ES2744879T3 - Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades - Google Patents

Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades Download PDF

Info

Publication number
ES2744879T3
ES2744879T3 ES14173342T ES14173342T ES2744879T3 ES 2744879 T3 ES2744879 T3 ES 2744879T3 ES 14173342 T ES14173342 T ES 14173342T ES 14173342 T ES14173342 T ES 14173342T ES 2744879 T3 ES2744879 T3 ES 2744879T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
term
refers
muscular dystrophy
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14173342T
Other languages
English (en)
Inventor
John Mccall
Eric Hoffman
Nagaraju Kanneboyina
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reveragen Biopharma Inc
Original Assignee
Reveragen Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Reveragen Biopharma Inc filed Critical Reveragen Biopharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2744879T3 publication Critical patent/ES2744879T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
    • C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Compuesto VBP15 o VBP6 para el uso en el tratamiento de los síntomas de la distrofia muscular, donde dichos compuestos VBP15 y VBP6 tienen las fórmulas estructurales:**Fórmula**

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kB para el tratamiento de enfermedades
Se describen en la presente memoria nuevos compuestos y composiciones de esteroides no hormonales y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades.
Las enfermedades de desgaste muscular, tales como las distrofias musculares, son un grupo de enfermedades degenerativas que culminan en un desgaste progresivo del músculo esquelético que conduce a debilidad muscular, una alta incidencia de fractura ósea, dependencia de silla de ruedas, y en algunos casos la muerte. De las distrofias musculares, la distrofia muscular de Duchenne es la más grave y la más ampliamente reconocida. Otra enfermedad de desgaste muscular que muestra síntomas similares, aunque menos grave que la distrofia muscular de Duchenne, es la distrofia muscular de Becker. Si bien el gen de la distrofina defectivo que causa tanto la distrofia muscular de Duchenne como la distrofia muscular de Becker se conoce desde hace más de 20 años, todavía no existe cura. Se han identificado varios factores catabólicos que actúan para destruir tejidos del huésped durante el proceso caquéctico. Parece que la sobresecreción de citocinas inflamatorias, específicamente el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), es una de las causas más probables de caquexia. Específicamente, el TNF-a puede imitar la mayoría de las anormalidades que se producen en la caquexia, tales como pérdida de peso, anorexia, termogénesis aumentada, cambios en el metabolismo de los lípidos, resistencia a la insulina y desgaste muscular.
La atrofia muscular también puede ser inducida por la pérdida de inervación o daño en la inervación del tejido muscular. Enfermedades tales como neuropatía crónica y enfermedad neuronal motora pueden causar daño a la inervación. Una lesión física en el nervio también puede conducir a daño en la inervación del tejido muscular. Alternativamente, la atrofia muscular puede ser el resultado de condiciones ambientales tales como durante un vuelo espacial o como resultado del envejecimiento o una estancia en cama prolongada. Bajo estas condiciones ambientales, los músculos no soportan la carga de peso normal, dando como resultado atrofia muscular por desuso. Específicamente, durante el desuso muscular, se activan procesos intracelulares para inducir proteolisis, principalmente mediante la ruta de ubiquitina proteasoma dependiente de ATP, que regula la ruta de NF-kB.
Se sabe que el NF-kB media en señales extracelulares responsables de la inducción de genes implicados en respuestas proinflamatorias. El NF-kB es secuestrado en el citoplasma de la mayoría de las células no estimuladas mediante una interacción no covalente con una de varias proteínas conocidas como inhibidores de kappa-beta (IkBs) (May & Gosh, (1997) Semin. Cancer. Biol. 8, 63-73; May & Gosh, (1998) Immunol. Today 19, 80-88; Gosh et al., (1998) Annu. Rev. Immunol. 16, 225-260). Estímulos celulares asociados con respuestas proinflamatorias tales como TNF-a activan cinasas, que a su vez activan el NF-kB fosforilando IkBs. Las cinasas que fosforilan IkBs se llaman cinasas IkB (IKKs).
La fosforilación accede a IkBs para ubiquitinación posterior y degradación. Esta degradación de IkBs revela la señal de localización nuclear sobre NF-kB, permitiendo la acumulación nuclear de activación, lo que conduce a unión de ADN y control de expresión de genes específica. La fosforilación de IkB es por tanto una etapa importante en la regulación de NF-kB corriente abajo de muchos estímulos, aunque otros mecanismos pueden conducir a la activación de NF-kB funcional.
La identificación y caracterización de cinasas que fosforilan IkBs ha conducido a un mejor entendimiento de rutas de señalización que implican activación de NF-kB. Se han identificado hasta ahora varios subtipos diferentes de IKK. Se identificó inicialmente el IKKa como una cinasa IkB inducida por estimulación por TNF-a en células HeLa (DiDonato et al., (1997) Nature 388, 548-554). Se identificó otra cinasa IkB homóloga a IKKa, denominada IKKp, y se determinó que era la principal cinasa IkB inducida después de la estimulación por TNFa (Takeda et al., (1999) Science 284, 313-316; patente de EE.UU. N° 6.030.834, expedida a Pots et al. (2000); patente de EE.UU. N° 5.939.302, expedida a Woronicz et al. (1999)). IKKa y IKKp tienen una homología global de 52% y un 65% de homología en el dominio de cinasa (Zandi et al., (1997) Cell 91, 243-252).
Las proteínas cinasas IkB (IKKs) fosforilan IkBs en residuos de serina específicos. Específicamente, fosforilan las serinas 32 y 36 de IkBZ (Traenckner et al., (1995) EMBO J. 14, 2876-2883; DiDonato et al., (1996) Mol. Cell. Biol. 16, 1295-1304). La fosforilación de ambos sitios es requerida para acceder eficazmente a kBa para degradación. Además, la activación de IKKa y IkKP es usualmente en respuesta a agentes activadores de NF-kB que incluyen 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), lipopolisacárido (LpS), interleucina-1 (IL-1), TNF-a, especies de oxígeno reactivo, y agentes que dañan en ADN. Se pueden usar IKKa y IKKp mutantes, que sean catalíticamente inactivas, para bloquear la estimulación de NF-kB. Las cinasas IkB son por tanto esenciales en la regulación de procesos de activación de NF-kB corriente abajo de estímulos inflamatorios. En otras rutas, las cinasas IkB pueden no ser importantes.
Las IKKa y IKKp tienen motivos estructurales nítidos que incluyen un dominio de serina-treonina cinasa aminoterminal separado de un dominio hélice-bucle-hélice carboxilo-proximal por un dominio cremallera de leucina. Estas características estructurales son diferentes de otras cinasas, y se piensa que los dominios no catalíticos están implicados en interacciones proteína-proteína. Como tales, las proteínas que se unen a IKKs deben ser capaces de regular la actividad de NF-kB y regular potencialmente eventos corriente abajo tales como la inducción de NF-kB.
Por ejemplo, NEMO (Modulador Esencial de NF-kB) es una proteína que se ha identificado que se une a IKKs y facilita la actividad cinasa (Yamaoke et al., (1998) Cell 93, 1231-1240; Rothwarf et al., (1998) Nature 395, 287-300).
Estudios in vivo han mostrado que la activación crónica de NF-kB está asociada con enfermedades de desgaste muscular tales como distrofia muscular de Duchenne, y se ilustra adicionalmente en el documento US 2007/0225315 (15 de marzo de 2007). Específicamente, el desgaste muscular fue prevenido en gran medida en sujetos que eran heterocigóticos para la subunidad de NF-kB p65/ReIA. Se encontró que una inyección de un péptido inhibidor de la activación de NF-kB inhibió el fenotipo distrófico en sujetos afectados de ratones. Sin estar sujeto a una teoría particular, parece que la activación crónica de NF-kB es requerida para los síntomas de la distrofia muscular de Duchenne. Como tal, una terapia basada en fármacos que tenga como objetivo el NF-kB puede ser una estrategia eficaz para tratar la distrofia muscular de Duchenne, así como otras formas de enfermedades de desgaste muscular. El documento WO 2006/007910 describe el uso terapéutico de ciertas clases de compuestos esteroides para el tratamiento de enfermedades musculares, en particular enfermedades musculares causadas por mutaciones en el gen que codifica distrofina (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD, y Becker Muscular Dystrophy, BMD). Los compuestos esteroides aumentan los niveles de utrofina, proteína relacionada con la distrofia, en células musculares humanas cultivadas derivadas de donantes afectados por la distrofia muscular de Duchenne.
Vienier A et al, Neuroscience Letters, vol. 186, n° 2-3, 1 enero 1995, páginas 177-180 describen que tres lazaroides (U-74006F, U-74389F y U-83836E) aumentan la fusión de células miogénicas si se añaden el día de la fusión y sugieren que los lazaroides podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades musculares degenerativas tales como la distrofia muscular de Duchenne.
Metzinger L et al, Journal of Neurological Sciences, vol. 126, n° 2, 1 noviembre 1994, páginas 138-145 describen el ensayo de la acción de compuestos antioxidantes lazaroides en cultivos de células musculoesqueléticas primarias derivadas de un modelo animal de la distrofia muscular de Duchenne, el ratón mdx.
En general, las enfermedades de desgaste muscular se pueden tratar de acuerdo con la presente descripción con un modulador directo o indirecto de NF-kB. Los moduladores indirectos de NF-kB incluyen, por ejemplo, inhibidores de cinasas IkB (IKKs) tales como inhibidores de IKKa e inhibidores de IKKp, e inhibidores que funcionan directamente corriente arriba de IKKs en la ruta de señalización, tales como inhibidores de cinasa dependiente de fosfoinositida (PDK) e inhibidores de Akt (denominados también PKB).
Como se apuntó anteriormente, una estrategia adecuada para modular la ruta de NF-kB es por unión a una de las proteínas cinasas IkB (IKKs). Uniendo las IKKs, la fosforilación de IkBs es bloqueada y el NF-kB no puede ser activado. En una realización, se pueden administrar compuestos inhibidores directos de la actividad catalítica de IKK con el fin de bloquear la ruta de NF-kB e inhibir una enfermedad de desgaste muscular. Específicamente, se pueden administrar inhibidores de IKKa al sujeto con el fin de inhibir una enfermedad de desgaste muscular.
Se han descubierto nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas, ciertos de los cuales se ha encontrado que modulan el NF-kB, junto con métodos para sintetizar y usar los compuestos, incluyendo el uso del compuesto en métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por NF-kB en un paciente por administración de los compuestos.
La presente invención proporciona un compuesto VBP15 o VBP6 para uso en el tratamiento de síntomas de distrofia muscular, en donde dichos compuestos VBP15 y VBP6 tienen las fórmulas estructurales:
Figure imgf000003_0001
Los compuestos de la presente invención pueden poseer actividad moduladora de NF-kB útil, y se puede usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad o afección en la que el NF-kB juega un papel activo. Así, los compuestos de la presente invención pueden tratar un trastorno mediado por NF-kB en un paciente necesitado de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención.
Dicha enfermedad mediada por NF-kB es distrofia muscular.
En realizaciones adicionales, dicha distrofia muscular se selecciona del grupo que consiste en distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura escapular, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
En otras realizaciones, dicha distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne.
Cuando se describen intervalos de valores, y se usa la notación “de ni ... a n2”, donde ni y n2 son los números, entonces, a menos que se especifique otra cosa, esta notación pretende incluir los números en sí y el intervalo entre ellos. Este intervalo puede ser integral o continuo entre, e incluyendo, los valores extremos. A modo de ejemplo, el intervalo “de 2 a 6 carbonos” pretende incluir dos, tres, cuatro, cinco y seis carbonos, dado que los carbonos vienen en unidades enteras. Compárese, a modo de ejemplo, el intervalo “de 1 a 3 pM (micromolar)”, que pretende incluir 1 |jM, 3 pM, y todas entre cualquier número de cifras significativas (p.ej., 1,255 pM, 2,1 pM, 2,9999 pM, etc.).
El término "aproximadamente" como se usa en esta memoria, pretende calificar los valores numéricos que modifica, denotando que dicho valor es variable dentro de un margen de error. Cuando no se da un margen de error particular, tal como la desviación típica de un valor medio dado en una gráfica o una tabla de datos, el término "aproximadamente" debe entenderse como el intervalo que incluiría el valor dado y también el intervalo que se incluiría por encima y por debajo de dicha cifra, teniendo en cuenta las cifras significativas.
El término “acilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un carbonilo unido a un alquenilo, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, o cualquier otro resto, donde el átomo unido al carbonilo es carbono. Un grupo “acetilo” se refiere a un grupo -C(O)CH3. Un grupo “alquilcarbonilo” o “alcanoílo” se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los ejemplos de grupos acilo incluyen formilo, alcanoílo y aroílo. El término “alquenilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más dobles enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquenilo comprenderá de 2 a 6 átomos de carbono. El término “alquenileno” se refiere a un sistema de doble enlace carbono-carbono unido en dos o más posiciones, tal como etenileno[(-CH=CH-),(-C::C-)]. Los ejemplos de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, 2-metilpropenilo, 1,4-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término “alquenilo” puede incluir grupos “alquenileno”.
El término “alcoxi”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquiléter, en donde el término alquilo es como se define a continuación. Los ejemplos de grupos alquiléter adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término “alquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene de 1 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquilo comprenderá de 1 a 10 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquilo comprenderá de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo, nonilo y similares. El término “alquileno”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alifático saturado derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada unido en dos o más posiciones, tal como metileno (-CH2-). A menos que se especifique lo contrario, el término “alquilo” puede incluir grupos “alquileno”.
El término “alquilamino”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental mediante un grupo amino. Los grupos alquilamino adecuados pueden ser mono- o dialquilados, formando grupos tales como, por ejemplo, N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-etilamino y similares.
El término “alquilideno”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquenilo en el que un átomo de carbono del doble enlace carbono-carbono pertenece al resto al que el grupo alquenilo está unido.
El término “alquiltio”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquiltioéter (R-S-) en donde el término alquilo es como se definió anteriormente y en donde el azufre puede estar únicamente o doblemente oxidado. Los ejemplos de grupos alquiltioéter adecuados incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, metanosulfonilo, etanosulfonilo y similares.
El término “alquinilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces y que contiene de 2 a 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho alquinilo comprende de 2 a 6 átomos de carbono. En realizaciones adicionales, dicho alquinilo comprende de 2 a 4 átomos de carbono. El término “alquinileno” se refiere a un triple enlace carbono-carbono unido en dos o más posiciones, tal como etinileno(-C:::C-, -CEC-). Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, hidroxipropinilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, pentin-1-ilo, 3-metilbutin-1-ilo, hexin-2-ilo, y similares. A menos que se especifique lo contrario, el término “alquinilo” puede incluir grupos “alquinileno”.
Los términos “amido” y “carbamoílo”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo amino como se describe a continuación unido al resto molecular parental mediante un grupo carbonilo, o viceversa. El término “C-amido”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -C(=O)-NR2 , con R como se define en la presente memoria. El término “N-amido”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RC(=O)NH-, con R como se define en la presente memoria. El término “acilamino”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, abarca un grupo acilo unido al resto parental mediante un grupo amino. Un ejemplo de un grupo “acilamino” es acetilamino (CHaC(O)NH-).
El término “amino”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, acilo, heteroalquilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede en sí mismo estar opcionalmente sustituido. Adicionalmente, R y R' pueden combinarse para formar heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término “arilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, en donde tales sistemas anulares policíclicos están condensados entre sí. El término “arilo” abarca grupos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrilo.
El término “arilalquenilo” o “aralquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental mediante un grupo alquenilo.
El término “arilalcoxi” o “aralcoxi”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental mediante un grupo alcoxi.
El término “arilalquilo” o “aralquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental mediante un grupo alquilo.
El término “arilalquinilo” o “aralquinilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental mediante un grupo alquinilo.
El término “arilalcanoílo” o “aralcanoílo” o “aroílo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo acilo derivado de un ácido alcanocarboxílico aril-sustituido tal como benzoílo, naftoílo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo (hidrocinamoílo), 4-fenilbutirilo, (2-naftil)acetilo, 4-clorohidrocinamoílo y similares.
El término ariloxi, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido al resto molecular parental mediante un oxi.
Los términos “benzo” y “benc”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al grupo divalente C6H4=, derivado del benceno. Los ejemplos incluyen benzotiofeno y bencimidazol.
El término “carbamato”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un éster de ácido carbámico (-NHCOO-) que puede estar unido al resto molecular parental bien por el extremo del nitrógeno o bien del ácido, y que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria.
El término “O-carbamilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -OC(O)NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término “N-carbamilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo ROC(O)NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria.
El término “carbonilo”, como se emplea en la presente memoria, cuando está solo incluye formilo [-C(O)H] y en combinación es un grupo -C(O)-.
El término “carboxilo” o “carboxi”, como se emplea en la presente memoria, se refiere a -C(O)OH o el correspondiente anión “carboxilato”, tal como está en una sal de ácido carboxílico. Un grupo “O-carboxi” se refiere a un grupo RC(O)O-, donde R es como se define en la presente memoria. Un grupo “C-carboxi” se refiere a un grupo -C(O)OR, donde R es como se define en la presente memoria.
El término “ciano”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -CN.
El término “cicloalquilo”, o, alternativamente, “carbociclo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado o parcialmente saturado en donde cada resto cíclico contiene de 3 a 12 miembros de anillo de átomos de carbono y que puede ser opcionalmente un sistema anular benzocondensado que está opcionalmente sustituido como se define en la presente memoria. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá de 3 a 7 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, dicho cicloalquilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidronaftilo, indanilo, octahidronaftilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo y similares. “Bicíclico” y “tricíclico”, como se emplean en la presente memoria, pretenden incluir tanto sistemas anulares condensados, tales como decahidronaftaleno, octahidronaftaleno, como el tipo multicíclico (multicentrado) saturado o parcialmente saturado. Este último tipo de isómero es ilustrado en general por, biciclo[1,1,1]pentano, alcanfor, adamantano y biciclo[3,2,1]octano.
El término “éster”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo carboxi que hace de puente entre dos restos enlazados en átomos de carbono.
El término “éter”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo oxi que hace de puente entre dos restos enlazados en átomos de carbono.
El término “halo” o “halógeno”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “haloalcoxi”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo haloalquilo unido al resto molecular parental mediante un átomo de oxígeno.
El término “haloalquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo que tiene el significado definido anteriormente, en donde uno o más hidrógenos están reemplazados por un halógeno. Abarcados específicamente están grupos monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un grupo monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del grupo. Los grupos dihalo o polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos haloátomos o una combinación de diferentes grupos halo. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. “Haloalquileno” se refiere a un grupo haloalquilo unido en dos o más posiciones. Los ejemplos incluyen fluorometileno (-CFH-), difluorometileno (-CF2-), clorometileno (-CHCl-) y similares.
El término “heteroalquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, totalmente saturado o que contiene de 1 a 3 grados de insaturación, que consiste en el número citado de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El (los) heteroátomo(s) O, N y S pueden estar situados en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
El término “heteroarilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un anillo heteromonocíclico insaturado de 3 a 7 miembros, o un sistema anular condensado monocíclico, bicíclico o tricíclico en el que al menos uno de los anillos condensados es aromático, que contiene al menos un átomos seleccionado del grupo que consiste en O, S y N. En ciertas realizaciones, dicho heteroarilo comprenderá de 5 a 7 átomos de carbono. El término también abarca grupos policíclicos condensados en donde anillos heterocíclicos están condensados con anillos de arilo, en donde anillos de heteroarilo están condensados con otros anillos de heteroarilo, en anillos de heteroarilo están condensados con anillos de heterocicloalquilo, o en donde anillos de heteroarilo están condensados con anillos de cicloalquilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, piranilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolopiridazinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo y similares. Grupos heterocíclicos tricíclicos ilustrativos incluyen carbazolilo, bencindolilo, fenantrolinilo, dibenzofuranilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Los términos “heterocicloalquilo” y, de manera intercambiable, “heterociclo”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren cada uno a un grupo heterocíclico monocíclico, bicíclico o tricíclico saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en donde cada uno de dichos heteroátomos se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 4 heteroátomos como miembros de anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 1 a 2 heteroátomos como miembros de anillo. En ciertas realizaciones, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 8 miembros de anillo en cada anillo. En realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 3 a 7 miembros de anillo en cada anillo. En aún otras realizaciones adicionales, dicho heterocicloalquilo comprenderá de 5 a 6 miembros de anillo en cada anillo. “Heterocicloalquilo” y “heterociclo” pretenden incluir sulfonas, sulfóxidos, N-óxidos de miembros de anillo de nitrógeno terciario, y sistemas anulares carbocíclicos condensados y benzocondensados; adicionalmente, ambos términos también incluyen sistemas donde un anillo heterociclo está condensado a un grupo arilo, como se define en la presente memoria, o un grupo heterociclo adicional. Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen aziridinilo, azetidinilo, 1,3-benzodioxolilo, dihidroisoindolilo, dihidroisoquinolinilo, dihidrocinolinilo, dihidrobenzodioxinilo, dihidro[1,3]oxazolo[4,5-b]piridinilo, benzotiazolilo, dihidroindolilo, dihidropiridinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, isoindolinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tetrahidropiridinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y similares. Los grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos, a menos que se prohíba específicamente.
El término “hidrazinilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a dos grupos amino unidos por un enlace simple, es decir, -N-N-.
El término “hidroxi”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -OH.
El término “hidroxialquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo hidroxi unido al resto molecular parental mediante un grupo alquilo.
El término “imino”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N-.
El término “iminohidroxi”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =N(OH) y =N-O-. La frase “en la cadena principal” se refiere a la cadena contigua o adyacente más larga de átomos de carbono que se inicia en el punto de unión de un grupo a los compuestos de una cualquiera de las fórmulas descritas en la presente memoria.
El término “isocianato” se refiere a un grupo -NCO.
El término “isotiocianato” se refiere a un grupo -NCS.
La frase “cadena lineal de átomos” se refiere a la cadena lineal más larga de átomos seleccionados independientemente de carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término “inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, donde no se defina específicamente de otra manera, significa que contiene de 1 a, e incluyendo, 6 átomos de carbono.
El término “arilo inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos según lo previsto.
El término “heteroarilo inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, significa 1) heteroarilo monocíclico que comprende cinco o seis miembros de anillo, de los que entre uno y cuatro de dichos miembros pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, o bien 2) heteroarilo bicíclico, en donde cada uno de los anillos condensados comprende cinco o seis miembros de anillo, que comprenden entre ellos uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N.
El término “cicloalquilo inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, significa un cicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros de anillo. Los cicloalquilos inferiores pueden ser insaturados. Los ejemplos de cicloalquilo inferior incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término “heterocicloalquilo inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, significa un heterocicloalquilo monocíclico que tiene entre tres y seis miembros de anillo, de los que entre uno y cuatro pueden ser heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Los ejemplos de heterocicloalquilos inferiores incluyen pirrolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. Los heterocicloalquilos inferiores pueden ser insaturados.
El término “amino inferior”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NRR', en donde R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior y heteroalquilo inferior, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Adicionalmente, los R y R' de un grupo amino inferior pueden combinarse para formar un heterocicloalquilo de cinco o seis miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
El término “mercaptilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo RS-, donde R es como se define en la presente memoria.
El término “nitro”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -NO2.
Los términos “oxi” o “oxa”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a -O-. El término “oxo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a =O.
El término “perhaloalcoxi” se refiere a un grupo alcoxi donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término “perhaloalquilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno.
El término “sulfonato”, “ácido sulfónico”, y “sulfónico”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren al grupo -SO3H y su anión cuando se use el ácido sulfónico en la formación de sales. El término “sulfanilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S-.
El término “sulfinilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)-.
El término “sulfonilo”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a -S(O)2-.
El término “N-sulfonamido” se refiere a un grupo RS(=O)2NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria. El término “S-sulfonamido” se refiere a un grupo -S(=O)2NRR', con R y R' como se definen en la presente memoria. Los términos “tia” y “tio”, como se emplean en la presente memoria, solos o en combinación, se refieren a un grupo -S- o un éter en donde el oxígeno está reemplazado por azufre. Los derivados oxidados del grupo tio, a saber, sulfinilo y sulfonilo, están incluidos en la definición de tia y tio.
El término “tiol”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo -SH.
El término “tiocarbonilo”, como se emplea en la presente memoria, cuando está solo incluye tioformilo -C(S)H y en combinación es un grupo -C(S)-.
El término “N-tiocarbamilo” se refiere a un grupo ROC(S)NR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria. El término “O-tiocarbamilo” se refiere a un grupo -OC(S)NRR'-, con R y R' como se definen en la presente memoria. El término “tiocianato” se refiere a un grupo -CNS.
El término “trihalometanosulfonamido” se refiere a un grupo X3CS(O)2NR-, donde X es un halógeno y R es como se define en la presente memoria.
El término “trihalometanosulfonilo” se refiere a un grupo X3CS(O)2-, donde X es un halógeno.
El término “trihalometoxi” se refiere a un grupo X3CO-, donde X es un halógeno.
El término “sililo trisustituido”, como se emplea en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere un grupo silicona sustituido en sus tres valencias libres con grupos como los enumerados en la presente memoria bajo la definición de amino sustituido. Los ejemplos incluyen trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo y similares.
Se puede usar cualquier definición en la presente memoria en combinación con cualquier otra definición para describir un grupo estructural compuesto. Por convención, el elemento de cola de cualquier definición tal es el que se une al resto parental. Por ejemplo, el grupo compuesto alquilamido representaría un grupo alquilo unido a la molécula parental mediante un grupo amido, y el término alcoxialquilo representaría un grupo alcoxi unido a la molécula parental mediante un grupo alquilo.
Cuando un grupo se define que es “nulo”, lo que se quiere decir es que dicho grupo está ausente.
El término “opcionalmente sustituido” significa que el grupo que antecede puede estar sustituido o no sustituido. Cuando está sustituido, los sustituyentes de un grupo “opcionalmente sustituido” pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de los siguientes grupos o un juego de grupos designado particular, solos o en combinación: alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcanoílo inferior, heteroalquilo inferior, heterocicloalquilo inferior, haloalquilo inferior, haloalquenilo inferior, haloalquinilo inferior, perhaloalquilo inferior, perhaloalcoxi inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, arilo, ariloxi, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, oxo, aciloxi inferior, carbonilo, carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carboxiéster inferior, carboxamido inferior, ciano, hidrógeno, halógeno, hidroxi, amino, alquilamino inferior, arilamino, amido, nitro, tiol, alquiltio inferior, haloalquiltio inferior, perhaloalquiltio inferior, ariltio, sulfonato, ácido sulfónico, sililo trisustituido, N3, SH, SCH3 , C(O)CH3, CO2CH3 , CO2H, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato inferior y urea inferior. Dos sustituyentes pueden unirse entre sí para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico condensado de cinco, seis o siete miembros que consiste en cero a tres heteroátomos, formando por ejemplo metilendioxi o etilendioxi. Un grupo opcionalmente sustituido puede ser no sustituido (p.ej., -CH2CH3), totalmente sustituido (p.ej., -CF2CF3), monosustituido (p.ej., -CH2CH2F) o sustituido a un nivel en cualquier lugar entre totalmente sustituido y monosustituido (p.ej., -CH2CF3). Donde los sustituyentes se recitan sin calificación en cuanto a sustitución, están abarcadas tanto las formas sustituidas como las formas no sustituidas. Donde un sustituyente es calificado como “sustituido”, se quiere decir específicamente la forma sustituida. Adicionalmente, se pueden definir según se necesite diferentes juegos de sustituyentes opcionales para un resto particular; en estos casos, la sustitución opcional será como se define, a menudo inmediatamente después de la frase “opcionalmente sustituido con”.
El término R o el término R', que aparece por sí mismo y sin una designación numérica, a menos que se defina de otra manera, se refiere a un resto seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Debe entenderse que tales grupos R y R' están opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria. Ya tenga un grupo R una designación numérica o no, cada grupo R, incluyendo R, R' y Rn, donde n = (1, 2, 3, ...n), debe entenderse que cada sustituyente y cada término es independiente de cada otro en términos de selección de un grupo. Si cualquier variable, sustituyente o término (p.ej., arilo, heterociclo, R, etc.) apareciera más de una vez en una fórmula o estructura genérica, su definición en cada aparición es independiente de la definición en cada otra aparición. Los expertos en la técnica reconocerán además que ciertos grupos pueden estar unidos a una molécula parental o pueden ocupar una posición en una cadena de elementos desde cualquier extremo escrito. Así, a modo de ejemplo solamente, un grupo no simétrico tal como -C(O)N(R)- puede estar unido a la molécula parental en el carbono o bien en el nitrógeno.
Existen centros asimétricos en los compuestos descritos en la siguiente memoria. Estos centros se designan por los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la invención engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, incluyendo formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como isómeros d e isómeros l, y mezclas de los mismos. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado que contengan centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación tal como conversión a una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, separación directa de enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales, o cualquier método apropiado conocido en la técnica. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles en el mercado o bien pueden ser preparados y resueltos por técnicas conocidas en la técnica. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas apropiadas de los mismos. Adicionalmente, los compuestos pueden existir como tautómeros; todos los isómeros tautoméricos están provistos por esta invención. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas.
El término “enlace” se refiere a una unión covalente entre dos átomos, o dos restos cuando los átomos unidos por el enlace son considerados parte de una subestructura más grande. Un enlace puede ser simple, doble o triple, a menos que se especifique de otro modo. Una línea discontinua entre dos átomos en un dibujo de una molécula indica que puede estar presente o ausente un enlace adicional en esa posición.
El término “enfermedad”, como se emplea en la presente memoria, pretende ser generalmente sinónimo, y se usa de manera intercambiable con, los términos “trastorno” y “afección” (como en afección médica), en que todos reflejan una condición anormal del cuerpo humano o animal o de una de sus partes que perjudica al funcionamiento normal, se manifiesta típicamente por signos y síntomas distinguibles, y causa que el ser humano o el animal tenga una duración o calidad de vida reducidos.
El término “enfermedad mediada por NF-kB” se refiere a una enfermedad en la que el NF-kB juega un papel activo en la patología de la enfermedad. Las enfermedades mediadas por NF-kB incluyen enfermedades en las que múltiples rutas y/o procesos biológicos además de procesos mediados por NF-kB contribuyen a la patología de la enfermedad. Una enfermedad mediada por NF-kB puede ser mediada completamente o parcialmente por modulación de la actividad o cantidad de NF-kB. En particular, una enfermedad mediada por NF-kB es una en la que la modulación de NF-kB da como resultado algún efecto sobre la enfermedad subyacente, p.ej., la administración de un modulador de NF-kB da como resultado alguna mejoría en al menos algunos de los pacientes que son tratados. El término “enfermedad mediada por NF-kB” también se refiere a las siguientes enfermedades, incluso aunque los compuestos descritos en la presente memoria ejerzan sus efectos mediante rutas y/o procesos biológicos distintos al NF-kB: distrofia muscular, artritis, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, sepsis, enfermedad reumática, aterosclerosis por cáncer, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, enfermedad de leptospiriosis renal, glaucoma, enfermedad retinal, envejecimiento, dolor de cabeza, dolor, síndrome de dolor regional complejo, hipertrofia cardiaca, desgaste muscular, trastornos catabólicos, obesidad, retraso del crecimiento fetal, hipercolesterolemia, enfermedad cardiaca, fallo cardiaco crónico, isquemia/reperfusión, apoplejía, aneurisma cerebral, angina de pecho, enfermedad pulmonar, fibrosis quística, lesión pulmonar inducida por ácidos, hipertensión pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Sjogren, enfermedad de la membrana hialina, enfermedad renal, enfermedad glomerular, enfermedad del hígado alcohólico, enfermedades del intestino, endometriosis peritoneal, enfermedades de la piel, sinusitis nasal, mesotelioma, displasia ectodérmica anhidrótica-ID, enfermedad de Behcet, incontinentia pigmenti, tuberculosis, asma, enfermedad de Crohn, colitis, alergia ocular, apendicitis, enfermedad de Paget, pancreatitis, periodontitis, endometriosis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad inflamatoria del pulmón, enfermedades inducidas por sílice, apnea del sueño, SIDA, HIV-1, enfermedades autoinmunes, síndrome antifosfolipídico, lupus, nefritis por lupus, fiebre mediterránea familiar, síndrome de fiebre periódica hereditaria, enfermedades de estrés psicosocial, enfermedades neuropatológicas, polineuropatía amiloidótica familiar, neuropatía inflamatoria, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, cataratas y pérdida de audición.
El término “terapia de combinación” significa la administración de dos o más agentes terapéuticos para tratar una afección o trastorno terapéutico descrito en la presente descripción. Tal administración engloba la co-administración de estos agentes terapéuticos de una manera sustancialmente simultánea, tal como en una única cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples, independientes, para cada ingrediente activo. Además, tal administración también engloba el uso de cada tipo de agente terapéutico de una manera secuencial. En cada caso, el régimen de tratamiento proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos en el tratamiento de las afecciones o trastornos descritos en la presente memoria.
“Modulador de NF-kB” se usa en la presente memoria para hacer referencia a un compuesto que exhibe una EC50 con respecto a la actividad de NF-kB de no más que 100 j M y más típicamente no más que 50 j M, medida en los ensayos de inhibidores de NF-kB descritos generalmente más adelante en la presente memoria. “EC50” es la concentración de modulador que activa o reduce la actividad o bien aumenta o disminuye la cantidad de una enzima (p.ej., (NF-kB)) a un nivel mitad del máximo. Se ha descubierto que ciertos compuestos descritos en la presente memoria exhiben actividad modulatoria contra NF-kB. En ciertas realizaciones, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto a la actividad de NF-kB de no más que aproximadamente 10 j M; en realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto a la actividad de NF-kB de no más que aproximadamente 5 j M; en aún otras realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto a la actividad de NF-kB de no más que aproximadamente 1 j M; en aún otras realizaciones adicionales, los compuestos exhibirán una EC50 con respecto a la actividad de NF-kB de no más que aproximadamente 200 nM, medida en el ensayo de NF-kB descrito en la presente memoria.
La frase “terapéuticamente eficaz” pretende calificar la cantidad de ingredientes activos usada en el tratamiento de una enfermedad o trastorno. Esta cantidad conseguirá el objetivo de reducir o eliminar dicha enfermedad o trastorno. El término “terapéuticamente aceptable” se refiere a aquellos compuestos (o sales, tautómeros, formas de ión dipolar, etc.) que son adecuados para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica inapropiadas, son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso pretendido.
Como se emplea en la presente memoria, la referencia a “tratamiento” de un paciente pretende incluir profilaxis. El término “paciente” significa todos los mamíferos, incluyendo los seres humanos. Los ejemplos de pacientes incluyen seres humanos, vacas, perros, gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden existir como sales terapéuticamente aceptables. La presente invención incluye compuestos enumerados anteriormente en la forma de sales, incluyendo sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácido serán normalmente farmacéuticamente aceptables. Sin embargo, sales de sales no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. También se pueden formar sales de adición básica y ser farmacéuticamente aceptables. Para una discusión más completa de la preparación y selección de sales, véase Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Stahl, P. Heinrich. Wiley-VcHA, Zurich, Suiza, 2002).
Los términos “sal terapéuticamente aceptable”, o “sal”, como se emplean en la presente memoria, representan sales o formas de ión dipolar de los compuestos descritos en la presente memoria que son solubles o dispersables en agua o en aceite y terapéuticamente aceptables como se define en la presente memoria. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, L-ascorbato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, digluconato, formiato, fumarato, gentisato, glutarato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, DL-mandelato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfonato, picrato, pivalato, propionato, piroglutamato, succinato, sulfonato, tartrato, L-tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenosulfonato (p-tosilato) y undecanoato. También, los grupos básicos en los compuestos descritos en la presente memoria pueden ser cuaternizados con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición terapéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. También se pueden formar sales por coordinación de los compuestos con un ión de metal alcalino o alcalinotérreo. Por tanto, la presente invención contempla sales de sodio, potasio, magnesio y calcio de los compuestos descritos en la presente memoria, y similares.
Se pueden preparar sales de adición básica durante el aislamiento final y purificación de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de sales terapéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilmina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
En ciertas realizaciones, las sales pueden incluir sales de hidrocloruro, hidrobromuro, sulfonato, citrato, tartrato, fosfonato, lactato, piruvato, acetato, succinato, oxalato, fumarato, malato, oxaloacetato, metanosulfonato, etanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato e isetionato de los compuestos descritos en la presente memoria. Se puede preparar una sal de un compuesto haciendo reaccionar el compuesto apropiado en la forma de la base libre con el ácido apropiado.
Aunque puede ser posible que los compuestos de la presente invención sean administrados como el producto químico bruto, también es posible presentarlos como una formulación farmacéutica.
Por consiguiente, se pueden administrar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una o más sales, ésteres, amidas o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente uno o más ingredientes terapéuticos. El (los) excipiente(s) deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de la misma. La formulación apropiada es dependiente de la vía de administración elegida. Se puede usar cualquiera de las bien conocidas técnicas, vehículos y excipientes adecuados y entendidos en la técnica; p.ej., en Remington's Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria pueden ser fabricadas de cualquier manera conocida en la técnica, p.ej., por medio de procedimientos de mezcla, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o compresión convencionales.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular e intramedular), intraperitoneal, transmucosal, transdérmica, rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal, sublingual e intraocular), aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, la condición y el trastorno del receptor. Las formulaciones pueden ser presentadas convenientemente en forma de dosificación unitaria, y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Típicamente, estos métodos incluyen la etapa de llevar a asociación un compuesto de la presente invención o una sal, éster, amida o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (“ingrediente activo”) con el excipiente, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan llevando a asociación uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y después, si fuera necesario, conformar el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos descritos en la presente memoria adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas, obleas o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida aceite en agua o una emulsión líquida agua en aceite. El ingrediente activo también se puede presentar como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden usar por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras hechas de gelatina, así como cápsulas blandas, selladas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos se pueden preparar por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos preparados por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de libre fluidez tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes lubricantes, activadores de superficie o dispersantes. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden ser opcionalmente revestidos o marcados, y pueden ser formulados para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas duras pueden contener los ingredientes activos en mezcla con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden ser disueltos o suspendidos en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir estabilizantes. Los núcleos de grageas son provistos de revestimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar disoluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca, y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los revestimientos de comprimidos o grageas para identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
Los compuestos pueden ser formulados para administración parenteral por inyección, p.ej., por inyección de bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, p.ej., en ampollas o en recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden ser almacenadas en forma de polvo o en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere sólo la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, suero salino o agua estéril apirogénica, inmediatamente antes del uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles del tipo descrito anteriormente.
Las formulaciones para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario indicado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes y vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes adecuados o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
Para uso oral o parenteral, los compuestos pueden ser formulados como preparaciones en nanopartículas. Tales preparaciones en nanopartículas pueden incluir, por ejemplo, encapsulaciones en nanoesferas de compuestos activos, nanopartículas inactivas a las que pueden ser unidos compuestos activos, o polvos en nanoescala de compuestos activos. Las preparaciones en nanopartículas se pueden usar para aumentar la biodisponibilidad de los compuestos activos, controlar la velocidad de liberación de los compuestos activos, o entregar los compuestos activos a una ubicación particular en el cuerpo. Véase A. Dove, “An Easy Pill to Swallow”, Drug Discovery & Development Magazine: 11(11), noviembre de 2008, págs. 22-24.
Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también se pueden formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de larga actuación se pueden administrar por implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados escasamente solubles, por ejemplo, como una sal escasamente soluble.
Para administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, píldoras, pastillas o geles formulados de manera convencional. Tales composiciones pueden comprender el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.
Los compuestos también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p.ej., que contienen bases para supositorio convencionales tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.
Ciertos compuestos descritos en esta memoria se pueden administrar por vía tópica, esto es, por administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto descrito en la presente memoria externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de tal compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal modo que el compuesto no entre significativamente en la corriente sanguínea. En contraste, administración sistémica se refiere a administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hacia el sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, pomadas o pastas, y gotas adecuadas para administración al ojo, oído o nariz. El ingrediente activo para administración tópica puede comprender, por ejemplo, de 0,001% a 10% p/p (en peso) de la formulación. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender tanto como 10% p/p. En otras realizaciones, puede comprender menos que 5% p/p. En ciertas realizaciones, el ingrediente activo puede comprender de 2% p/p a 5% p/p. En otras realizaciones, puede comprender de 0,1% a 1% p/p de la formulación.
Las formulaciones para administración tópica dentro de la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen pastillas masticables que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Para administración por inhalación, los compuestos pueden ser entregados convenientemente desde un insuflador, envases presurizados nebulizadores u otros medios convenientes para entregar una pulverización en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propelente adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para entregar una cantidad medida. Alternativamente, para administración por inhalación o insuflación, los compuestos según la invención pueden tomar la forma de una composición de polvo seco, por ejemplo una mezcla de polvos del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. La composición en polvo se puede presentar en forma de dosificación unitaria, en, por ejemplo, cápsulas, cartuchos, envases de gelatina o blísteres desde los que el polvo puede ser administrado con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis eficaz, recitada a continuación en la presente memoria, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones descritas anteriormente pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en consideración el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los compuestos pueden ser administrados por vía oral o por inyección a una dosis de 0,1 a 500 mg/kg por día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de 5 mg a 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a tal dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 mg a 500 mg, usualmente alrededor de 10 mg a 200 mg.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales del excipiente para producir una forma de dosificación única variarán dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
Los compuestos pueden ser administrado de diversos modos, p.ej. por vía oral, tópica, o por inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico asistente. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de diversos factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dietas, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, el trastorno preciso que se está tratando, y la gravedad de la indicación o afección que se trata. También, la vía de administración puede variar dependiendo de la afección y su gravedad.
En ciertos casos, puede ser apropiado administrar al menos uno de los compuestos descritos en la presente memoria (o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo) en combinación con otro agente terapéutico. A modo de ejemplo solamente, si uno de los efectos secundarios experimentados por un paciente tras recibir uno de los compuestos de la presente memoria es hipertensión, entonces puede ser apropiado administrar un agente antihipertensivo en combinación con el agente terapéutico inicial. O, a modo de ejemplo solamente, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en la presente memoria puede ser aumentada por administración de un adyuvante (es decir, por sí mismo el adyuvante puede tener sólo un mínimo beneficio terapéutico, pero en combinación con otro agente terapéutico, el beneficio terapéutico global al paciente es aumentado). O, a modo de ejemplo solamente, el beneficio experimentado por un paciente puede ser aumentado administrando uno de los compuestos descritos en la presente memoria con otro agente terapéutico (que también incluye un régimen terapéutico) que también tiene beneficio terapéutico.
En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se trate, el beneficio global experimentado por el paciente puede simplemente ser aditivo de los dos agentes terapéuticos, o el paciente puede experimentar un beneficio sinérgico.
En cualquier caso, los agentes terapéuticos múltiples (al menos uno de los cuales es un compuesto descrito en la presente memoria) pueden ser administrados en cualquier orden o incluso simultáneamente. Si es simultáneamente, los agentes terapéuticos múltiples pueden ser proporcionados en una forma unificada, simple, o en formas múltiples (a modo de ejemplo solamente, como una única píldora o bien como dos píldoras independientes). Uno de los agentes terapéuticos puede ser dado en dosis múltiples, o ambos pueden ser dados como dosis múltiples. Si no es simultáneo, el programa de tiempo entre las dosis múltiples puede ser cualquier duración de tiempo que oscila de unos minutos a cuatro semanas.
Enfermedades específicas que se tratan con los compuestos descritos en esta memoria incluyen la distrofia muscular.
Métodos generales de síntesis para preparar los compuestos
Los siguientes esquemas I y II se puede usar para practicar la presente invención. Los esquemas restantes no forman parte de la invención, pero se incluyen para fines comparativos y para entender los datos biológicos presentados al final de los Ejemplos.
Esquema I Los Ejemplos 1-3 pueden ser sintetizados según el esquema III.
Esquema IV
Figure imgf000015_0001
Los siguientes Ejemplos 6 y 8 ilustran los compuestos de la presente invención. Los restantes ejemplos no forman parte de la invención pero se incluyen para fines comparativos y para entender los datos biológicos presentados al final de la memoria descriptiva.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. Todos los nombres IUPAC fueron generados usando el CambrigeSoft's ChemDraw 10.0.
Ejemplos
Preparación 1
Acetato de 2-oxo-2-((6S,10R,13S)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15-octahidro-3H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etilo
Figure imgf000016_0001
Acetato de 2-((6S,10R,13S)-17-hidroxi-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo (véase Tetrahedron Letters, 2001, 42 (14):2639-2642). Alternativamente, se disuelve 21-acetato de metilprednisolona en una mezcla de dimetilformamida y tetrahidrofurano y se enfría en un baño de hielo. Se burbujea SO2 en cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se añade gota a gota a la disolución que contiene la disolución de 21-acetato de metilprednisolona. El producto del título se puede aislar después por aislamiento acuoso estándar.
Etapa 2
Figure imgf000016_0002
(2'R,4'R,6S,10R,13S)-2'-acetil-2',6,10,13-tetrametil-7,8,10,12,13,14,15,16-octahidrospiro[ciclopenta[a]fenantreno-17,4'-[1,3]dioxano]-3,5'(6H)-diona: se disuelve acetato de 2-((6S,10R,13S)-17-hidroxi-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo en tolueno y se calienta con 1,5 equivalentes de ortoacetato de etilo y una traza de hidrocloruro de piridinio. El etanol se retira por destilación de la mezcla de reacción para llevarla a su finalización.
Etapa 3
Figure imgf000016_0003
Acetato de (6S,10R,13S)-17-(2-hidroxiacetil)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H ciclopenta[a]fenantren-17-ilo: La mezcla de reacción de la etapa 3 se concentra, se disuelve en tetrahidrofurano, y se trata con ácido clorhídrico diluido. Un tratamiento acuoso estándar da el compuesto del título.
Etapa 4
Figure imgf000017_0001
Acetato de 2-oxo-2-((6S,10R,13S)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15-octahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo: Se calienta acetato de (6S,10R,13S)-17-(2-hidroxiacetil)-6,10,13-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo con 2 equivalentes de carbonato de potasio en dimetilformamida. Un tratamiento acuoso estándar da el compuesto del título.
EJEMPLO 1
(10S,13S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona:
Figure imgf000017_0002
Etapa 1
Figure imgf000017_0003
(10S,13S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3(2H)-ona: disponible en el mercado como acetato de Anecortavo. El compuesto del título se puede sintetizar según el procedimiento del Ejemplo 8, Etapa 2, sustituyendo acetato de 2-((10S,13S,17R)-17-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo por acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo.
EJEMPLO 2
(10S,13S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000018_0001
(10S,13S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: El compuesto del título se puede sintetizar según los procedimientos del Ejemplo 3, Etapa 1 y Ejemplo 1, Etapa 1, sustituyendo acetato de prednisolona por acetato de hidrocortisona.
EJEMPLO 3
Acetato de 2-((10S,13S,17R)-17-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo
Figure imgf000018_0002
Etapa 1
Figure imgf000018_0003
Acetato de 2-((10S,13S,17R)-17-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo: El compuesto del título puede ser sintetizado a partir de acetato de hidrocortisona según el procedimiento descrito en la patente europea EP 0097328. Se añaden 405 g (1 mol) de acetato de hidrocortisona a una mezcla de 2 litros de N-N-dimetilformamida y 350 ml de piridina, y, con agitación a temperatura ambiente, se añaden 260 g de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se calienta, se mantiene a 80 a 85 °C durante 1 hora, y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade metanol (7 litros). Los cristales precipitados se separan por filtración, se lavan con metanol y agua, y se secan a presión reducida para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 6
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000019_0001
Etapa 1
Figure imgf000019_0002
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Una disolución del producto del Ejemplo 7, etapa 2, en cloruro de metileno y metanol (cloruro de metileno/metanol 1:3) se agita en una atmósfera inerte y se enfría en un baño de hielo. Se añade carbonato de potasio acuoso mediante jeringuilla. La reacción se agita a 5°C durante 2 horas. Después la reacción se neutraliza con HCl 1N y se concentra. Después de repartir entre agua y cloruro de metileno, la disolución del producto se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se evapora para dar el compuesto del título.
EJEMPLO 7
Acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo
Figure imgf000019_0003
Etapa 1
Figure imgf000019_0004
Acetato de 2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-7,8,12,13,15,16-hexahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17(6H,10H,14H)-iliden)-2-(trimetilsililoxi)etilo: (véase K.P. Shephard, patente de EE.UU. 4.975.536; 4 de diciembre de 1990; Preparación 1, col. 8). En un reactor 1 secado previamente se añadieron 36,64 gramos (100 mmoles) de acetato de 2-((10S,13S)-10,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15-octahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo (producto comercial de Pfizer). El material de partida se disolvió en 200 ml de tetrahidrofurano anhidro y 200 ml de diclorometano anhidro. Se añadió trimetilsililimidazol (20,0 ml, 136 mmol). Esta disolución se enfrió hasta 50°C bajo un pequeño flujo de nitrógeno.
En un reactor 2 secado previamente se añadió propionato de cobre II (2,10 gramos, 10,0 moles), 150 ml de tetrahidrofurano anhidro, y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona anhidra. La mezcla se enfrió hasta -50°C y se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3M, 10,0 ml) a lo largo de aproximadamente 5 minutos. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Los contenidos del reactor 2 fueron transferidos al reactor 1 por medio de una cánula rápidamente (aproximadamente 30 segundos), y el reactor 2 se enjuagó con 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y esto fue canulado también al reactor 1. Se abasteció una bomba con cloruro de metilmagnesio (3M, 45,0 ml) y se bombeó al reactor 1 a lo largo de 45 min (ajuste de la bomba a 1,0 ml/min). El reactor 1 se agitó adicionalmente a -50°C durante 1 hora, después se calentó hasta -30°C durante una noche.
Se añadió tolueno (1 l) y se llevó la temperatura a 0°C. La mezcla se extrajo con 2 x 500 ml de ácido acético al 5% (frío), después con 200 ml de cloruro de sodio al 25%. Las fases acuosas se extrajeron a la inversa con 300 ml de tolueno. Los extractos de tolueno combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron hasta un aceite viscoso. Rendimiento - 57,8 gramos.
Etapa 2
Figure imgf000020_0001
acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo: El producto bruto de la etapa 1 se disuelve en acetato de etilo, y se suspende con HCl 1N acuoso hasta que la hidrólisis está completa. El ácido acuoso se neutraliza con bicarbonato de potasio acuoso, y la fase de acetato de etilo se seca, se filtra y se concentra hasta un semisólido.
EJEMPLO 8
(10S,13S,16R,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000020_0002
Etapa 1
Figure imgf000020_0003
Acetato de 2-((10S,13S,16R,17R)-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo: se disuelve (Z)-2-((10S,13S,16R)-10,13,16-trimetil-3-oxo-7,8,12,13,15,16-hexahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17(6H,10H,14H)-iliden)-2-(trimetilsililoxi)etilo en cloruro de metileno y se enfría la mezcla hasta 0 grados Celsius. Se añade gota a gota una disolución de ácido m-cloroperbenzoico en cloruro de metileno y se agita la mezcla durante 4 horas. La fase orgánica se lavó con ácido acético acuoso y después bisulfito acuoso. La fase orgánica se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
Etapa 2
Figure imgf000021_0001
(10S,13S,16R,17R)-17-hid^xi-17-(2-hidroxiacetil)- 10>13,16-trimetil-6,7,8,10>12,13,14>15>16,17-decahid^-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Preparada según el Ejemplo de Referencia, Etapa 2, sustituyendo acetato de 2-((10S,13S,16R,17R)-17-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-2-oxoetilo por acetato de 2-oxo-2-((10s,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-il)etilo.
EJEMPLO 9
(10S,13S,16S,17R)-17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona
Figure imgf000021_0002
Acetato de 2-oxo-2-((10S, 13S, 16R, 17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo: una mezcla de 3,3 g (8,6 mM) de acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il)etilo, clorotris(trifenilfosfina)rodio(I) (catalizador de Wilkinson, 480 mg, 0,52 mM), trietilsilano (1,4 mL, 1,0 g, 8,8 mM) y cloruro de metileno (15 mL) se calentó a 40° C y se agitó hasta que la mayoría del material de partida había desaparecido, según se determinó mediante cromatografía de capa fina. La reacción se evaporó a vacío y se cromatografió en gel de sílice fino (600g) en 10-15% de acetato de etilo en cloruro de metileno. Se recogió una fracción de 700 mL, seguida por doce fracciones de 200 mL. Una cantidad de 1,0 g del producto deseado (30% de rendimiento) se obtuvo por evaporación de las fracciones 6-12. (El material de partida se obtuvo de la fracción 13, 0,7 g, 20% de recuperación). NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): 5 0,68(s, 3H), 0,98(d, 3H, J=6.5Hz), 1,12(m, 1H), 1,33(s, 3H), 1,47(m, 1H), 1,57(m, 1H), 1,69(m,1H), 1,99(m,1H), 2,18(s,3H), 2,07-2,29(m,6H), 2,36(d,1H), 2,50(m,3H), 2,79(m,1 H), 4,48(d,1 H, J=17Hz), 4,73(d,1H, J=17Hz), 5,50(s, 1H), 5,75(s,1 H).
Etapa 2
Figure imgf000022_0001
(10S,13S,16R,17S)-17-(2-hidroxiacetil)-10,13,16-trimetil-6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-3-ona: Una disolución de acetato de 2-oxo-2-((10S,13S,16R,17S)-10,13,16-trimetil-3-oxo-2,3,6,7,8,10,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-1H-cidopenta[a]fenantren-17-N)etil (1,0 g, 2,6 mM) en cloruro de metileno (5 mL) y metanol (15 mL) se puso en atmósfera inerte y se enfrió en un baño de hielo. 1 mL de carbonato potásico acuoso 1 M se añadió con jeringa. La reacción se agitó a 5°C durante 2 h. Después la reacción se neutralizó con HCl 1N y se concentró. Después de dividirla entre agua y cloruro de metileno, la disolución producto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó. La cristalización a partir de acetato de etilo proporcionó una primera recogida de 0,33 g de producto. NMR (500 MHz, CDCl3, TMS): 5 0,67(s, 3H), 1,01 (d, 3H, J=7Hz), 1,13(m, 1H), 1,33(s, 3H), 1,47-1,80(m,3,H), 2,00(m,1H), 2,06-2,24(m,6H), 2,37(d,1H), 2,45-2,60(m,3H), 2,82(m,1H), 3,30(m,1 H), 4,20(m,2H), 5,50(d, 1H, J=5Hz), 5,76(s, 1H).
La actividad de los compuestos en los Ejemplos 1-9 como moduladores de NF-kB se ilustra en los siguientes ensayos. Se predice que los otros compuestos enumerados anteriormente, que no han sido preparados y/o ensayados aún, tienen actividad en estos ensayos también. Cualquier dato relacionado con la materia que caiga fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona sólo como referencia.
Ensayo de actividad biológica
Ensayo de cribado de inhibidores de NF-kB in vitro
Se usaron células musculoesqueléticas C2C12 transfectadas de manera estable con un constructo mensajero de luciferasa regulado bajo copias múltiples del elemento de respuesta de NF-kB (Panomics, Fremont, CA) para cribar inhibidores de NF-kB. Estas células fueron mantenidas a 37°C con 5% de CO2 en un incubador de cultivos tisulares con medio Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero bovino fetal (FBS) (ATCC, Manassas, VA), Penicilina 100 U/ml, Estreptomicina 100 pg/l, y 100 pg/l de Higromisina B (Roche, Indianapolis, IN). Los ensayos de cribado se realizaron en mioblastos (cultivados en medio que contenía 10% de FBS) en placas de 96 pocillos por duplicado a una concentración de células de 5 x104 células por pocillo en un volumen de 100 ul. Las células fueron pretratadas con diversas concentraciones (0,01 ug/ml a 10 ug/ml) de compuesto durante 24 horas de duración antes de estimularlas con factor a de necrosis tumoral (TNF-a) (10 ng/ml) durante otras 24 h. Se incluyó prednisolona en cada placa ensayada como control positivo. Después de completarse la incubación las células fueron lavadas dos veces con p Bs y lisadas con tampón de lisis celular para medir la actividad de luciferasa (Promega Corp, Madison, WI) usando un luminómetro Centro LB 960 (Berthold Technologies, GmbH & Co, Bad Wildbad, Alemania). Las unidades de luminiscencia relativa con estimulación con TNF-a en ausencia de fármacos fueron consideradas como 100% por ciento y los datos se representaron como % de inhibición relativa a activación de NF-kB inducida por TNF-a.
Tabla 1 - Inhibición dependiente de la dosis de NF-kB en el ensayo de luciferasa en células musculoesqueléticas C2C12
Figure imgf000022_0002
- indica > 100% de inhibición
indica 80-100% de inhibición
+ indica 60-80% de inhibición
++ indica 40-60% de inhibición
+++ indica 20-40% de inhibición
* indica p<0,01
La viabilidad celular se ensayó en placas por duplicado mediante MTT (bromuro de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazolio) (Sigma, Saint Louis, Missouri) según los protocolos del fabricante. El tanto por ciento de viabilidad celular se calculó en relación a células no tratadas. No hubo una disminución significativa en viabilidad celular (< 80%) para ninguno de los Ejemplos 1-9 a ninguna de las dosis (0,01, 0,1, 1 y 10 ug/ml) ensayadas.
Inhibición de la translocation nuclear de NF-kB
La inhibición de la activación de NF-kB inducida por TNF-a se confirmó mediante un ensayo de inmunofluorescencia de translocación nuclear. Se cultivaron células C2C12 en cubreobjetos y se trataron con TNF-a y el compuesto a concentraciones óptimas como se describió anteriormente. Las células se fijaron con acetona y se tiñeron con anticuerpos anti-NF-kB (p60) de conejo / anti-rabbit Texas red (Santa Cruz Biotech, Inc, Santa Cruz, y CA) y se contratiñeron con 4',6-diamidino-2-fenilindol HCl (DAPI) (Invitrogen, CA) para visualizar los núcleos.
Tabla 2 - Comparación de la inhibición de la actividad de luciferasa NF-kB inducida por TNF-a debida a los compuestos ejemplo y la debida a inhibidores NF-kB conocidos en mioblastos C2C12
Figure imgf000023_0001
Modelo de distrofia en ratón mdx in vivo
Grupos separados (n=12-14) de ratones mdx se trataron con prednisolona (5 mg/kg/día; oral en la alimentación), Ejemplo 1 (20 y 40 mg/kg/día; oral en la alimentación) y Ejemplo 2 (20 y 40 mg/kg/día; oral en la alimentación) durante 3 meses. Todos los ratones se sometieron a ejercicio en una cinta durante 30 min dos veces a la semana durante el tratamiento para desenmascarar el fenotipo de la enfermedad leve del modelo de ratón mdx.
Efecto en el peso corporal (BM)
Tabla 3 - Efecto de los compuestos de ejemplo en el peso corporal y la masa del músculo gastrocnemio
Figure imgf000023_0002
Efecto en la coordinación motora y fuerza in vivo
Se evaluaron la coordinación motora y la fuerza usando un ensayo Rota-rod (Ugo Basile, VA, Italia). Brevemente, los ratones fueron entrenados en el Rota-rod durante dos días antes de recoger los datos. Cada sesión de aclimatación consistía en cuatro sesiones de entrenamiento, 2 por día y cada sesión duraba 120 segundos a una velocidad de 5 rpm. Cada prueba consistía en colocar a los ratones en el rodillo a 10 rpm durante 60 segundos (periodo de estabilización) seguido por una aceleración de 10 rpm a 40 rpm en los primeros 25 segundos hasta que el animal se caía del rodillo o hasta que se llegaba a 180 segundos. Si los animales se caían durante el periodo de estabilización, se colocaban de nuevo en el rodillo para completar la sesión. El tiempo de ensayo total era de 240 segundos (60 segundos de tiempo de estabilización y 180 segundos de tiempo de ensayo). Cada prueba se realizaba dos veces al día (2 horas de intervalo entre sesiones) durante 3 días consecutivos. La latencia hasta la caída (segundos) se registraba y se promediaban las seis puntuaciones por ratón. Los datos medios se expresaban como latencia hasta la caída (en segundos) para cada grupo de ratones y 3 grupos de edad. La capacidad de los ratones sin tratar para permanecer en el rodillo no cambió con el tiempo de manera significativa.
Tabla 4 - Efecto del Ejemplo I en la coordinación motora y fuerza en el Rota-rod
Figure imgf000024_0001
Efecto en las contracciones por fuerza in vitro:
El tendón distal del músculo extensor largo de los dedos (EDL) se fijó de forma segura al brazo de la palanca de un transductor servomotor/fuerza (modelo 305B, Aurora Scientific, Richmond Hill, ON, Canada) y el tendón proximal a una pinza de tejido. Los músculos se estimularon entre dos electrodos de platino. Con la estimulación supramáxima del músculo usando pulsos cuadrados de estimulación de 0,2 ms, aislados, para el EDL, se ajustó la longitud del músculo a la longitud (Lo) que resultó de la fuerza máxima de contracción. Manteniendo el músculo a Lo , usando frecuencias de estimulación de 30, 50, 80, 100, 120 y 150 Hz, se registró para el músculo EDL, la fuerza tetánica isométrica máxima (Po) desarrollada durante un tren de pulsos de estimulación de 300 ms. Después se midió la longitud del músculo con calibres y después de retirar el músculo del baño, se determinó la masa del músculo. Para cada músculo, la longitud óptima de la fibra (Lf) se calculó multiplicando Lo por una relación previamente determinada Lf/Lo de 0,45. El área total de la sección transversal de la fibra muscular se determinó dividiendo la masa en húmedo por el producto de Lf y la densidad del músculo esquelético de mamífero (1,06 mg/mm3). La fuerza específica isométrica máxima (sPo) se determinó dividiendo Po por el área total de la sección transversal de la fibra muscular. No hubo una diferencia estadísticamente significativa (P<0,05) en la fuerza específica entre los grupos no tratados y los grupos tratados con prednisolona.
Tabla 5 - Efecto de tratamiento a largo plazo con prednisolona y compuestos de ejemplo en las contracciones por fuerza muscular de EDL in vitro .
Figure imgf000024_0002
Evaluaciones histológicas
La tinción con hematoxilina y eosina del músculo gastrocnemio de ratones mdx no tratados mostró una degeneración e inflamación significativas. El músculo esquelético de los ratones tratados con el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 mostró una disminución significativa de la inflamación, degeneración y un aumento en la regeneración de fibras musculares comparado con el de ratones mdx no tratados o tratados con prednisolona. La administración continua de prednisolona pareció aumentar la degeneración y una disminución de la regeneración del músculo esquelético distrófico.
Ensayo de unión al receptor de glucocorticoides
Para determinar la afinidad de unión al receptor de los compuestos ejemplo al receptor de glucocorticoides (GR), se realizó un ensayo de unión a ligando usando clones de expresión de cDNA (Baculovirus) para el receptor de glucocorticoides-alfa humano y de ratón. Se incubaron extractos de hígado que contenían diferentes constructos de GR con 3H-Dexametasona radiomarcada (Amersham Pharmacia Biotech) y el compuesto de ensayo en tampón de ensayo (Tris-HCl 10 mM, EDTA 1,5 mM, glicerol al 10%, ditiotreitol 1 mM y molibdato de sodio 20 mM, pH 7,6). La cantidad de radioactividad se midió usando un lector de placa de centelleo. La dexametasona mostró una unión competitiva con 3H-dexametasona a concentraciones micromolares.
Tabla 5 - Porcentaje de unión específica a 3H Dexametasona
Figure imgf000025_0001
A partir de la descripción anterior, un experto en la materia puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, y sin apartarse del alcance de la misma, puede hacer distintos cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a distintos usos y afecciones.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto VBP15 o VBP6 para el uso en el tratamiento de los síntomas de la distrofia muscular, donde dichos compuestos VBP15 y VBP6 tienen las fórmulas estructurales:
Figure imgf000026_0001
2. VBP15 o VBP6 para el uso según la reivindicación 1, en donde dicha distrofia muscular se selecciona del grupo que consiste en distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de la cintura escapular, distrofia muscular congénita, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular miotónica, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular distal y distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
3. VBP15 o VBP6 para el uso según la reivindicación 1, en donde dicha distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne.
4. VBP15 o VBP6 para el uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es VBP15.
5. El compuesto para el uso según la reivindicación 4, en donde dicha distrofia muscular es distrofia muscular de Duchenne.
ES14173342T 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades Active ES2744879T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5671508P 2008-05-28 2008-05-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2744879T3 true ES2744879T3 (es) 2020-02-26

Family

ID=41434650

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14173342T Active ES2744879T3 (es) 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades
ES09767367.7T Active ES2548138T3 (es) 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades
ES11191434.7T Active ES2548402T3 (es) 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09767367.7T Active ES2548138T3 (es) 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades
ES11191434.7T Active ES2548402T3 (es) 2008-05-28 2009-05-28 Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades

Country Status (26)

Country Link
US (9) US8207151B2 (es)
EP (5) EP3656385A1 (es)
JP (3) JP5780521B2 (es)
KR (3) KR101749032B1 (es)
CN (3) CN103739647B (es)
AU (1) AU2009260471B2 (es)
BR (1) BRPI0909564B8 (es)
CA (1) CA2725008C (es)
CY (2) CY1121984T1 (es)
DK (3) DK2444092T3 (es)
ES (3) ES2744879T3 (es)
FI (1) FIC20240018I1 (es)
FR (1) FR24C1021I2 (es)
HK (1) HK1201184A1 (es)
HR (1) HRP20191455T1 (es)
HU (4) HUE027463T2 (es)
LT (2) LT2805720T (es)
LU (1) LUC00349I2 (es)
MX (1) MX2010012976A (es)
NL (1) NL301273I2 (es)
NZ (2) NZ603107A (es)
PL (1) PL2805720T3 (es)
PT (1) PT2805720T (es)
SI (1) SI2805720T1 (es)
WO (1) WO2009155056A2 (es)
ZA (1) ZA201008256B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE027463T2 (en) 2008-05-28 2016-09-28 Reveragen Biopharma Inc Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
US9198921B2 (en) 2010-04-05 2015-12-01 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
AU2012345930A1 (en) * 2011-11-29 2014-05-29 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease
CN103509075A (zh) * 2012-06-29 2014-01-15 中国药科大学 一种制备二氟泼尼酯的方法
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
MX390271B (es) * 2015-07-06 2025-03-20 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos
IL264561A (en) 2019-01-31 2020-08-31 Lydus Medical Ltd device for anastomosis
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions
WO2022020114A2 (en) 2020-07-10 2022-01-27 Ting Therapeutics Llc Methods for the prevention and treatment of hearing loss
WO2023049689A1 (en) * 2021-09-21 2023-03-30 Reveragen Biopharma, Inc. Treatment of congenital adrenal hypoplasia
ES3052235T3 (en) * 2023-02-07 2026-01-02 Santhera Pharmaceuticals Schweiz Ag A new vamorolone preparation exhibiting improved solubility

Family Cites Families (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US619456A (en) * 1899-02-14 Adjustable partition-frame for trunks
GB787410A (en) 1954-05-21 1957-12-11 Pfizer & Co C Improvements in or relating to steroid compounds and the preparation thereof
GB843215A (en) 1954-10-05 1960-08-04 Schering Corp Improvements in or relating to steroid compounds
GB843214A (en) 1955-01-11 1960-08-04 Schering Corp Improvements in or relating to steroid compounds
US2957893A (en) 1955-01-20 1960-10-25 Schering Corp delta1, 4, 9(11)-pregnatrienes
US2776927A (en) 1955-12-27 1957-01-08 Pfizer & Co C Preparation of delta 1, 4-3-keto steroids from delta4 3-keto steroids by protaminobacter
US3164618A (en) 1957-07-22 1965-01-05 Schering Corp Alkylated steroids
US2838536A (en) 1957-11-29 1958-06-10 Upjohn Co 6-fluoro 9 alpha-halo-delta4-pregnenes and process for preparing same
GB912379A (en) 1958-06-19 1962-12-05 Merck & Co Inc Steroid compounds
GB928302A (en) 1958-06-20 1963-06-12 Scherico Ltd í¸-pregnene compounds
US2894963A (en) 1958-06-20 1959-07-14 Scherico Ltd 9,11-dihalogeno-4-pregnenes and 1,4-pregnadienes
US2980713A (en) 1958-09-05 1961-04-18 Merck & Co Inc 16-methyl-3alpha, 17alpha-dihydroxy steroids of the pregnane series
US3098086A (en) 1959-01-22 1963-07-16 Ciba Geigy Corp Process for the manufacture of 11beta-hydroxy-pregnane compounds
US3009933A (en) 1959-06-01 1961-11-21 Schering Corp Process for the manufacture of 9alpha, 11beta-dihalogenated steroids
FR1433301A (fr) 1959-06-12 1966-04-01 Merck & Co Inc Procédé de préparation de composés de 16alpha-méthyl, 1, 4-prégnadiène
US3004965A (en) 1959-08-07 1961-10-17 Smith Kline French Lab Process and intermediates for preparing steroidal 17->18 lactones
GB959378A (en) 1959-10-12 1964-06-03 Scherico Ltd 21-substituted 17ª‡, 21-dioxy steroids and processes for their preparation
FR1363865A (fr) 1960-06-16 1964-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux stéroïdes polyhydroxylés et obtention de ces composés
US3053866A (en) 1961-03-02 1962-09-11 Merck & Co Inc Improved steroid dehydrogenation process
US3127425A (en) 1961-05-29 1964-03-31 Schering Corp 6, 17alpha-disubstituted 9alpha, 11beta-dihalogeno derivatives of a-ring unsaturated pregnane 3, 20-diones
US3047468A (en) 1961-06-06 1962-07-31 American Cyanamid Co Method of preparing delta1, 4-3-keto steroids of the pregnane series
US3087938A (en) 1961-08-02 1963-04-30 Schering Corp 17alpha-chloro and 17alpha-bromo-progesterones
US3284477A (en) * 1963-07-10 1966-11-08 Schering Corp Diuretic 1, 4, 9(11)-pregnatrienes
US3463852A (en) * 1966-01-14 1969-08-26 Schering Corp Treating allergies with steroids of the pregnane series
DE1938218C3 (de) 1969-07-24 1978-10-19 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 9 a,21,21-Trichlor-ll ß-fluor- pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
HU164115B (es) 1971-05-07 1973-12-28
BE785812A (fr) 1971-07-05 1973-01-04 Glaxo Lab Ltd Nouveaux composes steroides
BE795243A (fr) 1972-02-11 1973-08-09 Schering Ag Procede de preparation de steroides insatures en 16,17
GB1440063A (en) 1972-08-11 1976-06-23 Glaxo Lab Ltd 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids
FR2244530B1 (es) * 1973-07-27 1977-07-01 Roussel Uclaf
US4041055A (en) 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
ES445981A1 (es) 1976-03-11 1977-06-01 Aldo Union Calzada Y Cia S R C Procedimiento para la preparacion de un compuesto intermedioen la sintesis de 9 alfa-halogeno-16 beta-metil-prednisolo- na.
GB1544642A (en) 1976-06-04 1979-04-25 Bristol Myers Co 9,11-epoxy steroids and synthesis of corticosteroids therefrom
US4076708A (en) 1976-12-22 1978-02-28 Schering Corporation Process for the preparation of 7α-halogeno-3-oxo-4-dehydro steroids and novel 7α-halogeno derivatives produced thereby
DE2748442C3 (de) 1977-10-26 1981-08-27 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 17&alpha;-(3-Jodbenzoyloxy)-9&alpha; -chlor4-pregnen-3.20-dione, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, 9&alpha; -chlor-17&alpha;, 21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und dieses enthaltende Arzneimittel
US4427591A (en) 1980-01-31 1984-01-24 The Upjohn Company Reduced A ring-Δ9(11) -corticoids
US4318853A (en) 1980-01-31 1982-03-09 The Upjohn Company 9β,11β-Epoxy-5β-corticoids
US4444689A (en) 1980-01-31 1984-04-24 The Upjohn Company 17α-Acyloxy-5β-corticoids and 17α-acyloxy-5α-corticoids
US4336200A (en) 1980-01-31 1982-06-22 The Upjohn Company 17α-Acyloxy-5β-corticoids
ZA817929B (en) 1980-12-22 1982-10-27 Upjohn Co 5alpha-and 5beta-androstane-17beta-carboxylates
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3109459A1 (de) 1981-03-09 1982-09-23 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen (delta)(pfeil hoch)9(pfeil hoch)(pfeil hoch)((pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch))(pfeil hoch)- und (delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-21-chlor-20-keto-steroide der pregnan- und d-homo-pregnan-reihe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte fuer die synthese von hochwirksamen corticoiden
DE3373189D1 (en) 1982-06-21 1987-10-01 Dainippon Ink & Chemicals Process for preparation of steroids
DE3227312A1 (de) 1982-07-19 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
DE3322120A1 (de) * 1982-07-30 1984-02-02 The Upjohn Co., 49001 Kalamazoo, Mich. Verfahren zur umwandlung von 1,2-gesaettigten 3-ketosteroiden in 1,2-dehydrosteroide
DE3243482A1 (de) 1982-11-22 1984-05-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methylkortikoide, ihre herstellung und verwendung
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
DE3373782D1 (en) 1982-12-20 1987-10-29 Harvard College Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
DE3315722A1 (de) 1983-04-27 1984-10-31 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 3-oxo-(delta)(pfeil hoch)1(pfeil hoch)(pfeil hoch),(pfeil hoch)(pfeil hoch)4(pfeil hoch)-steroiden
DE3401680A1 (de) 1984-01-16 1985-07-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6(alpha),16ss-dimethylkortikoide
DE3409554A1 (de) 1984-03-13 1985-09-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue 6(alpha)-methyl-d-homo-kortikoide
CA1310009C (en) 1984-03-28 1992-11-10 John Mark Braughler Ester prodrugs of steroids
US4948533A (en) 1984-03-28 1990-08-14 The Upjohn Company 11a-hydroxy steroid diester
JPS611699A (ja) 1984-06-11 1986-01-07 ジ　アツプジヨン　カンパニー １６α‐メチル化法
US4990612A (en) 1984-06-11 1991-02-05 The Upjohn Company 16α-methylation process
US4613463A (en) 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
WO1987001706A2 (en) 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
US4975537A (en) 1985-10-23 1990-12-04 The Upjohn Company Δ9(11) -angiostatic steroids
US4771042A (en) 1985-11-25 1988-09-13 The Upjohn Company Inhibition of angiogenesis involving the coadministration of steroids with heparin or heparin fragments
CN87104859A (zh) 1986-06-19 1988-04-27 Mba服务有限公司 带状电缆传输系统
AU7580187A (en) 1986-06-23 1988-01-12 Upjohn Company, The Androstane-type and cortical aminoesters
ES2078890T3 (es) 1986-10-09 1996-01-01 Upjohn Co Amino esteroides en c20 a c26.
CA1317283C (en) 1986-11-05 1993-05-04 Douglas Alan Livingston Steroidal 17–-silyl ethers and process to corticoids and progesterones
ATE94212T1 (de) 1987-03-12 1993-09-15 Upjohn Co 1-2-dehydrierung von steroid-21-estern mit a. simplex.
KR890700581A (ko) 1987-04-03 1989-04-25 로버어트 에이 아미테이지 아미노 -9,10-세코스테로이드
US4920216A (en) 1987-05-28 1990-04-24 The Trustees Of Columbia In The City Of New York Selective chlorination of steroids and other substrates directed by covalently linked pyridine derivatives acting as templates
US4910192A (en) 1987-12-04 1990-03-20 Sri International Topically active steroidal anti-inflammatory agents
US4876250A (en) 1988-10-31 1989-10-24 Alcon Laboratories, Inc. Methods for controlling ocular hypertension with angiostatic steroids
US5990099A (en) * 1988-10-31 1999-11-23 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension
JPH04504572A (ja) * 1989-04-18 1992-08-13 ジ・アップジョン・カンパニー 毛髪成長抑制剤としての局所抗―脈管形成剤
US4975536A (en) 1989-06-02 1990-12-04 The Upjohn Company Conversion of a delta16-steroid to a delta17(20)-20-silyl ether
WO1990015816A1 (en) 1989-06-16 1990-12-27 The Upjohn Company Suramin type compounds and angiostatic steroids to inhibit angiogenesis
EP0489779B1 (en) * 1989-08-28 1998-01-28 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic composition
US5077104A (en) 1989-12-21 1991-12-31 Alza Corporation Nicotine packaging materials
US6090794A (en) * 1990-04-19 2000-07-18 The General Hospital Corporation Inhibition of neurofibrosarcoma growth and angiogenesis
AU657690B2 (en) * 1990-06-11 1995-03-23 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
US5972922A (en) 1990-06-11 1999-10-26 Alcon Laboratories, Inc. Steroids which inhibit angiogenesis
FR2675146A1 (fr) 1991-04-10 1992-10-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides de la pregna-1,4-diene-3,20-dione, leur preparation, leur application a la preparation de derives 16,17-methylene dioxy substitues et nouveaux intermediaires.
FR2678275B1 (fr) 1991-06-25 1995-06-23 Roussel Uclaf Nouveaux sterouides 16-methyl substitue derives de la pregna 1,4-diene 3,20-dione leur preparation, leur application a la preparation de sterouides 16-methylene et nouveaux intermediaires.
HU226413B1 (en) 1991-06-25 2008-11-28 Aventis Pharma Sa Novel 16-(nitro-substituted methyl)pregna-1,4-dien-3,20-dion derivatives and process for producing them
DK0614463T3 (da) * 1991-11-22 2003-03-31 Alcon Lab Inc Angiostatiske steroider
US5770592A (en) 1991-11-22 1998-06-23 Alcon Laboratories, Inc. Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids
ATE171186T1 (de) 1992-01-28 1998-10-15 Schering Corp Neue steroid-zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
HU212308B (en) 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
FR2692266B1 (fr) 1992-06-11 1994-08-05 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de sterouides 16 alpha-methyles.
US8178516B2 (en) 1992-06-30 2012-05-15 Sylvan Labs, LLC Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
US20050090553A1 (en) 1992-06-30 2005-04-28 Shapiro Howard K. Compositions and method for treatment of chronic inflammatory diseases
FR2700548B1 (fr) 1993-01-20 1995-03-03 Roussel Uclaf Nouveau procédé de préparation de stéroïdes 16 alpha-méthylés.
US5686436A (en) 1993-05-13 1997-11-11 Hiv Diagnostics, Inc. Multi-faceted method to repress reproduction of latent viruses in humans and animals
US5646136A (en) 1994-01-04 1997-07-08 Duke University Methods of inhibiting angiogenesis and tumor growth, and treating ophthalmologic conditions with angiostatic and therapeutic steroids
US5502222A (en) 1994-06-01 1996-03-26 Schering Corporation Process for preparing delta 9,11 and 21-chloro corticosteroids
SK280278B6 (sk) 1994-09-01 1999-10-08 Pharmacia + Upjohn Company Sterilná vodná farmaceutická kompozícia na parente
US6011012A (en) * 1995-06-05 2000-01-04 Human Genome Sciences, Inc. Human cystatin E
JP3394849B2 (ja) 1995-06-07 2003-04-07 ワイケイケイ株式会社 紐止め具
AU1331097A (en) 1995-12-20 1997-07-14 Schering Corporation Process for preparation of 9,11beta-epoxide steroids
FR2747680B1 (fr) 1996-04-18 1998-07-03 Roussel Uclaf Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant
IT1291288B1 (it) 1997-04-30 1999-01-07 Farmabios Srl Processo per la preparazione di 16,17 acetali di derivati pregnanici con controllo della distribuzione epimerica al c-22.
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
US6011023A (en) * 1997-08-27 2000-01-04 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids
DE19739916C2 (de) 1997-09-11 2001-09-13 Hesch Rolf Dieter Verwendung einer Kombination aus einem Gestagen und einem Estrogen zur kontinuierlichen Ovulationshemmung und ggf. gleichzeitigen Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumoren der Brustdrüsen
US6096778A (en) 1997-10-07 2000-08-01 Cephalon, Inc. α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors
US6090798A (en) 1997-12-19 2000-07-18 Alcon Laboratories, Inc. Treatment of GLC1A glaucoma with glucocorticoid antagonists
US6030834A (en) 1997-12-30 2000-02-29 Chiron Corporation Human IKK-beta DNA constructs and cells
ES2136581B1 (es) 1998-05-27 2000-09-16 Uriach & Cia Sa J Uso de derivados del acido-2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico para la preparacion de medicamentos utiles para inhibir el factor de transcripcion nuclear nf-kb.
CN1320880C (zh) 1998-12-23 2007-06-13 伊迪亚股份公司 改进的体内局部无创伤用制剂
RU2156256C1 (ru) 1999-12-20 2000-09-20 Андрюшина Валентина Александровна Способ получения кортикостероидов
AU2001287574A1 (en) * 2000-06-30 2002-01-08 Ingenium Pharmaceuticals Ag Human g protein-coupled receptor igpcr20, and uses thereof
AU2002236495B2 (en) * 2000-11-29 2006-05-11 Allergan, Inc. Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye
JP2003081836A (ja) * 2001-07-03 2003-03-19 Univ Nihon 低ナトリウム血症改善薬
ES2184628B1 (es) 2001-07-26 2005-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento estereoselectivo para la produccion de 6alfa-fluorpregnanos intermedios.
ITMI20011762A1 (it) * 2001-08-10 2003-02-10 Cosmo Spa Esteri di 17alfa,21-diidrossipregnene, loro uso come agenti anti-androgenetici e procedimenti per la loro preparazione
EP1336602A1 (en) 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
US20060089395A1 (en) 2002-06-10 2006-04-27 Susumu Muto Nf-kb activation inhibitors
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
JP2006506445A (ja) 2002-08-28 2006-02-23 ホリス − イーデン ファーマスーティカルズ、 インコーポレイテッド 治療処置の方法
US8569275B2 (en) 2002-08-28 2013-10-29 Harbor Therapeutics, Inc. Steroids having 7-oxgen and 17-heteroaryl substitution
CA2570800A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Wyeth Processes for preparing 6-alkyl-5-arylsulfonyl- dihydrophenanthridines
EP1618881A1 (en) * 2004-07-20 2006-01-25 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy
CN100551929C (zh) 2005-07-14 2009-10-21 天津药业研究院有限公司 Δ9(11)甾体类化合物的制备方法
CA2613366A1 (en) 2005-07-21 2007-02-08 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
WO2007016979A2 (en) 2005-07-29 2007-02-15 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
CN1907999B (zh) 2005-08-05 2010-04-28 天津天药药业股份有限公司 甲泼尼龙系列产品9,11-脱酯物生产工艺方法
US20070212751A1 (en) 2006-01-18 2007-09-13 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Microbial method for the 11beta hydroxylation of 9beta, 10alpha-steriods
WO2008090417A2 (en) 2006-02-02 2008-07-31 The Cleveland Clinic Foundation Inhibition of nf-kb
WO2007106884A2 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Theralogics, Inc. Methods of treating muscular wasting diseases using nf-kb activation inhibitors
CN101347438A (zh) 2007-07-20 2009-01-21 天津药业研究院有限公司 一种减缓眼部新生血管生成的药物
CN101353368A (zh) 2007-07-27 2009-01-28 天津药业研究院有限公司 一种治疗肿瘤的孕甾药物
CN101397320A (zh) 2007-09-29 2009-04-01 天津天药药业股份有限公司 地塞米松及其系列产品的制备方法
CN101397319A (zh) 2007-09-29 2009-04-01 天津天药药业股份有限公司 倍他米松及其系列产品的制备方法
CN101412742B (zh) 2007-10-19 2013-07-31 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
CN101434631B (zh) 2007-11-16 2012-08-08 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的雌甾硝酸酯药物
JP2009126852A (ja) 2007-11-27 2009-06-11 Meiji Milk Prod Co Ltd ピリミジン誘導体を有効成分として含有する医薬組成物
HUE027463T2 (en) 2008-05-28 2016-09-28 Reveragen Biopharma Inc Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
CN101624414B (zh) 2008-07-07 2013-02-13 天津金耀集团有限公司 一种抑制血管新生的硝酸酯药物
KR101071305B1 (ko) 2008-10-08 2011-10-07 국립암센터 ＡＲＨ1 단백질 또는 이를 코딩하는 유전자를 포함하는 ＮＦ―κＢ 억제제
CN101759742B (zh) 2008-11-06 2012-07-04 天津金耀集团有限公司 一种16α-甲基甾体化合物的制备方法
US9198921B2 (en) 2010-04-05 2015-12-01 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
AU2012345930A1 (en) 2011-11-29 2014-05-29 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kB for treatment of disease
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PL2805720T3 (pl) 2019-11-29
US20130079316A1 (en) 2013-03-28
US20180015104A1 (en) 2018-01-18
CN103739647A (zh) 2014-04-23
EP2805720B1 (en) 2019-08-07
HUE046243T2 (hu) 2020-02-28
PT2805720T (pt) 2019-09-23
CA2725008A1 (en) 2009-12-23
NL301273I2 (nl) 2024-06-24
BRPI0909564B8 (pt) 2021-05-25
FIC20240018I1 (fi) 2024-06-04
US20170027959A1 (en) 2017-02-02
DK2444092T3 (en) 2015-09-28
WO2009155056A2 (en) 2009-12-23
KR20110020868A (ko) 2011-03-03
NZ589444A (en) 2013-03-28
US9434758B2 (en) 2016-09-06
LTPA2024518I1 (es) 2024-07-10
CN102076344B (zh) 2013-11-13
EP2444092A1 (en) 2012-04-25
JP6204408B2 (ja) 2017-09-27
KR101591482B1 (ko) 2016-02-03
US20210052606A1 (en) 2021-02-25
EP2278978A4 (en) 2011-06-15
HRP20191455T1 (hr) 2019-11-29
EP2805720A1 (en) 2014-11-26
CY2024014I1 (el) 2024-12-13
JP5780521B2 (ja) 2015-09-16
US10857161B2 (en) 2020-12-08
LT2805720T (lt) 2019-09-25
US9649320B2 (en) 2017-05-16
HUE027463T2 (en) 2016-09-28
KR20170013406A (ko) 2017-02-06
JP2011521964A (ja) 2011-07-28
US8334279B2 (en) 2012-12-18
US8673887B2 (en) 2014-03-18
US20190125763A1 (en) 2019-05-02
LUC00349I2 (es) 2026-05-05
US20120094970A1 (en) 2012-04-19
BRPI0909564B1 (pt) 2021-03-09
NZ603107A (en) 2014-03-28
CY1121984T1 (el) 2020-11-25
SI2805720T1 (sl) 2019-11-29
HK1201184A1 (en) 2015-08-28
JP6356888B2 (ja) 2018-07-11
US20240285650A1 (en) 2024-08-29
BRPI0909564A2 (pt) 2015-09-22
AU2009260471B2 (en) 2014-12-11
EP2278978B1 (en) 2015-09-02
CY2024014I2 (el) 2024-12-13
US8207151B2 (en) 2012-06-26
JP2015172072A (ja) 2015-10-01
HUE027715T2 (en) 2016-10-28
US10206933B2 (en) 2019-02-19
US20100087408A1 (en) 2010-04-08
FR24C1021I2 (fr) 2025-06-06
MX2010012976A (es) 2011-05-31
ZA201008256B (en) 2011-07-27
LUC00349I1 (es) 2024-06-13
CN103536599A (zh) 2014-01-29
CA2725008C (en) 2017-09-05
WO2009155056A3 (en) 2010-03-25
LTC2805720I2 (es) 2025-11-10
EP2444092B1 (en) 2015-09-02
EP3656385A1 (en) 2020-05-27
DK2805720T3 (da) 2019-09-02
CN103739647B (zh) 2017-06-09
EP2278978A2 (en) 2011-02-02
FR24C1021I1 (fr) 2024-07-19
ES2548402T3 (es) 2015-10-16
KR20160015408A (ko) 2016-02-12
KR101749032B1 (ko) 2017-06-20
EP4049663A1 (en) 2022-08-31
KR101701404B1 (ko) 2017-02-01
ES2548138T3 (es) 2015-10-14
DK2278978T3 (en) 2015-09-21
US20140142078A1 (en) 2014-05-22
CN102076344A (zh) 2011-05-25
AU2009260471A1 (en) 2009-12-23
HUS2400013I1 (hu) 2024-06-28
JP2017206563A (ja) 2017-11-24
US11833159B2 (en) 2023-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2548402T3 (es) Moduladores esteroideos no hormonales de NF-kappaB para el tratamiento de enfermedades
US10000525B2 (en) Non-hormonal steroid modulators of NF-κB for treatment of disease
US11690853B2 (en) Non-hormonal steroid modulators of NF-κβ for treatment of disease
US20220324902A1 (en) Non-hormonal steroid modulators of nf-kappa beta for treatment of disease
HK40075974A (en) Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease
HK40030150A (en) Non-hormonal steroid modulators of nf-kb for treatment of disease