BRPI0909100B1

BRPI0909100B1 - composições de cetorolaco de trometamina para tratar ou prevenir dor ocular

Info

Publication number: BRPI0909100B1
Application number: BRPI0909100A
Authority: BR
Inventors: Chang Chin-Ming; F Welty Devin; Quinn Farnes Eldon; Attar Mayssa; M Schiffman Rhett; s graham Richard
Original assignee: Allergan Inc
Priority date: 2008-03-03
Filing date: 2009-03-03
Publication date: 2019-01-15
Also published as: BRPI0909100A2; WO2009111418A3; US20110160271A1; NZ588367A; IL207925A; US20090326034A1; EP2257275B1; CN102014869A; NZ602445A; US20230181497A1; JP5705552B2; ZA201006372B; US7842714B2; EP2446878A1; US20110046198A1; JP2011513416A; CA2717520C; DK2446878T3; KR101560429B1; PL2446878T3

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES DE CETOROLACO DE TROMETAMINA PARA TRATAR OU PREVENIR DOR OCULAR.

Pedido Relacionado

Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido provisório US serial N°. 61/067 925, depositado em 3 de março de 2008; número serial 61/096 096 depositado em 11 setembro de 2008; número serial 61/111 919 depositado em 6 de novembro de 2008, e o pedido de patente nãoprovisório US 12/396 131 depositado em 02 de março de 2009, os conteúdos dos quais são aqui incorporados em sua totalidade por referência. Campo da invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas. Mais particularmente, esta invenção refere-se às soluções oftálmicas tópicas compreendendo o ácido 5-benzoil-2,3-diidro-1/7-pirrolizina-1-carboxílico, também conhecido como cetorolaco, e o uso de cetorolaco para tratar ou prevenir a dor ocular.

Descrição da técnica relacionada

Fármacos anti-inflamatórios não-esteróides tópicos (AINEs) são usados para controlar a dor e a inflamação pós-operatória. Todos os fármacos estão associados com alguns efeitos adversos. Com o uso de AINEs no tratamento oftálmico tópico de pacientes, a toxicidade da superfície tem sido uma preocupação, e os incidentes de ceratite, infiltrados subepiteliais na córnea, ulceração e derretimento corneano foram relatados (Guidera et al, Oftalmologia, 2001, 108 (5), pp. 936-944; Solomon et al, J Cataract Refract Surg, 2001, 27 (8), pp. 1232-1237; Teal et al, J Cataract Refract Surg, 1995, 21(5), pp. 516518) . Além disso, os pacientes frequentemente relatam queimação ou ardência na instilação (Jaanus et al, Fármacos anti-inflamatórios. Clinicai Ocular Pharmacology, Bartlet, J.D. e Jaanus, S.D., Ed., Boston: Heineman, 2001, pp. 265-298). A queimação ou ardência poderíam estar relacionadas às concentração do componente ativo da formulação.

A solução oftálmica de 0,5% (p/v) de cetorolaco de trometamina disponível de Allergan, Inc., sob o nome comercial ACULAR®, é um NSAID seguro e eficaz, com atividade analgésica e anti-inflamatória comprovada. Os eventos adversos mais comuns associados ao uso da formulação de 0,5% de cetorolaco são a irritação ocular, principalmente queimação e ardência após a instilação. Solução oftálmica de 0,4% (p/v) de cetorolaco de trometamina, sob o nome comercial ACULAR LS®, tem mostrado melhor biodisponibilidade e menor ardência na instilação do que o ACULAR®, mas ainda há necessidade de uma formulação melhorada de cetorolaco de trometamina com maior biodisponibilidade e maior tolerabilidade, toxicidade da superfície ocular reduzida, conforto melhorado do paciente, aumento do tempo de retenção do ingrediente ativo e melhorada capacidade de cicatrização de feridas durante o uso.

É um objetivo desta invenção fornecer uma formulação de cetorolaco para instilação no olho para eliminar ou reduzir a irritação ocular, melhorar a tolerância, a complacência, a duração e o efeito do cetorolaco, permitir a dosagem de quatro vezes por dia, para duas vezes por dia, e aumentar a eficácia do tratamento ao estar livre do cloreto de benzalcônio ou outros conservantes.

É outro objetivo da invenção melhorar a biodisponibilidade e aumentar a absorção ocular do cetorolaco, fornecer ainda uma solução aquosa tendo uma concentração otimizada de cetorolaco.

É outro objetivo da invenção estender os efeitos do cetorolaco e permitir uma diminuição da dose diária necessária.

É outro objetivo da invenção fornecer a redução da inflamação associada à cirurgia de catarata e a redução da dor associada à cirurgia de catarata em comparação a outras formulações de cetorolaco.

É outro objetivo da invenção criar uma formulação de cetorolaco com melhorada capacidade de cicatrização da ferida.

Outros objetos da presente invenção se tornarão aparentes a partir de uma leitura da presente especificação.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1 demonstra a farmocinética ocular dos resultados no Exemplo 7 da exposição aumentada e prolongada ao cetorolaco em humor aquoso de 0,45% em peso de solução de cetorolaco em comparação a ACULAR LS®

Figura 2 demonstra os resultados da Figura 1 no formato de tabela de Cmax, AUC e biodisponibilidade relativa (%) da farmocinética ocular no Exemplo 7 do humor aquoso de 0,45% em peso de solução de cetorolaco em comparação a ACULAR LS®.

Figura 3 demonstra a farmocinética ocular dos resultados no Exemplo 7 da exposição aumentada e prolongada ao cetorolaco no corpo ciliar da íris de 0,45% em peso de solução de cetorolaco em comparação a ACULAR LS®

Figura 4 demonstra os resultados da Figura 3 no formato de tabela de Cmax, AUC e biodisponibilidade relativa (%) da farmocinética ocular da exposição aumentada e prolongada ao cetorolaco no corpo ciliar da íris de 0,45% em peso de solução de cetorolaco em comparação a ACULAR LS®.

Figura 5 demonstra uma estimulação por múltiplas dosagens do Exemplo 7 de 0,45% BID cetorolaco em comparação a ACULAR LS® QID no corpo ciliar da íris.

Figura 6 demonstra resultados de segurança e tolerabilidade em testes clínicos em humanos de 0,45% em peso de solução de cetorolaco em comparação a ACULAR LS.

Sumário da invenção

A presente invenção fornece uma formulação oftálmica aquosa que compreende uma quantidade eficaz de cetorolaco, mas com uma concentração otimizada de cetorolaco em comparação com outros produtos de cetorolaco comercialmente disponíveis. Solução oftálmica aquosa da presente invenção compreende a carboximetilcelulose, por exemplo, a carboximetilcelulose de sódio, com um pH na faixa de cerca de 6,8 a 7,4, que é confortável quando aplicados topicamente no olho de um paciente, onde a concentração de carboximetilcelulose e, preferivelmente, o pH são selecionados para fornecer um aumento da absorção do cetorolaco no olho de um paciente comparado a uma solução de cetorolaco comparativa que difere apenas em não incluir a carboximetilcelulose. Ou seja, a absorção do cetorolaco pode ser 130% ou mais do que a absorção de uma solução oftálmica de cetorolaco aquosa comparativa com a mesma ou maior concentração de cetorolaco.

Mais preferivelmente, a solução oftálmica aquosa desta invenção tem um pH na faixa de 6,8 a 7,4, particularmente 6,8.

Mais preferivelmente, a solução oftálmica aquosa da presente invenção tem uma concentração de carboximetilcelulose de cerca de 0,2 a cerca de 2 por cento, em peso, ainda mais preferivelmente de cerca de 0,5 a

1,5 por cento, em peso, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 % p/v.

Ainda mais preferivelmente, a solução oftálmica aquosa da invenção compreende uma mistura de média viscosidade e alta viscosidade de carboximetilcelulose de sódio.

Mais preferivelmente, a solução oftálmica aquosa da invenção compreende uma quantidade eficaz de cetorolaco de 0,25 a 0,50 por cento, em peso, ou cerca de 0,45 por cento, em peso.

Mais preferivelmente, a solução oftálmica aquosa da invenção tem uma viscosidade de 5 a 50 cps, preferivelmente de 10 a 30 cps.

Foi surpreendentemente descoberto que otimizando a concentração de cetorolaco de trometamina reduz a ocorrência de eventos adversos, enquanto mantém a eficácia clínica. Adicionalmente, descobriu-se que a concentração otimizada de cetorolaco de trometamina em combinação com carboximetilcelulose oferece benefícios surpreendentes e claros em termos de formulação em que nenhum conservante, agente quelante e tensoativo são necessários para a formulação. Assim, encontrar uma maneira para aumentar a absorção do cetorolaco beneficia o paciente que pode usar uma solução com uma concentração otimizada de cetorolaco e obter resultados similares em termos de eficiência, em comparação com uma solução de cetorolaco com uma maior concentração de cetorolaco.

Assim, esta invenção se refere a uma composição oftálmica aquosa tópica compreendendo 0,25 a 0,50 por cento em peso, mais preferivelmente de 0,35% a 0,45% em peso, e mais preferivelmente cerca de

0,45% de cetorolaco de trometamina em peso/volume. A presente invenção também contém de 0,2 a 2 por cento em peso, mais preferivelmente de 0,5 a

1,5 por cento em peso e mais preferivelmente cerca de 0,5% p/v por cento de carboximetilcelulose de sódio de médio e alto peso molecular. Outro aspecto desta invenção refere-se a um método para tratar ou prevenir a dor ocular em uma pessoa compreendendo administrar topicamente ao referido paciente uma composição estéril compreendendo de 0,25 a 0,50 por cento em peso, mais particularmente de 0,35% a 0,45% em peso, ou cerca de 0,45% p/v de cetorolaco de trometamina em combinação com 0,2 a 2 por cento, em peso, preferivelmente de 0,5 a 1,5 por cento em peso, e mais preferivelmente 0,5% por cento em peso/ volume de carboximetilcelulose de sódio e misturas das mesmas.

Embora não pretenda limitar o escopo desta invenção de forma alguma, de interesse particular em relação a esta invenção é o uso de composições oftálmicas tópicas aquosas de 0,45% (p/v) de cetorolaco de trometamina para o tratamento da dor ocular, especialmente para o tratamento da dor ocular no pós-operatório de pacientes que foram submetidos à cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK), que melhora a cicatrização. É surpreendente que a menor concentração de cetorolaco comparado ao produto Acular®, discutido aqui, reduziría a incidência de eventos adversos e melhoraria o conforto, mantendo a eficácia clínica. Duas gotas (0,1 mL) de 0,5% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina instiladas nos olhos dos pacientes 12 horas e uma hora antes da extração da catarata alcançaram níveis mensuráveis em olhos de 8 dos 9 pacientes (concentração média de cetorolaco de 95 ng/mL no humor aquoso, variação de 40 a 170 ng/mL). Administração ocular do cetorolaco de trometamina reduz os níveis de prostaglandina E2 (PGE₂), em humor aquoso. A concentração média de PGE₂ foi de 80 pg/mL no humor aquoso dos olhos recebendo veículo e 28 pg/mL nos olhos recebendo 0,5% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina.

A administração ocular de 0,45% p/v de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina aumenta a biodisponibilidade relativa do cetorolaco no humor aquoso de coelhos para mais que 200% e no corpo ciliar da íris para quase 300%, comparado com 0,5% de solução oftalmológica de cetorolaco de trometamina. Esta biodisponibilidade melhorada de cetorolaco permite uma redução na frequência de dosagem de QID com 0,5% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina para BID com 0,45% de solução de cetorolaco. Os dados pré-clínicos indicam níveis de exposição sistêmicos de cetorolaco alcançados após a administração ocular de 0,45% de solução de cetorolaco são comparáveis aos níveis alcançados com 0,5% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina.

Descrição detalhada da invenção

Durante a reformulação do produto Acular LS® comercializado pela Allergan (0,40% p/v de cetorolaco), foi surpreendentemente descoberto que uma formulação teste contendo 0,45% de trometamina cetorolaco e carboximetilcelulose de sódio (NaCMC) apresentaram significativamente melhor absorção ocular em coelhos do que o produto comercializado atualmente, ou seja, o Acular LS®.

Uma vez que as viscosidades das duas soluções teste foram praticamente idênticas, o mecanismo para alcançar maior penetração ocular em comparação com a formulação controle não pode ser responsável apenas pela viscosidade das soluções teste. De fato, a comparação das duas soluções idênticas contendo carboximetilcelulose que diferem apenas na viscosidade de 11 e 22 cps mostra absorção similar do cetorolaco no humor aquoso. Embora não querendo se limitar a teoria, acredita-se que existe uma relação funcional entre a carboximetilcelulose de sódio e, ou, o cetorolaco ou algum componente da superfície ocular que facilita a absorção do cetorolaco.

Todas as soluções oftálmicas tópicas aquosas desta invenção são contempladas para o uso no tratamento ou prevenção da dor ocular.

Preferivelmente, todas as soluções desta invenção são contempladas para o uso quando a referida dor ocular é um resultado da cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK).

Um aspecto importante desta invenção é que as soluções da presente invenção têm uma concentração de cetorolaco de trometamina que é otimizada para reduzir os efeitos colaterais enquanto mantém a eficácia clínica no tratamento da dor ocular. Como tal, a concentração de cetorolaco de trometamina em composições relacionadas a esta invenção é preferivelmente de 0,35% a 0,45%, mais preferivelmente a concentração de cetorolaco de trometamina na solução oftálmica aquosa tópica desta invenção é de 0,45% de cetorolaco de trometamina, em peso.

A carboximetilcelulose (CMC) é um derivado carboximetila da celulose formado pela reação da celulose com ácido álcali e cloroacético. Como resultado da referida reação, grupos carboximetila estão ligados a algum dos grupos hidroxila das unidades de glucopiranose que compõem a espinha dorsal da celulose. O grau de substituição da carboximetila varia de cerca de 0,6 a 0,95 por unidade de glicopiranose. CMC é usada em soluções aquosas normalmente na forma de sal de sódio para aumentar a viscosidade.

A carboximetilcelulose está disponível em vários pesos moleculares. A carboximetilcelulose de baixo peso molecular tem um Mw de cerca de 90 mil e uma solução de 2% da mesma terá uma viscosidade de cerca de 1,1 cP a 25°C. A carboximetilcelulose de peso médio tem um Mw de cerca de 250 mil. A carboximetilcelulose de alto peso molecular tem um Mw de cerca de 700 mil e uma solução de 2% vai terá uma viscosidade de cerca de 12cPa25°C.

Para efeitos da presente invenção, é aconselhável usar uma mistura de carboximetilcelulose de sódio de médio e alto peso molecular. Por exemplo, carboximetil celulose de 25/75 a 75/25, preferivelmente de 30/70 a 70/30 e mais preferivelmente cerca de 35/65 de carboximetilcelulose de sódio de médio/alto peso molecular.

O fato de que a concentração de cetorolaco de trometamina em composições relacionadas a esta invenção alcança absorção igual ou maior do cetorolaco no humor aquoso do olho e inclui a carboximetilcelulose, permite que as soluções da presente invenção sejam preparadas sem conservante, tensoativo e agente quelante. Esta é uma vantagem significativa sobre as formulações de cetorolaco das técnicas anteriores, pois conservantes, tensoativos e agentes quelantes podem causar irritação nos olhos, resultando em menor complacência do paciente e menor efetividade das formulações de cetorolaco das técnicas anteriores.

O termo conservante tem o sentido comumente entendido na técnica oftálmica. Os conservantes são usados para prevenir a contaminação bacteriana em preparações oftálmicas de uso múltiplo e, embora não pretenda ser limitante, os exemplos incluem o cloreto de benzalcônio, complexos de oxicloros estabilizados (também conhecido como Purite®), acetato de fenilmercúrio, clorobutanol, álcool benzílico, parabenos, e timerosal. De preferência, a solução de cetorolaco da presente invenção é livre de conservantes.

O termo tensoativo usado nesta invenção tem o significado comumente entendido na técnica. Os tensoativos são usados para ajudar solubilizar o agente terapeuticamente ativo, ou outros componentes insolúveis da composição. Tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos, zwitteriônicos e não-iônicos podem ser usados nesta invenção. Se um tensoativo é incluído nas soluções da presente invenção, preferivelmente, um tensoativo nãoiônico é usado. Embora não pretenda limitar o escopo desta invenção, alguns exemplos de tensoativos úteis não iônicos são os polissorbatos, poloxâmeros, etoxilatos de álcool, copolimeros em bloco de etilenoglicol - propilenoglicol, amidos de ácidos graxos, e alquilfenoletoxilatos e fosfolipídios. Mais preferivelmente, o tensoativo é um octilfenol etoxilato com uma média de 40 grupos de etoxilato. Este tipo de tensoativo, também conhecido como octoxinol-40 ou Igepal CA-897®, pode ser adquirido sob o nome comercial Igepal CA-897® da Rhône-Poulenc. Preferivelmente, a solução de cetorolaco da presente invenção é livre de tensoativo.

O termo agente quelante se refere a um composto que é capaz de complexar um metal, como entendido pelos versados na técnica química.

Os agentes quelantes são usados em composições oftálmicas para melhorar a eficácia de conservante. Embora não pretenda ser limitante, alguns agentes quelantes úteis para os propósitos da presente invenção são os sais edetatos como edetato dissódico, edetato dissódico de cálcio, edetato de sódio, edetato trissódico e edetato dipotássico. Preferivelmente, a solução de cetorolaco da presente invenção é livre de quelante.

Além de tensoativos, conservantes e agentes quelantes, agentes de tonicidade e outros excipientes são freqUentemente usados em composições oftálmicas. Os agentes de tonicidade são freqUentemente usados em composições oftálmicas para ajustar a concentração de material dissolvido para a variação isotônica desejada. Os agentes de tonicidade são conhecidos pelos especialistas na técnica oftálmica, e, embora não pretenda ser limitante, alguns exemplos incluem glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sódio e outros eletrólitos. Preferencialmente, o agente de tonicidade é o cloreto de sódio.

Uma modalidade preferida desta invenção se refere a uma composição oftálmica tópica aquosa compreendendo 0,4% de cetorolaco de trometamina, de 0,2 a 2,0%, em peso, da carboximetilcelulose de sódio.

A modalidade mais preferida desta invenção refere-se a uma composição oftálmica tópica aquosa consistindo em 0,45% (p/v) de cetorolaco de trometamina, 0,5% p/v de carboximetilcelulose de sódio, por exemplo, uma mistura de média e alta viscosidade de carboximetilcelulose de sódio, cloreto de sódio, citrato de sódio diidratado, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água purificada.

Exemplo 1

Salvo disposição em contrário, todas as etapas deste procedimento foram realizadas em temperatura ambiente. O procedimento a seguir foi seguido em conformidade com as quantidades listadas na Tabela 1 abaixo. A água purificada foi carregada no recipiente do lote principal. A mistura foi iniciada para produzir um vórtice suficiente para dispersar e/ou dissolver todos os ingredientes do produto sem aeração excessiva ou formação de espuma. Os seguintes componentes foram adicionados diretamente no vórtice em ordem, permitindo que cada um se dissolvesse antes de adicionar o seguinte: cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio diidratado, hexahidrato, ácido bórico, borato de sódio, carboximetilcelulose de sódio como uma porcentagem de solução aquosa incluindo uma mistura de 65% do peso molecular médio e 35% do peso molecular alto da carboximetilcelulose. Solução foi misturada por não mais que 15 minutos. Uma determinada quantidade de 1N de hidróxido de sódio foi, então, acrescentada. O pH foi verificado e, se necessário, ajustado para 7,3 com 1N de hidróxido de sódio ou 1N de ácido clorídrico. O cetorolaco de trometamina foi então adicionado com base no ensaio como está e misturado até completa dissolução com base na inspeção visual. Quando dissolvido, o pH da solução foi novamente verificado e, se necessário, ajustado para o pH 7,3-7,5 (pH aivo final é 7,4) com 1N de hidróxido de sódio ou 1N de ácido clorídrico. A água purificada foi então adicionada para levar a solução padrão para o volume final e permitiu a mistura por pelo menos 15 minutos para garantir a uniformidade. Solução foi então filtrada de forma estéril para uso.

Tabela 1. 0,4% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina da invenção

Cetorolaco de trometamina 0,4%

CMC, viscosidade média 0,65%

CMC, vise, baixa 0,35%

Cloreto de potássio 0,14%

Cloreto de cálcio, diidrato 0,060%

Cloreto de magnésio, hexahidrato 0,060%

Ácido bórico 0,060%

Borato de sódio 0,1225%

Exemplo 2

Salvo disposição em contrário, todas as etapas deste procedimento foram realizadas em temperatura ambiente. O procedimento a seguir foi seguido em conformidade com as quantidades listadas na Tabela 2 abaixo. A água purificada a 90% do tamanho do lote foi carregada no recipiente do lote principal. A mistura foi iniciada para produzir um vórtice suficiente para dispersar e/ou dissolver todos os ingredientes do produto sem aeração excessiva ou formação de espuma. Os seguintes componentes foram adicionados diretamente no vórtice em ordem, permitindo que cada um se dissolvesse antes de adicionar o seguinte: cloreto de sódio, edetato dissódico, octoxinol-40 (como uma solução de estoque de 70%) e cloreto de benzalcô11 nio (como uma solução de estoque de 10%). A quantidade adicionada de cloreto de benzalcônio levou em conta a análise da solução de estoque usada. Solução foi misturada por não mais que 15 minutos. Uma quantidade específica de 1N de hidróxido de sódio, 1,85 mL por litro de produto padrão final, foi então adicionada. O pH foi verificado e se necessário foi ajustado para 10,7-11,0 com 1N de hidróxido de sódio ou 1N de ácido clorídrico. O cetorolaco de trometamina foi então adicionado com base no ensaio como está e misturado até completa dissolução com base na inspeção visual. Quando dissolvido, o pH da solução foi novamente verificado e, se necessário, ajustado para o pH a 7,3-7,5 (pH alvo final é de 7,4) com 1N de hidróxido de sódio ou 1N de ácido clorídrico. A água purificada foi então adicionada para levar a solução padrão ao volume final e permitiu a mistura por pelo menos 15 minutos para garantir a uniformidade. Solução foi então filtrada de forma estéril para uso.

Tabela 2. 0,4% de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina (Comparativa)

Cetorolaco de trometamina 0,4%

Edetato dissódico 0,015%

NaCl 0,79%

Cloreto de benzalcônio 0,006%

Octoxinol-40 0,003%

Ph 7,4

Exemplo 3

Este exemplo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 1, exceto que a hidroxipropilcelulose foi usada no lugar da carboximetilcelulose de sódio em uma quantidade suficiente para fornecer uma viscosidade equivalente à viscosidade da composição do Exemplo 1. Exemplo 4

A seguinte composição foi produzida a uma base de volume em temperatura ambiente a partir de duas partes principais. Cada parte é produzida separadamente e, então, combinada sob seqUências controladas para formar um produto padrão estéril: a primeira parte (Parte 1) envolve a dissolução da carboximetilcelulose sódica em água seguida de esterilização quente padrão, e a segunda parte (Parte 2) envolve a dissolução do cetorolaco de trometamina e sais na filtração estéril da água através de uma membrana de 0,2 micron em um recipiente de pressão estéril. Solução padrão estéril é, então, filtrada com clareza através de um filtro da membrana de polipropileno de 20 mícrons para dentro do reservatório de preenchimento da máquina.

A solução estéril filtrada pós-clareza é então preenchida por uma máquina de preenchimento UD via processo de sopropreenchimento-selagem em frascos UD usando resina virgem LDPE sem corante. O preenchimento é feito em um ambiente ISO classe 5. O preenchimento nominal é de 0,4 mL em frascos de 0,9 ml de capacidade.

Tabela 3: 0,45 % p/v de solução oftálmica de cetorolaco de trometamina

Ingrediente	Função	Concentração (% p/v)
Cetorolaco de trometamina	Ativa	0,45%
Carboximetilcelulose de sódio (Med. Viscosidade)	Agente espessante	0,325%
Carboximetilcelulose de sódio (Alta Viscosidade)	Agente espessante	0,175%
NaCI	Agente tonificante	0,7%
Citrato de sódio diidratado	Tampão	0,2%
Hidróxido de sódio (1N)	Ajuste do pH	Ajuste para pH 6,8
Ácido hidroclorídrico (1N)	Ajuste do pH	Ajuste para pH 6,8
Água purificada	Veículo	Q.S.

Exemplo 5

Comparação da farmacocinética do cetorolaco no humor aquoso após uma única instilação ocular de 0,45% de formulações de cetorolaco de trometamina com pH variantes para Acular LS® em coelhos brancos da

Nova Zelândia.

Objetivos do estudo:

1) Comparar a farmacocinética do cetorolaco no humor aquoso após uma única instilação ocular de 0,45% de formulações de cetorolaco de trometamina com pH variantes e Acular LS® em coelhos brancos da Nova Zelândia;

2) Este exemplo foi desenvolvido para determinar se diminuin- do o pH da composição aumentaria a absorção de cetorolaco no olho; e,

3) Além disso, um braço deste teste foi desenvolvido para testar o efeito da diminuição da viscosidade da composição de 22 cps para 11 cps.

As especificidades deste estudo são as seguintes:

Concentrações de cetorolaco no humor aquoso do coelho após a administração de três formulações de 0,45% de cetorolaco de trometamina e Acular LS.

Tabela 4

Grupos de tratamento	0,45% de cetorolaco de trometamina 22 cps pH=7,4 0,45% de cetorolaco de trometamina 22 cps pH=7,2 0,45% de cetorolaco de trometamina 22 cps pH=7,0 0,45% de cetorolaco de trometamina 11 cps pH=7,0 0,45% de cetorolaco de trometamina 22 cps pH=6,8 Acular LS pH=7,4
Rota de dosagem:	Ocular tópico
Sexo do animal:	NZW Coelhos/Fêmeas
Regime de dosagem Tempo:	Dose única, bilateral 1,2 e 4 hrs pós-dose
# Coelhos:	3 coelhos/tempo + 1 coelho em branco Total = 39 coelhos
Tecidos/Matrizes:	Humor aquoso
Bioanálise:	LC-MS/MS
Análise dos dados:	AUCo-t, Cmax

Os resultados do estudo são relatados na Tabela 5 abaixo.

Tabela 5

Parâmetros PK

Formulação	AUCo_4± SE (ngh/ml)	Cmaxi SD (ng/ml)	Relativo %F*
0,45% CMC 22 cps pH 7,4 w.o “fora da curva”	627±51	265±71	135
0,45% CMC 22 cps PH 7,4	713±96	322±153	153
0,45% CMC 22 cps PH 7,2	620±50	240±84	133
0,45% CMC 22 cps PH 7,0	658±73	268±125	142
0,45% CMC 22 cps pH 6,8	939±163	389±258	202
0,45% CMC 11 cps PH 7,0	649±74	347±218	139
Acular LS®	465±65	211±106	100

Sumário dos resultados:

As formulações contendo carboximetilcelulose de sódio atuaram melhor do que Acular LS® com uma biodisponibilidade relativa variando de 133% (Ceto de 0,45% 22 cps pH 7,2) a 202% (Ceto de 0,45% 22 cps pH

6,8). No entanto, não há um efeito claro do pH, pois o Ceto de 0,45% 22 cps pH 7,4 tem uma biodisponibilidade relativa de 153%, embora um resultado anômalo talvez esteja conduzindo essa observação. No entanto, a solução 10 com um pH de 6,8 mostra a melhor biodisponibilidade.

Exemplo 6

Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de grupo paralelo é realizado usando formulações de 0,4% de cetorolaco de trometamina dos Exemplos 2 e 3. Os sujeitos do estudo consistiram em 157 pacientes 15 (78-79/grupo) submetidos à cirurgia PRK unilateral. Os critérios chave de inclusão para o estudo é que cada sujeito a) seja um candidato para a cirurgia unilateral de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) dentro de 7 dias após a visita inicial, b) tenha acuidade visual melhor corrigida ETDRS de 20/100 ou melhor, e c) seja capaz de usar lentes de contato de curativo macio. Os critérios chave de exclusão são uma história da cirurgia ocular refrativa e sensibilidade à medicação do estudo ou ao seu veículo, Tylenol # 3®, ou Ocuflox®. Os 5 dados demográficos do paciente são mostrados na Tabela 6. Um total de 157 pacientes está inscrito com uma faixa etária de 20-66 anos. Não existem diferenças demográficas significativas entre os grupos de tratamento.

Tabela 6: Dados demográficos do paciente

	n	%
Sexo
Feminino	91	58
Masculino	66	42
Idade, média ± SD	39 ± 10
Raça
Caucasiano	148	94
Negro	5	3
Latino	2	1
Asiático	1	1
Outro	1	1

Cada sujeito recebe o Ocuflox® 5 minutos antes da medicação 10 do estudo. Os sujeitos do estudo receberam, então, a solução oftálmica com 0,4% de cetorolaco de trometamina do Exemplo 2 ou Exemplo 3, 1 gota de QID por até 4 dias. Então todos os sujeitos são instruídos a tomar Tylenol # 3® conforme necessário para dor intolerável (medicação de escape). Os pacientes usam diários eletrônicos com carimbo de data e hora para registrar a 15 dor ocular que eles vivenciam como um dos seguintes: sem dor, leve, moderada, grave, intolerável.

A intensidade da dor é menor para os sujeitos que receberam a solução do Exemplo 2 durante as primeiras 12 horas pós-PRK comparados com aqueles que recebem a solução do Exemplo 3. Em particular, durante 20 as primeiras 12 horas pós-PRK, o grupo que recebe a solução do Exemplo 2 teve poucos pacientes com dor intensa ou intolerável em relação aos que recebem a solução do Exemplo 3. Em particular, a intensidade média da dor relatada pelo grupo que recebe a solução do Exemplo 2 foi uma categoria inferior com o grupo que recebe a solução do Exemplo 3 (moderada versus severa em uma escala de 5 pontos de 0= sem dor e 4= dor intolerável). Além 5 disso, a intensidade da dor também é menor para o grupo que recebe em comparação com o grupo que recebe a solução do Exemplo 3.

Este estudo clínico mostra que a solução da invenção fornece um maior grau de absorção de cetorolaco em comparação à solução sem carboximetilcelulose de sódio, apesar do fato de que as soluções têm a 10 mesma concentração de cetorolaco e são da mesma viscosidade.

Em suma, a formulação de 0,4% de cetorolaco é clinicamente eficaz no tratamento da dor ocular pós PRK. Nos pacientes tratados com 0,4 de cetorolaco de trometamina - os pacientes tratados com a solução compreendendo a carboximetilcelulose de sódio experimentaram alívio da dor 15 significativamente maior e mais rápido e usaram medicação de menos escape em comparação aos pacientes tratados com a solução compreendendo a hidroxipropilcelulose.

Exemplo 7

Avaliação farmacocinética ocular do coelho de 0,45% de cetoro20 laco de trometamina

Coelhos/Fêmeas NZW

Regime de dosagem: dose única ocular, bilateral

Horários: 0,5, 1, 2, 4, 8, 10 e 24 hrs pós-dosagem

Tecidos/ Matrizes: Humor aquoso e corpo ciliar da íris

Bioanálise: LC-MS/MS

Análise dos dados: Análise e simulação farmocinética Conclusões:

Como demonstrado nas figuras 1-5, o exemplo 7 demonstra que:

1) Aumento na biodisponibilidade relativa de ceterolaco em 30 comparação ao Acular LS®;

2) Concentrações aumentadas de cetorolaco são mantidas por mais tempo pós-dose, e

3) Em conjunto, estes dados confirmam uma redução na freqUência de dosagem de 4X/dia para 2X/dia.

Conclusão:

Como demonstrado na Figura 6, 0,45% de Acular é seguro e 5 bem-tolerado quando administrado 5 vezes ao longo de um meio-dia e se compara muito favoravelmente com ACULAR LS.

A presente invenção não deve ser limitada no seu âmbito por modalidades exemplificadas, que servem apenas como ilustrações de aspectos específicos da invenção. Várias modificações da invenção, além das 10 descritas aqui, serão evidentes para os versados na técnica através de uma leitura cuidadosa da especificação, incluindo as reivindicações, como inicialmente apresentadas. Pretende-se que todas essas modificações estejam dentro do escopo das reivindicações anexadas.

Claims

1. Solução oftálmica aquosa tópica caracterizada por compreender:

0,45% (p/v) de cetorolaco de trometamina;

0,2 a 2% em peso de carboximetilcelulose;

em que a viscosidade da solução é de 10 a 30 cps, sendo livre de conservantes; e em que o pH está entre 6,8 e 7,4.

2. Solução oftálmica aquosa tópica da reivindicação 1, caracterizada por a carboximetilcelulose ser uma combinação da carboximetilcelulose de média e de alta viscosidade.

3. Solução oftálmica aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o pH ser 6,8.

4. Solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a solução ser livre de surfactante e livre de quelante.

5. Solução aquosa tópica de acordo com as reivindicações 1-4, caracterizada por ser para tratar a dor ocular associada ao pós-operatório da ceratectomia fotorrefrativa.

6. Solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda uma mistura de carboximetilcelulose de sódio de peso molecular médio de 250 mil, com uma viscosidade de 1,1 cP à 25°C, e alto peso molecular de 700 mil, em que a razão de carboximetilcelulose de sódio de médio/alto peso molecular é 35/65.

7. Solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda uma mistura de carboximetilcelulose de sódio de média e alta viscosidade, cloreto de sódio, citrato de sódio desidratado,

Petição 870180148153, de 05/11/2018, pág. 3/15

2/2 hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água purificada.

8. Solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a combinação de carboximetilcelulose e cetorolaco aumentar a absorção no olho de um paciente mais do que uma solução de cetorolaco sozinha .

9. A solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o cetorolaco de trometamina estar presente como uma mistura racêmica de R-(+) e

S-(-)- cetorolaco de trometamina, e/ou por o cetorolaco de trometamina estar presente em uma mistura de formas de cristal.

10. A solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por consistir de 0,45 % (p/v) de cetorolaco de trometamina, 0,5 % (p/v) de carboximetilcelulose de sódio, 0,75 (p/v) cloreto de sódio, 0,25 (p/v) citrato de sódio desidratado, hidróxido de sódio, ácido clorídrico e água purificada, e em que o pH é 6,8.

11. A solução aquosa tópica de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por a carboximetilcelulose ser uma combinação de 0,325% (p/v) carboximetilcelulose de média viscosidade e 0,175% (p/v) carboximetilcelulose de alta viscosidade.