BRPI0911035B1

BRPI0911035B1 - ativadores de pirrolidinona glicoquinase

Info

Publication number: BRPI0911035B1
Application number: BRPI0911035-6A
Authority: BR
Inventors: Steven Joseph Berthel; Nancy-Ellen Haynes; Ramakanth Sarabu; Yimin Qian; Nathan Robert Scott; Jefferson Wright Tilley; Lee Apostle Mcdermott; John A. Brinkman; Robert Francis Kester; Stuart Hayden
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2008-04-16
Filing date: 2009-04-06
Publication date: 2021-03-02
Also published as: WO2009127546A1; JP5518838B2; SI2274297T1; JP2011517692A; AR071474A1; EP2274297B1; RU2010146384A; DK2274297T3; MX2010011226A; BRPI0911035A2; CN102007118A; US7741327B2; ATE557017T1; PT2274297E; CN102007118B; AU2009237794A1; ES2386192T3; CY1112921T1; US20090264445A1; CA2720524A1

Abstract

ATIVADORES DE PIRROLIDINONA GLICOQUINASE. São proporcionados compostos da fórmula (I): em que X, R1, R2 e R3 são conforme definidos no relatório descritivo, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Esses compostos e as composições farmacêuticas contendo os mesmos são úteis no tratamento de doenças ou distúrbios metabólicos tais como, por exemplo, diabetes melito tipo IT.

Description

A invenção é voltada a compostos da fórmula (I):

e a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. Os compostos e composições divulgados no presente documento são ativadores de glicoquinases úteis para o tratamento de doenças e transtornos metabólicos, de preferência diabetes melito, ainda mais preferivel diabetes melito do tipo II.

A glicoquinase (GK) é uma das quatro hexoquinases que se encontram em mamiferos (Colowick, S. P. , em The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed) . Academic Press, New York, NY, páginas 1-48, 1973). As hexoquinases catalisam a primeira etapa no metabolismo da glicose, isto é, a conversão da glicose em 6-fosfato de glicose. A glicoquinase tem uma distribuição celular limitada, sendo encontrada principalmente nas células β pancreáticas e nas células parenquimatosas do figado. Além disso, GK é uma enzima controladora de taxas para o metabolismo da glicose nestes dois tipos de células que são conhecidas como representando papeis criticos na homeostase total da glicose do corpo (Chipkin, S.R., Kelly, KL., e Ruderman, N. B. em Joslin's Diabetes (C.R. Khan e G.C. Wier, eds)., Lea e Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994). A concentração de glicose à qual a GK demonstra uma atividade de metade da máxima é de aproximadamente 8 mM. As outras três hexoquinases são saturadas com glicose a concentrações muito mais baixas (<1 mM) . Portanto, o fluxo da glicose pelo trajeto de GK aumenta à medida que a concentração de glicose no sangue aumenta do estado de jejum (5 mM) para os niveis pós- prandiais (-10-15 mM) depois de uma refeição contendo carboidratos (Printz, R.G., Magnuson, M.A., e Granner, D. K. em Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D. M. Bier, e D. B. McCormick, eds)., Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, paginas 463-496, 1993). Estas descobertas contribuiras mais de uma década atrás para a hipótese de que GK funciona como um sensor de glicose em células β e em hepatócitos (Meglasson, M. D. e Matschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). Recentemente, estudos em animais transgênicos confirmaram que GK realmente representa um papel critico ha homeostase de glicose total do coro. Os animais que não expressam GK morrem dentro de dias do nascimento com um diabetes grave, ao passo que aqueles que apresentam uma sobre-expressão de GK tem uma tolerância aumentada a glicose (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al, FASEB J, 10, 1213-1218, 1996). Um aumento em exposição a glicose é associado através de GK em células β a um aumento de secreção de insulina e em hepatócitos a um aumento no depósito de glicogênio e talvez a uma produção reduzida de glicose.

A descoberta de que o diabetes do tipo II que ocorre na maturidade dos jovens (MODY-2) é causado por mutações de perda de função no gene de GK sugere que GK também funciona como um sensor de glicose em seres humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al, Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Provas adicionais que dão sustento a um papel importante para GK na regulação do metabolismo da glicose em seres humanos foram fornecidas pela identificação de pacientes que expressam uma forma mutante de GK com uma atividade enzimática aumentada. Estes pacientes apresentam uma hipoglicemia em jejum associada com um com um nivel inadequadamente elevado de insulina no plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226- 230, 1998). Embora não se encontrem mutações do gene de GK na maioria de pacientes com diabetes do tipo II, os compostos que ativam GK e aumentam, portanto, a sensibilidade do sistema sensor de GK continuarão a ser úteis no tratamento da hiperglicemia característica de todos os diabetes do tipo II. Os ativadores de glicoquinase aumentarão o fluxo do metabolismo de glicose em células β e em hepatócitos que será associado com um aumento na secreção de insulina. Tais agentes seriam úteis para o tratamento do diabetes do tipo II.

Em uma modalidade da presente invenção, são propostos compostos da fórmula I:

em que: X é 0, NH ou N (alquila inferior); Ri é selecionado do grupo que consiste em: - alquila inferior, - alcoxialquila inferior, - cicloalquila, - CH2~cicloalquila, - heterociclila, - arila, não substituído ou mono-, bi- ou tri- substituído independentemente com alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi C1-9, ~CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2~arila, heteroarila, ciano, alcanoila C1-9, -0-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C (O)-heterociclila ou alquila C1-9 mono- ou bi-substituído com hidróxi, - CH2-arila, - heteroarila, não substituído ou substituído com alquila C1-9 ou com halogênio, - l-metil-lH-indazol-4-ila, - benzoxazol-4-ila, - 2-metil-benzoxazol-4-ila, - 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, - 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, - 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-ila, - naftalen-l-ila, e - isoquinolinila; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9 ou alquila Ci_9 mono- ou bi- substituído com hidróxi, - haloalquila Ci-9, - alcoxi Ci-9-alquila C1-9 ou alquilsulf anilalquila C1-9, - alcóxi C1-9, - cicloalquila, não substituído ou mono- ou bi- substituído independentemente com halogênio ou alquila C1-9, - heterociclila, - arila, não substituído ou mono- ou bi-substituido independentemente com halogênio, e - heteroarila tendo pelo menos um heteroátomo do anel que é ou 0 ou S; e R3 é alquil-carbamoíla inferior ou um heteroarila não substituído ou substituído conectado por um átomo de carbono do anel ao grupo amino mostrado com um heteroátomo sendo nitrogênio que está adjacente ao átomo de carbono de conexão ao anel, sendo o heteroarila substituído com substituição em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, halogênio, alcoxicarbonila inferior, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo- oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila inferior) 2, -2,2,-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil- dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituído, - CH2- arila substituído com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2- heterociclila, éster terc-butílico do ácido -6-(CH2)-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acético, e alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituído independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila inferior)2, -NH2, alcanoíla inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Em uma modalidade preferida, a presente invenção se refere a compostos da fórmula I, em que X é O.

Também são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção, em que X é NH ou N (alquila inferior), sendo especialmente preferidos os compostos da fórmula I, em que X é NH.

Em outra modalidade, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que Ri é fenila, não substituído ou mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com alquila inferior, alquenila inferior, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi inferior, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoila inferior, -0-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(0)-heterociclila, ou alquila inferior mono- ou bi-substituido com hidróxi, sendo especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula I em que Ri é fenila mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com alquila inferior, alquenila inferior, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi inferior, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -ciano, -0-benzila, -N(CH3)2, cicloalquila, pirrolidinila, ou alquila inferior mono- ou bi- substituido com hidróxi.

Além disso, são preferidos os compostos da fórmula I em que Rx é selecionado do grupo que consiste em -cicloalquila, -heterociclila, -heteroarila, não substituído ou substituído com alquila inferior ou halogênio, -l-metil-lH-indazol-4-ila, -benzoxazol-4-ila, -2-metil-benzoxazol-4-ila, -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, -2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, -5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-ila, -naftalen-l-ila, e -isoquinolinila;

Em uma modalidade preferida, a presente invenção se refere a compostos da fórmula I, em que: Ri é arila, não substituído ou mono-, bi- ou tri- substituido independentemente com alquila inferior, alquenila inferior, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi inferior, -CF3, - OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoila inferior, -O-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C (O)-heterociclila, ou alquila inferior mono- ou bi-substituido com hidróxi; e R3 é um heteroarila não substituído ou substituído conectado por um átomo de carbono do anel ao grupo amino mostrado, sendo um heteroátomo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono do anel de conexão, sendo o heteroarila substituído, em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão, independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, halogênio, alcoxicarbonila inferior, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila inferior)2, 2,2,-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil- [1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituido, - CH2-arila substituído com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster terc-butilico do ácido -6- (CH2)-2,2-dimetil- [1,3] dioxan-4-il-acético, e alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila inferior) 2, -NH2, alcanoila inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior.

Além disso, são especialmente preferidos os compostos da fórmula I em que Rj. é selecionado do grupo que consiste em 2,3-dicloro-fenila, 2,3-diflúor-fenila, 2,3- diidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6- ila, 2,3-dimetóxi-fenila, 2,3-dimetil-fenila, 2,4-dicloro- fenila, 2,4-diflúor-fenila, 2,5-dicloro-fenila, 2,5-diflúor- fenila, 2,6-diflúor-fenila, 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-l-ila, (S)-2-metóxi-l-metil-etóxi, 3-cloro-2,6-diflúor-fenila, 2,6- diflúor-3-isopropóxi-fenila, 2, 6-diflúor-3-metóxi-fenila, 3- etóxi-2,6-diflúor-fenila, 4-((S)-2,3-diidróxi-propil)-fenila, 4- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenila, 3-(1,2-diidróxi-etil)-2- flúor-fenila, 2-flúór-3-vinil-fenila, 2-flúor-3-(1-hidróxi-l- metil-etil)-fenila, 3-ciclopropil-2-flúor-fenila, 3-(2- hidróxi-2-metil-propil)-fenila, 3-dimetilamino-2-flúor- fenila, 2-flúor-3-pirrolidin-l-il-fenila, 2-flúor-3-hidróxi- fenila, 2-amino-3-hidróxi-fenila, 3-trifluormetóxi-fenila, 2- cloro-3-etóxi-fenila, 3-etóxi-2-flúor-fenila, 2-benzilóxi- fenila, 2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, 1-metil-lH- indazol-4-ila, 2-bromo-fenila, 2-cloro-3-metóxi-fenila, 2- cloro-6-flúor-fenila, 2-cloro-fenila, 2-etóxi-fenila, 2- flúor-3-metil-fenila, 2-flúor-5-metil-fenila, 2-flúor-fenila, 2-isopropóxi-fenila, 2-metóxi-fenila, 2-metil-benzoxazol-4- ila, 2-metilsulfanil-fenila, 2-propil-fenila, 2-terc-butil- fenila, 2-trifluormetil-fenila, 3-bromo-2-flúor-fenila, 3- bromo-fenila, 3-cloro-2-flúor-fenila, 3-cloro-fenila, 3- ciano-fenila, 3-etóxi-fenila, 3-flúor-fenila, 3-metóxi- fenila, 3-trifluormetil-fenila, 4-metóxi-fenila, benzoxazol- 4-ila, benzila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, metila, metil-piridin-3-ila, m-tolila, naftalen- 1-ila, o-tolila, fenila, propila e tetraidro-piran-4-ila.

Em uma outra modalidade, são preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R2 é selecionado do grupo que consiste em -alquila inferior ou alquila inferior mono- ou bi- substituido com hidróxi, - haloalquila inferior, - alcoxialquila inferior ou alquilsulfanilalquila inferior, - alcóxi inferior, -cicloalquila, não substituido ou mono- ou bi- substituido independentemente com halogênio ou alquila inferior, -heterociclila, e -arila, não substituido ou mono- ou bi-substituido independentemente com halogênio.

É mais preferível que R2 seja selecionado do grupo que consiste em -alquila inferior ou alquila inferior mono- ou bi- substituido com hidróxi, - haloalquila inferior, - alcoxialquila inferior ou alquilsulfanilalquila inferior, - alcóxi inferior, - cicloalquila, não substituido ou mono- ou bi- substituido independentemente com halogênio ou alquila inferior, e -heterociclila.

São especialmente preferidos outros compostos da fórmula I em que R2 é selecionado do grupo que consiste em 1,1-diflúor-etila, 2,2,2-triflúor-l-metil-etila, 2,2,2- triflúor-l-trifluormetil-etila, 2,2,2-triflúor-etila, 2,2- dimetil-propila, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, (S)- sec-butila, (R)-1-etóxi-etila, 3-metil-ciclobutila, 3-metil- ciclobutila, (S)-tetraidro-piran-2-ila, (R)-sec-butila, (S)- 1-etóxi-etila, (IR,3S,4R)-3,4-diflúor- ciclopentila, 1-flúor- ciclopentila, 1-flúor-l-metil-etila, 2-cloro-fenila, 2-flúor- fenila, 4-flúor-fenila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, biciclo[2.2.1]hept-7-ila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, difluormetila, etila, hidroximetila, isopropila, metoximetila, metila, metilsulfanilmetila, fenila, terc-butóxi, tetraidro-furan-2-ila, tetraidro-piran- 2-ila, tetraidro-piran-4-ila e trifluormetila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a compostos da fórmula I em que R3 é um heteroarila não substituído ou substituído conectado por um átomo de carbono do anel ao grupo amina mostrado, sendo um heteroátomo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono do anel de conexão, sendo o heteroarila substituído em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, halogênio, alcoxicarbonila inferior, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo- oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila inferior)2, 2,2,-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil- dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituído, -CH2- arila substituído com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2- heterocíclila, éster terc-butílico do ácido -6- (CH2)-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acético, e alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N (alquila inferior^, -NH2, alcanoila inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior.

Em uma modalidade preferida, o heteroarila em R3é selecionado do grupo que consiste em piridina, pirazol, pirazina, tiadiazol, tiazol ou benzotiazol não substituído ou substituido.

É mais preferível que a invenção se refira a compostos da fórmula I, em que R3 é um grupo heteroarila selecionado do grupo que consiste em lH-pirazol-3-ila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, [1,2,4]tiadiazol-5-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, piridin-2-ila e pirazin-2-ila, não substituido ou substituido, em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão, independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, halogênio, inferior alcoxicarbonila, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila inferior)2, 2,2,-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2- dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, - CH2~arila não substituido, -CH2-arila substituido com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster terc- butilico do ácido -6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético, e alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila inferior)2, -NH2, alcanoila inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior.

São especialmente preferidos os compostos da fórmula I em que o heteroarila em R3 é substituído com halogênio, alquila inferior ou alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N (alquila inferior) 2, -NH2, alcanoila inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior, sendo mais preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R3 é substituído com halogênio, alquila inferior ou alquila inferior mono- ou bi-substituido com hidróxi.

Além disso, são especialmente preferidos aqueles compostos da fórmula I em que R3 é selecionado do grupo que consiste em 3-(2-oxo-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3- dimetilamino-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3-etil-[1,2,4]tiadiazol- 5-ila, 3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 1-((R)-2-amino-3- hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((2S,4R)-5-carbóxi-2,4- diidróxi-pentil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((2S,4R)-5-terc- butoxicarbonil-2,4-diidróxi-pentil)-lH-pirazol-3-ila, 1-( (S)- 3-dietilamino-2-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((R)-2,3- diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((4S, 6R)-6-terc- butoxicarbonilmetil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-ila, 1-( (S)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-lH-pirazol- 3-ila, 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-ila, 1- ( (S)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-lH-pirazol-3-ila, l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-ila, 1-carboximetil-lH-pirazol- 3-ila, l-etoxicarbonilmetil-lH-pirazol-3-ila, l-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1- (2-metóxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-ila, 1-(3-ciano-benzil)-lH-pirazol-3-ila, l—(2— terc-butoxicarbonilamino-etil)-lH-pirazol-3-ila, 1- (2- hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-ila, 8-{1-[2-(terc-butil-dimetil- silanilóxi)-etil]-lH-pirazol-3-il}-quinolino-4-carboxilico ácido, 1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-ila, l-(2-metóxi- etil)-lH-pirazol-3-ila, 5-((S)-1,2-diidróxi-etil)-pirazin-2- ila, 5-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ila, 3- aliloxicarbonilmetil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3-(4-metóxi- benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3- (3,3,3-triflúor-propil)- [1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3- (2-metóxi-etil)-[1,2,4]tiadiazol-5- ila, 3-metoximetil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3-ciclopropil- [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila, 5-flúor-tiazol-2-ila, 1-metil-lH- pirazol-3-ila, 5-carbóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-tiazol-2-ila, 5-metoxicarbonil-piridin-2-ila, benzotiazol-2-ila, metilcarbamoila, pirazin-2-ila e tiazol-2-ila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a compostos da fórmula I que têm a fórmula

em que: Z1, Z2, Z3 independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2- arila, heteroarila, ciano, alcanoila C1-9, -O-arila, -O-CH2- arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(O)- heterociclila ou alquila C1-9 mono- ou bi-substituido com hidróxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila Ci-9, alquila C1-9 mono- ou bi-substituido com hidróxi, haloalquila C1-9, alcóxi Ci-9-alquila C1-9, alquilsulfanilalquila C1-9, alcóxi C1-9, cicloalquila, sendo o cicloalquila não substituído ou mono- ou bi-substituido independentemente com halogênio ou alquila C1-9, heterociclila e arila, sendo o arila não substituído ou mono- ou bi- substituido independentemente com halogênio; e R3 é alquil-carbamoila inferior ou -um heteroarila não substituído ou substituído conectado por um átomo de carbono no anel ao grupo amina mostrado, sendo um heteroátomo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono do anel de conexão, sendo o heteroarila substituído, em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão, independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, halogênio, alcoxicarbonila C1-9, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo- oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquil Ci-9)2, 2,2,-dimetil-[ 1, 3] dioxolan-4-ila, -CH2- dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituído, -CH2-arila substituído com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster terc- butilico do ácido -6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético e alquila C1-9 mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila inferior) 2, -NH2, alcanoila C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C1-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino Ci-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Dentro deste grupo são preferidos os compostos da fórmula I em que: Zi, Z2, Z3 independentemente um do outro, são halogênio, alquila, alcóxi, -CF3, -OCF3, -S(O2)CH3, -CH2-arila ou heteroarila; R2 é 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila isopropila, 1-etóxi-etila, fenila, terc-butóxi, tetraidro- furan-2-ila, tetraidro-piran-2-ila, tetraidro-piran-4-ila ou ciclobutila; e [1,2,4]tiadiazol-5-ila, 1-(2-hidróxi-etil)- lH-pirazol-3 ila, 1-(2-metóxi-etil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(2-metóxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-ila, 1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-ila, 1- ((S)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1—((R)—2,3 diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-ilmetil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(3-ciano-benzil)-1H- pirazol-3-ila, 1-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H- pirazol-3-ila, 5-flúor-tiazol-2-ila, l-metil-lH-pirazol-3- ila, 5-carbóxi-piridin-2-ila, 5-cloro-tiazol-2-ila, 5- metoxicarbonil-piridin-2-ila, benzotiazol-2-ila, metilcarbamoila, pirazin-2-ila e tiazol-2-ila.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a compostos da fórmula I que têm a fórmula (Ib):

em que: Zi, Z2, Z3 independentemente um do outro, são hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi inferior, -CF3, OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoila inferior, -0-arila, -0- CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila , heterocicli1a, C(0)-heterocic1i1a, ou alquila inferior mono- ou bi- substituido com hidróxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, alquila inferior mono- ou bi- substituido com hidróxi, haloalquila inferior, alcoxialquila inferior, alquiltio alquila inferior, alcóxi inferior, cicloalquila, sendo o cicloalquila não substituido ou mono- ou bi-substituido independentemente com halogênio ou alquila inferior, heterociclila e arila, sendo o arila não substituido ou mono- ou bi-substituido independentemente com halogênio; e R3 é -alquila inferior-carbamoila ou um heteroarila não substituido ou substituido conectado por um átomo de carbono do anel ao grupo amina mostrado, sendo um heteroátomo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono do anel de conexão, sendo o heteroarila substituido, em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono de conexão, independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, halogênio, alcoxicarbonila inferior, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetila, -N (alquila inferior)2, 2,2,-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil- [ 1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituido, -CH2-arila substituido com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster terc-butilico do ácido -6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acético, e alquila inferior mono-, bi- ou tri-substituido independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila inferior)2, -NH2, alcanoila inferior, alcoxicarbonila inferior, alqueniloxicarbonila inferior, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. São especialmente preferidos os compostos da fórmula I que têm a fórmula Ib, em que Zi, Z2, e Z3, independentemente um dos outro, são hidrogênio, trifluormetila, cloro, flúor, bromo, alcanoila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, ciclopentila, etóxi, metóxi ou metila.

Também preferidos são compostos da fórmula I que têm a fórmula Ib, em que R< é selecionado do grupo que consiste em 1-(S)-2,3-diidróxi-propila, 1-(R)-2,3-diidróxi- propila, 2-hidróxi-2-metil-propila, 2-hidróxi-etila e 2- metóxi-etila.

Além disso, são especialmente preferidos os compostos da fórmula I de acordo com a presente invenção em que R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ciclopentila, ciclobutila, ciclohexila, tetraidropiranila ou tetraidrofuranila.

São especialmente preferidos so compostos da fórmula I que são selecionados do grupo que consiste em (S)- 3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida, (S)-N—(5-Cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida, (S)-N-Benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida, ( (S)-3-Ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- 10 pirrol-l-il)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida, (S) - 3-Ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- 15 pirrol-l-il)-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-propionamida, Éster terc-butilico do ácido (2—{3—[ (S)—3—

Ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionilamino]-pirazol-l-il)-etil)-carbâmico, (S)-3-Ciclopentil-N-(5-flúor-tiazol-2-il)-2-(4- 20 metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -N-pirazin-2-il-propionamida,

Éster metilico do ácido 6-[ (S)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)-propionilamino]- 25 nicotinico,

Ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionilamino]-nicotinico, (S)—N—[1—(3-Ciano-benzil)-lH-pirazol-3-il]-3- ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- 30 propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il] -2- [4 - ( (S) -2-metóxi-l-metil-etóxi) -2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-2- (4-Benzilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-3- ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida, (S) -3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ) -propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pi rrol- 1-il)-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propi1)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-ciclohexilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il) -propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(tetraidro-piran-4-ilóxi)-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-{2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-ciclobutóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il) -propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-isopropóxi-etil)-1H- pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-1- i1)-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2—(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il) -propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il) -propionamida, (S) -3-Ciclopentil-N-(pirazin-2-il)-2-(4-isopropóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il] -2- (2-oxo-4-propóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il) - propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il ] -2- (4-isopropóxi-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l- il) -propionamida, (S)-3-Ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-tiazol-2-il-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il ] -2 - [ 4 - (2-metóxi-f enóxi ) -2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il ] -2 - [4 - (2-metóxi-f enóxi ) -2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2- [4- (2-metóxi-fenóxi) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[ 1— ((S) - 2,3-diidróxi-propil)-lH- pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi ) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -propionamida, (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-furan-2-il)-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil) - lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-trifluormetil-fenóxi) -2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S) - 3-Ciclohexil-2 - [4 - (2,3-diidro-benzo [l,4]dioxin- 5-ilóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, N- [ 1- (2-Hidróxi-2-metil-propi1)-lH-pirazol-3-il]-2- [ 4 - (2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidropiran-4-il)-propionamida, 3-terc-Butóxi-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il ] -2 - [ 4 - (2-metóxi-fenóxi ) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol- l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2, 6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il ] -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propi1) -1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2, 6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((S) -2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-( (R) -2,3-diidróxi-propil}-1H- pirazol-3-il]-propionamida,

Éster metilico do ácido 6-{(S)-3-ciclohexil-2-[4- (2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - propionilamino]-nicotinico,

Éster metilico do ácido 6-[2-[4-(2,6-diflúor- f enóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotinico,

Éster metilico do ácido (S)-6-[2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotinico, 2-[4-(2,6-Di flúor-fenóxi ) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il ] -N- [ 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2,6-Diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida, 2- [4- (2,6-Diflúor-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N- [1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, [ 1- (2-Hidróxi-2-metil-propi1)-lH-pirazol-3-il]- 5 amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico,

Éster metilico do ácido 6-{(S)-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino}-nicotinico, [ 1- ( (R)-2,3-Di idróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[ 4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, [1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- 15 diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil) -lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, 2- [4-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- 20 pirrol-l-il] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3- il]-3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il ] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -1H- pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida, 25 (R) -2- [4- (2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il] -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -1H- pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida, 2- [4- (2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N- [1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il] - 30 3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il ]-3-ciclopentil-N-[1-((R)-2,3-diidróxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il) - propionamida, (S) -2- [ 4 - (2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, 1 — {2 —[4-(2-Cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -3-ciclohexil-propionil}-3-metil-ureia, 2- [4- (2,6-Diflúor-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il]-3-(2,6-diflúor-fenil)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- l-H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2, 3-diidro-benzo[1,4]dioxin- 2-ilmetóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-l-H-pirazol-3-il]-propionamida, (S) -2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1-H- pirazol-3-il]-propionamida, ( (S)-2 - [4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1-H- pirazol-3-il]-propionamida, [ 1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido ((S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-di idro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil )-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico, (S)-2-[4-(2-Cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -3-ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)- propionamida,

Éster metilico do ácido 6-{(S)-2-[4-(2-cloro-6- f lúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propionilamino}-nicotinico,

Ácido 6-{ (S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexi1-propionilamino} - nicotinico,

Cloridrato de (S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-pirazin-2-il- propionamida, (S)-2-[4-(3-Cloro-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida,

Éster metilico do ácido 6-{(S)-2-[4-(3-cloro-2,6- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propionilamino]-nicotinico,

Ácido 6—{(S)—2—[4—(3-cloro-2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2, 5-di idro-pirrol-l-il]-3-ciclohexi1-propionilamino}- nicotinico, Cloridrato de (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-time t il-lH-pira zol-3-il ) -propionamida,

Cloridrato de (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1- ( (R)- 2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, Cloridrato da [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, Cloridrato da (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S) -2- [4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico,

Cloridrato da [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, Cloridrato da [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanoico, Cloridrato da (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4 -(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico,

Cloridrato da [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4 -(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico,

Cloridrato da [1-(2-hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, (S)-3-Ciclopenti1-2-[4-(2,6-di flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propi1)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan- 4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclopenti1-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2, 5-diidro-pirrol-l-il] -N- [ 1- (2-hidróxi-etil) -lH-pirazol-3- il]-propionamida,

Cloridrato de (S)-3-ciclohexil-N-(1-metil-lH- pirazol-3-il)-2-[2-oxo-4-(2-trifluormetil-fenóxi)-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida,

Cloridrato de (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-metóxi- etil)-lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-{2-trifluormetil-fenóxi)- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S) -2-[4-(2,3-Dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetraidro-piran-2-il)-propionamida, (S)-2-(4-(2,6-Diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetraidro-piran-2-il)-propionamida, [ 1-{2-Hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4R)-2-[4 -(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- di idro-pirrol-l-il]-4-etóxi-pentanoico, [ 1- (2-Hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-etóxi-pentanoico, [ 1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-OXO-4-{3-trifluormetil-fenóxi)-2,5- diidro-pirrol-l-il]-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-(4-(3-cloro-2-flúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(5,6,7,8-tetraidro-naftalen- 1-ilóxi)-2,5-diidro-pirrol-l-il]-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol- l-il] -4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(naftalen-l-ilóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,5-diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanoico, [3-(2-Metóxi-etil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2-Flúor-5-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-meti1-pentanoico, (3-ciclopropil-[l,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoico, [3-(3,3,3-Triflúor-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, (3-Metil-(1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)- 2- [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico, (3-Dimetilamino-[l,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoico, [3-(4-Metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-pentanoico, [3-(4-Metóxi-benzil)-[l,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanoico,

Éster alilico do ácido (5-{(S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino)-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acético, (3-Metoximetil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-di idro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanoico, [3-(2-Oxo-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico, [ 1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1— {(R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-i1-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S) -2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pi rrol-l-il]-4-metil-pentanoico, (l-Metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-4- metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)- pentanoico, {1- [2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanoico, [ 1-(2-Hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido {S)-4-meti1-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)- pentanoico, [1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol- l-il) -pentanoico, [ 1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro- pirrol-l-il )-pentanoico, [1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, (l-Metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)—2—[4— (2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) -1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-OXO-2, 5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) -1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-Flúor-3-metil-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, {1-[2-(terc-Butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1-(2-Hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4 - (2-flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-isopropóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1— ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-pentanoico, [1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido [(S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, (1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico,

Cloridrato da [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico, [1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-i1]-amida do ácido (S)—2—[4-(2—flúor-3-pirrolidin— 1-il-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico, [ 1-( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2 —f1úor—3—pirrolidin—1 — i1 —fenóxi)—2—oxo— 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, (l-Metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-{4- [2-Flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il }-4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,2-Dimetil-(1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico,

Éster etilico do ácido (3-{(S)-2-[4-(3-ciclopropil- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino]-pirazol-l-il)-acético,

Ácido (3-{(S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoilamino]- pirazol-l-il)-acético, [5-((S)-2,2-Dimetil-[1,3] dioxolan-4-il)-pirazin-2- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [5- ( (S)-1,2-Diidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [5-((S)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [5-((S)-1,2-Diidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S) -2 - [4 - (3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- vinil-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico, Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(1,2- diidróxi-etil)-2-flúor-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il}- 4-metil-pentanoico, (l-Carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropi1-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -pentanoico, (S)—2—[4—(2, 6-Diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-butiramida, 2-[4-(2,6-Diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (1- flúor-ciclopentil)-propionamida, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-pentanoico, [1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico (S)-3-Ciclohexil-N-[1-((R)-2, 3-diidróxi-propil)—lH— pirazol-3-il]-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -propionamida, [1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanoico, [1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]~ amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-pentanoico, 2- [ 4 - (2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -3-ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3- il]-propionamida, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-OXO-2, 5-diidro- pirrol-l-il] -4-flúor-4-metil-pentanoico, [ 1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-flúor-4-metil-pentanoico, [1- ( (S)-2-Oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-lH-pirazol-3- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1-( (S)-3-Dietilamino-2-hidróxi-propil)-IH-pirazol- 3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5- diidro-pirrol-1-i1]-4-metil-pentanoico, [ 1- ( (S)-2,2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4- i 1-metil) -1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [ 1- ( (S)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclobutil-N-[1-((R)-2, 3-diidróxi-propil)-IH-pirazol- 3-il]-propionamida, (R)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il ] -3-ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-IH-pirazol- 3-il]-propionamida,

Éster metilico do ácido (R)-6-[2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotinico, (S)-N-[1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-furan-2-il)-propionamida, (S)-N-[1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-furan-2-il)-propionamida, [1-((R)-2-Amino-3-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]~ amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanoico, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- fenil-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- 1—il]—N—[1—((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(2-flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N-[ 1 — ((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (2- fluorfenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N- [ 1- ( (R) -2, 2-dimetil - [1,3] dioxolan-4-il-metil) -1 fl- pi razol-3-il]-3-(2-flúor-fenil) -propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(2,6- difluorfenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol- l-il ] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (4- fluorfenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N- [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(2-clorofenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N—[1-((R)-2, 3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (2- clorofenil)-propionamida, (5-Cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico, (5-Cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido (S)—2—[4— (2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico,

Éster terc-butilico do ácido ( [6—(3—{(S)—2—[4—(2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ]- [ 4R,6S]-4-metil- pentanoilamino}-pirazol-l-ilmetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4- il]-acético,

Éster terc-butilico do ácido (3R,5S)-6-(3-{(S)-2- (4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino}-pirazol-l-il)-3, 5-diidróxi-hexanoico,

Ácido (3R,5S)—6—(3—{ (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metilpentanoilamino}-pirazol-1- il)-3,5-diidróxi-hexanoico, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metilsulfanil-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-terc-Butil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-propil-fenóxi)-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2, 3-dimetóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il] -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -1 Pi- pira zol-3-il] -propionamida, S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2,3-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2, 5-dicloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2,4-dicloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil) -1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-Benzilóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(2,3-dimetil-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(3-Bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(3-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(3-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-trifluormetil-fenóxi)-2,5- di idro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-m-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l- il) -propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-trifluormetóxi-fenóxi) -2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[4-(6-metil-piridin-3-ilóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-fenóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida, 2 - [ 4 - (2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] -3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, (R)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- 1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, 2-[4 -(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -N- [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(cis- 3-metil-ciclobutil)-propionamida, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4 , 4-diflúor-pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 5,5,5-triflúor-4-trifluormetil-pentanoico, ácido [ 1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3- il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)—2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -5,5,5-triflúor-pentanoico, 2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -N-[ 1— ((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4,4- diflúor-butiramida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il ] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4- hidróxi-butiramida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1- ((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4- metilsulfanil-butiramida, 2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -N-[1- ((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4,4,4- triflúor-butiramida, 3- (2,6-Dicloro-fenil)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida, [ 1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -5, 5, 5-triflúor-4-metil-pentanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il] amida do ácido 2-[ 4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 5,5-dimetil-hexanoico, 3-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]—N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, 3-Biciclo[2.2.1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4- metóxi-butiramida, (S)-3-Ciclohexil-2-[4-(3, 4-dicloro-fenilamino)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil) - lH-pirazol-3-il] -2- (4-isopropilamino-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il) -propionamida, (S)-3-Ciclohexi1-2-[4-(etil-metil-amino)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il] -2- (4-isopropilamino-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol- l-il) -propionamida, (l-Metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)—2—{4 — [3- (2-Hidróxi-2-metil-propil) - fenóxi ] -2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il } - 4-metil-pentanoico, [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-(4-[3-(2-Hidróxi-2-metil-propil)- fenóxi] -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il} - 4-metil-pentanoico, [ 1- ( (R) -2,2-Dimetil- [1,3] dioxolan-4-ilmetil) -1 Fl- pi razol-3-il ]-amida do ácido (S)-2-(4-[3-(2-hidróxi-2-metil- propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-1-il}-4-metil- pentanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—{4 —[3—(2—hidróxi—2—metil—propil)—fenóxi]—2 — oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-4-metil-pentanoico, (l-Metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-{4- [3- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il } - 4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(l-metil-lH-indazol-4-ilóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-pentanoico, [1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-amino-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, [1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(benzoxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-i1]-4-metil-pentanoico, [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] - amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(2-metil-benzoxazol-4-ilóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-pentanoico,

Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[4-((S)-2,3- diidróxi-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il }-4- metil-pentanoico,

Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[4-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ) - 4 - metil-pentanoico,

Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il}-4- metil-pentanoico,

Pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-(4-[2-flúor-3-(l- hidróxi-1-metil-etil) - fenóxi ] -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il} - 4-metil-pentanoico, [ 1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S) —2— [ 4 —(2-cloro—fenóxi)—2—oxo—2,5 —Diidro—pirrol —1 — il]-4-metil-hexanoico, [1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2R,4S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-hexanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-hexanoico, [ 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-hexanoico, [1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2R,4R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-hexanoico, [ 1- ( (R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-hexanoico, 2-[4-(3-Etóxi-2, 6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(3-Etóxi-2, 6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il ] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -1 tipi razol-3-il] -3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (R) -2-[4-(3-Etóxi-2, 6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il ] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -1 tipi razol-3-il] -3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, ou [1- (2-Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-4-etóxi-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-pentanoico, [ 1- (2-Hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico, 2-[4-(2-Bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il] - 3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2,6-Diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propi1)-lH-pirazol-3- il]-3-(S)-tetraidro-piran-2-il-propionamida, 2-[4-(2-Cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -3- ( (lR,3S,4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-N-[1-((R)-2,3- diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

É especialmente preferido um composto da fórmula I de acordo com a presente invenção, que é a [l—<(R)—2,3— diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.

Em uma outra modalidade preferida da presente invenção, são propostas composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável seu e um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Em uma outra modalidade, a invenção se refere a compostos da fórmula I para uso como substância terapêutica ativa, de preferência para uso no tratamento de uma doença e/ou transtorno metabólico, sendo mais preferível para uso no tratamento de diabetes melito.

Em uma outra modalidade preferida, a invenção se refere ao uso dos compostos da fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença e/ou transtorno metabólico, de preferência, para a preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes melito.

Em uma outra modalidade ainda, é proposto um método para o tratamento de uma doença e/ou um transtorno metabólico que compreende a etapa de se administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I a um paciente que tenha necessidade dela.

Em uma outra modalidade, a presente invenção se refere a um processo para a preparação de compostos da fórmula I, compreendendo o processo a) fazer-se reagir um composto da fórmula (VIII)

em que X, Ri e R2 são conforme definido na reivindicação 1, com um composto da fórmula (IX) R3-NH2 (IX), em que R3 é conforme definido na reivindicação 1, na presença de um reagente de acoplamento de amida e uma base para se obter um composto da fórmula I

e, se for desejável, converter-se o composto da fórmula I em um sal seu farmaceuticamente aceitável.

Reagentes de acoplamento de amida adequados são, por exemplo, TSTU (tetrafluorborato de O-(N-succinimidil)- 1, 1,3,3-tetrametilurônio) , DIC (N,N'-diisopropil- carbodiimida), EDC (cloridrato de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida) ou BOP (hexafluorborato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio).

Bases adequadas são, por exemplo, HOBT (N- hidroxibenzotriazol) ou DIPEA (DIEA, diisopropiletilamina).

Deve ficar subentendido que a terminologia aqui empregada o é com a finalidade de descrever modalidades especificas e não se destina a ter caráter limitante. Além disso, embora quaisquer métodos, dispositivos e materiais análogos ou equivalente aos descritos no presente documento possam ser usados ao se colocar em prática ou se testar a invenção, serão agora descritos os métodos, dispositivos e materiais preferidos.

Conforme empregado no presente documento, o termo "alquila", sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto alifático saturado monovalente de cadeia reta ou ramificada tendo de um a vinte átomos de carbono, de preferência de um a dezesseis átomos de carbono, sendo mais preferivel de um a dez átomos de carbono

O termo "alquila inferior" sozinho ou em combinação com outros grupos se refere a um radical alquila de cadeia reta ou ramificada tendo de um a nove átomos de carbono, de preferência de um a seis átomos de carbono. Este termo é ainda exemplificados por radicais tais como metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, s-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, 1-etilpropila, 3-metilbutila, n-hexila, 2- etilbutila e semelhantes. São especialmente preferidos metila e etila.

Conforme empregado no presente documento, o termo "alquenila inferior", sozinho ou em combinação com outros grupos, se refere a um residuo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de um a nove átomos de carbono, de preferência, de um a seis átomos de carbono tendo uma ligação olefínica. O alquenila inferior preferido é 2-propenila.

O termo "cicloalquila" se refere a um radical mono ou policarbociclico monovalente tendo de três a dez, de preferência de três a sete, átomos de carbono, sendo mais preferível quatro a seis átomos de carbono. Este termo é ainda mais especificamente exemplificado por radicais tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, bornila, adamantila, biciclo[2.2.1]heptila, indenila e semelhantes. Em uma modalidade preferida, "cicloalquila" significa ciclobutila, ciclopentil ou ciclohexila.

O termo "heterociclila" indica um anel saturado mono ou policíclico em que um, dois, ou três dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo tal como N, 0 ou S. Exemplos de grupos heterociclila incluem, mas sem limitação, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila, tetraidropiranila, tetraidrofuranila, 1, 3-dioxanila e semelhantes. Os grupos heterociclila preferidos são pirrolidinila, piperidinila, morfolinila ou tetraidropiranila. Os grupos heterociclila podem ser não substituídos ou substituídos e a ligação pode ser feita através da sua estrutura de carbono ou através do(s) seu(s) heteroátomo(s) onde for adequado, ficando subentendido que os substituintes não são, por sua vez, ainda mais substituídos a não ser que seja indicado em contrário nos Exemplos ou nas reivindicações abaixo.

O termo "arila" se refere a um radical aromático mono ou policarbociclico de 6 a 12 átomos de carbono tendo pelo menos um anel aromático. Exemplos de tais grupos incluem, mas sem limitação, fenila, naftila, 1,2,3,4- tetraidronaftaleno, 1,2-diidronaftaleno, indanila, 1H- indenila e semelhantes. Os grupos arila preferidos são fenila ou naftila, sendo fenila especialmente preferido.

O termo "heteroarila" se refere a um radical aromático mono ou policiclico de 5 a 12 átomos tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, e S, sendo os átomos no anel restantes C. Um ou dois átomos de carbono do anel do grupo heteroarila podem ser substituídos por um grupo carbonila. Os anéis heteroarila preferidos são selecionados do grupo que consiste em pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, tiazolila, furanila, tienila, piranila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, isoindolila, indazolila, 7-azaindolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, pirazolo[1,5- ajpiridila, imidazo[1,2-a]piridila, quinoxalinila, benzofuranila, benzoxazinila, benzo tiazolila, benzo triazolila, cromenila, cromanila, isocromanila, cumarinila, isocumarinila e benzopiranila. Os grupos heteroarila preferidos sào selecionados do grupo que consiste em 1H- pirazol-3-ila, tiazol-2-ila, [1,2,4]tiadiazol-5-ila, (1,3,4]tiadiazol-2-ila, piridila, pirazinila e pirimidinila.

O termo "heteroarila"se refere a um radical aromático mono ou policiclico de 5 a 12 átomos tendo pelo menos um anel aromático contando um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, e S, sendo os restantes átomos do anel C. Um ou dois átomos de carbono do anel do grupo heteroarila podem ser substituídos com um grupo carbonila.

Conforme empregado no presente documento, o termo "alcóxi inferior" significa o grupo R'-O-, em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado acima. Exemplos de grupos alcóxi inferior são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi, de preferência metóxi e etóxi.

O termo "alcoxialquila inferior" se refere ao grupo -R"-O-R' , em que R' significa um grupo alquila inferior conforme definido no presente documento acima e R" significa um grupo alquila inferior tal como metileno, etileno ou propileno. Exemplos de grupos alcoxialquila inferior são metoximetila ou 2-metóxi-etila.

Conforme empregado no presente documento, o termo "halogênio" significa um radical flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência um radical flúor, cloro ou bromo, sendo mais preferível um radical flúor ou cloro.

O termo "haloalquila inferior" se refere grupos alquila inferior conforme definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior grupo é substituído por um átomo de halogênio, de preferência flúor ou cloro, sendo mais preferível flúor. Dentre os grupos alquila inferior halogenados preferidos estão trifluormetila, difluormetila, triflúor etila, 2,2-difluoretila, fluormetila e clorometila, sendo trifluormetila especialmente preferido.

O termo "haloalcóxi inferior" significa grupos alcóxi inferior conforme definidos acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi inferior é substituído por um átomo de halogênio, de preferência flúor ou cloro, sendo o mais preferível flúor. Dentre os grupos alcóxi inferior halogenados preferidos estão trifluormetóxi, difluormetóxi, fluormetóxi e clorometóxi, sendo trifluormetóxi especialmente preferido.

O termo "hidroxialquila inferior" se refere aos grupos alquila inferior conforme definidos acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior grupo é substituído por um grupo hidróxi. Os grupos hidroxialquila inferior preferidos são 2-hidróxi-etila, 2- hidroxipropila, 2-hidroxibutila, 1,2-diidroxietila, 2,3- diidroxipropila, 2-hidróxi-2-metilpropila, 3-hidróxi-2,2- dimetilpropil e os grupos especificamente exemplificados aqui. São especialmente preferidos 2-hidróxi-2-metil-propila, 2,3-diidroxipropila e 1,2-diidroxietila.

O termo "carboxila" significa o grupo -COOH, ao passo que o termo "amino carbonila" se refere ao grupo -CO- NH2.

O termo "alcoxicarbonila inferior" se refere ao grupo -CO-OR' em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado dado anteriormente. Os grupos alcoxicarbonila inferior preferidos sâo metoxicarbonila ou etoxicarbonila.

O termo "amino carbonilalquila inferior" se refere a um grupo -R"-CO-NH2, em que R" significa um grupo alquila inferior tal como metileno, etileno ou propileno.

"Alcoxicarbonilamino inferior" se refere a um grupo -NH-CO-OR', em que R' é alquila inferior.

O termo "alqueniloxicarbonila inferior" se refere a um grupo -CO-OR*, em que R* é um grupo alquenila inferior. Um grupo alqueniloxicarbonila inferior preferido é 2-propen-l- iloxicarbonila ou alilóxi-carbonila.

Conforme empregado no presente documento, o termo "alcanoila inferior" significa a grupo -CO-R' em que R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado já dado. O grupo alcanoila inferior preferido é acetila.

Os compostos da fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiômeros oticamente puros, misturas de enantiômeros tais como, por exemplo, racematos, diastereoisômeros oticamente puros, misturas de diastereoisômeros, racematos diastereoisoméricos, ou misturas de racematos diastereoisoméricos. As formas oticamente ativas podem ser obtidas, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou por cromatografia assimétrica (cromatografia com um absorvente quiral ou eluente). A invenção abrange todas estas formas.

Conforme empregado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal farmaceuticamente aceitável do composto da fórmula (I). Os sais podem ser preparados a partir de ácidos e bases não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos e bases inorgânicos e orgânicos, ais sais incluem, por exemplo, acético, benzeno-sulfônico, benzoico, canforsulfônico, cítrico, eteno-sulfônico, dicloro-acético, fórmico, fumárico, glicônico, glutâmico, hipúrico, bromídrico, clorídrico, isotiônico, lático, maleico, málico, mandélico, metano- sulfônico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxálico, β- tolueno-sulfônico e semelhantes. São especialmente preferidos são os ácidos fumárico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, succínico, sulfúrico e metano-sul fônico. Sais básicos aceitáveis incluem sais de metais alcalinos (tais como sódio, potássio, por exemplo), de metais alcalino-terrosos (tais como cálcio, magnésio, por exemplo) e sais de alumínio.

Na prática do método da presente invenção, uma quantidade eficaz de qualquer um dos compostos da presente invenção ou uma combinação de qualquer dos compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrada através de qualquer um dos métodos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, separadamente ou em combinação. Os compostos ou composições, portanto, podem ser administrados via oral (por exemplo, na cavidade bucal), sublingual, parenteral (por exemplo, via intramuscular, intravenosa, ou subcutânea), retal (por exemplo, com supositórios ou lavagens), transdermal (por exemplo, eletroporação dérmica) ou por inalação (por exemplo, via aerossol), e na forma de dosagens sólidas, liquidas ou gasosas, incluindo-se comprimidos e suspensões. A administração pode ser conduzida em uma única forma de dosagem unitária com terapia continua ou em uma terapia de dose única à escolha. A composição terapêutica pode ainda estar na forma de emulsão oleosa ou dispersão associada a um sal lipofilico, como ácido pamóico, ou na forma de uma composição biodegradável de liberação prolongada para administração subcutânea ou intramuscular.

Veiculos farmacêuticos úteis para a preparação das presentes composições podem estar na forma de sólidos, liquidos ou gases. Desse modo, as composições podem assumir a forma de comprimidos, pilulas, cápsulas, supositórios, pós, formulações revestidas entericamente ou outras formulações protegidas (por exemplo, aglutinadas em resinas de troca iônica ou embaladas em vesículas 1ipoproteicas), formulações de liberação prolongada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis e similares. O veículo pode ser selecionado dentre diversos óleos, incluindo-se os de fontes do petróleo, animal, vegetal ou sintético, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e similares. Água, solução salina, dextrose aquosa, e glicóis constituem veículos liquidos preferenciais, em particular (quando isotônicos junto ao sangue) para soluções injetáveis. Por exemplo, formulações para administração intravenosa compreendem soluções aquosas estéreis do ingrediente(s) ativo(s) que são preparadas pela dissolução do ingrediente (s) ativo sólido em água para produzir uma solução aquosa, e tornar a solução estéril. Excipientes farmacêuticos aceitáveis incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, talco, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, silica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado, glicerol, propileno glicol, água, etanol e similares. As composições podem ser submetidas a aditivos farmacêuticos convencionais, tais como conservantes, agentes estabilizadores, agentes emulsificantes ou umectantes, sais para ajuste da pressão osmótica, tampões e similares. Veiculos farmacêuticos apropriados e sua formulação estão descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences por E. W. Martin. Essas composições, em qualquer circunstância, conterão uma quantidade eficaz do composto ativo junto com um veiculo apropriado, de modo a preparar a forma de dosagem apropriada para uma administração adequada ao recipiente.

A dose de um composto da presente invenção depende de uma série de fatores, como, por exemplo, o modo de administração, a idade e o peso corporal do individuo e a condição do individuo a ser tratado, e finalmente, será decidida pelo médico ou veterinário que o atende. Essa quantidade do composto ativo, conforme determinada pelo médico ou veterinário que o atende é aqui denominada, e nas reivindicações, como uma "quantidade terapeuticamente eficaz". Por exemplo, a dose de um composto da presente invenção está tipicamente na faixa de cerca de 1 a cerca de 1000 mg por dia. De preferência, a quantidade terapeuticamente eficaz está em uma quantidade de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg por dia.

Será desejável que os compostos da fórmula geral I nesta invenção possam ser derivados em grupos funcionais que forneçam derivados capazes de reconversão ao composto matriz in vivo. Derivados lábeis metabolicamente e fisiologicamente aceitáveis, que sejam capazes de produzir os compostos matrizes da fórmula geral I in vivo também estão inseridos no escopo da presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados com materiais de partida comercialmente disponíveis e utilizando procedimentos e técnicas sintéticas em geral reconhecidos pelos indivíduos versados na técnica. Substâncias quimicas podem ser adquiridas de empresas como, por exemplo, Aldrich, Argonaut Technologies, VWR e Lancaster. Equipamentos e suprimentos de cromatografia podem ser adquiridos de empresas como, por exemplo, AnaLogix, Inc, Burlington, WI; Biotage AB, Charlottesville, VA; Analytical Sales and Services, Inc., Pompton Plains, NJ; Teledyne Isco, Lincoln, NE; VWR International, Bridgeport, NJ; Varian Inc., Paio Alto, CA, e Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark, DE. Colunas Biotage, ISCO e Analogix são colunas em gel de silica pré-embaladas usadas na cromatografia padrão.

Os compostos da fórmula I podem ser preparados pelo Esquema de Reação Geral adiante: ESQUEMA DE REAÇÃO GERAL

Os compostos da fórmula IV, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Ri é um grupo arila, por exemplo, substituido por um, dois ou três grupos de hidrogênio, halo, alquila, flúoralquila e perflúor 5 alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro-fenila, 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6-diflúor-fenila, 3-cloro-2,6- diflúor-fenila, 2-cloro-3-metóxi-fenila, 2-cloro-6-flúor- fenila, 2-etóxi-fenila, 2-metóxi-fenila, ou 2-triflúormetil- 10 fenila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula II, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila com compostos da fórmula V, onde Rx é um grupo arila, por exemplo, substituido por um, dois ou três grupos hidrogênio, halo, alquila, flúor e perflúor 15 alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro-fenila, 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6-diflúor-fenila, 3-cloro-2,6- difluor-fenila, 2-cloro-3-metóxi-fenila, 2-cloro-6-flúor- fenila, 2-etóxi-fenila, 2-metóxi-fenila, ou 2-triflúormetil- fenila, sob condições básicas, como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em tetrahidrofurano sob refluxo (J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 479) ou t-butóxido de potássio em tetrahidrofurano.

Os compostos da fórmula IV, onde R< é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Ri é um grupo heteroarila, por exemplo, não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos hidrogênio, halo, alquila, flúor e perfluor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, um grupo 3-piridila, 8- quinolila, 5-isoquinolila, ou 5-quinolila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula II, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, com compostos da fórmula V, onde Ri é um grupo heteroarila, por exemplo, não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos halo, alquila, flúor e perfluoro alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, um grupo 3-piridila, 8-quinolila, 5-isoquinolila, ou 5-quinolila sob condições básicas, como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em tetrahidrofurano sob refluxo (sob condições similares às descritas em J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 479).

Os compostos da fórmula IV, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Rx é um grupo alquila, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, um grupo (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula II, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, com compostos da fórmula V, onde Ri é um grupo alquila, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, um grupo (2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-metila sob condições básicas, como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno em tetrahidrofurano sob refluxo (sob condições similares ás descritas em <J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 479) ou tributilfosfina em tetrahidrofurano (sob condições similares às descritas em Tetraedron 1998, 54, 637).

Os compostos da fórmula II, onde R< é metila ou etila, estão comercialmente disponíveis.

Como alternativa, os compostos da fórmula IV, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Rx é em grupo arila, por exemplo, substituído por um, dois ou três grupos hidrogênio, halo, alquila, flúor e perfluor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, 2,3-dicloro-fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 5-ila, 2,6-diflúor-fenila, 3-cloro-2,6-diflúor-fenila, 2- cloro-3-metóxi-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-etóxi- fenila, 2-metóxi-fenila, ou 2-triflúormetil-fenila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III, onde R< é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é halo, por exemplo, cloro, com sais metálicos alcalinos, por exemplo, sódio ou potássio, de compostos da fórmula V. Os sais de alcóxido dos compostos da fórmula V podem ser preparados em uma etapa separada dos compostos da fórmula V utilizando qualquer método de desprotonação convencional de um grupo hidroxila fenólico com uma base apropriada. Como alternativa, os compostos da fórmula IV podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III e compostos da fórmula V com um metal alcalino, tais como sódio, dissolvido em um álcool, como etanol (J. Pharm. Sei. 1964, 53, 902).

Como alternativa, os compostos da fórmula IV, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Rx é um grupo heteroarila, por exemplo, nâo substituido ou substituído por um, dois ou três grupos halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, um grupo 3-piridila, 8- quinolila, 5-isoquinolial, ou 5-quinolila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III, onde R4 é alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é halo, por exemplo, cloro, com sais metálicos alcalinos, por exemplo, sódio ou potássio, dos compostos da fórmula V. Sais dos compostos da fórmula V podem ser preparados a partir de compostos da fórmula V utilizando qualquer método de desprotonação convencional de um grupo hidroxila fenólico. Como alternativa, os compostos da fórmula IV podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III e compostos da fórmula V com um metal alcalino, como sódio, dissolvidos em um álcool, como etanol (sob condições similares às descritas em J. Pharm. Sei. 1964, 53, 902).

Como alternativa, os compostos da fórmula IV, onde R4 é alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Ri é um grupo alquila, cicloalquila ou heterocíclico, podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é halo, por exemplo, cloro, com os sais metálicos alcalinos, por exemplo, de sódio ou potássio, dos compostos da fórmula V. Sais dos compostos da fórmula V podem ser preparados a partir de compostos da fórmula V utilizando qualquer método de desprotonação convencional de um álcool. Como alternativa, os compostos da fórmula IV podem ser preparados através do tratamento dos compostos da fórmula III e compostos da fórmula V com um metal alcalino, como sódio, dissolvidos em um álcool, como etanol (sob condições similares às descritas em J. Pharm. Sei. 1964, 53, 902-905).

Os compostos da fórmula III, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é halo, por exemplo, cloro, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula III, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é hidroxila, conforme extraida ou na forma tautomérica ceto, através de qualquer método convencional de formação de um haleto de vinila a partir de um composto ceto, como o tratamento com pentacloreto de fósforo em dietil éter (sob condições similares às descritas em Synth. Commun. 1981, 11, 419; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1136; Arch. Pharm.(Weinheim, Alemanha) . 1977, 310, 522) .

Os compostos da fórmula III, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, e Q é hidroxila, conforme extraida ou na forma tautomérica ceto, estão comercialmente disponíveis.

Os compostos da fórmula V, onde Ri é um grupo arila, por exemplo, substituído por um, dois ou três grupos halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados usando métodos convencionais (sob condições similares às descritas em Chemistry of Phenols 2003, 1 395; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000, 16, 2529 e referências citadas naquele documento). Por exemplo, os compostos da fórmula V adiante estão comercialmente disponíveis: fenol, 2-cloro-3-metóxi- fenol, 2-metóxi-fenol, 3-metóxi-fenol, 4-metóxi-fenol, 2- triflúormetil-fenol, 3- triflúormetil-fenol, 4-triflúormetil- fenol, (2-hidróxi-fenil)-pirrolidina-l-il-metanona, 2- ciclohexilfenol, 2-ciclopentilfenol, 2-fenilfenol, 1-naftol, 5,6,7,8-tetrahidro-l-naftol, 2'-hidroxiacetofenona, 2- hidroxibenzonitrila, o-cresol, 3-flúorfenol, 2-flúorfenol, 2,3-diflúorfenol, 2,4-diflúorfenol, 2,5-diflúorfenol, 2,6- diflúorfenol, 2-(metilsulfonil)fenol, 3-fenoxifenol, 3- hidróxi-2-metilpiridina, 2-(1-pirrolidino)fenol, 2-(l- piperidino)fenol, 2-(4-morfolino)fenol, 3-hidroxipiridina, 8- hidroxiquinolina, 5-hidroxiisoquinolina, e 5- hidroxiquinolina. Fenóis podem ainda ser preparados a partir de ácidos aril borônicos através do tratamento com peróxido de hidrogênio (sob condições similares às descritas em Liquid Crystals,2007, 34, 489). Grupos funcionais em fenóis podem ser manipulados antes das reações com os compostos da fórmula II ou III. Fenóis com cadeias laterais contendo a funcionalidade éster podem ser convertidos em fenóis com cadeias laterais contendo funcionalidade álcool através da redução do éster, ou adição dos reagentes de Grignard em condições padronizadas. Fenóis com cadeias laterais contendo a funcionalidade ot-hidróxi ácido podem ser convertidos em dióis ou dióis protegidos usando condições padronizadas. O grupo hidroxila fenólico pode requerer proteção/desproteção durante essas modificações. Benzooxazol-4-óis podem ser preparados através das anilinas 2-hidróxi substituídas pelo tratamento com alquil ortoformatos ou ortoacetatos.

Os compostos da fórmula VI, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, Y é halo, por exemplo, bromo e Rj é um grupo arila ou heteroarila, por exemplo, substituído por um, dois ou três grupos hidrogênio, halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro-fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6- diflúor-fenila, 3-cloro-2,6-diflúor-fenila, 2-cloro-3-metóxi- fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-etóxi-fenila, 2-metóxi- fenila, ou 2-triflúormetil-fenila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos correspondentes da fórmula IV com quaisquer condições de halogenaçào alilica adequadas, como peróxido de N-bromosuccinimida/benzoila no refluxo de tetracloreto de carbono (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett.1986, 27, 5285; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1987, 717) ou ΔZ-bromosuccinimida/2,2 ’ - azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) em diclorometano (sob condições similares às descritas em J. Het. Chem. 1986, 23, 813) .

Os compostos da fórmula VI, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, Y é halo, por exemplo, bromo, e Ri é um grupo alquila, cicloalquila ou heterociclico, podem ser preparados através do tratamento dos compostos correspondentes da fórmula IV com quaisquer condições de halogenaçào alilica adequadas como peróxido de N-bromosuccinimida/benzoila no refluxo de tetracloreto de carbono (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett. 1986, 27, 5285; J. Chen. Soc, Perkin Trans. 1 1987, 717) .

Se o objetivo for produzir um composto da fórmula VIII, onde E é alcóxi inferior, R2é uma alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclica ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclica e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e Ri é uma alquila, cicloalquila ou heterociclica, esse composto pode ser produzido a partir do composto correspondente da fórmula VII, onde Z é amino e o composto correspondente da fórmula VI, onde RÍé uma alquila inferior, Y é t-butil-dimetil- silaniloxi e Ri é alquila, cicloalquila ou heterociclica (sob condições similares às descritas em Synthesis,2002, 869) . Os compostos da fórmula VI, onde R4 é uma alquila inferior, Y é t-butil-dimetil-silaniloxi e Ri é alquila, cicloalquila ou heterociclica, tais compostos podem ser preparados sob condições similares às descritas em Synthesis,2002, 869.

Os compostos da fórmula VIII, onde E é uma alquila inferior ou benziloxi, por exemplo, metóxi, etoxi, benziloxi ou t-butoxi, Ri é um grupo arila ou heteroarila, por exemplo, substituido por um, dois ou três grupos hidrogênio, halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluroalcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro- fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6-diflúor- fenila, 3-cloro-2,6-diflúor-fenila, 2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, 2-cloro-3-metóxi-fenila, 2- cloro-6-flúor-fenila, 2-etóxi-fenila, 2-metóxi-fenila, ou 2- triflúormetil-fenila, e R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclica, arila ou heteroarila, não substituída ou substituída pelos grupos halo, alquila, hidroxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan-2-ila, tetrahidro-piran-2- ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos correspondentes da fórmula VI, onde R4 é uma alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, Y é halo, por exemplo, bromo, com compostos correspondentes da fórmula VII, onde Z é amino, E é um benziloxi ou alquiloxi inferior, por exemplo, metoxila, etoxi, benziloxi ou t-butoxi sob condições básicas de condensação como uma base de amina orgânica, seguido de aquecimento (sob condições similares às descritas em Org. Lett.2003, 5, 4341; Tetraedron Lett.1986, 27, 5285; J. Org. Chem. 1984, 49, 3222; Synlett 2004, 247; Tetraedron Lett.2007, 48, 2819; Tetraedron Lett.2005, 46, 525) ou irradiação de microondas. Como alternativa, os compostos da fórmula VI pode ser tratados com compostos da fórmula VII, onde Z é um cloridrato de amino sob condições básicas, como bicarbonato de sódio em etanol com a remoção azeotrópica de água, seguido de aquecimento com ácido acético (as condições do ácido acético são similares àquelas descritas em Bioorg. Med. Chem. Lett.,2008, 18, 1628).

Os compostos da fórmula VIII, onde E é benziloxi ou alquiloxi inferior, por exemplo, metoxila, etoxi, benziloxi ou t-butoxi, Ri é alquila, cicloalquila ou heterocíclica e R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterocíclica ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterocíclica e arila podem ser mono ou dissubstituídas pelos grupos halo, alquila, hidroxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan- 2-ila, tetrahidro-piran-2-ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, podem ser preparados através do tratamento dos compostos correspondentes da fórmula VI, onde R4 é alquila inferior, por exemplo, metila ou etila, Y é halo, por exemplo, cloro, e Ri é uma alquila, cicloalquila ou heterociclica com compostos correspondentes da fórmula VII, onde Z é amino, E é benziloxi ou alquiloxi inferior, por exemplo, metoxila, etoxi, benziloxi ou t-butoxi sob condições básicas de condensação, como uma base de amina orgânica, seguido de aquecimento (sob condições similares às descritas em Org. Lett.2003, 5, 4341; Tetraedron Lett.1986, 27, 5285; J. Org. Chem. 1984, 49, 3222; Synlett 2004, 247; Tetraedron Lett. 2007, 48, 2819; Tetraedron Lett. 2005, 46, 525) ou irradiação de microondas.

Os compostos da fórmula VIII, onde E é hidroxila, Ri é um grupo alquila, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, metila ou etila, e R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclica ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan-2-ila, tetrahidro-piran-2- ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, podem ser preparados por hidrólise dos compostos da fórmula VIII, onde E é benziloxi ou alquiloxi inferior, por exemplo, metoxi, etoxi, benziloxi ou t-butoxi, sob condições padronizadas conhecidas por um indivíduo versado na técnica (vide, por exemplo, Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: Nova York, 1991).

Os compostos da fórmula V, onde Ri é um grupo alquila, alquila substituida, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, benzila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, metila, propila, ou tetrahidro-piran-4-ila, estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de qualquer método convencional destinado à produção de álcool. Por exemplo, alcoóis podem ser prontamente sintetizados a partir de compostos carbonila, olefinas ou haletos de alquila por meio de procedimentos padronizados. Os compostos da fórmula V dotados de grupos funcionais que tipicamente necessitam de transformação, conversão ou proteção podem ser transformados, convertidos ou desprotegidos para a funcionalidade desejada usando métodos convencionais em um tempo apropriado durante a sintese (vide, por exemplo, Greene, T. JV. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: Nova York, 1991).

Os compostos da fórmula VI, onde Ri e R<são metila, ou Ri e R4são etila, e Y é cloreto, estão comercialmente disponíveis.

Os compostos da fórmula VIII, onde E é um alcóxi inferior, por exemplo, metóxi ou etoxi, Rx é um grupo alquila, alquila substituída, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, benzila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, metila, propila, ou tetrahidro-piran-4-ila, e R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituídas pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan-2-ila, tetrahidro-piran-2-ila, ou tetrahidro-piran-4- ila, podem ser preparados através do tratamento do precursor correspondente da fórmula VIII, onde E é um alcóxi inferior, por exemplo, metóxi ou etoxi, e Rx é metila, com compostos da fórmula V, onde Ri é um, grupo alquila, alquila substituída, cicloalquila, ou heterociclico, por exemplo, benzila, ciclobutila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, metila, propila, ou tetrahidro-piran-4-ila, sob condições ácidas térmicas de duas etapas. Os compostos da fórmula VIII, onde Ri é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Ri é metila, por meio de hidrólise ácida (sob condições similares às descritas no documento EP 252363). Os compostos da fórmula VIII, onde Ri é alquila, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Ri é hidrogênio, através de tratamento com compostos da fórmula V sob condições ácidas. Como alternativa, essas duas etapas podem ser executadas sem o isolamento de compostos da fórmula VIII, onde Ri é hidrogênio (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 2008, 73, 2345; EP 252363).

Os compostos da fórmula I, onde X é O, Ri é H, Rx' está ausente, R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila pode ser mono ou dissubstituida pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila nào substituído ou substituído que esteja comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser produzidos a partir de compostos correspondentes da fórmula VIII, onde E é hidroxila, e Rx é H, e compostos da fórmula IX através de qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxilico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2005, 61, 10827). Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, 1H- 5pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila e [1,2, 4]tiadiazol-5-ila não substituído e substituídos. O composto da fórmula VIII, onde E é hidroxila e Ri é H, pode ser produzido a partir de um composto precursor, onde Ri é metila e E é um alcóxi inferior 10 sob condições térmicas ácidas, seguido de hidrólise do éster resultante.

Os compostos da fórmula I onde X é N, Rx* é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, R2 é alquila, alquila 15 ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila substituído ou não substituídos 20 que esteja comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser produzidos a partir de compostos correspondentes da fórmula I-x e Ri é metila através do tratamento com compostos correspondentes da fórmula XIII, onde Ri' é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, por 25 exemplo, metila ou etila, e Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, sob condições ácidas térmicas de duas etapas. Os compostos da fórmula I-x, onde Ri é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I-x, onde Ri é metila, por meio de hidrólise ácida (sob condições 30 similares às descritas no documento EP 252363). Os compostos da fórmula I, onde X é N, Ri’ é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I-x, onde Ri é hidrogênio, através do tratamento com compostos da fórmula XIII sob condições ácidas (sob condições similares às descritas em Org. Lett.2003, 5, 4341-4344). Os compostos da fórmula XIII, onde Ri' é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, por exemplo, metila ou etila, e Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados com o uso de métodos convencionais. Se os compostos da fórmula I forem uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros, as técnicas de cromatografia apropriadas, como a cromatografia fluida supercritica, podem ser utilizadas para produzir os compostos da fórmula I quiralmente puros ou enriquecidos. Os citados grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, 1H- pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila e [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituídos e substituídos.

Os compostos da fórmula I, onde X é O, Ri' está ausente, Ri é um grupo alquila, cicloalquila, ou heterocíclico, podem ser produzidos a partir de compostos da fórmula VIII, onde E é OH e os compostos da fórmula IX, onde Ra é qualquer grupo heteroarila não substituído ou substituído que esteja estão comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser elaborados com o uso de qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxílico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron,2005, 61, 10827). Se os compostos da fórmula I forem uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros, técnicas de cromatografia apropriadas, como cromatografia fluida supercritica, podem ser utilizadas para produzir os compostos da fórmula I quiralmente puros ou quiralmente enriquecidos. Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, lH-pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituidos e substituídos.

Os compostos da fórmula I, onde X é O, R/ está ausente, Ri é um grupo arila ou heteroarila, podem ser produzidos a partir de compostos da fórmula VIII ou VIII-x, onde E é OH e os compostos da fórmula IX, onde R3 é qualquer grupo heteroarila não substituído ou substituído que esteja comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser elaborados com o uso de qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxílico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2005, 61, 10827). Como alternativa, esta transformação pode ser realizada utilizando anidrido cíclico de ácido 1- propanofosfônico como reagente (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16, 2648) . Se os compostos da fórmula I forem uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros, técnicas de cromatograf ia apropriadas, como cromatografia fluida supercritica, podem ser utilizadas para produzir os compostos da fórmula I quiralmente puros ou quiralmente enriquecidos. Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, 1H- pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [ 1,3, 4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituídos e substituídos.

Os compostos da fórmula I, onde X é O, Rx' está ausente, Ri é cicloalquila ou alquila inferior, por exemplo, isopropila, n-propila e (S)-1-metóxi-propila, podem ser alternativamente preparados a partir dos compostos da fórmula I, onde Ri é metila através do tratamento com compostos da fórmula V, onde Ri é alquila inferior, por exemplo, isopropila, n-propila e (S)-1-metóxi-propila, com os grupos R2 e R3 conforme acima, sob condições termais ácidas de duas etapas. Os compostos da fórmula I-x, onde Ri é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I-x, onde Ri é metila, por meio de hidrólise ácida (sob condições similares às descritas no documento EP 252363). Os compostos da fórmula I, onde X é O, Ri' está ausente, Ri é cicloalquila ou alquila inferior, por exemplo, isopropila, n-propila e (S)-1-metóxi-propila, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I-x, onde Ri é hidrogênio, através do tratamento com os compostos da fórmula V sob condições ácidas. Como alternativa, essas duas etapas podem ser executadas sem isolamento dos compostos da fórmula I-x, onde Ri é hidrogênio (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem.2008, 73, 2345; EP 252363).

Os compostos da fórmula I onde X é O, Ri é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Ri' está ausente, R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidroxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila nào substituído ou substituído que esteja comercialmente disponivel ou reconhecido na literatura, podem ser opcionalmente produzidos a partir dos compostos correspondentes da fórmula XII, onde Z é um grupo amino, através do tratamento com compostos correspondentes da fórmula VI, onde Y é halo, por exemplo, bromo, como uma base de amina orgânica seguido de aquecimento (sob condições similares às descritas em Org. Lett.2003, 5, 4341; Tetraedron Lett.1986, 27, 5285; J. Org. Chem. 1984, 49, 3222; Synlett 2004, 247; Tetraedron Lett.2007, 48, 2819; Tetraedron Lett.2005, 46, 525) ou irradiação de microondas. Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, 1H- pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [ 1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituídos e substituídos.

Os compostos da fórmula XII, onde Z é amino, R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidos pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila não substituído ou substituído que esteja comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser produzidos a partir de compostos correspondentes da fórmula VII, onde Z é um amino protegido, como t-butoxicarbonila, E é hidroxila, e a fórmula IX usa qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxilico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2005, 61, 10827) seguido de desproteção do nitrogênio amino usando condições padronizadas, como o tratamento com ácido. Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, lH-pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituídos e substituídos.

Os compostos da fórmula I-x, onde R3é metila, R2é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila nào substituído ou substituído, que esteja comercialmente disponíveis ou reconhecido na literatura, podem ser produzidos a partir de compostos correspondentes da fórmula VIII, onde RL é metila e E é OH e a fórmula IX usando qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxilico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2005, 61, 10827). Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, lH-pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5- ila não substituídos e substituídos.

Os compostos da fórmula I, onde X é N, R/ é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde a dita alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila podem ser mono ou dissubstituidas pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, e R3 é qualquer grupo heteroarila não substituído ou substituído, que esteja comercialmente disponível ou reconhecido na literatura, podem ser opcionalmente produzidos a partir de compostos correspondentes da fórmula VIII-x, onde E é hidroxila, X é N, Rx* é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila e compostos correspondentes da fórmula IX, usando qualquer meio convencional para formar uma ligação amida entre um ácido carboxilico e uma amina (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2005, 61, 10827-10852). Os ditos grupos heteroarilas podem incluir, por exemplo, 1H- 5 pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5-ila não substituidos e substituídos.

Os compostos da fórmula VIII-x, onde E é um alcóxi inferior, por exemplo, metóxi ou etoxi, onde X é N, R/ é 10 alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Rx é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico ou arila, onde as ditas alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico e arila, podem ser mono ou dissubstituidas 15 pelos grupos hidrogênio, halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan-2-ila, tetrahidro-piran-2-ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, podem ser preparados através do 20 tratamento do composto correspondente da fórmula VIII, onde E é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi ou etoxi, e Ri é metila, com compostos da fórmula XIII, onde R/ é alquila, por exemplo, metila ou etila, cicloalquila, arila ou heteroarila, e Ri é H, alquila, cicloalquila, arila ou 25 heteroarila, sob condições ácidas térmicas de duas etapas. Os compostos da fórmula VIII, onde Rj. é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Rx é metila, por meio de hidrólise ácida (sob condições similares às descritas no documento EP 252363). Os compostos da fórmula 30 VIII-x, onde X é N, Ri* é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, Rx é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Rx é hidrogênio, através do tratamento com compostos da fórmula XIII sob condições ácidas (sob condições similares àquelas descritas Org. Lett.2003, 5, 4341). Os compostos da fórmula XIII, onde Rx' é alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, por exemplo, metila ou etila, e Rx é H, alquila, cicloalquila, arila ou heteroarila, estão comercialmente disponíveis ou são prontamente preparados usando métodos convencionais. Os compostos da fórmula VIII-x, onde E é OH, podem ser produzidos a partir dos compostos correspondentes da fórmula VIII-x, onde E é alcóxi inferior, via hidrólise.

Como alternativa, os compostos da fórmula VIII-x, onde X é O, Rx' está ausente, Rx é um grupo arila ou heteroarila, por exemplo, substituido por um, dois ou três grupos halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro-fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6- diflúor-fenila, (R)-2-metóxi-l-metil-etila, 3-cloro-2,6- diflúor-fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-iImetila, 2- cloro-3-metóxi-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-etóxi- fenila, 2-metóxi-fenila, ou 2-triflúormetil-fenila, e R2 é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico, arila ou heteroarila, não substituídos ou substituidos pelos grupos halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6-dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan- 2-ila, tetrahidro-piran-2-ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, podem ser preparados pelo acoplamento direto dos compostos correspondentes da fórmula V nos compostos da fórmula VIII-x, onde X é boro, e Rx' e Ri sào alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel e E é um grupo alcóxi sob condições básicas catalisadas através do ácido cúprico (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett.1998, 39, 2933; J. Org. Chem. 2004, 69, 5087). Os compostos correspondentes da fórmula VIII-x, onde X é boro e Ri' e Ri sâo alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel e E é um grupo alcóxi, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula VIII, onde Ri é trifluormetanossulfonila, através do tratamento dos compostos da fórmula XIV, onde Ri' e Ri são alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel (sob condições similares às descritas em J. Organometallic Chem. 2003, 687, 284). Os compostos correspondentes da fórmula VIII, onde Ri é triflúormetanossulfonila, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Ri é hidrogênio, através do tratamento com base e anidrido triflico (sob condições similares às descritas em Synthesis2007, 15, 2317). Os compostos correspondentes da fórmula VIII, onde Rx é hidrogênio, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula VIII, onde Ri é alquila inferior, por exemplo, metila, usando condições térmicas ácidas (sob condições similares às descritas no documento CN 101121688; J. Org. Chem. 1993, 58, 4010).

Como alternativa, os compostos da fórmula I, onde X é O, Ri' está ausente, Ri é um grupo arila ou heteroarila, por exemplo, substituido por um, dois ou três grupos halo, alquila, flúor e perflúor alquila, alcóxi, ou perfluoralcóxi ou combinações desses elementos, por exemplo, 2,3-dicloro- fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, 2,6-diflúor- fenila, (R)-2-metóxi-l-metil-etila, 3-cloro-2,6-diflúor- fenila, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, 2-cloro-3- metóxi-fenila, 2-cloro-6-flúor-fenila, 2-etóxi-fenila, 2- metóxi-fenila, ou 2-triflúormetil-fenila, e R∑ é alquila, alquila ramificada, cicloalquila, heterociclico, arila ou heteroarila, não substituídos ou substituídos pelos grupos halo, alquila, hidróxi, alcóxi, ou ceto, por exemplo, 2,6- dicloro-fenila, 2,6-diflúor-fenila, ciclohexila, ciclopentila, isopropila, fenila, t-butoxi, tetrahidro-furan- 2-ila, tetrahidro-piran-2-ila, ou tetrahidro-piran-4-ila, e R2 e R3 são conforme acima, podem ser preparados pelo acoplamento direto dos compostos correspondentes da fórmula V nos compostos correspondentes da fórmula I, onde X é boro, e Ri' e Ri são alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel sob condições básicas, catalisados através do ácido cúprico (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett.1998, 39, 2933; J. Org. Chem. 2004, 69, 5087) . Os compostos correspondentes da fórmula I, onde X é boro e Ri ’ e Ri são alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel, e R3 é qualquer grupo heteroarila não substituido ou substituido que esteja comercialmente disponivel ou reconhecido na literatura, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula I, onde X é O, Ri é H, Ri' está ausente através do tratamento dos compostos da fórmula XIV, onde Ri' e Ri são alcóxi, individualmente ou juntos, para formar um anel (sob condições similares às descritas em J. Organometallic Chem. 2003, 687, 284) . Os compostos correspondentes da fórmula I, onde Rx é trifluormetanossulfonila e Ri' está ausente, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I, onde Ri é hidrogênio e Ri' está ausente através do tratamento com base e anidrido triflico (sob condições similares às descritas em Synthesis2007, 15, 2317). Os compostos correspondentes da fórmula I, onde Ri é hidrogênio e Ri' está ausente, podem ser preparados a partir dos compostos da fórmula I, onde Ri é alquila inferior, por exemplo, metila, e Ri' está ausente, usando condições térmicas ácidas (sob condições similares às descritas no documento CN 101121688; J. Org. Chem. 1993, 58, 4010). Exemplos dos grupos heteroarilas incluem lH-pirazol-3- ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [ 1,3,4]tiadiazol-2-il e [1,2,4]tiadiazol-5-ila.

Os compostos da fórmula I, onde R3 é alquilcarbamoila, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes da fórmula VIII, onde E é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi ou etoxi, através do tratamento com N- alquiluréias, por exemplo, N-metil uréia, na presença de metóxido de magnésio (sob condições similares às descritas no documento US6528543).

Os compostos da fórmula I ou fórmula I-x dotados de grupos funcionais, que talvez necessitem de transformação, conversão ou proteção, podem ser transformados, convertidos ou protegidos para a funcionalidade desejada usando métodos convencionais em uma etapa intermediária apropriada ou após a etapa de acoplamento de amida da sintese (sob condições similares às descritas por Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: Nova York, 1991). Tais conversões podem incluir a saponificaçào de um éster em um ácido ou álcool sob condições básicas, remoção de acetais ou cetais usados para resultar em aldeidos, cetonas ou dióis, remoção de um grupo protetor silila de um álcool, conversão de um ácido em uma amida, conversão de uma olefina em um álcool, diol, aldeido, ácido ou éster ou remoção de um grupo protetor de uma amina nitrogênio. Os alcoóis podem ser convertidos em grupos de saida como haletos, mesilatos ou tosilatos e então deslocados com nucleófilos, como aminas, alcoóis ou tióis. Essas conversões também incluem a desalogenação de mono-, di- e trihaletos benzilicos (sob condições similares às descritas em J. Amer. Chem. Soc. 2007, 129, 12656; Synlett 2001, 4, 485; Russian J. Org. Chem. (Tradução) 2000, 36, 1488; Chem. Ber. 1959, 92 1700) hidrogenação de alcenos e alcinos ou acoplamento de triflatos ou haletos de arila em parceiros de acoplamento alquila ou arila, como, sem caráter restritivo, ácidos bóricos, aminas, alcinos, haletos de alquila ou vinila (sob condições similares às descritas em Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2007, 10, 672; Chem. Rev.2007, 107, 5318; Eur. J. Org. Chem. 2007, 4166; Chem. Rev 2007, 107, 874; Chem. Rev. 2007, 107, 133). Ainda, se os compostos da fórmula I ou fórmula I-x forem uma mistura de enantiômeros ou diastereômeros, técnicas de cromatografia apropriadas, como cromatografia fluida supercritica, podem ser utilizadas para produzir os compostos da fórmula I ou fórmula I-x quiralmente puros ou quiralmente enriquecidos.

Os compostos da fórmula VII, onde Z é um grupo amino e E é hidroxila, são ácidos amino, estando uma série deles disponiveis a partir de fontes comerciais. Diversos ácidos amino naturais e não naturais estão comercialmente disponiveis ou prontamente disponiveis através de inúmeros métodos relatados na literatura (sob condições similares às descritas por D. J. Ager, no Handbook of chiral Chemicals, 2a edição, p 11-30, CRC Press). Dentre esses métodos estão a hidrogenaçâo assimétrica de enamidas (sob condições similares às descritas em Ager, D.J., Laneman, S. A., The Synthesis of Unnatural Amino Acids, em Asymmetic Catalysis on Industrial Scale, Blaser, H.-U., Schmidt, E., Wiley-VCH: Weinheim, 2004, p 23), métodos de indução assimétrica derivados de auxiliares quirais (sob condições similares às descritas em Pure and App. Chem. 1983,55, 1799; Tetraedron, 1988, 44, 5541; J. Amer. Chem. Soc, 1990, 112, 4011); métodos assimétricos usando alquilações catalisadas de transferência de fase quiral (sob condições similares às descritas em Ace. Chem. Research 2004, 37, 506); condensação dos aldeidos correspondentes com derivados de fosfonato de glicina, glicina, ou glicina protegida seguido de hidrogenaçâo (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett.2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840); e alquilação de diésteres de ácido 2-(acetilamino)- propanodióico com reagentes de alquilação apropriados seguido de resolução enzimática ou descarboxilação (sob condições similares às descritas em Chemistry &Biology,2006, 13, 607; Ace. Chem. Research 2004, 37, 506 e referências citadas naquele documento); pela alquilação de alquil ésteres de ácido (benzhidrilideno-amino)-acético com derivados de haletos, triflato, tosilato ou mesilato e os derivados do benzidrilideno resultante podem ser convertidos em ácidos amino com o uso de procedimentos padronizados (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Os derivados de haletos, triflatos, tosilatos ou mesilatos podem ser preparados a partir dos alcoóis correspondentes usando quaisquer condições conhecidas para conversão de um álcool em um haleto, triflato, tosilato ou mesilato. Aldeidos podem ser preparados pela oxidação dos alcoóis correspondentes em condições padronizadas, ou pela redução dos ácidos, ésteres ou amidas Weinreb correspondentes em condições padronizadas. Os alcoóis podem ser adquiridos ou preparados a partir dos ácidos, ésteres, ou aldeidos correspondentes usando quaisquer condições conhecidas para a preparação de um álcool. Usando esses métodos, os compostos da fórmula VII, onde Ra é um grupo alquila, cicloalquila, heterociclico, arila ou heteroarila, podem ser preparados.

Os ácidos amino de alquila e cicloalquila, tais como, ciclopentil alanina, ciclohexil alanina e ciclobutil alanina, estão comercialmente disponiveis ou estão prontamente disponiveis a partir dos haletos ou tosilatos ou mesilatos correspondentes através dos métodos gerais descritos acima. Do mesmo modo, ácidos amino contendo arila e heteroarila estão comercialmente disponiveis ou podem ser preparados a partir de prontamente acessiveis a partir de metil haletos de arila ou heteroarila, usando os métodos padronizados já descritos. Ácidos amino tais como, 2,6- diflúorfenil alanina, 2-tienil alanina, ácido 2-amino-3- isoxazol-5-il-propiônico podem ser preparados. Diversas leucinas substituídas por flúor e cloro, por exemplo, ácido 2-amino-4-flúor-4-metil-pentanóico, ácido 2-amino-4-cloro-4- metil-pentanóico, ácido 2-amino-5,5,5-triflúor-4-metil- pentanóico, ácido 2-amino-4,4-diflúor-butirico e ácido 2- amino-4,4- dicloro-butirico estão prontamente acessiveis a partir de métodos conhecidos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2008, 923; Synthesis 1996, 12, 1419). Como alternativa, os compostos fluorados podem ser preparados a partir de alcoóis correspondentes, aldeidos ou cetonas pelo tratamento com agentes fluorados, como dietilamino trifluoreto de enxofre (sob condições similares às descritas em Organic Syn. 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 55, 134). Por exemplo, o ácido 2-amino-4,4-diflúor-pentanóico pode ser preparado a partir da cetona correspondente, o metil éster de ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-oxo-pentanóico (sob condições similares às descritas em WO 2005040142) usando dietilamino trifluoreto de enxofre. Como alternativa, o ácido 2-amino-4,4-diflúor-butirico pode ser preparado pela alquilação de um diéster do ácido 2-(acetilamino)- propanodióico com ácido triflúor-metanossulfônico 2,2- diflúor-etil éster. 0 ácido triflúor-metanossulfônico 2,2- diflúor-etil éster pode ser preparado segundo descrito na literatura (sob condições similares às descritas no documento WO 9964442). O ácido 2-amino-4-hidróxi-4-metil-pentanóico, leucina hidróxi substituido, pode ser preparado a partir da leucina substituída, através de sua reação com N- bromosuccinimida, conforme relatado (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett.,1990, 31, 7059). Do mesmo modo, ácidos amino flúor-substituidos podem ser obtidos através de métodos conhecidos (sob condições similares às descritas em Tetraedron, 2004, 60, 6711). Sendo necessário uma gem-diflúor cicloalquila, pode ser obtida através dos derivados ceto correspondentes, usando dietilamino trifluoreto de enxofre (sob condições similares às descritas em Organic Syn., 1977, 57, 50; Chimia, 1985, 55, 134). O metil éster de ácido 2-amino-3-((IR,3S,4R)-3,4-diflúor- ciclopentil)-propiônico derivado do diflúorciclopentano vicinal pode ser preparado pela reaçào do aldeido correspondente com um derivado de fosfonato de glicina seguido de hidrogenaçào (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett.2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840) . 0 aldeido pode ser preparado a partir do álcool correspondente usando qualquer procedimento conhecido para oxidação de um álcool em aldeido, como a oxidação Swern. O álcool correspondente, ((1R,3S,4R)-3,4- diflúor-ciclopentil)-metanol, pode ser preparado sob condições similares às descritas no documento W02008111473.

Ácidos amino contendo cicloalcanona, por exemplo, ciclopentan-3-ona, podem ser preparados usando o mesilato ou metil tosilato de ciclopentano-3-ona apropriadamente protegidos (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCTW02003095438; Pedido Internacional PCT WO2007115968) resultando na preparação do ácido 2-amino-3- (8,8-dimeti1-6,10-dioxa-spiro[4.5]dec-2-i1)-propiônico ácido amino protegido através dos métodos gerais de sintese dos ácidos amino descritos acima. Derivados de ácido amino com um anel de pirrolidinona na cadeia lateral, como o ácido 2- amino-3-(2-oxo-pirrolidin-3-il)-propiônico, podem ser preparados usando os relatos da literatura (WO9957135). O ácido amino contendo heterociclico, ácido 2-amino-3- (tetrahidro-piran-4-il)-propiônico, está comercialmente disponivel, enquanto o análogo correspondente, o ácido 2- amino-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propiônico, pode ser preparado usando procedimentos relatados (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCT W02001005783; Pedido Internacional PCT W02007070201) . Os ácidos amino com anel de 2-tetrahidrofurano, ácido 2-amino-3- (tetrahidro-furan-2-il)-propiônico, podem ser preparados a partir do derivado de 2-furila através da hidrogenação do anel 2-furila e separação do diastereômero subsequente usando métodos padronizados (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCT WO 2004033462; Pedido Internacional PCTWO9214706).

Ácidos amino com sistemas biciclicos, como o anel norbornila, podem ser preparados pela reação do aldeído correspondente com um derivado de fosfonato de glicina protegida seguido de hidrogenação (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett.2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Os aldeídos podem ser preparados a partir dos alcoóis correspondentes usando qualquer procedimento conhecido para oxidação de um álcool em aldeído, como a oxidação Swern. Os alcoóis correspondentes são comercialmente disponíveis (como 2- norborananometanol) ou podem ser preparados com o uso de métodos citados na literatura (como biciclo[2.2.1]hept-7-il-metanol, sob condições similares às descritas em <J. Med. Chem. 2005, 48, 8103).

Para os derivados de ácidos amino da fórmula VII, onde Á2 θ cicloalquila substituída por um flúor no átomo de carbono de ligação do anel de metina, como o ácido 2-amino-3- (1-flúor-ciclobutil)-propiônico, ácido 2-amino-3-(1-flúor- ciclopentil)-propiônico, ou ácido 2-amino-3-(1-flúor- ciclohexil)-propiônico, esses compostos podem ser preparados pela alquilação de alquil ésteres de ácido (benzidrilideno- amino)-acético com derivados de triflato, tosilato ou mesilato dos análogos de (1-flúor-cicloalquil)-metanol ou brometos correspondentes. Os derivados de benzidrilideno resultantes podem ser convertidos em ácidos amino com o uso de procedimentos padronizados (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem.; 2006 49, 6074) . Os derivados de triflato, tosilato ou mesilato dos análogos de (1-flúor- cicloalquil)-metanol correspondentes podem ser preparados a partir de alcoóis usando quaisquer condições conhecidas para conversão de um álcool em um triflato, tosilato ou mesilato. Os derivados de brometo podem ser preparados a partir de alcoóis usando quaisquer condições conhecidas para conversão de um álcool em um brometo. Os análogos de (1-flúor- cicloalquil)-metanol são conhecidos na literatura (sob condições similares às descritas em Synthesis1988, 4, 310; Pedido Internacional PCT WO 2006064286) ou podem ser preparados a partir do epóxido correspondente (sob condições similares às descritas em Chem. Ber. 1922, 55, 2725) pelo tratamento com um agente fluorado apropriado, por exemplo, hidrofluoreto de piridina (sob condições similares às descritas em J. Fluorine Chem.; 1995; 74; 283). Os epóxidos correspondentes podem ser preparados a partir dos alcenos exociclicos correspondentes diretamente ou através de haloidrinas em condições padronizadas (sob condições similares às descritas em J. Amer. Chem. Soc. 1954, 76, 4373). As haloidrinas correspondentes podem ser preparadas sob condições similares às descritas em <J. Org. Chem. 1971, 36, 2915. O análogo aciclico relacionado, etil éster de 4- flúor-leucina, pode ser preparado com o uso dos procedimentos da literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 2005, 70, 2372).

Para os derivados de ácidos amino da fórmula VII, onde Rz é alquila ou cicloalquila substituídos por um qrupo hidroxila no átomo de carbono de ligação do anel de metina, como o ácido 2-amino-4-hidróxi-4-metil-pentanóico, ácido 2- amino-3-(1-hidróxi-ciclobutil)-propiônico, ácido 2-amino-3- (1-hidróxi-ciclopentil)-propiônico, ou ácido 2-amino-3- (1- hidróxi-ciclohexil)-propiônico, esses compostos podem ser preparados pela alquilação dos alquil ésteres de ácido (benzidrilideno-amino)-acético com derivados de triflato, tosilato ou mesilato dos análogos de (1-hidróxi-cicloalquil)- metanol correspondentes (1-hidroximetil-ciclohexanol está comercialmente disponível, para 2-metil-propano-l,2-diol, vide J. Org. Chem. 1989, 54, 4677; J. Org. Chem 1989, 54, 3523; para 1-hidroximetil-ciclopentanol, vide Tetraedron Lett.1984, 25, 4245, para 1-hidroximetil- ciclobutanol, vide J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3925; J. Org. Chem. 1993, 58, 3140), brometos correspondentes (para l-halo-2-metil-propan- 2-ol, vide Organometal. Chem. Syn. 1971, 1, 127; para 1- halometil-ciclopentanol vide Tetraedron 1959, 7, 165; Buli. Chem. Soc. Jpn 1982, 55, 1498; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497; Tetraedron Lett.1986, 27, 3891; Can. J. Chem. 1988, 66, 168; Green Chem. 2005, 7, 100; para 1-halometil-ciclobutanol, vide Tetraedron 1959, 7, 165; J. Org. Chem 1971, 36, 2915; J. Org. Chem. 1973, 38, 1463, para 1-halometil-ciclohexanol, vide J. Org. Chem 1980, 45, 924; J. Org. Chem. 1981, 46, 1283; J. Org. Chem. 1984, 49, 4497), ou análogos protegidos de álcool terciário correspondente (para l-hidróxi-2-metil-propan-2-ol, vide J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837; para 1-hidroximetil- ciclopentanol, vide o Pedido Internacional PCT WO 19960117; para 1-hidroximetil-ciclohexanol, vide J. Org. Chem. 1998, 63, 2422). Os derivados de benzidrilideno resultantes podem ser convertidos em ácidos amino com o uso de procedimentos padronizados (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem.; 2006 49, 6074). Os derivados de triflato, tosilato ou mesilato podem ser preparados a partir de alcoóis usando quaisquer condições conhecidas para conversão de um álcool em um triflato, tosilato ou mesilato. Os derivados de brometo podem ser preparados a partir de alcoóis usando quaisquer condições conhecidas para conversão de um álcool em um brometo. Como alternativa, tais compostos podem ser preparados pela condensação do aldeido correspondentes com derivados de fosfonato de glicina protegida, glicina protegida ou glicina seguido de hidrogenaçâo (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem. 1989, 54, 4511; Org. Lett.2005, 7, 5433; J. Org. Chem. 2005, 70, 5840). Os aldeidos protegidos por álcool correspondentes são conhecidos na literatura (para o 2-hidróxi-2-metil-propionaldeido protegido, vide J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8837; Tetraedron Lett.2005, 46, 6495; para o 1-hidróxi- ciclopentanocarbaldeido protegido, vide J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1988, 1119, para o 1- hidróxi-ciclohexanecarbaldeido protegido, vide Synlett 1991, 479; Tetraedron 1994, 50, 2821; J. Org. Chem. 1998, 63, 2422) ou podem ser preparados a partir de alcoóis usando qualquer método adequado para a oxidação de um álcool primário em um aldeido. O desmascaramento da funcionalidade álcool pode ser realizado usando quaisquer condições conhecidas para a conversão de um álcool protegido, como um álcool protegido por silila ou álcool protegido por éster, em um álcool.

Para os derivados de ácidos amino da fórmula VII, onde R2 é um grupo dihaloalquila geminai, como o ácido 2- amino-4,4-diflúor-butirico, ácido 2-amino-4,4-dicloro- butirico ou ácido 2-amino-4,4-diflúor-pentanóico, esses compostos, ou seus derivados adequadamente protegidos, podem ser preparados segundo descrito na literatura (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCT WO 2005040142; Synthesis1996, 12, 1419).

Os compostos da fórmula VII, onde R2 é arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, alquila, cicloalquila, cicloalquila substituída, heteroalquila, heteroalquila substituida, heterociclico, ou heterociclico substituída e E é hidroxila ou uma hidroxila funcionalizada e Z é halogênio, por exemplo, brometo, ou qualquer grupo funcional que possa ser deslocado ou acoplado por meio de um carbono, pode ser produzido a partir de materiais comercialmente disponíveis. Por exemplo, o derivado apropriado de R2 pode ser reagido com um derivado de malonato em condições padronizadas para produzir um malonato substituído (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1990, 33, 263). O malonato substituído resultante pode então ser tratado em condições de hidrólise para formar o diácido resultante (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1990, 33, 263) . O diácido pode então ser aquecido em condições que promoverão a descarboxilação para formar o ácido apropriadamente substituído, (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1990, 33, 263). Em alguns casos, o monoácido desejável está disponível a partir de fontes comerciais. 0 ácido substituído resultante pode ser então tratado em condições capazes de formar um cloreto ácido. Em alguns casos, o cloreto ácido desejado está disponível a partir de fontes comerciais. O cloreto ácido resultante pode ser então tratado em condições padronizadas para formar o correspondente composto da fórmula VII, onde Z é um halogênio, por exemplo, bromo, e E é um cloro, (sob condições similares às descritas no Pedido de Patente Européia, 864564 ; J. Org. Chem. 1985, 50, 5507; J. Med. Chem., 1981, 24, 481). Os cloretos ácidos podem ser então tratados com um reagente contendo hidroxila, como o metanol, para formar o correspondente composto da fórmula VII, onde E é alcóxi, cicloalcóxi, ariloxi, heteroariloxi ou o cloreto ácido pode ser tratado com uma amina ou amina funcionalizada para formar o composto correspondente da fórmula VII, onde E é uma amino heteroarila substituída ou não substituída, o grupo heteroarila, por exemplo, 2H-[1,2,3]triazol-4-ila, 2H- [ 1,2,4]Triazol-3-ila, pirimidin-4-ila, furazan-3-ila, piridazin-3-ila, tiazol-4-ila, dihidro-1H-[1,2,4]triazol-3- ila, lH-imidazol-2-ila, lH-benzoimidazol-2-ila, [1,2,5]tiadíazol-3-íla, oxazol-2-ila, benzooxazol-2-ila, 4,5- dihídro-oxazol-2-ila, pirimidin-2-ila, [1,2,4]oxadiazol-5- ila, isoxazol-3-ila, [1,2,4]triazin-3-ila, [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridina-2-ila, isoquinolin-3-ila, quinolin-2-íla, lH-pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2- ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-il e [1,2,4]tiadiazol- 5-il. Esta sequência pode ainda ser conduzida em um recipiente, sob condições similares às descritas em <J. Med.Chem., 1981, 24, 481.

Os compostos da fórmula IX podem ser grupos heteroarila ou heterocíclico não substituídos ou substituídos que estejam comercialmente disponíveis ou reconhecidos na literatura. Os grupos heteroarilas com mais preferência incluem 2H-[1,2,3]triazol-4-ila, 2H-[1,2,4]triazol-3-ila, pirimidin-4-ila, furazan-3-ila, piridazin-3-ila, , tiazol-4- ila, dihidro-lH-[1,2,4]triazol-3-ila, lH-imidazol-2-ila, 1H- benzoimidazol-2-ila, [1,2,5]tiadiazol-3-ila, oxazol-2-ila, benzooxazol-2-ila, 4,5-dihidro-oxazol-2- ila, pirimidin-2- ila, [1,2,4]oxadiazol-5-ila, isoxazol-3-ila, [1,2,4]triazin- 3-ila, [1,2,4]triazolo[1,5- a]piridina-2-ila, isoquinolin-3- ila, e quinolin-2-il. Os grupos heteroarilas de máxima preferência incluem lH-pirazol-3-ila, pirazin-2-ila, piridina-2-ila, tiazol-2-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, e [1,2,4]tiadiazol-5-ila.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-pirazol-3-ila substituido, por exemplo: 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ila, ou 5-metil-lH-pirazol- 3-ila, tais compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-pirazol-3-ila substituido, por exemplo: 1-t-butoxicarbonil-5-metil-lH-pirazol-3-ila, esse composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT, 2005121110.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-pirazol-3-ila substituido, por exemplo: 1- (2-t-butoxicarbonilamino-etil) -líf-pirazol-3-ila, 1-(2-isopropoxi-etil}-lH-pirazol-3-ila, 1-(2-metóxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-ila, 1-(2-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1—(2— metil-2-trietilsilaniloxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1- (1- hidróxi-ciclopropilmetil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(4- metoxicarbonil-ciclohexilmetil)-lH-pirazol-3-ila, 1-2-(t- butil-dimetil-silaniloxi)-etil-lW-pirazol-3-ila, 1- (3- carboxi-benzil)-lH-pirazol-3-ila, 1-1-(4-metoxicarbonil- fenil)-butil-lH-pirazol-3-ila, 1-(3-t-butoxicarbonilaminobenzil ) -lH-pirazol-3-ila,1-(3-metoxicarbonil-benzil) -1H- pirazol-3-ila, 1-{4-t-butoxicarbonilamino-but-2-inil)-1H- pirazol-3-ila, 1-(4-hidróxi-but-2-inil)-lH-pirazol-3-ila, 1- (3-metil-but-2-enil)-lH-pirazol-3- ila, 1-(3-hidróxi-3-metil- butil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(4-metoxicarbonil-benzil)-1H- pirazol-3-ila, 1-(3-metil-butil)-lW-pirazol-3-ila, 1- isobutil-lH-pirazol-3-ila, l-octil-lW-pirazol-3-ila, 1-hexil- lH-pirazol-3-ila, 1- (3-hidróxi-3-metil-butiril)-lH-pirazol-3- ila,1- ( (R)-2,3-dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila,1-((S)-2,3- dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-ila, 1-etanosulfonil- 1H- pirazol-3-ila, 1- (4-metóxi-benzil)-l/í-pirazol-3-ila, l-(4- ciano-benzil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(3-hidróxi-propil)-1H- pirazol-3-ila, l-metanossulfonilmetil-lH-pirazol-3-ila, l-(4- metanossulfonil-benzil)-lH-pirazol-3-ila, 1-carbamoilmetil- lW-pirazol-3-ila, 1-(2-t-butoxicarbonil-etil)-lH-pirazol-3- ila, l-t-butoxicarbonilmetil-lH-pirazol-3-ila, 1-propil-lH- pirazol-3-ila, 1-(4-cloro-benzil)-lH-pirazol-3-ila, 1—(2 — metóxi-etil)-lH-pirazol-3-ila, 1-ciclopropilmetil-lH-pirazol- 3-ila, 1-(3,4-dicloro-benzil)-lH-pirazol-3-ila, 1-fenetil-lH- pirazol-3-ila, 1-t-butoxicarbonil-lH-pirazol-3-ila, 1- isopropil-lH-pirazol-3-ila, 1-(4-metil-benzil)-lH-pirazol-3- ila, 1-(4-hidróxi-butil)-lH-pirazol-3-ila, 1-butil-lH- pirazol-3-ila, l-etil-lH-pirazol-3-ila, 1-benzil-lH-pirazol- 3-ila,l-metil-lH-pirazol-3-ila, ou lH-pirazol-3-ila, esses compostos estào comercialmente disponíveis ou podem ser preparados conforme descrito no Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2008021032.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-pirazol-3-ila substituído, por exemplo: 1-(dimetil-fosfinoilmetil)-lH-pirazol-3-ila, 1- (dietóxi- fosforilmetil)-5-metil-lH-pirazol-3-ila, ou 1- (dietóxi-fosforilmetil)-lH-pirazol-3-ila, 1-(etóxi-metil- fosfinoilmetil)-lH-pirazol-3~ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO2008005964.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é 1-diflúormetil-lH-pirazol-3-ila, esse composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCTW02005090332.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirazin-2-ila substituído, por exemplo, 5-ciano-pirazin-2-ila, 5-metilssulfanil-pirazin-2- ila, 5-cloro-pirazin-2- ila, pirazin-2-ila, 5-metóxi-pirazin- 2-ila, 5-metil-pirazin-2-ila ou 5-bromo-pirazin-2-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirazin-2-ila substituído, por exemplo, 5-(dietóxi-fosforilmetil)-pirazin-2-ila, 5- (diisopropoxi- fosforiImetil)-pirazin-2-ila, ou 5-(etóxi- metil-fosfinoilmetil)-pirazin-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO2008005964.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirazin-2-ila substituído, por exemplo, 5-metoxicarbonil-pirazin-2-ila, 5-dimetilamino- pirazin-2-ila, 5- tiofen-2-il-pirazin-2-ila, 5-(3-metóxi- fenil)-pirazin-2-ila, 5-(2-hidróxi-fenil)-pirazin-2-ila, 5- (2-metóxi-fenil)-pirazin-2-ila, 5-vinil-pirazin-2-ila, 5- metanossulfonilamino-pirazin-2-ila, 5-dimetoximetil-pirazin- 2-ila, 5-(1-[(E)-t-butoxiimino]-eti1}-pirazin-2-ila, 5-t- butoxicarbonil-pirazin-2-ila, 5-metilssulfanilmetil-pirazin- 2-ila, 5-cianometil-pirazin-2-ila, 5-(1,1-dimetóxi-etil)- pirazin-2-ila, 5-(bis-etoxicarbonil-metil)-pirazin-2-ila, 5- [1 ,3]dioxolan-2-il-pirazin-2-ila, 5-[1,3]dioxolan-2-ilmetil- pírazin-2-ila, 5-(2-metóxi- etoxi)-pirazin-2-ila, 5-aliloxi- pirazin-2-ila, 5-{2,2-dimetóxi-etil)-pirazin-2-ila, 5-(2,2- dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ila, 5-(2-benziloxi-l- benziloximetil-etoxicarbonil)- pirazin-2-ila, 5—(2— (tetrahidro-piran-2-iloxi)-etoxi]-pirazin-2-ila, 5-(2-metil- propenil)-pirazin-2-ila, 5-(4-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4- il)-pirazin-2-ila, 5-(tetrahidro-furan-2-il)- pirazin-2-ila, 5- (2-metóxi-etilamino)-pirazin-2-ila, 5-(2-trietilsilaniloxi- etilamino)-pirazin-2-ila, 5-(lH-indol-5-il)-pirazin-2-ila, 5- (5,6-dihidro-4H-piran-2-il)-pirazin-2-ila, 5- tiofen-3-il- pirazin-2-ila, 5-furan-3-il-pirazin-2-ila, 5-(5-ciano-tiofen- 2-il)-pirazin-2-ila, 5-(4,5-dihidro-l W-imidazol-2-il)- pirazin-2-ila, 5-alil-pirazin-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT W02004052869.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirazin-2-ila substituído, por exemplo, 5-ciclopropil-pirazin-2-ila, 5-t- butoxicarbonilamino-pirazin-2-ila, 5-(t-butoxicarbonil-metil- amino)-pirazin-2-ila, 5- (2-oxo-pirrolidin-l-il)-pirazin-2- ila, 5-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etoxi]-pirazin-2-ila, 5-isopropoxi-pirazin-2-ila, ou 5-(4-acetil-3-metil-piperazin- 1-ilmetil)-pirazin-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT W02007007886.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 4- (4-isopropil-fenil)-tiazol-2-ila, 4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2-ila, 4,5-dimetil-tiazol-2-ila, 4,5-dimetil- tiazol-2-ila, 4-acetil-tiazol-2-ila, 4-carbamoil-tiazol-2- ila, 4-carboximetil-tiazol-2-ila, 4-clorometil-tiazol-2-ila, 4-ciano-tiazol-2-ila, 4-etoxicarbonil-4,5,6,7-tetrahidro- benzotiazol-2-ila, 4-etoxicarbonilmetil-5-etil-tiazol-2-ila, 4-etoxicarbonilmetil-5-metil-tiazol-2-ila, 4- etoxicarbonilmetil-tiazol-2-ila, 4-etoxicarbonil-tiazol-2- ila, 4-etoxioxalil-tiazol-2-ila, 4-formil-tiazol-2-ila, A- hidroximetil-tiazol-2-ila, 4-isopropil-tiazol-2-ila, 4- metoxicarbonilmetil-tiazol-2-ila, 4-metoxicarbonil-tiazol-2- ila, 4-metil-tiazol-2-ila, 4-t-butil-tiazol-2-ila, 4- triflúormetil-tiazol-2-ila, 5-(2-hidróxi-etilcarbamoil)-4- metil-tiazol-2-ila, 5-acetil-4-metil-tiazol-2-ila, 5-bromo- tiazol-2-ila, 5-bromo-tiazol-2-ila, 5-bromo-tiazol-2-ila, 5- cloro-tiazol-2-ila, 5-cloro-tiazol-2-ila, 5-cloro- tiazolo[5,4 —b]piridina-2-ila, 5-etoxicarbonil-4-metil-tiazol- 2-ila, 5-etoxicarbonilmetilssulfanil-tiazol-2-ila, 5- etoxicarbonil-tiazol-2-ila, 5-flúor-tiazol-2-ila, 5-flúor- tiazol-2-ila, 5-formil-tiazol-2-ila, 5-hidroximetil-tiazol-2- ila, 5-isopropil-4-metoxicarbonil-tiazol-2-ila, 5- metanossulfonil-tiazol-2-ila, 5- metoxicarbonilmetil-tiazol- 2-ila, 5-metoxicarbonil-tiazol-2-ila, 5-metóxi-tiazol-2-ila, 5-metóxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-metil-4,5,6,7- tetrahidro-tiazolo[5,4-c]piridina-2-ila, 5-metil-tiazol-2- ila, 5-nitro-tiazol-2-ila, 5-tiocianato-tiazol-2-ila, 6,7- dihidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-ila, 6-bromo-tiazolo [4,5- b]pirazin-2-ila, 6-carboximetil-benzotiazol-2-ila, 6-flúor- benzotiazol-2-ila, 6-metanossulfonil-benzotiazol-2-ila, 6- nitro-benzotiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, tiazol-2-ila, tiazolo [5,4-b]piridina-2-ila, 4-clorometil-tiazol-2-ila, ou 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5- (3-ciano-fenóxi)-tiazol-2-ila, 5-(3-metoxicarbonil-fenóxi) - tiazol-2-ila, 5-(4-metoxicarbonil-fenóxi)-tiazol-2-ila, 5-(5- metoxicarbonil-piridina-3-iloxi)-tiazol-2-ila, 5-(6—flúor- piridina-3-iloxi)-tiazol-2-ila, ou 5-(3,4-bis-metoxicarbonil- fenóxi)-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2008005914.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 4- (dietóxi-fosforilmetil)-5-isopropil-tiazol-2-ila, 4- (diisopropoxi- fosforilmetil)-tiazol-2-ila, 4-(dimetil- fosfinoiloximetil)-tiazol-2-ila, 4-(etóxi-metil- fosfinoilmetil)-tiazol-2-ila, 4-(etóxi-metil- fosfinoiloximetil)-tiazol-2-ila, 4-[2-(dietóxi-fosforil)-1- hidróxi-etil]-tiazol-2-ila, 4-[2-(dietóxi-fosforil)-etil]- tiazol-2-ila, 5- (dietóxi-fosforil)-tiazol-2-ila, 5-(dietóxi- f osforilmetil)-tiazol-2-ila, 4-(2-oxido-[1,3,2]dioxafosfinan- 2-ilmetil)-tiazol-2-ila, 4 —((S)-etóxi-metil-fosfinoilmetil)- tiazol-2-ila, 4-(dietóxi-fosforilmetil)-tiazol-2-ila, 4- (dietóxi- fosforil)-tiazol-2-il ou 4-bromo-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2008005964 .

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4- (2-etoxicarbonil-etilssulfanilmetil)-tiazol-2-ila, 4- carboximetilssulfanilmetil-tiazol-2-ila, ou 5-(2- etoxicarbonil-etilssulfanil)-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007125103.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4-metóxi-6-metoxicarbonil-benzotiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT VIQ2007122482. Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4-(l-acetil-piperidin-4-il)-tiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007089512.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 5-bromo-tiazolo[5,4—b]piridina-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007041365.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4- (1,2-bis-benzoiloxi-etil)-tiazol-2-ila, 4-(1,3-diacetóxi- propil)-tiazol-2-ila, 4-(2,2,4-trimetil-[1,3]dioxolan-4-il)- tiazol-2-ila, 4-(2,2,5,5-tetrametil-[1,3]dioxolan-4-il)- tiazol-2-ila, 4 - (2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-tiazol-2- ila, 4- (2-acetóxi-l-acetoximetil-l-metil-etil)-tiazol-2-ila, 4- (2-acetóxi-l-acetoximetil-etil)-tiazol-2-ila, 4-(3-acetóxi- 2-acetoximetil-propil)-tiazol-2-ila, 4-(4-eti1-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-tiazol-2-ila, 4-(etoxicarbonil-hidróxi- metil)-5-etil-tiazol-2-ila, 5-bromo-4-etoxioxalil-tiazol-2- ila, 5-cloro-4-etoxioxalil-tiazol-2-ila, 4-(l,l-bis- etoxicarbonil-eti1)-tiazol-2-ila, 5-(etoxicarbonil-hidróxi- 5 metil}-tiazol-2-ila ou 4-((S)-1,2-bis-benzoiloxi-etil)- tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007026761.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 10 5- (1-etoxicarbonil-l-metil-etilssulfanil)-tiazol-2-ila, 5- (1- etoxicarbonil-ciclopropilsulfamoil)-tiazol-2-ila, 5- (1- metoxicarbonil-ciclobutilsulfamoil)-tiazol-2-ila, 5-(2,6- dimetil-piperidina-l-sulfonil)-tiazol-2-ila, 5-(2- etoxicarbonil-etilsulfamoil)-tiazol-2-ila, 5-(2- 15 metoxicarbonil-etilssulfanil)-tiazol-2-ila, 5-(2- metoxicarboni1-pirrolidine-1-sulfonil)-tiazol-2-ila, 5- (etoxicarbonilmetil-sulfamoil)-4-metil-tiazol-2-ila, 5- (etoxicarbonilmetil-sulfamoil)-tiazol-2-ila, 5- (me toxicarbonilmetil-metil-sulf amoil)-4-metil-tiazol-2-ila, 20 5- (metoxicarbonilmetil-sulfamoil)-tiazol-2-ila, 5- (piperidina-I-sulfonil)-tiazol-2-ila, 5-imidazo 1-1-il- tiazol-2-ila, 5- isopropilsulfamoil-tiazol-2-ila, 5-t- butilsulfamo il-tiazol-2-ila, ou 5-((S)-2-metoxicarbonil- pirrolidina-l-sulfonil)—tiazol-2-ila, esses compostos podem 25 ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007006760.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5- (2-carboxi-etilssulfanil)-tiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007006814.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4-meti1-5-(4-metil-piperazina-l-sulfonil)-tiazol-2-ila, 5—(4 — metil-piperazin-l-il)-tiazol-2-ila, 5-cloro-4- etoxicarbonilmetil-tiazol-2-ila, ou 5-cloro-4- etoxicarbonilmetil-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2006058923.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 5-flúor-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila ou tiazolo[4,5- b]pirazin-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2005090332.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4-etoxicarbonilmetil-5-imidazol-l-il-tiazol-2-ila, 4-meti 1-5- (1- metil-piperidin-4-ilsulfamoil)-tiazol-2-ila, 5—(2— etoxicarbonil-etilssulfanil)-4-metil-tiazol-2-ila, 5- (4- metil-piperazina-l-sulfonil)-tiazol-2-ila, 5- (etoxicarbonilmetil-metil-amino)-tiazol-2-ila, ou 4- carboximetilssulfanil-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2005066145.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 4-metoximetil-tiazol-2-ila, 5-(1-amino-l-metil-etil)-tiazol- 2-ila, 5- triflúormetil-tiazol-2-ila, 4-acetoximetil-tiazol- 2-ila ou tiazolo[4,5-b]piridina-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004081001.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 4-(1-hidróxi-l-metil-etil)-tiazol-2-ila, 4- (t-butil-dimetil- silaniloximetil)-tiazol-2-ila, 4 —[1—{t-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-tiazol-2-ila, 4-[ (R)-l-(t-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-tiazol-2-ila, tieno [3,2-d]tiazol-2-ila ou 4-[1-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-tiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004076420.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5-flúor-tiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004072031.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 4- (2-metoxicarbonil-etiIssulfanilmetil)-tiazol-2-ila, 4- [2- (t-butil- dimetil-silaniloxi)-etil]-tiazol-2-ila, 4- azidometil-tiazol-2-ila, ou 4-metilcarbamoilmetil-tiazol-2- ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004002481.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5-etoxioxalil-tiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito na Patente dos Estados Unidos US 6610846.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituído, por exemplo, 4-hidroximetil-tiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2001085706.

Se o objetivo for a produçào do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-2-ila substituido, por exemplo, 5-formil-tiazol-2-ila, 5-metoximetil-tiazol-2-ila, 5-(2- dimetilamino-etoxi)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- etoxicarbonilmetóxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-1- butoxicarbonilmetóxi-tiazolo [5,4-b]piridina-2-ila, 5-(2- hidróxi-etoxi)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- carbamoilmetóxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- metilcarbamoilmetóxi-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-(2-t- butoxicarbonilamino-etoxi)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- (2-amino-etoxi)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-[2-(t- butoxicarbonil-metil-amino)-etoxi]-tiazolo[5,4-b]piridina-2- ila, 5-dimetilsulfamoil-tiazol-2-ila, 4-(2-dimetilcarbamoil- etil)-tiazol-2-ila, 5-(3-dimetilamino-propil)-tiazol-2-ila, 5- (3-dimetilamino-propil)-tiazol-2-ila, 5-[2-(t-butil- dimetil-silaniloxi)-etoxi]-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- (2-dimetilamino-etilssulfanil)-tiazol-2-ila, 5-(4-metil-4H- [1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil)-tiazol-2-ila, 5-(2- hidróxi- etilssulfanil)-tiazol-2-ila, 5-(3-hidróxi-propi1sulfanil) - tiazol-2-ila, 5- (2-t-butoxicarbonilamino-etilssulfanil)- tiazol-2-ila, 6-metóxi-tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ila, tiazolo [5,4-d]pirimidin-2-ila, 5-metóxi-tiazolo[5,4-d]pirimidin-2- ila, 5-dimetilamino-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- hidroximetil-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-(t-butil- dimetil-silaniloximetil)-tiazolo[5, 4-b]piridina-2-ila, 5-[ (2- dimetilamino-etil)-metil-amino]-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 6-{[2-(t-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-metil-amino]- tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-(2-dimetilamino-etilamino)- tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-{ [2-(t-butil-dimetil- silaniloxi)-etil]-metil-amino)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-tiazolo[5,4- b]piridina-2-ila, 5-metilamino-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5- (1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-tiazolo[5,4- b]piridina-2-ila, 5-( (S)-l-t-butoxicarbonil-pirrolidin-3- iloxi)-tiazolo [5,4-b]piridina-2-ila, 5-(1-t-butoxicarbonil- pirrolidin-3-iloxi)-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, 5-(l-t- butoxicarbonil-azetidin-3-iloxi)-tiazolo [5,4-b]piridina-2- ila, 5-(2-t-butoxicarbonilamino-2-metil-propoxi)-tiazolo [5,4-b]piridina-2-ila, 5-[3-(t-butoxicarbonil-metil-amino)- propoxi]-tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, A-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-tiazol-2-ila, 4 - (4-metil-[1,4]diazepan-l-ilmetil)- tiazol-2-ila, 5-(4-acetil-3-metil-piperazin-l-ilmetil)- tiazol-2-ila, 5- (4-metil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-ila, 5-(1-t-butoxicarbonil-piperidin-4-ilsulfanil)-tiazol-2-ila, 6- [2-(t-butil-dimetil- silaniloxi)-etoxi]-benzotiazol-2-ila, 6- [2-(t-butoxicarbonil-metil-amino)-etoxi]-benzotiazol-2-ila, 6- (2-dimetilamino-etoxi)-benzotiazol-2-ila, 5-amino- tiazolo[5,4- b]piridina-2-ila, ou 5-oxo-4,5-dihidro- tiazolo[5,4-b]piridina-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007007886.

Se o objetivo for a produçào do composto da fórmula IX, onde R3 é grupo piridina-2-ila substituído, por exemplo, 5-hidroximetil-piridina-2-ila, 5-triflúormetil-piridina-2- ila, 5- sulfamoil-piridina-2-ila, 5-bromo-6-metil-piridina-2- ila, 5-carboximetil-piridina-2-ila, 5-metoxicarbonil- piridina-2-ila, 5-fenil-piridina-2-ila, 4-etil-piridina-2- ila, isoquinolin-3-ila, 5- flúor-piridina-2-ila, 5-acetil- piridina-2-ila, 6-bromo-piridina-2-ila, 4-etoxicarbonil- piridina-2-ila, 4-metóxi-piridina-2-ila, 5-nitro-piridina-2- ila, 5-ciano-piridina-2-ila, 5-carboxi-piridina-2-ila, 6- metil-piridina-2-ila, 5-metil-piridina-2-ila, 5-cloro- piridina-2-ila, 5-bromo-piridina-2-ila, 4-metil-piridina-2- ila, quinolin-2-ila, piridina-2-ila, ou 5-carbamoil-piridina- 2-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é uma piridina-2-ila substituída, por exemplo, 4- bromo-piridina-2-il ou 5-(dietóxi-fosforilmetil)-piridina-2- ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2008005964.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituído, por exemplo, 5-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-piridina-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007122482.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituído, por exemplo, 5-benziloxi-piridina-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007117381.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituído, por exemplo, 4-(2,6-diflúor-fenóxi)-piridina-2-ila, 4-(quinolin- 5-iloxi)-piridina-2-ila, 5-bromo-4-(2,6-diflúor-fenoxi)- piridina-2-ila, 5-bromo-4-(5-etoxicarbonil-2,4-dimetil- piridina-3-iloxi)-piridina-2-ila, 5-bromo-4- etoxicarbonilmetil-piridina-2-ila, 4- etoxicarbonilmetil- piridina-2-ila, 4-benziloxi-5-bromo-piridina-2-ila, 5-bromo- 4-(4-metóxi- benzilsulfanil)-piridina-2-ila, 4-(4-metóxi- fenoxi)-piridina-2-ila, ou 4-benziloxi-piridina-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007089512.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5-[5-(2 -metóxi-fenil)-lH-pirazol-3-il]-piridina-2- ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007061923.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5-benziloxicarbonil-piridina-2-ila, 5- metoximetoximetil-piridina-2-ila, 3-trimetilsililoxicarbonil- piridina-2-ila, 5-( (E)-2-etoxicarboni1-vinil)-piridina-2-ila, ou 5-metanossulfonil-piridina-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2007099930.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5- (4-acetil-3-metil-piperazin-l-ilmetil)-piridina-2-ila, 5- metoxicarbonilmetilssulfanil-piridina-2-ila, ou 2-amino- tiazolo[5,4 —b]piridina-5-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007007886.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5-((E)-2-etoxicarbonil-vinil)-piridina-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2005066145.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5-(tetrahidro-furan-2-il)-piridina-2-ila, 5- metanossulfonilamino-piridina-2-ila ou 5-dimetilamino- piridina-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004052869.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridina-2-ila substituido, por exemplo, 5-[t-butoxicarbonil-(2-metóxi-etil)-amino]-piridina- 2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2003015774.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [1,3,4]tiadiazol-2-ila substituido, por exemplo, 5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito em Pharmazie 2003, 58, 367.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila substituido, por exemplo, 3-(2-hidróxi-etil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 08151386.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,3,4]tiadiazol-2-ila substituido, por exemplo, 5-(tiazol-2-ilcarbamoilmetilssulfanil)- [1,3,4]tiadiazol-2-ila, 5-(1-t-butoxicarbonil-l-metil- etilssulfanil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ila, 5- etoxicarbonilmetil- [1,3,4]tiadizol-2-ila, 5-etoxicarboni1-[1,3 ,4]tiadizol-2- ilaf 5-ciclopropil-[1,3, 4]tiadizol-2-ila, 5- etoxicarbonilmetilssulfanil-[1,3,4]tiadizol-2-ila, 5- etilssulfanil- [1,3,4]tiadizol-2-ila, 5-triflúormetil- [1,3,4]tiadizol-2-ila, 5-metilssulfanil-[1,3,4]tiadizol-2- ila, 5-furan-2-il-[1,3,4]tiadiazol-2-ila, [1,3,4]tiadizol-2- ila, 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,3, 4]tiadizol-2-ila, 5-fenil- [1,3,4]tiadizol-2-ila, ou 5-metil-[1,3,4]tiadizol-2- ila, esses compostos estão comercialmente disponiveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula 5 IX, onde R3 é um grupo [1,3,4]tiadiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5-fenilsulfamoil-[1,3,4)tiadiazol-2-ila, 5- isopropilsulfamoil-[1,3,4]tiadizol-2-ila, 5-(2-metóxi- etilsulfamoil)-[1,3,4]tiadizol-2-ila, 5-(piperidina-1- sulfonil)-[l,3,4]tiadizol-2-ila, 5-(etoxicarbonilmetil-metil- 10 sulfamoil)-(1,3,4]tiadiazol-2-ila, ou 5-(etoxicarbonilmetil- sulfamoil)-[1,3,4]tiadiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT W02007006760.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula 15 IX, onde R3 é um grupo [ 1,3,4]tiadiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5-(3-etoxicarbonil-propilsulfanil)- [ 1,3,4]tiadiazol-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2005080360.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula 20 IX, onde R3 é um grupo [1,3,4]tiadiazol-2-ila substituído, por exemplo, 5-(2-etoxicarbonil-etilssulfanil)- [ 1,3, 4]tiadiazol-2-ila ou 5-(2-metoxicarbonil-etil)- [ 1,3,4]tiadiazol-2-ila, esses compostos podem ser preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007006814. 25 Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila substituído, por exemplo, 3-metóxi-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-ila, [1,2, 4 ] tiadiazol-5-ila, ou 3- metilssulfanil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, esses compostos estão 30 comercialmente disponiveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,4]tiadiazol-5-ila substituído, por exemplo, 3-hidroximetil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila ou 3- ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, esses compostos podem ser 5 preparados conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004081001.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [1,2,4]tiadiazol-5-ila, por exemplo, 3-(t-butil-dimetil-silaniloximetil)-[1,2,4]tiadiazol-5-ila, 10 este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004076420.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é grupo [1,2,4]tiadiazol-5-ila, por exemplo: 3- (t-butil-dimetil-silaniloximetil)-[l,2,4]tiadiazol-5-ila, 15 este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004076420.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo 2-H-[1,2,3]tiadiazol-4-ila substituído, por exemplo, 2-metil-2H-[1,2,3]triazol-4-ila, 20 este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2007122482.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo 2H-[ 1,2,4]triazol-3-ila substituído, por exemplo: 2-flúor-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila, 3,5- 25 dimetóxi-fenil-2H-[1 ,2,4]triazol-3-ila, 2,4-dinitro-fenil- 2H- [1,2,4]triazol-3-ila, 2-metóxi-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3- ila, 4-cloro-fenil-2H-[1,2,4]triazol-3-ila, 3,4,5-trimetóxi- fenil-2H-[l,2,4]triazol-3-ila, 5-isopropil-2H-[1,2,4]triazol- 3-ila, ou 2H-[1,2,4]triazol-3-ila, esses compostos estão 30 comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirimidin-4-ila substituido ou não substituido, por exemplo, pirimidin-4-ila ou 2-metil- pirimidin-4-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo piridazin-3-ila substituido, por exemplo, 6-metil-piridazin-3-ila, piridazin-3-ila ou 6-cloro- piridazin-3-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo tiazol-4-ila, por exemplo, tiazol-4- ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004081001.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo dihidro-lH-[1,2,4]triazol-3-ila substituido, por exemplo, 5-tioxo-2,5-dihidro-lH- [1,2,4]triazol-3-ila, este composto está comercialmente disponível.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-imidazol-2-ila, por exemplo, 1H- imidazol-2-ila, este composto está comercialmente disponível.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo lH-benzoimidazol-2-ila, por exemplo, lH-benzoimidazol-2-ila, este composto está comercialmente disponível.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,5] tiadiazol-3-ila, por exemplo, [1,2,5]tiadiazol-3-ila, este composto está comercialmente disponível.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo oxazol-2-ila, por exemplo, oxazol-2- ila, este composto está comercialmente disponivel.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo benzooxazol-2-ila, por exemplo, benzooxazol-2-ila, este composto está comercialmente disponivel.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo 4,5-dihidro-oxazol-2-ila substituido, por exemplo: 4-triflúormetil-fenil-4,5-dihidro-oxazol-2-ila, este composto está comercialmente disponivel.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo pirimidin-2-ila substituido ou não substituido, por exemplo, pirimidin-2-ila ou 4-metil- pirimidin-2-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [1,2,4]oxadiazol-5-ila substituido, por exemplo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ila, este composto está comercialmente disponivel.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo isoxazol-3-ila, por exemplo, isoxazol- 3-ila ou 5-metil-isoxazol-3-ila, esses compostos estão comercialmente disponíveis.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,4 ] triazin-3-ila, por exemplo, [1,2,4]triazin-3-ila, este composto está comercialmente disponivel.

Se o objetivo for a produção do composto da fórmula IX, onde R3 é um grupo [ 1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-ila, por exemplo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-2-ila, este composto pode ser preparado conforme descrito no Pedido Internacional PCT WO 2004081001.

O composto 3 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 1. O nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777) . O composto 1 pode então ser tratado com um epóxido, como o 2,2-dimetil-oxirano, sob condições básicas para produzir o composto 2 (sob condições similares às descritas em Tet. Lett.1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). O grupo nitro do composto 2 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 3, conforme mostrado no Esquema 1 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1977, 672; Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2008021032).

O composto 5 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 2. O nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em <J. Org. Chem., 1971, 36, 3081-4; J. Org. Chem.,1973, 38, 1777-82). O composto 1 pode então ser tratado com um reagente comercialmente disponível, por exemplo, (2-bromo-etoxi)-t-butil-dimetil- silano, sob condições básicas para produzir o composto 4 (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). Um haleto de alquila comercialmente disponível contendo um grupo hidroxila desprotegido também pode ser convertido em um reagente apropriado para esta alquilação (para exemplos representativos, vide Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: Nova York, 1991, p. 77- 81). 0 grupo nitro do composto 4 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 5, conforme mostrado no Esquema 2 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1977, 672; Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2008021032).ESQUEMA 3

O composto 7 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 3. 0 nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 5 36, 3081; J Org. Chem., 1973, 38, 1777) . O composto 1 pode entào ser tratado com um reagente comercialmente disponivel, por exemplo, metil éster de ácido p-toluenossulfônico ((4R)— 2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il), sob condições básicas para produzir o composto 6 (sob condições similares às descritas 10 em J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). 0 grupo nitro do composto 6 pode entào ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 7, conforme mostrado no Esquema 3 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin 15 Trans. I,1977, 672). 0 enantiômero oposto pode ser elaborado da mesma forma utilizando os materiais de partida de quiralidade oposta. ESQUEMA 4

O composto 10 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 4. O nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777) . O composto 1 pode então ser tratado com um reagente comercialmente disponivel, por exemplo, (R)-1-oxiranil-metanol, sob condições básicas para produzir o composto 8 (sob condições similares às descritas em Tet. Lett.1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162) . O composto 8 pode então ser tratado com 2,2-dimetoxipropano sob condições ácidas para produzir o composto 9 (para exemplos representativos, vide Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: Nova York, 1991, p. 123-127; J. Org. Chem. 1986, 51, 2637) . O grupo nitro do composto 9 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 10, conforme mostrado no Esquema 4 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1977, 672; Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2008021032) . O enantiômero oposto pode ser elaborado da mesma forma utilizando os materiais de partida da quiralidade oposta.

Os compostos 14 e 15 podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 5. O 1-metil-lH- pirazol-3-amina comercialmente disponivel pode ser tratado com acetonilacetona para produzir o composto 11 (sob condições similares às descritas em Synthesis,1998, 1599; Pedido Internacional PCT WO 2005044264). O pirazol do composto 11 pode então ser convertido tanto no composto 12 quanto no composto 13 com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCT WO 2003087098; Pedido de Patente Européia EP 0138622) O grupo protetor dimetilpirrole pode ser então removido para desmascarar a amina livre correspondente para produzir o composto 14 e 15, conforme mostrado no Esquema 5 (sob condições similares às descritas em Synthesis,1998, 1599; Pedido Internacional PCT WO 2005044264, Pedido de Patente Européia EP 0138622). ESQUEMA 6

Os compostos 17 e 18 podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 6. O metil trifluoracetato comercialmente disponivel pode ser tratado com acetonitrila na presença de base para produzir o composto 16 (sob condições similares às descritas no Pedido de Patente Européia EP 0220025). O composto 16 pode ser então tratado com metilhidrazina em temperaturas elevadas para produzir a mistura dos compostos 17 e 18, conforme mostrado no Esquema 6 (sob condições similares às descritas no Pedido de Patente Européia EP 0542388).ESQUEMA 7

Os compostos 25R e 25S podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 7. 0 composto 19 pode ser preparado e oxidado sob condições de Swern para produzir o aldeido correspondente 20, conforme descrito no 5 Pedido Internacional PCT 2006094770; J. Org. Chem.2001, 66, 206. O aldeido 20 pode ser tratado com brometo de alil magnésio para produzir uma mistura de alcoóis diasteroméricos 21R e 21S (sob condições similares às descritas em Synlett, 2005, 13, 2083) os quais podem ser separados por cromatografia. Os diastereômeros 21R ou 21S podem ser tratados com base, como hidreto de sódio, e em seguida alilados com brometo de alila para produzir os éteres correspondentes 22R ou 22S. Os dois éteres podem ser ciciados sob condições de metátese de fechamento do anel de Grubbs 15 para produzir os dihidropiranos 23R ou 23 S (sob condições similares às descritas em Tetraedron Lett.,2007, 48, 1417).

Esses compostos podem ser tratados com metanol sob condições ácidas e posteriormente hidrogenados para produzir os amino alcoóis protegidos correspondentes 24R ou 24S. A oxidação do álcool em um ácido produz os ácidos amino protegidos 25R ou 25S correspondentes.

Os compostos 29R e 29S podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 8. O aldeido 20 pode ser tratado com brometos de alquil magnésio (sob condições similares às descritas em Synlett, 2005, 13, 2083) para produzir uma mistura de alcoóis 26R e 26S diasteroméricos, os quais podem ser separados por cromatografia. Cada diastereômero 26R ou 26S pode ser tratado com base, como hidreto de sódio, e posteriormente alilado com haletos de alquila para produzir os éteres 27R ou 27S correspondentes. Esses compostos podem ser tratados com metanol sob condições ácidas para produzir os amino alcoóis 28R ou 28S protegidos correspondentes. A oxidação do álcool em um ácido produz os ácidos amino protegidos 29R ou 29S correspondentes. ESQUEMA 9

O composto 33 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 9. 0 nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 5 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). 0 composto 31 pode ser preparado através do tratamento do composto 30 comercialmente disponivel com um procedimento de duas etapas envolvendo primeiramente a redução do aldeido em um álcool seguido de tratamento com cloreto de tosila. O composto 1 10 pode então ser tratado com o composto 30 em condições básicas para produzir o composto 32 (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). 0 grupo nitro do composto 32 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução 15 padronizadas para produzir o composto 33, conforme mostrado no Esquema 9 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1977, 672). O enantiômero oposto pode ser elaborado da mesma forma utilizando os materiais de partida da quiralidade oposta. ESQUEMA 10

O composto 37 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 10. O nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). O composto 1 pode então ser tratado com um reagente comercialmente disponivel, por exemplo, tosilato de (S)-glicidol, sob condições básicas para produzir o composto 34 (sob condições similares às descritas em Tet. Lett.1992, 33, 4069; J. Med. Chem. 1990, 33, 868; <J. Med. Chem., 2005, 48, 5162) . O composto 34 pode então ser tratado com azida de sódio, seguido de redução do borohidreto de sódio para produzir o composto 35. O composto 35 pode então ser tratado com carbonato de di-2-piridila para produzir o composto 36. O grupo nitro do composto 36 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 37, conforme mostrado no Esquema 10 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1977, 672; Pedido de Patente dos Estados Unidos US 2008021032). O enantiômero oposto pode ser elaborado da mesma forma utilizando os materiais de partida da quiralidade oposta.ESQUEMA 11

O composto 41 pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 11. O nitropirazol do composto 1 pode ser preparado com os métodos descritos na literatura (sob condições similares às descritas em J. Org. Chem., 1971, 36, 3081; J. Org. Chem., 1973, 38, 1777). 0 composto 39 pode ser preparado através do tratamento do composto 38 comercialmente disponivel com cloreto de tosila. O composto 1 pode entào ser tratado com o composto 39 sob condições básicas para produzir o composto 40 (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). O grupo nitro do composto 40 pode então ser convertido em um grupo amino sob condições de redução padronizadas para produzir o composto 41, conforme mostrado no Esquema 11 (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perkin Trans. I,1977, 672).

O composto 7 também pode ser sintetizado acompanhando as reações esboçadas no Esquema 12. O aminopirazol, composto 42, está comercialmente disponivel e pode ser tratado com anidreto ftálico para produzir o composto 43 (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem. 2007, 50, 1584). O composto 44 pode ser tratado com cloreto de 4-clorobenzenossulfonil sob condições básicas para produzir o composto 45 (sob condições similares às descritas em Eur. J. Org. Chem. 2006, 24, 5543) . O composto 43 pode então ser tratado com o composto 45 sob condições básicas para produzir o composto 46 (sob condições similares às descritas em J. Med. Chem., 1987, 30, 552; J. Med. Chem., 2005, 48, 5162). 0 grupo ftalimida do composto 46 pode então ser convertido em um grupo amino em condições de desproteção padronizadas para produzir o composto 7, conforme mostrado no Esquema 12 (sob condições similares às descritas em Angew. Chem., Int. Ed., 2007, 46, 8266) . O enantiômero oposto pode ser elaborado da mesma forma utilizando os materiais de partida da quiralidade oposta.

Os compostos da fórmula 48 podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 13. As nitrilas da fórmula 46, como metóxi acetonitrila, 3-metóxi- propionitrila, e 4,4,4- triflúor-butironitrila estão comercialmente disponiveis, ou podem ser preparadas usando métodos padronizados a partir de haletos de alquila, alquil mesilatos, alquil tosilatos ou aldeidos, podendo ser convertidas nos compostos da fórmula 47 pelo tratamento com ácidos de Lewis (sob condições similares às descritas no Pedido Internacional PCT, 2005090291). Os compostos da fórmula 47 podem ser então tratados com tiocianato de bromo e potássio para produzir os compostos tiadiazol correspondentes da fórmula 48 (sob condições similares às descritas em Jpn. Kokai Tokkyo Koho, 04077477) .

Os compostos da fórmula 52 podem ser sintetizados acompanhando as reações esboçadas no Esquema 14. As aril acetamidas da fórmula 49, como p-metoxifenilacetamida, estão comercialmente disponiveis e podem ser convertidas nos compostos da fórmula 50 pelo tratamento com cloreto de clorocarbonilsulfenil (sob condições similares às descritas em J. Chem. Soc, Perk. Trans. 1; 1981, 11, 2991). Os compostos da fórmula 50 podem ser então tratados com cianeto de 4-toluenossulfonil para produzir os compostos tiadiazol de tosila correspondentes da fórmula 51, os quais podem ser então tratados com amónia para produzir os compostos da fórmula 52 (sob condições similares às descritas em Bioorg. & Med. Chem., 2003, 11, 5529).

Os compostos da fórmula 54, onde RI é alquil amino, dialquil amino, vinila, ou ciclopropila, podem ser sintetizados seguindo a reação esboçada no Esquema 15. Os compostos da fórmula 53, onde X é bromo ou iodo, podem ser acoplados aos compostos de alquil aminas, dialquil aminas, vinil estanho ou ácidos bóricos de ciclopropila com catalisadores de paládio para produzir os compostos da fórmula 54 (sob condições similares às descritas no Pedido de Patente dos Estados Unidos 2006270725; Ange. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 6338-6361; Hartwig, J. F. no Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002, 1 1051- 1096; Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The Stille reaction. Organic Reactions 1997, 50).

A invenção será agora descrita de forma complementar nos Exemplos abaixo, os quais possuem unicamente a finalidade de ilustrar a invenção, sem limitar seu escopo.

EXEMPLOS Exemplo 1

(S)-3-Ciclopentil-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol- 3-il]-2-(4-metoxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propionamida

Uma solução de ácido (S)—2—amino-3-ciclopentil- propiônico (fonte comercial - Chem-Impex) (2,00 g, 12,62 mmol) em cloreto de hidrogênio metanólico saturado (30 ml) foi aquecida a 50°C por 18 h em um tubo selado. A mistura foi resfriada a 25°C e a solução foi concentrada até secar para produzir o cloridrato de metil éster de ácido (S)-2-amino-3- ciclopentil-propiônico em rendimento quantitativo como um pó branco (2,71 g).

Uma suspensão de cloridrato de metil éster de ácido (S)-2-amino-3-ciclopentil-propiônico (1,92 g, 9,13 mmol) em acetonitrila (18 ml) foi tratada com trietilamina (1,3 ml, 9,34 mmol). A mistura foi posteriormente aquecida a 60°C, e mantida nessa temperatura por 1 h. Em seguida, uma quantidade adicional de trietilamina (1,3 ml, 9,34 mmol) foi adicionada, seguido de metil-4-cloro-3-metóxi-(E)-2- butenoato (1367 mg, 8,30 mmol) em acetonitrila, em gotas vertidas por uma seringa. A mistura foi posteriormente aquecida para refluxo por imersão em um banho de óleo pré-aquecido mantido a 100°C por 18 h, sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 25°C, e o cloridrato de trietilamônio foi filtrado e descartado. O sobrenadante foi concentrado e purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Flash Teledyne Isco RediSep 120 g; 0% a 100% etil acetato/hexanos) para produzir, metil éster de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il)-propiônico (1,42 g, 58,2%) como óleo amarelo claro: NMR (DMSO-dβ, 300 MHz) δ ppm 1,06 (m, 2 H) , 1,36-1,90 (m, 9 H), 3,61 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H) , 3,94 (AB, Jgem=17,8 Hz, 2H) , 4,62 (dd, J= 4,8 Hz, 11,0 Hz, 1 H) , 5,16 (s 1 H) .

Uma solução contendo metil éster de ácido (S)—3— 5 ciclopenti1-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il)- propiônico (1,42 g, 5,20 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi tratada com uma solução aquosa de monohidrato de hidróxido de litio (273 mg, 6,4 mmol) em água (10 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 2,5 h, em seguida foi 10 acidificada com ácido cloridrico aquoso 2N. A mistura foi extraida com diclorometano (2 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio e concentradas para produzir o ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propiônico, (855 mg, 65%), como um 15 sólido esbranquiçado: XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (m, 2 H), 1,36-1, 88 (m, 9 H) , 3,78 (s, 3 H) , 3,95 (J=17,7 Hz, 2H), 4,54 (dd, J= 4,5 Hz, 11,0 Hz, 1 H) , 5,16 (s 1 H), 12,80 (s, 1H).

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 20 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propiônico (643 mg, 2,53 mmol) em benzeno (8 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (342 mg, 2,7 mmol), e N,N-dimetilformamida (1 gota). Efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada por 3 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, 25 dissolvida em diclorometano (8 ml) e tratada com l-(3-amino- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032, Exemplo 80, 442 mg, 2,8 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (497 mg, 3,8 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio por 18 30 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, saturada com solução de cloreto de sódio e seca. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna de Cromatografia Teledyne Isco RediSep 80 g; 0% a 10% 5 de metanol/diclorometano) para produzir (S)-3-ciclopentil-N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propionamida (542 mg, 55%) como um pó esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculado para C20H30N4O4 [M]* 390, observou [M+H]+ 391; XH NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ ppm 10 1,04 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,08 (m, 1 H) , 1,26 (m, 1 H) , 1,44 (m, 2 H), 1,50-1,86 (m, 7 H), 3,78 (s, 3 H), 3,88 (s, 2 H), 3,95 (d, Jgem=18,0 Hz, 1H) , 4,33 (d, Jgem=18,0 Hz, 1H) , 4,66 (s, 1 H), 4,78 (dd, J= 4,6 Hz, 10,6 Hz, 1 H), 5,15 (s 1 H), 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J = 2,3 Hz, I H) , 15 10,70 (s, 1H).

EXEMPLO 2

(S) -N- (5-CLORO-TIAZOL-2-IL) -3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 122,3 mg, 0,48 mmol) em benzeno (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (92 mg, 0,72 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 3 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (15 ml) e tratada com 2-amino-5-clorotiazol (103 mg, 0,06 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (255 mg, 2,0 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25oC, sob nitrogênio durante 18 h. A meã foi diluida com cloreto de metileno com cloreto de metileno, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO ((Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g; 10% a 80% acetato de etila/hexanos) para dar (S)-N- (5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (38 mg, 22%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C16H20CIN3O3S [M]+ 370, observado 370 [M]+; rH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,97-1,97 (m, 1H) 3,79 (s, 3H) 4,02 (d, J - 17,8 Hz, 1H) 4,25 (d, J = 17,8 Hz, 1H) 4,87 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, 1H) 5,18 (s, 1H) 7,54 (s, 1H) 12,75 (s, 1H).

EXEMPLO 3

(S) -N-BENZOTIAZOL-2-IL-3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 122,3 mg, 0,48 mmol) em benzeno (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (92 mg, 0,72 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reaçào foi agitada durante 3 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (15 ml) e tratada com 2-amino-5-clorotiazol (103 mg, 0,6 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (255 mg, 2,0 mmol). A mistura da reação foi diluida com cloreto de metileno, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO ((Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g; 10% a 80% acetato de etila/hexanos) para dar (S)-N- (5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (38 mg, 22%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C20H23N3O3S [M]+ 385, observado [M+H]+ 386; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99- 1,97 (m, 11H) 3,80 (s, 3H) 4,04 (d, J = 17,9 Hz, 1H) 4,30 (d, J = 17,9 Hz, 1H) 4,93 (dd, J = 10,4, 5,0 Hz, 1H) 5,20 (s, 1H) 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H) 7,44 (t. J = 7,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H) 12,73 (s, 1H) .

EXEMPLO 4

( (S) -3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) - N- (3-METIL- [ 1,2,4 ] TIADIAZOL-5-IL) –PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 102 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (218 μl de solução 2M em diclorometano), e A7zW-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 0,5 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em N,N-dimetilformamida (2 ml) e tratada com 5-amino-3-metil-l, 2,4-tiadiazol (48 mg, 0,41 mmol), e 2,6-lutidina (64 mg, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C sob nitrogênio, durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com cloreto de metileno, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO ((Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 0% a 35% metanol/diclorometano) para dar ((S)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-N-(3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-propionamida (30 mg, 22%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C16H22N4O3S [M]+ 350, observado [M+H]+ 351; RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0,74-0,96 (m, 1H) 1,03-1, 42 (m, 3H) 1,38-2,15 (m, 7 H) 2,53 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H) 3,98 (d, J = 17,8 Hz, 1H) 4,13 (d, J = 17,8 Hz, 1H) 5,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H) 5,38 (s, 1H).

EXEMPLO 5

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-METÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) –PROPIONAMIDA

Uma solução de 1-nitro-lH-pirazol (4,00 g, 35,4 mmol) em 40 ml de benzonitrila foi refluxada durante 2 h. Após ser resfriada para 25°C, a mistura foi despejada em hexanos (160 ml). Um sólido brando precipitou que foi 5 filtrado e secado in vacuo, para dar 3-nitro-lH-pirazol (3,16 g, 79%) : (3,16 g, 79%) : H1-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,01 (XH, d, J = 2,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 3,4 Hz). Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (200 mg, 1,77 mmol) em N, W-dimetilformamida (5 ml) foi tratada com 10 carbonato de potássio sólido (352 mg, 2,55 mmol) e 2,2- dimetil-oxirano (3,14 ml, 3,54 mmol) e colocada em um tubo vedado e aquecida a 100°C durante 1 h em um banho de óleo. Após este tempo a reação foi resfriada para 25°C e diluida com água (10 ml) e extraida com acetato de etila (3 x 10 ml). 15 As camadas orgânicas foram então combinadas e secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação pelo sistema Analogix Intelliglash (coluna de 12 g, 50% de acetato de etila/hexanos a 60% de acetato de etila/hexanos) deu 2-metil-l-(3-nitro-pirazol-l-il)-propan-2- 20 ol (175 mg, 54%) como um óleo incolor limpido: ES-HRMS m/z calculado para C7HHN3O3 [M+H]+ 186,0873, observado 186,0873; XH RMN(300 MHz, CDC13) δ ppm 1,25 (s, 6 H) , 2,11 (br. s., 1 H), 4,18 (s, 2 H), 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1 H)

Em um frasco de fundo redondo foi colocado 2-metil- 1-(3-nitro-pirazol-l-il)-propan-2-ol (1,39 g, 7,51 mmol) dissolvido em N,N-dimetilf ormamida (25 ml). A esta solução foi adicionado hidreto de sódio (667 mg, 9,01 mmol, dispersão a 60% em óleo) e ela foi agitada durante 15 min até cessar a evolução de gás. A esta foi então adicionado iodeto de metila (700 μl, 1,26 mmol) e foi agitada durante 2 h a 25°C. A reação foi então resfriada bruscamente com água (250 ml). A reação foi transferida para um funil separador e extraida com acetato de etila (250 ml). Os orgânicos foram secados sobre sulfato de sódio e então concentrados em gel de silica (3 g) in vacuo e purificados no sistema de cromatografia Biotage Flash (coluna 40M, gel de silica, 20% de acetato de etila/hexanos) para dar 1-(2-metóxi-2-metil-propil)-3-nitro- lH-pirazol (1,33 g, 88%) como um óleo incolor.

Em uma garrafa com agitador Parr foi colocado 1—(2 — metóxi-2-metil-propil)-3-nitro-lH-pirazol (1,33 g, 6,68 mmol), 10% de paládio sobre carbono ativado (135 mg) e etanol (50 ml). A garrafa foi então colocada sobre o agitador Parr a 50 psi (345 kPa) de pressão de hidrogênio durante 2 h. A reação foi então filtrada através de um chumaço de celite e lavada com etanol e concentrada in vacuo com gel de silica (3 g) e purificada no sistema de cromatografia Biotage Flash (coluna 40S, gel de silica, 5% de metanol/acetato de etila) para dar 1-(2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-ilamina (802 mg, 71%) como um óleo incolor: ES-HRMS m/z calculado para C23H33N3O5S [M+HJ* 464,2214, observado 464,2208; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,04 (s, 6 H) , 3,13 (s, 3H) , 3,80 (s, 2 H), 4,48 (brs, 2 H), 5,38 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) , 7,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) .

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 99 mg, 0,38 mmol), 1-(2-metóxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il-amina (85 mg, 0,49 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris (dimetilamino) fosfônio (208 mg, 0,46 mmol), N,N-diidopropiletilamina (148 mg, 1,15 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada durante 18 h sob nitrogênio a 23°C. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g gel de sílica; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3- ciclopentil-N- [ 1- (2-metóxi-2-meti 1-propil) -lH-pirazol-3-il ] - 2- (4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (117 mg, 74%) como uma espuma branca: LR-ES-MS m/z calculado para C21H32N4θ4 [M]+ 404, observado [M+H]+ 405; XH RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,02 - 1,36 (m, 2 H) 1,10 (br. s., 6 H) 1,38 - 2,10 (m, 9 H) 3,20 (br. s., 3 H) 3,78 (br. s., 3 H) 3,88 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 3,96 (br. s., 2 H) 4,09 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,74 - 4,89 (m, 1 H) 5,10 (br. s., 1 H) 6,57 (br. s., 1 H) 7,32 (br. s., 1 H) 8,85 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 6

(S) -3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OZO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) - N-(l-METIL-lH-pirazol-3-IL) –PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 83 mg, 0,32 mmol) em benzeno (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (49 mg, 0,38 mmol), e N,N- 5 dimetilformamida (2 gotas). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 1,5 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (10 ml) e tratada com l-metil-lH-pirazol-3- ilamina (52 mg, 0,53 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (127 10 mg, 0,97 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C sob nitrogênio, durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com cloreto de metileno, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado 15 por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 50% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-propionamida (44 mg, 41%) como um sólido branco amorfo: LR-ES-MS m/z calculado para C17H24N4O3 20 [M]+ 332, observado [M+H]+ 333; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98 - 1,89 (m, 11 H) 3,72 (s, 3 H) 3,77 (s, 3 H) 3,95 (d, J = 17,9 Hz, 1 H) 4,31 (d, J = 17,9 Hz, 1 H) 4,77 (dd, J = 10,0, 5,1 Hz, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 6,37 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,65 (s, 1 H).

EXEMPLO 7

ÉSTER t-butílico DE ÁCIDO (2-{3-[(S)-3-CICLOPENTIL-2-(4- METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) -PROPIONILAMINO] -PIRAZOL- 1-ILJ-ETIL)-CARBÂMICO

A uma solução de 3-nitro-xH- pirazol (preparada como no exemplo 5, 1,56 g, 13,79 mmol) em N,N- dimetilformamida anidra (20 ml), uma dispersão a 60% de hidreto de sódio em óleo mineral (592 mg, 25,72 mmol) foi adicionada enquanto agitando sob nitrogênio. Após a efervescência cessar e a mistura ser agitada durante mais 15 min, éster t-butilico de ácido (2-bromoetil)-carbâmico (3,94 g, 17,58 mmol) foi adicionado. A mistura continuou a agitar sob nitrogênio durante mais 12 h. O solvente foi removido in vacuo, diluido com diclorometano e então lavada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN, e uma solução de cloreto de sódio saturada. O produto bruto assim obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% de acetato de etila/hexanos a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar 1-(éster t-butilico de ácido 2-etil-carbâmico)-3-nitro-lH-pirazol (1,07 g, 30%) como um sólido branco.

A uma solução contendo 1-(éster t-butilico de ácido 2-etil-carbâmico)-3-nitro-lH-pirazol (205 mg, 0,80 mmol) em etanol (10 ml), paládio, 10%/p sobre carbono ativado, úmido (—50 mg) foram adicionados à solução. O frasco foi carregado com gás de hidrogênio (via balão) e a mistura foi agitada durante 3 h a 25°C. A mistura foi passada através de uma rolha de celite e concentrada in vacuopara dar 1-(éster t- butilico de ácido 2-etil-carbâmico)-3-nitro-lH-pirazol (177 mg, 86%) como um sólido.

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no 5 exemplo 1, 78 mg, 0,30 mmol) em benzeno (8 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (46 mg, 0,36 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida 10 em diclorometano (8 ml) e tratada com 1-(éster t-butilico de ácido 2-etil-carbâmico)-3-nitro-lH-pirazol (82 mg, 0,36 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (118 mg, 0,90 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, 15 lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar éster t-butilico de ácido (2- 20 {3-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ) -propionilamino] -pirazol-l-il } -carbâmi co (65 mg. 47%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C23H35N5O5 [M]+ 461, observado [M+H]+ 462; XH RMN (300 MHz, DMSO-dθ) δ ppm 1,03 - 1,88 (m, 11 H) 1,36 (s, 9 H) 3,21 - 25 3,32 (m, 2 H) 3,78 (s, 3 H) 3,96 (m, J = 17,8 Hz, 1 H) 3,99 - 4,05 (m, 2 H) 4,32 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 6,74 - 7,04 (m, 1 H) 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 8

30 (S) -3-CICLOPENTIL-N- (5-FLUORO-TIAZOL-2-IL) -2- (4-METÓXI-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 81 mg, 0,32 mmol), cloridrato de 5-fluoro-tiazol- 2-ilamina (preparado como no exemplo 1, Pedido Internacional US WO 2006016174, 55 mg, 0,35 mmol), hexaf luorof osf ato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (172 mg, 0,38 mmol), N,N-diisopropiletilamina (146 mg, 1,12 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada durante 18 h sob nitrogênio a 23°C. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturado e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g silica gel; 20% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3- ciclopentil-N-(5-fluoro-tiazol-2-il)-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionamida (4 mg, 4%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para Ci6H2oFN303S [M]+ 353, observado [M+H]+ 354; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,16 (br. s., 2 H) 1,41 - 2,12 (m, 9 H) 3,82 (s, 3 H) 3,95 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,12 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,96 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 1 H) 5,18 (s, 1 H) 7,15 (d, J = 1,8 Hz, 1 H).

EXEMPLO 9

(S) -3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) - N-PIRAZIN-2-IL-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 106 mg, 0,41 mml) em benzeno (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (55 mg, 0,43 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (10 ml), e tratada com pirazin-2-ilamina (42 mg, 0,43 mmol), e N, N-diisopropilet ilamina (161 mg, 1,23 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturado e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)- 3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-N- pirazin-2-il-propionamida (5 mg, 3%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C17H22N4O3 [M]+ 330, observado [M+H]+ 331; RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,13 - 1,23 (m, 2 H) 1,48 - 1,98 (m, 8 H) 1,98 - 2,09 (m, 1 H) 3,82 (s, 3 H) 3,94 (d, J = 17,5 Hz, 1 H) 4,03 (d, J = 17,5 Hz, 1 H) 4,83 (dd, J = 9,1, 6,5 Hz, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 8,28 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1 H) 9,09 (s, 1 H) 9,47 (d, J = 1,5 Hz, 1 H).

EXEMPLO 10

ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 6-[ (S)-3-CICLOPENTIL-2-(4-METÓXI-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) -PROPIONILAMINO] –NICOTÍNICO

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 49,4 mg, 0,20 mmol) em benzeno (5 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (26 mg, 0,20 mmol) e A/,N-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reaçào foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com éster metilico de ácido 6-amino-nicotinico (37 mg, 0,23 mmol), e N, N-diisopropiletilamina (45 mg, 0,34 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 12 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 0% a 10% de metano/diclorometano) para dar éster metilico de ácido 6-[ (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionilamino]-nicotínico (27 mg, 36%) como um sólido laranja claro: LR-ES-MS m/z calculado para C2OH25N305 [M]+ 387, observado [M+H]+ 388; JH RMN (300 MHz, CDCI3) ppm 0, 98 - 1,37 (m, 2 H) 1,37 - 2,13 (m, 9 H) 3,80 (br. s., 3 H) 3,84 - 4,15 (m, 2 H) 3,91 (br. s., 3 H) 4,89 (br. s., 1 H) 5,16 (br. s., 1 H) 7,99 - 8,38 (m, 2 H) 8,90 (br. s., 1 H) 9,34 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 11

ÁCIDO 6- [ (S)-3-CICLOPENTIL-2-(4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL)-PROPIONILAMINO]-NICOTÍNICO

Uma soluçào de éster metílico de ácido 6—[(S)—3— ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionilamino]nicotinico (preparada como no exemplo 10, 62 mg, 0,16 mmol) em tetraidrofurano (2 ml) foi tratada com uma solução de hidróxido de litio monoidratado (8 mg, 0,18 mmol) em água (1 ml). A mistura foi agitada durante 1 h. Então, foi acidulada com ácido cloridrico aquoso 2N e diluida com diclorometano, lavada com solução de cloreto de sódio saturado e secada para dar ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionilamino]- nicotinico, (23 mg, 39%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C19H23N3O5 [M] + 373, observado [M+H]+ 374; RMN (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0, 95 - 1,97 (m, 11 H) 3,79 (s, 3 H) 4,01 (d, J = 17,9 Hz, 1 H) 4,33 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) 4,93 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H) 5,18 (s, 1 H) 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 8,24 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 11,18 (s, 1 H) 12,81 (br. s., 1 H.

EXEMPLO 12

(S) -N- [1- (3-CIANO-BENZIL)-lH-pirazol-3-IL]-3-CICLOPENTIL-2- (4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) –PROPIONAMIDA

Uma solução de 3-nitropirazol (preparada como no exemplo 5, 938 mg, 8,3 mmol) em Δ7zN-dimetilformamida (15 ml) foi tratada com hidreto de sódio (519 mg, suspensão a 60%, 12,97 mmol). A efervescência foi observada. A mistura foi agitada durante 30 min. Então, uma solução de l-bromo-3- ciano-tolueno (2,14 g, 10,37 mmol) em ÃZ,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 24 h em temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida com água, e extraida com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 90% de acetato de etila/hexanos) para dar 3-(3-nitro-pirazol-l-ilmetil)-benzonitrila (1,17 g, 59%), como um sólido branco.

Uma solução de 3-(3-nitro-pirazol-l-ilmetil)- benzonitrila (507 mg, 2,22 mmol) em etanol (25 ml) foi hidrogenada em um hidrogenador Parr usando 10% de paládio sobre carbono (53 mg, 0,05 mmol) durante 4 h em 50 psi (345 kPa) em temperatura ambiente. O produto foi isolado após filtração através de uma rolha de Celite e purificação por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar 3—(3— amino-pirazol-l-ilmetil)-benzonitrila (283 mg, 64%) como um sólido laranja claro.

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 86 mg, 0,34 mmol) em benzeno (8 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (59 mg, 0,46 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante lha 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (10 ml) e tratada com 3-(3-amino-pirazol-l- ilmetil)-benzonitrila (96 mg, 0,46 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (133 mg, 1,02 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada para dar (S)-N-(l- (3-ciano-benzil)-lH-pirazol-3-il]-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (137 mg, 93%) como uma espuma branca indefinida: LR-ES-MS m/z calculado para C24H27N5O3 [M]+ 433, observado (M+H]+ 434 ; 2H RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,86 - 1,90 (m, 11 H) 3,76 (s, 3 H) 3,94 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,30 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,66 - 4,80 (m, 1 H) 5,14 (s, 1 H) 5,28 (s, 2 H) 6,46 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,73 - 7,83 (m, 2 H) 10,74 (s, 1 H) .

EXEMPLO 13

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- [4- ( (S) -2-METÓXI-1-METIL-ETÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propionamida (preparada como no exemplo 1, 35 mg, 0,09 mmol) em uma solução de ácido acético (5 ml) saturada (gasosa) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 75°C durante 2 h. Após isso, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada. O residuo foi adicionado a (S)-l-metóxi-propan-2-ol (162 mg, 1,76 mmol) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi aquecida a 90°C durante 18 h. A mistura da reação foi concentrada e o residuo dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado usando HPLC de fase reversa (Biosystems MDS-SCIEX LC/MS, Pursuit C-18 2 x 10 mm, água/acetonitrila 0,05% de ácido trifluoroacético) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] -2-[4-((S)-2-metóxi-l-metil- etóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (3 mg, 9%) como uma espuma branca: LR-ES-MS m/z calculado para C23H36N4O5 [M]+ 448, observado [M+H]+ 449; RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,08 - 1,25 (m, 2 H) 1,16 (s, 6 H) 1,32 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 1,43 - 2,07 (m, 9 H) 3,40 (s, 3 H) 3,44 - 3,59 (m, 2 H) 3,66 (br. s., 1 H) 3,90 - 4,00 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 3,95 (s, 2 H) 4,08 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,34 - 4,47 (m, 1 H) 4,80 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1 H) 5,12 (s, 1 H) 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 8,85 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 14

(S) -2- (4-BENZILÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)-3- CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3-IL] – PROPIONAMIDA

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propionamida (preparada como no exemplo 1, 94 mg, 0,24 mmol) em um ácido acético saturado (gasoso) com ácido cloridrico (5 ml) foi aquecida em um tubo vedado a 75°C durante 2 h.Após esse periodo, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada. O residuo foi adicionado a álcool benzilico (1000 mg, 9,15 mmol), e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg), cloreto de césio hexaidratado (0,3 g) sobre gel de silica (Sabitha, G.; Reddy, M. N.; Sudhakar, K.; Yadav, J. S.; Letters Org. Chem, 2005, 2, 763-766). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h. A mistura da reação foi concentrada e o residue dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de magnésio e purificada por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-2-(4-benzilóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il) -3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-3-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida (6 mg, 5%): LR- ES-MS m/z calculada para C26H34N4O4 [M] * 466, observado [M+H]+ 467; ∑H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0,77 (br. s., 1 H) 1,08 (br. s., 2 H) 1,08 (br. s., 6 H) 1,32 - 2,07 (m, 8 H) 2,89 (br. s., 1 H) 3,79 - 3, 96 (m, 1 H) 3,88 (br. s., 2 H) 3,98 - 4,15 (m, 1 H) 4,78 (br. s., 1 H) 4,92 (br. s., 2 H) 5,16 (br. s., 1 H) 6,61 (br. s., 1 H) 7,08 - 7,43 (m, 5 H) 8,81 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 15

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (4-ISOPROPÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) – PROPIONAMIDA

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propionamida (como preparado no exemplo 1, 1,20 g, 3,08 mmol) em uma solução (15 ml) de ácido acético saturada (gasoso) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 3 h. Após esse período, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada para dar (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo- pirrolidin-l-il)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol- 3-il]-propionamida como um óleo amarelo pesado (990 mg, 85%). (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (100 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a álcool isopropílico (10 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% metanol/diclorometano) para dar (S)-3- ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- 2- (4-isopropóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (52 mg, 47%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C22H34N4O4 [M]+ 418, observado [M+H]+ 419; ÃH RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,04 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,06 (m, 1 H) 1,25 (m, 1 H) 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) 1,35 - 1,87 (m, 9 H) 3,90 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 4,28 (d, J = 17,6 Hz, 1 H) 4,38 - 4,50 (m, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,76 (dd, J = 10,6, 4,2 Hz, 1 H) 5,12 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 16

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (4-CICLOPENTILÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) – PROPIONAMIDA

(S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidinj-1-il)-N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no exemplo 15, 275 mg, 0,73 mmol) foi adicionada a álcool ciclopentilico (12 ml) e ácido tolueno-4- sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (155 mg, 48%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C24H36N4O4 [M] + 444, observado [M+H]* 445; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (br. s., 6 H) 1,17 - 2,04 (m, 19 H) 3,80 - 3,99 (m, 3 H) 4,28 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,67 (br. s., 2 H) 4,72 - 4,84 (m, 1 H) 5,09 (br. s., 1 H) 6,42 (br. s., 1 H) 7,52 (br. s., 1 H) 10,71 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 17

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (4-CICLOEXILÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL)PROPIONAMIDA

(S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [1- (2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no exemplo 15, 90 mg, 0,24 mmol) foi adicionada a álcool cicloexilico (5 ml) e ácido tolueno-4- sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-cicloexilóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (40 mg, 36%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C25H38N4O4 [M] + 458, observado [M+H]+ 459; XH RMN (300 MHz, DMSO-dê) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,06 - 2,03 (m, 21 H) 3,84 - 3,98 (m, 1 H) 3,88 (s, 2 H) 4,14 - 4,26 (m, 1 H) 4,30 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,70 - 4,82 (m, 1 H) 5,15 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,71 (s, 1 H).

EXEMPLO 18

(S)-3-CICLOPENTIL-N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-IH-pirazol- 3-IL] -2- [2-OXO-4- (TETRAIDRO-PIRAN-4-ILÓXI)-2,5-DIIDRO-PIRROL- 1-IL]-PROPIONAMIDA

(S)-3-Ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no exemplo 15, 100 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a tetraidro-piran-4-ol (2 ml), e ácido tolueno-4- sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura da reaçào foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4- (tetraidro-piran-4-ilóxi)-2,5-diidro-pirrol-l-il] - propionamida (38 mg, 31%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C24H36N4O5 [M]* 460, observado [M+H]+ 461; XH RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H) 1,05 (br. s., 3 H) 1,11 - 1,91 (m, 13 H) 1,90 - 2,05 (m, 2 H) 3,38 - 3,55 (m, 2 H) 3,72 - 3,86 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,94 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) 4,32 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) 4,38 - 4,52 (m, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 5,24 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 19

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL]-2- (4-CICLOBUTÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

(S)-3-Ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) - lH-pirazol-3-il] -propionamida como no exemplo 15, 100 mg, 0,27 mmol) foi adicionada a álcool ciclobutilico (5 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[l-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-ciclobutóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ) -propionamida (60 mg, 53%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C23H34N4O4 [M]+ 430, observado [M+H]+ 431; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,14 - 1,90 (m, 13 H) 1,94 - 2,15 (m, 2 H) 2,32 - 2, 46 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 3,92 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,30 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,53 - 4,65 (m, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,76 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 20

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-ISOPROPÓXI-ETIL) -lH-pirazol-3-IL] - 2- (4-CICLOPENTILÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) - PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 300 mg, 1,19 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com 1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada no Pedido Internacional US WO 2008021032 exemplo 101, 220 mg, 1,30 mmol), reagente hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (630 mg, 1,42 mmol) e trietilamina (360 mg, 3,56 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-il] -2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionamida como um óleo amarelo pesado, (293 mg, 61%) : LR-ES-MS m/z calculado para C21H32N4O4 [M]+ 404, observado [M+H]+ 405.

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionamida (290 g, 0,72 mmol) em um ácido acético (15 ml) saturado (gasoso) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 3 h. Após isso, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada para dar (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo- pirrolidin-l-il)-N-[1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (220 mg, 79%) como um óleo amarelo pesado. (S)-3-Ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-il-propionamida (110 mg, 0,28 mmol) foi adicionada a álcool ciclopentilico (10 ml), e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)- 3-ciclopentil-N-[1-(2-isopropóxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-2- (4- ciclopentil-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (68 mg, 53%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C25H38N4O4 [M]+ 458, observado [M+H]* 459; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) 1,05 - 2, 02 (m, 19 H) 3,42 - 3,54 (m, 1 H) 3,66 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 3,90 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) 4,09 (t, J = 5,5 Hz, 2 H) 4,27 (d, J = 17,7 Hz, 1 H) 4,63 - 4,71 (m, 1 H) 4,71 - 4,84 (m, 1 H) 5,09 (s, 1 H) 6,38 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,55 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H) .

EXEMPLO 21

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-METÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (4-CICLOPENTILÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 100 mg, 0,40 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no exemplo 5, 74 mg, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris (dimetilamino)fosfônio (210 mg, 0,47 mmol) e trietilamina (120 mg, 1,19 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)- 3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (112 mg, 70%) como um óleo amarelo pesado: LR-ES-MS m/z calculado para C21H32N4O4 [M]+ 404, observado [M+H]+ 405.

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propionamida (225 mg, 0,56 mmol) em um ácido acético (10 ml) saturado (gasoso) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 4 h. Após isso, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada para dar (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo- pirrolidin-l-il)-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-propionamida (150 mg, 69%) como um óleo amarelo pesado. (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioco-pirrolidin-l-il)-N- [ 1- (2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il)-propionamida (170 mg, 0,44 mmol) foi adicionada a álcool ciclopentilico (10 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h, A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)~ 3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-2-(4-cic1opentilóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida (63 mg, 32%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C25H38N4O4 [M]+ 458, observado [M+H]+ 459; *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (br. s., 3 H) 1,07 (br. s., 3 H) 1,16 - 2,02 (m, 19 H) 3,15 (s, 3 H) 3,90 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4,28 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,62 - 4,72 (m, 1 H) 4,72 - 4,82 (m, 1 H) 5,09 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,48 (d, J - 2,2 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H).

EXEMPLO 22

(S) -3-CICLOPENTIL-N-[1- (2-METÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-ÍRAZOL-3- IL] -2- (4-ISOPROPÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) – PROPIONAMIDA

(S)-3-Ciclopenti1-2-(2, 4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [1- (2-metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no exemplo 21, 150 mg, 0,44 mmol) foi adicionada a álcool isopropilico (10 ml) e ácido tolueno-4- sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metano/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[ 1-(2- metóxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida (24 mg, 14%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C23H36N4O4 [M]* 432, observado [M+H]* 433; RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,06 (s, 3 H) 1,06 (m, 1H) 1,07 (br. s., 3 H) 1,26 (m, 1H) 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) 1,36 - 1,90 (m, 9 H) 3,15 (s, 3 H) 3,90 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) 3,99 (s, 2 H) 4,28 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) 4,37 - 4,51 (m, 1 H) 4,77 (dd, J = 10,0, 3,9 Hz, 1 H) 5,12 (s, 1 H) 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 10,71 (s, 1 H).

EXEMPLO 23

(S)-3-CICLOPENTIL-N-(PIRAZIN-2-IL) -2-(4-ISOPROPÓXI-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 1, 300 mg, 1,19 mmol) em benzeno (5 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (180 mg, 1,42 mmol) e N,N- dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com aminopirazina (125 mg, 1,30 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (460 mg, 3,56 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturado e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/acetato de etila) para dar (S)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-N-pirazin-2-il- propionamida (312 mg, 80%) como um óleo amarelo escuro: LR- ES-MS m/z calculado para C17H22N4O3 [M]+ 330, observado [M+H]* 331.

Uma solução de (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-N-pirazin-2-il-propionamida (310 mg, 0,94 mmol) em um ácido acético (15 ml) saturado (gasoso) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 3 h. Após isso, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada para dar (S)—3— ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N-pirazin-2-il) - propionamida como um óleo amarelo pesado (108 mg, 36%). (S)-3-ciclopentil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- pirazin-2-il-propionamida (108 mg, 0,34 mmol) foi adicionada a álcool isopropílico (10 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 5% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il )-N-pirazin-2-il-propionamida (8 mg, 6%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C19H26N4O3 [M]+ 358, observado [M+H]+ 359; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s, 3 H), 1,05 (br. s, 3 H) , 1,06 - 1,13 (m, 1 H), 1,19 - 1,32 (m, 1 H) , 1,36 - 1, 98 (m, 9 H) , 3,90 (d, J=17,8 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=17,8 Hz, 1 H) , 4,67 (s, 1 H), 4, 64 - 4,72 (m, 1 H) , 4,76 (dd, J=10,3, 3,9 Hz, 1 H) , 8,42 (s, 1 H) , 8,52 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 10,71 (s, 1H).

EXEMPLO 24

(S) -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -IH-pirazol- 3-IL] -2- (2-OXO-4-PROPÓXI-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) –PROPIONAMIDA

Uma suspensão de cloridrato de éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (8,42 g, 37,97 mmol) em acetonitrila (50 ml) foi tratada com trietilamina (6,0 ml, 43,05 mmol). A mistura foi então aquecida a 60°C e mantida nessa temperatura durante 1 h. Então, mais trietilamina (3,5 ml, 25,11 mmol) foi adicionada seguido por metil-4-cloro-3- metóxi-(E)-2-butenoato (5,0 g, 30,38 mmol) em acetonitrila (25 ml), através de funil de adição. A mistura foi então aquecida em refluxo diminuindo em um banho de óleo pré- aquecido mantido a 100°C durante 18 h, sob nitrogênio. A mistura foi resfriada para 25°C, e o cloridrato de trietilamônio precipitado foi filtrado. 0 sobrenadante foi concentrado e purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g; 10% a 90% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propiônico (3,63 g, 43%) como um óleo amarelo escuro: LR-ES- MS m/z calculado para C15H23NO4 [M]+ 281, observado [M+H]+ 282.

A uma solução contendo éster metilico de ácido (S)- 3-cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)- propiônico (1,82 g, 6,48 mmol) em tetraidrofurano (15 ml) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (8,4 ml, 1,0 M, 8,42 mmol). A mistura foi agitada a 25°C durante 2 h, acidulada com ácido clorídrico aquoso 2N. A mistura foi extraida com acetato de etila (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para dar ácido (S)-3- cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propiônico, (1,35 g, 75%) como um sólido amarelo.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-(4-metóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (1,3 g, 4,87 mmol) em diclorometano (25 ml) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l- il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 830 mg, 5,36 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris (diclorometano)fosfônio (2,60 g, 5,84 mmol) e trietilamina (1,48 g, 14,61 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida (1,0 g, 51%) como um óleo amarelo pesado: LR-ES- MS m/z calculado para C2IH32N4O4 [M]+ 404, observado [M+H]+ 405.

Uma solução de (S)-3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-ol] -2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il)-propionamida (1,90 g, 4,70 mmol) em um ácido acético saturado (10 ml) (gasoso) com ácido clorídrico foi aquecida em um tubo vedado a 50°C durante 3 h. Após isso, a mistura da reação foi resfriada em temperatura ambiente, e concentrada para dar (S)-3-cicloexil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin- 1-il)-N—[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] - propionamida (1,85 g, 99%) como um óleo amarelo pesado. (S)-3-cicloexil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il)-N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (100 mg, 0,26 mmol) foi adicionada a álcool n-propílico (3 ml) e ácido tolueno-4-sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)~ 3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] - 2- (2-oxo-4-propóxi-2, 5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (24 mg, 22%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C22H34N4O4 [M]+ 432, observado [M+H]+433; RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0, 82 - 0, 95 (m, 5 H) , 0, 96 - 1,14 (m, 2 H), 1,27 (d, J=6,0 Hz, 6 H) , 1,37 - 1,89 (m, 11 H) , 3,90 (d, J-17,6 Hz, 1 H), 3,88 (s, 2 H) , 4,28 (d, J-17,6 Hz, 1 H), 4,44 (d, J=6,0 Hz, 2 H) , 4,67 (s, 1 H) , 4,76 (dd, J=10,3, 3,9 Hz, 1 H), 5,12 (s, 1 H) , 6,42 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 25

(S) -3-CICLOEXIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3- IL] -2- (4-ISOPROPÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) – PROPIONAMIDA

(S)-3-Cicloexil-2-(2,4-dioxo-pirrolidin-l-il) -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no exemplo 24, 100 mg, 0,26 mmol) foi adicionada a álcool isopropilico (10 ml) e ácido tolueno-4- sulfônico hidratado (10 mg). A mistura foi agitada a 100°C durante 4 h. A mistura da reação foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-cicloexil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il ] -2- ( 4-isopropóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (20 mg, 18%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C22H34N4O4 [M]+ 432, observado [M+H]+ 433; LH RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,77 - 1,21 (m, 6 H) 1,02 (s, 3 H) 1,04 (s, 3 H) 1,25 (d, J = 2,7 Hz, 3 H) 1,27 (d, J = 2,7 Hz, 3 H) 1,43 - 1,83 (m, 7 H) 3,78 - 3,90 (m, 1 H) 3,87 (s, 2 H) 4,27 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,36 - 4,51 (m, 1 H) 4,65 (s, 1 H) 4,82 (dd, J = 11,0, 4,7 Hz, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,50 (d, J « 2,1 Hz, 1 H) 10,68 (s, 1 H) .

EXEMPLO 26

(S)-3-CICLOPENTIL-2-[4-(2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-N-TIAZOL-2-IL-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de acetoacetato de etila (15,0 g, 0,12 mol) em éter de petróleo (30 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado pentacloreto de fósforo (12,7 g, 0,06 mol) gradualmente. Apôs o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 1 h. Quando do término da reação, água (50 ml) foi adicionada em pequenas porções, transferida para um funil separador e as camadas separadas, seguido por lavar a camada aquosa com éter de petróleo (2x50 ml). Os extratos combinados de éter de petróleo foram lavados com uma solução de carbonato de potássio a 20%, seguido por uma solução de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de magnésio. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para dar um óleo amarelo. A destilação do resíduo rendeu éter etílico de ácido 3-cloro-but-2-enoíco (7,4 g, 43%) como um óleo límpido: LR- ES-NS m/z calculado para CeHgClOa [M]+ 148, observado [M+H] + 149.

A uma mistura agitada de metal de sódio (340 mg, 14,81 mmol) dissolvida em etanol (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 2-metóxi-fenol (1,67 g, 13,47 mmol) e éster etílico de ácido 3-cloro-but-2-enoico (2,0 g, 13,47 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 1 h. Quando do término da reação, o etanol foi removido in vacuoe água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 ml) . 0 excesso de fenol foi removido lavando as camadas de acetato de etila combinadas com solução de hidróxido de sódio a 5% (2x50 ml). A solução de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etílico de ácido 3-(2- metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,58 g, 50%) como um óleo límpido: LR- ES-MS m/z calculado para C13HI6O4 [M]+ 236, observado [M+H]+237.

A uma mistura agitada de éster etílico de ácido 3- (2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,80 g, 7,63 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N-bromossuccinimida (1,49 g, 8,39 mmol) e peróxido de benzoíla (0,21 g, 0,61 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 4 h. A mistura da reação foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 4-bromo-3- (2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (2,0 g, 84%) como um óleo amarelo: LR-ES- MS m/z calculado para Ci3H15BrO4 [M]+ 314, observado [M+H]* 315.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino—3-ciclopentil-propiônico (preparada como no exemplo 1, 1,05 g, 5,08 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (500 mg, 4,94 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (500 mg, 4,94 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 3-(2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,45 g, 4,62 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada, e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3- ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -propiônico (500 mg, 30%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculado para C20H25NO5 [M]+ 359, observado [M+H]+ 360.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S) - 3-ciclopentil-2 - [4 - (2-metóxi-fenóxi ) -2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il)-propiônico (500 mg, 1,39 mmol) dissolvida em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (76 mg, 1,81 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido clorídrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -propiônico (300 mg, 81%) como um sólido marrom claro: LR-ES-MS m/z calculado para CI9H23NO5 [M]+ 345, observado [M+H]+ 346.

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (135 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 2- aminotiazol (43 mg, 0,43 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (208 mg, 0,47 mmol) e N,N-diidopropiletilamina (150 mg, 1,17 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido (cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-N-tiazol-2-il- propionamida (8 mg, 6%) como um sólido marrom: LR-ES-MS m/z calculado para C22H25N3O4S [M]+ 427, observado [M+H]+ 428 ; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 2,00 (m, 11 H) 3,81 (s, 3 H) 4,20 (d, J = 18,2 Hz, 1 H) 4,48 (d, J = 18,2 Hz, 1 H) 4,72 (s, 1 H) 4,91 (dd, J = 10,3, 4,5 Hz, 1 H) 7,00 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) 7,26 - 7,35 (m, 2 H) 7,49 (d, J = 3,6 Hz, 1 H) 12,51 (s, 1 H) .

EXEMPLO 27

(S)-3-CICLOPENTIL-N*[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-IH-pirazol- 3-IL] -2- [4-(2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 26, 150 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l- il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032) exemplo 80, 75 mg, 0,48 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris (dimetilamino) fosfônio (230 mg, 0,52 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (170 mg, 1,30 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionamida (47 mg, 22%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C26H34N4O5 [M]* 482, observado [M+H]+483; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,94 (m, 11 H) 1,04 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,13 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,52 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,70 (s, 1 H) 4,81 (dd, J = 10,4, 4,7 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 6, 95 - 7, 05 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,25 - 7, 36 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 28

(S)-3-CICLOEXIL-N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-lH-pirazol-3- IL] -2- [4-(2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de éster metílico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (776 mg, 3,50 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (365 mg, 3,61 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (360 mg, 3,60 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4-bromo- 3-(2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico )preparado como no exemplo 26, 1,0 g, 3,18 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2-metóxi- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (400 mg, 34%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C21H27NO5 [M]+ 373, observado [M+H]+ 374 .

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propiônico (400 mg, 1,07 mmol) dissolvida em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (60 mg, 1,39 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S) -3-cicloexil-2- [ 4- (2-metóxi-fenóxi ) -2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -propiônico (375 mg, 98%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C20H25NO5 [M]* 359, observado [M+H]+ 360.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il) -propiônico (375 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (164 mg, 1,06 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (150 mg, 2,00 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no

Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 178 mg, 1,15 mmol). A mistura da reação foi então agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S) - 3-cicloexil-N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3- il ] -2- [4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il) - propionamida (200 mg, 40%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C27H36N4O5 [M]+ 4 96, observado (M+H]+497; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 69 - 1,35 (m, 6 H) 1,05 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,49 - 1,89 (m, 7 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,10 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,52 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 4,82 - 4,96 (m, 1 H) 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 6,94 - 7,07 (m, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 7,30 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H) .

EXEMPLO 29

(S) -3-CICLOEXIL-N- (l-METIL-lH-pirazol-3-IL) -2- [4- (2-METÓXI- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] –PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 28, 200 mg, 0,56 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (87 mg, 0,56 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,58 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1- metil-lH-pirazol-3-amina (60 mg, 0,61 mmol). A mistura da reação foi então agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-cicloexil-N-time til- lH-pirazol-3-il ) -2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il)-propionamida (80 mg, 33%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C24H30N4O4 [M]* 438, observado (M+H]+439; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 1,28 (m, 6 H) 1,44 - 1,86 (m, 7 H) 3,73 (s, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 4,10 (d, J = 18,2 Hz, 1 H) 4,49 (d, J = 18,2 Hz, 1 H) 4,71 (s, 1 H) 4,89 (dd, J = 10,6, 5,1 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 6,95 - 7,06 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H).

EXEMPLO 30

(S)-3-CICLOEXIL-N-[1-(SS) -2,3-DIISEÓXI-PROPIL)-lH-pirazol-3- IL] -2- [4- (2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- PROPIONAMIDA

Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no exemplo 5, 3,00 g, 26, 55 mmol) em N,A/-dimetilformamida (15 ml) foi tratada com carbonato de potássio sólido (11,0 g, 79,65 mmol) e (R)-(+)-glicidol (3,93 g, 53,10 mmol) e colocada em um tubo vedado e aquecida a 100°C durante 1 h em um banho de óleo. Após esse periodo, a N,N-dimetilformamida foi removida in vacuo.A purificação pelo sistema Analogix Intelliflash (coluna de 80 g, 0% a 10% de metanol/diclorometano) deu (S)-3-(3-nitro-pirazol-l-il)- propano-1,2-diol (2,28 g, 46%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6H9N3O4 [M]+ 187, observado [M+H]+ 188.

Em uma garrafa com agitador Parr foram colocados (S)-3-(3-nitro-pirazol-l-il) -propano-1,2-diol (2,28 g, 12,19 mmol), 10% de paládio sobre carbono ativado (200 mg) e etanol (30 ml). A garrafa foi então colocada no agitador Parr a 50 psi (345 kPa) de pressão de hidrogênio durante 5 h. A reação foi então filtrada através de um chumaço de celite e lavada com etanol e concentrada in vacuopara dar (S)-3-(3-amino- pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (1,69 g, 88%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6H11N3O2 [M]+ 157, observado [M+H]+ 158.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 28, 210 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (10 1) foi tratada com cloreto de oxalila (0,35 ml, 2M em diclorometano), e N,N-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com (S)-3-(3-amino-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (140 mg, 0,88 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (225 mg, 1,75 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com água, ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g;0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)- 3-cicloexil-N- [1- ( (S-2, 3-diidróxi-propil) -lH-pirazol-3-il] -2- [4 - (2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,-diidro-pirrol-l-il) - propionamida (37 mg, 13%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C26H34N4O6 [ M ]+ 4 98, observado [M+H]+499; RMN {300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 68 - 1,38 {m, 6 H) 1,47 - 1,86 (m, 7 H) 3,17 - 3,41 (m, 2 H) 3, 63 - 3, 97 (m, 2 H) 3,81 {s, 3 H) 4,03 - 4,15 (m, 2 H) 4,50 {d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,65 - 4,77 (m, 2 H) 4,88 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 6,92 - 7,06 (m, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 1 H) 7,23 - 7,36 (m, 2 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H).

EXEMPLO 31

(S) -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3-IL] -2- [4- (2- METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDRO- FURAN-2-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de (L)-2-furilalanina (2,00 g, 12,89 mmol) em metanol (30 ml) foi tratada com trietilamina (1,96 g, 19,34 mmol) e di-t-butil-dicarbonato (3,09 g, 14,18 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 30 min a 60°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e diluida com acetato de etila, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para dar ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-furan-2-il-propiônico (3,88 g, 100%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C12H17NO5 [M]+ 255, observado [M+H]+256.

Em uma garrafa com agitador Parr foram colocados ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-furan-2-il-propiônico (3,88 g, 15,22 mmol), óxido de platina (200 mg) e acetato de etila (40 ml). A garrafa foi então colocada sobre o agitador Parr a 50 psi (345 kPa) de pressão de hidrogênio durante 5 h. A reação foi então filtrada através de um chumaço de celite e lavada com acetato de etila e concentrada in vacuo para dar ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-(tetraidro-furan-2-il) - propiônico (3,60 g, 91%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CI2H2INO5[MJ* 259, observado [M+H]+ 260.

Uma solução de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3- (tetraidro-furan-2-il)-propiônico (3,60 g, 13,90 mmol) em cloreto de hidrogênio metanólico saturado (30 ml) foi aquecida a 50°C durante 18 h em um tubo vedado. A mistura foi resfriada para 25°C e a solução foi concentrada até secura para render cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2- amino-3- (tetraidro-furan-2-il)-propiônico (2,20 g, 76%) como um óleo amarelo pesado.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-(tetraidro-furan-2-il)- propiônico (0,74 g, 3,50 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (360 mg, 3,59 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (360 mg, 3,59 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2-metóxi-fenóxi)-but-2- enoico (preparado como no exemplo 26, 1,00 g, 3,18 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 10% de metano/diclorometano) para dar éster metilico de ácido (S)-2- [4 - (2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-furan-2-il)-propiônico (316 mg, 27%) como um óleo amarelo: LR- ES-MS m/z calculado para ChgHíaNOg [M] + 361, observado [M+H]+ 362.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -3- {tetraidro-furan-2-il)-propiônico (315 mg, 0,87 mmol) dissolvida em tetraidrof urano (10 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (48 mg, 1,13 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar ácido (S)-2-[4-(2-metóxi-fenóxi } -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il)-3-(tetraidro-furan-2-il)-propiônico (176 mg, 58%) como um sólido marrom claro: LR-ES-MS m/z calculado para CI8H2INO6 [M] + 347, observado [M+H]+ 348.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furan-2-il)- propiônico (90 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 Exemplo 80, 45 mg, 0,29 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- óxi-tris (dimetilamino)fosfônio (140 mg, 0,31 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (100 mg, 0,78 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metal diclorometano) para dar (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il)-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il] -3- (tetraidro-furan-2-il) -propionamida (45 mg, 36%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C25H32N4O6 [M]+ 484, observado [M+H]+ 485; XH RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,35 - 2,11 (m, 6 H) 3,54 - 3,79 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,18,4,22 (2 x d, J = 18,0, 1 H) 4,45 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,70 (s, 1 H) 4,77 - 4,91 (m, 1 H) 6,40 - 6,48 (m, 1 H) 6,95 - 7, 06 (m, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 7,51 - 7,56 (m, 1 H) 10,70,10,73 (2 x s, 1H).

EXEMPLO 32

(S) -3-CICLOEXIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3- IL] -2- [2-OXO-4- (2-TRIFLUOROMETIL-FENÓXI) -2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de metal de sódio (340 mg, 14,81 mmol) dissolvida em etanol (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados 2-hidróxi-benzotrifluoreto (2,20 g, 13,47 mmol) e éster etilico de ácido cloro-but-2- 5 enoico (preparados como no exemplo 26, 2,0 g, 13,47 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 1 h. Quando do término da reação, o etanol foi removido in vacuo e água (50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x30 ml). O excesso 10 de fenol foi removido lavando as camadas de acetato de etila combinadas cm uma solução aquosa a 5% de hidróxido de sódio (2x50 ml) . A solução de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO 15 (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etílico de ácido 3-(2- trif luoro-fenóxi)-but-2-enoico (540 mg, 16%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C13H13F3O3 [M]+ 274, observado [M+H]+ 275.

A uma mistura agitada de éster etílico de ácido 3- (2-trifluoro-fenóxi)-but-2-enoico (1,15 g, 4,20 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados N- bromossuccinimída (0,75 g, 4,20 mmol) e peróxido de benzoíla (0,11 g, 0,34 mol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 4 h. A mistura da reação foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado in vacuo.0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2-trifluoro-fenóxi)-but-2- enoico (690 mg, 46%) como um óleo amarelo: LR- ES-MS m/z calculado para Ci3Hi2BrF3O3 [M]+ 314, observado [M+H]+ 315.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (480 mg, 2,14 mmol) dissolvida em acetonitrila (8 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (230 mg, 2,20 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (220 mg, 2,20 mmol) e acetonitrila (8 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4-bromo- 3-(2-trifluoro-fenóxi)-but-2-enoico (690 mg, 1,95 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[2-oxo-4-(2-trifluorometil-fenóxi)-2,5- diidro=pirrol-l-il]-propiônico (220 mg, 27%) como um óleo amarelo escuro: LR-ES-MS m/z calculado para C21H24F3NO4 [M] + 411, observado [M+H]+412.

A uma mistura magneticamente agitada de éster metilico de ácido ((S)-3-cicloexi1-2-[2-oxo-4-(2- trifluorometil-fenóxi)-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (30 mg, 0,68 mol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietílico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido clorídrico aquoso 2N e extraída com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar ácido (S)-3-cicloexil-2-[2-oxo-4-(2-trifluorometil-fenóxi)-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propiônico (145 mg, 70%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C20H22F3NO4 [M]+ 397, observado [M+H]* 398.

Uma solução de ácido ((S)-3-cicloexil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometil-fenóxi) -2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (145 mg, 0,37 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 62 mg, 0,40 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris (dimetilamino)fosfônio e N,N-diisopropiletilamina (141 mg, 1,10 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de magnésio.A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-cicloexil-N-[l-(2-trifluoro-2-metil-propil)-IH-pirazol- 3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propionamida (54 mg, 28%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para CÍI^FSN^OÍ [M)+ 534, observado [M+HJ* 535; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 1,30 (m, 6 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,63 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,18 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,60 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,91 (dd, J = 10,7, 5,3 Hz, 1 H) 4,96 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,47 - 7,57 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 33

(S) -3-CICLOEXIL-2- [4- (2,3-DIIDRO-BENZO[1.4]DIOXIN-5-ILÓXI) -2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - lH-pirazol-3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de 2,3-diidro-l,4- benzodioxin-5-ol (1,00 g, 6,58 mmol) e etil-2-butinoato (1,48 g, 13,16 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5,4]undec-7-eno (1,00 g, 6,58 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 130°C durante 2 h. Quando do término da reação, o tetraidrofurano foi removido in vacuoe o residuo redissolvido e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de hidróxido de sódio aquosa a 5%, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 3-(2,3-diidro-benzo[1.4]dioxin-5- ilóxi)-but-2-enoico (750 mg, 43%) como um óleo incolor: LR- ES-MS m/z calculado para CuHigOs [M] + 264, observado [M+H]* 265.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido 3- (2,3-diidro-benzo[1.4]dioxin-5-ilóxi)-but-2-enoico (0,75 g, 2,84 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (25 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados N- bromossuccinimida (0,56 g, 3,12 mmol) e peróxido de benzoila (0,08 g, 0,23 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 5 h. A mistura da reação foi então colocada no refrigerador durante a noite, Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado in vacuo.0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g, 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 3-(2,3-diidro-benzo[1.4]dioxin-5- ilóxi)-but-2-enoico (770 mg, 79%) como um óleo limpido: LR- ES-MS m/z calculado para CnHisBrOs [M]* 342, observado [M+H]* 343.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (0,55 g, 2,46 mmol) dissolvida em acetonitrila (7 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (330 mg, 2,50 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (320 mg, 2,50 mmol) e acetonitrila (8 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4- bromo-3- (2, 3-diidro-benzo [ 1.4 ] dioxin-5-ilóxi) -but-2-enoico (0,77 g, 2,24 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi adicionada lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-diidro- benzofl.4]dioxin-5-ilóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ] - propiônico (540 mg, 61%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C22H27NO6 [M] + 401, observado [M+H]+ 402.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-diidro-benzo[1.4]dioxin-5-ilóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (540 mg, 1,35 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (74 mg, 1,75 mmol) . Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido clorídrico aquoso 2N e extraída com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-diidro-benzo(1.4]dioxin-5-ilóxi)-2- oxo-2,5-díidro-pirrol-l-il]-propiônico (430 mg, 83%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C21H25NO6 [M] + 387, observado [M+H]+ 388.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3- diidro-benzo[1.4]dioxin-5-ilóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-propiônico (200 mg, 0,52 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (81 mg, 0,52 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,54 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 88 mg, 0,57 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2Nm solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3- di idro-benzo[1.4]dioxin-5-ilóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (117 mg, 43%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C28H36N4O6 [M] + 524, observado [M+H]+ 525; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,74 - 1,33 (m, 6 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,49 - 1,89 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,11 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,28 (s, 4 H) 4,52 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,84 (s, 1 H) 4,89 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 6, 72 - 6, 95 (m, 3 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 34

N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PROPIL)-lH-pirazol-3-IL]- 2- [4- (2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDROPIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3- (tetraidro-piran-4-il)-propiônico (500 mg, 1,83 mmol) em diclorometano (15 ml) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (285 mg, 1,85 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (260 mg, 1,92 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 312 mg, 2,01 mmol). A mistura da reação foi então agitada durante 18 h a 25°C sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para dar éster t-butilico de ácido [ 1- [ 1- (2-hidróxi-2-meti1-propi1)-lH-pirazol-3-ilcarbamoil]-2- (tetraidro-piran-4-il)-eti1]-carbâmico (700 mg, 93%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C20H34N4O5 [M] + 410, observado [M+H]+ 411.

Uma solução de éster t-butilico de ácido [1—[1— (2 — hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-ilcarbamoil]-2- (tetraidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico {700 mg, 1,17 mmol) em diclorometano {10 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 30 min e então concentrada para dar sal de ácido trifluoroacético de 2-amino-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (tetraidro-piran-4-il)-propionamida (720 mg, 99%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C15H26N4θ3- CF3COOH [M]* 310, observado [M+H]+ 311.

A uma mistura agitada de ácido 2-amino-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-{tetraidro-piran- 4-il)-propionamido trifluoroacético (300 mg, 0,70 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (95 mg, 0,74 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (90 mg, 0,74 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (preparado como no exemplo 26, 1,00 g, 3,18 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de loreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propi1)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- di idro-pirrol-l-il]-3-(tetraidropiran-4-il)-propionamida (34 mg, 11%) como um sólido marrom claro: LR- ES-MS m/z calculado para Cjeíhí^Oe [M]+ 498, observado [M+H]+ 499; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,11 - 1,50 (m, 3 H) 1,50 - 1,91 (m, 4 H) 3,08 - 3,33 (m, 2 H) 3,81 (br. s., 2 H) 3,89 (s, 3 H) 4,16 (m, J = 18,2 Hz, 1 H) 4,53 (d, J = 18,2 Hz, 2 H) 4,68 (s, 2 H) 4,71 (s, 1 H) 4,91 (dd, J = 10,7, 4,4 Hz, 1 H) 6,44 (d, J - 2,2 Hz, 1 H) 7,01 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1 H) 7,17 - 7,24 (m, 1 H) 7,26 - 7,34 (m, 2 H) 7,54 (d, J - 2,2 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 35

3-T-BUTÓXI-N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-lH-pirazol-3-IL]- 2- [4- (2-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-butóxi-propiônico (740 mg, 3,50 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada trietilamina (365 mg, 3,61 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (360 mg, 3,60 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4-bromo- 3-(2-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (preparado no exemplo 26, 1,0 g, 3,18 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 3-t-butóxi-2- [4- (2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (292 mg, 25%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C19H25NO6 (M]+ 363, observado [M+H]+ 364 .

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido 3- t-butóxi-2-[4 -(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-propiônico (290 mg, 0,80 mmol) dissolvida em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (44 mg, 1,04 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido clorídrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido 3-t-butóxi-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -propiônico (212 mg, 76%) como um sólido marrom claro: LR- ES-MS m/z calculado para CI8H23NO6 [MJ* 349, observado [M+H] + 350.

Uma solução de ácido 3-t-butóxi-2-[4-(2-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (100 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (45 mg, 0,29 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0,30 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1—(3— amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 50 mg,0,32 mmol). A mistura da reação foi então agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar 3-t-butóxi-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il] - 2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - propionamida (45 mg, 32%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C25H34N4O6 [M] + 486, observado [M+H]+487; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 6 H) 1,12 (s, 9 H) 3, 64 - 3,78 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,15 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,45 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,73 (s, 1 H) 4,80 (dd, J = 7,1, 4,7 Hz, 1 H) 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 6,94 - 7,09 (m, 1 H) 7,13 - 7,39 (m, 3 H) 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,64 (s, 1 H) .

EXEMPLO 36

(S) -3-CICLOEXIL-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3- IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de 2,6-difluoro fenol (1,00 g, 7,69 mmol) e etil-2-butinoato (1,72, 15,31 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,17 g, 7,69 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 130°C durante 2 h. Quando do término da reação, o tetraidrofurano foi removido in vacuo e o residue redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 3-(2,6- difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (1,56 g, 84%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculado para C12H12F2O3 [M]+ 242, observado [M+H]+ 243.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido 3- (2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (1,56 g, 6,45 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (25 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foram adicionados N- bromossuccinimida (1,26 g, 7,09 mmol) e peróxido de benzoíla (0,17 g, 0,52 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 5 h. A mistura da reação foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado in vacuo.0 produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 4- bromo-3-(2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (1,66 g, 81%) como um óleo amarelo: LR- ES-MS m/z calculado para Ci2HnBrF2O3 [M]+ 320, observado [M+H]+ 321.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (1,26 g, 5,71 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (0,75 g, 5,80 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (750 mg, 5,80 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etílico de ácido 4- bromo-3-(2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (1,66 g, 19 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. 0 residuo foi diluído com diclorometano e lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio.

O produto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S) -3-cicloexil-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-i-il ] -propiônico (900 mg, 50%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C20H23F2NO4 [M] + 379, observado [M+HJ* 380.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-propiônico (981 mg, 2,59 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (140 mg, 3,36 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e extraida com acetato de etila (3x30 ml) . As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (700 mg, 74%) como um sólido marrom claro: LR-ES-MS m/z calculado para C19H21F2NO4 [MJ* 365, observado [M+H]+ 366.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (200 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86 mg, 0,55 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,58 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol)-1-il) -2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 95 mg, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2, 6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (197 mg, 72%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C26H32F2N4O4 [M]+ 502, observado [M+H]+ 503; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 1,35 (m, 6 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,48 - 1,85 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,26 (d, J = 18,8 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,8 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,90 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,20 - 7,50 (m, 3 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 37

(S) -3-CICLOEXIL-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-N-[1-((S)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-lH-pirazol-3-IL]- PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-exil-2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 36, 200 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (0,33 ml, 2M em diclorometano), e N,N-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com (S)-3-(3-amino-pirazol-l-il) -propano-1,2-diol (preparado como no exemplo 30, 103 mg, 0,66 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (215 mg, 1,64 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio, durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, laçada com água, ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-N-[1- ( (S)-2,3- diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (113 mg, 43%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C25H30F2N4O5 [M] + 504, observado [M+H]+ 505; XH RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,71 - 1,35 (m, 6 H) 1,50 - 1,86 (m, 7 H) 3,18 - 3,43 (m, 2 H) 3,66 - 3, 97 (m, 2 H) 4,09 (dd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1 H) 4,27 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,62 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 4,89 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 5,04 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,24 - 7,51 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 38

(S) -3-CICLOEXIL-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-

PIRROL-l-IL] -N-[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -lH-pirazol-3-IL] - PROPIONAMIDA

Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no exemplo 5, 3,00 g, 26,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 ml) foi tratada com carbonato de potássio sólido (5,50 g, 39,82 mmol) e (S)-(-)-glicidol (3,93 g, 53,10 mmol) e colocada em um tubo vedado e aquecida a 100°C durante 1 h em um banho de óleo. Após esse periodo, a NzN-dimetilformamida foi removida in vacuo.A purificação por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) deu ®-3-(3-nitro-pirazol-l-il)- propano-1,2-diol (3,17 g, 64%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6H9N3O4 [M] + 187, observado [M+H]+ 188.

Em uma garrafa com agitador Parr foram colocados (R)-3-(3-nitro-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (3,17 g, 16,95 mmol), 10% de paládio sobre carbono (200 mg) e etanol (30 ml). A garrafa foi então colocada sobre o agitador Parr a 50 psi (345 kPa) de pressão de hidrogênio durante 5 h. A reação foi então filtrada através de um chumaço de celite e lavada com etanol e concentrada in vacuo para dar (R)-3-(3-amino- pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (2,60 g, 98%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6HIIN3O2 [M]+ 157, observado [M+H]+ 158.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2, 6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (como preparado no exemplo 36, 200 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (0,33 ml, 2M e, diclorometano), e N, N-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com (R)-3-(3-amino-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (103 mg, 0,66 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (215 mg, 1,64 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com água, ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-N-[1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (140 mg, 51%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C25H30F2N4θ5[M] * 504, observado [M+H]+ 505; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 0,83 - 1,30 (m, 6 H) 1,49 - 1,82 (m, 7 H) 3,19 - 3,33 (m, 2 H) 3,68 - 3,94 (m, 2 H) 4,09 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz, 1 H) 4,27 (d, J = 18,9 Hz, 1 H) 4,63 (d, J = 18,9 Hz, 1 H) 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 4,89 (dd, J = 10,4, 5,0 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 5,04 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,25 - 7,49 (m, 3 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 39

ÉSTER METILICO DE ÁCIDO 6-{ (S)-3-CICLOEXIL-2-[4-(2,6- DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - PROPIONILAMINO}-NICOTíNICO

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (preparada como no exemplo 36, 90 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (138 mg, 0,30 mmol), N,N- diisopropiletilamina (95 mg, 0,74 mmol) e éster metilico de ácido 6-aminonicotinico (45 mg, 0,30 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 18 h sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 6- { (S)-3-cicloexil-2-[4-(2, 6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-propionilamino}-nicotinico (49 mg, 40%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C26H27F2N3O5 [M] + 499, observado [M+H]+ 500; RMN (300 MHz, DMSO-d6) Ô ppm 0,85 - 1,35 (m, 6 H) 1,49 - 1,88 (m, 7 H) 3,86 (s, 3 H) 4,31 5 (d, J = 18,3 Hz, 1 H) 4,63 (d, J = 18,3 Hz, 1 H) 5,03 (m, 1 H) 5,07 (s, 1 H) 7,30 - 7,52 (m, 3 H) 8,16 (d, J = 9,1 Hz, 1 H) 8,28 (dd, J = 9,1, 2,4 Hz, 1 H) 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 11,32 (s, 1 H).

EXEMPLO 40

ÉSTES METILICO DE ÁCIDO 6-[2-[4-(2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDRO-PIRANO-4-IL) - PROPIONILAMINO]-NICOTINICO

Uma solução de ácido 2-t-butoxicarbonilamino-3- (tetraidro-piran-4-il)-propiônico (1,00 g, 3,66 mmol) em cloreto de hidrogênio metanólico saturado (30 ml) foi aquecida a 50°C durante 18 h em um tubo vedado. A mistura foi resfriada para 25*C e a solução foi concentrada até secura para render cloridrato de éster metilico de ácido 2-amino-3- (tetraidro-piran-4-il)-propiônico (620 mg, 76%) como um sólido branco.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido 2-amino-3-(tetraidro-piran-4-il)-propiônico (620 mg, 2,77 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (0,41 g, 3,15 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (410 mg, 3,15 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etílico de ácido 4- bromo-3-(2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (como preparado no exemplo 36, 810 mg, 2,52 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3(tetraidro- piran-4-il)-propiônico (210 mg, 22%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C19H21F2NO5 [M]+ 381, observado [M+H]+ 382.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido 2- [ 4 - (2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 3(tetraidro-piran-4-il)-propiônico (200 mg, 0,53 mmol) em tetraidrof urano (10 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (26 mg, 0,63 mmol) . Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido 2 — [ 4 — (2-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-piran-4-il)-propiônico (155 mg, 80%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C18H19F2NO5 [M]* 367, observado [M+H]+ 368.

Uma solução de ácido 2-[ 4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-di idro-pirol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)- propiônico (155 mg, 0,42 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio (240 mg, 0,051 mmol), N,N-diidopropiletilamina (165 mg, 0,127 mmol) e éster metilico de ácido 6-aminonicotinico (80 mg, 0,51 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 18 h sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 6-[2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4-il) - propionilamino]-nicotinico (110 mg, 55%) como um sólido branco indefinido: LR-ES- MS m/z calculado para C25H25F2N3O6 [M]+ 501, observado [M+H]* 502; RMN (300 MHz, DMSO-dé) δ ppm 1,20 - 1,95 (m, 7 H} 3,11 - 3,32 (m, 2 H) 3,70 - 3,92 (m, 2 H) 3,86 (s, 3 H) 4,37 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,98 - 5,12 (m, 2 H) 7,30 - 7,51 (m, 3 H) 8,13 - 8,20 (m, 1 H) 8,28 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,87 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 11,33 (s, 1 H).

EXEMPLO 41

ÉSTER METILICO DE ÁCIDO (S)-6-[2-[4-(2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL) -

PROPIONILAMINO]-NICOTINICO

A separação dos enantiômeros de éster metilico de ácido 6-[2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -3- (tetraidro-piran-4-il)-propionilamino]-nicotinico (como preparado no exemplo 40) através de cromatografia de fluido supercritica sobre uma coluna SFC DAICEL OJ, 20% de metanol como modificador da fase móvel, 70 ml/min deram éster metilico de ácido (S)-6-[2-(4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)- propionilamino]-nicotinico (29 mg) como um sólido branco: LR- ES-MS m/z calculado para C25H25N3O6 [M]+ 501, observado [M+H] + 502.

EXEMPLO 42

2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N- 15 [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3-IL] -3- (TETRAIDRO- PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido 2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4-il) - propiônico (como preparado no exemplo 40, 200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1—(3— 5 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (85 mg, 0,55 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,57 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1— (3— amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 101 mg, 0,65 mmol). A 10 mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada 15 orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar 2- [4- (2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N- [2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran- 20 4-il)-propionamida (186 mg, 68%) como um sólido branco: LR- ES-MS m/z calculado para CzjHaoFaN^Os [M]+ 504, observado [M+H] + 505 ; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,11 - 1,52 (m, 3 H) 1,52 - 1,74 (m, 3 H) 1,74 - 1,88 (m, 1 H) 3,07 - 3,32 (m, 2 H) 3,75 - 3,87 (m, 2 H) 3,89 (s, 2 H) 25 4,33 (d, J = 19,0 Hz, 1 H) 4,65 (d, J = 19,0 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,91 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1 H) 5,04 (s, 1 H) 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,26 - 7,51 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,83 (s, 1 H).

EXEMPLO 43

30 (S) -2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - N- [2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-pirazol-3-IL] -3- (TETRAIDRO- PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de 2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)- propionamida (como preparado no exemplo 42) através de cromatografia de fluido supercritica sobre uma coluna SFC DAICEL OD, 20% de isopropanol como modificador da fase móvel, 200 ml/min deram (S)-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH- pirazol-3-i1]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (64 mg) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C25H3oF2N4θ5 [M]+ 504, observado [M+H]+ 505; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 (s, 3 H) 1,04 (br. s., 3 H) 1,12 - 1,30 (m, 2 H) 1,34 (br. s., 1 H) 1,51 - 1,72 (m, 3 H) 1,71 - 1,89 (m, 1 H) 3,10 - 3,30 (m, 2 H) 3,66 - 3,85 (m, 2 H) 3,88 (s, 2 H) 4,31 (d, J=18,7 Hz, 1 H) 4,50 - 4,73 (m, 2 H) 4,89 (dd, J=10,9, 4,5 Hz, 1 H) 5,02 (s, 1 H) 6,43 (d, J=2,l Hz, 1 H) 7,23 - 7,49 (m, 3 H) 7,52 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 44

2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-lH-pirazol-3-IL]-3-(TETRAIDRO- PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido 2-[4-(2, 6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-piran-4-il) - propiônico (como preparado no exemplo 40, 200 mg, 0,55 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (0,33 ml, 2M em diclorometano), e N,N-dimetilformamida (1 gota). A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com (R)-3-(3-amino-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (como preparado no exemplo 38, 103 mg, 0,66 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (210 mg, 1,63 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com água, ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar 2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2, 3-diidróxi-propil)- lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (25 mg, 9%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C24H28F2N4O6 [M]+ 506, observado [M+H]+ 507; RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,07 - 1,47 (m, 3 H) 1,49 - 1,71 (m, 3 H) 1,71 - 1,86 (m, 1 H) 3,06 - 3,30 (m, 4 H) 3,67 - 3,90 (m, 4 H) 4,07 (dd, J = 13,6, 3,8 Hz, 1 H) 4,31 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,62 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 4,88 (dd, J = 10,6, 4,7 Hz, 1 H) 4,93 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,39 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,26 - 7,49 (m, 3 H) 7,52 (br. s., 1 H) 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 45

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- 4-METIL-PENTANÓICO

A uma solução agitada de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (1,25 g, 6,88 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (900 mg, 7,00 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (900 mg, 7,00 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que o éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enoico (como preparado no exemplo 36, 2,00 g, 6,25 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada concentrada. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-2-[4- (2,6-di fluoro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-meti 1- pentanóico (900 mg, 42%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CI7HI9F2NO4 [M] + 339, observado [M+H]+ 340.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)—2—[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 4-metil-pentanóico (900 mg, 2,65 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) e água {3 ml) foi adicionado hidróxido de lítio (135 mg, 3,19 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acídica com ácido clorídrico aquoso 2N (3x30 ml) . As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S)-2- [4- (2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (710 mg, 82%) como um sólido amarelo: LR-ES- MS m/z calculado para CI6HI7F2NO4 (M]+ 325, observado [M+H]* 326.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (100 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodíimida (48 mg, 0,31 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,2 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de l—(3— amino-pirazol-l-i1)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 60 mg, 0,37 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar [l-(2-hidróxi-2-metil-propil)-IH-pirazol-3-i1]-amida de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- 4-metil-pentanóico (56 mg, 39%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para CzsHzgFz^Oí [M]+ 462, observado [M+H]+ 463; RMN (300 MHz. DMSO-de) Ô ppm 1.05 (s. 3 H) 1.06 (s. 3 H) 1.11 - 1.52 (m. 3 H) 1.52 - 1.74 (m. 3 H) 1.74 - 1.88 (m. 1 H) 3.07 - 3.32 (m. 2 H) 3.75 - 3.87 (m. 2 H) 3.89 (s. 2 H) 4.33 (d. J = 19.0 Hz. 1 H) 4.65 (d. J = 19.0 Hz. 1 H) 4.68 (s. 1 H) 4.91 (dd. J = 10.6. 4.5 Hz. 1 H) 5.04 (s. 1 H) 6.45 (d. J = 2.2 Hz. 1 H) 7.26 - 7.51 (m. 3 H) 7.54 (d. J =2.2 Hz. 1 H) 10.83 (s. 1 H).

EXEMPLO 46

ÉSTER METILICO DE ÁCIDO 6-{ (S) -2[4-(2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANOILAMINO}- NICOTINICO

□ma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (como preparado no exemplo 45, 200 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (345 mg, 0,74 mmol), N,N- diisopropiletilamina (240 mg, 1,85 mmol) e éster metilico de ácido 6-aminonicotinico (115 mg, 0,74 mmol) . A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 18 h sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 6- { (S)-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metí1-pentanoilamino}-nicotinico (57 mg, 20%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para Cza^FjNaOs [ M ]* 459, observado [M+H]+ 460; RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,92 (d, J - 6,9 Hz, 3 H) 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) 1,39 - 1,74 (m, 2 H) 1,73 - 1,92 (m, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 4,32 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,95 - 5,05 (m, 1 H) 5,06 (s, 1 H) 7,25 - 7,53 (m, 3 H) 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H) 8,87 (d, J - 2,1 Hz, 1 H) 11,34 (s, 1 H) .

EXEMPLO 47

[1-((R ) -2 ,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S) -2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- 4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-{2,6-difluoro- fenóxi) -2-OXO-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (como preparado no exemplo 45, 200 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalila (0,37 ml, 2M em diclorometano), e N, W-dimetilf ormamida (1 gota).A efervescência foi observada. A mistura da reação foi agitada durante 2 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (5 ml) e tratada com (R)-3- (3-amino-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (como preparado no exemplo 38, 116 mg, 0,74 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (240 mg, 1,85 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio durante 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com água, ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-meti1-pentanoico (120 mg, 42%) como um sólido marrom claro: LR-ES-MS m/z calculado para C22H26F2N4O5 [M]* 464, observado [M+H]+ 465; RMN (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 0,94 (d, J - 6,3 Hz, 3 H) 1, 34 - 1,85 (m, 3 H) 3,18 - 3,32 (m, 2 H) 3,64 - 3,94 (m, 2 H) 4,09 (dd, J = 13,6, 3,6 Hz, 1 H) 4,28 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 1,2 Hz, 1 H) 7,24 - 7,50 (m, 3 H) 7,53 (s, 1 H) 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 48

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura agitada de 2-cloro-3-metoxifenol (1,00 g, 6,31 mmol) e etil-2-butinoato (1,42 g, 12,62 mmol) em tetraidrof urano (10 ml) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (960 mg, 6.31 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 130°C durante 2 h. Quando do término da reação, o tetraidrofurano foi removido in vácuo e o residuo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de hidróxido de sódio aquosa a 5%, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar 3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2- enoico (1,00 g, 58%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculado para C13H15CIO4 [M] + 270, observado [M+H]+271.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido 3- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,00 g, 3,70 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N-bromossuccinimida (0,76 g. 4,07 mmol) e peróxido de benzoila (0,10 g, 0,30 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 5 h. A mistura da reação foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado in vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g;0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,52 g, 84%) como um óleo amarelo. LR-ES-MS m/z calculado para Ci3Hi4BrC104 [M]+ 348, observado [M+H]+ 349.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (0,86 g, 4,73 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (650 mg, 4,65 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (650 mg, 4,65 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,50 g, 4,30 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e água com ácido cloridrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 50% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S) -2- [4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanóico (540 mg, 34%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C1BH22C1NOS [M]+ 367, observado [M+H]+ 368.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S) -2-[4 - (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (540 mg, 1,47 mmol) em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (75 mg, 1,76 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (435 mg, 84%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CI7H2OC1N03 [M]+ 353, observado [M+H]+ 354 .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (200 mg, 0,57 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodiimida (96 mg, 0,62 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (80 mg, 0,60 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1—(3 — amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 105 mg, 0,68 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-]4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-meti1-pentanóico (198 mg, 71%) como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C24H3IC1N4O5 [MJ* 490, observado [M+H]+ 491; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 1,05 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,43 (br. s., 1 H) , 1, 48 - 1,65 (m, 1 H), 1,68 - 1,84 (m, 1 H), 3,89 (br. s., 2 H), 3,90 (s, 3 H) , 4,19 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,80 (s, l H), 4,89 (dd, J = 10,9, 4,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 49

[1- ( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL-1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DE ÁCIDO (S) -2-] 4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no exemplo 5, 12,0 g, 106 mmol) em N, W-dimetilformamida (150 ml) foi tratada com éster de (S)-2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4- il-metílico de ácido para-toluenossulfônico (25,5 g, 89,0 mmol), e carbonato de potássio (24,5 g, 178 mmol). A mistura da reação foi aquecida a 90°C durante 6 h sob nitrogênio. Após esse periodo, a mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada secada sobre sulfato de sódio, filtrada, enxaguada e concentrada in vácuo. A purificação por cromatograf ia flash de ISCO (128 g, 5,30% de acetato de etila/hexanos) deu 1-((R)-2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4-il- metil]-3-nitro-lH-pirazol (14,5 g, 73%) como um óleo amarelo claro. 1- ( (R)-2,2-Dimetil-[1.3]dioxolan-4-il-metil)-3- nitro-lH-pirazol (14,5 g, 63,8 mmol) foi diluido em 60 ml de etanol, e 10% de paládio sobre carbono (1,4 g) foram adicionados. A mistura foi hidrogenada em um aparelho Parr a 50 psi (345 kPa) durante 16 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido para dar o produto 1-( (R)-2,2-dimetil- [1.3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (12,4 g, 98%) como um óleo amarelo pálido. LR-ES-MS m/z calculado para C9H15N3O2 [M]+ 197, observado [M + HJ* 198, XH RMN (300 MHz. DMSO- d6) δ ppm 1.24 (s. 3 H) . 1.30 (s. 3 H) . 3.70 (dd. J = 8.5. 6.0 Hz. 1 H). 3.85 - 4.02 (m. 3 H) . 4.28 (quin. J = 6.0 Hz. 1 H) . 4.56 (s. 2 H). 5.36 (d. J = 2.1 Hz. 1 H) . 7.30 (d. J = 2.1 Hz. 1 H) .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóido (como preparado no exemplo 48, 250 mg, 0,71 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (120 mg, 0,78 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (100 mg, 0,74 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (167 mg, 0,85 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano. Lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para dar [1-((R)-2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- 3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (154 mg, 41%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C26H33C1N4O6 [M] + 532, observado [M+H]+ 533.

Uma solução de [1-( (R)-2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- 3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (150 mg, 0,28 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquoso 2N (3 ml) . A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio.A camada orgânica foi concentrada para dar [1—( (R) — 2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2- [4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-i1] - 4- metil-pentanóico (123 mg, 88%) como um sólido branco: LR-ES- MS m/z calculado para C23H29C1N4O6 [M]+ 492, observado [M+H]+ 493; XH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 1,37 - 1,50 (m, 1 H) 1,50 - 1,66 (m, 1 H) 1,66 - 1,84 (m, 1 H) 3,18 - 3,42 (m, 2 H) 3,69 - 3,89 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,09 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1 H) 4,19 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,59 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 4,88 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1 H) 4,94 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H) .

EXEMPLO 50

2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - N-[l- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido 2-amino-3-(tetraidro-piran-4-il)-propiônico (0,90 g, 4,73 mmol) dissolvida em acetonitrila (15 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (600 mg, 4,65 mmol). Após o término da adiçào, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (600 mg, 4,65 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (preparado como no exemplo 48, 1,30 g, 3,73 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido clorídrico aquoso 2N, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido 2—[4—(2— cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidroOpi ran-4-il) -propiônico (620 mg, 40%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C20H24CINO6 [M) + 409, observado [M+H]+ 410.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido 2- [4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (tetraidro-piran-4-il)-propiônico (615 mg, 1,50 mmol) em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (76 mg, 1,80 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido 2- [4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 3-(tetraidro-piran-4-il)-propiônico (465 mg, 78%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CigHzzClNOβ [M]+ 395, observado [M+H]* 396.

Uma solução de ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi- (2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furan-4-il)- propiônico (200 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropi1)-3-etiIcarbodiimida (86 mg, 0,56 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 94 mg, 0,61 mmol) . A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar 2- [4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N- [1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (tetraidro- piran-4-il)-propionamida (166 mg, 62%), como um sólido branco indefinido: LR-ES-MS m/z calculado para C26H33C1N4O6 [M]+ 532, observado [M+H]+ 533; :H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,13 - 1,30 (m, 2 H) , 1,37 (br. s., 1 H), 1,55 - 1,73 (m, 3 H), 1,72 - 1,87 (m, 1 H) , 3,13 - 3,31 (m, 2 H), 3,74 - 3, 87 (m, 2 H) , 3,89 (br. s., 2 H) , 3,90 (s, 3 H), 4,24 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,92 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H) .

EXEMPLO 51

(S) -2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de 2-[4-(2-cloro-3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)- propionamida (como preparado no exemplo 50) através de cromatografia de fluido supercritica em uma coluna SFC KROMASIL OD, 20% de metanol como modificador da fase móvel, 70 ml/min deram (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (60 mg) como um sólido branco. LR- ES-MS m/z calculado para C26H33CIN4O6 [M]+ 532, observado [M+H]+ 533.

EXEMPLO 52

(R) -2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-1- IL] -N- [1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de 2-[4-(2-cloro-3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)- propionamida através de cromatografia de fluido supercrítica em uma coluna SFC KROMASIL OD, 20% de metanol como 10 modificador da fase móvel, 70 ml/min deram (R)-2-[4-(2-cloro- 3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N- [1- (2- hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran- 4-il)-propionamida (45 mg) como um sólido branco. LR- ES-MS m/z calculado para C26H33CIN4O6 [M]+ 532, observado [M+H]+ 533.

EXEMPLO 53

2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - N- [1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -3- (TETRAIDRO- PIRAN-4-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ] -3-(tetraidro-piran-4- il)-propiônico (como preparado no exemplo 50, 200 mg, 0,51 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (86 mg, 0,56 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1—( (R) — 2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4-il-metil) -lH-pirazol-3-ilamina (preparada no exemplo 49, 120 mg, 0,61 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar 2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil- [ 1.3]díoxolan-4-il-metí1)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro- piran-4-il)-propionamida (285 mg, 98%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C28H35CIN4O7 [M] * 574 observado [M+H]+ 575.

Uma solução de 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil- [1.3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro- piran-4-il)-propionamida (285 mg, 0,50 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquoso 2N (3 ml) . A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para dar 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1- ( (R) -2,3-diidróxi-propil) -1H- pirazol-3-il]-3-(tetraidro-piran-4-il)-propionamida (87 mg, 33%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O7 [M] + 534, observado [M+H]+ 535; RMN (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 10,77 (s, 1 H) , 7,54 (t, J = 1,7 Hz, 1 H) , 7,42 (t, J - 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H) , 7,09 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 4,88 - 4,93 (m, 1 H), 4,93 (d, J = 5,3 Hz, 1 H) , 4,82 (s, 1 H), 4,70 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,59 (dd, J = 18,2, 2,5 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 18,8 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,5, 3,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,72 - 3,90 (m, 4 H) , 3,14 - 3,32 (m, 4 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H) , 1,55 - 1,73 (m, 3 H), 1,31 - 1,43 (m, 1 H), 1,14 - 1,32 (m, 2 H).

EXEMPLO 54

(S) -2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -3-CICLOPENTIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclopentil-propiônico (preparada como no exemplo 1, 980 mg, 4,73 mmol) dissolvida em acetonitrila (10 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N,N-diidopropiletilamina (0,60 g, 4,65 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 60°C durante 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N, N- diisopropiletilamina (600 mg, 4,65 mmol) e acetonitrila (10 ml) e aquecida a 80°C, tempo em que éster etilico de ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (como preparado no exemplo 48, 1,50 g, 4,30 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi adicionado lentamente. Após o término da adição, a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada durante a noite. A mistura da reação foi resfriada para 25°Cm filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-2-(4-(2- cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- ciclopentil-propiônico (1,02 g, 60%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C20H24CINO5 [M]* 393, observado [M+H]+ 394.

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S_-2- [ 4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-3-ciclopentil-propiônico (1,0 g, 2,54 mmol) em tetraidrofurano (9 ml) e água (3 ml) foi adicionado hidróxido de litio (0,13 g, 3,05 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e éster dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com ácido cloridrico aquoso 2N e extraida com acetato de etila (3x30 ml). As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma soluçào de cloreto de sódio saturada, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar ácido (S) -2- [4- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-3-ciclopentil-propiônico (850 mg, 88%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CigHzjClNOs [M] + 379, observado [M+H]+ 380.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclopentil- propiônico (200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (90 mg, 0,58 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 94 mg, 0,61 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N , solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-ciclopentil-N- [1- (2-hidróxi-2-meti 1- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (147 mg, 54%) como um sólido amarelo claro: rH RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,08 - 1,95 (m, 11 H) 3,89 (br. s., 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,59 (d, J » 18,4 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,80 (s, 1 H) 4,81 - 4,87 (m, 1 H) 6,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 55

ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL] -3-CICLOPENTIL-NM- [1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclopentil- propiônico (como preparado no exemplo 54, 200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (90 mg, 0,58 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (75 mg, 0,55 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 2 h seguido pela adição de 1-((R)- 2,2-dimetil-[1.3]dioxolan-4-il-meti1)-lH-pirazo1-3-ilamina (preparada como no exemplo 49, 125 mg, 0,63 mmol). A mistura da reação foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[ 1- ((R)-2,2-dimetil- [1.3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-3-ciclopentil propionamida (207 mg, 70%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C28H35C1N4O6 [M]+ 558 observado [M+H]* 559.

Uma solução de (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil- [1.3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-3-ciclopentil- propionamida (205 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (6 ml) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquoso 2N (3 ml). A mistura da reação foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para dar (S)-2-[4-(2-cloro- 3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclopentil- N—[1—((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (162 mg, 85%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O6 [M]+ 518, observado [M+H]+ 519; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,02 - 1,20 (m, 1 H) 1,20 - 1,37 (m, 1 H) 1,38 - 1, 93 (m, 9 H) 3,20 - 3, 33 (m, 2 H) 3,69 - 3,89 (m, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,05 - 4,15 (m, 1 H) 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,58 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 4,77 - 4,86 (m, 1 H) 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,41 (t, J = 8,2 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 56

(S)-3-CICLOEXIL-N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL]-2- [4-METÓXI-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-PROPIONAMIDA

Uma suspensão de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (3,91 g, 17,63 mmol) em acetonitrila (10 ml) foi tratada com trietilamina (2,5 ml, 17,93 mmol). A mistura foi então aquecida a 60°C e mantida nessa temperatura durante 0,25 h. Então, mais trietilamina (2,0 ml, 14,35 mmol) foi adicionada seguido por metil-4- cloro-3-metóxi-(E)-2-butenoato (2,32 g, 14,1 mmol) em acetonitrila (10 ml) em gotas. A mistura foi então aquecida em refluxo diminuindo em um banho de óleo pré-aquecido mantido a 100°C durante 3 h, sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a 0°C, e o cloridrato de trietilamônio precipitado foi filtrado. Após o trabalho com ácido aquoso, o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster metilico de ácido (S)-3-cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il)- propiônico (950 mg, 19%) como um óleo amarelo claro.

Uma solução contendo éster metilico de ácido (S)-3- cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)- propiônico (160 mg, 0,57 mmol) em tetraidrofurano (3 ml) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (26 mg, 1,08 mmol) em água (3 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 2,5 h. A mistura foi então acidulada com ácido cloridrico aquoso 2N. A mistura foi extraida com diclorometano (2x30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas. Para dar ácido (S)-3-cicloexil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-di idro- pirrol-l-il)-propiônico (145 mg, 95%) como um sólido branco indefinido.

Uma solução de ácido (S)-3-cicloexi1-2-(4-metóxi-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il)-propiônico (138 mg, 0,52 mmol), 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 98 mg, 0,63 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris(dimetilamino)fosfônio (326 mg, 0,75 mmol), N,N- diisopropiletilamina (200 mg, 1,54 mmol) em diclorometano (10 ml) foi agitada durante 18 h sob nitrogênio a 23°C. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, solução de cloreto de sódio saturada e secada. A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g gel de silica; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para dar (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- metóxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il)-propionamida (123 mg, 59%) como uma espuma branca: LR-ES-MS m/z calculado para C21H32N4O4 [M]+ 404, observado [M+H]+ 405; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 0,78 - 1,31 (m, 7 H) 1,15 (s, 6 H) 1,55 - 1,77 (m, 5 H) 1,77 - 1,95 (m, 2 H) 3,82 (s, 3 H) 3,87 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 3,94 (s, 2 H) 4,05 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) 4,92 (dd, J = 9,5, 5,9 Hz, 1 H) 5,14 (s, 1 H) 6,67 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 8,72 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 57

(S) -2- [4 [ (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -3-CICLOEXIL-N-[1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de metal de sódio (340 mg, 1,48 mmol) dissolvida em etanol (20 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado 2-cloro-3-metóxi-fenol (2,16 g, 13,37 mmol) e éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enoico (2,2 g, 13,37 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 1 h. Quando do término da reação, o etanol foi removido in vacuo e água(50 ml) foi adicionada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (2x50 ml) . O excesso de etanol foi removendo lavando as camadas de acetato de etila combinadas com solução de hidróxido de sódio a 5% (2x50 ml) . A solução de acetato de etila foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 3- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,61 g, 44,5%) como um óleo limpido: LR-ES-MS m/z calculado para CI3HI6C1O4 [M] + 270, observado [M+H]+ 271.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido 3- (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,52 g, 5,6 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (25 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada N-bromossuccinimida (1,7 g, 9,44 mmol) e peróxido de benzoila (0,26 g, 0,77 mmol). Após o término da adição, a mistura foi agitada em refluxo durante 18 h. A mistura da reação foi então resfriada em temperatura ambiente, a succinimida removida por filtração e o solvente removido in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2- cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (1,6 g, 81%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para Ci3Hi5BrC104 [M]+ 349, observado [M+H]+ 350.

Uma solução de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3- cicloexil-propiônico (2,0 g, 7,4 mmol) em diclorometano (25 ml) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (1,16 g, 7,44 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (1,05 g, 7,74 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Então, 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente US US2008021032 exemplo 80, 1,26 g, 8,11 mmol) foi adicionado e agitado durante 18 h em temperatura ambiente. O produto bruto obtido após o trabalho aquoso foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar éster t-butilico de ácido ( (S)-2-cicloexil-l-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-ilcarbamoil]-etil}-carbâmico (610 mg, 20%) como um sólido branco.

Uma solução de éster t-butilico de {(S)—2— cicloexil-1-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- ilcarbamoil]-etil}-carbâmico (0,61 g, 1,5 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com ácido trifluoroacético (5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h e concentrada para dar trifluoroacetato de (S)-2-amino- 3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- propanamida (630 mg, 100%) como um sólido branco.

Uma soluçào de trifluoroacetato de (S)-2-amino-3- cicloexil-N-[l-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]- propanamida (96 mg, 0,30 mmol) em acetonitrila (8 ml) foi refluxada com trietilamina (34 mg, 0,34 mmol). A mistura da reaçào foi resfriada em temperatura ambiente e trifluoroacetato de trietil amónio precipitado foi filtrado e a soluçào foi transferida para o vaso de reação de microondas. A mistura da reaçào foi tratada com éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (99 mg, 0,28 mmol) e aquecida em reator de microondas Emery Reaction Optimizer a 140°C durante 1 h. A mistura da reaçào foi entào concentrada e diluida com diclorometano. O produto bruto obtido após o trabalho aquoso foi purificado por cromatografia flash de ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para dar (S) -2- [4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3- il]-propionamida (37 mg, 25%) como um sólido laranja claro: HR-ES-MS m/z calculado para C27H35C1N4O5 [M+H]+ 531,2369, observado 531,2369; :H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,01 - 1,22 (m, 4 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,49 - 1,88 (m, 9 H) 3,89 (s, 2 H) 3,90 (s, 3 H) 4,18 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,58 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,81 (s, 1 H) 4,86 - 4,95 (m, 1 H) 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,09 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H) 7,13 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H) 7,42 (t, J - 8,4 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 58

l-(2- [ 4 92-CLORO-3-METOXI-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-1- IL]-3-CICLOHEXIL-PROPIONIL}-3-METIL-URÉIA

Uma solução de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexi1-propiônico (144 mg, 0,64 mmol) em acetonitrila (6 ml) foi refluido com trietilamina (136 mg, 1,34 mmol) por 0,5 h. A mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente, e o cloridrato de trietilamônio foi filtrado. Em seguida a solução de acetonitrila foi transferida para forno de reação de microondas Otimizador Emry, e foi adicionado éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2- cloro-3-metoxi-fenóxi)-but-2-enóico (preparado no Exemplo 57, 206 mg, 0,58 mmol) e aquecido a 140°C por 1,75 h. O produto cru obtido após purificação aquosa foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 60% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico de ácido (S)-2[4-(2-cloro-3-metoxi- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (63 mg, 27%) como um óleo laranja claro.

Uma solução de éster metilico de ácido (S)-2-[4-{2- cloro-3-metoxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (63 mg, 0,15 mmol) em metanol (2mL) foi aquecido em um reator de microondas otimizado Emry a 140°C por 2 h, na presença de N-metiluréia (33 mg, 0,46 mmol) e uma solução de 8% de magnésio metóxido em metanol (6 mL, 490 mg, 0,45 mmol). 0 produto cru obtido após concentração foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, 1-{2-[4-(2-cloro-3-metoxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propionil}-3-metil-uréia (6 mg, 9%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C22H28CIN3O5 [M+H] + 450,1790, observado 450,2153; NMR (300MHz, CDCI3) δ ppm 0,76 - 1,96 (m, 13 H) 2,79 (d,J = 4,8Hz, 3H) 3,95 (s, 3H) 4,09 (d,J - 18,4Hz, 1H) 4,31 (d, J = 18,4Hz, 1H) 4,67 (t,J = 7,7Hz, 1H) 4,87 (s, 1H) 6,25 (br.s., 1H) 6,88 (d,J =8,2Hz, 2H) 7,22 - 7,33 (m, 1H).

EXEMPLO 59

2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -3- (2,6-DIFLUORO-FENIL) -N- [L- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -L-H- PIRAZOL-3-YL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido 2- amino-3-(2,6-difluoro-fenil)-propiônico (0.26 g, 1.02 mmol) dissolvida em acetonitrila (5 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N, N-diisopropiletilenamina (280 mg, 2,14 mmol). Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. a reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilenamina (600 mg, 4,65 mmol) e acetonitrila (10 mL) e aquecida a 100°C momento em que éster etilico de ácido 4-bromo-3-(2,6-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (como preparado no Exemplo 36, 300 mg, 0,93 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ser completada a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada a 25°C, filtrada a concentrada. 0 residuo foi diluido com diclorometano e lavado com 2N de ácido clorídrico aquoso, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 60% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster etílico de ácido 2-[4- (2,6-diflúoro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3- (2,6- difluoro-fenil)-propiônico (110 mg, 28%) como um óleo laranja: LR-ES-MS m/z calculado para C20H15F4 [M] * 409, observado [M+H]+ 410.

Uma solução que contém éster etílico de ácido 2—[4 — (2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(2,6- difluoro-fenil)-propiônico (96 mg, 0,23 mmol) em tetrahidrofurano (ImL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de lítio monohidrato (12mg, 0,27 mmol) em água (2 mL) . A mistura foi agitada a 25°C por 3 h, em seguida foi acidificada com 2N de ácido clorídrico aquoso. A mistura foi extraída com diclorometano (2 x 30 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas para produzir ácido 2-[4-(2,6-difluoro-fenoxi)- 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)- propiônico (90 mg, 100%) como um sólido esbranquiçado. LR-ES- MS m/z calculado para C19H13F4NO4 [M] + 395, observado [M+H]+ 396.

Uma solução de ácido 2[4-(2,6-difluoro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(2,6-difluoro-fenil)- propiônico (86 mg, 0,21 mmol), 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte

Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 39,7 mg, 0,26 mmol)t benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfδnio hexafluorofosfato (105 mg, 0,23 mmol), N,N- diisopropiletilamina (83 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (6 5 mL) foi mexido por 18 h sob nitrogênio a 23°C. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavado com 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de cloreto de sódio saturada e seca. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de 10 Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g silica gel; 0% a 10% metanol/diclorometano) para produzir, 2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(2,6-di fluoro- fenil)-N-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-l-H-pirazol-3-il]- propionamida (48mg, 42%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z 15 calculado para C26H24F4N4O4 [M+H]+ 533,1807, observado 533,1807; NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (s, 6 H) 3, 05 - 3,28 (m, 2H) 4,38 (br.s., 2H) 4,67 (s, 1H) 4,97 (s, 1H) 5,00 - 5,10 (m, 1H) 6,47( d,J =2,2Hz, 1H) 6, 95 - 7, 09 (m, 2H) 7,22 - 7,50 (m, 4H) 7,54( d,J=2,2Hz, 1H) 10,77 (s, 1H) .

EXEMPLO 60

(S)-3-CICLOHEXIL-2-[4-(2,3-DIHIDRO-BENZO[1,4]DIOXIN-2- ILMETHOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -N- [L- (2-HIDROXI-2- METHIL-PROPIL)-L-H-PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de (2,3-dihidro- benzo[1,4]dioxin-2-il)-metanol (1,01 g, 5,90 mmol) e etil-2- butionoato (820 mg, 7,08 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionada tri-n-butilfosfina (0,25 g, 1,18 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1,5 h. após a conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo. 0 produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 40 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2-3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-2- ilmetoxi)-but-2-enóico (660 mg, 40%) como um óleo sem cor: LR-ES-MS m/z calculado para CISHIBOJ[M]+ 278, observado [M+H] + 279.

A uma mistura de éster etilico de ácido (E)-3-(2,3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-but-2-enóico (0,66 g, 2,33 mmol) dissolvido em carbono tetracloro (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromosuccinimida (0,63 g, 3,50 mmol) e peróxido de benzoila (0,11 g, 0,35 mmol). Após a adição ser completada a mistura foi agitada em refluxo por 2 h. A mistura da reação foi em seguida colocada em um refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado em vácuo. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 40 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster etilico de ácido (E)—4— bromo-3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-but-2- enóico (650 mg, 78%) como um óleo sem cor: LR-ES-MS m/z calculado para CnHiiBrOs [M]+ 357, observado 358 [m+H] + .

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2amino-3-ciclohexil-propiônico (430 mg, 1,9 mmol) dissolvido em acetonitrila (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (260 mg, 2,0 mmol). Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 100°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (260 mg, 2,0 mmol) e acetonitrila (10 mL) e aquecida a 100°C tempo em que éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3- dihidro-benzol[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-but-2-enóico (650 mg, 1,72 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ser completada a mistura da reação foi aquecida a 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com 2N de ácido cloridrico aquoso, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico de ácido (S)—3— ciclohexil-2-[4-(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-2-ilmetoxi) -2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propriônico (250 mg, 35%) como um óleo laranja claro: LR-ES-MS m/z calculado para C23H29NO6[M]+ 415, observado [m+H]+ 416.

A uma mistura de éster metilico de ácido (S)—3— ciclohexil-2-[4(2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (0,25 g, 0,58 mmol) em tetrahidrofurano (1 mL) e foi adicionado hidróxido de litio (0,029 g, 0,7 mmol) em água (1 mL). Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 25° por 2 h. A mistura da reação foi despejada dentro de água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com 2N de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir, ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dihidro- benzol[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- 5 propiônico (151 mg, 64%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C22H27NO6 [M] + 401, observado [m+H]+ 402. Uma solução de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3- dihidro-benzol[1,4]dioxin-2-ilmetoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -propiônico (151 mg, 0,55 mmol) em diclorometano 10 (10 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (63 mg, 0,39 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (52 mg, 0,38 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 2 h seguida pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano 15 de No. US 2008021032 Exemplo 80, 67 mg, 0,43 mmol). A mistura da reação foi agitada por 18 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e 20 seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado no sistema Gilson HPLC (coluna C18, 10 a 99% acetonitrila/água gradiente) para produzir (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 2-ilmetoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- 25 metil-propil)-l-H-pirazol-3-il]-propionamida (47 mg, 24%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C29H38N4O6 [M+H]+ 401,2864, observado 539,2865; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81 - 0.99 (m, 2 H) 1,05 (s, 3 H) 1,07-1,30 (m, 4 H) 1,50 - 1,83 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 3,98 (dd, J = 18,1, 4,0 30 Hz, 1 H) 4,09 (dd, J = 11,3, 7,5 Hz, 1 H) 4,18 - 4,34 (m, 2H) 4,34 - 4,45 (m, 1 H) 4,53 - 4,63 (m, 1 H) 4,67 (s, IH) 4,86 (dd, J= 11,3, 4,0 Hz, IH) 5,25 (s, IH) 6,42 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 6,79 - 6,99 (m, 4H) 7,52 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 10,70 (s, 1 H) .

EXEMPLO 61

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -3- CICLOHEXIL-N- [L- (2-HIDROXI- 2-METIL-PROPIL) -L-H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de 2-clorofenol (3,03 g, 23,36 mmol) e etil-2-butinoato (5,3 g, 46,72 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno (3,6 g, 1,18 mmol). A mistura aquecida em um tubo vedado a 130°C por 2 h. Após a conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo e o residue redissolvido em diclorometano e lavado com 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de hidróxido de sódio aquoso 5%, uma solução de cloreto de sódio saturado e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 30% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2- cloro-fenoxi)-but-2-enóico (2,69 g, 23,9%) como um óleo sem cor: LR-ES-MS m/z calculado para C12H13CIO3 [M]+ 240, observado (M+H]+ 241. A uma mistura de éster etilico de ácido (E)-3-(2- cloro-fenóxi)-but-2-enóico (2,62 g, 10,78 mmol) dissolvido em carbono tetracloro (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromosuccinimida (3,3 g, 18,33 mmol) e 5 peróxido de benzoila (0,56 g, 1,61 mmol). Após a adição ser completada a mistura foi agitada em refluxo por 18 h. A mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente, a succinimida removida por filtração e o solvente removido em vácuo. 0 produto cru obtido foi purificado através de 10 cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 80 g; 0% a 30% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenoxi)-but-2-enóico (3,39 g, 98%) como um óleo sem cor.

A uma mistura agitada de cloridrato de éster 15 metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (670 mg, 3 mmol) dissolvido em acetonitrila (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (400 mg, 3,1 mmol). Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 105°C por 1 h. A reação 20 foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (400 mg, 3,1 mmol) e aquecida a 105°C tempo em que éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (900 mg, 2,70 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ser completada a mistura da reação 25 foi aquecida a 105°C e agitada por 18 h. A mistura da reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano, lavado com 2N de ácido cloridrico aquoso, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado 30 através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash

RediSep da Teledyne Isco 40 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico de ácido (S)-2- [4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propriônico (640 mg, 62%) como um óleo laranja: LR-ES-MS m/z calculado para C20H24CINO4 [M] * 377, observado [m+H]+ 378.

A uma mistura de éster metilico de ácido (S)—2—[4— (2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propriônico (0,63 g, 1,63 mmol) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,083 g, 1,96 mmol) em água (8 mL) . Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 25° por 3 h. A mistura da reação foi despejada dentro de água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com 2N de ácido clorídrico aquoso e extraida com diclorometano. As frações de diclorometano combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir ácido (S)—2—[4— (2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propriônico (525 mg, 88%) como um sólido marrom claro: LR-ES- MS m/z calculado para CI9H22CINO4 [M]+ 363, observado [m+H] + 364 .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propriônico (152 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (71 mg, 0,45 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (59 mg, 0,43 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 1 h seguida pela adição de l-(3-amino- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 78 mg, 0,49 mmol). A mistura da reação foi agitada por 18 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido clorídrico aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido após a concentração, foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash

RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-l-H-pirazol-3-il]-propionamida (139 mg, 68%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C26H38CIN4O4 [M+H]+ 501,2263, observado 501,2263; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (m, 2 H) 1,04 (s, 3 H) 1,07-1,33 (m, 4 H) 1,53 - 1,84 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,19 (dd, J - 10,7, 5,0 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,33 - 7,41 (m, 1 H) 7,47 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1 H) 7,50 - 7, 56 (m, 2 H) 7,65 (m, 2 H) 7,65 (dd, J= 7,8,1,4 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 62

( (S)-2-[4-(2-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL]-3- CICLOHEXIL-N-[L-((R)-2,2- DIMETIL-[L,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL)- L-H-PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propriônico (preparado como no Exemplo 61, 237 mg, 0,64 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (111 mg, 0,70 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (97 mg, 0,70 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 1 h seguida pela adição de l-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 156 mg, 0,77 mmol). A mistura da reação foi agitada por 18 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido clorídrico aquoso, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido após a concentração, foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (215 mg, 62%) como um sólido branco macio : HR-ES-MS m/z calculado para C28H35CIN4O5 [M+H]+ 543,2269, observado 543,2266; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95 (br.s., 2 H) , 1,01 - 1,21 (m, 4 H), 1,24 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,53 - 1,86 (m, 7 H) , 3,73 (dd, J = 8,3, 5,7 Hz, 1 H), 3,93 - 4,14 (m, 3 H) , 4,20 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,35 (quin,<J=5,7 Hz, 1 H) 4,59 (d, <J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,80 (s, 1 H), 4,91 (dd, J= 10,3, 5,1 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,41 (m, 1 H) , 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,65 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 63

(S)-2- [4-(2-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL]-3- CICLOHEXIL-N-[L-((R) -2,3- DIHIDROXI-PROPIL)-L-H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Uma soluçào de (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[I-((R)-2,2-dimeti1- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-l-H-pirazol-3-il]-propionamida (preparado como no Exemplo 62, 201 mg, 0,37 mmol) em 5 tetrahidrof urano (6 mL) foi tratada com IN de ácido cloridrico aquoso (3 mL). A mistura da reaçào foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. A mistura da reaçào foi diluida com acetato de etila (60 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma soluçào de cloreto de sódio saturada e seca 10 sobre sulfato de magnésio. Quando a concentração proporcionou (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (153 mg, 83%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O5 [M+H]+ 503,2056, observado 503,2056; 15 NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 1,02 (m, 2 H) , 1,02 - 1,29 (m, 4 H), 1,52 - 1,83 (m, 7 H) , 3,18 - 3,32 (m, 2 H) , 3,70 - 3,93 (m, 2 H) , 4,09 (dd, J= 13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J- 18,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, <J = 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H) , 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 4,94 (d, 20 J = 5.4 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,65 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H).

EXEMPLO 64

ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L- 25 IL]-4-METIL-PENTANÓICO [L-(2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-LH- PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico L-leucina (1,26 g, 6,8 mmol) dissolvida em acetonitrila (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado NzN-diisopropiletilamina (950 mg, 7,05 mmol). Depois de ser completada a adição a mistura foi agitada a 105°C por 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (950 mg, 7,05 mmol) e aquecida a 105°C momento em que éster etilico de ácido (E)-4bromo-3-(2- cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 2,05g, 6,17 mmol) em acetonitrila (10 mL)foi adicionado lentamente. Após a mistura da reação ser resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com diclorometano, lavado com 2N de ácido cloridrico aquoso, uma solução de cloreto de sódio saturado e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 40 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentaenóico (1,19 g, 57%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculado para C17H20CINO4 [M]+ 337, observado [M+H]+ 338.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentaenóico (173 mg, 3,40 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionado hidróxido de litio (173 mg, 4,09 mmol) em água (5 mL) . Após a adição ser completada a mistura foi agitada a 25°C por 1 h. A mistura da reação foi despejada dentro de água e éter dietilico e as camadas separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com 2N de ácido cloridrico aquoso e extraida com diclorometano. As frações de diclorometano combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturado, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir, ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (993 mg, 90%) como um sólido marrom claro: LR-ES- MS m/z calculado para CI6H18C1NO4 [M]+ 323, observado [m+H] + 324 .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (115 mg, 0,35 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,38 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,38 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 0,5 h seguida pela adição de 1—(3— amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 78 mg, 0,49 mmol). A mistura da reação foi agitada por 18 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. 0 produto cru obtido após a concentração, foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 4 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenoxi )-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil)-l-H-pirazol-3-il]-amida (81 mg, 50%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C23H29CIN4O4 [M+H]+ 461,1950, observado 461,1951; NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0.90 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H), 1,68 - 1,84 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,90 (dd, J= 10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,44 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,46 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 7, 50 - 7,56 (m, 2 H) , 7,66 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 65

ÁCIDO ( (S) -2- [4- (2-CLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L- IL] -4-METIL-PENTANÓICO [1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [L , 3] DIOXOLAN-4- IL-METIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 507 mg, 1,53 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (267 mg, 1,68 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (232 mg, 1,68 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 0,5 h seguida pela adição de 1-( (R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparado como no Exemplo 49, 374 mg, 1,84 mmol). A mistura da reação foi agitada por 18 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada,

uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido após a concentração, foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 40 g; 0% a 100% acetato de 5 etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenoxi )-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [ 1- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]- amida (376 mg, 49%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O5 [M+H]+ 503,2056, observado 503,2056; NMR 10 (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0.90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H) , 1,36 - 1, 64 (m, 2 H) , 1,68 - 1,84 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,20 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,90 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H) , 15 6, 44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H) , 7,46 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H) , 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,66 (dd, J= 7,8, 1,2 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 66

ÁCIDO (S)-2- [4-(2-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L- 20 IL]-4-METHIL-PENTANÓICO [1-((R)-2,3-DIHIDROXI-PROPIL)-LH- PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Método A

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,2- 25 dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]- amida (preparado como no Exemplo 65, 354 mg, 0,68 mmol) em tetrahidrof urano (6 mL) foi tratada com IN de ácido clorídrico aquoso (3 mL) . A mistura da reação foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila (60 mL) , lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Quando a concentração proporcionou ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il] -4-metilpentanóico [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida (153 mg, 83%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C22H27CIN4O5 463,1743[M+H]+ observado 463, 1744; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 1,33 - 1,50 (m, 1 H) , 1,49 - 1,67 (m, 1 H), 1,68 - 1,85 (m, 1 H) , 3,16 - 3,32 (m, 2 H), 3,70 - 3, 93 (m, 2 H) , 4,09 (m, J = 13,6, 3,6 Hz, 1 H) , 4,21 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 4,88 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 7,37 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,46 (t, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 2 H), 7,65 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H) .

Método B

A uma solução de 2-clorofenol (3186 g, 24,78 mmol) em tetrahidrofurano (14000 mL) a 12°C foi adicionada uma solução de potássio t-butóxido em tetrahidrofurano (8150 mL, 13,48mol) ao longo de 45 min mantendo uma temperatura interna entre 12 e 17°C. A solução foi aquecida a 22°C e agitada por 1 h antes que etil 2-butionato (1400g, 12,48 mol) fosse adicionado em uma parte. A mistura resultante foi aquecida a 40°C, e agitada por 19,75 h. A mistura da reação foi transferida para um extrator e foi diluida com éter t- butilico de metila (21 L) e uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio (145 L). A mistura foi agitada e separada e a fase orgânica lavada com uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio (14 L) . As fases aquosas foram combinadas e extraidas com éter t-butilico de metila (10 L). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio (7 L) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio 20% (14 L). A solução foi evaporada para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2- cloro-fenóxi)-but-2-enóico (96,9% puro por HPLC, 3134 g, 101%) como um óleo amarelo claro.

A uma solução de éster etilico de ácido (E)-3-(2- cloro-fenoxi)-but-2-enóico (1880 g, 7,82 mol) em diclorometano (18,6 L) foi adicionado N-bromosuccinimida (1490 g, 8,29 mol) e 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) (47g, 0,188 mol) e a solução resultante aquecida para refluir por 23 h. A solução amarelo claro foi resfriada para a temperatura ambiente e transferida para um extrator antes de ser adicionada água (19 L) . A mistura bifásica foi agitada a temperatura ambiente por lh. A mistura foi separada e a fase orgânica lavada com uma solução de cloreto de sódio a 20% (19 L) . A solução foi evaporada para produzir éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenoxi)-but-2-enóico (87.8% puro por HPLC, 2824 g, 99%) como um óleo vermelho.

A uma solução de sal de cloridrato éster metilico (L)-leucina (152,6 g, 0,840 mol) em etanol (desnaturado (teor alcoólico 100%), 2500 ml) foi adicionado bicarbonato de sódio (115,3 g, 1,37 mol) a temperatura ambiente e a mistura resultante agitada por 15 min. A esta mistura foi adicionado éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenoxi)-but-2- enóico (87.8% puro por HPLC, 200 g, 0,549 mol). A solução turva foi aquecida para refluir e aproximadamente 500 mL de solvente foram removidos através de separador de destilação tipo dean Stark antes de refluir continuamente de um dia para o outro. Foi adicionado a esta solução ácido acético glacial (200 mL) e a solução foi aquecida para refluir durante 2 h adicionais. A mistura da reação foi resfriada para a temperatura ambiente e foi adicionado éter t-butilico (2,7 L) e água (2 L). A mistura foi separada e a fase orgânica lavada com uma solução de cloreto de sódio a 20% (2 L) . A solução foi evaporada, o residuo tratado com tolueno (2 L) e evaporada novamente para produzir éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (83,3% puro por HPLC, 273 g) como um óleo laranja escuro.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido ((S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico cru (273 g, 0,512 mol, 83% puro) em 2- metiltetrahidrofurano (1030 mL) foi adicionado 2N de hidróxido de sódio (308 mL, 616 mmol) e a mistura resultante agitada a entre 21 e 26°C por 20 min. A esta mistura foi adicionado 2N de hidróxido de sódio (265 mL, 530 mmol) e a mistura resultante agitada vigorosamente por 2,5 h. A mistura foi diluida com água (500 mL) e um éter t-butilico de metila (300 mL) foi mexido por 10 min. A camada aquosa foi acidificada com 2N de ácido cloridrico (60,0 mL, 120 mmol) (pH=3) e extraida com acetato de etila (300 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com éter t-butilico de metila(500 mL). A camada aquosa foi resfriada a 15°C antes de ser adicionada uma solução de ácido cloridrico (6N, 210 mL) ao longo de 20 min mantendo a temperatura de entre 15 e 19°C até que fosse obtido um pH de 2,6. A esta solução foi adicionado diclorometano (1000 mL) e a mistura foi separada. A fase aquosa foi extraida com diclorometano (300 mL) e a mistura foi separada. As camadas de diclorometano foram combinadas e lavadas com uma solução aquosa de cloreto de sódio a 20% (200 mL) . A solução foi evaporada e os residues colocados em suspensão em ácido fórmico (1272 mL). A mistura foi agitada lentamente até a solução ser obtida antes de ser adicionada água (1330 mL) e cristais semente (1 g) . A mistura resultante foi agitada por 2,5 h a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 5°C, filtrada e a massa lavada com água e seca sob vácuo para produzir ácido ((S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (111 g, 56,9%) como um sólido bege.

A uma mistura agitada de 3-aminopirazol (5,00 g, 60,2 mmol) dissolvida em N, N-dimetilformamida (75 mL) foi adicionado anidrido ftálico (8,91 g, 60,2 mmol). Após a adição ser completada, a mistura foi agitada a 125°C por 24 h. Quando resfriada a 25°C,foi adicionada água (100 mL) que resultou em precipitação. A suspensão branca foi resfriada (- 5°C) e agitada por 30m min. Em seguida filtração, lavagem com água, e secagem por sucção produziram 2-(lH-pirazol-3-il)- isoindol-1,3-diona (9,36 g, 73,0%) como um sólido branco: LR- ES-MS m/z calculado para C11H7N3O2 [M]* 213, observado [M+H] + 214.

A uma solução de ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-metanol (60,00 g, 454,0 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (63,67 g, 567,6 mmol) em acetato de etila (600 mL) a 15°C foi adicionado cloreto de 4- clorobenzenosulfonil (100,6 g, 476,7 mmol)e a soluçào turva resultante agitada por 2 h antes de ser aquecida a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 4 h antes de ser adicionada água fria (300 mL) e a mistura resultante agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluida com heptano (600 mL) e a camada orgânica foi separada e lavada com água (3 x 600 mL) . A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer um óleo amarelo que foi tratado com heptano (200 mL). A mistura foi concentrada para remover qualquer acetato de etila remanescente e foi adicionado heptano (500 mL) uma vez mais para induzir a cristalização. A suspensão branca grossa foi filtrada, lavada com heptano, e seca com sucção para fornecer (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil éster (129,93 g, 93,3%, 98,9% puro HPLC, 99,89% e.e) como um sólido branco.

Uma mistura de ácido 2-(lH-pirazol-3-il)isoindol- 1,3-diona (5,00 g, 23,5 mmol), 4-cloro-benzenosulfônico (S)~ 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil éster (8,00 g, 26,1 mmol), e sódio t-butóxido (2,78 g, 28,9 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) foi refluida (103°C) por 24 h. Quando resfriada a 25°C, foi adicionada água (55 mL) . A mistura se tornou turva e foi observada cristalização, Em seguida, foi adicionada água (50 mL) lentamente durante 30 min. Em seguida filtração, lavagem com água, e secagem por sucção forneceram 2-[l-((R)~ 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- il]isoindol-1,3-diona (5,69 g, 74,1%) como um sólido esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculado para C17HI7N3O4 [M]+ 327, observado [M+H]+ 328.

Uma suspensão de 2-[1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]isoindol-1,3-diona (5,00 g, 15,3 mmol) em éter t-butilico de metila (50 mL) e etanol (30 mL) foi resfriada com um banho de água gelada, e foi adicionado metilamina 33% em peso em etanol (20,0 mL, 161 mmol). Após 30 min, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente a agitada por 2 h. Foi adicionado heptano (50 mL) e a mistura foi resfriada (-20°C) por 30 min. Os sólidos resultantes foram removidos através de filtração e enxaguados com heptano. 0 filtrado foi parcialmente concentrado a um volume de ~ 50 mL. Os sólidos resultantes foram removidos através de filtração e enxaguados com éter t-butilico de metila e heptano. Depois de enxugada a concentração de filtrado, permaneceu um óleo amarelo que foi em seguida dissolvido em éter t-butilico de metila(15 mL) e resfriado (- 20°C) por 30 min. A adição de cristais semente e raspagem com uma espátula iniciou a cristalização do produto. Foi adicionado heptano (30 mL) e a suspensão foi resfriada (- 20°C) por 30 min. Em seguida a filtração, lavagem com heptano, e secagem por sucção forneceram 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (2,85 g, 94,6%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C9H15N3O2 [M]+ 197, observado [M+H]+ 198. Uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)- 2- [4- (2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (1,00 g, 3,09 mmol), 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (768 mg, 3,89 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (2,10 mL, 11,9 mmol) em acetato de etila (8 mL) foi resfriada com um banho de água gelada, e foi adicionado 50% em peso de anidrido ciclico de ácido 1-propanofosfônico em acetato de etila (6,95 mL, 11,7 mmol). Depois de 1 h, foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi aquecida para 25°C. A camada orgânica foi separada e lavada com IN de hidróxido de sódio (15 mL x 2), salmoura (15 mL) , e em seguida água (15 mL) . A concentração de camada orgânica forneceu 1,60 g de uma espuma amarelo pálido, que foi dissolvida em éter t-butilico de metila (5 mL) quando aquecido a 50°C. Heptano (5 mL) foi adicionado lentamente a solução morna que resultou em uma precipitação branca. A mistura foi resfriada para 25°C e foi adicionado heptano. Depois de resfriar com um banho de água gelada por 30 min, o sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com heptano: éter t-butilico de metila (2:1), e seco por sucção para produzir ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidr o-pirrol-1-i1]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida (1,42 g, 91,4%) como um sólido esbranquiçado:LR-ES_MS m/z calculado para C∑sHaxClNiOj [M]+ 502, observado [M+H]+ 503.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1—((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) - lH-pirazol-3-il]-amida (1,00 g, 1,99 mmol) em 2-propanol (4 mL) foi adicionado 2N de ácido cloridrico (4,00 mL, 8,00 mmol). A mistura foi agitada por 2 h a 25°C. Foi adicionada água (4 mL) e a mistura foi completamente extraida com éter t-butilico de metila (30 mL) . A camada orgânica foi separada e lavada com IN de hidróxido de sódio (20 mL) e em seguida salmoura (20 mL) . A concentração da camada orgânica forneceu uma espuma branca. A espuma foi cortada fora com uma espátula para produzir ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico [l-( (R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3- il]-amida (890 g, 96,7%) como um sólido esbranquiçado:LR- ES_MS m/z calculado para C22H27CIN4O5 [M]+ 462, observado [M+H]* 463.

EXEMPLO 67

(S)-2-[4- (2-CLORO-6-FLUORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL- L-IL]-3-CICLOHEXIL-N-[L-(2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-LH- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de 2-cloro-6-fluoro-fenol (2,92 g, 20,0 mmol) e etil-2-butionato (4,73 g, 38,90 mmol) em tertrahidrofurano (30 mL) foi adicionado lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,04 g, 20,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 4 h. Quando da conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo e o residuo foi diluido em éter dietilico e lavado primeiro com IN de ácido clorídrico aquoso, em seguida com solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (3,70 g, 71%) como um óleo sem cor: XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,14 - 1,30 (m, 3 H), 2,55 (s, 3 H) , 3, 94 - 4,25 (m, 2 H) , 4,81 (br. s., 1 H), 7,02 - 7,21 (m, 3 H).

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2-cloro-6-fluoro-fenóxi)-but-2-enóico (3,70 g, 14,34 mmol) dissolvido em tetracloreto de carbono (70 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado 27-bromosuccinimida (3,66 g, 17,20 mmol) e peróxido de benzoila (500 mg, 2,0 mmol). Depois de completada a adiçào a mistura foi agitada em refluxo por 8 h. Em seguida a mistura da reação foi colocada no refrigerador de um dia para o outro, a succinimida foi removida através de filtração e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-6- fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (2,95 g, 61%) como um óleo amarelo: 1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 4,16 (q, J= 7,0 Hz, 2 H) , 4,76 (s, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 7,09-7,31 (m, 3 H) .

A uma mistura agitada de cloridrato de éster etilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (2,14 g, 9,80 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 60°C por 8 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (1,0g, 9,80 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida para 80 °C momento em que éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (2,95, 8,80 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado lentamente. Depois de completada a adição a mistura da reação foi aquecida para 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada para 25° C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 80 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico de ácido(S)—2—[4—(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -3-ciclohexil-propiônico (800 mg, 24%) como um óleo amarelo: LR-ES_MS m/z calculado para C20H23CIFNO4 [M] + 395, observado [M+H]+ 396.

A uma mistura de (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenoxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (800 mg, 2,00 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada uma solução de 0,5N de hidróxido de litio (8,0 mL, 4,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi derramada dentro de água e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com IN de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir ácido (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -3-ciclohexil-propiônico (740 mg, 97%) como um sólido marrom claro: LR-ES_MS m/z calculado para CigH2iClFNO4 (M] + 381, observado [M+H]+ 382.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenoxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (154 mg, 0,40 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,38 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (53 mg, 0,38 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25° por 0,5 h seguida pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 75 mg, 0,48 mmol), benzotriatol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (424 mg, 0,96 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (129 mg, 1,9 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (85 mg, 41%) como um sólido branco: :H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,75 - 1,32 (m, 6 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,51 - 1,84 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,24 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J - 18,7 Hz, 1 H) 4,68 (s, I H) 4,91 (dd, J = 10,7, 5,0 Hz, 1 H) 4,96 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,36 - 7,53 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,81 (s, 1 H) . HR-ES-MS m/z calculado para C26H32CIFN4O4 [M+H]+ 519,2169, observado 519,2169.

EXEMPLO 68

(S)-2- [4- (2-CLORO-6-FLUORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL- L-IL] -3-CICLOHEXIL-N-(L-METIL-LH-PIRAZOL-3-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (preparada como no Exemplo 67, 125 mg, 0,33 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi tratada com 1-metil-lH- pirazol-3-ilamina (40 mg, 0,40 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris (dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (300 mg, 0,67 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (85 mg, 0,65 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenoxi)-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-(1- metil-lH-pirazol-3-il)-propionamida (68 mg, 45%): XH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0, 60 - 1,36 (m, 6 H) 1,42 - 1,91 (m, 7 H) 3,73 (s, 3 H) 4,25 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,62 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,90 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 1 H) 4,96 (s, 1 H) 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,38 - 7, 54 (m, 3 H) 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,74 (s, 1 H) . HR-ES-MS m/z calculado para C23H26C1FN4O3 [M+H]+ 483, 1569, observado 483, 1568.

EXEMPLO 69

ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 6-{(S)-2-[4-(2-CLORO-6-FLUORO- FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PYRROL-L-IL]-3-CICLOHEXIL- PROPIONILAMINO)-NICOTINICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenóxi)-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (preparada como no Exemplo 67, 206 mg, 0,54 mmol), em diclorometano (5 mL) foi tratada com éster metilico de ácido 6-amino-nicotinico (110 mg, 0,72 mmol), bromotripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (503 mg, 1,1 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (150 mg, 1,1 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir,éster metilico de ácido 6—{(S)— 2- [4-(2-cloro-6-fluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il ]-3-ciclohexil- propionilamino}-nicotinico (90 mg, 33%): NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77 - 1,36 (m, 6 H) 1,40 - 1,92 (m, 7 H) 3,86 (s, 3 H) 4,29 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, I H) 5,00 (s, 1 H) 5,01 - 5,10 (m, 1 H) 7,30 - 7,61 (m, 3 H) 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 8,29 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H) 8,87 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 11,32 (s, 1 H). HR-ES- MS m/z calculado para C26H27CIFN3O5 [M+H]+ 516, 1696, observado 516,1696.

EXEMPLO 70

ACIDO 6-{ (S)-2-[4-(2-CLORO-6-FLUORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-

DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -3-CICLOHEXIL- PROPIONILAMINO}-NICOTINICO

A uma mistura agitada magneticamente de éster metilico de ácido 6-{(S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propionilamino}- nicotinico (preparada como no Exemplo 69, 80 mg, 0,16 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 mL) foi adicionada uma solução de 0,5N de hidróxido de litio (1,0 mL, 0,5 mmol). Depois de terminar a adição a mistura foi agitada a 25° por 4 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com ácido cloridrico aquoso IN, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. 0 produto cru obtido foi recristalizado a partir do acetato de etila para produzir, ácido 6-{(S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propionilamino}- nicotinico (10 mg, 13%) como um sólido branco: NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,73 - 1,42 (m, 6 H) 1,41 - 1,90 (m, 7 H) 4,28 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,99 (s, 1 H) 5,01 - 5,10 (m, 1 H) 7,31 - 7,57 (m, 3 H) 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 8,25 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H) 8,84 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 11,26 (s, I H) 13,18 (br. s., 1 H). HR-ES-MS m/z calculado para C25H25CIFN3O5 [M+H]+ 502,1540, observado 502,1537.

EXEMPLO 71

CLORIDRATO DE (S)-2-[4-(2-CLORO-6-FLUORO-FENOXI)-2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -3-CICLOHEXIL-N-PIRAZIN-2-IL-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (preparada como no Exemplo 67, 200 mg, 0,52 mmol), em diclorometano (5 mL) foi tratada com pirazin-2-ilamina (65 mg, 0,68 mmol), bromotripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (503 mg, 1,1 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (110 mg, 0,85 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir um material ceroso. Este material foi dissolvido em diclorometano (2mL). A solução limpa foi tratada com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 4 mL) e os solventes foram evaporados. O resíduo foi triturado com éter dietilico e filtrado para produzir cloridrato de (S)-2-[4-(2-cloro-6-fluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-pirazin-2-il- propionamida (28 mg, 33%) como um sólido laranja: XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,77 - 1,37 (m, 6 H) 1,43 - 1,95 (m, 7 H) 4,29 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 5,00 (s, 1 H) 5,02 - 5,12 (m, 1 H) 7,36 - 7,57 (m, 3 H) 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) 8,40 - 8,47 (m, 1 H) 9,27 (d, J= 1,2 Hz, 1 H) 11,20 {s, 1 H). HR-ES-MS m/z calculado para C23H24CIFN4O5 459, 1594, observado 459, 1593[M+H] +.

EXEMPLO 72

(S) -2- [4- (3-CLORO-2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL] -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de 3-cloro-2,6-difluoro-fenol (4,60 g, 28,0 mmol) e etil-2-butionato (6,30 g, 56,0 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,30 g, 28,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 4 h. Quando da conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo e o residue foi diluido em éter dietilico e lavado com IN de ácido cloridrico aquoso, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (6,44 g, 84%) como um óleo sem cor: ^-NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3 H) , 2,54 (s, 3 H) , 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,90 (s, 1 H), 6,98 (td, J = 9,2, 2,1 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,33 (m, 1 H).

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenóxi)-but-2-enóico (6,00 g, 21,7 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (70 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromosuccinimida (7,70 g, 43,5 mmol) e peróxido de benzoila (1,05 g, 3,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 8 h. Em seguida a mistura da reação foi colocada no refrigerador de um dia para o outro, a succinimida foi removida através de filtração e o solvente foi removido em vácuo. 0 produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-cloro-2,6- difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (4,40 g, 58%) como um óleo amarelo: XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2 H) , 4,74 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 7,01 (td, J =9,2, 2,1 Hz, 1H) , 7,27- 7,37 (m, 1 H) .

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (2,60 g, 11,60 mmol) dissolvida em acetonitrila (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado trietilamina (1,3 g, 12,70 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (1,3g, 12,7 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida para 80 °C momento em que éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-cloro-2,6-diluoro-fenoxi)-but-2-enóico (4,10, 11,60 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado lentamente. Depois de completada a adição a mistura da reação foi aquecida para 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada para 25° C, filtrada e concentrada. O residue foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 80 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico de ácido(S)-2-[4-(3-cloro-2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propiônico como um óleo amareloU,33 g, 28%) : ∑H-NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,71 - 1,33 (m, 7 H), 1,47 - 1,91 (m, 6 H) , 3,65 (s, 3 H), 4,28 (br. s., 2 H), 4,74 (dd, J - 10,7, 4,4 Hz, 1 H) , 5,28 (br. s., 1 H), 7,39 - 7,54 (m, 1 H), 7,57 - 7,82 (m, 1 H).

A uma mistura agitada magneticamente de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propiônico (1,33 g, 3,22 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução de 0,5N de hidróxido de litio (15,0 mL, 7,5 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi derramada dentro de água e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi tornada acídica com IN de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir ácido (S)—2— [4 - (3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il ]-3-ciclohexil-propiônico (1,30 g, 99%) como um óleo amarelo: %): XH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,75 - 1,28 (m, 7 H), 1,53 - 1,82 (m, 6 H), 4,11 - 4,46 (m, 2 H), 4,64 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 7,38 - 7,52 (m, 1 H), 7,61 — 7,73 (m, 1 H), 12,55 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2,6- difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (143 mg, 0,36 mmol) em N,AT-dimetilformamida (3 mL) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 70 mg, 0,45 mπiol), benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (350 mg, 0,79 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (103 mg, 0.80 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-difluoro- fenoxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1- (2- hidroxi-2-meti1-propi1)-lH-pirazol-3-i1]-propionamida (65 mg, 34%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C26H31CIF2N4O4 [M+H]+ 537,2075, observado 537,2075; ∑H NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,79 - 1,31 (m, 6 H) 1,05 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,52 - 1,85 (m, 7 H) 3,89 (s, 2 H) 4,29 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,90 (dd, J = 10,7, 5,0 Hz, 1 H) 5,24 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,45 (td, J= 9,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) 7,67 (td, J= 8,7, 5,3 Hz, 1 H) 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 73

ÉSTER METÍLICO DE ÁCIDO 6-{ (S) -2-[4-(3-CLORO-2,6-DIFLUORO- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -3-CICLOHEXIL- PROPIONILAMINO)-NICOTINICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2,6- dif luoro-fenóxi ) - 2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il ] -3-ciclohexil- propiônico (preparada como no Exemplo 72, 510 mg, 1,28 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com éster metilico de ácido 6-amino-nicotinico (252 mg, 1,67 mmol), bromotripirrolidinofosfônio hexafluorofosfato (1,20 g, 2,57 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (438 mg, 2,52 mmol). A mistura da reação foi agitada por 5 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico de ácido 6-{(S)- 2 - [ 4 - (3-clorO-2, 6-dif luoro-f enoxi ) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- l-il ]-3-ciclohexil-propionilamino}-nicotinico (160 mg, 24%) como um sólido caramelo: HR-ES-MS m/z calculado para C26H26CIFN2O5 [M+H]+ 534,1606, observado 534,1606 JH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,73 - 1,36 (m, 6 H) 1,37 - 1,93 (m, 7 H) 3,86 (s, 3 H) 4,33 (d, J = 18,5 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 18,5 Hz, 1 H) 5,04 (dd, J= 11,3, 5,0 Hz, 1 H) 5,27 (s, 1 H) 7,45 (td, J = 9,5, 2,1 Hz, 1 H) 7,68 (ddd, J = 9,5, 8,1, 5,6 Hz, 1 H) 8,13 - 8,19 (m, 1 H) 8,29 (dd, J= 8,8, 2,4 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J= 2,4, 0,8 Hz, 1 H) 11,32 (s, 1 H).

EXEMPLO 74

ÁCIDO 6-{ (S) -2-[4-(3-CLORO-2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -3-CICLOHEXIL-PROPIONILAMINO} –NICOTÍNICO

A uma mistura agitada magneticamente de éster metilico de ácido 6-{(S)-2-[4-(3-cloro-2,6-difluoro-fenóxi)- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il ] -3-ciclohexil-propionilamino}- nicotinico (preparada como no Exemplo 72, 150 mg, 0,28 mmol) em tetrahidrofurano (3,0 mL) foi adicionada uma solução de 0, 5N de hidróxido de litio (2,0 mL, 1,0 mmol). Depois de terminar a adição a mistura foi agitada a 25° por 4 h. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com IN de ácido cloridrico aquoso, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. 0 produto cru obtido foi recristalizado e triturado a partir do acetato de etila para produzir, ácido 6-{(S)-2-[4-(3-cloro- 2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propionilaminoj-nicotinico (30 mg, 21%) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C25H24CIFN2O5 [M+H]+ 520,1446, observado 520,1446; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,61 - 1,38 (m, 5 H) 1,44 - 1,87 (m, 8 H) 4,33 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, 18,7 Hz, I H) 4,91 - 5,14 (m, 1 H) 5,27 (s, 1 H) 7,16 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 - 7,82 (m, 1 H) 7,87 - 8,49 (m, 2 H) 8,84 (s, 1 H) 11,27 (s, 1 H) 13,16 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 75

CLORIDRATO DE (S)-2 - [4-(3-CLORO-2,6-DIFLUORO-FENOXI)-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -3-CICLOHEXIL-N- (1-METIL-1H-PIRAZOL- 3-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2,6- dif luoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (preparada como no Exemplo 72, 160 mg, 0,40 mmol), em N, N-dimetilf ormamida (3 mL) foi tratada com 1-metil-lH- pirazol-3-ilamina (50 mg, 0,51 mmol), benzotriazol-1-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (450 mg, 1,01 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (130 mg, 1,01 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir cloridrato de (S)-2-[4-(3-cloro- 2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-proprionamida como um material ceroso. Este material foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 4 mL). Os solventes foram evaporados e o residuo foi triturado com éter dietilico. A mistura resultante foi filtrada para produzir cloridrato de (S)—2—[4— (3-cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- 3-ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-proprionamida (75 mg, 36%) como um sólido caramelo: LR-ES-MS m/z calculado para C23H25CIF2N4O3 478, observado 479[M+H]+; XH NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,65 - 1, 30 (m, 6 H) 1,42 - 1,83 (m, 7 H) 3,71 (s, 3 H) 4,27 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,61 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,87 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, I H) 5,22 (s, 1 H) 6,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,43 (td, J = 9,0, 1,7 Hz, 1 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, I H) 7,66 (td, J = 9,0, 5,4 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 76

CLORIDRATO DE (S)-2-[4-(3-CLORO-2,6-DIFLUORO-FENOXI)-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL]-3-CICLOHEXIL-N-(1-((R)-2,3- DIHIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2,6- difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexi1- propiônico (preparada como no Exemplo 72, 185 mg, 0,46 mmol), em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloreto oxalil (0,35 mL, 2M em diclorometano), e Δ7,N-dimetilf ormamida (1 pastilha). Foi observada efervescência. A mistura da reação foi agitada por 2 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (5 mL) e tratada com (R)-3-(3-amino-pirazol-l-il)-propano-1,2-diol (como preparado no Exemplo 38, 87 mg, 0,55 mmol), e trietilamina (102 mg, 1,00 mmol). A mistura da reação foi agitada a 25°C, em nitrogênio por 18 h. A mistura da reação foi diluida com diclorometano, lavada com água, 2N de ácido cloridrico aquoso, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 50% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-2-[4-(3- cloro-2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3- il]propionamida como um sólido macio. Este sólido foi dissolvido em diclorometano (4mL) e tratado com cloreto de hidrogénio 1M em éter dietilico (4 mL) . Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietilico e filtrado para produzir cloridrato de (S)-2-[4 -(2-cloro-6- fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N- [ 1- ( (R) -2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]propionamida (20 mg, 8%) como um sólido: LR-ES-MS m/z calculado para C25H29CIF2N4O5 [M] + 538,18, observado [M+H]+ 539,1; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,58 - 1,41 (m, 6 H) 1,38 - 1,89 (m, 7 H) 3,18 - 3,41 (m, 2 H) 3,80 - 3,92 (m, 2 H) 4,09 (dd, J = 13,9, 3,9 Hz, 1 H) 4,29 (d, <7 = 18,7 Hz, 1 H) 4,64 (d, J= 18,7 Hz, 1 H) 4,82 - 4,96 (m, 1 H) 5,24 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,40 - 7,50 (m, 1 H) 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,60 - 7,74 (m, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 77

CLORIDRATO [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]- AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2,3-DICLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura agitada de 2,3-dicLoro-fenol (10,0 g, 61,3 mmol) e etil-2-butionato (13,70 g, 123,0 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionado lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (9,30 g, 61,3 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 4 h. Quando da conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo e o residuo foi retomado em éter dietilico e lavado com IN de ácido cloridrico aquoso, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2, 3-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (10,5 g, 63%) como um óleo sem cor: 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 2,46 (s, 3 H) , 4,01 (q, J = 7,0 Hz, 2 H) , 4,61 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, I H), 7,48 (t, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, I H).

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (10,5 g, 38,10. mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (70 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromosuccinimida (9,50 g, 53,40 mmol) e peroxide de benzoila (75% de pureza por peso, 1,50 g, 4,64 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 8 h. Em seguida a mistura da reação foi colocada no refrigerador de um dia para o outro, a succinimida foi removida através de filtração e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etílico de ácido 4-bromo- 3-(2,3-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (12,80 g, 94%) como um óleo amarelo: XH-NMR (300 MHz, DMSO-dfi) δ ppm 1,15 (t, J = 6, 9 Hz, 3 H), 4,07 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 4,78 (s, 1 H), 4,81 (s, 2 H), 7,32 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H) , 7,50 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J= 8,2, 1,4 Hz, I H) .

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico (L)-leucina (3,70 g, 20,20 mmol) dissolvida em acetonitrila (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado trietilamina (2,5 g, 24,50 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (2,5 g, 24,50 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida para 80 °C momento em que éster etílico de ácido 4-bromo-3-(2,3- dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (6,00 g, 17,0 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado lentamente. Depois de completada a adição a mistura da reação foi aquecida para 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada para 25° C, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de sódio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 50% acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico de ácido(S)-2-[4- (2,3-dicloro-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (1,23 g, 20%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C17H19C12NO4 [M]+ 371, observado 372.

A uma mistura agitada magneticamente de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (1,23 g, 3,30 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução de 0,5N de hidróxido de litio (20,0 mL, 10,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi derramada dentro de água e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com IN de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro- f enóxi )-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-l-pentanóico (1,24 g, 99%) como um sólido amarelo: LRMS ES m/z calculado para CigHnClsNO^ [M)+ 357, observado 358.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)- 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-l-pentanóico (130 mg, 0,36 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1- (3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 80 mg, 0,51 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (340 mg, 0,76 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (120 mg, 0.93 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro- fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [ 1- (2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida como urn material macio. Este material foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com IM de cloreto de hidrogênio em éter dietilico (4 mL). Os solventes foram evaporados e o residue foi triturado com éter dietilico. 0 sólido foi filtrado para produzir cloridrato [1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2,3- dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (60 mg, 31%); HR-ES-MS m/z calculado para C23H28CI2N4O4 [M+H]* 495,1561, observado 495,1564; XH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) 1,04 (s, 3 H) 1,06 (s, 3 H) 1,35 - 1,65 (m, 2 H) 1,67 - 1,86 (m, 1 H) 3,89 (s, 2 H) 4,22 (d, J = 18,5 Hz, 1 H) 4,63 (d, <J = 18,5 Hz, 1 H) 4,86 - 4,91 (m, 1 H) 4,92 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,44 - 7,59 (m, 3 H) 7,64 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1 H) 10,82 (s, 1 H).

EXEMPLO 78

CLORIDRATO [1-METIL-LH-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4- (2,3-DICLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

Uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi) - 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 77, 120 mg, 0,34 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi tratada com l-metil-lH-pirazol-3- ilamina (50 mg, 0,51 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (303 mg, 0,68 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (110 mg, 0,85 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 70% acetato de etila/hexanos) para produzir, de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [ 1- metil-lH-pirazol-3-il)-amida como um material ceroso. Este material foi dissolvido em éter dietilico (4 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 2 mL) . Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietilico. A mistura resultante foi filtrada para produzir cloridrato de [l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido (S)-2- [4 - (2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- meti1-pentanóico (58 mg, 36%) como um sólido laranja: HR-ES- MS m/z calculado para C20H22CI2N4O3 [M+H]+ 459,0961, observado 459,0961; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,31 - 1,64 (m, 2 H) 1,64 - 1,82 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,59 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) 4,82 - 4,89 (m, 1 H) 4,90 (s, 1 H) 6,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,40 - 7,57 (m, 3 H) 7,62 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H) 10,73 (s, 1 H).

EXEMPLO 79

ÁCIDO (S) -2- [4-(2,3-DICLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL- L-IL]-4-METIL-PENTANÓICO [1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4- METIL)-LH-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA

Uma solução de ácido 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no Exemplo 5, 12,0 g, 106 mmol), em N,A7-dimetilformamida (150 mL) foi tratada com éster (S)2-2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il-metil de ácido tolueno-4-sulfônico (25,5 g, 89 mmol), e carbonato de potássio (24,5 g, 178 mmol). A mistura da reação foi agitada por 6 h a 90°, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada duas vezes com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir cloridrato de ((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-3-nitro-lH-pirazol (14,5 g, 72%) como um óleo amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C9HI3N3O4 [M]+227, observado [M + H]+ 228; rH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,35 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H) , 3,77 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1 H) , 4,27 (dd, J = 14,0, 6,6 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 14,0, 3,6 Hz, 1 H) , 4,45 - 4,59 (m, 1 H) , 6,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1 H). 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-3- nitro-lH-pirazol (14,5 g) foi diluído em 60 mL de etanol e foi adicionado 10% de paládio em carbono (1,4 g) . A mistura foi hidrogenada em um aparelho Parr a 344,7 kPa por 16 h. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido para produzir o produto 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-3- nitro-lH-pirazol-3-ilamina (12,4 g, 98%) como um óleo sem cor, LR-ES-MS m/z calculado para C9H15N3O2 [M]* 197 observado [M+H]+ 198; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 3,70 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1 H) , 3,85 - 4,02 (m, 3 H), 4,28 (quin, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,56 (s, 2 H) , 5,36 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,30 (d, J= 2,1 Hz, 1 H).

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)- 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-l-pentanóico (preparada como no Exemplo 77, 192 mg, 0,54 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi tratada com l-((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (127 mg, 0,65 πuπol), benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (486 mg, 1,1 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (142 mg, 1,1 mmol). A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]- amida (165 mg, 57%) : HR-ES-MS m/z calculado para C25H30CI2N4O5 [M+H]+ 537,1666, observado 537,1668; TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1, 36 - 1, 66 (m, 2 H) , 1,68 - 1,84 (m, 1 H), 3,73 (dd, J= 8,5, 6,0 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, J = 5 10 15 20 25 8,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,05 - 4,15 (m, 2 H), 4,23 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,42 (m, 1 H), 4,62 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,84 - 4,91 (m, 1 H), 4,92 (s, 1 H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J » 2,1 Hz, I H), 7,64 (m, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H) , 10,82 (s, I H) .

EXEMPLO 80

CLORIDRATO [1-((R)-2,2-DIMETIL-[1,3]DIOXOLAN-4-METIL)-LH- PIRAZOL-3-IL) -AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2,3-DICLORO-FENOXI)-2- OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenoxi)- 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico 1-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida (preparada com no Exemplo 79, 145 mg, 0,27 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratada com 2N de ácido cloridrico aquoso (10 mL) . A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para produzir, ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro- fenoxi) -2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il] -4-metil-pentanóico [1- ( (R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida (65 mg, 34%) como um material macio. Este material foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com 1M de cloreto de hidrogênio em éter dietílico (2 mL) . Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietílico. A 5 10 15 20 25 mistura foi filtrada para produzir cloridrato [1—((R)~2,3— dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-i1]-amida de ácido (S)-2-[4- (2, 3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico {85 mg, 59%) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C22H26C12N4O5 [M]+ 497,1353, observado [M+HJ* 497, 1355; NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,35 - 1,66 (m, 2 H) , 1,67 - 1,86 (m, 1 H), 3,19 - 3,38 (m, 2 H), 3,70 - 3, 93 (m, 2 H) , 4,09 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1 H), 4,16-4,32 (br. s., 2 H) , 4,23 (m, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,82 - 4,91 (m, 1 H), 4,92 (s, 1 H) , 6,41 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) , 7,42 - 7, 59 (m, 3 H) , 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 81

CLORIDRATO [1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]- AMIDA DE ÁCIDO (S) -2-[4-(2-ETOXI-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-L-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura agitada de 2-etoxi-fenol (10,3 g, 74,5 mmol) e etil-2-butionato (16,80 g, 149,0 mmol) em tetrahidrofurano (60 mL) foi adicionado lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (16,80 g, 149,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 4 h. Quando da conclusão da reação o tetrahidrofurano foi removido em vácuo e o residue foi retomado em éter dietilico e lavado com IN de ácido cloridrico aquoso, solução aquosa de hidróxido de sódio a 10%, solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de magnésio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2-etoxi-fenoxi)-but-2-enóico (8,57 g, 46%) como um óleo sem cor: XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,95 - 4,19 (m, 4 H), 4,83 (s, 1 H) , 6, 88 - 7,08 (m, 3 H), 7,09 - 7,24 (m, 1 H). 5 10 15 20 25 30

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2-etoxi-fenoxi)-but-2-enóico (8,57 g, 34,3 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (70 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado W-bromosuccinimida (9,10 g, 51,10 mmol) e peróxido de benzoila (75%, 1,65 g, 5,10 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada em refluxo por 8 h. Em seguida a mistura da reação foi colocada no refrigerador de um dia para o outro, a succinimida foi removida através de filtração e o solvente foi removido em vácuo. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 0% a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)4- bromo-3-(2-etoxi-fenoxi)-but-2-enóico (8,0 g, 71%) como um óleo amarelo: XH-NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,24 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,39 (t, J - 6,9 Hz, 3 H) , 3, 94 - 4,23 (m, 4 H) , 4,73 (s, 2 H), 4,90 (s, 1 H) , 6,85 - 7,12 (m, 3 H) , 7,14 - 7,25 (m, 1 H).

A uma mistura agitada de cloridrato de éster metilico (L)-leucina (2,70 g, 14,60 mmol) dissolvida em acetonitrila (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado trietilamina (1,6 g, 16,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (1,6 g, 16,0 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida para 85 °C momento em que éster etilico de ácido (E)4-bromo-3-(2- etoxi-fenoxi)-but-2-enóico (4,00 g, 12,2 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado lentamente. Depois de completada a adição a mistura da reação foi aquecida para 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada para 25° C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de sódio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 120 g; 10% a 70% acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico de ácido (S)-2- [ 4- (2-etoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (1,40 g, 33%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C19H2SNO5 [M]+ 347, observado [M+H]+ 348. 5 10 15 20 25 30

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (1,40 g, 4,0 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionada 0,5N de solução de hidróxido de litio (23,0 mL, 11,5 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi derramada dentro de água e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com IN de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenóxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (1,20 g, 97%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CÍ8H23NO5 [M] * 333, observado [M+H]+ 334. 5 10 15 20 25 30

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (130 mg, 0,4 mmol) em N, N-dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1— (3 — amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 75 mg, 0,46 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (353 mg, 0,8 mmol) e N,W-diisopropiletilamina (103 mg, 0,8 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 30% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-etoxi- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1- (2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-i1]-amida como um material macio. Este material foi dissolvido em éter dietilico (4 mL) e tratado com de cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 4 mL). Os solventes foram evaporados e o residuo foi triturado com éter dietilico. O sólido foi filtrado para produzir cloridrato [1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido ((S)-2-[4-(2-etoxi- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (45 5 JO 15 20 25 mg, 23%) : HR-ES-MS m/z calculado para CasHs-tNiOs [M+H]+ 471,2602, observado 471,2603; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,04 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H) , 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,32 - 1,64 (m, 2 H) , 1,64 - 1,82 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,00 - 4,13 (m, 3 H) , 4,35 - 4,62 (m, 2 H) , 4,74 (s, I H) , 4,89 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,99 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,15 - 7,22 (m, 1 H) , 7,22 - 7,32 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 82

CLORIDRATO (1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4- (2-ETOXI-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

Uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 81, 120 mg, 0,36 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi tratada com l-metil-lH-pirazol-3- ilamina (42 mg, 0,43 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (320 mg, 0,72 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (100 mg, 0,80 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash

RediSep da Teledyne Isco 12 g; 20% a 70% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-etoxi- fenoxi) -2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il ] -4-metil-pentanóico (1- metil-lH-pirazol-3-il)-amida como urn material ceroso. Este material foi dissolvido em éter dietilico (4 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (IM, 2 mL) . Os solventes foram evaporados e o residue foi triturado com éter dietilico. 0 mistura resultante foi filtrada para produzir cloridrato (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida de ácido ((S)-2- [4- (2-etoxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (30 mg, 19%) como um sólido marrom: HR-ES-MS m/z calculado para C22H28N4O4 [M+H]+ 435,2003, observado 435,2002; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3 H) 1,30 - 1,61 (m, 2 H) 1, 62 - 1,82 (m, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,94 - 4,13 (m, 3 H) 4,48 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) 4,72 (s, 1 H) 4,86 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1 H) 6,37 (d, J= 1,2 Hz, 1 H) 6,97 (t, J= 1,4 Hz, 1 H) 7,17 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 2 H) 7,52 (s, 1 H) 10, 68 (s, 1 H) .

EXEMPLO 83

ÁCIDO (S) -2- [4- (2-ETOXY-FENOXY) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L- IL] -4-METIL-PENTANÓICO [1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [L,3]DIOXOLAN-4- IL-METIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-met il-pentanóico (preparada como no Exemplo 81, 160 mg, 0,48 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 115 mg, 0,57 mmol), benzotriazol-l-il- 5 oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (442 mg, 1,0 mmol) e N, W-diisopropileti lamina (150 mg, 1,2 mmol). A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma 10 solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 20% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-etoxi- 15 fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]- amida (110 mg, 45%) como um sólido caramelo: HR-ES-MS m/z calculado para C27H36N4O6 [M+H]+ 513,2708, observado 513,2707; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) 0,92 20 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,21 - 1,33 (m, 3 H) 1,24 (s, 3 H) 1,30 (s, 3 H) 1,33 - 1,47 (m, 1 H) 1,47 - 1,63 (m, 1 H) 1,66 - 1,83 (m, 1 H) 3,73 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1 H) 3,93 - 4,15 (m, 6 H) 4,29 - 4,39 (m, 1 H) 4,51 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,74 (s, 1 H) 4,89 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 25 H) 6,99 (td, J= 7,5, 1,2 Hz, 1 H) 7,16 - 7,22 (m, 1 H) 7,22 - 7,36 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,77 (s, 1 H) .

EXEMPLO 84

CLORIDRATO [1- ( (R) -2,3-DIHIDROXI-PROPIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]- AMIDA ÁCIDO (S)-2- [4-(2-ETOXI-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO- 30 PIRROL-L-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,2- dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida {preparada como no Exemplo 83, 95 mg, 0,19 mmol), em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratada com 2N de ácido cloridrico aquoso (10 mL) . A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°. A mistura da reação foi diluída acetato de etila, lavada com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para produzir ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1-((R)-2,3- dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida como um material macio . Este material foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 2 mL). Os solventes foram evaporados e o resíduo foi triturado com éter dietilico. A mistura foi filtrada para produzir cloridrato [1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanóico (51 mg, 61%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C24H32N4O6 [M+H] + 473,2395, observado 473,2395; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) 1,24 (t, J= 6,9 Hz, 3 H) 1,40 (br. s., 1 H) 1,46 - 1,62 (m, 1 H) 1,64 - 1,80 (m, 1 H) 3,17 - 3,40 (m, 2 H) 3,69 - 3,79 (m, 1 H) 5 10 15 20 25 3,79 - 3,90 (m, 1 H) 3,98 - 4,11 (m, 4 H) 4,49 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,72 (s, 1 H) 4,86 (dd, J = I LO, 4,7 Hz, 1 H) 6,38 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 6,97 (t, J = 7,1 Hz, 1 H) 7,13 - 7,20 (m, 1 H) 7,21 - 7,33 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 85

CLORIDRATO [1-(2-HIDROXI-ETIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA ÁCIDO (S) -2- [4- (2-ETOXI-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -4- METIL-PENTANÓICO

Uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-l-pentanóico (preparado como no Exemplo 81, 170 mg, 0,5 mmol) em N,N~dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-[2-(t-butil-dimetil- silaniloxi)etil]-lH-pirazol-3-ilamina (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 67, 150 mg, 0,62 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (470 mg, 1,06 mmol) e W,W-diisopropiletilamina (150 mg, 1,2 mmol) . A mistura da reaçào foi agitada de um dia para o outro a 25° em nitrogênio. A mistura da reaçào foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma soluçào de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 0% a 60% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-2-[4-(2-etoxi- fenoxi )-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-l-pentanóico {1-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)etil]-lH-pirazol-3-il}- amida como um material amorfo laranja (120 mg, 42%). Este material (120 mg, 0,21 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e tratado com ácido clorídrico concentrado (10 pastilhas) . A mistura foi agitada de um dia para o outro e evaporada. 0 residue foi diluido com acetato de etila, lavado com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para produzir ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico [1-(2-hidroxi-etil)- lH-pirazol-3-il]-amida como um material macio . Este material foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 2 mL) . Os solventes foram evaporados e o residue foi triturado com éter dietilico. A mistura foi filtrada para produzir cloridrato [1-(2-hidroxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)—2-[4- (2-etoxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (60 mg, 25% duas etapas) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C23H3oN405 [M+H]+ 443,2289, observado 443,2289; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) 1,26 (t, J = 6,6 Hz, 3 H) 1,33 - 1,48 (m, 1 H) 1, 48 - 1,63 (m, 1 H) 1,65 - 1,81 (m, 1 H) 3,68 (t, J = 5,0 Hz, 2 H) 3,92 - 4,16 (m, 5 H) 4,51 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,74 (s, 1 H) 4,88 (dd, J= 10,3, 4,2 Hz, 1 H) 6,39 (s, 1 H) 6,99 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,12 - 7,32 (m, 3 H) 7,56 (s, 1 H) 10,74 (s, 1 H) .

EXEMPLO 86

(S) -3-CICLOPENTIL-2- [4- (2,6-DI FLUORO-FENOX I) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -N- [L- (2-HIDROXY-2-METIL-PROPIL) -LH- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclopentil-propriônico (preparado como no Exemplo 1, 3,90 g, 18,80 mmol) dissolvida em acetonitrila (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado trietilamina (3,0 g, 29,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada para 25°C e tratada com trietilamina (3,0 g, 29,0 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida para 85 °C momento em que éster etilico de ácido (E)4-bromo-3-(2,6-difluoro- fenoxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 36, 5,0 g, 15,7 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado lentamente. Depois de completada a adição a mistura da reação foi aquecida para 100°C e agitada de um dia para o outro. A mistura da reação foi resfriada para 25° C, filtrada e concentrada. O residue foi diluido com acetato de etila e lavado com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seco sobre sulfato de sódio. O produto cru obtido foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 80 g; 10% a 60% acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-difluoro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (0,60 g, 11%) como um óleo amarelo: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,21 (m, 2 H), 1,35 - 1,98 (m, 9 H) , 3,66 (s, 3 H) , 4,29 (s, 2 H), 4,66 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H) , 5,07 (s, 1 H), 7,28- 7,55 (m, 3 H). A uma mistura agitada de produzir éster metilico de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[ 4 — (2, 6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (600 mg, 1,64 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi adicionada 0,5N de solução de hidróxido de litio (8,0 mL, 4,0 mmol). Depois de completada a adição a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura da reação foi derramada dentro de água e éter dietilico e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi tornada acidica com IN de ácido cloridrico aquoso e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para produzir, ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-difluoro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (580 mg, 99%) como um sólido amarelo: NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,20 (m, 2 H), 1,35 - 2,03 (m, 9 H) , 4,27 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,28 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,56 (dd, J= 10,9, 4.2 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 7,28 - 7,52 (m, 3 H), 12,91 (br. s., 1 H) .

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6- difluoro-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (109 mg, 0,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 62 mg, 0,40 mmol), benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (354 mg, 0,8 mmol) e N, W-diisopropiletilamina (103 mg, 0,8 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 10% a 80% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4- (2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1- (2- hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-i1]-propionamida (52 mg, 34%) : HR-ES-MS m/z calculado para C25H30F2N.1O4 [M+H]+ 489,2308, observado 489,2308; TH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,09 - 1,98 (m, 11 H) 3,89 (s, 2 H) 4,30 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,61 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,68 (s, 1 H) 4,82 (dd, J = 10,1, 4,4 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,26 - 7,50 (m, 3 H) 7,54 (d, J = 2,1 Hz, I H) 10,82 (s, I H) .

EXEMPLO 87

(S) -3-CICLOPENTIL-2-[4- (2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -N- [L- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4- IL-METIL) -LH-PIRAZOL-3-IL] –PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6- di fluoro-fenóxi)-2-0x0-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (preparada como no Exemplo 86, 154 mg, 0,44 mmol) em N,N- dimetilformamida (6 mL) foi tratada com 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 110 mg, 0,56 mmol), benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (380 mg, 0,86 mmol) e W,N-diisopropiletilamina (150 mg, 1,2 mmol). A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 15% a 90% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-3-ciclopentil-2-(4-(2,6- difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1- ( (R) - 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il ] - propionamida (140 mg, 60%) como um sólido amarelo pálido: HR- ES-MS m/z calculado para C27H32F2N4O5 [M+H]* 531,2414, observado 531,2414; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 1,19 (m, 2 H) 1,25 (s, 3 H) 1,30 (s, 3 H) 1,38 - 1,96 (m, 9 H) 3,73 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1 H) 3,94 - 4,20 (m, 3 H) 4,30 (d, J « 18,4 Hz, 1 H) 4,33 - 4,42 (m, 1 H) 4,63 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) 4,82 (dd, J = 10,1, 4,7 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,44 (d, J = 1,5 Hz, 1 H) 7,26 - 7,54 (m, 3 H) 7,60 (s, 1 H) 10,82 (s, 1 H) .

EXEMPLO 88

(S) -3-CICLOPENTIL-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -N- [L- ( (R) -2,3-DIHIDROXI-PROPIL) -LH- PIRAZOL-3-IL] –PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N- [ 1- ( (R) — 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il] - propionamida (preparada como no Exemplo 87, 120 mg, 0,22 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi tratada com 2N de ácido cloridrico aquoso (10 mL) . A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°. A mistura da reação foi ajustada para neutra e diluida com acetato de etila, lavada com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para produzir (S)-3- ciclopentil-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -N-[1-((R)-2,3-dihidroxi-propil)-lH-pirazol-3- i1]-propionamida (70 mg, 63%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES-MS m/z calculado para C24H28F2N4O5 [M+H]* 491,2101, observado 491,2102; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,08 (br. s., 1 H) 1,28 (br. s., 1 H) 1,36 - 1,95 (m, 9 H) 3,19 - 3,30 (m, 2 H) 3,64 - 3,80 (m, 1 H) 3,80 - 3,91 (m, 1 H) 4,07 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz, 1 H) 4,28 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,61 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,69 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) 4,79 (dd, J = 10,3, 4,8 Hz, 1 H) 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) 5,01 (s, 1 H) 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,22 - 7,48 (m, 3 H) 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 89

(S) -3-CICLOPENTIL-2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-L-IL] -N- [L- (2-DIHIDROXI-ETIL) -LH-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6- dif luoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (preparado como no Exemplo 86, 288 mg, 0,82 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-[2-(t-butil- dimetil-silaniloxi)etil]-lH-pirazol-3-ilamina (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 67, 237 mg, 0,98 mmol), benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (884 mg, 2,0 mmol) e AZ,N-diisopropiletilamina (260 mg, 2,0 mmol). A mistura da reação foi agitada de um dia para o outro a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 10% a 45% acetato de etila/hexanos) para produzir, ácido (S)-3-ciclopentil-2-[4- (2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico {1-[2-(t-butil-dimetil-silaniloxi)etil]-1H- pirazol-3-il }-amida como um óleo amarelo (160 mg, 34%). Este material (160 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e tratado com ácido cloridrico concentrado (12 pastilhas). A mistura foi agitada por 2 h e evaporada. O residuo foi diluido com acetato de etila, lavado com água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para produzir (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2hidroxi-etil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (90 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado: HR- ES-MS m/z calculado para C23H26F2N4O4 [M+H]+ 461,1995, observado 461, 1995; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,03 - 1,96 (m, 11 H) 3,69 (q, J= 5,6 Hz, 2 H) 4,02 (t, J = 5,6 Hz, 2 H) 4,30 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,63 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,81 (dd, J = 10,3, 5,1 Hz, 1 H) 4,86 (t, J = 5,3 Hz, 1 H) 5,03 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,28 - 7,52 (m, 3 H) 7,56 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 90

CLORIDRATO (S)-3-CICLOHEXIL-N-(1-METIL-LH-PIRAZOL-3-IL)-2-[2- OXO-4- (2-TRIFLUOROMETIL-FENOXI) -2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] – PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometil-fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il ] -propiônico (preparada como no Exemplo 32, 100 mg, 0,25 mmol), em diclorometano (4 mL) foi tratada com uma solução de cloreto oxalil em diclorometano (2M, 0,25 mL) e 1 pastilha de N,N- dimetilformamida. A mistura foi agitada por 45 min e os solventes foram evaporados. 0 residue foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com l-metil-lH-pirazol-3- ilamina (30 mg, 0,30 mmol), e trietilamina (50 mg, 0,5 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25°C, em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com solução de cloreto de amónia saturada, água, solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 30% a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir (S)-3- ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2-[2-oxo-4-(2- trifluorometil-fenoxi)-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-propionamida. Este material foi dissolvido em diclorometano (4mL) e tratado com 1M de cloreto de hidrogênio em éter dietilico (2 mL) . Os solventes foram evaporados e o residue foi triturado com éter dietilico e filtrado para produzir cloridrato (S)—3— ciclohexil-N-(l-metil-lH-pirazol-3-il)-2-[2-oxo-4- (2- trif luorometil-f enoxi ) -2,5-dihidro-pirrol-l-il ] -propionamida (20 mg, 16%) como um sólido caramelo: LR-ES-MS m/z calculado para C24H27F3N4O3 [M] + 476, observado [M+H]+ 477; XH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,78 - 1,32 (m, 6 H) 1,51 - 1,87 (m, 7 H) 3,73 (s, 3 H) 4,19 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,58 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,86 - 4,94 (m, 1 H) 4,96 (s, 1 H) 6,40 (d, J- 2,1 Hz, 1 H) 7,47 - 7,58 (m, 2 H) 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,74 - 7,90 (m, 2 H) 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 91

CLORIDRATO (S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-METOXI-ETIL) -LH-PIRAZOL- 3-IL) -2- [2-OXO-4- (2-TRIFLUOROMETIL-FENOXI) -2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido (S)-3-ciclopentil-2-[2-oxo-4- (2-trifluorometil-fenoxi)-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (preparada como no Exemplo 32, 307 mg, 0,77 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) foi tratada com 1-(2-metoxi-etil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 72 do Pedido Patente Norte Americano de No. US2008021032, 130 mg, 0,92 mmol), benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (663 mg, 1,5 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (193 mg, 1,5 mmol). A mistura da reação foi agitada por 4 h a 25° em nitrogênio. A mistura da reação foi diluida com acetato de etila, lavada com cloreto de amónia saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto cru foi purificado através de cromatografia de flash ISCO (Coluna de Flash RediSep da Teledyne Isco 12 g; 20% a 70% acetato de etila/hexanos) para produzir, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-metoxi-etil)-lH-pirazol-3- il)-2-[2-oxo-4-(2-trifluorometil-fenóxi)-2,5-dihidro-pirrol- l-il ] -propionamida . Este material foi dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com cloreto de hidrogênio em éter dietilico (1M, 2mL). 0s solventes foram evaporados e o residuo foi triturado com éter dietilico. 0 sólido foi filtrado para produzir cloridrato (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2- metoxi-etil)-lH-pirazol-3-il)-2-[2-oxo-4-(2-trifluorometil- fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propionamida (133 mg, 31%) como um sólido amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculado para C26H23F3N4O4 [MJ* 520, observado [M+H]+ 521; XH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0, 68 - 1,40 (m, 6 H) 1,40 - 1,83 (m, 7 H) 3,19 (s, 3 H) 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) 4,12 (t, J = 5,2 Hz, 2 H) 4,16 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,57 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) 4,88 (dd, J = 10,6, 5,4 Hz, 1 H) 4,94 (s, 1 H) 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) 7,51 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) 7,55 (d, J - 2,1 Hz, 1 H) 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,73 - 7, 90 (m, 2 H) 10,75 (s, 1 H) .

EXEMPLO 92

(S) -2- [4-(2,3-DICLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L-IL]- N- [L- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-3- (TETRAHIDRO-PIRAN-2-IL)-PROPIONAMIDA

Éster t-butilico de ácido (S)-4-(2-hidroxi-etil)- 2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico foi preparado de acordo com o procedimento da literatura (J. Org. Chem. 2001, 66, 206 a 215). Foram adicionadas gotas de uma solução de dimetilsulf óxido (3,5 mL) em diclorometano (15 mL) a uma solução resfriada (~78°C) de cloreto oxalil (2M em diclorometano, 13 mL) em diclorometano (40 mL). A solução foi agitada a -60°C por 15 min antes de adicionar lentamente éter t-butilico de ácido(S)-4-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil- oxazolidina-3-carboxilico (4,5 mg, 18,37 mmol) em diclorometano (20 mL) . A mistura foi agitada a -60°C por 30 min e foi adicionado trietilamina (13 mL) . Depois de agitar por 30 min, o banho de arrefecimento foi removido e a mistura foi agitada por lha temperatura ambiente. A mistura foi extraida com diclorometano e água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados para produzir éster t-butilico de ácido (S)-2,2-dimetil-4-(2-oxo- etil)-oxazolidina-3-carboxilico (4,50 g, 100%) como um óleo sem cor: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,42 - 1,52 (m, 12 H) , 1,51, 1,63 (2 x s, 3 H), 2,50 - 3,16 (m, 2 H) , 3,73 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,99 - 4,16 (m, 1 H) , 4,22 - 4, 44 (m, 1 H) , 9,79 (s, 1 H).

Éster t-butilico de ácido (S)-2,2-dimetil-4-(2-oxo- etil)-oxazolidina-3-carboxilico foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (25 mL) . Em seguida a -78°C, foi adicionado alii magnésio bromida (l,0M em éter dietilico, 9,9 mL) . A mistura foi aquecida para -15°C e agitada por 2 h. A mistura foi extraida com éter dietilico e solução aquosa de ácido citrico a camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e os solventes foram evaporados para produzir éster t-butilico de ácido (S)-4-(2-hidroxi-pent-4-enil)-2,2-dimetil- oxazolidina-3-carboxilico (2,54 g) como um óleo.

Éster t-butilico de ácido (S)-4-(2-hidroxi-pent-4- enil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (2,54 g, 8,91 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (60 mL) . Foi adicionado hidreto de sódio (óleo mineral em suspensão 60%, 360 mg). A mistura foi agitada a 0°C e por 5 min. Em seguida foi adicionado alilbromida (1,60 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 18 h. Os solventes foram evaporados e o residue foi extraido com éter dietilico e solução de ácido citrico. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e concentrada. O material cru foi purificado através de cromatografia de coluna de flash (silica gel, 5 a 30% acetato de etila/hexanos) para produzir éster t-butilico de ácido (S)-4-(2-aliloxi-pent-4-enil)-2,2- dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (1,38 g, 48% produto de duas etapas) como um óleo: JH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 12 H), 1,56, 1,60 (2 x s, 3 H) , 1,64 - 1,77 (m, 1 H) , 1,80 - 2,07 (m, 1 H), 2,32 (br. s., 2 H) , 3,48 (br. s., 1 H), 3,79 5 10 15 20 25 30 - 4,23 (m, 5 H), 4,98 - 5,19 (m, 3 H) , 5,26 (d, J = 17,2 Hz, 1 H) , 5,72 - 5, 98 (m, 2 H) .

A uma solução de éster t-butílico de ácido (S)—4— (2-aliloxi-pent-4-enil) -2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (1,38 g, 4,24 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado benzilidena[1,3-bis(2,4, 6-trimetilfenil) - 2- imidazolidinilideno] dicloro- (triciclohexilfosfina) rutênio (144 mg, 4% equivalente). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 h. Os solventes foram evaporados a o residuo foi purificado através de cromatografia de coluna de flash (silica gel, 0 a 20% acetato de etila/hexanos) para produzir éster t-butilico de ácido (S)-4-(3,6-dihidro-2H-piran- ilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (l,16g, 92%) como um óleo marrom: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,48 (s, 12 H), 1,56, 16,0 (2 x s, 3 H), 1,69 (br. s., 1 H) , 1,81 - 2,20 (m, 3 H), 3,55 (br. s., 1 H) , 3, 83 - 4,02 (m, 2 H) , 4,00 - 4,28 (m, 3 H), 5,61 - 5,93 (m, 2 H).

À solução de éster t-butilico de ácido (S)—4—(3,6— dihidro-2H-piran-ilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3- carboxilico (1,15 g, 3,8 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) foi adicionado metanol (15 mL) e monohidrato de ácido sulfônico p-tolueno (4m mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o residuo foi extraido com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Depois da evaporação do solvente, foi obtido um óleo (1,03 g). Este óleo (1,0 g) foi dissolvido em etanol (25 mL) e foi adicionado paládio em carbono 5% (200 mg) . A mistura foi hidrogenada a 344,7 kPa por 45 min. A mistura resultante foi filtrada e os solventes foram evaporados para produzir éster t-butilico de ácido [ (S)-2-hidroxi-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil)-etil]-carbâmico (948 mg) como um óleo: XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,45 (s, 9 H) , 1,47 - 1,74 (m, 6 H), 1,74 - 1,94 (m, 2 H) , 3,30 - 3,51 (m, 2 H) , 3,62 (br. s., 2 H), 3,69 - 3,85 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 10,9 Hz, 1 H) , 5,25 (br. s., 1 H) . 5 10 15 20 25 30

Éster t-butílico de ácido [(S)-2-hidroxi-l- (tetrahidro-piran-2-ilmetil)-etil]-carbâmico (843 mg, 3,64 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (18 mL) tampão de fosfato (pH=7, 14 mL) . Em seguida foi adicionado 1-oxil- 2,2,6, 6-tetrametilpiridina (40 mg). A mistura foi aquecida a 35°C. A esta solução limpa foi adicionada uma solução de cloreto de sódio (832 mg) em água (4 mL) e quantidade catalitica de alvejante (ImL de solução de hipoclorito de sódio 5,25% foi diluida com água até 20 mL, 1,80 mL da solução diluida foi usado) . A mistura foi agitada a 35°C e por 1,5 h. Em seguida foi adicionado uma segunda porção de cloreto de sódio (832 mg) em água (4 mL) e uma quantidade catalitica de alvejante diluido foi adicionada durante 2h. A mistura foi agitada por lhe em seguida diluida com água (25 mL) e tratada com solução de sulfito de sódio. A mistura foi extraida com éter t-butilico metil. A camada aquosa foi acidificada com IN de ácido clorídrico aquoso e extraída com éter t-butílico metil. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e os solventes foram evaporados para produzir ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3- (tetrahidro-piran-2-íl)-propiônico (707 mg, 71%) como um óleo: [ot]D=+23,8 (clorofórmio): LR-ES-MS m/z calculado para CI3H23NO5 [M] + 273, observado [M+H]+ 274; XH NMR (300 MHz, 5 10 15 20 25 30 CDC13) δ ppm 1,30-1,70 (m, 5 H) , 1,46 (s, 9 H) , 1,76 - 2,13 (m, 3 H), 3,31 - 3,69 (m, 2 H) , 3, 99, 4,07 (2 x d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,35 (br. s., 1 H) , 5, 52, 5, 88 (2 x br. s., 1 H) .

A uma soluçào de ácido ((S)-2-t- but oxi carbonil ami no-3- (tetrahidro-piran-2-il) -propiônico (700 mg, 2,56 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 mL) foi adicionado 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente Norte Americano de No. US 2008021032 Exemplo 80, 398 mg, 2,57 mmol) e benzotriazol-l-il-oxi- tris (dimetilamino)fosfônio hexafluorofosfato (1,36 g, 3,0 mmol) . A mistura foi agitada a 0°C e foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,4 mL) . A mistura foi agitada por a temperatura ambiente de um dia para o outro e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com acetato de etila e soluçào de cloreto de amónia, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com soluçào saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado através de cromatografia de coluna de flash (silica gel, 5 a 100% acetato de etila/hexanos) para produzir éster t-butilico de ácido [ (S)—l—[l—(2—hidroxi—2—metil—propil)—lH—pirazol—3— ilcarbamoil]-2-(tetrahidro-piran-2-il)-etil]-carbâmico (600 mg, 57%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C20H34N4O5 [M]+ 410, observado M+H]+ 411.

A uma soluçào de éster t-butilico de ácido [ (S)—1 — [ 1- (2-hidroxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-ilcarbamoil]-2- (tetrahidro-piran-2-il)-etil]-carbâmico) (570 mg) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Os solventes foram evaporados e o residuo foi seco em vácuo. 5 10 15 20 25 30

O sólido ceroso foi dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio metanólico. Os solventes foram evaporados e o residue foi seco em vácuo. 0 sólido branco foi triturado com éter dietilico e filtrado para produzir cloridrato de (S)-2- amino-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3- (tetrahidropiran-2-il)-propionamida (529 mg). LR-ES-MS m/z calculado para CI5H26N4O3 310 [M]+, observado M+H]+ 311. Cloridrato de (S)-2-amino-N-[1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetrahidropiran-2-il)- propionamida (118 mg, 0,30 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e foi adicionado trietilamina (0,2 mL) . A mistura foi evaporada até secar. O residuo foi dissolvido em acetonitrila (5 mL). A esta solução foi adicionado éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3-dicloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 77, 109 mg, 0,30 mmol). A mistura foi refluida por 40 h. A mistura foi evaporada e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir um produto cru (180 mg) . Uma parte do produto cru (30 mg) foi purificada através de preparativo de fase reversa HPLC (acetonitrila em água, 25% a 100% gradiente linear) para produzir (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -N-[1-(2- hidroxi-2-metil-propi1)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida como um pó branco (6 mg): LR-ES-MS m/z calculado para C25H30CI2N4O5 [M]+ 536, observado [M+H]+ 537; NMR (CDC13) δ ppm 1,16 (s, 6H) , 1,25- 1,73 (m, 5H), 1,73-2,00 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, IH) , 3,29-3,49 (m, 2H), 3,88-4,06 (m, 3H), 4,24 (d, J = 17,8 Hz, IH), 4,42 (d, J= 17,8 Hz, IH), 4,89 (s, IH), 5,02-5,16 (m, IH), 6,70 (br s, IH), 7,14-7,23 (m, IH), 7,28-7,37 (m, 3H), 7,42 (d, J =8,2 Hz, IH), 8,76 (br s, IH).

EXEMPLO 93

(S) -2- [4- (2,6-D I FLUORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-L- IL] -N- [L- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -LH-PIRAZOL-3 - IL] -3- (TETRAHIDRO-PIRAN-2-IL) –PROPIONAMIDA

5 Cloridrato de (S)-2-amino-N-[1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetrahidropiran-2-il) - propionamida (preparado como no exemplo 92, 300 mg, 0,78 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (0,5 mL). A mistura foi evaporada até 10 secar. 0 residuo foi dissolvido em acetonitrila (8 mL) . A esta solução foi adicionado éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2,6-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 36, 296 mg, 0,92 mmol). A mistura foi refluida por 40 h. A mistura foi evaporada e o residuo foi tratado com 15 acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca e concentrada. O material cru (foi purificado através de preparativo de fase reversa HPLC (acetonitrila em água, 25% a 100% gradiente linear) para produzir (S)-2-[4-(2,6-difluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- 20 pirrol-l-il]-N-[1-(2- hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida (114 mg, 29%) : HR- ES-MS m/z calculado para C25H30N4O5F2 [M+H]+ 505,2257, observado 505,2260; NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,16 (s, 6 H) , 1,24 - 1,70 (m, 5 H), 1,74 - 1,97 (m, 2 H) , 2,17 - 2,30 (m, 1 H) , 25 3,29 - 3,52 (m, 2 H) , 3, 92 - 4,05 (m, 1 H) , 3,95 (s, 3 H), 4,25 (d, J= 17,8 Hz, 1 H) , 4,43 (d, J= 17,8 Hz, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 5,10 (dd, J = 8,6, 6,5 Hz, 1 H) , 6,69 (s, 1 H) , 6,97 - 7,10 (m, 2 H) , 7,14 - 7,25 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H) , 8,77 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 94

[1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (2S, 4R) -2- [4- (2,3-DICLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l- IL]-4-ETÓXI-PENTANOICO

A uma solução resfriada de éster t-butílico de ácido (S)-2,2-dimetil-4-(2-oxo-etil)-oxazolidina-3- carboxilico (2,05g, 8,43 mmol) em tetrahidrofurano seco (25 mL) adicionou-se 1,4M de brometo de metil magnésio em éter dietilico (6,02 mL) a -78°C. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min. e, então, aquecida até -5°C. A mistura foi extraida com éter dietilico e solução de cloreto de amónio. A camada orgânica foi seca e concentrada. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia flash ISCO (0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar duas frações. A primeira fração produziu o éster t-butilico de ácido (S)-4- ( (S)-2-hidroxi-propi1)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico como um óleo incolor (870 mg): JH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,20 (d, J - 6,0 Hz, 3 H), 1,42-1,60 (m, 1 H) , 1,50 (s, 12 H), 1,55 (s, 3 H), 1,68 - 1,88 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3, 69 - 3, 80 (m, 1 H) , 3, 94 - 4,08 (m, 1 H) , 4,17 - 4,30 (m, 1 H), 4,62 (br. s., 1 H); A segunda fração produziu éster t-butilico de ácido (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2,2-dimetil- oxazolidina-3-carboxílico como um sólido branco (740 mg) : NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,22 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,49 (s, 12 H), 1,58 (br. s., 3 H) , 1,75 - 1,90 (m, 2 H) , 2,56 (br. s., 1 H), 3,75 - 3, 93 (m, 2 H) , 3, 95 - 4,05 (m, 1 H) , 4,03-4,20 (m, 1 H). 5 10 15 20 25 30

A uma soluçào resfriada de éster t-butilico de ácido (S)-4-((R)-2-hidroxi-propil)-2, 2-dimetil-oxazolidina-3- carboxilico (730 mg, 2,81 mmol) em tetrahidrofurano seco (15 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 0°C (60% em óleo mineral, 248 mg) . A suspensão foi aquecida a temperatura ambiente e adicionou-se iodeto de etila (1,2 mL) . A mistura foi agitada de um dia para o outro e extraida com éter dietilico e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi lavada com a solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação dos solventes, foi obtido um material oleoso (660 mg) . Este material oleoso foi dissolvido em uma mistura de tetrahidrofurano (1 mL) e metanol (10 mL). A esta solução adicionou-se ácido p-tolueno sulfônico (22 mg) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o residuo foi extraido com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio. Após a evaporação dos solventes, o composto oleoso resultante (532 mg) foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (11 mL) e tampão de fosfato (8 mL, pH=7). Então, adicionou-se l-oxil-2,2,6,6- tetrametilpiperidina (24 mg) e clorito de sódio (495 mg) em água (2,5 mL). A solução foi aquecida até 35°C e a quantidade catalítica de alvejante diluido (1 mL de solução de hipoclorito de sódio a 5,25% diluida a 20 mL em água, 1 mL da solução diluida foi usada) foi adicionada em 5 porções. A mistura foi agitada por 2 h. Então, adicionou-se a segunda porção de clorito de sódio (495 mg) em água (2,5 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até 0°C e ajustada ao pH=9 com 5 solução de hidróxido de sódio diluido. Adicionou-se a solução sulfito de sódio (2,7 g) em água (30 mL) e a mistura foi agitada por 20 min. A solução resultante foi extraida com éter metil t-butilico. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com IN de ácido cloridrico 10 aquoso ao valor de pH de cerca de 2,0. A mistura foi extraida com éter metil t-butilico três vezes e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados para produzir o ácido (2S,4R)-2-t-butoxicarbonilamino-4-etóxi-pentanóico (279 mg) como um óleo espesso: LR-ES-MS m/z calculado por C12H23NO5 [M] 15 261, observado 260 [M-H]; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,18 (t, 7,2 Hz, 3 H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,46 (s, 9 H) , 1,88 - 2,16 (m, 2 H), 3,26 - 3,43 (m, 1 H), 3,55 - 3,72 (m, 2 H), 4,27 - 4,39 (m, 1 H) , 5,59 (br. s., 1 H), 10,51 (br. s., 1 H) . 20 O ácido (2S,4R)-2-t-butoxicarbonilamino-4-etóxi- pentanóico (273 mg, 1,04 mmol) foi misturado com l-(3-amino- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. sob o n2. US2008021032, 194,6 mg, 1,25 mmol) em -N,N-dimetilformamida (10 mL). Adicionou-se 25 hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (695 mg, 1,57 mmol) e -N,N- diisopropiletilamina (0,4 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o residuo foi extraido com acetato de 30 etila e solução saturada de cloreto de sódio. Os solventes foram evaporados e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica, 10 a 80% de acetato de etila/hexanos) para produzir o éster t-butilico de ácido { (IS,3R)-3-etóxi-l-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-ilcarbamoil]-butil}-carbâmico (306 mg, 73%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado por C19H34N4O5 [M]+ 398, observado [M+H]+ 399; XH NMR (300 MHz, CDC13, mais gotas de CD3OD) δ ppm 1,08 - 1,15 (m, 12 H) , 1,37 (s, 9 H) , 1,72 - 1,94 (m, 2 H), 3, 35 - 3, 60 (m, 3 H), 3,89 (s, 2 H) , 4,20 (m, 1 H), 6,48 (br. s., 1 H).

A uma solução de éster t-butilico de ácido { (IS,3R)-3-etóxi-l-(1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol- 3- ilcarbamoil] -butil} -carbâmico (306 mg) em diclorometano (3 mL) adicionou-se ácido trifluoro acético (2 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Os solventes foram evaporados e o residue foi seco in vacuo. O material ceroso resultante foi dissolvido em solução metanólica de cloreto de hidrogênio (5 mL) . Os solventes foram evaporados e o residue foi seco in vacuo. 0 sólido branco foi triturado com éter dietilico seco e filtrado para produzir o cloridrato de (1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4R)-2-amino-4-etóxi-pentanóico (274 mg). Para a amina livre neutra, LR-ES-MS m/z calculado por C14H26N4O3 [M] + 298, observado [M+H]+ 299. O cloridrato de [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3- il]-amida do ácido (2S,4R)-2-amino-4-etóxi- pentanóico (125 mg, 0,33 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL)• A solução foi evaporada e o residuo foi seco. O material resultante foi dissolvido em acetonitrila (6 mL) contendo N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL). A esta soluçào adicionou- se o éster etílico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3-dicloro- fenoxi)-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 77, 143 mg, 0,40 mmol). A mistura foi refluxada por 7 h. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi extraído com acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica, 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etílico de ácido 3-(2,3- dicloro-fenoxi)-4-{(IS, 3R)-3-etóxi-l-[1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-ilcarbamoil]-butilamino)-but-2-enóico (60 mg). LR-ES-MS m/z calculado por C26H36C12N4O6 [M]+ 570, observado [M+HJ* 571.

O éster etílico de ácido 3-(2,3-dicloro-fenoxi)-4- {(IS,3R)-3-etóxi-l-[ 1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-ilcarbamoil]-butilamino)-but-2-enóico (60 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL) . O tubo vedado foi aquecido em um microondas a 160°C por 4 h. A soluçào resultante foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna de fase reversa (acetonitrila in água 25% to 100%) para produzir [l-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4R)-2-[4-(2,3- dicloro-fenoxi)-2-OXO-2,5-díhídro-pirrol- 1 -il]-4-etóxi- pentanóico (18 mg, 32%) : HR-ES-MS m/z calculado por C24H30CI2N4O5 [M+H] * 525.1666, observado 525.1669; NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,16 (s, 6 H) , 1,17 - 1,27 (m, 6 H), 1,84 - 2,01 (m, 1 H), 2,20 - 2,33 (m, 1 H) , 3,24 - 3, 40 (m, 1 H) , 3,49 - 3,70 (m, 2 H), 3,80 (br. s., 1 H), 3,95 (s, 2 H), 4,27 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 5,05 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 6,69 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H) , 7,23 - 7,27 (m, 1 H) , 7,31 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,91 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 95

[1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (2S , 4S) -2- [4- (2,3-DICLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l- IL]-4-ETÓXI-PENTANÓICO

A uma solução resfriada de éster t-butilico de ácido (S)-4-((S)-2-hidroxi-propil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3- carboxilico (preparado conforme o Exemplo 94, 860 mg, 3,32 mmol) em tetrahidrofurano seco (15 mL) adicionou-se hidreto de sódio a 0°C (60% em óleo mineral, 292 mg). A suspensão foi aquecida até a temperatura ambiente e adicionou-se iodeto de etila (1,2 mL) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 20 h e extraida com éter dietilico e solução saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio. Após a evaporação dos solventes, foi obtido um material oleoso (966 mg). Este material oleoso foi dissolvido em uma mistura de tetrahidrofurano (1 mL) e metanol (10 mL) . A esta solução adicionou-se monohidrato de ácido p-tolueno sulfônico (32 mg). A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o residuo foi extraido com acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio. Após a evaporação dos solventes, o composto oleoso resultante (800 mg) foi dissolvido em uma mistura de acetonitrila (17 mL) e tampão de fosfato (12 mL, pH=7) . Então, adicionou-se l-oxil-2,2, 6,6-tetrametilpiperidina (41 mg) e solução de clorito de sódio (731 mg em 4,0 mL de água). A solução foi aquecida até 35°C e a quantidade catalitica de alvejante diluido (1 mL de solução de hipoclorito de sódio a 5,25% diluida a 20 mL em água, 1,6 mL da solução diluida foi usada) foi adicionada em 5 porções. A mistura foi agitada por 2 h. Então, adicionou-se a segunda porção de clorito de sódio (750 mg em 4,0 mL de água). A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi resfriada até 0°C e ajustada ao pH=9 com solução de hidróxido de sódio diluido. Adicionou-se a solução de sulfito de sódio (2,7vg em 30 mL de água) e a mistura foi agitada por 20 min.

A solução resultante foi extraida com éter metil t-butilico. A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com IN de ácido cloridrico aquoso a um valor de pH de cerca de 2,0. A mistura foi extraida com éter metil t- butilico três vezes e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados para produzir o ácido (2S,4S)-2-t- butoxicarbonilamino-4-etóxi-pentanóico (401 mg) como um óleo espesso: LR-ES-MS m/z calculado por C12H23NO5 [M] 261, observado 260 [M-H]; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,18-1,29 (m, 6H), 1,446 (s, 9 H), 1,88 - 2,00 (m, 2 H), 3,36 - 3,51 (m, 1 H), 3, 66 - 3, 89 (m, 2 H) , 4,24 - 4,37 (m, 1 H), 5,89 (d, J=4,5 Hz, IH), 10,23 (br. s., 1 H).

O ácido (2S, 4S)-2-t-butoxicarbonilamino-4-etóxi- pentanóico (401 mg, 1,536 mmol) foi misturado com l-(3-amino- pirazol-l-i1)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. sob o ns. US2008021032, 334 mg, 2,16 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL). Adicionou-se hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris (dimetilamino)fosfônio (1,23 g, 2,77 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,7 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram evaporados e o residue foi extraido com acetato de etila e solução saturada de cloreto de sódio. Os solventes foram evaporados e o material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica, 10 a 80% de acetato de etila/hexanos) para produzir o éster t-butilico de ácido { (IS,3S)-3-etóxi- 1 -[ 1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-ilcarbamoil]- butil) -carbâmico (486 mg, 80%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado por C19H34N4O5 [M] + 398, observado [M+H]+ 399.

A uma solução de éster t-butilico de ácido { (IS,3S)-3-etóxi-l-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol- 3- ilearbamo il] -butil) -carbâmico (486 mg) em diclorometano (3 mL) adicionou-se ácido trifluoro acético (2 mL). A solução foi agitada a temperatura ambiente por 30 min. Os solventes foram evaporados e o residuo foi seco in vacuo. O material ceroso resultante foi dissolvido em uma solução metanólica de cloreto de hidrogênio (5 mL). Os solventes foram evaporados e o residuo foi seco in vacuo. O sólido branco foi triturado com éter dietilico seco e filtrado para produzir o cloridrato [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-2-amino-4-etóxi-pentanóico (477 mg). Para a amina livre neutra, LR-ES-MS m/z calculado por C14H26N4O3 (M] + 298, observado [M+H]+ 299.

O cloridrato [1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3- il]-amida do ácido (2S,4S)-2-amino-4-etóxi- pentanóico (150 mg, 0,40 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL) e adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (0,3 mL) . A solução foi evaporada e o residue foi seco. O material resultante foi dissolvido em acetonitrila (6 mL) contendo N,N-diisopropiletilamina (0,3 mL) . A esta solução adicionou- se o éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3-dicloro- fenoxi)-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 77, 286 mg, 0,80 mmol). A mistura foi refluxada por 7 h. Os solventes foram evaporados e o residue foi tratado com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica, 20 a 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etilico de ácido 3-(2,3-dicloro-fenoxi)-4-{(IS,3S)-3-etóxi-l-[1-(2- hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-iIcarbamoil] butilamino)-but-2-enóico (120 mg): LR-ES-MS m/z calculado por CzeHaβClzN^Og [M]+ 570, observado [M+H]+ 571. 1

O éster etilico de ácido 3-(2,3-dicloro-fenoxi)-4- { (IS,3S)-3-etóxi-l-[1-(2-hidroxi-2-metil-propil)-IH-pirazol- 3-ilcarbamoil] -butilamino} -but-2-enóico (120 mg) foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL) . O tubo vedado foi aquecido em um microondas a 160°C por 4 h. A solução resultante foi concentrada e o residue foi purificado por meio de cromatografia de coluna de fase reversa (acetonitrila em água 25% a 100%) para proporcionar [1- (2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2,3- dicloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-etóxi- pentanóico (40 mg) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado por C24H30CI2N4O5 [M + H]+ 525.1666, observado 525.1669; NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,14 (br. s., 6 H) , 1,19 - 1,30 (m, 6 H), 1,88 - 2,09 (m, 1 H), 2,18 (ddd, J = 14,7, 9,3, 5,9 Hz, 1 H), 3,30 - 3,46 (m, 1 H), 3,54 (br. s., 1 H), 3,61 - 3,77 (m, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 4,14 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H) , 5,01 (t, J = 6,2 Hz, 1 H) , 6,68 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,16 - 7,33 (m, 4 H) , 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 9,35 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 96

[1- ( (R) -2 ,3-DIHIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -4-METIL-2- [2-OXO-4- (3-TRIFLUOROMETIL-FENOXI) -2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-PENTAMÓICO

Uma mistura de 3-trifluorometil-fenol (1,09 mL, 8,96 mmol) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,83 mmol) em tetrahidrofurano (14 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,4 mL, 9,37 mmol). A reação foi, então, aquecida a 130°C por 2 h. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo.O residuo dissolvido em diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução IN de hidróxido de sódio aquoso (1 x 100 mL) e uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio (1 x 100 mL). Os materiais orgânicos foram então, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com diclorometano e concentrados in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 3-(3-trifluorometil-fenoxi)-but-2-enóico (1,31 g, 53%) como um óleo incolor transparente: HR-ES-MS m/z calculado por C13H13O3F3 [M+H]+ 275.0890, observado 275.0889; 5 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, J=7,l Hz, 3 H) , 2,45 {s, 3 H), 4,01 (q, J=7, 1 Hz, 2 H) , 4,68 (s, 1 H) , 7,49 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 7,57 (br. s., 1 H) , 7,66 - 7,75 {m, 2 H) .

Uma solução de éster etilico de ácido 3-(3- trifluorometil-fenoxi)-but-2-enóico (1.31 g, 4.77 mmol) em 10 tetracloreto de carbono (25 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (0,94 g, 5,28 mmol) e peróxido de benzoila (0,12 g) . A reação foi, então, aquecida ao refluxo por 5 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e, então, colocada no congelador durante o fim de semana. Neste 15 periodo, a reação foi removida do congelador e deixada derreter. O precipitado resultante foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. A purificação por meio de Analogix cromatografia flash (40 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu éster etilico de ácido 4- 20 bromo-3-(3- trifluorometil-fenoxi)-but-2-enóico impuro (1,40 g, 83%) como um óleo amarelo pálido. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)~ leucina (0,79 g, 4,34 mmol) em acetonitrila (9,5 mL) foi 25 tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,70 mL, 4,26 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,70 mL, 4,26 mmol) e acetonitrila (9,5 mL) e, então, aquecida até 80°C. Ao 30 atingir 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico de ácido 4-bromo-3-(3- trifluorometil-fenoxi)-but-2- enóico (1,40 g, 3,96 mmol) em acetonitrila (9,5 mL). Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e concentrada in vacuo.O residuo foi diluido com diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo.A purificação por meio de Analogix cromatograf ia flash (40 g, 15 a 50% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S)-4-metil-2- [2-oxo-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-pentanóico (0,86 g, 59%) como um sólido marrom claro: HR-ES-MS m/z calculado por CieHzoNC^ [M+H] + 372.1417, observado 372.1418; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,29 - 1,55 (m, 1 H), 1,56 - 1,68 (m, 1 H) , 1,73 - 1,90 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H), 4,19 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,26 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,75 (dd, J=I 1,4, 4,6 Hz, 1 H) , 4,95 (s, 1 H), 7,64 - 7,78 (m, 4 H) .

Uma mistura de éster metilico de ácido (S)-4-metil- 2- [2-OXO-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol- 1- il]-pentanóico (0,86 g, 2,32 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de litio (0,12 g, 2,85 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 3 h. Neste periodo, a reação foi diluida com água (75 mL) e extraida com éter dietilico (1 x 75 mL) . A camada aquosa foi acidificada com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso e, então, extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) . Os materiais orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com acetato de etila e concentrados in vacuopara produzir o ácido (S)-4- metil-2- [2-oxo-4- (3-trifluorometi1-fenóxi) — 2,5-dihidro-pirrol-l-il]- pentanóico (0,71 g, 86%) como um sólido alaranjado claro: HR- ES-MS m/z calculado por C17H18NO4F3 [M+H]+ 358.1261, observado 358.1262. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,5 Hz, 3 H) , 1,50 (m, 1 H), 1,57 - 1,70 (m, 1 H), 1,70 - 1,86 (m, 1 H) , 4,16 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 4,28 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 4,64 (dd, J=ll,6, 4,2 Hz, 1 H) , 4,93 (s, 1 H), 7,65 - 7,77 (m, 4 H), 12,88 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(3- trifluorometi1-fenóxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-pentanóico (0,71 g, 1,99 mmol) em diclorometano (35 mL) foi tratada com 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,38 mL, 2,17 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,28 g, 2,07 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 20 min. Neste período, a reação foi tratada com 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado conforme o Exemplo 49, 0,49 g, 2,48 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1.5 d. Neste período, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2 x 50 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) , água (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, enxaguada com diclorometano e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2- oxo-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol- 1 —il] — pentanóico (0,54 g, 51%) como um sólido alaranjado claro: HR- ES-MS m/z calculado por C26H31N4O5F3 [M+H]+ 537.2320, observado 537.2319; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H) , 1,47 (br. s., 1 H), 1,54 - 1,64 (m, 1 H) , 1,70 - 1,82 (m, 1 H), 3,74 (dd, J=8,4, 5,9 Hz, 1 H) , 3, 94 - 4,05 (m, 1 H), 4,05 - 4,17 (m, 2 H), 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,35 (quin, J=5.8 Hz, 1 H), 4,60 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,84 - 4,92 (m, 1 H) , 4,91 (s, 1 H), 6,44 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,60 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,65 - 7,78 (m, 4 H), 10,79 (s, 1 H).

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2- oxo-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- pentanoico (0,54 g, 1,00 mmol) em diclorometano (10 mL) e metanol (10 mL) a 25°C foi tratada com monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,04 g, 0,21 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo. O residuo foi diluido com diclorometano (50 mL) e foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL) , água (1 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de gradiente de diclorometano/metanol) produziu [1-((R)-2,3-dihidroxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo- 4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2, 5-dihidro-pirrol- 1 — il] — pentanóico (0,38 g, 78%) como um sólido amarelo claro: HR-ES- MS m/z calculado por C23H27N4O5F3 [M + H]+ 497.2007, observado 497.2007; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6,5 Hz, 3 H) , 1,36 - 1,54 (m, 1 H) , 1,54 - 1,64 (m, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 1 H) , 3,22 - 3, 32 (m, 2 H) , 3,72 - 3,81 (m, 1 H) , 3,87 (dd, J=13,6, 7,7 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J=13,6, 4,0 Hz, 1 H) , 4,21 (d, J=18,3 Hz, 1 H) , 4,60 (d, J=18,3 Hz, 1 H), 4,70 (t, J=5,6 Hz, 1 H) , 4,86 - 4,96 (m, 3 H), 6,42 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,54 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,65 - 7,74 (m, 3 H), 7,75 (s, 1 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 97

[1- ( (R) -2,3-DIHIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-CLORO-2-FLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL- 1-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma mistura de 3-cloro-2-fluoro-fenol (1,31 g, 8,93 mmol) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,83 mmol) em tetrahidrofurano (14 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,4 mL, 9,37 mmol). A reação foi, então, aquecida a 130°C por 2 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução IN de hidróxido de sódio aquosa (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os materiais orgânicos foram então, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com diclorometano, e concentrados in vacuo.A purificação por meio de cromatograf ia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 3-(3-cloro- 2-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (1,41 g, 61%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C12H12O3FCI [M+H]+ 259.0532, observado 259.0531; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,14 (t, J=7,l Hz, 3 H), 2,45 (s, 3 H) , 4,03 (q, J=IA Hz, 2 H) , 4,76 (s, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 2 H), 7,50 - 7,61 (m, 1 H).

Uma solução de éster etílico de ácido 3-(3-cloro-2- fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (1,41 g, 5,45 mmol) em tetracloreto de carbono (30 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (1,07 g, 6,01 mmol) e peróxido de benzoila (0,15 g) . A reação foi, então, aquecida ao refluxo por 5 h. Neste período, a reação foi resfriada até 25°C e, então, colocada no congelador durante o fim de semana. Neste período, a reação foi removida do congelador e deixada derreter. O precipitado resultante foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etílico de ácido 4-bromo-3-(3-cloro-2- fluoro-fenóxi)-but-2-enóico impuro (1,59 g, 86%) como um sólido branco. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (0,94 g, 5,17 mmol) em acetonitrila (11 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 5,08 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. Neste período, a reação foi resfriada até 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,84 mL, 5,08 mmol) e acetonitrila (11 mL) e, então, aquecida até 80°C. Ao atingir 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico de ácido 4-bromo-3-(3-cloro-2-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (1,59 g, 4,71 mmol) em acetonitrila (11 mL) . Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi aquecida até 100’C e agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e concentrada in vacuo. 0 residue foi diluido com diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo.A purificação por meio de cromatograf ia flash Analogix (40 g, 15 a 50% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S) -2- [4 - (3-cloro-2-fluoro-fenoxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- l-il ]-4-metil-pentanóico (0,87 g, 52%) como um óleo vermelho/alaranjado: HR-ES-MS m/z calculado por C17H19NO4FCI [M+H]* 356.1060, observado 356.1060; aH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,36 - 1,54 (m, 1 H), 1,62 (ddd, J=14,0, 9,6, 4,6 Hz, 1 H) , 1,81 (ddd, J=14,0, 11,4, 4,6 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,22 (d, J=I 8,3 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=I 8,3 Hz, 1 H) , 4,74 (dd, J=I 1,4, 4,6 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H) , 7,33 (td, J=8,l, 1,4 Hz, 1 H) , 7, 48 - 7,55 (m, 1 H), 7,58 (ddd, J=8,l, 6,7, 1,4 Hz, 1 H) .

Uma mistura de éster metilico de ácido (S)—2—[4—(3— cloro-2-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il] - 4- metil-pentanóico (0,87 g, 2,46 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de litio (0,12 g, 2,85 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 2,5 h. Neste periodo, a reação foi diluida com água (75 mL) e extraída com éter dietilico (1 x 75 mL) . A camada aquosa foi acidificada com uma solução 2N de ácido clorídrico aquoso e, então, extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) . Os materiais orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com acetato de etila e concentrados in vacuopara produzir o ácido (S)—2—[4—(3— cloro-2-fluoro-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-4- metil-pentanóico (0,75 g, 90%) como um sólido alaranjado claro: HR-ES-MS m/z calculado por CieHi7NO4FCl [M+H]+ 342.0903, observado 342.0904; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6, 5 Hz, 3 H), 1,35 - 1,56 (m, 1 H), 1,56 - 1,70 (m, 1 H) , 1,72 - 1,86 (m, 1 H) , 4,19 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,29 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J=ll,5, 4,3 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 7,33 (td, J=8,3, 1,4 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,55 (m, 1 H) , 7,57 (ddd, J=8,3, 6,8, 1,4 Hz, 1 H) , 12,92 (br. s., 1 H) .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2-fluoro- fenoxi) -2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,75 g, 2,20 mmol) em diclorometano (39 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,42 mL, 2,40 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,31 g, 2,29 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 20 min. Neste período, a reação foi tratada com 1-( (R)-2,2-dimetil-[1, 3] dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado conforme o Exemplo 49, 0,53 g, 2,68 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 18 h. Neste período, a reação foi diluída com diclorometano (50 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio(2 x 50 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), água (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, enxaguada com diclorometano e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu [1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2-fluoro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (0,56 g, 49%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado por C25H30N4O5FCI [M+H]+ 521.1962, observado 521.1963; JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6, 4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H) , 1,46 (br. s., 1 H) , 1,51 - 1,65 (m, 1 H), 1,71 - 1,82 (m, 1 H), 3,74 (dd, J=8,5, 5,8 Hz, 1 H) , 4,01 (dd, J=8,2, 6,3 Hz, 1 H), 4,04 - 4,18 (m, 2 H), 4,25 (d, J=18,5 Hz, 1 H), 4,35 (dq, J=6,0, 5,8 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=18,5 Hz, 1 H) , 4,89 (dd, J-10,9, 4,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H) , 6,44 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,33 (td, J=8,3, 1,3 Hz, 1 H) , 7, 50 - 7,60 (m, 2 H), 7,60 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1 H).

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il] -amida do ácido (S)-2-[4-(3-cloro- 2-fluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metil- pentanóico (0,56 g, 1,08 mmol) em diclorometano (10 mL) e metanol (10 mL) a 25°C foi tratada com monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,04 g, 0,21 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo.O residuo foi diluido com diclorometano (50 mL) e foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 50 mL) , água (1 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de gradiente de diclorometano/metanol) produziu [1-((R)-2,3-dihidroxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2- fluoro-fenoxi)-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol- 1 -il]-4-metil- pentanóico (0,41 g, 79%) como um sólido amarelo claro: HR-ES- MS m/z calculado por C22H27N4O5FC1 [M+H]+ 481.1649, observado 481.1650; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 1,39 - 1,51 (m, 1 H) , 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1,70 - 1,81 (m, 1 H) , 3,22 - 3, 33 (m, 2 H) , 3,71 - 3,82 (m, 1 H) , 3,87 (dd, J-13,6, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J=13,6, 3,8 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=18,5 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=18,5 Hz, 1 H), 4,70 (t, J=5, 6 Hz, 1 H) , 4,88 (dd, J=10,8, 5,0 Hz, 1 H), 4,93 (d, J=5,3 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 1 H) , 6,41 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,33 (td, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,61 (m, 3 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 98

[1-( (R)-2,3-DIHIDROXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -4-METIL-2- [2-OXO-4- (5,6,7,8-TETRAHIDRO-NAFTALEN-l-ILOXI) - 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-PENTANÓICO

Uma mistura de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-ol (3,00 g, 20,24 mmol) e etil-2- butinoato (13,62 g, 121,46 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) foi tratada com carbonato de potássio (3,10 g, 22,43 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,26 g, 2,12 mmol). A reação foi, então, aquecida a 85°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo.O residuo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e foi lavado com água (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os materiais orgânicos foram, então, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com acetato de etila e concentrados in vacuo.O material foi recolhido em acetato de etila e absorvido sobre gel de silica. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (115 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu éster etilico de ácido 3-(5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-l-iloxi)-but-2- enóico (3,82 g, 72%) como em óleo amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado por C26H34N4O5 [M+H]* 483.2602, observado 483.2603; XH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,11 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 1,61 - 1,77 (m, 4 H), 2,44 (s, 3 H), 2,46 (br. s., 2 H), 2,76 (br. s., 2 H), 3,98 (q, J=7,l Hz, 2 H), 4,57 (s, 1 H), 6,84 (d, J=7,7 Hz, 1 H) , 7,03 (d, J-7,7 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=7,7 Hz, 1H).

Uma solução de éster etilico de ácido 3-(5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-but-2-enóico (0,69 g, 2,65 mmol) em diclorometano (14 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,50 g, 2,80 mmol) e 2,2'-azobis(2,4-dimetilvaleronitrila) (31,6 mg, 0,12 mmol). A reação foi, então, aquecida até 45°C, onde foi agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi diluida com diclorometano (50 mL) e foi lavada com água (1 x 50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 50 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, enxaguada com diclorometano, e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 4-bromo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-but- 2-enóico impuro (638, 8 mg, 71%) como um óleo amarelo. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (0,38 g, 2,09 mmol) em acetonitrila (4,4 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,33 mL, 2,02 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi agitada a 60°C por 1.3 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,33 mL, 2,02 mmol) e acetonitrila (4,4 mL) e, então, aquecida até 80°C. Ao atingir 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico de ácido 4-bromo-3- (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l- iloxi ) -but-2-enóico (639 mg, 1,88 mmol) em acetonitrila (4,4 mL) . Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi aquecida até 100°C, onde foi agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e concentrada in vacuo.O residuo foi diluido com diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 15 a 50% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen- 1 -iloxi)-2,5-dihidro-pirrol-l- il ]-pentanóico impuro (102 mg, 15%) como um óleo alaranjado/vermelho. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de éster metilico de ácido (S)-4-metil- 2- [2-OXO-4- (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-2,5-dihidro- pirrol-l-il ]-pentanóico (94 mg, 0,26 mmol) em tetrahidrofurano (1,5 mL) e água (0.5 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de litio (14 mg, 0,33 mmol). A reação foi agitada a 25eC por 3 h. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo.O residue foi diluido com água (25 mL) e foi extraido com éter dietilico (1 x 25 mL) . A camada aquosa foi, então, acidificada com uma solução IN de ácido cloridrico aquosa e, então, extraida com metanol/dicloro metano a 10% (2 x 25 mL) . Os materiais orgânicos foram, então, secos sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguados com diclorometano e concentrados in vacuo para produzir o ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(5, 6,7,8-tetrahidro-naftalen- 1 -iloxi)-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]- pentanóico (61 mg, 67%) como um sólido alaranjado: XH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,87 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,84 (m, 7 H), 2,53 - 2,61 (m, 2 H) , 2,68 - 2, 83 (m, 2 H) , 4,12 (d, J=17,8 Hz, 1 H), 4,24 (d, J=17,8 Hz, 1 H) , 4,62 (dd, J=ll,2, 4,2 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H) , 6,99 - 7,07 (m, 2 H) , 7,18 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 12,84 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4- (5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-2,5-dihidro-pirrol-l- il ] -pentanóico (59 mg, 0,17 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,08 mL, 0,51 mmol), uma solução de 1-((R)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparado conforme o Exemplo 49, 41 mg, 0,20 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,9 mL) e hexafluorofosfato (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (115 mg, 0,26 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi diluida com acetato de etila (25 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1 x 25 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) , seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, enxaguada com acetato de etila e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (24 g, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu [1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(5,6,7,8- tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-2, 5- dihidro -pirrol-l-il]- pentanóico (43 mg, 47%) como um sólido amarelo claro: *H NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H) , 1,33 - 1,66 (m, 2 H), 1,64 - 1,83 (m, 5 H) , 2,57 (br. s., 2 H), 2,67 - 2,80 (m, 2 H), 3,73 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J=8,5, 6,5 Hz, 1 H), 4,07 - 4,14 (m, 1 H) , 4,18 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,26 - 4,41 (m, 1 H) , 4,56 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,65 (s, 1 H), 4,88 (dd, J=10,3, 4,8 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J=2,l Hz, 1 H), 6,97 - 7,07 (m, 2 H), 7,18 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J=2,l Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H).

Uma solução de [1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il ]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2- oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-l-iloxi)-2,5- dihidro pirrol-l-il]-pentanóico (43 mg, 0,08 mmol) em metanol (1 mL) a 25°C foi tratada com monohidrato de ácido p- toluenossulfônico (4 mg, 0,02 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo. 0 residue foi diluido com diclorometano (25 mL) e foi lavado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 25 mL) , água (1 x 25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 25 mL) , seco sobre sulfato de magnésio, filtrado, enxaguado com diclorometano e concentrado in vacuo.A purificação por meio de cromatograf ia flash Analogix (8 g, la 10% de metanol/diclorometano) produziu [1-((R)-2,3-dihidroxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo- 4-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen- 1 -iloxi)-2,5-dihidro-pirrol- l-il ]-pentanóico (28 mg, 71%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C26H34N4O5 [M+H]+ 483.2602, observado 483.2603; :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6, 5 Hz, 3 H), 1,46 (br. s., 1 H) , 1,53 - 1,65 (m, 1 H), 1,65 - 1,85 (m, 5 H) , 2,57 (br. s., 2 H), 2,76 (br. s., 2 H), 3,21 - 3,31 (m, 2 H) , 3,72 - 3, 82 (m, 1 H) , 3,87 (dd, J-13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J=13, 6, 4,0 Hz, 1 H) , 4,18 (d, J=18,3 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=18,3 Hz, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,71 (t, J=5,4 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J=10,7, 4,9 Hz, 1 H), 4,93 (d, J=5,l Hz, 1 H), 6,41 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,04 (d, J=7,7 Hz, 2 H), 7,18 (t, J=7,7 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J=2, 1 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 99

[1-( (R)-2,3-DIHIDROXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4-(4-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-4- METIL-PENTANÓICO

Uma mistura de 4-metóxi-fenol (1,10 g, 8,91 mmol) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,8 mmol) em tetrahidrofurano (13,7 mL) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,33 mL, 8,91 mmol). A reação foi, então, aquecida a 130°C por 1,5 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste período, a reação foi concentrada in vacuo.O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução IN de hidróxido de sódio aquosa (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os materiais orgânicos foram, então, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, enxaguados com diclorometano e concentrados in vacuo.A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 10 a 20% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etílico de ácido 3-(4-metóxi-fenoxi)-but-2-enóico (0,99 g, 47%) como um óleo transparente: HR-ES-MS m/z calculado por CI3HI6O4 [M+H]+ 237.1122, observado 237.1121; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 3,98 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,63 (s, 1 H), 6,99 (d, J=9,l Hz, 2 H), 7,05 (d, J=9,1 Hz, 2 H).

Uma solução de éster etílico de ácido 3-(4-metóxi- fenoxi )-but-2-enóico (0,98 g, 4,17 mmol) em tetracloreto de carbono (23,2 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,81 g, 4,59 mmol) e peroxide de benzoila (81 mg, 0,33 mmol). A reação foi, então, aquecida ao refluxo por 5 h. Neste período, a reação foi resfriada até 25°C e, então, foi colocada no congelador durante o fim de semana. Neste período, a reação foi removida do congelador e deixada derreter. O precipitado resultante foi removido por meio de filtração e foi enxaguado com tetracloreto de carbono (5 mL). O filtrado foi concentrado in vacuo.A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 4% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 4-bromo-3- (4-metóxi-fenoxi)-but-2-enóico impuro (1,03 g, 78%) como um óleo amarelo pálido. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (0,64 g, 3,56 mmol) em acetonitrila (8,9 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,57 mL, 3,49 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,57 mL, 3,49 mmol) e acetonitrila (8,9 mL) e, então, aquecida até 80°C. Ao atingir 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico de ácido 4-bromo-3-(4-metóxi-fenoxi)-but-2-enóico (1,02 g, 3,23 mmol) em acetonitrila (8,09 mL). Depois que a adição foi completa, a mistura de reação foi aquecida até 100°C, onde foi agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a mistura de reação foi resfriada até 25°C e foi concentrada in vacuo. O residuo foi diluido com diclorometano (75 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) , seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 20 a 30% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S)-2-[3-etóxicarbonil-2-(4-metóxi-fenoxi)- alilamino]-4-metil-pentanóico (0,84 g, 68%) como um óleo amarelo: NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,88 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,30 - 1,50 (m, 2 H), 1,63 - 1,81 (m, 1 H), 3,60 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 3,88 (dd, J=6,5, 3,2 Hz, 1 H), 3,96 (d, J=6,9 Hz, 1 H) , 4,01 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 4,61 (s, 1 H), 7,02 (s, 4 H). 5 Uma solução de éster metilico de ácido (S)—2—[3— etóxicarbonil-2-(4-metóxi-fenoxi)-alilamino]-4-metil- pentanóico (0,83 g, 2,51 mmol) em tetrahidrof urano (10 mL) foi aquecida até 160°C em um recipiente de reação de alta pressão por 24 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 10 25°C e foi concentrada in vacuo.A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 20 a 30% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S)-2-[4- (4-metóxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -4- metil- pentanóico (0,39 g, 46%) como um óleo amarelo: HR-ES-MS m/z 15 calculado por C18H23NO5 [M+H]+ 334.1649, observado 334.1649; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3 H), 1,39 - 1,53 (m, 1H) , 1,53 - 1, 68 (m, 1H) , 1,68 - 1,87 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,77 (s, 3 H), 4,13 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,20 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,72 (dd, J-11,3, 20 4, 4 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H) , 7,00 (d, J=9, 1 Hz, 2 H) , 7,23 (d, J=9,1 Hz, 2 H).

Uma mistura de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(4- metóxi-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,38 g, 1,16 mmol) em tetrahidrofurano (8,75 mL) 25 e água (2,9 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de litio (59 mg, 1,40 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 2,5 h. Neste periodo, a reação foi diluida com água (50 mL) , acidificada com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso e, então, foi extraida com metanol/diclorometano a 10% (3 x 75 30 mL) . Os materiais orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuopara produzir o ácido (S)-2-[4-(4-metóxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,36 g, 99%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C17H21NO5 [M+H] + 320.1493, observado 320.1493. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J=6,5 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,34 - 1,54 (m, 1 H), 1,54 - 1,68 (m, 1 H) , 1, 68 - 1,86 (m, 1 H) , 3,77 (s, 3 H), 4,10 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,22 (d, J= 18,1 Hz, 1 H), 4,62 (dd, J-11,5, 4,2 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H) , 7,00 (d, J=9,l Hz, 2 H), 7,23 (d, J=9,l Hz, 2 H), 12,89 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(4-metóxi-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-4-metil- pentanóico (0,36 g, 1,14 mmol) em N, N-dimetilformamida (4,41 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,57 mL, 3,44 mmol), hexafluorofosfato (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (0,76 g, 1,72 mmol) e uma solução de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado conforme o Exemplo 49, 0,24 g, 1,26 mmol) em N, N-dimetilformamida (0,5 mL) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi diluida com acetato de etila (50 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio(1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 50 a 100% de acetato de etila/hexanos) produziu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(4-metóxi- fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,38 g, 68%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C26H34N4O6 [M+H]* 499.2551, observado 499.2551; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,45 (br. s., 1 H), 1,50 - 1,63 (m, 5 1 H), 1,63 - 1,82 (m, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 4,00 (dd, J=8,5, 6,3 Hz, 1 H) , 4,05 - 4,22 (m, 3 H) , 4,28 - 4,41 (m, 1 H), 4,53 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,75 (s, 1 H) , 4,88 (dd, J=10,7, 4,7 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,00 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 7,23 (d, J=8,9 Hz, 2 H) , 7,60 (d, J=2,l 10 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H).

Uma solução de [1-((R)-2, 2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(4-metóxi- fenoxi)-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,38 g, 0,76 mmol) em metanol (7,66 mL) a 25°C foi tratada 15 com monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (22 mg, 0,11 mmol) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação diluida com acetato de etila (75 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de 20 cloreto de sódio (1 x 100 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 1 a 10% de gradiente de diclorometano/metanol) produziu [1—((R)—2,3— dihidroxi- propil)-lH-pirazol-3 -il] -amida do ácido (S)-2-[4-(4- 25 metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il] -4-metil- pentanóico (0,30 g, 86%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C23H30N4O6 [M+H]+ 459.2238, observado 459.2237. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H) , 1,66 - 1,81 (m, 1 30 H), 3,20 - 3,32 (m, 2 H) , 3,77 (s, 4 H), 3,86 (dd, J=13,3, 7,5 Hz, 1 H), 4,04 - 4,11 (m, 1 H) , 4,14 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,53 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,71 (t, J=5,6 Hz, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,87 (dd, J=10,6, 4,8 Hz, 1 H) , 4,93 (d, J=5,l Hz, 1 H) , 6,40 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,00 (d, J=9,l Hz, 2 H), 7,23 (d, J=9,l Hz, 2 H), 7,53 (d, J=2,l Hz, 1 H), 10,74 (s, 1 H).

EXEMPLO 100

[1-( (R) -2,3-DIHIDROXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -4-METIL-2-[4-(NAFTALEN-l-ILOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL- 1-IL]-PENTANÓICO

Uma mistura de naftalen-l-ol (1,28 g, 8,91 mmol) e θtil-2-butinoato (2,0 g, 17,8 mmol) em tetrahidrofurano (13,7 mL) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,33 mL, 8,91 mmol). A reação foi, então, aquecida a 130°C por 1,5 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi concentrada in vacuo. O residue foi dissolvido em diclorometano (40 mL) e foi lavado com uma solução 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL) , uma solução 0,5N de hidróxido de sódio aquoso (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os materiais orgânicos foram, então, secos sobre sulfato de sódio, filtrados, enxaguados com diclorometano e concentrados in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 5 a 10% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 3- (naftalen-l-iloxi)-but-2-enóico (1,16 g, 50%) como um óleo transparente: HR-ES-MS m/z calculado por CI6HI6O3 [M+H]+ 257.1172, observado 257.1172; NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,04 (t, J=7, 1 Hz, 3 H) , 2,60 (s, 3 H) , 3,93 (q, J=7,l Hz, 2 H), 4,52 (s, 1 H) , 7,31 (d, J-7,2 Hz, 1 H) , 7, 53 - 7,65 (m, 3 H) , 7,78 - 7,84 (m, 1 H) , 7,90 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,99 - 8,07 (m, 1 H).

Uma solução de éster etilico de ácido 3-(naftalen- 1-iloxi)-but-2-enóico (1,15 g, 4,48 mmol) em tetracloreto de carbono (24,9 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,87 g, 4,93 mmol) e peróxido de benzoila (87 mg, 0,35 mmol). A reação foi, então, aquecida ao refluxo por 5 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C e, então, foi colocada no congelador durante o fim de semana. Neste periodo, a reação foi removida do congelador e deixada derreter. O precipitado resultante foi removido por meio de filtração e foi enxaguado com tetracloreto de carbono (5 mL).

O filtrado foi concentrado in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 2% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster etilico de ácido 4-bromo-3- (naftalen-l-iloxi)-but-2-enóico impuro (1,28 g, 85%) como um óleo purpúreo claro. O material foi usado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (0,68 g, 3,74 mmol) em acetonitrila (9,35 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,60 mL, 3,67 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. Neste periodo, a reação foi resfriada até 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,60 mL, 3,67 mmol) e acetonitrila (9,35 mL) e, então, aquecida até 80°C. Ao atingir 80°C, a reaçào foi tratada com uma soluçào de éster etilico de ácido 4- bromo-3-(naftalen-l-iloxi)-but-2-enóico (1,14 g, 3,4 mmol) em acetonitrila (8,5 mL) . Depois que a adição foi completa, a mistura de reaçào foi aquecida até 100°C, onde foi agitada de um dia para o outro. Neste periodo, a mistura de reaçào foi resfriada até 25°C e foi concentrada in vacuo.O residuo foi diluido com diclorometano (75 mL) e foi lavado com uma soluçào 2N de ácido cloridrico aquoso (1 x 100 mL), uma soluçào aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) , uma soluçào aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo.A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 30% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (S)-4- metil-2-[4-(naftalen-l-iloxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1- il]-pentanoico (0,38 g, 32%) como um óleo alaranjado claro: HR-ES-MS m/z calculado por C21H23NO4 [M+H]+ 354.1700, observado 354.1700; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6, 3 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6, 3 Hz, 3 H), 1,42 - 1,72 (m, 2 H) , 1,74 - 1,90 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H) , 4,38 (s, 2 H), 4,69 - 4,77 (m, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 7,51 (d, J=6,9 Hz, 1 H) , 7,54 - 7, 67 (m, 3 H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,98 - 8,08 (m, 2 H).

Uma mistura de éster metilico de ácido (S)-4-metil- 2-[4-(naftalen- 1 -iloxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1 — il] — pentanóico (0,38 g, 1,08 mmol) em tetrahidrofurano (8,1 mL) e água (2,7 mL) foi tratada com monohidrato de hidróxido de litio (54 mg, 1,3 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 2 h. Neste periodo, a reaçào foi diluida com água (50 mL) , acidificada com uma soluçào 2N de ácido cloridrico aquoso e, entào, extraida com metanol/diclorometano a 10% (3 x 50 mL).

Os materiais orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuopara produzir o ácido (S)-4-meti 1-2-[4-(naftalen-l-iloxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] - pentanóico (0,37 g, 99%) como um sólido amarelo pálido: HR-ES-MS m/z calculado por C20H2INO4 [M+H]+ 340.1544, observado 340.1545; O material foi usado sem purificação adicional. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,43 - 1,88 (m, 3 H), 4,33 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,42 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,64 (dd, J=ll,3, 4,4 Hz, 1 H), 4,74 (s, 1 H) , 7,51 (d, J=7,5 Hz, 1 H) , 7,54 - 7,68 (m, 3 H), 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,96 - 8,09 (m, 2 H), 12,89 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-4-metil-2-[4-(naftalen- 1 -iloxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]- pentanóico (0,37 g, 1,11 mmol) em N, N-dimetilformamida (4,27 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,55 mL, 3,33 mmol), hexafluorofosfato (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (0,73 g, 1,66 mmol) e uma solução de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado conforme o Exemplo 49, 0,24 g, 1,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi diluida com acetato de etila (75 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio(1 x 150 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (I x 150 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatografia flash Analogix (40 g, 10 a 30% de acetato de etila/hexanos) produziu [ 1-( (R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4- (naftalen- 1 - iloxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-pentanoico (0,43 g, 76%) como um sólido alaranjado claro: HR-ES-MS m/z calculado por C29H34N4O5 [M+H]* 519.2602, observado 519.2604; JH NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,91 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 0,96 (d, J=6, 3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,41 - 1,69 (m, 2 H), 1,70 - 1,85 (m, 1 H), 3,74 (dd, J=8,3, 5,9 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, J=8,3, 6,5 Hz, 1 H) , 4,11 (t, J=5,6 Hz, 2 H) , 4,28 - 4,44 (m, 2 H), 4,65 - 4,77 (m, 2 H) , 4,90 (dd, J=10,4, 4,7 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,51 (d, J=7,2 Hz, 1 H) , 7,54 - 7, 67 (m, 4 H) , 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,99 - 8,09 (m, 2 H) , 10,80 (s, 1 H) .

Uma soluçào de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4- (naftalen-1-iloxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il ] - pentanoico (0,43 g, 0,83 mmol) em metanol (8,38 mL) a 25°C foi tratada com monohidrato de ácido p-toluenossulfônico (24 mg, 0,12 mmol) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste periodo, a reação foi diluida com acetato de etila (50 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por meio de cromatograf ia flash Analogix (40 g, 2,5 a 4% de metanol/diclorometano) produziu [1-((R)-2,3-dihidroxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4- (naftalen-l-iloxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-pentanoico (0,32 g, 80%) como um sólido quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C26H30N4O5 [M+H]+ 479.2289, observado 479.2287; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6, 3 Hz, 3 H) , 0,96 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,43 - 1,67 (m, 2 H), 1,71 - 1,84 (m, 1 H), 3,20 - 3,32 (m, 2 H), 3,70 - 3,82 {m, 1 H) , 3,87 (dd, J=13,5, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J=13,5, 3,8 Hz, 1 H) , 4,39 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,66 - 4,77 (m, 3 H), 4,89 (dd, J=10,4, 5,0 Hz, 1 H), 4,95 (d, J=5,4 Hz, 1 H) , 6,43 (d, J=2,1 Hz, 1 H), 7,48 - 7,66 (m, 5 H}, 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,99 - 8,09 (m, 2 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 101

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2-[4- (2,5-DIFLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- 4-METIL-PENTANÓICO

Uma mistura de 2,5-diflúor-fenol (1,15 g, 8,91 mmols) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,8 mmols) em tetraidrofurano (13,7 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno (1,33 mL, 8,91 mmols). A reação foi em seguida aquecida a 130°C por 2 horas. Nesse momento, a reação foi resfriada para 25°C e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N (1 x 100 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5N (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os produtos orgânicos foram em seguida secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 5% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etilico do ácido 3- (2,5-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,35 g, 63%) como um óleo claro: HR-ES-MS m/z calculado para CI2H12O3F2 [M+H]+ 243,0828, observou 243,0827; >H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, ■7=7,0 Hz, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 4,02 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,78 (s, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 1 H) , 7,37 (ddd, 7=8,9, 6,2, 3,0 Hz, 1 H), 7,51 (td, 7=9,7, 5,1 Hz, 1 H). □ma solução de éster etilico do ácido 3-(2,5- diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,35 g, 5,57 mmols) em tetracloreto de carbono (30,9 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (1,09 g, 6,13 mmols) e peróxido de benzoila (108 mg, 0,44 mmol). A reação foi em seguida aquecida para refluxo (105°C) por 5 horas. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C e em seguida foi colocada no refrigerador de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi removida do refrigerador. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi enxaguado com tetracloreto de carbono (25 mL) . O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etilico do ácido 4-bromo-3- (2,5-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico impuro (1,56 g, 87%) como um óleo claro. O material foi utilizado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (1,28 g, 7,08 mmols) em acetonitrila (17,7 mL) foi tratada com N,W-diisopropiletilamina (1,15 mL, 6,95 mmols). Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a 60°C por 1 hora. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C, tratada com W,W-diisopropiletilamina (1,15 mL, 6,95 mmols) e acetonitrila (17,7 mL) e em seguida aquecida para 80°C. Ao alcançar 80°C, a reaçào foi tratada com uma solução de éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2,5-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,56 g, 6,44 mmols) em acetonitrila (16,1 mL) . Após a finalização da adição, a mistura de reação foi aquecida para 100°C onde foi agitada de um dia para o outro. Neste momento, a mistura de reação foi resfriada para 25°C e foi concentrada a vácuo. O residuo foi diluido com diclorometano (75 mL) e foi lavado com uma solução aquosa de ácido cloridrico a 2N (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 15 a 50% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2,5-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,38 g, 17%) como um óleo amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C17H19NO4F2 [M+H)+ 340,1355, observou 340,1355; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 1,35 - 1,53 (m, 1 H), 1,53 - 1,69 (m, 1 H), 1,72 - 1,89 (m, 1 H) , 3,66 (s, 3 H), 4,13 - 4,33 (m, 2 H) , 4,73 (dd, J=ll,5, 4,5 Hz, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 7,13 - 7,35 (m, 1 H) , 7,42 - 7,64 (m, 2 H) .

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)—2—[4 — (2,5-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,38 g, 1,11 mmol) em tetraidrofurano (8,4 mL) e água (2,8 mL) foi tratada com monoidrato de hidróxido de litio (56 mg, 1,34 mmol) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com água (100 mL) , acidificada com uma solução aquosa de ácido cloridrico a 2N e em seguida extraida com 10% de metanol/diclorometano (3 x 75 mL). Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o ácido (S)-2-[4-(2,5- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,36 g, 99%) como uma espuma amarelo-claro: HR- ES-MS m/z calculado para C16H17NO4F2 [M+NaJ* 348,1018, observou 348, 1018; XH NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 0,87 (d, J=6, 5 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,38 - 1,52 (m, 1 H), 1,62 (ddd, <J=14,0, 9,7, 4,4 Hz, 1 H) , 1,77 - 1,84 (m, 1 H) , 4,17 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,28 (d, J=18,2 Hz, 1 H) , 4,63 (dd, <7=11,6, 4,4 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H) , 7,21 - 733 (m, 1 H) , 7,46 - 7,62 (m, 2 H), 12,83 (br. s., 1 H). □ma solução de ácido (S)-2-[4-(2,5-diflúor-fenóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,36 g, 1,10 mmol) em N, N-dimetilformamida (4,25 mL) a 25°C foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,54 mL, 3,31 mmols), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (0,73 g, 1,65 mmol) e uma solução de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,22 g, 1,16 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com acetato de etila (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 50 a 70% de acetato de etila/hexano) forneceu a [1—( (R) — 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-meti1)-IH-pi razol-3-i1]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,5-diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanóico (0,36 g, 64%) como uma espuma vermelho-alaranjado: HR-ES-MS m/z calculado para C25H3oN405F2 [M+H]+ 505,2257, observou 505,2254; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H) , 1,68 - 1,85 (m, 1 H), 3,73 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1 H) , 3,95 - 4,14 (m, 3 H), 4,22 (d, <7=18,6 Hz, 1 H) , 4,29 - 4,42 (m, 1 H), 4,60 (d, 7=18,6 Hz, 1 H), 4,89 (dd, <7=10,6, 4,5 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 1 H), 6,43 (d, 7=2,1 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,32 (m, 1 H) , 7,43 - 7,59 (m, 2 H), 7,60 (d, 7=2,1 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,5- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,35 g, 0,70 mmol) em metanol (7,1 mL) a 25°C foi tratada com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (20 mg, 0,10 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com acetato de etila (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2 a 5% de metanol/diclorometano) forneceu a [1-((R)-2,3-diidróxi- propil )-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,5- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,23 g, 71%) como um sólido laranja pálido: HR- ES—MS m/z calculado para C22H26N4O5F2 [M+H]+ 465, 1944, observou 465,1943; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, 7=6,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, 7=6,3 Hz, 3 H) , 1,43 (br. s., 1 H) , 1,48 - 1,63 (m, 1 H), 1,66 - 1,82 (m, 1 H) , 3,18 - 3,31 (m, 2 H) , 3, 66 - 3,79 (m, 1 H) , 1,84 (dd, *7=13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,07 (dd, *7=13,4, 3,6 Hz, 1 H), 4,20 {d, *7=18,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, «>18,4 Hz, 1 H), 4,69 (t, *>5,6 Hz, 1 H) , 4,86 (dd, *7=10,7, 4,7 Hz, 1 H), 4,92 (d, *>5,4 Hz, 1 H) , 5,01 (s, 1 H) , 6,39 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,32 (m, 1 H) , 7,43 - 7, 60 (m, 3 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 102

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2,4-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 4-METIL-PENTANÓICO

Uma mistura de 2,4-diflúor-fenol (0,85 g, 8,91 mmols) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,8 mmols) em tetraidrofurano (13,7 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,33 mL, 8,91 mmols). A reação foi em seguida aquecida a 130°C por 2,5 horas. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi concentrada a vácuo. 0 residue foi dissolvido em diclorometano (100 mL) e foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N (lx 100 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5N (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os produtos orgânicos foram em seguida secos sobre sulfato de magnésio, filtrados, enxaguados com diclorometano e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 5% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etílico do ácido 3-(2,5-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,36 g, 63%) como um óleo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C12H12O3F2 [M+H] + 243,0828, observou 243,0827; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 (t, <7=7,0 Hz, 3 H), 2,44 (s, 3 H) , 4,01 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,70 (s, 1 H), 7,13 - 7,25 (m, 1 H) , 7,40 (td, J=9,0, 5,7 Hz, 1 H) , 7,53 (ddd, <7=11,2, 9,0, 3,0 Hz, 1 H) .

Uma solução de éster etilico do ácido 3-(2,4- diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,35 g, 5,57 mmols) em tetracloreto de carbono (30,9 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (1,09 g, 6,13 mmols) e peroxide de benzoila (108 mg, 0,44 mmol). A reação foi em seguida aquecida para refluxo (105°C) por 5 horas. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C e em seguida foi colocada no refrigerador de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi removida do refrigerador. O precipitado resultante foi removido por filtração e foi enxaguado com tetracloreto de carbono (10 mL) . O filtrado foi concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etílico do ácido 4-bromo-3- (2,4-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico impuro (1,45 g, 81%) como um óleo claro. O material foi utilizado sem purificação adicional.

Uma mistura de cloridrato de éster metilico de (L)- leucina (0,90 g, 4,96 mmols) em acetonitrila (12,4 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,80 mL, 4,87 mmols). Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a 60°C por 45 minutos. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C, tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,80 mL, 4,87 mmols) e acetonitrila (12,4 mL) e em seguida aquecida para 80°C. Ao alcançar 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2,4-diflúor-fenóxi)-but- 2-enóico (1,45 g, 4,51 mmols) em acetonitrila (11,3 mL). Após a finalização da adição, a mistura de reação foi aquecida para 80°C onde foi agitada de um dia para o outro. Neste momento, a mistura de reação foi resfriada para 25°C e foi concentrada a vácuo. 0 residue foi diluido com diclorometano (75 mL) e foi lavado com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N (1 x 100 mL), uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 100 mL) , uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 15 a 50% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster metilico do ácido (S)—2—[4— (2,4-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,53 g, 35%) como um óleo amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C17H19NO4F2 [M+Na]+ 362,1174, observou 362,1174; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 0,91 (d, <7=6,5 Hz, 3 H), 1,34 - 1,51 (m, 1 H) , 1,59 (ddd, <7=13,8, 9,4, 4,4 Hz, 1 H), 1,71 - 1,87 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 4,11 - 4,31 (m, 2 H), 4,71 (dd, J=ll,3, 4,4 Hz, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 7,07 - 7,27 (m, 1 H), 7,42 - 7,70 (m, 2 H).

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)-2-[4- (2,4-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,53 g, 1,58 mmol) em tetraidrofurano (12 mL) e água (4 mL) foi tratada com monoidrato de hidróxido de litio (80 mg, 1,89 mmol). A reação foi agitada a 25°C por 4 horas. Neste momento, a reação foi diluida com água (75 mL) , acidificada com uma solução aquosa de ácido cloridrico a 2N e em seguida extraida com 10% de metanol/diclorometano (3 x 50 mL) . Os produtos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o ácido (S)-2-[4-{2,4-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico {0,50 g, 97%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES-MS m/z calculado para Ci6Hi7NO4F2 [M+Na]* 348,1018, observou 348,1018; NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,86 (d, <7=6,4 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 1,36 - 1,52 (m, 1 H), 1,53 - 1, 68 (m, 1 H) , 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 4,15 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,26 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,62 (dd, <7=11,5, 4,2 Hz, 1 H) , 4,93 (s, 1 H) , 7,14 - 7,25 (m, 1 H), 7,49 - 7, 64 (m, 2 H) , 12,91 {br. s., 1 H) .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,4-diflúor-fenóxi)- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,49 g, 1,53 mmol) em N,N-dimetilformamida (5,9 mL) a 25°C foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,76 mL, 4,59 mmols), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (1,01 g, 2,29 mmols) e uma solução de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,31 g, 1,60 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com acetato de etila (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL) , seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 50 a 75% de acetato de etila/hexano) forneceu a [1—( (R) — 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) -lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,4-diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanóico (0,63 g, 81%) como uma espuma laranja-claro: HR-ES-MS m/z calculado para C25H3oN405F2 [M+H] + 505,2257, observou 505,2257; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, .7=6,4 Hz, 3 H) , 0,91 (d, J=6, 4 Hz, 3 H), 1,23 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,43 (br. s., 1 H), 1,48 - 1,63 (m, 1 H) , 1,66 - 1,81 (m, 1 H), 3,71 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1 H) , 3,94 - 4,13 (m, 3 H), 4,19 (d, .7=18,4 Hz, 1 H), 4,27 - 4,38 (m, 1 H), 4,57 (d, .7=18,4 Hz, 1 H) , 4,86 (dd, J=10,9, 4,8 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 6,41 (d, .7=2,1 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,23 (m, 1 H), 7,48 - 7,62 (m, 3 H), 10,79 (s, 1 H).

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2,4— di flúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,62 g, 1,24 mmol) em metanol (12,4 mL) a 25°C foi tratada com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (35 mg, 0,18 mmol). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com acetato de etila (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2 a 5% de gradiente de metanol/diclorometano) forneceu a [l-((R)-2,3- diidróxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2,4— diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,46 g, 80%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES- MS m/z calculado para C22H26N4O5F2 [M+H]+ 465, 1944, observou 465,1944; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, .7=6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, .7=6,6 Hz, 3 H), 1,34 - 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,89 (m, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 2 H), 3,78 (br. s., 1 H), 3,87 (dd, >13,6, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, >13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,22 (d, >18,4 Hz, 1 H) , 4,60 (d, >18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, «>5,4 Hz, 1 H), 4,81 - 499 (m, 3 H), 6,41 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,26 (m, 1 H) , 7,48 - 7, 66 (m, 3 H) , 10,78 (s, 1 H) .

EXEMPLO 103

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4-(2-FLÚOR-5-METIL-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-1- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma mistura de 2-flúor-5-metil-fenol (0,97 mL, 8,91 mmols) e etil-2-butinoato (2,0 g, 17,8 mmols) em tetraidrofurano (13,7 mL) foi tratada com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,33 mL, 8,91 mmols). A reação foi em seguida aquecida a 130°C por 4 horas. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C e foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluída com diclorometano (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico a 2N (lx 100 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 0,5N (1 x 100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 100 mL) . Os produtos orgânicos foram em seguida secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etilico do ácido 3-(2-flúor-5- metil-fenóxi)-but-2-enóico (1,12 g, 52%} como um óleo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C13H15O3F [M+H]+ 239, 1078, observou 239, 1078; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 (t, <J=7,0 Hz, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H) , 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 4,69 (s, 1 H), 7,01 - 7,19 (m, 2 H) , 7,30 (dd, J=10,7, 8,3 Hz, 1 H) .

Uma soluçào de éster etilico do ácido 3-(2-flúor-5- metil-fenóxi)-but-2-enóico (1,11 g, 4,65 mmols) em diclorometano (18,9 mL) foi tratada com AZ-bromosuccinimida (0,87 g, 4,89 mmols) e peróxido de benzoila (90 mg, 0,37 mmols). A reaçào foi em seguida aquecida para 75°C de urn dia para o outro. Nesse momento, a reaçào foi resfriada para 25°C e em seguida foi concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 2% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster etilico do ácido (E)-4-bromo- 3- (2-flúor-5-metil-fenóxi)-but-2-enóico (1,31 g, 89%) como um óleo amarelo-claro: HR- ES-MS m/z calculado para CnHuOaFBr [M+H]+ 317,0183, observou 317,0182; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3 H) , 2,31 (s, 3 H), 4,07 (q, <J=7,2 Hz, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 4,81 (s, 1 H), 7,11 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 1 H), 7,33 (dd, J=10,6, 8,5 Hz, 1 H): e o éster etilico do ácido (Z)-4-bromo-3-(2-flúor-5- metil-fenóxi)-but-2-enóico (0,13 g, 9%) como um óleo amarelo dourado: HR-ES-MS m/z calculado para Ci3H14O3FBr [M + H] + 317,0183, observou 317,0182; JH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,09 (t, J=7,l Hz, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 3,97 (q, J=7,l Hz, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 5,98 (s, 1 H) , 6,97 (m, 2 H) , 7,20 (dd, J=10,7, 8,9 Hz, 1 H).

Uma mistura de cloridrato do éster metilico de (L)- leucina (0,82 g, 4,56 mmols) em acetonitrila (11,4 mL) foi tratada com N,AZ-diisopropiletilamina (0,74 mL, 4,48 mmols). Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a 60°C por 45 minutos. Neste momento, a reação foi resfriada para 25°C, tratada com ΔZ,N-diisopropiletilamina (0,74 mL, 4,48 mmols) e acetonitrila (11,4 mL) e em seguida aquecida para 80°C. Ao alcançar 80°C, a reação foi tratada com uma solução de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3- (2-flúor-5-metil- fenóxi)-but-2-enóico (1,31 g, 4,14 mmols) em acetonitrila (10,4 mL) . Após a finalização da adição, a mistura de reação foi aquecida para 100°C onde foi agitada por 24 horas. Neste momento, a mistura de reação foi resfriada para 25°C e foi agitada a 25°C por 2 dias. A reação foi em seguida concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix (40 g, 10 a 50% de acetato de etila/hexano) forneceu o éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-5-metil-fenóxi)- 2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,60 g, 43%) como um óleo laranja: HR-ES-MS m/z calculado para C18H22NO4F [M+HJ* 336, 1606, observou 336, 1607; NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 0,87 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J=6, 6 Hz, 3 H), 1,34 - 1,53 (m, 1 H) , 1,53 - 1,69 (m, 1 H) , 1,72 - 1,89 (m, 1 H), 2,31 (s, 3 H) , 3,66 (s, 3 H), 4,18 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,73 (dd, J=ll,3, 4,4 Hz, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 7,11 - 7,20 (m, 1 H), 7,26 - 7,38 (m, 2 H).

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)—2—[4—(2— flúor-5-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,59 g, 1,77 mmol) em tetraidrofurano (13,3 mL) e água (4,4 mL) foi tratada com monoidrato de hidróxido de litio (89 mg, 2,13 mmols). A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com água (75 mL) , acidificada com uma solução aquosa de ácido cloridrico a 3N e em seguida extraída com 10% de metanol/diclorometano (3 x 50 mL). Os produtos orgânicos 5 combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o ácido (S)-2-(4-(2-flúor- 5-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,51 g, 90%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES- MS m/z calculado para C17H20NO4F [M+H]+ 322,1449, observou 10 322,1447; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,84 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 1,44 (br. s., 1 H), 1,51 - 1,66 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H) , 2,29 (s, 3 H) , 4,13 (d, <7=18,1 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,60 (dd, <7=11,3, 4,1 Hz, 1 H) , 4,86 (s, 1 H), 7,09 - 7,19 (m, 1 H) , 7,25 - 15 7,35 (m, 2 H), 12,92 (br. s., 1 H).

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-5-metil- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ] - 4-metil-pentanóico (0,51 g, 1,59 mmol) em N,N-dimetilformamida (6,14 mL) a 25°C foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,79 mL, 4,79 20 mmols), hexafluorfosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (1,06 g, 2,39 mmols) e uma solução de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- • pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,33 g, 1,67 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) . A reação foi agitada 25 a 25°C durante o final de semana. Neste momento, a reação foi diluída com acetato de etila (75 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1 x 150 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 30 150 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia flash de Analogix {40 g, 50 a 100% de acetato de etila/hexano) forneceu a [1- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il] - amida do ácido (S)-2-[4-(2- flúor-5-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5- 5 diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,70 g, 88%) como um sólido laranja: HR-ES-MS m/z calculado para C26H33N4O5F [M+H]+ 501,2508, observou 501,2507; ’H NMR {300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, <7=6,3 Hz, 3 H), 0,93 {d, <7=6,3 Hz, 3 H) , 1,24 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,35 - 1, 64 (m, 2 H) , 1, 66 - 1, 86 (m, 1 10 H), 2,31 (s, 3 H), 3,73 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1 H) , 3,96 - 4,14 (m, 3 H), 4,20 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,30 - 4,40 (m, 1 H), 4,59 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,83 - 4,93 (m, 2 H) , 6,43 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 7,08 - 7,20 (m, 1 H) , 7,27 - 7,38 (m, 2 H) , 7,60 (d, <7=2,1 Hz, I H) , 10,80 (s, 1 H) . 15 Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- 5-meti1-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,70 g, 1,39 mmol) em metanol (13,9 mL) a 25°C foi tratada com monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (40 20 mg, 0,20 mmol) . A reação foi agitada a 25°C de um dia para o outro. Neste momento, a reação foi diluida com diclorometano (100 mL) e foi lavada com uma solução aquosa saturada de • bicarbonato de sódio (1 x 150 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 x 150 mL), seca sobre sulfato 25 de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por cromatograf ia flash de Analogix (40 g, 1 a 10% de metanol/diclorometano) forneceu a [1-((R)-2,3-diidróxi- propil ) -lH-pirazol-3-il ] -amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-5- metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- 30 pentanóico (0,49 g, 77%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES- MS m/z calculado para C23H29N4O5F [M+H]* 4 61,2195, observou 461,2194; NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,88 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, <7=6,3 Hz, 3 H), 1,32 - 1,48 (m, 1 H) , 1,48 - 1,63 (m, 1 H), 1,63 - 1,82 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H) , 3,17 - 3,30 (m, 2 H), 3,68 - 3,79 (m, 1 H) , 3,79 - 3,91 (m, 1 H) , 4,07 (dd, <>13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,18 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,57 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,69 (t, <7=5,6 Hz, 1 H) , 4,81 - 4,89 (m, 2 H), 4,92 (d, <7=5,4 Hz, 1 H), 6,39 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,08 - 7,18 (m, 1 H) , 7,24 - 7,35 (m, 2 H) , 7,51 (d, <7=2,0 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 104

[3-(2-METÓXI-ETIL) - [1,2,4] TIADIAZOL-5-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)- 2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (4,81 g, 0,090 mol) em tolueno (33,5 ml) a 0°C sob argônio foi lentamente adicionada uma solução de trimetilalumínio a 2M em tolueno (42 mL, 0,084 mol) mantendo uma temperatura abaixo de 10°C. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas antes que uma solução de 3- metoxipropionitrila (4,26 g, 0,050 mol) em tolueno (16,5 ml) fosse adicionada. A mistura resultante foi aquecido para 80°C e deixada agitar por 18,5 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada lentamente em uma suspensão resfriada de silica-gel (50 g) em diclorometano (100 mL) . Uma mistura resultante foi agitada por 15 minutos, filtrada e a almofada de silica-gel lavada 5 com metanol. O filtrado foi evaporado e o residue foi novamente dissolvido em uma solução de diclorometano/metanol, filtrado e evaporado, o que forneceu um sólido. O sólido foi suspenso em uma solução de cloreto de hidrogênio a 3N em metanol (20 mL) e agitado vigorosamente enquanto o éter 10 dietilico (500 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, decantada e seca sob vácuo o que forneceu cloridrato de 3- metóxi-propionamidina (4,8 g, 69%) como um sólido branco.

A uma solução de cloridrato de 3-metóxi- 15 propionamidina (4,8 g, 0,035 mol) em metanol (20 mL) a 0°C sob agitação vigorosa foi adicionado por gotejamento bromo (1,78 mL, 0,035 mol) e uma solução de metilato de sódio a 5,4M em metanol (13 mL, 0,035 mol) simultaneamente durante 30 minutos mantendo um leve excesso de bromo por cor. À 20 suspensão resultante quase incolor, uma solução de tiocianato de potássio (3,37 g, 0,035 mol) em metanol (20 mL) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos a 0 a 10’C. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 0 a 10°C e em seguida filtrada. O material isolado foi lavado com metanol e 25 seco, o que forneceu um sólido castanho que foi purificado por cromatografia flash (300 g de silica-gel 60, 5% de metanol/éter dietilico) e cristalizado a partir de éter dietilico/hexano, o que forneceu 3-(2-metóxi-etil)- [ 1,2,4]tiadiazol-5- ilamina (4,08 g, 74%) como um sólido 30 amarelo-claro.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 84 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 5 etilcarbodiimida (71 mg, 0,37 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (45 mg, 0,33 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]tiadiazol-5- ilamina (50 mg, 0,31 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura 10 foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL), evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 pM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de acetonitrila/água) que forneceu a [3-(2-metóxi-etil)- [1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-chloro- 15 fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (34 mg, 28%) como um sólido laranja-claro: HR- ES-MS m/z calculado para CJJ^JCINÍO^S [M+H]* 465,1359, observou 465, 1358; >H NMR (300 MHz, DMSO-J6) ppm 0,91 (d, J=6, 6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 1,47 (br. s., 1 H) , 1,58 - 1,74 20 (m, 1 H), 1,80 - 1,95 (m, 1 H), 3,01 (t, <J=6,4 Hz, 2 H) , 3,22 (s, 3 H), 3,74 (t, J=6,4 Hz, 2 H), 4,19 - 4,36 (m, 1 H), 4,41 - 4,61 (m, 1 H), 4,83 (s, 1 H) , 4,94 - 5, 07 (m, 1 H) , 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,47 (t, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 13,32 (s, 1 H).

EXEMPLO 105

(3-CICLOPROPIL-[1,2,4JTIADIAZOL-5-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 95 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (62 mg, 0,32 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (50 mg, 0,35 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL), evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de gradiente de acetonitrila/água) que forneceu a (3- ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (42 mg, 32%) como um sólido laranja-claro: HR-ES- MS m/z calculado para C21H23CIN4O3S [M + H]+ 447, 1252, observou 447,1252; NMR (300 MHz, DMS0-d6) ppm 0,84 - 0,97 (m, 2 H), 0,91 (d, <J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 0,97 - 1,06 (m, 2 H), 1,39 - 1,56 (m, 1 H), 1,55 - 1,75 (m, 1 H), 1,76 - 1,97 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 1 H), 4,28 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,82 (s, 1 H) , 4,99 (dd, J=ll,0, 4,4 Hz, 1 H), 7,37 (td, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H) , 7,47 (td, J=8,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,0, 1,1 Hz, 1 H), 13,26 (s, 1 H).

EXEMPLO 106

[3- (3,3,3-TRIFLÚOR-PROPIL) - [ 1,2,4 ] TIADIAZOL-5-IL] -AMIDA DO

ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma soluçào de 4,4, 4-triflúor-butiraldeido (4,3 g, 0,031 mol) em água (20 mL) foi adicionada com agitação uma soluçào de ácido hidroxilamina-O-sulfônico (4,17 g, 0,037 mol) em água (20 mL) . A mistura resultante foi deixada descansar por 12 horas à temperatura ambiente. A mistura de reaçào foi extraida com diclorometano (2 x 20 ml) e os extratos combinados lavados com águo (10 mL) e secos sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e evaporada, o que forneceu um óleo que foi destilado (50°C, 350 mbar) que forneceu 4,4,4-triflúor-butironitrila (4,1 g) como um liquido incolor.

A uma suspensão agitada de cloreto de aluminio (1,73 g, 0,032 mol) em tolueno (15 mL) a 0°C sob argônio, uma soluçào de trimetilaluminio em tolueno foi lentamente adicionada (15 mL, 0,030 mol) mantendo uma temperatura abaixo de 10°C. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas antes que uma solução de 4,4,4-triflúor-butironitrila (2,45 g, 0,018 mol) em tolueno (10 mL) fosse adicionada. A mistura resultante foi aquecida para 80°C e deixada agitar por 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada lentamente em uma suspensão resfriada de silica-gel (20 g) em diclorometano (40 mL) . A mistura resultante foi agitada por 15 minutos, filtrada e a almofada de silica-gel lavada com metanol. O filtrado foi evaporado e o residuo foi novamente dissolvido em uma solução de diclorometano/metanol, filtrado e evaporado, o que forneceu um sólido. O sólido foi suspenso em uma solução de cloreto de hidrogênio (8 mL, a 3N em metanol) e agitado vigorosamente enquanto o éter dietilico (200 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e decantada, lavada com éter dietilico (100 mL) decantada e seca sob vácuo, o que forneceu cloridrato de 4,4,4-triflúor- butiramidina (2,lg, 66%) como um óleo vermelho.

A uma solução de cloridrato de 4,4,4-triflúor- butiramidina (2,1 g, 0,012 mol) em metanol (10 mL) a 0°C sob agitação vigorosa, foi adicionado por gotejamento bromo (0,61 mL, 0,012 mol) e uma solução de metilato de sódio a 5,4M em metanol (4,4 mL, 0,012 mol) simultaneamente durante 30 minutos mantendo um leve excesso de bromo por cor. À suspensão resultante quase incolor, uma solução de tiocianato de potássio (1,16 g, 0,012 mol) em metanol (10 mL) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos a 0 a 10°C. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 0 a 10°C e filtrada. O material isolado foi lavado com metanol e seco, o que forneceu um sólido castanho que foi purificado por cromatograf ia flash (150 g de silica-gel 60, 5% de metanol/éter dietilico) e cristalizado a partir de éter dietilico/hexano, o que forneceu 3-(3, 3, 3-triflúor-propil)- [1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (1,43 g, 61 %) como um óleo castanho.

A uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 68 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (45 mg, 0,23 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0,22 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-(3,3,3-triflúor-propil)-[1,2,4]tiadiazol- 5-ilamina (50 mg, 0,25 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de gradiente de acetonitrila/água) que forneceu a [3-(3,3,3- triflúor-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2- [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (52 mg, 4 9%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES- MS m/z calculado para C21H22CIF3N4O3S [M+H]+ 503,1126, observou 503,1127; >H NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 0,92 (d, J=6,6Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 1,48 (br. s., 1 H) , 1,55 - 1,77 (m, 1 H), 1,77 - 1,97 (m, 1 H) , 2,66 - 2,90 (m, 2 H) , 3,05 (t, J=6,9 Hz, 2 H) , 4,30 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,51 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,93 - 5, 07 (m, 1 H) , 7,37 (td, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,47 (td, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J=8,0, 1,2 Hz, 1 H) , 13,38 (s, 1 H).

EXEMPLO 107

(3-METIL-[1,2,4]TIADIAZOL-5-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2- CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 67 mg, 0,21 mmol) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (44 mg, 0,23 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (29 mg, 0,22 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 5-amino-3-metil-l, 2,4-tiadiazol (50 mg, 0,43 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de gradiente de acetonitrila/água) que forneceu a (3-metil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S) -2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (37 mg, 43%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES-MS m/z calculado para C19H21CIN4O3S [M+H]+ 421,1096, observou 421,1095; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,35 - 1,54 (m, 1 H) , 1,56 - 1,72 (m, 1 H) , 1,76 - 1,93 (m, 1 H), 2,44 (s, 3 H) , 4,28 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,49 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,81 (s, 1 H) , 5,00 (dd, <7=10,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,36 (t, <7=7,8 Hz, 1 H) , 7,45 (t, <7=7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, <7=7,8 Hz, 1 H) , 7,64 (d, <7=7,8 Hz, 1 H), 13,24 (s, 1 H).

EXEMPLO 108

(3-DIMETILAMINO-[1,2,4] TIADIAZOL-5-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 93 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (1,00 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (60 mg, 0,31 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (40 mg, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que N3,N3-dimetil-[1,2,4]tiadiazol-3,5-diamina (preparada na Patente alemã DE959191, Exemplo 8, 50 mg, 0,35 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 pM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de gradiente de acetonitrila/água) que forneceu a (3-dimetilamino- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (47 mg, 36%) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C20H24CIN5O3S [M+H]+ 450, 1361, observou 450, 1360; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,89 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, <7=6,4 Hz, 3 H), 1,44 (br. s., 1 H) , 1,51 - 1,72 (m, 1 H) , 1,72 - 1,98 (m, 1 H), 3,02 (s, 6 H), 4,25 (d, <7= 18,4 Hz, 1 H), 4,50 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,97 (dd, <7=10,9, 4,5 Hz, 1 H), 7,36 (td, <7=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,45 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, <7=7,8, 1,5 Hz, 1 H) , 7,64 (dd, <7=7,8, 1,4 Hz, 1 H) , 13, 08 (s, 1 H) .

EXEMPLO 109

[3-(4-METÓXI-BENZIL)-[1,2,4]TIADIAZOL-5-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4- ME TIL-PENTANÓICO

A uma suspensão de 4-metoxifenilacetamida (5,06 g, 30,0 mmol) em toluenes (10 mL), 2,6-di-t-butil-4- hidroxitolueno (132 mg, 0,60 mmol) e cloreto de clorocarbonilsulfenila (5,52 mL, 60,0 mmols) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida para 115°C por 80 minutos, durante esse tempo o gás de ácido cloridrico foi desenvolvido resultando em uma solução amarela. A esta solução, clorocarbonil-sulfenilcloreto (1,38 mL, 15,00 mmols) adicional foi adicionado e a mistura aquecida por 40 minutos e deixada descansar à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada para 0°C e agitada por 10 minutos antes de ser filtrada para remover um sólido bege. O sólido foi lavado com tolueno frio (2 x 10 mL) e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia flash (silica-gel, 20% de acetato de etila/hexano) que forneceu 5- (4-metóxi-benzil)-[1,3,4]oxatiazol-2-ona (1,12 g, 17%) como um sólido amarelo.

A uma suspensão de 5-(4-metóxi-benzil) - [ 1,3,4]oxatiazol-2-ona (335 mg, 1,50 mmol) em mesitileno (3 mL) , 4-toluenossulfonilcianeto foi adicionado (572 mg, 3,00 mmols) e uma mistura resultante aquecida para 150°C por 135 minutos. A solução castanha resultante foi resfriada e purificada por cromatografia flash (silica-gel, 0% a 33% de acetato de etila/hexano) que forneceu 3-(4-metóxi-benzil)-5- (tolueno-4-sulfonil)-(1,2,4]tiadiazol (462 mg, 86%) como um sólido amarelo-escuro. O 3-(4-metóxi-benzil)-5-(tolueno-4-sulfonil)- [ 1,2,4]tiadiazol (361 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em 1,2- dimetoxietano (3 mL) e posicionado em um tubo de pressão. O gás de amónia foi borbulhado na solução por 5 horas, após esse tempo o tubo foi selado e agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. O gás de amónia foi borbulhado por 5 horas adicionais, o tubo foi selado novamente e aquecido por 2 horas. O recipiente foi resfriado para 0°C e deixado descansar por 5 horas, durante esse tempo um precipitado bege foi formado. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com 1,2-dimetoxietano frio (2x2 mL) e seco, o que forneceu 3-(4-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5- ilamina (207 mg, 94%) como um sólido bege. A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 60 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (1,00 mL) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (40 mg, 0,21 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (27 mg, 0,20 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-(4-metóxi-benzil)- 5 [1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (50 mg, 0,23 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 10 cm x 21,2 mm 20 a 95% de acetonitrila/água) que forneceu a [3-(4-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2- [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (48 mg, 49%) como um sólido amarelo-claro: HR- ES-MS m/z calculado para C26H27CIN4O4S [M+H]+ 527,1515, 15 observou 527,1514; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, >6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, >6, 6 Hz, 3 H) , 1,22 (t, <>7,5 Hz, 3 H), 1,44 (br. s., 1 H), 1,54 - 1,71 (m, 1 H) , 1,71 - 1,90 (m, 1 H), 2,76 (q, >7,5 Hz, 2 H) , 4,25 (d, >18,4 Hz, 1 H) , 4,48 (d, >18,4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 4,97 (dd, >10,9, 4,8 Hz, 20 1 H) , 7,33 (td, >7,8 , 1,5 Hz, 1 H) , 7,43 (td, >7,8 , 1,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, >7,8 , 1,5 Hz, 1 H) , 7,62 (dd, >7,8 , 1,4 Hz, 1 H), 13,24 (s, 1 H).

EXEMPLO 110

(3-ETIL-[1,2,4]TIADIAZOL-5-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2- 25 CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL- PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 104 mg, 0,32 mmol) em diclorometano (1,00 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (69 mg, 0,36 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (46 mg, 0,34 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-ciclopropil- [1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (50 mg, 0,39 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de acetonitrila/água) que forneceu a (3-etil- [1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)—2—[4—(2— chloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (83 mg, 59%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES- MS m/z calculado para C20H23CIN4O3S [M+H]+ 435, 1252, observou 435,1252; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, <7=6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, <7=6,4 Hz, 3 H) , 1,45 (br. s., 1 H) , 1,53 - 1,72 (m, 1 H), 1,83 (br. s., 1 H) , 3,69 (s, 3 H), 4,04 (s, 2 H), 4,26 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,48 (d, <7=18, 4 Hz, 1 H) , 4,80 (s, 1 H), 4,96 (dd, <7=11,2, 4,5 Hz, 1 H) , 6,84 (d, <7=8,5 Hz, 2 H), 7,17 (d, <7=8,5 Hz, 2 H) , 7,35 (td, <7=7,8 , 1.5 Hz, 1 H), 7,45 (t, <7=7,8 Hz, 1 H) , 7,51 (d, <7=7,8 Hz, 1 H) , 7,64 (d, <7=7,8 Hz, 1 H), 13,28 (s, 1 H) .

EXEMPLO 111

ÉSTER ALÍLICO DO ÁCIDO (5-{ (S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANOILAMINO)- [1,2,4]TIADIAZOL-3-IL)-ACÉTICO

Ao álcool alílico (1 L) a -20°C, cloreto de tionila (55 mL, 0,76 mol) foi adicionado por gotejamento durante 20 minutos. A esta solução, ácido (5-t-butoxicarbonilamino- [ 1,2,4]tiadiazol-3-il)-acético foi adicionado (preparada como descrito em Chem. Ber. 1954, 87, 57, 178 g, 0, 687 mol) em pequenas porções. A reação foi aquecida para 60°C, durante esse tempo o gás foi desenvolvido e mantido a esta temperatura por 3,5 horas. A mistura resultante foi agitada á temperatura ambiente de um dia para o outro, durante esse tempo um sólido cristalino foi formado. O sólido foi isolado por filtração, lavado com álcool alílico e éter dietilico e seco, o que forneceu o éster alílico do ácido (5-amino- [ 1,2,4]tiadiazol-3-il)-carbâmico (160 g, 99%) como um sólido cristalino branco: mp= 159 a 161°C.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 132 mg, 0,41 mmol) em diclorometano (2,00 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (91 mg, 0,47 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol foram adicionados (62 mg, 0,46 mmol). A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que o cloridrato de éster alilico do ácido (5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acético (1:1) (100 mg, 0,50 mmol) fosse adicionado e uma mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL), evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ + Plus 12 pM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de acetonitrila/água) que forneceu o éster alilico do ácido (5- { (S)-2-[4-(2-chloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanoilamino}-[1,2,4 ] tiadiazol-3-il)-acético (145 mg, 70%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES-MS m/z calculado para C23H25CIN4O5S [M+H]+ 505, 1307, observou 505, 1306; 'H NMR (300 MHz, DMSO-CÍ6) δ ppm 0,91 (d, <7=6,4 Hz, 3 H) , 0,95 (d, <7=6,4 Hz, 3 H), 1,36 - 1,57 (m, 1 H) , 1,58 - 1,76 (m, 1 H) , 1,77 - 1,96 (m, 1 H), 3,97 (s, 2 H) , 4,30 (d, <7=18,0 Hz, 1 H), 4,50 (d, <7=18,0 Hz, 1 H) , 4,59 (d, <7=5,6 Hz, 2 H) , 4,83 (s, 1 H), 5,01 (dd, J=ll,3, 5,6 Hz, 1 H) , 5,16 - 5,35 (m, 2 H), 5,77 - 6,01 (m, 1 H) , 7,37 (ddd, <7=8,0, 1,5 Hz, 1 H) , 7,47 (td, <7=8,0, 1,5 Hz, 1 H) , 7,54 (dd, <7=8,0, 1,5 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, <7=8,0, 1,5 Hz, 1 H) , 13,43 (s, 1 H) .

EXEMPLO 112

(3-METOXIMETIL-[1,2,4] TIADIAZOL-5-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (4,81 g, 0,090 mol) em tolueno (33,5 mL) a 0°C sob argônio, uma solução de trimetilaluminio em tolueno foi lentamente adicionada (42 mL, 0,030 mol) mantendo uma temperatura abaixo de 10°C. A mistura resultante foi deixada agitar à temperatura ambiente por 2 horas antes que uma solução de 3- metoxiacetonitrila (5,56 g, 0,050 mol) em tolueno (16,5 mL) fosse adicionada. Um precipitado amarelo-claro foi formado e uma mistura resultante foi aquecida para 80°C e deixada descansar por 20 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada lentamente em uma suspensão resfriada de sílica-gel (40 g) em diclorometano (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 15 minutos, filtrada e a almofada de sílica-gel lavada com metanol. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi novamente dissolvido em uma solução de diclorometano/metanol, filtrado e evaporado, o que forneceu um sólido. O sólido foi suspenso em uma solução de cloreto de hidrogênio a 3N em metanol (20 mL) e agitado vigorosamente enquanto o éter dietílico (500 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente (30 minutos) decantada, lavada com éter dietílico (250 mL) decantada e seca sob vácuo, o que forneceu cloridrato de 2-metóxi-acetamidina (4,66 g, 75%) como um semissólido amarelo-claro.

A uma solução de cloridrato de 2-metóxi- propionamidina (4,66 g, 0, 037 mol) em metanol (20 mL) a 0°C sob agitação vigorosa bromo foi adicionado por gotejamento (13,7 mL, 0,037 mol) e uma solução de metilato de sódio a 5,4M em metanol (1,90 mL, 0,037 mol) simultaneamente durante 30 minutos mantendo um leve excesso de bromo por cor. À suspensão resultante quase incolor, uma solução de tiocianato de potássio (3,64 g, 0,037 mol) em metanol (20 mL) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos a 0 a 10βC. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 0 a 10°C e 5 filtrada. 0 material isolado foi lavado com metanol e seco, o que forneceu um sólido castanho que foi purificado por cromatografia flash (silica-gel 60, 5% de metanol/éter dietilico) e cristalizado a partir de éter dietilico/hexano, o que forneceu 3-metoxietil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (3,25 10 g, 60%) como um sólido amarelo-claro.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 94 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (1,00 mL) , cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 15 etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (42 mg, 0,31 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 3-metoximetil- [1,2,4]tiadiazol-5-ilamina (50 mg, 0,34 mmol) fosse adicionada e a mistura resultante agitada a 25°C de um dia 20 para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 μM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de acetonitrila/água) que forneceu a (3-metoximetil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2- 25 [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (62 mg, 47%) como um sólido amarelo-claro: HR-ES- MS m/z calculado para C20H23CIN4O4S [M+H]+ 451,1202, observou 451,1202; XH NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 0,92 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 0,95 (d, <7=6,6 Hz, 3 H) , 1,48 (br. s., 1 H) , 1,60 - 30 1,76 (m, 1 H), 1,79 - 1,95 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 4,30 (d, J= 18,1 Hz, 1 H), 4,51 (d, > 18,1 Hz, 1 H) , 4,52 (s, 2 H) , 4,84 (s, 1 H) , 5,02 (dd, <7=10,9, 4,5 Hz, 1 H) , 7,37 (td, <>1,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,47 (t, >7,5 Hz, 1 H), 7,54 (d, <>7,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, >7,5 Hz, 1 H) , 13,40 (s, 1 H) .

EXEMPLO 113

[3-(2-OXO-PROPIL) - [1,2,4] TIADIAZOL-5-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S)- 2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 90 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (1,00 mL), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (67 mg, 0,35 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (41 mg, 0,30 mmol) foram adicionados. A solução resultante foi agitada por 5 minutos antes que 1-(5-amino-l,2,4- tiadiazol-3-il)-2-propanona (56 mg, 0,29 mmol) fosse adicionada e uma mistura resultante agitada a 25°C de um dia para o outro. A mistura foi lavada com cloreto de amónio saturado (1 mL) , evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (Gilson semi-prep; coluna Supelcosil ABZ+Plus 12 pM 25 cm x 21,2 mm 20 a 95% de gradiente de acetonitrila/água) que forneceu a [ 3- (2-oxo-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-i1]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il]-4-metil-pentanóico (51 mg, 40%) como um sólido amarelo- claro: HR- ES-MS m/z calculado para C2iH23ClN4O4S [M+H] + 463,1202, observou 463,1202; NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 0,91 (d, <7=6,6 Hz, 3 H) , 0,95 (d, <7=6,6 Hz, 3 H) , 1,47 (br. s., 1 H), 1,59 - 1,76 (m, 1 H) , 1,79 - 1,95 (m, 1 H) , 2,18 (s, 3 H), 4,00 (s, 2 H), 4,29 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,51 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H) , 5,01 (dd, <7= 10,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,37 (td, <7=1,5, 1 Hz, 1 H), 7,47 (t, <7=7,5 Hz, 1 H) , 7,54 (m, <7=7,5 Hz, 1 H) , 7,66 (d, <7=7,5 Hz, 1 H) , 13,37 (s, 1 H) .

EXEMPLO 114

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4-(3-ETÓXI-2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma solução de ácido 3-etóxi-2-flúor- fenilborônico (10,0 g, 0,054 mol) em tetraidrofurano (150 mL), ácido acético glacial (60 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada para 0°C antes que peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 8 mL) fosse adicionado. A mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 23 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido cloridrico (a 0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada para resultar 3-etóxi-2-flúor- fenol (6,00 g, 71 %) como um óleo castanho.

A uma mistura agitada de 3-etóxi-2-flúor-fenol (6,00 g, 0,038 mol) e etil-2-butinoato (8,60 g, 0,077 mol) em 5 tetraidrofurano (50 mL) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5,80 g, 0,038 mol) foi adicionado lentamente. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 7 horas. Mediante a finalização da reação, o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter 10 dietilico e lavado primeiramente com ácido cloridrico aquoso a IN, em seguida 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto, éster etilico do ácido (E)—3— (3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-but-2-enóico, foi obtido como um 15 óleo castanho (6,00 g, 58%) e utilizado sem purificação adicional. A uma mistura agitada de éster etilico do ácido (E)-3-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-but—2-enóico (6,00 g, 0,022 mol) dissolvido em tetracloreto de carbono (70 mL) sob uma 20 atmosfera de nitrogênio, W-bromosuccinimida (5,97 g, 0,034 mol) e peróxido de benzoila (75%, 0,72 g, 2,2 mmols) foram adicionados. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 6 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador de um dia para o outro.Os 25 sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a vácuo. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 128 g; 0% a 10% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(3-etóxi-2- flúor-fenóxi)-but-2-enóico (6,40 g, 82%) como um óleo amarelo impuro.

A uma solução de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (3,50 g, 19,4 mmols) dissolvido em acetonitrila (50 mL) que contém N,N-diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmols), éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(3-etóxi-2- flúor-fenóxi)-but-2-enóico (3,35 g) em acetonitrila (10 mL) e N, N-diisopropiletilamina (1,30 g, 10 mmols) foram adicionados e uma mistura resultante foi refluxada por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (6 mL) e em seguida transferido para um recipiente de reação de micro-ondas Emry Optimizer e aquecido a 160°C por 2 horas. O produto bruto obtido depois do desenvolvimento aquoso foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 80 g, 10% a 80% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster metilico do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (2,40 g, 68%) como um semissólido amarelo.

A uma solução que contém éster metilico do ácido (S) -2 - [4 - (3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-1- il ]-4-metil-pentanóico (2,40 g, 0,007 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi tratada com uma solução aquosa de monoidrato de hidróxido de litio (a 0,5N, 30 mL, 0,015 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e os solventes evaporados, O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter dietilico e a camada de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico diluído (pH < 2) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (2,00 g, 87%) como um sólido branco após a trituração com éter dietilico.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,460 g, 1,31 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) , 1—(3— amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol foi adicionado (preparado como no Pedido de Patente U.S. US2008021032, Exemplo 80, 0,264 g, 1.70 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (1,22 g, 2,76 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e N,N-diisopropiletilamina (0,340 g, 2,63 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas e os solventes evaporados. 0 resíduo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 25 g, 30% a 100% de acetato de etila/hexano) que forneceu a [ 1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3- etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,350 g, 55%) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C25H33FN4O5 [M+H]+ 489,2508, observou 489,2508, XH NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 1,00 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H) , 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,47 (br. s., 1 H) , 1,50 - 1,64 (m, 1 H) , 1,63 - 1,86 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,15 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4.,21 (d, J=18,7 Hz, 1 H) , 4,60 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,83 - 4,93 (m, 1 H) , 4,89 (s, 1 H), 6,44 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 6, 96 - 7, 07 (m, 1 H) , 7,07 - 7,26 (m, 2 H), 7,53 (d, J=2,l Hz, 1 H), 10,80 (s, I H) .

EXEMPLO 115

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-ETÓXI-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -4-METIL-PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 114, 570 mg, 1,62 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL), 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 382 mg, 1,94 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il- óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (1,43 g, 3,23 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e N,N- diisopropiletilamina (0,417 g, 3,23 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e os solventes evaporados. 0 residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado pela cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 40 g, 10% a 80% acetato de etila/hexano) que forneceu a [l-((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2- [4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (0,750 g, 87%) como um sólido branco. Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4— (3 — etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,750 g, 1,41 mmol) em tetraidrof urano (30 mL) foi tratada com ácido cloridrico aquoso a 2N (50 mL) . A mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente.A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. Sob concentração forneceu a [1-((R)-2,3-diidróxi- propil ) -lH-pirazol-3-il ] -amida do ácido (S)-2-[4-(3- etóxi-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,650 g, 94%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C24H31FN4O6, [M+H]+ 491,2301 observou 491,2298; lH NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0,88 (d, <7=6,4 Hz, 3 H) , 0,91 (d, <7=6,4 Hz, 3 H) , 1,34 (t, <7=6,7 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,48 (m, 1 H), 1,48 - 1, 63 (m, 1 H) , 1, 65 - 1,80 (m, 1 H), 3,19 - 3,31 (m, 2 H), 3, 66 - 3,92 (m, 2 H) , 4,03 - 4,10 (m, 1 H) , 4,13 (q, <7=6,7 Hz, 2 H) , 4,19 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,65 - 4,75 (m, 1 H) , 4,80 - 4,90 (m, 1 H), 4,87 (s, 1 H), 4,90 - 4,97 (m, 1 H) , 6,38 (d, <7= 1,8 Hz, 1 H), 7,00 (t, <7=7,4 Hz, 1 H), 7,06 - 7,22 (m, 2 H) , 7,51 (d, <7=1,8 Hz, 1 H), 10,75 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 116

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI)-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma solução de ácido 3-etóxi-2,6-diflúor- fenilborônico (5,0 g, 0, 025 mol) em tetraidrofurano (80 mL) , ácido acético glacial (30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada para 0°C antes que peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 4 mL) fosse adicionado. A mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 65 horas. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido clorídrico (a 0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada, o que forneceu 3-etóxi-2,6- diflúor-fenol (4,25 g, 99%) como um óleo castanho.

A uma mistura agitada de 3-etóxi-2,6-diflúor-fenol (4,26 g, 0,024 mol) e etil-2-butinoato (5,48 g, 0,049 mol) em tetraidrofurano (30 mL) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,73 g, 0,025 mol) foi adicionado lentamente. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 6 horas. Mediante a finalização da reação, o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído em éter dietilico e lavado primeiramente com ácido clorídrico aquoso a IN, em seguida 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 120 g, 0% a 20% de acetato de etila/hexano) que forneceu o éster etilico do ácido (E)-3-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-but-2- enóico (4,63 g, 66%) como um sólido branco cristalino.

A uma mistura agitada de éster etilico do ácido (E)-3-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (4,60 g, 0,016 mol) dissolvido em tetracloreto de carbono (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, W-bromosuccinimida (4,60 g, 0,026 mol) e peróxido de benzoila (0,39 g, 0,002 mmol) foram adicionados. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 24 horas. A esta mistura, N- bromosuccinimida (3,00 g, 0,013 mol) e peróxido de benzoila (0,200 g, 0,0013 mol) foram adicionados e uma mistura resultante aquecida por 3 horas adicionais. A mistura de reação foi resfriada, a succinimida removida por filtração e o solvente removido a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 120 g; 0% a 20% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(3- etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (1,38 g, 24%) como um óleo.

A uma solução de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (6,00 g, 0,033 mol) dissolvido em acetonitrila (50 mL) , éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(3-etóxi-2,6- diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (6.05 g) em acetonitrila (10 mL) e N,N-diisopropiletilamina (7,27 g, 0,056 mol) foram adicionados e uma mistura resultante refluxada por 14 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. 0 residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e em seguida transferido para um recipiente de reação de micro-ondas Emry Optimizer e aquecido a 160°C por 4 horas. O produto bruto obtido depois do desenvolvimento aquoso foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep FlashlOO g, 5% a 60% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster metilico do ácido (S)-2-[4-(3etóxi-2,6- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (1,80 g, 28%) como um óleo.

A uma solução que contém éster metilico do ácido (S)-2 - [4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (1,68 g, 0, 004 mol) em tetraidrofurano (60 mL) foi tratada com uma solução aquosa de monoidrato de hidróxido de litio (a 0,5N, 18 mL, 0,009 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter dietilico e a camada de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico diluido (pH < 2) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- 2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (1,56 g, 96%) como um sólido castanho pálido.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6- di f lúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 4-metil- pentanóico (0,837 g, 2,27 mmols) em 2V,N-dimetilformamida (50 mL), 1- ( (R) -2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol- 3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,559 g, 2,83 mmol,) e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi- tris(dimetilamino)fosfônio (1,505 g, 3,40 mmols) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e N,N- diisopropiletilamina (0,732 g, 5,66 mmols) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e os solventes evaporados. 0 residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 40 g, 50% a 90% de acetato de etila/hexano) que forneceu a [ 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanóico (1,180 g, 95%) como um sólido amarelo pálido: HR-ES-MS m/z calculado para C27H34F2N4O6 [M+H]* 549,2519, observou 549, 2514, NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,35 (t, <7=6,9 Hz, 3 H), 1,38 - 1,49 (m, 1 H), 1,50 - 1, 67 (m, 1 H) , 1, 68 - 1,84 (m, 1 H) , 3,73 (dd, <7=8,5, 6,0 Hz, 1 H), 3,96 - 4,19 (m, 5 H) , 4,27 (d, J= 18,7 Hz, 1 H), 4,31 - 4,40 (m, 1 H) , 4,63 (d, J= 18,7 Hz, 1 H), 4,88 (dd, <7=10,7, 4,7 Hz, 1 H) , 5,06 (s, 1 H) , 6,43 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 7,11 - 7,22 (m, 1 H) , 7,27 (dt, <7=9,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H).

EXEMPLO 117

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [ 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- 2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada no Exemplo 116, 1,140 g, 2,08 mmols) em tetraidrofurano (100 mL) foi tratada com ácido cloridrico aquoso a 2N (150 mL). A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o resíduo purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 40 g, 30% a 100% (9:1 diclorometano:metanol)/hexano) que forneceu a [l-((R)-2,3- diídróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4— (3 — etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4- metil-pentanóico (0,780 g, 74%) como um sólido branco: HR-ES- MS m/z calculado para C24H30F2N4O6, [M+H]+ 509,2206 observou 509,2206; lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 6 Hz, 3 H), 0,93 (d, <7=6,6 Hz, 3 H) , 1,35 (t, J=6, 8 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,50 (m, 1 H), 1, 50 - 1,67 (m, 1 H) , 1,68 - 1,85 (m, 1 H) , 3,20 - 3,33 (m, 2 H), 3,71 - 3,94 (m, 2 H), 4,04 - 4,20 (m, 3 H), 4,26 (d, J=18,7 Hz, 1 H) , 4,63 (d, <7=18,7 Hz, 1 H) , 4,71 (t, <7=5,3 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J=10,3, 4,5 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H) , 6,41 (s, 1 H), 7,09 - 7,35 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 118

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2,6-DIFLÚOR-3-METÓXI-FENÓXI)-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL- PENTANOICO

A uma solução de ácido 2,6-diflúor-3-metóxi- fenilborônico (10,0 g, 0,053 mol) em tetraidrofurano (160 mL), ácido acético glacial (60 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi resfriada para 0°C antes que peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 8 mL) fosse adicionado. A mistura resultante foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 120 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido cloridrico (a 0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada, o que forneceu 2, 6-diflúor-3- metóxi-fenol (7,50 g, 88%) como um sólido castanho pálido.

A uma mistura agitada de 2,6-diflúor-3-metóxi-fenol (5,00 g, 0,031 mol) e etil-2-butinoato (7,00 g, 0,062 mol) em tetraidrofurano (40 mL) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,76 g, 0,031 mol) em tetraidrofurano (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo de um dia para o outro. Mediante a finalização da reação, o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter dietilico e lavado primeiramente com ácido cloridrico aquoso a IN, em seguida 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de 5 magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia em coluna ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 120 g, 0% a 15%) acetato de etila/hexano que forneceu o éster etilico do ácido (E)-3-(2,6-diflúor-3- metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (6,42 g, 76%) como um óleo 10 incolor.

A uma mistura agitada de éster etilico do ácido (E)-3-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (6,42 g, 0,024 mol) dissolvido em tetracloreto de carbono (60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, N-bromosuccinimida (6,30 g, 15 0,035 mol) e peróxido de benzoila (0,45 g, 0,002 mol) foram adicionados. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 14 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado 20 concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 120 g; 0% a 15% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2,6-diflúor- 3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (2,41 g, 29%) como um sólido 25 branco. A uma solução de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (2,42 g, 13,3 mmols) dissolvido em acetonitrila (100 mL), éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2,6-diflúor- 3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (2,34 g) em acetonitrila (10 30 mL) e trietilamina (2,90 g, 0,029 mol) foram adicionados e ma mistura resultante refluxou por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em seguida derramada em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água e salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residue foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e em seguida transferido para um recipiente de reação de micro-ondas Emry Optimizer e aquecido a 160°C por 1,5 hora. O produto bruto obtido depois do desenvolvimento aquoso foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 120 g, 10 a 70% de acetato de etila/hexano) para fornecer éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,254 g, 10%) como um óleo.

A uma solução que contém éster metilico do ácido (S) -2- [4- (2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (0,254 g, 0,001 mol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com uma solução aquosa de monoidrato hidróxido de litio (a 0,5N, 3 mL, 0,002 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e os solventes evaporados. 0 residue foi dissolvido em água e lavado com éter dietilico e a camada de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico diluido (pH < 2) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o ácido (S)-2-[4-(2,6- diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,212 g, 87%) como um sólido marrom-claro.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,200 g, 0,56 mmol) em N,N-dimetilf ormamida (7 mL) , 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol- 5 3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,139 g, 0,70 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,374 g, 0,85 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e N,N- diisopropiletilamina (0,193 g, 1,49 mmols) foi adicionada. A 10 mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e os solventes evaporados. O residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados 15 e o residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 40 g, 50% a 90% de acetato de etila/hexano) que forneceu a [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro- 20 pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,193 g, 64%) como um sólido castanho-pálido: HR-ES-MS m/z calculado para C26H32F2N4O6 [M+H] + 535,2363, observou 535,2363, NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0, 90 (d, *7=6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, *>6,3 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1, 36 - 1,50 (m, 1 H) , 1,50 - 1,65 25 (m, 1 H), 1, 69 - 1,84 (m, 1 H) , 3,73 (dd, J=8,4, 5,7 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,00 (dd, *7=8,4, 6,5 Hz, 1 H) , 4,11 (t, *7=5,4 Hz, 2 H), 4,27 (d, <>18,7 Hz, 1 H), 4,35 (t, *>5,7 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,88 (dd, *>10,6, 4,8 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 6,43 (d, *7=2,1 Hz, 1 H) , 7,18 (td, *7=9,3, 5,1 Hz, 1 H), 7,30 (td, J=9,5, 1,8 Hz, 1 H) , 7,60 (d, <J=2, 1 Hz, I H) , 10, 82 (s, 1 H) .

EXEMPLO 119

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2,6-DIFLÚOR-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma soluçào de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6- diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4- metil-pentanóico (preparada no Exemplo 118, 0,163 g, 0,30 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com ácido cloridrico aquoso a 2N (7,5 mL) . A mistura de reação foi agitada por 3,5 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturada e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residue purificado por cromatografia em coluna ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 12 g, 30% a 100%, (9:1 diclorometano:metanol)/hexano) que forneceu a [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-(4-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,135 g, 90%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES-MS m/z calculado para CaaHzβF’∑^Oβ, [M+H]* 495,205 observou 495,205; ‘H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6, 4 Hz, 3 H), 1,43 (br. s., 1 H) , 1,49 - 1,67 (m, 1 H), 1, 67 - 1,87 (m, 1 H), 3,18 - 3,32 (m, 2 H), 3, 69 - 3, 86 (m, 2 H) , 3,87 (s, 3 H), 4,09 (dd, J=13,6, 2,7 Hz, 1 H) , 4,27 (d, J=18,7 Hz, 1 H) , 4,63 (d, J=18,7 Hz, 1 H) , 4,71 (t, <J=4,8 Hz, 1 H) , 4,81 - 4,91 (m, 1 H), 4,94 (d, J=4,8 Hz, 1 H) , 5,06 (s, 1 H) , 6,40 (br. s., 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 1 H) , 7,24 - 7, 38 (m, 1 H) , 7,53 (br. s., 1 H), 10,79 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 120

(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-4-METIL-2-(2- OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5-DIIDRO-PIRROL-L-IL) –PENTANÓICO

A uma mistura agitada de 2-metil-fenol (4,90 g, 0,045 mol) e etil-2-butinoato (10,1 g, 0,09 mol) em tetraidrofurano (15 mL) , 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,80 g, 0,045 mol) foi adicionado lentamente. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 6 horas. Mediante a finalização da reação, o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído em éter dietilico e lavado primeiramente com ácido clorídrico aquoso a IN, em seguida 10% de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. 0 produto bruto, éster etilico do ácido (E)-3-o- tolilóxi-but-2-enóico, foi obtido como um óleo castanho (6,45 g, 65%) e utilizado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster etílico do ácido (E}-3-o-tolilóxi-but-2-enóico (6,45 g, 0,029 mol) dissolvido em tetracloreto de carbono (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, N-bromosuccinimida (7,80 g, 0.044 mol) e peróxido 5 de benzoila (1,00 g, 0,004 mol) foram adicionados. Após a finalização da adição, a mistura foi agitada a refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a 10 vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 330 g; 0% a 18% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster etilico do ácido (E)-4- bromo-3-o-tolilóxi-but-2-enóico (5,00 g) como um óleo castanho impuro. 15 A uma solução de cloridrato de éster metilico de (L)-leucina (3,05 g, 0,017 mmols) dissolvido em acetonitrila (50 mL), éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-o-tolióxi-but- 2-enóico (5,00 g) em acetonitrila (10 mL) e trietilamina (2,50 g, 0,025 mol) foram adicionados e uma mistura 20 resultante refluxou por 12 horas. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, os solventes removidos e o residuo foi em seguida derramado no acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água e 25 salmoura. A solução foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL) e em seguida transferido para um recipiente de reação de micro-ondas Emry Optimizer e aquecido a 160°C por 4 horas. O produto bruto obtido depois do desenvolvimento aquoso foi 30 purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco

RediSep Flash 120 g, 10% a 70% de acetato de etila/hexano) para fornecer o éster metilico do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo- 4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (1,50 g, 28%) .

A uma solução que contém éster metilico do ácido (S) -4-meti 1-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)- pentanóico (1,50 g, 4,7 mmols) em tetraidrofurano (30 mL) foi tratada com uma solução aquosa de monoidrato de hidróxido de litio (a 0,5N, 20 mL, 10,0 mmols). A mistura foi agitada á 10 temperatura ambiente por 3 horas e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter dietilico e a camada de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico diluido (pH < 2) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram 15 secas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer o ácido (S) -4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l- il)-pentanóico (1,30 g, 91%) como um sólido castanho- amarelado.

A uma solução de ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- 20 tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (0,208 g, 0,69 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) , l-metil-lH-pirazol-3- ilamina (0,080 g, 0,82 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,620 g, 1,40 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e 25 trietilamina (0,150 g, 1,48 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e os solventes foram evaporados. 0 residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre 30 sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 25 g, 20% a 100% de acetato de etila/hexano) que forneceu a (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol- l-il )-pentanóico (0,050 g, 19%) como um sólido castanho- amarelado: HR-ES-MS m/z calculado para C21H26N4O3 [M+H] + 383,2078, observou 383,2077, lH NMR (300 MHz, DMSO-Ó6) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,20 - 1,92 (m, 3 H), 2,19 (s, 3 H) , 3,73 (s, 3 H), 4,20 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,57 (d, <J=18,1 Hz, 1 H) , 4,63 (s, 1 H), 4,87 (dd, <J=10,3, 4,8 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7,17 - 7,33 (m, 3 H), 7,36 (d, J=7,2 Hz, 1 H) , 7,55 (d, J=l,8 Hz, 1 H) , 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 121

{1- [2- (T-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI) -ETIL] -1H-PIRAZOL-3-IL}- AMIDA DO ÁCIDO (S)-4-METIL-2-(2-OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL)-PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (preparada como no Exemplo 120, 0,250 g, 0,82 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL), 1-[2-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-lH-pirazol-3- ilamina (preparada no Pedido e Patente U.S. US2008021032, Exemplo 67, 0,240 g, 0,99 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,707 g, 1,60 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e trietilamina (0,163 g, 1,61 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e os solventes foram evaporados. 0 residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 25 g, 0% a 40% de acetato de etila/hexano) que forneceu a {1-[2-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanoico (0,229 g, 53%) como um sólido castanho-amarelado: HR-ES-MS m/z calculado para C28H42N4O4SÍ [M+H]+ 527,3048, observou 527,3048, XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 - 0,07 (s, 6 H), 0,80 (s, 9 H), 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,51 (m, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H) , 1,64 - 1,83 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 3,85 (t, J=5,l Hz, 2 H) , 4,06 (t, J=5, 1 Hz, 2 H) , 4,20 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,58 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,88 (dd, J=10,7, 5,0 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,19 - 7,33 (m, 3 H) , 7,36 (d, <J=7,2 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J=2,l Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H).

EXEMPLO 122

[1-(2-HIDRÓXI-ETIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-4- METIL-2-(2-OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PENTANOICO

A uma solução de {1-[2-(t-butil-dimetil- silanilóxi)-etil]-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-4- metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)- pentanóico (preparada como no Exemplo 121, 200 mg, 0,38 mmol) 5 em etanol (15 mL) , ácido cloridrico concentrado (10 gotas) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora, em seguida derramada em acetato de etila (100 mL) e a fase orgânica lavada com água (100 mL) e salmoura e seca sobre sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e 10 evaporada, o que forneceu, após a trituração com éter dietilico/hexano, a [1-(2-hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -pentanóico (0,110 g, 71%) como um sólido esbranquiçado.

EXEMPLO 123

[l-( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-4-METIL-2-(2-OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL)-PENTANÓICO

A uma solução de ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanoico (preparada como no Exemplo 120, 0,228 g, 0,75 mmol) em N,AZ-dimetiformamida (4 mL) , 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-meti1)-IH-pirazol- 5 3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,192 g, 0,97 mmol) e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,663 g, 1,50 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C e trietilamina (0,153 g, 1,51 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas e os solventes evaporados. O residuo foi tratado com acetato de etila e solução de cloreto de amónio e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Teledyne Isco RediSep Flash 25 g, 30% a 70% de acetato de etila/hexano) que forneceu a (1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-meti1)-lH-pirazol-3- il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5- diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (0,175 g, 48%) como um sólido rosa: HR-ES-MS m/z calculado para C26H34N4O5 [M+H]+ 483,2602, observou 483,2603, ‘H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0,90 (d, <J=6,5 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,36 - 1,66 (m, 2 H) , 1,68 - 1,81 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 3,73 (dd, J=8,5, 5,7 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, 25 J=8,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,11 (t, J=5,7 Hz, 2 H), 4,20 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,28 - 4,42 (m, 1 H) , 4,58 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,63 (s, 1 H), 4,88 (dd, J=10,6, 4,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,16 - 7,33 (m, 3 H) , 7,36 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, <J=2,4 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1 H) .

EXEMPLO 124

[L-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-4-METIL-2-(2-OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)- PENTANÓICO

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2- oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (preparada no Exemplo 123, 0,150 g, 0,31 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (20 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro- pirrol-l-il ) -pentanóico (0,080 g, 58 %) como um sólido castanho: HR-ES-MS m/z calculado por C23H3oN405, [M+H] + 443.2289 observado 443.2289; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H), 1, 66 - 1,80 (m, 1 H) , 2,18 (s, 3 H) , 3,20 - 3,31 (m, 2 H), 3,72 (br. s., 1 H), 3,85 (dd, J= 13,0, 7,2 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J= 13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,19 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,62 (s, 1 H), 4,64 - 4,75 (m, 1 H) , 4,86 (dd, J=10,7, 5,0 Hz, 1 H), 4,92 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 6,39 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,31 (m, 3 H), 7,34 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 10,74 (s, 1 H) .

EXEMPLO 125

[L-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-LH-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -4-METIL-2- (2-OXO-4-O-TOLILÓXI-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL) – PENTANÓICO

Para uma solução de ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-diidro-pirrol-l-il)-pentanóico (preparada como no Exemplo 120, 0,214 g, 0,71 mmol) em NzΔZ-dimetilformamida (4,5 mL) foi adicionado 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032 Exemplo 80, 0,142 g, 0,91 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfδnio (0,618 g, 1,40 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,142 g, 1,40 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 30 % a 100 % de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-diidro- pirrol-l-il)-pentanóico (0,112 g, 36 %) como um sólido castanho: HR-ES-MS m/z calculado por C24H32N4O4 [M+H]* 441.2497, 5 observado 441.2496, RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0, 89 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,3Hz, 3 H) , 1,04 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H), 1,37 - 1,64 (m, 2 H) , 1,66 - 1,85 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H) , 3,89 (br. s., 2 H), 4,20 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H) , 10 4,68 (s, 1 H), 4,88 (dd, J= 10,4, 4,4 Hz, 1 H), 6,44 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,11 - 7,32 (m, 3 H) , 7,35 (d, J - 6,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 10,79 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 126

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO 15 (S) -2- [4- (2-FLÚOR-3-HIDRÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL- 1-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma soluçào de ácido 2-flúor-3-metóxi- fenilborônico (10,0 g, 0,059 mol) em tetraidrofurano (160 mL) foi adicionado ácido acético glacial (60 mL) . A mistura 20 resultante foi resfriada para 0 °C antes o peróxido de hidrogênio (50 % da solução aquosa, 8 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida voltar à temperatura ambiente e agitada durante 65 horas. A mistura foi evaporada e o residue foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico (0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada a qual ofereceu 2-flúor-3- metóxi-fenol (6,77 g, 81 %) como um óleo amarelo claro.

A uma mistura agitada de 2-flúor-3-metóxi-fenol (3,88 g, 0,027 mol) e metil-2-butinoato (5,97 g, 0,061 mol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo(5.4.0]undec-7-eno (4,64 g, 0,030 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo seco sob vácuo elevado que ofereceu éster de metila de ácido (E)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-but- 2-enóico (4,37 g, 63 %) como um óleo sem cor e empregado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (4,35 g, 18 mmol) dissolvida em tetracloreto de carbono (60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (4,52 g, 0,025 mol) e peróxido de benzoila (0,29 g, 0,001 mol). Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 100 g; de 0 % a 15 % de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (E)-4- bromo-3-(2- flúor-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (5,75 g, 99 %) como um óleo amarelo claro. uma solução de (L)-leucina metil éster hidrocloreto (4,93 g, 0,027 mol) dissolvida em acetonitrilo (50 mL) foi adicionado éster de metila de ácido (E)-4-bromo- 3-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enóico (5,75 g) em acetonitrilo (10 mL) e a trietilamina (5,66 g, 0,056 mol) e a mistura resultante refluxado durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, os solventes evaporados e o residue vertido em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água, e salmoura. A solução foi seca através de sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residue foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) e em seguida transferido para um vaso de reação de microonda Emry Optimizer e aquecido a 160 °C durante 4 horas. O produto bruto obtido após a preparação aquosa, foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g, de 20 % a 80 % de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanóico (1,50 g, 24 %) como um óleo marrom.

A uma solução de éster de metila de ácido (S)-2-[4- (2-flúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (1,35 g, 3,83 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado um tribrometo de boro na solução de diclorometano (1 M, 11,50 mL, 11,50 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e em seguida vertida em água gelada contendo ácido hidroclórico (2N, 30 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura. Os solventes foram removidos por evaporação e o residue purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 50 g, de 30% a 100 % (9:1 diclorometano:metanol)/hexanos) que ofereceu éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (1,05 g, 81 %) como um óleo marrom.

Para uma solução contendo éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -4-metil-pentanóico (1,00 g, 0,003 mol) em tetraidrofurano (18 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 18 mL, 0,009 mol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O residue foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2) , e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,82 g, 86%) como um sólido laranja claro.

Para uma solução de ácido (S)-2-[ 4-(2-flúor-3- hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,100 g, 0,31 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado 1- (3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032 Exemplo 80, 0,100 g, 0,64 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,137 g, 0,31 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e A/,N-diisopropiletilamina (0,04 g, 0,31 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. O 5 residuo foi extraido com acetato de etila e lavado com uma solução de ácido citrico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por HPLC de fase reversa (Cie, de 20 % a 100% de acetonitrilo/ água) que 10 ofereceu [ 1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,097 g, 57 %) como um sólido quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C23H29FN4O5 (M+H]+ 461.2195, observado 461.2194, RMN *H (400 MHz, DMSO - 15 d6 ) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,05 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H) , 1,57 (ddd, J= 13,6, 9,1, 4,8 Hz, 1 H) , 1,68 - 1,84 (m, 1 H) , 3,90 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 4,59 (d, J= 18,5 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 4,88 (s, 1 H) , 20 6,45 (d, J= 1,9 Hz, 1 H) , 6,85 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,91 (t, J= 1,9Hz, 1 H), 6,98 - 7,10 (m, 1 H) , 7,54 (d, J= 1,9 Hz, 1 H), 10,36 (br. s., 1 H), 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 127

(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2-[4-(2-FLÚOR-3- 25 HIDRÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANÓICO

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 126, 0,226 g, 0,70 mmol) em NzN-dimetilformamida (4 mL) foi adicionado 1-metil- lH-pirazol-3-ilamina (0,340 g, 3,50 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,340 g, 0,77 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e N,N-diisopropiletilamina (0,108 g, 0,84 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e os solventes foram evaporados. O residuo foi extraido com acetato de etila e lavado com uma solução de ácido citrico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g, de 10% a 100 % (9:1 diclorometano:metanol)/ hexanos) que ofereceu (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4- (2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,115 g, 41 %) como um sólido branco: HR- ES-MS m/z calculado por C20H23FN20O23 [M+Na]+ 425.1595, observado 425.1597, RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,45 (m, 1 H), 1,53 - 1, 63 (m, 1 H) , 1,67 - 1,79 (m, 1 H) , 3,73 (s, 3 H), 4,20 (d, J = 18,5 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J = 18,5 Hz, 1 H) , 4,84 - 4,92 (m, 2 H), 6,40 (d, J= 1,7 Hz, 1 H) , 6.85 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,91 (t, J= 7,8 Hz, 1 H) , 7,05 (t, <J = 7,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 1,7 Hz, 1 H), 10,35 (br. s., 1 H) , 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 128

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-BROMO-2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma solução de acido 3-bromo-2-flúor- fenilborônico (25,0 g, 0,114 mol) em tetraidrofurano (250 mL) foi adicionado ácido acético glacial (150 mL) . A mistura resultante foi resfriada para 0 °C antes o peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 25 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida voltar à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico (0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada a qual ofereceu 3-bromo-2- flúor-fenol (19,50 g, 89 %) como um sólido marrom.

A uma mistura agitada de 3-bromo-2-flúor-fenol (19,5 g, 0,102 mol) e etil-2-butinoato (22,0 g, 0,196 mol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (15,6 g, 0,102 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo por durante a noite. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residue foi diluido em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado 5 e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada, e o residue seco sob vácuo elevado que ofereceu éster de etila de ácido (E)-3-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-but-2- enóico como um óleo marrom (21,5 g, 69 %) e empregado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-but-2-enóico (21,50 g, 0,071 mol) dissolvida em tetracloreto de carbono (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (17,7 g, 0,100 mol) e peróxido de benzoila (2,50 g, 0,010 15 mol). Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por 20 cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 330 g; de 0% a 20% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(3-bromo-2- flúor-fenóxi)-but-2-enóico (18,00 g, 66 %) como um sólido amarelo claro impuro.

A uma mistura agitada de (L)-leucina etil éster hidrocloreto (12,4 g, 63,0 mmol) dissolvida em acetonitrilo (250 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado trietilamina (8,16 g, 0,081 mol). Após a adição ser completa a mistura foi agitada a 60 °C durante 1 hora. A reação foi resfriada a 25 °C e tratada com trietilamina (8,16 g, 0,081 mol) e aquecida a 85 °C neste momento, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-but-2-enóico (12,0 g) foi adicionado lentamente durante 15 minutos. Após a adição ser concluida a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a 25 °C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de amónio saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 330 g, de 10% a 50% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido 2—[4—(3— bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (3,00 g, 23 %) como um óleo laranja.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il]-4-metil-pentanóico (0,260 g, 0,63 mmol) em tetraidrofurano (8 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de lítio monoidratado (0,5 N, 3 mL, 1,5 mmol). A mistura foi agitada a 15 °C durante 3 horas, e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluído (pH <2), e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,250 g, 100 %), como um sólido amarelo.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2- flúor-fenóxí)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico {0,250 g,0,65 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado 1-( (R)-2,2-dimeti1-[1,3]dioxolan-4-i1- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,166 g, 0,84 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,576 g, 1,30 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,140 g, 1,37 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g, de 10% a 50% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4 -(3-bromo- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,200 g, 55 %) como um pó macio: HR-ES-MS m/z calculado por Czs^oBrFNnOs [M+H]+ 565.1457, observado 565.1457, RMN XH (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,45 (br. s., 1 H) , 1,50 - 1, 65 (m, 1 H) , 1,68 - 1,83 (m, 1 H), 3,73 (dd, J= 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,03 - 4,20 (m, 2 H) , 4,24 (d, J = 18,7 25 Hz, 1 H), 4,29 - 4,41 (m, 1 H) , 4,61 (d, J = 18,7 Hz, 1 H) , 4,89 (dd, J= 10,9, 4,8 Hz, 1 H) , 5,00 (s, 1 H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,27 (td, J = 8,2, 1,4 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,59 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7, 63 - 7,74 (m, 1 H) , 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 129

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-BROMO-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-1- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada no Exemplo 128, 0,175 g, 0,31 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (8 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,160 g, 98 %) como um sólido rosa: HR-ES-MS m/z calculado por C22H26BrFN4O5, [M+H]+ 525.1144. observado 525.1143; RMN 1H (300 MHz, DMSO-<d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 1,49 (br. s., 1 H) , 1,51 - 1,66 (m, 1 H) , 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 3,18 - 3,32 (m, 2 H), 3,63 - 3,81 (m, 1 H), 3,81 - 3,96 (m, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J =5,6 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J= 10,6, 4,8 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 6,41 (d, J = 2,4 Hz, 1 H) , 7,27 (td, J = 8,2, 1,2 Hz, 1 H), 7, 50 - 7, 60 (m, 2 H) , 7,61 - 7,73 (m, 1 H) , 10,78 (s, 1 H) .

EXEMPLO 130

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-3-METIL-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma solução de ácido 2-flúor-3-metil- fenilborônico (25,0 g, 0,162 mol) em tetraidrofurano (220 mL) foi adicionado ácido acético glacial (150 mL) . A mistura resultante foi resfriada a 0 °C antes o peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 30 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida voltar à temperatura ambiente e agitada durante 24 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico (0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada a qual ofereceu 2-flúor-3- metil-fenol (20,0 g, 98 %) como um óleo.

A uma mistura agitada de 2-flúor-3-metil-fenol (20,0 g, 0,158 mol) e etil-2-butinoato (33,6 g, 0,300 mol) em tetraidrofurano (100 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (25,4 g, 0,167 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada 5 e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 330 g, de 0% a 15% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (E)-3-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-but-2-enóico (8,40 g, 23 %) com um óleo claro.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-but-2-enóico (8,40 g, 0,035 mol) dissolvida em tetracloreto de carbono (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (8,80 g, 0,049 mol) e peróxido de benzoila (1,20 g, 0,005 mol) . Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em refluxo durante 5 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; de 0% a 15% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-A- bromo-3-(2-flúor-3- metil-fenóxi)-but-2-enóico (10,80 g, 97 %) como um óleo amarelo impuro.

Para uma solução de (L)-leucina etil éster hidrocloreto (6,20 g, 0,032 mol) suspensa em acetonitrilo (100 mL) foi adicionado éster de etila de ácido (E)-4-bromo- 3-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-but-2-enóico (5,00 g) em acetonitrilo (10 mL) e a trietilamina (6,50 g, 0,064 mol) e a mistura resultante refluxada durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, os solventes removidos por evaporação e o residuo vertido em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água, e salmoura. A solução foi seca através de sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (15 mL) e em seguida transferido para um vaso de reação de microonda Emry Optimizer e aquecido a 160 °C, durante 2 horas. O produto bruto obtido após a preparação aquosa, foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g, de 10% a 60% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (S)-2-[4-{2-flúor-3-metil- fenóxi ) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-pentanóico (1,50 g, 27 %) como um óleo laranja.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S) -2-[4 - (2-flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (1,50 g, 0,004 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de lítio monoidratado (0,5N, 20 mL, 0,010 mol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-meti1- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-pentanóico (1,2 g, 87 %) como um sólido castanho.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,254 g, 0,79 mmol) em A7,W-dimetilf ormamida (5 mL) foi adicionado 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,187 g, 0,95 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,795 g, 1,80 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,194 g, 1,90 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. 0 residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 10% a 70% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-{2-flúor- 3-meti1-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,200 g, 51 %) como um sólido castanho: HR-ES-MS m/z calculado por C26H33FN4O5, [M+H]+ 501.2508, observado 501.2511, RMN XH (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1, 00 0,90 (d, J - 6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J - 6,3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,36 - 1,49 (m, 1 H) , 1,49 - 1, 64 (m, 1 H) , 1,68 - 1,83 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H) , 3,73 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,5, 6,3 Hz, 1 H) , 4,04 - 4,16 (m, 2 H) , 4,21 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 4,35 (quin, J = 5,8 Hz, 1 H) , 4,59 (d, J= 18,7 Hz, 1 H) , 4,85 (s, 1 H) , 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 6,43 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,13 - 7,34 (m, 3 H), 7,60 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 131

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2-FLÚOR-3-METIL-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- 3-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada no Exemplo 130, 0,170 g, 0,34 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (15 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água e bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,080 g, 51 %) como um sólido quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C23H29FN4O5, [M+H]+ 461.2195 observado 461.2198; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 1,38 - 1,50 (m, 1 H) , 1,50 - 1,64 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H) , 3,21 - 3,32 (m, 2 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, J= 13,3, 7,2 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J = 13,3, 3,8 Hz, 1 H) , 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,59 {d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,85 (s, 1 H), 4,85 - 4,92 (m, 1 H), 4,94 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,13 - 7,36 (m, 3 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 132

{1- [2 - (T-BUTIL-DIMETIL-SILANILÓXI) -ETIL] -1H-PIRAZOL-3-IL}- AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-3-METIL-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 130, 0,248 g, 0,77 mmol) em N, W-dimetil f ormamida (5 mL) foi adicionado l-[2-(t- butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H-pirazol-3-ilamina {preparada no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032, Exemplo 67, 0,223 g, 0,92 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,680 g, 1,54 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,150 g, 1,47 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO {Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 10% a 60% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu {1- [2-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-lH-pirazol- 3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,250 g, 59 %) como um sólido castanho: HR-ES-MS m/z calculado por C28H41FN4O4SÍ [M+H]+ 545.2954, observado 545.2955, RMN rH (300 MHz, DMSO-dí) δ ppm 1,00 - 0,08 (s, 6 H) , 0,79 (s, 9 H) , 0,89 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 1,44 (br. s., 1 H), 1,49 - 1,59 (m, 1 H), 1,64 - 1,84 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 3,80 - 3,91 (m, 2 H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J =18,4 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H) , 4, 86 - 4,92 (m, 1 H) , 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,12 - 7,33 (m, 3 H), 7,54 (d, J= 2,1 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H).

EXEMPLO 133

[1-(2-HIDRÓXI-ETIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4- (2-FLÚOR-3-METIL-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4- METIL-PENTANÓICO

Para uma solução de {1-[2-(t-butil-dimetil- silanilóxi ) -etil ] -lH-pirazol-3-il }-amida do ácido (S)—2—[4— (2-flúor-3-meti1-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 132, 0,220 g, 0,40 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado ácido hidroclórico concentrado (10 gotas). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida vertida em acetato de etila (100 mL) e a fase orgânica lavada com água (100 mL) e salmoura e seca através de sulfato de sódio anidroso. A mistura foi filtrada e evaporada que ofereceu, após trituração com éter de dietila/ hexanos, [1- (2-hidróxi-etil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2— flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,130 g, 75 %) como um sólido quase branco.

EXEMPLO 134

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2,6-DIFLUORO-3-ISOPROPÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma solução de ácido 2,6-difluoro-3- isopropóxi-fenilborônico (10,0 g, 0,046 mol) em tetraidrofurano (160 mL) foi adicionado ácido acético glacial (60 mL) . A mistura resultante foi resfriada para 0 °C antes o peróxido de hidrogênio (50 % de solução aquosa, 8 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida voltar á temperatura ambiente e agitada durante 40 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico (0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada a qual ofereceu 2, 6- dif luoro-3-isopropóxi-f enol (8,70 g, 100 %) como um óleo marrom.

A uma mistura agitada de 2,6-difluoro-3-isopropóxi- fenol (5,74 g, 0,031 mol) e etil-2-butinoato (6,85 g, 0,061 mol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,64 g, 0,030 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante 6 horas. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluído em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada que ofereceu éster de etila de ácido (E)-3-(2,6- dif luoro-3-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico como um óleo marrom (6,85 g, 75 %) e empregado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3- (2,6-difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (6,85 g, 0,023 mol) dissolvida em tetracloreto de carbono (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado W- bromossucinimida (4,47 g, 0,025 mol) e peróxido de benzoila (0,74 g, 0,003 mol). Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em refluxo durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; de 0% a 15% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2,6- difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (6,30 g, 73 %) como um óleo amarelo claro impuro. (L)-leucina metil éster hidrocloreto (6,00 g, 0,033 mol) e N,N-diisopropiletilamina (4,50 g, 0,035 mol) foram suspensos em acetonitrilo (50 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 60 °C antes o éster de etila de ácido(E)-4-bromo- 3-(2,6-difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (6.30 g) em acetonitrilo (10 mL) e N,N-diisopropiletilamina (4,50 g, 0,035 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, os solventes evaporados e o residuo vertido em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água, e salmoura. A solução foi seca através de sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (7 mL) e em seguida transferido para um vaso de reação de microonda Emry Optimizer e aquecido a 160 °C, durante 2 horas. O produto bruto obtido após a preparação aquosa, foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g, de 10% a 40% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3- isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (3,10 g, 47 %) como um óleo marrom.

Para uma solução contendo éster de metila de ácido (S) -2- [ 4 - (2,6-difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (3,10 g, 0,008 mol) em tetraidrofurano (35 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 35 mL, 0,018 mol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. 0 resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3- isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (2,64 g, 88 %) como um sólido castanho.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3- isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,530 g, 1,38 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,354 g, 1,79 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (1,21 g, 2,73 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e N,N-diisopropiletilamina (0,356 g, 2,75 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram evaporados. O resíduo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 10% a 70% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6- difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]- 4-metil-pentanóico (0,500 g, 64 %) como um sólido quase branco.

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6- difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4-metil-pentanóico (0,500 g, 0,89 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (40 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [l-( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3-isopropóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l -il]-4-metil-pentanóico (0,450 g, 97 %) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C25H32F2N4O6, [M+H]+ 523.2363 observado 523.2363; RMN :H (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, <J= 6,3 Hz, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H) , 1,43 (br. s., 1 H), 1,50 - 1,65 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H) , 3,21 - 3,32 (m, 2 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, J= 13,3, 7,2 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1 H) , 4,26 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 4,57 - 4,68 (m, 2 H) , 4,71 (t, 5,6 Hz, 1 H) , 4,87 (dd, J= 10,7, 4,7 Hz, 1 H), 4,94 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 7,14 - 7,32 (m, 2 H) , 7,53 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 135

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2,6-DIFLUORO-3-ISOPROPÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRR0L-1-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3- isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 134, 0, 363 g, 0,95 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado l-(3- amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032 Exemplo 80, 0,190 g, 1,22 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-i-i1-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,884 g, 2,00 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e NzN-diisopropiletilamina (0,258 g, 2,00 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e os solventes foram evaporados. O residue foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 5% a 80% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-IH-pirazol- 3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-difluoro-3-isopropóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,280 g, 57 %) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado por C26H34F2N4O5 [M+H]+ 521.2570, observado 521.2574, RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1, 00 0, 90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J= 6,4 Hz, 3 H) , 1,05 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H), 1,28 (d, J = 6,0 Hz, 6 H) , 1,35 - 1,51 (m, 1 H) , 1,51 - 1,65 (m, 1 H) , 1,68 - 1,84 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,26 (d, J= 18,7 Hz, 1 H) , 4,57 - 4,71 (m, 3 H), 4,88 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 1 H), 5,05 (s, 1 H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,15 - 7,31 (m, 2 H) , 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H) .

EXEMPLO 136

[1- ( (R)-2,2-DIMETIL-[L,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL)-1H- PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-BROMO-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura agitada de 2-bromo-fenol (9,02 g, 0,052 mol) e etil-2-butinoato (11,7 g, 0,104 mol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (8,05 g, 0,053 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo seco sob vácuo elevado que ofereceu éster de etila de ácido (E)-3-(2-bromo-fenóxi)-but-2-enóico como um óleo amarelo (10,0 g, 67 %) e empregado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(2-bromo-fenóxi)-but-2-enóico (10,0 g, 0,035 mol) dissolvida em tetracloreto de carbono (80 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (9,00 g, 0,051 mol) e peróxido de benzoila (1,20 g, 0,005 mol) . Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada em refluxo durante 7 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 330 g; de 0% a 15% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-A- bromo-3-(2-bromo- fenóxi)-but-2-enóico (9,00 g, 70%) como um óleo amarelo impuro.

A uma mistura agitada de (L)-leucina metil éster hidrocloreto (3,00 g, 0,017 mol) suspensa em acetonitrilo (80 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N- diisopropiletil-amina (2,70 g, 0,021 mol). Após a adição ser concluída a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 minutos. A reação foi resfriada para 25 °C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (2,7 g, 2,10 mmol) e aquecida a 85 °C neste momento, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3- (2- bromo-fenóxi)-but-2-enóico (5,00 g) em acetonitrilo (70 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ser concluída a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 96 horas. A mistura de reação foi resfriada para 25 °C, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com cloreto de amónio saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g, de 10% a 70% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (2,00 g, 38 %) como um óleo laranja.

Para uma solução contendo éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4- metil-pentanóico (2,00 g, 0,005 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 21 mL, 0,011 mol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluído (pH <2), e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (1,90 g, 99 %) como um sólido castanho.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-bromo- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,260 g, 0,71 mmol) em WzN-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,180 g, 0,91 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,663 g, 1,50 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e N,N-diisopropiletilamina (0,200 g, 1,55 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 12 g, de 20% a 100% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil )-lH-pirazol-3-il]-amida do acido (S)-2-[4-(2-bromo- 5 fenoxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (0,290 g, 75 %) como um solido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado por C2sH3iBrN405 [M+H]+ 547.1551, observado 547.1549, RMN XH (300 MHz, DMSO-cf6) 6 ppm 1,00 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 10 1,37 - 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,65 (m, 1 H), 1,69 - 1,83 (m, 1 H), 3,73 (dd, J = 8,4, 5,8 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,11 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,20 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,35 (quin, J= 5,8 Hz, 1 H), 4,61 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,90 (dd, J= 10,6, 4,8 Hz, 1 H), 6,44 (d, J= 15 2,1 Hz, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 10,82 (s, 1 H).

EXEMPLO 137

[1-((R)-2,3-DIIDROXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ACIDO (S)-2-[4-(2-BROMO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4- 20 METIL-PENTANOICO

Uma solugSo de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do &cido (S)-2-[4-(2-bromofenoxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentan6ico (preparada no Exemplo 136, 0,270 g, 0,49 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (20 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, (1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,250 g, 100%) como um sólido amorfo: HR-ES-MS m/z calculado por C22H27BrN4O5/ [M+H]+ 507.1238 observado 507.1237; RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,44 (br. s., 1 H), 1,49 - 1,85 (m, 2 H) , 3,21 - 3,33 (m, 2 H), 3, 69 - 3, 94 (m, 2 H) , 4,05 - 4,14 (m, 1 H) , 4,19 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,72 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,89 (dd, J = 10,6, 4,8 Hz, 1 H) , 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,24 - 7,35 (m, 1 H), 7,46 - 7,54 (m, 3 H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 138

[l-(2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-CIANO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura agitada de 3-hidróxi-benzonitrilo (3,30 g, 0,028 mol) e metil-2-butinoato (5,40 g, 0, 055 mol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,20 g, 0,028 mol) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante 6 horas. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluido em éter de dietila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo seco sob vácuo elevado que ofereceu éster de metila de ácido (E)-3-(3-cyano-fenóxi)-but-2-enóico como um óleo (4,60 g, 76 %) e empregado sem purificação adicional.

A uma mistura agitada de éster de metila de ácido (E)-3-(3-ciano-fenóxi)-but-2-enóico (4,60 g, 0,021 mol) dissolvida em tetracloreto de carbono (80 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (5,60 g, 0,031 mol) e peróxido de benzoila (0,68 g, 0,003 mol). Após a adição ser concluida, a mistura foi agitada em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi em seguida colocada na geladeira durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtragem e o filtrato concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; de 0% to 20% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (E)-4-bromo-3-(3-ciano- fenóxi) -but-2-enóico (5,00 g, 80 %) como um óleo amarelo claro impuro.

A uma mistura agitada de (L)-leucina metil éster hidrocloreto (3,50 g, 0,019 mol) suspensa em acetonitrilo (60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (3,00 g, 0,023 mol). Após a adição ser concluida a mistura foi agitada a 60 °C durante 5 minutos. A reação foi resfriada para 25 °C e tratada com N,N- 5 diisopropiletilamina (3 g, 0,023 mol) e aquecida a 85 °C neste momento, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(3- ciano-fenóxi)-but-2-enóico (5,00 g) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ser concluida a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada durante 20 10 horas. A mistura de reação foi resfriada para 25 °, filtrada e concentrada. 0 residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com cloreto de amónio saturado, água, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash 15 da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g, de 30% a 80% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (2,20 g, 42 %) como um óleo amarelo. 20 Para uma solução contendo éster de metila de ácido (S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (2,20 g, 0,007 mol) em tetraidrofurano (35 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 28 mL, 0,014 mol). A mistura foi agitada 25 a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2) , e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas 30 combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (1,80 g, 85 %) como um sólido quase branco.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-ciano- fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,205 g, 0,65 mmol) em NzN-dimetilformamida (15 mL) foi adicionado 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Pedido de Patente dos Estados Unidos US2008021032 Exemplo 80, 0,131 g, 0,84 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,574 g, 1,30 mmol). A mistura foi agitada a 0 °Ce N, N-diisopropiletilamina (0,168 g, l,.3O mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram evaporados. 0 residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g, de 30% a 100% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [ 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,150 g, 51 %) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado por C24H29N5O4 [M+H]+ 452.2293, observado 42.2292, RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J = 6,2 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H), 1,37 - 1,65 (m, 2 H), 1,67 - 1,82 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,19 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,68 (s, 1 H) , 4,90 (dd, J= 10,7, 4,4 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,66 - 7,73 (m, 2 H) , 7,80 (d, J = 5,7 Hz, 1 H) , 7,92 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H) .

EXEMPLO 139

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL) - 1H-PIRAZOL-3 - IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4-(3-DIMETILAMINO-2-FLÚOR-FENÓXI) - 2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANÓICO

Para uma mistura de éster de etila de ácido (S)-2- [4- (3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 128, 0,850 g, 2,05 mmol), acetato de paládio (II) (0,050 g, 0,22 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,250 g, 0,40 mmol), e carbonato de césio (1,90 g, 5,83 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado uma solução de dimetilamina em tetraidrofurano (2M, 3 mL, 6,00 mmol) e a mistura resultante foi selada em um tubo e aquecida a 100 °C durante 6 horas. A solução resfriada foi vertida em acetato de etila (100 mL) , filtrada e o filtrado lavado com água, salmoura e seco através de sulfato de sódio anidroso. A mistura resultante foi filtrada, evaporada e o residue purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g, de 10% a 60% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,261 g, 34 %) como um óleo amarelo.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S)-2- [4 - (3-dimeti1amino-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (0,261 g, 0,001 mol) em tetraidrofurano (4 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 2 mL, 0,001 mol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. 0 residuo foi seco sob vácuo elevado e enxaguado com éter de dietila para oferecer sal de litio do ácido (S)- 2- [4- (3-dimetilamino-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il]-4-metil-pentanóico (0,257 g, 100 %) como um sólido amarelo.

Para uma solução de (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico sal de litio do ácido (0,257 g, 0,73 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,160 g, 0,81 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris(dimetilamino)fosfônio (1,91 g, 4,32 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e os solventes foram evaporados. 0 residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 10% a 75% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [ 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -4-metil-pentanóico (0,200 g, 51 %) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado por C27H36FN5O5 [M+H] + 530.2773, observado 530.2771, RMN TH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,31 (d, J = 3,0 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,50 (m, 1 H) , 1,50 - 1,65 (m, 1 H), 1,69 - 1,85 (m, 1 H) , 2,82 (s, 6 H) , 3,74 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J= 8,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,04 - 4,15 (m, 2 H) , 4,20 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,43 (m, 1 H), 4,58 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,86 (s, 1 H) , 4,87 - 4,95 (m, 1 H) , 6,44 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,79 - 6,98 (m, 2 H), 7,12 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,61 (br. s., 1 H) , 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 140

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA HIDROCLORETO DO ÁCIDO (S) -2-[4- (3-DIMETILAMINO-2-FLÚOR- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL- PENTANOICO

Uma solução de [ 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3- dimetilamino-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4- metil-pentanóico (preparada no Exemplo 139, 0,180 g, 0,34 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (3 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Os solventes foram evaporados e o residuo foi tratado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e extraido com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado e concentrada. O residuo foi absorvido em acetato de etila e tratado com ácido hidroclórico em éter de dietila. Os solventes foram evaporados e o residuo foi lavado com éter de dietila, acetonitrilo e secos que ofereceu [1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida de sal de hidrocloreto de ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2-flúor- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4-metil-pentanóico (0, 090 g, 54 %) como um sólido amarelo: HR- ES-MS m/z calculado por C24H32FN5O5, [M+H]* 490.246 observado 490.2459; RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,88 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 1 H) , 1,48 - 1,65 (m, 1 H), 1,65 - 1, 82 (m, 1 H) , 2,81 (s, 6 H) , 3,18 - 3,39 (m, 2 H), 3, 67 - 3,79 (m, 1 H) , 3,79 - 3, 92 (m, 1 H), 4,07 (dd, J = 13,6, 3,9 Hz, 1 H), 4,18 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,56 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,79 - 4,89 (m, 2 H), 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6, 84 - 6, 96 (m, 2 H) , 7,05 - 7,20 (m, 1 H), 7,52 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H).

EXEMPLO 141

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-3-PIRROLIDIN-1-IL- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura de éster de etila de ácido (S)-2-[4- (3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 128, 0,300 g, 0,72 mmol), acetato de paládio (II) (0,023 g, 0,10 mmol), 2,2 *-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil (0,124 g, 0,20 mmol), e carbonato de césio (0,650 g, 1,99 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado pirrolidina (0,103 g, 1,45 mmol) e a mistura resultante aquecida a 100 °C em um tubo selado sob argônio durante 6 horas. A mistura resultante foi absorvida em acetato de etila e água, separada e a fase orgânica lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado e concentrada. O residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 50 g, de 5% a 40% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (S)—2—[4—(2-flúor-3-pirrolidin-l-il-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,120, 41 %) como um óleo.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S) -2- [4 - (2-flúor-3-pirrolidin-l-il-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (0,120 g, 0,29 mmol) em tetraidrofurano (4 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de lítio monoidratado (0,5N, 1,2 mL, 0,6 mmol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O residuo foi enxaguado com éter de dietila que ofereceu sal de litio do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- pirrolidin-l-il-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,140 g, 100 %) como um sólido amarelo.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- pirrolidin-l-il-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,140 g, 0,37 mmol) em A7,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,090 g, 0,46 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,655 g, 1,48 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 0% a 80% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) - lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2-flúor-3-pirrolidin-l-il-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,110 g, 53%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C29H38FN5O5 [M+H] + 556.2930, observado 556.2928, RMN XH (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,29, 1,31 (2 x s, 3 H), 1,35 - 1,64 (m, 2 H) , 1,66 - 1,83 (m, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 4 H), 3,29 - 3,39 (m, 4 H), 3,73 (dd, J = 8,3, 5,9 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1 H), 4,04 - 4,14 (m, 2 H) , 4,18 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,25 - 4,41 (m, 1 H) , 4,56 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,84 - 4,93 (m, 2 H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6, 59 - 6,70 (m, 2 H) , 7,03 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,60 (br. s., 1 H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 142

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2-FLÚOR-3-PIRROLIDIN-1-IL-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [ 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- yl-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- 3-pirrolidin-l-i1-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada no Exemplo 141, 0,095 g, 0,17 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (3 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [1-((R)-2,3-di idróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-pirrolidin-l-il-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,050 g, 57 %) como um sólido quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C26H34FN5O5, [M+H]+ 516.2617 observado 516.2613; RMN XH (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,49 (m, 1 H) , 1,49 - 1,65 (m, 1 H) , 1,65 - 1,80 (m, 1 H), 1,80 - 2,00 (m, 4 H), 3,22 - 3,35 (m, 6 H), 3,75 (br. s., 1 H) , 3,86 (dd, J - 13,6, 7.5 Hz, 1 H) , 20 4,09 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,18 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,72 (br. s., 1 H) , 4,83 - 4,91 (m, 1 H), 4,86 (s, 1 H) , 4,95 (br. s., 1 H), 6,40 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 6,60 - 6,71 (m, 2 H) , 7,03 (t, J = 8,5 Hz, 1 H) , 7,53 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 143

(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2-{4-[2-FLÚOR-3- (1-HIDRÓXI-l-METIL-ETIL) -FENÓXI] -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL}-4-METIL-PENTANÓICO

Para uma solução de ácido (3-acetil-2- 5 fluorofenil)borônico (10,0 g, 0,055 mol) em tetraidrofurano (160 mL) foi adicionado ácido acético glacial (60 mL) . A mistura resultante foi resfriada para 0 °C antes o peróxido de hidrogênio (50% de solução aquosa, 8 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi permitida voltar à temperatura 10 ambiente e agitada durante 5 horas. A mistura foi evaporada e o residuo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico (0,5N), água e salmoura. A fase orgânica foi seca, filtrada e evaporada a qual ofereceu 1-(2-flúor-3- hidróxi-fenil)-etanona (8,50 g, 100%) como um sólido branco.

Para uma solução de l-(2-flúor-3 -hidróxi-fenil)- etanona (8,50 g, 55.0 mmol) em tetraidrofurano (80 mL) foi lentamente adicionada uma solução de brometo de metil magnésio em éter de dietila (3,0 M, 46,5 mL, 0,15 mol) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 10 20 minutos e em seguida permitida voltar à temperatura ambiente e agitada durante 40 minutos adicionais. A mistura de reação foi diluida com éter de dietila (100 mL) e resfriada em um banho gelado antes uma solução de ácido hidroclórico aquoso (IN, 200 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura bifásica foi separada e a fase aquosa extraída com éter de dietila (2 x 60 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e seco através de sulfato de sódio. A mistura resultante foi filtrada e evaporada e o óleo resultante foi seco sob vácuo que ofereceu 2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil- etil)-fenol (9,40 g, 100%) como um sólido quase branco.

A uma mistura agitada de 2-flúor-3-(1-hidróxi-l- metil-etil)-fenol (5,00 g, 0,029 mol) e etil-2-butinoato (6,50 g, 0,058 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,48 g, 0,029 mol) em tetraidrofurano (5 mL) lentamente. Após a adição ser completa a mistura foi agitada em refluxo durante a noite. Após a conclusão da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo foi diluído em acetato de etila e lavado primeiro com IN de ácido hidroclórico aquoso, e em seguida 10 % de solução aquosa de hidróxido de sódio, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o resíduo seco sob vácuo elevado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; (de 5% a 30% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-3-[2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]- but-2-enóico (3,96 g, 48 %) como um sólido branco.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-[2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-but-2- enóico (3,96 g, 0,014 mol) dissolvida em diclorometano (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N- bromossucinimida (2,67 g, 0,015 mol) e 2,2'-azobis (2,4- dimetilvaleronitrilo) (0,348 g, 1,4 mmol). Após a adição ser completa, a mistura foi agitada em refluxo durante 8 horas. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado, e evaporada. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; de 5% a 50% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-[2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil- etil ) -f enóxi ] -but-2-enóico (3,30 g, 65%) como um óleo amarelo claro impuro.

A uma solução aquecida de (L)-leucina metil éster hidrocloreto (2,00 g, 11,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (1,50 g, 11,6 mmol) suspensa em acetonitrilo (30 mL) foi adicionado éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-[2-flúor-3- (1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-but-2-enóico (3,30 g) em acetonitrilo (10 mL) e N,N-diisopropiletilamina (1,50 g, 11,6 mmol) e a mistura resultante refluxada durante 18 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, concentrada e em seguida vertida em acetato de etila. A mistura foi filtrada para remover os sais e o filtrado lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado, água, e salmoura. A solução foi seca através de sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (12 mL) e em seguida transferido para um vaso de reação de microonda Emry Optimizer e aquecido a 160 °C, durante 2 horas. O produto bruto obtido após a preparação aquosa, foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g, de 20% a 70% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, éster de metila de ácido (S) -2- { 4 - [2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il}-4-metil-pentanóico (2,05 g, 59 %) como um óleo amarelo.

Para uma soluçào contendo éster de metila de ácido (S)-2-{4-[2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il}-4-metil-pentanóico (2,00 g, 0,005 mol) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 20 mL, 0,010 mol). A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-{4- [2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil) -fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il}-4-metil-pentanóico (1,93 g, 100%) como um sólido macio.

Para uma soluçào de ácido (S)-2-{4-[2-flúor-3-(1- hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il }- 4-metil-pentanóico (0,392 g, 1,07 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado l-metil-lH-pirazol-3-ilamina (0,208 g, 2,14 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris (dimetilamino)fosfônio (0, 522 g, 1,18 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e N,N-diisopropiletilamina (0, 304 g, 2,35 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com soluçào de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi de etila) que ofereceu (l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S) -2- {4-[2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il}-4-metil-pentanóico (0,441 g, 92 %) como um sólido quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C23H29FN4O4 [M+H]+ 445.2246, observado 445.2246, RMN XH (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,00 0, 90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,36 - 1,47 (m, 1 H) , 1,49 (s, 6 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,67 - 1,82 (m, 1 H) , 3,73 (s, 3 H) , 4,20 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,58 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,88 (dd, J= 10,7, 5,0 Hz, 1 H) , 5,42 (s, 1 H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,29 - 7,40 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 1 H) , 10,73 (s, 1 H) .

EXEMPLO 144

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-3-VINIL-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura de éster de etila de ácido (S)-2-[4- (3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il] - 4- metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 128, 0,624 g, 1,51 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (0, 200 g, 0,17 mmol) em Δ7,A7-dimetilf ormamida (7 mL) foi adicionado tributil(vinil)tin (0,652 g, 2,05 mmol) e a mistura resultante agitada a 80 °C durante 14 horas. A mistura foi absorvida em acetato de etila e ácido hidroclórico diluido e separada. A fase orgânica foi lavada com, solução de bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 50 g, de 10% a 50% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] - 4-metil-pentanóico (0,400 g, 73 %) como um óleo claro.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S)-2- [4- (2-flúor-3-vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (0,400 g, 0,001 mol) em tetraidrofurano (6 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5N, 3 mL, 0,002 mol). A mistura foi agitada a 20 °C durante 2 horas, e os solventes evaporados. 0 residuo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,35 g, 95 %) como um sólido branco.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,215 g, 0,64 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,153 g, 0,78 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,530 g, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,122 g, 1,21 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, Ide 0% a 80% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- 3-vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,214 g, 65 %) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C27H33FN4O5 [M + H]+ 513.2508, observado 513.2505, RMN (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,00 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,45 (br. s., 1 H) , 1,49 - 1, 67 (m, 1 H) , 1,67 - 1,84 (m, 1 H), 3,73 (dd, J= 8,4, 5,7 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J= 8,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,04 - 4,18 (m, 2 H) , 4,23 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,35 (dq, J= 6,0, 5,7 Hz, 1 H), 4.60 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,81 - 4,93 (m, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 5,52 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 6,00 (d, J = 17,8 Hz, 1 H) , 6,44 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J= 17,8, 11,4 Hz, 1 H) , 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,42 (td, J = 7,8, 1,2 Hz, 1 H) , 7,57 - 7,64 (m, 2 H), 10, 81 (s, 1 H) .

EXEMPLO 145

[1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2-FLÚOR-3-VINIL-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- 3-vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 144, 0,200 g, 0,39 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (5 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-(4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,100 g, 54%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C24H29FN4O5, [M+H]+ 473.2195 observado 473.2196; RMN (300 MHz, DMSO-dí) δ ppm 0,88 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J » 6,3 Hz, 3 H), 1,36 - 1,49 (m, 1 H) , 1,49 - 1,66 (m, 1 H) , 1,66 - 1,82 (m, 1 H), 3,17 - 3,31 (m, 2 H) , 3, 63 - 3,79 (m, 1 H), 3,85 (dd, <J= 13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,07 (dd, J= 13,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,59 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,70 (t, J= 5,1 Hz, 1 H), 4,78 - 4,96 (m, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 5,50 (d, J= 11,4 Hz, 1 H), 5,98 (d, J - 17,6 Hz, 1 H), 6,39 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 6,84 (dd, J = 17,6, 11,4 Hz, 1 H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,47 (m, 1 H), 7,52 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,59 (t, J= 6,8 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H).

EXEMPLO 146

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-CICLOPROPIL-2-FLÚOR-FENÓXI)-2- OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL- PENTANÓICO

A uma mistura de éster de etila de ácido (S)-2-[4- (3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 128, 1,2 g, 2,9 mmol), acetato de paládio (II) (0,035 g, 0,15 mmol), triciclohexilfosfina (0,084 g, 0,30 mmol), e fosfato de tripotássio (2,0 g, 9,0 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionado ácido ciclopropilborônico (0,325 g, 3,8 mmol) e água (0,2 mL) e a mistura resultante foi pulverizada com nitrogênio e transferida para um vaso de reação de microonda Emry Optimizer e aquecida a 130 °C, durante 2,5 horas. A mistura foi absorvida em acetato de etila e ácido hidroclórico diluido e separada. A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 80 g, de 0% a 50% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (S)—2—[4—(3— ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,80 g, 74 %) como um sólido amarelo claro.

Para uma solução contendo éster de etila de ácido (S) -2- [4- (3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico (0,800 g, 0,002 mol) em tetraidrofurano (30 mL) foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de litio monoidratado (0,5 N, 15 mL, 0,008 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e os solventes evaporados. O residuo foi dissolvido em água e lavado com éter de dietila, e a camada de éter de dietila descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido hidroclórico diluido (pH <2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas através de sulfato de sódio e concentradas para oferecer ácido (S)-2-[4- (3-ciclopropi1-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ] - 4-metil-pentanóico (0,71 g, 96 %) como um sólido amarelo.

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (0,200 g, 0,58 mmol) em 2VzN-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,136 g, 0,69 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il- oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,530 g, 1,20 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,122 g, 1,21 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 25 g, de 10% a 70% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(3— ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4- metil-pentanóico (0,250 g, 82 %) como um sólido branco: HR- ES-MS m/z calculado por C28H35FN4O5 [M+H]* 527.2664, observado 527.2665, RMN XH (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,00 0,67 - 0,83 (m, 2 H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0, 97 - 1,08 (m, 2 H) , 1,24 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,43 (d, J= 8,5 Hz, 1 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H), 1, 68 - 1,85 (m, 1 H) , 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 3,73 (dd, J = 8,0, 6,2 Hz, 1 H), 4,00 (t, J= 7,4 Hz, 1 H), 4,03 - 4,16 (m, 2 H), 4,21 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,28 - 4,41 (m, 1 H) , 4,59 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,86 (s, 1 H), 4,86 - 4,94 (m, 1 H) , 6,44 (s, 1 H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 147

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2- [4- (3-CICLOPROPIL-2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(3— ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (preparada no Exemplo 146, 0,225 g, 0,43 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi tratada com 2N de ácido hidroclórico aquoso (12 mL) . A mistura de reação foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Após a concentração oferecida, [ 1-( (R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,130g, 63%) como um pó quase branco: HR-ES-MS m/z calculado por C25H31FN4O5, [M+H]+ 487.2351 observado 487.2352; RMN (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,72 - 0,81 (m, 2 H) , 0,90 (d, J = 6, 3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0, 97 - 1,06 (m, 2 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H), 1,66 - 1,84 (m, 1 H), 2,01 - 2,15 (m, 1 H), 3,24 - 3,33 (m, 2 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 3,86 (dd, J= 13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J = 13,4, 3,6 Hz, 1 H), 4,21 (d, J =18,4 Hz, 1 H) , 4,60 (d, <J= 18,4 Hz, 1 H), 4,72 (br. s., 1 H) , 4,86 (s, 1 H), 4,87 - 4,93 (m, 1 H), 4,95 (br. s., 1 H), 6,41 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 6,89 - 6,98 (m, 1 H), 7,15 (t, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,20 - 7,31 (m, 1 H), 7,53 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 148

ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO (3-{(S)-2-[4-(3-CICLOPROPIL-2-FLÚOR- FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL- PENTANOILAMINO}-PIRAZOL-l-IL)-ACÉTICO

Para uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 146, 0,305 g, 0,88 mmol) em NzN-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado éster de etila de ácido (3-amino-pirazol-l-il)-acético (0,180 g, 1,06 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi- tris (dimetilamino)fosfônio (0,778 g, 1,76 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C e a trietilamina (0,183 g, 1,81 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e os solventes foram evaporados. O residuo foi tratado com solução de cloreto de amónio e acetato de etila, e a camada orgânica separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca através de sulfato de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g, de 0% a 70% de hexanos/ acetato de etila) que ofereceu éster de etila de ácido (3-{(S)-2-[4-(3-ciclopropil- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino]-pirazol-l-il)-acético (0,090 g, 21 %) como um sólido quase branco: HR- ES-MS m/z calculado por C26H31FN4O5 [M+H]+ 499.2351 , observado 499.2352, RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,00 0,72 - 0, 82 (m, 2 H) , 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0, 97 - 1,06 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,34 - 1,67 (m, 2 H) , 1,67 - 1,85 (m, 1 H) , 2,00 - 2,18 (m, 1 H), 4,14 (q, J= 7,0 Hz, 2 H), 4,22 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,86 - 4,91 (m, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,94 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 2,2 Hz, 1 H) , 10,82 (s, 1 H) .

EXEMPLO 149

ÁCIDO (3-{ (S)-2-[4-(3-CICLOPROPIL-2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANOILAMINO) -PIRAZOL-l-IL) – ACÉTICO

Para uma solução de éster de etila de ácido (3- { (S) -2- [ 4 - (3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoilamino}-pirazol-l-il)-acético (preparada como no Exemplo 148, 0, 130 g, 0,26 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado uma solução de idróxido de litio aquoso (0,5N, 2 mL) . A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os solventes foram evaporados e o residuo neutralizado com IN de ácido hidroclórico aquoso, extraidos com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e evaporada que ofereceu ácido (3— {(S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-pentanoilamino}-pirazol-l-il)-acético (0,118 g, 96 %) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado por C24H27FN4O5 [M+H]+ 471.2038 observado 471.2036; RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,72 - 0,81 (m, 2 H), 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,3 Hz, 3 H) , 0, 97 - 1,06 (m, 2 H) , 1,37 - 1,51 (m, 1 H), 1,52 - 1,65 (m, 1 H) , 1,65 - 1,82 (m, 1 H) , 2,00 - 2,15 (m, 1 H), 4,21 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (s, 2 H) , 4,86 (s, 1 H), 4,85 - 4,93 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 6,94 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 7,21 - 7,31 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 150

[5- ( (S) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL) -PIRAZ IN-2 - IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S) -2-[4-(3-ETÓXI-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor- fenóxi )-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 114, 0,351 g, 1,00 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com 2M de uma solução de cloreto oxalila em diclorometano (0,6 mL, 1,20 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). Efervescência foi observada. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos a 25 °C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada, e dissolvida em diclorometano (4 mL) e tratada com 5-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-ilamina (preparada em PCT Int. Appl WO2004052869, Exemplo 54 método B 0,195 g, 1,00 mmol) em diclorometano (5 mL) e piridina (162 μL) . A mistura de reação foi agitada a 25 °C, sob nitrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com 2N de ácido hidroclórico aquoso, salmoura e seca. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flashda ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; de 10% a 70% de hexanos/ acetato de etila) para oferecer, [5- ( (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (0,335 g, 63%) como um sólido branco macio: HRMS m/z calculado por C27H33FN4O6 [M+H]+ 529.2457, observado 529.2457; RMN XH (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,92 (d, J= 6,9 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,41 (s, 3 H) , 1,42 - 1,54 (m, 1 H) , 1,44 (s, 3 H), 1,56 - 1,72 (m, 1 H) , 1,73 - 1,91 (m, 1 H) , 3,94 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 1 H) , 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 4,26 (d, J= 18,4 Hz, 1 H), 4,36 (dd, J= 8,2, 6,8 Hz, 1 H), 4,59 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,92 (s, 1 H) , 5,04 (dd, J = 11,0, 4,4 Hz, 1 H), 5,17 (t, J = 6,8 Hz, 1 H) , 6,96 - 7,07 (m, 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 2 H) , 8,48 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 11,25 (s, 1 H) ppm.

EXEMPLO 151

[5- ( (S)-L,2-DIIDRÓXI-ETIL)-PIRAZIN-2-,L]-AMIDA DO ÁCIDO (S)- 2- [4- (3-ETÓXI-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [5-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor- fenóxi )-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada no Exemplo 150, 0,300 g, 0,57 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi tratada com IN de ácido hidroclórico aquoso (10 mL). A mistura de reação foi agitada durante 20 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução de cloreto de sódio saturado e seca através de sulfato de magnésio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash da ISCO (Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; de 10% a 100 % (9:1 diclorometano:metanol) /hexanos) para oferecer [5- ((S)-1,2-diidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2- [4 - (3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanóico (0,188 g, 68%) como um sólido branco macio: HR-ES-MS m/z calculado por C24H29FN4O6, [M+H]+ 489.2144 observado 489.2143; RMN *H (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 3 H) , 1,36 (t, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,42 - 1,57 (m, 1 H) , 1,57 - 1,73 (m, 1 H), 1,74 - 1,90 (m, 1 H), 3,47 - 3,61 (m, 1 H) , 3,68 (dt, J= 10,8, 5,3 Hz, 1 H), 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2 H) , 4,26 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,53 - 4,68 (m, 2 H), 4,73 (t, J= 5,7 Hz, 1 H) , 4,92 (s, 1 H), 5,03 (dd, J= 10,6, 4,2 Hz, 1 H) , 5,55 (d, J= 4,8 Hz, 1 H), 6,98 - 7,08 (m, 1 H), 7,08 - 7,25 (m, 2 H), 8,45 (s, 1 H) , 9, 17 (s, 1 H) , 11,15 (s, 1 H) .

EXEMPLO 152

[5- ( (S) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-IL) -PIRAZIN-2-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI- HIDRO-PIRROL-L-IL]-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (preparado como no Exemplo 116, 0,369 g, 1,00 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com uma solução 2M de cloreto de oxalila em diclorometano (0,5 mL, 1,00 mmol), e N,N-dimetilformamida (1 gota). Foi observada efervescência. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada, seca sob vácuo e o residuo dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratada com 5-((S)-2,2- dimetil—[1,3]dioxolan-4-i1)-pirazin- 2-ilamina (preparada em PCT Int. Appl. WO2004052869, Exemplo 54 método B 0,195 g, 1,00 mmol) em diclorometano e piridina (162 μL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio por 3 h. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico aquoso a 2N, salmoura e seca. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna Flash RediSep Isco Teledyne 40 g; 10% até 70% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, [5—((S)—2,2— dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)- 2 —[4 —(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanoico (0,277 g, 51%) como um sólido branco fofo: HRMS m/z calculada para C2-?H32f2N40g [M+H] 547,2363, observado 547.2366; RMN (DMSO-J6, 300 MHz) δ 0,92 (d, < 7=6.9 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6, 9 Hz, 3 H) , 1,35 (t, <7=6,8 Hz, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,39 - 1,53 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,56 < 1,73 (m, 1 H), 1,75 - 1,92 (m, 1 H) , 3,94 (t, <7=7,4 Hz, 1 H) , 4,13 (q, <7=6,8 Hz, 2 H) , 4,26 - 4,41 (m, 2 H) , 4,63 (d, < 7=18,7 Hz, 1 H), 5,03 (dd, <7=10,7, 4,4 Hz, 1 H) , 5,08 (s, 1 H), 5,17 (t, <7=6,6 Hz, 1 H), 7,04 - 7,23 (m, 1 H) , 7,23 - 7,36 (m, 1 H), 8,48 (s, 1 H) , 9,21 (s, 1 H), 11,27 (s, 1 H) ppm.

EXEMPLO 153

[5-( (S)-1,2-DI-HIDRÓXI-ETIL)-PIRAZIN-2-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2-[4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO- PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de [5-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il) -pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6- di flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (preparado no Exemplo 152, 0,251 g, 0,46 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi tratada com ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) . A mistura de reação foi agitada por 20 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g; 10% até 100% (9:1 de diclorometano:metanol)/hexanos) para proporcionar [5—((S)— 1,2-di-hidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)—2—[4 — (3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il] - 4-metil-pentanoico (0,210 g, 90%) como um sólido branco fofo: HR-ES- MS m/z calculada para C24H28F2N4O6, [M+H]+ 507,2050 observado 507,2051; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,92 (d, <J=6,9 Hz, 3 H), 0,95 (d, J=6, 9 Hz, 3 H) , 1,35 (t, J=6, 9 Hz, 3 H), 1,40 - 1,56 (m, 1 H) , 1,56 - 1,73 (m, 1 H), 1,75 - 1,93 (m, 1 H), 3,42 - 3, 62 (m, 1 H) , 3,61 - 3,74 (m, 1 H), 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2 H) , 4,31 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,51 - 4,69 (m, 2 H), 4,73 (t, J=5,7 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=10,6, 4,2 Hz, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 5,55 (d, J-5,1 Hz, 1 H), 7,12 - 7,23 (m, 1 H), 7,23 - 7,33 (m, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 11,16 (s, 1 H) .

EXEMPLO 154

PIRAZIN-2-ILAMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-3-VINIL-FENÓXI)- 2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (preparado conforme o Exemplo 144, 0,350 g, 1,05 mmols) em diclorometano (8 mL) foi tratada com uma solução de cloreto de oxalila a 2M em diclorometano (0,5 mL, 1,00 mmol), e N,N- dimetilformamida (1 gota). Foi observada efervescência. A mistura de reação foi agitada por 30 min a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada e seca sob vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (8 mL) e tratado com uma solução de pirazin-2-ilamina (0,110 g, 1,16 mmol) dissolvido em uma mistura de tetraidrofurano (1 mL) diclorometano (2 mL) e piridina (169 μL). A mistura de reação foi agitada a 25°C, sob nitrogênio por 18 h. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico aquoso 2N, salmoura e seca. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g: 10% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- vini 1-fenóxi)-2-OXO-2,5- di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (0,085 g, 20%) como um sólido esbranquiçado: HRMS m/z calculada para C22H23FN4O3 [M+H]+ 411,1827, observada 411,1828; ∑H RMN (DMSO-J6, 300 MHz) δ 0,93 (d, J=7,5 Hz, 3 H), 0,95 (d, <7=7,5 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,56 (m, 1 H) , 1,56 - 1,73 (m, 1 H), 1,73 - 1,94 (m, 1 H) , 4,27 (d, <7= 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (d, J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,94 (s, 1 H) , 5,05 (dd, J=10,9, 4,5 Hz, 1 H), 5,52 (d, <7=1 1,4 Hz, 1 H) , 6,00 (d, <7=17,7 Hz, 1 H), 6,86 (dd, J-17,7, 11,4 Hz, 1 H), 7,21 - 7,32 (m, 1 H), 7,31 - 7,49 (m, 1 H) , 7,61 (t, <7=6,8 Hz, 1 H) , 8,38 (d, <7-2,4 Hz, 1 H), 8,40 - 8, 45 (m, 1 H) , 9,28 (s, 1 H) , 11,20 (s, 1 H) ppm.

EXEMPLO 155

PIRAZIN-2-ILAMIDA DO ÁCIDO (S)-2-{4-[3-(1,2-DI-HIDRÓXI-ETIL)- 2-FLÚOR-FENÓXI] -2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL)-4- METIL- PENTANOICO

A uma solução de pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2- [ 4- (2-flúor-3-vinil-fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-1-i1]- 4-metil-pentanoico (preparado conforme o Exemplo 154, 0,076 g, 0,19 mmols) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionado N- óxido de 4-metilmorfolina (0,044 g, 0,38 mmols) e uma solução de tetróxido ósmio (0,25 mL, 2,5 % de peso em t-butanol). A 5 solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (100 mL) e a fase orgânica foi lavada com ácido cloridrico aquoso IN (100 mL) , uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e 10 evaporada e o residuo foi triturado em éter dietilico que proporcionou pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(1,2-di- hidróxi-etil)-2-flúor-fenóxi]-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l- i1}—4 —meti1—pentanoico (0,040 g, 49%) como um sólido castanho: HRMS m/z calculada para Ca∑HzsFN^Os [M+H]+ 445.1882, 15 observada 445.1880; XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) d ppm 0,92 (t, J=7 .1 Hz, 6 H), 1,48 (s. 1., 1 H) , 1,54 - 1,71 (m, 1 H) , 1,73 - 1,94 (m, 1 H), 3,38 - 3,57 (m, 3 H), 4,24 (dd, J=18,4, 4,2 Hz, 1 H), 4,59 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,79 - 4,90 (m, 2 H), 4,95 - 5,09 (m, 1 H) , 5,51 (s. 1., 1 H) , 7,17 - 7,30 (m, 1 20 H), 7, 30 - 7, 46 (m, 2 H) , 8,37 (s, 1 H) , 8,41 (s. 1., 1 H) , 9,26 (s, 1 H), 11,18 (s. 1., I H).

EXEMPLO 156

(1-CARBAMOILMETIL-1H-PIRAZOL-3-IL)-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4- (3-CICLOPROPIL-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-1 - 25 IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (3-{ (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il ]-4-meti1- pentanoilamino}-pirazol-l-il)-acético (preparado conforme o Exemplo 149, 0,100 g, 0,21 mmols) em diclorometano (5 mL) foi tratada com uma solução de cloreto de oxalila a 2M em diclorometano (0,13 mL, 0,26 mmol), e ΔT,N-dimetilformamida (1 gota). A mistura de reação foi agitada por 30 min a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi concentrada, seca sob vácuo e o residuo dissolvido em diclorometano (4 mL) e tratado com hidróxido de amónio (4 mL) e a mistura de reação resultante foi agitada a 25°C, sob nitrogênio por 30 min. Os solventes foram removidos e o residuo foi purificado por HPLC de fase reversa da Gilson (Ci8, 5% até 95% de acetonitrila/água). A fração pura isolada foi acrescida de acetato de etila (25 mL), lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seca e evaporada, o que proporcionou a (l-carbamoilmetil-lH-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)—2—[4 — (3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoico (0,025 g, 25%) como um sólido amarelo: RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,72 - 0,81 (m, 2 H) , 0,90 (d, <7=6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, <7=6,6 Hz, 3 H) , 0, 97 - 1,05 (m, 2 H), 1,38 - 1,67 (m, 2 H) , 1,67 - 1,84 (m, 1 H) , 1,99 - 2,16 (m, 1 H), 4,22 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,59 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,83 - 4,91 (m, 1 H) , 4,86 (s, 1 H) , 6,44 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 6,94 (t, <7=6,8 Hz, 1 H) , 7,10 - 7,20 (m, 1 H), 7,21 - 7,29 (m, 2 H) , 7,42 (s. 1., 1 H) , 7,58 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 157

[l-((R)-2,3- DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4- (2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO- PIRROL-l-IL]-PENTANOICO

Gás de ácido cloridrico anidro foi borbulhado em uma mistura de ácido (S)-2-amino-pentanoico (1,00 g, 8,53 mmols) em metanol resfriado a 0°C por 5 min. O recipiente foi selado e a mistura aquecida até 50°C durante a noite. A mistura foi resfriada, o solvente removido e o residuo tratado com metanol (repetido 3 X) . O residuo foi triturado em éter dietilico, seco sob alto vácuo para render o cloreto de éster metilico do ácido (S)-2-amino-pentanoico (1,21 g, 85%) como um sólido amarelo claro: XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,87 (t, <7=6,9 Hz, 3 H) , 1,12 - 1,51 (m, 2 H), 1,76 (m, J=6,0 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,98 (t, J=6, 0 Hz, 1 H) , 8,59 (s. 1., 3 H).

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico do ácido (S)-2-amino-pentanoico (0,170 g, 1,30 mmols) dissolvido em acetonitrila (4 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,W-di-isopropiletilamina (0,134 g, 1,03 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com um segundo equivalente de N,N-di- isopropiletilamina (0,134 g, 1,03 mmols) e aquecida até 85°C momento em que, éster metilico do ácido 4-bromo-3-(2,6- diflúor-fenóxi)-but-2-enoico (preparado conforme o Exemplo 36, 0,300 g, 0,98 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e concentrada. O residuo foi dissolvido em diclorometano lavado com ácido clorídrico aquoso IN, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e evaporada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash Supelco de 23 g, 30% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster metilico do ácido (S) -2-[4-(2,6- dif lúor-fenóxi) - 2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il ] -pentanoico (0,088 g, 28%) como um óleo marrom claro: XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,89 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,08 - 1,44 (m, 2 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H) , 4,28 (s, 2 H), 4,65 (dd, J=8,6, 7,1 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H) , 7,03 - 7, 66 (m, 3 H) .

A uma solução de éster metilico do ácido (S)-2-[4- (2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]- pentanoico (0,108 g, 0,33 mol) em tetraidrofurano:água (1:1, 8 mL) foi adicionado hidróxido de litio monoidratado (0,042 g 1,00 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e lavada com éter dietilico e a fração de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso IN (pH <2), e extraída com acetato de etila (2 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol-l-il]-pentanoico, (0,086 g, 87%), como um sólido esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculada para CÍ5HÍ5F2NO4 [M+H]+ 312, observada 312.

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-pentanóico (0,086 g, 0,28 mmol) em N, N-dimetilformamida anidra (5 mL) foi adicionada 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 0,068 g, 0,34 mmols), e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris (dimetilamino)fosfônio (0,183 g, 0,41 mmols). A essa mistura foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,109 g, 0,85 mmols) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g, 100% de acetato de etila) o que proporcionou a [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-di flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l- il ]-pentanóico (0,102 g, 75%) como um sólido amarelo claro: rH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,91 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 1,10 - 1,43 (m, 2 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,77 (q, 7=7,7 Hz, 2 H), 3,73 (dd, 7=8,5, 6,0 Hz, 1 H), 4,00 (dd, 7=8,5, 6,3 Hz, 1 H), 4,04 - 4,20 (m, 2 H) , 4,24 - 4,41 (m, 2 H), 4,61 (d, 7=18,7 Hz, 1 H), 4,79 (t, 7=7,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 6,44 (d, 7=2,1 Hz, 1 H), 7,27 - 7,51 (m, 3 H) , 7,60 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimeti1-[1,3]dioxolan-4- il-meti1)-lH-pirazol-3-i1]-amida do ácido (S) -2-[4-(2,6- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-pentanoico (0,102 g, 0,21 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com ácido p-toluenossulfônico (0,008 g, 0,04 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e diclorometano foi adicionado ao residuo. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada, o que proporcionou a [l-((R)-2,3- di-hidróxi-propil)-1H- pirazol-3 -il]-amida do ácido (S)-2- [ 4 - (2,6-di flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]- pentanoico (0,068g, 73%) como um sólido cinza claro: HR-ES-MS m/z calculada para C21H24F2N4O5, [M+H]+ 451,1788, observada 451,1781; XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,91 (t, <7=7,2 Hz, 3 H), 1,12 - 1,43 (m, 2 H) , 1,77 (q, <7=7,2 Hz, 2 H) , 3,23 - 3,32 (m, 2 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, <7=13,5, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, <7=13,5, 3,9 Hz, 1 H), 4,30 (d, <7=18,7 Hz, 1 H), 4,61 (d, <7=18,7 Hz, 1 H) , 4,71 (t, <7=5,5 Hz, 1 H) , 4,78 (t, <7=7,7 Hz, 1 H), 4,94 (d, <7=5,5 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 1 H), 6,41 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,50 (m, 3 H), 7,53 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 10,72 (s, 1 H).

EXEMPLO 158

(S) -2- [4- (2,6-DI FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l- IL] -N- [1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H- PIRAZOL-3-IL]-BUTIRAMIDA

Gás de ácido cloridrico anidro foi borbulhado em uma solução de ácido (S)-2-amino-butirico (1,00 g, 9.70 mmol) em metanol resfriado a 0°C por 5 min. O recipiente foi selado e a mistura aquecida até 50°C durante a noite. A mistura foi resfriada, o solvente removido e o residuo tratado com metanol (repetido 3 X) . O residuo foi triturado em éter dietilico, seco sob alto vácuo para render éster metilico do ácido (S)-2-amino-butirico (1,34 g, 90%) como um sólido amarelo claro. RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,92 (t, <7=7,5 Hz, 3 H), 1,58 - 1,99 (m, 2 H) , 3,75 (s, 3 H) , 3,99 (t, <7=5,7 Hz, 1 H), 8,55 (s. 1., 3 H).

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico do ácido (S)-2-amino-butirico (0,210 g, 1,79 mmol) dissolvido em acetonitrila (5 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,193 g, 1,49 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com um segundo equivalente de N,W-di-isopropiletilamina (0,193 g, 1,49 mmol) e aquecida até 85°C momento em que, o éster metilico do ácido 4-bromo-3-(2,6-diflúor-fenóxi)-but-2-enoico (preparado conforme o Exemplo 36, 0,400 g, 1,30 mmols) em acetonitrila (6 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com ácido clorídrico aquoso IN, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash Supelco de 23 g> 30% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il-butirico (0,119 g, 29%) como um óleo marrom claro: LR-ES-MS m/z calculada para CÍ5HÍ5F2NO4 [M+H]+ 312, observada 312.

A uma solução de éster metilico do ácido (S)—2—[4 — (2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-butirico (0,119 g, 0,38 mol) em tetraidrofurano: água (1:1, 8 mL) foi adicionado hidróxido de litio monoidratado (0,050 g 1,19 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e lavada com éter dietilico e a fração do éter descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico aquoso IN (pH <2), e extraida com acetato de etila (2 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido (S)—2—[4 — (2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-di-hidro-pirrol-1- il]-butirico (0,090 g, 83%) como um sólido esbranquiçado. RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,87 (t, J=1.4 Hz, 3 H), 1,60 - 2,06 (m, 2 H), 4,23 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,31 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,43 (dd, <7=10,7, 5,0 Hz, 1 H) , 5,05 (s, 1 H) , 7,21 - 7,54 (m, 3 H), 12,94 (s. 1., I H).

A uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi) -2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-butirico (0,090 g, 0,30 mmol) em N,j!V-dimetilformamida anidra (5 mL) foram adicionados 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-meti1)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada conforme o Exemplo 49 0,075 g, 0,38 mmols), e hexafluorfosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris(dimetilamino)fosfônio (0,200 g, 0,45 mmols). A esta mistura foi adicionada N, A7-di-isopropiletilamina (0,117 g, 5 0,91 mmol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato 10 de sódio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash AnaLogix SuperFlash de 23g, 100% de acetato de etila), o que proporcionou a (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di- hidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- 15 metil)-lH-pirazol-3-il]-butiramida (0,061 g, 42%) como um sólido esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculada para C23H26F2N4O5 [M+H]+ 477 observada 477.

Uma solução de (S)-2-[4-(2,6-difiuoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil- 20 [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-butiramida (0,061 g, 0,13 mmol) em metanol (5 mL) foi tratada com ácido p- toluenossulfônico (0,020 g, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e diclorometano foi 25 adicionado ao residuo. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o produto bruto purificado por HPLC (C18Dynamax Impaq, 5% até 95% de acetonitrila/água), o 30 que proporcionou a (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol- 1 -il]-N-[ 1 -((R)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]- butiramida (9 mg, 16%) como um sólido esbranquiçado: HR-ES-MS m/z calculada para C20H22F2N4O5 [M+H]+, 437.1361 observada 437.1362; JH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,85 (t, <7=7,1 Hz, 3 H) , 1,65 - 1,93 (m, 2 H), 3,20 - 3,29 (m, 2 H) , 3,69 - 3,90 (m, 2 H), 4,07 (dd, <7=13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,29 (d, <7=18,7 Hz, 1 H), 4,59 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,62 - 4,75 (m, 2 H) , 4,92 (d, <7=5,1 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 6,40 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,48 (m, 3 H), 7,52 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 10,67 (s, 1 H) .

EXEMPLO 159

2- [4- (2,6-DIFLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL]-N- [1- ( (R)-2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3-(1-FLÚOR- CICLOPENTIL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura de W-bromosuccinimida (11,7 g, 0,065 mol) em água (40 mL) resfriada em um banho de gelo foi adicionado metileno-ciclopentano (5.08 g, 0,061 mol) e a mistura resultante foi agitada por 1,5 h. A mistura foi diluida com água (200 mL) e em seguida extraida com éter dietilico (2 x 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de bissulfato de sódio (IN, 150 mL) e secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash AnaLogix SuperFlash de 400 g, 5% até 20% de acetato de etila/hexanos), o que proporcionou 1- bromometil-ciclopentanol (6.81 g, 61%) como um óleo claro: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,56 - 2,19 (m, 9 H), 3.60 (s. 1., 2 H) .

A uma solução de 1-bromometil-ciclopentanol (6,81 g, 0, 038 mol) em éter dietilico (100 mL) foi adicionado hidróxido de potássio em pó (2,77 g, 0, 049 mol) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada e a torta de filtro lavada com éter dietilico. O filtrado foi concentrado cuidadosamente sob vácuo (150 mbar) o que proporcionou 1-oxa-spiro[2.4]heptano (3,73 g, 100%): XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,59 - 2,03 (m, 8 H) , 2, 85 (s, 2 H) .

A uma solução de 1-oxa-spiro[2.4]heptano (3,73 g, 0, 038 mol) em éter metil t-butilico (60 mL) a -30°C foi adicionado fluoreto de piridina (solução a 70%, 3,12 g, 0,109 mol) vagarosamente no decurso de 30 min. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi vertida em água e cuidadosamente neutralizada com uma solução saturada de carbonato de sódio. A fase orgânica foi separada e lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash AnaLogix SuperFlash de 100 g, 15% de acetato de etila/hexanos), o que proporcionou (1-flúor- ciclopentil)-metanol (1,06 g, 24%) como um óleo claro: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,51 - 2,16 (m, 10 H), 3,71 (m, J=20,8 Hz, 2 H) .

A uma solução de (1-flúor-ciclopentil)-metanol (1,06 g, 8,97 mmol) e trietilamina (0, 995 g, 9,83 mmol) em diclorometano anidro (40 mL) a -30°C foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (2,78 g, 9,87 mmol) no decurso de 30 min. A mistura foi aquecida a 0°C e agitada por 1,5 h. A mistura resultante foi diluida com diclorometano, vertida sobre gelo e neutralizada com ácido cloridrico aquoso IN. A mistura foi separada e a fase orgânica lavada com uma solução de carbonato de sódio a 20%, solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro. A mistura resultante foi filtrada e evaporada o que proporcionou o éster 1-flúor-ciclopentilmetilico do ácido triflúor- metanossulfônico (2 g, 89%) como um óleo marrom: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,51 - 2,25 (m, 8 H), 4,57 (d, J=19,6 Hz, 2 H) .

A uma solução de éster etilico de N- difenilmetileno)glicina (1,94 g, 7,26 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) a 0°C foi adicionado t-butóxido de potássio sólido (0,89 g, 7,93 mmol) no decurso de 10 min e a solução resultante foi agitada por 15 min adicionais. Uma solução de éster 1-flúor-ciclopentilmetilico do ácido triflúor-metanossulfônico (2 g, 7,99 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionada e a mistura resultante aquecida a temperatura ambiente por 2 h. A mistura resultante foi vertida em cloreto de amónio saturado e extraida com diclorometano (200 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o residuo purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash AnaLogix SuperFlash de 120 g, 10% até 20% de acetato de etila/hexanos) o que proporcionou éster etilico do ácido 2- (benzidrilideno-amino)-3-(1-flúor-ciclopentil)-propiônico (1,36 g, 58%) como um óleo amarelo: rH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,26 (t, <J=7, 1 Hz, 3 H), 1,39 - 1,97 (m, 8 H) , 2,11 - 2,41 (m, 1 H), 2,45 - 2,76 (m, 1 H) , 4,01 - 4,27 (m, 2 H) , 4,37 (dd, J=7,5, 4,5 Hz, 1 H) , 7,16 - 7,25 (m, 2 H) , 7,29 - 7,41 (m, 3 H), 7,41 - 7,56 (m, 3 H) , 7,64 (d, J=7,8 Hz, 2 H) . A uma solução de éster etilico do ácido 2- (benzidrilideno-amino)-3-(1-flúor-ciclopentil)-propiônico (1,36 g, 3,70 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0°C foi adicionada uma solução de ácido cloridrico (IN, 7,4 mL) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente por 17 h. A mistura foi separada, a fração aquosa diluida com água (10 mL) e resfriada a 0°C antes de bicarbonato de sódio (1,24 g, 14.8 mmol) ser adicionado porção a porção. A mistura resultante foi extraida com diclorometano (2 x 50 mL) , as fases orgânicas combinadas e secas sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada o que proporcionou éster etilico do ácido 2-amino-3-(1-flúor-ciclopentil)-propiônico (0,56 g, 75%) como um óleo claro: XH RMN (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,29 (t, J-7,1 Hz, 3 H) , 1,68 (s. 1., 6 H) , 1,77 - 1,89 (m, 2 H), 1,89 - 2,15 (m, 3 H) , 2,15 - 2,36 (m, 1 H), 3,72 (t, J-5,9 Hz, 1 H), 4,19 (q, J=1, 1 Hz, 2 H) .

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 2-amino-3-(1-flúor-ciclopentil)-propiônico (0,560 g, 2,76 mmol) dissolvido em acetonitrila (8 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,AZ-di-isopropiletilamina (0, 393 g, 3,04 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 80°C momento em que, o éster metilico do ácido 4- bromo-3-(2,6-diflúor-fenóxi)-but-2-enoico (preparado conforme o Exemplo 36, 0,880 g, 2,85 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até refluxo durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C e concentrada. O residuo foi dissolvido em diclorometano lavado com ácido cloridrico aquoso IN, solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash AnaLogix SuperFlash de 40 g, 30% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 2- [4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -3-(1-flúor-ciclopentil)-propiônico (0,440 g, 39%) como um óleo marrom claro: RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,19 (t, <7=7.1 Hz, 3 H) , 1,45 - 1,98 (m, 8 H) , 2,25 - 2,42 (m, 2 H), 4,02 - 4,18 (m, 2 H) , 4,23 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,34 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,91 (t, <7=6,8 Hz, 1 H) , 5,08 (s, 1 H), 7,27 - 7,50 (m, 3 H).

A uma solução de éster etilico do ácido 2-[4-(2,6- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-(1-flúor- ciclopentil) -propiônico (0,440 g, 1,11 mol) em tetraidrofurano:água (1 :1, 10 mL) foi adicionado hidróxido de litio monoidratado (0,140 g 3,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e lavada com éter dietilico e a fração de éter dietilico descartada. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico aquoso IN (pH <2), e extraida com acetato de etila (2 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido 2-[4-(2,6- diflúor- fenóxi )-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-(1-flúor- ciclopentil ) -propiônico, (0,358 g, 88%) como um sólido marelo: *H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,64 (s. 1., 8 H) , 2,34 (dd, J-22,6, 6,9 Hz, 2 H) , 4,23 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,31 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,84 (t, J=6, 9 Hz, 1 H) , 5,05 (s, 1 H), 7,26 - 7,55 (m, 3 H), 13,05 (s. 1., 1 H).

A uma solução de ácido 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-(1-flúor-ciclopentil)- propiônico (0,264 g, 0,71 mmol) em NzN-dimetilformamida anidra (6 mL) foram adicionados 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H-pirazol-3-ilamina (preparada conforme o Exemplo 49 0,170 g, 0,86 mmol), e hexafluorfosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,470 g, 1,06 mmol). A esta mistura foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (0,282 g, 2,18 mmol) e a mistura resultante agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. Os solventes foram evaporados e o residuo foi purificado por cromatografia flash AnaLogix (coluna flash Supelco de 23 g, 50% até 60% de acetato de etila/hexanos) o que proporcionou 2—[4—(2,6— diflúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-N-[1—((R)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) - lH-pirazol-3-il]-3- (1- flúor-ciclopentil)-propionamida (0,330 g, 84%) como um óleo marrom claro: XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,24 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H), 1,46 - 2, 02 (m, 8 H) , 2,04 - 2, 47 (m, 2 H) , 3,73 (dd, J=8,4, 6,0 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, J=8,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,06 - 4,20 (m, 2 H) , 4,28 - 4,39 (m, 2 H), 4,53 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H), 5,09 (dd, J=9, 5, 4,4 Hz, 1 H) , 6,44 (d, J-2,1 Hz, 1 H), 7,28 - 7,49 (m, 3 H) , 7,61 (s, 1 H) , 10, 84 (s, 1 H) . Uma solução de 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol- 1 -il]-N-[ 1 -((R)-2,2- dimetil- (1,3] dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-3-(1-flúor- ciclopentil)-propionamida (0,330 g, 0,60 mmol) em metanol (6 mL) foi tratada com ácido p-toluenossulfônico (0,017 g, 0,09 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo e acetato de etila foi adicionado ao residuo. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada o que proporcionou 2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro- pirrol- 1 -il]-N-[ 1 -((R)-2,3-di-hidróxi-propil)- 1H- pirazol-3-il] -3- (1-flúor-ciclopentil)-propionamida (0,260 g, 87%) como um sólido amarelo claro: RMN (300 MHz, DMSO- J6) δ ppm 1,51 - 1,96 (m, 8 H) , 2,10 - 2,43 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 3, 69 - 3, 94 (m, 2 H) , 4,09 (dd, <J=13,3, 3,3 Hz, 1 H), 4,33 (d, J=18,3 Hz, 1 H) , 4,53 (d, J=18,3 Hz, 1 H), 4,71 (t, J=5,3 Hz, 1 H), 4,94 (d, J=5, 1 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 5,05 - 5,13 (m, 1 H), 6,41 (s, 1 H) , 7,29 - 7, 50 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H) HR-ES-MS m/z calculada para C24H27F3N4O5 [M+H]+, 509,2007 observado 509,2009.

EXEMPLO 160

[1- ( (R)-2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de 3-metoxifenol (5,00 g, 40,28 mmol) e etil-2-butinoato (9,04 g, 80,55 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,13 g, 40,28 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 130°C por 2 h. Na completude da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, solução de hidróxido de sódio aquoso a 5%, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 3-(3-metóxi- fenóxi)-but-2-enoico (3,74 g, 39%) como um óleo incolor: LR- ES-MS m/z calculada para CI3HI6O4 [M] * 236, observada 237 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 3- (3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (3,74 g, 15,85 mmol) dissolvido em tetracloreto de carbono (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N- bromosuccinimida (3,10g, 17,43 mmol) e peróxido de benzoila (0,41 g, 1,27 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada sob refluxo por 5 h. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 4-bromo-3-(3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,95 g, 99%) como um óleo vermelho: LR-ES- MS m/z calculada para CnHisBrOí [M]+ 314, observada 315 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico de (L)-leucina (3,15 g, 17,34 mmol) dissolvido em acetonitrila (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada Nz W-di-isopropiletilamina (2,29 g, 17,73 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N- di- isopropiletilamina (2,29 g, 17,73 mmol) e acetonitrila (25 mL) e aquecida até 80°C momento em que o éster etilico do ácido 4-bromo-3-(3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,95 g, 15,76 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster metilico do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol- 1 -il]-4-metil-pentanoico (3,50 g, 67%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculada para CI8H23NO5 [M]+ 333, observada 334 [M+H] + .

A uma mistura em agitação de éster metilico do ácido (S)-2- [4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-1- il]—4— metil-pentanoico (3,50 g, 10,51 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) e àgua (8 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,53 g, 12,60 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido clorídrico 2N e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol- 1 — il] — 4-metil-pentanoico (2.78 g, 83%) como um sólido esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculada para CI7H21NO5 [M]+ 319, observada [M+H]+ 320.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol- 1 -il]-4-metil- pentanóico (300 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (161 mg, 1,03 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h seguida pela adição de 1- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 225 mg, 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 20% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, (1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il] -4- metil-pentanoico (274 mg, 59%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C26H34N4O6 [M] + 498, observada [M+H]* 499.

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol- 1 -il]-4-metil- pentanoico (270 mg, 0,54 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução 2N de ácido cloridrico aquoso (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar, [l-((R)-2,3-di- hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3- metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol- 1 -il]-4-metil- pentanoico (207 mg, 83%) como um sólido branco: LR- ES-MS m/z calculada para C23H3oN406 [M]+ 458, observado 459 [M+H]*; XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, <7=6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, <7=6,3 Hz, 3 H), 1,37 - 1,67 (m, 2 H) , 1,67 - 1, 83 (m, 1 H), 3,21 - 3,32 (m, 2 H) , 3,71 - 3,81 (m, 1 H) , 3,77 (s, 3 H) , 3,81 - 3,93 (m, 1 H) , 4,09 (dd, <7=13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,17 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,56 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,71 (t, <7=5,6 Hz, 1 H), 4,81 - 4,91 (m, 1 H) , 4,87 (s, 1 H) , 4,94 (d, <7=5,1 Hz, 1 H) , 6,41 (d, <7=2,1 Hz, 1 H), 6, 83 - 6, 92 (m, 3 H) , 7,32 - 7,43 (m, 1 H), 7,53 (d, J-2,1 Hz, 1 H), 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 161

[1- ( (R)-2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO-3-ETÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de 2-cloro-3-etoxifenol (5,55 g, 32,27 mmols) e etil-2-butinoato (7,24 g, 64,53 mmols) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (4,91 g, 32,27 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 130°C por 2 h. Na completude da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, solução de hidróxido de sódio aquoso a 5%, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 3-(2- cloro-3- etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,91 g, 54%) como um óleo incolor: LR-ES- MS m/z calculada para C14H17CIO4 [M]+ 284, observada [M+HJ* 285.

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 3-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,91 g, 17,26 mmol) dissolvido em tetracloreto de carbono (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N-bromosuccinimida (3,38g, 18,98 mmol) e peróxido de benzoila (0,45 g, 1,38 mmol) . Após a adição estar completa a mistura foi agitada sob refluxo por 6 h. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrada a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (6,30 g, 99%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculada para CnHigBrClOí [M]+ 362, observada [M+H]+ 363.

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico de (L)-leucina (3,47 g, 17,38 mmol) dissolvido em acetonitrila (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,W-di-isopropiletilamina (2,50 g, 19,55 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N- di- isopropiletilamina (2,50 g, 19,55 mmol) e acetonitrila (25 mL) e aquecida até 80°C momento em que éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (6,30 g, 17,38 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; (30% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster metilico do ácido (S) -2 - [4 - (2-cloro-3-etóxi-fenóxi ) -2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol- l-il ]-4-metil-pentanoico (4,10 g, 62%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C19H24CINO5 [M]* 381, observada [M+H]+ 382.

A uma mistura em agitação de éster metilico do ácido (S)—2—[4—(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro- pirrol-1- il]-4-metil-pentanoico (4,10 g, 10,75 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) e água (8 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,54 g, 12,90 mmol). Após a adiçào estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido cloridrico 2N e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)—2—[4—(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol- 1—il]—4— metil-pentanoico (3,45 g, 87%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para Ci8H22ClNO5 [M]+ 367, observada [M+H]+ 368.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-etóxi- fenóxi)-2-OXO-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (300 mg, 0,82 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (140 mg, 0,90 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (116 mg, 0,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h seguida pela adição de 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 193 mg, 0,98 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g; 0% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, [ 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3- etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (260 mg, 58%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C27H35CIN4O6 [M]* 546, observada [M+H]+ 547.

Uma solução de [ 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-l H-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro- 3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4- metil- pentanoico (260 mg, 0,48 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquoso 2N (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar, [l-( (R)-2,3-di-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (178 mg, 74%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C24H31CIN4O6 [M]+ 506, observada [M+H]+ 507; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, J=6.3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,37 (t, J=6,9 Hz, 3 H), 1,40 - 1,50 (m, 1 H) , 1,50 - 1,66 (m, 1 H), 1,67 - 1,83 (m, 1 H) , 3,19 - 3,33 (m, 2 H) , 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,86 (dd, J=13,6, 7,5 Hz, 1 H) , 4,00 - 4,25 (m, 4 H), 4,59 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,71 (t, J=5, 4 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,88 (dd, J=10,6, 4,8 Hz, 1 H), 4,94 (d, J=5, 1 Hz, 1 H), 6,41 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,07 (d, J=8, 2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J=8,2 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 10,78 (s, 1 H) .

EXEMPLO 162

[1- ( (R)-2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-ETÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-1- IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de 3-etoxifenol (5,00 g, 36,19 mmol) e etil-2-butinoato (8,12 g, 72,38 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionada 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (5.50 g, 36,19 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 130°C por 2 h. Na completude da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, solução de hidróxido de sódio aquoso a 5%, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 3-(3-etóxi-fenóxi)- but-2-enoico (2,86 g, 32%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculada para C14H18O4 [M]+ 250, observada 251 [M+H] + .

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 3-(3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (2,86 g, 11,44 mmol) dissolvido em tetracloreto de carbono (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N- bromosuccinimida (2,24g, 12,58 mmol) e peróxido de benzoila (0,30 g, 0,92 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada sob refluxo por 16 h. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrada a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 4- bromo-3-(3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,36 g, 99%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculada para Ci4HnBrO4 [M]+ 328, observada 329 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico de (L)-leucina (2.66 g, 14.62 mmol) dissolvido em acetonitrila (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N, A7-di-isopropiletilamina (1,93 g, 15,00 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N- di- isopropiletilamina (1,93 g, 15,00 mmol) e acetonitrila (25 mL) e aquecida até 80°C momento em que o éster etilico do ácido 4-bromo-3-(3-etóxi-fenóxi)-but-2-enoico (4,36 g, 13,29 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 80g; 0% até 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster metilico do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (3,11 g, 67%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculada para C19H25NO5 [MJ* 347, observada 348 [M+H] + .

A uma mistura em agitação de éster metilico do ácido (S)-2-[4 -(3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico (3,11 g, 8,96 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) e água (8 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,45 g, 10,76 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido cloridrico 2N e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (2.60 g, 87%) como um sólido marrom: LR-ES-MS m/z calculada para C18H23NO5 [M]+ 333, observada 334 [M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (300 mg, 0,90 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (154 mg, 0,99 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (128 mg, 0,96 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h seguida pela adição de 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 213 mg, 1,08 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 20% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar a [ 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-í1]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanoico (268 mg, 58%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C2IH36N4O6 [M] + 512, observada 513 [M+H]*.

Uma solução de [1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (265 mg, 0,52 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquoso 2N (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a [1-((R)-2,3-di- hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(3— etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (200 mg, 82%) como um sólido branco: LR-ES- MS m/z calculada para C24H32N4O6 [M]+ 472, observada 473 [M+H]+; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,31 (t, 7,1 Hz, 3 H) , 1,39 - 1,65 (m, 2 H) , 1, 64 - 1,82 (m, 1 H) , 3,20 - 3,41 (m, 2 H) , 3,71 - 3,92 (m, 2 H), 3,96 - 4,12 (m, 3 H) , 4,16 (d, J=18,3 Hz, 1 H) , 4,55 (d, J=18,3 Hz, 1 H) , 4,80 - 4,93 (m, 2 H) , 6,40 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 6,84 (m, 1 H) , 6,87 (s, 2 H), 7,36 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, <J=1,8 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 163

[1-(2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-ETÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-1- IL]-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (preparado conforme o Exemplo 162, 300 mg, 0,90 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (154 mg, 0,99 mmol) e 1- hidroxibenzotriazol (128 mg, 0,95 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h seguida pela adição de l-(3-amino- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Pat. U.S. US2008021032 Exemplo 80, 168 mg, 1,08 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; (20% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar a [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di- hidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanoico (217 mg, 51%) como um pó amarelo: HR-ES-MS m/z calculada para C25H34N4O5 [M+H]+ 470, observada 471; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,04 (s. 1., 3 H) , 1,06 (s. 1., 3 H), 1,31 (t, J=6,8 Hz, 3 H), 1,38 - 1, 64 (m, 2 H) , 1,67 - 1,84 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 4,04 (q, J=6,8 Hz, 2 H), 4,16 (d, <J=18,1 Hz, 1 H), 4,56 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,68 (s, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,87 - 4,93 (m, 1 H), 6,44 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 6,78 - 6, 92 (m, 3 H) , 7,35 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 164

(S)-3-CICLOHEXIL-N-[1-((R) -2,3-DIHIRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL] -2- [4-(3-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL]- PROPIONAMIDA

Uma soluçào de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-propiônico (preparado conforme o Exemplo 210, 300 mg, 0,84 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (143 mg, 0,92 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (120 mg, 0,88 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h seguida pela adição de 1- ( (R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 200 mg, 1,00 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g; 0% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar a (S)-3-ciclohexil-N-[1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3 il]-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il] - propionamida (202 mg, 45%) como um óleo claro: LR-ES-MS m/z calculada para C29H3BN4O6 [M]* 538, observada 539 [M+H] + .

Uma solução de (S)-3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,2- dimetil - [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-2- [4-(3- metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-propionamida (200 mg, 0,37 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução 2N de ácido clorídrico aquoso (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a (S)—3— ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-dihiróxi-propil)-lH-pirazol-3-il] -2- [4- (3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]- propionamida (145 mg, 78%) como um sólido branco: LR-ES- MS m/z calculada para C26H34N4O6 [M]+ 498, observada 499 [M+H]+; RMN (300 MHz, DMSO-J6 δ ppm 0,83 - 1,03 (m, 2 H), 1,03 - 1,29 (m, 4 H), 1,51 - 1,83 (m, 7 H) , 3,19 - 3,32 (m, 2 H) , 3,77 (s, 4 H), 3,81 - 3,93 (m, 1 H), 4,09 (dd, J=13,7, 3,8 Hz, 1 H), 4,16 (d, <7=18,4 Hz, I H), 4,55 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, <7-5,4 Hz, 1 H), 4,84 - 4,92 (m, 2 H) , 4,94 (d, <7=5,4 Hz, 1 H), 6,40 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 6,86 (d, <7-2,1 Hz, 1 H) , 6,89 (s, 2 H), 7,30 - 7, 46 (m, 1 H), 7,53 (d, J=2,l Hz, I H) , 10,74 (s, I H).

EXEMPLO 165

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(3-METÓXI-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL]-4- METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (preparado conforme o Exemplo 160, 300 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (161 mg, 1,03 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 0,99 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h seguida pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Pat. U.S. US2008021032 Exemplo 80, 175 mg, 1,13 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 10% metanol/diclorometano) para proporcionar a [1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3 -il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3— metóxi-fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (340 mg, 79%) como um pó marrom claro: HR-ES-MS m/z calculada para C24H32N4O5 [M+H]+ 456, observada 457; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J-6,3 Hz, 3 H), 1,04 (s. 1., 3 H) , 1,06 (s. 1., 3 H), 1,39 - 1,64 (m, 2 H), 1,67 - 1,82 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,16 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,68 (s, 1 H), 4,84 - 4,93 (m, 1 H) , 4,87 (s, 1 H), 6,44 (d, J=2,l Hz, 1 H), 6,83 - 6,91 (m, 3 H), 7,37 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 7,53 (d, J-2,1 Hz, I H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 166

[1- ( (R) -2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de 2-fluorfenol (5,00 g, 44,60 mmol) e etil-2-butinoato (10,0g, 89,20 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi adicionado 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6,79 g, 44,60 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 130°C por 2 h. Na completude da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o resíduo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, solução de hidróxido de sódio aquoso a 5%, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etílico do ácido 3-(2-flúor- fenóxi)-but-2-enoico (5.86 g, 59%) como um óleo incolor: LR- ES-MS m/z calculada para C12H13FO3 [M]+ 224, observada 225 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de éster etílico do ácido 3-(2-flúor-fenóxi)-but-2-enoico (5,85 g, 26,12 mmols) dissolvido em tetracloreto de carbono (40 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N-bromosuccinimida (5,11 g, 28,73 mmols) e peróxido de benzoila (0,68 g, 2,09 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a refluxo por 16 h. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrada a vácuo. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etílico do ácido 4-bromo-3-(2-flúor-fenóxi}-but-2-enoico (6,45 g, 82%) como um óleo amarelo: LR-ES- MS m/z calculada para Ci2Hi2BrFO3 [M]+ 302, observada 303 [M+H] + .

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico de (L)-leucina (1,32 g, 7.28 mmol) dissolvido em acetonitrila (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,W-di-isopropiletilamina (0,96 g, 7,45 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-di- isopropiletilamina (0,96 g, 7,45 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida até 80°C momento em que o éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2-flúor-fenóxi)-but-2-enoico (2,00 g, 6,62 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluído com diclorometano e lavado com ácido clorídrico 2N, a solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (1,25 g, 59%) como um óleo vermelho: LR-ES-MS m/z calculada para C17H20FNO4 [M]+ 321, observada 322 + .

A uma mistura em agitação de éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico (1,25 g, 3,89 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi adicionada hidróxido de lítio (0,20 g, 4,67 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido clorídrico 2N e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido (S)-2-[4-(2-flúor- fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (1,05 g, 88%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para CieHigFNO^ [M]* 307, observada 308 [M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (400 mg, 1,30 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (220 mg, 1,43 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (185 mg, 1,36 mmol). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 h seguida pela adição de 1- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 308 mg, 1,56 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g; 0% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar a [ 1-( (R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il ]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- fenóxi) -2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (362 mg, 57%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C25H31FN4O5 [M]+ 486, observada 487 [M+H]+.

Uma solução de [1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor- fenóxi) -2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (362 mg, 0,74 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução 2N de ácido cloridrico aquoso (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a [l-((R)-2,3-di- hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-i1]-4-metil- pentanoico (250 mg, 75%) como um sólido branco: LR-ES- MS m/z calculada para C22H27FN4O5 [M]+ 446, observada 447 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, <7=6, 5 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J=6,5 Hz, 3 H), 1,37 - 1,51 (m, 1 H) , 1,51 - 1,66 (m, 1 H), 1,66 - 1,86 (m, 1 H) , 3,19 - 3,32 (m, 2 H), 3,70 - 3,82 (m, 1 H), 3,86 (dd, <7=13,6, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, <7=13, 6, 3,6 Hz, 1 H), 4,22 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,60 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, <7=5,6 Hz, 1 H) , 4,87 (s, 1 H) , 4,86 - 4,92 (m, 1 H), 4,94 (d, <7=5,4 Hz, 1 H) , 6,41 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 7,25 - 7,51 (m, 4 H), 7,53 (s, 1 H) , 10,77 (s, 1 H) .

EXEMPLO 167

[1-(2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (preparado conforme o Exemplo 166, 200 mg, 0,65 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodi-imida (110 mg, 0,72 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (93 mg, 0,68 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 1 h seguida pela adição de 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Pat. U.S. US2008021032 Exemplo 80, 121 mg, 0,78 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 10% metanol/diclorometano) para proporcionar a [1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3 -il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2— flúor-fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoico (177 mg, 74%) como um pó amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculada para C23H29FN4O4 [M+H]+ 444 , observada 445; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 1,05 (s. 1., 3 H) , 1,06 (s. 1., 3 H), 1,37 - 1,65 (m, 2 H), 1,69 - 1, 84 (m, 1 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,22 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, J-18,4 Hz, 1 H) , 4,68 (s, 1 H) , 4,86 (s, 1 H), 4,87 - 4,93 (m, 1 H), 6,44 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,52 (m, 4 H) , 7,53 (d, J=l,8 Hz, 1 H) , 10,80 (s, 1 H) .

EXEMPLO 168

[1- ( (R) -2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-FLÚOR-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de 2,3-di-hidro-l,4- benzodioxin-6-ol (1,00 g, 6.58 mmol) e etil-2-butinoato (1,48, 13,16 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,0 g, 6,58 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 130°C por 2 h. Na completude da reação o tetraidrofurano foi removido a vácuo e o residuo redissolvido em diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, solução de hidróxido de sódio aquoso a 5%, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etilico do ácido 3-(2,3-di-hidro- benzo[l,4]dioxin-6-ilóxi)-but-2-enoico (0,58 g, 33%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculada para CI4HI6O5 [M]+ 264, observada 265 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 3-(2,3-di-hidro-benzo[l, 4]dioxin-6-ilóxi)-but-2-enoico (0, 58 g, 2,20 mmol) dissolvido em tetracloreto de carbono (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N- bromosuccinimida (0,43 g, 2,42 mmol) e peróxido de benzoila (0,057 g, 0,0002 mol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada sob refluxo por 16 h. A mistura de reação foi em seguida colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2,3-di- hidro-benzo [ 1, 4]dioxin-6-ilóxi)-but-2-enoico (0,69 g, 92%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para CnHisBrOj [M]+ 342, observada 343 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de cloreto de éster metilico de (L)-leucina (0,40 g, 2,22 mmol) dissolvido em acetonitrila (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada NzN-di-isopropiletilamina (0,30 g, 2,72 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 60°C por 1 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com A7,N-di- isopropiletilamina (0,29 g, 2,72 mmol) e acetonitrila (20 mL) e aquecida até 80°C momento em que o éster etilico do ácido 4-bromo-3-(2,3-di-hidro-benzo[l,4]dioxin-6-ilóxi)-(but-2- enoico (69 g, 2,02 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 20% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster metilico do ácido (S)-2- [4-(2,3-di-hidro-benzo[1,4 ] dioxin-6-ilóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (0,38g, 52%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para C19H23NO6 [M] + 361, observada 362 [M+H]+.

A uma mistura agitada magneticamente de éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (0,38 g, 1,05 mmols) em tetraidrofurano (152 mL) e água (4 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,05 g, 1,05 mmols). Após a adiçào estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido cloridrico 2N e extraída com acetato de etila (3 x 30 mL). As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido (S)-2-[4-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin- 6-ilóxi) -2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il ] - 4-metil-pentanoico (0,22 g, 60%) como um sólido esbranquiçado: LR- ES-MS m/z calculada para CI8H2INO6 [M] + 347, observada 348 [M+H] + .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2,3-di-hidro- benzo [1, 4]dioxin-6-ilóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4- metil-pentanoico (215 mg, 0,62 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (106 mg, 0,68 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (92 mg, 0,68 mmol) e 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 146 mg, 0,74 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 20% até 100% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar a [l-((R)-2,2- dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S) -2- [4-(2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol- 1 -il]-4-metil-pentanoico (225 mg, 69%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C27H34N4O7 [M] + 526, observada 527 [M+H]+.

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan- 4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo [ 1,4]dioxin-6-ilóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanoico (225 mg, 0,43 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquoso a 2N (10 mL). A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a [1-( (R)-2,3-di-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilóxi)-2-oxo- 2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoico (170 mg, 82%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C24H30N4O7 [M]+ 486, observada 487 [M+H]*; XH RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,89 (d, J=6,6 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J=6, 6 Hz, 3 H) , 1,45 (s. 1., 1 H), 1,50 - 1,63 (m, 1 H) , 1,63 - 1,81 (m, 1 H) , 3,20 - 3,32 (m, 2 H), 3,67 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, J-13,3, 7,2 Hz, 1 H), 3,98 - 4,18 (m, 2 H) , 4,25 (s, 4 H) , 4,51 (d, J-18,1 Hz, 1 H), 4,71 (t, J-5,6 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,86 (dd, <J=10,7, 4,7 Hz, 1 H) , 4,94 (d, <J=5, 1 Hz, 1 H) , 6,40 (d, J=2,l Hz, 1 H), 6,76 (dd, J=8,8, 2,7 Hz, 1 H) , 6,84 (d, J=2,7 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,53 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 169

2- [4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DI-HIDRO-PIRROL-l-IL]-3- CICLOBUTIL-N- [1- ( (R) -2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] - PROPIONAMIDA

A uma mistura em agitação de éster etilico de N- (difenilmetileno)-glicina (4,00 g, 14,96 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) a 0°C foi adicionado t-butóxido de potássio (1,85 g, 16,46 mmol) porção a porção. Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 0°C por 15 min seguida pela adição de bromometil-ciclobutano (2,45 g, 16,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 3 h. Na completude da reação a mistura foi vertida em acetato de etila e lavada com a solução saturada de cloreto de amónio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etilico do ácido 2-(benzidrilideno-amino)-3-ciclobutil- propiônico (3,06 g, 61%) como um óleo amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculada para C22H25NO2 [M] + 335, observada 336 [M+H]*.

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 2-(benzidrilideno-amino)-3~ciclobutil-propiônico (3,06 g, 9,13 mmol) em éter metil t-butilico (15 mL) foi adicionada a solução de ácido cloridrico aquoso IN (18 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 h. Na completude da reação a mistura foi vertida em água e éter metil t-butilico. As frações foram separadas e a fração orgânica descartada. À fração aquosa foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (3,07 g, 36,54 mmols) e a mistura de reação agitada a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi em seguida vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi lavada duas vezes com éter dietilico. As frações orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secas sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido, éster etilico do ácido 2-amino-3-ciclobutil- propiônico (1,15 g, 74%) foi um óleo incolor claro e usado sem purificação adicional: LR-ES-MS m/z calculada para C9H17NO2 [M]+ 171, observada 172 [M+H] +

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 2-amino-3-ciclobuti1-propiônico (1,15 g, 6,73 mmols) dissolvido em acetonitrila (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,N- di-isopropiletilamina (1,03 g, 7,96 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi aquecida a 80°C momento em que éster etilico do ácido 4- bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enoico (preparado conforme o Exemplo 61, 1,95 g, 6,12 mmols) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etilico do ácido 2- [4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3- ciclobutil-propiônico (1,51 g, 68%) como um óleo amarelo: LR- ES-MS m/z calculada para C19H22C1NO4 [M] * 363, observada 364 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de éster etilico do ácido 2- [4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-3- ciclobutil-propiônico (1,51 g, 4,15 mmols) em tetraidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de litio (0,21 g, 4,98 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido cloridrico 2N e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil- propiônico (1,13 g, 98%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para CI8H20CINO4 [M]+ 349, observada 350 [M+H] + .

Uma solução de ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil-propiônico (1130 mg, 3,23 mmols) em diclorometano (20 mL) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (555 mg, 3,56 mmols), 1-hidroxibenzotriazol (460 mg, 3,39 mmols) e l-((R)-2,2- dimeti1-[1,3]dioxolan-4-il-metil) - lH-pirazol-3-ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 765 mg, 3,88 mmols). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico 2N, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 40 g; 0% até 100% de acetato de etila/hexanos} para proporcionar a [1-((R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4-il- metil)- lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil- propiônico (720 mg, 42%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C26H3IC1N4O5 [M] + 514, observada 515 [M+H] + .

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil- propiônico (720 mg, 1,39 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquoso a 2N (15 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 3 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a 2 - [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro-pirrol-l-il]-3- ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-di-hidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (580 mg, 87%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C23H27C1N4O6 [M] + 474, observada 475 [M+H]+; RMN (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,56 - 1,95 (m, 7 H), 1,95 - 2,11 (m, 1 H), 2,18 (s. 1., 1 H), 3,22 - 3,33 (m, 2 H), 3,70 - 3,95 (m, 2 H), 3,97 - 4,14 (m, 1 H), 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,72 (s. 1., 2 H), 4,78 (s. 1., 1 H), 4,95 (d, J=4,5 Hz, 1 H) , 6,41 (s. 1., 1 H), 7,31 - 7,57 (m, 4 H), 7,65 (d, <7=6,9 Hz, 1 H) , 10,75 (s. 1., 1 H) .

EXEMPLO 170

[1- ( (R) -2,3-DI-HIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO 2-[4-(2-CLORO-3-METOXIFENÓXI) -2-OXO-2,5-DI-HIDRO- PIRROL-1-IL]-4-FLÚOR-4-ME TIL-PENTANOICO

A uma mistura em agitação de óxido de isobutileno (5,00 g, 69,4 mmol) em éter metil t-butilico (50 mL) a -10°C foi adicionado complexo de fluoreto de hidrogênio piridina (4 mL, 138,9 mmols, solução a 70%) vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 16 h. Na completude da reação a mistura foi vertida em água e as frações separadas. A fração orgânica foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e em seguida lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido, 2-flúor-2-meti1-propan- l-ol (2,56 g, 40%) como um óleo incolor claro foi usado sem purificação adicional.

A uma mistura em agitação de 2-flúor-2-metil- propan-l-ol (2,56 g, 27,83 mmol) em éter metil t-butilico (15 mL) a -10°C foi adicionada trietilamina (3,1 g, 30,61 mmol) e anidrido de trifluormetano sulfônico (8,64 g, 30,61 mmol).

Após a adição estar completa a mistura de reação foi agitada a 0°C por 2 h. Na completude da reação a mistura foi diluida com éter metil t-butilico e vertida sobre gelo e em seguida tratada com solução IN de ácido clorídrico aquoso. As frações foram separadas e a fração orgânica foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e evaporada para proporcionar o éster 2-flúor-2-metil- propilico do ácido triflúor-metanossulfônico (4,23 g, 68%) como um óleo vermelho e foi usado sem purificação adicional.

A uma mistura em agitação de éster etílico de N- (difenilmetileno)-glicina (4,55 g, 17,06 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) a 0°C foi adicionada t-butóxido de potássio (2,10 g, 18,75 mmol) porção a porção. Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 0°C por 15 min seguida pela adição de éster 2-flúor-2-metil-propílico do ácido triflúor-metanossulfônico (4,20 g, 18,75 mmol). A mistura de reação foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 3 h. Na completude da reação a mistura foi vertida em éter metil t-butílico e lavada com uma solução saturada de cloreto de amónio, água e uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida seca sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 120 g; 0% até 50% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar o éster etílico do ácido 2- (benzidrilideno-amino)-4-flúor-4-metil-pentanoico (2,00 g, 34%) um óleo amarelo claro: LR-ES-MS m/z calculada para C21H25FNO2 [M]+ 342, observada 343 [M+H]+ .

A uma mistura em agitação de éster etílico do ácido 2-(benzidrilideno-amino)-4-flúor-4-metil-pentanoico (2,00 g, 5,90 mmol) em éter metil t-butilico (10 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (12 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 16 h. Na completude da reação a mistura foi vertida em água e éter metil t-butílico. As frações foram separadas e a fração orgânica descartada. À fração aquosa foi adicionado bicarbonato de sódio sólido (3,07 g, 36, 54 mmols) e a mistura de reação agitada a 25°C por 1 h. A mistura de reação foi em seguida vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi lavada duas vezes com éter dietilico. As frações orgânicas combinadas são lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio e em seguida secas sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido, éster etílico do ácido 2-amino-4-flúor-4-metil- pentanoico (0,66 g, 63%) foi um óleo incolor claro e usado sem purificação adicional. LR-ES-MS m/z calculada para C8Hi6FNO2 [M]+ 177, observada 178 [M+H]+.

A uma mistura em agitação de éster etílico do ácido 2-amino-4-flúor-4-metil-pentanoico (0,66 g, 3,73 mmols) dissolvido em acetonitrila (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,57 g, 4,40 mmol). Após a adição estar completa a mistura foi aquecida até 80°C momento em que o éster etílico do ácido 4- bromo-3-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-but-2-enoico (preparado conforme o Exemplo 48, 1,18 g, 3,40 mmols) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado vagarosamente. Após a adição estar completa a mistura de reação foi aquecida até 100°C e agitada por 48 h. A mistura de reação foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com ácido cloridrico 2N, uma solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep 40 g; 0% até 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar, éster etilico do ácido 2- [ 4 - (2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol-1- il]-4-flúor-4-metil-pentanoico (0,78 g, 57%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculada para Ci9H23ClFNO5 [M]+ 399, observada 400 [M+H]+.

A uma mistura agitada magneticamente de éster etilico do ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- di-hidro-pirrol-l-il]-4-flúor-4-metil-pentanoico (775 mg, 1,94 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado hidróxido de litio (98 mg, 2,33 mmols). Após a adição estar completa a mistura foi agitada a 25°C por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e éter dietilico e as frações separadas. A fração aquosa foi tornada ácida com ácido cloridrico 2N e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações combinadas de acetato de etila foram lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar o ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5- di-hidro-pirrol-l-il]-4-flúor-4-metil-pentanoico (537 mg, 75%) como um sólido marrom claro: LR-ES-MS m/z calculada para C17H19CIFNO5 [M]+ 371, observada 372 [M+H] + .

Uma solução de ácido 2-(4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2, 5-di-hidro-pirrol-l-il]-4-flúor-4-metil- pentanoico (300 mg, 0,81 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (138 mg, 0,90 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (115 mg, 0,86 mmol) e 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (preparada conforme o Exemplo 49, 191 mg, 0,97 mmol). A mistura de reação foi agitada por 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura de reação foi diluida com diclorometano, lavada com solução saturada de cloreto de amónio, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia flash ISCO (coluna flash Teledyne Isco RediSep de 12 g; 0% até 10% metanol/dicloro metano) para proporcionar a [l-((R)-2,2- dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metil) - lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2 —[4 —(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro- pirrol-l-il ]-4-flúor-4-metil-pentanoico (390 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado: LR-ES-MS m/z calculada para C26H32CIFN4O6 [M]* 550, observada 551 [M+H]+.

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3- metóxi-fenóxi)-2-OXO-2,5-di-hidro-pirrol-l -il]-4-flúor- 4- metil-pentanoico (390 mg, 0,71 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquoso a 2N (10 mL) . A mistura de reação foi agitada a 25°C por 4 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução saturada de bicarbonato de sódio, uma solução saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio. A fração orgânica foi concentrada para proporcionar a (1-( (R)-2,3-di-hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-di-hidro- pirrol-l-il ]-4-flúor-4-metil-pentanoico (300 mg, 83%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculada para C23H28CIFN4O6 [M] + 510, observada 511 [M+H]+; RMN (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 1,27, 1,32 (2 x d, <7=3,0 Hz, 3 H) , 1,36,1,39 (2 x d, <7=3,0 Hz, 3 H), 1,99 - 2,34 (m, 2 H), 3,19 - 3,33 (m, 2 H), 3,69 - 3,89 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 4,09 (dd, <7=13,6, 3,6 Hz, 1 H), 4,26 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,37 - 4,58 (m, 1 H) , 4,71 (t, <7=5,6 Hz, 1 H) , 4,77,4,80 (2 x s, 1 H) , 4,94 (d, <7=5,1 Hz, 1 H) , 5,08 (dd, <7=9,5, 4,4 Hz, 1 H) , 6,41 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 7,00,7,06 (2 x d, <7=8,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, <7=8,2 Hz, 1 H) , 7,41 (t, <7=8,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 10,68,10,79 (2 x s, 1 H) .

EXEMPLO 171

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO 2- [4- (2-CLORO-3-METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 4-FLUORO-4-METIL-PENTANOICO

Uma solução de ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-fluoro-4-metil- pentanóico (preparada como no Exemplo 170, 200 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (92 mg, 0,59 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (76 mg, 0,57 mmol) e 1-(3-amino-pirazol- 1-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente U.S. US2008021032 Exemplo 80, 100 mg, 0,65 mmol) . A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio e em seguida diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para proporcionar [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3- il]-amida de ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-fluoro-4-meti1-pentanóico (156 mg, 57%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C24H30CIFN4O5 [M] * 508, observado 509 [M+H]+; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H), 1,19,1,32 (2 x d, J=3,0Hz, 3 H), 1,26, 1,39 (2 x d, <7=3,0 Hz, 3 H) , 1,96 - 2,33 (m, 2 H), 3,90 (br. s., 5 H) , 4,25 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,52 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H) , 4,77,4,80 (2 x s, 1 H) , 5,01,5,10 (2 x dd, <7=9,8, 4,4 Hz, 1 H) , 6,44 (d, <7=1,8 Hz, 1 H), 7,00,7,06 (2 x d, <7=8,2 Hz, 1 H) , 7,13 (d, <7=8,2 Hz, 1 H), 7,41 (t, <7=8,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 10,71,10,82 (2 x s, 1 H).

EXEMPLO 172

[1- ( (S)-2-OXO-OXAZOLIDINA-5-ILMETIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no Exemplo 5, 5,00 g, 44,25 mmol) em N,N-dimeti1formamida (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (7,94 g, 57,52 mmol) e tosilato de (S)-glicidol (12,12 g, 53,10 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 h a 90°C sob nitrogênio e em seguida vertida em acetato de etila, lavada com água e uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 330 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 3-nitro-l-(R)-1- oxiranilmetil-H-pirazol (3,40 g, 45%) como um óleo amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C6H7N3O3 [M]+ 169, observado 170 [M+H]+.

Uma solução de 3-nitro-l-(R)-1-oxiranilmetila-H- pirazol (3,40 g, 20,12 mmol) em acetona (25 mL) e água (25 mL) foi tratada com azida de sódio (3,92 g, 60,35 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 h em refluxo. A acetona foi removida sob pressão reduzida e a mistura foi vertida em diclorometano. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com água e uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 120 g; 0% a 70% de acetato de etila/hexano) para proporcionar (R)-l-azido-3-(3-nitro-pirazol-l-il)-propan-2-ol (2,75g, 64%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6H8N6O3 [M] * 212, observado 213 [M+H]+.

Para uma solução refluxante do (R)-l-azido-3-(3- nitro-pirazol-l-il)-propan-2-ol (2,75 g, 13,00 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,33 g, 8,70 mmol) e metanol (1 mL) em gotas. A mistura reacional foi agitada durante 24 h em refluxo. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e tratada com ácido cloridrico aquoso a IN (10 mL) . A mistura reacional foi então tornada básica pela adição de hidróxido de sódio a 2N (10 mL) e vertida em acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com diclorometano quatro vezes. As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, (S)-1-amino-3-(3-nitro-pirazol-l-il)-propan-2- ol (0,65g, 27%) como um sólido amarelo foi usado sem purificação adicional: LR-ES-MS m/z calculado para C6HI0N4O3 [M] + 186, observado 187 [M+H]1.

Para uma solução de (S)-l-amino-3-(3-nitro-pirazol- l-il )-propan-2-ol (0,65g, 3,49 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado carbonato de di-2-piridila (0,76 g, 3,49 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e em seguida diluida com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para proporcionar (S)-5-(3-nitro-pirazol-l-ilmeti1)-oxazolidina-2-ona (0,36 g, 49%) como um óleo incolor claro: HR-ES-MS m/z calculado para C7H8N4O4 [M]+ 212, observado 213 [M+H] + .

Em uma garrafa de agitador de Parr foi colocado (S)-5- (3-nitro-pirazol-l-ilmetil)-oxazolidina-2-ona (364 mg, 1,72 mmol), 10% de paládio em carbono (200 mg) e etanol (25 mL) . A garrafa foi colocada no agitador de Parr a 344,737 kpa de pressão de hidrogênio durante 4 h. A reação foi então filtrada por uma almofada Celite e lavada com etanol e concentrada a vácuo para proporcionar (S)-5-(3-amino-pirazol- 1-iImetil)-oxazolidina-2-ona (3,60 mg, 91%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C7H10N4O2 [M]+ 182, observado 183 [M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 425 mg, 1,30 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com sal de cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (275 mg, 1,45 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (195 mg, 1,45 mmol) e (S)-5-(3-amino- pirazol-l-ilmetil)-oxazolidiπa-2-ona (285 mg, 1,57 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio e em seguida diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 10% metanol/diclorometano) para proporcionar [1-((S)-2-oxo- oxazolidina-5-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2- [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanóico (370 mg, 58%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C23H26CIN5O5 [M] + 487, observado 488 [M+H]+; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 1,35 - 1,50 (m, 1 H), 1, 50 - 1, 66 (m, 1 H), 1,68 - 1,87 (m, 1 H) , 3,28 (dd, <J=8,8, 6,0 Hz, 1H) , 3,55 (t, <J=8,9 Hz, 1H) , 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1H), 4,27 (d, J=5, 1 Hz, 2 H), 4,61 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H), 4,80-4,95 (m, 2 H), 6,47 (d, J=2,l Hz, 1H) , 7,37 (td, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,42-7, 50 (m, 1 H) , 7, 50-7, 57 (m, 2H) , 7,61 (d, J=2, 1 Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,8 Hz, 1H), 10,85 (s, 1H)

EXEMPLO 173

[1- (S) -3-DIETILAMINO-2-HIDRÓXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DE ÁCIDO <S> -2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [ 1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 66, 500 mg, 1,08 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (280 mg, 2,16 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (132 mg, 1,08 mmol). Cloreto de p- toluenossulfonila (230 mg, 1,19 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL) foi adicionado lentamente à mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e em seguida diluida com acetato de etila (60 mL) , lavada com ácido cloridrico aquoso a IN, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 30% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, éster de (R)-3-(3-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoilamino}-pirazol- 1-i1)-2-hidróxi-propila de ácido tolueno-4-sulfônico (150 mg, 23%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C29H33CIN4O7S [MJ* 616, [M+H]+ observado 617.

Uma solução de (R)-3-(3-{ (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)- 2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoilamino}- pirazol-l-il)-2-hidróxi-propiléster de ácido tolueno-4- sulfônico (150 mg, 0,24 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com dietilamina (180 mg, 2,43 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 3 dias a 40°C. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para proporcionar, [1-((S)-3-dietilamino-2-hidróxi-propil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (22 mg, 17%) como um pó branco: ∑H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0,82 - 1,13 (m, 12 H), 1,47 - 1,69 (m, 1 H) , 1,68 - 1,95 (m, 2 H), 2,23 - 2,74 (m, 6 H), 3,77 (br. s., 1 H) , 3, 88 - 4,09 (m, 3 H), 4,14 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,40 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,91 (br. s., 2 H), 6,66 (br. s., 1 H), 7,16 - 7,37 (m, 3 H), 7,41 (br. s., 1 H), 7,49 (d, <7=6,9 Hz, 1 H) , 8,91 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 174

[1- ( (S) -2,2-DIMETIL- [ 1,3]DI0X0LAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de 3-nitro-lH-pirazol (preparada como no Exemplo 5, 2,00 g, 17,70 mmol) em N,N-dimetiIformamida (20 mL) foi tratada com carbonato de potássio (3,66 g, 26,55 mmol) e (R)-glicidol (2,62 g, 35,40 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 2 h a 100°C sob nitrogênio. Após conclusão da reação a N,N-dimetilformamida foi removida sob pressão reduzida e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 10% de metanol/diclorometano) para proporcionar (S)-3-(3-nitro-pirazol-l-il)propano-1,2-diol (1,00 g, 30%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C6H9N3O4 [M] + 187, observado 188 [M+H]+.

Uma solução de (S)-3-(3-nitro-pirazol-l-il)propano- 1,2-diol (1,00 g, 5,35 mmol) em acetona (10 mL) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) e 2,2- dimetoxipropano (3,34 g, 32,09 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente. Após conclusão da reação a mistura foi concentrada em pressão reduzida e em seguida diluida com acetato de etila, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexano) para proporcionar 1-((S)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-il-metil)-3-nitro-lH-pirazol (0,70 g, 58%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C9H13N3O4 [M]+ 227, observado 228 [M+H]+.

Em uma garrafa de agitador de Parr foi colocado 1- ((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-3-nitro-lH-pirazol (700 mg, 3,08 mmol), paládio em carbono a 10% (500 mg) e etanol (25 mL) . A garrafa foi então colocada no agitador de Parr a 344,737 kPa de pressão de hidrogênio durante 4 h. A reação foi então filtrada através de uma almofada Celite e lavada com etanol e concentrada a vácuo para proporcionar 1- ( (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3- ilamina (550 mg, 91%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C9H15N3O2 [M]+ 197, observado 198 [M+H] + .

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada no Exemplo 64, 750 mg, 2,33 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com sal de cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (490 mg, 2,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (345 mg, 2,55 mmol) e 1-( (S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (550 mg, 2,79 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio e em eguida diluida com diclorometano, lavada com solução de cloreto de amónio saturada, água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar [1—((S)—2,2— dimetil-[l , 3] dioxalan-4-ilmetil)-lH-pirazol-3- il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (774 mg, 67%) como um pó branco: LR- ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O5 [M]+ 502, observado 503 [M+H]+; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, <7=6,3 Hz, 3 H), 0,94 (d, <7=6,3 Hz, 3 H) , 1,25 (s, 3 H) , 1,31 (s, 3 H) , 1,36 - 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,86 (m, 1 H) , 3,73 (dd, <7=8,4, 5,7 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, J=8,4, 6,5 Hz, 1 H), 4,06 - 4,15 (m, 2 H) , 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,34 (quin, <7=5,8 Hz, 1 H) , 4,60 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,79 (s, 1 H), 4,89 (dd, <7=10,6, 4,8 Hz, 1 H) , 6,44 (d, <7=2,1 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J=7,5, 1,5 Hz, 1 H) , 7,46 (td, <7=7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,52 (dd, J=7,5, 1,5 Hz, 1 H) , 7,61 (d, J=2, 1 Hz, 1 H) , 7,65 (dd, J=7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 10,81 (s, 1 H) .

EXEMPLO 175

[1-( (S)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DE ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4- METIL-PENTANÓICO

Uma solução de [l-((S)-2,2-dimetil-[l,3]dioxalan-4- ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 174, 750 mg, 1,49 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2N (10 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 2 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, [1-((S)-2,3-diidroxi-propil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (625 mg, 91%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C22H27C1N4O5 [M] * 462, observado 463 [M+H]+; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 4 Hz, 3 H), 0,94 (d, <7=6,4 Hz, 3 H), 1,35 - 1,50 (m, 1 H), 1,50 - 1,65 (m, 1 H), 1,68 - 1,85 (m, 1 H) , 3,19 - 3,41 (m, 2 H), 3,71 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, <7=13,3, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, <7=13,7, 3,9 Hz, 1 H) , 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,72 (br. s., 2 H) , 4,60 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,88 (dd, 7=10,9, 4,8 Hz, 1 H), 6,41 (d, 7=1,8 Hz, 1 H), 7,37 (td, 7=7,5, 1,2 Hz, 1 H) , 7,46 (td, J=7,5, 0,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 1 H), 7,54 (d, 7=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, 7=7,5 Hz, 1 H), 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 176

(S) -2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-3- CICLOBUTIL-N- [1- ( (R) -2,3-DIIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] – PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil-N-[1-((R)- 2,3-diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparados como no Exemplo 169) através da cromatografia liquida super-critica em uma coluna SFC DIACEL DC, 40% de metanol como modificador de fase móvel proporcionou (S)-2-[4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil- N-[l-((R)-2,3-diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida como um sólido branco. LR-ES-MS m/z calculado para C23H27CIN4O5 [MJ* 474, [M+H]+ observado 475; *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,96 (m, 7 H) , 1,96 - 2,10 (m, 1 H), 2,09 - 2,30 (m, 1 H), 3,20 - 3,32 (m, 2 H) , 3,70 - 3,81 (m, 1 H) , 3,87 (dd, 7=13,4, 7,2 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, <7=13,4, 3,8 Hz, 1 H) , 4,21 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,57 (d, 7=18,4 Hz, 1 H) , 4,68 - 4,76 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,95 (d, 7=5,1 Hz, 1 H), 6,40 (d, 7=1,8 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,41 (m, 1 H), 7,46 (t, 7=7,2 Hz, 1 H), 7,50 - 7,55 (m, 1 H), 7,53 (d, 7=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, 7=7,8 Hz, 1 H) , 10,74 (s, 1 H).

EXEMPLO 177

(R) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- CICLOBUTIL-N- [1- ( (R) -2,3-DIIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] - PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil-N-[1-((R)- 2i3-diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparado como no Exemplo 169) através da cromatografia liquida super- critica em uma coluna SFC DIACEL DC, 40% de metanol como modificador de fase móvel proporcionou (R)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-ciclobutil-N-[1-( (R)- 2,3-diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida como um sólido branco. LR-ES-MS m/z calculado para C23H27C1N4O5 [M] + 474, [M+H]+ observado 475; :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,55 - 1,70 (m, 1 H), 1,70 - 1,95 (m, 6 H), 1,95 - 2,11 (m, 1 H), 2,11 - 2,28 (m, 1 H), 3,22 - 3,33 (m, 2 H) , 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,86 (dd, J=13,3, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J=13,3, 3,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,75 (m, 2 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,94 (d, <J=5,1 Hz, 1 H), 6,40 (d, J=l, 8 Hz, 1 H) , 7,37 (td, J=l,5, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,56 (m, 3 H), 7,65 (d, J=8,2 Hz, 1 H) , 10,74 (s, 1 H) .

EXEMPLO 178

(S) -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -2- [4- (2- METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDRO- FURANO-?-IL) –PROPIONAMIDA

A separação dos enantiômeros de <S)—N—[l—(2— hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furano-2- il)-propionamida (preparados como no Exemplo 31) através da cromatografia liquida super-critica em uma coluna SFC KROMASIL OD, 30% de isopropanol como modificador de fase móvel, proporcionou 1 epimero de (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furano-2-il)-propionamida como um sólido branco (estereocentro indefinido). LR-ES-MS m/z calculado para CzjHsjNiOβ [M] + 484, observado 485 [M+H]+; XH NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,05 (s, 3 H) 1,06 (br. s., 3 H) 1,51 - 2,14 (m, 6 H) 3,51 - 3,79 (m, 3 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,18 (d, <7=18,1 Hz, 1 H) 4,45 (d, <7=18,1 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,70 (s, 1 H) 4,83 (dd, <>10,1, 5,3 Hz, 1 H) 6,44 (d, <7=2,0 Hz, 1 H) 6, 96 - 7,04 (m, 1 H) 7,18 - 7,23 (m, 1 H) 7,23 - 7,33 (m, 2 H) 7,54 (d, <7=2,0 Hz, 1 H) 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 179

(S)-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-2- [4- (2- METÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- (TETRAIDRO- FURANO-2-IL)-PROPIONAMIDA

A separação do enantiômeros de (S)-N-[1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furano-2-il) - propionamida (preparado como no Exemplo 31) através da cromatografia liquida super-critica em uma coluna SFC KROMASIL 0D, 30% de isopropanol como modificador de fase móvel, proporcionou 1 epimero de (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-(tetraidro-furano-2-il)-propionamida como um sólido branco (estereocentro indefinido). LR-ES-MS m/z calculado para C25H32N4O6 [M] + 484, observado 485 [M+H]+; NMR (300 MHz, DMSO-cfe) δ ppm 1,04 (s, 3 H) 1,05 (s, 3 H) 1,37 - 1,60 (m, 1 H) 1,66 - 2,09 (m, 5 H) 3, 53 - 3,65 (m, 1 H) 3, 67 - 3,79 (m, 2 H) 3,81 (s, 3 H) 3,89 (s, 2 H) 4,21 (d, <7=18,2 Hz, 1 H) 4,45 (d, <7=18,2 Hz, 1 H) 4,67 (s, 1 H) 4,69 (s, 1 H) 4,79 - 4,91 (m, 1 H) 6,43 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 6,94 - 7,05 (m, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H) 7, 24 - 7,37 (m, 2 H) 7,53 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 10,69 (s, 1 H).

EXEMPLO 180

[1- ( (R) -2-AMINO-3-HIDRÓXI-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DE ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma mistura gelada de éster de t-butila de ácido (S)-4-formila-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (2,00 g, 8,72 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) e isopropanol (15 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,99 g, 26,17 mmol). Após adição ter sido completa a mistura foi agitada a 0°C durante 1 h. Após conclusão da reação ácido cloridrico aquoso a IN (10 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi vertida em água e extraida com acetato de etila (3 x 30 mL) . As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada e secadas por sulfato de magnésio. O produto bruto obteve éster de t-butila de ácido (RJ-4- hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxílico (1,88 g, 93%) como um óleo incolor e foi usado sem purificação adicional: LR-ES-MS m/z calculado para C11H21NO4 [M]+ 231, observado 232 [M+H]+.

A uma mistura agitada de éster de t-butila de ácido (R)-4-hidroximetil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (1,88 g, 8,14 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado N, N-diisopropiletilamina (2,10 g, 16,28 mmol), cloreto de p- toluenossulfonila (1,71 g, 8,95 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (l,00g, 8,14 mmol). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Após conclusão da reação o diclorometano foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com uma solução de ácido clorídrico aquosa a 1N, água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada e uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obteve éster de t- butila de ácido (S)-2,2-dimetil-4-(tolueno-4- sulfoniloximetil-oxazolidina-3-carboxílico (2,20 g, 92%) como um óleo incolor e foi usado sem purificação adicional: LR-ES- MS m/z calculado para CI8H27NO6S [M] + 385, observado 386 [M+H]+.

A uma mistura agitada de éster de t-butila de ácido (S)-2,2-dimetil-4-(tolueno-4-sulfoniloximetil-oxazolidina-3- carboxilico (2,20 g, 5,71 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,93 g, 6,73 mmol) e 3-nitro-lH-pirazol (preparado como no Exemplo 5, 0, 59 mg, 5,20 mmol). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 60°C durante 18 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, foi lavada com água seguido por uma solução de cloreto de sódio saturada e foi secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar éster de t-butila de ácido (R)-2,2-dimetil-4-(3-nitro-pirazol-l-ilmetil)-oxazolidina-3- carboxilico (1,21 g, 65%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculado para Ci4H22N4O5 [M]* 326, observado 327 [M + H] + .

Em um garrafa de agitador de Parr foi colocado éster de t-butila de ácido (R)-2,2-dimetil-4-(3-nitro- pirazol-l-ilmetil )-oxazolidina-3-carboxílico (1,21 g, 3,71 mmol), 10% de paládio em carbono (500 mg) e etanol (25 mL). A garrafa foi então colocada no agitador de Parr a 344,737 kPa de pressão de hidrogênio durante 5 h. A reação foi então filtrada através de uma almofada Celite e lavada com etanol e concentrada a vácuo para proporcionar éster de t-butila de ácido (R)—4 —(3-amino-pirazol-l-ilmetil)-2,2-dimetil- oxazolidina-3-carboxilico (1,07 g, 97%) como um óleo amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CuH24N4O3 [M]+ 296, observado 297 [M+H]+.

Uma soluçào de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 0,98 g, 3,01 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com sal de cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,64 g, 3,32 mmol), 1-hidrobenzotriazol (0,45 g, 3,32 mmol) e éster de t-butila de ácido (R)-4-(3-amino-pirazol-l-ilmetil)-2,2-dimetil- oxazolidina-3-carboxilico (1,07 g, 1,57 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio e então diluida com diclorometano, lavada com uma solução de cloreto de amónio saturada, água, uma solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar éster de t-butila de ácido (R)-4-(3-{ (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-meti1-pentanoilamino}-pirazol-l- ilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico (1,00 g, 55%) como um pó branco: LR-ES-MS m/z calculado para C3OH40C1N506 [M]+ 601, observado 602 [M+H]+.

Gás de ácido cloridrico foi borbulhado em uma solução agitada de éster de t-butila de ácido (R)-4-(3—{(S)- 2— [ 4 —(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino)-pirazol-l-ilmetil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3- carboxilico (1,00 g, 16,63 mmol) em éter de dietila (20 mL) durante 30 segundos. A mistura reacional foi então agitada em temperatura ambiente durante 30 minutoa nos quais um sólido branco precipita da solução. O éter de dietila foi decantado e o sólido lavado com três porções de éter de dietila. O produto bruto foi purificado por cromatografia liquida super- crítica em uma coluna DAICEL DC, 25% de metanol, 70 mL/min para proporcionar {S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-pentanóico ácido [1-((R)-2-amino-3- hidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida (362 mg, 47%) como um sólido branco: LR-ES-MS m/z calculado para C22H2BCIN5O4 (M] + 461, observado 462 [M+H]+; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6, 3 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,34 - 1,85 (m, 5 H), 3,00 (br. s., 1 H), 3,22 (br. s., 2 H) , 3,80 (dd, <7=13,4, 6,9 Hz, 1 H), 4,02 (dd, <7=13,4, 5,0 Hz, 1 H) , 4,21 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,61 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,65 - 4,75 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 4,89 (dd, J=9,8, 4,1 Hz, 1 H) , 6,42 (s, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 1 H) , 7, 42 - 7,55 (m, 2 H) , 7,57 (br. s., 1 H), 7,65 (d, J=7,2 Hz, 1 H) , 10,79 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 181

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R) -2,3-DIIDROXI-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -3-FENIL- PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster de metila de L-fenilalanina (0,45 g, 1,7 mmol) dissolvido em acetonitrilo (10 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,23 g, 2,04 mmol). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 110°C durante 1 h. A reação foi resfriada a 25<>C e tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,23 g, 2,04 mmol) e aquecida a 110°C tempo no qual éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenóxi ) -but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 0,604 g, 1,70 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado lentamente. 5 Após a adição ter sido completada a mistura reacional foi aquecida a 110°C e agitada durante 16 h, A mistura reacional foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada. O residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com ácido cloridrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por 10 sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-propanóico 15 (0,093 g, 15%) como um óleo incolor: LR-ES-MS m/z calculado para C20H18CINO4 [M]+ 371, [M+H]+ observado 372.

A uma mistura agitada magneticamente éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-3-f enil-propanóico (0,09 g, 0,24 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) e foi adicionado hidróxido de litio (0,012 g, 0,28 mmol) em água (0,5 mL). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura reacional foi vertida em água e éter de dietila e as camadas separadas. A camada aquosa foi feita ácida com ácido 25 cloridrico a 2N e extraida em duas porções com acetato de etila. As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- 30 diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-propanóico (0,064 g, 75%) como uma goma marrom clara: LR-ES-MS m/z calculado para C19H16CINO4 [M] + 357, observado 358 [M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-propanóico (0,064 g, 0,171 mmol) em diclorometano (5 mL) foi tratada com 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,030 g, 0,188 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,025 g, 0,188 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,3 h seguida pela adição de 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado como no Exemplo 49, 0,042 mg, 0,206 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido clorídrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por

Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 4 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanoo) para proporcionar, [ 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 2-[4 -(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-propiônico (0,010 g, 11%) como uma goma incolor.

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-propiônico (0,010 g, 0,017 mmol) em tetraidrofurano (1 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2N (1 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-fenil-N-[1-((R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,007 g, 82%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C23H27C1N4O6 [M+H]* 497,1587, observado 497,1586; *H NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,75 (br. s., 2 H) , 3,17 (dd, J=14,0, 8,8 Hz, 1 H) , 3,39 (dd, J=14,0, 6,9 Hz, 1 H) , 3, 44 - 3, 55 (m, 2 H) , 3,56 - 3,65 (m, 1 H) , 3,95 - 4,10 (m, 2 H), 4,16 (d, <J=18,1 Hz, 1 H) , 4,30 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 5,02 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 6,65 (d, .>1,8 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1 H) , 7,19 - 7,26 (m, 6 H), 7,28 - 7,35 (m, 2 H), 7,46 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 9,65 (s, 1 H).

EXEMPLO 182

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N-[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] - 3-(2-FLUORO-FENIL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster de metila de L-2-fluorofenilalanina (1,75 g, 6,16 mmol) dissolvidao em acetonitrilo (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N,N-diisopropiletilamina (0,96 g, 7,40 mmol) . Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 105°C durante 0,5 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,96 g, 7,40 mmol) e aquecida a 105°C tempo no qual éster de etila de ácido (E)-4- bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 2,01 g, 6,16 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ter sido completada a mistura reacional foi aquecida a 105°C e agitada durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada e diluida com acetonitrilo a 10 mL de volume. A mistura reacional foi então transferida para um recipiente de reação de microonda e aquecida a 150°C no reator de microonda Emrys Optimizer durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada e o residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-3-(2-flouoro-feni1)-propanóico (1,21 g, 50%) como uma goma vermelha alaranjada: LR-ES-MS m/z calculado para C20H17CIFNO4 [M]+ 389, [M+H]+ observado 390.

A uma mistura agitada de éster de metila de ácido (S ) -2- [ 4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2- fluorofenil)-propanóico (1,19 g, 2,90 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e foi adicionado hidróxido de lítio (0,147 g, 3,48 mmol) em água (3 mL) . Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em água e éter de dietila e as camadas separadas. A camada aquosa foi feita ácida com ácido clorídrico a 2N e extraída em duas porções com acetato de etila. As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propanóico (0,882 g, 81%) como uma espuma laranja clara: LR-ES-MS m/z calculado para C19H15CIFNO4 [M]+ 375, observado 376 [M+H]*.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2-fluorofenil)-propanóico (0,405 g, 1,03 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,178 mg, 1,127 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,153 g, 1,127 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguido pela adição de 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparado como no Exemplo 49, 0,252 mg, 1,23 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]—N—[1—((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-3-(2-fluoro-fenil)-propionamida (0,414 g, 73%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C28H28C1FN4O5 [M+H]+ 555,1807, observado 555,1805. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,24 (s, 3 H) , 1,30 (s, 3 H) , 3,17 (d, <7=7,8 Hz, 2 H), 3,73 (dd, J=8,3, 5,9 Hz, 1 H) , 3,94 - 4,05 (m, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 2 H) , 4,19 - 4,30 (m, 1 H), 4,30 - 4,40 (m, 1 H), 4,44 - 4,55 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 5,15 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 6,47 (d, J=l,8 Hz, 1 H) , 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,21 - 7,32 (m, 1 H), 7,32 - 7, 42 (m, 2 H), 7,45 (m, 2 H), 7,60 - 7,66 (m, 2 H), 10,85 (s, 1 H).

EXEMPLO 183

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R) -2,3-DIIDROXI-PROPIL) -1H-PIRA2OL-3-IL] -3- (2-FLUOROFENIL) – PROPIONAMIDA

Uma solução de [l-((R}-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2-fluorofenil)- propiônico (preparada como no Exemplo 182, 0,387 g, 0,669 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquosa a 2N (4 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2-fluorofenil)-N-[1-((R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,260 g, 76%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H24CIFN4O5 [M+H]+ 515,1495, observado 515,1492; :H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 3,15 (d, J=7,8 Hz, 2 H) , 3,20 - 3,31 (m, 2 H) , 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 3,85 (dd, J=13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,08 (dd, J=13,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,17 - 4,32 (m, 1 H), 4,36 - 4,59 (m, 1 H), 4,63 - 4,76 (m, 2 H), 4,93 (d, <7=5,1 Hz, 1 H) , 5,13 (t, <7=7,8 Hz, 1 H), 6,42 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,07 - 7,19 (m, 2 H), 7,20 - 7,28 (m, 1 H) , 7, 30 - 7,47 (m, 4 H) , 7,53 (d, «7=2,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 184

(S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[L- ( (R) -2,2-DIMETIL-[1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]- 3-(2,6-DIFLUORO-FENIL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster de metil L-2,6-difluorofenilalanina (0,815 g, 3,17 mmol) dissolvido em acetonitrilo (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N, N-diisopropiletilamina (0,4 g, 3,15 mmol). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 105°C durante 0,5 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,4 g, 3,15 mmol) e aquecida a 105°C tempo no qual éster de etila de ácido (E)-4- bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 2,01 g, 6,16 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado lentamente. Após a adição ter sido completada a mistura reacional foi aquecida a 105°C e agitada durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada a 25°C, filtrada e concentrada e diluída com acetonitrilo a 10 mL de volume. A mistura reacional foi então transferida para o recipiente de reação de microonda e aquecida a 150°C no reator de microonda Emrys Optimizer durante 2,5 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluido com acetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para éster de metila de ácido proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-3-(2,6-diflouoro-fenil)-propanóico (0,597 g, 51%) como uma goma laranja clara.

A uma mistura agitada de éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- (2,6-difluorofenil)-propanóico (0,58 g, 1,36 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e foi adicionado hidróxido de lítio (0,063 g, 1,50 mmol) em água (3 mL) . Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em água e éter de dietila e as camadas separadas. A camada aquosa foi feita ácida com ácido clorídrico a 2N e extraída em duas porções com acetato de etila. As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- di idro-pirrol-l-i1]-3-(2,6-difluoro-fenil)-propanóico (0,594 g, 100%) como um pó laranja claro: LR-ES-MS m/z calculado para C19H15CIF2NO4 [M]+ 393, observado 394 (M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2, 6-difluorofenil)-propanóico (0,587 g, 1,45 mmol) em diclorometano (15 mL) foi tratada com cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,252 mg, 1,59 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,219 g, 1,59 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguida pela adiçào de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,326 mg, 1,59 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 18 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il ]-3-(2,6-difiuoro-fenil)-propionamida (0,562 g, 68%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C28H27CIF2N4O5 [M+H]+ 573,1714, observado 573, 1711; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 3 H) , 1,28 (s, 3 H) , 3,04 - 3,26 (m, 2 H), 3,70 (dd, J=8,3, 5,9 Hz, 1 H) , 3,97 (dd, J=8,8, 6,6 Hz, 1 H), 4,00 - 4,19 (m, 2 H), 4,33 (s, 3 H), 4,70 (s, 1 H), 5,07 (t, J=7,7 Hz, 1 H), 6,45 (d, d=l,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, J=8,0 Hz, 2 H), 7,21 - 7,39 (m, 2 H), 7,39 - 7,49 (m, 2 H), 7,59 (d, J=l,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H) .

EXEMPLO 185

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N- [1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3-(2,6- DIFLUOROFENIL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de [ 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3)dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2,6-difluorofenil)- propiônico (preparada como no Exemplo 184, 0,530 g, 0,898 mmol) em tetraidrofurano (6 mL) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquosa a 2N (4 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2,6-difluorofeni1)-N-[1- ( (R)- 2,3-diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,417 g, 88%) como pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H23C1F2N4O5 [M+H]+ 533,1395, observado 533,1395; XH NMR (300 MHz, DMSO- d6); XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2, 98 - 3, 30 (m, 4 H) , 3, 67 - 3,79 (m, 1 H) , 3,84 (dd, J=13,5, 7,5 Hz, 1 H) , 4,07 (dd, J=13,5, 3,8 Hz, 1 H) , 4,32 (s, 2 H) , 4,65 - 4,74 (m, 2 H), 4,93 (d, <7=5,1 Hz, 1 H), 5,06 (t, J=8,5 Hz, 1 H), 6,42 (d, <7=1,8 Hz, 1 H), 7,02 (t, <7=7,8 Hz, 2 H), 7,22 - 7,38 (m, 2 H), 7,38 - 7,49 (m, 2 H), 7,53 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 7,63 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 186

(S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- ( (R) -2,2-DIMETIL-[1,3]DIOXOLAN-4-IL-METIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]- 3-(4-FLUORO-FENIL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster de etila de L-4-fluorofenilalanina {0,533 g, 2,13 mmol) dissolvida em acetonitrilo (20 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N,N-diisopropiletilamina (0,3 g, 2,3 mmol). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 105°C durante 0,5 h. A reação foi resfriada a 25°C e tratada com N,N-diisopropiletilamina (0,3 g, 2,3 mmol) e aquecida a 105°C tempo no qual éster de etila de ácido (E)~ 4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 0,645 g, 1,94 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi então transferida para um recipiente de reação de microonda e aquecida a 150°C no reator de microonda Emrys Optimizer durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada e o residuo foi diluido com acetato de etila e lavado com ácido clorídrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secado por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexanoo) para proporcionar, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4- flouoro-fenil)-propanóico (0,376 g, 48%) como uma goma laranja clara.

A uma mistura agitada magneticamente de éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -3- (4-fluorofenil ) -propanóico (0, 358 g, 0,87 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) e foi adicionado hidróxido de litio (0,042 g, 1 mmol) em água (3 mL). Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em água e éter de dietila e as camadas separadas. A camada aquosa foi feita ácida com ácido cloridrico a 2N e extraida em duas porções com acetato de etila. As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-(4-fluoro-fenil)-propanóico (0,267 g, 82%) como uma espuma branca: LR-ES-MS m/z calculado para C19H15C1FNO4 [M]+ 375, observado 376 [M+H]+.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-fluorofenil)-propanóico (0,268 g, 0,69 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloridrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,121 mg, 0,77 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,105 g, 0,77 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguido pela adição de 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,172 mg, 0,83 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanoo) para 5 proporcionar, [ 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-fluorofenil)-propiônico (0,195 g, 50%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C28H28CIFN4O5 [M+H]+ 555, 1803, observado 555,1805. (39143-094- 10 1). NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,23 (s, 3 H) , 1,28 (s, 3 H), 3,04 - 3,26 (m, 2 H) , 3,70 (dd, <7=8,3, 5,9 Hz, 1 H), 3,97 (dd, <7=8,8, 6,6 Hz, 1 H), 4,00 - 4,19 (m, 2 H) , 4,33 (s, 3 H), 4,70 (s, 1 H), 5,07 (t, <7=7,7 Hz, 1 H) , 6,45 (d, <7=1,8 Hz, 1 H), 7,01 (t, <7=8,0 Hz, 2 H) , 7,21 - 7,39 (m, 2 H), 7,39 15 - 7,49 (m, 2 H) , 7,59 (d, <7=1,8 Hz, 1 H) , 7,63 (d, <7=8,2 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 187

(S)-2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- ( (R) -2,3-DIIDROXI-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] -3- (4-FLUOROFENIL) - 20 PROPIONAMIDA

Uma solução de [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-fluorofenil)- propiônico (preparada como no Exemplo 186, 0,178 g, 0,314 25 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) foi tratada com solução de ácido clorídrico aquosa a 2N (3 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-fluorofenil)-N-[1- ( (R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,119 g, 74%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H24C1FN4O5 [M+H]+ 515,1489, observado 515,1492; XH NMR (300 MHz, DMSO- d6); NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,02 - 3, 33 (m, 4 H) , 3,78 (br. s., 1 H), 3,87 (dd, J=13,6, 7,5 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J=13,0, 3,0 Hz, 1 H), 4,27 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,59 (d, <7=18,4 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,72 (t, J=5,l Hz, 1 H), 4,95 (d, J=4,5 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J=10,3, 4,2 Hz, 1 H), 6,44 (br. s., 1 H), 7,12 (t, J=8,2 Hz, 2 H) , 7, 30 - 7, 49 (m, 5 H), 7,55 (s, 1 H), 7,63 (d, <J=7,8 Hz, 1 H) , 10,86 (s, 1 H) .

EXEMPLO 188

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3JDIOXOLAN-4-IL-METIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] - 3-(2-CLOROFENIL)-PROPIONAMIDA

A uma mistura agitada de cloridrato de éster de metila de L-2-clorofenilalanina (1,038 g, 4,11 mmol) dissolvido em etanol (25 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado carbonato de potássio anidroso (1,052 g, 7,53 mmol). Após adição ter sido completada éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 1,117 g, 3,42 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi entào reduzida em um banho de óleo pré- aquecido mantido a 105°C e aquecido durante 2 h. Em seguida, ácido acético (0,52 g, 8,56 mmol) foi adicionado e o refluxo foi continuado durante 20 h adicionais. A mistura reacional foi resfriada a 25°C, e vertida em água e extraida com éter de dietila e lavada com ácido cloridrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada em sulfato de magnésio. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 80% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, éster de metila de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -3- (2-clorofenil ) -propanóico (0,608 g, 44%) como uma goma laranja clara.

A uma mistura agitada de éster de metila de ácido (S) -2 - [ 4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2- clorofenil)-propanóico (0,608 g, 1,43 mmol) em tetraidrofurano (2 mL) e foi adicionado hidróxido de litio (0, 073 g, 1,72 mmol) em água (1 mL) . Após adição ter sido completada a mistura foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi vertida em água e éter de dietila e as camadas separadas. A camada aquosa foi feita ácida com ácido cloridrico a 2N e extraida em duas porções com acetato de etila. As frações de acetato de etila combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio saturada, secadas por sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para proporcionar, ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-3-(2-clorofenil)-propanóico (0,471 g, 84%) como um pó branco.

Uma solução de ácido <S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(2-clorofenil)-propanóico (0,299 g, 0,574 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,100 g, 0,63 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,087 g, 0,63 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguido pela adição de 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,141 g, 0,69 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 12 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanoo) para proporcionar, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-di idro-pirrol-l-il]-3-(4-clorofenil)-propiônico (0,171 g, 52%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C2θH28Cl2N4O5[M+H]+ 571,1506, observado 571,1510. NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,23 (s, 3 H) , 1,29 (s, 3 H) , 3,25 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 3,71 (dd, J=8,2, 6,0 Hz, 1 H), 3,98 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 4,01 - 4,17 (m, 2 H) , 4,25 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,29 - 4,36 (m, 1 H) , 4,39 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,72 (s, 1 H), 5,18 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 6,46 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,29 (m, 2 H), 7,29 - 7,47 (m, 5 H), 7, 58 - 7, 64 (m, 2 H) , 10,79 (s, 1 H).

EXEMPLO 189

S)-2 - [4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- ( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3-(2-CLOROFENIL)- PROPIONAMIDA

Uma solução de [l-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-clorofenil)- propiônico (preparada como no Exemplo 188, 0,151g, 0,259 mmol) em tetraidrofurano (3 mL) foi tratada com solução de ácido cloridrico aquosa a 2N (3 mL) . A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 3 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etilo, lavada com água, solução de bicarbonato de sódio saturada, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada para proporcionar, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-(4-clorofenil)-N-[1-((R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,110 g, 80%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H24C12N4O5 [M+H]+ 531,1196, observado 531,1197; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) ; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3,19 - 3,30 (m, 4 H) , 3,74 (br. s., 1 H) , 3,80 - 3,91 (m, 1 H) , 4,07 (dd, J=13, 6, 3,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J=18,2 Hz, 1 H) , 4,39 (d, J=18,2 Hz, 1 H), 4,65 - 4,71 (m, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,93 (d, J=5,1 Hz, 1 H), 5,18 (t, J=7,5 Hz, 1 H), 6,43 (d, J=l,5 Hz, 1 H) , 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 7,30 - 7,47 (m, 5 H) , 7,53 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 190

(5-CLORO-TIAZOL-2-IL)-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de ácido (S) —2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparado como no Exemplo 64, 0,345 g, 1,05 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (0,184 g, 1,16 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,160 g, 1,16 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguido pela adição de 5-cloro-2-amino-tizaol (preparado da neutralização do sal de cloridrato de amina correspondente com N,N-diispropiletilamina) (0,223 g, 1,26 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após concentração, foi purificado por cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, (5-cloro-tiazol-2-il)-amida de ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- l-il] -4-metil-pentanóico (0,301 g, 65%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C19H19CI2N3O3S [M+H]+ 440,0596, observado 440, 0597 ; rH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,94 (d, J=6,4 Hz, 3 H) , 1,48 (m, 1 H), 1,52 - 1,69 (m, 1 H), 1,72 - 1,95 (m, 1 H) , 4,27 (d, J=18,4 Hz, 1 H), 4,54 (d, J=18,4 Hz, 1 H) , 4,82 (s, 1 H) , 4,98 (dd,

<7=10,9, 4,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,42 (m, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 1 H), 7,50 - 7,56 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H) , 7,66 (d, J=1,8 Hz, 1 H) , 12,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 191

(5-CLORO-TIAZOL-2-IL)-AMIDA DE ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-PENTANÓICO

A uma soluçào agitada de acetoacetato de etila (150,0 g, 0,86 mol) em hexano (200 mL) foi adicionado pentacloreto de fósforo (95,0 g, 0,456 mol) a 23°C sob nitrogênio e agitado durante 3 h. Água (300 mL) foi adicionada à mistura reacional ao mesmo tempo em que resfriada em um banho de gelo. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de carbonato de potássio a 20% (3 x 200 mL) seguido por uma soluçào de cloreto de sódio saturada (2 x 100 mL), secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar éster de etila de ácido 3-cloro-but-2-enóico que foi purificado através de destilação (95,8 g, 75%): faixa de ebulição a 160°-170°C. T-butóxido de potássio (11,2 g, 0,100 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 2,3-diclorofenol (8,2 g, 0,05 mol) em tetraidrofurano (40 mL) a 23°C sob nitrogênio e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 0,75 h. A mistura reacional foi resfriada a 23°C e uma solução de éster de etila de ácido 3-cloro-but-2-enóico (6,5 g, 0,044 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura reacional.

A mistura reacional foi refluxada durante um adicional de 3 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada a vácuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter de dietila. A camada orgânica foi então lavada com solução de hidróxido de sódio a 5% seguido por uma solução de cloreto de sódio saturada. As camadas orgânicas combinadas foram separadas, secadas por sulfato de sódio e concentradas a vácuo para proporcionar éster de etila de ácido 3-(2,3-dicloro-fenóxi)- but-2-enóico (9,20 g, 76%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido 3- (2,3-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (10,1 g, 0,037 mol) em tetracloreto de carbono (50 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado N-bromossucinimida (9,84 g, 0,055 mol) e peróxido de benzoila (0,89 g, 0,004 mol). Gás de nitrogênio foi borbulhado pela mistura durante 5 min, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha), acetato de etila/hexano) para proporcionar éster de etila de ácido 4-bromo-3-(2,3-dicloro-fenóxi)-but-2- enóico (6,20 g, 48%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (1,15 g, 0,062 mol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foi adicionado N,N- diisopropiletilamina (3,63 g, 0,282 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 5 min e então tratada com éster de etila de ácido 4-bromo-3-(2,3-dicloro-fenóxi)-but-2-enóico (2,0 g, 0,006 mol) e a mistura reacional foi aquecida a 110°C -120°C durante 16 h. Após este tempo, água gelada foi adicionada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas por sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação usando cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha)) proporcionou éster de metila de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4- (2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (0,40 g, 17%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -propiônico (405 mg, 0,001 mol) em tetraidrofurano-água (3:1) foi adicionado hidróxido de litio (128 mg, 0,003 mol). A mistura reacional foi agitada a 23°C durante 2 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada e a mistura reacional foi diluida com água. A mistura reacional foi acidificada com ácido cloridrico a 2N, durante o tempo no qual a precipitação ocorreu. O precipitado foi removido através de filtração, lavado com água gelada e secado a vácuo para obter ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico (0,3 g, 77%) como um sólido amarelo.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-cicloexil-2- [4 - (2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- propiônico (0,16 g, 0,4 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado gradualmente cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g, 0,0012 mol) e N,N-diisopropiletilamina (0,26 g, 0,002 mol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min, 1-hidroxibenzotriazol (0,183 g, 0,0012 mol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente U.S. US2008021032 Exemplo 80, 0,062 g,0,4 mmol) foram adicionados à mistura reacional. A mistura reacional foi entào agitada a 23°C durante 48 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de 5 etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada seguido por uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, separada, secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar 10 o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de Coluna Flash (sílica gel (100-200 malha)) que proporcionou ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-pentanóico (5-cloro-tiazol-2-il)-amida (0,07 g, 33%) como um sólido branco: NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,78 15 - 1,11 (m, 2 H), 1,17 (br. s., 6 H) , 1,19 - 1,35 (m, 3 H) , 1,62 - 2,00 (m, 8 H), 3,61 (br. s., 1 H), 3,95 (s, 2 H), 4,14 (d, <J=18,0 Hz, 1 H), 4,33 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,88 (dd, J=8,3, 6,8 Hz, 1 H), 4,91 (s, 1 H) , 6,70 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,13 - 7,25 (m, 2 H), 7,31 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J=8,3 20 Hz, 1 H), 8,50 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 192

T-BUTILA DE ÁCIDO ([ 6-(3-{ (S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO- 2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - [4R,6S] -4-METIL-PENTANOILAMINO}- PIRAZOL-l-ILMETIL) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXAN-4-IL] –ACÉTICO

A uma solução agitada de t-butila de ácido ( (4R,6S)-6-hidroximetil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético (2,24 g, 7,73 mmol), N,N-diisopropiletilamina (2,00 g, 15,46 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,95 g, 7,3 mmol) em diclorometano (50 mL) foi adicionado cloreto de p- toluenossulfonila (2,23 g, 11,59 mmol) a 23°C sob nitrogênio e agitado durante 3 h. A mistura reacional foi diluida com diclorometano e lavada com ácido clorídrico a 2N, solução de cloreto de sódio saturada e a camada orgânica separada, secada em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo o que proporcionou t-butila de ácido [(4R,6S)-2,2-dimetil-6- (tolueno-4- sulfoniloximetil)-[1,3]dioxan-4-i1]-acético (2,54 g, 80%) como um sólido de cera amarela.

Uma solução de éster de t-butila de ácido [(4R,6S)- 2,2-dimetil-6-(tolueno-4-sulfoniloximetil)-[1,3]dioxan-4-il]- acético (2,32 g, 5,38 mmol), 3-nitro-lH-pirazol (preparado como no Exemplo 5, 0,56 g, 4,89 mmol), e carbonato de potássio (0,82 g, 5,87 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foi agitada a 23°C sob nitrogênio durante 16 h, seguido por aquecimento a 70°C durante 5 h. A mistura reacional foi diluida com água e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturada e secada por sulfato de magnésio. O produto bruto obtido após concentração, foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 40 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexano) para proporcionar, éster de t-butila de ácido [(4R,6S)-2,2-dimetil-6-(3-nitro-pirazol-l- ilmetil) - [1, 3] dioxan-4-il]-acético (1,25 g, 72%) como óleo amarelo.

Uma solução de éster de t-butila de ácido [(4R,6S)- 2,2-dimetil-6-(3-nitro-pirazol-l-ilmetil)-[1,3]dioxan-4-il] - acético (1,56 g 3,52 mmol) em etanol (25 mL) foi hidrogenada em um hidrogenador de Parr a 34 4,737 kPa de pressão de 5 hidrogênio, usando paládio em carbono a 10% (0,2 g, 0,19 mmol), durante 3 h. A mistura reacional foi filtrada por um tampão de celite, e o filtrado concentrado o proporcinou éster de t-butila de ácido [(4R,6S)-6-(3-amino-pirazol-l- ilmetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (1,34 g, 94%) 10 como um sólido amarelo.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico (preparada como no Exemplo 64, 0,85 g, 2,6 mmol) em diclorometano (20 mL) foi tratada com cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- 15 etilcarbodiimida (0,45 g, 2,86 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (0,39 g, 2,86 mmol). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 0,25 h seguido pela adição de éster de t-butila de ácido [ (4R,6S)-6-(3-amino-pirazol-l-ilmetil)-2,2-dimetil- [1,3]dioxan-4-il]-acético (1,27 g, 3,11 mmol). A mistura 20 reacional foi agitada durante 16 h a 25°C, sob nitrogênio. A mistura reacional foi diluida com diclorometano, lavada com ácido cloridrico a 2N, uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada e a camada orgânica foi separada e secada por sulfato de magnésio. 0 produto bruto obtido após 25 concentração, foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Teledyne Isco RediSep Coluna Flash 80 g; 0% a 100% de acetato de etila/hexanoo) o que proporcionou, éster de t- butila de ácido ([6-(3-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-[4R, 6S] -4-metil-pentanoilamino)-pirazol- 30 1-ilmetil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (1,15 g, 71%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C32H43CIN4O7 [M+H]* 631,2892, observado 631,2893; NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,90 (d, 7=6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, 7=6,3 Hz, 3 H), 1,25 (s, 3 H) , 1,36 (s, 12 H) , 1,38 - 1,50 (m, 3 H), 1,50 - 1,64 (m, 1 H), 1,67 - 1,84 (m, 1 H) , 2,21 (dd, 7=15,0, 7,8 Hz, 1 H), 2,37 (dd, <J=15,0, 4,7 Hz, 1 H), 3,91 - 4,10 (m, 2 H), 4,13 - 4,30 (m, 2 H) , 4,20 (d, 7=18,4 Hz, 1 H), 4,60 (d, <7=18,4 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H) , 4,89 (dd, 7=10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,44 (d, 7=1,8 Hz, 1 H), 7,30 - 7,41 (m, 1 H), 7,41 - 7,54 (m, 2 H), 7,56 (d, 7=1,8 Hz, 1 H), 7,65 (d, 7=7,8 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H).

EXEMPLO 193

ÉSTER DE T-BUTILA DE ÁCIDO (3R,5S)-6-(3-{ (S)-2-[4-(2-CLORO- FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL- PENTANOILAMINO}-PIRAZOL-1-IL) -3,5-DIIDROXI-HEXANÓICO

Uma soluçào de éster de t-butila de ácido ([6—(3— { (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]- [4R,6S]-4-metil-pentanoilamino}-pirazol-l-ilmetil)-2,2- dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético (preparado como no Exemplo 192, 1,1 g, 1,66 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) foi tratada com soluçào de ácido cloridrico aquosa a 2N (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 25°C durante 4 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila, lavada com água, soluçào de bicarbonato de sódio saturada, uma soluçào de cloreto de sódio aquosa saturada e a camada orgânica foi separada e secada por sulfato de magnésio. A camada orgânica foi concentrada a vácuo o que proporcionou éster de t-butila de ácido (3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanoilamino}-pirazol-l-il) - 3,5-diidroxi-hexanóico (0,93 g, 95%) como um pó branco: HR- ES-MS m/z calculado para C29H39CIN4O7 [M+H]+ 591,2579, observado 591,2580; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, J=6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J=6,3 Hz, 3 H) , 1,37 (s, 9 H) , 1,40 - 1,51 (m, 3 H), 1,51 - 1,64 (m, 1 H) , 1,65 - 1,84 (m, 1 H) , 2,19 (dd, J=14,7, 8,2 Hz, 1 H) , 2,32 (dd, J=14,7, 4,5 Hz, 1 H), 3,81 - 4,10 (m, 4 H), 4,21 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,61 (d, J=18,7 Hz, 1 H), 4,86 (br. s., 2 H) , 4,78 (s, 1 H), 4,89 (dd, <J=10,3, 4,2 Hz, 1 H), 6,42 (s, 1 H) , 7,37 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,56 (m, 3 H) , 7,65 (d, J=7,6 Hz, 1 H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 194

ÁCIDO (3R,5S)-6-(3-{(S)-2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4-METILPENTANOILAMINO)-PIRAZOL-l-IL) -3,5- DIIDROXI-HEXANÓICO

Uma solução de éster de t-butila de ácido (3R,5S)- 6— (3—{ (S)—2—[4 —(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il] -4-metil-pentanoilamino}-pirazol-l-il)-3,5-diidroxi- hexanóico (preparada como no Exemplo 193, 0, 82 g 1,25 mmol) em éter de t-butila de metila (10 mL) foi tratado com hidróxido de sódio aquoso a IN (3 mL). A mistura bifásica foi reduzida em um banho de óleo pré-aquecido, que foi mantida como 55°C. A mistura foi aquecida durante lhe resfriada a 25°C. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com éter de t-butila de metila adicional. 5 A camada aquosa foi tratada com uma solução aquosa de acetato de cálcio (3,2% de soluçào, 12 mL) resultando em precipitação de um sólido branco. A mistura foi aquecida a 55°C durante 1 h e resfriada a 25°C. Os sólidos foram isolados através de filtração e secados sob a vácuo, para proporcionar sal de 10 cálcio de ácido (3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metilpentanoilamino)-pirazol-1- il)-3,5-diidroxi-hexanóico (2:1) (0,62 g, 45%) como um pó branco.

Uma solução de sal de cálcio de ácido (3R,5S)-6-(3- 15 ( (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]-4- metilpentanoilamino)-pirazol-l-il)-3, 5-diidroxi-hexanóico (2:1) (0,14 g, 0,23 mmol) foi dissolvida em ácido cloridrico a 2N (10 mL) e agitada durante 0,1 h a 25°C. A solução aquosa foi extraida com acetato de etila e as camadas orgânicas 20 combinadas secadas por sulfato de magnésio e concentradas a vácuo. Purificação através de cromatografia liquida supercritica em uma coluna SFC DAICEL OJ, 35% de metanol, proporcionu ácido (3R,5S)-6-(3-((S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metilpentanoilamino)-pirazol-1- 25 il)-3,5-diidróxi-hexanóico (0,28 g, 44%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C25H31CIN4O7 [M+H]+ 535, 1952, observado 535, 1954; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,90 (d, *>6,5 Hz, 3 H), 0,94 (d, *>6,5 Hz, 3 H) , 1,38 - 1,64 (m, 4 H), 1,70 - 1,82 (m, 1 H) , 2,19 (dd, *7=14,9, 8,3 Hz, 1 H) , 30 2,35 (dd, *7=14,9, 4,7 Hz, 1 H) , 3, 84 - 4,08 (m, 4 H) , 4,21 (d, J=18,5 Hz, 1 H), 4,62 (d, J=18,5 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,89 (dd, J=10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,42 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,37 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,47 (td, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,66 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1 H), 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 195

(S) -3-CICLOEXIL-N-[1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3- IL] -2- [4- (2-ISOPROPÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - PROPIONAMIDA

T-butóxido de potássio (7,36 g, 0,066 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-isopropóxi-fenol (5,00 g, 0, 033 mol) em tetraidrof urano (35 mL) a 23°C sob nitrogênio e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 0,75 h. A mistura reacional foi resfriada a 23°C e uma solução de éster de etila de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 191, 4,86 g, 0,033 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi refluxada durante uma adicional de 3 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada a vácuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter de dietila. A camada orgânica foi então lavada com 5% de solução de hidróxido de sódio aquosa seguido por uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar éster de etila de ácido (E)-3-(2-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (5,60 g, 65%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(2-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (4,90 g, 0,019 mol) em tetracloreto de carbono (35 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N-bromossucinimida (4,95 g, 0,028 mol) e peróxido de benzoila (450 mg, 0,002 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado pela mistura durante 5 min, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi então colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e os filtrados concentrados a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia de Coluna Flash foi purificado (silica gel (100-200 malha), acetato de etila/hexano) para proporcionar éster de etila de ácido (E)— 4-bromo-3-(2-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (4,10 g, 64%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (1,20 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (3,76 g, 0,029 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 5 min e então tratada com éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2-isopropóxi-fenóxi)-but-2-enóico (2,00 g, 0,006 mol) e a mistura reacional foi aquecida a 110°C-120°C durante 16 h. Após este tempo, água gelada foi adicionada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas por sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação através de cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha)) proporcionou éster de metila de ácido (S)-3- cicloexil-2-[4-(2-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol- 1—il]-propiônico (0,720 g, 28%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de (S)-3-cicloexil-2-[4-(2- isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico 5 éster de metila de ácido (710 mg, 0, 002 mol) em tetraidrofurano-água (3:1, 15 mL) foi adicionado hidróxido de litio (223 mg, 0,009 mol). A mistura reacional foi agitada a 23°C durante 2 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada e a mistura reacional foi diluida com água. A mistura 10 reacional foi acidificada com ácido cloridrico a 2N, tempo durante o qual a precipitação ocorreu. O precipitado foi removido através de filtração, lavado com água gelada e secado a vácuo para obter (S)-3-cicloexil-2-[4-(2-isopropóxi- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-propiônico ácido (620 15 mg, 90%) como um sólido marrom claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-cicloexil-2- [4-(2-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- propiônico (150 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (7 mL) foi gradualmente adicionado cloridrato de l-(3- 20 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (221 mg, 1,15 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (250 mg, 1,93 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min, 1-hidroxibenzotriazol (177 mg, 1,20 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Pedido de Patente U.S. US2008021032 25 Exemplo 80, 60 mg, 0,39 mmol) foram adicionados á mistura reacional. A mistura reacional foi então agitada a 23°C durante 48 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada seguido por uma solução de bicarbonato de sódio 30 aquosa saturada. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, separada, secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha)) o que proporcionou (S)-3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -propionamida (70 mg, 34%) como um sólido pegajoso amarelo claro: :H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,79 - 1,07 (m, 3 H), 1,13 (br. s., 3 H) , 1,14 (br. s., 3 H) , 1,16 - 1,34 (m, 8 H), 1,55 - 1,95 (m, 8 H) , 3,63 (br. s., 1 H), 3,92 (s, 2 H), 4,04 (d, <7=18,1 Hz, 1 H) , 4,18 (d, <7=18,1 Hz, 1 H), 4,43 - 4,55 (m, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,88 (dd, <7=9,3, 5,9 Hz, 1 H), 6,67 (d, <7=2,0 Hz, 1 H) , 6,93 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 6,98 (d, <7=7,8 Hz, 1 H), 7,13 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,18 (t, <7=7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, <7=2,0 Hz, 1 H) , 8,54 (s, 1 H) .

EXEMPLO 196

(S) -3-CICLOEXIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3- IL] -2- [4- (2-METILSULFANIL-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL]-PROPIONAMIDA

T-butóxido de potássio (1,23 g, 0,011 mol) foi adicionado a uma solução agitada de 2-metilsulfanil-fenol (1,00 g, 0,007 mol) em tetraidrofurano (15 mL) a 23°C sob nitrogênio e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 0,75 h. A mistura reacional foi resfriada a 23°C e uma solução de éster de etila de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparada como no Exemplo 191, 0,94 g, 0,006 mol) em tetraidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura reacional. A mistura reacional foi refluxada durante um adicional de 3 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada a vácuo e o residuo foi diluido com água e extraído com éter de dietila. A camada orgânica foi entào lavada com soluçào de hidróxido de sódio aquosa a 5% seguido por uma soluçào de cloreto de sódio aquosa saturada, secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar éster de etila de ácido (E)-3-(2-metilsulfanil-fenóxi)-but-2-enóico (1,15 g, 72%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster de etila de ácido (E)-3-(2-metilsulfanil-fenóxi)-but-2-enóico (1,00 g, 0,004 mol) em tetracloreto de carbono (15 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionada N-bromossucinimida (1,00 g, 0,006 mol) e peróxido de benzoila (0,13 g, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado pela mistura durante 5 min, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi entào colocada no refrigerador durante a noite. Os sólidos formados foram removidos por filtração e o filtrado concentrado a vácuo. O produto bruto obtido foi purificado usando cromatografia de Coluna Flash (sílica gel (100-200 malha), acetato de etila/hexano) para proporcionar éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2-metilsulfanil- fenóxi ) -but-2-enóico (0,50 g, 38%) como um óleo amarelo: LR- ES-MS m/z calculado para CnHijBrOsS [M]+ 330, observado 333.

A uma soluçào agitada de éster de metila de ácido (S)-2-amino-3-cicloexil-propiônico (1,10 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionada N,N- diisopropiletílamina (3,51 g, 0,027 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 5 min e entào tratada com éster de etila de ácido (E)-4-bromo-3-(2-metilsulfani1-fenóxi)-but-2-enóico (1,80 g, 0,005 mol) e a mistura reacional foi aquecida a 110°C -120°C durante 16 h. Após este tempo, água gelada foi adicionada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secadas por sulfato de sódio e concentradas a vácuo. A purificação através de cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha)) proporcionou éster de metila de ácido (S)—3— cicloexil-2-[4-(2-metilsulfani1-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -propiônico (250 mg, 11%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster de metila de ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2-metilsulfanil-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-propiônico (250 mg, 0,001 mol) em tetraidrofurano-água (3:1, 12 mL) foi adicionado hidróxido de lítio (0,080 g, 0,003 mol). A mistura reacional foi agitada a 23°C durante 2 h. Após este tempo, a mistura foi concentrada e a mistura reacional foi diluida com água. A mistura reacional foi acidificada com ácido clorídrico a 2N tempo durante o qual a precipitação ocorreu. O precipitado foi removido através de filtração, lavado com água resfrida e secado a vácuo para obter ácido (S)-3-cicloexil-2-[4-(2- metilsulfanil-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- propiônico (200 mg, 83%) como um semi-sólido.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-cicloexil-2- [4- (2-metilsulfanil-fenóxi)-2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il]- propiônico (200 mg, 0,53 mmol) em diclorometano (12 mL) foi gradualmente adicionado cloridrato de 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (305 mg, 1,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (387 mg, 3,0 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min, 1-hidroxibenzotriazol (245 mg, 1,7 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-01 (preparado no Pedido da Patente U.S. US2008021032 Exemplo 80, 82 mg, 0,53 mmol) foram adicionados â mistura reacional. A mistura reacional foi então agitada a 23°C durante 48 h. A mistura reacional foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada seguida por uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, separada, secada por sulfato de sódio e concentrada a vácuo para proporcionar o produto bruto, que foi purificado através de cromatografia de Coluna Flash (silica gel (100-200 malha)) o que proporcionou (S)-3-cicloexil-N - [1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metilsulfani1-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-propionamida (40 mg, 15%) como um sólido amarelo claro.

EXEMPLO 197

(S)-2- [4-(2-T-BUTIL-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-3- CICLOHEXIL-N-[1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]- PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,3 g, 0,10 mol) a uma solução agitada de 2-t-butil-fenol (7,60 g, 0,05 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e adicionou-se uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 7,50 g, 0,05 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) a uma mistura de reação. A mistura de reação foi ref luxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 5%, seguida por solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)-3- (2-t-butil- fenóxi)-but-2-enóico (10,2 g, 77%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2-t-butil-fenóxi)-but-2-enóico (3,20 g, 0,012 mol) em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (3,26 g, 0,018 mol) e peróxido de benzoila (295 mg, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2-t-butil-fenoxi)-but-2-enóico (2,10 g, 50%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (960 mg, 0,005 mol) em N, N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se NN- diisopropiletilamina (3,00 g, 0,023 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-t-butil-fenoxi)-but-2-enóico (1,60 g, 0,005 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-t-butil- fenoxi )-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil- propiônico (585 mg, 28%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-t-butil-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (585 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (184 mg, 0,008 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-2-[4-(2-t-butil-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propiônico (530 mg, 94%) como um sólido quase branco.

A uma solução agitada de ácido (S)-2-[4-(2-t-butil- fenoxi )-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (150 mg, 0,39 mmol) em diclorometano (12 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (228 mg, 1,2 mmol) e N, N-diisopropiletilamina (250 mg, 1,9 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (178 mg, 1,21 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. sob o n-. US2008021032, 60 mg, 0,39 mmol) foram adicionados a uma mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguida por uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-2-[4-(2-t-butil- fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,110 g, 54%) como um sólido pegajoso marrom claro: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,81 - 1,08 (m, 3 H) , 1,15 (br. s., 6 H), 1,17 - 1,30 (m, 3 H), 1,33 (s, 9 H) , 1,61 - 1,87 (m, 6 H) , 1,86 - 1,99 (m, 1 H), 3,61 (s, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 4,08 (m, J=17,6 Hz, 1 H), 4,29 (m, J=17,6 Hz, 1 H), 4,87 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 6,68 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,13 - 7,24 (m, 2 H) , 7,29 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 7,40 (dd, J=7,8, 1,5 Hz, 1 H), 8,63 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 198

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL] -2- [2-OXO-4- (2-PROPIL-FENÓXI) -2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] - PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,2 g, 0,100 mol) a uma soluçào agitada de 2-propi1-fenol (6,90 g, 0,051 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) a 23°C sob nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada a 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 7,50 g, 0, 050 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refalsada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir éster etilico de ácido (E)-3-(2-propil-fenoxi)-but- 2-enóico (5,20 g, 41%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2-propil-fenoxi)-but-2-enóico (3,10 g, 0,012 mol) em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (3,30 g, 0,019 mol) e peróxido de benzoila (300 mg, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min., e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2-propil-fenoxi)-but-2-enóico (1,95 g, 48%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (623 mg, 0,003 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (1,98 g, 0,015 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-propil-fenoxi)-but-2-enóico (1,00 g, 0,003 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C al20°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [2-OXO-4-(2-propil-fenoxi)-2, 5-dihidro- pirrol-l-il] propiônico (0440 mg, 34%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-OXO-4-(2-propil-fenoxi)-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (440 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (143 mg, 0,006 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal período ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-oxo-4-(2-propil- fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (395 mg, 93%) como um sólido amarelo.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [2-oxo-4-(2-propil-fenoxi)-2,5-dihidro- pirrol-l-il] - propiônico (160 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (12 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) e N,N-diisopropiletil amina (260 mg, 2,0 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., adicionou-se 1- hidroxibenzotriazol (184 mg, 1,2 mmol) e 1-(3-amino-pirazol- 1-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. sob o n-. US2008021032, 63 mg, 0,39 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)), o qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-{2-hidroxi-2- meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-propil-fenoxi) - 2,5-dihidro- pirrol-l-il]-propionamida (58 mg, 26%) como um sólido quase branco: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,90 (t, J=7,3 Hz, 3 H), 0, 94 - 1,08 (m, 2 H) , 1,14 (br. s., 3 H) , 1,15 (br. s., 3 H), 1,17 - 1,33 (m, 4 H) , 1,51 - 1,58 (m, 2 H), 1,61 - 1,79 (m, 5 H) , 1,83 (d, J=12,7 Hz, 1 H) , 1,87 - 1,97 (m, 1 H), 2,39 - 2,63 (m, 2 H) , 3,61 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 2 H), 4,07 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 4,26 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 4,85 (s, 1 H), 4,85 - 4,90 (m, 1 H), 6,68 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,09 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,15 - 7,23 (m, 3 H), 7,29 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,57 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 199

(S)-3-CICLOHEXIL-2-[4-(2,3-DIMETOXI-FENOXI)-2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1-(2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (7.54 g, 0.067 mol) a uma soluçào agitada de 2,3-dimetoxi- fenol (5.20 g, 0.034 mol) em tetrahidrof urano (30 mL) a 23°C, sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5,00 g, 0, 034 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-dimetoxi-fenóxi)- but-2-enóico (4,20 g, 47%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-dimetoxi-fenóxi)-but-2-enóico (4,20 g, 0,016 mol) em tetracloreto de carbono (25 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (4,22 g, 0,024 mol) e peróxido de benzoila (380 mg, 0,002 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2,3-dimetoxi-fenóxi)-but-2-enóico (3,10 g, 57%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (600 mg, 0,003 mol), em N,N-dimetilformamida (5 mL) , adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (1,80 g, 0,014 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3-dimetoxi-fenóxi)-but-2-enóico (1,00 g, 0,003 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-i1] propiônico (430 mg, 33%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[ 4-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (600 mg, 0,001 mol), em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL), adicionou-se hidróxido de litio (187 mg, 0, 008 mol) . A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal período ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4 -(2,3-dimetoxi- fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (500 mg, 86%) como um sólido amarelo claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-dimetoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] - propiônico (150 mg, 0,39 mmol), em diclorometano (8 mL) , adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (225 mg, 1,2 mol) e N,N-diisopropiletilamina (254 mg, 2,0 mol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (180 mg, 1,2 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n-. US2008021032, 60 mg, 0,39 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23eC por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 5 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dimetoxi- f enoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (85 mg, 42%) como um sólido pegajoso marrom claro: !H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,82 - 1,09 (m, 2 H), 1,15 (br. s., 3 H), 1,16 (br. s., 3 H) , iθ 1,18 - 1,32 (m, 3 H) , 1,60 - 1, 96 (m, 8 H) , 3,68 (s, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H) , 3,94 (s, 2 H), 4,10 (d, J=17,9 Hz, 1 H), 4,26 (d, J=17,9 Hz, 1 H) , 4,89 (dd, J=8,8, 6,8 Hz, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 6,69 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 6,78 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,05 (t, J=8,3 Hz, 1 H) , 15 7, 30 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 8,64 (s, 1 H) .

EXEMPLO 200

(S) -3-CICLOHEXIL-2-[4- (2,3-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,2 g, 0,100 mol) a uma solução agitada de 2,3-difluoro-fenol (6,58 g, 0,051 mol) em tetrahidrofurano (30 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma 25 solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191 7,50 g, 0, 050 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação.

A mistura de reaçào foi ref luxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (8,01 g, 66%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (8,01 g, 0,033 mol) em tetracloreto de carbono (30 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (8,91 g, 0,050 mol) e peróxido de benzoila (810 mg, 0, 003 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.0 produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)—4— bromo-3-(2,3-difluoro-fenoxi)-but-2-enóico (4,20 g, 40%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (640 mg, 0,003 mol) em N,N-dimetilformamida (7 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,00 g, 0,015 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)—4-bromo-3-(2,3-difluoro-fenoxi)—but—2—enóico (1,00 g, 0,003 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este período, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [ 4-(2,3-difluoro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l-il] propiônico (300 mg, 23%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (370 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (113 mg, 0, 009 mol) . A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este período, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluída com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido clorídrico, durante tal período ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-difluoro- fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1-il] -propiônico (235 mg, 52%) como um sólido marrom.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- (4-(2,3-difluoro-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] propiônico (125 mg, 0,34 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (195 mg, 1,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (220 mg, 1,7 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (157 mg, 1,1 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n£. US2008021032, 53 mg, 0,34 mmol) foram adicionados à mistura de reaçào. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-difluoro- fenoxi )-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-N-[l -(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (68 mg, 40%) como um sólido quase branco: NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,81 - 1,08 (m, 3 H), 1,14 (s, 6 H) , 1,16 - 1,32 (m, 2 H) , 1,65 - 1,96 (m, 8 H), 3,64 (br. s., 1 H) , 3,92 (s, 2 H), 4,12 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=8,8, 6,8 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 6,67 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 7,01 - 7,15 (m, 3 H), 7,28 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 8,64 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 201

(S) -3-CICLOHEXIL-2- [4- (2,5-DICLORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRR0L-1-IL] -N- [1- (2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (7,50 g, 0,067 mol) a uma solução agitada de 2,5-dicloro-fenol (5,46 g, 0, 033 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 5 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5.00 g, 0.034 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após 10 este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e 15 concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(2,5-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,45 g, 37%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,5-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,25 g, 0,012 mol) 20 em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (3,20 g, 0,018 mol) e peróxido de benzoila (290 mg, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura 25 de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrada in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de 30 etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2,5-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (1,80 g, 43%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexi1-propiônico (750 mg, 0,004 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,6 g, 0,02 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,5-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (1,5 g, 0,004 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vácuo. A purificação por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,5-dicloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] propiônico (250 mg, 15%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,5-dicloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (370 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (106 mg, 0,004 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,5-dicloro- fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] -propiônico (300 mg, 84%) como um sólido marrom claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,5-dicloro-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] propiônico (160 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (5 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (82 mg, 0,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (210 mg, 1,6 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (61 mg, 0,4 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-01 (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n-. US2008021032, 160 mg, 0,4 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,5-dicloro- fenoxi )-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il] -N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,065 g, 30%) como um liquido pegajoso marrom: ÃH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,80 - 1,01 (m, 2 H), 1,05 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H), 1,07 - 1,20 (m, 3 H), 1,50 - 1, 84 (m, 8 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,19 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,60 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,92 (dd, J=10,5, 5,1 Hz, 1 H) , 4,95 (s, 1 H), 6,44 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,75 (d, J=2,4 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 202

(S) -3-CICLOHEXIL-2- [4- (2,4-DICLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-N-[1-(2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (7,50 g, 0,067 mol) a uma solução agitada de 2,4-dicloro-fenol (5,46 g, 0,033 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) a 23°C sob nitrogênio e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5,00 g, 0,034 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,50 g, 38%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (4,00 g, 0,015 mol) em tetracloreto de carbono (25 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (2,32 g, 0,013 mol) e peróxido de benzoila (280 mg, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,00 g, 58%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (0,690 g, 0,004 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,1 g, 0,016 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,4-dicloro-fenoxi)-but-2-enóico (1,20 g, 0,003 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [ 4-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l-il] propiônico (410 mg, 27%) como um óleo amarelo. A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (340 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (106 mg, 0,003 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tai periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,4-dicloro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] -propiônico (300 mg, 78%) como um sólido amarelo claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,4-dicloro-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] propiônico (210 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (300 mg, 1,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (340 mg, 2,6 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (240 mg, 1,6 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n2. US2008021032, 82 mg, 0,5 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,4-dicloro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 —il]—N—[1 -(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (0,095 g, 34%) como um sólido marrom claro: NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,75 - 1,07 (m, 2 H) , 1,14 (br. s., 6 H), 1,17 - 1,29 (m, 3 H), 1,60 - 1,99 (m, 8 H) , 3,62 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4,10 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,30 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,83 - 4,88 (m, 1 H), 4,88 (s, 1 H) , 6,67 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,14 - 7,23 (m, 1 H), 7,27 - 7, 32 (m, 2 H) , 7,49 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 203

(S) -2- [4- (2-BENZILOXI-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- 3-CICLOHEXIL-N-[1-(2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (5,60 g, 0,05 mol) a uma solução agitada de 2-benziloxi- fenol (5,00 g, 0,025 mol) em tetrahidrofurano (50 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 3,70 g, 0, 025 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)—3—(2— benziloxi-fenoxi)-but-2-enóico (5,70 g, 73%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2-benziloxi-fenoxi)-but-2-enóico (5,70 g, 0,018 mol) em tetracloreto de carbono (35 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (4,90 g, 0,028 mol) e peróxido de benzoila (440 mg, 0, 002 mol). 0 gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-3- (2-benziloxi-fenoxi)-4-bromo-but-2-enóico (4,60 g, 64%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,05 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (3,30 g, 0,026 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-3-(2-benziloxi-fenoxi)-4-bromo-but-2-enóico (2,00 g, 0,005 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)—2—[4—(2 — benziloxi-fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (360 mg, 14%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(2-benziloxi-fenoxi) -2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il] - 3-ciclohexil-propiônico (310 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (87 mg, 0,004 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter ácido (S)-2-[4-(2-benziloxi-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (245 mg, 82%).

A uma solução agitada de ácido (S)-2-[4-(2- benziloxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (150 mg, 0,3 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (197 mg, 1,0 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (220 mg, 1,7 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (158 mg, 1,0 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. n-. US2008021032, 54 mg, 0,3 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-2-[4-(2-benziloxi-fenoxi)-2- oxo- 2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (58 mg, 29%) como um sólido quase branco: NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79 - 0, 97 (m, 2 H) , 1,05 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,08 - 1,31 (m, 4 H), 1,53 - 1,82 (m, 7 H) , 3,90 (s, 2 H) , 4,10 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,56 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 4,73 (s, 1 H), 4,91 (dd, J-10,5, 4,6 Hz, 1 H), 5,17 (s, 2 H), 6,45 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 6,99 - 7,07 (m, 1 H) , 7,21 - 7,41 (m, 8 H), 7,54 (d, J=2,0 Hz, 1 H) , 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 204

(S)-3-CICLOHEXIL-2-[4-(2,3-DIMETIL-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-N-[1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,2 g, 0,100 mol) a uma solução agitada de 2,3-dimetil- fenol (6,18 g, 0,051 mol) em tetrahidrofurano (40 mL), a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 7,50 g, 0,050 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(2,3- dimetil-f enoxi)-but-2-enóico (4,10 g, 35%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-but-2-enóico (7,19 g, 0,031 mol) em tetracloreto de carbono (40 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (8,19 g, 0,046 mol) e peróxido de benzoila (730 mg, 0, 003 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrada in vacuo. O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)—4— bromo-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-but-2-enóico (3,00 g, 31%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,56 g, 0,008 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (4,90 g, 0,038 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, entào, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2,3-dimetil-fenoxi)-but-2-enóico (2,40 g, 0,008 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma soluçào aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l-il] propiônico (910 mg, 29%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (850 mg, 0, 002 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (287 mg, 0,012 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dimetil- fenoxi )-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] -propiônico (720 mg, 88%) como um sólido quase branco.

A uma soluçào agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-dimetil-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol- 1-il] propiônico (240 mg, 0,7 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (390 mg, 2,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (440 mg, 3,4 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (310 mg, 2,1 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n°. US2008021032, 106 mg, 0,7 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2- [4-(2,3-dimetil- fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (105 mg, 32%) como um sólido quase branco: NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 82 - 1,08 (m, 2 H) , 1,14 (br. s., 6 H) , 1,17 - 1,30 (m, 3 H), 1,57 - 1,98 (m, 8 H), 2,09 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 3,92 (s, 2 H), 4,08 (d, J=18,0 Hz, 1 H) , 4,28 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,75 (br. s., 2 H) , 4,78 (br. s., 1 H), 4,87 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 6,67 (d, J-2,0 Hz, 1 H) , 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,02 - 7,14 (m, 2 H), 7,28 (d, J=2,0 Hz, 1 H).

EXEMPLO 205

(S)-2 - [4- (3-BROMO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)-3- CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] - PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (10,5 g, 0,094 mol) a uma solução agitada de 3-bromo-fenol (8,18 g, 0,047 mol) em tetrahidrofurano (30 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3- cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 7,00 g, 0,047 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluído com água e extraído com éter dietílico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etílico de ácido (E)-3-(3-bromo-fenoxi)-but-2-enóico (5,20 g, 39%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-bromo-fenoxi)-but-2-enóico (5,80 g, 0,020 mol) em tetracloreto de carbono (30 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (5,51 g, 0,031 mol) e peróxido de benzoíla (500 mg, 0, 002 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)~4— bromo-3-(3-bromo-fenóxi)-but-2-enóico (2,30 g, 31%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (843 mg, 0,005 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,64 g, 0,020 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-bromo-fenóxi)-but-2-enóico (1,50 g, 0,004 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-2-[4-(3-bromo- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil- propiônico (490 mg, 25%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(3-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (450 mg, 0,001 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (134 mg, 0,006 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este período, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluída com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido clorídrico, durante tal período ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-2-[4-(3-bromo-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil-propiônico (320 mg, 74%) como um sólido quase branco.

A uma solução agitada de ácido (S)-2-[4-(3-bromo- fenoxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (62 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (12 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (85 mg, 0,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (100 mg, 0,8 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (70 mg, 0,5 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n-. US2008021032, 23 mg, 0,1 mmol) foram adicionados á mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-2-[4-(3-bromo-fenoxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol- 1 -il]-3-ciclohexi1-N-[1-(2-hidroxi-2-metil- propil)-lH-pirazol-3-i1]-propionamida (16 mg, 19%); NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0, 84 - 1,09 (m, 2 H) , 1,16 (s, 6 H) , 1,26 (s, 3 H), 1,60 - 1,94 (m, 8 H) , 3,64 (br. s., 1 H) , 3,94 (s, 3 H), 4,09 (d, J=18,l Hz, 2 H) , 4,32 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,92 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H) , 6,69 (d, J=l,5 Hz, 1 H), 7,14 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1 H) , 7,27 - 7, 33 (m, 2 H), 7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,42 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 8,82 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 206

(S) -3-CICLOHEXIL-2-[4- (3-FLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDROXI-2- METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (7,40 g, 0,066 mol) a uma solução agitada de 3 -fluoro -fenol (3,78 g, 0,034 mol) em tetrahidrofurano (30 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3- cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5,00 g, 0,034 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir éster etilico de ácido (E)-3-(3—fluoro- fenoxi)-but-2-enóico (6,50 g, 86%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (8,60 g, 0,038 mol) em tetracloreto de carbono (35 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (10,3 g, 0,058 mol) e peróxido de benzoila (900 mg, 0, 004 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(3-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (2,30 g, 20%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (2,03 g, 0,011 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (6,38 g, 0,049 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-fluoro-fenoxi)-but-2-enóico (3,00 g, 0,010 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120eC por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexi1-2- [4-(3-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] - propiônico (1,40 g, 35%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3-fluoro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (1,10 g, 0, 003 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (382 mg, 0,016 mol) . A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3-fluoro- fenoxi)-2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (920 mg, 87%) como um sólido quase branco.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(3-fluoro-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il] - propiônico (200 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (143 mg, 0,7 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (223 mg, 1,7 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (117 mg, 0,8 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-01 (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. n2. US2008021032, 110 mg, 0,7 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-2- [4-(3-fluoro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (150 mg, 54%) como um sólido pegajoso marrom: ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0, 83 - 1,08 (m, 2 H) , 1,16 (br. s., 6 H), 1,18 - 1,33 (m, 4 H), 1,67 - 1,81 (m, 5 H), 1,81 - 2,00 (m, 2 H), 3,67 (br. s., 1 H), 3,94 (s, 2 H), 4,09 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,30 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,91 (dd, J=8,8, 6,4 Hz, 1 H) , 5,05 (s, 1 H), 6,69 (br. s., 1 H) , 6,93 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 6,99 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,30 (br. s., 1 H) , 7,34 - 7,45 (m, 1 H) , 8,64 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 207

(S) -2 - [4 - (3-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-3- CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] – PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (7,40 g, 0,066 mol) a uma solução agitada de 3-cloro-fenol (4,22 g, 0,033 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3- cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5,00 g, 0,034 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação.

A mistura de reação foi ref luxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(3-cloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,20 g, 40%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-cloro-fenoxi)-but-2-enóico (3,45 g, 0,014 mol) em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (2,79 g, 0,016 mol) e peróxido de benzoila (347 mg, 0,001 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(3-cloro-fenoxi)-but-2-enóico (2,90 g, 63%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (786 mg, 0,004 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL), adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (2,58 g, 0,020 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-cloro-fenoxi)-but-2-enóico (1,30 g, 0,004 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-2-[4-(3-cloro- fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-ilJ-3- ciclohexil- propiônico (530 mg, 33%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-[4-(3-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- ciclohexil-propiônico (340 mg, 0,9 mmol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (118 mg, 2,7 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuopara se obter o ácido (S)-2-[4-(3-cloro-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ]-3-ciclohexil-propiônico (280 mg, 86%) como um sólido quase branco.

A uma solução agitada de ácido (S)-2-[4-(3-cloro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-ciclohexil- propiônico (200 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (115 mg, 0,6 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (213 mg, 1,7 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (0,092 g, 0,625 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan- 2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n2. US2008021032, 85 mg, 0,5 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-2-[4-(3-cloro-fenoxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi- 2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (0,075 g, 27%) como um sólido branco: *H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,84 - 1,11 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 1,19 - 1,35 (m, 3 H), 1,27 (s, 3 H), 1,60 - 1,98 (m, 8 H) , 3,39 (br. s., 1 H) , 3,95 (s, 2 H), 4,09 (d, J=18,0 Hz, 1 H) , 4,28 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J=9,2, 6,5 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 1 H) , 6,69 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1 H) , 7,21 (t, J=l,8 Hz, 1 H) , 7,27 (m, 1 H), 7,30 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 7,36 (t, J=8,2 Hz, 1 H), 8,49 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 208

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL]-2-[4-(3-METOXI- FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,2 g, 0,100 mol) a uma solução agitada de 3-metoxi- fenol (6,24 g, 0,050 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 7,50 g, 0, 050 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada á mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(3-metoxi-fenoxi)-but-2-enóico (5,50 g, 46%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-metoxi-fenoxi)-but-2-enóico (5,50 g, 0,023 mol) em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N- bromosuccinimida (6,22 g, 0,035 mol) e peróxido de benzoila (563 mg, 0, 002 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(3-metoxi-fenoxi)-but-2-enóico (4,00 g, 55%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido {S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,20 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (4,06 g, 0,031 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etílico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-metoxi-fenoxi)-but-2-enóico (2,00 g, 0,006 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(3-metoxi-fenoxi)-2-OXO-2, 5- dihidro-pirrol-l-il] - propiônico (1,12 g, 46%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3-metoxi-fenoxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ]-propiônico (1,12 g, 0,003 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (387 mg, 0,009 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este período, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluída com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido clorídrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3-metoxi- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1-il] -propiônico (670 mg, 62%) como um sólido amarelo claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4-(3-metoxi-fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il] propiônico (150 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato 1— (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (85 mg, 0,4 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (169 mg, 1,2 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (63 mg, 0,4 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil- propan- 2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n2. US2008021032, 65 mg, 0,4 mmol) foram adicionados á mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metoxi-fenoxi)-2-oxo- 2,5- dihidro-pirrol-l-il]-propionamida (0,030 g, 14%) como um liquido pegajoso amarelo claro: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,84 - 1,09 (m, 2 H) , 1,17 (s, 6 H) , 1,19 - 1,35 (m, 3 H) , 1,53 - 1,97 (m, 8 H), 2,80 (br. s., 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,97 (s, 2 H), 4,09 (d, J=18,0 Hz, 1 H) , 4,33 {d, J=18,0 Hz, 1 H) , 4,91 (dd, J=8,8, 6,1 Hz, 1 H) , 5,04 (s, 1 H), 6, 66 - 6,73 (m, 2 H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,35 (m, 2 H), 8,95 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 209

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL]-2-[2-OXO-4-(3- TRIFLUOROMETIL-FENOXI)-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (6,90 g, 0,061 mol) a uma solução agitada de 3- trifluorometil-fenol (5,00 g, 0,031 mol) em tetrahidrofurano (35 mL), a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 4,56 g, 0,031 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(3-trifluorometil-fenóxi)-but-2-enóico (5,33 g, 63%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(3-trifluorometil-fenóxi)-but-2-enóico (5,33 g, 0,019 mol) em tetracloreto de carbono (30 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (5,20 g, 0,029 mol) e peróxido de benzoila (470 mg, 0,002 mol). 0 gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)—4— bromo-3-(3-trifluorometil-fenóxi)-but-2-enóico (3,80 g, 55%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,16 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (3,65 g, 0,028 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etílico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-trifluorometil-fenóxi)-but-2-enóico (2,00 g, 0,006 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este período, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)) produziu éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil- 2- [2-OXO-4-(3-trifluorometil-fenoxi)- 2,5-dihidro-pirrol-l- il ]-propiônico (650 mg, 25%) como um óleo amarelo.

A uma soluçào agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-oxo-4-(3-tri fluorometil-fenoxi)-2,5— dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (620 mg, 0,002 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (190 mg, 0,008 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-oxo-4-(3- trifluorometil-fenoxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (295 mg, 49%) como um sólido marrom claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [2-oxo-4-(3-trifluorometil-fenoxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (180 mg, 0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1—(3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (259 mg, 1,2 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (292 mg, 2,3 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (208 mg, 1,41 mol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n-. US2008021032, 70 mg, 0,5 mmol) foram adicionados á mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-(1-(2-hidroxi-2- meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-trifluorometil- 5 fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il)-propionamida (45 mg, 19%) como um sólido pegajoso quase branco: NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,78 - 1,04 (m, 2 H), 1,13 (br. s., 6 H), 1,15 - 1,31 (m, 3 H) , 1,56 - 1,93 (m, 8 H), 2,66 (br. s., 1 H), 3,92 (br. s., 2 H), 4,10 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,40 (d, J=18,l Hz, 1 H), 10 4,94 (br. s., 1 H) , 5,00 (br. s., 1 H), 6,64 (br. s., 1 H) , 7,27 (br. s., 1 H), 7,39 (br. s., 1 H) , 7,45 (br. s., 1 H) , 7,54 (br. s., 2 H), 9,02 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 210

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 15 3-IL]-2-(2-OXO-4-M-TOLILOXI-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (10,4 g, 0,092 mol) a uma solução agitada de 3-metil- fenol (5,00 g, 0,046 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a 20 mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 6,85 g, 0,046 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. 25 A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-m-toliloxi-but-2-enóico (6,41 g, 63%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-m-toliloxi-but-2-enóico (6,41 g, 0,029 mol) em tetracloreto de carbono (30 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (7,78 g, 0,044 mol) e peróxido de benzoila (704 mg, 0, 003 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo. O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)—4 — bromo-3-m- toliloxi-but-2-enóico (3,80 g, 44%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,03 g, 0,006 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (3,22 g, 0,025 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-m-toliloxi-but-2-enóico (1,50 g, 0,005 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo.A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- (2-oxo-4-m-toliloxi-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il)-propiônico (495 mg, 25%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-4-m-toliloxi-2,5-dihidro-pirrol-l- il)- propiônico (0,570 g, 0,002 mol) em tetrahidrofurano-água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de litio (0,201 g, 0,008 mol) . A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuopara se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-4-m-toliloxi-2,5-dihidro- pirrol-l-il ) -propiônico (430 mg, 79%) como um sólido marrom claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- (2-oxo-4-m-toliloxi-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propiônico (150 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (10 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (250 mg, 1,3 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,280 g, 2,17 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,3 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan- 2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n2. US2008021032, 67 mg, 0,4 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-m-toliloxi-2,5- dihidro-pirrol-l-il)- propionamida (16 mg, 8%) como um sólido pegajoso quase branco: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,84 - 1,06 (m, 2 H), 1,15 (s, 6 H), 1,17 - 1,30 (m, 3 H) , 1,58 - 1,93 (m, 8 H), 2,35 (s, 3 H) , 3,00 (br. s., 1 H) , 3,94 (s, 2 H), 4,07 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,30 (d, J=18,0 Hz, 1 H), 4,83 - 4,94 (m, 1 H), 4,97 (s, 1 H) , 6,67 (br. s., 1 H) , 6,91 - 6,99 (m, 2 H), 7,06 (d, J=7,8 Hz, 1 H) , 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 8,96 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 211

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL]-2- [2-OXO-4-(3-TRIFLUOROMETOXI-FENOXI)-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (1,23 g, 0,013 mol) a uma solução agitada de 3-trifluorometoxi-fenol (1,19 g, 0,007 mol) em tetrahidrofurano (15 mL), a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 1,00 g, 0,007 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com água e extraído com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir éster etilico de ácido (E)-3-(3-trifluorometoxi-fenoxi)-but-2-enóico (1,40 g, 72%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etílico de ácido (E)-3-(3-trifluorometoxi-fenoxi)-but-2-enóico (9,87 g, 0,034 mol) em tetracloreto de carbono (60 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (9,08 g, 0,051 mol) e peróxido de benzoila em água (75%, 1,09 g, 0,003 mol). 0 gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatograf ia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etílico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-trifluorometoxi-fenoxi)- but-2-enóico (3,70 g, 29%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexi1-propiônico (556 mg, 0,003 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (1,75 g, 0,014 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(3-trifluorometoxi-fenóxi)-but-2-enóico (1,00 g, 0,003 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3- ciclohexil-2-[2-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenóxi)-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -propiônico (290 mg, 23%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[2-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-propiônico (0,520 g, 0,001 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 20 mL) adicionou-se hidróxido de litio (153 mg, 0,006 mol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexi1-2-[2-oxo-4-(3- trifluorometoxi-fenóxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (380m g, 76%) como um sólido amarelo claro.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [2-oxo-4-(3-trifluorometoxi-fenoxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (250 mg, 0,6 mmol) em diclorometano (12 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de l-(3- 5 dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (344 mg, 1,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (387 mg, 3,0 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (275 mg, 1,9 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente 10 U.S. n2. US2008021032, 93mg, 0,6 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de 15 bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash ( gel de silica (100 a 200 20 mesh)) a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-trifluorometoxi- fenoxi)-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propionamida (70 mg, 21 %) como um sólido quase branco: NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm V 0,81 - 1,09 (m, 2 H), 1,15 (s, 6 H) , 1,16 - 1,32 (m, 3 H) , 25 1,60 - 1,97 (m, 8 H) , 3,60 (s, 1 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4,08 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,28 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,88 (dd, J=9,0, 6,6 Hz, 1 H), 5,02 (s, 1 H) , 6,67 (d, J=2,l Hz, 1 H) , 7,07 (s, 1 H), 7,10 - 7,16 (m, 2 H), 7,29 (d, J=2,l Hz, 1 H), 7,44 (t, J=8,3 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H).

EXEMPLO 212

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL]-2-[4-(6-METIL- PIRIDIN-3-ILOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (10,4 g, 0,092 mol) a uma solução agitada de 6-metil-piridin-3-ol (5,00 g, 0, 046 mol) em tetrahidrofurano (35 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro-but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 6,80 g, 0, 046 mol) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o éster etilico de ácido (E)-3-(6-metil-piridin-3-iloxi)-but-2-enóico (5,72 g, 56%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-(6-metil-piridin-3-iloxi)-but-2-enóico (3,50 g, 0,016 mol) em tetracloreto de carbono (25 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (4,23 g, 0,024 mol) e peróxido de benzoila (383 mg, 0,002 mol). 0 gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh) , acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-(6-metil-piridin-3-iloxi)-but-2-enóico (2,10 g, 44%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (1,37 g, 0,007 mol) em N,N-dimetilformamida (8 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (4,30 g, 0,033 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-brorno-3-(6-metil-piridin-3-iloxi)-but-2-enóico (2,00 g, 0,007 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de sílica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3- ciclohexil-2-[4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-2-oxo- 2,5-dihidro- pirrol-l-il] -propiônico (410 mg, 15%) como um óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(6-metil-piridin-3-iloxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (490 mg, 1,36 mmol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 10 mL) adicionou-se hidróxido de lítio (172 mg, 4,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tai periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuo para se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-[4-(6-metil-piridin- 3-iloxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (316 mg, 67%) como um sólido marrom.

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- [4 - (6-metil-piridin-3-iloxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] -propiônico (150 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (12 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (249 mg, 1,3 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (280 mg, 2,2 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (200 mg, 1,31 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)-2- metil- propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S sob o n2. US2008021032, 67 mg, 0,4 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidroxi-2- meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-[4-(6-metil-piridin-3- iloxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-propionamida (105 mg, 50%) como um sólido pegajoso marrom claro: NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 - 1,06 (m, 2 H) , 1,14 (br. s., 6 H) , 1,17 - 1,29 (m, 3 H), 1,56 - 1,94 (m, 8 H) , 2,58 (br. s., 3 H), 3,76 (br. s., 1 H), 3,92 (br. s., 2 H), 4,09 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,33 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,81 - 4,93 (m, 1 H), 4,96 (br. s., 1 H), 6,67 (br. s., 1 H), 7,20 (d, J=8,8 Hz, 1 H) , 7,28 (br. s., 1 H), 7,41 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 8,39 (br. s., 1 H), 8,74 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 213

(S)-3-CICLOHEXIL-N-[1-(2-HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL- 3-IL]-2-(2-OXO-4-FENOXI- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)-PROPIONAMIDA

Adicionou-se t-butóxido de potássio (11,9 g, 0,106 mol) a uma solução agitada de fenol (7,86 g, 0,053 mol) em tetrahidrofurano (25 mL) , a 23°C sob nitrogênio, e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 0,75 h. A mistura de reação foi resfriada até 23°C e uma solução de éster etilico de ácido 3-cloro- but-2-enóico (preparado conforme o Exemplo 191, 5,00 g, 0,034 mol) em tetrahidrof urano (40 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura de reação foi refluxada por 3 h adicionais. Após este periodo, a mistura foi concentrada in vacuo e o residuo foi diluido com água e extraido com éter dietilico. A camada orgânica foi, então, lavada com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio, seguida por uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir o éster etilico de ácido (E)-3-fenoxi-but-2-enóico (6,20 g, 89%) como um óleo amarelo.

A uma mistura agitada de éster etilico de ácido (E)-3-fenoxi-but-2-enóico (5,00 g, 0,024 mol) em tetracloreto de carbono (20 mL) , sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se N-bromosuccinimida (6,50 g, 0,037 mol) e peróxido de benzoila (580 mg, 0,002 mol). O gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura por 5 min. e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo por 4 h. A mistura de reação foi, então, colocada no refrigerador de um dia para o outro. Os sólidos formados foram removidos por meio de filtração e o filtrado concentrado in vacuo.O produto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh), acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3- fenoxi-but-2-enóico (5,10 g, 74%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-2-amino-3-ciclohexil-propiônico (962 mg, 0,005 mol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (3,3 g, 0,026 mol) lentamente em temperatura ambiente, sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada por 5 min. e, então, tratada com éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-fenoxi-but-2-enóico (1,5 g, 0,005 mol) e a mistura de reação foi aquecida a 110°C a 120°C por 16 h. Após este periodo, adicionou-se água gelada e a mistura resultante foi extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)) produziu o éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexil-2- (2-oxo-4-fenoxi-2, 5-dihidro-pirrol-l-il)-propiônico (650 mg, 36%) como óleo amarelo.

A uma solução agitada de éster metilico de ácido (S)-3-ciclohexi1-2-(2-oxo-4-fenoxi-2,5-dihidro-pirrol-l-il)- propiônico (0,205 g, 0,006 mol) em tetrahidrofurano- água (3:1, 5 mL) adicionou-se hidróxido de litio (504 mg, 0,012 mol) . A mistura de reação foi agitada a 23°C por 2 h. Após este periodo, a mistura foi concentrada e a mistura de reação foi diluida com água. A mistura de reação foi acidificada com 2N de ácido cloridrico, durante tal periodo ocorreu a precipitação. O precipitado foi removido por meio de filtração, lavado com água fria e seco in vacuopara se obter o ácido (S)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-4-fenoxi-2,5-dihidro- pirrol-l-il )-propiônico (170 mg, 86%).

A uma solução agitada de ácido (S)-3-ciclohexil-2- (2-oxo-4-fenoxi-2,5-dihidro-pirrol-l-il)- propiônico (80 mg, 0,2 mmol) em diclorometano (8 mL) adicionou-se gradualmente cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (137 mg, 0,7 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (155 mg, 1,2 mmol) em temperatura ambiente, sob nitrogênio. Após 15 min., 1-hidroxibenzotriazol (110 mg, 0,7 mmol) e l-(3-amino- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparado no Exemplo 80 do pedido de patente U.S. n2. US2008021032, 37 mg, 0,2 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi, então, agitada a 23°C por 48 h. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio, seguida por uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi, então, lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir o produto bruto, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna flash (gel de silica (100 a 200 mesh)), a qual produziu (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2- hidroxi- 2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-fenoxi- 2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propionamida (21 mg, 19%) como um sólido gomoso quase branco: NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,83 - 1,08 (m, 2 H), 1,13 (s, 6 H) , 1,24 (s, 3 H) , 1,58 - 2,06 (m, 8 H), 3,77 (br. s., 1 H) , 3,91 (s, 2 H), 4,08 (d, J=18,l Hz, 1 H), 4,32 (d, J=18,l Hz, 1 H) , 4,87 - 4,96 (m, 1 H) , 4,96 (s, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,15 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,20 - 7,31 (m, 1 H), 7,39 (t, J=7,8 Hz, 2 H), 9,01 (s, 1 H).

EXEMPLO 214

2- [4-(2-CLORO-FENOXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- (2- HIDROXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3-(TRANS-3-METIL- CICLOBUTIL)-PROPIONAMIDA

Uma solução de ácido 3-metil ciclobutano carboxilico (1,67 g, 14,63 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi resfriada até 0°C em um banho gelado e tratada com uma solução 2,0M de hidreto de litio e alúminio em tetrahidrofurano (14,63 mL, 29,26 mmol). Depois que a adição foi completa, a mistura foi aquecida em refluxo por 4 h. A mistura foi, então, resfriada até 0°C e lentamente arrefecida com metanol. A mistura foi, então, diluida com 6N de ácido cloridrico aquoso (60 mL) e extraida com acetato de etila (2 x 75 mL). Os materiais orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados in vacuo com gel de silica (4 g) . A purificação por meio de cromatografia flash Biotage (40S coluna, 33% de acetato de etila/hexanos) produziu (3-metil-ciclobutil)-metanol (950 mg, 65%) como óleo incolor.

Um frasco de fundo redondo carregado com cloreto de metileno (50 mL) e uma solução 2M de cloreto de oxalila em cloreto de metileno (9,5 mL, 18,97 mmol) foi resfriado até - 70°C e, então, tratado por gotejamento com sulfóxido de dimetila (2,0 mL, 28,13 mmol). A reação foi, então, agitada por 30 min. Após este periodo, uma solução de (3-metil- ciclobutil)-metanol (0,95 g, 9,48 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) foi adicionada por gotejamento e a mistura agitada a -70°C por 15 min. Após este periodo, trietilamina (5,25 mL, 37,6 mmol) foi adicionada e agitada a -70°C por 15 min. e, então, lentamente aquecida até 0°C e arrefecida com uma solução aquosa l,0M de bissulfato de potássio (100 mL) e extraida com cloreto de metileno (2 x 100 mL) . Os extratos orgânicos foram, então, combinados, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para produzir 3-metil- ciclobutanocarbaldeido (600 mg, 64%) como um semi-sólido amarelo.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se éster metilico de N-(benziloxicarbonil)-α-fosfonoglicina (3,04 g, 9,16 mmol) em diclorometano (10 mL) e resfriou até 0°C. Esta mistura foi tratada por gotejamento com 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,20 mL, 7,94 mmol) e agitada a 0°C por 20 min. Uma solução de 3-metil- ciclobutanocarbaldeido (600 mg, 6,11 mmol) em diclorometano (5 mL) foi, então, adicionada. Depois que a adição foi completa, a reação foi aquecida até 25°C e agitada de um dia para o outro. A mistura foi, então, concentrada in vacuo e dissolvida em acetato de etila (100 mL) . A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónio (2 x 50 mL) , uma solução saturada aquosa de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (3g). A purificação por meio de cromatografia flash Biotage (40M coluna, 20% de acetato de etila/hexanos) produziu o éster metilico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonilamino-3-(3-metil-ciclobutil)-acrílico (693 mg, 38%) como um óleo viscoso amarelo.

A mistura de isômeros (cis/trans metil ciclobutano) foi separada nos compostos únicos por meio de cromatografia de fluido supercritico (SFC) em um sistema de cromatografia de fluido supercritico (SFC) Berger MultiGram II (Mettler- Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (Coluna quiral: Daicel AD, 250 mm x 30 mm i.d., 5 μm-tamanho de partícula, temperatura: 35°C, taxa de fluxo de 70 mL/min., e 100 bar de contrapressão, metanol a 10% como modificador de fase móvel e detecção UV: 220 nm) para produzir os dois compostos puros. O primeiro pico a eluir foi o isômero cis, éster metilico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonilamino-3-(cis- 3-metil-ciclobutil)-acrílico (276 mg), o qual foi isolado como um óleo incolor: HR-ES-MS m/z calculado por C17H21NO4 [M+Na]* 326.1363, observado 326.1362; NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,02 (d, J-6,2 Hz, 3 H), 1,42 - 1,61 (m, 2 H) , 2,20 - 2,39 (m, 3 H), 2,96 - 3,12 (m, 1 H) , 3,75 (s, 3 H), 5,14 (s, 2 H), 6,07 (br. s., 1 H) , 6,63 (d, J=8,3 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,41 (m, 5 H) . 0 segundo pico a eluir foi o isômero trans, éster metilico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonilamino-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-acrilico (304 mg) como um óleo incolor: HR-ES-MS m/z calculado por C17H21NO4 [M+Na]+ 326.1363, observado 326.1362; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 1,11 (d, J=7,0 Hz, 3 H), 1,80 - 1,95 (m, 2 H) , 2,00 - 2,13 (m, 2 H) , 2,36 - 2,51 (m, 1 H) , 3,19 - 3,33 (m, 1 H) , 3,76 (s, 3 H) , 5,14 (s, 2 H), 6,05 (br. s., 1 H) , 6,84 (d, J=9,2 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,41 (m, 5 H).

Em uma garrafa agitadora Parr, colocou-se éster metilico de ácido (Z)-2-benziloxicarbonil amina-3-(trans-3- metil-ciclobutil) acrilico (300 mg, 0,99 mmol), metanol (10 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (60 mg) . A mistura foi colocada no hidrogenador Parr e carregada com pressào de hidrogênio de 40 psi e agitada por 1,5 h. Depois desse tempo, o catalisador foi filtrado através de um tampão de celite e o filtrado concentrado in vacuo para produzir éster metilico de ácido 2-amina-3-(trans-3-metil-ciclobutil) propiônico (148 mg, 87%) como um óleo amarelo pálido.

Em uma pequena garrafa de pressão colocou-se uma mistura de éster metilico de ácido 2-amina-3-(trans-3-metil- ciclobutil) propiônico (147 mg, 0,86 mmol), acetonitrila (6 mL) e N,N- diisopropiletilamina (220 μL, 1,03 mmol) que foi aquecido a 80°C. A esta mistura adicionou-se éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparado conforme no Exemplo 61, 27 6 mg, 0,8 6 mmol) e o tubo vedado e aquecido a 100°C durante a noite. A mistura foi resfriada a uma temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g). A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de 40S, 16% de acetato de etila/hexanos para 40% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico de ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-3-(trans-3-metil-ciclobutil) propiônico (108 mg, 35%) como um óleo âmbar: HR-ES-MS m/z calculado para C19H22NO4CI [M+H]* 364,1310, observou-se 364,1310.

Em um frasco colocou-se éster metilico de ácido 2- [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(trans- 3-metil-ciclobutil) propiônico (107 mg, 0,29 mmol) dissolvido em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (8 mL). A esta mistura adicionou-se hidróxido de litio monohidratado (25 mg, 0,58 mmol) e a mistura resultante mexida por 1,5 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e particionado entre ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) e acetato de etila (10 mL) . A camada orgânica foi separada e seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-3-(trans-3-metil- ciclobutil) propiônico (102 mg, 100%) como um semissólido âmbar claro: HR-ES-MS m/z calculado para C18H20NO4CI [M+H] + 350,1154, observou-se 350,1154.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l- il] -3- (trans-3-metil-ciclobutil) propiônico (100 mg, 0,29 mmol), diclorometano (5 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) a 25°C. A esta mistura adicionou-se uma solução de 2,0M de cloreto de oxalil em diclorometano (180 μL, 0.36 mmol) gota a gota, o que resultou em evolução de gás. A mistura foi mexida por 15 min a 25°C e então concentrada in vacuo.Este residuo foi ajustado em diclorometano (5 mL) e adicionado gota a gota em um outro frasco contendo uma solução de l-(3-amina- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada como em US 20080021032, Exemplo 80, 55 mg, 0,35 mmol), diclorometano (5 mL) e 2,6-lutidina (180 μL, 0,58 mmol) a 25°C e mexida por 1,5 h a 25°C e então temperada com metanol. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com uma solução de ácido cloridrico aquosa IN. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de 40S, 25% de acetato de etila/hexanos) produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il ]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-3-(trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida (51 mg, 36%) como uma espuma âmbar clara: HR-ES-MS m/z calculada para C25H31N4O4CI [M+H]+ 487,2107, observou-se 487,2107; XH NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 9 H) , 1,48 - 1,57 (m, 1 H), 1,65 - 1,73 (m, 1 H) , 1,75 - 1,83 (m, 1 H) , 1,88 - 2,01 (m, 3 H) , 2,14 - 2,26 (m, 1 H), 2,28 - 2,37 (m, 1 H), 3,90 (s, 2 H), 4,20 (d, J = 18,6 Hz, 1 H) , 4,58 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H) , 4,73 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,47 (td, J= 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (d, J= 2,4 Hz, 1 H) , 7,65 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 215

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3 - IL ] -3- (TRANS-3- METIL-CICLOBUTIL)-PROPIONAMIDA

A mistura de estereoisômeros de 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il] -3-(trans-3-metil-ciclobutil)- propionamida (preparada como no Exemplo 214, 37 mg) foi separada em enantiômeros únicos por cromatografia com fluido supercritica (SEC) em um sistema de Cromatografia Com Fluido Supercritica (SFC) de MultiGram II de Berger (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (Coluna quiral: Revestimento de Celulose (Cellucoat) de OD Kromasil, 250 mm x 30 mm i.d., 5 μm-tamanho da particula, temperatura: 35°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, e 100 bar de contrapressâo, 20% de isopropanol como modificador de fase móvel e Detecção de UV: 220 nm) para produzir os dois compostos puros. O primeiro pico para eluir foi (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH- pirazol-3-il]-3-(trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida (13 mg) como uma espuma branca: [ot] 30589 = -17, 0°C (c=0,l, diclorometano); HR-ES-MS m/z calculado para C25H31N4O4CI [M+H] + 487,2107, observou-se 487,2108; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,10 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,16 (s, 6 H) , 1,65 - 2, 04 (m, 5 H), 2,14 - 2,51 (m, 3 H), 2,92 (br. s., 1 H), 3,96 (s, 2 H), 4,15 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,69 (t, J= 7,1 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 6,70 (br. s., 1 H), 7,21 - 7,27 (m, 2 H), 7,29 - 7, 38 (m, 2 H) , 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1 H) , 8, 85 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 216

(R) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- 5 [1-(2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3-(TRANS-3- METIL-CICLOBUTIL)-PROPIONAMIDA

A mistura de estereoisômeros de 2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il] -3-(trans-3-metil-ciclobutil)- 10 propionamida (preparada como no Exemplo 214, 37 mg) foi separada em enantiômeros únicos por cromatografia com fluido supercritica (SFC) em um Sistema de Cromatografia com fluido supercritica (SFC) de MultiGRam II de Berger (Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE) (Coluna quiral: • 15 Revestimento de celulose (Cellucoat) de OD Kromasil, 250 mm x 30 mm i.d., 5 μm-tamanho da particula, temperatura: 35°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, e 100 bar de contrapressào, 20% de isopropanol como modificador de fase móvel e Detecção de UV: 220 nm) para produzir os dois compostos puros. O segundo 20 pico para eluir foi (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3 -il]-3-(trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida (14 mg) como uma espuma branca: [a] 30589 = +12, 9° (c=0,07, diclorometano); HR-ES-MS m/z calculado para C25H31N4O4CI [M+H] + 487,2107, observou-se 487,2107; NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,15 (s, 6 H), 1,65 - 2, 04 (m, 5 H), 2,12 - 2,48 (m, 3 H), 3,94 (s, 2 H) , 4,15 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 18,0 Hz, 1 H) , 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,88 (s, 1 H), 6,69 (br. s., 1 H) , 7,17 - 7,40 (m, 4 H), 7,18 - 7,26 (m, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 2 H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,75 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 217

2- [4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- (2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] -3- (CIS-3-METIL- CICLOBUTIL)-PROPIONAMIDA

Uma mistura de éster metilico de ácido (Z)-2- benziloxicarbonil amina-3-(cis-3-metil-ciclobutil)-acrilico (preparada no Exemplo 214, 275 mg, 0,91 mmol), metanol (10 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (50 mg) foi colocada em uma garrafa agitadora Parr. Foi então colocada no aparelHo hidrogenador Parr e carregada com hidrogênio a 40 psi e agitada por 1 h. Depois desse tempo, o catalisador foi filtrado através de um tampão de celite e o filtrado foi concentrado in vacuopara produzir éster metilico de ácido 2- amina-3-(trans-3-metil-ciclobutil)-propiônico (134 mg, 86%) como um óleo amarelo pálido.

Em uma pequena garrafa de pressão colocou-se uma mistura éster metilico de ácido 2-amina-3-(cis-3-metil- ciclobutil)-propiônico (133 mg, 0,78 mmol), acetonitrila (10 mL) e NzN-diisopropiletilamina (200 μL, 0,94 mmol) e a mistura resultante aquecida a 80°C. A esta mistura adicionou- se éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but- 2-enóico (preparada como no Exemplo 61, 250 mg, 0,78 mmol) em diclorometano (5 mL) e o tubo vedado e aquecido a 100°C durante a noite. A mistura foi então resfriada e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de 40S, 20% de acetato de etila/hexanos para 40% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico de ácido 2 —[4 — (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il) -3- (cis-3-metil-ciclobutil)-propiônico (103 mg, 36%) como uma goma de âmbar: HR-ES-MS m/z calculado para C19H22NO4CI [M+Na] + 386,1129, observou-se 386,1130.

Em frasco colocou-se éster metilico de ácido 2-[4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3- (cis-3- metil-ciclobutil)-propiônico (102 mg, 0,28 mmol) dissolvida em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (8 mL) . A esta mistura adicionou-se hidróxido de litio monohidratado (25 mg, 0,56 mmol) e a mistura resultante mexida por 1,5 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e particionado entre ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) e acetato de etila (10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-3-(cis-3-metil- ciclobutil)-propiônico (92 mg, 94%) como uma espuma de âmbar claro: HR-ES-MS m/z calculada para C18H20NO4CI [M+H]+ 350,1154, observou-se 350,1154.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l- il ] -3- (cis-3-metil-ciclobutil ) -propiônico (92 mg, 0,26 mmol), diclorometano (6 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) a 25°C. A essa mistura adicionou-se uma solução de 2,0M de cloreto de oxalil em diclorometano (300 pL, 0,60 mmol) gota a gota, o que resultou em evolução de gás. A mistura foi mexida por 15 min a 25°C e então concentrada in vacuo.O residuo foi regulado em diclorometano (5 mL) e adicionado gota a gota em um outro frasco contendo uma solução de 1-(3-amina-pirazol-l- il)-2-metil-propan-2-ol (preparada como em US 20080021032, Exemplo 80, 50 mg, 0,31 mmol), diclorometano (5 mL) e 2,6- lutidina (150 pL, 0,52 mmol) a 25°C e mexida por lha 25°C. A mistura foi temperada com metanol e então diluida com diclorometano. A camada orgânica foi então lavada com uma solução de ácido cloridrico aquosa IN, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . a purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de 40S, 33% de acetato de etila/hexanos) e então HPLC de fase reversa produziu 2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1- (2-hidróxi- 2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il] -3-(cis-3-metil-ciclobutil)- propionamida, como uma mistura de enantiômeros (17 mg, 13%) : HR-ES-MS m/z calculado para C25H31N4O4CI [M+H]+ 487,2107, observou-se 487,2105; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,98 (d, J = 6,2 Hz, 3 H), 1,05 (s, 3 H) , 1,06 (s, 3 H) , 1,16 - 1,29 (m, 2 H), 1,29 - 1,40 (m, 1 H) , 1,74 - 2,25 (m, 6 H) , 3,90 (s, 2 H), 4,21 (d, <J = 18,3 Hz, 1 H) , 4,57 (d, J= 18,3 Hz, 1 H), 4,71 (dd, J= 9,6, 5,8 Hz, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 6,44 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,37 (td, J= 7,9, 1,7 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 1,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,50 - 7,53 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J= 1,9, 1,4 Hz, 1 H), 10,75 (s, I H) .

EXEMPLO 218

ÁCIDO (S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l- IL] -4,4-DIFLUORO-PENTANÓICO [1- ( (R) -2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL) -1H- PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Em um frasco sob argônio colocou-se éster 1-metila do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-succinico (3,0 g, 10,67 mmol) e tetrahidrofurano (50 mL) . A essa mistura adicionou-se carbonildiimidazola (1,90 g, 11,74 mmol) e a mistura resultante foi mexida a 25°C por 6 h. Em um frasco de fundo redondo separado colocou-se éster de mono t-butila do ácido malônico (1,98 g, 11,74 mmol), tetrahidrofurano (30 mL) e etôxido de magnésio (685 mg, 5,87 mmol) e a mistura resultante mexida a 25°C por 1 h e então concentrada in vacuo. O residuo foi regulado em tetrahidrofurano (15 mL) e adicionado ao frasco contendo o ácido succinico e mistura de carbonildiimidazola e mexido a 25°C por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo eparticionada entre éter dietilico (200 mL) e uma soluçào de ácido cloridrico aquosa 0,5N (200 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma soluçào de bicarbonato de sódio aquosa saturada (150 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada. A purificação por cromatografia de coluna flash (gel de silica 60, rede de 230 a 400; 40% de acetato de etila/hexanos) produziu éster 1-metila de éster 6-t-butila do ácido (S)-2- benziloxicarbonil amina-4-oxo-hexanodióico (3,04 g, 75%) como um óleo amarelo pálido.

Em um frasco sob argônio colocou-se éster 1-metila de éster 6-t-butila do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4- oxo-hexanodióico (3,04 g, 8,01 mmol), tolueno (80 mL) e hidrato do ácido sulfônico de para-tolueno (115 mg, 0,61 mmol) e refluxado por 6,5 h e então durante a noite por 16 h em temperatura ambiente. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de coluna flash (gel de silica 60, rede de 230 a 400; 50% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4-oxo- pentanoico (1,79 g, 80%) como um óleo viscoso amarelo pálido.

Em um frasco sob argônio colocou-se éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4-oxo-pentanóico (1,0 g, 3,58 mmol), diclorometano (20 mL) e (dietilamina) trifluoreto sulfúrico (3,80 mL, 28,64 mmol) que foi aquecido a 55°C durante a noite. A mistura foi resfriada e lentamente despejada dentro de uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) e gelo. A mistura foi extraida com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas então lavadas com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (3 g). a purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de Aspire 40g, 20% de acetato de etila/hexanos para 33% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4,4- difluoro- pentanóico (578 mg, 53%) como um óleo amarelo.

Em um frasco sob argônio colocou-se éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4,4-difluoro- pentanóico (626 mg, 2,08 mmol), metanol (8 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (100 mg) . Trietil silano (3 mL) foi adicionado lentamente e a mistura foi mexida a 25°C por 30 min. Uma outra porção de 10% de paládio em carbono ativado (100 mg) e trietil silano (3 mL) foi adicionada e a mistura foi mexida por 30 min. Uma terceira porção de 10% de paládio em carbono ativado (100 mg) e trietil silano (3 mL) foi adicionada e a mistura foi mexida por 30 min. A mistura foi filtrada para remover o catalisador e os sólidos lavados com metanol. O filtrado foi concentrado in vacuo,azeotropado com tolueno, dissolvido em diclorometano e concentrado in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 100% de acetato de etila) produziu éster metilico do ácido (S)-2-amina-4,4-difluoro- pentanóico (151 mg) como um liquido incolor transparente.

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)-2-amina- 4,4-difluoro- pentanóico (145 mg, 0,87 mmol), acetonitrila (6 mL) e W,W-diisopropiletilamina (220 μL, 1,3 mmol) foi aquecida a 80°C. Uma solução de éster etilico do ácido (E)-4- bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2 enóico (preparada como no Exemplo 61, 306 mg, 0,96 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada e aquecida a 100°C por 6 h. A mistura foi concentrada com gel de silica (2 g) e purificada por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster metilico do ácido (S)—2—[2— (2-cloro-fenóxi)-3-propoxicarbonil-alilamina]-4,4-difluoro- pentanóico (261 mg) como um óleo amarelo.

Uma solução de éster metilico do ácido (S)-2-[2-(2- cloro-fenóxi)-3-propoxicarbonil-alilamina]-4,4-difluoro- pentanóico (255 mg, 0,63 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecida em um reator de micro-onda a 140°C por 3,5 h. A mistura foi diluida com diclorometano e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g). A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 50% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4- difluoro- pentanóico (100 mg, 32% em duas etapas) como uma goma incolor: HR-ES- MS m/z calculado para Ci6Hi6NO4ClF2 [M+Na] + 382,0628, observou-se 382,0629.

Em ura frasco colocou-se éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4- difluoro- pentanóico (139 mg, 0,39 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (8 mL) que foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (35 mg, 0,78 mmol) e mexida por 1,5 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e particionado entre ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) e acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il] -4, 4- difluoro- pentanóico (130 mg, 96%) como uma espuma de âmbar claro: HR-ES-MS m/z calculado para C15H14NO4CIF2 [M+H]+ 346,0652, observou-se 346,0652.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4-difluoro- pentanoico (117 5 mg, 0,34 mmol) e 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH- pirazol-3-ilamiπa (preparada como no Exemplo 49, 82 mg, 0,42 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 mL) foi tratada com N,N-diisopropietilamina (170 pL, 1,02 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina) 10 fosfônio (225 mg, 0,51 mmol) e mexida durante a noite a 25°C.

Depois desse tempo, a mistura foi diluída com acetato de etila (25 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa saturada de 15 cloreto de sódio (25 mL) seca em sulfato de sódio e concentrada com gel de sílica (2 g) . A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Aspire 40 g coluna, 20% de acetato de etila/hexanos) produziu ácido (S)—2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2- 20 oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4-difluoro pentanoico [1—( (R) — 2.2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-IH-pi razol-3-il]-amida (72 mg, 40%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C24H27N4O5CIF2 [M+Na]+ 547, 1530, observou-se 547,1531.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se ácido (S)- 25 2 - [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4- difluoro pentanoico [1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-il]-amida (70 mg, 0,13 mmol), metanol (3 mL) e ácido p-tolueno sulfônico (5 mg, 0,15 mmol). A mistura foi mexida a 25°C por 24 h e então concentrada in vacuo e 30 dissolvida em acetato de etila e concentrada in vacuo com gel de sílica (1 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(AnaLogix SF15-12g de coluna, 100% de acetato de etila para 10% de metanol/acetato de etila) produziu ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4,4-difluoro pentanóico [l-((R)—2,3— dihidróxi-propil)-IH-pirazol-3-il]-amida (52 mg, 82%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para CziHzaN^OjClFz [M+H]+ 485,1398, observou-se 485,1396; NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1,66 (t, J = 19,3 Hz, 3 H) , 3,21 - 3,33 (m, 2 H) , 3,69 - 3,81 (m, 1 H) , 3,87 (dd, J = 13,6, 7,5 Hz, 1 H) , 4,01 - 4,17 (m, 1 H) , 4,30 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,47 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,72 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,95 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 5,12 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1 H) , 6,42 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7,42 - 7,53 (m, 2 H), 7,55 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 10,85 (s, 1 H) .

EXEMPLO 219

ÁCIDO 2-[4 - (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-1-IL]- 5,5,5-TRIFLUORO-4-TRIFLUOROMETIL PENTANÓICO [l-((R)-2,3- DIHIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (5 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por 2 a 3 min. Esta solução foi então tratada com ácido 2-amina-5,5,5- trifluoro-4-trifluorometil pentanóico (505 mg, 1,83 mmol) vedada e aquecida a 50°C durante a noite, e então a 25°C durante a semana. A mistura foi concentrada in vacuo, azeotropada com acetonitrila e seca sob alto vácuo para produzir sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina- 5, 5,5-trifluoro-4-trifluorometil pentanóico (478 mg, 90%) como um sólido branco acinzentado.

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-5,5, 5-trifluoro-4-trifluorometil pentanóico (475 mg, 1.59 mmol), acetonitrila (20 mL) e N,N- diisopropiletilamina (190 pL, 1,75 mmol) que foi mexido a 25°C por 30 min. A mistura foi então transferida para uma garrafa de pressão e aquecida a 80°C. Depois desse tempo, uma solução de éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenóxi ) -but-2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 560 mg, 1,75 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (190 pL, 1,75 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e então a 120°C por outras 24 h. A mistura foi aquecida com gel de silica (2 g) e purificada por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 11% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster metilico do ácido 2-[2-(2- cloro-fenóxi)-3-etoxicarbonil-alilamina]-5,5,5- trifluoro-4- trifluorometil pentanóico (144 mg) como um óleo âmbar.

Uma solução de éster metilico do ácido 2-[2-(2- cloro-fenóxi)-3-etoxicarboni1-alilamina]-5,5,5-trifluoro-4- trifluorometil pentanóico (144 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 180°C por 3 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (1,2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage) (coluna de AnaLogix 25g, 16% de acetato de etila/hexanos para 33% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido 2-(4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil pentanóico (52 mg, 7% em duas etapas) como um óleo âmbar: HR- ES-MS m/z calculado para Ci7HnNO4ClF6 [M+H]* 446, 0589, observou-se 446,0588.

Uma mistura de éster metilico do ácido 2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5, 5,5-trifluoro- 4- trifluorometil pentanóico (48 mg, 0,11 mmol) em uma soluçào de 1:1 de tetrahidrofurano:água (2 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (11 mg, 0,22 mmol) e mexida por 2 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e entào diluida com água e o pH ajustado para pH = 6 com ácido cloridrico aquoso IN e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo para produzirem ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro-4- trifluorometil pentanóico (35 mg, 75%) como um sólido marfim: HR-ES-MS m/z calculado para Ci6Hi2NO4ClF6 [M+H]+ 432,0432, observou-se 432,0433.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l- il ] -5, 5, 5-trif luoro-4-trif luorometil pentanóico (31 mg, 0,072 mmol) e 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 20 mg, 0,086 mmol) em NzΔZ-dimetilformamida (1 mL) . A esta mistura adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (35 μL, 0,22 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamina)fosfônio (48 mg, 0,11 mmol) e mexeu- se durante a noite a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com acetato de etila (15 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (10 mL) , soluçào aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e uma soluçào aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL) , seca em sulfato de sódio, e concentrada com gel de silica (1,5 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage) (coluna de AnaLogix 12g, 40% de acetato de etila/hexanos) produziu ácido 2-[4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil pentanoico [1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida (34 mg, 77%) como uma espuma colorida creme: HR-ES-MS m/z calculado para C25H25N4O5CIF6 [M+H] + 611,1491, observou-se 611,1487.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se ácido 2 - [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5- trifluoro-4-trifluorometil pentanoico [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3 -il]-amida (32 mg, 0,05 mmol), metanol (2 mL) e hidrato do ácido p-tolueno sulfônico (5 mg, 0,15 mmol) e mexida a 25°C por 48 h. A mistura foi concentrada in vacuo e então regulada em acetato de etila/metanol e concentrada in vacuo com gel de silica (1,5g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de AnaLogix SF15-12g, 100% de acetato de etila para 10% de metanol/acetato de etila) produziu ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro-4-trifluorometil pentanoico [1-( (R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3 -il] - amida (25 mg, 84%) como uma goma incolor: HR-ES-MS m/z calculada para C22H21N4O5CIF6 [M+H]+ 571,1178, observou-se 571,1177; NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2, 20 - 2,37 (m, 1 H), 2,38 - 2, 48 (m, 1 H) , 3,21 - 3,32 (m, 2 H) , 3,71 - 3,82 (m, 1 H), 3,82 - 3, 98 (m, 2 H) , 4,10 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,29 (d, J= 17,9 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 17,9 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,89 - 4,98 (m, 2 H), 6,43 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,42 (m, 1 H), 7,43 - 7,53 (m, 3 H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 10,91 (s, 1 H).

EXEMPLO 220

ÁCIDO 2-[4 - (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- 5,5,5-TRIFLUORO PENTANÓICO [1- ((R)-2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL)-1H- PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (20 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por 2 a 3 min. Esta solução foi então tratada com ácido 2-amina-5,5,5- trifluoro pentanóico (0,92 g, 5,37 mmol) e mexida a 50°C por 24 h e então colocada em um refrigerador durante o fim de semana. A mistura foi concentrada in vacuo, azeotropada com acetonitrila e seca em alto vácuo para produzir sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-5,5,5-trifluoro pentanóico (1,19 g, 100%) como um sólido branco.

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-5,5,5-trifluoro pentanóico (1,19 mg, 5,37 mmol), acetonitrila (40 mL) e N,N- diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,91 mmol) que foi mexida a 25°C por 30 min. A mistura foi então transferida para uma garrafa de pressão e aquecida a 80°C. A mistura foi então tratada com W,N-diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,91 mmol) e uma solução de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenóxi ) -but-2-enóico (preparada como no Exemplo 61, 1,88 g, 5,91 mmol) em acetonitrila (8 mL) . A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e então concentrada com gel de silica (3 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de AnaLogix 40 g, 16% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido 2-[2-(2- cloro- fenóxi)-3-etoxicarbonil-alilamina]-5,5,5-trifluoro- pentanóico (1,43 g) como um óleo âmbar.

Uma solução de éster metilico do ácido 2-[2-(2- cloro-fenóxi)-3-etoxicarbonil-alilamina]-5, 5, 5-trifluoro pentanóico (1,43 g, 3,78 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 180°C por 3 h. A mistura foi então resfriada e concentrada in vacuo com gel de silica (3g) . A purificação por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 50% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido 2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5, 5, 5- trifluoro pentanóico (1,02 g, 50% em duas etapas) como urn óleo âmbar: HR-ES-MS m/z calculado para CI6HI5NO4C1F3 [M+H] + 378,0715, observou-se 378,0716.

Uma mistura de éster metilico do ácido 2—[4— (2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro pentanóico (1,02 g, 2,70 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (30 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (270 mg, 5,40 mmol). A mistura foi mexida por 2 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuopara remover o tetrahidrofurano, diluida com água e o pH ajustado para pH = 5 com ácido cloridrico aquoso IN e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5- trifluoro pentanóico (766 mg, 78%) como um sólido colorido creme: HR-ES-MS m/z calculado para C15H13NO4CIF3 [M+H] + 364,0558, observou-se 364,0557.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-1- il]-5,5,5-trifluoro pentanóico (182 mg, 0,50 mmol) e 1—((R)— 2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 118 mg, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL) . Esta mistura foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (250 μL, 1,5 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina)fosfônio (330 mg, 0,75 mmol) e mexida durante a noite a 25°C. Depois desse tempo, a reação foi diluida com acetato de etila (25 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada com gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 80% de acetato de etila/hexanos) produziu ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro pentanoico [1-( (R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida (216 mg, 79%) como uma espuma branca: HR- ES-MS m/z calculado para C24H26N4O5CIF3 [M+H]+ 543,1617, observou-se 543,1619.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se ácido 2- [4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l- ila] -5 ,5 ,5 -trifluoro pentanóico [1-((R)-2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol- 3-il]-amida (210 mg, 0,39 mmol), metanol (5 mL) e hidrato do ácido p-tolueno sulfônico (17 mg). Esta mistura foi mexida a 25°C por 16 h e então diluida com diclorometano e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Aspire, 40 g de coluna, 100% de acetato de etila para 5% de metanol/acetato de etila) produziu ácido 2-[ 4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ]-5, 5, 5-trifluoro pentanóico [1—((R)—2,3— dihidróxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida (140 mg, 71%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C21H21N4O5CIF3 [M+H]+ 503,1304, observou-se 503,1300; JH NMR (300 MHz, DMSO- dβ) δ ppm 1,88 - 2, 46 (m, 4 H) , 3,20 - 3, 33 (m, 2 H) , 3,68 - 3,82 (m, 1 H), 3,86 (dd, <J = 13,4, 7,2 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J= 18,1 Hz, 1 H), 4,53 (m, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,72 (t, J = 5,4 Hz, 1 H) , 4,78 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H) , 4,94 (d, J= 5,1 Hz, 1 H), 6,42 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,33 - 7,40 (m, 1 H), 7,42 - 7,57 (m, 3 H), 7,66 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 221

2 - [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R) -2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL)- 1H-PIRAZOL-3-IL] -4,4-DIFLUORO- BUTIRAMIDA

Em uma frasco sob argônio colocou-se anidrido triflico (10,22 mL, 61 mmol) e diclorometano (10 mL) e isso foi resfriado a -70°C. A esta mistura resfriada adicionou-se lentamente uma solução de 2,2-difluoroetanol (5,00 g, 61 mmol) e trietilamina (8,5 mL, 61 mmol) em diclorometano (10 mL) . Depois que essa adição foi concluida, a mistura foi amornada a 25°C e então concentrada in vacuo.Este material foi destilado a 60°C e 50 mm de Hg que produziu éster etilico 2,2-difluoro do ácido trifluorometano sulfônico (9,74 g, 75%) como um óleo incolor.

Em um frasco sob argônio colocou-se dimetilacetamida malonata (8,95 g, 40,15 mmol), tetrahidrofurano (60 mL) e t-butóxido de potássio (4,86 g, 40,15 mmol). Esta suspensão foi vigorosamente mexida em temperatura de refluxo por 1,5 h. A esta mistura adicionou-se com cuidado éster etilico 2,2-difluoro do ácido trifluorometano sulfônico (9,74 g, 45,99 mmol) e refluxado por mais 3 h adicionais, resfriada em temperatura ambiente e concentrada in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com solução de ácido clorídrico aquosa 0,5N (2 x 50 mL) , água (2 x 50 mL) , solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 mL) , solução de solução de hidróxido de sódio aquosa IN (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O éter dietilico (60 mL) e acetato de etila foram adicionados para dissolver os sólidos e a solução foi armazenada no refrigerador, os sólidos foram coletados por filtração e lavados com éter dietilico que produziu um sólido branco (0,6 g) . O filtrado foi então purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica 60, rede de 230 a 400; 40% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster dietilico do ácido 2- acetilamina-2-(2,2-difluoro-etil) malônico (8,34 g, combinado com acima de 8,94 g, 79%) como um sólido rosa claro.

Em um frasco colocou-se éster dietilico do ácido 2- acetilamina-2-(2,2-difluoro-etil) malônico (8,94 g, 31,78 mmol) e ácido clorídrico aquoso 6N (140 mL). Esta mistura foi refluxada durante a noite. Depois desse tempo, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e extraída com éter dietilico (100 mL) a camada aquosa foi concentrada in vacuo, azeotropada com acetonitrila e seca sob alto vácuo para produzir sal cloridrato do ácido 2-amina-4,4-difluoro butírico (5,39 g, 97%) como um sólido colorido creme.

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (20 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por 2 a 3 min. Esta solução foi então tratada com sal cloridrato do ácido 2-amina-4,4-difluoro butírico (1,00 g, 5,70 mmol) e aquecida a 50°C por 16 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o nitrogênio efervecido por 5 min, concentrado in vacuo e azeotropado com acetonitrila e seco sob alto vácuo para produzir sal cloridrato do éster metilico do acido 2-amina-4,4-difluoro butirico (1,09 g) como um sólido branco.

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-4,4-difluoro butirico (1,08 g, 5,70 mmol), acetonitrila (40 mL) e NzN-diisopropiletilamina (1,03 mL, 6,38 mmol) que foi mexida a 25°C por 30 min. A mistura foi então transferida para uma garrafa de pressão e aquecida a 80°C. A mistura foi então tratada com NfN- diisopropiletilamina (1,03 mL, 6,38 mmol) e uma solução de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 2,00 g, 6,27 mmol) em acetonitrila (10 mL). A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e então concentrada com gel de silica (4 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage) (Coluna de AnaLogix 40 g, 16% de acetato de etila/hexanos) produziu éster etilico de ácido 3-(2-cloro- fenóxi) -4- (3,3-difluoro-l-metoxicarbonil-propilamina)-but-2- enóico (1,19 g) como um óleo âmbar.

Uma solução de éster etílico de ácido 3-(2-cloro- fenóxi ) - 4- (3,3-difluoro-1-metoxicarbonil-propilamina)-but-2- enóico (1,19 g, 3,04 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro -onda a 180°C por 3 h. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de sílica (3 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 50% acetato de etila/hexanos) produziu ácido butirico éster 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ] -4 , 4-difluoro metilico (794 mg, 40% em duas etapas) como um óleo âmbar: HR-ES-MS m/z calculado para CI5H14NO4C1F2 [M+H]+ 346,0652, observou-se 346, 0651.

Uma mistura de éster metilico do ácido 2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] - 4, 4-di fluoro butirico (790 mg, 2,28 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (20 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (230 mg, 4,56 mmol). A mistura foi mexida por 2 h a 25°C. Depois de tal tempo, a mistura foi concentrada in vacuopara remover o tetrahidrofurano e então diluida com água, e o pH ajustado para pH = 5 com ácido cloridrico aquoso IN e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuopara produzir ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4,4-difluoro butirico (571 mg, 75%) como um sólido colorido creme: HR-ES-MS m/z calculado para CI4HI2NO4C1 F; [M+H]+ 332,0496, observou-se 332,0496.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-l- il ]-4, 4-dif luoro butirico (166 mg, 0,50 mmol) e l-((R)-2,2- dimetil- (1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 4 9, 118 mg, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL). A essa mistura adicionou-se N,N- diisopropietilamina (250 pL, 1,5 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina) fosfônio (330 mg, 0,75 mmol) e mexeu-se durante a noite a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com acetato de etila (25 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca em sulfato de sódio, e então concentrada com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 80% de acetato de etila/hexanos) produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil) -1 -H-pirazol-3-il]-4,4-difluoro- butiramida (185 mg, 72%) como uma espuma colorida creme: HR- ES-MS m/z calculado para C23H25N4O5CIF2 [M+H]+ 511,1555, observou-se 511,1555.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se 2—[4—(2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-l-H-pirazol-3-il]-4,4- difluoro- butiramida (180 mg, 0,35 mmol), metanol (5 mL) e hidrato do ácido p-tolueno sulfônico (20 mg) . A mistura foi mexida a 25°C por 16 h e entào diluida com diclorometano e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage) (Aspire, 40 g coluna, 100% de acetato de etila para 5% de metanol/acetato de etila) produziu 2-[4-(2-cloro- fenóxi) -2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,3- dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il ] -4,4-difluoro- butiramida (109 mg, 66%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C20H21N4O5CIF2 [M+Na]+ 493, 1061, observou-se 493,1057; ∑H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,43 (m, 2 H), 3, 19 - 3,31 (m, 2 H), 3,76 (br. s., 1 H) , 3,85 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1 H) , 4,08 (dd, J = 13,3, 3,8 Hz, 1 H) , 4,35 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,70 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,81 (s, 1 H), 4,93 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,94 - 5, 02 (m, 1 H) , 6,10 (tt, J = 56,1, 4,2 Hz, 1 H) , 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,31 - 7,39 (m, 1 H), 7,41 - 7,52 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) , 10,76 (s, 1 H) .

EXEMPLO 222

(S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- ( (R)-2,3-DIHIDRÓXI- PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL]-4-HIDRÓXI- BUTIRAMIDA

Em um frasco sob argônio colocou-se éster 1-metila do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina succinico (7,00 g, 24,89 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) e resfriado a -5°C. A esta mistura adicionou-se uma solução de 1,OM de borano em tetrahidrofurano (50,6 mL, 50,6 mmol), lentamente durante um periodo de 15 min. Depois de a adição ser concluida, a mistura foi mexida a 0°C por 5 h e então temperada através de adição lenta de uma solução de ácido citrico aquosa de 10% (100 mL) e então éter dietilico (100 mL). A mistura foi então extraida com éter dietilico (3 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com uma solução de 1:1 de água: solução de cloreto de sódio aquosa saturada (50 mL), seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia de coluna flash (gel de silica 60, rede de 230 a 400; 40% de acetato de etila/hexanos para 80% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4-hidróxi butírico (4,50 g, 68%) como um óleo viscoso incolor.

Em um frasco sob argônio colocou-se éster metilico do ácido (S}-2-benziloxicarbonil amina-4-hidróxi- butírico (535 mg, 2,0 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL). A esta mistura adicionou-se então imidazol (330 mg, 4,8 mmol) e cloreto de t-butil dimetil ácido acético a (360 mg, 2,4 mmol) e dentro de um minuto os sólidos começaram a aparecer e N,N- dimetilformamida (1 mL) foi adicionada para solubilizar o material. A mistura foi mexida por 16 h a 25°C e então diluída com água (50 mL) e a camada aquosa extraída com éter dietílico (2 x 50 mL) seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-2- benziloxicarbonil amina-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi) butírico (478 mg, 63%) como um óleo incolor.

Em uma garrafa agitadora Parr colocou-se éster metilico do ácido (S)-2-benziloxicarbonil amina-4-(t-buti1- dimetil- silanilóxi) butírico (478 mg, 1,25 mmol), metanol (10 mL) e 10% de paládio em carbono ativado (100 mg). A garrafa foi colocada no Agitador Parr e carregada com hidrogênio para 40 psi e agitada por 1,5 h. Depois deste tempo, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado in vacuopara produzir éster metilico do ácido (S)-2-amina-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi) butírico (291 mg, 94%) como um óleo incolor.

Uma solução de éster metilico do ácido (S)-2-amina- 4-(t-butil-dimetil-silanilóxi) butírico (291 mg, 1,18 mmol), acetonitrila (10 mL) e N,N-diisopropiletilamina (300 μL, 1,77 mmol) foi aquecida a 80°C e uma então solução de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 414 mg, 1,29 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi então aquecida a 100°C por 16 h. Depois deste tempo, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de AnaLogix 40 g, 16% de acetato de etila/hexanos) produziu éster etilico de ácido 4—[(S)—3—(t— butil-dimetil-silanilóxi)-1-metoxicarbonil-propilamina]-3- (2- cloro-fenóxi)-but-2-enóico (501 mg) como um óleo amarelo claro.

Uma solução de éster etílico de ácido 4—[(S)—3—(t— butil-dimetil-silanilóxi)-1-metoxicarbonil-propilamina]-3- (2- cloro-fenóxi)-but-2- enóico (495 mg, 1,02 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 140°C por 3 h. Depois desse tempo, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 50% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-4-(t- butil-dimetil-silanilóxi)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] butirico (255 mg, 49% em duas etapas) como um óleo dourado: HR-ES-MS m/z calculado para C2IH3ON05C1SÍ [M+Na]* 462,1474, observou-se 462,1473.

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)—4—(t— butil-dimetil-silanilóxi)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] butirico (250 mg, 0,57 mmol) em uma soluçào de 1:1 de tetrahidrofurano: água (8 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (48 mg, 1,14 mmol) e mexida por 1,5 h a 25°C. Depois de tai tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e diluida com água (10 mL) e o pH ajustado para pH = 5 com ácido cloridrico aquoso IN e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então secas e concentradas in vacuopara produzirem ácido (S)-4-(t-butil-dimetil- silanilóxi)-2—[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- l-il] butirico (195 mg, 81%) como uma espuma marfim: HR- ES- MS m/z calculado para C20H28NO5CISÍ [M+H]+ 426, 1498, observou- se 426,1498.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido (S)-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-2-[4- (2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il] butirico (190 mg, 0,45 mmol) e 1- ( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 105 mg, 0,54 mmol) em N, N-dimetilformamida (3 mL) . A esta mistura adicionou-se N,N- diisopropiletilamina (220 pL, 1,34 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina) fosfônio (295 mg, 0,57 mmol) e mexeu-se por 5 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com acetato de etila (25 mL) e lavada com a solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (25 mL) seca em sulfato de sódio, e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 80% de acetato de etila/hexanos) produziu (S)-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-2- [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1- ( (R)- 2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]- butiramida (131 mg, 49%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C29H41N4O6CISÍ [M+H]+ 605,2557, observou-se 605,2559.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se (S)-4-(t- butil-dimetil-silanilóxi)-2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2, 2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- il-metil)-lH-pirazol-3-il]-butiramida (128 mg, 0,21 mmol), metanol (5 mL) e ácido p-tolueno sulfônico monohidratado (10 mg) e mexeu-se a 25°C por 16 h. A mistura foi então concentrada e tratada com acetato de etila e metanol para solubilizar o material e concentrada in vacuo com gel de silica (1 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(AnaLogix, 25 g de coluna, 100% de acetato de etila para 20% de metanol/acetato de etila) produziu o material que não era puro. Uma segunda purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(AnaLogix, 25 g de coluna, 100% de acetato de etila para 20% de metanol/acetato de etila) produziu (S)— 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N- [ 1- ( (R)-2,3-dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4-hidróxi- butiramida (43 mg, 45%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C20H23N4O6CI [M+H]+ 451,1379, observou-se 451,1379; XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 - 2, 06 (m, 2 H), 3,23 - 3,31 (m, 2 H), 3,37 - 3,50 (m, 2 H) , 3,72 - 3,81 (m, 1 H), 3,86 (dd, J = 13,9, 7,9 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J = 13,5, 3,9 Hz, 1. H), 4,29 (d, J - 18,3 Hz, 1 H) , 4,50 - 4,60 (m, 2 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,80 (s, 1 H), 4,84 (dd, J = 8,4, 5,4 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,11 (d, J - 7,9 Hz, 1 H), 7,34 - 7,41 (m, 1 H), 7, 43 - 7,57 (m, 2 H), 7,66 (dd, <J - 8,0, 1,2 Hz, 1 H) , 10,59 (s, 1 H).

EXEMPLO 223

(S)-2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N- [1-((R)-2,3-DIHIDRÓXI- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-4- METILSULFANIL-BUTIRAMIDA

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico (L)-metionina (1,10 g, 5,5 mmol), acetonitrila (25 mL) e N,N-diisopropiletilamina (1,00 mL, 6,6 mmol) e a mistura foi mexida a 60°C por 1 h. Depois desse tempo, uma outra porção de N,N-diisopropiletilamina (1,00 mL, 6,16 mmol) foi adicionada e a temperatura subiu para 80°C, e uma mistura de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-{2-cloro-fenóxi)-but- 2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 1,60 g, 5,0 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionada lentamente. Depois de a adição ser concluida, a mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e então concentrada in vacuo com gel de silica (4 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de AnaLogix 40 g, 16% de acetato de etila/hexanos) produziu éster etilico de ácido 3-(2-cloro- fenóxi) -4- ( (S)-l-metoxicarbonil-3-metilsulfanil-propilamina)- but-2- enóico (1.56 g) como um óleo amarelo.

Uma solução de éster etilico de ácido 3-(2-cloro- fenóxi) -4- ( (S)-l-metoxicarbonil-3-metilsulfanil- propilamina)-but-2- enóico (1,56 g, 3,88 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 140°C por 3 h. Depois desse tempo, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (4 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 50% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metilsulfanil butirico (477 mg, 24% em duas etapas) como um óleo dourado: HR-ES-MS m/z calculado para Ci6Hi8NO4ClS [M+Na]+ 378,0537, observou-se 378,0538.

Uma mistura de éster metilico do ácido (S)—2—[4— (2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metilsulfanil butirico (513 mg, 1,44 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (20 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (120 mg, 2,88 mmol) e mexida por 1,5 h a 25°C. Depois de tai tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e particionado entre o ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) e o acetato de etila (20 mL) . A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo para produzir ácido (S)-2-[4-(2-cloro- fenoxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metilsulfanil butirico (438 mg, 89%) como uma goma de âmbar claro. Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol- 1-il]-4-metilsulfanil butirico (171 mg, 0.,50 mmol) e 1- ( (R) — 2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 118 mg, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL). A esta mistura adicionou-se N,N- diisopropietilamina (250 μL, 1,5 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina) fosfônio (331 mg, 0,75 mmol) e a mistura foi mexida por 3,5 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com acetato de etila (30 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL) seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 100% de acetato de etila) produziu (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)—2,2 — dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-4- metilsulfanil-butiramida (121 mg, 46%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C24H29N4O5CIS [M+H] + 521,1620, observou-se 521,1622.

Em um frasco de fundo redondo colocou-se (S)-2-[4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -N- [1-((R)— 2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3 —il]—4— metilsulfanil-butiramida (118 mg, 0,23 mmol), metanol (5 mL) e ácido p-tolueno sulfônico monohidratado (9 mg). A mistura foi mexida a 25°C por 16 h e então concentrada in vacuo, dissolvida em acetato de etila com um pouco de metanol para solubilizar o material e concentrada in vacuo com gel de silica (1 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(AnaLogix, 12g de coluna, 100% de acetato de etila para 10% de metanol/acetato de etila) produziu (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- l-il] -N-(1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4- metilsulfanil-butiramida (80 mg, 74%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C21H25N4O5CIS [M+H]+ 481,1307, observou-se 491, 1307; ∑H NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1.96 - 2.19 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H) , 2.29 - 2.48 (m, 2 H) , 3,21 - 3,33 (m, 2 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd, <J = 13,5, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,78 - 4,86 (m, 1 H) , 4,81 (s, 1 H), 4,94 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,41 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,37 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,47 (td, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) , 7, 50 - 7, 55 (m, 2 H) , 7,66 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H) , 10,72 (s, 1 H) .

EXEMPLO 224

2- [4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- ( (R) -2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL)- 1H-PIRAZOL-3-IL]-4,4,4-TRIFLUORO- BUTIRAMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (5 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por 2 a 3 min. Esta solução foi então tratada com sal cloridrato do ácido 2-amina-4,4,4-trifluoro butirico (450 mg, 2,32 mmol) vedada e mexida a 50°C por 16 h durante a noite. A mistura foi então resfriada e o gás nitrogênio efervecido através da mistura por 5 min, concentrado in vacuo,azeotropado com acetonitrila e seco sob alto vácuo para produzir sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-4,4,4- trifluoro butirico (474 mg, 98%) como um sólido branco.

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-4,4,4-trifluoro butirico (472 mg, 2,27 mmol), acetonitrila (20 mL) e N, AZ-diisopropiletilamina (410 μL, 2,54 mmol). Esta mistura foi mexida a 25°C por 30 min e então amornada a 80°C e uma solução de N,N- diisopropiletilamina (410 μL, 2,54 mmol) e éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparada como no Exemplo 61, 800 mg, 2,50 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado lentamente. Depois de a adição ser concluída, a mistura foi então aquecida a 100°C por 16 h. A mistura foi concentrada in vacuo com gel de silica (3 g) e purificada por Cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage) (Coluna de AnaLogix 40 g, 16% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etílico de ácido 3-(2- cloro-fenóxi)-4-(3,3,3-trifluoro-l-metoxicarbonil- propilamina)-but-2-enóico (412 mg) como um óleo amarelo.

Uma solução de éster etílico de ácido 3-(2-cloro- fenóxi ) -4- (3, 3, 3-trifluoro-l-metoxicarbonil-propilamina)- but-2-enóico (410 mg, 1,00 mmol) em acetonitrila (4 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 150°C por 3 h. A mistura foi entào resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial 5 (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 16% de acetato de etila/hexanos para 33% de acetato de etila/hexanos) produziu éster metilico do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4, 4, 4- trifluoro butirico (153 mg, 17% em duas etapas) como um óleo amarelo. 10 Uma mistura de éster metilico do ácido 2—[4— (2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4,4,4-trifluoro butirico (212 mg, 0,58 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (8 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (55 mg, 1,16 mmol) e mexida por 1,5 h a 15 25°C. Depois de tal tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e então diluida com água (10 mL) e o pH ajustado para pH = 4 com ácido cloridrico aquoso IN e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram então secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo 20 para produzir ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -4 , 4 , 4- trifluoro butirico (149 mg, 73%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C14H11NO4CIF3 [M+Na]+ 372,0221, observou-se 372,0224.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- . 25 se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l- il ] -4 , 4 , 4-trif luoro butirico (144 mg, 0,41 mmol) e 1—( (R) — 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil) -1H-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 97 mg, 0,49 mmol) em N,N- dimetilformamida (4 mL). A esta mistura adicionou-se N,N- 30 diisopropietilamina (200 μL, 1,23 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamina) fosfônio (271 mg, 0,62 mmol) e mexeu-se por 16 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com acetato de etila (25 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio 5 (25 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (25 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 mL), seca em sulfato de sódio, e então concentrada com gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(Coluna de Aspire 40g, 80% de 10 acetato de etila) produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[ 1- ( (R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4- i1-metil)-l-H-pirazol-3-i1]-4 , 4 , 4 -trifluoro-buti ramida (168 mg, 77%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C23H24N4O5CIF3 [M+H]+ 529,1460, observou-se 529,1457. 15 Em um frasco de fundo redondo colocou-se 2—[4— (2 — cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1—((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-l-H-pirazol-3-il]-4,4,4- trifluoro- butiramida (164 mg, 0,31 mmol), metanol (5 mL) e ácido p-tolueno sulfônico monohidratado (15 mg). A mistura 20 foi mexida a 25°C por 16 h e então concentrada in vacuo com gel de silica (1,3 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de Aspire, 100% de acetato de etila para 5% de metanol/acetato de etila) produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- .25 il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-4,4,4- trifluoro-butiramida (116 mg, 77%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C20H20N4O5CIF3 [M+H]+ 489, 1147, observou-se 489, 1148; *H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,80 - 3,13 (m, 2 H), 3,20 - 3, 32 (m, 2 H), 3,70 - 3,81 (m, 1 H) , 30 3,87 (dd, J = 13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,10 (dd, J = 13,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 4,72 (t, J = 5,6 Hz, 1 H) , 4,84 (s, 1 H), 4,95 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 5,18 (dd, J - 9,4, 3,9 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,31 - 7,41 (m, 1 H) , 7,42 - 7,53 (m, 2 H) , 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 10, 92 (s, 1 H) .

EXEMPLO 225

3- (2,6-DICLORO-FENIL) -2- [4- (2,6-DIFLUORO-FENOXI) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N-[1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (20 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por 2 a 3 min. Esta solução foi então tratada com (L)-2,6-diclorofenil alanina (1,00 g, 4,28 mmol) e mexida a 50°C por 16 h e então 25°C durante o fim de semana. A mistura foi concentrada in vacuo, azeotropada com acetonitrila e seca sob alto vácuo para produzir sal cloridrato do éster metilico de ácido 2- amina-3-(2,6-dicloro-fenil) propiônico (1.00 g,82%) como urn sólido branco.

Em um frasco colocou-se sal cloridrato do éster metilico de ácido 2-amina-3-(2,6-dicloro-fenil) propiônico (313 mg, 1,10 mmol), acetonitrila (5 mL) e N,N- diisopropiletilamina (200 μL, 1,23 mmol). Esta mistura foi mexida a 60°C por 1 h e então resfriada para 25°C. A mistura foi então tratada com N, AZ-diisopropiletilamina (200 μL, 1,23 mmol) e aquecida a 80°C e uma solução de éster etilico de 5 ácido 4-bromo-3-(2,6-difluoro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 36, 321 mg, 1,00 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi aquecida a 100°C por 16 h e então colocada em um tubo de micro-onda vedado e aquecida a 140°C por 1 h no micro-ondas.

A mistura foi então concentrada in vacuo com gel de silica (2 g). A purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(coluna de 40S, 10% de acetato de etila/hexanos para 100% de acetato de etila) produziu éster metilico de ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-2-[4-(2,6- difluoro-fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il] propiônico (58 mg, 12%) como um óleo dourado: HR-ES-MS m/z calculado para C20H15NO4CI2F2 [M+H]+ 442,0419, observou-se 442,0420.

Uma mistura de éster metilico de ácido 3-(2,6- dicloro-fenil)-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- 20 pirrol-l-il] propiônico (56 mg, 0,13 mmol) em uma solução de 1:1 de tetrahidrofurano:água (4 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (11 mg, 0,26 mmol). A mistura foi então mexida por lha 25°C. Depois de tai tempo, a mistura foi concentrada in vacuo para remover o tetrahidrofurano e . 25 então diluida com ácido cloridrico aquoso IN até que o pH fosse ácido e então extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuopara produzir ácido 3-(2,6-dicloro- fenil)-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- 30 il] propiônico (40 mg, 74%) como um sólido de cor castanha: HR-ES-MS m/z calculado para Ci9Hi3NO4Cl2F2 [M+H]+ 428,0263, observou-se 428,0263.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 3-(2,6-dicloro-fenil)-2-[4-(2,6-difluoro- fenóxi)-2- 5 oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] propiônico (38 mg, 0,089 mmol) em diclorometano (3 mL) e N,N-dimetilformamida (3 gotas) a 25°C. A esta mistura foi então adicionada uma solução de 2,0M de cloreto de oxalil em diclorometano (50 μL, 0,10 mmol) gota a gota que resultou em evolução de gás. A mistura foi então 10 mexida por 15 min a 25°C e concentrada in vacuo.O residuo foi regulado em diclorometano (3 mL) e adicionado gota a gota em um frasco contendo uma solução de 1-(3-amina-pirazol-l- il)-2-metil-propan-2-ol (preparada como em US 20080021032, Exemplo 80, 17 mg, 0,107 mmol), diclorometano (3 mL) e 2,6- 15 lutidina (50 μL, 0,18 mmol) a 25°C. A mistura foi então mexida por lha 25°C e então temperada com metanol e diluida com diclorometano. Esta mistura foi então lavada com uma solução de ácido cloridrico aquosa IN, seca em sulfato de sódio e concentrada in vacuo com gel de silica (2 g) . A 20 purificação por cromatografia flash com fase estacionária especial (Biotage)(25% de acetato de etila/hexanos) produziu 3- (2,6-dicloro-fenil)-2-[4-(2, 6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (18 mg, 36%) como uma espuma de . 25 âmbar claro: HR-ES-MS m/z calculado para C26H24N4O4CI2F2 (M+H)+ 565,1216, observou-se 565,1216; NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,04 (s, 3 H), 1,05 (s, 3 H) , 3,34 - 3,51 (m, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 4,19 (d, J = 18,3 Hz, 1 H) , 4,55 (d, J = 18,3 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 4,98 (s, 1 H), 5,03 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 30 1 H), 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,27 (dd, J = 8,2, 7,7 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,38 - 7,48 (m, 3 H), 7,54 (d, J • 2,1 Hz, 1 H), 10,68 (s, 1 H).

EXEMPLO 226

ÁCIDO 2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- 5,5,5-TRIFLUORO-4-METIL PENTANÓICO [1-(2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (25 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por ~2 min. Esta solução foi então tratada com ácido 2-amina-5,5,5- trifluoro-4-metil pentanóico (1,0 g, 5,4 mmol) e aquecida a 50°C por 16 h. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo e azeotropada com acetonitrila para produzir sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-5,5,5- trifluoro-4-metil pentanóico impuro (1,3 g, pequena impureza de solvente).

Uma suspensão de sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina-5,5,5-trifluoro-4-metil pentanóico (814 mg, 3.,5 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (818 μL, 5,3 mmol) e aquecida por lha 60°C. A mistura foi então resfriada para 25°C e uma outra porção de N,N-diisopropiletilamina (818 μL, 5,3 mmol) e acetonitrila (5 mL) foi adicionada. A mistura foi então aquecida a 80°C e lentamente tratada com uma solução de éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2-enóico (preparada como no Exemplo 61, 1,0 g, 3,14 mmol) em acetonitrila (3 mL) . A temperatura foi então aumentada para 100°C e a mistura mexida por 16 h. Depois desse tempo, uma 5 mistura foi concentrada para aproximadamente 5 mL volume total e colocada em um tubo vedado e aquecido durante a noite a 100°C. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo,diluida com diclorometano e lavada com uma solução de ácido clorídrico aquosa IN (15 mL), água (15 mL) e uma 10 solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio concentrada in vacuoe purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (24 g de coluna, 10% de acetato de etila/hexanos para 40% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster 15 metilico do ácido 2-[ 2-(2-cloro-fenóxi)-3-etoxicarbonil- alilamina]-5, 5, 5-trif luoro-4-metil pentanóico (726 mg, 53%) como um óleo amarelo.

Uma solução de éster metilico do ácido 2-[2-(2- cloro-fenóxi)-3-etoxicarbonil-alilamina]-5, 5, 5-trifluoro-4- 20 metil pentanóico (726 mg, 1,66 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-onda vedado e aquecido em um reator de micro-onda a 140°C por 2,5 h. A mistura foi então concentrada in vacuoe purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash(12 g de coluna, 10% . 25 de acetato de etila/hexanos para 40% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster metilico do ácido 2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5-trifluoro- 4-metil pentanóico (379 mg, 58% ) como um óleo amarelo.

Em um frasco colocou-se éster metilico do ácido 2- 30 [4 - (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5,5- trifluoro-4-metil pentanóico (614 mg, 1,56 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (10 mL) . A esta mistura a 25°C adicionou- se uma solução de hidróxido de litio monohidratado (131 mg, 3,13 mmol) em água (10 mL). &mistura foi então mexida por 2 5 ha 25°C. Depois de tai tempo, a mistura foi tratada com uma solução de ácido clorídrico aquosa IN até pH = 2 e extraida com acetato de etila (3 x 20 mL) . Os orgânicos foram combinados e secos em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo para produzir ácido 2-[4-(2-cloro- 10 fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-5,5,5-trifluoro-4- metil pentanóico (575 mg, 98%) como um sólido amarelo alaranj ado.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio colocou- se ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5- dihidro-pirrol-1- 15 il]-5,5,5-trifluoro-4-metil pentanóico (575 mg, 1,52 mmol) em diclorometano (25 mL) . A esta mistura adicionou-se l-(3- dimetilaminapropil)-3- etilcarbodiimida (296 μL, 1,67 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (216 mg, 1,59 mmol) e mexeu-se a 25°C por 2 h. Depois desse tempo, 1-(3-amina-pirazol-l-il)-2- 20 metil-propan-2-ol (preparada em US 20080021032, Exemplo 80, 283 mg, 1,83 mmol) foi adicionado e a mistura mexida por 16 h a 25°C. Depois desse tempo, a mistura foi diluida com diclorometano (10 mL) e lavada com uma solução de ácido clorídrico aquosa IN (10 mL) , água (10 mL) e uma solução de . 25 bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL) seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo.A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntellxFlash (12 g de coluna, 20% de acetato de etila/hexanos para 80% de acetato de etila/hexanos) produziu ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 30 2,5- dihidro-pirrol-l-il]-5, 5, 5-trifluoro-4-metil pentanóico [ 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-i1]-amida (460 mg, 59%) como uma espuma amarela: HR-ES-MS m/z calculado para C23H26N4O4CIF3 [M+H]* 515, 1668, observou-se 515,1664; TH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,15 (s, 3 H) , 1,16 (s, 3 H) , 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,89 - 2,19 (m, 2 H), 2,30 (m, 1 H) , 3,94 (s, 2 H), 4,28 (m, 1 H) , 4,31 (m, 1 H), 4,90, 4,91 (2 x s, 1 H), 5,00 (dd, J = 4,8, 10,9 Hz, 1 H) , 6,68 (br. s., 1 H) , 7,20 - 7,37 (m, 4 H) , 7,49 (d, J - 7,9 Hz, 1 H) , 8,65, 8,89 (2 x br. s., 1 H).

EXEMPLO 227

ÁCIDO 2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- 5,5-DIMETIL HEXANÓICO[1- ((R)-2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL)-1H- PIRA2OL-3-IL] AMIDA

O gás cloreto de hidrogênio foi efervecido através de metanol (10 mL) em uma garrafa de pressão a 0°C por ~2 min. Esta solução foi então tratada com ácido 2-t- butoxicarbonilamina-5,5-dimetil hexanóico (300 g, 1,16 mmol) e aquecida a 50°C por 16 h. Depois desse tempo, a mistura foi concentrada in vacuo e azeotropada com acetonitrila para produzir sal cloridrato do éster metilico do ácido 2-amina- 5,5-dimetil hexanóico (283 mg).

Uma suspensão de sal cloridrico do éster metilico do ácido 2-amina-5,5-dimetil hexanóico (100 mg, 0,48 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi tratada com W,W-diisopropiletilamina (113 μL, 0,72 πunol) e aquecida por 1 h a 60°C. A mistura foi entào resfriada para 25°C e uma outra porção de N,N- diisopropiletilamina (113 μL, 0,72 mmol) e acetonitrila (1 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida para 80°C e 5 lentamente tratada com uma soluçào de éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but- 2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 140 mg, 0,43 mmol) em acetonitrila (1 mL) . A temperatura foi entào aumentada para 100°C e a mistura foi mexida por 1 h. Depois deste tempo, a mistura foi concentrada 10 in vacuo, diluida com diclorometano e lavada com água (10 mL) , uma soluçào de bicarbonato de sódio saturada (10 mL), seca em sulfato de magnésio e concentrada in vacuo. A purificação foi cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (8 g de coluna, 2% de acetato etilico/hexanos para 35% de 15 acetato etilico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 2- [1- (2-cloro-fenóxi)-2- etoxicarbonil-vinilamina]-5,5-dimetil- hexanóico (66 mg) como um óleo incolor transparente.

Uma soluçào de éster etilico do ácido 2—[1 -(2- cloro-fenóxi)-2-etoxicarbonil-vinilamina]-5,5-dimetil- 20 hexanóico (66 mg, 0,16 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo de reaçào de micro-ondas e aquecida em um reator de micro-ondas a 140°C por 1 h, 160°C por 1,5 h, e 120°C por 2 h. A mistura foi concentrada in vacuoe entào purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (8 g 25 coluna, 2% acetato etilico/hexanos to 35% acetato etilico/hexanos) que produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5- dimetil-éster etilico do ácido hexanóico (34 mg, 20% em duas etapas) como um óleo amarelo claro. Em um frasco foi colocado 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 30 2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5, 5- dimetil-éster etilico do ácido hexanóico (34 mg, 0,093 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL). A esta mistura a 25°C foi adicionada uma solução de hidróxido de litio monohidratado (8 mg, 0,19 mmol) em água (2 mL) . A mistura foi então mexida 1,5 h a 25°C e então tratada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN to pH = 2 e extraida com acetato etilico (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuopara produzir ácido 2- [4-(2-cloro- fenóxi) -2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-5,5-dimetil- hexanóico (32 mg, 98%) como um sólido amarelo claro.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro- pirrol-l-il]-5,5-dimetil- hexanóico (32 mg, 0,091 mmol) em diclorometano (3 mL) . A esta mistura foi adicionada 1—(3— dimetilaminapropil)-3-etilcarbodiimida (20 pL, 0,10 mmol) e 1-hidoxibenzotriazola (13 mg, 0,096 mmol) e mexida a 25°C por 2 h. Depois deste periodo de tempo , 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 21 mg, 0,109 mmol) foi adicionada e mexida por 16 h a 25°C. Depois deste tempo, a mistura foi diluida com diclorometano (10 mL) e lavada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) , água (10 mL) e uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação foi cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g coluna, 30% acetato etilico/hexanos to 100% acetato etilico/hexanos) produziu 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-5,5-dimetil- ácido hexanóico [1-{(R)- 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-amida (14 mg, 29%) como um óleo incolor.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado 2-[4-{2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro -pirrol- 1 — i 1 ]—5,5—dimeti1—ácido hexanóico [ 1 -((R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3 -il] -amida (14 mg, 0,026 mmol) em metanol (2 mL) . A esta mistura adicionou-se então ácido p-tolueno sulfônico monohidratado (1 mg, 0,004 mmol) e mexida a 25°C por 16 h. Depois deste periodo de tempo , a mistura foi concentrada in vacuoe purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 100% de acetato etilico para 40% de metanol/acetato etilico) para produzir ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il]-5, 5-dimetil hexanóico [1-((R)-2,3-dihidróxi- propil)-lH-pirazol-3-il] amida (10 mg, 77%) como uma espuma branca: HR-ES-MS m/z calculado para C24H31N4O5CI [M+H] + 491,2056, observa-se 491,2052; NMR (300 MHz, CDC13) δppm 0,91 (br. s., 9 H), 1,04 - 1,35 (m, 2 H), 1,79 (br. s., 1 H), 1,99 (br. s., 1 H), 3,38 - 3,84 (m, 2 H) , 3,97 - 4,29 (m, 4 H), 4,41 (d, J= 17,8 Hz, 1 H), 4,66 (br. s., 1 H), 4,86 (br. s., 1 H), 6,65 (br. s., 1 H), 7,26 (br. s., 4 H) , 7,47 (br. s., 1 H) , 9,56 (br. s., 1 H) .

Exemplo 228

3-Biciclo [2.2.1] hept-2-il-2- [4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -N-[1- (2-hidróxi-2-metil- propil) -lH-pirazol-3-il]-propionamida

Em um frasco sob argδnio foi colocado diclorometano (25 mL) e a isto foi adicionada uma solução de 2M de cloreto de oxalil em diclorometano (4,0 mL, 8,0 mmol). A mistura foi então resfriada para -78°C e então lentamente tratada com sulfóxido dimetilico (846 μL, 11,92 mmol) e ocorreu a evolução do gás. A mistura foi mexida em -78°C por 20 min. Depois deste tempo, uma solução de biciclo[2.2.1]hept-2-il- metanol (505 mg, 4,0 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi mexida em -78°C por outros 15 min e então o trietilamina (2,2 mL, 15,6 mmol) foi adicionada e a reação foi lentamente amornada para 0°C. A mistura foi então temperada com uma solução de bissulfato de sódio aquosa IM (50 mL) e extraida com diclorometano (3 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (12 g de coluna, 3% de acetato etilico/hexanos a 40% de acetato etilico/hexanos) produziu biciclo[2.2.1]heptano-2- carbaldeido (512 mg) levemente impuro.

Em um frasco de fundo redondo foi colocada éster etilico N-(benziloxicarbonil)-a-fosfonoglicina (2,05 g, 6,18 mmol) em diclorometano (5 mL) e resfriada para 0°C em banho de gelo. A esta mistura adicionou-se então lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (801 μL, 5,36 mmol) e foi mexida em 0°C por 20 min. A mistura foi então tratada com uma solução de biciclo[2.2.1]heptano-2-carbaldeido (512 mg, 4,12 mmol) em diclorometano (5 mL) . Depois que a adição foi concluida, permitiu-se que a mistura fosse amornada para 25°C e mexida durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e então dissolvida em acetato etilico (50 mL) e lavada com uma soluçào de cloreto de amónio aquosa saturada (2 x 25 mL) . As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia AnaLogix IntelliFlash (25 g de coluna, 15% de 5 acetato etilico/hexanos a 34% de acetato etilico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 2-benziloxicarbonilamina-3- biciclo[2.2.1]hept-2-il- acrilico(491 mg, 36%) como um óleo incolor transparente.

Em um frasco foi colocado éster etilico do ácido 2- 10 benziloxicarbonilamina-3-biciclo[2.2.1]hept-2-il- acrilico(491 mg, 1,49 mmol) e metanol (15 mL) . A esta mistura adicionou-se 10% de paládio em carbono ativado (60 mg) e encaixou-se no frasco um balão cheio com hidrogênio. Permitiu-se que a mistura fosse mexida em 25°C por lhe 15 então filtrada através de celite e concentrada in vacuopara produzir 2-amina-3-biciclo[2.2.1 ] hept-2-il-éster etilico do ácido propiônico (206 mg, 70%) como um sólido branco.

Em um frasco de fundo redondo foi colocada éster etilico do ácido 2-amina-3-biciclo[2.2.1]hept-2-il- 20 propiônico (206 mg, 1,04 mmol), N,N-diisopropiletilamina (390 μL, 2,24 mmol) e éster etilico do ácido 4- bromo-3-(2,6- difluoro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 36, 390 mg, 2,24 mmol) em acetonitrila (10 mL) . esta mistura foi então divida em duas porções de 5 mL e colocadas em dois .25 tubos de reação de micro-ondas vedados e aquecidos em um reator de micro-ondas a 140°C por 1 h. Os conteúdos dos dois tubos de reação foram combinados, concentrados in vacuo e diluidos com diclorometano (20 mL) e lavados com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN (10 mL), uma solução de 30 bicarbonato de sódio saturada (10 mL) , seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação foi cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (12 g de coluna, 15% de acetato etilico/hexanos a 30% de acetato etilico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 3- biciclo[2.2.1]hept-2-il-2- [4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (87 mg, 15%) como um óleo amarelo.

Em um frasco foi colocado éster etilico do ácido 3- biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il ] propiônico (87 mg, 0,22 mmol) dissolvido em tetrahidrofurano (3 mL). a esta mistura a 25°C foi adicionada uma solução de hidróxido de litio monohidratado (19 mg, 0,44 mmol) em água (3 mL) e mexida por lha 25°C. A mistura foi então tratada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN para pH = 2 e extraida com acetato etilico (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuopara produzir ácido 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4- (2,6-difluoro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (73 mg, 87%) como um sólido amarelo.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado ácido 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2,6- difluoro- fenóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (73 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (5 mL) . a esta mistura foi adicionada 1-(3-dimetilaminapropil)-3- etilcarbodiimida (38 μL, 0,21 mmol) e 1-hidoxibenzotriazola (27 mg, 0,20 mmol) e foi mexida por 25°C por 2 h. Depois deste periodo de tempo , 1~(3-amina-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada como em US 20080021032, Exemplo 80, 36 mg, 0,23 mmol) foi adicionada e mexida por 16 h a 25°C. Depois deste tempo, a mistura foi diluida com diclorometano (10 mL) e lavada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN (10 mL) , água (10 mL), uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL) e uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada (10 5 mL) , seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (12 g de coluna, 40% de acetato etilico/hexanos a 80% de acetato etilico/hexanos) produziu 3-biciclo[2.2. 1]hept-2-il-2-[4-(2,6-difluoro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro 10 pirrol- 1 ~i1]~N—[1—(2—hidróxi—2—meti1—propi1)—1H—pirazol—3— il]-propionamida (40 mg, 40%) como um sólido laranja claro como uma mistura de diastereômeros: HR-ES-MS m/z calculado para C27H32N4O4F2 [M+HJ* 515,2465, observa-se 515,2464; XH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 15 H), 1,10 - 2,10 (m, 11 H), 2,15 (br. s., 2 H), 3,89 (s, 2 H) , 4,28 (d, J = 19,3 Hz, 1 H), 4,57 - 4,65 (m, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 472-486 (2 x m, 1 H), 5,04 (s, 1 H) , 6,41 - 6,49 (m, 1 H), 7,29 - 7,51 (m, 3 H), 7,54 (s, 1 H), 10,81 (2 x s, 1 H) .

EXEMPLO 229

3-BICICLO [2.2.1] HEPT-7-IL-2- [4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL- 1-IL] -N- [ 1-(2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

O metal litio (78 mg, 11,2 mmol) foi descartado sob uma solução de tetrahidrofurano para remover o revestimento e então foi adicionada a uma solução de 4,4'-tertbutil bifenil (2,67 g, 10,02 mmol) em tetrahidrof urano (15 mL) sob argônio. A mistura foi resfriada para 0°C e uma cor azul esverdeada aparecer com o tempo. Depois de 3 h, todo o metal litio foi dissolvido e a mistura foi canulada em uma mistura a -78°C de 7-bromo-biciclo[2.2.1]heptano (1,0 g, 5,71 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL). a mistura tornou-se incolor e então se desenvolveu uma cor vermelha e mexeu-se a -78°C por 30 min. A mistura foi então rapidamente despejada em gelo seco quebrado na hora. Permitiu-se que a mistura resultante amarela fosse amornada para 25°C e concentrada in vacuo. O residuo foi dissolvido em éter dietilico (30 mL) e extraida com uma solução de hidróxido de sódio aquosa IN (2 x 15 mL) . Os extratos aquosos combinados foram acidificados com ácido cloridrico concentrado e extraidos com éter dietilico (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para produzir ácido biciclo[2.2.1]hept-7-il- acético (554 mg, 63%)

Em um frasco foi colocado ácido biciclo[2.2.1]hept- 7-il- acético (554 mg, 3,95 mmol), éter dietilico (20 mL) e metanol (5 mL) e resfriados para 0°C em banho de gelo. A mistura foi então tratada com uma solução de 2M de (trimetilsilil)diazometano em éter dietilico (3,95 mL, 7,9 mmol) gota a gota. Depois que a adição foi concluida, a mistura foi amornada para 25°C e mexida por 1 h. A mistura foi concentrada in vacuopara produzir éster etilico do ácido biciclo [2.2.1]hept-7-il- acético (rendimento teórico 3,95 mmol) que foi usado cru. 0 éster etílico do ácido biciclo[2.2.1]hept-7-il- acético (3,95 mmol) em éter dietilico (10 mL) foi adicionado gota a gota para uma suspensão mexida de hidrido de alumínio de lítio (224 mg, 5,9 mmol) em éter dietilico (20 mL) resfriada para 0°C. A mistura foi mexida por mais 3 h a 0°C e temperada com uma solução de sulfato de sódio saturada (15 mL) , extraída com éter dietilico (3 x 20 mL). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, concentrados in vacuo e purificados por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (12 g de coluna, 20% de acetato etilico/hexanos a 40% de acetato etilico/hexanos) para produzir biciclo[2.2.1]hept-7-il- metanol (180 mg, 36%).

Em um frasco sob argônio foi colocado diclorometano (10 mL) e uma solução de 2M de cloreto de oxalil em diclorometano (1,43 mL, 2,85 mmol) resfriada para -78°C. A esta mistura foi lentamente adicionado sulfóxido dimetílico (303 μL, 4,26 mmol) e ocorreu a evolução do gás. A mistura foi mexida em -78°C por 30 min. Depois deste tempo, uma solução de biciclo[2.2.1]hept-7-il-metanol (180 mg, 1,43 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura foi mexida em - 78°C por mais 15 min e a trietilamina (784 μL, 5,58 mmol) foi adicionada e a reação foi lentamente amornada para 0°C e mexida por 1 h. Depois deste tempo, a mistura foi temperada com uma solução de bissulfato de sódio aquosa IM (15 mL) e extraida com diclorometano (3 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. A purificação pelo sistema de cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 10% de acetato etilico/hexanos) produziu biciclo[2.2. 1]heptano-7-carbaldeido (170 mg, 96%).

Em um frasco de fundo redondo foi colocada éster etilico N-(benziloxicarbonil)-a-fosfonoglicina (680 mg, 2,05 5 mmol) em diclorometano (5 mL) e resfriada para 0°C em banho de gelo. A esta mistura foi adicionada lentamente 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (266 pL, 1,78 mmol) e mexida a 0°C por 20 min. A mistura foi tratada com uma solução de biciclo[2.2. l]heptano-7- carbaldeido (170 mg, 1,36 mmol) em 10 diclorometano (5 mL) . Depois que a adição foi concluida, permitiu-se que a mistura fosse amornada para 25°C e mexida durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o residuo regulado em acetato etilico (50 mL) e lavado com uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada (2 x 25 mL) . As 15 camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio e concentradas in vacuo. A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 5% de acetato etilico/hexanos a 20% de acetato etilico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 2-benziloxicarbonilamina-3- 20 biciclo[2.2.1]hept-7-il- acrilico(150 mg, 33%) como um óleo incolor transparente.

Em um frasco foi colocado éster etilico do ácido 2- benziloxicarbonilamina-3-biciclo[2.2.1]hept-7-il- acrilico(130 mg, 0,40 mmol) e metanol (5 mL) . A esta mistura 25 foi adicionado 10% de paládio em carbono ativado (15 mg) e encaixou-se no frasco um balão cheio com hidrogênio. Permitiu-se que a mistura fosse mexida em 25°C por 1 h. Depois de tal tempo, a mistura foi filtrada através de celite e concentrada in vacuopara produzir éster etilico do ácido 2-amina-3-biciclo[2.2.1]hept-7- il- propiônico cru (100 mg) que foi usado sem a purificação.

Uma suspensão de éster etilico do ácido 2-amina-3- biciclo[2.2•1]hept-7-il- propiônico (78 mg, 0,40 mmol (teórico)) em acetonitrila (3 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (103 μL, 0,59 mmol) e éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 125 mg, 0,40 mmol). A mistura foi aquecida a 100°C por 2 h. Depois deste tempo, a mistura foi concentrada in vacuo e então regulada em diclorometano e lavada com água (10 mL) , uma solução de bicarbonato de sódio saturada (10 mL) , seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo.A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 5% de acetato etilico/hexanos a 30% de acetato etilico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 4-(l- biciclo[2.2.1]hept-7-il-l- metoxicarbonil-etilamina)-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2- enóico (83 mg) como um óleo amarelo claro.

Uma solução de éster etilico do ácido 4-(2- biciclo[2.2. 1]hept-7-il-l-metoxicarbonil-etilamina)-3-(2- cloro- fenóxi)-but-2- enóico (83 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-ondas e aquecida em um reator de micro-ondas a 150°C por 6 h. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 5% de acetato etilico/hexanos a 50% de acetato etilico/hexanos) que produziu éster etilico do ácido 3- biciclo[2.2.1]hept-7- il-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (35 mg, 23%, em duas etapas) como um óleo amarelo.

Em um frasco foi colocado éster etilico do ácido 3- biciclo[2.2. 1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il] propiônico (35 mg, 0,089 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) . A esta mistura a 25°C foi adicionada uma solução de hidróxido de litio monohidratado (8 mg, 0,18 mmol) em água (2 mL) e mexida por 1,5 h a 25°C. A mistura foi tratada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN para pH = 2 e foi extraida com acetato etilico (3 x 20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para produzir ácido 3-biciclo[2.2. 1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (32 mg, 97%) como um sólido branco.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado ácido 3-biciclo[2.2.1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- propiônico (32 mg, 0,085 mmol) em diclorometano (5 mL) . A esta mistura foi adicionada 1-(3-dimetilaminapropil)-3- etilcarbodiimida (16 μL, 0,094 mmol) e 1-hidoxibenzotriazola (12 mg, 0,089 mmol) e mexida a 25°C por 2 h. Depois deste tempo, l-(3-amina- pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada como em US 20080021032, Exemplo 80, 16 mg, 0,102 mmol) foi adicionada e mexida por 16 h a 25°C. A reação foi diluida com diclorometano (10 mL) e lavada com uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (10 mL) , água (10 mL) , uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL) , seca em sulfato de magnésio e concentrada in vacuo.A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 20% de acetato etilico/hexanos a 80% de acetato etilico/hexanos) produziu 3-biciclo[2.2.1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5- dihidro -pirrol- 1 -il]-N-[ 1 -(2-hidróxi-2-metil- propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida (27 mg, 61%) como uma espuma amarela: HR-ES-MS m/z calculado para C27H33N4O4C1 [M+HJ* 513,2263, observa-se 513,2263; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,15 (s, 6 H), 1,15 - 1,31 (m, 4 H) , 1,43 - 1,59 (m, 3 H) , 1,65 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 1,70 - 1,87 (m, 1 H), 1,90 - 2,09 (m, 3 H), 2,80 (br. s., 1 H) , 3,93 (s, 2 H) , 4,16 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) , 4,76 (t, J - 7,7 Hz, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,17 - 7,25 (m, 1 H), 7,27 - 7,37 (m, 3 H) , 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 H) , 8,74 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 230

(S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]-N- [1- ( (R)-2,3-DIHIDRÓXI- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-4-METÓXI- BUTIRAMIDA

Em um frasco foi colocado ácido (S)-2-(9H-fluoren- 9-ilmetoxicarbonilamina)-4-metóxi- butirico (500 mg, 1,41 mmol), éter dietilico (20 mL) e metanol (5 mL) e resfriado para 0°C em banho de gelo. A esta mistura foi adicionada uma solução de 2M de (trimetilsilil)diazometano em éter dietilico (1,41 mL, 2,82 mmol) gota a gota. A mistura foi mexida e amornada para 25°C. A mistura foi então concentrada para produzir éster etilico do ácido (S)-2-(9H-fluoren-9- ilmetoxicarbonilamina)-4- metóxi- butírico (489 mg, 94%) como um sólido branco.

Uma mistura de éster etilico do ácido (S)-2-(9H- fluoren-9-ilmetoxicarbonilamina)-4-metóxi- butírico (200 mg, 5 0,54 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (94 pL, 0,54 mmol) e aquecida por 2 h a 50°C. A esta mistura foi adicionada uma outra porção de N,N- diisopropiletilamina (100 pL) e aquecida para 70°C por 8h. Depois deste tempo, a mistura foi tratada com éster etílico 10 do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but-2- enóico (preparada como no Exemplo 61, 172 mg, 0,54 mmol) e a temperatura aumentou para 100°C e mexida por 2 h. A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (8 g de coluna, 5% de acetato etilico/hexanos a 40% de acetato 15 etílico/hexanos) produziu éster etilico do ácido 3-(2-cloro- fenóxi) -4- ( (S)—3— metóxi-l-metoxicarbonil-propilamina)-but-2- enóico (112 mg).

Uma solução de éster etílico do ácido 3-(2-cloro- fenóxi ) -4- ( (S) -3-metóxi- 1 -metoxicarbonil-propilamina)- but- 20 2- enóico (112 mg, 0,29 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo de reação de micro-ondas e aquecida em um reator de micro-ondas a 130°C por 2 h, 150°C por 2 h, e 160°C por 3 h. A mistura foi então concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (8 g . 25 de coluna, 20% de acetato etílico/hexanos a 70% de acetato etílico/hexanos) que produziu éster etílico do ácido (S)-2- [ 4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4- metóxi- butírico (71 mg, 39% em duas etapas) como um óleo incolor transparente.

Em um frasco foi colocado éster etílico do ácido (S)-2-[4 -(2-cloro-fenóxi}-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] -4- metóxi- butirico (71 mg, 0,21 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) . A esta mistura a 25°C foi adicionada uma solução de 5 hidróxido de lítio monohidratado (18 mg, 0,42 mmol) em água (3 mL) e mexida por 1,5 h a 25°C. A mistura foi então tratada com uma solução de ácido clorídrico aquoso IN para pH = 2 e extraida com acetato etílico (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, 10 filtradas e concentradas in vacuopara produzir ácido (S)-2- [4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metóxi- butírico (32 mg, 98%) como um sólido amarelo claro.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro- 15 pirrol-l-il]-4-metóxi- butirico (62 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (5 mL) . A esta mistura foi adicionada 1—(3— dimetilaminapropil)-3-etilcarbodiimida (37 pL, 0,21 mmol) e 1-hidoxibenzotriazola (27 mg, 0,20 mmol) e mexida a 25°C por 2 h. Depois deste período de tempo , 1- ((R)-2,2-dimetil- 20 [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 45 mg, 0,23 mmol) foi adicionada e mexida por 16 h a 25°C. Depois deste tempo, a reação foi diluída com . diclorometano (10 mL) e lavada com uma solução de ácido clorídrico aquoso IN (10 mL) , água (10 mL) e uma solução de .25 bicarbonato de sódio aquosa saturada (10 mL), seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. A purificação por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 50% de acetato etilico/hexanos a 100% de acetato etilico/hexanos) produziu (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 30 2,5-dihidro-pirrol- 1 -il]-N-[ 1 - ((R)-2,2-dimetil- [1,3] dioxolan-4-il-metil)- 1 H-pirazol-3 -il] -4-metóxi-butiramida (26 mg, 27%) como um óleo incolor.

Em um frasco de fundo redondo sob argônio foi colocado (S )-2-[ 4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol- 5 1 —il]—N—[ 1 -((R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4-il-metil)- lH-pirazol-3-il]-4- metóxi-butiramida (26 mg, 0z051 mmol) dissolvido em metanol (3 mL) . esta mistura foi tratada com ácido p-tolueno sulfônico monohidratado (1,5 mg, 0,008 mmol) e mexida a 25°C por 16 h. Depois deste periodo de tempo , a 10 mistura foi concentrada in vacuoe purificada por cromatografia flash AnaLogix IntelliFlash (4 g de coluna, 100% de acetato etilico a 5% de metanol/acetato etilico) para produzir (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2, 3-dihidróxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-4- 15 metóxi-butiramida (22 mg, 92%) como uma espuma amarela clara: HR-ES-MS m/z calculado para C21H25N4O6CI [M+H]+ 465,1536, observa-se 465,1536; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,06 (br. s., 2 H), 3,20 (s, 3 H) , 3,22 - 3,31 (m, 4 H) , 3,67 - 3,78 (m, 1 H), 3,78 - 3,90 (m, 1 H), 4,07 (dd, J = 13,6, 3,9 20 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,50 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,69 (t, J= 5,4 Hz, 1 H) , 4,78 (s, 1 H), 4,79 - 4,88 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 1 H) , 6,39 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,30 - 7,40 (m, 1 H), 7,41 - 7,55 (m, 3 H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 10,64 (s, 1 H).

EXEMPLO 231

(S) -3-CICLOHEXIL-2- [4- (3,4-DICLORO-FENILAMINA) -2-OXO-2,5- DIHIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- (2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H- PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

Uma solução de (S)-3-ciclohexil-2-(2,4-dioxo- pirrolidin- 1 -il)-N-[ 1 - (2-hidróxi-2-metil- propil)-lH- pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no Exemplo 24, 289 mg, 0,70 mmol) e 3, 4-dicloroanilina (119 mg, 0,73 mmol) em 5 benzeno (12,5 mL) foi aquecida no refluxo na presença de uma quantidade catalitica de ácido p-tolueno sulfônico (16 mg, 0,09 mmol) por 16 h. A mistura da reação foi resfriada para 25°C, e diluida com éter de petróleo que resultou em precipitação do produto. O produto sólido foi filtrado e 10 lavado com diclorometano para produzir (S)-3-ciclohexil-2- [4-(3,4-dicloro-fenilamina)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 —il ]— N-[ 1 - (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (105 mg, 28%) como um pó branco: HR-ES-MS m/z calculado para C2βH33C12N$θ3 [M+H]+ 534,2036, observa —se 15 534,2033; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,81 - 1,01 (m, 2 H), 1,04 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H), 1,08 - 1,29 (m, 4 H), 1,52 - 1,86 (m, 7 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,04 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 4,52 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 1 H), 5,37 (s, 1 H), 6,43 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 7,15 (dd, '20 J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,49 - 7,57 (m, 2 H), 9,46 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H).

EXEMPLO 232

(S) -3-CICLOHEXIL-N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL- 3-IL] -2- (4-ISOPROPILAMINA- 2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

A uma solução mexida de (S)-3-ciclohexil-2-(2,4- dioxo-pirrolidin- 1 -il)-N-[ 1 -(2-hidróxi-2- metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-propionamida (preparada no Exemplo 24, 100 mg, 0,26 mmol) em benzeno (5 mL) foi adicionada isopropilamina (15 mg, 0,26 mmol) e ácido acético glacial (1 mL) . A mistura foi mexida em 100°C por 30 min. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru obtido foi purificado por cromatografia flash ISCO (Coluna flash RediSep Isco Teledyne de 40 g, 97:3 de acetato etilico/metanol) para produzir (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-isopropilamina-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1- il)-propionamida (30,0 mg, 27%) como um sólido laranja: LR-ES-MS m/z calculado para C23H37N5O3 [M]+ 431, observa-se 432 [M+H]+ ; *H NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,76 - 1,02 (m, 3 H), 1,04 (br. s., 3 H) , 1,05 (br. s., 3 H), 1,07 - 1,25 (m, 10 H), 1,49 - 1,83 (m, 6 H) , 3,24 - 3,33 (m, 1 H) , 3,74 (d, J = 16,8 Hz, 1 H) , 3,88 (s, 2 H) , 4,24 (d, J = 16,8 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,71 - 4,82 (m, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,51 (s, 1 H) , 10,57 (s, 1 H).

EXEMPLO 23

(S) -3-CICLOHEXIL-2- [4- (ETIL-METIL-AMINA) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-N-[1-(2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3- IL]-PROPIONAMIDA

A uma soluçào mexida de (S)-3-ciclohexil-2-(2, 4- dioxo-pirrolidin-l-il)-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (preparada no Exemplo 24, 100 mg, 0,26 mmol) em benzeno (5 mL) foi adicionada N-etilmetilamina (75 mg, 1,28 mmol) e ácido acético glacial (1 mL) . A mistura foi mexida em 100°C por 30 min. A mistura da reaçào foi concentrada in vacuo e o produto cru obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Coluna flash RediSep Isco Teledyne de 40 g; 97:3 de acetato etilico/metanol) para produzir (S)-3-ciclohexil-2-[4-(etil-metil-amina)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol- 1 -il)-N-[ 1 -(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1 H- pirazol-3-il ]-propionamida (44 mg, 40%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para C23H37N5O3 [M]+ 431, observa-se 432 [M+H]+; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,78 - 0,99 (m, 2 H), 0,99 - 1,24 (m, 14 H) , 1,50 - 1,84 (m, 6 H) , 2,80 (s, 3 H), 3,18 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,88 (s, 2 H) , 3,96 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,80 (dd, J = 10,4, 5,0 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) , 10,57 (s, 1 H) .

EXEMPLO 234

(S)-3-CICLOPENTIL-N-[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL- 3-IL]-2-(4-ISOPROPILAMINA-2-OXO-2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)- PROPIONAMIDA

A uma solução mexida de (S)-3-ciclopentil-2-(2,4- dioxo-pirrolidin-l-il)-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida (preparada como no Exemplo 15, 100 mg, 0,27 mmol) em benzeno (5 mL) foi adicionada isopropilamina (16 mg, 0,27 mmol) e ácido acético glacial (1 mL) . A mistura foi mexida em 100°C por 30 min. A mistura da reação foi concentrada in vacuo e o produto cru obtido foi purificado por Cromatografia flash ISCO (Coluna flash RediSep Isco Teledyne de 40 g; 95:5 de acetato etilico/metanol) para produzir (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-isopropilamina-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1- il)-propionamida (40 mg, 37%) como um sólido amarelo: LR-ES-MS m/z calculado para CajbhsNsOa [M] + 417, observa-se 418 [M+H]+; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6J δ ppm 1,04 (br. s., 3 H), 1,05 (br. s., 3 H) , 1,10 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 1,15 - 1,34 (m, 2 H), 1,39 - 1,82 (m, 9 H), 3,24 - 3,33 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 16,9 Hz, 1 H) , 3,88 (s, 2 H) , 4,24 (d, J = 16,9 Hz, 1 H), 4,41 (s, 1 H) , 4,67 (s, 1 H), 4,66 - 4,74 (m, 1 H), 6,42 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 10,60 (s, 1 H).

EXEMPLO 235

ÁCIDO (S) -2-{4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL}-4- METIL- PENTANÓICO (1-METIL-1H- PIRAZOL-3-IL)-AMIDA

A uma solução de brometo de magnésio metilico (3 M, 12 mL, 36,06 mmol) resfriada para 0°C foi adicionada tetrahidrofurano (10 mL) e éster etilico do ácido (3- hidróxi-fenil)- acético (1 g, 6,01 mmol) como uma solução em 5 tetrahidrofurano (5 mL) . A mistura resultante foi amornada para temperatura ambiente e mexida por 30 min e então despejada cuidadosamente em uma mistura bifásica de acetato etilico e água. A camada de água foi feita ácida (pH = 1) com ácido cloridrico aquoso IN e extraida duas vezes com acetato 10 etilico. As fases orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuoque produziu 3- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenol (1 g, 100%) como um sólido branco.

Uma mistura de 3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenol 15 (1,00 g, 6,01 mmol), etil-2- butionato (4,00 g, 36,06 mol) e carbonato de potássio (0,830 g, 6,01 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) em um tubo vedado foi aquecida para . 80°C por 3,75 h. A mistura da reação foi então resfriada e filtrada. Os sólidos foram lavados com uma pequena quantidade •20 de tetrahidrofurano e o filtrado combinado foi coletado e concentrado in vacuo.0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 30% de acetato etilico/hexanos) para produzir éster etilico do ácido (E)-3-[3-(2-hidróxi-2- metil-propil)-fenóxi]-but-2- enóico 25 (1,41 g, 84%) como um óleo incolor.

A uma mistura mexida de éster etilico do ácido (E)- 3- [ 3- (2-hidróxi-2-meti1-propil)-fenóxi]-but-2- enóico (1,35 g, 4,87 mmol) em diclorometano (85 mL) , foi adicionada N- bromosuccinimida (0,94 g, 5,57 mmol) e 2,2'-azobis (2,4’- dimetilvaleronitrila) (0,126 g, 0,51 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi mexida em refluxo por 2 h então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0 a 30% de acetato eti 1 ico/hexanos) . O intermediário obtido da purificação acima foi dissolvido em acetonitrila (50mL) e tratado com cloridrato do éster metilico (L)-leucina (0,51 g, 5,32 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (1,8 mL, 9,85 mmol). A mistura resultante foi vedada em um tubo e aquecida a 90°C por 3,5 h, então resfriada para temperatura ambiente e particionada entre acetato etilico e água. A fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL) e transferido para um vaso de reação de micro-ondas Otimizador Emry e aquecido em um reator de micro-ondas a 160°C, por 4 h. A mistura foi então resfriada e concentrada in vacuo,o residuo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 30 a 100% de acetato etilico/hexanos) para produzir éster etilico do ácido (S)-2- {4-[3-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-fenóxi]-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il) -4- metil- pentanoico (0,49 g, 27%) como um óleo incolor.

A uma solução de éster etilico do ácido (S)—2—{4— [3- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il}-4-metil- pentanoico (0,480 g, 1,28 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (2 mL) foi adicionado hidróxido de litio monohidratado (0,058 g 1,35 mmol). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 2 h. A mistura da reação foi despejada em água e lavada com éter dietilico. A fase aquosa foi acidificada com uma solução de ácido cloridrico aquoso IN (pH < 2), e extraida com acetato etilico. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. O residuo foi precipitado a partir de diclorometano com um excesso de hexanos para produzir ácido (S)-2-{4-[3-(2- hidróxi-2-metil-propil)- fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il]-4-metil pentanóico(0,410 g, 89%), como um sólido marfim.

A uma solução de ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2- metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2, 5-dihidro- pirrol-l-il}-4- metil- pentanóico(0,100 g, 0,28 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionada 1 -metil- lH-pirazol-3 -ilamina (0,040 g, 0,41 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,110 g, 0,85 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamina) fosfônio (0,180 g, 0,41 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse lentamente amornada para temperatura ambiente e então mexida por 2 h. A mistura foi particionada entre acetato etilico e água. As camadas orgânicas foram então coletadas e concentradas in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 30% a 100% de acetato etilico/hexanos) que produziu ácido (S)—2—{4—[3— (2- hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1 -il) -4-metil pentanóico(l-metil-lH-pirazol-3-il)-amida (0,075 g, 62%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C24H32N4O4 [M+H]+ 441,2497, observa-se 441,2497 ; NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0,92 - 1,01 (m, 6 H) , 1,24 (s, 6 H) , 1,40 - 1,69 (m, 2 H) , 1,68 - 1,97 (m, 2 H) , 2,78 (s, 2 H) , 3,82 (br. s., 3 H), 4,07 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) , 4,27 (d, J = 17,5 Hz, 1 H), 4,79 - 4,94 (m, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 6,60 (br. s., 1 H), 7,07 (br. s., 2 H) , 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,30 - 7,40 (m, 2 H), 8,55 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 236

ÁCIDO (S) -2-{4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-ILJ-4- METIL PENTANÓICO [1-(2-HIDRÓXI-2- METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

A uma solução de ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2- meti1-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il)-4-metil pentanóico (preparada como no Exemplo 235, 0,159 g, 0,44 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (5 mL) foi adicionado 1—(3— amina-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no Exemplo 80 do Pedido de Patente Norte-americana US 2008021032, 0,102 g, 0,66 mmol), N,W-diisopropiletilamina (0,312 g, 2,41 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi- tris (dimetilamina) fosfônio (0,778 g, 1,76 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse lentamente amornada para temperatura ambiente e mexida por 48 h. A mistura foi então concentrada in vacuo,o residuo foi regulado em acetato de etila e lavado com cloreto de amónio saturado aquoso e salmoura e então seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna ISCO (Siliciclo de 40 g, 10% a 100% de acetato de etila/hexanos) que produziu ácido (S)—2— {4-[3- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1 - il}-4-metil pentanóico [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3 -il] -amida (0,060 g, 30%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C27H3eN4O5 [M+H]+ 499,2915, observou-se 499,2915 ; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 - 0,97 (m, 6 H), 1,06 (br. s., 12 H) , 1,36 - 1,63 (m, 2 H) , 1,66 - 1,86 (m, 1 H), 2,68 (s, 2 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,18 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,37 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 1,5 hz, 1 H) , 4,83 (s, 1 H), 4,84 - 4,94 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H) , 7,07 - 7,19 (m, 3 H), 7,27 - 7,42 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H) , 10,78 (s, 1 H).

EXEMPLO 237

ÁCIDO (S)-2-{4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)-4- METIL PENTANÓICO [ l-((R)-2,2- DIMETIL- [ 1 ,3] DIOXOLAN-4-ILMETIL)- 1H-PIRAZOL-3-IL] - AMIDA

A uma solução de ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2- metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il}-4-metil pentanóico (preparada como no Exemplo 235, 0,159 g, 0,44 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionado 1—((R)— 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilmina (preparada como no Exemplo 49, 0, 129 g, 0,65 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,312 g, 2,41 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamina) fosfônio (0,778 g, 1,76 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse lentamente amornada para temperatura ambiente e mexida por 48 h. Os solventes foram então concentrados in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em acetato de etila e a mistura formada foi lavada com cloreto de amónio saturado aquoso e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi inicialmente purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, de 10% a 100% de acetato de etila/hexanos). Então seguido por HPLC de fase reversa (Cie, 20X150 mm coluna e 45 a 100% de água/gradiente de acetonitrila a uma taxa de fluxo de 30 mL/min) para produzir ácido (S)-2-{4-[3-(2- hidróxi-2-meti1-propil)-fenóxi]-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il} -4-metil pentanóico [1-((R) —2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-amida (0,181 g, 76%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C29H40N4O6 [M+H]+ 541,3021, observou-se 541,3017 ; :H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ ppm 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,05 (s, 6 H) , 1,24 (s, 3 H) , 1,29 (s, 3 H), 1,36 - 1, 64 (m, 2 H) , 1,63 - 1,80 (m, 1 H) , 2,67 (s, 2 H) , 3,73 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1 H) , 4,00 (dd, <J = 8,4, 6,3 Hz, 1 H), 4,03 - 4,14 (m, 2 H) , 4,17 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,28 - 4,37 (m, 1 H) , 4,36 (s, 1 H) , 4,55 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,82 (s, 1 H), 4,87 (dd, J = 10,7, 4,7 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,03 - 7,17 (m, 3 H) , 7,24 - 7,41 (m, 1 H), 7,59 (d, J - 2, 1 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 238

ÁCIDO (S)-2-(4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)-4- METIL PENTANÓICO [l-((R)-2,3- DIHIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma solução de ácido (S)—2— {4-[ 3-(2-hidróxi-2- metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] -4- metil pentanóico [ 1 -( (R)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4- ilmetil)- 1H- pirazol-3 -il] -amida (preparada como no Exemplo 237, 0,175 g, 0,32 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratada com ácido cloridrico (1 M, 1 mL) . A mistura da reação foi mexida em temperatura ambiente durante a noite e então neutralizada com bicarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraida com acetato de etila (2 x 50 mL) . Os extratos de acetato de etila combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuoque produziram ácido (S)—2—{4— [3-(2-hidróxi-2- metil-propil)- fenóxi]-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il} -4-metil pentanóico [ 1 -((R)-2,3- dihidróxi-propil)-lH-pirazol-3 -il] -amida (0,097g, 61%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C26H36N4O6 [M+H]+ 501,2708, observou-se 501,2705 ;XH NMR (300 MHz, DMSO- d6)δ ppm 0,90 (d, J = 6, 4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,06 (s, 6 H) , 1,36 - 1,65 (m, 2 H) , 1,65 - 1,83 (m, 1 H), 2,68 (s, 2 H), 3,19 - 3,33 (m, 2 H), 3,78 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,86 (dd, J = 13,5, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 4,56 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,71 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 4,87 (dd, J = I LO, 4,7 Hz, 1 H) , 4,94 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,06 - 7,19 (m, 3 H) , 7,28 - 7, 43 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 10,75 (s, 1 H) .

EXEMPLO 239

ÁCIDO (S)-2-{4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL}-4- METIL PENTANÓICO (1-METIL-1H- PIRAZOL-3-IL)-AMIDA

A uma solução de brometo de magnésio metilico (3 M, 14 mL, 39,94 mmol) resfriada para 0°C foi adicionado tetrahidrofurano (10 mL) e como solução de 1-(4-hidróxi- fenil)-propan-2-ona (1 g, 6,66 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL). A mistura resultante foi então amornada para temperatura ambiente e então mexida por 2 h. Neste momento, a reação foi particionada entre acetato de etila e água. A camada de água foi feita ácida com ácido clorídrico aquoso IN (pH = 1). A fase orgânica foi separada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em um pequeno volume de tetrahidrofurano e a mistura foi tratada com um excesso de hexanos. Isso resultou na precipitação do produto 4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenol (0,85 g, 77%) como um sólido branco.

A uma mistura mexida de 4-(2-hidróxi-2-metil- propil)-fenol (0,850 g, 5,11 mmol) e etil-2-butinoato (3,45 g, 30,66 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,710 g, 5,11 mmol). A mistura foi aquecida em um tubo vedado a 80°C por 5,5 h. A mistura da reação foi entào resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos foram isolados por filtração e lavados com uma pequena quantidade de tetrahidrofurano. O filtrado foi concentrado in vacuoe o residuo foi purificado por cromatografia flash (gel de silica, 0% a 30% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etilico de ácido (E)-3-[4- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-but-2- enóico (1,16 g, 81%) como um óleo incolor viscoso.

Uma solução de éster etilico de ácido (E)-3-[4-(2- hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-but-2-enóico (0,500 g,l,80 mmol) em diclorometano (40 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (0,350 g, 1,97 mmol) e 2,2'-azobis(2,4'- dimetilvaleronitrila) (0,045 g, 0,18 mmol) sob nitrogênio. A mistura foi então refluxada por 5 h, resfriada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 30% de acetato de etila/hexanos) para produzir o éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3-[4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-but-2- enóico intermediário. Uma solução de éster etilico de ácido (E)—4— bromo-3-[4-(2-hidróxi-2-meti1-propil)-fenóxi]-but-2-enóico em acetonitrila (20 mL) foi imediatamente tratada com cloridrato do éster metilico (L)-leucina (0,21 g, 2,17 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,510 g, 3,95 mmol). A mistura resultante foi vedada em um tubo e aquecida a 90°C durante a noite e então resfriada e particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi dissolvido em tetrahidrofurano (aproximadamente 5 mL) e aquecida a 160°C, por 6 h em um tubo vedado. Neste momento, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 30% a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico do ácido (S)-2- {4-[4- (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il} -4-metil-pentanóico (0,180 g, 27%) como urn sólido de cera marfim.

Uma solução de éster metilico do ácido (S)—2— {4- [4 - (2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il) -4-metil-pentanóico (0,150 g, 0,40 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (0,017 g 0,40 mmol). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 1,75 h e então particionada entre acetato de etila e água. A camada de água foi feita ácida com ácido cloridrico aquoso IN (pH =1) e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuopara produzir ácido (S)-2-{4-[4-(2- hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il) -4-metil pentanóico (0,120 g, 83%) como um sólido branco. Uma solução de ácido (S)-2- {4-[4-(2-hidróxi-2- metil-propil)-fenóxi]-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il) -4- metil pentanóico (0,100 g, 0,28 mmol) em diclorometano (10 mL) foi tratada com 1 -metil- lH-pirazol-3 -ilamina (0,040 g, 0,41 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,110 g, 0,85 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamina) fosfônio (0,180 g, 0,41 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi amornada para temperatura ambiente e mexida por 2,5 h. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 30% a 100% de acetato de etila/hexanos) que produziu ácido (S)-2-{4-[3- (2- hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l- il} -4-metil pentanóico (1 -metil- lH-pirazol-3 -il)-amida (0,09 g, 74%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C24H32N4O4 [M+H]* 441,2497, observou-se 441,2497 ; NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,06 (s, 6 H), 1,38 - 1,51 (m, 1 H), 1,51 - 1,63 (m, 1 H), 1,67 - 1,79 (m, 1 H), 2,67 (s, 2 H) , 3,73 (s, 3 H), 4,17 (d, J = 18,2 Hz, 1 H) , 4,33 (s, 1 H), 4,54 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 4,87 (dd, J = 10,7, 4,9 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) , 10,70 (s, 1 H) .

EXEMPLO 240

ÁCIDO (S)-4-METIL-2-[4-(1-METIL-1H-INDAZOL-4-ILÓXI)-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL] PENTANÓICO [1-((R)-2,3-DIHIDRÓXI- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma mistura de l-metil-lH-indazol-4-ol (0,130 g, 0,88 mmol), etil-2-butinoato (0,59 g, 5,26 mmol), uma quantidade catalitica de 4-dimetilaminapiridina, e carbonato de potássio (0,120 g, 0,88 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) em um tubo vedado foi aquecida a 80°C por 14 h. A mistura da reação foi então filtrada. Os sólidos foram lavados com uma pequena quantidade de tetrahidrofurano e o filtrado combinado foi concentrado in vacuo.O residuo foi purificado por cromatograf ia de coluna flash (gel de silica, 0% a 40% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etilico de ácido (E)-3- (l-metil-lH-indazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,170 g, 74%) como um óleo de cor castanha viscoso.

Uma mistura de éster etilico de ácido (E)-3-(l- metil-lH-indazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,110 g,0,42 mmol) em diclorometano (30 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio foi tratada com N- bromosuccinimida (0,082 g, 0,46 mmol) e uma quantidade catalítica de 2,2'-azobis (2,4 '- dimetilvaleronitrila). A mistura resultante foi refluxada por 14 h, então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica) para produzir, éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(l-metil-lH-indazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,073 g, 51%) como óleo.

Uma mistura de cloridrato do éster metilico (L)- leucina (0,043 g, 0,24 mmol), éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3- (l-metil-lH-indazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,073 g, 0,22 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,070 g, 0,54 mmol) em acetonitrila (6 mL) em um tubo vedado foi aquecida a 90°C por 18 h. A mistura da reação foi então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 100% de éter dietilico/hexanos) para produzir éster metilico do ácido (S)-2-[(E)-3-etoxicarbonil-2-(1-metil-lH- indazol-4-ilóxi)- alilamina]-4-metil pentanóico (0,055 g, 66%) .

Uma solução de éster metilico do ácido (S)—2—[(E)— 3-etoxicarbonil-2-(1 -metil- 1 H-indazol-4-ilóxi)-alilamina]- 4-metil pentanóico (0,055 g, 0,14 mmol) em tetrahidrofurano (3 mL) em um vaso de reação vedado de micro-onda do Otimizador Emry foi aquecido em um reator de micro-onda a 160°C, por 5,5 h. A mistura da reação foi então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 60% de acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico do ácido (S)-4-metil-2-[4-(1-metil-lH-indazol- 4-ilóxi)-2-OXO-2,5-dihidro- pirrol-l-il] pentanóico (0,033 g, 67%) .

Uma solução de éster metilico do ácido (S)-4-metil- 2- [4- (l-metil-lH-indazol-4-ilóxi) -2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- l-il] pentanóico (30 mg, 0,08 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (3,6 mg 0,08 mmol). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 3,5 h e então particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi acidificada com ácido cloridrico aquoso IN (pH =1), e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para produzir ácido (S)- 4- metil-2-[4-(1 -metil- lH-indazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il] pentanóico como um sólido marfim. Uma mistura de ácido (S)-4-meti1-2-[4-(l-metil-lH-indazol-4-ilóxi)-2-oxo- 2,5- dihidro-pirrol-l-il] pentanóico em diclorometano (5 mL) foi tratada com l-((R)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il- metil)-lH-pirazol-3-ilamina (preparada como no Exemplo 49, 0,025 g, 0,13 mmol), N,A7-diisopropiletilamina (0,033 g, 0,26 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi- tris(dimetilamina) fosfônio (0,056 g, 0,13 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura da reação fosse amornada para temperatura ambiente e mexida por 3,5 h. A mistura foi particionada entre diclorometano e água. A camada orgânica 5 foi coletada e concentrada in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 20% a 100% de acetato de etila/hexanos) que produziu ácido (S)—4 —Meti1—2—[4—(1 -metil- lH-indazol-4- ilóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il ] pentanóico [1 -((R)-2,2-dimetil-[1 10 ,3]dioxolan-4- ilmetil)-lH-pirazol-3 -il] -amida (0,025 g, 57%) como um sólido marfim.

Uma solução de ácido (S)-4-metil-2-[4-(1 -metil- lH-indazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il] pentanóico [1 -( (R)-2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-ilmetil)- lH-pirazol-3 15 -il] -amida (0,025 g, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratada com ácido cloridrico aquoso 1M (1 mL) a mistura resultante foi mexida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi feita ácida com hidróxido de sódio 20 aquoso IN e extraida com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica combinada foi concentrada in vacuoe o residuo purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 40% de tetrahidrofurano/acetato de etila) que produziu ácido (S)-4-metil-2- [4-( 1 -metil- 1 H-indazol 1- 4-ilóxi)- 2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il] pentanóico [1 —((R)—2,3— dihidróxi-propil)- lH-pirazol-3 -il] -amida (0,013g, 56%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C24H30N6O5 [M+H]+ 483,2351, observou-se 483,235; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3 H) , 30 1,59 (br. s., 1 H), 1,69 - 1,97 (m, 2 H) , 2,72 (br. s., 2 H), 3,56 (dd, J = 11,8, 4,8 Hz, 1 H) , 3,68 (dd, J - 11,8, 3,3 Hz, 1 H), 4,06 - 4,16 (m, 5 H) , 4,20 (d, J - 18,4 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 18,4 Hz, 1 H), 4,88 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,03 (s, 1 H) , 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,29 - 7,43 (m, 4 H) , 7,96 (s, 1 H) , 9,39 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 241

ÁCIDO (S) -2- [4- (2-AMINA-3-HIDRÓXI-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL PENTANÓICO [1-(2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

A uma mistura de cloridrato 2-amina-benzeno-l,3- diol (4,20 g, 33,6 mmol) e ortoformato trietilico (25 mL) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (3 gotas). A mistura foi refluxada por 3 h, então resfriada e permitida a se manter em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuoe o residuo foi diluido com acetato de etila (200 mL) e a solução de acetato de etila foi lavada com água (200 mL) e salmoura (100 mL) . A fase aquosa combinada foi extraida com acetato de etila (200 mL) e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio filtrada e concentrada in vacuo.Depois da recristalização do acetato de etila o benzooxazol-4-ol (1,27 g, 28%) foi obtido como um sólido cristalino amarelo.

Uma mistura mexida de benzooxazol-4-ol (0,388 g, 2,87 mmol), etil-2-butinoato (1,93 g, 17,2 mmol) uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminapiridina e carbonato de potássio (0,595 g, 4,30 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 80°C por 2 h. A mistura da reaçào foi filtrada e o filtrado foi coletado e concentrado in vacuo.O residuo resultante foi purificado por Cromatografia de coluna ISCO (Siliciclo de 40 g, 2% a 15% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etilico de ácido (E)-3- (benzooxazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (710 mg, 100%) como um sólido amarelo claro.

A uma solução de (éster etilico de ácido E)-3- (benzooxazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (1,7 g, 1,27 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada N-bromosuccinimida (0,249 g, 1,40 mmol) e 2,2 *-azobis (2,4'- dimetilvaleronitrila) (0,032 g, 0,13 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi refluxada durante a noite então resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia flash ISCO Combiflash (100g de Siliciclo coluna, 0 a 60% (9:9:2 diclorometano:hexano: acetato de etila)/hexanos) para produzir, éster etilico de ácido (E)-3-(benzooxazol-4- ilóxi)-4-bromo-but-2- enóico (0,300 g, 17%) como um sólido branco.

Uma solução de cloridrato do éster metilico (L)- leucina (0,209 g, 1,15 mmol), éster etilico de ácido (E)-3- (benzooxazol-4-ilóxi)-4-bromo-but-2- enóico (0,341 g, 1,05 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,288 g, 2,21 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 100°C por 5 h. A mistura foi então resfriada para temperatura ambiente e o acetato de etila foi adicionado. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado aquoso, água, e salmoura, entào seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. O residuo foi então dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL). A solução resultante foi colocada em contato com o micro-ondas em um vaso de reação vedado de micro-ondas do Otimizador Emry em 160°C, por 3 h, então resfriada e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash ISCO(Siliciclo de 40 g, 5% a 80% de acetato de etila/hexanos) para produzir, éster metilico do ácido (S)—2—[4— (benzooxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2, 5- dihidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanóico (0,140 g, 39%) como um sólido amarelo escuro.

A uma solução de éster metilico do ácido (S)—2—[4 — (benzooxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanóico (0,140 g, 0,41 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado hidróxido de litio monohidratado (0,033 g 0,77 mmol). A mistura foi mexida em temperatura ambiente por 1,25 h e então particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso IN (pH < 2), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O residuo resultante foi tratado com acetonitrila, diclorometano/hexanos que formaram um precipitado amarelo. O precipitado foi isolado por filtração e dissolvido em N,N- dimetilformamida (2 mL) . Esta mistura foi tratada com 1—(3 — amina-pirazol-l-il)-2-metil- propan-2-ol (preparada no Exemplo 80 do Pedido de Patente Norte-americana US 2008021032, 0,021 g, 0,14 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,035 g, 0,27 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- il-óxi- tris(dimetilamina) fosfônio (0,060 g, 0,14 mmol) a 0°C. A mistura da reação foi então amornada para temperatura ambiente e mexida por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o residuo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com cloreto de amónio saturado aquoso e salmoura, e seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por HPLC de fase reversa (Ci8, 20X150 mm de coluna, 40% a 100% de acetonitrila/gradiente de água) que produziu ácido (S)-2-[4-(2- amina-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il ]-4-metil pentanóico [1 -(2- hidróxi-2-meti1- propil)-lH-pirazol-3 -il] -amida (0,007 g, 16%) como um sólido amarelo: HR-ES-MS m/z calculado para C23H31N5O5 [M+H] + 458,2398, observou-se 458,2397; NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 0,88 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) , 0,92 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) , 1,03 (br. s., 3 H), 1,04 (br. s., 3 H), 1,38 - 1,60 (m, 2 H), 1,62 - 1,80 (m, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 4,18 (d, J = 17,8 Hz, 1 H), 4,47 - 4,60 (m, 3 H), 4,62 (s, 1 H) , 4,66 (s, 1 H) , 4,87 (dd, J = 10,6, 4,5 Hz, 1 H) , 6,38 - 6, 45 (m, 2 H), 6,54 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1 H), 6,59 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J - 2,1 Hz, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H).

EXEMPLO 242

ÁCIDO (S) -2- [4- (BENZOOXAZOL-4-ILÓXI) -2-OXO-2,5-DIHIDRO- PIRROL-l-IL]-4-METIL PENTANÓICO [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma solução de éster metilico do ácido (S)-2-[4- (benzooxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanóico (preparada como no Exemplo 241, 0,137 g, 0,40 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (0,033 g 0,77 mmol) e a mistura resultante foi mexida em temperatura ambiente por 1,25 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o residuo tratado com acetonitrila, e concentrado in vacuo(repetida mais 2 vezes) . 0 residuo foi tratado com Nz2V-dimetilformamida e a esta mistura adicionou-se 1- (3-amina-pirazol- 1 -il)-2- metil-propan-2-ol (preparada no Exemplo 80 do Pedido de Patente Norte-americana US 2008021032, 0,156 g, 1,00 mmol), NzN-diisopropiletilamina (0,180 g, 1,39 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-óxi-tris(dimetilamina) fosfônio (0,616 g, 1,39 mmol) a 0°C. A mistura foi amornada para temperatura ambiente e mexida por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuoe o residuo dissolvido em acetato de etila, lavado com cloreto de amónio saturado aquoso, salmoura, e seco em sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por HPLC de fase reversa (Cie, 20X150 mm de coluna, 30% a 100% de acetonitrila/água) para produzir ácido (S)-2-[4-(benzooxazol- 4-ilóxi)- 2-OXO-2, 5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanóico [1 - (2-hidróxi-2-metil-propil)- 1 H- pirazol-3 -il] -amida (0,055 g, 31%) como um sólido de cor castanha: HR-ES-MS m/z calculado para C24H29N5O5 [M+H]+ 468,2242, observou-se 468,224; XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d, J - 6,3 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 5 3 H), 1,36 - 1,64 (m, 2 H), 1,68 - 1,86 (m, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 4,25 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,65 (d, J = 18,4 Hz, 1 H) , 4,68 (s, 1 H), 4,86 - 4,95 (m, 1 H) , 4,88 (s, 1 H), 6,45 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1 H) , 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1 10 H), 8,81 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H).

EXEMPLO 243

ÁCIDO (S) -4-METIL-2- [4- (2-METIL-BENZOOXAZOL-4-ILÓXI) -2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL]- PENTANÓICO [1-(2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA

Uma mistura de cloridrato 2-amina-benzeno-l,3-diol (2,00 g, 12,4 mmol) e ortoacetato trimetilico (15 mL) foi tratada com ácido sulfúrico concentrado (5 gotas) e a mistura resultante aquecida no refluxo por 3 h, resfriada e permitida a se manter em temperatura ambiente durante a noite. A 20 mistura resultante foi concentrada in vacuoe o residuo tratado com acetato de etila (200 mL), lavado com água (200 mL) e salmoura (100 mL) . As fases aquosas combinadas foram extraidas com acetato de etila (200 mL) e as fases orgânicas combinadas lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuoque produziu benzooxazol- 4-ol (0,94 g, 51%) como um sólido amarelo.

Uma mistura de 2-metil-benzooxazol-4-ol (0,940 g, 6,30 mmol), etil-2-butinoato (4,24 g, 37,81 mmol) e carbonato de potássio (0,956 g, 6,92 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 100°C por 5,5 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia Combiflash ISCO (Analogix SF-25, 2% a 15% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etilico de ácido (E)-3-(2- metil-benzooxazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,920 g, 56%) como um sólido amarelo claro.

Uma mistura de éster etilico de ácido (E)—3—(2— metil-benzooxazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (900 mg, 3,44 mmol) em diclorometano (40 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,674 g, 3,79 mmol) e 2,2'-azobis(2,4'-dimetilvaleronitrila) (0,085 g, 0,34 mmol) e aquecida para refluxar por 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura adicionou-se N- bromosuccinimida (0,142 g, 0,80 mmol) e 2,2'-azobis(2,4 *- dimetilvaleronitrila) (0,061 g, 0,25 mmol) e a mistura foi mexida no refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash Combiflash ISCO (40 g de Siliciclo de coluna, 0 a 50% de diclorometano em hexanos e então 0 a 10% de acetato de etila/hexanos) para produzir, éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-(2-metil-benzooxazol-4- ilóxi)-but-2- enóico (0,974 g, 83%) como um óleo viscoso amarelo claro.

Uma mistura de cloridrato do éster metilico (L)~ leucina (0,570 g, 3,14 mmol), éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3- (2-metil-benzooxazol-4-ilóxi)-but-2- enóico (0,970 g, 2,85 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,809 g, 6,21 5 mmol) em acetonitrila (20 mL) em um tubo vedado foi aquecida a 100°C por 5 h. A mistura da reação foi então resfriada para temperatura ambiente e o acetato de etila foi adicionado. A mistura foi então filtrada. 0 filtrado foi lavado sucessivamente com cloreto de amónio saturado aquoso, água, e 10 salmoura e então seco em sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo. 0 residuo foi dissolvido em tetrahidrofurano (5 mL) e posto em contato com o micro-ondas em um vaso de reação de micro-onda Otimizador Emry a 160°C, por 3 h. A mistura foi então resfriada e concentrada in vacuo 15 e o residuo foi purificado por cromatografia Combiflash ISCO (40 g de Siliciclo, 5% a 50% de acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico do ácido (S)-4-metil-2-[4-(2- metil- benzooxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]- pentanóico (0,570 g, 56%) como um óleo marrom. 20 Uma solução de éster metilico do ácido (S)-4-metil- 2-[4-(2-metil-benzooxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol- 1 —il] pentanóico (0,570 g, 1,59 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidratado (0,134 g 3,12 mmol) e a mistura resultante foi mexida em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi concentrada in vacuoe o residuo tratado com acetonitrila, e concentrado in vacuo(repetida mais 2 vezes). O sólido resultante foi tratado com NzN-dimetilformamida (10 mL) e 1- (3-amina-pirazol-l- il)-2-metil-propan-2-ol (preparada no

Exemplo 80 do Pedido de Patente Norte-americana US 2008021032, 0, 371 g, 2,39 πunol), N, W-diisopropiletilamina (0,820 g, 6,34 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1- il-óxi- tris(dimetilamina) fosfônio (2,811 g, 6,35 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura da reaçào fosse amornada para temperatura ambiente e mexida por 18 h. A mistura foi concentrada in vacuo, o resíduo dissolvido em acetato de etila, e a solução resultante foi lavada com soluçào de cloreto de amónio saturado aquoso, salmoura e seca em sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo e o residuo purificado por cromatografia de coluna flash ISCO (Siliciclo de 40 g, 5% a 100% de acetato de etila/hexanos) que produziu ácido (S)- 4-metil-2-[4-(2-metil-benzooxazol-4- ilóxi)-2-OXO-2,5-dihidro-pirrol-l-il] pentanóico [l—(2— hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida (400 mg, 52%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C25H31N5O5 [M+H]+ 482,2398, observou-se 482,2398; XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,90 (d, J = 6,0 Hz, 3 H) , 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H), 1,37 - 1,64 (m, 2 H), 1,65 - 1,85 (m, 1 H) , 2,62 (s, 3 H), 3,89 (s, 2 H), 4,24 (d, J = 18,1 Hz, 1 H) , 4,62 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,83 (s, 1 H) , 4,89 (dd, J = 11,0, 3,8 Hz, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) , 7,42 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 10,80 (s, 1 H) .

EXEMPLO 244

ÁCIDO (S)-2-(4-[4-((S)-2,3-DIHIDRÓXI-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL)-4-METIL PENTANÓICO PIRAZIN-2-ILAMIDA

Uma solução de ácido (S)-2-hidróxi-3-(4-hidróxi- fenil) propiônico (3,00 g, 16,47 mmol) em etanol (50 mL) foi tratada com cloreto de benzila (4,20 g, 33,18 mmol) e carbonato de potássio (4,60 g, 33,28 mmol) e a mistura resultante aquecida no refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada e tratada com água (50 mL) , e a mistura resultante mexida por 1 h. Neste momento, o acetato de etila foi adicionado e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico aquoso IN. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com acetato de etila (3 X). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuopara um volume aproximado de 10 mL. A mistura resultante foi filtrada e o sólido isolado foi lavado com éter dietilico e seco para produzir ácido (S)-3-(4- benzilóxi-fenil)-2-hidróxi- propiônico (3,00 g, 67%) como um sólido branco.

Uma solução de ácido (S)-3-(4-benzilóxi-fenil)-2- hidróxi- propiônico (3,1 g, 11,38 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) foi tratada com uma solução de complexo de borano tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (1,0 M, 22,7 mL, 22,76 mmol) a 0°C. Permitiu-se que a mistura fosse lentamente amornada para a temperatura ambiente e mexida nesta temperatura por 2 h. A mistura resultante foi cuidadosamente temperada com hidróxido de sódio aquoso IN e tratada com acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída duas vezes mais com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo.O residuo foi imediatamente tratado com acetona dimetil cetal em excesso e uma quantidade catalítica de ácido p-tolueno sulfônico. A mistura foi tratada com acetato de etila e água. A camada aquosa ficou básica com o carbonato de potássio sólido (pH = 9), e extraida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuoque produziram (S)-4-(4-benzilóxi- benzil)-2,2-dimetil-[1, 3]dixolano (3,1 g, 91%) como um sólido branco.

Uma solução de (S)-4-(4-benzilóxi-benzil)-2,2- dimetil-[1,3]dixolano (1,00 g, 3,35 mmol) em acetato de etila (50 mL) foi tratada com 10% paládio em carbono (0,360 g, 0,34 mmol) e a mistura resultante foi hidrogenada sob 1 atm de pressão de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite® e a almofada de Celite foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi concentrado in vacuopara produzir 4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)-fenol (696 mg, 100%).

Uma mistura de 4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)-fenol (0,696 g, 3,34 mol), carbonato de potássio (0,463 g, 0,003 mol), etil-2-butinoato (2,25 g, 0,020 mol) e uma quantidade catalitica de 4-dimetilaminapiridina em tetrahidrof urano (15 mL) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 80°C por 6 h. A mistura da reação foi resfriada, filtrada e os sólidos isolados foram lavados com tetrahidrofurano. O filtrado foi concentrado in vacuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 30% de acetato de etila/hexanos) que produziu éster etilico de ácido (E) - 3-[4-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)-fenóxi]-but-2- enóico (0,440 g, 41%) como um óleo incolor.

Uma mistura de éster etilico de ácido (E)-3-[4- ( (S)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-fenóxi]-but-2- enóico (0, 430 g, 1,34 mmol) em diclorometano (50 mL) foi tratada com N- bromosuccinimida (0,280 g, 1,57 mmol), 2,2'- azobis(2,4'-dimetilvaleronitrila) (0,034 g, 0,14 mmol) e a mistura resultante aquecida no refluxo por 3 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatograf ia de coluna flash (gel de silica, 0% a 20% de acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-[4-((S)- 2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4- ilmetil)-fenóxi]-but-2- enóico (405 mg, 76%) como um óleo incolor.

A solução de cloridrato do éster metilico (L)- leucina (0,200 g, 1,10 mmol), éster etilico de ácido (E)-4- bromo-3- [4-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)- fenóxi]-but-2- enóico (0,400 g, 1,00 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,285 g, 2,19 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi vedada em um tubo e aquecida a 90°C por 14 h. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.0 residuo foi dissolvido em tetrahidrofurano (4 mL) colocado em um vaso de reação de micro-onda Otimizador Emry e posto em contato com o micro-ondas a 160°C por 2 h. Neste momento, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, 0% a 70% de acetato de etila/hexanos) para produzir éster metilico do ácido (S)-2-{4-[4-((S)-2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil) -fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-l-il}-4-metil- pentanóico (198 mg, 47%) como um óleo viscoso.

Uma solução de éster metilico do ácido (S)-2- {4- [4 - ( (S)-2,2-dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-iImetil)-fenóxi]-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il}-4-metil- pentanóico (0,198 g, 0,47 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) e água (1 mL) foi tratada com hidróxido de lítio monohidratado (0,022 g 0,51 mmol) e mexida em temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi particionada entre acetato de etila e água e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi acidificada com ácido clorídrico aquoso IN (pH = 1) e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas da extração da camada aquosa ácida foram secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo.O resíduo foi tratado com diclorometano/hexanos e o precipitado foi isolado por filtração para produzir ácido (S)-2-{4-[4-((S)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-ilmetil)- fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l- il) -4-metil pentanóico (148 mg, 77%), como um sólido branco.

Uma solução de ácido (S)—2— {4-[4-( (S)-2,2-dimetil- [ 1,3]dioxolan-4-ilmetil)-fenóxi]-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol- l-il}-4-metil pentanóico (85 mg, 0,21 mmol) e piridina (0,017 g, 0,21 mmol) em diclorometano (5 mL) a -10°C foi tratada com fluoreto cianúrico (43 mg, 0,32 mmol) e a mistura resultante foi mexida em -10°C por 3,5 h. A mistura foi particionada entre água gelada e diclorometano. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. 0resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (2 mL) tratado com pirazin-2-ilamina (200 mg, 2,1 mmol) e a mistura resultante foi colocada em um vaso de reação de micro-onda Otimizador Emry e foi posta em contato com o micro-ondas a 120°C, por 10 min. A mistura foi resfriada e particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi coletada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir ácido (S)—2— (4-[4-((S)-2,2-dimetil-[ 1 ,3]dioxolan- 4-ilmetil)-fenóxi] -2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil pentanóico pirazin-2-ilamida (25 mg, 25%) como um sólido marfim.

Uma solução de ácido (S)-2- { 4-[4-((S)-2,2- dimetil-[ 1,3]dioxolan-4-ilmetil)-fenóxi]-2-oxo- 2,5-dihidro- pirrol-l-il}-4-metil pentanóico pirazin-2-ilamida (0,025, 0,05 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) foi tratada com ácido clorídrico 1M (1 mL) e mexida em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi feita básica (pH = 8) pela adição de um hidróxido de sódio aquoso IN e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuoe o resíduo purificado por cromatografia de coluna flash (gel de sílica, 0% a 20% de tetrahidrofurano/acetato de etila) para produzir ácido (S)-2-{4-[4-((S)-2,3-dihidróxi-propil)-fenóxi]-2- oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il}-4-metil- pentanóico pirazin-2- ilamida (15 mg, 65%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para [M+H]+ 441,2133, observou-se 441,2132; XH NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3 H) , 1,43 - 1, 82 (m, 2 H) , 1,85 - 2,00 (m, 1 H), 2,62 (dd, J = 13,0, 11,2 Hz, 1 H) , 2,85 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 3,35 (br. s., 2 H), 3,61 - 3,84 (m, 2 H), 3,94 - 4,16 (m, 2 H), 4,31 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,78 - 4,87 (m, 1 H), 4,87 (br. s., 1 H) , 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,24 - 7,27 (m, 2 H), 8,26 (s, 1 H) , 8,38 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H), 10,27 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 245

ÁCIDO (S)-2-{4-[4-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO- 2,5-DIHIDRO-PIRROL-l-IL}-4- METIL PENTANÓICO PIRAZIN-2- ILAMIDA

Uma soluçào de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamina-4- metil- pentanóico monohidratado (1,00 g, 4,01 mmol) em diclorometano (50 mL) e piridina (0,320 g, 4,01 mmol) a -10°C foi tratada com fluoreto cianúrico (0,812 g, 6,02 mmol) e mexida a -10°C por 3 h. A mistura resultante foi particionada entre água gelada e diclorometano e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo.O residuo foi dissolvido em tetrahidrofurano (30 mL), tratado com pirazin-2-ilamina (1,90 g, 20,1 mmol), vedado em um tubo e aquecido a 120°C por 10 min. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 40% de acetato de etila/hexanos) para produzir éster t-butila do ácido [ (S)-3-metil-l- (pirazin-2-ilcarbamoil)-butil]- carbâmico (0,71 g, 53%) como um sólido branco.

O éster t-butila do ácido [(S)-3-Metil-l-(pirazin- 2-ilcarbamoil)-butil] carbâmico (0, 645 g, 2,09 mmol) foi tratado com uma solução de ácido trifluoro acético/diclorometano de 30% (10 mL) a 0°C e permitiu-se que a mistura resultante fosse amornada para a temperatura ambiente em 1,5 h. Neste momento, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi feita básica (pH = 10) pela adição de hidróxido de sódio sólido. A fase aquosa básica foi extraida com acetato de etila (3 X) e as camadas de acetato de etila foram combinadas, secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuopara produzir ácido (S)-2-amina-4- metil- pentanóico pirazin-2-ilamida (0,341 g, 78%).

Uma solução de éster etilico de ácido (E)—3—[4—(2— hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-but-2-enóico (preparada como no Exemplo 239, 0,500 g, 1,80 mmol) em diclorometano (50 mL) foi tratada com N-bromosuccinimida (0,350 g, 1,97 mmol) e 2,2'-azobis(2,4'-dimetilvaleronitrila) (0, 045 g, 0,18 mmol) e aquecida para ref luxar por 5,5 h sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi resfriada e concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 30% de acetato de etila/hexanos) para produzir éster etilico de ácido (E)-4-bromo-3-[4-(2-hidróxi- 2-metil-propil)- fenóxi]-but-2- enóico que foi imediatamente dissolvido em acetonitrila (30 mL) e tratado com ácido (S)-2- amina-4-metil- pentanóico pirazin-2-ilamida (0,341 g, 1,64 mmol) e NzN-diisopropiletilamina (0,230 g, 17,9 mmol). A mistura resultante foi vedada em um tubo e aquecida a 90°C por 14 h. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e particionada entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi concentrada in vacuo.O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash consecutiva (gel de silica, 0% a 50% de acetato de etila/hexanos; gel de silica, 0% a 30% de acetato de etila/diclorometano) e o material obtido foi dissolvido em tetrahidrofurano. A mistura foi vedada em um tubo e aquecida a 160°C por 19 h. Neste momento, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash (gel de silica, 0% a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir ácido (S)-2-{4 - [4-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il}-4-metil pentanóico pirazin-2-ilamida (67 mg, 9%) como um sólido branco: HR-ES-MS m/z calculado para C24H3ON404 [M+H]+ 439,234, observou-se 439,2341; XH NMR (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1,03 (m, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,24 (s, 6 H), 1,55 - 1,72 (m, 1 H), 1,68 - 2,06 (m, 3 H), 2,79 (s, 2 H) , 4,12 (d, J= 18,1 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,93 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2 H) , 8,27 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H) .

EXEMPLO 246

PIRAZIN-2-ILAMIDA DO ÁCIDO (S)-2-{4-[3-(2-HIDRÓXI-2-METIL- PROPIL)-FENÓXI]-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL)-4-METIL- PENTANÓICO

Uma mistura de pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2- amino-4-metil-pentanóico (preparado como no Exemplo 245, 0,400 g, 1,92 mmol), éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-[3- (2-hidróxi-2-metíl-propil)-fenóxi]-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 235, 0, 462 g, 1,29 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,734 g, 5,69 mmol) em acetonitrila (16,6 mL) foi fechada em um tubo e aquecida a 100°C por 12h. A mistura foi resfriada e concentrada à vácuo. O resíduo foi particionado entre o acetato de etila (20 mL) e água (20 mL) e as fases separadas. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo. 0 residuo foi dissolvido em tetraidrofurano (5 mL) , fechado em um tubo de microondas Emry Optimizer e submetido a microondas a 160°C por 4h. A mistura foi resfriada e concentrada à vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em coluna (gel de sílica, 5% a 35% acetato de etila/ hexanos) para produzir o pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi- 2-meti1-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il} - 4- metil-pentanóico (127 mg, 22%) como um sólido bege: HR-ES-MA m/z calculado para C24H30N4O4 [M+H ] * 439,234, observou 439,2341; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,91 (d,J=6,9 Hz, 3 H), 0,93 (d,J=6,9 Hz, 3 H), 1,04 (s, 6 H) , 1,39 - 1,70 (m, 2 H), 1,72 - 1,87 (m, 1 H), 2,66 (s, 2 H) , 4,21 (d,J=18,4 Hz, 1 H), 4,36 (s, 1 H), 4,55 (d,J=18,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H) , 5,02 (dd, J=10,9, 4,5 Hz, 1 H), 6,94 - 7,19 (m, 3 H) , 7,34 (t,J=7,5 Hz, 1 H), 8,36 (d,J=2,7 Hz, 1 H), 8,41 (d,J=l,5 Hz, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 11, 16 (s, 1 H).

EXEMPLO 247

PIRAZIN-2-ILAMIDA DO ÁCIDO (S)-2-{4-[2-FLÚOR-3-(1-HIDRÓXI-1- METIL-ETIL) -FENÓXI] -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL}-4-METIL- PENTANÓICO

Uma solução do ácido (S)—2—{4—[2-flúor-3- (1- hidroxi-l-metil-etil)-fenóxi ] -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il} - 4-metil-pentanóico (preparado como no Exemplo 143, 400 mg, 1,10 mmol), 2-aminopirazina (208 mg, 2,18 mmol) e carbonildiimidazol (186 mg, 1,15 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi misturada em temperatura ambiente por 12h. Neste momento, a mistura foi transferida para um tubo de microondas Emrys Optimizer e submetida a microondas a 120°C por 5h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o acetato de etila e 0,IN de ácido cloridrico aquoso. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água, soluçào aquosa de bicarbonato de sódio e secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 40 g, 70% a 100% acetato de etila/ hexanos) para produzir pirazin-2-ilamida do ácido (S) -2-(4-(2-flúor-3-(1-hidróxi-l-metil-etil)-fenóxi]-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il}-4-metil-pentanóico (256 mg, 53%) como um pó fofo quase branco: HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H27FN4O4 [M+H]+ 443,2089, observou 443,2088. XH NMR (300 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,93 (t,J=6,8 Hz, 6 H) , 1,41 - 1,54 (m, 1 H) , 1,49 (s, 6 H), 1,56 - 1,73 (m, 1 H) , 1,73 - 1,91 (m, 1 H) , 4,25 (d, J=I 8,4 Hz, 1 H) , 4.60 (d,J=I 8,4 Hz, 1 H), 4,83 (s, 1 H), 5.04 (dd,J=I 1,0, 4,4 Hz, 1 H), 5,42 (br. s., 1 H) , 7,24 (t,J=7,7 Hz, 1 H), 7,32 - 7,40 (td,J=7,7, 1,5 Hz, 1 H), 7,56 (td,J=7,7, 1,5 Hz, 1 H) , 8,38 (d,J=2,4 Hz, 1 H) , 8,42 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 11,19 (s, 1 H).

EXEMPLO 248

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3] DIOXOLAN-4-ILMETIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-HEXANÓICO

Uma solução do éster etilico do ácido (benzidrilideno-amino)-acético (5,48 g, 20,5 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi tratada com t-butóxido de potássio (2,83 g, 25,26 mmol) e misturado a 0°C por 35 min. Neste momento, uma solução de (S)-l-iodo-2-metil-butano (5,00 g, 25,25 mmol) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionada através de seringa e a solução resultante misturada a 0°C por 10 minutos e, em seguida, em temperatura ambiente durante a noite. A mistura da reação foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o éter etilico e o ácido cloridrico aquoso diluido. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada à vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 120 g, 0% a 10% acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster etilico do ácido (S)-2-(benzidrilideno- amino)-4-metil-hexanóico (5,09 g, 74%) como um óleo.

Uma solução do ácido (S)-2-(benzidrilideno-amino)- 4-metil-hexanóico (5,09 g, 15,1 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi tratada com uma soluçào aquosa de 2N de ácido cloridrico (50 mL) e misturada em temperatura ambiente por l,5h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o éter metil-t-butílico e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com o éter metil- t-butilico. As fases orgânicas foram descartadas e a fase aquosa neutralizada com uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio (150 mL) e extraida com o éter metil-t-butilico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com o sulfato de sódio anidro. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo foi dissolvido em éter etilico (20 mL). A solução de éter etilico foi tratada com 3M de cloreto de hidrogênio em éter etilico (10 mL) e a mistura concentrada à vácuo. O residuo foi triturado com éter etilico e hexanos que produziu o cloridrato de éster etilico do ácido (S)-2-amino-4-metil-hexanóico (2,30 g, 73%) como um sólido branco.

Uma suspensão do sal do cloridrato de éster etilico do ácido (S)-2-amino-4-metil-hexanóico (1,05 g, 5,01 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (1,0 mL) e misturada a 60°C por 15 min. A esta mistura foi adicionada N,N- diisopropiletilamina (1,2 ml) e uma solução de éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro-fenóxi)-but- 2-enóico (preparado no Exemplo 61, 1,6 g, 5,0 mmol) em acetonitrila (4 mL) através de um funil gotejador e a mistura resultante refluida por 20 h. A mistura resultante foi concentrada à vácuo e o residuo foi particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo dissolvido em tetraidrofurano (8 mL) . A solução resultante foi transferida para um tubo de microondas Emrys Optimizer e submetida a microondas a 160°C por 4h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo purificado por cromatografia rápida ISCO (coluna de silica RediSep de 80 g, 20% a 80% acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster etílico do ácido (S)—2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (950 mg, 52%).

Uma solução do éster etílico do ácido (S)-2-[4-(2- c loro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (0,95 g, 2,60 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com uma solução aquosa de 0,5N de hidróxido de lítio (10,4 mL) e misturada a 5°C por 2h. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo foi dissolvido em água (40 mL) e extraída com éter etílico. A camada de éter foi descartada, e a camada aquosa foi acidificada com IN de ácido clorídrico aquoso (8 mL) e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram concentradas à vácuo que produziu o ácido (S)—2—[4—(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ] -4-metil-hexanóico (839 mg, 96%) como um sólido laranja pálido.

Uma solução do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (337 mg, 1 mmol), 1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (preparado como no Exemplo 49, 276 mg, 1,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (7 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,46 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (664 mg, 1,5 mmol) e misturada em temperatura ambiente por 6h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo foi particionado entre o acetato de etila e uma solução aquosa de cloreto de amónio. As camadas foram separadas e a camada orgânica lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado concentrado à vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (coluna de silica RediSep 40 g, 20% a 80% acetato de etila/ hexanos) que produziu o [1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (400 mg, 76%) como um sólido amarelo pálido: HR-ES-MS (m/z) calculado para C26H33CIN4O5 [M+H]* 517,2212, observou 517,2209. 1H NMR mostrou mistura de diastereoisômeros (300 MHz, DMSO-ds) δ ppm 0,75- 0,95 (m, 6 H), 1,02-1,23 (m, 2 H) , 1,25 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,40 - 1,93 (m, 3 H), 3,73 (dd,J=8,5, 5,7 Hz, 1 H), 4,00 (dd,J=8,3, 6,5 Hz, 1 H) , 4,04 - 4,28 (m, 3 H), 4,35 (quin, J=5,7 Hz, 1 H), 4,60 (dd,J=I 8,4, 14,5 Hz, 1 H), 4,80 (2 x s, 1 H), 4,86 - 4,96 (m, 1 H) , 6, 42 - 6,46 (m, 1 H) , 7,37 (t,J=7,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7, 57 (m, 2 H), 7,60 (s, 1 H) , 7,65 (d,J=7,8 Hz, 1 H), 10,76 - 10,84 (m, 1 H).

EXEMPLO 249

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S)-2-[4- (2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4- METIL-HEXANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2, 3-diidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (360 mg, 0,7 mmol) em tetraidrof urano (15 mL) foi tratada com 2N de ácido 5 cloridrico aquoso (7,5 mL) e misturada em temperatura ambiente por 2,5h. Neste momento, a mistura foi particionada entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com o acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e 10 secadas com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (coluna de silica RediSep 12 g, 30% a 80% (10% metanol/diclorometano) hexanos) que produziu [1- ((R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido 15 (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4- metil-hexanóico (285 mg, 86%) como um sólido macio branco: HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H29CIN4O5 [M+H]+ 477,1899, observou 477,1897. XH NMR mostrou mistura de diastereoisômeros (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77-0,96 m (m, 6 20 H), 1,04 - 1, 93 (m, 5 H) , 3,23 - 3,33 (m, 2 H), 3,77 (br. s., 1 H), 3,82 - 3,91 (m, 1 H), 4,04 - 4,14 (m, 1 H), 4,11 - 4,29 (m, 1 H), 4,58, 4,63 (2 x d,J= 18,7 Hz, 1 H), 4,71 (br. s., 1 H), 4,79, 4,81 (2 x s, 1 H), 4,86 - 4,97 (m, 2 H) , 6,42 (br. s., 1 H), 7,37 (t,J=7,7 Hz, 1 H) , 7,46 (t,J=7,5 Hz, 1 H) , 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,65 (d,J=7,9 Hz, 1 H), 10,77, 10,79 (2 x s, 1 H)

EXEMPLO 250

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (2R,4S)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL]- 4-METIL-HEXANÓICO

A mistura de estereoisômeros de [l-((R)-2,3- diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 249) foi separada em enantiômeros individuais, por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 30°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de dióxido de carbono de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm). O primeiro pico desta separação produziu [1- ((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2R,4S)—2—[4—(2-cloro-fenóxi)-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 4-metil-hexanóico. HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H29CIN4O5 [M+H]+ 477,1899, observou 477,1903. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0, 80 - 0, 98 (m, 6 H) , 1,12 - 1,29 (m, 2 H), 1,29 - 1,42 (m, 1 H), 1,42 - 1,61 (m, 1 H) , 1,86 (t,J= 11,5 Hz, 1 H) , 3,20 - 3,33 (m, 2 H), 3,72 - 3,82 (m, 1 H), 3,87 (dd, J=13,4, 7,5 Hz, 1 H), 4,04 - 4,11 (m, 1 H) , 4,14 (d,J=18,5 Hz, 1 H) , 4,63 (d,J=18,5 Hz, 1 H) , 4,71 (t,J=5,4 Hz, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,88 - 4,96 (m, 2 H), 6,41 (d,J=l,9 Hz, 1 H), 7,31 - 7,40 (m, 1 H), 7,47 (t,J=7,0 Hz, 1 H) , 7, 50 - 7,56 (m, 2 H) , 7,65 (d,J=7,5 Hz, 1 H), 10,77 (s, 1 H).

EXEMPLO 251

[1-((R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (2S , 4S) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 4-METIL-HEXANÓICO

A mistura de estereoisômeros de [l—((R)—2,3— diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 249) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 3O°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de dióxido de carbono de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm). 0 segundo pico desta separação produziu [1- ((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]- 4-metil-hexanóico. HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H29CIN4O5 [M+H]+ 477,1899, observou 477,1900. JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,83 (t,J= 7,2 Hz, 3 H) , 0,92 (d,J= 6,4 Hz, 3 H) , 1,04 - 1,18 (m, 1 H), 1,24 (br. s., 1 H) , 1,40 - 1,53 (m, 1 H) , 1,56 - 1,67 (m, 1 H), 1,69 - 1,80 (m, 1 H) , 3,23 - 3, 33 (m, 2 H), 3,78 (br. s., 1 H) , 3,87 (dd,J= 13,6, 7,7 Hz, 1 H) , 4,09 (dd,J= 13,6, 3,8 Hz, 1 H) , 4,23 (d,J= 18,5 Hz, 1 H) , 4,58 (d,J= 18,5 Hz, 1 H), 4,70 (t,J= 4,9 Hz, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 4,87 - 4,96 (m, 2 H) , 6.42 (d,J= 1,9 Hz, 1 H) , 7,37 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (t,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,49 - 7,53 (m, 1 H), 7,53 (d,J= 1,9 Hz, 1 H), 7,65 (d,J= 7,9 Hz, 1 H) , 10,79 (s, 1 H) .

EXEMPLO 252

[1- ( (R) -2,2-DIMETIL- [1,3]DIOXOLAN-4-ILMETIL) -1H-PIRAZOL-3- IL]-AMIDA DO ÁCIDO (R)-2-[4-(2-CLORO-FENÓXI)-2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL]-4-METIL-HEXANÓICO

Uma solução de (D)-2-metil-l-butanol (8,8 g, 100 mmol), trifenilfosfato (31 g, 100 mmol) em diclorometano a 0°C foi tratada com uma solução de iodo (31,2 g, 123 mmol) em diclorometano (1 L) durante lh através de um funil gotejante. A mistura resultante foi misturada em temperatura ambiente durante a noite e tratada com tiossulfato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada à vácuo. 0 residuo foi destilado sob pressão reduzida (90°C, 200 mm Hg) e o destilado dissolvido em 10% de solução de éter etilico/ éter de petróleo. A solução foi lavada com o tiossulfato de sódio, 0,lN de solução aquosa de hidróxido de sódio, água e salmoura e secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo que produziu o (R)-l-iodo-2-metilbutano (9,67 g, 49%) como óleo incolor.

Uma solução de éster etilico do ácido (benzidrilideno-amino)-acético (6,03 g, 22,58 mmol) em tetraidrofurano (40 mL) foi tratada com t-butóxido de potássio (2,53 g, 22,58 mmol) e misturada a 0°C por 35 min. Neste momento, uma solução de (R)-l-iodo-2-metil-butano (4,5 g, 22,72 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi adicionada através de uma seringa. A solução foi misturada por 35 min e a solução resultante misturada a 0°C por 10 min e, em seguida, a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi filtrada através de uma camada de gel de silica e lavada com tetraidrofurano e éter etilico. O filtrado foi concentrado à vácuo, o residuo particionado entre o tetraidrofurano (130 ml) e uma solução de 2N de ácido cloridrico (60 mL) e misturado em temperatura ambiente por l,5h. Neste momento, a mistura foi concentrada à vácuo e particionada entre o éter metil-t-butilico e água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi lavada com o éter metil- t-butilico. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi neutralizada com uma solução aquosa de IN de hidróxido de sódio (200 mL) . A solução foi extraida com o éter metil-t- butilico. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo foi dissolvido em éter etilico (20 mL) . A solução resultante foi tratada com 3 M de cloreto de hidrogênio em éter etilico (10 mL) e concentrado à vácuo. O residuo foi triturado com o éter etilico e hexanos que produziu o cloridrato do éster etilico do ácido (R)-2-amino- 4-metil-hexanóico (2,75 g, 58%) como um sólido branco.

Uma suspensão do sal do cloridrato do éster etilico do ácido (R)-2-amino-4-metil-hexanóico (1,57 g, 7,50 mmol) em acetontrile (9 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (1,62 mL) e misturada a 60°C por 15 min. Neste momento, a solução foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (1,62 mL) e uma solução do éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenóxi ) -but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 2,39 g, 7,49 mmol) em acetonitrila (4 mL) através de um funil gotejador e refluido por 20 h. A mistura foi concentrada à vácuo e o restante particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo dissolvido em tetraidrofurano (8 mL) e transferida para um tubo de microondas Emrys Optimizer e submetida a microondas a 160°C por 4h. A mistura foi resfriada e concentrada à vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 80 g, 20% a 80% acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster etilico do ácido (R)-2-[ 4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ]-4-metil-hexanóico (1,26 g, 46%).

Uma solução do éster etilico do ácido (R)—2—[4— (2 — cl oro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il) - 4-metil-hexanóico (1,25 g, 3,42 mmol) em tetraidrofurano (14 mL) foi tratada com uma solução de 0,5N de hidróxido de litio (4 mL) e misturada a 5°C por 2 h. A mistura foi concentrada á vácuo e o residuo foi dissolvido em água (40 mL) e lavado com éter etilico. A fase orgânica foi descartada e a camada aquosa acidificada com IN de ácido cloridrico aquoso (10 mL) e extraida com acetato de etila. As camadas combinadas de acetato de etila foram concentradas à vácuo que produziu o ácido (R) -2- [4- (2-cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-hexanóico (1,13 g, 98%) como um sólido marrom pálido.

Uma solução de ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (500 mg, 1,48 mmol) e 1-( (R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-ilamina (364,8 mg, 1,85 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (8 mL) foi tratada com o N,N- diisopropiletilamina (0,68 mL) e hexaf luorofosf ato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (918 mg, 2,07 mmol) e a mistura resultante misturada em temperatura ambiente por 6h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o acetato de etila e uma solução aquosa de cloreto de amónio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 40g, 20% a 80% de acetato de etila/ hexanos) que produziu o (1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil-lH- pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (650 mg, 85%) como um sólido gomoso: HR-ES-MS (m/z) calculado para C26H33CIN4O5 [M+H]+ 517,2212, observou 517,2211. :H NMR mostrou mistura de diastereoisômeros (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 0,81 - 0,91 (m, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,26 - 1,35 (m, 9 H) , 1,68 - 1,86 (m, 2 H), 3,74 (dd,J= 8,3, 5,9 Hz, 1 H) , 4.01 (dd,J= 8,3, 6,5 Hz, 1 H), 4,04 - 4,17 (m, 2 H) , 4,22 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,29 - 4,41 (m, 1 H), 4,58 (dd,J= 18,4, 2,3 Hz, 1 H) , 4,78 (dd, J= 9,8, 6,0 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H) , 6,44 (d,J= 2,1 Hz, 1 H) , 7,37 (td,J= 7,9, 1,2 Hz, 1 H) , 7,47 (td,J= 7,9; 1,2 Hz, 1 H) , 7,52 (dd,J= 7,9, 1,2 Hz, 1 H), 7,61 (t,J= 2,1 Hz, 1 H) , 7,66 (dd,J= 7,9, 1,2 Hz, 1 H) , 10,73 (d,J= 3,0 Hz, 1 H) .

EXEMPLO 253

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (R) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -4- METIL-HEXANÓICO

Uma solução de [1-((R)-2,2-Dimetil-[1,3]dioxolan-4- ilmetil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (preparado no Exemplo 252, 600 mg, 1,16 mmol) em tetraidrofurano (25 mL) foi tratada com 2N de ácido cloridrico aquoso (12 mL) e misturado em temperatura ambiente por 2h. Neste momento, a mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre 17% de acetato de etila/ hexanos e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com o sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo que produziu o [ 1-((R)-2,3-Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il] - amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il] -4-metil-hexanóico (500 mg, 90,4%) como um pó fofo: HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H29CIN4O5 [M+H] + 477,1899, observou 477,1896. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,86 (br. s., 3 H) , 1.29 (br. s. 6 H) , 1,78 (br. s., 2 H) , 3,14 - 3,58 (m, 4 H) , 3,70 - 3, 93 (m, 2 H) , 4,09 (dd,J= 13,4, 2,6 Hz, 1 H), 4,21 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,58 (d,J= 18,4 Hz, 1 H), 4,69 - 4,79 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H) , 6.41 (Ir. s., 1 H), 7,37 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,41 - 7,58 (m, 3 H), 7,65 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 10,70 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 254

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (2R, 4R) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 4-METIL-HEXANÓICO

7A mistura de estereoisômeros do [l—((R)—2,3— Diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4—(2— cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 253) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 3O°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de CO2 de 100 bar, um detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC 5 foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm) . O primeiro pico desta separação produziu o [l-((R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2R, 4R)-2- [4 - (2-cloro-fenóxi) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il] - 4-metil- hexanóico: HR-ES-MS (m/z) calculado para CzsH∑gClN^Os [M+H] + 10 477,1899, observou 477,1900. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,85 (br. s., 3 H), 1,28 (br. s., 6 H), 1,78 (br. s., 2 H), 3,32 (br. s., 2 H) , 3, 66 - 3,97 (m, 2 H) , 4,09 (d,J= 12,1 Hz, 1 H), 4,21 (d,J= 18,4 Hz, 1 H), 4,58 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,67 - 4,85 (m, 3 H), 4,95 (d,J= 3,6 Hz, 1 H) , 6,41 (br. s., 15 1 H), 7,27 - 7,58 (m, 4 H), 7,64 (d,J= 7,5 Hz, 1 H) , 10,70 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 255

[1-( (R)-2,3-DIIDRÓXI-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (2S,4R) -2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] - 20 4-METIL-HEXANÓICO

A mistura de estereoisômeros do [l—((R)—2,3— diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-hexanóico (preparada como no Exemplo 253) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 3O°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de CO2 de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm) .0 segundo pico desta separação produziu o [l-((R)-2,3-diidroxi- propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S, 4R)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil- hexanóico: HR-ES-MS (m/z) calculado para C23H29CIN4O5 [M+H]* 477,1899, observou 477,1896; NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ ppm 0,77 - 0, 93 (m, 3 H) , 1,29 (br. s., 6 H) , 1,63 - 1, 92 (m, 2 H), 3,31 (br. s., 2 H) , 3,69 - 3,81 (m, 1 H) , 3,86 (dd,J= 13,5, 7,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd,J= 13,5, 3,6 Hz, 1 H) , 4,21 (d,J= 18,4 Hz, 1 H), 4,58 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,66 - 4,78 (m, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 4,94 (d,J= 4,5 Hz, 1 H), 6,41 (s, 1 H), 7,36 (t,J= 7,8 Hz, 1 H) , 7, 42 - 7,55 (m, 3 H), 7,65 (d,J= 7,8 Hz, 1 H), 10,70 (s, 1 H).

EXEMPLO 256

2- [4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l- IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL) –PROPIONAMIDA

Uma solução do ácido 2-t-butoxicarbonilamina-3- (tetraidropirano-4-il)-propiônico (2,61 g, 9,55 mmol) e do 1- (3-amino-pirazol-l-il)-2-metil-propan-2-ol (como preparado em U.S. Pat. Appl.US2008021032, Exemplo 80, 1,8 g, 11,6 mmol) em N, N-dimetilformamida (15 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (2,58 g, 20 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)fosfônio (8,84 g, 20 mmol) e a mistura resultante misturada em temperatura ambiente por 12h. Neste momento, a mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o acetato de etila e uma solução concentrada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 120 g, 30% a 100% de acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster-t-butilico do ácido [ 1-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il- carbamoil]-2-(tetraidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico (3,2 g, 82%) como um sólido branco.

Uma solução de éster-t-butilico do ácido [1—[1—(2— hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il-carbamoil]-2- (tetraidro-piran-4-il)-etil]-carbâmico (3,2 g, 7,8 mmol) em metanol (150 mL) foi tratada com gás cloreto de hidrogênio por 2 min a 0°C e misturado em temperatura ambiente por lh. Após esse periodo, a mistura foi concentrada á vácuo e o residuo tratado com acetonitrila (50 mL). A mistura foi concentrada à vácuo que produziu o cloridrato de 2-amino-N- [1- (2-hidróxi-2-meti 1-propil) - lH-pirazol-3-il ] - 3- (tetraidro- piran-4-il)-propionamida (3,0 g, 100%) como um sólido branco.

Uma suspensão do sal cloridrato de 2-amino-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- (tetraidro-piran- 4—il)-propionamida (766 mg, 2,0 mmol) em acetonitrila (15 mL) foi tratada com N,N-diisopropiletilamina (1,0 mL) e a mistura resultante misturada a 60°C por 15 min. Após este periodo, Δ/,N-diisopropiletilamina (0,5 ml) e uma solução de éster etilico do ácido (E)-4- bromo-3-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)- but-2-enóico (preparado no Exemplo 116, 705 mg, 1,93 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionadas e a solução resultante refluida por 20h. A mistura resultante foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo dissolvido em tetraidrofurano (4 mL) e transferido para um tubo de microondas Emrys Optimizer e submetido a microondas a 160°C por 6h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 40 g, 5% a 80% (10% de metanol/ diclorometano)/ hexanos) que produziu o 2—[4—(3 — etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -N- [ 1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro- pirano-4-il)-propionamida (148 mg, 14%) : HR-ES-MS (m/z) calculado para C27H34F2N4O6 [M+H]+ 549,2519, observou 549,2520; NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H), 1,07 (br. s., 3 H), 1,13 - 1,31 (m, 3 H) 1,35 (t,J= 6,9 Hz, 3 H), 1,55 - 1,74 (m, 3 H), 1,75 - 1,88 (m, 1 H) , 3,09-3,31 (m, H 2), 3,82 (br. s., 2 H), 3,90 (s, 2 H) , 4,14 (q, J= 6,9 Hz, H 2), 4,32 (d,J= 18,6 Hz, 1 H) , 4,66 (br. s., 1 H) , 4,64 (d,J= 18,6 Hz, 1 H), 4,91 (dd,J= 10,8, 4,4 Hz, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 6,45 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 7,17 (td,J= 9,4, 4,9 Hz, 1 H) , 7,27 (td,J= 9,4, 1,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 1,8 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H) .

EXEMPLO 257

(S) -2- [4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- 5 PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3- IL] -3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL) –PROPIONAMIDA

A mistura de estereoisômeros do [l-((R)-2,3- diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il ] -4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 256) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 30°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de C02 de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm) .0 primeiro pico desta separação produziu o (S)-2-[4-(3-etóxi- 2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N- [ 1-(2- hidróxi-2-metil-propil) - lH-pirazol-3-il ] - 3- (tetraidro-piran- 4-il)-propionamida: HR-ES-MS (m/z) calculado para C27H34F2N4O6 [M+H]+ 549,2519, observou 549,2521; XH NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H), 1,07 (br. s., 3 H) , 1,13 - 1,31 (m, 3 H), 1,35 (t,J= 6,8 Hz, 3 H), 1,56 - 1,74 (m, 3 H), 1,73 - 1,89 (m, 1 H), 3,10 - 3,30 (m, 2 H) , 3,72 - 3, 87 (m, 2 H), 3,90 (s, 2 H), 4,14 (q,J= 6,8 Hz, 2 H), 4,32 (d,J= 18,8 Hz, 1 H), 4,64 (d,J= 18,8 Hz, 1 H) , 4,67 (br. s., 1 H) , 4,85 - 4,96 (m, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,07 - 7,22 (m, 1 H), 7,23 - 7,33 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H) , 10,81 (s, 1 H) .

EXEMPLO 258

(R) -2- [4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-l-IL] -N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZO1 -3- IL] -3- (TETRAIDRO-PIRAN-4-IL) –PROPIONAMIDA

A mistura de estereoisômeros do [l—((R)—2,3— diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 256) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia com fluido supercritico em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 30°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de CO2 de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm) . O segundo pico desta separação produziu o (R)-2-[4-(3-etóxi- 2, 6-diflúor-fenóxi) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il] -N-[l- (2- hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol-3-il] -3- (tetraidro-piran- 4-il)-propionamida: HR-ES-MS (m/z) calculado para C27H34F2N4O6 [M + H]- 549,2519, observou 549,2523; NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ ppm 1,05 (br. s., 3 H) , 1,06 (br. s., 3 H), 1,12 - 1,31 (m, 3 H), 1,35 (t,J=6,8 Hz, 3 H) , 1,64 (d,J=13,4 Hz, 3 H) , 1,81 (br. s., 1 H), 3,05 - 3, 33 (m, 2 H), 3,70 - 3, 86 (m, 2 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,13 (q,J=6,8 Hz, 2 H) , 4,32 (d, J=18,8 Hz, 1 H), 4,64 (d,J=18,8 Hz, 1 H) , 4,85 - 4,99 (m, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 7,11 - 7,21 (m, 1 H), 7,27 (br. s., 1 H) , 7,54 (s, 1 H), 10,81 (s, I H).

EXEMPLO 259

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL] -AMIDA DO ÁCIDO (2S,4S) -4-ETÓXI-2-[4- (3-ETÓXI-2-FLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5- DIIDRO-PIRROL-l-IL]-PENTANÓICO

Uma suspensão do sal do cloridrato de [1—(2— hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S, 4S)-2-amino-4-etóxi-pentanóico (preparado como no Exemplo 95, 124,5 mg, 0, 335 mmol) em acetonitrila (7 mL) foi tratada com N, N-diisopropiletilamina (0,25 ml). Nesse momento, uma solução de éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(3-etóxi-2- flúor-fenóxi)-but-2-enóico (preparado como no Exemplo 114, 117 mg, 0,337 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi adicionada e a solução resultante refluída por 64h. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o resíduo dissolvido em tetraidrofurano (2 mL) e transferido para um tubo de microondas Optimizer Emrys e submetido a 160°C por l,5h. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (sílica RediSep 12 g, 10% a 70% (10% de metanol/ diclorometano)/ hexanos) que produziu o [1- (2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (2S, 4S)-4-etóxi-2-[4-(3-etóxi-2-flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-l-il]-pentanóico (87 mg, 50%): HR-ES-MS (m/z) calculado para C26H35FN4O6 [M+H]+ 519,2614, observou 519,2615. NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,95 - 1,19 (m, 12 H) , 1,36 (t,J= 6,0 Hz, 3 H), 1,75-2,02 (m, 2 H), 3,15 - 3,30 (m, 1 H) , 3,33 (br. s., H 1), 3, 40 - 3, 55 (m, 1 H) , 3,89 (br. s., 2 H) , 4,06 - 4,21 (m, H 2), 4,29 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,49 (d,J= 18,4 Hz, 1 H), 4,67 (br. s., 1 H) , 4,85 - 4,99 (m, 2 H), 6,44 (br. s., 1 H), 6,91 - 7,06 (m, 1 H) , 7,05 - 7,29 (m, 2 H), 7,53 (br. s., 1 H), 10,69 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 260

[1-(2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL)-1H-PIRAZOL-3-IL]-AMIDA DO ÁCIDO (S) -2- [4- (3-ETÓXI-2,6-DIFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO- PIRROL-L-IL] -4-METIL-PENTANÓICO

Uma solução de mono-hidrato de N-t-butoxicarbonila- (L)-leucina (2,81 g, 11,28 mmol) e 1-(3-amino-pirazol-l-il)- 2-metil-propan-2-ol (preparado em U.S. Pat. Appl. US2008021032, Exemplo 80, 2,02 g, 13 mmol) em N,N- dimetilf ormamida (15 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (3,5 mL, 20 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris(dimetilamino)-fosfônio (8,84 g, 20 mmol) e misturada em temperatura ambiente por 12 h. Neste momento, a mistura foi concentrada à vácuo. O residuo foi particionado entre o acetato de etila e uma solução concentrada de cloreto de amónio. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura e secada com sulfato de sódio anidro. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 120 g, 20% a 80% de acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster t-butilico do ácido { (S) -1 [-1- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il- carbamoil)-3-metil-butil)-carbâmico (4,15 g, 100%) como um sólido branco.

Uma solução de éster t-butilico do ácido {(S)-l(-l- (2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il-carbamoil ] -3- metil-butil}-carbâmico (4,15 g) em diclorometano (8 mL) foi tratada com ácido trifluoracético (8 mL) e misturada em temperatura ambiente por lh. Neste momento, a mistura foi concentrada à vácuo e o residuo dissolvido em metanol (10 mL) e tratado com gás cloreto de hidrogênio por 2 min. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo foi secado à vácuo alto. O sólido obtido foi triturado com éter etilico que produziu o cloridrato de [ 1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il] - amida do ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanóico (3,86 g, 100%) como um sólido branco.

A suspensão do sal do cloridrato de [1-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-amino- 4-metil-pentanóico (2,0 g, 5,8 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi tratada com N,W-diisopropiletilamina (4,0 mL) e misturada a 60°C por 15 min. Neste momento, N,N- diisopropiletilamina (2,5 mL) e uma solução de éter etilico do ácido (E)-4-bromo- 3-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-but-2-enóico (preparado no Exemplo 116, 1,37 g, 3,75 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionadas e a solução resultante refluida por 48h. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada à vácuo e o residuo purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 40 g, 5% a 80% (10% de metanol/ diclorometano)/ hexanos) que produziu o [1— (2 — Hidróxi-2-metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)- 2- [4- (3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l- il ]-4-metil-pentanóico (295 mg, 16%): HR-ES-MS (m/z) calculado para C25H32F2N4O5 [M+H]+ 507,2414, observou 507,2414; NMR (300 MHz, CDC13) δ ppm 0,96 (br. s., 6 H) , 1,13 (br. s., 6 H), 1,42 (br. s., 3 H), 1,48 - 1,64 (m, 1 H), 1,66 - 1,95 (m, 2 H), 3,73 (br. s., 1 H) , 3,91 (br. s., 2 H), 4,01 - 4,24 (m, 3 H), 4,38 (d,J= 17,8 Hz, 1 H), 4,88 (br. s., 1 H) , 4,99 (br. s., 1 H) , 6,66 (br. s., 1 H) , 6,73 - 7,00 (m, 2 H), 7,27 (br. s., 1 H), 8,79 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 261

2- [4- (2-BROMO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -N- [1- (2- HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) -lH-PIRAZOL-3-IL] -3- (TETRAIDRO-PIRAN- 4-IL)-PROPIONAMIDA

Uma suspensão de sal de cloridrato de 2-amino-N- [1- (2- hidróxi-2-meti1-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-(tetraidro- piran-4-il)-propionamida (preparado como no Exemplo 256, 591 mg, 1,54 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi tratada com N,N- diisopropiletilamina (0,7 mL) e misturada a 60°C por 15 min. Neste momento, N, N-diisopropiletilamina (0,3 mL) e uma solução de éster etilico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-bromo- fenóxi)-but-2-enóico (preparado no Exemplo 136, 928 mg, 2,55 mmol) em acetonitrila (10 mL) foram adicionadas e a solução resultante foi misturada a 60°C por 12h e a 80°C por lh. A mistura foi concentrada à vácuo e o residuo foi particionado entre o acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e concentrada á vácuo e o residuo purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 40 g, 25% a 80% de acetato de etila/ hexanos) que produziu o éster etilico do ácido (E)-3-(2-bromo-fenóxi) - 4-{1-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil) -lH-pirazol-3-il-carbamoil] -2- (tetraidro-piran-4-il) - etilamino)-but-2-enóico (250 mg, 27%) como um sólido quase branco.

Uma solução de éster etilico do ácido (E)-3-(2- bromo-fenóxi) —4—{1—[1— (2-hidróxi-2-metil-propil) -lH-pirazol- 3-il-carbamoil ] -2- (tetraidro-piran-4-il) -etilamino} -but-2- enóico (250 mg) em tetraidrofurano (8 mL) foi colocada em um tubo de microondas Emrys Optimizer e submetida a microondas a 160°C por 3h. A mistura foi concentrada á vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia rápida ISCO (silica RediSep 4 g, 30% a 100% de acetato de etila/ hexanos) que produziu o 2 - [ 4 - (2-Brorno-fenóxi) -2-oxo-2, 5-diidro-pirrol-l-il ] -N- [l-(2- hidróxi-2-metil-propil) - lH-pirazol-3-il] -3- (tetraidro-piran- 4-il)-propionamida (80 mg, 35%) como um sólido amarelo claro: HR-ES-MS (m/z) calculado para CzsHaiBrN^s [M+H]+ 547, 1551, observou 547,1551. *H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,04 (br. s., 3 H), 1,06 (br. s., 3 H), 1,11 - 1,48 (m, 3 H) , 1,53 - 1,73 (m, 3 H), 1,73 - 1,89 (m, 1 H) , 3,11 - 3,31 (m, 2 H) , 3,72 - 3, 87 (m, 2 H) , 3,89 (s, 2 H) , 4,24 (d,J= 18,4 Hz, 1 H), 4,62 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,66 - 4,72 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,93 (dd,J= 10,6, 4,8 Hz, 1 H) , 6,45 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,22 - 7, 34 (m, 1 H) , 7,48 - 7,53 (m, 2 H) , 7,54 (d,J= 2,1 Hz, 1 H), 7,79 (d,J= 8,2 Hz, 1 H), 10,81 (br. s., 1 H) .

EXEMPLO 262

(S) -2- [4- (2,6-DlFLÚOR-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DXIDRO-PIRROL-l-IL] - N- [1- (2-HIDRÓXI-2-METIL-PROPIL) - 1H-PIRAZOL-3-IL] -3-TETRAIDRO- PIRAN-2-IL-PROPIONAMIDA

A mistura de estereoisômeros do [l—((R)—2,3— diidroxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)—2—[4— (2 — cloro-fenóxi) -2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il] -4-metil-hexanóico (preparado como no Exemplo 93) foi separada em enantiômeros individuais por cromatografia de fluido supercritico, em um sistema Berger MultiGram II Supercritical Fluid Chromatography (modelo SD-1) do Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, Delaware, EUA (coluna quiral: DAICEL AD, temperatura de 30°C, taxa de fluxo de 70 mL/min, 30% de metanol, e pressão de CO∑ de 100 bar, urn detector de comprimento de onda UV variável Knauer com célula de fluxo de alta pressão foi usado para a detecção SFC. A detecção em SFC foi realizada pela medida da absorção de UV a 220 nm) . O pico principal desta separação produziu o (S)-2-[4-(2,6-Diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-lH-pirazol-3-il]-3-tetraidro-piran-2-il- propionamida: HR-ES-MS (m/z) calculado para C25H30F2N4O6 [M+H] + 505,2257, observou 505,2258; NMR (300 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 1,05 (br. s. 6 H), 1,23 (br. s., 1 H) , 1,42 (br. s., 3 H) , 1,59 (d,J= I 1,8 Hz, 1 H), 1,75 (br. s., 1 H), 1,90 (br. s., 2 H), 3,10 - 3,30 (m, 2 H) , 3,80 (d,J= 11,5 Hz, 1 H) , 3,89 (s, 2 H), 4,33 (d,J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,50 m (J= 18,4 Hz, 1 H) , 4,66 (br. s., 1 H) , 4,81 - 4,97 (m, 1 H) , 5,02 (s, 1 H), 6,45 (br. s., 1 H), 7,27 - 7, 50 (m, 3 H) , 7,54 (br. s., 1 H) , 10,67 (br. s., 1 H).

EXEMPLO 263

2- [4- (2-CLORO-FENÓXI) -2-OXO-2,5-DIIDRO-PIRROL-l-IL] -3- ( (IR, 3S , 4R) -3,4-DIFLÚOR-CICLOPENTIL) -N- [1- ( (R) -2,3-DIIDRÓXI- PROPIL) -1H-PIRAZOL-3-IL]-PROPIONAMIDA

Uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (6,6 g, 174 mmol) em éter dietilico (60 mL) sob atmosfera de argônio foi tratada com gotejamento de uma solução de ácido 3-ciclopenteno-l-carboxíclico (10,00 g, 89,2 mmol) em éter dietilico (50 mL) . Após a adição ser completa, a mistura foi refluída por 3 h, então deixada esfriar em temperatura ambiente e, lentamente, resfriada com água (28 mL) seguida por 3N de ácido clorídrico aquoso (60 mL) . Um precipitado espesso formado e a borra foram diluídos com mais éter etílico e água. Este foi então filtrado através de um funil filtrante de vidro para remover os sais e o filtrado separados em camadas. A camada orgânica foi removida e secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo para produzir o ciclopent-3-enil-metanol (7,86 g, 90%) como o óleo amarelo claro.

Em um balão sob atmosfera de argônio foi colocado o ciclopent-3-enil-metanol (7,86 g, 80 mmol) e a piridina (100 mL) . A esta mistura foi adicionado lentamente cloreto de benzoíla (9,30 mL, 80 mmol). Após a adição ser completa, a mistura foi misturada a 25°C por l,5h. Após este periodo, a mistura foi lentamente tratada com água (15 mL) e concentrada à vácuo para remover a maioria da piridina. A mistura foi levada ao clorofórmio (400 mL) e lavada com água (300 ml). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio filtrada e concentrada à vácuo para produzir o éster do ácido ciclopent-3-enil-metil benzóico (15,86 g, 98%) como um óleo amarelo claro.

Em um balão foi colocado uma solução a 50% do N- óxido de N-metilmorf olina em água (19,3 g, 0,082 mol), acetona (100 mL) e 2,5% de tetraóxido de ósmio em t-butanol (1,5 mL). A este, a mistura foi então adicionada gota a gota durante l,5h uma solução de éster do ácido ciclopent-3-enil- metil benzóico (15,86 g, 0, 078 mol) em acetona (90 mL) . A mistura foi misturada durante a noite em 25°C e, em seguida, diluida em clorofórmio (250 mL) e água (75 mL) . As camadas foram agitadas e separadas. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de IN de ácido cloridrico (2 x 75 mL) , uma solução saturada de bicarbonato de sódio (75 mL) , secada com sulfato de sódio, e concentrada à vácuo para produzir um sólido quase branco. O sólido foi recristalizado do tolueno quente para produzir o éster (IS, 3R, 4S)-3,4-diidróxi- ciclopentilmetil (12,33 g, 67%) como grandes cristais brancos.

Uma mistura do éster do ácido (IS, 3R, 4S)-3,4- diidróxi-ciclopentilmetil benzóico (3,00 g, 12,7 mmol), tetracloreto de carbono (45 mL) e cloreto de tionila (1,11 mL, 15,24 mmol) foi refluido por 2h. A mistura foi concentrada à vácuo para produzir um óleo incolor que foi absorvido em tetracloreto de carbono (12 mL) , acetonitrila (12 mL) e água (18 mL) . A mistura resultante foi vigorosamente misturada e periodato de sódio (2,7 g, 12,70 mmol) e hidrato do cloreto de rutênio (III) (15 mg) foram adicionados e misturados a 25°C por l,5h. Após este periodo, uma quantidade adicional de periodato de sódio (60 mg) foi adicionada e misturada a por mais lh. A mistura foi extraida com cloreto de metileno (2 x 90 mL) e as camadas orgânicas combinadas lavadas com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (60 mL) , uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (60 mL) , secadas com o sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo para produzir o S,S-dióxido de éster metilico do ácido (3aα, 5α, 6aa)-(tetraidro-4H- ciclopenta- 1,3,2-dioxatiol~-5-il) benzóico (3,79 g, quant), como um sólido branco.

Em um balão sob atmosfera de argônio foi colocado o S,S-dióxido de éster metilico do ácido (3aα, 5α, 6aa)- (tetraidro-4H- ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-il) benzóico (3,79 g, 12,70 mmol), acetonitrila (125 mL) e fluoreto de tetrametilamônio (1,28 g, 13,34 mmol). A mistura foi refluida por lh. Após este periodo, a mistura foi concentrada á vácuo para produzir um material semi-sólido bege (4,98 g) . Este material foi tratado com metanol (50 mL) e ácido sulfúrico concentrado (50 gotas) e misturado a 25°C por 6h. Após este periodo, a mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo absorvido em acetato de etila (200 mL) e lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (50 mL). A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada com gel de sílica (6 g). A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 40 g AnaLogix, 10% de acetato de etila/ hexanos a 30% de acetato de etila/ hexanos) produziu éster (IS, 3S, 4S)-3-flúor-4-hidróxi- ciclopentilmetil (2,42 g, 80%): HR-ES-MS m/z calculado para C13H15O3F [M+H]+ 239,1078, observou 239, 1078.

Em um balão sob atmosfera de argônio foi colocado o éster do ácido (IS, 3S, 4S)-3-flúor-4-hidróxi- ciclopentilmetil benzóico (1,80 g, 7,55 mmol) em tetraidrofurano (20 mL). A esta mistura foi adicionada lentamente uma solução de sulfurtrifluoreto de bis (2- metoxietil)-amino em tetraidrofurano (7 mL). Após a adição ser completa, a mistura foi refluida por 2h. Após este periodo, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente e lentamente colocada em uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (75 ml) que causou evolução do gás. A mistura foi então extraida com acetato de etila (125 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), secada com o sulfato de sódio, filtrada e concentrada com gel de silica (5 g) . A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 40g AnaLogix, 10% de acetato de etila/ hexanos) produziu o éster (IS, 3S, 4R)- 3,4-diflúor-ciclopentilmetil (1,06 g, 58%) como um óleo incolor: HR-ES-MS m/z calculado para C13H14O2F2 [M+H] + 241,1035, observou 241,1035.

A solução de éster do ácido (IS, 3S, 4R)-3,4- diflúor-ciclopentilmetil benzóico (1,05 g, 4,37 mmol) em etanol (15 mL) foi tratada com uma solução de carbonato de potássio (908 mg, 6,55 mmol) em água (6 mL) e aquecida a 95°C por 4h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo. O residuo foi então formado um azeótropo com acetonitrila e absorvido em acetonitrila/metanol e concentrada à vácuo com gel de silica (4 g) . A purificação por cromatografia rápida Biotage (24 g da coluna AnaLogix, 30% de acetato de etila/hexanos a 66% de acetato de etila/ hexanos) produziu ((IR, 3S, 4R)-3, 4-diflúor-ciclopentil- metanol (557 mg, 94%) como um óleo incolor: HR-ES-MS m/z calculado para C6H10OF2 (M-H) 135, 0621, observou 135, 0622.

Em um balào de fundo redondo foi colocado cloreto de metileno (4 mL) e 2M de solução de cloreto de oxalil em cloreto de metileno (1,1 mL, 2,20 mmol) resfriado a -78°C. Esta mistura foi tratada gota a gota com dimetilsulfóxido (240 μL, 3,3 mmol) e misturada por lh. Após este periodo, uma solução de ( (IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-metanol (150 mg, 1,10 mmol) em cloreto de metileno (1 mL) foi adicionada gota a gota e misturada a -78°C por 20 min. Após este periodo, foi adicionada trietilamina (60 mL, 4,3 mmol) e aquecida a 0°C e misturada por lh. A mistura foi resfriada com uma solução aquosa de 1M de bissulfato de potássio (6 mL) e extraida com cloreto de metileno (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo com gel de silica (1,5 g). A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 12 g AnaLogix, 40% deacetato de etila /hexanos) produziu (IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor- ciclopentanocarbaldeido (122 mg, 83%) como um óleo amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C6HβOF2(M- H) 133,0465, observou 133,0466.

Em um balão de fundo redondo sob atmosfera de argônio foi colocado éster metilico N- (benziloxicarbonil) -ot- fosfonoglicina (408 mg, 1,23 mmol) em cloreto de metileno (2 mL) e resfriada a 0°C em banho de gelo. Para esta mistura foi adicionado lentamente 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (170 μL, 1,07 mmol) e, então, misturada a O°C por 20 min. Após este periodo, a mistura foi tratada com uma solução de (IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentanocarbaldeido (110 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno (1 mL). Após a adição ser completa, a mistura foi permitida aquecer a 25°C e misturada durante a noite. A mistura foi concentrada à vácuo e o resíduo dissolvido em acetato de etila (15 mL) e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (8 mL) . A camada aquosa foi então extraída com acetato de etila (10 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas à vácuo com gel de sílica (1,5 g). A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 24 g AnaLogix, 30% de acetato de etila/ hexanos) produziu éster metilico do ácido 2- benziloxicarbonilamino-3-((IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor- ciclopentil ) -acrilico (212 mg, 76%) como um óleo viscoso incolor: HR-ES-MS m/z calculado para C17H19NO4F2 [M+H] + 340,1355, observou 340,1355.

Em um pequeno cilindro de agitação Parr foi colocado éster metilico do ácido 2-benziloxicarbonilamino-3- ((1R, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-acrílico (202 mg, 0,59 mmol) em metanol (10 mL) e 10% de paládio sobre carvão ativado (40 mg). O balão foi colocado sob uma atmosfera de hidrogênio a 40 psi em um agitador Parr por 2h. Após este periodo, a mistura foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado à vácuo para produzir o éster metilico do ácido 2-amino-3-(IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)- propiônico bruto(131 mg)como um semi sólido quase branco. Este material foi usado sem purificação.

Em um pequeno cilindro de pressão foram colocados éster metilico do ácido 2-amino-3-(IR, 3S, 4R)-3, 4-diflúor- ciclopentil)-propiônico (125 mg, 0,60 mmol), acetonitrila (10 mL) e N, N-diisopropiletilamina (170 μL, 0,90 mmol) e misturados a 80°C. A esta mistura foi adicionada lentamente uma solução de éster etílico do ácido (E)-4-bromo-3-(2-cloro- fenóxi ) -but-2-enóico (preparado como no Exemplo 61, 218 mg, 0,66 mmol) em acetonitrila (5 ml) e a mistura resultante aquecida a 100°C por 16h. A mistura foi então concentrada à vácuo com gel de silica (2 g) . A purificação por cromatografia rápida Biotage (24g de coluna AnaLogix, 5% de acetato de etila/ hexanos a 25% de acetato de etila/ hexanos) produziu o éster etilico do ácido (E)-3-(2-cloro-fenóxi)-4- [2-((lR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-1-metoxicarbonil- etilamino]-but-2-enóico (110 mg) como um óleo amarelo claro: HR-ES-MS m/z calculado para C21H26NO5CIF2 [M+H]+ 446, 1541, observou 446,1541.

Uma solução de éster etilico do ácido (E)-3-(2- cloro-fenóxi)-4-[2-((1R, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-1- metoxicarbonil-etilamino]-but-2-enóico (105 mg, 0,24 mmol) em acetonitrila (2 mL) foi colocada em um tubo fechado de reação de microondas e aquecidos em um reator de microondas a 180°C por 3h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada à vácuo com gel de silica (1,5 g) .A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna 12g AnaLogix, 50% de acetato de etila/ hexanos) produziu o éster metilico do ácido 2 - [4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- ( (1R, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-propiônico (60 mg) como um óleo rosa claro: HR-ES-MS m/z calculado para C19H20NO4CIF2 [M+H]+ 400,1122, observou 400,1124.

A mistura do éster metilico do ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- ((IR, 3S, 4R)-3,4- diflúor-ciclopentil)-propiônico (55 mg, 0,14 mmol) em uma solução 1:1 de tetraidrofurano: água (4 mL) foi tratada com hidróxido de litio monohidrato (13 mg, 0,28 mmol). A mistura foi misturada por lh a 25°C. Após esse periodo, a mistura foi concentrada à vácuo para remover o tetraidrofurano e diluida com água (10 mL) e o pH ajustado para pH= 3 com IN de ácido clorídrico aquoso e extraída com acetato de etila (10 mL) . A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada à vácuo para produzir o ácido 2-[4-(2-cloro- fenóxi )-2-OXO-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3- ((IR, 3S, 4R)-3,4- diflúor-ciclopentil)-propiônico (48 mg, 90%) como um sólido rosa claro: HR-ES-MS m/z calculado para CI8HIBNO4C1F2 [M+H] + 386,0965, observou 386,0966.

Em um balão de fundo redondo sob atmosfera de argônio foi colocado o ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pírrol-l-il]-3-((IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)- propiônico (45 mg, 0,12 mmol) e 1-((R)-2,2-dimetil- [1,3]dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]propionamida (preparado como no Exemplo 49, 28 mg, 0,14 mmol) em N,N- dimetilformamida (1,5 mL) . A esta mistura foram adicionados N, N-diisopropiletilamina (60 μL, 0,35 mmol) e hexaflúorfosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tris(dimetilamino)- fosfônio (78 mg, 0,18 mmol) e misturada por 16h a 25°C. Depois deste período, a mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (15 mL) , uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (15 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (15 mL) . A camada orgânica foi separada e secada com sulfato de sódio, filtrada e concentrada á vácuo com gel de sílica (1,5 g) . A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 12 g AnaLogix, 70% de acetato de etila/ hexanos a 100% de acetato de etila) produziu o 2—[4 — (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro-pirrol-l-il]-3-((IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-N-[1-((R)-2,2-dimetil- [1,3)dioxolan-4-il-metil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (45 mg, 68%) como uma espuma quase branca: HR-ES-MS m/z calculado para C27H3iN4O5ClF2 [M+H]+ 565,2024, observou 565,2025.

Em um balão de fundo redondo sob atmosfera de argônio foi colocado 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -3- (( IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-N-[1- ((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-meti1)-lH-pirazol-3-il]- propionamida (42 mg, 0,074 mmol) dissolvido em metanol (2 mL). A esta mistura foi então adicionado ácido toluenosulfônico monoidrato (7 mg) e misturado a 25°C durante a noite. Após esse periodo, a mistura foi diluida com metanol (4 mL) e clorofórmio (9 mL) e lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (5 mL) . A camada aquosa foi extraida com metanol/ clorofórmio (2:3/ 10 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas e então concentradas à vácuo com gel de silica (1,5 g). A purificação por cromatografia rápida Biotage (coluna de 12 g AnaLogix, 5% de metanol/ acetato de etila) produziu o 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-diidro- pirrol-l-il ] -3- (( IR, 3S, 4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-N-[1- ( (R)-2,3-diidróxi-propil)-lH-pirazol-3-il]-propionamida (26 mg, 67%) como uma goma incolor: HR-ES-MS m/z calculado para C24H27N4O5CIF2 [M+ H]+ 525, 1711, observou 525, 1712; NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,41 - 2,32 (m, 7 H) , 3,18 - 3,30 (m, 2 H), 3,69 - 3,82 (m, 1 H) , 3,87 (dd,J= 13,4, 7,5 Hz, 1 H) , 4,09 (dd, J= 13,4, 3,6 Hz, 1 H) , 4,25 (d,J= 18,7 Hz, 1 H) , 4,62 (d,J= 18,7 Hz, 1 H), 4,66 - 4,75 (m, 1 H) , 4,75 - 5,08 (m, 4 H), 4,81 (s, 1 H), 6,41 (d,J= 1,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7, 42 - 7,56 (m, 3 H) , 7,65 (d,J= 7,5 Hz, 1 H) , 10,78-10,93 (m, 1 H).

Exemplo 264 Atividade in vitro de glucoquinase

Os compostos da fórmula I que incluem os compostos estabelecidos nos Exemplos ativaram a glucoquinase in vitro pelo procedimento deste Exemplo. Desta forma, eles aumentam o fluxo do metabolismo da glicose que provoca aumento da secreção de insulina. Portanto, os compostos da fórmula I são ativadores de glucoquinase úteis para aumentar a secreção de insulina.

Protocolo de ensaio in vitroda glucoquinase: a glucoquinase (GK) foi analisada pelo acoplamento da produção de glicose-6-fosfato para a produção de NADH com glicose-6- fosfato desidrogenase (G6PDH, 0,75-1 kunidades/ mg; Boehringer Mannheim, Indianápolis, Indiana) de Leuconostoc mesenteroides como a enzima de acoplamento (Esquema 2).

A GK1 recombinante do figado humano foi expressa em E. coli como uma proteina de fusão da glutationa S- transferase (GST-GK) [Liang et al, 1995] e foi purificada por cromatografia em uma coluna de afinidade de glutationa- Sepharose 4B usando o procedimento previsto pelo fabricante (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ) . Estudos anteriores demonstraram que as propriedades enzimáticas da GK e GST-GK nativas são essencialmente idênticas (Liang et al, 1995; Neet et AL., 1990).

O ensaio foi conduzido a 30°C em uma placa para cultura de tecidos de fundo chato com 96 poços da Costar (Cambridge, MA) com um volume final de incubação de 120 μL. A reação de incubação continha o seguinte: 25 mM de tampão Hepes (pH 7,1), 25 mM de KC1, 5 mM de D-glicose, lmM de ATP, 1,8 mM de NAD, 2 mM de MgC12, 1 pM de sorbitol-6-fosfato, 1 mM de ditiotreitol, teste do fármaco ou 10% de dimetilsulfóxido, ~ 7 unidades/ml G6PDH, e GK (ver abaixo). Todos os reagentes orgânicos foram > 98% puro e eram da Boehringer Mannheim com o exceções de D-glicose e Hepes que eram da Sigma Chemical Co, St Louis, Missouri. Os compostos de ensaio foram dissolvidos em dimetilsulfóxido e foram adicionados à reação de incubação menos GST-GK em um volume de 12 pL para produzir uma concentração final de 10% de dimetilsulfóxido. Esta mistura foi pré-incubada em câmara com temperatura controlada de um espectrofotômetro de 250 microplacas SPECTRAmax (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) por 10 minutos para permitir o equilibrio da temperatura e, em seguida, a reação foi iniciada pela adição de 20 pL de GST-GK.

Após a adição da enzima, o aumento da densidade óptica (OD) a 340 nm foi monitorada por espectrofotometria para determinar a taxa de variação (OD340 por minuto) . A atividade da GK (OD340/min) nos poços de controle (10% DMSO menos ativadores da GK) foi comparada com a atividade em poços contendo ativadores teste da GK, e a concentração do ativador que produziu um aumento de 50% na atividade da GK, isto é, o SCi,5, foi calculado. A tabela abaixo apresenta a atividade in vitroda glucoquinase para os compostos nos Exemplos:

Referências:

Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M., e Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)- associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme. (Efeitos variáveis de diabetes mellitus do tipo MODY - mutações associadas à glucoquinase nas interações do substrato e na estabilidade da enzima.) Biochem. J. 309: 167-173, 1995. Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P. S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. (Observação de uma transição lenta quinética na glicoquinase monomérica) Biochemistry 29; 770-777, 1990.

Exemplo 265 Atividade in vivo da glicoquinase

Protocolo de triagem do ativador da glicoquinase in vivo em camundongos magros e obesos induzidos por dieta: camundongos C57BL/6J magros ou obesos induzidos por dieta (DIO) foram oralmente administrados por gavagem com ativador da glicoquinase (GK) após um periodo de jejum de duas horas.

As determinações da glicemia foram realizadas várias vezes (por exemplo, 0, 1, 2, 4 e 8h após a gavagem oral) durante o estudo.

Os camundongos C57B1/6J foram obtidos no laboratório Jackson (Bar Harbor, Me) e foram mantidos em um ciclo claro-escuro com luzes acesas de 0600-1800 hr. Para os estudos em ratos magros, os ratos foram recebidos com dez semanas de vida e com acesso à vontade à dieta controle (LabDiet 5001 chow, Nutrição PMI, Brentwood, MO), e estavam, pelo menos, com 11 semanas de vida no momento do estudo. Para estudos em modelo DIO, os camundongos foram recebidos com cinco semanas de vida e com acesso à vontade à dieta com alto teor de gordura Bio-Serv F3282 (Frenchtown, NJ) , e estavam, pelo menos, com 16 semanas de vida no momento do estudo. Os experimentos foram conduzidos durante a fase de luz do ciclo claro-escuro. Os camundongos (n= 6) foram pesados e ficaram de jejum por um periodo de duas horas antes do tratamento oral. Os ativadores da GK foram formulados em veiculo Gelucire (Etanol: Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 v/p/v. Para estudos em camundongos magros, os camundongos receberam doses orais de 5,0 μL por grama de peso corporal (ou seja, formulação de 5 ml/kg x 10,0 mg/ml para igualar a dose de 50 mg/kg). Para estudos em camundongos DIO, os camundongos receberam doses orais de 5,0 μL por grama de peso corporal (ou seja, formulação de 5,0 ml/kg x 5 mg/ml para igualar uma dose de 25 mg/kg). Imediatamente antes da administração, uma leitura de glicose no sangue pré-dosagem (tempo zero) foi realizada, retirando uma pequena parte do rabo do animal e coletando 15 μL de sangue em um tubo capilar heparinizado para análise. Após a administração do at iva dor da GK, leituras adicionais de glicose no sangue foram tomadas em vários pontos do tempo após a dosagem do mesmo ferimento do rabo. Os resultados foram interpretados comparando os valores médios da glicose no sangue dos camundongos tratados com 5 veiculo com camundongos tratados com ativador da GK ao longo do periodo de estudo.

A tabela abaixo fornece dados para a % da glicose, baixando um número representativo de compostos da presente invenção vs. controle a 4 h após a dose de 25 ou 30 mg/kg em 10 camundongos C57B6:

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula (I):

em que: X é O, NH ou N(alquila C1-9); R1 é selecionado do grupo que consiste em - alquila C1-9, - alcoxi C1-9-alquila C1-9, - cicloalquila, - CH2-cicloalquila, - heterociclila, - arila, não substituída ou mono, di ou trissubstituída independentemente com alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi C1-9, -CF3, -OCF3, - S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoíla C1-9, -O-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(O)-heterociclila ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi, - CH2-arila, - heteroarila não substituída ou substituída com alquila C1-9 ou halogênio, - 1-metil-1H-indazol-4-ila, - benzooxazol-4-ila, - 2-metil-benzooxazol-4-ila, - 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ila, - 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetila, - 5,6,7,8-tetraidro-naftalen-1-ila, - naftalen-1-ila, e - isoquinolinila; R2 é selecionado do grupo que consiste em - alquila C1-9 ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi, - halogenoalquila C1-9, - alcóxi C1-9-alquila C1-9 ou alquilsulfanilaquila C1-9, - alcóxi C1-9, - cicloalquila não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio ou alquila C19, - heterociclila, - arila não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio, e - heteroarila tendo pelo menos um heteroátomo no anel, sendo O ou S; e R3 é uma heteroarila não substituída ou substituída ligada por um átomo de carbono do anel ao grupo amina mostrado, com um heteroátomo sendo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono ligante do anel, a dita heteroarila substituída sendo substituída em uma posição diferente da adjacente ao átomo de carbono ligante independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, halogênio, alcoxicarbonila C1-9, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila C1-9)2, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2- dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituída, -CH2-arila substituída com ciano ou alcóxi C1-9, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster ter- butílico do ácido 6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético, e alquila C1-9 mono, di ou trissubstituída independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi C1-9, -N(alquila C1-9)2, -NH2, alcanoíla C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C2-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino C1-9, e em que “cicloalquila” significa um radical monovalente mono- ou policarbocíclico de três a dez átomos de carbono, “heterocíclico” significa um anel mono- ou policíclico saturado, em que um, dois ou três dos átomos de carbono são substituídas por um heteroátomo como N, O ou S, “arila” significa um radical aromático mono- ou policarbocíclico de 6 a 12 átomos de carbono tendo pelo menos um anel aromático, e “heteroarila” significa um radical aromático monoou policíclico de 5 a 12 átomos tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados dentre N, O e S, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

2. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é O.

3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é NH ou N(alquila C1-9).

4. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila não substituída ou mono, di ou trissubstituída, independentemente com alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, - NH2, halogênio, alcóxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, - CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoíla C1-9, -O-arila, -O- CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(O)- heterociclila, ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi.

5. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila mono, di ou trissubstituída independentemente com alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S(CH3)2, -ciano, -O-benzila, -N(CH3)2, cicloalquila, pirrolidinila, ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi.

6. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em: - alquila C1-9 ou alquila C1-9 mono- ou dissubstituída com hidróxi, - halogenoalquila C1-9, - alcóxi C1-9-alquila C1-9 ou alquilsulfanilalquila C1-9, - alcóxi C1-9, - cicloalquila não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio ou alquila C19, - heterociclila, e - arila não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio.

7. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado de: - alquila C1-9 ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi, - halogenoalquila C1-9, - alcóxi C1-9-alquila C1-9 ou alquilsulfanilalquila C1-9, - alcóxi C1-9, - cicloalquila não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio ou alquila C19, e - heterociclila.

8. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é um grupo heteroarila selecionado do grupo que consiste em 1H-pirazol-3-ila, tiazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, [1,2,4]tiadiazol-5-ila, [1,3,4]tiadiazol-2-ila, piridin-2-ila e pirazin-2-ila, não substituída ou substituída em uma posição diferente da adjacente aos átomos de carbono ligante independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, halogênio, alcoxicarbonila C1-9, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5- ilmetila, -N(alquila C1-9)2, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituída, -CH2-arila substituída com ciano ou alcóxi C1-9, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster ter-butílico do ácido 6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético, e alquila C1-9 mono, di ou trissubstituída independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila C1-9)2, -NH2, alcanoíla C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C2-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino C1-9.

9. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a referida heteroarila em R3 é substituída com halogênio, alquila C1-9 ou alquila C1-9 mono, di ou trissubstituída independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila C1-9)2, -NH2, alcanoíla C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C2-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino C1-9.

10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida heteroarila em R3 é substituída com halogênio, alquila C1-9 ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi.

11. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ia):

em que: Z1, Z2, Z3, independentemente uns dos outros, são hidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi C1-9, -CF3-, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoíla C1-9, -O-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(O)-heterociclila, ou alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi, halogenoalquila C1-9, alcoxi C1-9-alquila C1-9, alquilsulfanilalquila C1-9, alcóxi C1-9, cicloalquila, a referida cicloalquila sendo não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio ou alquila C19, heterociclila e arila, a referida arila sendo não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio; e R3 é uma heteroarila não substituída ou substituída ligada por um átomo de carbono no anel ao grupo amina mostrado, com um heteroátomo sendo nitrogênio que é adjacente ao átomo de carbono ligante do anel, a referida heteroarila substituída sendo substituída em uma posição diferente da adjacente ao referido átomo de carbono ligante independentemente com um grupo selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, halogênio, alcoxicarbonila C1-9, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetila, -N(alquila C1-9)2, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituída, -CH2-arila substituída com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster ter-butílico do ácido 6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético, e alquila C1-9 mono, di ou trissubstituída independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi, -N(alquila C1-9)2, -NH2, alcanoíla C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C1-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino C1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

12. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (Ib):

em que: Z1, Z2, Z3 independentemente uns dos outros, são hidrogênio, alquila C1-9, alquenila C2-9, hidróxi, -NH2, halogênio, alcóxi inferior, -CF3-, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arila, heteroarila, ciano, alcanoíla C1-9, -O-arila, -O-CH2-arila, -N(CH3)2, cicloalquila, heterociclila, -C(O)-heterociclila ou alquila inferior mono ou dissubstituída com hidróxi; R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-9, alquila C1-9 mono ou dissubstituída com hidróxi, halogenoalquila C1-9, alcoxi C1-9-alquila C1-9, alquilsulfanilalquila C1-9, alcóxi C1-9, cicloalquila, a referida cicloalquila sendo não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio ou alquila C19, heterociclila e arila, a referida arila sendo não substituída ou mono ou dissubstituída independentemente com halogênio; e R4 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquila C1-9, halogênio, alcoxicarbonila C1-9, ciano, carboxila, cicloalquila, arila, 2-oxo-oxazolidin-5- ilmetila, -N(alquila C1-9)2, 2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ila, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silanilóxi etila, -CH2-arila não substituída, -CH2-arila substituída com ciano ou alcóxi, heterociclila, -CH2-heterociclila, éster ter-butílico do ácido 6-(CH2)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il- acético, e alquila C1-9 mono, di ou trissubstituída independentemente com hidróxi, halogênio, alcóxi C1-9, -N(alquila C1-9)2, -NH2, alcanoíla C1-9, alcoxicarbonila C1-9, alqueniloxicarbonila C1-9, carboxila, aminocarbonila ou alcoxicarbonilamino C1-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

13. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Zi, Z2 e Z3 independentemente uns dos outros, são hidrogênio, trifluormetila, cloro, flúor, bromo, alcanoíla, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, ciclopentila, etóxi, metóxi ou metila.

14. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado do grupo que consiste em 1-(S)-2,3-dihidróxi- propila, 1-((R)-2,3-dihidróxi-propila, 2-hidróxi-2-metil- propila, 2-hidróxi-etila e 2-metóxi-etila.

15. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado do grupo que consiste em alquila inferior, ciclopentila, ciclobutila, ciclohexila, tetrahidropiranila ou tetrahidrofuranila.

16. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ser selecionado do grupo que consiste em: (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- lH-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, (S)-N-(5-cloro-tiazol-2-il)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il)-propionamida, (S)-N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propionamida, ((S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-N-(3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-propionamida, éster ter-butílico do ácido (2-{3-[(S)-3- ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionilamino]-pirazol-l-il}-etil)-carbâmico, (S)-3-ciclopentil-N-(5-flúor-tiazol-2-il)-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-N-pirazin-2-il-propionamida, éster metílico do ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4- metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propionilamino]- nicotínico, ácido 6-[(S)-3-ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il)-propionilamino]-nicotínico, (S)-N-[1-(3-ciano-benzil)-1H-pirazol-3-il]-3- ciclopentil-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-((S)-2-metóxi-1-metil-etóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-2-(4-benzilóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- 3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciclohexilóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(tetrahidro-piran-4-ilóxi)-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciclobutóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-isopropóxi-etil)-1H- pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-ciclopentilóxi-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-metóxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-(pirazin-2-il)-2-(4-isopropóxi- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-propóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-tiazol-2-il-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-2-[4- (2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]- propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-((S)-2,3-dihidróxi-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3- (tetrahidro-furan-2-il)-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-trifluormetil-fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-propionamida, (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin- 5-ilóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-2- [4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3- (tetrahidropiran-4-il)-propionamida, 3-ter-butóxi-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-((S)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, éster metílico do ácido 6-{(S)-3-ciclohexil-2-[4- (2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-1- propionilamino}-nicotínico, éster metílico do ácido 6-[2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-(tetrahidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotínico, éster metílico do ácido (S)-6-[2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-(tetrahidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotínico, 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, éster metílico do ácido 6-{(S)-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil- pentanoilamino}-nicotínico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-H- pirazol-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (R)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- 3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclopentil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi- propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-metóxi-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-(2,6-diflúor-fenil)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[l,4] dioxin-2-ilmetóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2- hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il-propionamida, ((S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3] dioxolan-4-il-metil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3-dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido ((S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil- propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-(1-metil-1H-pirazol-3- il)-propionamida, éster metílico do ácido 6-{(S)-2-[4-(2-cloro-6- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil- propionilamino}-nicotínico, ácido 6-{(S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-propionilamino}- nicotínico, cloridrato de (S)-2-[4-(2-cloro-6-flúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-pirazin-2-il- propionamida, (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[l-(2-hidróxi-2-metil- propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, éster metílico do ácido 6-{(S)-2-[4-(3-cloro-2,6- diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil- propionilamino}-nicotínico, ácido 6-{(S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-propionilamino}- nicotínico, cloridrato de (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-propionamida, cloridrato de (S)-2-[4-(3-cloro-2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1- ((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, cloridrato de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etoxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, cloridrato de [1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazo1-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il-metil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3- il]-propionamida, cloridrato de (S)-3-cicloexil-N-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-2-[2-oxo-4-(2-triflúor-metil-fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, cloridrato de (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-metóxi- etil)-1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-triflúor-metil-fenóxi)- 2,5-dihidro-pirrol-1-il-propionamida, (S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-3-(tetrahidro-piran-2-il)-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4R)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-etóxi-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2,3-dicloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-etóxi-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(3-triflúor-metil- fenóxi)-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-cloro-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-[2-oxo-4-(5,6,7,8-tetrahidro- naftalen-1-ilóxi)-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(4-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-H-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(naftalen-1-ilóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, (S)-2-[4-(2,5-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-5-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [3-(2-metóxi-etil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, (3-ciclopropil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, [3-(3,3,3-triflúor-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (3-metil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)- 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, (3-dimetilamino-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, [3-(4-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanóico, [3-(4-metóxi-benzil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-4-metil-pentanóico, éster alílico do ácido (5-{(S)-2-[4-(2-cloro- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoil- amino}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acético, (3-metóximetil-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, [3-(2-oxo-propil)-[1,2,4]tiadiazol-5-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etoxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-4- metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- pentanóico, {1-[2-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- pirazol-3-il}-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-pentanóico, [1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o- tolilóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-dihidro- pirrol-l-il)-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-(2-oxo-4-o-tolilóxi-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4- (2-flúor-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4- metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-bromo-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, {1-[2-(ter-butil-dimetil-silanilóxi)-etil]-1H- pirazol-3-il}-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-etil)-H-pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-metil-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-isopropóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-3-isopropóxi-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciano-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, cloridrato de [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-dimetilamino-2- flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-pirrolidin-1- il-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-pirrolidin-1-il-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (1-metil-1H-pirazol-3-il) amida do ácido (S)-2-{4- [2-flúor-3-(1-hidróxi-1-metil-etil)-fenóxi]-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il}-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido ((S)-2-[4-(2-flúor-3-vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, éster etílico do ácido (3-{(S)-2-[4-(3-ciclopropil- 2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanoilamino}-pirazol-1-il)-acético, ácido (3-{(S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanoilamino}- pirazol-1-il)-acético, [5-((S)-2,2-dimetil-[l,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [5-((S)-1,2-dihidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [5-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-pirazin-2- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico, [5-((S)-1,2-dihidróxi-etil)-pirazin-2-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-3- vinil-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(1,2- dihidróxi-etil)-2-flúor-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il}-4-metil-pentanóico, (1-carbamoilmetil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(3-ciclopropil-2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)- 1H-pirazol-3-il]-butiramida, 2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3-(1- flúor-ciclopentil)-propionamida, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-3-etoxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (S)-3-ciclohexil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [l-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-3-ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol- 3-il]-propionamida, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3-metoxifenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-flúor-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-flúor-4-metil-pentanóico, [1-((S)-2-oxo-oxazolidin-5-ilmetil)-1H-pirazol-3- il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico, [1-((S)-3-dietilamino-2-hidróxi-propil)-1H-pirazol- 3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((S)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclobutil-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, éster metílico do ácido (R)-6-[2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3-(tetrahidro-piran-4- il)-propionilamino]-nicotínico, (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3- (tetrahidro-furan-2-il)-propionamida, (S)-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-2-[4-(2-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-3- (tetrahidro-furan-2-il)-propionamida, [1-((R)-2-amino-3-hidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- fenil-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(2-flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3-(2- flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(2-flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (2,6-diflúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(4-flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3-(4- flúor-fenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il-metil)-1H- pirazol-3-il]-3-(2-clorofenil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-3-(2- clorofenil)-propionamida, (5-cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, (5-cloro-tiazol-2-il)-amida do ácido (S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanóico, éster ter-butílico do ácido ([6-(3-{(S)-2-[4-(2- cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-[4R,6S]-4-metil- pentanoilamino}-pirazol-1-ilmetil)-2,2-dimetil-[l,3]dioxan-4- il]-acético, éster ter-butílico do ácido (3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4- (2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil- pentanoilamino}-pirazol-1-il)-3,5-dihidróxi-hexanóico, ácido (3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metilpentanoilamino}-pirazol- 1-il)-3,5-dihidróxi-hexanóico, (S)-3-cicloexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-2-[4-(2-isopropóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(2-metilsulfanil-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-ter-butil-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(2-propil-fenóxi)-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-cicloexil-2-[4-(2,3-dimetóxi-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,5-dicloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,4-dicloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-benzilóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(2,3-dimetil-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(3-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3-flúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- diidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazoll-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(3-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(3-metóxi-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-trifluormetil-fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-m-tolilóxi-2,5-dihidro-pirrol-1- il)-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[2-oxo-4-(3-triflúor-metóxi-fenóxi)-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-[4-(6-metil-piridin-3-ilóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(2-oxo-4-fenóxi-2,5-dihidro-pirrol-1-il)- propionamida, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (trans-3-metil-ciclobutil)-propionamida, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3-(cis- 3-metil-ciclobutil)-propionamida, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4,4-diflúor-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-5,5,5-triflúor-4-triflúor-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-5,5,5-triflúor-pentanóico, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-4,4- diflúor-butiramida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-4- hidróxi-butiramida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-4- metilsulfanil-butiramida, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-4,4,4- triflúor-butiramida, 3-(2,6-dicloro-fenil)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazo1-3-il]-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-5,5,5-triflúor-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]amida do ácido 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-5,5-dimetil-hexanóico, 3-biciclo[2.2.1]hept-2-il-2-[4-(2,6-diflúor- fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2- metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, 3-biciclo[2.2.1]hept-7-il-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol- 1-il]-N-[1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-4- metóxi-butiramida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(3,4-dicloro-fenilamino)-2- oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclohexil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropilamino-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-propionamida, (S)-3-ciclohexil-2-[4-(etil-metil-amino)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-propionamida, (S)-3-ciclopentil-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)- 1H-pirazol-3-il]-2-(4-isopropilamino-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il)-propionamida, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-{4- [3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il}-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2-metil-propil)- fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2-metil- propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4-metil- pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi-2-metil-propil)- fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4-metil-pentanóico, (1-metil-1H-pirazol-3-il)-amida do ácido (S)-2-{4- [3-(2-hidróxi-2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il}-4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(1-metil-1H-indazol-4-ilóxi)- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-amino-3-hidróxi-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(benzoxazol-4-ilóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-4-metil-2-[4-(2-metil-benzoxazol-4-ilóxi)- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[4-((S)-2,3- dihidróxi-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4- metil-pentanóico, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[4-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4- metil-pentanóico, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[3-(2-hidróxi- 2-metil-propil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}-4- metil-pentanóico, pirazin-2-ilamida do ácido (S)-2-{4-[2-flúor-3-(1- hidróxi-1-metil-etil)-fenóxi]-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il}- 4-metil-pentanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-diidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-amida do ácido (2R,4S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetil)-1H- pirazol-3-il]-amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2R,4R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4R)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-4-metil-hexanóico, 2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazol-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (R)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5- dihidro-pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H- pirazo1-3-il]-3-(tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (2S,4S)-4-etóxi-2-[4-(3-etóxi-2-flúor-fenóxi)- 2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il]-pentanóico, [1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(3-etóxi-2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo- 2,5-dihidro-pirrol-l-il]-4-metil-pentanóico, 2-[4-(2-bromo-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3-il]-3- (tetrahidro-piran-4-il)-propionamida, (S)-2-[4-(2,6-diflúor-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-N-[1-(2-hidróxi-2-metil-propil)-1H-pirazol-3- il]-3-(S)-tetrahidro-piran-2-il-propionamida, 2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro-pirrol-1- il]-3-((1R,3S,4R)-3,4-diflúor-ciclopentil)-N-[1-((R)-2,3- dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]-propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

17. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser: [1-((R)-2,3-dihidróxi-propil)-1H-pirazol-3-il]- amida do ácido (S)-2-[4-(2-cloro-fenóxi)-2-oxo-2,5-dihidro- pirrol-1-il]-4-metil-pentanóico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

18. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e um veículo farmaceuticamente aceitável.

19. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapêutica ativa.

20. Composto de fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de diabetes mellitus.

21. Uso do composto de fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de diabetes mellitus.

22. Processo para a preparação do composto de fórmula I conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, o processo caracterizado pelo fato de compreender: a) reagir um composto da fórmula (VIII)

em que X, R1 e R2 são reivindicação 1, com um composto da fórmula R3-NH2 (IX) em que R3 é conforme definido na reivindicação 1, na presença de um reagente de ligação de amida e uma base para obter um composto da fórmula I

e, se desejado, converter o composto de fórmula I em um sal farmaceuticamente aceitável.