CZ27399A3 - Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv - Google Patents

Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ27399A3
CZ27399A3 CZ1999273A CZ27399A CZ27399A3 CZ 27399 A3 CZ27399 A3 CZ 27399A3 CZ 1999273 A CZ1999273 A CZ 1999273A CZ 27399 A CZ27399 A CZ 27399A CZ 27399 A3 CZ27399 A3 CZ 27399A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
estra
17beta
hydroxy
sulfamate
trien
Prior art date
Application number
CZ1999273A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Hanuš
Vladimír Kryštof
Marián Hajdúch
Jaroslav Veselý
Miroslav Strnad
Original Assignee
Ústav Experimentální Botaniky Av Čr
Lachema, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ústav Experimentální Botaniky Av Čr, Lachema, A. S. filed Critical Ústav Experimentální Botaniky Av Čr
Priority to CZ1999273A priority Critical patent/CZ27399A3/cs
Priority to AT00901478T priority patent/ATE247115T1/de
Priority to DE60004475T priority patent/DE60004475D1/de
Priority to US09/889,176 priority patent/US6552192B1/en
Priority to PCT/CZ2000/000002 priority patent/WO2000043394A1/en
Priority to AU22761/00A priority patent/AU2276100A/en
Priority to EP00901478A priority patent/EP1147108B1/en
Publication of CZ27399A3 publication Critical patent/CZ27399A3/cs
Priority to US10/358,674 priority patent/US20030191086A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složky, kterými jsou deriváty estra-1,3,5,(10)- tri enu mající R-S02-0 skupinu v C3 poloze.
Dosavadní stav techniky
Estrogeny hrají klíčovou roli v hormonální antikoncepci, v menopausální hormonální náhradní terapii (HTR) a pro léčení gynekologických nemocí (například karcinomu mléčné žlázy) a andrologických nemocí (například karcinomu prostaty).
Pro HRT a antikoncepci se estrogeny používají hlavně s gestagenem, například levornogestrel, desogestrel, gestoden, drospirorenon, norethisteron, acetát cyproteronu, acetát chlormadinonu a dienogest.
Když se estrogeny používají pro antikoncepci, jsou potřeba pro potlačení : zrání folikulu a ovulace, ale mimo to nahrazují endogenní sekreci estradiolu z vaječníku, která je z velké části potlačena. Tato náhrada je důležitá pro udržování umělého menstruačního cyklu a jiných funkcí genitálií, které se nemohou provést ve vyhovujícím rozsahu pouze použitím gestagenu.
Mimo to endogenní estrogeny mají v ženském organismu důležité centrálně nervové a metabolické funkce.
Normální hladiny estrogenu velmi přispívají k dobrému pocitu osoby (L.Zichella, Klinické řízení menopausální ženy, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 15-22). Estrogeny brání rozvoji kardiovaskulárních nemocí různými mechanismy, to znamená vytvářením příznivých li
- 2 poproteinových struktur v krvi (G. Samsioe, Hormonální náhrada a kardiovaskulární nemoci, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 23-29), inhibováním depozitů lipidů na stěnách cév (B. Clarkson, Experimentální účinky progesteronu proti progestinu na stěny artérií, Gynecol. Endocrinol.,6, Suppl. 1 (1992), s. 15), vykonáváním příznivého vlivu na napětí cév a tedy snižování krevního tlaku (R. A. Lobo, Estrogen a kardiovaskulární nemoci, Ann. New York Acad. Sciences, 592 (1990) s. 286-294), snižováním odporu proti perfuzi v důležitých úsecích cev a uklidňováním stahovacích stimulů na vaskulární svaly (C. Jiang aj., Akutní účinek 17-beta estradiolu na stahovací odpovědi králičí koronární artérie vůči endothelinu-1, Am. J. Physiol., 263 (1992) H271-H275).Vnitřní stěny cév vylučují faktory (prostacyklin) pod vlivem estrogenů, které působí proti vzniku krevních sraženin.
Estrogeny jsou u žen nenahraditelné pri zachováni struktury kostí. Pokud zmizí, mohou způsobit destrukci kostí (osteoporózu) (C. Christiansen, Prevence a léčení osteoporózy hormonální náhradní terapií, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 45-54). Tyto pozdní centrálně nervové a metabolické účinky estrogenů jsou hlavním aspektem HRT.
Avšak přes všechny pozitivní aspekty estrogenové terapie zůstávají také nevyřešené problémy, které omezují terapeutické použití estrogenů nebo působí nežádoucí účinky.
Přírodní estrogeny (estradiol, estron, síran estronu, estery estradiolu, estriol) se stávají biodostupné pouze ve velmi nízkém stupni, pokud se přijímají orálně (K. B. Lokind aj., Orální biodostupnost 17-beta estradiolu a různých este
- 3 rových léků u krysy, Int. J. Pharmaceutics, 79 (1991) s. 177-182). Tento stupeň může kolísat mezi osobami, takže nelze dát obecné doporučení dávek. Tyto farmakokinetické faktory vedly k negativnímu hodnocení přírodních estrogenů pro antikoncepci (W.Kuhnz aj., Farmakokinetika estradiolu, volného a celkového estronu u mladých žen po jediném intravenosním a orálním podání 17-beta estradiolu, ArzneimittelForschung/Drug Res., 43 (II), 9 (1993) s. 966-973). Jiným problémem je rychlé vylučování látek z krve. Náhrada estrogenu při HRT se často musí přizpůsobit jednotlivci. Vývoj estradiolových léků navržených ke zlepšení biodostupnosti se tedy ukázal být neúspěšný (K. B. Lokind aj., viz shora).
Syntetické estrogeny rovněž mají značné nevýhody. Nejdůležitějším synteticky změněným estrogenním steroidem je ethinyl estradiol (EE) . Tento estrogen je dominantní v orální antikoncepci. Vedle EE se používá v několika případech mestranol, to je lék, který se metabolizuje v organismu na EE (J. W. Goldzieher, Vybrané aspekty farmakokinetiky a metabolizmu ethinyl estrogenů a jejich klinické implikace, Am. J. Obstet. Gynecol., 163 (1990) s. 318-322). Když se aplikuje orálně u lidí, EE je mnohem lépe biodostupný než přírodní estrogeny zmíněné shora, ale jeho biodostupnost kolísá v mimořádném rozsahu mezi jednotlivci. Goldzieher poukázal na negativní význam z farmakokinetického hlediska variace plochy pod křivkou (PPK) poločasu a doby, kdy se dosáhne v krvi maximální koncentrace. Nejvyšší PPK zjištěné v . této studii, měřené 0 až 24 hodin po aplikaci, bylo 2121 pg * h/ml. Nejnižší PPK bylo 284 pg * h/ml. Podobná variace PPK okolo faktoru 6 nebo 7 byla popsána Huemplem aj. (M. Huempel aj., Srovnání sérového ethinyl estradiolu, sex-hormon váza- 4 jícího globulinu, kortikoid vázajícího globulinu a hladin kortisolu u žen používajících dvě kombinované nízkodávkové antikoncepce, Horm. Res., 33 (1990( s. 35-39).
Po resorbci ze střevní dutiny orálně podané aktivní složky vstupují do organismu játry.: Tento fakt má specifický význam pro estrogenní látky, protože játra jsou cílovým orgánem pro estrogeny, orální podávání estrogenů vede k silným estrogenním účinkům na játra. Vylučovací aktivita, která je kontrolována estrogeny v lidských játrech zahrnuje syntézu transportních proteinů CBG, SHBG, TBG, angiotensinogenu, více faktorů, které jsou důležité pro fyziologii srážení krve a lipoproteinů.
Pokud se přírodní estrogeny zavedou do ženského organismu jinou cestou než játry (například aplikací přes kůži) zmíněné jaterní funkce zůstanou téměř nezměněné (U.
Larsson-Cohn aj., Některé biochemické důsledky pomenopausál ní hormonální náhradní terapii v The Controversial Climacte ric, Ed. P. A. van Keep aj., MTP Press Ltd. (1982)). Terapeuticky ekvivalentní dávky přírodních estrogenů, když se podávají orálně, vedou k jasné odpovědi jaterních parametrů, zvýšení CBG, SHBG, angiotensinogenu, HDL (lipoproteinů s vysokou hustotou) (J. C. Stevenson aj., Orální hormonální náhradní terapie proti aplikaci přes kůži, Int. J. Fertil. Menop. Studies, 38, Suppl. 1 (1993) s. 30-35). Tyto jaterní účinky estrogenů jsou jasně silnější, když se použijí formulace koňského estrogenů (tak zvané konjugované estrogeny) (C. A. Marshchak aj., Srovnání farmakodynamických vlastností různých formulací estrogenů, Am. J. Obstet. Gynecol., 144 (1982) s. 511-518). Ethinyl estradiol a DES mají ještě větší jaterní estrogenicitu. Pokud se týká antigonadotropních _ 5 vlastností, EE je asi 8 až 10 krát více estrogenní v játrech než jsou orálně podané přírodní estrogeny. To je značné nevýhodné rozdělení vlastnosti (B. von Schoultz aj., Estrogenní terapie a jaterní funkce - metabolické účinky orálního a parenterálního podávání, The Prostate, 14 (1989) s.
389-395).
Následující pozorování ukazují, že nežádoucí jaterním odpovědím na estrogeny se nelze vyhnout snížením dávek EE v antikoncepčních přípravcích. Snížení z 0.030 mg na 0.020 mg, vždy kombinováno s 0.150 mg stejného gestagenu, neukázalo žádné snížení podstatně zvýšené úrovně angiotensinu po třech měsících a jen nepatrně smzene hodnoty po 6 měsících (A. Basdevant aj., Hemostatické a metabolické účinky snížení dávky ethinyl estřádiolu z 0.030 ; mg na 0.020 mg v orálním antikoncepčním přípravku obsahujícím desogestrel, Contraception, 48 (1993) S. 193-204).
Známou komplikací, ke které může dojít po aplikacích vysokých dávek estrogenu mužům trpícím karcinomem prostaty je fatální tromboembolie (B. von Schoultz aj., viz shora).
Potenciál EE vyvolávat postranní účinky v játrech určuje, i když v poněkud zeslabené formě, strategii orální hormonální antikoncepce.
S ohledem na žádoucí antikoncepční účinky a udržování menstruačního procesu na jedné straně a potřeby brát v úvahu významné potenciální postranní účinky na druhé straně, lze srovnat kontrolu hladiny EE v krvi s chůzí po laně. Je zcela možné, že velké procento žen nemůže používat orální antikoncepci, protože buď abnormality menstruačního krvácení nebo postranní účinky spojené s estrogenem přesáhnou hranici snesitelnosti.
- 6 Hormonální antikoncepce význanjně zvyšuje riziko onemocnění a úmrtí na jisté kardiovaskulární nemoci (V. Wynn, Orální antikoncepce a koronární nemoci, J. Reprod. Med., < / . ' /: x:. —i' :
36, Suppl. 3, (1991), s. 219-225). Protože taková rizika jsou závislá na věku (J. I. Mann, Orální antikoncepce a interfakce myokardu u mladých žen, Pharmacol. Steroid. Contracept. Drugs, Ed.:S. Garrattini a H. W. Berendes, Raven Press, New York, '(1977), s. 289-296), řada zdravotních úřadů varovala před použitím hormonální antikoncepce u žen starších než 35 let. Ženy starší než 35 let, které jsou kuřačky a používají hormonální antikoncepci, jsou vystaveny jasným kardiovaskulárním rizikům (F. A. Léidenberger, Klinische Endokrinologie fuer Frauenaertzte, si 382-383, J. I. Mann, viz shora). Riziko smrtelné kardiovaskulární nemoci se zvyšuje o faktor 5 až 6 u žeň, které používají hormonální antikoncepci, ve srovnání s kontrolními populacemi (F. A. Leidenberger, viz shora). Tato zjištění ukazují, že hormonální antikoncepci nelze vůbec používat, nebo jen s neoprávněně vysokým rizikem, u rozsáhlých skupinjplodných žen.
Podle stavu techniky se tento * problém přičítá estrogenní složce v hormonální antikoncepci a nikoliv gestagenní složce (Skouby aj., J. Obstet. Gynecol., (1990) s. 1535
1537) . Konsesní shromáždění dospělo k závěru, že riziko smrtelné interfakce myokardu nezávisí na délce aplikace. To to zjištění ukazují/ že k tvorbě sraženin, které působí smrt, nedochází v srdci v důsledku defektu stěn artérii (at herosklerosy), ale v játrech v důsledku akutních účinků na hemostatické funkce (R. A. Lobo, viz shora). Snížení estro genních účinků v játrech se tedyi zdá být vhodným způsobem jak omezit rizika hormonální antikoncepce a zmíněná omezení aplikace. Rizika popsaná pro EE jsou jasně vyloučena u pří rodních estrogenů, například estrogenu, které mají nižší jaterní estrogenicitu ve srovnání s EE (R. A. Lobo, viz shora) .
HRT založená na přírodních hormonech vyžaduje individuální úpravu dávky, když se používají dnešní techniky. Takové léčení značně nevypočitatelné, existuje jasné riziko předávkování a poddávkování.
Podstata vynálezu
Je tedy předmětem tohoto vynálezu zabezpečení farmaceutických přípravků obsahujících jako aktivní složky deriváty estra-1,3,5,(lO)-trienu mající skupinu obecného vzorce
R-SO2-O“ v C3 poloze, !
kde R je R:lR2N skupina, kde R1 a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo ς-05 alkylový radikál nebo spolu s N atomem tvoří polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál.
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-S02-0 ve své ।C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně obsahovat další dvojné vazby mezi Č atomy 6 a 7, 7 a 8, 8 a 9, 9a 11, 8 a 14, 14 a 15 a nebo 15 a 16.
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsazené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynalezu, ktere mají skupinu obecného vzorce R-S02-0 ve své ; C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít oxo skupiny na
Č atomech 6, 7, 11, 15, 16 a nebo 17.
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, ktere mají skupinu obecného vzorce R-S02-0 ve sve C3 poloze a kde R ma vyznám specifikovaný shora, mohou případně mít další hydroxy skupiny, případně esterifikované nebo etherifikované, na C atomech 6, 7, 9, 11, 14, 16 a nebo 17. Hydroxy skupiny jsou esterifikované obecnými deriváty fyziologicky přijatelných anorganických a organických kyselin, například kyseliny fosforečné, kyseliny sírové, kyseliny oxalové, kyseliny maleinové, kyseliny fumarové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny jablečná, kyseliny citrónové, kyseliny salicylové, kyseliny valerové, kyseliny adipové a kyseliny benzoové. Další použitelné kyseliny jsou popsány například v Forschritte der Arzneimittelforschung, sv. 10, strany 224 -225, Birkhaeuser Verlag, Basel a Stuttgart, 1966 a v Journal of Pharmaceutical Sciences, sv. 66, strany 1-5 (1977).
Hydroxy skupiny jsou etherifikované obecnými deriváty alifatických alkoholů obsahujících až 6 uhlíkových atomů.
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-S02-0 ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případně mít na C atomech 6, 7, 11, 14, 15, 16 a nebo 17 další alkylové zbytky, alkylidenové zbytky, alkenylové zbytky a alkynylové zbytky obsahující až 5 uhlíkových atomů, řečené zbytky případně nesoucí podobné zbytky nebo halogen. '
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupi nu obecného vzorce R-S0_,-0 ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou případné mít další alkylenové nebo alkenylenové zbytky obsahující až 3 uhlíkové atomy mezi C atomy 14 a 15 nebo 14 a 17.
Mezi 3-sulfamát deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsaženými ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu, které mají skupinu obecného vzorce R-S02-0 ve své C3 poloze a kde R má význam specifikovaný shora, mohou být například. 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl- sulfamát, 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethylsulfamát, 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),7-tetraen-3-yl Ν,Ν-diethylsulfamát , 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),6,8-pentaen-3-yl N,N- dimethyl- sulfamát, 17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-dimethyl- sulfamát, 17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl- sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- dimethyl- sulfamát, 16alfa,I7beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl-sulfamát, 2,I7beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-dimethylsulfamát, 2methoxy-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl -sulfamát , 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien10 20-in-3-yl sulfamát,
17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl N-methyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(lO)-trien20-in-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5, (10)-trien20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10) trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5, (10)triěn-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl pyrrolidinosulfonát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl morfolinosulfonát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5, (10)trien-3-yl N-methyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10),7tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,I5alfa-methylen-estra-1,3,5, (10) ,6,8pentaen-3-yl N,N- diethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10),8tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, llbeta-chlormethyl-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,I7alfa-vinylen-estra-1,3,5,(10)-trien- 11 3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát,
14alfa,17alfa-ethylen-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien3-yl pyrrolidinosulfonát,
16alfa,17beta-dihydroxy-14alfa,17alfa-ethylen-17betahydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-7alfa-methyl-estra-l,3,5,(10)-trien-3,llbetadiyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-ll-nitrát a
17beta-hydroxy-llbeta-methoxy-19-nor-17alfa-pregna1,3,5,(10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát.
Preferované farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I
kde R je R1R2N skupina, kde R1 a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo Ci-C5 alkylový radikál nebo spolu s N atomem polymethyleniminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový zbytek,
R3 je vodíkový atom nebo hydroxy skupina nebo alkoxy skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
R4 je vodíkový atom nebo nebo C;L-C5 alkylový radikál,
R5 je vodíkový atom, hydroxy skupina, esterifikovaná hydroxy skupina, halo alkylová nebo alkoxylová skupina obsahu jící 1 až 5 uhlíkových atomů,
R6 a Rv jsou vodíkové atomy nebo spolu tvoři methylenovou skupinu,
R8, R® a R10 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo hydroxy skupinu s kruhem B případně obsahujícím jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo připadne
R9 je alkynylový radikál obsahující až 5 uhlíkových atomů, nebo
R9 a R10 spolu představují atom kyslíku, nebo
Rs a R9 představují vinylenovou nebo ethylenovou skupinu.
Zvlášť preferované jsou farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu, které obsahují deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I kde R5 a R6 představují hyrdoxy skupinu.
Zvlášť preferované farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I kde R3 a R4 dohromady představují methylenovou skupinu .
Velmi preferované farmaceutické přípravky obsahuji: 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-1,3,5,(10)-trien20-in-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-1,3,5,(10)-trien20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- dimethyl- sulfamát, estra-1,3,5,(10)-trien-17-on-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10) trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát a
16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl -sulf amát .
Deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obsažené ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu se vyrábějí obecně známým způsobem reakcí derivátu estra-1,3,5,(10)-trienu s vhodně substituovaným amidosulfonylchloridem, čímž se esterifikuje 3-OH skupina derivátu estra-1,3,5,(10)-trienu.
Reakce se provádí obvykle s použitím dvoj fázové soustavy v přítomnosti kvarterní amonné soli jako katalyzátoru fázového přechodu. Reakční teploty jsou mezi pokojovou teplotou do 100 °C. Použitá rozpouštědla jsou typické dvoj fázové soustavy, jako jsou chloroform-voda, methylenchlorid-voda, toluen-voda, atd..
Některé sloučeniny obsažené v preparacích podle tohoto vynálezu jsou známé.
Tak WO93/05064 popisuje použití estron-3-sulfamátů jako inhibitorů steroidní sulfatázy.
DD 207 447 popisuje použití N,N-dialkyl-sulfamátových derivátů ethinyl estradiolu jako činidla proti hlodavcům. Mimo to DE-OS 2426779, DE-OS 2426778 a DE-OS 2426777 popisují použití 3-sulfamátů derivátů estratrienů, které mají další hydroxylovou skupinu v poloze 1. Mimo to DD 77709 a DD 114806 popisují preparaci aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle tohoto vynálezu.
Dosud však nejsou známé žádné farmaceutické přípravky obsahující 3-sulfamáty derivátů estra-1,3,5,(10)-trienu jako aktivní složky, které lze použít pro antikoncepci, HTR a pro léčení karcinomu.
Jiným předmětem tohoto vynalezu je použiti derivátu estra-1,3,5,(10)-trienu majících skupinu obecného vzorce j R-SO2Ov C3 poloze, kde R je R3-R2N skupina, kde R1 a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo Cx-Cs alkylový radikál nebo spolu s N atomem tvoří polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál pro přípravu farmaceutických přípravků pro hormonální antikoncepci, v klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.
Pro přípravu farmaceutických přípravků pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty jsou preferované deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu obecného vzorce I
II 0 kde R je R^N skupina, kde R1 a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíko15 -
vý atom nebo C^-Cg alkylový radikál nebo spolu s N atomem polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál,
R3 je vodíkový atom nebo hydroxy skupina nebo alkoxy sku pina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomu, r4 je vodíkový atom nebo nebo Cx-C5 alkylový radikál,
R5 je vodíkový atom, hydroxy skupina, esterifikovaná hydroxy skupina, halo alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
R6 a Rv jsou vodíkové atomy nebo spolu tvoři methylenovou skupinu,
Re, R® a R10 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo hydroxy skupinu, s kruhem B případně obsahujícím jednu nebo dvě dvojné vazby, nebo případně r9 je alkynylový radikál obsahující až 5 uhlíkových atomů, nebo r9 a R10 spolu představují atom kyslíku, nebo R« a R® představují vinylenovou nebo ethylenovou nu.
Například
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl- ’sul b o II b I.
famát, I ’(’2 I
17beta-hydroxy-estra-l,3,5, (10) -trien-3-yl N,N-dimethyJ^.^^ sulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),7-tetraen-3-yl N,N-diethylsulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),6,8-pentaen-3-yl N,N- dimethyl- sulfamát,
JMOINISVIA sku^í^OiSAWQtíd avy ci
Z § Λ Z 2 oi§ oa
17-oxo-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamat,
17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-dimethyl- sulfamat, 17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl- sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- dimethyl- sulfamát,
16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl -sulfamát ,
2,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-dimethylsulfamát,
2methoxy-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl -sulfamát , 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl N-methyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl Ν,Ν-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10) trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,I5alfa-methylen-estra-1,3,5, (10) trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5, (10) trien-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10) trien-3-yl morfolinosulfonát,
17beta-hydroxy-14alfa, 15alfa-methylen-estra-l,3,5,{10) — trien-3-yl N-methyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10) trien-3-yl sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10),7tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10),6,8 pentaen-3-yl N,N- diethyl-sulfamat, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10),8tetraen-3-yl N,N-dimethyl-sulfamat, llbeta-chlormethyl-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-14alfa,17alfa-vinylen-estra-1,3,5,(10) trien 3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 14alfa,17alfa-ethylen-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien3-yl pyrrolidinosulfonát, 16alfa,I7beta-dihydroxy-14alfa,17alfa-ethylen-17betahydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamat, 17beta-hydroxy-7alfa-methyl-estra-l,3,5,(10)-trien-3,llbetadiyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-ll-nitrát a 17beta-hydroxy-llbeta-methoxy-19-nor-17alfa-pregna1,3,5, (10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát se používají pro přípravu farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují mimo to jeden či více gestagenů zmíněných shora, jako jsou levornogestrel, desogestrel, gestogen, drospirorenon, noret18 histeron, acetát cyproteronu, acetát chlormadinonu a dienogest.
Dále mohou být farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu ve formě mnohakrokových nebo sloučeninových preparátů.
Sloučeninové preparáty podle tohoto vynálezu mohou být složeny například z prvého kroku obsahují kombinaci více složek, například přírodního estrogenu, syntetického estrogenu, progestinu a nebo derivát estra-1,3,5,(10)-trienu všechny mající skupinu R-S02-0 v C3 poloze, kde R ma vyznám specifikovaný shora a případně jeden či více kroků obsahujících bud' farmaceuticky bezpečné placebo nebo přírodní či syntetický progestin nebo biogenní či syntetický estrogen a nebo derivát estra-1,3,5,(10)-trienu všechny mající skupinu R-S02-0 v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora a nebo kombinaci více složek, například biogenního estrogenu, syntetického estrogenu, gestagenu, derivátu estra1,3,5, (10)-trienu všechny mající skupinu R-S02-0 v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora a nebo kombinaci syntetických estrogenů, derivátu estra-1,3,5,(10)-trienu všechny mající skupinu R-S02-0 v C3 poloze, kde R ma vyznám specifikovaný shora, a gestagen.
Biogenní estrogen obsahuje například složku estradiolu, estron, estran, estriolovou skupinu a jiné biogenní estrogeny, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné estrogenní složky brzo po přijetí.
Syntetický estrogen obsahuje podle tohoto vynálezu alespoň jednu složku ethinyl estradiolu, mestranolové skupiny nebo jiné syntetické estrogeny, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné estrogenní složky brzo po přijetí.
Gestagen obsahuje podle tohoto vynálezu alespoň jednu složku levornogestrelu, desogestrelu, dienogestu, progesteronu, acetátu norethisteronu, acetátu chlormadinonu, gestodenu, acetátu cyproteronu a jiných přírodních a nebo syntetických gestagenů, nebo alespoň sloučeninu, která se odštěpuje od jedné zmíněné gestagenní složky brzo po přijetí.
Jiným předmětem tohoto vynálezu zabezpečení farmaceutických přípravků, které lze použít pro hormonální antikoncepci, klimakterální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.
Jiným předmětem tohoto vynálezu jsou farmaceutické přípravky ve formě tablet, tablet s kontrolovaným uvolňováním, dražé, pilulek, kapslí, filmových tablet a filmových tablet s kontrolovaným uvolňováním.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu se připraví známými technikami pomocí obvyklých pevných či kapalných nosičů a ředidel a obvyklých pomocných látek používaných ve farmaceutickém inženýrství s vhodným dávkováním, aby odpovídaly zamyšlenému způsobu aplikace. Dává se přednost úpravám, které jsou vhodné k orální aplikaci, například tabletám, filmovým tabletám, dražém, kapslím, pilulkám, práškům, roztokům, suspenzím nebo depotním formám.
Tablety lze získat například smícháním účinné látky se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je dextróza, cukr, sorbit, mannit, polyvinylpyrrolidon, rozpukávajícími látkami, jako je kukuřičný škrob či kyselina alginová, vaznými prostředky, jako jsou škroby či želatina, mazivy, jako jsou stearát hořečnatý nebo klouzek, anebo prostředky k dosažení účinku depotu, jako jsou karboxylpolymethylen, karboxylmethylceluloza, acetat či ftalat celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety se mohou skládat i z mnoha vrstev.
Odpovídajícím způsobem lze získat dražé potažením jader získaných analogicky tabletám pomoci prostředku obvykle používaných k potahování dražé, například polyvinylpyrrolidonu či šelaku, arabské gumy, klouzku, oxidu titaničitého nebo cukru. Při tom se i schránky dražé mohou skládat i z mnoha vrstev, přičemž lze použít pomocné látky uvedené shora u tablet.
Kapsle obsahující účinné látky lze připravit například tak, že se účinná látka smíchá s inertním nosičem, jako je mléčný cukr nebo sorbit, a vloží do zelatinovych kapsli.
Přestože některé aktivní složky farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu jsou známé po dosti dlouhou dobu a byly dobře farmakologicky testovány, jejich příznivé účinky s ohledem na jaterní funkce dosud nebyly popsány.
S překvapením se zjistilo, že aktivní složky použité podle tohoto vynálezu účinkují lépe než EE pokud se týče estrogenních účinků, avšak zatím co vykazuje maximální estrogenní účinky v děloze, nejsou víc estrogenní v játrech nez přírodní estrogen, estradiol. Tato kombinace terapeutických vlastností je rozhodující zlepšení aktivních složek podle tohoto vynálezu ve srovnání s přírodními nebo syntetickými estrogeny.
Antikoncepční přípravky podle tohoto vynálezu, obsahující deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu mající skupinu R-SO -O v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, vyžadují zcela novou definici omezení aplikace hormonální antikoncepce, neboú mají malý nebo žádný účinek na hemostatickou soustavu.
Antikoncepční přípravky podle tohoto vynálezu, obsahující deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu mající skupinu r_SO2-o v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, se mohou podávat v takových vysokých dávkách pro sve dramaticky snížené estrogenní účinky, které kontrolují menstruační cykl, jsou též zlepšené ve srovnání s konvenčními EE deriváty.
Aplikace ethinyl estradiolu (EE) v hormonální náhradní terapii se současně přísně zamítá pro sve mozne postranní účinky. Při použití derivátů estra-1,3,5,(10)-trienu podle tohoto vynálezu majících skupinu R-S02-0 v C3 poloze, kde R má význam specifikovaný shora, rizika existující u nepři rozených (biogenních) estrogenu jsou vyloučena. Ve srovnání s přirozenými estrogeny, ktere dnes dominuji v hormonální náhradní terapii, je velmi zlepšená zaměřenost, protože orální biodostupnost je definována a nekolísa mezi jednotlivci jako u biogenních estrogenu.
Jaterní estrogenicita se dokázala u krys s amputovanými vaječníky. Laboratorním zvířatům, dospělé krysí samice (pěstitel (HSD/WIN:WU), se amputovaly vaječníky v den 14. Ošetření se zahájilo dva týdny později jedinou orální aplikací za den dané testované látky. Uvedené dávky se u esteru vztahují na steroidní část sloučenin. Experimentální skupiny a počty laboratorních zvířat jsou uvedeny v Tabulce 1. Testy se provedly se třemi skupinami (A, B, C) v různých časech. Proto je odchylka u hodnot kontrolní skupiny. Testy ve skupinách A, B, C lze tedy vzájemně srovnávat, pokud se bere ohled na dané kontrolní skupiny.
Tabulka 1
Přehled provedených testů, testované látky, počty zvířat a dávky
Pokus A Pokus B Pokus C
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o. dl-d7
0 0.1 1 10 100 0 10 0 10
Kontrola 16 14 8
E2 (1) 6 6 6 6 8
EE (1) 6 6 6 6 8
J 824 (1) 6 6 6 6 8
J 271 (B 2) 6 6 6 6 8
J 891 (B 4) 8
J 272 (B 3) 8
J 665 (B 8) 8
J 982 (B 9) 8
J 893 (1) 8
E (1) 8
J 804 (B 7) 8
E 3 (1) 8
J 984 (B 6) 7
J 989 (B) ? 8
(1) referenční látky (B X) Látky použité podle tohoto vynálezu, X je číslo příkladu
E2 (estradiol) EE (ethinyl estradiol) El (estron)
E3 (estratriol)
Postup výběru zvířat byl randomizován. Pokus se prováděl jako blokový. Zvířata se vážila na počátku a na konci pokusu.
Počátek ošetření se definoval jako den 1 (dl) ošetření se ukončilo v den 7 (d7) , zvířata se zabila 8. den, různé orgány (dělohy, nadledvinky, játra) se vyjmula, zvážila a hluboko zmrazila (-196 °C) pro další zkoušky.
Krev se odebrala z retrobulbárního plexu pod ethérovou anestézií před ošetřením (dO) a v (d4) a (d8). V získaném séru se stanovily IGF1, angiotensin I, cholesterol a HDL cholesterol.
Me t ody s t anovení:
IGF : RIA od bioMérieux Co., angiotensin I: Modifikovaná RIA pro reninovou aktivitu od
Sorin Co., cholesterol/ HDL: enzymatické testy, fotometrické stanovení, reagenty od Dr Bruno Lange BmbH.
Výsledky pokusu jsou uvedeny v Tabulkách 2 až 7 níže:
Účinek na růst dělohy (viz Tabulku 2)
Účinek sloučeniny podle Příkladu 2 dosáhl hladiny při orální dávce 0.010 mg/zvíře/den. Existuje jasná převaha EE a velká převaha estradiolu.
- 24 Tabulka 2
Orální estrogenní účinky:
Vliv na sexuální funkci
Hmotnost děloh (mg, střední hodnota +/- standardní odchylka) jako funkce dávky
Pokus A 3okus B ?okus C
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o. dl-d7
—----------— 0 o,l 1 10 100 0 10 0 10
Kontrola 149,07 ±17,52 164,08 ±13,5 185,4± 27,0
E2 123,3 ±21,2 128,9 ±9, 8 130,7 ±11,7 285,4 ±68,2 182,3 ±16,78
EE 152,2 ±20,8 195,8 ±31,1 282,4 ±42,2 441,2 ±46,3 352,59 ±37,54
J 824 147,9 ±14,4 220,1 ±4S,4 435,3 ±76,9 559,1 ±83,6 537, 5 ±102,7
J 271 144,2 ±19,6 289,9 ±22,3 60S, 1 ±118,5 563,6 ±44,3 540,8 ±56,1
J 981 225,34 ±37,3
J 272 620,7 ±104,3
J 665 639,48 ±82,83
J 982 193,4 ±20,1
J 983 348,6 ±78,8
J 893 524,5 ±65,8
El 170,63 ±22,8
J 804 166,0 ±22,5
E3 301,94 ±58,5
J 984 245,63 ±57,0
J 989 182,79 ±20,5
Tabulka 3
Orální estrogenní účinky:
Vliv na funkci nadledvinek
Hmotnost nadledvinek (mg, střední hodnota +/- standardní od chylka) jako funkce dávky
Pokus A Pokus B Pokus C
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/p.o. dl-d7 •
0 0,1 1 10 100 0 10 0 10
i Kontrola 59,99 ±8,8 53,0 +3,9 53,1 ±4,2
E2 49,3 ±4,3 57,9 ±6,52 61,6 ±7,8 54,4 ±9,1 54,4 ±2,7
EE 53,7 ±8,6 58,9 ±8,0 59,0 ±5,8. 80,8 + 7,3 56,6+ 6,6
J 824 54,5 ±8,4 56,7 ±6,7 74,8 ±12,2 76,1 ±9,7 63,7 7,3 |_____________________
J 271 57,1 ±7,6 57,4 ±7,9 63,1 ±6,3 66,5 ±8,9 57,9 ±6, 0
J 981 50,5 ±3,9
J 272 57,5 ±8,2
J 665 58,0 ±7,8
J 982 55,3 ±5,8
J 983 53,9 ±4,0
J 893 53,5 ±6,3
El 49,8 ±5,0
J 804 53,9 ±8,1
E3 52,2 ±8,4
J984 59,3 ±7,6
J989 52,8 ±6,4
Vliv na funkci nadledvinek (viz Tabulku 3)
Pozorovalo se zvýšení hmotnosti nadledvinek závislé na dávce. Výjimkou byl estradiol s jasně nižším zvýšením ve srovnání s EE.
Vliv na IGFi (viz Tabulku 4)
Všechny testované látky snižují během pokusu IGF^ v dávce 100 mikrogramů/zvíře. Výjimkou byl estradiol.
Tabulka 4
Orální estrogenní ošetření:
IGF^ (somatomedin C) jako vyjádření sekrece růstových hormonů z hypofýzy podle R. Krattenmacher aj. (J. Steroid. Biochem. Molec. Biol., 48 (23) S. 207-214 (1994))
Sloučenina Dávka (100 mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7
Pokus A d0 d4 d8
Kontrola 825.7+/-56.5 811.4+/-77.3 774.8+/82.5
E2 717.4+/-80.8 623.6 + /-100.0 601.1+/108.8
EE 704.6+/-70.4 547.0+/88.7 393.6+/71.1
J 271 826.4+/96.7 593.7+/57.0 351.5+/32.6
J 824 733.0+/136.6 504.3+/131.8 341.4+/100.0
Angiotensin I (AI) (viz Tabulky 5a a 5b) AI hodnoty při různých dávkách (1.0 nebo 10.0 nebo 100.0 mikrogramů/ zvíře/den vybrané látky:
Při nejnižší dávce se pozorovaly zvýšené AI hodnoty jen pod vlivem J 824. Estradiol neměl během pokusu žádný rozez27 natelný účinek při jakékoliv dávce. EE a J 824 vedou k ostrému zvýšení AI, které lze zjistit už ve 4. den ošetření při dávkách 10 nebo 100 mikrogramů. J 271 neměl jasný účinek při dávce 10 mikrogramů/den. Při dávce 100 mikrogramů/den je zvýšení AI hodnot, které je významně nižší než jsou pozorované pod vlivem EE nebo J 824 při podobné dávce.
Tabulka 5a
Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry Angiotensin I: Vztah dávky a účinku 4. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1 10 100
Kontrola 426.4+/20.6 424.9+/33.1 403.6+/24.4 406.1+/65.4
E2 376.2+/48.3 359.8+/53.4 412.8+/66.6 497.7+/69.0
EE 408.2+/31.2 402.2+/30.3 572.2+/35.0 930.1+/146.2
J 271 380.8+/35.8 383.8+/47.1 435.2+/53.8 734.0+/75.7
J 824 434.3+/65.5 355.2+/29.5 658.9+/18.8 1029.7+/174.7
Tabulka 5b
Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry
Angiotensin I: Vztah dávky a účinku 8. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1 10 100
Kontrola E2 EE J 271 J 824 436.2+/11.9 449.5+/55.1 473.7+/19.7 462.2+/71.3 482.2+/39.8 447.1+/30.0 392.9+/32.0 492.6+/29.1 425.9+/43.9 606.7+/188.2 346.6+/50.5 335.5+/24.9 498.7+/26.1 373.4+/42.3 655.0+/64.7 353.1+/42.1 464.3+/16.7 833.1+/137.2 668.2+/68.6 958.3+/207.6
Tabulka 6a Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry Celkové hladiny cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 4. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1 10 100
Kontrola 113.4+/21.8 113.7+/12.5 94.9+/12.6 85.2+/13.3
E2 91.4+/10.6 94.2+/16.8 94.9+/10.2 74.3+/10.7
EE 81.0+/3.3 82.4+/15.8 30.3+/9.6 6.8+/3.2
J 271 96.0+/15.0 108.5+/10.3 92.4+/12.1 24.5+/14.4
J 824 94.2+/14.6 68.5+/7.1 16.6+/2.8 6.9+/7.5
Tabulka 6b
Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry Celkové hladiny cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 8. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1
100
Kontrola 111.7+/20.9 113.6+/17.7 93.0+/13.2 93.4+/10.3
E2 92.7+/7.6 88.8+/7.5 98.5+/5.9 68.4+/12.7
EE 86.5+/9.6 80.2+/14.4 39.8+/10.2 5.5+/3.3
J 271 91.1+/18.3 101.4+/6.3 81.9+/12.6 18.6+/8.3
J 824 92.3+/12.6 70.0+/9.0 18.1+/3.3 8.4+/10.7
Tabulka 7a
Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry Celkové hladiny HDL cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 4. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1 10 100
Kontrola 61.7+/5.7 58.4+/.0 60.5+/11.3 51.2+/4.9
E 2 49.1+/7.8 50.9+/6.1 55.0+/6.9 43.7+/7.6
EE 49.6+/2.9 47.1+/8.5 19.5+/8.4 3.6+/1.3
J 271 57.6+/6.5 57.1+/7.1 54.6+/5.7 13.2+/14.0
J 824 52.5+/7.4 40.3+/8.0 7.1+/2.0 4.7+/5.4
Tabulka 7b
Orální účinky estrogenního ošetření na jaterní parametry Celkové hladiny HDL cholesterolu (mg/dl, střední hodnota +/standardní odchylka): Vztah dávky a účinku 8. den
Sloučenina Dávka (mikrogramů/zvíře/den/ p.o. dl-d7)
Pokus A 0.1 1 10 100
Kontrola 62.9+/13.2 60.2+/2.5 55.9+/10.2 58.8+/10.9
E2 51.0+/4.6 52.3+/4.1 51.5+/3.9 46.0+/9.2
EE 52.2+/4.1 49.5+/6.9 26.5+/7.8 2.4+/0.9
J 271 57.3+/6.0 59.6+/6.8 49.9+/6.0 10.7+/8.2
J 824 55.3+/8.8 48.2+/6.1 7.2+/2.4 5.0+/7.9
Vztah dávky a účinku 4. a 8. den pro angiotensin I, celkový cholesterol a HDL cholesterol (viz Tabulky 5a, 5b, 6a, 6b, 7a a 7b):
Angiotensin I (viz Tabulky 5a a 5b):
Estradiol měl při nej lepším zanedbatelný stimulující vliv na hladinu angiotensinu I. Hodnoty sloučeniny podle příkladu 2 jsou jasně pod hodnotami pro EE.
Celkové hladiny cholesterolu (viz Tabulky 6a a 6b) a hladiny HDL cholesterolu (viz Tabulky 7a a 7b):
U krys estrogeny snižují hladiny cholesterolu v krvi ve velkém rozsahu v závislosti na dávce. Pozorované trendy ukazují stejnou tendenci pro HDL a celkové hladiny cholesterolu. Dávky od 10 do 100 mikrogramů vedou k velmi nízké koncentraci cholesterolu v krvi u většiny zkoušených látek. Rada látek působí výrazné změny už při dávce 1 mikrogramů/ zvíře. Pouze estradiol (všechny dávky) a sloučenina podle příkladu 2 od 10 mikrogramů) nesnížily hladiny cholesterolu v krvi. I když se použije nejvyšší dávka sloučeniny podle příkladu 2, pokles hladin celkového a HDL cholesterolu v krvi je ještě pozorovatelně nižší než při působení EE.
Příklady
Následující příklady osvětlují -vynález.
Příklad 1
Obecné instrukce pro přípravu 3-amidosulfonyloxy derivátů estra-1,3,5,(10)-trienu
Derivát estra-1,3,5,(10)-trienu, který se má esterifikovat, amidosulfonylchlorid, hydroxid alkalického kovu nebo alkalické zeminy a kvarterní sůl jako katalyzátor fázového přechodu se přidají do směsi vhodného rozpouštědla a vody za intenzivního míchání.
Reakce se míchá pokud analyticky důkaz neukáže (s použitím tenkovrstvé chromatografie), že esterifikace je skončena. Případně může užitečné pracovat při teplotách mezi 50 °C a 100 °C, aby se zkrátila reakční doba. Potom se obě fáze oddělí. Vodná fáze se reextrahuje a kombinovaná organická fáze se promyje postupně zředěnou kyselinou solnou, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu a vodou. Extrakt se pak suší nad bezvodým síranem sodným a odpaří se do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystaluje z vhodného rozpouštědla .
Příklad 2 (J 271)
Příprava 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10) trien-20-in-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu g 17alfa-ethinyl estradiolu, 0.4 g hydroxidu sodného, 0.08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1.16 g N,N- diethyl- amidosulfonylchloridu reagují jak se popisuje v příkladu 1 ve směsi 5 ml methylenchloridu a 2.5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci z diisopropylethéru. Teplota taní 113-115 C, alfa(D) - +3 (chloroform c=l).
Příklad 3 (J 272)
Příprava 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)trien-20-in-3-yl pyrrolidinosulfonátu g 17alfa-ethinyl estradiolu, 0.57 g hydroxidu draselného, 0.08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1.15 g pyrrolidinosulfonylchloridu reagují jak se popisuje v příkladu 1 ve směsi 5 ml methylenchloridu a 2.5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystaližaci z diisopropylethéru. Teplota tání 121-122 °C, alfa(D) = +10 ° (chloroform c=l). Příklad 4 (J 981)
Příprava 17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N- diethyl -sul famátu
0.92 g estradiolu, 0.4 g hydroxidu sodného, 0.08 g benzyl triethyl amoniumchloridu a 1.16 g N,N- diethyl- amidosulf onylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 5 ml methylenchloridu a 2.5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystaližaci z methanolu. Teplota tání 175-176 °C, alfa(D) = +57 ° (chloroform c=l). Příklad 5 (J 983)
Příprava 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra1,3,5, (10)-trien-3-yl N,N-diethyl-sulfamátu g 14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3,17beta-diolu se suspenduje v 30 ml toluenu, 4 ml vody, 0.32 g benzyl triethyl amoniumchloridu, 2.94 g Ν,Ν-diethyl- amidosulfonylchloridu a 2.1 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se za míchání dvě hodiny při vnitřní teplotě 80 °C. Když se reakční směs nechá ochladit na pokojovou teplotu, zpracuje se podle příkladu 1. Získaný surový produkt se chromatografuje na silikagelu (velikost částic
0.063 až 0.2 mm). Titulní sloučenina se dostane po eluci pomoci chloroformu/ethylacetatu a a rekrystalizaci z methanolu. Teplota tání 68-73 °C, alfa(D) = +98 ° (chloroform c=l). Příklad 6 (J 989)
Příprava 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3yl N,N-diethyl-sulfamát
120 ml vody, 1.58 g benzyl triethyl amoniumchloridu, 7.44 ml Ν’, N-dimethyl-amidosulfonylchloridu a 4 ml 40 % vodného roztoku hydroxidu sodného se smísí za míchání s roztokem 2 g estriolu v 800 ml toluenu při teplotě 80 C. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C. Reakční roztok během této doby se udržuje na hodnotě pH 10. Když výchozí sloučeniny úplně zreagovaly, reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu a zpracuje se jak se popisuje v příkladu 1. Získaný zbytek se rekrystaluje z acetonu/n-hexanu na titulní sloučeninu. Teplota tání 180-181 °C, alfa(D) = +48 ° (chloroform c=l) .
Příklad 7 (J 804)
Příprava estra-1,3,5,(10)-trien-17-on-3-yl Ν,Ν-diethyl- sulfamátu
0.91 g estronu, 1.73 g hydroxidu barnatého, 0.089 g cyklohexyl triethyl amoniumchloridu a 1.16 g Ν,Ν-diethyl- amidosulfonylchloridu reagují jak se popisuje v příkladu 1 ve směsi 5 ml terciárního amylalkoholu a 2.5 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracovaní a rekrystalizaci surového produktu z methanolu. Teplota taní 176-180 C, alfa(D) = +109° (chloroform c=l).
Příklad 8 (J 665)
Příprava 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamátu g I7alfa-ethinyl estradiolu, 2.4 g hydroxidu draselného, 0.24 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 3.6 g N,Ndimethyl-amidosulfonylchloridu reagují jak se popisuje v příkladu 1 ve směsi 30 ml methylenchloridu a 6.6 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování, chromatografickém čistění a rekrystalizaci produktu z acetonu/n-hexanu. Teplota tání 157-160 °C, alfa(D) = +4 ° (chloroform c=l). Příklad 9 (J 982)
Příprava 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra1,3,5, (10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamátu g 14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)-trien-3,17beta-diolu, 2.4 g hydroxidu sodného, 0.24 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 3.6 ml N,N-dimethyl-amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 30 ml methylenchloridu a 6.6 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování a rekrystalizaci produktu z acetonu. Teplota tání 193-196 °C, alfa(D) = +108 ° (chloroform c=l).
Příklad 10 (J 984)
Příprava 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl N,N-dimethyl-sulfamátu g estriolu, 5.2 g hydroxidu sodného, 1.72 g triethyl benzyl amoniumchloridu a 9.75 ml Ν,Ν-diethyl- amidosulfonylchloridu reagují, jak se popisuje v příkladu 1, ve směsi 800 ml toluenu a 128 ml vody. Titulní sloučenina se dostane po zpracování, chromatografickém čistění a rekrystalizaci produktu z acetonu. Teplota táni 121-124 °C, alfa(D) = +44 (chloroform c=l).

Claims (5)

1. Farmaceutické přípravky obsahující jako aktivní složky deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu mající skupinu obecného vzorce
R-SO2-Ov C3 poloze, kde R je RXR2N skupina, kde Rx a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíko vý atom nebo Cx-C5 alkylový radikál nebo spolu s N atomem tvoří polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál.
2. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 vyznačené tím, že obsahují aktivní složky obecného vzorce I ^R6 ^7 kde R je RXR2N skupina, kde R1 a R2 jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom nebo C3_-Cs alkylový radikál nebo spolu s N atomem polymethyliminový radikál obsahující 4 až 6 uhlíkových atomů nebo morfolinový radikál, r3 je vodíkový atom nebo hydroxy skupina nebo alkoxy skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
R4 je vodíkový atom nebo-nebo Ci-Cs alkylový radikál, r5 je vodíkový atom, hydroxy skupina, esterifikovaná hyd
36 roxy skupina, halo alkylová nebo alkoxylová skupina obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů,
Rs a Rv jsou vodíkové atomy nebo spolu tvoří methylenovou skupinu, rs, R9 a jsou navzájem nezávislé a představují vodíkový atom.nebo hydroxy skupinu s kruhem B připadne obsahujícím dvě dvojné vazby, nebo případně r® je alkynylový radikál obsahující až 5 uhlíkových atomů, nebo r9 a R10 spolu představují atom kyslíku, nebo
Rs a R® představují vinylenovou nebo ethylenovou skupinu .
3. Farmaceutické přípravky podle nároku 1 vyznačené tím, že obsahují
17beta-hydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 17beta-hydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl
Ν,Ν-diethyl- sulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl
N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),7-tetraen-3-yl
Ν,Ν-diethyl- sulfamát,
17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10),6,8-pentaen-3-yl
N,N- dimethyl- sulfamát,
17-oxo-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát,
17-oxo-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl
N,N-dimethyl- sulfamát,
17-oxo-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl- sulfamát, 16alfa,I7beta-dihydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl sulfamát, 16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl
37 NZN- dimethyl- sulfamat,
16alfa,17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl
N,N- diethyl-sulfamát,
2-17beta-dihydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl
Ν,Ν-dimethyl-sulfamát, 2methoxy-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien-3-yl
N,N- diethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl sulfamát,
17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(lO)-tnen20-in-3-yl N-methyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl Ν,Ν-dimethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-trien20-in-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-19-nor-17alfa-pregna-l,3,5,(10)-tnen20-in-3-yl pyrrolidinosulfonát, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl Ν,Ν-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,I5alfa-methylen-estra-l, 3,5,(10)trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl pyrrolidinosulfonát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-1,3,5,(10)trien-3-yl morfoliuosulfonat,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl N-methyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10)trien-3-yl sulfamat,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10),7
38 tetraen-3-yl Ν,Ν-dimethyl sulfamat,
17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10),6,8pentaen-3-yl N,N- diethyl-sulfamat, 17beta-hydroxy-14alfa,15alfa-methylen-estra-l,3,5,(10),8tetraen-3-yl Ν,Ν-dimethyl-sulfamat, llbeta-chlormethyl-17beta-hydroxy-estra-1,3,5,(10) trien 3 yl N,N-dimethyl-sulfamát,
17beta-hydroxy-14alfa,17alfa-vinylen-estra-l,3,5,(10)-trien3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát,
14alfa,I7alfa-ethylen-17beta-hydroxy-estra-l,3,5,(10)-trien3-yl pyrrolidinosulfonát,
16alfa,17beta-dihydroxy-14alfa,17alfa-ethylen-17betahydroxy-estra-1,3,5,(10)-trien-3-yl Ν,Ν-diethyl-sulfamát, 17beta-hydroxy-7alfa-methyl-estra-l,3,5,(10)-trien-3,llbetadiyl 3-N,N-dimethyl-sulfamát-11-nitrát a 17beta-hydroxy-llbeta-methoxy-19-nor-17alfa-pregna1,3,5, (10)-trien-20-in-3-yl N,N-dimethyl-sulfamát.
4. Farmaceutické přípravky obsahující deriváty estra-1,3,5,(10)-trienu podle nároků 1 až vyznačené tím, že jsou ve formě tablet, tablet s kontrolovaným uvolňováním, dražé, pilulek, kapslí, filmových tablet a filmových tablet s kontrolovaným uvolňováním.
5. Farmaceutické přípravky podle jednoho z předešlých nároků pro hormonální antikoncepci, menopausální hormonální náhradní terapii a pro léčení gynekologických a andrologických nemocí, jako jsou karcinomy mléčné žlázy a prostaty.
CZ1999273A 1999-01-26 1999-01-26 Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv CZ27399A3 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ1999273A CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 1999-01-26 Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv
AT00901478T ATE247115T1 (de) 1999-01-26 2000-01-25 Substituierte stickstoff-heterocyclische derivate und deren pharmazeutische verwendung
DE60004475T DE60004475D1 (de) 1999-01-26 2000-01-25 Substituierte stickstoff-heterocyclische derivate und deren pharmazeutische verwendung
US09/889,176 US6552192B1 (en) 1999-01-26 2000-01-25 Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
PCT/CZ2000/000002 WO2000043394A1 (en) 1999-01-26 2000-01-25 Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
AU22761/00A AU2276100A (en) 1999-01-26 2000-01-25 Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
EP00901478A EP1147108B1 (en) 1999-01-26 2000-01-25 Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
US10/358,674 US20030191086A1 (en) 1999-01-26 2003-02-05 Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ1999273A CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 1999-01-26 Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ27399A3 true CZ27399A3 (cs) 2000-08-16

Family

ID=5461478

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999273A CZ27399A3 (cs) 1999-01-26 1999-01-26 Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6552192B1 (cs)
EP (1) EP1147108B1 (cs)
AT (1) ATE247115T1 (cs)
AU (1) AU2276100A (cs)
CZ (1) CZ27399A3 (cs)
DE (1) DE60004475D1 (cs)
WO (1) WO2000043394A1 (cs)

Families Citing this family (193)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992188B1 (en) * 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
WO1999007705A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
ATE261967T1 (de) * 1999-09-17 2004-04-15 Pna Diagnostics Aps Applied Bi Synthese von peptid-nucleinsäuren
OA12292A (en) * 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
JP4331944B2 (ja) * 2001-04-17 2009-09-16 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン誘導体
CN101100472A (zh) * 2001-04-30 2008-01-09 美国拜尔公司 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用
EP1399446B1 (en) * 2001-06-27 2005-08-03 Cyclacel Limited 2,6,9-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
EP1440072A4 (en) 2001-10-30 2005-02-02 Conforma Therapeutic Corp PURINE ANALOGS HAVING HSP90 INHIBITORY ACTIVITY
KR100714519B1 (ko) 2002-03-07 2007-05-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 이환 피리딘 및 피리미딘 ｐ38 키나아제 억제제
CA2476583C (en) 2002-03-13 2011-07-05 Kristof Van Emelen Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
GB0219052D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
DE10238722A1 (de) 2002-08-23 2004-03-11 Bayer Ag Selektive Phosphodiesterase 9A-Inhibitoren als Arzneimittel zur Verbesserung kognitiver Prozesse
CA2497765A1 (en) * 2002-09-27 2004-04-08 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. 8-hydroxy substituted adenine compounds and uses thereof
GB0225873D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Cyclacel Ltd Combination
RS20050532A (sr) 2003-01-14 2007-12-31 Arena Pharmaceuticals Inc., Derivati 1,2,3-trisupstituisanog arila i heteroarila kao modulatori metabolizma za profilaksu i tretman poremećaja povezanih sa njim, kao što su dijebetes i hiperglikemija
AU2004232392A1 (en) * 2003-04-21 2004-11-04 Ustav Organicke Chemie A Biochemie Akademie Ved Ceske Republiky (Purin-6-yl) amino acid and production method thereof
ES2351624T3 (es) * 2003-05-06 2011-02-08 Ústav Experimentálni Botaniky Av Cr, V.V.I. (Institute Of Experimental Botany Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Pro) Pirazolo[4,3-d]pirimidinas, procedimiento para su preparación y uso.
US7429596B2 (en) * 2003-06-20 2008-09-30 The Regents Of The University Of California 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof
KR20060056944A (ko) * 2003-07-14 2006-05-25 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서 융합된 아릴 및 헤테로아릴 유도체 및이에 관련된 장애의 예방 또는 치료
NZ546611A (en) 2003-09-18 2010-02-26 Conforma Therapeutics Corp Novel heterocyclic compounds as HSP90-inhibitors
ES2361835T3 (es) * 2003-09-25 2011-06-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de purina inhibidores de la replicación del hiv.
BRPI0509258A8 (pt) 2004-03-26 2019-01-22 Astrazeneca Ab composto de 8-oxoadenina 9-substituída
WO2005092892A1 (ja) * 2004-03-26 2005-10-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ８−オキソアデニン化合物
MEP8409A (en) * 2004-06-02 2011-12-20 Fused heterocyclic compound
HRP20120327T1 (hr) 2004-07-28 2012-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Supstituirani indolil alkil amino derivati kao novi inhibitori histonske deacetilaze
CA2576159A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Cyclacel Limited Purine and pyrimidine cdk inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases
JPWO2006051951A1 (ja) * 2004-11-12 2008-05-29 一仁 富澤 Ｃｄｋ５阻害剤を含む糖尿病治療薬
US9512125B2 (en) * 2004-11-19 2016-12-06 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents
EA012245B1 (ru) 2004-11-29 2009-08-28 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эд-Эл-Си Терапевтические пиразоло[3,4-b]пиридины и индазолы
US7521446B2 (en) 2005-01-13 2009-04-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7723340B2 (en) 2005-01-13 2010-05-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Haloaryl substituted aminopurines, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US7759342B2 (en) 2005-01-13 2010-07-20 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treatment and prevention using haloaryl substituted aminopurines
JP5190271B2 (ja) * 2005-01-14 2013-04-24 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ キナーゼ阻害剤としての５員の環付加複素環式ピリミジン
ES2345997T3 (es) * 2005-01-14 2010-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Pirazolopiramidinas como inhibidores de las quinasas del ciclo celular.
ATE541848T1 (de) 2005-05-05 2012-02-15 Ardea Biosciences Inc Diaryl-purin, azapurine und deazapurine als nichtnukleoside reverse-transkriptase-inhibitoren zur behandlung von hiv
WO2007002587A2 (en) * 2005-06-24 2007-01-04 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of epstein barr virus nuclear antigen 1
US7932257B2 (en) 2005-07-22 2011-04-26 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as aurora kinase inhibitors
CA2620182A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Dennis A. Carson Tlr agonists
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1939202A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939200A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034881A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
AU2006315436A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindazoles useful as inhibitors of kinases
UA95788C2 (en) 2005-12-15 2011-09-12 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Fused pyrrole derivatives
EP1979326B1 (en) 2006-01-19 2012-10-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
AU2007216247A1 (en) 2006-02-17 2007-08-23 Pfizer Limited 3 -deazapurine derivatives as TLR7 modulators
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
KR20150038395A (ko) * 2006-04-04 2015-04-08 더 리젠트스 오브 더 유니이버시티 오브 캘리포니아 키나제 길항물질
PE20080695A1 (es) 2006-04-27 2008-06-28 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel
US7851468B2 (en) * 2006-05-15 2010-12-14 Cephalon, Inc. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines
US8846697B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-30 The Regents Of The University Of California Purine analogs
DE102006029074A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Friedrich-Schiller-Universität Jena 4-Amino-3-arylamino-6-arylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
JP2009542645A (ja) 2006-07-05 2009-12-03 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｌｒ７のモジュレーターとして作用する８−オキソアデニン誘導体
PT2076268E (pt) * 2006-10-19 2013-03-07 Genzyme Corp Roscovitina para o tratamento de certas doenças císticas
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2510946B1 (en) 2007-02-07 2015-08-05 The Regents of The University of California Conjugates of synthetic tlr agonists and uses therefor
JP2010519186A (ja) * 2007-02-19 2010-06-03 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 免疫調節物質としてのプリン誘導体
JP5329444B2 (ja) * 2007-03-19 2013-10-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｔｏｌｌ様受容体（ｔｌｒ７）モジュレーターとしての９−置換−８−オキソ−アデニン化合物
EP2132209B8 (en) * 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
EP2138497A4 (en) * 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
TW200902018A (en) * 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
GB0708507D0 (en) * 2007-05-02 2007-06-13 Queen Mary & Westfield College Substituted phosphonates and their use
BRPI0811125A2 (pt) 2007-05-08 2017-05-09 Astrazeneca Ab imidazoquinolinas com propriedades imunomoduladoras
US20110160232A1 (en) * 2007-10-04 2011-06-30 Pingda Ren Certain chemical entities and therapeutic uses thereof
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
US8648085B2 (en) 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
EP2220091B1 (en) 2007-12-14 2012-07-25 Ardea Biosciences, Inc. Reverse transcriptase inhibitors
UY31531A1 (es) 2007-12-17 2009-08-03 Sales derivadas de 8-oxoadenina composiciones farmacéuticas que las contienen y su uso en terapia como moduladores de receptor tipo toll (tlr)
JP5562865B2 (ja) * 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
WO2009079000A1 (en) * 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolopyrimidine modulators of trpv1
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
BRPI0906473A8 (pt) 2008-01-04 2016-02-10 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
US8865896B2 (en) 2008-01-17 2014-10-21 Astrazeneca Aktiebolag Method for preparing adenine compound
US20110054168A1 (en) * 2008-01-17 2011-03-03 Ayumu Kurimoto Method for preparing adenine compound
WO2009099650A2 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Carson Dennis A Treatment of bladder diseases with a tlr7 activator
WO2009114870A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
US20110224223A1 (en) 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
MX2011000216A (es) * 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
UA103195C2 (uk) 2008-08-11 2013-09-25 Глаксосмитклайн Ллк Похідні пурину для застосування у лікуванні алергій, запальних та інфекційних захворювань
US8802684B2 (en) 2008-08-11 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Adenine derivatives
JP5519670B2 (ja) 2008-08-11 2014-06-11 グラクソスミスクライン エルエルシー アレルギー性、炎症性及び感染性疾患治療用のプリン誘導体
CN102176911B (zh) 2008-08-11 2014-12-10 葛兰素史密丝克莱恩有限责任公司 新的腺嘌呤衍生物
RS53382B (sr) * 2008-08-20 2014-10-31 Zoetis Llc Jedinjenja pirol [2,3-d]pirimidina
CN102143965A (zh) 2008-09-08 2011-08-03 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡唑并嘧啶酮及其在治疗中枢神经系统疾病中的用途
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
AU2009305669A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 The Regents Of The University Of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
UY32306A (es) 2008-12-09 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Derivados de pteridinona y pirimidinodiazepinona y composiciones farmacéuticas que modulan en forma selectiva los receptores tipo toll, métodos y usos
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
KR20110117705A (ko) 2009-02-11 2011-10-27 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 톨-유사 수용체 조정제 및 질병의 치료
UY32531A (es) 2009-03-31 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevos compuestos para el tratamiento de trastornos del snc
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
AU2010250923A1 (en) 2009-05-21 2011-11-17 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
WO2011014239A1 (en) * 2009-07-27 2011-02-03 Virostatics Srl Anti-proliferative substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines derivatives (spp) to inhibit immune activation, virus replication and tumor growth
WO2011019780A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof
CZ302618B6 (cs) 2009-09-10 2011-08-03 Univerzita Palackého Cyklobutan-1,1-dikarboxylátokomplexy platiny s deriváty N6-benzyladeninu, zpusoby jejich prípravy a použití techto komplexu jako léciv v protinádorové terapii
US8980899B2 (en) 2009-10-16 2015-03-17 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting Ire1
BR112012009329A2 (pt) 2009-10-22 2016-06-07 Gilead Sciences Inc derivados de purina ou deazapurina úteis para o tratamento de infecções virais (inter alia)
JP2013512859A (ja) * 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
EP2528894A1 (en) 2010-01-27 2012-12-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts thereof
US8575340B2 (en) 2010-02-10 2013-11-05 Glaxosmithkline Llc Purine derivatives and their pharmaceutical uses
US9050319B2 (en) 2010-04-30 2015-06-09 Telormedix, Sa Phospholipid drug analogs
EP2563404B1 (en) 2010-04-30 2016-09-21 Urogen Pharma Ltd. Phospholipid drug analogs
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
AU2011270994B2 (en) 2010-06-24 2015-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (PDES) inhibitors
BR112013003097B1 (pt) 2010-08-12 2021-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cicloalquil-pirazolopirimidinonas e composição farmacêutica
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
EP3238722B1 (en) 2011-01-10 2019-03-13 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
TWI592411B (zh) 2011-02-23 2017-07-21 英特爾立秦有限責任公司 激酶抑制劑之組合及其用途
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013014052A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Glaxosmithkline Llc Composition
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
WO2013077921A2 (en) 2011-09-02 2013-05-30 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
SG10201602846TA (en) 2011-10-14 2016-05-30 Dritte Patentportfolio Beteiligungs Gmbh & Co Kg 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, their manufacture and use as antiviral agents
DE102012004736A1 (de) 2011-10-20 2013-04-25 Dritte Patentportfolio Beteiligungsgesellschaft Mbh & Co.Kg 4-Amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-Derivate und deren Verwendung als antivirale Wirkstoffe
CA2857490C (en) 2011-12-22 2020-03-31 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
CA2871589C (en) 2012-05-18 2020-12-22 Seiji Hori Pyrimidine carboxylic acid derivatives and their use as tlr7 agonists
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9173872B2 (en) 2012-08-24 2015-11-03 Glaxosmithkline Llc Pyrazolopyrimidine compounds
CA2886240A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 The Regents Of The University Of California Modulation of ire1
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
SMT201700378T1 (it) 2012-11-20 2017-09-07 Glaxosmithkline Llc Nuovi composti
KR20150085081A (ko) 2012-11-20 2015-07-22 글락소스미스클라인 엘엘씨 신규 화합물
JP6216387B2 (ja) 2012-11-20 2017-10-18 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 新規化合物
MD20150071A2 (ro) 2013-02-19 2016-02-29 Pfizer Inc. Compuşi azabenzimidazolici ca inhibitori ai PDE4 izoenzimelor pentru tratamentul tulburărilor SNC şi altor afecţiuni
EA027879B1 (ru) 2013-02-22 2017-09-29 Пфайзер Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-РОДСТВЕННЫХ КИНАЗ (JAK)
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
JP6064062B2 (ja) 2013-03-15 2017-01-18 ファイザー・インク Ａｍｐｋを活性化させるインダゾール化合物
EP2976086B1 (en) 2013-03-22 2020-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of catalytic mtorc 1/2 inhibitors and selective inhibitors of aurora a kinase
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
SI3166607T1 (sl) 2014-07-11 2023-01-31 Gilead Sciences, Inc. Modulatorji toličnih receptorjev za zdravljenje HIV-a
WO2016012896A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
EA031201B1 (ru) 2014-08-06 2018-11-30 Пфайзер Инк. Соединения имидазопиридазина
WO2016024185A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN110305133A (zh) 2014-09-16 2019-10-08 吉利德科学公司 Toll样受体调节剂的固体形式
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK3204386T3 (da) * 2014-10-06 2021-05-25 Signal Pharm Llc Substituerede aminopurinforbindelser, sammensætninger deraf og fremgangsmåder til behandling dermed
CN107454899B (zh) 2014-10-27 2020-05-29 大学健康网络 Ripk2抑制剂及用其治疗癌症的方法
CZ306984B6 (cs) * 2014-12-15 2017-11-01 Ústav experimentální botaniky AV ČR, v. v. i. 6,8-Disubstituované-9-(heterocyklyl)puriny, přípravky obsahující tyto deriváty a jejich použití v kosmetických a medicínských aplikacích
CA3002540C (en) 2015-01-06 2023-11-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Use of (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid for treating conditions related to the s1p1 receptor
EP3064207B1 (en) 2015-03-04 2017-12-20 Scandion Oncology A/S 4-amino-3-phenylamino-6-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives for use as BCRP inhibitors in therapeutic treatments
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
CN114702495A (zh) 2015-11-20 2022-07-05 福马治疗有限公司 作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
US10280164B2 (en) 2016-09-09 2019-05-07 Incyte Corporation Pyrazolopyridone compounds and uses thereof
US20180072718A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
AR109596A1 (es) 2016-09-09 2018-12-26 Incyte Corp Compuestos pirazolopiridina y sus usos
GB201700587D0 (en) 2017-01-13 2017-03-01 Redag Crop Prot Ltd Agricultural chemicals
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
CN110520124A (zh) 2017-02-16 2019-11-29 艾尼纳制药公司 用于治疗原发性胆汁性胆管炎的化合物和方法
JP2020523309A (ja) 2017-06-08 2020-08-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ピラゾロピリミジンｐｄｅ９インヒビター
US10722495B2 (en) 2017-09-08 2020-07-28 Incyte Corporation Cyanoindazole compounds and uses thereof
MX2020003620A (es) 2017-10-04 2020-10-28 Celgene Corp Composiciones y métodos para usar cis-4-[2-{[(3s,4r)-3-fluorooxan- 4-il]amino}-8-(2,4,6-tricloroanilino)-9h-purin-9-il]-1-etilcicloh exano-1-carboxamida.
EP3692041A1 (en) 2017-10-04 2020-08-12 Celgene Corporation Processes for the preparation of cis-4 [2-{(3s.4r)-3-fluorooxan-4-yl]amino)-8-(2,4,6-trichloroanilino)-9h-purin-9-yl]-1-methylcyclohexane-1-carboxamide
DK3755703T3 (da) 2018-02-20 2022-06-27 Incyte Corp N-(phenyl)-2-(phenyl)pyrimidin-4-carboxamidderivater og relaterede forbindelser som hpk1-inhibitorer til behandling af kræft
US10752635B2 (en) 2018-02-20 2020-08-25 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
JP7397011B2 (ja) 2018-06-06 2023-12-12 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１ｐ１受容体に関連する状態を治療する方法
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
WO2020068729A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
US12509455B2 (en) 2018-11-07 2025-12-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazopyridine derivatives and aza-imidazopyridine derivatives as Janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
EP3876939A4 (en) 2018-11-07 2022-08-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzothiazole derivatives and 7-aza-benzothiazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
WO2020097396A1 (en) 2018-11-07 2020-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Benzimidazole derivatives and aza-benzimidazole derivatives as janus kinase 2 inhibitors and uses thereof
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
CN113924114A (zh) 2019-05-22 2022-01-11 吉利德科学公司 Tlr7调节化合物和hiv疫苗的组合
KR20220059480A (ko) 2019-08-06 2022-05-10 인사이트 코포레이션 고체 형태의 hpk1 억제제
CA3156828A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors and uses thereof
TW202204350A (zh) 2020-05-06 2022-02-01 美商雅捷可斯治療公司 作為ｊａｋ２抑制劑之６－雜芳基氧基苯并咪唑及氮雜苯并咪唑
EP4267574B1 (en) 2020-12-23 2025-04-23 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
US12162881B2 (en) 2021-11-09 2024-12-10 Ajax Therapeutics, Inc. Forms and compositions of inhibitors of JAK2
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923872A (en) * 1986-08-26 1990-05-08 Warner-Lambert Co. Analogues of pyrrolo[3,2d]pyrimidin-4-ones
EP0374096B1 (de) * 1988-12-14 1992-12-02 Ciba-Geigy Ag 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür
US5514688A (en) * 1990-09-14 1996-05-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Carbocyclic adenosine analogs useful as immunosuppressants
US5236926A (en) * 1992-02-03 1993-08-17 Warner-Lambert Company 9-substituted-8-halo or -8-hydroxy-9-deazaguanines as inhibitors or PNP for pharmaceutical compositions
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
JPH10506126A (ja) * 1995-05-12 1998-06-16 ニューロゲン コーポレイション 新規なデアザプリン誘導体；ｃｒｆ１特異性リガンドの新規なクラス
CN1066147C (zh) * 1995-11-01 2001-05-23 诺瓦提斯公司 嘌呤衍生物及其制备方法
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US5650511A (en) * 1995-12-12 1997-07-22 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of 9-deazaguanine derivatives
JP4667543B2 (ja) * 1996-07-03 2011-04-13 大日本住友製薬株式会社 新規プリン誘導体
US5866702A (en) * 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
WO1999007705A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
DE69824632T2 (de) * 1997-11-12 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corp. Purinderivate und medikamente, welche dieselben als aktiven bestandteil enthalten
JP4375901B2 (ja) * 1997-11-28 2009-12-02 大日本住友製薬株式会社 新規な複素環化合物
US6579868B1 (en) * 1998-01-05 2003-06-17 Eisai Co., Ltd. Purine derivatives and adenosine A2 receptor antagonists serving as preventives/remedies for diabetes
AU753015B2 (en) * 1998-03-04 2002-10-03 Cyclacel Limited Cyclin dependent kinase inhibitor
US20030187261A1 (en) * 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US6630476B2 (en) * 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP1147108B1 (en) 2003-08-13
AU2276100A (en) 2000-08-07
DE60004475D1 (de) 2003-09-18
US20030191086A1 (en) 2003-10-09
ATE247115T1 (de) 2003-08-15
WO2000043394A1 (en) 2000-07-27
EP1147108A1 (en) 2001-10-24
US6552192B1 (en) 2003-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6552192B1 (en) Substituted nitrogen heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
EP1244668B1 (en) Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
US20060035909A1 (en) Azapurine derivatives
EP1348707B1 (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, processes for their preparation and methods for therapy
EP1575973B1 (en) Substitution derivatives of n sp 6 sp -benzyladenosine, methods of their preparation, their use for preparation of drugs, cosmetic preparations and growth regulators, pharmaceutical preparations, cosmetic preparations and growth regulators containing these compounds
EP2870157A1 (en) Selective pi3k delta inhibitors
Pudlo et al. Synthesis and antiviral activity of certain 4-and 4, 5-disubstituted 7-[(2-hydroxyethoxy) methyl] pyrrolo [2, 3-d] pyrimidines
US9334272B2 (en) Derivatives of purinic and pyrimidinic antiviral agents and use thereof as potent anticancer agents
Nasr et al. 7-Aminoquinolines. A novel class of agents active against herpes viruses
US7432272B2 (en) Antiviral analogs
EP2391626B1 (en) Substituted 6-(2-aminobenzylamino)purine derivatives, their use as medicaments and preparations containing these compounds
US20120071433A1 (en) Substituted 6-(Benzylamino) Purine Riboside Derivatives, Use Thereof and Compositions Containing These Derivatives
EP2438068B1 (en) Substituted 6-(2-hydroxybenzylamino)purine derivatives, their use as medicaments and compositions containing these derivatives
JPS63287770A (ja) １−〔２−（ヒドロキシメチル）シクロアルキルメチル〕−５−置換ウラシル類
US11186583B2 (en) 5-alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines for treatment of lymphoma
EP3294741A1 (en) 5-substituted 7-[4-(2-pyridyl)phenylmethylamino]-3-isopropylpyrazolo4,3-d]pyrimidine derivatives, use thereof as medicaments, and pharmaceutical compositions
Swayze et al. Synthesis, antiproliferative, and antiviral evaluation of certain acyclic 6-substituted pyrrolo [2, 3-d]-pyrimidine nucleoside analogs related to sangivamycin and toyocamycin
WO2018171819A1 (en) 2,6-disubstituted-9-cyclopentyl-9h-purines, use thereof as medicaments, and pharmaceutical compositions
EP0193454A1 (en) 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them
US20030176494A1 (en) Novel coumarin and chromene compounds and methods of preparation and use thereof for treating or preventing viral infections
CZ303327B6 (cs) Substitucní deriváty N6-benzyladenosin-5´-monofosfátu, zpusoby jejich prípravy, tyto deriváty pro použití jako léciva a terapeutický prípravek je obsahující
WO2024103979A1 (zh) 一种抑制疱疹病毒的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic