BRPI0910690B1 - derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE l-HETEROCICLIL-l,5-DIHIDROPIRAZOLO[3,4-D]PIRIMIDIN-4-ONA E SEU USO COMO MODULARES DE PDE9A EM COMBINAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção refere-se a novas pirazolopirimidinonas 1,6-de dissubstituídas .fórmula (I) que é um grupo heterociclila mono.bi ou triciclico, os membros do anel do qual são átomos de carbono e pelo menos 1, preferivelmente 1,2 ou 3, heteroátomo(s, que são selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre , que é na forma de -S(O) ,- com r sendo 0,1 ou 2 ,e o referido grupo heterociclila é ou compreende 1 anel monocíclico saturado , ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel e o referido grupo heterociclila é ligado ao andaime pelo referido 1 anel monocíclico saturado , ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro do anel. De acordo com um aspecto da invenção , os novos compostos são para a fabricação de medicamentos, em particular medicamentos para o tratamento de condições no que diz respeito a déficits em percepção , concentração, aprendizado ou memória. Os novos compostos são também para a fabricação de medicamentos para o tratamento de do Alzheimer.

Description

[001] A presente invenção refere-se a novas pirazolopirimidino- nas 1,6-dissubstituídas, em que i.) o átomo de nitrogênio do grupo pi- razolo que está próximo ao grupo pirimidino é ligado a um heterociclo orgânico não aromático, tendo pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de O, N e S e ii.) ao átomo de C entre os dois átomos de nitrogênio do anel pirimidinona, um segundo substituinte é ligado por meio de uma ponte de metileno opcionalmente substituída. De acordo com um aspecto da invenção os novos compostos são para a fabricação de medicamentos, em particular medicamentos para o tratamento de condições no que diz respeito a déficits em percepção, concentração, aprendizado ou memória. Os novos compostos são também para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doença de Alzheimer. Outros aspectos da presente invenção referem-se a um processo para a fabricação dos compostos e seu uso para produzir medicamentos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A inibição de fosfodiesterase 9A (PDE9A) é um dos conceitos atuais para encontrar novos caminhos de acesso para o tratamento de comprometimentos cognitivos devido a distúrbios do CNS como doença de Alzheimer ou devido a qualquer outro processo neurodege- nerativo do cérebro. Com a presente invenção, novos compostos são apresentados os quais seguem este conceito.
[003] Fosfodiesterase 9A é um membro da ampla família de fos- fodiesterases. Estes tipos de enzimas modulam os níveis dos nucleo- tídeos cíclicos de monofosfato de adenosina 5'-3' cíclico (cAMP) e mo- nofosfato de guanosina 5'-3' cíclico (cGMP). Estes nucleotídeos cíclicos (cAMP e cGMP) são segundos mensageiros importantes e portan- to desempenham um papel central em cascatas de transdução de sinal celular. Cada um deles reativa entre outras, porém não exclusivamente, proteínas cinases. A proteína cinase ativada por cAMP é chamada proteína cinase A (PKA), e a proteína cinase ativada por cGMP é chamada proteína cinase G (PKG). PKA e PKG ativadas são capazes sucessivamente de fosforilar várias proteínas efetoras celulares (por exemplo canais de íon, receptores acoplados à proteína G, proteínas estruturais, fatores de transcrição). É possível desta maneira que os segundos mensageiros cAMP e cGMP controlem uma ampla variedade de processos fisiológicos em uma ampla variedade de órgãos. Entretanto, os nucleotídeos cíclicos são também capazes de agir diretamente sobre moléculas efetoras. Desse modo, sabe-se, por exemplo, que cGMP é capaz de agir diretamente sobre canais de íon e desse modo é capaz de influenciar a concentração de íon celular (revisão em: Wei e outros, Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64). As fosfodiestera- ses (PDE) são um mecanismo de controle para controlar a atividade de cAMP e cGMP e desse modo sucessivamente para os processos fisiológicos correspondentes. PDEs hidrolisam os monofosfatos cíclicos para os monofosfatos inativos AMP e GMP. Atualmente, 11 famílias de PDE foram definidas com base na homologia de sequência dos genes correspondentes. Genes de PDE individuais dentro de uma família são diferenciados por letras (por exemplo PDE1A e PDE1B). Se diferentes variantes de união dentro de um gene também ocorrerem, isto é então indicado por uma numeração adicional após as letras (por exemplo PDE1A1).
[004] PDE9A humana foi clonada e sequenciada em 1998. A identidade de aminoácido com outras PDEs não excedeu 34 % (PDE8A) e não é menos do que 28 % (PDE5A). Com uma constante de Michaelis-Menten (Km) de 170 nanomolares, PDE9A tem alta afinidade para cGMP. Além disso, PDE9A é seletiva para cGMP (Km para cAMP=230 micromolares). PDE9A não tem nenhum domínio de ligação de cGMP, sugerindo que a atividade da enzima não é regulada por cGMP. Foi mostrado em um análise de Western blot que PDE9A é expressa em humanos entre outros em testes, cérebro, intestino delgado, músculo esquelético, coração, pulmão, timo e baço. A maior expressão foi encontrada no cérebro, intestino delgado, rim, próstata, cólon, e baço (Fisher e outros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559- 15564; Wang e outros, Gene, 2003, 314, 15-27). O gene para PDE9A humana é localizado no cromossomo 21q22.3 e compreende 21 éxons. 4 variantes de união alternativas de PDE9A foram identificadas (Guipponi e outros, Hum. Genet., 1998, 103, 386-392). Inibidores de PDE clássicos não inibem PDE9A humana. Desse modo, IBMX, dipiri- damol, SKF94120, rolipram e vinpocetina não mostram nenhuma inibição sobre a enzima isolada em concentrações de até 100 micromolares. Uma IC50 de 35 micromolares foi demonstrada para zaprinaste (Fisher e outros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564).
[005] PDE9A de murino foi clonada e sequenciada em 1998 por Soderling e outros. (J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Esta tem, como a forma humana, alta afinidade para cGMP com uma Km de 70 nanomolares. Expressão particularmente alta foi encontrada no rim, cérebro, pulmão e fígado de camundongo. PDE9A de murino não é inibida por IBMX em concentrações abaixo de 200 micromolares cada; a IC50 para zaprinaste é 29 micromolares (Soderling e outros, J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558). Foi descoberto que PDE9A é fortemente expressa em algumas regiões do cérebro de rato. Estas incluem bulbo olfatório, hipocampo, córtex, gânglios basais e parte anterior basal do cérebro (Andreeva e outros, J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076). O hipocampo, córtex e parte anterior basal do cérebro em particular desempenham um papel importante em processos de memória e aprendizado.
[006] Como já mencionado acima, PDE9A é distinguida por ter afinidade particularmente alta para cGMP. PDE9A é portanto ativa mesmo em baixas concentrações fisiológicas, em contraste a PDE2A (Km=10 micromolares; Martins e outros, J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979), PDE5A (Km=4 micromolares; Francis e outros, J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626), PDE6A (Km=17 micromolares; Gillespie e Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) e PDE11A (Km=0,52 micromolar; Fawcett e outros, Proc. Nat. Acad. Sei., 2000, 97 (7), 3702-3707). Em contraste a PDE2A (Murashima e outros, Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292), a atividade catalítica de PDE9A não é aumentada por cGMP porque ela não tem nenhum domínio GAF (domínio de ligação de cGMP por meio do qual a atividade de PDE é alostericamente aumentada) (Beavo e outros, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179). Inibidores de PDE9A podem portanto levar a um aumento na concentração de cGMP basal.
[007] Este esboço tornará evidente que PDE9A está comprometida em processos fisiológicos específicos de uma maneira característica e única, que distingue o papel de PDE9A caracteristicamente de qualquer um dos outros membros da família de PDE.
[008] W004099210 descreve pirazolopirimidinonas 6-arilmetil- substituídas que são inibidores de PDE9. Os compostos não têm uma porção heterocíclica não aromática na posição 1 da pirazolopirimidina.
[009] W004096811 descreve biciclos heterocíclicos como inibido res de PDE9 para o tratamento de diabetes, incluindo diabetes tipo 1 e tipo 2, hiperglicemia, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada, síndrome metabólica, e/ou doença cardiovascular.
[010] Outra técnica anterior é direcionada a derivados de nucleo- sídeo quimicamente similares. Como exemplos é referido a WO02057425, que descreve derivados de nucleosídeos, que são inibidores de polimerase viral de RNA dependente de RNA, ou W001060315, que descreve derivados de nucleosídeo para o tratamento de infecção por hepatite C ou EP679657, que descreve com-postos que servem como análogos de ribonucleosídeo ou US2002058635, que descreve compostos de L-nucleosídeo de purina, em que ambos os anéis de purina e o açúcar são modificados, funcio- nalizados, ou ambos. Desse modo o açúcar, por exemplo, deve mostrar pelo menos um grupo OH esterificado.
[011] W006084281 descreve inibidores da enzima de ativação E1 que têm uma porção sulfonamida.
[012] W005051944 descreve nucleosídeos contendo oxetano, para o tratamento de distúrbios relacionados ao análogo de nucleosídeo tais como distúrbios envolvendo infecção e proliferação celular.
[013] WO9840384 descreve pirazolopirimidinonas que são inibi dores de PDE1, 2 e 5 e podem ser empregadas para o tratamento de distúrbios cardiovasculares e cerebrovasculares e distúrbios do sistema urogenital.
[014] CH396 924, CH396 925, CH396 926, CH396 927, DE1147234, DE1149013, GB937726 descrevem pirazolopirimidinonas que têm um efeito de dilatação de coronária e que podem ser empregadas para o tratamento de transtornos de fluxo sanguíneo do miocár- dico.
[015] US3732225 descreve pirazolopirimidinonas que têm um efeito anti-inflamatório e redutor de glicose sanguínea.
[016] DE2408906 descreve estirilpirazolopirimidinonas que po dem ser empregadas como agentes antimicrobianos e anti- inflamatórios para o tratamento de, por exemplo, edema.
OBJETIVO DA INVENÇÃO
[017] A técnica anterior citada acima torna evidente que mudanças no padrão de substituição de pirazolopirimidinonas resultam em mudanças interessantes com referência à atividade biológica, respec- tivamente mudanças na afinidade com respeito a diferentes enzimas- alvos.
[018] Portanto é um objetivo da presente invenção fornecer compostos que eficazmente modulam PDE9A para o propósito do desenvolvimento de um medicamento, em particular em vista de doenças, o tratamento das quais é acessível por meio da modulação de PDE9A.
[019] É outro objetivo da presente invenção fornecer compostos que são úteis para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios do CNS.
[020] Ainda outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos que mostram um melhor perfil de efeito colateral comparados aos compostos da técnica anterior.
[021] Outro objetivo da presente invenção é fornecer compostos que têm um perfil seletivamente favorável em favor de inibição de PDE9A sobre outros membros da família de PDE e por isto podem fornecer vantagem sobre os compostos da técnica anterior.
[022] Ainda outro objetivo é fornecer um tal medicamento não apenas para tratamento porém também para prevenção ou modificação da doença correspondente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA PRESENTE INVENÇÃO
[023] Os compostos da presente invenção são caracterizados pela fórmula geral I:
Figure img0001
[024] com as seguintes definições (os substituintes podem ser impressos em negrito para melhor leitura):
[025] Substituinte Hc é definido pelas seguintes definições Hc', pelas quais o índice i descreve a ordem de preferência, ascendendo de Hc1 para mais preferivelmente (isto é, Hc2), e assim por diante:
[026] Hç1:
[027] Hç é um grupo heterociclila mono-, bi- ou tricíclico, os membros de anel do qual são átomos de carbono e pelo menos 1, preferivelmente 1, 2 ou 3, heteroátomo(s), que são selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é na forma de -S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2, e
[028] o referido grupo heterociclila é ou compreende 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel e
[029] o referido grupo heterociclila é ligado ao arcabouço pelo referido 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel.
[030] Hç2:
[031] Hç é um grupo heterociclila de acordo com qualquer uma das fórmulas 1.1 ou I.2 ou I.3: fórmula 1.1:
Figure img0002
com n = 1,2, 3;
[032] X1, X2, X3, independentemente um do outro sendo CH2, CHR2, CHR3, C(R2)2, CR2R3, O, NH, NR2, ou S(O)r com r = 0, 1,2, pelos quais pelo menos um de X1, X2, X3 é O, NH, NR2 ou S(O)r.
[033] #. significando que 0 anel é não aromático enquanto para n 1, uma ligação dentro do sistema de anel opcionalmente pode ser uma ligação dupla e para n = 2 ou n = 3 uma ligação ou duas ligações dentro do sistema de anel opcionalmente podem ser (uma/umas) liga- ção(ões) dupla(s), desse modo substituindo átomos de hidrogênio ligados ao membro de anel. Para cada ocasião a ligação dupla preferivelmente é uma ligação dupla C-C. Preferivelmente o sistema de anel é saturado.
[034] O * representa o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio do anel pirazolo de fórmula I. fórmula 1.2: com
Figure img0003
[035] A sendo o sistema de anel de fórmula 1.1;
[036] B sendo um segundo sistema de anel de 3, 4, 5 ou 6 mem bros que é anelado a A e que ladeia os dois átomos e uma ligação compartilha com A, consiste apenas em átomos de carbono e que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático; os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x, y, podem estar no anel A ou anel B;
[037] os dois átomos de anel que são compartilhados pelos dois sistemas de anel A e B ambos podem ser átomos de C, ambos podem ser átomos de N ou um pode ser um átomo de C e o outro pode ser um átomo de N. Preferidos são dois átomos de C, ou um átomo de C e um de N, e mais preferidos são dois átomos de C. A ligação comparti- lhada pode ser uma ligação simples ou uma ligação dupla, fórmula 1.3: com
Figure img0004
[038] A, sendo o sistema de anel de fórmula 1.1;
[039] Ç sendo um segundo sistema de anel de 3, 4, 5 ou 6 mem bros que é espiro fundido a A e que ladeia o átomo que ele compartilha com A, consiste apenas em átomos de carbono e que pode ser saturado ou parcialmente saturado; os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x e y, podem estar no anel A ou anel Ç.
[040] Hç3:
[041] Hc sendo um grupo heterociclila selecionado do grupo de
Figure img0005
Figure img0006
[042] Hc4:
[043] Hc sendo o grupo heterociclila de acordo com a fórmula 1.1 como definido acima para Hc2.
[044] Hç5:
[045] Hc sendo o grupo heterociclila de acordo com a fórmula I.2 como definido acima para Hc2.
[046] Hc6:
[047] Hc sendo o grupo heterociclila de acordo com a fórmula I.3 como definido acima para Hc2.
[048] Hc7,0:
[049] Hç é um grupo heterocíclico saturado, não aromático, monocíclico de 4 a 8, preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel, pelo qual os referidos átomos de anel são átomos de carbono e 1, 2 ou 3 hete- roátomo(s), preferivelmente 1 heteroátomo, o(s) heteroátomo(s) sendo selecionado(s) de oxigênio, nitrogênio e enxofre, o enxofre sendo na forma de - S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2, preferivelmente com r sendo 0 e pelo qual preferivelmente o referido grupo heterocíclico é ligado ao arcabouço por um átomo de anel de carbono que não é diretamente ligado ao referido heteroátomo de anel.
[050] Hç7’1:
[051] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidrotetra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila e piperazinila, pelo qual pre-ferivelmente a tetra-hidropiranila é 3- ou 4-tetra-hidropiranila, a tetra- hidrofuranila é 3-tetra-hidrofuranila, e a piperidinila é 3- ou 4- piperidinila.
[052] Hç8:
[053] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila e pirrolidinila, pelo qual preferivelmente a tetra-hidropiranila é 3- ou 4-tetra-hidropiranila, a tetra-hidrofuranila é 3- tetra-hidrofuranila, e a piperidinila é 3- ou 4-piperidinila.
[054] Hç9:
[055] Hc é selecionado do grupo de piperidinila e pirrolidinila, preferivelmente 3- ou 4-piperidinila e 3- pirrolidinila.
[056] Hç10:
[057] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila e tetra- hidrofuranila, preferivelmente 3- ou 4-tetra-hidropiranila e 3-tetra- hidrofuranila.
[058] Substituinte R1 é definido pelas seguintes definições R10j, respectivamente R1j, pelas quais o índice j descreve a ordem de preferência, ascendendo de R10/l para definições mais preferidas como R10-2, e assim por diante para R1-1, para R12 e assim por diante:
[059] R10-1:
[060] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-8-alquil-, C2-8-alquenil- , C2-8-alquinil-, Ci-s-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, Cs-y-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil- C2-6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci e-alquil-, aril-C2-s-alquenil-, aril-C2-s-alquinil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, heteroaril-C2-6-alquenil-, e heteroaril-C2-6-alquinil- J
[061] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-6-alquil-, C1-6- alquil-, C2-6-alquenil-, C2-e-alquinil-, Cs-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci- 6-alquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-O-, arila, aril-Ci-6- alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, heteroaril-O-, heteroaril-Ci-6- alquil-O-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina-2-ona-Ci-6-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona-Ci-6-alquil-O-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-O- com C3- 7-heterocicloalquila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-O- com C3- 7-heterocicloalquila sendo ligado ao Ci-6-alquil- por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO- (R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO- O-Ci-6-alquil-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N- CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10- SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e/ou Ci-6-alquil-SO2-,
[062] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, aril-, heteroaril-, N-ligado-piridina-2-ona-, (R10)2N- CO-Ci-6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3- 7-heterocicloalquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-Ci-6-alquil-, R10O- CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-O-, (R10)2N-CO- (R10)N-, (R10)2N-SO2-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO- (R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e/ou Ci-6-alquil-SO2-.
[063] R10-2:
[064] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila e hete- roaril-Ci-6-alquil-,
[065] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6-alquinil-, C3-7-cicloalquil-, Cs-ycicloalquil-Ci-e-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina- 2-ona-Ci-6-alquil-, Cs-yheterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirrolidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e/ou R10O-CO-(R10)N-,
[066] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, N-ligado-piridina-2-ona, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil-, (R10)2N-CO-CI- 6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-7-heterocicloalquil-, R10- O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, benzil-O-, e/ou (R10)2N-CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-.
[067] R10-3:
[068] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[069] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC- , Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, Cs-y-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3- 7-cicloalquil-Ci-3-alquil-O-, CF3O-, CF3-, Csyheterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, HO-Ci-6-alquil-, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, pirrolila, furanila, pirazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO- e/ou fenila,
[070] pelos quais os grupos oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, pirrolila, furanila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substi-tuídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CF3-, CH3O-, CF3O- , H2NCO-, NC-, morfolinila e/ou benzil-O-.
[071] R10-4:
[072] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etila, 1- e 2-propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[073] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, NC-, Ci- 6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3-, oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila, e/ou fenila,
[074] pelos quais os grupos oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CH3O-, H2NCO- e/ou NC-.
[075] R1-1:
[076] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, C2-8-alquenil- , C2-8-alquinil-, Ci-e-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil- C2-6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-6-alquil-,
[077] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C- 0-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-e-alquil-, Ci-6-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-O-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril- Ci-6-alquil-, heteroaril-O-, heteroaril-Ci-6-alquil-O-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-O- com C3-7-heterocicloalquila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-O- com C3-7-heterocicloalquila sendo ligado ao Ci-6-alquil- por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil- RW-O-, RiO-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-CI-6- alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci.6-alquil-, R10-CO-O-, R10O- CO-O-, R10O-CO-O-Ci-6-alquil-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci- 6-alquil-, (R10)2N-CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10- SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-CI-6- alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e Ci-6-alquil-SO2-,
[078] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, aril-, heteroaril- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S- Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO- (R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO- O-Ci-6-alquil-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N- CO-O-, (R10)2N-CO-(R10)N-, (R10)2N-S02-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-CI-6- alquil-, (R10)2N-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2- (R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, ou Ci-6-alquil-SO2-.
[079] R12:
[080] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-8-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, arila e heteroarila,
[081] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C- O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci.6-alquil-, Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci- 6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, tetra- hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirro- lidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO- , (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e R10O-CO-(R10)N-;
[082] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C- CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, ou (R10)2N-CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-.
[083] R1-3:
[084] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[085] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em HO-, NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-e-alquil-, C3-7-cicloalquil-O-, Cs-ycicloalquil- Ci-3-alquil-O-, CF3O-, CF3-, flúor, cloro, bromo, Cs-yheterocicloalquil- e C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-,
[086] R14:
[087] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[088] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3- e halogênio (0 halogênio preferivelmente sendo selecionado do grupo de flúor, cloro, e bromo).
[089] O substituinte opcional R2 é definido pelas seguintes definições R20 k, respectivamente R2 k, pelas quais 0 índice k descreve a ordem de preferência, ascendendo de R2 01 para definições mais preferidas (como R2-2), e assim por diante:
[090] R20-1:
[091] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo seleci onado do grupo de H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, carbóxi-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6-alquinil-, Ci-6-alquil-S-, Ci-6-alquil- S-Ci-3-alquil-, preferivelmente Ci-6-alquil-S-C2-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil- C2-6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, aril-C2-6-alquenil-, aril-C2-6-alquinil-, heteroaril-, heteroaril-Ci-6-alquil-, heteroarila -C2-6-alquenil-, heteroarila -C2-6- alquinil-, R10-O-C2.3-alquil-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO- (R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-O-CO-(R10)N-, R10-S02- (R10)N-, Ci-6-alquil-SO2- e oxo,
[092] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, Ci- 6-alquil-O-, Ci-6-alquil-O-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-CI-3- alquil-, e (R10)2N-CO-,
[093] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hç, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6- alquinil-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, Cs-7-cicloalquil-, C3.7-cicloalquil-C1.6- alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2-s-alquinil-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O-CI-3- alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, R10-SO2-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[094] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci- 6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N- CO-.
[095] R2-1:
[096] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo seleci onado do grupo de H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, FsC-CH2-, carbóxi-, Ci-6-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), C2-6-alquenil-, C2-6- alquinil-, Ci-6-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2- 6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-e-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil , arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O-C2-3- alquil-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-S02-(R10)N-, e Ci-6-alquil-SO2-,
[097] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, Ci- 6-alquil-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N-CO-,
[098] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogénio que é um membro de anel de Hc,
[099] este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-e-alquinil-, C1-6- alquil-S-Ci-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-s-alquil-, C3- 7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2-s-alquinil-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O-CI-3- alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, R10-SO2-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0100] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci- 6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N- CO-.
[0101] R22:
[0102] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, Ci-6-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), (R10)2N-CO- e R10-CO-(R10)N-,
[0103] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N-CO-,
[0104] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, Cs-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, Cs-yheterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci- 6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O- Ci-3-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0105] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci- 6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N- CO-.
[0106] R23:
[0107] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo seleci onado do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, Ci-e-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), (R10)2N-CO- e R10-CO-(R10)N-,
[0108] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e Ci-6-alquil-,
[0109] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, Cs-z-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, Cs-yheterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci- 6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O- Ci-3-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0110] onde estes substituintes podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor e Ci-6-alquil-.
[0111] R24:
[0112] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo seleci onado do grupo de H- e Ci-6-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila),
[0113] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, então R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, fenil-CO- e fenil-O-CO-,
[0114] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor e C1-6- alquil-,
[0115] R25:
[0116] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo seleci onado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0117] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2 H-, C1-6-alquil-CO-, C1-6-alquil-O-CO-, C1 -6-alquil-, fenil-CO- , fenil-O-CO-, (C1-6-alquil)2N-CO-,
[0118] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor.
[0119] O substituinte opcional R3 é definido pelas seguintes definições R3 * pelas quais 0 índice I descreve a ordem de preferência, as- cendendo de (isto é, R3-1) para preferivelmente (isto é, R3-2), e assim por diante:
[0120] R3-1:
[0121] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e R10-O-.
[0122] R32:
[0123] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidroxila e Ci- 6-alquil-O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-.
[0124] R3-3:
[0125] R3 sendo H.
[0126] Os substituintes R4 e R5 são definidos pelas seguintes definições R4/5m pelas quais o índice m descreve a ordem de preferência, ascendendo de (isto é, R4/5/l) para preferivelmente (isto é, R4/5 2), e assim por diante:
[0127] R4/5/l:
[0128] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, e Ci-3-alquil-, ou
[0129] R4 e R5 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros,
[0130] onde os membros acima mencionados incluindo 0 anel carbocíclico formado podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C- CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-O- e (Ci-6-alquil-)2N-CO-.
[0131]
[0132] R4/52:
[0133] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor e metila.
[0134] R?5-3:
[0135] R4 e R5 sendosesendo H-.
[0136] O substituinte R10 é definido pelas seguintes definições R100n, respectivamente R10n, pelas quais o índice n descreve a ordem de preferência. A preferência ascende de R100-1 para preferivelmente R100-2, e assim por diante até R10-4:
[0137] R100-1:
[0138] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), F3C- CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-, C3.7-cicloalquil-C1.3- alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-3-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-3-alquil-,
[0139] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -S-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(C3-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)- preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio são ligados para formar um grupo selecionado do grupo de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0140] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil- e Ci-6-alquil-O-.
[0141] R100-2:
[0142] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), Ci- 6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, arila e heteroarila,
[0143] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com o referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(C3-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)-
[0144] e preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio são ligados para formar um grupo selecionado do grupo de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0145] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci- 6-alquil-O-.
[0146] R100-3:
[0147] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), Ci- 6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, arila e heteroarila, preferivelmente arila é fenila e também preferivelmente heteroarila é selecionado do grupo de oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, pirrolila, furanila, pirazolila, piridila, piridazinila, e pirimidinila;
[0148] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independente- mente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, e Ci-s-alquil-O-
[0149] R100-4:
[0150] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-s-alquil-, fenila e piridila e no caso de R10 ser um substituinte de um átomo de nitrogênio R10 é selecionado do grupo de H, Ci-6-alquil-, fenila e piridila;
[0151] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci-6-alquil-O-
[0152] R100-5:
[0153] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de metil-, etil- e terc-butila, e no caso de R10 ser um substituinte de um átomo de nitrogênio R10 é selecionado do grupo de H, metil-, etil- e terc-butila;
[0154] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais flúor(s).
[0155] R10-1:
[0156] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), F3C- CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3- alquil-, arila, aril-Ci-3-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-3-alquil-,
[0157] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -S-, -NH-, -N(C3-s-cicloalquil)-, -N(C3-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)- preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois grupos R10 juntamente com o referido átomo de nitrogênio são ligados para formar um grupo selecionado de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0158] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil- e Ci-s-alquil-O-.
[0159] R102:
[0160] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-s-alquil-, Cs-ycicloalquil-, arila e heteroarila,
[0161] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -NH-, -N(C3-s-cicloalquil)-, -N(C3-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)- preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido nitrogênio eles são ligados para formar um grupo selecionado de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0162] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci- 6-alquil-O-.
[0163] R103:
[0164] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-6-alquil-, Cs y-cicloalquil-, arila e heteroarila
[0165] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci-6-alquil-O-
[0166] R10-4:
[0167] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-6-alquil-, fenila e piridila
[0168] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-e-alquil-, e Ci-6-alquil-O-
[0169] x = 0, 1,2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, mais preferivelmente x = 0, 1 e mais preferivelmente x = 0; se não especificado de outra maneira no contexto;
[0170] y = 0, ou 1, preferivelmente y = 0, se não especificado de outra maneira no contexto;
[0171] com a condição de que para cada modalidade aplicável de fórmula I da invenção - tal como por exemplo modalidades que compreendem Hç1 e Hc3 -
[0172] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador - CH2-.
[0173] Os valores de x e y são independentes um do outro.
[0174] Os símbolos de índice i, j, k, I, m, n em R1 j, R2k etc. são ín dices, cada dos quais deve ter 0 significado de uma figura de número inteiro: 1, 2, 3, etc. de modo que cada R1j, R2k etc. represente uma modalidade individual caracterizada dos substituintes correspondentes para os quais R1J, R2k etc. são as definições.
[0175] Desse modo fornecidas as definições acima, um gênio genérico de compostos de acordo com a fórmula I é totalmente caracterizado pelo termo (Hc' R1 j R2 k R3t R4/5m R10n) se para cada letra i, j, k, I, men uma figura individual for fornecida pela qual - se não indicado de outra maneira em um contexto específico - para cada tal modalidade (Hc' R1J R2 k R3t R4/5m R10 n) x deve ser 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2 e y deve ser 0 ou 1 e com a condição de que para cada modalidade aplicável de fórmula I da invenção, se Hc for oxetani- la, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um grupo -CH2-.
[0176] Em outras palavras, cada modalidade (Hc' R1j R2k R3t R4/5.m pion) representa um gênio de subgrupo ou gênio totalmente caracterizado de acordo com a fórmula geral I, isto é, um gênio genérico de compostos que é objeto da presente invenção.
[0177] Tal modalidade define as variáveis Hc, R1, R2, R3, R4, R5 e se aplicável R10 de fórmula I e em que - se não em um contexto específico indicado de outra maneira - x deve ser 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente sendo 0, 1 ou 2 e y deve ser 0 ou 1 e com a condição de que para cada modalidade aplicável de fórmula I da invenção, se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um grupo -CH2-.
[0178] Em um 1o aspecto geral da presente invenção, 0 composto ou compostos da presente invenção é (são) definido pela seguinte modalidade de acordo com a fórmula geral I caracterizada por
Figure img0007
com
[0179] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2
[0180] y independentemente de qualquer x: y = 0 ou 1,
[0181] e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou tautômeros etc. dos mesmos;
[0182] com a condição de que
[0183] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador -CH2-.
[0184] De acordo com 0 acima, isto significa que 0 1o aspecto da presente invenção é relacionado a compostos de acordo com a fórmula geral I
Figure img0008
com
[0185] Hc como definido por Hc1;
[0186] R1 como definido por R10-1;
[0187] R2 como definido por R20-1;
[0188] R3 como definido por R3/l;
[0189] R4 e R4/como definido por R4/5/l;
[0190] R10 como definido por R10-0-1;
[0191] x independentemente de qualquer y: x sendo 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2;
[0192] y independentemente de qualquer x: y = 0 ou 1;
[0193] e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos e/ou tautômeros etc. dos mesmos;
[0194] com a condição de que
[0195] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador - CH2-.
[0196] Desse modo este 1o aspecto das invenções é definido como um composto de acordo com a fórmula geral I
Figure img0009
com
[0197] Hç é um grupo heterociclila mono-, bi- ou triciclico, os membros de anel do qual são átomos de carbono e pelo menos 1, preferivelmente 1, 2 ou 3, heteroátomo(s), que são selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é na forma de -S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2, e - o referido grupo heterociclila é ou compreende 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel e - o referido grupo heterociclila é ligado ao arcabouço pelo referido 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel;
[0198] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-a-alquil-, C2-8- alquenil-, C2-8-alquinil-, Ci-s-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, Cs-z-cicloalquil-Ci-s-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, aril-C2-6-alquenil-, aril-C2-6-alquinil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, heteroaril-C2-6- alquenil-, e heteroaril-C2-6-alquinil-,
[0199] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-s-alquil-, C1-6- alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6-alquinil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci- 6-alquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-O-, arila, aril-Ci-6- alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-s-alquil-, heteroaril-O-, heteroaril-Ci-6- alquil-O-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina-2-ona-Ci-s-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona-Ci-6-alquil-O-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-O- com C3- 7-heterocicloalquila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-O- com C3- 7-heterocicloalquila sendo ligado ao Ci-6-alquil- por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO- (R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO- O-Ci-6-alquil-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N- CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10- SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e/ou Ci-s-alquil-SO2-,
[0200] pelos quais quaisquer dos grupos Cs-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, aril-, heteroaril-, N-ligado-piridina-2-ona-, (R10)2N- CO-Ci-6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3- 7-heterocicloalquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-Ci-6-alquil-, R10O- CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-O-, (R10)2N-CO- (R10)N-, (R10)2N-SO2-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO- (R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e/ou Ci-6-alquil-SO2-;
[0201] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de:
[0202] H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, carbóxi-, Ci- 6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-e-alquinil-, Ci-6-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3- alquil-, preferivelmente Ci-6-alquil-S-C2-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2- 6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, aril-C2-e-alquenil-, aril-C2-6-alquinil-, heteroaril-, heteroaril-Ci-6-alquil-, heteroarila -C2-6-alquenil-, heteroarila -C2-6- alquinil-, R10-O-C2.3-alquil-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO- (R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-O-CO-(R10)N-, R1O-SQ2- (R10)N-, Ci-6-alquil-SO2- e oxo,
[0203] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, Ci- 6-alquil-O-, Ci-6-alquil-O-Ci-6-alquil-, Ci-e-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-CI-3- alquil-, e (R10)2N-CO-,
[0204] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6- alquinil-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, Cs-z-cicloalquil-, C3.7-cicloalquil-C1.6- alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquinil-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O-CI-3- alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, R10-SO2-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0205] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci- 6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N- CO-;
[0206] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e R10-O-;
[0207] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, e Ci-3-alquil-, ou
[0208] R4 e R5 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros,
[0209] onde os membros acima mencionados incluindo 0 anel carbocíclico formado podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C- CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-O- e (Ci-6-alquil-)2N-CO-;
[0210] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), F3C- CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-, C3.7-cicloalquil-C1.3- alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-3-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-3-alquil-,
[0211] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com o referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -S-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(Cs-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)-, preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio eles são ligados para formar um grupo selecionado do grupo de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0212] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil- e Ci-e-alquil-O-;
[0213] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0214] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0215] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0216] com a condição de que para cada modalidade aplicável de fórmula I da invenção
[0217] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador* - CH2-.
[0218] *lsto significa que nenhum substituinte compreende um grupo CH2 pelo qual ele é ligado a oxetanila.
[0219] Um 2o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0220] Hç é um grupo heterociclila de acordo com uma fórmula sendo selecionada do grupo de fórmulas 1.1, I.2 e I.3: fórmula 1.1:
Figure img0010
com n = 1,2, 3;
[0221] X1, X2, X3, independentemente um do outro sendo CH2, CHR2, CHR3, C(R2)2, CR2R3, O, NH, NR2, ou S(O)r com r = 0, 1,2, pelos quais pelo menos um de X1, X2, X3 é O, NH, NR2 ou S(O)r.;
[0222] #: significando que 0 anel é não aromático enquanto para n = 1 uma ligação dentro do sistema de anel opcionalmente pode ser uma ligação dupla e para n = 2 ou n = 3 uma ligação ou duas ligações dentro do sistema de anel opcionalmente podem ser (uma/umas) liga- ção(ões) dupla(s), desse modo substituindo átomos de hidrogênio ligados ao membro de anel, pelos quais tal(is) ligação(ões) dupla(s) preferivelmente sendo uma ligação dupla C-C, mais preferivelmente 0 anel sendo saturado;
Figure img0011
fórmula I.2: com
[0223] A sendo o sistema de anel de fórmula 1.1;
[0224] B sendo um segundo sistema de anel de 3, 4, 5 ou 6 membros que é anelado a A e que ladeia os dois átomos e uma ligação - que pode ser uma ligação simples ou dupla - compartilha com A± consiste apenas em átomos de carbono e que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático; os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x ou y podem estar no anel A ou anel B; pelos quais os dois átomos de anel que são compartilhados pelos dois sistemas de anel A e B ambos podem ser átomos de carbono, ambos podem ser átomos de nitrogênio ou um pode ser um carbono e o outro pode ser um átomo de nitrogênio, pelos quais dois átomos de carbono ou um átomo de carbono e um de nitrogênio são preferidos e dois átomos de carbono são mais preferidos; fórmula I.3:
Figure img0012
com
[0225] A, sendo o sistema de anel de fórmula 1.1;
[0226] Ç sendo um segundo sistema de anel saturado ou parcial mente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros que é espiro fundido a A e que ladeia o átomo que ele compartilha com A, consiste apenas em átomos de carbono e os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x e y podem estar no anel A ou anel Ç;
[0227] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, Cs-z-cicloalquil-Ci-s-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila e hete- roaril-Ci-6-alquil-,
[0228] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6-alquinil-, C3-7-cicloalquil-, Cs-z-cicloalquil-Ci-e-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina- 2-ona-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirrolidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e/ou R10O-CO-(R10)N-,
[0229] pelos quais quaisquer dos grupos Cs-ycicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, N-ligado-piridina-2-ona, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil-, (R10)2N-CO-CI- 6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-7-heterocicloalquil-, R10- O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, benzil-O-, e/ou (R10)2N-CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-;
[0230] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, Ci-e-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), (R10)2N-CO- e R10-CO-(R10)N-,
[0231] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independente- mente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e Ci-6-alquil-,
[0232] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, Cs-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci- 6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-s-alquil-, R10-O- Ci-3-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0233] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor e C1-6- alquil-;
[0234] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi, Ci-e-alquil- O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0235] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila;
[0236] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO- ou R10-CO-), Ci-e-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, arila e heteroarila,
[0237] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(Cs-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)-, preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio eles são ligados para formar um grupo selecionado do grupo de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfolinila, e
[0238] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci- 6-alquil-O-;
[0239] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0240] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais pre-ferivelmente y = 0;
[0241] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0242] Um 3o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0243] Hç é um grupo heterociclico saturado, não aromático, monocíclico de 4 a 8, preferivelmente 5, 6 ou 7 átomos de anel, pelo qual os referidos átomos de anel são átomos de carbono e 1, 2 ou 3 hete- roátomo(s), preferivelmente 1 heteroátomo, o(s) heteroátomo(s) sendo selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre, 0 enxofre sendo na forma de - S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2, preferivelmente com r sendo 0 e pelo qual preferivelmente 0 referido grupo heterociclico sendo ligado ao arcabouço por um átomo de anel de carbono que não é diretamente ligado ao referido heteroátomo de anel;
[0244] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-e-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, Cs-z-cicloalquil-Ci-s-alquil-, Cs-yheterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila e hete- roaril-Ci-6-alquil-,
[0245] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-e-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-s-alquinil-, C3-7-cicloalquil-, Cs-y-cicloalquil-Ci-e-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina- 2-ona-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirrolidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e/ou R10O-CO-(R10)N-,
[0246] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, N-ligado-piridina-2-ona, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil-, (R10)2N-CO-CI- 6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-7-heterocicloalquil-, R10- O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, benzil-O-, e/ou (R10)2N-CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-;
[0247] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- e Ci-e-alquil-,
[0248] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-e-alquil-, fenil-CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0249] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0250] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e O-e-alquil- O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0251] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente ambos sendo H;
[0252] R10 independentemente de qualquer outro R10 selecionado do grupo de Ci-e-alquil-, fenila e piridila e no caso de R10 ser um substituinte de um átomo de nitrogênio R10 é selecionado do grupo de H, Ci- 6-alquil-, fenila e piridila,
[0253] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, O-e-alquil-, e Ci-e-alquil-O- 1
[0254] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0255] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0256] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,
[0257] com a condição de que
[0258] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um grupo* -CH2-.
[0259] *lsto significa que nenhum substituinte compreende um grupo CH2 pelo qual ele é ligado a oxetanila.
[0260] Um 4o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0261] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila e piperazinila, pelo qual preferivelmente a tetra-hidropiranila é 3- ou 4-tetra-hidropiranila, a tetra- hidrofuranila é 3-tetra-hidrofuranila, e a piperidinila é 3- ou 4- piperidinila; mais preferivelmente Hc é tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila, e das mesmas preferivelmente , 3- e 4-tetra-hidropiranila, 3- e 4-piperidinila e 3- pirrolidinila;
[0262] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-8-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila e hete- roaril-Ci-6-alquil-,
[0263] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C- O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6-alquinil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-e-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, N-ligado-piridina-2-ona, N-ligado-piridina- 2-ona-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-, tetra-hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirrolidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e/ou R10O-CO-(R10)N-,
[0264] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, N-ligado-piridina-2-ona, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil-, (R10)2N-CO-CI- 6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, C3-7-heterocicloalquil-, R10- O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, benzil-O-, e/ou (R10)2N-CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-;
[0265] R2 independentemente de qualquer outro R2 potencial sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0266] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-e-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0267] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0268] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-s-alquil- O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0269] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0270] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-6-alquil-, fenila e piridila e no caso de R10 ser um substituinte de um átomo de nitrogênio R10 é selecionado do grupo de H, Ci-6-alquil-, fenila e piridila,
[0271] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, e Ci-6-alquil-O-
[0272] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0273] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0274] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0275] Um 5o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0276] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila e piperazinila, pelo qual preferivelmente a tetra-hidropiranila é 3- ou 4-tetra-hidropiranila, a tetra- hidrofuranila é 3-tetra-hidrofuranila, e a piperidinila é 3- ou 4- piperidinila; mais preferivelmente Hc é tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila, e das mesmas preferivelmente , 3- e 4-tetra-hidropiranila, 3- e 4-piperidinila e 3- pirrolidinila;
[0277] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[0278] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, HO-, NC- , Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, Ca-y-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3- 7-cicloalquil-Ci-3-alquil-O-, CF3O-, CF3-, C3-7-heterocicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, HO-Ci-6-alquil-, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, pirrolila, furanila, pirazolila, piridila, piri- dazinila, pirimidinila, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO- e/ou fenila,
[0279] pelos quais os grupos oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tiazolila, pirrolila, furanila, pirazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substi-tuídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CF3-, CH3O-, CF3O- , H2NCO-, NC-, morfolinila e/ou benzil-O-;
[0280] R2 independentemente de qualquer outro R2 potencial sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0281] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-s-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0282] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0283] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidroxila e Ci- 6-alquil-O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0284] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0285] R10 independentemente de qualquer outro R10 é seleciona do do grupo de H, Ci-e-alquil-, fenila e piridila,
[0286] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci-e-alquil-O-
[0287] x independentemente um do outro x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0288] y independentemente um do outro y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0289] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0290] Um 6o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0291] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila, preferivelmente te- tra-hidropiranila, tetra-hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila, e do mesmo preferivelmente, 3- e 4-tetra-hidropiranila, 3- e 4-piperidinila e 3- pirrolidinila;
[0292] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etila, 1- e 2-propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[0293] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, NC-, Ci- 6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3-, oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila, e/ou fenila,
[0294] pelos quais os grupos oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CH3O-, H2NCO- e/ou NC-;
[0295] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- ou Ci-e-alquil-,
[0296] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-s-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0297] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0298] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-s-alquil- O-, pelo qual Ci-e-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0299] R4 e R5 independentemente um do outro sendo seleciona- dos do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0300] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0301] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0302] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0303] Um 7o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0304] Hc é selecionado do grupo de piperidinila e pirrolidinila, preferivelmente 3- ou 4-piperidinila e 3- pirrolidinila;
[0305] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etila, 1- e 2-propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[0306] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3-, oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila, e/ou fenila,
[0307] pelos quais os grupos oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CH3O-, H2NCO- e/ou NC-;
[0308] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0309] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-e-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0310] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0311] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-6-alquil- O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0312] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0313] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0314] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0315] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0316] Um 8o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0317] Hç é selecionado do grupo de piperidinila e pirrolidinila, preferivelmente 3- ou 4-piperidinila e 3- pirrolidinila;
[0318] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopen- tilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[0319] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em NC-, Ci-s-alquil-O-, Ci-s-alquil-, CF3O-, CF3- e halogênio, 0 halogênio preferivelmente sendo selecionado de flúor, cloro e bromo.
[0320] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0321] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-s-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0322] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor; R4 e R5 ambos sendo H x = 0 ou 1; y = 0;
[0323] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0324] Um 9o aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0325] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila e tetra- hidrofuranila, preferivelmente 3- ou 4-tetra-hidropiranila e 3-tetra- hidrofuranila.
[0326] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, etila, 1- e 2-propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[0327] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, iodo, oxo, NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3-, oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila, e/ou fenila,
[0328] pelos quais os grupos oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, piridila e fenila mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em flúor, CH3-, CH3O-, H2NCO- e/ou NC-;
[0329] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0330] onde o(s) grupo(s) Ci-6-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0331] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-6-alquil- O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0332] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0333] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0334] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0335] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0336] Um 10° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0337] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila e tetra- hidrofuranila, preferivelmente 3- ou 4-tetra-hidropiranila e 3-tetra- hidrofuranila.
[0338] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopen- tilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[0339] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-e-alquil-, CF3O-, CF3- e halogênio, 0 halogênio preferivelmente sendo selecionado de flúor, cloro e bromo.
[0340] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H- e Ci-6-alquil-,
[0341] onde o(s) grupo(s) Ci-e-alquil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor;
[0342] R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-s-alquil- O-, pelo qual Ci-e-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0343] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionado do grupo de H-, flúor, e metila, preferivelmente R4 e R5 ambos sendo H;
[0344] x independentemente de qualquer y: x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0345] y independentemente de qualquer x: y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0346] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0347] Um 11° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 1o aspecto da invenção, em que
[0348] Hc é selecionado do grupo de tetra-hidropiranila e tetra- hidrofuranila, preferivelmente 3- ou 4-tetra-hidropiranila e 3-tetra- hidrofuranila.
[0349] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopen- tilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[0350] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes independentemente um do outro selecionados do grupo consistindo em NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-s-alquil-, CF3O-, CF3- e halogênio, o halogênio preferivelmente sendo selecionado de flúor, cloro e bromo. R4 e R5 ambos sendo H x = 0; y = 0;
[0351] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0352] Um 12° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I
Figure img0013
em que;
[0353] Hç é um grupo heterociclila mono-, bi- ou triciclico, os membros de anel do qual são átomos de carbono e pelo menos 1, preferivelmente 1, 2 ou 3, heteroátomo(s), que são selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, que é na forma de -S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2, e - o referido grupo heterociclila é ou compreende 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel e - o referido grupo heterociclila é ligado ao arcabouço pelo referido 1 anel monocíclico saturado, ou parcialmente insaturado, não aromático que compreende pelo menos 1 heteroátomo como membro de anel.
[0354] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, C2-s-alquenil- C2-8-alquinil-, Ci-6-alquil-S-, Ci-6-alquil-S-Ci-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil- C2-6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-hθterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-s-alquil-,
[0355] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C- O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-s-alquil-, C3-7-cicloalquil-O-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-O-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril- Ci-6-alquil-, heteroaril-O-, heteroaril-Ci-6-alquil-O-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-O- com C3-7-heterocicloalquila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6- alquil-O- com C3-7-heterocicloalquila sendo ligado ao Ci-6-alquil- por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil- R10-O-, R1o-S-, R10-CO-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-CI-6- alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O- CO-O-, R10O-CO-O-Ci-6-alquil-, R10O-CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci- 6-alquil-, (R10)2N-CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10- SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-CI-6- alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e Ci-6-alquil-SO2-,
[0356] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, aril-, heteroaril- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos preferivelmente independentemente um do outro por HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, R10-S-Ci-s-alquil-, C1-6- alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-S-, R10-CO-, R10O-CO- , (R10)2N-CO-, (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N- Ci-6-alquil-, R10-CO-O-, R10O-CO-O-, R10O-CO-O-Ci-6-alquil-, R10O- CO-(R10)N-, R10O-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO-O-, (R10)2N-CO- (R10)N-, (R10)2N-SO2-(R10)N-, (R10)2N-CO-O-Ci-6-alquil-, (R10)2N-CO- (R10)N-Ci-6-alquil-, R10-SO2-(R10)N-, R10-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-(R10)N-Ci-6-alquil-, (R10)2N-SO2-, (R10)2N-SO2-Ci-6-alquil-, e Ci-6-alquil-SO2-;
[0357] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H-, flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, FsC-CH2-, carbóxi-, Ci-6-alquil- (preferivelmente C2-s-alquila), C2-6-alquenil-, C2-6- alquinil-, Ci-6-alquil-S-, Ci-s-alquil-S-Ci-3-alquil-, Cs-z-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2- 6-alquinil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10-O-C2-3- alquil-, (R10)2N-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-, (R10)2N-CO-(R10)N-, R10-S02-(R10)N-, e Ci-6-alquil-SO2-,
[0358] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, FsC-CFh-, HO-Ci-6-alquil-, Ci- 6-alquil-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N-CO-,
[0359] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C2-6- alquinil-, Ci-s-alquil-S-Ci-3-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6- alquil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-C2-6-alquinil-, C3- 7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, C3- 7-heterocicloalquil-C2-6-alquenil-, C3-7-heterocicloalquil-C2-6-alquinil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci.6-alquil-, R10-O-CI-3- alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, R10-SO2-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0360] onde os membros acima mencionados podem opcional- mente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci- 6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-3-alquil-, e (R10)2N- CO-;
[0361] R3 independentemente sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e R10-O-;
[0362] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, e Ci-3-alquil-, ou
[0363] R4 e R5 juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo cicloalquila de 3 a 6 membros,
[0364] onde os membros acima mencionados incluindo 0 anel carbocíclico formado podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C- CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-O- e (Ci-6-alquil-)2N-CO-;
[0365] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de H- (porém não no caso de ele ser parte de um grupo sendo selecionado de R10O-CO-, R10-SO2- ou R10-CO-), F3C- CH2-, Ci-6-alquil-, C2-6-alquenil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3- alquil-, arila, aril-Ci-3-alquil-, heteroarila, e heteroaril-Ci-3-alquil-,
[0366] e no caso onde dois grupos R10 ambos são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com 0 referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um grupos dos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -S-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(C3-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)- preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois grupos R10 jun- tamente com o referido átomo de nitrogênio são ligados para formar um grupo selecionado de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfoli- nila e tiomorfolinila,
[0367] e onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, HO-Ci-6-alquil-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil- e Ci-s-alquil-O-;
[0368] x independentemente um do outro x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0369] y independentemente um do outro y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0370] e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos,
[0371] com a condição de que
[0372] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador -CH2-.
[0373] Um 13° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 12° aspecto da invenção, em que
[0374] Hç é um grupo heterociclila de acordo com uma fórmula sendo selecionada do grupo de fórmulas 1.1, I.2 e I.3:
Figure img0014
fórmula 1.1: com n = 1,2, 3;
[0375] X1, X2, X3, independentemente um do outro sendo CH2, CHR2, CHR3, C(R2)2, CR2R3, O, NH, NR2, ou S(O)r com r = 0, 1,2, pelos quais pelo menos um de X1, X2, X3 é O, NH, NR2 ou S(O)r.;
[0376] #: significando que 0 anel é não aromático, enquanto para n = 1 uma ligação dentro do sistema de anel opcionalmente pode ser uma ligação dupla e para n = 2 ou n = 3 uma ligação ou duas ligações dentro do sistema de anel opcionalmente podem ser (uma/umas) liga- ção(ões) dupla(s), desse modo substituindo átomos de hidrogênio ligados ao membro de anel, pelos quais tais ligação(ões) dupla(s) preferivelmente sendo uma ligação dupla C-C, mais preferivelmente 0 anel sendo saturado; fórmula I.2:
Figure img0015
com
[0377] A sendo 0 sistema de anel de fórmula 1.1;
[0378] B sendo um segundo sistema de anel de 3, 4, 5 ou 6 mem bros que é anelado a A e que ladeia os dois átomos e uma ligação - que pode ser uma ligação simples ou dupla - compartilha com A, consiste apenas em átomos de carbono e que pode ser saturado, parcialmente saturado ou aromático; os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x ou y podem estar no anel A ou anel B; pelos quais os dois átomos de anel que são compartilhados pelos dois sistemas de anel A e B ambos podem ser átomos de carbono, ambos podem ser átomos de nitrogênio ou um pode ser um carbono e 0 outro pode ser um átomo de nitrogênio, pelos quais dois átomos de carbono ou um átomo de carbono e um de nitrogênio são preferidos e dois átomos de carbono são mais preferidos; fórmula 1.3:
Figure img0016
com
[0379] A, sendo o sistema de anel de fórmula 1.1;
[0380] Ç sendo um segundo sistema de anel saturado ou parcial mente saturado de 3, 4, 5 ou 6 membros que é espiro fundido a A e que ladeia o átomo que ele compartilha com A consiste apenas em átomos de carbono e os substituintes R2 e/ou R3 independentemente um do outro e independentemente de cada x e y podem estar no anel A ou anel Ç;
[0381] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, arila e heteroarila,
[0382] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C- O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci- 6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, tetra- hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirro- lidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO- , (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R10-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e R10O-CO-(R10)N-;
[0383] pelos quais quaisquer dos grupos Cs-z-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos preferivelmente independentemente um do outro por NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, ou (R10)2N- CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente são substituídos por R10-CO-;
[0384] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, Ci-e-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-,
[0385] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e Ci-e-alquil-,
[0386] e no caso de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci- 6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-e-alquil-, R10-O- Ci-3-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0387] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor e C1-6- alquil-;
[0388] R3 independentemente de qualquer outro R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidróxi e Ci-e-alquil-O-, pelo qual Ci-e-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e H0-; preferivelmente R3 sendo H;
[0389] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionados do grupo de H-, flúor, e metila; preferivelmente independentemente um do outro sendo H- ou flúor, mais preferivelmente R4 e R5 sendo H;
[0390] R10 independentemente de qualquer outro R10 potencial sendo selecionado do grupo de Ci-s-alquil-, Cs-y-cicloalquil-, arila e he-teroarila,
[0391] e no caso onde ambos dois grupos R10 são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio eles podem juntamente com o referido átomo de nitrogênio formar um anel heterocicloalquila de 3 a 7 membros, e em que um dos grupos -CH2- do anel heterocicloalquila formado pode ser substituído por -O-, -NH-, -N(C3-6-cicloalquil)-, -N(Cs-6- cicloalquil-Ci-4-alquil)- ou -N(Ci-4-alquil)- preferivelmente, e em particular preferivelmente no caso de (R10)2N-CO-, estes dois R10 juntamente com 0 referido nitrogênio eles são ligados para formar um grupo selecionado de piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, morfolinila e tiomorfo- linila, e
[0392] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, NC-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, e Ci- 6-alquil-O-;
[0393] x independentemente um do outro x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0394] y independentemente um do outro y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0395] e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos.
[0396] Um 14° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com a fórmula geral I do 12º aspecto da invenção, em que
[0397] Hc sendo um grupo heterociclila selecionado do grupo de
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Figure img0018
[0398] R1 sendo selecionado do grupo de Ci-8-alquil-, C3- 7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-3-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, arila e heteroarila,
[0399] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, HO-, NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C- O-, HO-Ci-6-alquil-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3- 7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci- 6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-, tetra- hidrofuranil-O-, tetra-hidropiranil-O-, piperidinil-O- com piperidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, pirro- lidinil-O- com pirrolidinila sendo ligado a O por meio de um de seus átomos de C de anel, (R10)2N-, (R10)2N-Ci-6-alquil-, R10-O-, (R10)2N-CO- , (R10)2N-CO-Ci-6-alquil-, R10-CO-(R10)N-, R1°-CO-(R10)N-Ci-6-alquil-, R10O-CO-O-, e R10O-CO-(R10)N-;
[0400] pelos quais quaisquer dos grupos C3-7-cicloalquil-, C3- 7-heterocicloalquil-, arila, heteroarila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, piperidinila, pirrolidinil- mencionados acima podem opcionalmente ser substituídos preferivelmente independentemente um do outro por NC-, O2N-, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, F3C-O-, HF2C-O-, R10-O-Ci-6-alquil-, Ci-6-alquil-, R10-O-, R10-CO-, R10O-CO-, ou (R10)2N- CO-, pelos quais piperidinila ou pirrolidinila preferivelmente é substituída por R10-CO-;
[0401] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo selecionado do grupo de H-, flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, Ci-6-alquil- (preferivelmente C2-6-alquila), (R10)2N-CO-, R10-CO-(R10)N-,
[0402] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e Ci-e-alquil-,
[0403] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, F3C-CH2-, HF2C-CH2-, Ci-6-alquil-, C3-7-cicloalquil-, C3-7-cicloalquil-Ci-6-alquil-, C3-7-heterocicloalquil-, C3-7-heterocicloalquil- Ci-6-alquil-, arila, aril-Ci-6-alquil-, heteroarila, heteroaril-Ci-6-alquil-, R10- O-Ci-3-alquil-, R10O-CO-, (R10)2N-CO-, R10-CO-, ou Ci-6-alquil-SO2-,
[0404] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor e C1-6- alquil-;
[0405] R3 independentemente de qualquer outro R3 sendo selecionado do grupo de H-, hidroxila e Ci-6-alquil-O-, pelo qual Ci-6-alquil-O- pode opcionalmente ser substituído por um ou mais flúor, cloro, bromo e HO-;
[0406] R4 e R5 independentemente um do outro sendo selecionado do grupo de H-, flúor, e metila; preferivelmente independentemente um do outro sendo selecionado do grupo de H- e flúor, mais preferivelmente R4 e R5sendo H;
[0407] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-6-alquil-, Cs-z-cicloalquil-, arila e heteroarila
[0408] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, e Ci-6-alquil-O- J
[0409] x independentemente um do outro x = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2, preferivelmente x = 0 ou 1, mais preferivelmente x = 0;
[0410] y independentemente um do outro y = 0, ou 1, mais preferivelmente y = 0;
[0411] e formas de sal farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos dos mesmos
[0412] com a condição de que
[0413] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não existe nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador -CH2-.
[0414] Um 15° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com 0 13° aspecto da invenção, em que
[0415] Hc sendo selecionado do grupo de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, piperidinila, pirrolidinila; e
[0416] R2 independentemente de qualquer outro R2 sendo H- ou Ci-6-alquil-,
[0417] e nos casos de R2 ser ligado a um nitrogênio que é um membro de anel de Hc, este R2 deve ser independentemente de qualquer outro R2: H-, Ci-6-alquil-CO-, Ci-6-alquil-O-CO-, Ci-s-alquil-, fenil- CO-, fenil-O-CO-, (Ci-6-alquil)2N-CO-,
[0418] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes de flúor; e
[0419] R4 e R5 sendo H e
[0420] R10 independentemente de qualquer outro R10 sendo sele cionado do grupo de Ci-e-alquil-, fenila, e piridila
[0421] onde os membros acima mencionados podem opcionalmente ser substituídos independentemente um do outro por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em flúor, F3C-, HF2C-, FH2C-, F3C-CH2-, CH3-O-Ci-6-alquil-, Ci-s-alquil-, e Ci-6-alquil-O-
[0422] Um 16° aspecto das invenções diz respeito a um composto de acordo com 0 15° aspecto da invenção, em que
[0423] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridila, pirimidinila, pirazolila, tiazolila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ci- clo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila,
[0424] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em HO-, NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, Cs-z-cicloalquil-O-, Cs-z-cicloalquil- Ci-3-alquil-O-, CF3O-, CF3-, flúor, cloro, bromo, Cs-z-heterocicloalquil- e C3-7-heterocicloalquil-Ci-6-alquil-,
[0425] Um 17° aspecto das invenções diz respeito a um composto com todas as características de acordo com 0 16° aspecto da invenção, exceto pelo fato de que
[0426] R1 sendo selecionado do grupo de fenila, 2-, 3- e 4-piridil-, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentilmetila, etila, propila, 1- e 2-butil-, 1-, 2- e 3-pentil-, tetra-hidrofuranila, e tetra-hidropiranila,
[0427] onde estes grupos podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em NC-, Ci-6-alquil-O-, Ci-6-alquil-, CF3O-, CF3- e halogênio, 0 halogênio preferivelmente sendo selecionado do grupo de flúor, cloro e bromo.
[0428] Um aspecto específico das invenções (18° aspecto) diz respeito a - independentemente um do outro e separável daqueles - cada dos seguintes compostos e/ou onde quer que cada estereoisô- mero aplicável específico dos mesmos e/ou tautômero dos mesmos e/ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Cada composto é representado e considerado em forma do composto neutro sem indicar a estereoquimica do mesmo se existir. A coluna à esquerda indica 0 exemplo que 0 composto deriva. Informação específica com referência às propriedades estereoquímicas pode ser extraída da seção experimental, seção de modalidades exemplares. No caso, os compostos finais de acordo com a referida seção de modalidades exemplares são formas de sais, eles podem ser convertidos no composto neutro (base ou ácido livre) por métodos convencionais
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[0429] Estes 18 aspectos principais das invenções, subgrupos dos mesmos e alguns outros aspectos da invenção são listados como ele mentos das seguintes matriz 0 e matriz I que fazem referência à ano- tação (Hc' R1 j R2k R3t R4/5m R10n), a leitura da qual é como definido acima, isto é, juntamente com a fórmula geral I e as características restantes como x, y, como delineado diretamente abaixo da referida matriz 0 ou matriz I.
[0430] Matriz 0 e matriz I mostram na coluna à direita as modalidades (Hc' R1J R2 k R3t R4/5m R10 n) da invenção de acordo com a fórmula geral I que são consideradas preferidas, independentes e separáveis de cada outra, isto é, aspectos individuais da invenção. A coluna à esquerda fornece um número de referência para tais modalidades. As modalidades ou elementos são listados na ordem de menos preferidos a mais preferidos, a preferência das modalidades é ascendente com o número de referência. Isto significa que a modalidade, que é apresentada pelo elemento matriz na última fileira, última entrada de matriz 0 ou matriz I é a modalidade mais preferida, enquanto as modalidades de matriz I são preferidas sobre as modalidades de matriz 0.
[0431] Os aspectos 1 a 18 são os aspectos principais da invenção. Matriz 0
[0432] A primeira modalidade desta matriz 0 representa o primeiro aspecto geral da invenção. As seguintes modalidades são subgrupos da mesma.
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[0433] pelo qual para cada modalidade matriz de matriz 0:
[0434] x independentemente um do outro = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2; preferivelmente sendo 0 ou 1, mais preferivelmente x= 0:
[0435] y independentemente um do outro y = 0, ou 1; mais preferivelmente y= 0, pelo qual definições específicas com as modalidades da matriz prevalecem;
[0436] e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos dos mesmos.
[0437] e com a condição de que - para cada modalidade de matriz 0 para qual esta condição é aplicável - tal como para modalidades que compreendem Hc como definido por Hc1 ou Hc3 -
[0438] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não exista nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador -CH2-.
[0439] Será evidente que se x e/ou y = 0 então Hc é não substituído, isto é, as valências correspondentes dos átomos de membro de anel são saturadas por hidrogênio.
[0440] No caso de R10 não ser suficientemente definido na matriz 0, ele deve ser R100 4 ou R100 5, preferivelmente R1005. matriz I:
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[0441] pelo qual para cada modalidade de matriz I:
[0442] x independentemente um do outro = 0, 1, 2, 3 ou 4, preferivelmente x = 0, 1 ou 2;
[0443] y independentemente um do outro y = 0 ou 1;
[0444] e sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou solvatos dos mesmos
[0445] e com a condição de que - para cada modalidade de matriz 0 para qual esta condição é aplicável - tal como para modalidades que compreendem Hc como definido por Hc1 ou Hc3 -
[0446] se Hc for oxetanila, que é ligada por meio do átomo de carbono próximo ao oxigênio da oxetanila, não exista nenhum substituinte ligado ao referido átomo de carbono por meio de um espaçador -CH2-.
[0447] Será evidente que se x e/ou y = 0 então Hc é não substituído, isto é, as valências correspondentes dos átomos de membro de anel são saturadas por hidrogênio.
[0448] No caso de R10 não ser suficientemente definido na matriz I, ele deve ser R10 4.
Modalidades adicionais de acordo com a invenção e subgrupo dos aspectos 1 a 17 e as modalidades de matriz 0 ou matriz I
[0449] A seguir outras modalidades da invenção são apresentadas. Cada uma é independente e separável, isto é, aspecto individual da invenção.
[0450] Adicionalmente são mencionadas as modalidades (Hç5R101R201R31R4/51R1001) e (Hç6R1 01R201R31R4/51R1001), com as características restantes como delineado para os elementos de matriz I.
a.) subgrupo de aspectos 1 - 17 e modalidades de matriz 0 ou I com respeito a R2
[0451] (a. 1.1) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hc dentro do grupo Hç[R2]x[R3]y pode ser um grupo definido pela seguinte fórmula D1
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[0452] pelo qual o * é o ponto de ligação ao grupo pirazolo na fórmula geral I e n = 0, 1, 2 ou 3, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade na posição ** existe um R2 que compreende um grupo -CH2- pelo qual R2 é ligado na referida posição **:
[0453] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 1.1".
[0454] (a. 1.2) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hc dentro do grupo Hç[R2]x[R3]y pode ser um grupo definido pela seguinte fórmula D1
Figure img0075
[0455] pelo qual o * é o ponto de ligação ao grupo pirazolo na fórmula geral I e n = 0, 1, 2 ou 3; exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade na posição ** existe um R2ou R3diferente de H.
[0456] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.1.2".
[0457] (a.2.1) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hc dentro do grupo /-/c[R2]x[R3]v pode ser um grupo definido pela seguinte fórmula D1-2
Figure img0076
[0458] pelo qual o * é o ponto de ligação ao grupo pirazolo na fórmula geral I e n = 1, 2 ou 3 e em que Z1 é selecionado do grupo de N, O e S(O)r, com r = 0, 1, 2 e Z2 é selecionado do grupo de C, N, O e S(O)r, com r = 0, 1, 2, em todos os casos com valências eventualmente remanescentes de Z1 ou Z2 sendo saturadas por H ou como o caso podem ser por R2 ou R3,
[0459] exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modali- dade na posição ** existe um R2 que compreende um grupo -CH2- opcionalmente substituído pelo qual este R2 é ligado na referida posição **.
[0460] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.2.1".
[0461] (a.2.2) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hc dentro do grupo Hç[R2]x[R3]y pode ser um grupo definido pela seguinte fórmula D1-2
Figure img0077
[0462] pelo qual 0 * é 0 ponto de ligação ao grupo pirazolo na fórmula geral I e n = 1, 2 ou 3 e em que Z1 é selecionado do grupo de N, O e S(O)r, com r = 0, 1, 2 e Z2 é selecionado do grupo de C, N, O e S(O)r, com r = 0, 1, 2, em todos os casos com valências eventualmente remanescentes de Z1 ou Z2 sendo saturadas por H ou como 0 caso podem ser por R2 ou R3,
[0463] exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modalidade na posição ** existe um R2ou R3diferente de H:
[0464] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.2.2".
[0465] (a.3) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrofuranila, exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo CH3 que é ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0466] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.3".
[0467] (a.4) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrofuranila, exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo R10-O- C2-e-alquil- tendo um grupo CHk pelo qual ele é ligado a um átomo de C da tetra-hidrofuranila, que está na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0468] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.4".
[0469] (a.5.1) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrofuranila, exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo -Ci-6-alquil- sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0470] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.5.1".
[0471] (a.5.2) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrofuranila, exceto que dentro deste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo -C2-6-alquenil- sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0472] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.5.2".
[0473] (a.5.3) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrofuranila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo C2-s-alquinil- sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0474] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.5.3".
[0475] (a.6) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrotiofenila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo CHh- sendo ligado na posição alfa ao átomo de enxofre de anel.
[0476] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.6".
[0477] (a.7) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidrotiofenila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo R10-O- C2-s-alquil- tendo um grupo CHk pelo qual ele é ligado a um átomo de C da tetra-hidrotiofenila, que está na posição alfa ao átomo de enxofre de anel.
[0478] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.7".
[0479] (a.8) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra-hidrotiofenila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo Ci- 6-alquil- tendo um grupo CH2 pelo qual ele é ligado na posição alfa ao átomo de enxofre de anel.
[0480] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.8".
[0481] (a.9) Em um subgrupo individual e independente de mo- dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidropiranila ou uma tetra-hidrotiopiranila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo CH3 sendo ligado à posição alfa do átomo de oxigênio de anel ou do átomo de enxofre respectivamente.
[0482] Este subgrupo é denominado "subgrupo a.9".
[0483] (a. 10) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidropiranila ou uma tetra-hidrotiopiranila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo R10-O-C2-6-alquil- tendo um grupo CH2 pelo qual ele é ligado a um átomo de C da tetra- hidropiranila ou tetra-hidrotiopiranila cujo átomo de C está na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel ou ao átomo de enxofre respectivamente.
[0484] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 10".
[0485] (a.11) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser tetra- hidropiranila ou uma tetra-hidrotiopiranila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo Ci-s-alquil- tendo um grupo CH2 pelo qual ele é ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel ou ao átomo de enxofre respectivamente.
[0486] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 11".
[0487] (a. 12) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hc pode ser um grupo oxetanila, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade Hç é um grupo oxetanila.
[0488] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 12".
[0489] (a. 13) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi o hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo e / ou Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila mo- nodesóxi ou didesóxi cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi restantes o hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo CH3 sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0490] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 13".
[0491] (a. 14) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi 0 hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo e / ou Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila mo- nodesóxi ou didesóxi cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi restantes 0 hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo Ci-6-alquil- sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0492] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 14".
[0493] (a. 15) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 e matriz I em que Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi o hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo e / ou Hç é ou pode ser um grupo de açúcar de hexanosila mo- nodesóxi ou didesóxi cíclico em que para quaisquer dos grupos hidróxi restantes o hidrogênio opcionalmente pode ser substituído por qualquer outro grupo, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 é um grupo R10-O-C2-6-alquil- sendo ligado na posição alfa ao átomo de oxigênio de anel.
[0494] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 15".
[0495] (a. 16) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada dos aspectos 1 - 17 e cada das modalidades de matriz 0 ou I em que R2 é definido de modo que ele possa compreender um grupo selecionado de (R10)2N- e (R10)2N-Ci-3-alquil-, exceto que neste subgrupo para nenhuma modalidade R2 deve ser (R10)2N- OU (R10)2N-Ci-3-alquil-, enquanto todas as definições restantes de R2 permanecem inalteradas.
[0496] Este subgrupo é denominado "subgrupo a. 16".
b.) subgrupo de modalidades de matriz 0 ou matriz I com respeito a R4/5
[0497] (b.1) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção as modalidades do mesmo correspondem a cada das modalidades de matriz 0 ou matriz I em que R4/5é R4/5 2, pelo qual para as modalidades deste subgrupo
[0498] R4/5.2-2 deve Sjgnjfjcar que R4 e R5, independentemente um do outro, são H- ou flúor.
[0499] Este subgrupo é denominado "subgrupo b.1".
c.) subgrupo de modalidades de matriz I com respeito a R10
[0500] (c.1) Em um subgrupo individual e independente de mo dalidades de acordo com a presente invenção diz respeito a cada modalidade selecionada do grupo de matriz I com R10 sendo definido por Ri0 2, R10-3 ou R10-4: para as modalidades deste subgrupo cada das definições R10-2, R10 3e R10-4 é estendida de modo que R10 também possa ser H, no caso deste R10 ser ligado a um átomo de nitrogênio.
[0501] Este subgrupo é denominado "subgrupo c. 1".
[0502] Será evidente que os subgrupos como definidos sob a.) e b.) dentro desta seção "modalidades adicionais de acordo com a invenção / subgrupo de aspectos 1 - 17 e as modalidades de matriz 0 ou matriz I" correspondem com as modalidades de aspectos 1 - 17 e matriz 0, matriz I respectivamente, pelos quais o escopo de definições específicas é alterado. No caso destas alterações serem limitações, as novas definições podem ser consideradas incluir condições. Portanto estas modalidades são consideradas ser apenas "subgrupos" de aspectos 1 - 17 e as modalidades de matriz 0, matriz I respectivamente.
[0503] Cada modalidade de fórmula geral I definida pelos aspectos 1 - 18 e quaisquer dos elementos de matriz 0, matriz I, ou cada modalidade definida pelos subgrupos a.), b.) ou c.) acima é considerada um aspecto independente e separável da invenção, isto é, um aspecto individual da invenção.
TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS
[0504] Termos não especificamente definidos aqui devem ser fornecidos os significados que seriam dados a eles por uma pessoa versada na técnica levando em consideração a descrição e o contexto. Exemplos incluem que átomos ou substituintes específicos são apresentados com seu código de letra 1 ou 2, como H para hidrogênio, N para nitrogênio, C para carbono, O para oxigênio, S para enxofre e similares. Opcionalmente, porém, não mandatoriamente a letra é seguida por um hífen para indicar uma ligação. Como usado na especificação, a menos que especificado ao contrário, os seguintes termos têm o significado indicado e as seguintes convenções são aderidas a eles.
[0505] Nos grupos, radicais, ou porções definidos abaixo, o número de átomos de carbono é frequentemente especificado precedendo o grupo, por exemplo, Ci-6-alquila significa um grupo alquila ou radical alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Em geral, para grupos compreendendo dois ou mais subgrupos, o último grupo designado é o ponto de ligação de radical, por exemplo, "tioalquila" significa um radical monovalente da fórmula HS-alquil-, Se o termo de um substituinte inicia ou termina com um sinal negativo ou hífen, isto é, -. Este sinal enfatiza o ponto de ligação como no exemplo anteriormente mencionado HS-alquil-, onde a "alquila" é ligada ao grupo do qual o HS-alquil- é um substituinte. A menos que de outra maneira especificado abaixo, definições convencionais de controle de termos e valências de átomo estáveis convencionais são presumidas e obtidas em todas as fórmulas e grupos.
[0506] Em geral, todas as "formas tautoméricas e formas iso- méricas e misturas", quer isômeros geométricos individuais ou isômeros óticos ou misturas racêmicas ou não racêmicas de isômeros, de uma estrutura ou composto químico são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do composto ou estrutura.
[0507] O termo "substituído" como usado aqui explicitamente ou implicitamente, significa que qualquer um ou mais hidrogênio(s) no átomo designado é substituído com um membro do grupo indicado de substituintes, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida. No caso de um substituinte ser ligado por meio de uma ligação dupla, por exemplo, um substituinte oxo, tal substituinte substitui dois átomos de hidrogênio no átomo designado. A substituição deve resultar em um composto estável. "Estável" neste contexto preferivelmente significa um composto que de um ponto de vista farmacêutico é quimicamente e fisicamente suficientemente estável a fim de ser usado como um ingrediente farmacêutico ativo de uma composição farmacêutica.
[0508] Se um substituinte não for definido, ele deve ser hidrogênio.
[0509] Pelo termo "opcionalmente substituído" pretende-se que o grupo correspondente seja substituído ou não. Consequentemente, em cada ocasião onde este termo é usado, a variação não substituída é um aspecto mais pronunciado da invenção, isto é, preferivelmente não existe nenhum tal substituinte opcional.
[0510] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável.
[0511] Como usado aqui, "sal(is) farmaceuticamente aceitá- vel(is)" refere-se a derivados dos compostos descritos em que o composto origem é modificado fazendo-se sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto origem formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exem- pio, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico, e similares; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láti- co, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutâmico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido sulfanílico, ácido 2- acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etano dissulfônico, ácido oxálico, ácido isotiônico, e similares. Como os compostos da presente invenção podem ter ambos, grupos ácidos bem como básicos, aqueles compostos podem, portanto, estar presentes como sais internos também.
[0512] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se a forma de base ou ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos.
[0513] "Profármacos" são considerados compostos que liberam um fármaco origem ativo da presente invenção in vivo quando tal pro- fármaco é administrado a um indivíduo mamífero. Profármacos de acordo com a presente invenção são preparados modificando-se grupos funcionais presentes no composto de uma tal maneira que estas modificações são retransformadas nos grupos funcionais originais sob condições fisiológicas. Profármacos incluem compostos da presente invenção em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila é ligado a qualquer grupo que, quando o profármaco da presente invenção é adminis- trado a um indivíduo mamífero, é retransformado no referido grupo hidroxila, amino, ou sulfidrila livre. Exemplos de profármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de grupos funcionais álcool e amina nos compostos da presente invenção.
[0514] "Metabólitos" são considerados como derivados dos compostos de acordo com a presente invenção que são formados in vivo. Metabólitos ativos são tais metabólitos que causam um efeito farmacológico. Será apreciado que metabólitos dos compostos de acordo com as presentes invenções são submetidos à presente invenção também, em particular metabólitos ativos.
[0515] Alguns dos compostos podem formar "solvatos". Para os propósitos da invenção o termo "solvatos" refere-se àquelas formas dos compostos que formam, no estado sólido ou líquido, um complexo por coordenação com moléculas solventes. Hidratos são uma forma específica de solvatos em que a coordenação ocorre com água. De acordo com a presente invenção, o termo preferivelmente é usado para solvatos sólidos, tais como solvatos amorfos ou mais preferivelmente cristalinos.
[0516] "Arcabouço": O arcabouço dos compostos de acordo com a presente invenção é representado pela seguinte estrutura núcleo, a numeração do qual é indicada em negrito:
Figure img0078
[0517] Será evidente para a pessoa versada na técnica que este arcabouço pode ser descrito por sua forma "enol" tautomérica
Figure img0079
[0518] No contexto da presente invenção ambas representações estruturais do rcabouço devem ser consideradas o objeto da presente invenção, mesmo se apenas um dos dois representativos for apresentado. Acredita-se que para a maioria dos compostos sob condições ambientes e também sob condições que são as condições relevantes para uma composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, o equilíbrio das formas tautoméricas depende do lado da representação de pirazolopirimidin-4-ona. Portanto, todas as modalidades são apresentadas como derivados de pirazolopirimidin-4-ona ou mais precisamente como derivados de pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona.
[0519] "Ligações": Se dentro de uma fórmula química de um sistema de anel ou um grupo definido um substituinte for diretamente ligado a um átomo ou um grupo como "RyR" na fórmula abaixo, isto deve significar que o substituinte é apenas ligado ao átomo correspondente. Se entretanto de outro substituinte como "RxR" uma ligação não for especificamente ligada a um átomo do sistema de anel porém mover-se em direção ao centro do anel ou grupo, isto significa que este substituinte "RxR" pode ser ligado a qualquer átomo significativo do sistema de anel / grupo a menos que relatado de outra maneira.
Figure img0080
[0520] O símbolo de ligação (= sinal negativo) ou o símbolo "- *" (= sinal negativo seguido por um sinal asterisco) representa a ligação através da qual um substituinte é ligado à parte restante correspondente da molécula / arcabouço. Nos casos em que o sinal negativo não parece ser suficientemente claro, um asterisco é adicionado ao símbolo de ligação a fim de determinar o ponto de ligação da referida ligação com a parte principal correspondente da molécula / arcabouço.
[0521] Em geral, a ligação a um dos grupos heterocicloalquila, heterociclila ou heteroarila definidos aqui pode ser executada por meio de um átomo de C ou opcionalmente um átomo de N.
[0522] O termo "arila" usado neste pedido denota um grupo fenila, bifenila, indanila, indenila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila ou naftila, preferivelmente denota um grupo fenila ou naftila, mais preferivelmente um grupo fenila. Esta definição aplica-se ao uso de "arila" em qualquer contexto dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0523] O termo "Ci.n-alquila" denota um grupo hidrocarboneto saturado, ramificado ou não ramificado com 1 a n átomos de C, em que n é uma figura selecionada do grupo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10, preferivelmente do grupo de 2, 3, 4, 5, ou 6, mais preferivelmente do grupo de 2, 3, ou 4. Exemplos de tais grupos incluem metila, etila, n- propila, /so-propila, butila, /so-butila, sec-butila, ferc-butila, n-pentila, /so-pentila, neo-pentila, ferc-pentila, n-hexila, /so-hexila etc. Como será evidente a partir do contexto, tal grupo Ci.n-alquila opcionalmente pode ser substituído.
[0524] Esta definição aplica-se ao uso de "alquila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0525] Nos casos em que o termo "Ci-n-alquila" é usado no meio de dois outros grupos / substituintes, como por exemplo em "Ci.n- cicloalquil-Ci-n-alquil-O-", isto significa que a porção "Ci-n-alquila" liga com ponte os referidos dois outros grupos. No presente exemplo ela liga com ponte a Ci-n-cicloalquila com o oxigênio como em "ciclo- propil-metil-óxi-". Será evidente que em tais casos "Ci-n-alquila" tem o significado de um espaçador "Ci-n-alquileno" como metileno, etileno etc. Os grupos que são ligados com ponte por "Ci-n-alquila" podem ser ligados a "Ci-n-alquila" em qualquer posição do mesmo. Preferivelmente o grupo à direita é localizado na extremidade à direita distal do grupo alquila e o grupo à esquerda no lado à esquerda distal do grupo alquila. O mesmo aplica-se a outros substituintes.
[0526] O termo "C2-n-alquenila" denota um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado com 2 a n átomos de C e pelo menos um grupo C=C (isto é, ligação dupla carbono - carbono), em que n preferivelmente tem um valor selecionado do grupo de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8, mais preferivelmente 3, 4, 5, ou 6, mais preferivelmente 3 ou 4. Exemplos de tais grupos incluem etenila, 1-propenila, 2-propenila, iso- propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-1-propenila, 1- pentenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 3-metil-2-butenila, 1- hexenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila etc. Como será evidente a partir do contexto, tal grupo C2-n-alquenila opcionalmente pode ser substituído.
[0527] Esta definição aplica-se ao uso de "alquenila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição se nenhuma outra definição.
[0528] Nos casos em que o termo "C2-n-alquenila" é usado no meio de dois outros grupos / substituintes, a definição análoga como para Ci-n-alquila aplica-se.
[0529] O termo "C2-n-alquinila" denota um grupo hidrocarboneto ramificado ou não ramificado com 2 a n átomos de C e pelo menos um grupo C=C (isto é, uma ligação tripla carbono-carbono), em que n preferivelmente tem um valor selecionado do grupo de 3, 4, 5, 6, 7, ou 8, mais preferivelmente 3, 4, 5, ou 6, mais preferivelmente 3 ou 4. Exemplos de tais grupos incluem etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1 -butinila, 2- butinila, 3-butinila, 1-pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1- hexinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 5-hexinila etc. Como será evidente a partir do contexto, tal grupo Cz-n-alquinila opcionalmente pode ser substituído.
[0530] Esta definição aplica-se ao uso de "alquinila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0531] Nos casos em que o termo "C2-n-alquinila" é usado no meio de dois outros grupos / substituintes, a definição análoga como para Ci-n-alquila aplica-se.
[0532] O termo "C3-n-cicloalquila" denota um grupo monocíclico saturado com 3 a n átomos de C de anel, n preferivelmente tem um valor de 4 a 8 (= 4, 5, 6, 7, ou 8), mais preferivelmente 4 a 7, mais preferivelmente tal Cs-n-cicloalquila é 5 ou 6 membros. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila etc.. Esta definição aplica-se à "cicloalquila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0533] O termo "halogênio" denota um átomo selecionado entre F, Cl, Br, e I.
[0534] O termo "heteroarila" usado neste pedido denota um sistema de anel aromático heterocíclico, mono- ou bicíclico que inclui dentro do sistema de anel propriamente dito além de pelo menos um átomo de C um ou mais heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, O, e/ou S. Um sistema de anel monocíclico preferivelmente consiste em 5 a 6 membros de anel, um sistema de anel bicíclico preferivelmente consiste em 8 a 10 membros de anel. Preferidas são heteroarilas com até 3 heteroátomos, mais preferido até 2 heteroátomos, mais preferido com 1 heteroátomo. #114 Heteroátomo preferido é N. Exemplos de tais porções são benzimidazolila, benzisoxazolila, benzo[1,4]-oxazinila, benzoxazol-2-onila, benzofuranila, benzoisoti- azolila, 1,3-benzodioxolila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotieni- la, benzoxadiazolila, benzoxazolila, cromanila, cromenila, cromonila, cinolinila, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxinila, 2,3-diidrobenzofuranila, 3,4- diidrobenzo[1,4]oxazinila, 2,3-diidroindolila, 1,3-diidroisobenzofuranila, 2,3-diidroisoindolila, 6,7-diidropirrolizinila, diidroquinolin-2-onila, diidro- quinolin-4-onila, furanila, imidazo[1,2-a]pirazinila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazolila, imidazopiridila, imidazo[4,5-d]tiazolila, indazolila, indolizini- la, indolila, isobenzofuranila, isobenzotienila, isocromanila, isocromeni- la, isoindolila, isoquinolin-2-onila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, naftiridinila, 1,2,4-oxadiazoila, 1,3,4-oxadiazoila, 1,2,5-oxadiazoila, oxazolopiridila, oxazolila, 2-oxo-2,3-diidrobenzimidazolila, 2-oxo-2,3- diidroindolila, 1-oxoindanila, ftalazinila, pteridinila, purinila, pirazinila, pirazolo[1,5-a]piridila, pirazolo[1,5-a]pirimidinila, pirazolila, piridazinila, piridopirimidinila, piridila (piridinila), piridil-ZV-óxido, pirimidinila, pirimi- dopirimidinila, pirrolopiridila, pirrolopirimidinila, pirrolila, quinazolinila, quinolin-4-onila, quinolinila, quinoxalinila, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolinila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila, tetrazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,3,4- tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, tiazolila, tieno[2,3-c/]imidazolila, tieno[3,2- £>]pirrolila, tieno[3,2-b]tiofenila, tienila, triazinila, ou triazolila.
[0535] Grupos heteroarila preferidos são furanila, isoxazolila, pirazolila, piridila, pirimidinila, tienila, e tiazolila.
[0536] Grupos heteroarila mais preferidos são oxadiazolila, triazolila, pirazolila, furanila, e piridila, mais preferidos são pirazolila e piridila.
[0537] A definição pirazol inclui os isômeros 1H-, 3H- e 4H-pirazol. Preferivelmente pirazolila denota 1 H-pirazolila.
[0538] A definição imidazol inclui os isômeros 1H-, 2H- e 4H- imidazol. Uma definição preferida de imidazolila é 1H-imidazolila.
[0539] A definição triazol inclui os isômeros 1H-, 3H- e 4H-[1,2,4]- triazol bem como 1H-, 2H- e 4H-[1,2,3]-triazol. A definição triazolila portanto inclui 1 H-[1,2,4]-triazol-1-, -3- e -5-ila, 3H-[1,2,4]-triazol-3- e - 5-ila, 4H-[1,2,4]-triazol-3-, -4- e -5-ila, 1 H-[1,2,3]-triazol-1 -, -4- e -5-ila, 2H-[1,2,3]-triazol-2-, -4- e -5-ila bem como 4H-[1,2,3]-triazol-4- e -5-ila.
[0540] O termo tetrazol inclui os isômeros 1H-, 2H- e 5H-tetrazol. A definição tetrazolila portanto inclui 1H-tetrazol-1- e -5-ila, 2H-tetrazol-2- e -5-ila e 5H-tetrazol-5-ila.
[0541] A definição indol inclui os isômeros 1H- e 3H-indol. O termo indolila preferivelmente denota 1 H-indol-1 -ila.
[0542] O termo isoindol inclui os isômeros 1H- e 2H-isoindol.
[0543] Esta definição aplica-se a "heteroarila" em qualquer con texto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0544] O termo "N-ligado-piridina-2-ona" usado neste pedido denota:
Figure img0081
[0545] O termo "heterocicloalquila" dentro do contexto da presente invenção denota um sistema de anel de 3 a 8 membros, preferivelmente 5-, 6- ou 7 membros saturado ou um sistema de anel bicíclico de 5 a 12 membros, que inclui 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, selecionados de N, O, e/ou S. Preferidos são 1, 2, ou 3 heteroátomos.
[0546] O número preferido de átomos de carbono é 3 a 7 com 1,2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados de N, O, e/ou S. Tais grupos heterocicloalquila são consignados como C3-7-heterocicloalquila.
[0547] Preferidos são anéis heterocicloalquila saturados com 5, 6, ou 7 átomos de anel, dos quais 1 ou 2 são heteroátomos e os restantes são átomos de C.
[0548] Em qualquer caso que substituintes de C3- 7-heterocicloalquil- são mencionados, as modalidades preferidas dos mesmos são ciclos de 5-, 6-, ou 7 membros, mais preferivelmente monociclos. Eles incluem 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos, selecionados de N, O, e/ou S, pelos quais 1 ou 2 tais heteroátomos são preferidos, mais preferivelmente 1 tal heteroátomo.
[0549] Exemplo preferido para heterocicloalquila inclui grupo mor- folinila, piperidinila, piperazinila, tiomorfolinila, oxatianila, ditianila, dioxanila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, dioxolanila, oxatiolanila, imi- dazolidinila, tetra-hidropiranila, pirrolinila, tetra-hidrotienila, oxazolidini- la, homopiperazinila, homopiperidinila, homomorfolinila, homotiomorfo- linila, azetidinila, 1,3-diazaciclo-hexanila ou pirazolidinila.
[0550] Esta definição aplica-se a "heterocicloalquila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição específica.
[0551] O termo "heterociclila" especificamente é usado para definir o grupo Hc na fórmula I e fórmulas que são derivadas da mesma e portanto será independentemente usado da definição de "heterocicloalquila". Entretanto, as definições para "heterocicloalquila" devem ser compreendidas dentro da definição para "heterociclila". Hç é um grupo que é ou pelo menos compreende um grupo heterocicloalquila não aromático que é ligado ao arcabouço.
[0552] Dentro do contexto da presente invenção e como usado aqui, especificamente dentro do contexto de Hç, "heterociclila" significa um sistema de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico não aromático, pelo qual os membros de anel são átomos de carbono e pelo menos um, preferivelmente um a três heteroátomo(s) selecionados do grupo de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, o enxofre sendo parte do grupo —S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2. Tal sistema de anel pode também ser ligado com ponte. Tais sistemas também serão denominados sistema de anel heteromonocíclico, heterobicíclico, ou heterotricíclico dentro do presente contexto.
[0553] Este grupo heterociclila pode ser saturado ou parcialmente insaturado, pelo qual nos sistemas com mais do que um sistema de anel, pelo menos um deles é não aromático. Este pelo menos um sistema de anel não aromático compreende o referido pelo menos um heteroátomo.
[0554] Este grupo heterociclila pode ser ligado ao arcabouço de mais do que uma maneira. Se nenhuma disposição de ligação particular for especificada, então todas as disposições possíveis são pretendidas. Por exemplo, o termo "tetra-hidropiranila" inclui 2-, 3-, ou 4- tetra-hidropiranila e similares. Nos casos com mais do que um sistema de anel, a ligação ao arcabouço é por meio de pelo menos um átomo de anel do sistema de anel não aromático compreendendo pelo menos um heteroátomo. Preferivelmente este grupo heterociclila é ligado ao arcabouço por meio de um átomo de nitrogênio ou um dos átomos de carbono saturados no referido sistema de anel. Mais preferivelmente ele é ligado ao arcabouço por meio de um átomo de carbono do sistema de anel heterocíclico não aromático.
[0555] Tal grupo heterociclila pode ser fundido, respectivamente anelado, com uma cicloalquila, outro grupo heterocíclico, um sistema de anel aromático, tal como fenila ou pode ser parte de um sistema espirocíclico. Em um sistema fundido ou anelado, os dois sistemas de anel compartilham uma ligação entre dois átomos de anel adjacentes. Na variação espiro, os dois sistemas de anel têm um átomo de anel em comum.
[0556] Os sistemas de anel monoeterocíclicos dentro desta definição são sistemas de anel monocíclicos não aromáticos, em que pelo menos um, preferivelmente um a três, dos átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, o enxofre sendo parte do grupo - S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2 compreendendo preferivelmente 4 a 8 átomos de anel. Dentro deste contexto, preferidos são anéis heterocíclicos saturados ou pelo menos parcialmente insaturados, de 5-, 6- ou 7 membros.
[0557] Os sistemas de anel heterobicíclicos dentro desta definição são sistemas de anel bicíclicos com pelo menos um, preferivelmente um a três, dos átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, o enxofre sendo parte do grupo - S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2; o sistema de anel tem pelo menos um anel não aromático, que compreende o referido pelo menos um heteroátomo, e o sistema de anel bicíclico compreende preferivelmente 7 a 12 átomos de anel. Dentro deste contexto, preferidos são anéis heterocíclicos saturados ou pelo menos parcialmente insaturados, de 8-, 9- ou 10 membros.
[0558] Os sistemas de anel heterotricíclicos dentro desta definição são sistemas tricíclicos de monociclos anelados, em que pelo menos um, preferivelmente um a três, dos átomos de carbono foram substituídos com um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, o enxofre sendo parte do grupo - S(O)r - com r sendo 0, 1 ou 2; o sistema de anel tem pelo menos um anel não aromático, que compreende o referido pelo menos um heteroátomo, e o sistema de anel tricíclico compreende preferivelmente 7 a 14 átomos de anel.
[0559] Pelo termo sistema espirocíclico como mencionado dentro desta definição, pretende-se preferivelmente anéis espirocíclicos, de 5 a 10 membros que podem opcionalmente conter 1, 2 ou 3 heteroátomos, selecionados entre oxigênio, enxofre, e nitrogênio. Tais sistemas opcionalmente podem ser anelados com um sistema de anel aromático tal como fenila.
[0560] A ordem de preferência de sistemas de anel heterocíclicos é: sistemas de anel monocíclicos são mais preferidos do que sistemas de anel bicíclicos, os quais são mais preferidos do que sistemas de anel tricíclicos.
[0561] Exemplos para tais grupos Hc heterocíclicos de acordo com a presente invenção são os seguintes grupos:
Figure img0082
Figure img0083
[0562] , em que -* representa a ligação pela qual o referido grupo é ligado ao átomo de nitrogênio do arcabouço, que é numerado como 1.
[0563] A definição acima aplica-se a "heterociclila" em qualquer contexto razoável dentro da presente descrição na ausência de uma outra definição.
[0564] O termo "oxo" denota um átomo de oxigênio como substituinte que é ligado por uma ligação dupla, preferivelmente ele é ligado a um átomo de C. No caso de oxo ser usado como um substituinte, o oxo substitui dois átomos de hidrogênio do átomo correspondente do composto não substituído.
[0565] Os seguintes esquemas devem ilustrar um processo para fabricar os compostos da presente invenção por meio de exemplo:
Figure img0084
Esquema 1
[0566] Esquema 1: Em uma primeira etapa 2-etoximetileno- malononitrila é condensado com hidrazinas mono-substituídas por aquecimento em um solvente apropriado como etanol na presença de uma base (por exemplo trietilamina) para formar 5-amino-1H-pirazol-4- carbonitrilas. Estes compostos são convertidos em uma segunda etapa nas amidas correspondentes, por exemplo por tratamento de uma solução etanólica com amónia (25 % em água) e peróxido de hidrogênio (35 % em água). Em uma terceira etapa, o aquecimento com ésteres carboxílicos sob condições básicas (por exemplo hidreto de sódio em etanol) ou ácidos carboxílicos com um reagente de ativação (por exemplo ácido polifosfórico) resulta em pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-onas como produtos finais [conforme, por exemplo, A. Miyashita e outros, Heterocycles 1990, 37, 1309ff],
[0567] Os esquemas 2 e 3 ilustram métodos alternativos para preparar os compostos finais: nestes métodos de fabricação exemplificados amidas de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico são condensa- das em uma primeira etapa com um derivado de éster apropriado seguido em uma segunda etapa por alquilação com eletrófilos adequados. Esquema 2
Figure img0085
Esquema 3
Figure img0086
[0568] O esquema 4 ilustra métodos alternativos para preparar os compostos finais: nos métodos de fabricação exemplificados amidas de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico são condensadas em uma primeira etapa com derivados de éster de ácido (2-bromo-fenil)-acético seguido em uma segunda etapa por substituição do átomo de bromo por um resíduo aromático ou heteroaromático por exemplo usando condições de reação tipo Suzuki ou Ullmann. Esquema 4
Figure img0087
[0569] O esquema 5 ilustra um método alternativo para preparar os compostos finais: no método de fabricação exemplificado amidas de ácido 5-amino-1H-pirazol-4-carboxílico são condensadas em uma primeira etapa com derivados de éster de ácido (2-ciano-fenil)-acético seguido em uma segunda etapa por transformação do grupo nitrila em um grupo heteroaromático de 5 membros. Esquema 5
Figure img0088
[0570] Outros processos alternativos para preparar pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-onas são conhecidos na técnica e podem igualmente ser empregados para sintetizar os compostos da invenção (vide, por exemplo: P. Schmidt e outros, Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.).
[0571] Os derivados de hidrazina monossubstituídos, que são usados na etapa 1 do esquema 1 podem ser preparados por deslocamento nucleofílico do derivado de mesilato correspondente (esquema 6) ou por redução do intermediário hidrazona como representado no esquema 7 [conforme, por exemplo, J.W. Timberlake e outros, "Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups"; Patai,S.,Ed.; 1975, Capítulo 4\ S. C. Hung e outros, Journal of organics Chemistry 1981, 46, 5413-5414], Esquema 6
Figure img0089
Esquema 7
Figure img0090
[0572] Outra informação também pode ser encontrada em W004099210 (em particular página 9, último parágrafo à página 14, linha 8, incorporado por referência).
[0573] Os compostos da invenção mostram uma faixa valiosa de efeitos farmacológicos que não poderiam ter sido preditos. Eles são caracterizados em particular por inibição de PDE9A.
[0574] Preferivelmente os compostos de acordo com a presente invenção mostram um perfil de alta seletividade em vista de inibição ou modulação de membros específicos dentro da família de PDE9 ou ou- tras famílias de PDE, com uma preferência clara (seletividade) em direção à inibição de PDE9A.
[0575] Os compostos da presente invenção são supostos mostrar um perfil de segurança favorável.
MÉTODO DE TRATAMENTO
[0576] A presente invenção refere-se a compostos, que são considerados inibidores eficazes e seletivos de fosfodiesterase 9A e podem ser usados para o desenvolvimento de medicamentos. Tais medicamentos devem preferivelmente ser usados para o tratamento de doenças em que a inibição de PDE9A pode desenvolver um efeito terapêutico, profilático ou modificador de doença. Preferivelmente os medicamentos devem ser usados para melhorar a percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória, como aqueles que ocorrem em particular em situações/doenças/síndromes tais como comprometimento cognitivo brando, comprometimentos de aprendizado e memória associados à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral), demência pós-traumática, comprometimentos de concentração gerais, comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doença de Alzheimer, demência do corpo de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticoba- sal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência de HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff.
[0577] Outro aspecto da presente invenção diz respeito ao tratamento de uma doença que é acessível por modulação de PDE9A, em particular distúrbios do sono como insônia ou narcolepsia, distúrbio bipolar, síndrome metabólica, obesidade, diabetes melito, incluindo diabetes tipo 1 ou tipo 2, hiperglicemia, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada, ou uma doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esquelético, coração, pulmão, timo ou baço.
[0578] Desse modo o aspecto médico da presente invenção pode ser resumido pelo fato de que é considerado que um composto de acordo com quaisquer das modalidades gênios da invenção como delineado aqui, em particular o composto de acordo com a fórmula I como definido por cada um dos aspectos 1 a 17, cada dos elemen- tos/modalidades de matriz 0 ou matriz I ou um composto selecionado do grupo dos compostos finais exemplificados (vide aspecto 18 ou modalidades exemplares do capítulo) é usado como um medicamento.
[0579] Um tal medicamento preferivelmente é para o tratamento de uma doença do CNS.
[0580] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença do CNS, o tratamento da qual é acessível pela inibição de PDE9.
[0581] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de uma doença que é acessível pela inibição de PDE9.
[0582] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento, melhora e / ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado à percepção, concentração, cognição, aprendizado ou memória.
[0583] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento, melhora e / ou prevenção de comprometimento cognitivo sendo relacionado a comprometimentos de aprendizado e memória associados à idade, perdas de memória associadas à idade, demência vascular, trauma craniocerebral, acidente vascular cerebral, demência que ocorre após acidentes vasculares cerebrais (demência pós-acidente vascular cerebral), demência pós-traumática, comprometimentos de concentração gerais, comprometimentos de concentração em crianças com problemas de aprendizado e memória, doença de Alzheimer, demência do corpo de Lewy, demência com degeneração dos lobos frontais, incluindo síndrome de Pick, doença de Parkinson, paralisia nuclear progressiva, demência com degeneração corticobasal, esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Huntington, esclerose múltipla, degeneração talâmica, demência de Creutzfeld-Jacob, demência de HIV, esquizofrenia com demência ou psicose de Korsakoff.
[0584] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de doença de Alzheimer.
[0585] Em um uso alternativo, o medicamento é para o tratamento de distúrbios do sono, distúrbio bipolar, síndrome metabólica, obesidade, diabetes melito, hiperglicemia, dislipidemia, tolerância à glicose prejudicada, ou uma doença dos testículos, cérebro, intestino delgado, músculo esquelético, coração, pulmão, timo ou baço.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0586] Medicamentos para administração compreendem um composto de acordo com a presente invenção em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" preten- de-se que se o medicamento for aplicado por meio do regime apropriado adaptado à condição do paciente, a quantidade do referido composto de fórmula (I) seja suficiente para eficazmente tratar, prevenir ou desacelerar a progressão da doença correspondente, ou de outra maneira melhorar o estado de um paciente sofrendo de uma tal doença. Pode ser o caso de que a "quantidade terapeuticamente eficaz" em uma monoterapia diferirá da "quantidade terapeuticamente eficaz" em uma terapia de combinação com outro medicamento.
[0587] A faixa de dose dos compostos de fórmula geral (I) aplicável por dia é habitualmente de 0,1 a 5000 mg, preferivelmente 0,1 a 1000 mg, preferivelmente de 2 a 500 mg, mais preferivelmente de 5 a 250 mg, mais preferivelmente de 10 a 100 mg. Uma unidade de dosagem (por exemplo um comprimido) preferivelmente contém entre 2 e 250 mg, particularmente preferivelmente entre 10 e 100 mg dos compostos de acordo com a invenção.
[0588] A verdadeira quantidade farmaceuticamente eficaz ou dosagem terapêutica de fato dependerá de fatores conhecidos por aqueles versados na técnica tal como idade, peso, gênero ou outra condição do paciente, rotina de administração, severidade da doença, e similares.
[0589] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados por rotina oral, parenteral (intravenosa, intramuscular etc.), intranasal, sublingual, inalativa, intratecal, tópica ou retal. Preparações adequadas para administrar os compostos de acordo com a presente invenção incluem por exemplo emplastros, comprimidos, cápsulas, pílulas, péletes, drágeas, pós, trociscos, supositórios, preparações líquidas tais como soluções, suspensões, emulsões, gotas, xaropes, elixires, ou preparações gasosas tais como aerosóis, sprays e similares. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve ser na faixa de 0,05 a 90 % em peso, preferivelmente 0,1 a 50 % em peso da composição como um todo. Comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo diluentes inertes tal como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tal como amido ou gelatina, lubrificantes tal como estearato de magnésio ou talco e/ou agentes para retardar a liberação, tal como carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem também compreender diversas camadas.
[0590] Comprimidos revestidos podem ser preparados consequentemente revestindo-se núcleos produzidos analogamente aos compri- midos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo colidona ou goma-laca, goma arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter liberação retardada ou prevenir incompatibilidades o núcleo pode também consistir em várias camadas. Similarmente o revestimento de comprimido pode consistir em várias camadas para obter liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[0591] Xaropes ou elixires contendo as substâncias ativas ou combinações das mesmas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo um aromatizante tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes tal como carboximetil celulose de sódio, agentes umectantes tais como, por exemplo, produtos de condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou preservativos tais como p-hidroxibenzoatos.
[0592] Soluções são preparadas da maneira usual, por exemplo com a adição de agentes isotônicos, preservativos tais como p- hidroxibenzoatos ou estabilizantes tais como sais de metal de álcali de ácido etilenodiaminatetra-acético, opcionalmente usando emulsifican- tes e/ou dispersantes, enquanto se água for usada como diluente, por exemplo, solventes orgânicos poderão opcionalmente ser usados como solubilizantes ou auxiliares de dissolução, e as soluções podem ser transferidas em frasconetes de injeção ou ampolas ou frascos de infusão.
[0593] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem por exemplo ser preparadas misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes tal como lactose ou sorbitol e empacotando-as em cápsulas de gelatina.
[0594] Supositórios adequados podem ser feitos por exemplo mis- turando-se com veículos fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.
[0595] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo óleo de amendoim ou sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo etanol ou glicerol), veículos tais como por exemplo pós minerais naturais (por exemplo caulins, argilas, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo açúcar de cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo lignina, líquidos de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de laurila de sódio).
[0596] Para uso oral os comprimidos podem obviamente conter, além dos veículos especificados, aditivos tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio juntamente com várias substâncias adicionais tais como amido, preferivelmente amido de batata, gelatina e similares. Lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco podem também ser usados para produzir os comprimidos. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou colo- rantes além dos excipientes mencionados acima.
[0597] A dosagem dos compostos de acordo com a invenção é naturalmente altamente dependente do método de administração e da enfermidade que está sendo tratada. Quando administrados por inalação, os compostos de fórmula (I) são caracterizados por uma alta potência mesmo em doses na faixa de micrograma. Os compostos de fórmula (I) podem também ser usados eficazmente acima da faixa de micrograma. A dosagem pode então ser na faixa de grama, por exemplo.
COMBINAÇÕES COM OUTRAS SUBSTÂNCIAS ATIVAS
[0598] Em outro aspecto a presente invenção refere-se às formulações farmacêuticas mencionadas acima como tais que são caracterizadas pelo fato de que elas contêm um composto de acordo com a presente invenção.
[0599] Um outro aspecto da presente invenção refere-se a uma combinação de cada dos compostos da presente invenção, preferivelmente pelo menos um composto de acordo com a presente invenção com outro composto selecionado do grupo de por exemplo inibidores de beta-secretase; inibidores de gama-secretase; moduladores de gama-secretase; inibidores de agregação amiloide tal como por exemplo alzhemed; substâncias modificadoras de doença e/ou neuroprote- toras de ação direta ou indireta; antioxidantes, tal como por exemplo vitamina E, ginko biloba ou ginkolide', substâncias anti-inflamatórias, tais como por exemplo inibidores de Cox, NSAIDs adicionalmente ou exclusivamente tendo propriedades de redução de Aβ; inibidores de HMG-CoA redutase, tais como estatinas; inibidores de acetilcolina esterase, tais como donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina; antagonistas de receptor NMDA tal como por exemplo memantina; agonistas de receptor AMPA; moduladores positivos de receptor AMPA, inibidores de recaptação de receptor de monoamina - AMPcinas; substâncias que modulam a concentração ou liberação de neurotransmis- sores; substâncias que induzem a secreção de hormônio de crescimento tal como mesilato de ibutamoreno e capromorelina; antagonistas ou agonistas inversos de receptor CB-1; antibióticos tal como mi- nociclina ou rifampicina; inibidores de PDE1, PDE2, PDE4, PDE5 e / ou PDE10, agonistas inversos de receptor GABAA; antagonistas de receptor GABAA; agonistas ou agonistas parciais de receptor nicotíni- co; agonistas ou agonistas parciais de receptor nicotínico alfa4beta2; agonistas ou agonistas parciais de receptor nicotínico alfa7; antagonistas de receptor de histamina H3; agonistas ou agonistas parciais de receptor 5-HT4; antagonistas de receptor 5-HT6; antagonistas de al- fa2-adrenorreceptor, antagonistas de cálcio; agonistas ou moduladores positivos de receptor muscarinico M1; antagonistas de receptor mus- carinico M2; antagonistas de receptor muscarinico M4; moduladores positivos de receptor de glutamato metabotrópico 5; antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico 2, e outras substâncias que modulam receptores ou enzimas de uma maneira de modo que a eficácia e/ou segurança dos compostos de acordo com a invenção seja aumentada e/ou efeitos colaterais indesejáveis sejam reduzidos.
[0600] Esta invenção também refere-se às composições farmacêuticas contendo uma ou mais, preferivelmente uma substância ativa, que é selecionada dos compostos de acordo com a invenção e/ou os sais correspondentes, bem como uma ou mais, preferivelmente uma substância ativa selecionada entre alzhemed, vitamina E, ginkolide, donepezil, rivastigmina, tacrina, galantamina, memantina, mesilato de ibutamoreno, capromorelina, minociclina e/ou rifampicina, opcionalmente juntamente com um ou mais veículos e/ou diluentes inertes.
[0601] Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados em combinação com imunoterapias tal como por exemplo imunização ativa com Abeta ou partes da mesma ou imunização passiva com anticorpos anti-Abeta humanizados ou fragmentos de anticorpo ou nanocorpos para o tratamento das doenças e condições mencionadas acima.
[0602] As combinações de acordo com a presente invenção podem ser fornecidas simultaneamente em uma e na mesma forma de dosagem, isto é, em forma de uma preparação de combinação, por exemplo os dois componentes podem ser incorporados em um comprimido, por exemplo em diferentes camadas do referido comprimido. A combinação pode ser também fornecida separadamente, em forma de uma combinação livre, isto é, os compostos da presente invenção são fornecidos em uma forma de dosagem e um ou mais dos parceiros de combinação mencionados acima são fornecidos em outra forma de dosagem. Estas duas formas de dosagem podem ser formas de dosagem iguais, por exemplo uma coadministração de dois comprimidos, um contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da presente invenção e um contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do parceiro de combinação mencionado acima. É também possível combinar diferentes formas de administração, se desejado. Qualquer tipo de formas de administração adequadas pode ser fornecido.
[0603] O composto de acordo com a invenção, ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, em combinação com outra substância ativa pode ser usado simultaneamente ou em momentos escalonados, porém particularmente momentos próximos entre si. Se administrado simultaneamente, as duas substâncias ativas são administradas ao paciente juntas; se administrado em momentos escalonados as duas substâncias ativas são administradas ao paciente sucessivamente dentro de um período de menos do que ou igual a 12, particularmente menos do que ou igual a 6 horas.
[0604] As formas de administração ou dosagem não são limitadas, na estrutura da presente invenção qualquer forma de dosagem adequada pode ser usada. Exemplarmente as formas de dosagem podem ser selecionadas de preparações sólidas tais como emplastros, comprimidos, cápsulas, pílulas, péletes, drágeas, pós, trociscos, supositórios, preparações líquidas tais como soluções, suspensões, emulsões, gotas, xaropes, elixires, ou preparações gasosas tais como aerosóis, sprays e similares.
[0605] As formas de dosagem são vantajosamente formuladas em unidades de dosagem, cada unidade de dosagem sendo adaptada para fornecer uma única dose de cada componente ativo que está pre- sente. Dependendo da rotina de administração e forma de dosagem os ingredientes são selecionados desta maneira.
[0606] A dosagem para os parceiros de combinação mencionados acima é convenientemente 1/5 da dose mais baixa normalmente recomendada até 1/1 da dose normalmente recomendada.
[0607] As formas de dosagem são administradas ao paciente por exemplo 1, 2, 3, ou 4 vezes ao dia dependendo da natureza da formulação. No caso de formulações de liberação retardada ou prolongada ou outras formulações farmacêuticas, o mesmo pode ser aplicado diferentemente (por exemplo uma vez semanalmente ou mensalmente etc.). É preferido que os compostos da invenção sejam administrados três ou menos vezes, mais preferivelmente uma vez ou duas vezes ao dia.
EXEMPLOS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0608] As seguintes formulações farmacêuticas podem ilustrar a presente invenção sem restringir seu escopo:
[0609] Alguns exemplos de formulações serão agora descritos, em que o termo "substância ativa" denota um ou mais compostos de acordo com a invenção incluindo os sais dos mesmos. No caso de uma das combinações acima mencionadas com uma ou mais outras substâncias ativas o termo "substância ativa" também inclui as substâncias ativas adicionais. Exemplo A Comprimidos contendo 100 mg de substância ativa Composição: 1 comprimido contém: substância ativa 100,0 mg lactose 80,0 mg amido de milho 34,0 mg polivinilpirrolidona estearato de magnésio 4,0 mg 2,0 220,0 mg Diâmetro: 10 mm, biplanar, facetado em ambos os lados e entalhado em um lado em um lado. Exemplo B Comprimidos contendo 150 mg de substância ativa Composição: 1 comprimido contém: substância ativa 150,0 mg lactose em pó amido de milho 89,0 mg 40,0 mg sílica coloidal 10,0 mg polivinilpirrolidona estearato de magnésio 10,0 mg 1,0 ma 300,0 mg Diâmetro: 10 mm, plano Exemplo C Cápsulas de gelatina duras contendo 150 mg de subs^nçia_atiya 1 cápsula contém: substância ativa 150,0 mg amido de milho (seco) lactose (em pó) estearato de magnésio aprox. θ°>° aprox. 87,0 mg 3,0 mg aprox. 320,0 mg Cartucho da cápsula: cápsula de gelatina dura de tamanho 1 ■ Exemplo D Supositórios contendo 150 mg de substância ativa 1 supositório contém: substância ativa 150,0 mg polietilenoglicol 1500 polietilenoglicol 6000 monoestearato de sorbitano de polioxietileno 550,0 mg 460,0 mg 840,0 rnfl 2.000,0 mg Exemplo E Ampolas contendo 10 mg de substância ativa Composição: substância ativa 10,0 mg ácido hidroclórico a 0,01 N água duplamente destilada ad Exemplo F Ampolas contendo 50 mg de substância ativa Composição: q.s. 2,0 mL substância ativa 50,0 mg ácido hidroclórico a 0,01 N água duplamente destilada ad q.s. 10,0 mL
[0610] A preparação de quaisquer das formulações acima mencionadas pode ser feita seguindo procedimentos padrões.
ENSAIO BIOLÓGICO
[0611] O efeito in vitro dos compostos da invenção pode ser mostrado com os seguintes ensaios biológicos.
Protocolo de ensaio de PDE9A2:
[0612] O ensaio de atividade enzimática de PDE9A2 foi conduzido como ensaio de proximidade de cintilação (SPA), em geral de acordo com o protocolo do fabricante (Amersham Biosciences, número do produto: TRKQ 7100).
[0613] Como fonte de enzima, lisado (PBS com Triton X-100 a 1 % suplementado com inibidores de protease, detritos celulares removidos por centrifugação a 13.000 rpm durante 30 min) de célula SF 9 expressando a PDE9A2 humana foi usado. A quantidade de proteína to- tal incluída no ensaio variou em infecção e eficácia de produção das células SF9 e estagnou na faixa de 0,1 - 100 ng. Em geral, as condições de ensaio foram como a seguir: • volume de ensaio total: 40 microlitros • quantidade de proteína: 0,1 - 50 ng • concentração de substrato (cGMP): 20 nanomolares; ~1 mCi/l • tempo de incubação: 60 min em temperatura ambi ente • concentração de DMSO final: 0,2 -1 %
[0614] Os ensaios foram conduzidos em formato de 384 cavidades. Os reagentes de teste bem como a enzima e o substrato foram diluídos em tampão de ensaio. O tampão de ensaio continha 50 mM de Tris, 8,3 mM de MgCI2, 1,7 mM de EGTA, BSA a 0,1 %, Tween 20 a 0,05 %; o pH do tampão de ensaio foi ajustado para 7,5. A reação foi interrompida aplicando-se um inibidor específico de PDE9 (por exemplo, compostos de acordo com W004099210) em excesso.
Determinação de % de inibição:
[0615] A atividade do controle positivo (menos o controle negativo = referência) é fixada em 100 % e a atividade na presença do composto teste é expressa relativa a estes 100 %. Dentro desta fixação, uma inibição acima de 100 % pode ser possível devido à natureza da variação do controle positivo dentro do ensaio, entretanto, neste caso o % de inibição reportado foi ajustado para 100 %.
Determinação de ICso:
[0616] ICso pode ser calculada com GraphPadPrism ou outro software apropriado fixando 0 controle positivo como 100 e 0 controle negativo as 0. Para 0 cálculo de IC50, diluições dos composto testes (substratos) devem ser selecionadas e testadas seguindo 0 protocolo acima mencionado.
Dados
[0617] A seguir, dados de % de inibição ilustrarão que os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados para inibir PDE9 e desse modo fornecem propriedades farmacológicas úteis. Os exemplos não são pretendidos ser limitantes. A tabela também fornece valores de ICso. Os valores são apresentados como estando dentro de uma faixa nanomolar (nM), isto é, dentro da faixa de 1 nanomolar a 100 nanomolares ou dentro da faixa de 101 nanomolares a 1200 na- nomolares. O valor de ICso específico está dentro da referida faixa. O número do exemplo refere-se aos exemplos finais como delineado na seção Modalidades exemplares (vide também o aspecto 18 da invenção).
[0618] Todos os dados são medidos de acordo com o procedimento descrito aqui.
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Efeito in vivo\
[0619] O efeito in vivo dos compostos desta invenção pode ser testado no teste Novel Object Recognition de acordo com o procedi- mento de Prickaerts e outro (Neuroscience, 2002, 113, 351-361).
[0620] Para outra informação no que diz respeito à testagem biológica dos compostos da presente invenção veja também Neuropharmacology, 2008, 55, 908-918. FABRICAÇÃO QUÍMICA Abreviações: APCI ionização química de pressão atmosférica DAD detector de disposição de diodo DMSO sulfóxido de dimetila ESI ionização por eletrovaporização (em MS) Exp. exemplo Fp. ponto de fusão h hora(s) HPLC cromatografia líquida de desempenho elevado HPLC-MS cromatografia líquida de desempenho elevado acoplada com detecção espectro métrica de massa GC-MS cromatografia de gás com detecção espectrométrica de massa MPLC cromatografia líquida de pressão média mL mililitro pL microlitro min minutos MS espectroscopia de massa racem. racêmica rt temperatura ambiente Rt tempo de retenção (em HPLC) Rf fator de retardo (em TLC) TBTU tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio TFA ácido trifluoroacético TLC cromatografia de camada fina Métodos de LC-MS: Método A Instrumento: HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, LCQduo Ion trap.; coluna: Sunryse MS-C18, 5 um, 4,6x100 mm; eluen- te A: água + 20 mM de formiato de amónio; eluente B: acetonitrila + 20 mM de formiato de amónio; gradiente: A/B (95:5) durante 1 min, em seguida para A/B (5:95) em 7 min durante 1,5 min; taxa de fluxo: 0.85 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: ESI Método 1
[0621] Aparato de MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato de HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector de dispositivo de diodo Waters 2996; coluna: Varian Microsorb 100 C18, 30 x 4,6 mm, 3,0 pm; eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B -> 0,18 min 5 % de B -> 2,0 min 98 % de B -> 2,2 min 98 % de B -> 2,3 min 5 % de B -> 2,5 min 5 % de B; taxa de fluxo: 3,5 mL/min; detecção de UV: 210-380 nm.
Método 2
[0622] Aparato de MS tipo: Waters Micromass ZQ; aparato de HPLC tipo: Waters Alliance 2695, detector de dispositivo de diodo Waters 2996; coluna: Merck Chromolith Performance RP18e, 100 x 1 mm; eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila; gradiente: 0,0 min 5 % de B -> 0,2 min 5 % de B -> 1,6 min 98 % de B —> 1,9 min 98 % de B -> 2,0 min 5 % de B -> 2,2 min 5 % de B; taxa de fluxo: 3,5 mL/min; detecção de UV: 210-380 nm.
Método 1D
[0623] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Sunryse MS-C18, 5 um, 4,6 x 100 mm; eluente A: 90 % de água +10 % de acetonitrila + 10 mM de formiato de amónio; eluente B: 90 % de acetonitrila + 10 % de água + 10 mM de formiato de amónio; gradiente: A (100) durante 1 min, em seguida para B (100) em 7 min durante 1 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: APCI.
Método 1E
[0624] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Symmetry C8, 5 pm, 3 x 150 mm; elu- ente A: 90 % de água + 10 % de acetonitrila + 10 mM de formiato de amónio; eluente B: 90 % de acetonitrila + 10 % de H2O + 10 mM de formiato de amónio; gradiente: A (100) durante 1,5 min, em seguida para B (100) em 10 min durante 1,5 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: APCI
Método 1E fusão
[0625] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Fusão-RP80A, 4 pm, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90 % de água + 10 % de acetonitrila + 10 mM de formiato de amónio; eluente B: 90 % de acetonitrila + 10 % de H2O + 10 mM de formiato de amónio; gradiente: A (100 %) durante 1,5 min, em seguida para B (100 %) em 10 min durante 1,5 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: APCI
Método 1E hidro
[0626] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole; coluna: Synergi Hidro-RP80A, 4 pm, 4,60 x 100 mm; eluente A: 90 % de água + 10 % de acetonitrila + 10 mM de formiato de amónio; eluente B: 90 % de acetonitrila + 10 % de H2O + 10 mM de formiato de amónio; gradiente: A (100 %) durante 1,5 min, em seguida para B (100 %) em 10 min durante 1,5 min; taxa de fluxo: 1,2 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: APCI
Método 2F
[0627] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ion trap; coluna: Symmetry-C18, 5 um, 3 x 150 mm; eluente A: 95 % de água + 5 % de acetonitrila + ácido fórmico a 0,1 %; eluente B: 95 % de acetonitrila + 5 % de água + ácido fórmico a 0,1 %; gradiente: A/B (95/5) durante 1,5 min, em seguida para A/B (5/95) em 10 min durante 1,5 min; taxa de fluxo: 1 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: ESI
Método 2L
[0628] Instrumento: HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ion trap;
[0629] coluna: Symmetry Shield, 5 um, 4,6 x 150 mm; eluente A: 90 % de água + 10 % de acetonitrila + ácido fórmico a 0,1 %; eluente B: 90 % de acetonitrila + 10 % de água + ácido fórmico a 0,1 %; taxa de fluxo: 0,85 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: ESI
Método Grad_C8_acidico
[0630] Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; coluna: Xterra MS-C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; eluente A: água + TFA a 0,1 % + 10 % de acetonitrila; eluente B: acetonitrila; gradiente: A/B (80:20), em seguida para A/B (10:90) em 3,25 min durante 0,75 min; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: ESI
Método Grad_C18_acidico
[0631] Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; coluna: Sunfire MS-C18, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; eluente A: água + TFA a 0,1 % + 10 % de acetonitrila; eluente B: acetonitrila; gradiente: A/B (80:20), em seguida para A/B (10:90) em 3,25 min durante 0,75 min; taxa de fluxo:1,3 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de ion: ESI.
Método Grad_90_10_C8_acidico
[0632] Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; coluna: Xterra MS-C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; eluente A: água + TFA a 0,1 % + 10 % de acetonitrila; eluente B: acetonitrila; gradiente: A (100 %), em seguida para A/B (10:90) em 3,25 min durante 0,75 min; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de íon: ESI.
Método Grad_90_10_C18_acídico
[0633] Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole; coluna: Xterra MS-C18, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; eluente A: água + TFA a 0,1 % + 10 % de acetonitrila; eluente B: acetonitrila; gradiente: A (100), em seguida para A/B (10:90) em 3,25 min durante 0,75 min; taxa de fluxo:1,3 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de íon: ESI.
Método Grad_C8_NH4COOH
[0634] Instrumento: HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole. Coluna: Xterra MS-C8, 3,5 pm, 4,6 x 50 mm; eluente A: água + 5 mM de formiato de amónio + 10 % de acetonitrila; eluente B: acetonitrila; gradiente: A 100 %, em seguida para A/B (10:90) em 3,25 min durante 0,75 min; taxa de fluxo: 1,3 mL/min; detecção de UV: 254 nm; fonte de íon: ESI.
Métodos de HPLC quirais
[0635] Instrumento: Agilent 1100. Coluna: Chiralpak AS-H Daicel, 4,6 pm, 4,6 x 250 mm;
[0636] Método Quiral 1: eluente: hexano/etanol 97/3 (isocrático); taxa de fluxo: 1,0 mL/min; detecção de UV: 254 nm.
[0637] Método Quiral 2: eluente: hexano/etanol 98/2 (isocrático); taxa de fluxo: 1,0 mL/min; detecção de UV: 254 nm
[0638] Método Quiral 3: eluente: hexano/etanol 80/20 (isocrático); taxa de fluxo: 1,0 mL/min; detecção de UV: 254 nm
Métodos de GC/MS Método 3A
[0639] Instrumento: GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ quadrupole. Coluna: DB-5MS, 25 m x 0,25 mm x 0,25 pm; gás veículo: hélio, fluxo constante de 1 mL/min; programa do forno: 50°C (mantido durante 1 minuto), para 100°C em 10°C/min, para 200°C em 20°C/min, para 300°C em 30°C/min de eluente, detecção: MSQ de traço, quadrupolo; fonte de íon: faixa de varredura IE: 50-450 u.
Método 3A,1
[0640] Instrumento: GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II single quadrupole. Coluna: DB-5MS UI, 25 m x 0,25 mm x 0,25 pm; gás veículo: hélio, fluxo constante de 1 mL/min; programa do forno: 50°C (mantido durante 1 minuto), para 100°C em 10°C/min, para 200°C em 20°C/min, para 300°C em 30°C/min de eluente, detecção: DSQ de traço, quadrupolo simples. Aquecimento por micro-ondas: Tipos de aparato de micro-ondas: • Discover® CEM instruments, equipado com vasos de 10 e 35 mL; • Tipo de aparato de micro-ondas: Biotage Initiator Sixty.
Comentário geral com referência à apresentação das estruturas
[0641] Alguns compostos têm um ou mais centros quirais. A estrutura representada não necessariamente mostrará todas as possíveis realizações estereoquímicas do composto, porém apenas uma. Entretanto, em tais casos um termo como "mistura cis-racêmica" é representado próximo à estrutura a fim de apontar para as outras opções estereoquímicas.
[0642] Um exemplo é dado no exemplo 7D, abaixo. A fórmula estrutural apresentada é
Figure img0101
[0643] O termo adicionado "cis - mistura racêmica" aponta para a segunda opção estereoquímica:
Figure img0102
[0644] Este princípio aplica-se também a outras estruturas representadas.
Síntese
[0645] A seguir a fabricação de compostos que exemplificam a presente invenção é descrita. No caso do processo de fabricação de um composto específico não ser descrito literalmente, a pessoa versada na técnica encontrará uma descrição de procedimentos análogos dentro destas descrições que ela pode seguir em princípio. Em alguns lugares é dito que os exemplos podem ser preparados em analogia a outro exemplo. Se referência deve ser feita a tal "processo análogo", as condições de reação são aproximadamente iguais, mesmo se relações molares de reagentes e edutos puderem ser ajustadas. Será também evidente que materiais de partida dentro de um processo descrito podem ser variados quimicamente para obter os mesmos resultados, isto é, se uma reação de condensação de um éster for descrita, pelo fato de que o componente alcoólico é um grupo de saída, porém não objeto do produto, este componente alcoólico pode variar sem mudanças significantes do procedimento como tal. Compostos de partida: Exemplo 1ª
Figure img0103
[0646] Uma solução de 70 g (201 mmols) de trifenilfosforano de carbetoximetileno em 300 mL de dietil éter foi resfriada para 0°C e 25 g (198 mmols) de 1,1,1-trifluorobutanona foram adicionados. A solução foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida 70 MPa (700 mbar) e 40°C de temperatura de banho). O resíduo foi purificado por destilação a vácuo 17 MPa (170 mbar) e 130°C de temperatura de banho, fração principal: 95-96°C). 29 g (75 %) do produto foram obtidos como óleo incolor. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,77 min MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+ Exemplo 1AA
Figure img0104
[0647] 400 mg (10,0 mmols) de hidreto de sódio (60 % em óleo mineral) foram suspensos em 10 ml de THF e resfriados para 4°C. Ao mesmo tempo que sendo agitados, uma solução de 1,3 ml (8,99 mmols) de acetato de trimetilfosfono em 10 ml de THF foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 h na mesma temperatura. Após isto, uma solução de 4,4-difluorociclo-hexanona em 10 ml de THF foi adicionada a 0°C. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 14 h. THF e água foram adicionados e o THF evaporado. O resíduo foi diluído com acetato de etila, lavado com água e solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada e evaporado para produzir 1,49 g (95 %) do produto. MS (El): m/z = 190 (M)+
[0648] Os seguintes exemplos 1B, 1C, 1D, 1E, 2A, 2B, 2C e 2D mostram como os ácidos racêmicos ácido 3-trifluorometil-pentanoico e ácido 3-trifluorometil-butírico podem ser transferidos nas duas formas enantioméricas do ácido livre. A resolução pode ser feita por meio de separação de intermediários diastereoméricos. As duas formas enanti-oméricas puras do ácido livre serão chamadas enantiômero A, enantiômero B respectivamente. Os intermediários diastereoméricos correspondentes serão chamados diastereômero A, diastereômero B respectivamente.
[0649] A mesma partícula pode ser aplicada para resolução enan- tiomérica de outras misturas racêmicas se apropriado. Exemplo 1B
Figure img0105
[0650] Uma solução de ácido 3-trifluorometil-pentanoico racêmico (8 g, 47 mmols), TBTU (16,6 g, 52 mmols) e di-isopropiletilamina (24,1 mL, 141 mmols) em dimetilformamida (80 mL) foi agitada a 20°C durante 1h em seguida (S)-(-)-1-feniletilamina (10 g, 82 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 h a 20°C. O solvente foi removido e diclorometano (200 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com ácido cítrico a 10 % em água (200 mL), K2CO3 a 20 % em água (100 mL) e secada sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente forneceu um sólido bruto que foi misturado com metanol (10 mL) e filtrado através de uma almofada de alumina básica ativada. A separação de diastereoisômeros foi obtida por cromatografia rápida sobre SÍO2 eluindo com uma mistura de ciclo-hexano/acetato de etila 85/15. 4,5 g (35,8 %) do composto título foram obtidos como sólido branco. Rf: 0,25 (ciclo-hexano/acetato de etila 85/15, manchado com KMnCU básico) HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,35 min MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+. HPLC quiral (Método Quiral 1): Rt: 5,58 min de: >99 % Exemplo 1C
Figure img0106
4,4 g (34,2 %) de um sólido branco foram obtidos como segundo produto de cromatografia rápida do exemplo 1B. Rf: 0,20 (ciclo-hexano/acetato de etila 85/15, manchado com KMnÜ4 básico) HPLC-MS (Método 1E hidro): Rt: 9,33 min MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+. HPLC quiral (Método Quiral 1): Rt: 6,18 min de: >99 % Exemplo 1D ácido 3-trifluorometil-pentanóico, Enantiômero A
Figure img0107
Enantiômero A
[0651] Uma solução do exemplo 1B (4,6 g, 17 mmols) em dioxano (15 mL) foi tratada com H2SO4 a 70 % em água (25 mL) e refluxada durante 16 h. A mistura foi resfriada, basificada para pH 14 com NaOH a 32 % em água, diluída com água (50 mL) e extraída com diclorome- tano (2 x 200 mL). A solução resultante foi acidificada para pH 1 com HCI a 9 N, extraida com diclorometano (3 x 500 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas. A evaporação do solvente forneceu 2,47 g (86,3 %) de um óleo marrom. Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, manchado com Bromocresol Green) HPLC quiral (Método Quiral 1): Rt 5,58 min ee: >99 % Exemplo 1E Ácido 3-trifluorometil-pentanóico, Enantiômero B
Figure img0108
Enantiômero B
[0652] Em analogia à preparação do exemplo 1 D, o composto título foi obtido usando o exemplo 1C como material de partida. Produção: 80,3 % Rf: 0,66 (diclorometano/metanol 9/1, manchado com Bromocresol Green) HPLC quiral (Método Quiral 1): Rt: 5,08 min ee: >99 % Exemplo 2A 4,4,4-T rifluoro-N-((R)-2-hidróxi-1 -f en i l-eti l)-3-meti l-buti ramida, Diaste reoisômero A
Figure img0109
[0653] Uma solução de ácido 3-(trifluorometil)butírico (10 g, 64 mmols) em dimetilformamida (100mL) foi tratada com cloridrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (14,7 g, 77 mmols), piridina de 4-dimetil-amino (11 g, 89,7 mmols) e (R)-(-)-fenilglicinol (9,9 g, 70,5 mmols). A mistura foi agitada a 20°C durante 16h, em seguida concen- trada para reduzir o volume e tratada com ácido cítrico a 10 % em água (300 mL). A mistura foi extraida com etil éter (2 x 200 mL) e a fase orgânica separada foi lavada com NaHCOs a 10 % (150 mL) e salmoura (150 mL). A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer 13,1 g de um sólido branco bruto.
[0654] A separação dos diastereoisômeros foi obtida por cromatografia rápida sobre SÍO2 eluindo com uma mistura de acetato de eti- la/hexano 6/4. 5,32 g (30,2 %) do composto título foram obtidos como sólido branco. Rf: 0,23 (acetato de etila/hexano 6/4) HPLC-MS (1E hidro): Rt: 6,97 min MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+. Exemplo 2B 4,4,4-T rifluoro-N-((R)-2-hidróxi-1 -f en i l-etil)-3-meti l-buti ramida, Diaste reoisômero B
Figure img0110
[0655] 3,08 g (17,5 %) de um sólido branco foram obtidos como segundo produto de cromatografia rápida do exemplo 2A.
[0656] Rf: 0,16 (acetato de etila/hexano 6/4) HPLC-MS (1E hidro): Rt: 6,92 min MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+. Exemplo 2C, Enantiômero A
Figure img0111
[0657] Uma solução do exemplo 2A (2 g, 7,26 mmols) em tetra- hidrofurano (10 mL) foi tratada com H2SO4 a 70 % em água (10 mL) e refluxada durante 16 h. A mistura foi resfriada, basificada para pH 14 com NaOH a 32 % em água, diluida com água (50 mL) e extraida com diclorometano (2 x 50 mL). A solução resultante foi acidificada para pH 1 com HCI a 9 N, extraida com diclorometano (3 x 50 mL) e as fases orgânicas combinadas foram secadas. A evaporação do solvente forneceu 0,84 g (74,1 %) de um óleo marrom. HPLC-MS (1E hidro): Rt: 1,73 min MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-. HPLC quiral (Método Quiral 2): Rt: 6,92 min ee: 99 % Exemplo 2D, Enantiômero B
Figure img0112
[0658] Em analogia à preparação do exemplo 2C, o composto título foi obtido usando o exemplo 2B como material de partida. Obtido 1,4 g (8,96 mmols). Produção: 82,3 % HPLC-MS (1E hidro): Rt: 1,30 min MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)'. HPLC quiral (Método Quiral 2): Rt: 6,49 min ee: 98,6 % Exemplo 3A Dietil éster de ácido 2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-malônico
Figure img0113
[0659] Uma suspensão de hidreto de sódio a 60 % em óleo mineral (1,65 g, 41 mmols) em dioxano anidroso (36 mL) foi tratada com dietilmalonato (6,3 mL, 41 mmols) a 25°C e aquecida para 60°C duran- te 30 min. Cloreto cuproso (1,63 g, 17 mmols) foi adicionado, a mistura foi aquecida para 80°C e 2-cloro-4-(trifluorometil)-piridina foi adicionado e o aquecimento foi aumentado para 100°C durante 16h.
[0660] Após resfriar para 20°C a mistura foi acidificada com HCI a 37 %, diluída com água (120 mL) e extraída com diclorometano (2 x 60 mL). A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida eluindo com n- hexano/acetato de etila de 95/5 a 60/40. 1,9 g (38 %) foi obtido como um óleo incolor. HPLC-MS (2F): Rt: 12,24 min MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+. Exemplo 4A
[0661] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 5U, usando o ácido correspondente (Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA) como material de partida.
Figure img0114
HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,47 min MS (ESI pos): m/z = 194 (M+H-EtOH) Exemplo 4B
Figure img0115
[0662] 2,0 g (8,6 mmols) do exemplo 4A foram dissolvidos em 40 mL de etanol, Pd (10 % em carvão vegetal) foi adicionado, e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente (2h, 3,51 kg/cm2). A mistura reacional foi filtrada e o resíduo lavado com etanol. O solvente foi evaporado por pressão reduzida, 1,80 g (100 %) do produto foi obtido. HPLC-MS (Método 1): Rt: 0,91 min MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)+ Exemplo 5A Metil éster de ácido 3-trifluorometil-pentanóico, Enantiômero A
Figure img0116
Enantiômero A
[0663] A uma solução agitada do exemplo 1D (250 mg, 1,47 mmol) em diclorometano (10 mL) e metanol (0,25 mL), sob atmosfera de ni-trogênio, trimetilsilildiazometano (solução a 2,0 M em dietil éter) (2,1 mL, 4,19 mmols) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura reacional foi agitada mantendo a temperatura abaixo de 5°C durante 1h. O solvente foi removido (40°C, 2,5 MPa (25 bar)) produzindo 250 mg (75,4 %) de um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. GC (Método 3A): Rt: 3,29 min MS (El): m/z: 165 (M-19)+,155 (M-29)+, 153 (M-31)+
[0664] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 5A, usando os ácidos correspondentes como materiais de partida:
Figure img0117
Figure img0118
Exemplo 5I Metil éster de ácido [2-(1 -acetil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-acético
Figure img0119
[0665] Di-terc-butilazodicarboxilato (305 mg, 1,32 mmol) foi gotejado a uma solução de 1 -(4-hidróxi-piperidin-1 -il)-etanona (259 mg, 1,8 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) sob atmosfera de nitrogênio. Em seguida metil éster de ácido (2-hidróxi-fenil)-acético (200 mg, 1,2 mmol) e trifenilfosfina (347 mg, 1,3 mmol) foram adicionados. A mistura amarela foi agitada a 20°C durante 16h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado em sílica usando mistura de hexano/acetato de etila de polaridade crescente (de 70 % a 100 % de acetato de etila) como eluente para fornecer 195 mg (55,6 %) de um óleo incolor. HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 2,67 min MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+.
[0666] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 5G, usando os alcoóis correspondentes como materiais de partida:
Figure img0120
Figure img0121
Exemplo 5Q Metil éster de ácido (3-metóxi-piridin-2-il)-acético
Figure img0122
[0667] Uma mistura de (3-metóxi-2-piridin-2-il)acetonitrila (400 mg, 2,7 mmols) em 2 mL de metanol e ácido sulfúrico a 96 % (1,8 mL, 32 mmols) foi aquecida em um forno de micro-ondas a 120°C durante 1h. A mistura foi resfriada para 0°C, basificada com NaHCOs sólido, diluída com água (2 mL) e extraída com diclorometano. A fase orgânica separada foi secada e evaporada para fornecer 450 mg (92 %) de um óleo amarelo escuro que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Rt: 1,92 min MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+. Exemplo 5R Etil éster de ácido (4-trifluorometil-piridin-2-il)-acético
Figure img0123
[0668] Uma solução do exemplo 3A (1,0 g, 3,27 mmols) em DMSO anidroso (8 mL) foi tratada com água (60 microL, 3,27 mmols) e cloreto de lítio (347 mg, 8,2 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 16h. Após resfriar para 20°C a mistura foi tratada com salmoura (12 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida eluindo com n-hexano/acetato de etila 8/2. 390 mg (51 %) foram obtidos como um óleo incolor. HPLC-MS (Método 2F): Rt: 11,09 min MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+ Exemplo 5S Etil éster de ácido (6-trifluorometil-piridin-2-il)-acético
Figure img0124
[0669] Uma mistura de carbonato de césio (1,87g, 5,75 mmols) e tri-t-butilfosfina (107 pL, 0,44 mmol) em 1,2-dimetoxietano seco (10 mL) foi tratada com tris-(dibenzilidenoacetona)di-paládio (81 mg, 0,09 mmol), 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina (1 g, 4,42 mmols) e dietilmalo- nato (0,8 mL, 5,3 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi aquecida para 150°C durante 30 min em um forno de micro-ondas. Após resfriar para 20°C a mistura foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio (120 mL) e extraida com etil éter (3 x 80mL). A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer um óleo bruto que foi purificado por cromatografia rápida eluindo com n-hexano/etil éter 6/1. 460 mg (81 %) foram obtidos como um óleo incolor. GC (Método 3A): Rt: 8,28 min MS (El): m/z = 233 (M)+ Exemplo 5T, mistura racêmica
Figure img0125
[0670] 29 g (148 mmols) do exemplo 1A foram combinados com 2 g de Pd/C (10 %) e hidrogenados em temperatura ambiente (6 h, 1,54 kg/cm2). A mistura reacional foi filtrada e lavada com dietil éter. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida ( 50MPa (500 mbar), 40°C de temperatura de banho). 27,6 g (94 %) do produto foram obtidos como um líquido incolor. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,65 min
Figure img0126
Exemplo 5TA
[0671] 1,49 g (95 %, 7,43 mmols) foi dissolvido em 20 ml de etanol e hidrogenado sobre 150 mg de Pd/C (10 %) em pressão atmosférica durante 14 h. A mistura foi filtrada e o solvente removido para produzir 1,27 g (89 %) do produto. Exemplo 5U
Figure img0127
[0672] Uma solução de 15 g (69,8 mmols) de ácido (2-bromo- fenil)-acético em 50 mL de etanol foi resfriada para 0°C e 8 mL (110 mmols) de tionilcloreto foram adicionados gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante a noite. Após resfriar para a temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com acetato de etila e filtrado sobre 30 g de óxido de alumínio básico. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 18 g (92 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,62 min MS ( ESI pos ): m/z = 243/45 (Br) (M+H)+
[0673] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 5U, usando os ácidos correspondentes como materiais de partida.
Figure img0128
Figure img0129
Figure img0130
Figure img0131
Figure img0132
Exemplo 5AM
[0674] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 5U, usando o ácido correspondente como material de partida e metanol como solvente.
Figure img0133
HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,04 min MS ( ESI pos ): m/z = 167 (M+H)+
[0675] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 5AM, usando os ácidos correspondentes como materiais de partida.
Figure img0134
Exemplo 5AN
Figure img0135
[0676] 6,0 g (88,5 mmols) de pirazol foram dissolvidos em 60 mL de DMSO e 10,4 g (93 mmols) de terc-butilato de potássio foram adicionados em porções, mantendo a temperatura entre 20-25°C. A mistura reacional foi agitada 10 min em temperatura ambiente. 10,8 mL (98 mmols) de bromacetato de etila foram adicionados gota a gota, mantendo a temperatura entre 25-35°C. A mistura reacional foi agitada durante 2 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi adicionada a uma solução aquosa saturada de NaCI e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada, filtrada, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC preparativa (SÍO2, eluente diclorometano / metanol 95/5), 10,4 g (38 %) do produto foram obtidos. Exemplo 5AO
Figure img0136
[0677] 1,83 g (7,7 mmols) do exemplo 4B foi misturado com 60 mL de HCI a 4 N e resfriado com um banho de gelo. Uma solução de 1,15 g (16,4 mmols) de nitrito de sódio em 13,5 mL de água foi adicionada gota a gota. Após 10 min uma solução de 3,9 g (39,5 mmols) de cloreto de cobre(l) em 20 mL de HCI conc. foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi deixada voltar para a temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi neutralizada com carbonato de potássio, filtrada sobre celita e 0 filtrado extraído com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 1,24 g (62 %) do produto foi obtido. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,60 min MS ( ESI pos ): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+ Exemplo 5AP
Figure img0137
[0678] Sob argônio 1,00 g (4,11 mmols) do exemplo 5U, 540 mg (4,95 mmol) de 3-metilpiridona e 80 mg ( 0,42 mmol) de iodeto de co- bre-(l) foram misturados com 5 ml de DMSO e 1,14 g (8,25 mmols) de carbonato de potássio e 120 mg (0,82 mmol) de 8-hidroxiquinolina foram adicionados. A mistura foi agitada durante 48 h a 120°C. Após resfriar para a temperatura ambiente a mistura foi dissolvida em acetato de etila e lavada com HCI a 1 M e solução de cloreto de sódio saturada. A fase orgânica foi separada, secada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). A acetonitrila foi evaporada e o resíduo extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi secada e evaporada para produzir 633 mg (57 %) do produto desejado. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,56 min MS ( ESI pos ): m/z = 272 (M+H)+ Exemplo 6ª
Figure img0138
[0679] 10 g (54 mmols) de 1-N-Boc-3-pirrolidinona foram dissolvi dos em 50 mL de etanol e 7,3 g (55,2 mmols) de carbazato de terc- butila foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado por pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC preparativa (SÍO2, eluente diclorometano / metanol 95/5). 18 g (89 %) do produto foram obtidos como óleo. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,35 min MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H)' Exemplo 6B
[0680] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 6A, usando 1-N-Boc-3-piperidona como material de partida.< <DRAW-CODE>> HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,45 min Exemplo 7A, mistura racêmica
Figure img0139
[0681] 18 g (48 mmols) do exemplo 6A foram dissolvidos em 300 mL de metanol, 2,5 g de Pd/C (10 %) foram adicionados, e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente (8h, 3,51 kg/cm2). A mistura reacional foi filtrada e 0 resíduo lavado com metanol. O solvente foi evaporado por pressão reduzida. 16 g de produto foram obtidos como um óleo incolor e usados sem outra purificação. HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,36 min Exemplo 7B, mistura racêmica
[0682] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 7A, usando o exemplo 6B como material de partida.
Figure img0140
HPLC-MS (Método 1): Rt: 1,42 min MS ( ESI pos ): m/z = 316 (M+H)+ Exemplo 7C
Figure img0141
[0683] 10 g (100 mmols) de tetra-hidropiran-4-ona foram dissolvi dos em 100 mL de metanol e 14,5 g (110 mmols) de terc- butilcarbazato foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. O solvente foi evaporado por pressão reduzida. O resíduo foi misturado com 140 mL de ácido acético (50 %), 6,9 g (110 mmols) de cianoboroidreto de sódio foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com NaOH a 4 M e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogênio de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 19 g (88 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. MS ( ESI pos ): m/z = 217 (M+H)+.
[0684] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 7C usando a cetona correspondente como material de partida.
Figure img0142
Exemplo 7D
Figure img0143
Cis - Mistura racêmica
[0685] Uma solução de 2-metil-tetra-hidro-piran-4-ona (2,2 g, 19,7 mmols) em metanol (30 mL) foi tratada com carbazato de terc-butila (2,6 g, 19,7 mmols) e agitada durante 3h a 20°C. A evaporação do solvente fornece um sólido branco que foi misturado com 30 mL de ácido acético (50 % em água), e tratado com cianoboroidreto de sódio (1,2 g, 19,7 mmols) porção a porção. A mistura foi agitada a 20°C durante 16h em seguida neutralizada com NaOH a 5 N e extraida com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCOs e salmoura, secada, filtrada e evaporada para fornecer um sólido cru. A separação dos diastereoisômeros foi obtida por cromatografia rápida sobre SÍO2 eluindo com uma mistura de ciclo- hexano/acetato de etila, mistura de polaridade crescente (de 7/3 a 1/1) para fornecer 1,85 g (41 %) de um sólido branco. Rf: 0,29 (hexano/acetato de etila 1:1) HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_acídico): Tr: 1,79 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+
[0686] A configuração cis entre 0 grupo metila e carbazila foi implicada pela correlação ROESY para H-2/H-4. Exemplo 7E
Figure img0144
Trans - Mistura racêmica
[0687] 0,7 g (16 %) de um óleo incolor foi obtido como 0 segundo produto de cromatografia rápida do exemplo 7D. Rf: 0,29 (hexano/acetato de etila 1:1 manchado com reagente de Pan- caldi) HPLC-MS (Método Grad_90_10_C8_acídico): Tr: 1,96 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+ Exemplo 8A, mistura racêmica
Figure img0145
[0688] 14 g (46,5 mmols) do exemplo 7A foram dissolvidos em 50 mL de diclorometano, resfriados com um banho de gelo e 25 mL (325 mmols) de ácido trifluoroacético foram adicionados. A mistura reacional foi agitada 3h em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC preparativa (SÍO2, eluente diclorometano / metanol 8/2). 12 g (78 %) do produto foram obtidos.
Exemplo 8B
[0689] O seguinte exemplo foi sintetizado em analogia à preparação do exemplo 8A, usando 0 exemplo 7C como material de partida.
Figure img0146
MS (ESI pos): m/z =117 (M+H)+ Exemplo 8C, mistura racêmica
Figure img0147
[0690] 13,0 g (37,1 mmols) do exemplo 7B foram dissolvidos em 5 mL de dioxano e 93 mL (371 mmols) de ácido de cloridrato em dioxano (4 M) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante a noi te em temperatura ambiente. 40 mL de dietil éter foram adicionados e a mistura agitada a 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtrada. 7,0 g (100 %) do produto foram obtidos como sólido branco.
[0691] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 8C usando a Boc-hidrazina correspondente como material de partida.
Figure img0148
Exemplo 8D
Figure img0149
Trans - Mistura racêmica
[0692] Uma solução do exemplo 7E (700 mg, 3 mmols) em dioxano (5 mL) foi tratada com HCI a 4 N em dioxano (15 mL, 60 mmols) e a mistura agitada a 20°C durante 18h. O solvente foi evaporado para fornecer 560 mg (91 %) de um sólido espesso que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. HPLC-MS (Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Tr: 0,67 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+ Exemplo 8E
Figure img0150
Cis - Mistura racêmica
[0693] Em analogia à preparação do exemplo 8D, o composto do título foi obtido usando o exemplo 7D como material de partida. Produção: 68,3 % HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH_Lowmass): Tr: 0,70 min MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+ Exemplo 9A, mistura racêmica
Figure img0151
[0694] 32,0 g (77,8 mmols) do exemplo 8A foram misturados com 12,0 g (98,3 mmols) de etoximetileno-malonodinitrila em 250 mL de etanol, e 40 mL (288 mmols) de trietilamina foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 50°C durante 2h. Após resfriar para a temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC preparativa (SÍO2, eluente diclorometano / metanol 8/2). HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,29 min
[0695] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 9A, usando as hidrazinas correspondentes como materiais de partida.
Figure img0152
Figure img0153
Exemplo 9F
Figure img0154
[0696] Uma mistura de 4,4 g (38 mmols) de (tetra-hidro-piran-4-il)- hidrazina e 4,7 g (38 mmols) de etoximetileno-malononitrila em 90 mL de etanol e 10,5 mL (103 mmols) de trietilamina foi agitada a 50°C durante 30 min. Após resfriar para 20°C o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com uma mistura de água / diclorometano = 1/1. A suspensão resultante foi agitada durante 15 min e em seguida filtrada para fornecer um sólido amarelo que foi lavado subsequentemente com diclorometano, água e diclorometano. O sólido foi secado a 45°C sob pressão reduzida. 2,7 g (37 %) do composto do título foram obtidos como sólido amarelo e usados na próxima etapa sem outra purificação.
[0697] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 9F, usando as hidrazinas correspondentes como materiais de partida:
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Exemplo 9GA (Enantiômero A)
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[0698] O Exemplo 9G foi submetido à separação quiral para isolar seus enantiômeros. O enantiômero rotulado A, de estereoquímica desconhecida porém única, foi isolado usando as seguintes condições.
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Excesso enantiomérico de 99,3%; tempo de retenção de 27,83 min; (método analítico: Quiral 3) Exemplo 9GB (Enantiômero B)
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Enantiômero B
[0699] Isolado usando as mesmas condições como o enantiômero A, obtendo 0,5 g; excesso enantiomérico de 96,7%; Tr. 30,94 min, (método analítico: Quiral 3). Exemplo 10A, mistura racêmica
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[0700] 4,0 g (22,6 mmols) do exemplo 9A foram misturados com 60 mL de tetra-hidrofurano, e 5,7 g (30 mmols) de diterc-butil- dicarbamato foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 60°C durante 5h. Após resfriar para a temperatura ambiente o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por MPLC preparativa (SÍO2, eluente diclorometano/metanol 9/1). HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,28 min MS ( ESI pos ): m/z = 278 (M+H)+
[0701] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 10A, usando os pirazóis correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 11 A, mistura racêmica
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[0702] 2,4 g (8,96 mmols) do exemplo 10A foram dissolvidos em 30 mL de etanol. Em temperatura ambiente uma solução de 10 mL (120 mmols) de peróxido de hidrogênio (35 % em água) e 50 mL de amónia (25 % em água) foi adicionada lentamente durante um período de 10 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2h. A solução foi cuidadosamente concentrada a um volume de 50 mL sob pressão reduzida. Um precipitado formou-se e foi coletado por filtração. 1,3 g (50 %) do produto foi obtido como um sólido. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,08 min MS ( ESI pos ): m/z = 296 (M+H)+
[0703] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 11 A, usando os pirazóis correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 11J, mistura racêmica
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[0704] 2,30 g (11,2 mmols) do exemplo 9E foram dissolvidos em 6 mL de dimetilsulfóxido. Sob resfriamento por gelo, 8 mL (77,6 mmols) de peróxido de hidrogênio e 1,7 g (12,3 mmols) de carbonato de potássio foram adicionados. Em seguida a mistura reacional foi agitada 15 min em temperatura ambiente. A mistura reacional foi resfriada com um banho de gelo, 100 mL de água foram adicionados e extraídos com diclorometano. A fase de água foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado com em diclorometano e filtrado. 2,8 g (52 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. HPLC-MS (Métodol): Tr: 0,24 min Exemplo 12A<
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[0705] 660 mg (2,13 mmols) do exemplo 11C foram dissolvidos em 15 mL de etanol absoluto. 1,85 g (10,7 mmols) do exemplo 5AC e 430 mg (10,7 mmols) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 30 min em um forno de micro-ondas. O resfriamento para a temperatura ambiente foi seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 320 mg (38 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. HPLC-MS (Métodol): Tr: 1,61 min MS ( ESI pos ): m/z = 402 (M+H)+
[0706] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 12A, usando os pirazóis e ésteres correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 13A, mistura racêmica
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[0707] 400 mg (1,35 mmol) do exemplo 11A foram dissolvidos em 8 mL de etanol absoluto, 840 mg (5,4 mmols) do exemplo 5AC e 220 mg (5,5 mmols) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 30 min em um forno de micro-ondas. Após resfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional foi acidificada com ácido de cloridrato a 4 N. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 250 mg (46 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,93 min MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+ Exemplo 13B
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[0708] 330 mg (0,82 mmol) do exemplo 12A foram dissolvidos em 3 mL de diclorometano e 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto restante foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 240 mg (70 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,96 min MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
[0709] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 13B, usando as aminas protegidas por Boc correspondentes como materiais de partida
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Exemplo 15A:
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Enantiômero A
[0710] 200 mg (1,12 mmol) do exemplo 9GA foram misturados com 4,5 mL de solução de amónia (30 % em água). A mistura reacional foi aquecida para 130°C durante 30 min em um forno de micro- ondas. O resfriamento para a temperatura ambiente foi seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida. 180 mg (82 %) do produto foram obtidos. GC-MS (Método 3A. 1): Tr: 12,62 min [M]+ = 196 Exemplo 16A:
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Enantiômero B
[0711] 150 mg (0,84 mmol) do exemplo 9GB foram misturados com 2,10 mL de solução de amónia (30 % em água). A mistura reacional foi aquecida para 130°C durante 30 min em um forno de micro- ondas. O resfriamento para a temperatura ambiente foi seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida. 100 mg (60 %) do produto foram obtidos. GC-MS (Método 3A. 2): Tr: 12,59 min [M]+ = 196 Exemplo 17A, mistura de estereoisômeros
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[0712] Uma solução de 1,00 g (5,32 mmols) de 2-metóxi-5- bromopiridina em 10 mL de THF anidroso foi resfriada para -78°C e n- BuLi (3,66 mL, 5,85 mmols, 1,6 M em hexano) foi adicionado. Após 10 min a -78°C 1,18 g (6,38 mmols) de etil éster de ácido 2-oxo-ciclo- hexil-acético foi adicionado e a mistura foi aquecida a 25 °C. Água foi adicionada (1 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 370 mg (28 %) do produto foram obtidos como um óleo. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,23 min MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+ Exemplo 18A, cis, mistura racêmica
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[0713] 380 mg (1,54 mmol) do exemplo 17A foram misturados com 5 mL de metanol, 50 mg de Pd/C (10 %) foram adicionados, e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente (8h, 3,51 kg/cm2). A mistura reacional foi filtrada e o resíduo foi lavado com metanol. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. 340 mg (89 %) de produto foram obtidos como óleo incolor e usados sem outra purificação. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,01 min MS ( ESI pos ): m/z = 250 (M+H)+ Modalidades exemplares: Exemplol
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[0714] 100 mg (0,48 mmol) do exemplo 11B foram dissolvidos em 5 mL de etanol absoluto, 400 mg (2,17 mmols) do exemplo 5V e 100 mg (2,5 mmols) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 30 min em um forno de micro-ondas. O resfriamento para a temperatura ambiente foi seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 29 mg (18 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. HPLC-MS (Métodol): Tr: 1,08 min MS ( ESI pos ): m/z = 331 (M+H)+
[0715] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 1, usando os pirazóis correspondentes e ésteres como materiais de partida
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Exemplo 41
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[0716] 80 mg (0,38 mmol) do exemplo 11B foram dissolvidos em 1 mL de etanol absoluto, 262 mg (1,52 mmol) de tetra-hidropiran-4-il- acetato de etila, e 45,1 mg (1,10 mmol) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 40 min em um forno de micro-ondas. O resfriamento para 20°C foi seguido por evaporação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com água (10 mL), acidificado com HCI (10 % em água) e extraído duas vezes com diclorometano (2 mL). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter para fornecer 65 mg (53,7 %) do produto como um sólido branco. HPLC-MS (Método Grad_C8_NH4COOH): Tr: 1,89 min MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+.
[0717] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 41, usando as pirazolil-carboxamidas e ésteres correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 133 6-(2-etil-butil)-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
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[0718] O exemplo 11B (0,1 g, 0,48 mmol) foi misturado com ácido polifosfórico (1,0 g) e ácido 2-(trifluorometóxi)fenilacético (248 mg, 1,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 120°C durante 16 horas. A temperatura foi diminuída para 20°C e o valor do pH foi ajustado para 7 por adição de amónia (30 % de solução em água). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio. A mistura crua foi purificada por cromatografia rápida. Eluente: hexano/acetato de etila 40/60. Obtidos 23,5 mg (16 %) como um sólido branco HPLC-MS (1E) Tr: 6,77 min MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)+
[0719] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 133, usando os ácidos carboxílicos correspondentes como materiais de partida:
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Exemplo 145, mistura racêmica
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[0720] 106 mg (0,47 mmol) do exemplo 12V foram misturados com 4 mL de acetato de etila e 0,5 mL de dimetilformamida, 51 mg (0,61 mmol) de 3,4-di-hidro-2H-pirano e 88,4 mg (0,51 mmol) de ácido p- toluenossulfônico foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 60°C e agitada durante 2h. Após resfriar para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com carbonato de hidrogênio de sódio saturado e com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC-MS preparativa. 31,5 mg (21,7 %) foram obtidos. MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)+ HPLC-MS (Método 2F ) Tr: 8,26 min
[0721] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 145, usando as pirazolopirimidinonas correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 148
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[0722] 160 mg (470 mmols) do exemplo 12E foram dissolvidos em 10 mL de metanol e 350 mg de níquel Raney foram adicionados. A mistura reacional foi hidrogenada em temperatura ambiente durante 6h, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. 100 mg (65 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,95 min MS ( ESI pos ): m/z = 324 (M+H)
[0723] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 148, usando os N-óxidos correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 151
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[0724] 62 mg (150 mmols) do exemplo 13B foram dissolvidos em 4 mL de diclorometano, 22,5 pL (300 mmol) de cloreto de acetila e 42 pL (300 mmols) de trietilamina foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 28 mg (55 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,18 min MS ( ESI pos ): m/z = 344 (M+H)+
[0725] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 151, usando os materiais de partida correspondentes. Será evidente que como agente de acilação não para todos os compostos, acetilcloreto foi introduzido, porém outros agentes de acilação como metoxicloroformiato comercialmente disponível, aminocarbonilcloreto substituído ou não substituído, fenoxicarbonilclo- reto não substituído ou substituído, benzoilcloreto não substituído ou substituído foram usados.
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Exemplo 191, mistura racêmica
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[0726] 60 mg (0,2 mmol) do exemplo 13C foram dissolvidos em 5 mL de xileno e 57 mg (0,2 mmol) de 2,2,2-trifluoroetil- triclorometanossulfonato foram adicionados gota a gota. A mistura reacional foi aquecida para 140°C e agitada durante 5h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 24,8 mg (32 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,45 min MS ( ESI pos ): m/z = 384 (M+H)+
[0727] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 191, usando os materiais de partida correspondentes.
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Exemplo 194, mistura racêmica
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[0728] 400 mg (1,35 mmol) do exemplo 11A foram dissolvidos em 8 mL de etanol absoluto, 840 mg (5,4 mmols) do exemplo 5AC, e 220 mg (5,5 mmols) de hidreto de sódio (60 % de suspensão em óleo mineral) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida para 150°C durante 30 min em um forno de micro-ondas. Após resfriar para a temperatura ambiente, a mistura reacional foi acidificada com ácido de cloridrato a 4 N. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 250 mg (46 %) do produto foram obtidos como um sólido branco. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,93 min MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+ Exemplo 195
Figure img0235
[0729] 330 mg (0,82 mmol) do exemplo 12A foram dissolvidos em 3 mL de diclorometano e 1 mL de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 240 mg (70 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,96 min MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
[0730] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 195, usando as aminas protegidas por Boc correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 207, mistura racêmica
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[0731] 50 mg (120 mmols) do exemplo 13A foram dissolvidos em 5 mL de diclorometano e 15 mg (500 mmols) de formaldeído foram adi-cionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. 15 pL (260 mmols) de ácido acético e 35 mg (160 mmols) de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados. A mistura reacional foi agitada 2h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila). 34 mg (65 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,99 min MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
[0732] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 207 usando as aminas correspondentes como materiais de partida
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Exemplo 219
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[0733] Sob uma atmosfera de argônio 100 mg (0,26 mmol) do exemplo 5, 95 mg (0,77 mmol) de ácido piridina-3-borônico, 310 pL (2,41 mmols) de solução de carbonato de sódio aquosa (2 M), 5 mL de dioxano e 20 mg (0,02 mmol) de tetracis-(trifenilfosfina)paládio(0) foram combinados. A mistura reacional foi aquecida para 140°C durante 35 min em um forno de micro-ondas. Após resfriar para a temperatura ambiente a mistura reacional foi filtrada sobre celita. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. 82 mg (83 %) do produto foram obtidos. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,00 min MS ( ESI pos ): m/z = 388 (M+H)+
[0734] Os seguintes exemplos foram sintetizados em analogia à preparação do exemplo 219 usando os ácidos borônicos correspondentes como materiais de partida.
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Exemplo 231
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[0735] Um frasconete foi carregado sob atmosfera inerte com o exemplo 5 (175 mg, 0,45 mmol), pirazol (306 mg, 4,49 mmols), iodeto de cobre (85 mg, 0,45 mmol) e carbonato de césio (439 mg, 1,35 mmol) foram adicionados. Dimetilformamida (5 ml), previamente des- gaseificada, foi em seguida adicionada, seguido por N-N’- dimetiletilenodiamina (47,87 pl; 0,45 mmol). A mistura reacional foi aquecida para 120 °C durante três horas. A suspensão foi em seguida filtrada sobre uma almofada de celita; a celita foi lavada com DMF. O volume da fase orgânica foi reduzido sob pressão reduzida e, posteriormente, solução saturada de cloreto de amónio foi adicionada, seguido por acetato de etila. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com salmoura e em seguida secada. O produto cru foi purificado por cartucho SPE e o produto obtido foi também purificado por SPE Stratosphere "PL-TIOL MP" para completamente remover sais de cobre. O sólido obtido foi triturado com dietil éter. 15,5 mg do composto desejado foram obtidos (produção = 9,2%). HPLC-MS (Método 1E hidro): Tr: 7,80 min MS ( ESI pos ): m/z = 377 (M+H)+ Exemplo 232
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[0736] O exemplo 53 (100 mg, 0,298 mmol) e hidroxilamina (0,073 ml, 1,19 mmol) foram misturados juntos em etanol absoluto (4 ml) em um frasco de 50 ml. A mistura reacional foi refluxada durante 3 horas antes de ser preparada. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida para obter 120 mg (conteúdo de 70%, 0,228 mmol) de N-hidróxi-2-[4-oxo-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-4,5-di-hidro-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina como sólido que foi usado como tal na próxima etapa.
[0737] N-hidróxi-2-[4-oxo-1 -(tetra-hidro-piran-4-il)-4,5-di-hidro-1 H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilmetil]-benzamidina (120 mg, conteúdo de 70%; 0,228 mmol) foi suspenso em trimetilortoacetato (5 ml) e ácido acético foi adicionado posteriormente (1 ml); a mistura foi aquecida para 100 °C durante uma hora. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e a precipitação de um sólido foi observada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida; o produto cru foi purificado por cromatografia rápida. O produto foi em seguida triturado com dietil éter. 24 mg do composto desejado foram obtidos (produção 26,6%). HPLC/MS (Método 1E hidro) MS ( ESI pos ): m/z = 393 (M+H)+ Exemplo 233
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[0738] O exemplo 12X (250 mg, 1,14 mmol) foi dissolvido em 20 ml de metanol quente. Alumina (neutra) foi adicionada e o solvente foi em seguida removido para fornecer um pó branco que foi transferido para um frasconete de Wheaton de 2 ml; 5,6-di-hidro-2H-piran-2-oxo foi adicionado, seguido por DMFe (1 ml) e o frasconete foi fechado firmemente. A suspensão foi aquecida para 80°C com agitação orbital durante 4 dias. A reação foi em seguida filtrada e a alumina foi lavada com metanol, acetato de etila e diclorometano; as soluções orgânicas foram combinadas e os solventes removidos sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por cromatografia rápida.
[0739] Eluente: (gradiente iniciando com n-hexano/acetato de etila 9/1 a acetato de etila (100%) seguido por acetato de etila/metanol 99/1 a 94/6). 70 mg do composto desejado foram obtidos como sólido (19,3 %). HPLC-MS (Método 2F): Tr: 9,06 min MS ( ESI pos ): m/z = 317 (M+H)+ Exemplo 234
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[0740] O exemplo 53 (160 mg, conteúdo de 80%, 0,38 mmol) e hidrato de hidrazina (0,186 ml, 3,81 mmols) foram misturados juntos em etanol absoluto (4 ml) em um frasco de 25 ml. A mistura reacional foi refluxada durante 6 horas antes de ser preparada. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 200 mg (conteúdo de 70%, 0,38 mmol) do material desejado usados como tal na próxima etapa. O material (200 mg, conteúdo de 70%, 0,38 mmol) foi suspenso em tri- metilortoacetato (6 ml). Ácido acético é adicionado (0,6 ml) e a solução foi aquecida para 80°C durante 30 minutos. Trimetilortoacetato e ácido acético foram removidos sob pressão reduzida e o produto cru foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica é secada e o produto cru purificado por cromatografia rápida. (Gradiente: iniciando com di- clorometano/metanol 98/2 e terminando com diclorometano/metanol 90/10). O produto foi também purificado por trituração com dietil éter. 8 mg do composto desejado foram obtidos (4%). HPLC-MS (Método 1E hidro): Tr: 6,82 min MS ( ESI pos ): m/z = 392 (M+H)+ Exemplo 235
Figure img0252
[0741] 22 mg (0,06 mmol) do exemplo 230-4 em 3 mL de metanol foram hidrogenados sobre Pd/C (10 %) sob pressão atmosférica. O catalisador foi removido. O solvente foi evaporado e o resíduo croma-tografado por HPLC (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B. acetonitrila) para produzir 15,7 mg (71 %) do produto. HPLC-MS (Método 1): Tr: 1,35 min MS ( ESI pos ): m/z = 369 (M+H)+ Exemplo 236
Figure img0253
[0742] 100 mg (73 %, 0,251 mmol) do exemplo 40-5 foram dissol vidos em 2 mL de ácido acético e 30 pL (0,35 mmol) de solução de peróxido de hidrogênio em água (35 %) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 3 h e acetonitrila/água foram adicionadas. A mistura foi cromatografada por HPLC (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila) para produzir 50,3 mg (65 %) do produto. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,88 min MS ( ESI pos ): m/z = 307 (M+H)+ Exemplo 237
Figure img0254
[0743] 100 mg (73 %, 0,251 mmol) do exemplo 40-5 foram dissol vidos em 2 mL de ácido acético e 200 pL (2,33 mmols) de solução de peróxido de hidrogênio em água (35 %) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 3 dias e acetonitrila/água foram adicionadas. A mistura foi cromatografada por HPLC (eluente A: água + TFA a 0,13 %, eluente B: acetonitrila) para produzir 21,5 mg (27 %) do produto. HPLC-MS (Método 1): Tr: 0,93 min MS ( ESI pos ): m/z = 323 (M+H)+

Claims (8)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0255
Figure img0256
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
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Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Figure img0271
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
e os estereoisômeros, tautômeros ou solvatos de cada um dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0275
ou tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0276
ou tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0277
ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0278
ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0279
ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0280
ou estereoisômeros, tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
Figure img0281
ou tautômeros ou solvatos do mesmo ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.
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