JPS611699A

JPS611699A - １６α‐メチル化法

Info

Publication number: JPS611699A
Application number: JP60125272A
Authority: JP
Inventors: バーレン　ヘンリー　バンラヒネン; ジヨエル　エドワード　フーバー
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1984-06-11
Filing date: 1985-06-11
Publication date: 1986-01-07
Also published as: US4929395A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の属する技術分野１６α−メチル基をもつコーチコイド類は、有用な抗炎
症剤であることが知られている。これらはｆフサメタジ
ン（９α−フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジニＬンー
３．２０−ジオン）、フルーメタシン（６α、９α−ジ
フルオロ−１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−１
６α−メチルゾレグブー１，４−ジエン−３，２０−ジ
オン）及びパラメタシン（６α−フルオロ−１１β、１
７α。

２１−トリヒドロキシ−１６メチルプレグプー１．４−
ジエン−３，２０−ジオン）を包含する。

従来の技術とその問題点１６−不飽和コーヂ］イド（１）出発材料は知られてい
る。合衆国特許第２　、８６４　、８３４号、第３、、
２１０．３４１舅、第３．８３９．３．６９号、第４，
０３１，０８０　＠及び第４，２７７．４０９号を参照
のこと。

グリニレ試薬を使用しＵ１６−不飽和プレグナン類を１
６α−メチルプレグナン類へ転化】−ることは知られて
いる。銅塩触媒の存在下メチルグリニヤ試薬により、１
６α−メチル基を１６−不飽和−２０−ケトスデロイド
へ共役付々口すること、は周知である。

「ステロイド化学の有機反応」第２巻、シエイ・フリー
ト（Ｊ、　Ｆｒ１ｅｄ）及びシエイ・エイ・エドワーズ
（Ｊ、Ａ、　Ｅｄｗａｒｄｓ）、パン・ノストランド・
レインｉ１＼−ルト出版社、二ｊ、−ヨーク、１９１２
年、７５頁を参照のこと。このような反応の生成物は１
６α−メチル−△Ｉｔ　（２’０）−２０−エル−トで
あり、これはフリートによれば、２０−アセテートとし
て捕捉できる。７６頁を参照。付加は約１１の比で１，
２又は１゜４を生ずるが、塩化第一銅の添加で９０％を
越える率で１，４−付加を優勢的に生ずる。

合衆国特許第３．２３１　、５６８号（ジュリアン）は
、１６−不飽和プロゲステロンから対応する１７α−ヒ
ドロキシ−１６α−メチルプロゲステロンへの転化を明
らかにしている。しかし、シュリアン（Ｊｕ　ｌ　ｉ　
−ａｎ）のプレグナンは、ステロイドＡ環が３．５−シ
クロであるため、△４−３−ケトン又は△１，４−３−
ケトンの形の第二のａ／β−不飽和ケトンをもたなかっ
た。

しかも、ジコリアンはＣ２Ｘ官能基をもたないプロゲス
テロンを明らかにしたが、本発明方法はグリニヤ試薬に
感受性があり加水分解できるような２１−アシレ−トを
用いている。ジコリアンのＣ環は置換基をもたないため
、酸化反応条件に感受性がない。更にもう一つの区別は
、ジュリアンはアセテートで捕捉しでおり、ジコリアン
のエノールアセテートは木す法の温和な過酸条件に対し
て反応的ではなく、従って望んでいる１７．２０−■ポ
キシド（Ｉ［［）を生じない。

合衆国特許第４，０３１，０８０号（パラディーノ）は
共役付加反応に銅を使用するが１ノールアセテートを生
し、これはシコリアンのように、本発明の望んＣ゛いる
１７．２０−■ボキシド（ＩＩＩ）をつくる温和かつ選
択的な過酸反応条件に対して反応しない。

パラデイ−ノ（Ｐａｌｌａｄｉｎｏ）は１１α−ヒドロ
キシ−１６α−メチルコーチコイドでなり１７α−ブロ
モ−１６α−メチルコーチコイドをつくる。

合衆国特許第４，２７７．４０９号（ウォーナントＷａ
ｒｎａｎｔ）は、必要な１７α−ヒドロキシル基を導入
　　・せずに１６−不飽和−２１−アセテートを１６α
−メチル−２１−アセテートに転化する。−ｈ、本発明
方法は望んでいる１１α−ヒドロキシル基を導入する。

英国特許第２，００１，９９０号は、１６−不飽和コー
チコイド（１）を対応する１６α−メチルコーチコイド
（Ｖ）へ転化する方法を明らかにしでいるが、これは銅
触媒されたメチルグリニヤで１６−不飽和コーチコイド
をメチル化して１９α−メチル−△／？（、？０）−２
０−（マグネシウムブロマイド）エルレートをつくり、
続いてこれを酸素添加によって１７α−ヒドロペルオキ
シドへ転化し、これを対応する１６α−メチル−１７α
、２１−ジヒドロキシ−２０−オン２１−アセ−テート
へ還元するものである。本発明す法は１７α−ヒドロキ
シベルオキシドをつくるのでなく、１１α、２０．−ｎ
ボキシド（’Ｉ［［）中間体を利用する。

合衆国特許第３，０７２，６８６号（ウェッツステイン
ＷｅｔｔＳｔｅｉｎ）は、１６−不飽和プロゲステロン
をグリニヤ試薬及び塩化第一銅と及応さ−せることによ
る１６−不飽和プロゲステロンの１７α−ヒドロキシ−
１６α−メチルプロゲステロンへの転化を明らかにして
いる。ウエツツステインはΔ’７　（１０＞　−２０−
エノールアレブートを生ずるが、これは本方法の温和か
つ選択的な過酸条件に対して反応的ではなく、従って望
んでいる１７．２０−■ポキシド（Ｉ［［）を生じない
。

Ｊ、Ａｎ＋、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、８０巻３１６０頁（１
９５８年）及びＪ、ＡｓＣｈｅｔＳｏｃ、　８０巻４４
２８頁（１９５８年）は、グリニヤ試薬を用いて１６−
不飽和プロゲスゾロンを１６α−メチルプロゲステロン
へ転化し、続いて過酸酸化によって１１α−ヒドロキシ
基を導入し、１７α−ヒドロキシ−１６α−メチルプロ
ゲステロンをつ、くることを報告している。１７α−ヒ
ドロキシ−１′６α−メチルプロゲステロンを臭素化し
アシル化すると、２１−アセトキシ−１７α゛−ヒドロ
キシ−１６α−メチルステロイドを生ずる。

合衆国特許第３．７００．６６０号は、強酸を用いて２
０−アシロキシ−１７，２０−エポキシステロイドを１
７α−アシロキシ−２０−ケトステロイドへ転化する方
法用するところで２０−アセテートを使用している。

その意義は、本発明の△　（）−２０エノールシラン（
ｎ）がヘンペルの対応する２０−アシレートよりはるか
に反応的であり、△　３−ケト、△１・＋−３−ケト、
△９（ＩＩ）−などのような他の二重結合をもつ　　　
　　゛たステロイドにおけるΔ　（）二重結合のエポキ
シト化を行なえるが、ヘンペルの２０−アシレートは官
能基をもたないステロイドに限定される。

合衆国特許第３．５−１３．１６３号及び第４　、０３
６□８３１号は、それぞれＣ２１とＣ１１トリメチルシ
ロキシエーテル類を明らかにしている。置換基がアシル
基又はグリニヤ置横基（−ｈ−Ｘ）である場合の△’７
（”）−２０−０−置換ステロイド類は知られている。

合衆国特許第３．−０７２，６８６号、第３．２３１　
、５６８号及び第４．０３１，０８０号を参照のこと。

このＨ（７−Ｘ置換化合物は明らかにされているが単離
できない。

２０−〇−置換基がアシル基である場合の１１α、２０
−■ホキシー１６α−メチルー２０−〇−置換ステロイ
ト類は合衆国特許第３．８７６、６３３号に明らかにさ
れている。特許請求の範囲第９項を参照のこと。

△９（ＩＩ）、１５−ジエンにおいて、△１″二重結合
よりもΔｑ＜ｔｒ＞二重結合の選択的エポキシド化が、
合衆国特許第３．８７６、６３３号に記述されている。

合衆国特許第３．８７６、６３３号は、Ａ環を還元した
９β、１１β−エポキシ−Δ！６−ステロイド類を明ら
かにしている。９β、１１β−エポキシ−６α−フルオ
ロ−２１−ヒドロキシプレグナ−１，４，１６−ドリエ
ンー３゜２０−ジオン２１−アセテートは、合衆国特許
第３．２１０，３４１号の実施例９（ｂ）に明らかにさ
れている〇合宿国特許第４，０３６，８３１号は、ステ
ロイドの１１≠−ヒドロキシル基をその後の反応中にト
リメチルシリルで保護し、その後４０−６０％フッ化水
素水溶液での加水分解によりトリメチルシリル基を除去
する方法を明らかにしている。

問題を解決する手段 △７７（２０）−ステロイド（ＩＩ　Ａ−Ｃ）、１７α
、２０−エポキシド（ＩＩＩ　Ａ−Ｃ）及Ｄ１７ａ−シ
’Ｊルエ−Ｔ／１／（ＩＶＡ−Ｃ）が明らかにされてい
る。

更に△／７（２０）−ステロイド（ＩＩ　ＩＡ−Ｃ）の
製法が明らかにされている。この方法は、１６−不飽和
コーチコイド（Ｉ　Ａ−Ｃ）から出発し、（１）銅触媒
の存在下、１６−不飽和コーチコイド（Ｉ　Ａ−Ｃ）を
メチル化剤と接触させ、かつ（２）段階（１）の生成物
をシリル化剤と接触させることからなる。

また、１７α、２０−エポキシド（１１１Ａ−Ｃ）の製
法が明らかにされているが、これは△　（）−ステロイ
ド（ＩＩ　Ａ−Ｃ）から出発し、これを過酸に接触させ
ることからなる。

１６−不飽和］−チコイド（Ｉ　Ａ−Ｃ）出発４Ｊｌ’
ｌは当業者に周知であるか、又は当業者に周知の方法に
よって既知ステロイドから容易につくることができる。

例えば合衆国特許第２，７７３，０８０号、第２　、８
６４　、８３４号、第３．２１０．３４１号、第３，４
４１，５５９号第３，４６１，１４４号、第３．４９３
．５６３号、第３．８３９．３６９号、第４，０３１，
０８０号及び第４，２７７．４０９号を参照。

△４−３−ケト（Ａ）、△１・＋−３−ケト（Ｂ）及び
３β−ヒドロキシー△’−（Ｃ）ステ０イドの０３官能
基は本発明の方法では保護される必要がない。３β−ヒ
゛　ドロキシ−△−（Ｃ）ステロイドは、そのＣ３−ヒ
ドロキシル基（Ｃａ）をシリルエーテル（ｃｂ）、エー
テル（Ｃｃ　）又はエステル（Ｃｄ）として保護しても
よい。反応経路Ｃを参照のこと。遊離ヒドロキシルｍ（
Ｃａ）は、当業者に周知のように、エーテル（Ｃｃ）又
はエステル（Ｃｄ）として保護できる。「有機合成にお
ける保Ｗｌｊ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　
ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎ−ｔｈｅＳｉｓ）、セＡ
ドラーＷ−グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　ＨＧｒｅｅｎ
ｅ）　、ウィリー　・アント、Ｍンズ社、二Ｊ−］−り
州、１９８１年を参照のこと。エーテル類（Ｃｃ　）は
当業者に周知の方法によってつくられる。「ステロイド
反応ｊ　（Ｓｔｅｒｏｉｄ　ＲｅａＣｔｉＯｎＳ）、カ
ール・ジェラッシ編、ホールデンデイ社、サンフランシ
スコ、１９６７年、７６−８２頁を参照のこと。シル化
反応中に遊１１１３β−ヒドロキシル基（Ｃａ）をエー
テル（Ｃｃ　）又はニスデル（Ｃｄ　）として保護する
場合、遊離ヒドロキシ基をシル化するとシリルエーテル
（Ｃｂ）を生ずる。シリル化反応中、３β−ヒドロキシ
ル基が遊創していて、シリル化される場合、更に１当量
のグリニヤ及びシリル化剤が消費されるだろう。Ｃ３保
護基（Ｃｂ、　Ｃｃ及びＣｄ）を（Ａ及びＣ）へ転化離
型（Ｃ）に等しいと考えられる。保護基は１１α。

２０−エポキシドの加水分解（１１ｉ又は塩基）まで付
【プておく。酸加水分解を利用し、Ｃ３保護基が酸に不
安定な場合には（ｃｂ及びＣｃ）　、これは除去される
だろう。同様に塩基加水分解を利用し、Ｃ３保護基が塩
基に不衣定な場合（Ｃｄ）には、これは除去されるだろ
う。Ｃ３保護基が加水分解剤に感受性でない場合は、Ｃ
０保護塁を除くために、Ｃ３保護ステロイドを適当な試
薬で処理しなりればならないだろう。

１６−不飽和コーチコイト（ｌ　Ａ−Ｃ）は△　３−ケ
ト（Ａ）又はΔＬ４−３−ノット（Ｂ）コーチコイトで
あるのが好ましく、Δ＋、４−、−イト（Ｂ）］−チコ
イドであるのがより好ましい。１６−不飽和コーチ」イ
トがＣ−環へ９　＜　１１　＞又は９β、１１β−エボ
４−シをｂつのが好ましい。Ｃ−環が９β、１１β−■
ポキシであるのが、より好ましい。Ｒ，が水素又はフッ
素原子であるのが好ましく、Ｒ６が水素原子であるのが
、より好ましい。

Ｃ−環が△（）又は９β、１１β−エポキシであるのが
好ましいが、メチル基を△１６二重結合にグリニー７付
加覆る前にＣ−環を所望の９α−フルオロ−１１β−ヒ
ドロキシ官能基に転化することができる。これを行なう
場合、当業者に周知のように、′１１β−ヒドロキシ基
を保護すべきである。例としＣ１保護基がトリメチルシ
リルである場合の合衆国特許第４，０３６，８３１号を
参照のこと。望んでいる１６α−メチル］−チ］イトの
生成後、当業者に周知のようにトリメチルシリル保護基
を除去する。

例えば合衆国特許第１＋、０３６，８３１　舅を参照の
こと。

メチルグリニ■のようなメチル化剤を１６−不飽和ステ
ロイドに共役付加して対応づ−る１６α−メチルスデ［
１イトを得ることは周知である。「ステロイド化学の有
機反応ｊ第２巻、シエイ・フリート及びシ■イ・Ｔイ・
Ｔトワ−１０００頁、及び合衆国特許第３，０７２，６
８６号を参照のこと。

１６−不飽和］−チコイト（１）をメチル化剤に続いＣ
シル化剤と反応さけると、二［）−ルシラン△／７（２
０）−又テロイド（ＩＩ）を生ずる。メチル化剤はＣＨ
ｌＣｕ、　（ＣＨ３）ｚｃＵＨ又はＣＨ５ＨｇＱと触媒
量の銅（第二鋼）塩からなる群から選ばれる。好ましい
メチル化剤はメチルグリニヤ、好ましくはメチルマグネ
シウムクロライドである。銅塩は、塩化、臭化、沃化又
はシアン化第−銅のような第一銅塩、又は塩化第二鋼、
酢酸第二銅、プロピオン酸第二銅又はそれらの鎖体類で
ありうる。銅錯体類の例は臭化第一銅シメチルザルファ
イト、塩化第一銅トリス−ｎ−ブチルホスフィン及びア
セデルアセトン酸竿−銅を包含ザる。銅鉗体の性質は決
定的ではない。上にあげたものと同等と考えられる数白
くあるいは数子）の銅錯体類が知られている。酢酸又は
プロピオン酸第二銅が好ましい。土に明らかにされたも
のと同等と考えられる追加の触媒は、当−業者に周知で
ある。例えば、［アルファ・カタ［］グｊ　（Ａｌｆａ
　Ｃａｔａｌｏｏ）、１９８３−１９８４、し−トン◆
ｆ７１　ＩＩ−ル拐、）ノルファ・プロダクツ私店箱２
９９゜（０１９２３マリブー１−レッツ州ダンバース、
）７ンドハ　・ス１〜リ−トコ５２番地）を参照のこと
。メチル化反応に適した溶媒は、Ｉｔ−ｊＦ　、第三ゾ
チルメブルエーテル又はラメ１〜キシエタンからなる群
から選ばれるしのを包含する。反応は約−５０ないし約
２０℃の範、囲、好ましくは約−２０℃で行われる。

出発材料が残つ−４いないことを且Ｃが示づ（エル　ト
中間体の（Ｊぼ確実な形成を示す）とき、シル化剤を加
え、生ずる生成物が△１７　（４６）ステロイー２５な
いし約２５℃の範囲、好ましくは約０℃に保持する。

本発明でＬル−ト中間体はシリル化剤で捕捉され、これ
が△ＩＴ　、、（２０）−２６−（置換シリル）生成物
を生ずる。使用できるシリル化剤は（Ｒ２０）３−３ｉ
−Ｅ及びヒストリメチルシリルアセトアミドを包含する
。シル化剤は式（Ｒ２゜）３−３ｉ−Ｅのものが好まし
く、トリメチールシリルクロライドがより好ましい。上
に明らかにされたものと同等と考えられる追加のシリル
化剤は当業者に周知である。例えば、「珪素化合物類ｊ
　（Ｓｉｌｉｃｏｎ　ＣＯｍｐＯＵｎｄＳ）、ペトラー
ク・シスＴムズｉＪ：　（１９００７ペンシルヘニア州
ブリストル、バー　トラムロート）を参照のこと。エル
レート中間体を捕捉しＣ△”　（”）−２０−（アセテ
ート）をつくるのは知られている。合衆国特許第Ａ　、
　０３ｉ　、　０８０号と前掲ｒステロイド化学の有機
反応」第二巻、７６頁を参照のこと。これらのエノール
アシレートも、△９　＜　ｔｔ　＞のようなＡ、Ｂ、Ｃ
−環の官能基と選択的に反応するほと反応的ではない。

しかし、△”　（”）−２０−（置換シリル）誘導係（
ＩＩ）は驚異的かつ予想外であるが、Ａ、Ｂ、Ｃ−環の
他の官能基のほとんどに影響せずに求電子試赫と反応す
るほど十分な反応性がある。

△／７　（’ｓ、ｏ、−ステロイド（１１）を所望によ
り、当業者に周知の手段によって単頭できる。例えば実
施例１と８を参照。しかし、所望の生成物は１６α−メ
チルコ−チコイト（Ｖ）であるから△／７　（：１０＞
−ス（π）テロイドを単頭することは必ずしも必要で好ましへいものではなく、むしろ反応を続けるのがよい。

実施例３−５．１１及び１２を参照のこと。

△７７（２０）−ステロイド（１１）を過酸と反応ざｌ
ると１７α、２０’−Ｉボ４シト（ＩＩＩ）を生ずる。

はとんどの過酸を使用できるが、好ましい過酸はｍ−ク
ロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸を包含する。過酸
反応条件は当業者に周知である。過酸反応は、分子の残
りの部分で△１　、△ヰ又は△？（ＩＩ、官能基に署し
い影響がない。実施例２を参５照のこと。

△Ｊ’７（２０，−ステロイド（ＩＩ）を生ずるメチル
化反応中に使用される溶媒を除去し、トルエン、塩化メ
チレン、酢酸ブチル又は第三ブチルエーテルのような非
極性溶媒と置き代える。メチル化反応後に残るｗ、機塩
類は抽出で除去する。過酸酸化は約−１０ないし２５℃
の温度範囲で実施される。反応が完了したら、過剰の過
酸を粉末チＡ・硫酸プ用〜リウム又は重亜硫酸ナトリウ
ムのような試薬の添加によって破壊する。１７α、２０
−エポキシド（ＩＩＩ）を所望により、当業者に周知の
手段により単頭できる。

しかし、所望の生成物は１６α−メチルコーチコイト（
ｖ）であるから、１７α、２０−エポキシド（ＩＩＩ）
を単ｍ−ｙるのは必ずしも必要で好ましいものではなく
、むしろ反応をその場で続（プるのがよい。

１７α、２０−エポキシド（１，、Ｉ　Ｉ　）は酸又は
塩基加水分解にＪ、り対応する１６α−メチルコーチコ
イト（Ｖ）に転化される。塩基を使用覆る場合は、１６
α−メチルコーチコイトは２１−ヒドロキシ化合物（Ｒ
２１は水素原子）とし−で得られるだろう。酸を使用す
る場合は、１６α−メチルコーチコイトは２１−エステ
ル（Ｒ２，は−ＣＯ−Ｒ２，’　）であろう。適当な塩
基加水分解剤は低温でアルコール中の水酸化物、炭酸塩
、が好ましい。適当な酸類はｐ−ＴＳＡ　、硫酸、塩酸
、くえん酸又は酢酸のような鉱酸及び他の十分な強さの
酸類を包含する。酸加水分解は十分な速度であり、反応
は２０−２５℃で約３０分で完了する。

１６α−メチルコーチコイト（Ｖ）はグル］」−チーコ
イト活性をしったアドレノコー升コイー剤であり、当業
者に周知のように主に抗炎症効果のために有用である。

これらはデクサメタゾン、フルーメタシン及びパラメタ
シンを包含する。最もよく知られた１６α〜ヌチルコー
チ］イド類の一つはデクサメタゾンである。合衆国特許
第３，３７５，２６１号と再発行第２８．３６９号、並
びに「医師゛中上便覧Ｊ（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ　Ｄｅ
ｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）　１９８３年、３７版、１
２７０−１２８３頁を参照のこと。

１６（Ｘ−メチルコーチコイト（Ｖ）　（ｆ）Ｃ−’１
Ｍカ△””）または９β、１１β−エポキシである場合
には、これは当＠者に周知の手段によって生理学的に活
性のある９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシＣ−・環
に容易に転化できる。

定義下の定義と説明は、明細宙と特１′＋請求の範囲の両方
を含めた特＝９出願全体を通じて使用され“Ｃい、る用
語に対づる乙ので゛ある。

温度は１ぺで摂氏の度数である。

ＴＬＣは薄層り［１マドグラフイのことである。

Ｔ）１．Ｆはテトラヒドロフランのことである。

ＴＨ３はトリメチルシリルのことである。

ｒＨＰはデトラヒドロピラニルのことである。

［Ｆ［は（１−］ニドキシ）エチルニーｉ−ルｌ−０−
ＣＨ（ＣＩ（３）ＯＣＨ２ＣＨ３］のことである。

ｐ−丁ＳΔはρ−トルエンスルホン酸−水塩のことであ
る。

２溶媒の組合せを使用する皓は、使用溶媒比は容＠／′
容量（ｖ／ｖ）である。

ｔ）８ＳＯはジメチルスルホキシドのことである。

ＩＪＶは紫外線吸収スペクトルのことである。

ＮＭＲは核磁気共鳴スペクトルのことであり、化学シフ
トはテ１〜ラメチルシランからダウンフィールドにｐｐ
Ｉｌｌ（δ）で記録されている。

［α１ｔ″；は２５°でナトリウムＤ線（５８９３Ａ）
ににる平面偏光の回転角（比旋光度）のことである。

デクサメタゾンは９α−ノルオロー１１β、１７α、２
１−１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオンのことである。

パラメタシンは６α−フルオロ−１１β、１７α。

２１−トリヒドロ４シー１６α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，２０−ジオンのこと（゛ある。

フルーメタシンは６α、９α−ジノルメロ−１１β、１
７α、２Ｌトリヒドロキシ−１６α−メチルプレグノー
１．４−シ１ンー３．２０−ジオンのことである。

Ｒ３は１−３個の炭素原子のアルキ）呟ＴＨ３、ｒＨＰ
又は［［１基である。

Ｒ３°は１−５個の炭素原子のアルキル又はフェニルで
ある。

Ｒ４は水素又はノッ素原了又はメチル基である。

Ｒ？は無結合、水素、ノツ糸又は酸素原子であって、ａ、）Ｒｙが無結合の時には、Ｃ環がΔ　　であり、ｂ
）−一緒に合せたＲ？とＲ１１が酸素原子の時には、Ｃ
環が９β、１１β−−■−ボキシトとなるものである。

Ｒ１１は水素又は酸素原子、２個の水素原子、又はα−
ないしβ−）ニトロキシル基又はそのｌ〜リメチルシリ
ル１−フルであって、ａ）　Ｒ１１が水素原子の時にはＣ環が△’？（Ｉ＋）
であり、ｂ）−−・緒に合せたＲ７とｌｊｌ＋　　が酸
素原子であり、Ｃ＋＋　とＲ目との間の二重が一重結合
の時には、Ｃ環が９β、１１β−］−ポキシドであり、
ｃ）　Ｒ，、が酸素原子でｅｌｌ　　とＲ１，との間の
！二が一二小結合の時には、Ｃ環がケトンとなるもので
ある。

Ｒ２０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニルで
あり、Ｒ２゜゛は同しもの又は異なるものであるＲ２１
は水素原子、−ＣＯ−Ｒユ、°又は−５ｉ（Ｒ＋ｚ＋　
）３である。

Ｒ２１’は１−４個の炭素原子のアルキル又はフにルで
ある。

Ｒ１□１−は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニ
ルであり、Ｒ゛は同しもの又は異なるものであ１２．１りうる。

〜は結合された基がα又はβ立体配置にあることを示す
。

二重は−・重ないし二重結合である。

用語［−−−一個の炭素原子のアルキル」を使用。

覆る時は、これは異性体が存在するならば、それらをし
意味し包含する。

Ｘは水素原子又は無結合であり、Ｘが無結合の時にはＣ
３の二重は二重結合であり、Ｘが水素原子の時にはＣ３
の二は一重結合である。

Ｈはリヂウム又はマグネシウム・イオンである。

０は塩素、臭素又は沃素原子である。

［は塩素、臭素、沃素原子又は−ＮＲαＲβＣある。

Ｒαは１−５個の炭素原子のアルキル又は）」−二重で
あり、酸素又は追加の窒素原子と共に、又はこれを伴わ
ずに、環中でＲβと連結又は環化できる。

Ｒβは１−５個の炭素原子のアルキル又はフェニルであ
り、酸素又は追加の窒素原子と共に、又はこれを伴わり
゛に、環中でＲαと連結又は環化できる。

これ以上の説明なしに、当業者は上の説明を用いて本発
明を最大限度に実施できるものと考えられる。以下の詳
細な実施例は、本発明の種々の化合物類のつくりかたと
、種々の本発明方法の実施のしかたを記ｊホしており、
これらはたんに例示的なものであって、いかなる形にお
いても上の開示を制限するものと考えられてはならない
。当業者は反応体についても反応条件と手法についても
、手順からの適当な変更を直ちに認めるだろう。

実施例１２０□２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプ
レグナ−１，４，９（１１）、　１７（２０）−テトラ
エン−３−オン２０−トリメチルシリルエーテル２１−
アセテート（ＪＩＢ）ＴＨＥ中の塩化メチルマグネシウム（２Ｍ、　４．５　
ｉｆ）を、−５２℃に予冷された２１−ヒドロキシプレ
グナ−１，／１．９（１１）、１６−テトラエン−３，
２０−ジオン２１−アセテート（ＩＢ１合衆固持許第４
，０３１，０８０号、　２．０　ｇ）、ＴＨＥ　２７　
ｍｌ及び酪酸第二銅−水塩６０　ｍｇの混合物に２５時
間に添加する。グリニヤ添加中、反応温度を一４０℃よ
り低温に保持する。グリニヤ添加に続いて、ＴＬＣは出
発材料が残存しないことを示し、反応混合物を塩化トリ
メチルシリル１１１で停止さゼる。反応温度を４℃まで
３時間にわたって徐々に上げ、この時点で■［Ｃは反応
完了を示した。トルエン１５ｍ１を加え、反応媒体を１
０−１５゜に保らながら、減圧下にＴＨ「を除去覆る。

反応混合物をｐＨ７の緩衝液でまず抽出し、次に緩衝液
１１と水９１で４回、最後に水で抽出する。層を分離し
、有機層を硫酸ナトリウムで０°より低温で４８時間乾
燥する。トルエン溶液を２１ずつ３５部分に分（ブ、そ
の一つを減圧下に濃縮でると表題化合物を生ずる。

実施例２１７α、２１−ジヒドロキシ−１６α−メチル
プレグナ−１，４，９（１１）−トリエン−３，２０−
ジオン２１−アセテート（ＶＢ）浴温を約−９°ないし約０６に保持しながら、トクロロ
過安息香酸０．５５６　ｆｌを２０．２１−ジヒドロキ
シ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１）、　
１７（２０）−テトラエン−３−Ａン２０−トリメチル
シリルエーテル２１−アセテート（ＪＩＢ、実施例１．
３５ｍ１）に約３時間にわたって滴加する。反応を手並
硫酸ナトリウム（１Ｍ、　２．８０ｉｌ）で停止させる
。水を加え、相を分離でる。有機相を水、緩衝液及び水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、固体まで濃縮する。

固体を酢酸■チル／ヘキサン（５ｍｌ）に溶解し、結晶
が一夜に生成する。ろ液を固体まで濃縮し、これをメタ
ノールに溶解し、０°に冷却する。混合物をろ過し：結
晶を冷たいメタノールで洗う。

ＴＬＣは幾分の２１−ヒドロキシ化合物（Ｖ）が存在づ
ることを示１゜無水酢酸０１１とピリジン０４１を加え
、混合物を一夜かきまぜる。混合物を当業者に周知のよ
うに仕上げると固体を生じ、これを４０％メタノール水
溶液から結晶化させると表題化合物を生ずる。

実施例３９β、１１β−エポキシ−１７α、２１−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，２０−ジオン２１−アセテート（ＶＢ）９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプレグナ−
１，’４．１６−　トリエン−３，２０−ジＡン２１−
アセテート（ＩＢ、実施例７．３．８２４４７）、酢酸
第二銅−・水塩２００−ｍ９及び無水Ｔ１１「７０’ｍ
ｌの混合物を一１５°で１ｈ間にわたり塩化メチルマグ
ネシウム（２，２Ｍ、　８．２　ｍｌ）で滴加処理づる
。−１５°で１０分゛かきまぜてからトリメチルクロロ
シラン１６４１を加える。混合物をめも１２０°に暖め
、１時間かきまぜると、この時点で旧−ＣはＴノ＝−ル
ニーテル（１１）生成の完了を承り。混合物をトルエン
１００１に加え、これを−Ｉａａ　Ｍ　’１１ｖＡＰａ
　’ＩＮ　ｔｑ液（ｐＨ４，２５，５Ｏｎ＋、ｌ）’−
ｃ洗う。有機層を分離し、水（２ｘ５０　ｍｌ）で洗い
、各水相をトル１ン１５ｍ１で逆抽出する。有機相を一
緒にし、減圧−トに５５°で・残留物まで濃縮りる。

０°でトルエン３０ｍ１を加え、酢酸ナトリウム１６４
　ｌｌ１ｇを含りするベルオキシ酢酸（３４５％、　２
．９１ｍ１）で混合物を処理する。かきまぜた混合物を
、２０°に暖め、１０分後、ＴＬＣは過酸化の完了を示
づ。

メタノ　ル１０ｍ１中にスラリー化した粉末ヂＡ硫酸ノ
゛トリウム２．５　（ｌｌの添加によっ−Ｃ過剰の過酸
を破壊りる。塩酸（６Ｎ、　３．０　ｍｌ）を加え、加
水分解は約１０分Ｃ完γ７る。混合物をトルエン１５１
にｈｌ、え、有機相を水（２Ｘ５０　ｍｌ）、炭酸ナト
リウム溶液（５％、　４０　ｍｌ）及び最後に水５０１
で洗う。各水相をトルニ［ン２０　ｍｌ−Ｃ−次々に逆
抽出する。有機相を一緒に′し、減ｎ−上に結晶残留物
まで濃縮し、これを熱い酢酸Ｊ゛チル溶解し、痕跡僻の
無機物を除くためにろ過づる。酢酸エチル（約５１）を
小すぎに使用リ−る。ろ液とゆすぎ液を合せた量を約１
０１に減少させる。固体が生成し、約１時間接ヘキサン
４１を添加する。３０−４０°で２時間放置してから、
スラリーを２０°に冷却し、固体を真空ろ過によっで一
集める。冷たい酢酸エチル／ヘキサン（１°１）　３　
ｍｌで固体を洗い、減圧下に５０−６０６で３時間乾燥
すると、表題化合物を生ずる。融点１８０−１８６°、
約１３５°で軟化。Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）　０．８９
，０．９２、　１４３，３．ｉａ及び４８３δ。

実施例４９β、１１β−■ホキシー６α−フルオローー
１フα５２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ
−１，４−シー［シー３．２０−ジオン（ＶＢ）無水ＴＨＥ　１２０　ｍｌ中における９β、１１β−エ
ボー１シー６α−−ノルオロー２１−ヒドロキシ−１，
／１．１６−ｔ−リエンー３，２０−シＡ−ン２１−ア
レチーｌ−（ＩＢ、合衆国特許第３．２１０．３／１１
号、　８．００９０）、酢酸第二銅４００　ｍｏ及びト
リーｎ−ブチルホスフィン１１の混合物を−１１゜で・
、塩化メｆル−ングネシウム（１９５Ｍ、　２６．５　
ｍｌ）１１時間にねたつＣ滴加処理する。次にトリメチ
ルクロロシランＡ　！Ｉ１１を一８°で添加する。混合
物を直りに１７１°に暖め、２（１分後、ＴＩ−Ｃは反
応終了を示覆−０混合物を酢酸エチル３００ｍ１に加え
、水酸化アンモニウム／飽和塩化アンモニウム（１°１
．２　Ｘ　７５　ｍ　ｌ　）で洗う。各水性抽出液を同
量の酢酸エチル（２１０ｍｌ）で次々に洗う。−緒にし
た右様相を減圧下に４５゜で油まで濃縮覆−る。油を一
１０°で塩化メチレン１２０　ｍ、ｌに取り十げ、ｍ−
クロロペルオキシ安息香酸（８５％、　６．０９２　ｇ
）で処理し、１５時間後ＴＬＣはエボー１−シト化の完
了を示寸。溶媒をメタノール１００１と置き代えるため
に混合物を真空蒸溜し、次に混合物を飽和炭酸ブートリ
ウム２０ｍ１で処理Ｊる。

２０−２５°（・１６時間及び５５°で５２５時間かき
まぜ−Ｃら、［１−Ｃは加水分解の終了を示した。２０
−２５°に冷却後、水１００　ｍｌを加え、耐酸０２ｍ
１を使用して。

ｐＨを７５に調整覆る。水１６０　ｍｌを！］０で少量
ずつ加える。生成づる固体をろ過によつＣ集め、０゜の
メタノール水溶液（２５°７５．５０　ｍｌ）で洗い、
減圧下に約８４°で１６貼間乾燥りると、表題化合物を
牛する。−融点２４１−２／１１．５°０　［α］Ｄ＝
、、４５．７°（Ｄ）Ｉｓ実施例５１７α、２１−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−４，９（１１）−
ジエン−３，２０−ジオン２１−アレチー１−（ＶＡ）１（１１中の塩化メチルマグネシウム（２Ｎ、　６．２
　ｍｌ）を、乾燥■肝１００１中の２１−ヒドロキシプ
レグナ−／１．９（１１）、　１６−　ｔ−リ］−ンー
３，２０−ジオン２１−アセテート（ＩＡ、合衆国時ａ
’を第７１，２１６．１５９号、　３．６８　（１）と
酢酸第一銅−水塩２００１１１！ｌＩの混合物に一５０
°で１７分間に添加する。混合物を−４５ないし−５０
０で２０分かきまぜ、次いで１〜リメチルクロロシラン
１９ｍ１で処理し、２０−２！１°に暖める。２０−２
５°で１５時間後、Ｔ１．Ｃは」−ノールシリルエーテ
ルの生成が完了したことを承り。反応混合物を酢酸エチ
ル１５０　ｍｌに加え、この混合物を冷たい硫酸（５％
、　２００　ｍｌ）で洗い、層を分列し、水層を酢酸エ
チル２５１で逆抽出１６３７元（７）　４−Ｊ’　ＩＪ
！層を冷たい水（２Ｘ１５０　ｍｌ）で洗い、これを追
加の酢酸エチルで逆抽出した。有機層を一緒にし、減圧
下に約１００１に濃縮する。

ｍ−クロロベルオーキシ安息香酸（８５％、　Ｌ７２　
（＋）を加え、混合物を一１５°で１時間かきまぜ、こ
のあと過酸を更に３００　ｍｌ加え、混合物を一夜２０
６でかきまぜる。過剰の過酸を重亜硫酸ナトリウム溶液
（１０％、　２０　ｍｌ）での処理によって破壊する。

混合物を２０分かさまぜ、トルエン２００１で希釈する
。次に混合物を硫酸（５％、　１ｏｏ　１１１１）と水
（２ｘ　１００　ｍｌ）で洗う。減Ｂ−干に乾固まで濃
縮後、残留物をメタノール１００　ｍｌに溶解し、塩酸
（３Ｎ、　０．５　ｍｌ）で処理づる。１２合物を山び
高沸点残留物まで濃縮し、これをトルボーン２００　ｍ
ｌ中に取り−にげる。１クロロ安息香酸を除くｌこめに
、この混合物を飽和炭素酸ナトリウム１００＋＋＋ｌで
洗う。最後に有機層を水（２ｘ１００１）で洗い、−ト
のよう【Ｊ濃縮づる。結晶化のため残留物を熱いメタイ
ール２０ｍ１中に溶解した。数峙門０°に冷却後、固イ
ホが得られ、これを真空ろ過によって集める。生成物を
冷たいメタノールで洗い、２０°で乾燥ザると、表題化
合物を生ずる。

ＮＨＲＯ，７’３．　０．９３．　１．３３及び４９８
δ。

実施例６９β、１１β−■ホキシー２１−ヒトロキシブ
レグプ−４，１６−シエンー３．２０−ジオン２１−ア
セテート（ＩＡ）合衆国ＨＪ　ｉ２１第３．８７６、６３．３号の一般的
手順に従い決定的−Ｃない変更を（うなうが、２１−ヒ
ドロキシプレグナｊ、Ｑ（１１）、１６−　トリエン−
３，２０−ジオン２１−アセデー１〜（合衆国精品′１
第２，７７３，０８０号）から出発し、表題化合物が得
られる。融点１２９−１３０．５°。

実施例７９β、１１β−エポキシ−２１−ヒドロキシプ
レグナ−１，４，１６−１〜リエンー３．２０−ジオン
２１−アセテ−ｔ−（ＩＢ）合衆国特許第１第３．８７６、、６３３号の一般的手順
に従い決定的で゛ない変更を行なうが、２１−ヒトロキ
シブレグナー１．／１，９（１１）、　１６−テトラエ
ン−３，２０−ジオン２１−アセｊ−ト（合衆国特許第
２　、８６４　、８３４号から出発し１表題化合物が得
られる。融点１６３．５−１６５゜実施例８９β、１１
β−二［ホキシー１フα゛、２１−ジヒドロキシ−１６
α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−シ；
ｔン（ＶＢ）乾燥１１１Ｒ１３Ｏｍｌ中の９β、１１β
−１−ホキシー２１−ヒ１〜ロ１シブレグナー１．／１
．１６−１〜リエンー３，２０シＡン２１−アセテ−１
へ（ＩＢ、実施例７．７．６５０　Ｑ）と酢酸第二銅−
水塩４００　ｍｇの混合物を窒素下にかきまビる。湿瓜
を一２０°に調整し、１，１．３．３−テトラメチルニ
１リア！ｉ、Ｏｍｌを加える。塩化メチルマグネシウＡ
（２Ｍ、　１６．６１）を−１７ないし一１９°で５０
分間に滴加づる。Ｔｉｃはグリニヤ反応の窺了を示（。

混合物を一１９°で４０分かきまビ、このあとマグネシ
ウムエル−１〜をトリメチルクロロシラン３．２８ｍ１
で停止させる。温度は１時間のかきまぜ期間中に２５°
に上昇する。ＴＬＣはこの反応の完了を示で。

混合物をトルエン１５０１と一塩基性燐酸カリウム緩衝
液（ｐＨ４，３，１０％、　５０　Ｉ＋）に加える。水
層をトルエン２５ｍ１で抽出してから捨てる。２有機相
を水（２ｘ５０　ｍｌ）で次々に洗い、−緒にして高沸
点残留物まで濃縮する。

Δ′７（ス”）、−２（１−丁）−ルシランを含有する
残留物をトルＪ−ン６０ｍ１に溶解する。−５°に冷却
後、酢酸ナトリウム９１　ｍｇを含有した４、４）１ペ
ルオキシ酢１５．９　ｍｌを加え混合物を８０分かきま
ぜ゛る。ＴＬＣは丁ボキシト化の完了を示で一０過剰の
過酸を約０６でΦ亜硫酸ナトリウム（１，５Ｍ、１０　
ｍｌ）水溶液で破壊する。５分かきまぜてから、混合物
をトルエン４０１と水５５　ｍｌに加える。相を分離し
、水相をトルエン２０ｍ１で抽出してから捨てる。２有
機相を飽和重炭酸ナトリウム２０１と水３５１で次々に
洗う。−緒にした有機相を綿に通してろ過し、１７α、
２０−１ポキシドの高沸点残留物まで濃縮する。

エポキシドをメタノール６０ｍ１に取り上げ、ｐ−ＴＳ
Ａ　５１１１Ｑテ’２１°で処理する。６分後、ＴＬＣ
はエポキシドが開裂し、１６α−メチルコーチコイドが
生した（２１−７’セテートとして）ことを示す。飽和
炭酸ナトリウム溶液１９１を加えスラリーを５５°で４
５分かきまぜる。Ｔ１．Ｃは加水分解の完了を承り。

水３０ｍ１を加え、スラリーを０６で一夜保存する。

固体をろ過によって集め、メタノニル／水（１：１）で
洗い、減圧下に７０°で４５時間乾燥すると、表題化合
物を生ずる。融点２３８−２３９．５°。

実施例９９β、１１β−■ホキシー２０．２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，１７（２０
）−１−リエンー３−オンー２０−トリメチルシリルエ
ーテル２１−アセテート（ＩＩＢ）実施例１の一般的手
順に従い、決定的でない変更を行なうが、９β１１１β
−■ホキシー２１−ヒドロキシ−１，４，１６−ドリエ
ンー３．２０−ジオン２１−アセテ−１〜（ＩＢ、実施
例７〉から出発して、表題化合物が得られる。

実施例１０９α−フルオロ−１１β、２１−シヒドロキ
シゾレグナ−１，４，１６−ｔ−ジエン−３，２０−ジ
Ａ−ン２１−＞７セデート（ＩＢ）９β、１１β−■ホキシー２１−ヒドロキシプレグナ−
１，／１，１６−１−リー丁ンー３．２０−ジオン２１
−アセテート（ＩＢ、実施例７，１５．３　ｇ）を、機
械的かきまぜ機付きの２００　ｍｌモネル反応器中で、
フッ化水素水溶液（７２％、　５５　ｍｌ）と塩化メチ
Ｌｚン１５ｍ１とのかきまぜた混合物に一２５°で・添
加する。塩化メチレン約３０ｇ＋Ｉをゆ（ぎ液として使
用する。混合物のかきまげを一２２°で２５時間、−４
ないし一１１°で４０哨及び水１００１の混合物を徐々
に添加して注意深く反応を停止させる二２０分かきまぜ
てから、混合物をトルエン４００１と水４００　ｍｌに
加える。層を分Ｈし、有機層を水（３ｘ　１’５０　ｍ
ｌ）で洗い、綿を通したろ過によって乾燥し、約１５０
　ｍｌに濃縮する。塩化メチレン約１５０１とマグネゾ
ル０．９０（］を混合物に添加する。１５分後、マグネ
ゾルをろ過して除去する。ろ液を再び１５０１に濃縮し
、次に００に冷却する。０°で３時間かきまぜ後、固体
が生成し、生成物をろ過によって集める。′固体をトル
エン（２Ｘ２５　ｍｌ）で洗い、６０°で３［ＩＩ′７
間真空下に乾燥すると表題化合物を生ずる。融点２２３
−２２５°、’ＮＨＲ（ｃｏｃ＋３）１２ｙ、１５ｑ、
　４．２９．　４．９３及び６７７δ。

実施例１１９α−フルΔロー１１β、２０．２１−　ト
リヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４、ｊ７
（２０）−トリエン−３−オン１１．２０−ヒス（１−
リメヂルシリル）Ｊ−チル２１−アレｊ−ト（ＩＩＢ）乾燥ＴＨＥ’　６０１中のゾロピオン酸第二１１５１ｍ
ｇの溶液を一３０°に冷却し、次に銅を第一銅に還元す
るために塩化メチルマグネシウム（２）４、約１ｍ１）
で処理する。９α−フルオロ−１１β、２１−ジヒドロ
キシプレグナ−１，４，１６−トリＴンー３．２０−ジ
オン２１−アセミート（ＩＢ、実施例１０．２，０２５
　（＋）を銅混合物に加える。温度を一３３°に調整し
、上のグリニレ試桑３０１を加える。スラリーが生じ、
これを塩化トリメチルシリル１．５０　ｍｌで処理する
と溶解される。−４０°で１時間かきまぜてから、グリ
ニヤ試薬の別の７４１を５０分に少量ずつ加える。混合
物を更に２時間かきまぜ、温度を一２６°に土。胃させ
る。次に塩化トリメデルシリル２０１１を一１５°で１
２５時門に添加りる。Ｔ１．Ｃは、−１５８で更に０５
簡間後、△ｌ’７　、　（２０）−エノ、−ルニーデル
の形成が完了していないことを示１゜グリニヤ試薬３０
１を一３５°で添加づる。２０分後室合物をトルエン１
５０ｍ１に加える。この混合物を５％燐酸緩衝液（ｐＨ
６，５）２０　ｍｌを含有する水１５０１で洗う。相を
分離し、有＄１層を水（２ｘ７５　ｍｌ）で洗い、綿を
通したろ過によって乾燥すると溶液中に表題化合物を生
ずる。　　　　゛実施例１２１１α、２０−エポキシ−
９α−フルオロ−１１β、２０．２１−１−リヒトロキ
シー１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オ
ン１１．２０−ビス（トリメチルシリル）エーテル２１
−アレデート（ＩＩＩＢ）上のろ液（実施例１１）を約５０ｍ１に濃縮し、この混
合物を一１１°に冷却後、酢酸太トリウム６７ｍ９を含
有するペルオキシ酢酸（４，４４Ｎ、　３．３７　ｍｌ
）を加える。混合物を４時間かきまぜながら温度を１゜
に上胃させる。混合物をトルエンで希釈し、次に水７５
ｍ１．希亜硫酸ナトリウム及び最後に水７５１ひ洗う。

各洗浄水をトルエン５０ｍ１で逆抽出する。

有機相を一緒にし、真空蒸溜下に濃縮すると、粗製１７
（２０）−エポキシド−２０−トリメチルシリルエーテ
ル（１，１１）の高沸点残留物を生ずる。

実施例１３９α−フルオロ−１１β、１７α、２１−ト
リヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，２０−ジオン２１−アセテ−ｔ−（ＶＢ）残留物（実施例１２）をメタノール３０＋＋＋ｌに溶解
し、室温に放置づる。０１５時間後、混合物を１５１に
濃縮し、水１０１を加える。痕跡量の不溶性材料を除く
ために、混合物を、ろ過する。ろ液をなおも水で希釈し
、ろう状の固体を傾斜によって集める。固体を乾燥し、
アセトン／ヘキサン（１：２．３５１）から再結晶さけ
る。固体をろ過によって集めアセトン／ヘキサン（１：
２．５　ｍｌ）から洗い、室温で乾燥すると１表題化合
物を生ずる。カラｔトクロマトグラフィに続いて、アセ
トン／ヘキサン（１１）からの結晶化によって、表題化
合物の純粋な試別が得られる。融点２２７−２２９°。

ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）０．８９．１．０３，１．５７．
４．２９及び４９３δ。

実施例１４１７α、２０−エポキシ−２０，２１−ジヒ
ドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，９（１１
）−トリエン−３−オン２０−トリメチルシリルニーノ
ル２．１−アレーｒ−ト（ＩＩＩＢ）実施例１２の一般
的手順に従い、決定的でない変更を行なうが、２０．２
１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，
９（１１）、　１７．（２０）−テトラエン−３−オン
２０−トリメチルシリルエーテル２１−アセテート（Ｊ
ＩＢ、実施例１）から出発して、表題化合物が得られる
。

実施例１５９β２１１β、１７α、２０−ジェポキシ−
２０゜２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３−オン２０−トリメチルシリルエー
テル２１−アセテート（ＩＩＩＢ）実施例１２の一般的手順に従い、決定的でない変更を行
なうが、９β、１１β−■ホキシー２０□２１−ジヒド
ロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４，１７（２０
）−トリエン−３−オン２０−トリメチルシリルエーテ
ル２１−アセテート（ＩＩＢ、実施例９）から出発して
、表題化合物が得られる。

反応経路Ａ反応経路Ｂ及応軽路Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１　式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIＡ−Ｃ）のΔ＾１＾７（＾２＾０）−コーチコイド又は３β−ヒ
ドロキシ−Δ＾５−（Ｃ）Ａ−環のＣ＿３保護型［式中
Ｒ＿６は水素又はフッ素原子又はメチル基である。Ｒ＿９は無結合、水素、フッ素又は酸素原子であって、ａ）Ｒ＿９が無結合の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾１＾１
＾）であり、ｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿１が酸
素原子の時には、Ｃ環が９β，１１β−エポキシドとな
るものであるＲ＿１＿１、は水素又は酸素原子、２個の
水素原子、又はα−ないしβ−ヒドロキシル基又はその
トリメチルシリルエーテルであって、ａ）Ｒ＿１＿１が水素原子の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾
１＾１＾）でありｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿１
が酸素原子であり、Ｃ＿１＿１とＲ＿１＿１との間の■
が一重結合の時には、Ｃ環が９β，１１β−エポキシド
であり、ｃ）Ｒ＿１＿１が酸素原子でＣ＿１＿１とＲ＿
１＿１との間の■が二重結合の時には、Ｃ環がケトンと
なるものである。Ｒ＿２＿０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニ
ルであり、Ｒ＿２＿０′は同じもの又は異なるものであ
るＲ＿２＿１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ２１′又は−Ｓｉ
（Ｒ＿１＿２＿１）＿３である。Ｒ＿２＿１′は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェ
ニルである。Ｒ＿１＿２＿１は１−４個の炭素原子のアルキル又はフ
ェニルであり、Ｒ＿１＿２＿１′は同じもの又は異なる
ものでありうる。〜は結合された基がα又はβ立体配置にあることを示す
。 ■は一重ないし二重結合である。Ｘは水素原子又は無結合であり、Ｘが無結合の時にはＣ
＿３の■は二重結合であり、Ｘが水素原子の時にはＣ＿
３の■は一重結合である。］。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIＡ−Ｃ）の１７α，２０−エポキシステロイド、又は３β−ヒド
ロキシ−Δ＾５−（Ｃ）Ａ−環のＣ＿３保護型［式中Ｒ
＿６は水素又はフッ素原子又はメチル基である。Ｒ＿９は無結合、水素、フッ素又は酸素原子であって、ａ）Ｒ＿９が無結合の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾１＾１
＾）であり、ｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿１が酸
素原子の時には、Ｃ環が９β，１１β−エポキシドとな
るものであるＲ＿１＿１は水素又は酸本原子、２個の水
素原子、又はα−ないしβ−ヒドロキシル基又はそのト
リメチルシリルエーテルであって、ａ）Ｒ＿１＿１が水素原子の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾
１＾１＾）であり、ｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿
１が酸素原子であり、Ｃ＿１＿１とＲ＿１＿１との間の
■が一重結合の時には、Ｃ環が−９β，１１β−エポキ
シドであり、Ｃ）Ｒ＿１＿１が酸素原子で−Ｃ＿１＿１
とＲ＿１＿１との間の■が二重結合の時には、Ｃ環がケ
トンとなるものである。Ｒ＿２＿０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニ
ルであり、Ｒ＿２＿０′は同じもの又は異なるものであ
るＲ＿２＿１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ＿２＿１′又は−
Ｓｉ（Ｒ＿１＿２＿１）＿３である。Ｒ＿２＿１′は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェ
ニルである。Ｒ＿１＿２＿１は１−４個の炭素原子のアルキル又はフ
ェニルであり、Ｒ＿１＿２＿１は同じもの又は異なるも
のでありうる。〜は結合されて基がα又はβ立方体配置にあることを示
す。 ■は一重ないし、二重結合である。Ｘは水素原子又は無結合であり、Ｘが無結合の時にはＣ
＿３の■は二重結合であり、Ｘが水素原子の時にはＣ＿
３の■は一重結合である。］。３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IVＡ−Ｃ）の１７α−シリルエーテル又は３β−ヒドロキシ−Δ＾
５−（Ｃ）Ａ−環のＣ＿３保護型［式中Ｒ＿６は水素又
はフッ素原子又はメチル基である。Ｒ＿９無結合、水素、フッ素又は酸素原子であって、ａ）Ｒ＿９が無結合の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾１＾１
＾）であり、ｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿１が酸
素原子の時には、Ｃ環が９β，１１β−エポキシドとな
るものである。Ｒ＿１＿１は水素又は酸素原子、２個の水素原子、又は
α−ないしβ−ヒドロキシル基又はそのトリメチルシリ
ルエーテルであって、ａ）Ｒ＿１＿１が水素原子の時にはＣ環がΔ＾９＾（＾
１＾１＾）であり、ｂ）一緒に合せたＲ＿９とＲ＿１＿
１が酸素原子であり、Ｃ＿１＿１とＲ＿１＿１との間の
■が一重結合の時には、Ｃ環が−９β，１１β−エポキ
シドであり、ｃ）Ｒ＿１＿１が酸素原子でＣ＿１＿１と
Ｒ＿１＿１との間の■が二重結合の時には、Ｃ環がケト
ンとなるものである。Ｒ＿２＿０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニ
ルであり、Ｒ＿２＿０′は同じもの又は異なるものであ
る。Ｒ＿２＿１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ＿２＿１′又は−Ｓ
ｉ（Ｒ＿１＿２＿１）＿３である。Ｒ＿２＿１′は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェ
ニルである。Ｒ＿１＿２＿１は１−４個の炭素原子のアルキル又はフ
ェニルであり、Ｒ＿１＿２＿１は同じもの又は異なるも
のでありうる。〜は結合された基がα又はβ立体配置にあることを示す
。 ■は一重ないし二重結合である。Ｘは水素原子又は無結合であり、Ｘが無結合の時にはＣ
＿３の■は二重結合であり、Ｘが水素原子の時にはＣ＿
３の■は一重結合である。］。４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の１６−不飽和コーチコイドから出発し、（１）銅触媒の存在下に１６−不飽和コーチコイド（
I ）をメチル化剤と接触させ、（２）段階（１）の生成物をシリル化剤と接触させるこ
とからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）のΔ＾１＾７（＾２＾０）−ステロイドの製法［式中Ｒ
＿２＿０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニル
であり、Ｒ＿２＿０′は同じもの又は異なるものである
。Ｒ＿２＿１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ＿２＿１′又は−Ｓ
ｉ（Ｒ＿１＿２＿１）＿３である。Ｒ＿２＿１′は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェ
ニルである。Ｒ＿１＿２＿１は１−４個の炭素原子のアルキル又はフ
ェニルであり、Ｒ＿１＿２＿１′は同じもの又は異なる
ものである。］。５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II）のΔ＾１＾７（＾２＾０）−ステロイドを過酸と接触さ
せることからなる、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III）の１７α，２０−エポキシドの製法［式中Ｒ＿２＿０は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェニ
ルであり、Ｒ＿２＿０′は同しもの又は異なるものであ
るＲ＿２＿１は水素原子、−ＣＯ−Ｒ＿２＿１′又は−
Ｓｉ（Ｒ＿１＿２＿１）＿３である。Ｒ＿２＿１′は１−４個の炭素原子のアルキル又はフェ
ニルである。Ｒ＿１＿２＿１は１−４個の炭素原子のアルキル又はフ
ェニルであり、Ｒ＿１＿２＿１′は同じもの又は異なる
ものである。］。