BRPI0909564B1 - uso de um composto - Google Patents

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BRPI0909564B1
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BR
Brazil
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disease
group
hydrogen
alkyl
term
Prior art date
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BRPI0909564-0A
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Inventor
John M. Mccall
Eric Hoffman
Nagaraju Kanneboyina
Original Assignee
Reveragen Biopharma, Inc
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Publication date
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Publication of BRPI0909564B1 publication Critical patent/BRPI0909564B1/pt
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Abstract

COMPOSTO PARA USO NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA REDUZIR OS SINTOMAS DE UMA DOENÇA SELECIONADA DO GRUPO CONSISTINDO DE DISTROFIA MUSCULAR, ARTRITE, TRAUMATISMO CRANIOCEREBRAL, LESÃO DA MEDULA ESPINAL, SEPSIA, DOENÇA REUMÁTICA, ARTEROESCLEROSE DE CÂNCER, DIABETES TIPO 1, DIABETES TIPO 2, DOENÇA RENAL DE LEPTOSPI-ROSE, GLAUCOMA, DOENÇA RETINAL, ENVELHECIMENTO, DOR DE CABEÇA, DORES, SÍNDROME DE DOR REGIONAL COMPLEXA, HIPERTROFIA CARDÍACA, DEPERDIÇÃO MUSCULAR, DESORDENS CATABÓLICAS, OBESIDADE, RETARDO NO CRESCIMENTO FETAL, HIPERCOLESTEROLEMIA, DOENÇA CARDÍACA, INSU-FICIÊNCIA CARDÍACA CRÔNICA, ISQUEMIA/REPERFUSÃO, AVC, ANEURISMA CEREBRAL, ANGINA PECTORIS, DOENÇA PULMONAR, FIBROSE CÍSTICA, LESÃO PULMONAR INDUZIDA POR ÁCIDO, HIPERTENSÃOPULMONAR, ASMA, DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA, SÍNDROME DE SJOGREN, DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA, DOENÇA RENAL, DOENÇA GLOMERULAR, DOENÇA DO FÍGADO ALCOÓLICA, DOENÇAS DO INTESTINO, ENDOMETRIOSE PERITONEAL, DOENÇAS DA PELE, SINUSITE NASAL, MESOTELIOMA, DISPLASIA ECODÉRMICA ANIDRÓTICA-ID, DOENÇA DE BEHCET, INCONTINÊNCIA PIGMENTAR, TUBERCU-LOSE, ASMA, DOENÇA DE CROHN, COLITE, ALERGIA OCULAR, APENDICITE, DOENÇA DE PAGET, PANCREATITE, PERIODONTITE, ENDOMETRIOSE, DOENÇA DO INTESTINO INFLAMATÓRIA, DOENÇA PULMONAR INFLAMATÓRIA, DOENÇAS INDUZIDAS POR SÍLICA, APNÉIA DE SONO, AIDS, HIV-1, DOENÇAS AUTOIMUNES, SÍNDROME ANTIFOSFOLTPÍDICA, LÚPUS, LÚPUS NEFRITE, FEBRE DE MALTA FAMILIAR, SÍNDROME DE FEBRE PERIÓDICA HEREDITÁRIA, DOENÇAS DE ESTRESSE PSICOSSOCIAL, DOENÇAS NEUROPATOLÓGICAS, POLINEUROPATIA AMILOIDÓTICA FAMILIAR, NEUROPATIA INFLAMATÓRIA, DOENÇA DE PARKINSON, ESCLEROSE MÚLTIPLA, DOENÇA DE ALZHEIMER, ESCLEROSE (...).

Description

[001] A presente invenção foi feita com apoio do Governo dos Estados Unidos sob o Contrato No. DOD 051 18004 e NIH No. 1U54HD053177-01 A1. O Governo dos Estados Unidos tem determinados direitos sobre a presente invenção.
[002] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/056.715, depositado em 28 de Maio de 2008, a divulgação do qual é aqui incorporada por referência como se escrito aqui na íntegra.
[003] São divulgados aqui novos compostos e composições esteroidais não-hormonais e sua aplicação como produtos farmacêuticos para o tratamento de doença. Métodos de modulação de atividade de NF-KB em um ser humano ou animal também são proporcionados para o tratamento de doenças mediadas por NF-KB.
[004] Doenças de atrofia muscular, tais como distrofias musculares, são um grupo de doenças degenerativas que culminam em atrofia progressiva do músculo esquelético que leva à fraqueza muscular, uma alta incidência de fratura óssea, dependência de cadeia de rodas e, em alguns casos, morte. Das distrofias musculares, distrofia muscular de Duchenne é a mais grave e mais amplamente reconhecida. Outra doença de atrofia muscular a qual mostra sintomas similares, embora menos grave do que a distrofia muscular de Duchenne, é distrofia muscular de Becker. Mesmo embora o gene de distrofina defeituoso que causa distrofia muscular de Duchenne e distrofia muscular de Becker seja conhecido há mais de 20 anos, ainda falta uma cura.
[005] Diversos fatores catabólicos que atuam para destruir tecidos do hospedeiro durante o processo caquético foram identificados. Parece que a super-secreção de citocinas inflamatórias, especialmente fator-alfa de necrose de tumor (Tumor Necrosis Factor-alpha - TNF-α), é uma das causas mais prováveis de caquexia. Especificamente, o TNF-α pode imitar a maioria das anormalidades que ocorrem em caquexia, tais como perda de peso, anorexia, termogênese aumentada, alterações no metabolismo lipídico, resistência à insulina e atrofia muscular.
[006] Atrofia muscular pode também ser induzida pela perda de inervação ou dano à inervação do tecido muscular. Doenças tais como neuropatia crônica e doença do neurônio motor podem causar dano à inervação. Lesão física ao nervo também pode levar a dano à inervação do tecido muscular. Alternativamente, a atrofia muscular pode ser o resultado de condições ambientais, tal como durante vôo espacial ou como um resultado de envelhecimento ou permanência prolongada no leito. Sob essas condições ambientais, os músculos não suportam a carga de peso usual, resultando em atrofia muscular pelo desuso. Especificamente, durante desuso muscular, processos intracelulares são ativados para induzir à proteólise, principalmente por meio da via de proteassoma de ubiquitina dependente de ATP, a qual regula a via de NF-KB.
[007] O NF-KB é conhecido por mediar sinais extracelulares responsáveis pela indução de genes envolvidos em respostas pró-inflamatórias. O NF-KB é capturado no citoplasma da maioria das células não-estimuladas por meio de uma interação não-covalente com uma de diversas proteínas conhecidas como inibidores de kappa-beta (IKBS) (May & Ghosh, (1997) Semin. Cancer. Biol. 8, 63-73; May & Ghosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Ghosh et al., (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260). Estímulos celulares associados à respostas pró-inflamatórias, tal como TNF-α, ativam quinases as quais, por sua vez, ativam NF-KB por meio de fosforilação de IKBS. As quinases que fosforilam IKBS são denominadas quinases IKB (IKB kinases - IKKs).
[008] A fosforilação objetiva IKBS para subseqüente ubiquitinação e degradação. Essa degradação de IKBS revela o sinal de localização nuclear sobre o NF-KB, permitindo acúmulo nuclear de ativação, o qual leva à ligação de DNA e controle de expressão gênica específica. Fosforilação de IKB, portanto, é uma etapa importante na regulação de NF-KB a jusante de muitos estímulos, embora outros mecanismos possam levam à ativação de NF-KB funcional.
[009] A identificação e caracterização de quinases que fosforilam IKBS levou a uma melhor compreensão das vias de sinalização envolvendo ativação de NF-KB. Diversos subtipos diferentes de IKK foram identificados até o momento. IKKα foi inicialmente identificada como uma quinase IKB induzida mediante estimulação por TNF-α em células HeLa (DiDonato et al., (1997) Nature 388, 548-554). Outro homólogo de quinase IKB à IKK α foi identificado, denominado IKK β, e determinado como sendo a principal quinase IKB induzida após estimulação por TNF-α (Takeda et al., (1999) Science 284, 313-316; Pat. U.S. No. 6.030.834, emitida para Pots et al. (2000); Pat. U.S. No. 5.939.302, emitida para Woronicz et al. (1999)). IKKα e IKKβ têm uma homologia global de 52% e 65% de homologia no domínio de quinase (Zandi et al., (1997) Cell 91 , 243-252).
[0010] Quinases de proteína IKB (IKKs) fosforilam IKBs em resíduos de resina específicos. Especificamente, elas fosforilam serinas 32 e 36 de IKBZ (Traenckner et al., (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato et al., (1996) Mol. Cell. Biol. 16, 1295-1304). Além disso, ativação de IKKα e IKKβ é usualmente em resposta a agentes de ativação de NF-KB, incluindo 13-acetato de 12-miristato de forbol (Phorbol 12- Myristate 13-Acetate - PMA), lipopolissacarídeo (Lipopolysaccharide - LPS), interleucina-1 (IL-I), TNF-α, espécies de oxigênio reativo e agentes de dano ao DNA. IKKα e IKKβ mutantes, as quais são cataliticamente inativas, podem ser usadas para bloquear a estimulação de NF-KB. Quinases IKB são, portanto, essenciais na regulação de processos de ativação de NF-KB a jusante de estímulos inflamatórios. Em outras vias, quinases IKB podem não ser importantes.
[0011] IKKα e IKKβ têm motivos estruturais distintos, incluindo um domínio de quinase de serina-treonina amino terminal separado de um domínio de hélice-loop-hélice carboxila terminal por um domínio de zíper de leucina. Essas características estruturais são diferentes em outras quinases e acredita-se que os domínios não-catalíticos estejam envolvidos em interações proteína-proteína. Como tal, proteínas as quais se ligam às IKKs serão capazes de regulação da atividade de NF- KB e regulação potencialmente de eventos a jusante, tal como indução de NF-KB. Por exemplo, NEMO (Modulador Essencial de NF- KB) é uma proteína a qual foi identificada como se ligando às IKKs e facilita a atividade de quinase (Yamaoke et al., (1998) Cell 93, 1231 -1240; Rothwarf et al., (1998) Nature 395, 287¬300).
[0012] Estudos in vivo mostraram que ativação crônica de NF-KB está associada à doenças de atrofia muscular, tal como distrofia muscular de Duchenne, e é ainda ilustrado no documento US 2007/0225315 (15 de Março de 2007). Especificamente, atrofia muscular foi grandemente prevenida em indivíduos que eram heterozigóticos para a subunidade p65/RelA de NF-KB.Descobriu-se que uma injeção de um peptídeo inibidor de ativação de NF-KB inibe o fenótipo distrófico em camundongos afetados. Sem estar preso por uma teoria particular, parece que ativação crônica de NF-KB é requerida para os sintomas de atrofia muscular de distrofia muscular de Duchenne. Como tal, uma terapia baseada em fármaco que objetiva o NF-KB pode ser uma estratégia eficaz para tratar distrofia muscular de Duchenne, bem como outras formas de doenças de atrofia muscular.
[0013] Em geral, doenças de atrofia muscular podem ser tratadas, de acordo com a presente divulgação, com um modulador direto ou indireto de NF-KB. Moduladores indiretos de NF-KB incluem, por exemplo, inibidores de quinases IKB (IKKs), tais como inibidores de IKKα e inibidores de IKKβ, e inibidores que funcionam diretamente a montante de IKKs na via de sinalização, tais como inibidores de quinase dependente de fosfoinositídeo (Phosphoinositide Dependent Kinase - PDK) e inibidores de Akt (também referida como PKB).
[0014] Conforme notado acima, uma abordagem adequada para modulação da via de NF-KB é por meio de ligação a uma das quinases de proteína IKB (IKKs). Mediante ligação das IKKs, fosforilação de IKKs é bloqueada e o NF-KB não pode ser ativado. Em uma modalidade, compostos que inibem diretamente a atividade catalítica de IKK podem ser administrados para fins de bloqueio da via de NF-KB e inibição de uma doença de atrofia muscular. Especificamente, inibidores de IKKα ou seus enantiômeros, análogos, pró-fármacos, metabólitos ativos, sais e/ou hidratos desses podem ser administrados ao indivíduo para fins de inibição de uma doença de atrofia muscular.
[0015] Foram descobertos novos compostos e composições farmacêuticas, alguns dos quais se descobriu que modulam o NF-KB, junto com métodos de síntese e uso dos compostos, incluindo métodos para o tratamento de doenças mediadas por NF-KB em um paciente mediante administração dos compostos.
[0016] Em determinadas modalidades, são divulgados aqui compostos tendo a Fórmula estrutural I:
Figure img0001
ou um sal do mesmo, em que:a referida linha tracejada indica uma ligação dupla opcional;R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída, haloalquila inferior e halogênio;R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol;R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e alquila inferior, a referida alquila inferior sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, arila, arilóxi, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, hidróxi e tiol;R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C1-3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar oxo ou C3-6 cicloalquila saturada; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, nitro, oxo, perhaloalcóxi, sulfonato, alquil-sulfonila, N-sulfonamido, S- sulfonamido e tiol.
[0017] Em outras modalidades, R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C2-C3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar C3-6 cicloalquila saturada; R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, perhaloalcóxi, sulfonato, alquil- sulfonila, N- sulfonamido, S-sulfonamido e tiol: se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída, trifluoracetila, -C(O)- adamantila ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, flúor ou cloro, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R5 é metila, então, R9 não é hidrogênio, C1- C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R5 e R6 são, cada um, metila, então, R9 não é hidrogênio, acetila ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é etila, então, R9 não é acetila; se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1 é hidrogênio ou flúor e R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, então, R9 não é hidrogênio ou acetila; se R1, R2, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R3 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; e se R1 e R2 são, cada um, flúor, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é acetila.
[0018] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol.
[0019] Em outras modalidades, R1 e R3 são, cada um, hidrogênio; R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila e flúor; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0020] Em outras modalidades, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0021] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metila e etila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acetila e -C(O)CH2CH2CO2H.
[0022] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C6 alquila não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acetila e -C(O)CH2CH2CO2H.
[0023] Em outras modalidades, R5 é etila.
[0024] Em outras modalidades,a referida linhatracejada indica uma ligação dupla opcional; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída, haloalquila inferior e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e alquila inferior, a referida alquila inferior sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, arila, arilóxi, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, hidróxi e tiol; R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C1-3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar oxo ou C3.6 cicloalquila saturada; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, nitro, oxo, perhaloalcóxi, alquil-sulfonila, N-sulfonamido, S-sulfonamido e tiol; se R1, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é - C(O)CH2CH2CO2H; se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é - C(O)CH2CH2CO2H; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1 é metila, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é - C(O)CH2CH2CO2H; se R 1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio ou acetila; se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1 é flúor, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio ou acetila; e se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1 é metila, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é acetila.
[0025] Em outras modalidades, R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C2-C3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar C3-6 cicloalquila saturada; R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, perhaloalcóxi, alquil-sulfonila, N- sulfonamido, S- sulfonamido e tiol; se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída, trifluoracetila, -C(O)-adamantila ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, flúor ou cloro, R2, R3, R4, R6, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R5 é metila, então, R9 não é hidrogênio, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R7 e R8são, cada um, hidrogênio e R5 e R6 são, cada um, metila, então,R9 não é hidrogênio, acetila ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8são, cada um, hidrogênio e R6 é etila, então, R9 não é acetila;se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1 é hidrogênio ou flúor e R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, então, R9 não é hidrogênio ou acetila; se R1, R2, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R3 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; e se R1 e R2 são, cada um, flúor, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é acetila.
[0026] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol.
[0027] Em outras modalidades, R1 e R3 são, cada um, hidrogênio; R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila e flúor; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0028] Em outras modalidades, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0029] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metila e etila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acetila e -C(O)CH2CH2CO2H.
[0030] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C6 alquila não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acetila e -C(O)CH2CH2CO2H.
[0031] Em outras modalidades, R5 é etila.
[0032] Em outras modalidades, a referida linha tracejada indica uma ligação dupla opcional; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída, haloalquila inferior e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas alquilas inferiores, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e alquila inferior, a referida alquila inferior sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, arila; arilóxi, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, hidróxi e tiol; R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C2-C3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar C3-6 cicloalquila saturada; R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, perhaloalcóxi, sulfonato, alquil- sulfonila, N- sulfonamido, S-sulfonamido e tiol; se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, -CH2F ou flúor, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída, trifluoracetila, -C(O)- adamantila ou benzoíla; se R1 é hidrogênio, metila, flúor ou cloro, R2, R3, R4, R6, R7 e R8são, cada um, hidrogênio e R5 é metila, então, R9 não éhidrogênio, C1-C5 alquilacila não substituída ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R5 e R6 são, cada um, metila, então, R9 não é hidrogênio, acetila ou benzoíla; se a referida linha tracejada indica uma ligação dupla, R1, R2, R3, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio e R6 é etila, então, R9 não é acetila; se a referida linha tracejada não indica uma ligação dupla, R1 é hidrogênio ou flúor e R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, então, R9 não é hidrogênio ouacetila; se R1, R2, R4, R5, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R3é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é hidrogênio, formila, C1-C5 alquilacila não substituída oubenzoíla; e se R1 e R2 são, cada um, flúor, R3, R4, R7 e R8 são, cada um, hidrogênio, R5 é metila e R6 é hidroxila, então, R9 não é acetila.
[0033] Em outras modalidades, R1 e R3 são, cada um, hidrogênio; R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila e flúor; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino e hidroxila.
[0034] Em outras modalidades, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino e hidroxila.
[0035] Em outras modalidades, R5 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, metila e etila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio e acetila.
[0036] Em outras modalidades, a referida linhatracejada indica uma ligação dupla opcional; R1, R2, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior não substituída, haloalquila inferior e halogênio; R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila, as referidas C2-C8 alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, cicloalquila, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heteroarila, hidróxi, perhaloalcóxi e tiol; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e alquila inferior, a referida alquila inferior sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquenila, alcóxi, alquila, alquinila, arila, arilóxi, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, hidróxi e tiol; R7 e R8 são independentemente selecionados dos grupos consistindo de hidrogênio, C1.3 alquila não substituída ou R7 e R8 podem ser tomados juntos para formar oxo ou C3-6 cicloalquila saturada; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de acila, alquenila, alcóxi, alquila, alquilamino, alquiltio, alquinila, amido, amino, arila, arilóxi, aroíla, carbamato, carboxila, ciano, cicloalquila, halogênio, haloalcóxi, haloalquila, heteroalquila, heterocicloalquila, heteroarila, hidrazinila, hidróxi, mercaptila, nitro, oxo, perhaloalcóxi, sulfonato, alquil-sulfonila, N-sulfonamido, S- sulfonamido e tiol.
[0037] Em outras modalidades, R1 e R3 são, cada um, hidrogênio; R2 e R4 são, cada um, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, metila e flúor; R5 é selecionado do grupo consistindo de C2-C6 alquila não substituída e fenila; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0038] Em outras modalidades, R2 e R4 são, cada um, hidrogênio; R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; R7 e R8 são, cada um, hidrogênio; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acila e alquila, as referidas acila e alquila sendo opcionalmente substituídas por amino, hidroxila e carboxila.
[0039] Em outras modalidades, R6 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, hidroxila e metila; e R9 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, acetila e - C(O)CH2CH2CO2H.
[0040] Em outras modalidades, R5 é etila.
[0041] Determinados compostos divulgados aqui podem possuir atividade de modulação de NF-KB útil e podem ser usados no tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição na qual NF-KB exerce um papel ativo. Assim, em um aspecto amplo, determinadas modalidades também proporcionam composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos divulgados aqui junto com um veículo farmaceuticamente aceitável, bem como métodos de fabricação e uso dos compostos e composições. Determinadas modalidades proporcionam métodos para modulação de NF-KB. Outras modalidades proporcionam métodos para tratamento de um distúrbio mediado por NF-KB em um paciente que precisa de tal tratamento compreendendo administração, ao referido paciente, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição de acordo com a presente invenção. Também proporcionado é o uso de determinados compostos divulgados aqui para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição aliviada pela modulação de NF-KB.
[0042] Em determinadas modalidades, a referida doença mediada por NF-KB é selecionada do grupo consistindo de distrofia muscular, artrite, lesão cerebral traumática, lesão na coluna espinhal, sepsia, doença reumática, aterosclerose por câncer, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, doença renal por leptospirose, glaucoma, doença retinal, envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, atrofia muscular, distúrbios catabólicos, obesidade, retardo de crescimento fetal, hipercolesterolemia, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, isquemia/reperfusão, derrame, aneurisma cerebral, angina pectoris, doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de Sjogren, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença do fígado alcoólico, doenças do intestino, endometriose peritoneal, doenças da pele, sinusite nasal, mesotelioma, displasia-ID ectodérmica anidrótica, doença de Behcet, incontinência pigmenti, tuberculose, asma, doença de Crohn, colite, alergia ocular, apendicite, doença de Paget, pancreatite, periodontite, endometriose, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar inflamatória, doenças induzidas por sílica, apnéia do sono, AIDS, HIV-1, doenças autoimunes, síndrome anti-fosfolipídica, lupus, nefrite por lupus, febre do mediterrâneo familial, síndrome de febre periódica hereditária, doenças por estresse psico-social, doenças neuropatológicas, polineuropatia amiloidótica familial, neuropatia inflamatória, mal de Parkinson, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, catarata e perda de audição.
[0043] Em outras modalidades, a referida doença mediada por NF-KB é asma o doença pulmonar obstrutiva crônica.
[0044] Em outras modalidades, a referida doença mediada por NF-KB é síndrome de Sjogren.
[0045] Em outras modalidades, a referida doença mediada por NF-KB é artrite.
[0046] Em outras modalidades, a referida doença mediada por NF-KB é atrofia muscular.
[0047] Em outras modalidades, a referida doença de atrofia muscular é distrofia muscular.
[0048] Em outras modalidades, a referida distrofia muscular é selecionada do grupo consistindo de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker muscular, distrofia muscular tipo cintura, distrofia muscular congênita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotônica, distrofia muscular oculofaringeal, distrofia muscular distal e distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
[0049] Em outras modalidades, a referida distrofia muscular é distrofia muscular de Duchenne.
[0050] Quando faixas de valores são divulgadas e a notação "de n1 ... a n2"é usada, onde n1 e n2 são os números, então, a menos que de outro modo especificado, essa notação se destina a incluir os números em si e a faixa entre eles. Essa faixa pode ser integral ou contínua entre e incluindo os valores finais. À guisa de exemplo, a faixa "de 2 a 6 carbonos" se destina a incluir dois, três, quatro, cinco e seis carbonos, uma vez que os carbonos ocorrem em unidades inteiras. Compare, à guisa de exemplo, a faixa "de 1 a 3 μM (micromolar)," a qual se destina a incluir 1 μM, 3 μM e tudo entre os mesmos a qualquer número de dígito significativo (por exemplo, 1,255 μM, 2,1 μM,2,9999 μM, etc.).
[0051] O termo "cerca de", conforme usado aqui, se destina a qualificar os valores números os quais ele modifica, denotando tal valor como variável dentro de uma margem de erro. Quando nenhuma margem de erro particular, tal como um desvio padrão a um valor médio fornecido em um gráfico ou tabela de dados, é mencionado, o termo "cerca de"deverá ser entendido como significando aquela faixa a qual abrangeria o valor mencionado e a faixa a qual seria incluída por arredondamento para baixo ou para cima desse dígito também, levando-se em conta dígitos significativos.
[0052] O termo "acila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a uma carbonila ligada a uma alquenila, alquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterociclo ou qualquer outra porção onde o átomo ligado à carbonila é carbono. Um grupo "acetila" refere-se a um grupo - C(O)CH3. um grupo "alquilcarbonila" ou "alcanoíla"refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular parental através de um grupo carbonila. Exemplos de tais grupos incluem metilcarbonila e etilcarbonila. Exemplos de grupos acila incluem formila, alcanoíla e aroíla.
[0053] O termo "alquenila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações duplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a referida alquenila compreenderá de 2 a 6 átomos de carbono. O termo "alquenileno" refere-se a um sistema de ligação dupla carbono-carbono ligado em duas ou mais posições, tal como etenileno [(-CH=CH- ), (-C::C-)]. Exemplos de grupos alquenila adequados incluem etenila, propenila, 2- metilpropenila, 1,4-butadienila e semelhantes. A menos que de outro modo especificado, o termo "alquenila" pode incluir grupos "alquenileno".
[0054] O termo "alcóxi", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil éter, em que o termo alquila é conforme definido abaixo. Exemplos de grupos alquil éter adequados incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, terc- butóxi e semelhantes.
[0055] O termo "alquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila de cadeia reta ou de cadeia ramificada contendo de 1 a 20 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a referida alquila compreenderá de 1 a 10 átomos de carbono. Em outras modalidades, a referida alquila compreenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos, conforme definido aqui. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila, iso-amila, hexila, octila, nonila e semelhantes. O termo "alquileno", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alifático saturado derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou cadeia ramificada ligado em duas ou mais posições, tal como metileno (-CH2-). A menos que de outro modo especificado, o termo "alquila" pode também incluir grupos "alquileno".
[0056] O termo "alquilamino", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular parental através de um grupo amino. Grupos alquilamino adequados podem ser grupos de formação mono¬ou dialquilados tais como, por exemplo, N-metilamino, N- etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilmetilamino e semelhantes.
[0057] O termo "alquilideno", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquenila no qual um átomo de carbono da ligação dupla carbono-carbono pertence à porção à qual o grupo alquila está ligado.
[0058] O termo "alquiltio", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquil tioéter (R-S-) em que o termo alquila é conforme definido acima e em que o enxofre pode ser única ou duplamente oxidado. Exemplos de grupos alquil tioéter adequados incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, iso- butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metano-sulfonila, etano-sulfinila e semelhantes.
[0059] O termo "alquinila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou de cadeia ramificada tendo uma ou mais ligações triplas e contendo de 2 a 20 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a referida alquinila compreende de 2 a 6 átomos de carbono. Em outras modalidades, a referida alquinila compreende de 2 a 4 átomos de carbono. O termo "alquinileno" refere-se a uma ligação tripla carbono- carbono ligada em duas posições, tal como etinileno (-C:::C-, - C=C-). Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, hidróxipropinila, butin-1-ila, butin-2-ila, pentin-1-ila, 3- metilbutin-1-ila, hexin-2-ila e semelhantes. A menos que de outro modo especificado, o termo "alquinila" pode incluir grupos "alquinileno".
[0060] Os termos "amido" e "carbamoíla,"conforme usados aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a um grupo amino, conforme descrito abaixo, ligado à porção molecular parental através de um grupo carbonila ou vice versa. O termo "C-amido" conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -C(=O)-NR2, com R conforme definido aqui. O termo "N-amido" conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo RC(=O)NH-, com R conforme definido aqui. O termo "acilamino" conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, abrange um grupo acila ligado à porção parental através de um grupo amino. Um exemplo de um grupo "acilamino"é acetilamino (CH3C(O)NH-).
[0061] O termo "amino", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a — NRR , em que R e R são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, acila, heteroalquila, arila, cicloalquila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode, em si, ser opcionalmente substituído. Adicionalmente, R e R' podem se combinar para formar heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído.
[0062] O termo "arila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, significa um sistema aromático carbocíclico contendo um, dois ou três anéis, em que tais sistemas de anel policíclico são fundidos. O termo "arila" abrange grupos aromáticos, tais como fenila, naftila, antracenila e fenantrila.
[0063] O termo "arilalquenila" ou "aralquenila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um grupo alquenila.
[0064] O termo "arilalcóxi"ou "aralcóxi", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um grupo alcóxi.
[0065] O termo "arilalquila" ou "aralquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um grupo alquila.
[0066] O termo "arilalquinila" ou "aralquinila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um grupo alquinila.
[0067] O termo "arilalcanoíla"ou "aralcanoíla"ou "aroíla,"conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo acila derivado de um ácido alcanocarboxílico arila-substituído, tal como benzoíla, naftoíla, fenilacetila, 3-fenilpropionila (hidrocinamoíla), 4- fenilbutirila, (2-naftil)acetila, 4-clorohidrocinamoíla e semelhantes.
[0068] O termo arilóxi conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular parental através de um óxi.
[0069] Os termos "benzo" e "benz", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a ao grupo divalente C6H4= derivado de benzeno. Exemplos incluem benzotiofeno e benzimidazol.
[0070] O termo "carbamato", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um éster de ácido carbâmico (-NHCOO-) o qual pode ser ligado à porção molecular parental a partir do nitrogênio ou extremidade ácida e o qual pode ser opcionalmente substituído, conforme definido aqui.
[0071] O termo "O-carbamila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -OC(O)NRR', com R e R' conforme definido aqui.
[0072] O termo "N-carbamila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo ROC(O)NR'-, com R e R' conforme definido aqui.
[0073] O termo "carbonila", conforme usado aqui, quando isoladamente, inclui formila [-C(O)H] e, em combinação, é um grupo -C(O)-.
[0074] O termo "carboxila" ou "carbóxi", conforme usado aqui, refere-se a -C(O)OH ou ao ânion "carboxilato" correspondente, tal como em um sal de ácido carboxílico. Grupo "O-carbóxi"refere-se a um grupo RC(O)O-, onde R é conforme definido aqui. Um grupo "C-carbóxi"refere-se a grupos -C(O)OR, onde R é conforme definido aqui.
[0075] O termo "ciano", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -CN.
[0076] O termo "cicloalquila" ou, alternativamente, "carbociclo", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente saturado em que cada porção cíclica contém de 3 a 12 átomos de carbono como elementos no anel e o qual pode ser um sistema de anel benzo fundido o qual é opcionalmente substituído, conforme definido aqui. Em determinadas modalidades, a referida cicloalquila compreenderá de 3 a 7 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a referida cicloalquila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, tetrahidronaftila, indanila, octahidronaftila, 2,3-dihidro-1H-indenila, adamantila e semelhantes. "Bicíclico"e "tricíclico", conforme usado aqui, se destinam a incluir sistemas de anel fundido, tais como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, bem como o tipo multicíclico (multicentralizado) saturado ou parcialmente insaturado. O último tipo de isômero é exemplificado, em geral, por biciclo[1 ,1 ,1]pentano, cânfora, adamantano e biciclo[3,2, 1]octano.
[0077] O termo "éster", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo carbóxi que liga em ponte duas porções ligadas em átomos de carbono.
[0078] O termo "éter", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo oxi que liga em ponte duas porções ligadas em átomos de carbono.
[0079] O termo "halo," ou "halogênio", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se um flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0080] O termo "haloalcóxi", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular parental através de um átomo de oxigênio.
[0081] O termo "haloalquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila tendo o significado conforme definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por um halogênio. Especificamente abrangidos são grupos monohaloalquila, dihaloalquila e polihaloalquila. Um grupo monohaloalquila, por exemplo, pode ter um átomo de iodo, bromo, cloro ou flúor dentro do grupo. Grupos dihalo e polihaloalquila podem ter dois ou mais dos mesmos átomos de halo ou uma combinação de diferentes grupos halo. Exemplos de grupos haloalquila incluem fluormetila, difluormetila, trifluormetila, clorometila, diclorometila, triclorometila, pentafluoretila, heptafluorpropila, difluorclorometila, diclorofluormetila, difluoretila, difluorpropila, dicloroetila e dicloropropila. "Haloalquileno" refere-se a um grupo haloalquila ligado em duas ou mais posições. Exemplos incluem fluormetileno (-CFH-), difluormetileno (-CF2 -), clorometileno (-CHCl-) e semelhantes.
[0082] O termo "heteroalquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a uma cadeia reta ou ramificada estável ou grupo hidrocarboneto cíclico ou combinações dos mesmos, totalmente saturado ou contendo de 1 a 3 graus de insaturação, consistindo do número estabelecido de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, N e S e em que os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser oxidados e o heteroátomo nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S pode(m) ser colocado(s) em qualquer posição interior do grupo heteroalquila. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos tal como, por exemplo, -CH2-NH- OCH3.
[0083] O termo "heteroarila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um anel heteromonocíclico insaturado de 3 a 7 elementos ou um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico fundido no qual pelo menos um dos anéis fundidos é aromático, o qual contém pelo menos um átomo selecionado do grupo consistindo de O, S e N. Em determinadas modalidades, a referida heteroarila compreenderá de 5 a 7 átomos de carbono. O termo também abrange grupos policíclicos fundidos em que anéis heterocíclicos são fundidos com anéis arila, em que os anéis heteroarila são fundidos com outros anéis heteroarila, em que anéis heteroarila são fundidos com anéis heterocicloalquila ou em que anéis heteroarila são fundidos com anéis cicloalquila. Exemplos de grupos heteroarila incluem pirrolila, pirrolinila, imidazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, piranila, furila, tienila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, isotiazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, benzimidazolila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, quinazolinila, indazolila, benzotriazolila, benzodioxolila, benzopiranila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, benzotienila, cromonila, cumarinila, benzopiranila, tetrahidroquinolinila, tetrazolopiridazinila, tetrahidroisoquinolinila, tienopiridinila, furopiridinila, pirrolopiridinila e semelhantes. Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplificativos incluem carbazolila, benzindolila, fenantrolinila, dibenzofuranila, acridinila, fenantridinila, xantenila e semelhantes.
[0084] Os termos "heterocicloalquila" e, permutavelmente, "heterociclo", conforme usados aqui, isoladamente ou em combinação referem-se, cada um, a um grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado contendo pelo menos um heteroátomo como um elemento do anel, em que cada um dos referidos heteroátomos pode ser independentemente selecionado do grupo consistindo de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em determinadas modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 1 a 4 heteroátomos como elementos do anel. Em outras modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 1 a 2 heteroátomos como elementos do anel. Em determinadas modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 3 a 8 elementos de anel em cada anel. Em outras modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 3 a 7 elementos de anel em cada anel. Em ainda outras modalidades, a referida heterocicloalquila compreenderá de 5 a 6 elementos de anel em cada anel. "Heterocicloalquila" e "heterociclo" se destinam a incluir sulfonas, sulfóxidos, N- óxidos de elementos no anel de nitrogênio terciário e sistemas de anel carbocíclico fundido e benzo fundido; adicionalmente, ambos os termos também incluem sistemas onde um anel heterocíclico é fundido a um grupo arila conforme definido aqui ou um grupo heterociclo adicional. Exemplos de grupos heterociclo incluem aziridinila, azetidinila, 1,3- benzodioxolila, dihidroisoindolila, dihidroisoquinolinila, dihidrocinolinila, dihidrobenzodioxinila, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinila, benzotiazolila, dihidroindolila, dihidropiridinila, 1,3-dioxanila, 1,4- dioxanila, 1,3-dioxolanila, isoindolinila, morfolinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidropiridinila, piperidinila, tiomorfolinila e semelhantes. Os grupos heterociclo podem ser opcionalmente substituídos, a menos que especificamente proibido.
[0085] O termo "hidrazinila" conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a dois grupos amino unidos através de uma ligação simples, isto é, -N-N-.
[0086] O termo "hidróxi", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -OH.
[0087] O termo "hidróxialquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo hidróxi ligado à porção molecular parenteral através de um grupo alquila.
[0088] O termo "imino", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a =N-.
[0089] O termo "iminohidróxi", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a =N(OH) e =N-O-
[0090] A frase "na cadeia principal" refere-se à cadeia contígua ou adjacente mais longa de átomos de carbono que começa no ponto de fixação de um grupo aos compostos de qualquer uma das fórmulas divulgadas aqui.
[0091] O termo "isocianato" refere-se a um grupo - NCO.
[0092] O termo "isotiocianato" refere-se a um grupo -NCS.
[0093] A frase "cadeia linear de átomos"refere-se Pa cadeia reta mais longa de átomos independentemente selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0094] O termo "inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em uma combinação, onde não de outro modo especificamente definido, significa contendo de 1 a e incluindo 6 átomos de carbono.
[0095] O termo "arila inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, significa fenila ou naftila, as quais podem ser opcionalmente substituídas, conforme apropriado.
[0096] O termo "heteroarila inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, significa 1) heteroarila monocíclica compreendendo cinco ou seis elementos no anel, dos quais entre um e quatro dos referidos elementos podem ser heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, S e N ou 2) heteroarila bicíclica, em que cada um dos anéis fundidos compreende cinco ou seis elementos no anel compreendendo, entre os mesmos, um a quatro heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, S e N.
[0097] O termo "cicloalquila inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, significa uma cicloalquila monocíclica tendo entre três e seis elementos no anel. Cicloalquilas inferiores podem ser insaturadas. Exemplos de cicloalquila inferior incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.
[0098] O termo "heterocicloalquila inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, significa uma heterocicloalquila monocíclica tendo entre três e seis elementos no anel, dos quais entre um e quatro podem ser heteroátomos selecionados do grupo consistindo de O, S e N. Exemplos de heterocicloalquilas inferiores incluem pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidinila, piperazinila e morfolinila. Heterocicloalquilas inferiores podem ser insaturadas.
[0099] O termo "amino inferior", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a — NRR, em que R e R são independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior e heteroalquila inferior, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituída. Adicionalmente, R e R' de um grupo amino inferior podem se combinar para formar uma heterocicloalquila de cinco ou seis elementos, qualquer uma das quais pode ser opcionalmente substituída.
[00100] O termo "mercaptila" conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo RS-, onde R é conforme definido aqui.
[00101] O termo "nitro", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -NO2.
[00102] Os termos "oxi" ou "oxa", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a -O-.
[00103] O termo "oxo", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a =O.
[00104] O termo "perhaloalcóxi"refere-se a um grupo alcóxi onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[00105] O termo "perhaloalquila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo alquila onde todos os átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de halogênio.
[00106] Os termos "sulfonato,""ácido sulfônico"e "sulfônico", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, referem-se ao grupo -SO3H e seu ânion, uma vez que o ácido sulfônico é usado na formação de sal.
[00107] O termo "sulfanila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S-.
[00108] O termo "sulfinila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)-.
[00109] O termo "sulfonila", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a -S(O)2-.
[00110] O termo "N-sulfonamido" refere-se a umgrupo RS(O)2NR'-, com R e R' conforme definido aqui.
[00111] O termo "S-sulfonamido" refere-se a umgrupo -S(=O)2NRR', com R e R' conforme definido aqui.
[00112] Os termos "tia" e "tio", conforme usadosaqui, isoladamente ou em combinação, referem-se a um grupo -S¬ou um éter, em que o oxigênio é substituído por enxofre. Os derivados oxidados do grupo tio, isto é, sulfinila e sulfonila, são incluídos na definição de tia e tio.
[00113] O termo "tiol", conforme usado aqui,isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo -SH.
[00114] O termo "tiocarbonila", conforme usadoaqui, quando isoladamente inclui tioformila -C(S)H e, emcombinação, é um grupo -C(S)-.
[00115] O termo "N-tiocarbamila" refere-se a umgrupo ROC(S)NR'-, com R e R'conforme definido aqui.
[00116] O termo "O-tiocarbamila" refere-se a umgrupo -OC(S)NRR', com R e R'conforme definido aqui.
[00117] O termo "tiocianato" refere-se a um grupo -CNS.
[00118] O termo "trihalometano-sulfonamido" refere-se a um grupo X3CS(O)2NR-, com X sendo um halogênio e R conforme definido aqui.
[00119] O termo "trihalometano-sulfonila" refere-se a um grupo X3CS(O)2-, onde X é um halogênio.
[00120] O termo "trihalometóxi"refere-se a um grupo X3CO-, onde X é um halogênio.
[00121] O termo "silila tri-substituída", conforme usado aqui, isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo silicone substituído, em suas três valências livres, por grupos conforme listado aqui sob a definição de amino substituído. Exemplos incluem trimetil-silila, terc-butildimetil-silila, trifenil-silila e semelhantes.
[00122] Qualquer definição aqui pode ser usada em combinação com qualquer outra definição para descrever um grupo estrutural composto. Por conversão, o elemento inicial de qualquer definição é aquele ao qual se prende à porção parental. Por exemplo, o grupo composto alquilamido representaria um grupo alquila ligado à molécula parental através de um grupo amido e o termo alcoxialquila representaria um grupo alcóxi ligado à molécula parental através de um grupo alquila.
[00123] Quando um grupo é definido como sendo "nulo", entenda-se que o referido grupo está ausente.
[00124] O termo "opcionalmente substituído"significa que o grupo antecedente pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, os substituintes de um grupo "opcionalmente substituído"podem incluir, sem limitação, um ou mais substituintes independentemente selecionados dos grupos a seguir ou um conjunto particular designado de grupos, isoladamente ou em combinação: alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, alcanoíla inferior, heteroalquila inferior, heterocicloalquila inferior, haloalquila inferior, haloalquenila inferior, haloalquinila inferior, perhaloalquila inferior, perhaloalcóxi inferior, cicloalquila inferior, fenila, arila, arilóxi, alcóxi inferior, haloalcóxi inferior, oxo, acilóxi inferior, carbonila, carboxila, alquilcarbonila inferior, carbóxi éster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrogênio, halogênio, hidróxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfônico, silila tri-substituída, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, CO2CH3, CO2H, piridinila, tiofeno, furanila, carbamato inferior e uréia inferior. Dois substituintes podem ser unidos para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de cinco, seis ou sete elementos fundidos consistindo em zero a três heteroátomos, por exemplo, formação de metilenodioxi ou etilenodioxi. Um grupo opcionalmente substituído pode ser não substituído (por exemplo, -CH2CH3), totalmente substituído (por exemplo, -CF2CF3), mono-substituído (por exemplo, -CH2CH2F) ou substituído em um nível em qualquer parte entre totalmente substituído e mono-substituído (por exemplo, -CH2CF3). Onde substituintes são mencionados sem qualificação quanto à substituição, formas substituídas e não substituídas são abrangidas. Onde um substituinte é qualificado como "substituído", a forma substituída é especificamente considerada. Adicionalmente, diferentes conjuntos de substituintes opcionais a uma porção particular podem ser definidos conforme necessário; nesses casos, a substituição opcional será conforme definido, com freqüência imediatamente após a frase "opcionalmente substituído por".
[00125] O termo R ou o termo R', que aparecem em si e sem uma designação numérica, a menos que de outro modo definido, refere-se a uma porção selecionada do grupo consistindo de hidrogênio, alquila, cicloalquila, heteroalquila, arila, heteroarila e heterocicloalquila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído. Tais grupos R e R'deverão ser entendidos como sendo opcionalmente substituídos, conforme definido aqui. Quer um grupo R tenha uma designação numérica ou não, cada grupo R, incluindo R, R' e Rn onde n = (1 , 2, 3, ...n), cada substituinte e cada termo deverão ser entendidos como sendo independentes uns dos outros em termos de seleção de um grupo. Qualquer variável, substituinte ou termo (por exemplo, arila, heterociclo, R, etc.) que ocorra mais de uma vez em uma fórmula ou estrutura genérica, terá sua definição em cada ocorrência independente da definição em cada outra ocorrência. Os técnicos no assunto ainda reconhecerão que determinados grupos podem ser ligados a uma molécula parental ou podem ocupar uma posição em uma cadeia de elementos a partir de qualquer extremidade conforme escrito. Assim, à guisa de exemplo apenas, um grupo assimétrico, tal como -C(O)N(R)-, pode ser ligado à molécula parental no carbono ou nitrogênio.
[00126] Centros assimétricos existem nos compostos divulgados aqui. Esses centros são designados pelos símbolos "R" ou "S", dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deverá ser entendido que a invenção abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, incluindo formas diastereoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como d-isômeros e l-isômeros e misturas desses. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de iniciação comercialmente disponíveis os quais contêm centros quirais ou mediante preparo de misturas de produtos enantioméricos, seguido por separação, tal como conversão a uma mistura de diastereômeros, seguido por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, separação direta de enantiômeros sobre colunas cromatográficas quirais ou qualquer outro método apropriado conhecido na técnica. Compostos de iniciação de estereoquímica particular estão comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos e decompostos por meio de técnicas conhecidas no campo. Adicionalmente, os compostos divulgados aqui podem existir como isômeros geométricos. A presente invenção inclui todos os isômeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z), bem como as misturas apropriadas desses. Adicionalmente, compostos podem existir como tautômeros; todos os isômeros tautoméricos são proporcionados pela presente invenção. Adicionalmente, os compostos divulgados aqui podem existir em formas não solvatadas, bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, tais como água, etanol e semelhantes. Em geral, as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas.
[00127] O termo "ligação"refere-se a uma ligação covalente entre dois átomos ou duas porções quando os átomos unidos pela ligação são considerados como sendo parte de uma estrutura maior. Uma ligação pode ser simples, dupla ou tripla, a menos que de outro modo especificado. Uma linha tracejada entre dois átomos em uma representação de uma molécula indica que uma ligação adicional pode estar presente ou ausente nessa posição.
[00128] O termo "doença", conforme usado aqui, em geral, se destina a ser sinônimo e é usado permutavelmente com os termos "distúrbio"e "condição"(como em condição médica) pelo fato de que todos refletem uma condição anormal do corpo humano ou de um animal ou de uma de suas partes que prejudica o funcionamento normal, se manifesta tipicamente em sinais e sintomas distintos e faz com que o ser humano ou animal tenha uma expectativa ou qualidade de vida reduzida.
[00129] O termo "doença mediada por NF-KB" refere- se a uma doença na qual NF-KB exerce um papel ativo na patologia da doença. Doenças mediadas por NF-KB incluem doenças nas quais múltiplas vias e/ou processos biológicos, além de processos mediados por NF-KB, contribuem para a patologia da doença. Uma doença mediada por NF-KB pode ser completa ou parcialmente mediada por meio de modulação da atividade ou quantidade de NF-KB. Em particular, uma doença mediada por NF- KB é uma na qual modulação de NF-KB resulta em algum efeito sobre a doença subjacente, por exemplo, administração de um modulador de NF-KB resulta em alguma melhora em pelo menos alguns dos pacientes que estão sendo tratados. O termo "doença mediata por NF-KB" refere-se também às doenças a seguir, mesmo embora os compostos divulgados aqui exerçam seus efeitos através de outras vias e/ou processos biológicos que não NF-KB: distrofia muscular, artrite, lesão cerebral traumática, lesão na coluna espinhal, sepsia, doença reumática, aterosclerose por câncer, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, doença renal por leptospirose, glaucoma, doença retinal, envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, atrofia muscular, distúrbios catabólicos, obesidade, retardo de crescimento fetal, hipercolesterolemia, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, isquemia/reperfusão, derrame, aneurisma cerebral, angina pectoris, doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome de Sjogren, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença do fígado alcoólico, doenças do intestino, endometriose peritoneal, doenças da pele, sinusite nasal, mesotelioma, displasia-ID ectodérmica anidrótica, doença de Behcet, incontinência pigmenti, tuberculose, asma, doença de Crohn, colite, alergia ocular, apendicite, doença de Paget, pancreatite, periodontite, endometriose, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar inflamatória, doenças induzidas por sílica, apneia do sono, AIDS, HIV-1, doenças autoimunes, síndrome anti-fosfolipídica, lupus, nefrite por lupus, febre do mediterrâneo familial, síndrome de febre periódica hereditária, doenças por estresse psico-social, doenças neuropatológicas, polineuropatia amiloidótica familial, neuropatia inflamatória, mal de Parkinson, esclerose múltipla, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, catarata e perda de audição.
[00130] O termo "terapia combinada" significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos para tratar uma condição ou distúrbio terapêutico descrito na presente divulgação. Tal administração abrange co-administração desses agentes terapêuticos de uma maneira substancial, tal como em uma única cápsula tendo uma proporção fixa de ingredientes ativos ou em múltiplas cápsulas distintas para cada ingrediente ativo. Além disso, tal administração também abrange o uso de cada tipo de agente terapêutico de uma maneira seqüencial. Em qualquer caso, o regime de tratamento conferirá efeitos benéficos da combinação de fármaco no tratamento das condições ou distúrbios descritos aqui.
[00131] "Modulador de NF-KB"é usado aqui para referir-se a um composto que exibe uma EC50, com relação à atividade de NF-KB, de não mais do que cerca de 100 μ M e, mais tipicamente, não mais do que cerca de 50 μ M, conforme medido nos ensaios de inibidor de NF-KB descritos de modo geral aqui abaixo. "EC50"é aquela concentração de modulador a qual ativa ou reduz a atividade ou aumenta ou diminui a quantidade de uma enzima (por exemplo, NF-KB) para metade do nível máximo. Descobriu-se que determinados compostos divulgados aqui exibem atividade modulatória contra NF-KB. Em determinadas modalidades, os compostos exibirão uma EC50, com relação ao NF- KB, de não mais do que cerca de 10 μ M; em outras modalidades, os compostos exibirão uma EC50, com relação ao NF-KB, de não mais do que cerca de 5 μ M; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão uma EC50, com relação ao NF-KB, de não mais do que cerca de 1 μ M; em ainda outras modalidades, os compostos exibirão uma EC50, com relação ao NF-KB, de não mais do que cerca de 200 nM, conforme medido no ensaio de NF-KB descrito aqui.
[00132] A frase "terapeuticamente eficaz" se destina a qualificar a quantidade de ingredientes ativos usados no tratamento de uma doença ou distúrbio. Essa quantidade atingirá o objetivo de redução ou eliminação da referida doença ou distúrbio.
[00133] O termo "terapeuticamente aceitável"refere- se àqueles compostos (ou sais, pró-fármacos, tautômeros, formas zwiteriônicas, etc.) os quais são adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade, irritação e resposta alérgica indevida, são comensuráveis com uma proporção benefício/risco razoável e são eficazes para seu uso pretendido.
[00134] Conforme usado aqui, referência a "tratamento" de um paciente se destina a incluir profilaxia. O termo "paciente"significará todos os mamíferos, incluindo seres humanos. Exemplos de pacientes incluem seres humanos, vacas, cães, gatos, cabras, ovelha, porcos e coelhos. De preferência, o paciente é um ser humano.
[00135] O termo "pró-fármaco"refere-se a um composto que se torna mais ativo in vivo. Determinados compostos divulgados aqui também podem existir como pró-fármacos, conforme descrito em Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry and Enzymology (Testa, Bernard e Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurique, Suíça 2003). Pró-fármacos dos compostos descritos aqui são formas estruturalmente modificadas do composto que sofrem prontamente alterações químicas para proporcionar o composto. Adicionalmente, pró-fármacos podem ser convertidos ao composto por meio de métodos químicos ou bioquímicos em um ambiente ex vivo. Por exemplo, pró-fármacos podem ser lentamente convertidos a um composto quando colocados em um reservatório de emplastro transdérmico com uma enzima ou reagente químico adequado. Pró-fármacos são freqüentemente úteis porque, em algumas situações, eles podem ser mais fáceis de administrar do que o composto ou fármaco parental. Eles podem, por exemplo, estar biodisponíveis para administração oral, enquanto que o fármaco parental não. O pró-fármaco pode também ter solubilidade aprimorada em composições farmacêuticas com relação ao fármaco parental. Uma ampla variedade de derivados de pró-fármaco são conhecidos no campo, tais como aqueles que contam com clivagem hidrolítica ou ativação oxidativa do pró- fármaco. Um exemplo, sem limitação, de um pró-fármaco seria um composto o qual é administrado como um éster (o "pró-fármaco") mas, então, é metabolicamente hidrolisado ao ácido carboxílico, a entidade ativa. Exemplos adicionais incluem derivados de peptidila de um composto.
[00136] Os compostos divulgados aqui podem existir como sais terapeuticamente aceitáveis. A presente invenção incluem compostos listados acima na forma de sais, incluindo sais de adição de ácido. Sais adequados incluem aqueles formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Tais sais de adição de ácido normalmente serão farmaceuticamente aceitáveis. Contudo, sais não farmaceuticamente aceitáveis podem ser de utilidade no preparo e purificação do composto em questão. Sais de adição básicos também podem ser formados e ser farmaceuticamente aceitáveis. Para uma discussão mais completa do preparo e seleção de sais refira-se a Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VCHA, Zurique, Suíça, 2002).
[00137] Os termos "sal terapeuticamente aceitável"ou "sal", conforme usado aqui, representa sais ou formas zwiteriônicas dos compostos divulgados aqui as quais são solúveis ou dispersíveis em água ou óleo e terapeuticamente aceitáveis, conforme definido aqui. Os sais podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos ou separadamente por meio de reação do composto apropriado na forma da base livre com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfonato (besilato), bissulfato, butirato, canforato, cânfor-sulfonato, citrato, digluconato, formato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, 2- hidróxietan-sulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitileno-sulfonato, metano-sulfonato, naftileno-sulfonato, nicotinato, 2-naftaleno-sulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoracetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-tolueno- sulfonato (p-tosilato) e undecanoato. Também, grupos básicos nos compostos divulgados aqui podem ser quaternizados com cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; dimetil, dietil, dibutil e diamil sulfatos; cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; e brometos de benzila e fenetila. Exemplos de ácidos os quais podem ser empregados para formar sais de adição terapeuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, hidrobrômico, sulfúrico e fosfórico e orgânicos, tais como oxálico, maleico, succínico e cítrico. Sais também podem ser formados mediante coordenação dos compostos com um íon de metal alcalino ou alcalino terroso. Conseqüentemente, a presente invenção considera sais de sódio, potássio, magnésio e cálcio dos compostos divulgados aqui e semelhantes.
[00138] Sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento e purificação finais dos compostos por meio de reação de um grupo carbóxi com uma base adequada, tal como o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os cátions de sais terapeuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de amina quaternária não tóxicos, tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N- dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, 1-efenamina e N,N'- dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina e piperazina.
[00139] Em determinadas modalidades, os sais podem incluir os sais hidrocloreto, hibrobrometo, sulfonato, citrato, tartrato, fosfonato, lactato, piruvato, acetato, succinato, oxalato, fumarato, malato, oxaloacetato, metano-sulfonato, etano-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, benzeno-sulfonato e isetionato de compostos divulgados aqui. Um sal de um composto pode ser feito por meio de reação do composto apropriado na forma da base livre com o ácido apropriado.
[00140] Embora possa ser possível que os compostos da presente invenção sejam administrados como o produto químico bruto, também é possível apresentar os mesmos como uma formulação farmacêutica. Conseqüentemente, são proporcionadas aqui formulações farmacêuticas as quais compreendem um ou mais de determinados compostos divulgados aqui ou um ou mais sais, ésteres, pró-fármacos, amidas ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis para os mesmos e opcionalmente um ou mais de outros ingredientes terapêuticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)"no sentido de ser(em) compatível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial(is) ao recipiente do(s) mesmo(s). Formulação apropriada é dependente da via de administração escolhida. Qualquer uma das técnicas, veículos e excipientes bem conhecidos pode ser usada conforme adequado e conforme entendido na técnica; por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences. As composições farmacêuticas divulgadas aqui também podem ser fabricadas de qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, dissolução, granulação, fabricação de drágea, levigação, emulsificação, encapsulação, contenção ou compressão.
[00141] As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intra-articular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, retal e tópica (incluindo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), embora a via mais adequada possa depender, por exemplo, da condição e distúrbio do recipiente. As formulações podem, convenientemente, ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas através de qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia. Tipicamente, esses métodos incluem a etapa de manter em associação um composto da presente invenção ou um sal, éster, amida, pró- fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo ("ingrediente ativo") com o veículo o qual constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as formulações são preparadas mantendo em associação, uniformemente e intimamente, o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos e, então, se necessário, formatação do produto na formulação desejada.
[00142] Formulações dos compostos divulgadas aqui adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, tais como cápsulas, pequenas cápsulas ou tabletes, cada um contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, eletuário ou pasta.
[00143] Preparados farmacêuticos os quais podem ser usados oralmente incluem tabletes, cápsulas "push-fit" feitas de gelatina, bem como cápsulas moles vedadas feitas de gelatina e um plastificante, tais como glicerol ou sorbitol. Tabletes podem ser feitos por meio de compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados por meio de compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com aglutinantes, diluentes inertes ou agentes lubrificantes, superfície ativos ou de dispersão. Tabletes moldados podem ser feitos por meio de moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou graduados e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo dos mesmos. Todas as formulações para administração oral deverão estar em dosagens adequadas para tal administração. As cápsulas "push- fit" podem conter os ingredientes ativos em mistura com uma carga, tal como lactose, aglutinantes, tais como amido e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio e, opcionalmente, estabilizantes. Em cápsulas moles, os compostos ativos podem ser dissolvidos ou suspensões em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina líquida ou polietileno glicóis líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adicionados. Núcleos de drágea são proporcionados com revestimentos adequados. Para essa finalidade, soluções de açúcar concentradas podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel carbopol, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, soluções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequadas. Matérias corantes ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de tabletes ou drágea para identificação ou caracterizar diferentes combinações de doses de composto ativo.
[00144] Os compostos podem ser formulados para administração parenteral por meio de injeção, por exemplo, através de injeção de bolus ou infusão contínua. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes com múltiplas doses, com um conservante adicionado. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos óleos ou aquosos e podem conter agentes formulatórios, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. As formulações podem ser apresentadas em recipientes com doses unitárias ou múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frascos vedados e podem ser armazenadas na forma em pó ou em uma condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, solução salina ou água isenta de pirogênio estéril, imediatamente antes de uso. Soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos e tabletes do tipo previamente descrito.
[00145] Formulações para administração parenteral incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas (oleosas) dos compostos ativos, as quais podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos os quais tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas as quais podem incluir agentes de suspensão e agentes de espessamento. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tal como óleo de gergelim ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila ou triglicerídeos ou lipossomas. Suspensões para injeção aquosas podem conter substâncias as quais aumentam a viscosidade da suspensão, tais como carboximetil celulose de sódio, sorbitol ou dextrana. Opcionalmente, a suspensão pode também conter estabilizantes ou agentes os quais aumentam a solubilidade dos compostos para permitir o preparo de soluções altamente concentradas.
[00146] Para uso oral ou parenteral, os compostos podem ser formulados como preparados em nanopartícula. Tais preparados em nanopartícula podem incluir, por exemplo, encapsulações em nanosfera de compostos ativos, nanopartículas inativas às quais os compostos ativos podem ser unidos ou pós em nanoescala de compostos ativos. Preparados em nanopartícula podem ser usados para aumentar a biodisponibilidade dos compostos ativos, controlar a taxa de liberação dos compostos ativos ou distribuir os compostos ativos a um local particular no corpo. Veja A. Dove, "An Easy Pill to Swallow", Drug Discovery & Development Magazine: 11 (11), Novembro de 2008, páginas 22-24.
[00147] Além das formulações descritas anteriormente, os compostos também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa ação podem ser administradas por meio de implante (por exemplo, subcutânea ou intramuscularmente) ou através de injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, como uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca de íons ou como derivados razoavelmente solúveis, por exemplo, como um sal razoavelmente solúvel.
[00148] Para administração bucal ou sublingual, as composições podem tomar a forma de tabletes, comprimidos, pastilhas ou géis formulados de maneira convencional. Tais composições podem compreender o ingrediente ativo em uma base flavorizada, tal como sacarose e acácia ou tragacanto.
[00149] Os compostos também podem ser formulados em composições retais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases para supositório convencionais, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou outros glicerídeos.
[00150] Determinados compostos divulgados aqui podem ser administrados topicamente, isto é, através de administração não-sistêmica. Isso inclui a aplicação de um composto divulgado aqui externamente à epiderme ou cavidade bucal e a instilação de tal composto no ouvido, olho e nariz, de modo que o composto não entra significativamente na corrente sanguínea. Em contraste, administração sistêmica refere-se à administração oral, intravenosa, intraperitonial e intramuscular.
[00151] Formulações adequadas para administração tópica incluem preparados líquidos ou semi-líquidos adequados para penetração, através da pele, ao local de inflamação, tais como géis, linimentos, loções, cremes, pomadas ou pastas e gotas adequadas para administração ao olho, ouvido ou nariz. O ingrediente ativo para administração tópica pode compreender, por exemplo, de 0,001% a 10% peso/peso (em peso) da formulação. Em determinadas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender tanto quanto 10% peso/peso. Em outras modalidades, ele pode compreender menos de 5% peso/peso. Em determinadas modalidades, o ingrediente ativo pode compreender de 2% peso/peso a 5% peso/peso. Em outras modalidades, ele pode compreender de 0,1% a 1% peso/peso da formulação.
[00152] Formulações para administração tópica na boca, por exemplo, bucal ou sublingualmente, incluem comprimidos compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavorizada, tal como sacarose e acácia e tragacanto e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia.
[00153] Para administração através de inalação, os compostos podem ser convenientemente distribuídos a partir de um insuflador, embalagens nebulizadoras pressurizadas ou outros meios convenientes de distribuição de uma pulverização em aerossol. Embalagens pressurizadas podem compreender um propelente adequado, tal como diclorodifluormetano, triclorofluormetano, diclorotetrafluoretano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade medida. Alternativamente, para administração por meio de inalação ou insuflação, os compostos de acordo com a invenção podem tomar a forma de uma composição em pó seco, por exemplo, uma mistura em pó do composto e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. A composição em pó pode ser apresentada na forma de dosagem unitária, por exemplo, em cápsulas, cartuchos, embalagens de gelatina ou blister das quais o pó pode ser administrado com o auxílio de um inalador ou insuflador.
[00154] Formulações em dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose eficaz, conforme citado aqui abaixo ou uma fração apropriada da mesma, do ingrediente ativo.
[00155] Deverá ser entendido que, além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações descritas aqui podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo relação com o tipo e formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir agentes de flavorização.
[00156] Os compostos podem ser administrados oralmente ou via injeção em uma dose de 0,1 a 500 mg/kg por dia. A faixa de dose para seres humanos adultos é, em geral, de 5 mg a 2 g/dia. Tabletes ou outras formas de apresentação proporcionadas em unidades distintas podem, convenientemente, conter uma quantidade de um ou mais compostos a qual é eficaz em tal dosagem ou como um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500 mg, usualmente em torno de 10 mg a 200 mg.
[00157] A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais veículo para produzir a forma de dosagem única variará, dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular.
[00158] Os compostos podem ser administrados de vários modos, por exemplo, oralmente, topicamente ou por meio de injeção. A quantidade precisa do composto administrado a um paciente será de responsabilidade do médico que faz o atendimento. O nível de dose específico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, momento de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, o distúrbio preciso que está sendo tratado e a gravidade da indicação ou condição que está sendo tratada. Também, a via de administração pode variar, dependendo da condição e sua gravidade.
[00159] Em determinados casos, pode ser apropriado administrar pelo menos um dos compostos descritos aqui (ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos) em combinação com outro agente terapêutico. À guisa de exemplo apenas, se um dos efeitos colaterais experimentados por um paciente quando de recebimento de um dos compostos aqui é hipertensão, então, pode ser apropriado administrar um agente anti-hipertensivo em combinação com o agente terapêutico inicial. Ou, à guisa de exemplo apenas, a eficácia terapêutica de um dos compostos descritos aqui pode ser intensificada por meio de administração de um adjuvante (isto é, o adjuvante pode, em si, ter apenas benefício terapêutico mínimo mas, em combinação com outro agente terapêutico, o benefício terapêutico global ao paciente é outro agente terapêutico (o qual também inclui um regime terapêutico) que também tem benefício terapêutico. À guisa de exemplo apenas, em um tratamento de diabetes envolvendo administração de um dos compostos descritos aqui, benefício terapêutico aumentado pode resultar também fornecendo, ao paciente, outro agente terapêutico para diabetes. Em qualquer caso, a despeito da doença, distúrbio ou condição que está sendo tratada, o benefício global experimentado pelo paciente pode simplesmente ser aditivo dos dois agentes terapêuticos ou o paciente pode experimentar um benefício sinergístico.
[00160] Em qualquer caso, os agentes terapêuticos múltiplos (pelo menos um dos quais é um composto divulgado aqui) podem ser administrados em qualquer ordem ou mesmo simultaneamente. Se simultaneamente, os agentes terapêuticos múltiplos podem ser proporcionados em uma única forma unificada ou em múltiplas formas (à guisa de exemplo apenas, como uma única pílula ou como duas pílulas distintas). Um dos agentes terapêuticos pode ser fornecido em doses múltiplas ou ambos podem ser fornecidos como doses múltiplas. Se não simultâneo, o momento entre as doses múltiplas pode ser de qualquer duração de tempo oscilando de uns poucos minutos a quatro semanas.
[00161] Assim, em um aspecto, determinadas modalidades proporcionam métodos para o tratamento de distúrbios mediados por NF-KB em um ser humano ou animal que precisa de tal tratamento compreendendo administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade de um composto divulgado aqui eficaz para reduzir ou prevenir o referido distúrbio no indivíduo, em combinação com pelo menos um agente adicional para o tratamento do referido distúrbio que é conhecido na técnica. Em um aspecto relacionado, determinadas modalidades proporcionam composições terapêuticas compreendendo pelo menos um composto divulgado aqui em combinação com um ou mais agentes adicionais para o tratamento de distúrbios mediados por NF-KB.
[00162] Doenças específicas a serem tratadas pelos compostos, composições e métodos divulgados aqui incluem envelhecimento, dor de cabeça, dor, síndrome de dor regional complexa, hipertrofia cardíaca, distrofia muscular, atrofia muscular, distúrbios catabólicos, diabetes do tipo 1, diabetes do tipo 2, obesidade, retardo de crescimento fetal, hipercolesterolemia, aterosclerose, doença cardíaca, insuficiência cardíaca crônica, isquemia/reperfusão, derrame, aneurisma cerebral, angina pectoris, doença pulmonar, fibrose cística, lesão pulmonar induzida por ácido, hipertensão pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença da membrana hialina, doença renal, doença glomerular, doença do fígado alcoólico, doença renal por leptospirose, doenças do intestino, endometriose peritoneal, doenças da pele, sinusite nasal, mesotelioma, displasia-ID ectodérmica anidrótica, doença de Behcet, incontinência pigmenti, tuberculose, asma, artrite, doença de Crohn, colite, alergia ocular, glaucoma, apendicite, doença de Paget, pancreatite, periodontite, endometriose, doença inflamatória do intestino, doença pulmonar inflamatória, sepsia, doenças induzidas por sílica, apnéia do sono, AIDS, HIV-1, doenças autoimunes, síndrome anti-fosfolipídica, lupus, nefrite por lupus, febre do mediterrâneo familial, síndrome de febre periódica hereditária, doenças por estresse psico-social, doenças neuropatológicas, polineuropatia amiloidótica familial, neuropatia inflamatória, lesão cerebral traumática, lesão na coluna espinhal, mal de Parkinson, esclerose múltipla, doença reumática, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, doença de Huntington, doença retinal, catarata e perda de audição e câncer.
[00163] Além de serem úteis para tratamento humano, determinados compostos e formulações divulgados aqui podem também ser úteis para tratamento veterinário de animais de companhia, animais exóticos e animais de fazenda, incluindo mamíferos, roedores e semelhantes. Animais mais preferidos incluem cavalos, cães e gatos.
[00164] Todas as referências, patentes ou pedidos, U.S. ou estrangeiros, citados no pedido são aqui incorporados por referência como se escrito aqui na íntegra. Onde quaisquer inconsistências surgem, o material literalmente divulgado aqui prevalecerá.
MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS PARA PREPARO DE COMPOSTOS
[00165] Os esquemas a seguir podem ser usadospara praticar a presente invenção. Esquema I
Figure img0002
[00166] Os Exemplos 6-7, 23 e 28 podem sersintetizados de acordo com o esquema II. Esquema II
Figure img0003
[00167] Os Exemplos 8 e 24-25 podem sersintetizados de acordo com o esquema II.Esquema III
Figure img0004
[00168] Os Exemplos 15, 22 e 27 podem sersintetizados de acordo com o esquema III.Esquema IV
Figure img0005
[00169] Os Exemplos 19, 21 e 26 podem sersintetizados de acordo com o esquema IV. Esquema V
Figure img0006
[00170] O Exemplo 32 pode ser sintetizado de acordo com o esquema V.Esquema VI
Figure img0007
[00171] Os Exemplos 1-3 podem ser sintetizados de acordo com o esquema VI.Esquema VII
Figure img0008
[00172] O Preparado 1 pode ser sintetizado deacordo com o esquema VII.Esquema VIII
Figure img0009
[00173] O Exemplo 16 pode ser sintetizado de acordocom o esquema VIII.
[00174] A invenção é ainda ilustrada por meio dosExemplos a seguir. Todos os nomes IUPAC foram gerados usando oCambridgeSoft's ChemDraw 10.0. PREPARADO 1 Acetato de 2-oxo-2-((6S,10R,13S)-6, 10, 13-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15-octahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)etila
Figure img0010
etapa 1
Figure img0011
[00175] Acetato de 2-((6S,10R,13S)-17-hidróxi- 6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila: (veja Tetrahedron Letters, 2001 , 42 (14): 2639-2642). Alternativamente, 21- acetato de metil prednisolona é dissolvido em uma mistura de dimetilformamida e tetrahidrofurano e esfriada em um banho de gelo. SO2 é borbulhado em cloreto de metano-sulfonila e a mistura é adicionada, gota a gota, à solução contendo a solução de 21-acetato de metil prednisolona. O produto do título pode, então, ser isolado por meio de processamento aquoso padrão.Etapa 2
Figure img0012
[00176] (2'R,4'R,6S,10R,13S)-2'-acetil-2',6,10,13-tetrametil-7,8,10,12,13,14,15,16-octahidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-17,4'-[1,3]dioxano]- 3,5'(6H)-diona: acetato de 2-((6S,10R,13S)-17-hidróxi-6,10,13- trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila é dissolvido em tolueno e aquecido com 1,5 equivalentes de ortoacetato de etila e uma quantidade residual de hidrocloreto de piridínio. Etanol é destilado da mistura de reação para levar ao término.Etapa 3
Figure img0013
[00177] Acetato de (6S, 10R, 13S)-17-(2- hidroxiacetil)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ila: A mistura de reação da etapa 3 é concentrada, dissolvida em tetrahidrofurano e tratada com ácido clorídrico diluído. Processamento aquoso padrão proporciona o composto do título.Etapa 4
Figure img0014
[00178] Acetato de 2-oxo-2-((6S,10R,13S)-6, 10, 13- trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15-octahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila: acetato de (6S,10R,13S)-17- (2-hidróxiacetil)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ila é aquecido com 2 equivalentes de carbonato de potássio em dimetil formamida. Processamento aquoso padrão proporciona o composto do título.EXEMPLO 1 (10S,13S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0015
etapa 1
Figure img0016
[00179] (10S,13S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17- decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona: Comercialmente disponível como acetato Anecortave. O composto do título pode ser sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 8, Etapa 2, substituindo acetato de 2-((10S,13S,17R)-17-hidróxi- 10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro- 1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila por acetato de 2- oxo-2-((10S, 13S, 16R, 17S) - 10, 13, 16 - trimetil-3-oxo- 2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila.EXEMPLO 2(10S,13S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil- 6,7,8,10,12, 13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0017
Figure img0018
[00180] (10S, 13S, 17R) – 17 – hidróxi – 17 - (2- hidróxiacetil) - 10 ,13 - dimetil - 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14,15, 16, 17 - decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Ocomposto do título pode ser sintetizado de acordo com os procedimentos do Exemplo 3, Etapa 1 e Exemplo 1, Etapa 1, substituindo acetato de prednisolona por acetato de hidrocortisona.EXEMPLO 32-((10S,13S,17R)-17-hidróxi-10,13-dimetil-3-oxo- 2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila
Figure img0019
etapa 1
Figure img0020
[00181] Acetato de 2-((10S, 13S, 17R) - 17 -hidróxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila: Ocomposto do título pode ser sintetizado a partir de acetato de hidrocortisona de acordo com o procedimento divulgado no documento EP 0097328. 405 g (1 mol) de acetato dehidrocortisona é adicionado a uma mistura de 2 litros de N,N- dimetilformamida e 350 ml de piridina e com agitação em temperatura ambiente, 260 g de cloreto de metano-sulfonila são adicionados. A mistura de reação é aquecida, mantida a 80 a 85 °C durante 1 hora e, então, esfriada para a temperatura ambiente. Metanol (7 litros) é adicionado. Os cristais precipitados são separados por meio de filtração, lavados com metanol e água e secos sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título.EXEMPLO 6(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0021
etapa 1
Figure img0022
[00182] (10S, 13S, 16R, 17S) – 17 - (2- hidróxiacetil)-10,13,16-trimetil-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Uma solução do produto do Exemplo 7, etapa 2 em cloreto de metileno e metanol (cloreto de metileno/metanol a 1:3) é agitada sob uma atmosfera inerte e esfriada em um banho de gelo. Carbonato de potássio aquoso é adicionado por meio de uma seringa. A reação é agitada a 5°C durante 2 horas. A reação é, então, neutralizada com HCl a 1N e concentrada. Após dividir entre água e cloreto de metileno, a solução do produto é seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada para proporcionar o composto do título. EXEMPLO 7Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila
Figure img0023
Etapa 1
Figure img0024
[00183] Acetato de 2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-7,8,12,13,15,16-hexahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17(6H,10H,14H)-ilideno)-2-(trimetil- sililóxi)etila: (veja K.P. Shephard, US 4.975.536; 4 de Dez. de 1990; Preparado 1 , col. 8). Em um reator 1 pré-seco, foram adicionados 36,64 gramas (100 mmol) de acetato de 2-((10S,13S)- 10,13-dimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15-octahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila (produto comercial da Pfizer). O material de iniciação foi dissolvido em 200 ml de tetrahidrofurano anidro e 200 ml de diclorometano anidro. Trimetil-silil imidazol (20,0 ml, 136 mmol) foi adicionada. Essa solução foi esfriada para -50°C sob um pequeno fluxo de nitrogênio.
[00184] Em um reator 2 pré-seco, foram adicionados propionato de cobre II (2,10 gramas, 10,0 mmol), 150 ml de tetrahidrofurano anidro e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)- pirimidinona anidra. A mistura foi esfriada para -50°C e cloreto de metil magnésio (3M, 10,0 ml) foi adicionado gota a gota durante aproximadamente 5 minutos. A mistura foi agitada durante aproximadamente 10 minutos. Os conteúdos do reator 2 foram transferidos para o reator 1 via uma cânula rapidamente (aproximadamente 30 seg.) e o reator 2 foi enxaguado com 10 ml de tetrahidrofurano anidro e esse também foi transferido, via uma cânula, para o reator 1. Uma bomba foi configurada com cloreto de metil magnésio (3M, 45,0 ml) e bombeado ao reator 1 durante 45 min (bomba configurada a 1,0 ml/min). O reator 1 foi ainda agitado a -50°C durante 1 hora, então, aquecido para - 30°C durante a noite.
[00185] Tolueno (1 L) foi adicionado e a temperatura levada para 0°C. A mistura foi extraída com 2 x 500 ml de ácido acético a 5% (gelado), então, com 200 ml de cloreto de sódio a 25%. As fases aquosas foram re-extraídas com 300 ml de tolueno. Os extratos de tolueno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados até um óleo viscoso. Rendimento - 57,8 gramas.Etapa 2
Figure img0025
[00186] Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro- 3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila: O produto bruto da etapa 1 é dissolvido em acetato de etila e transformado em pasta com HCl a 1N até que hidrólise esteja completa. O ácido aquoso é neutralizado com bicarbonato de potássio aquoso e a fase de acetato de etila é seca, filtrada e concentrada para um semi- sólido.EXEMPLO 8 (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0026
Etapa 1
Figure img0027
[00187] Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)- 10,13,16-trimetil-3-oxo-2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila: Uma mistura de 3,3 g (8,6 mM) de acetato de 2-oxo-2-((10S, 13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila, clorotris(trifenilfosfina)ródio(I) (Catalisador de Wilkinson, 480 mg, 0,52 mM), trietil-silano (1,4 mL, 1,0 g, 8,8 mM) e cloreto de metileno (15 mL) foi aquecida para 40° C e agitada até que a maioria do material de iniciação tivesse se esgotado, conforme determinado por meio de cromatografia em camada fina.
[00188] A reação foi evaporada a vácuo e cromatografada sobre gel de sílica fino (600 g) em acetato de etila a 10-15% em cloreto de metileno. Uma fração de 700 mL foi coletada, seguido por doze frações de 200 mL. Uma quantidade de 1,0 g de produto desejado (rendimento de 30%) foi obtida por meio de evaporação das frações 6-12. (Material de iniciação foi obtido a partir da fração 13, 0,7 g, recuperação de 20%). NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): δ 0,68 (s, 3H), 0,98 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 1,12 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,07-2,29 (m, 6H), 2,36 (d, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 4,48 (d, 1H, J = 17 Hz), 4,73 (d, 1H, J = 17 Hz), 5,50 (s, 1H), 5,75 (s, 1H). Etapa 2
Figure img0028
[00189] (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Uma solução de acetato de 2-oxo- 2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo- 2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila (1,0 g, 2,6 mM) em cloreto de metileno (5 mL) e metanol (15 mL) foi colocada sob uma atmosfera inerte e esfriada em um banho de gelo. Um mililitro de carbonato de potássio aquoso a 1 M foi adicionado por meio de uma seringa. A reação foi agitada a 5°C durante 2 h. A reação foi, então, neutralizada com HCl a 1N e concentrada. Após divisão entre água e cloreto de metileno, a solução de produto foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada. Cristalização a partir de acetato de etila proporcionou uma primeira safra de 0,33 g de produto. NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): δ 0,67 (s, 3H), 1,01 (d, 3H, J = 7 Hz), 1,13 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,47-1,80 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,06¬2,24 (m, 6H), 2,37 (d, 1H), 2,45-2,60 (m, 3H), 2,82 (m, 1H),3,30 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 5,50 (d, 1H, J = 5 Hz), 5,76 (s,1H).EXEMPLO 15(10S,13S,16R,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidróxiacetil)-10,13,16- trimetil-6,7,8,10,12, 13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0029
etapa1
Figure img0030
[00190] Acetato de 2-((10S,13S,16R,17R)-17-hidróxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro- 3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila: acetato de (Z)-2- ((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-7,8,12,13,15,16- hexahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17(6H,10H,14H)-ilideno)-2- (trimetil-sililóxi)etila é dissolvido em cloreto de metileno e a mistura é esfriada para zero graus Celsius. Uma solução de ácido m-cloroperbenzóico em cloreto de metileno é adicionada gota a gota e a mistura é agitada durante 4 horas. A fase orgânica foi lavada com ácido acético aquoso e, então, bissulfito aquoso. A fase orgânica foi concentrada e cromatografada sobre gel de sílica para proporcionar o composto do título. Etapa 2
Figure img0031
[00191] (10S, 13S, 16R ,17R) – 17 – hidróxi - 17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Preparada de acordo com o Exemplo 8,Etapa 2 substituindo acetato de 2- (10S, 13S, 16R, 17R) — 17 — hidróxi - 10, 13, 16 - trimetil-3- oxo-6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17 - decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetila por acetato de 2-oxo- 2-((10S, 13S, 16R, 17S) - 10, 13, 16 — trimetil - 3 - oxo-2, 3, 6, 7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17 - dodecahidro -1H - ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila.EXEMPLO 16(10S,13S,16S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16- trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0032
EXEMPLO 19(10S,13S,16R,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0033
EXEMPLO 20(10S,13S,16S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidróxiacetil)-10,13,16- trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0034
EXEMPLO 21 (10S,13S,16R,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-propil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0035
EXEMPLO 22 (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-propil-6,7,8,10,12,13,14, 15, 16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0036
EXEMPLO 23 (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16- propil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0037
EXEMPLO 24 (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidróxiacetil)-10,13-dimetil-16- fenil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0038
EXEMPLO 25 (10S,13S,16S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13- dimetil-16-fenil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0039
EXEMPLO 26 (10S,13S,16S,17R)-17-hidróxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13- dimetil-16-fenil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H- ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0040
EXEMPLO 27 (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-16-fenil-6,7,8,10, 12, 13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0041
EXEMPLO 28 (10S,13S,16S,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13, 14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0042
EXEMPLO 29(10S,13S,16S,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13, 14,15,16,17-decahidro-3Hciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure img0043
EXEMPLO 30(10S,13S,16S,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0044
EXEMPLO 31Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16S,17S)-10,13,16-trimetil-3- oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila
Figure img0045
EXEMPLO 32(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16,17- tetrametil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona
Figure img0046
Etapa 1
Figure img0047
[00192] Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)- 10,13,16,17-tetrametil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17- dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila: Uma mistura de acetato de 2-((10S,13S)-10,13-dimetil-3-oxo- 2,3,6,7,8,10,12,13,14,15-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren- 17-il)-2-oxoetila (150 g) e propionato de cobre (1,9M em THF (90 ml) é esfriada em um banho de acetona/gelo. Cloreto de metil magnésio (1,96M em THF, 240 ml) é adicionado gota a gota durante 30 min. Após 1 hora, a reação é resfriada com iodeto de metila (100 g) em 200 de ml THF. A mistura de reação é, então, dividida com água e tolueno. A fase orgânica separada é lavada com água, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é cristalizado a partir de éter e hexano para proporcionar o composto do título. Etapa2
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[00193] (10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidróxiacetil)-10,13, 16, 17-tetrametil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona: acetato de 2-oxo-2-((10S,13S, 16R, 17S) - 10, 13, 16, 17 — tetrametil — 3 - oxo-2, 3, 6,7, 8, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17-dodecahidro-1H- ciclopenta[a]fenantren-17-il)etila (144 g) é agitado em 1500 ml de metanol e tratada com metóxido de sódio (25%, 5 ml) durante 30 minutos. A mistura é dividida entre cloreto de metileno e bicarbonato de sódio. A fase orgânica é separada e lavada com bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada a fim de proporcionar o composto do título.
[00194] Os compostos a seguir podem, em geral, serproduzidos usando os métodos descritos acima. Espera-se que esses compostos, quando produzidos, tenham atividade similar àqueles que foram produzidos e testados.
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[00195] A atividade dos compostos nos Exemplos 1-7e 15-16 como moduladores de NF-KB é ilustrada nos ensaios a seguir. Os outros compostos listados acima, os quais ainda não foram produzidos e/ou testados, são previstos como tendo atividade nesses ensaios também.
ENSAIO DE ATIVIDADE BIOLÓGICA Ensaio de triagem de inibidor de NF-KB in vitro
[00196] Células de músculo esquelético C2C12estavelmente transfectadas com um construto reportador de luciferase regulado sob múltiplas cópias do elemento de resposta ao NF-KB (Panomics, Fremont, CA) foram usadas para triagem de inibidores de NF-KB. Essas células foram mantidas a 37°C com 5% de CO2 em uma incubadora de cultura tecidual com meio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) contendo soro bovino fetal (Fetal Bovine Serum - FBS) a 10% (ATCC, Manassas, VA), Penicilina a 100 U/ml, Estreptomicina a 100 μ g/ml e 100 μ g/ml de Higromicina B (Roche, Indianápolis, IN). Ensaios de triagem foram realizados em mioblastos (crescidos em meio contendo FBS a 10%) em lâminas com 96 cavidades em duplicata em uma concentração celular de 5 x 104células por cavidade em um volume de 100 μ l. As células foram pré-tratadas com várias concentrações (0,01 μ g/ml a 10 μ g/ml) de composto durante um período de 24 horas antes de estimulação com fator-α de necrose de tumor (TNF-α) (10 ng/ml) durante mais 24 horas. Prednisolona foi incluída em cada lâmina testada como um controle positivo. Após término de incubação, as células foram lavadas duas vezes com PBS e submetidas à lise com tampão de lise celular para medir a atividade de luciferase (Promega Corp, Madison, WI) usando um luminômetro Centro LB 960 (Berthold Technologies, GmbH & Co, Bad Wildbad, Alemanha). Unidades de luminescência relativa com estimulação por TNF-α na ausência de fármacos foram consideradas como 100% e os dados foram representados como inibição % com relação à atividade de NF-KB induzida por TNF-α. Tabela 1 - Inibição dose-dependente de NF-KB noensaio de luciferase com células de músculo esquelético C2C12
Figure img0055
Exemplo # 0,01 μg/mL 0,1 μg/mL 1 μg/mL 10 μg/mL - indica inibição > 100% + indica inibição de 80-100% ++ indica inibição de 60-80% +++ indica inibição de 40-60% ++++ indica inibição de 20-40% * indica p < 0,01
[00197] A viabilidade celular foi ensaiada em lâminas em duplicata através de MTT (brometo de 3-[4,5- dimetiltiazol-2-il]-2,5-difenil tetrazólio) (Sigma, Saint Louis, Missouri) conforme os protocolos do fabricante. A viabilidade celular percentual foi calculada com relação às células não tratadas. Não houve uma diminuição significativa na viabilidade celular (< 80%) para qualquer um dos Exemplos 1-7 e 15-16 em qualquer uma das doses (0,01 , 0,1 , 1 e 10 μ g/mL) testadas.
Inibição de Translocação Nuclear de NF-KB
[00198] Inibição de ativação de NF-KB induzida porTNF-α foi confirmada por meio do ensaio de imunofluorescencência de translocação nuclear. Células C2C12 foram crescidas sobre lamínulas e tratadas com TNF-α e composto em concentrações ótimas, conforme descrito acima. As células foram fixadas com acetona e coradas com um anticorpo anti-NF-KB (p60) de coelho/anti-Texas red de coelho (Santa Cruz Biotech, Inc, Santa Cruz e CA) e contra-coradas com 4',6-Diamidino-2- fenilindola HCl (DAPI) (Invitrogen, CA) para visualizar os núcleos. Tabela 2 - Comparação de inibição de atividade de luciferase de NF-KB induzido por TNF-α por compostos exemplificativos e inibidores de NF-KB conhecidos em mioblastos C2C12
Figure img0056
+ indica que o composto bloqueou a translocação nuclear de NF-KB induzida por TNF-α
Modelo de distrofia em camundongos mdx in vivo
[00199] Grupos distintos (n = 12-14) de camundongos mdx foram tratados com prednisolona (5 mg/kg/dia; per oral em alimento), Exemplo 1 (20 e 40 mg/kg/dia; per oral em alimento) e Exemplo 2 (20 e 40 mg/kg/dia; per oral em alimento) durante 3 meses. Todos os camundongos sofreram 30 min de exercícios em esteira mecânica duas vezes por semana durante o período de tratamento para revelar o fenótipo de doença branda do modelo com camundongos mdx. Efeito sobre o peso corporal (BM) Tabela 3 - Efeito dos compostos exemplificativossobre o peso corporal e massa do músculo gastroenemio
Figure img0057
* indica P < 0,05
Efeito sobre a coordenação e resistência motora invivo
[00200] A coordenação e resistência motora foram avaliadas usando testagem Rota-rod (Ugo Basile, VA, Itália). Resumidamente, os camundongos foram treinados sobre o Rota-rod durante dois dias antes de coleta dos dados. Cada sessão de aclimatização consistia de quatro sessões de treinamento, 2 por dia e cada sessão durando 120 segundos em uma velocidade de 5 rpm. Cada experimento consistia de colocação dos camundongos sobre a baia a 10 rpm durante 60 segundos (período de estabilização), seguido por uma aceleração de 10 rpm para 40 rpm dentro dos primeiros 25 segundos, até que os animais caíssem da baia ou até que 180 segundos fossem atingidos. Se os animais caiam durante o período de estabilização, eles eram colocados de volta sobre a baia para terminar a sessão. O tempo total de teste foi de 240 segundos (tempo de estabilização de 60 segundos e tempo de teste de 180 segundos). Cada experimento foi realizado duas vezes por dia (intervalo de 2 horas entre as sessões) durante 3 dias consecutivos. A latência até a queda (segundos) foi registrada e a média de todos os seis escores foi calculada por camundongo. Os dados médios foram expressos com latência até a queda (em segundos) para cada grupo de camundongos em 3 grupos de idade. A capacidade dos camundongos não tratados de permanecer sobre a baia não altera significativamente com o tempo. Tabela 4 - Efeito do Exemplo 1 sobre a coordenação e resistência motora sobre o Rota-rod
Figure img0058
Efeito sobre as forças de contração in vitro
[00201] O tendão distal do músculo digitorum longus(EDL) extensor foi preso firmemente ao braço de alavanca de um transdutor de força/servomotor (Modelo 305B, Aurora Scientific, Richmond Hill, ON, Canadá) e o tendão proximal a um grampo tecidual. Os músculos foram estimulados entre dois eletrodos de platina. Com estimulação supramáxima do músculo usando pulsos únicos de estimulação de 0,2 ms quadrados para o EDL, o comprimento muscular foi ajustado para o comprimento (Lo) que resultou em força máxima de contorção. Com o músculo mantido em L0 usando freqüências de estimulação de 30, 50, 80, 100, 120 e 150 Hz, a força tetânica isométrica máxima (Po) desenvolvida durante uma trilha de 300 ms de pulsos de estimulação foi registrada para o músculo EDL. O comprimento do músculo foi, então, medido com calibradores e, após remoção do músculo do banho, a massa do músculo foi determinada. Para cada músculo, o comprimento ótimo da fibra (Lf) foi calculado multiplicando-se L0 por uma proporção Lf/Lo previamente determinada de 0,45. A área seccional transversal total da fibra muscular foi determinada dividindo-se a massa líquida pelo produto de Lf e a densidade do músculo esquelético de mamífero (1,06 mg/mm3). A força isométrica específica máxima (sPo) foi determinada dividindo-se Po pela área seccional transversal total da fibra muscular. Não havia diferença estatisticamente significativa (P < 0,05) na força específica entre grupos não tratados e com prednisolona. Tabela 5 - Efeito de tratamento a longo prazo com prednisolona e compostos exemplificativos sobre as forças de contração do músculo EDL in vitro
Figure img0059
* indica P < 0,05
Avaliações Histológicas
[00202] Coloração com hematoxilina e eosina domúsculo gastroenemio de camundongos mdx não tratados mostradegeneração e inflamação significativas. Músculo esqueléticodos camundongos tratados com Exemplo1 e Exemplo 2 mostroudiminuição significativa na inflamação, degeneração e aumentona regeneração de fibras musculares em comparação comcamundongos mdx não tratados e tratados com prednisolona. Administração contínua de prednisolona pareceu aumentar a degeneração e diminuir a regeneração de músculo esquelético distrófico.
Ensaio de Ligação a Receptor de Glicocorticóide
[00203] Para determinar a afinidade de ligação a receptor de compostos exemplificativos ao receptor de glicocorticóide (Glucocorticoid Receptor - GR), um ensaio de ligação a ligante foi realizado usando clones de expressão de cDNA (Baculovírus) para o receptor-alfa de glicocorticóide humano e de camundongo. Extratos de fígado contendo diferentes construtos de GR foram incubados com 3H-dexametasona rádio- rotulada (Amersham Pharmacia Biotech) e composto de teste em tampão de ensaio (Tris-HCl a 10 mM, EDTA a 1,5 mM, glicerol a 10%, ditiotreitol a 1 mM e molibdato de sódio a 20 mM, pH de 7,6). A quantidade de radioatividade foi medida usando um Plate Reader de cintilação. Dexametasona mostrou ligação competitiva com 3H-dexametasona em concentrações micromolares. Tabela 6 - Percentual de ligação específica a 3H- dexametasona
Figure img0060
[00204] A partir da descrição precedente, ostécnicos no assunto podem determinar facilmente as características essenciais da presente invenção e, sem se desviar do espírito e escopo da mesma, podem fazer diversas alterações e modificações na invenção para adaptá-la a seus vários usos e condições.

Claims (15)

1. USO DE UM COMPOSTO, selecionado dentre
Figure img0061
caracterizado por ser na fabricação de ummedicamento para reduzir os sintomas de uma doençaselecionada do grupo consistindo de distrofia muscular,artrite, doença de Crohn, colite, doença inflamatória dointestino e esclerose múltipla.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pela referida doença ser selecionada do grupoconsistindo de distrofia muscular, asma e artrite.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo referido composto possuir a fórmulaestrutural:
Figure img0062
4. USO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença serasma.
5. USO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença serartrite.
6. USO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença sera doença de Crohn.
7. USO, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença ser
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença ser doença inflamatória do intestino.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reividnicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença ser doença esclerose múltipla.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reividnicações 1 ou 3, caracterizado pela referida doença ser distrofia mulscular.
11. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela distrofia muscular ser selecionada do grupo consistindo de distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular tipo cintura, distrofia muscular congênita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotônica, distrofia muscular oculofaringeal, distrofia muscular distal e distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
12. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela distrofia muscular ser a distrofia muscular de Duchenne.
13. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo medicamento estar na forma de um comprimido ou cápsula.
14. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo medicamento ser adaptado para administração oral.
15. USO, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo medicamento compreender ainda um agente de flavorização.
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