, YM-358, YM- 31472, ZD-6888, ZD-7155 e ZD-8731 que são todos conhecidos por si próprios, ou quaisquer sais fisiolo- gicamente compatíveis, solvatos, profármacos ou ésteres dos mesmos; 2) antagonistas de alfa-adrenoceptor não seletivos, por exempb tolazolina ou fenoxibenzamina; 3) antagonistas de alfa-adrenoceptor seletivos, por exem- plo doxazosina, prazosina, terazosina ou urapidila; antagonistas de beta- adrenoceptor, por exemplo acebutolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, biso- proloi, bupranolol, carazolol, carteolol, celiprolol, mepindolol, metipranoloi, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutoloi, pindolol, propranolol, sotalol e timolol; 4) antagonistas de alfa- e beta-adrenoceptores mistos, por exemplo carvedilol ou labetobl; bloqueadores de gânglio, por exemplo reserpina ou guanetidina; 5) agonistas de alfa2-adrenoceptor (incluindo agonistas de ação central de alfa2-adrenoceptor), por exemplo clonidina, guanfacina, guana- benz metildopa e moxonidina; 6) inibidores de renina, por exemplo alisquire- no; 7) inibidores de ACE, por exemplo benazeprila, captoprila, cilazaprila, enalaprila, fosinoprila, imidaprila, lisinoprila, moexiprila, quinaprila, perindo- prila, ramiprila, espirapril ou trandolaprila; 8) antagonistas de receptor de en- dotelina mistos ou seletivos por exemplo atrasentana, bosentana, c!azosen- tana, darusentana, sitaxsentana, tezosentana, BMS- 193884 ou j-104132; vasodilatadores diretos, por exemplo diazóxido, diidralazina, hidralazina ou minoxidila; 9) inibidores duais de ACE/NEP mistos, por exemplo omapatrila-
    te; inibidores de ECE, por exemplo FR-901533; PD-069185; CGS-26303; CGS-34043; CGS-35066; CGS- 30084; CGS-35066; SM-19712; Ro0677447; 10) inibidores de NEP seletivos; 11) antagonistas de vasopressina; 12) anta- gonistas de receptor de aldosterona, por exemplo eplerenona; 13) inibidores 5 de aldosterona; 14) vacina de angiotensina; 15) antagonistas de receptor de urotensina ll; e 16) um agente anti-inflamatório e um agente antireumático.
    13. Composição farmacêutica, compreendendo: uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto como de- finido na reivindicaçãol, 3 ou 5 e um ou mais agentes terapeuticamente ativos selecionados de i- nibidores de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; ini- bidores de topoisomerase ll; compostos ativos de microtúbulo; compostos aiquilantes; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem pro- cessos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabólitos antineoplásicos; compostos de platina; compostos que alvejam/diminuem uma atividade de proteina ou lipí- deo quinase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou iipídeo fosfatase; ago- nistas de gonadorelina; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopep- tidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos anti- proliferativos; inibidores de heparanase; inibidores de isoformas oncogênicas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usa- dos no tratamento de malignidades hematológicas; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tais como 17- AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilamino- etilamino-17-demetóxi-geldanamicina, NSC707545), lPl-504, CNF1O1O, CNF2024, CNF1O1O de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMO- DAL®); inibidores de proteína de fuso de cinesina, tais como SB715992 ou SB743921 de GlaxoSmithkline, ou pentamidina/clorpromazina de Combina- toRX; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer e leucovorina.
    14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 3 ou 5 para uso como um medicamento.
    15. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, 3 ou 5, para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12 e/ou MMP-13. 16- Uso de uma composição farmacêutica como definido na rei- vindicação 11, ou 12 ou 13 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio ou doença em um indivíduo mediado por MMP-2, e/ou MMP-8, e/ou MMP-9, e/ou MMP-12 e/ou MMP-13.
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