BRPI0911336A2 - tiazolopiridin-2-iloxifenil e tiazolopirazin-2-iloxifenil aminas como moduladores de leucotrieno a4 hidrolase - Google Patents

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Adrienne M. Landry-Bayle
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Jimmy T. Liang
Susanne Lochner
Neelakandha S. Mani
Alejandro Santillán Jr.
Kathleen C. Sappey
Kia Sepassi
Virginia M. Tanis
Alvah T. Wickboldt
Diego Broggini
John J. M. Wiener
Hartmut Zinser
Eugene Y. Cheung
Christa C. Chrovian
Xiaohu Deng
Anne M. Fourie
Laurent Gomez
Cheryl A. Grice
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Abstract

TIAZOLOPIRIDIN-2-ILOXIFENIL E TIAZOLOPIRAZIN-2-ILOXIFENIL AMINAS COMO MODULADORES DE LEUCOTRIENO A4 HIDROLASE. A presente invenção refere-se a compostos de tiazolopiridin-2-iloxifenil e tiazolopirazin-2-ilóxifenil amina que são descritos e que são úteis como moduladores da LTA4 hidrolase (LTA4H). Estes compostos podem ser usados em composições farmacêuticas o métodos para a modulação de LTA4H e para o tratamento de estados, distúrbios, e condições de doença mediados pela atividade da LTA4 hidrolase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TIAZOLOPIRIDIN-2-ILOXIFENIL E TIAZOLOPIRAZIN-2-ILOXIFENIL AMINAS COMO MODULADORES DE LEUCOTRIENO A4 HIDROLASE".
CAMPO DA INVENÇÃO 5 A presente invenção refere-se a determinados compostos de tiazolopiridin-2-ilóxi-fenil e tiazolopirazin-2-ilóxi-fenil aminas, composições farmacêuticas os contendo, e métodos de usar os compostos e composições farmacêuticas para a modulação de leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H) e para o tratamento de estados, distúrbios, e condições de doença 10 mediadas pela atividade da leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A inflamação é, normalmente, uma resposta aguda do sistema imune à invasão por patógenos microbianos, químicos ou lesão física. Em alguns casos, entretanto, a resposta inflamatória pode progredir para um 15 estado crônico, e pode ser a causa de doença inflamatória. O controle terapêutico desta inflamação crônica em várias doenças é uma importante necessidade médica. Os leucotrienos (LT) são metabólitos biologicamente ativos do ácido araquidônico (B. Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568–575) que 20 foram relacionados a doenças inflamatórias, incluindo asma (D.A. Munafo et al., J. Clin. Invest. 1994, 93(3): 1042–1050; N. Miyahara, et al., Allergol Int., 2006, 55(2): 91-7; E.W. Gelfand, et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2006, 117(3): 577-82; K. Terawaki, et al., J. Immunol. 2005, 175(7): 4217-25), doença inflamatória intestinal (DII) (P. Sharon e W.F. Stenson, 25 Gastroenterology 1984, 86(3): 453–460), doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (P.J. Barnes, Respiration 2001, 68(5): 441–448), artrite (R.J. Griffiths et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995, 92(2): 517–521; F. Tsuji et al., Life Sci. 1998, 64(3): L51–L56), psoríase (K. Ikai, J. Dermatol. Sci. 1999, 21(3): 135–146; Y.I. Zhu e M.J. Stiller, Skin Pharmacol. Appl. Skin Physiol. 30 2000, 13(5): 235–245) e ateroesclerose (Friedrich, E. b. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 23, 1761-7 (2003); Subbarao, K. et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 24, 369-75 (2004); Helgadottir, A. et al. Nat Genet 36, 233-9
(2004); Jala, V.R. et al Trends in Immun. 25, 315-322 (2004)). A síntese dos leucotrienos é iniciada pela conversão de ácido araquidônico em um intermediário de epóxido instável, o leucotrieno A4 (LTA4), pela 5- lipoxigenase (5-LO) (A.W.
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Samuelsson, Science 1983, 220(4597): 568–575). LTC4 e seus metabólitos, LTD4 e LTE4, induzem contração do músculo liso, broncoconstrição e permeabilidade vascular, enquanto que LTB4 é um potente quimioatraente e ativador de neutrófilos, eosinófilos, monócitos/macrófagos, células T e mastócitos. 15 A hidrólise estereoespecífica de LTA4 em LTB4 é catalisada pela leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H), uma enzima citosólica contendo zinco.
Esta enzima é expressa de forma ubíqua com altos níveis em células epiteliais do intestino delgado, pulmões, e aorta (B.
Samuelsson e C.D.
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Yokomizo et al., Arch. 30 Biochem.
Biophys. 2001, 385(2): 231–241). O receptor primeiramente identificado, BLT1, se liga a LTB4 com um grau muito alto de afinidade, levando à sinalização intracelular e quimiotaxia.
O BLT1 é expresso principalmente nos leucócitos periféricos, particularmente, nos neutrófilos, eosinófilos, macrófagos (Huang, W.
W. et al.
J Exp Med 188, 1063-74 (1998)) e monócitos (Yokomizo, T., Izumi, T. & Shimizu, T.
Life Sci 68, 2207- 12 (2001)). O receptor de murino também é expresso em células T efetoras 5 e foi recentemente mostrado mediando a migração dependente de LTB4 de células T CD8+ efetoras (Goodarzi, K., Goodarzi, M., Tager, A.
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M. et al., Nat Immunol 4, 982-90 (2003)). O receptor BLT2 de LTB4 (S.
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O BLT2 se liga a LTB4 com afinidade menor do que o BLT1, media a quimiotaxia em concentrações mais elevadas de LTB4, e difere de BLT1 na sua afinidade por determinados antagonistas.
Enquanto os antagonistas do receptor LTB4 20 podem ser diferentes na sua afinidade por BLT1 em relação a BLT2, seria esperado que o bloqueio da produção de LTB4 com o uso de inibidores de LTA4H inibisse os eventos a jusante mediados através de BLT1 e BLT2. Estudos mostraram que a introdução de LTB4 exógeno em tecidos normais pode induzir sintomas inflamatórios (R.D.R.
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Ahmadzadeh, Inflammation 1991, 15, 497-503). Portanto, os inibidores da produção de LTB4 devem ter valor terapêutico como 5 agentes anti-inflamatórios para estas condições.
Desta forma, a redução da produção de LTB4 por um inibidor da atividade de LTA4H seria prevista como tendo potencial terapêutico em uma ampla gama de doenças.
Esta ideia é suportada por um estudo de camundongos deficientes em LTA4H que, embora saudáveis, exibiam influxo de neutrófilos 10 acentuadamente reduzido em modelos de inflamação de orelha induzida por ácido araquidônico e de peritonite induzida por zimosan (R.S.
Byrum et al., J.
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Por exemplo, a administração oral do inibidor de LTA4H, SC57461, causou inibição da 15 produção de LTB4 induzida por ionóforo em sangue de camundongo ex vivo, e em peritôneo de rato in vivo (J.K.
Kachur et al., J.
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Os resultados indicam, portanto, que os inibidores de LTA4H teriam utilidade terapêutica nesta e outras doenças inflamatórias humanas.
Eventos que geram a resposta inflamatória incluem a formação do leucotrieno mediador pró-inflamatório LTB4. A hidrolase LTA4H catalisa a 25 formação deste mediador, e os inibidores de LTA4H bloqueiam a produção do mediador pró-inflamatório LTB4 fornecendo, assim, a capacidade de prevenir e/ou tratar condições mediadas por leucotrienos, como inflamação.
A resposta inflamatória é caracterizada por dor, temperatura aumentada, vermelhidão, inchaço, ou função reduzida, ou por uma combinação de dois ou mais destes 30 sintomas.
Em relação ao início e evolução da inflamação, doenças inflamatórias ou doenças ou condições mediadas por inflamação incluem, mas não se limitam a, inflamação aguda, inflamação alérgica e inflamação crônica.
Mostrou-se que os compostos da presente invenção inibem LTA4H em testes in vitro.
A inibição foi mostrada em um teste enzimático recombinante e em um teste celular usando-se sangue total murino (diluído1 em 15) ou humano (diluído 1:1). Mostrou-se também que 5 modalidades da invenção inibem a produção de LTB4 murino ex vivo em sangue total (diluído 1:1), bem como influxo de neutrófilo induzido por ácido araquidônico em tecido da orelha de murinos.
Dermatite atópica (AD) é uma doença inflamatória crônica da pele que geralmente ocorre em indivíduos com uma história pessoal ou familiar de 10 atopia.
As principais características são prurido e lesões eczematosas crônicas ou recorrentes.
As complicações incluem infecções bacterianas, fúngicas e virais bem como doença ocular.
A dermatite atópica é a doença de pele inflamatória mais comum em crianças e afeta mais de 15% das crianças nos Estados Unidos (Laughter, D., et al., J.
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Os receptores de LTB4 são expressos em mastócitos, células T, eosinófilos, células dendríticas e macrófagos, todos os quais se acumulam em lesões de DA.
O LTB4 em si é um agente pruriginoso, e também foi mostrado mediando prurido induzido por substância P (T.
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Allergy Asthma Immunol. 1999, 83, 548-552) e no alívio do prurido em pacientes com síndrome de Sjogren-Larsson que têm LTB4 elevado devido a uma deficiência na sua 15 degradação (Willemsen, M.A., et al., Eur.
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Preparações de alcatrão de hulha bruto contendo derivados de alcatrão de hulha também foram usadas por muitos no tratamento de DA e possuem desvantagens 30 cosméticas que influenciam a adesão do paciente ao tratamento (Hanifin, et al., 2004). A doxepina tópica pode ser uma terapia complementar útil em curto-prazo para o alívio do prurido, mas a sedação e a dermatite de contato podem complicar o seu uso (Hanifin, et al., 2004). Mostrou-se que os inibidores de calcineurina tópicos tacrolimus (Protopic®) e pimecrolimus (Elidel®) reduzem a extensão, 5 severidade e os sintomas de DA em adultos e crianças e são aprovados para uso como terapia de segunda linha de DA.
Entretanto, a recente adição de etiquetas contendo advertências aos rótulos dos produtos com relação a raros casos de malignidade relatados em pacientes tratados com inibidores de calcineurina tópicos limita o uso em longo prazo destes 10 agentes no tratamento de DA (páginas de pesquisa do Food and Drug Administration [FDA]/Center for Drug Evaluation and Research [CDER]). Os antibióticos são usados no tratamento de infecções por Staphylococcus aureus em pacientes com DA mas têm um efeito mínimo sobre a dermatite (Hanifin, et al., 2004). Embora os anti-histaminicos 15 sedativos possam ser úteis caso um distúrbio do sono esteja presente, os anti-histaminicos orais geralmente não são eficazes no tratamento de prurido associado à DA (Hanifin, et al., 2004). A fototerapia com ultravioleta (UV), incluindo fotoquimioterapia com psoraleno é bem estabelecida no tratamento de DA, mas recaída após término da terapia ocorre com 20 frequência (Hanifin, et al., 2004). Terapia imunomodulatória sistêmica com ciclosporina e corticoesteroides é eficaz, mas pode estar associado com efeitos colaterais graves e é geralmente reservada para pacientes com doença grave.
Os corticoesteroides sistêmicos estão associados com um retardo do crescimento 25 em crianças, necrose avascular dos ossos, osteopenia, risco aumentado para infecção, cura de ferimentos ruim, cataratas, hiperglicemia e hipertensão.
A ciclosporina é nefrotóxica na maioria dos pacientes e está associada com tremor, hirsutismo, hipertensão, hiperlipidemia e hiperplasia da goma.
Enquanto que a DA de severidade leve a moderada geralmente 30 responde à terapia tópica, o uso correto destas terapias e a adesão do paciente ao tratamento ainda são uma questão importante na clínica.
Um agente oral ou tópico que não tem os riscos associados aos corticoesteroides e inibidores de calcineurina seria uma adição benvinda ao arsenal de tratamentos para DA de severidade leve a moderada.
Uma terapia oral ou tópica eficaz com menos efeitos colaterais do que as terapias imunomodulatórias sistêmicas e com corticoesteroides tópicos potentes 5 preencheria uma necessidade médica não-atendida no tratamento de DA.
A síndrome de Sjogren-Larsson é um distúrbio neurocutâneo autossômico recessivo com ictiose grave.
Ela é causada pela mutação do gene que codifica a aldeído graxo desidrogenase (FALDH) microssomal levando a um defeito no metabolismo de álcool graxo.
A FALDH catalisa a oxidação de 10 aldeídos de cadeia média a longa aos seus ácidos carboxílicos correspondentes.
O LTB4, um mediador pró-inflamatório sintetizado a partir do ácido araquidônico, é inativado pela ômega oxidação microssomal, gerando sucessivamente 20-OH-LTB4, 20-CHO-LTB4 e 20-COOH-LTB4. A urina de pacientes com síndrome de Sjogren-Larsson contém níveis altamente elevados 15 de LTB4 e 20-OH-LTB4. A degradação defeituosa de LTB4 em pacientes com síndrome de Sjogren-Larsson é agora considerada como sendo mostrada com "evidência inequívoca". (Willemsen, M.A., et al., J.
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Sci. 2001, 183(1), 61- 7). A síndrome de Sjogren é uma doença autoimune que apresenta inflamação em algumas glândulas.
A síndrome de Sjogren pode apresentar ainda 20 manifestações extraglandulares.
Quando a inflamação da glândula não está associada com outra doença do tecido conjuntivo, então, a síndrome é chamada de síndrome de Sjogren primária.
Quando ela está associada com uma doença do tecido conjuntivo, como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico ou esclerodermia, então, ela é chamada de síndrome de Sjogren 25 secundária.
O termo "síndrome de Sjogren" refere-se, na presente invenção, a qualquer uma das síndromes de Sjogren primária e secundária.
Atualmente, não se conhece cura para esta síndrome.
Os tratamentos atuais geralmente focam na área específica do corpo que é afetada e também no tratamento das complicações associadas.
Imunossupressores, como cortisonas, azatioprina e 30 ciclofosfamida são algumas vezes usados para tratar algumas complicações sérias, e antibióticos também são usados para tratar infecções associadas.
Modalidades desta invenção mostraram inibição dose- dependente da inflamação dérmica no modelo de inflamação da orelha induzida por ácido araquidônico.
A administração oral de modalidades desta invenção inibiu de forma dependente da dose o influxo de neutrófilos 5 e o edema, e mostrou inibir a produção de LTB4 estimulada por ionóforo ex vivo em doses entre 0,3 e 30 mg/kg.
Supõe-se que os inibidores de LTA4H bloqueiam especificamente a produção de LTB4 a partir de LTA4, sem afetar a biossíntese das lipoxinas, que também são produzidas a partir de LTA4. O 10 aumento ou manutenção da produção de lipoxina A4 (LXA4) pode ter efeitos terapêuticos benéficos na inflamação dérmica já que foi relatado que a aplicação tópica de um análogo de lipoxina estável inibe o edema, a infiltração de granulócitos e a hiperproliferação epidérmica em modelos murinos de inflamação de pele.
Os inibidores de 5-LO bloqueiam a rota a montante do 15 LTA4. Seria esperado que isto levasse a um bloqueio não apenas na síntese de LTA4, LTB4 e cisteinil-leucotrienos (CisLT), mas também de LXA4. Estudou-se modalidades desta invenção em modelos de inflamação in vivo, incluindo um modelo de inflamação da orelha induzida por ácido araquidônico e inflamação pulmonar alérgica, incluindo uma 20 sensibilização com ovalbumina (OVA) e estímulo das vias aéreas e um modelo de inflamação pulmonar induzida por ionóforo.
Por exemplo, modalidades da invenção mostram inibição dose-dependente do acúmulo de células inflamatórias nos pulmões em um modelo de inflamação alérgica das vias aéreas induzida por ovalbumina, um modelo animal comum para 25 inflamação alérgica humana.
A asma é uma doença crônica caracterizada por um grau variável de obstrução do fluxo de ar, hiper-responsividade brônquica e inflamação das vias aéreas (Busse & Lemanske, 2001). As características imuno-histopatológicas incluem denudação do epitélio das vias aéreas, 30 deposição de colágeno abaixo da membrana basal, edema, ativação de mastócitos, e infiltração de células inflamatórias por neutrófilos (especialmente em exarcebações de asma fatais e de início súbito),
eosinófilos, e linfócitos Th2 (W.W.
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Esteroides sistêmicos são usados em doença grave e exarcebações agudas 15 de asma.
O anticorpo monoclonal anti-IgE humanizado omalizumab foi aprovado para o tratamento de pacientes com asma moderada a grave persistente que tinham um teste de pele positivo ou reatividade in vitro a um aeroalérgeno perene e cujos sintomas são controlados inadequadamente com corticoesteroides inalados (XOLAIR® [omalizumab] July 2007). 20 O componente inflamatório da asma leve persistente e moderada pode geralmente ser controlado com corticoesteroides inalados, mas a adesão do paciente ao tratamento ainda é uma questão importante no manejo da doença (H.
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Os leucotrienos são importantes mediadores na patogênese da asma e compreendem duas classes – os cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4 e 10 LTE4) e LTB4. Os antagonistas do receptor de leucotrieno, como montelucast ou zafirlucast, atingem apenas os cisteinil-leucotrienos, enquanto que os inibidores da 5-lipoxigenase, como zileuton, inibem a rota a montante de ambas as classes, e assim diminuem a formação de cisteinil-leucotrienos e de LTB4. Os inibidores de seletivamente LTA4H inibem a síntese de LTB4 e não afetam 15 a síntese de cisteinil-leucotrienos (CisLT). Ambas as classes de leucotrienos estão elevadas na asma, e o LTB4 é mais significativamente aumentado na asma grave, que está associada com inflamação neutrofílica aumentada.
Vários achados clínicos e pré-clínicos sugerem que a inibição da síntese de LTB4 por inibidores de LTA4H terá um benefício terapêutico na 20 asma.
Estudos em camundongos sem os receptores de LTB4 mostraram que o LTB4 desempenha um papel no recrutamento de eosinófilos e células T efetoras, produção de IL-13, hiperplasia de célula caliciforme e secreção de muco, produção de IgE e hiper-reatividade das vias aéreas (Miyahara et al., Allergy Intl. 2006, 55, 91-97). A importância do LTB4 no desenvolvimento da 25 hiper-reatividade das vias aéreas é suportada por dados com o antagonista do receptor de LTB4 (CP-105,696), que reduziu a hiper-responsividade das vias aéreas induzida por vários estímulos com antígenos em um modelo primata (C.R.
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Os antagonistas de CisLT e esteroides possuem eficácia limitada em asmáticos graves, enquanto que o zileuton mostrou melhorar 5 significativamente a qualidade de vida destes pacientes (R.
Menendez et al., American Thoracic Society Meeting, San Diego, 2006). Uma alergia é uma reação anormal a um alérgeno (uma substância geralmente inócua) que desencadeia uma resposta anormal em um indivíduo sensibilizado.
A rinite alérgica é uma inflamação das 10 membranas mucosas do nariz, que ocorre em resposta a um antígeno transportado pelo ar (alérgeno). A rinite alérgica, também chamada de rinoconjuntivite alérgica, é caracterizada por espirros frequentes ou repetitivos, nariz escorrendo ou congestionado, e prurido do nariz, olhos e garganta.
Ela pode também estar associada a outros sintomas como dor de 15 cabeça, olfato prejudicado, gotejamento pós-nasal, sintomas conjuntivais (por exemplo, olhos lacrimenjantes e irritados), sinusite e outros sintomas respiratórios complicadores.
Dependendo do tempo de exposição, a rinite alérgica pode ser classificada como perene, sazonal ou ocupacional.
Modalidades desta invenção mostraram que a inibição dose- 20 dependente da inflamação pulmonar em modelos pré-clínicos, com base na bem-descrita rota de biossíntese dos leucotrienos, fez supor que os inibidores de LTA4H bloqueiam especificamente a produção de LTB4 a partir de LTA4, sem afetar a biossíntese das lipoxinas, que também são produzidas a partir de LTA4. As lipoxinas, como LXA4, têm sido o foco de intenso estudo e são 25 conhecidas por desempenhar um papel-chave como agentes anti- inflamatórios naturais e mediadores-chave do processo natural de terminar uma resposta inflamatória.
Além disso, a produção de LXA4 endógena foi descrita em uma variedade de doenças inflamatórias e teores mais baixos de LXA4 foram encontrados em pacientes com asma grave versus moderada. 30 Estes dados são consistentes com a hipótese de que a LXA4 desempenha um importante papel na resolução da inflamação aguda.
Diferente dos inibidores de LTA4H, os inibidores de 5-LO bloqueiam esta rota a montante de LTA4.
Isto levaria a um bloqueio não apenas na síntese de LTA4, LTB4 e cisteinil- leucotrienos, mas também de LXA4. Além disso, há uma possibilidade de que os inibidores de LTA4H resultem em um acúmulo de LTA4, e deslocameto da rota para cisteinil-leucotrienos pró-inflamatórios, embora até o momento não 5 haja dados conhecidos para suportar esta possibilidade.
A infiltração por neutrófilos é uma caracteristica proeminente da asma grave.
Sugeriu-se que Zileuton (Zyflo®), que atinge LTB4 e os cisteinil-leucotrienos, seria eficaz em pacientes com asma grave, enquanto que os antagonistas de CisLT (por exemplo, montelucast/Singulair®), que 10 antigem apenas cisteinil-leucotrienos, mostram eficácia limitada.
A combinação de um inibidor de LTA4H e pelo menos um de um antagonista do receptor de CisLT e um inibidor da LTC4 sintase atingiria tanto LTB4 como cisteinil-leucotrienos, enquanto deixaria a produção das lipoxinas anti-inflamatórias intacta.
Modalidades desta invenção reduziram as 15 respostas inflamatórias a estímulos com alérgenos das vias aéreas em camundongos sensibilizados, levando a reduções dose-dependente no recrutamento pelas vias aéreas de células inflamatórias.
Espera-se que modalidades desta invenção encontrem utilidade no tratamento de doença inflamatória intestinal.
Em colite induzida 20 por ácido trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) em ratos, a inibição de LTA4H teve efeitos inibitórios significativos sobre a inflamação colônica, incluindo lesão colônica macroscópica, conteúdo de células inflamatórias, e níveis de fator de necrose tumoral alfa (TNF- ), LTB4, e IL-6. Whittle et al. (Br J Pharmacol. 2008,153, 983-991). A inibição de LTA4H também atenou 25 significativamente a inflamação das articulação e inchaço associado à destruição de colágeno em modelos murinos de artrite.
Camundongos deficientes nos receptores para LTB4 ou sem LTA4H não desenvolvem artrite em modelos murinos (Mathis, S., et al.
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Rev. 2007 Nov, 7(1):12-7). 30 Espera-se, então, que modalidades desta invenção encontrem utilidade no tratamento de artrite, incluindo, mas não se limitando a, artrite reumatoide.
O aneurisma aórtico abdominal (AAA) é uma dilação localizada da aorta abdominal que excede o diâmetro normal (2 cm) em mais de 50%. Ela é causada por um processo degenerativo da parede aórtica.
Um aneurisma aórtico pode, também, ocorrer no tórax.
Cirurgia é eventualmente necessária 5 para evitar a progressão para a ruptura do AAA, que é mais frequentemente um evento fatal.
Desta forma, agentes terapêuticos que retardam ou evitam a necessidade de cirurgia são uma necessidade médica não-atendida.
Estudos genéticos recentes em seres humanos bem como estudos em camundongos e coelhos mostraram que a rota de síntese dos 10 leucotrienos estaria envolvida na doença cardiovascular (revisado em Whatling et al., Expert Opin Investig Drugs 2007, 16(12), 1879-93). Em um modelo murino de aneurisma aórtico abdominal (AAA) bem estabelecido, camundongos que não possuem o receptor para LTB4 tem uma incidência reduzida de formação de AAA (Ahluwalia et al., J Immunol. 2007, 179(1), 15 691-7). A formação de AAA reduzida em camundongos deficientes no receptor de LTB4 foi associada a reduções significativas nos quimiotáticos de células mononucleares e acúmulo de leucócitos na parede dos vaso, bem como reduções notáveis na produção de metaloproteinases de matriz- 2 e -9. Desta forma, foi mostrado que a sinalização por LTB4 através de 20 seu receptor contribui para a frequência e tamanho dos aneurismas aórticos abdominais em camundongos, e a prevenção da sinalização de LTB4 por deleção do gene que codifica o receptor de LTB4, por sua vez, inibe os circuitos pró-inflamatórios e enzimas que modulam a integridade das paredes dos vasos.
Desta forma, a sinalização de LTB4 é um alvo para 25 a intervenções na modulação do desenvolvimento de aneurismas aórticos.
Espera-se que os inibidores de LTA4H, no contexto de esta invenção, tenham utilidade na inibição dos aneurismas aórticos.
Espera-se que modalidades desta invenção encontrem utilidade também no tratamento de qualquer um ou uma combinação de 30 dermatite atópica, dermatite de contato, acne (T.
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6.407.140. Os inibidores de LTA4H são apresentados nas patentes U.S. n° 20 5.719.306, 6.506.876, 5.723.492, 5.585.492, e na publicação WO1996/11192. Antagonistas diamino cíclicos e bicíclicos do receptor de histamina-3 são apresentados na patente U.S. n° 6.559.140. Moduladores de LTA4H de benzotiazol e benzoxazol foram descritos nas publicações de pedido de patente U.S. n° US2005/0043378 e US2005/0043379, e por Grice et al. (Abstracts of 25 Papers, 234th ACS National Meeting, Boston, MA, Estados Unidos, agosto 19- 23, 2007), Rao et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 321(3), 1154-1160) e Whittle et al. (Br J Pharmacol. 2008,153, 983-991). Além disso, derivados de diamina são descritos como inibidores de LTA4H na publicação de pedido de patente U.S. n° 2007/0155726 e na publicação de pedido de patente 30 internacional n° WO2007/079078. Diaminas com pontes substituídas com arila são apresentadas como moduladores de LTA4H no pedido de patente provisória U.S. n° 60/984.26. Combinações de um inibidor de ciclo-oxigenase-2 e um inibidorde LTA4H para o tratamento de inflamação e distúrbios relacionados com inflamação são apresentados na patente U.S. n° 5.990.148 e na publicação WO1996/41625. Derivados nitrogenados foram apresentados em publicações relacionadas e não relacionadas a patentes, como 5 WO2008/016811; US2008/0057074; WO2006/002133; US 6.316.490; US
6.632.823; US 6.432.976; WO2006/133802; WO2003/037904; EP 623621; EP 416521; S. Collin, J. Pharmacie de Belgique, 1991, 46(1) 55-66; P. Dostert, et al., European. J. Med. Chem., 1984, 19(2) 105-110; FR 2446823; US
4.410.535; US 4.352.802; US 4.471.120; US 4.424.358; US 4.321.378; US 10 4.329.466; US 4.536.580; US 4.273.778; US 4.336.259; US 4.544.660; US
4.599.420; e US 4.705.858. Entretanto, permanece uma necessidade por potentes moduladores de LTA4H, com propriedades farmacêuticas desejáveis. Determinados derivados de tiazolopiridin-2-ilóxi-fenil e tiazolopirazin-2-ilóxi-fenil amina foram observados, no contexto desta 15 invenção, ter atividade de modulação de LTA4H. As referências citadas ao longo de toda a descrição escrita estão aqui incorporadas a título de referência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Em um aspecto, a invenção refere-se a entidades químicas 20 selecionadas dos compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da fórmula (I): X5 X4 X6 A R1 N N (I) X7 S R2 O , em que 25 X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b): a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; e b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH;
cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidin-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1- metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou substituída com fenila, 5 cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, - C(O)CH3, ou C1-4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam: 10 i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não-substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; 15 halo; -CO2C1-4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4- ila; piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidin-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidin-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metilfenil)sulfanila; -S-piridinila; -C(O)- C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- 20 tiofenila; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofenila, onde cada 25 fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes porções:
;
onde Re é -C1-4alquila, C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2–. Em certas modalidades, o composto de fórmula (I) é um 5 composto selecionado a partir das espécies descritas ou exemplificadas na descrição detalhada abaixo.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas, cada qual contendo uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir de compostos da fórmula (I), 10 sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), solvatos de compostos da fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da fórmula (I). As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem compreender, adicionalmente, um 15 excipiente farmaceuticamente aceitável.
Em um outro aspecto, modalidades da invenção são úteis como moduladores de LTA4H.
Portanto, a invenção refere-se a um método para modulação da atividade de LTA4H, que compreende expor LTA4H a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada dentre 20 compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da fórmula (I). Modalidades desta invenção inibem a atividade de LTA4H.
Em outro aspecto, a invenção se refere a um método para 25 tratamento de um indivíduo que padeça de, ou que tenha sido diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou um problema médico mediado pela atividade de LTA4H, que compreende a administração, ao indivíduo precisando de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada de compostos da fórmula (I), 30 sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), pró- fármacos farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da fórmula (I).
Em certas modalidades preferenciais do método da invenção, a doença, distúrbio, ou problema médico é inflamação, dermatite atópica, ou asma. Um dos objetivos da presente invenção é superar ou aliviar 5 pelo menos uma das desvantagens das metodologias convencionais e/ou da técnica anterior, ou obter uma alternativa útil às mesmas. Modalidades, características e vantagens adicionais da invenção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção. 10 DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO E SUAS MODALIDADES
PREFERENCIAIS Por uma questão de brevidade, as descrições das publicações, inclusive patentes, citadas neste relatório descritivo estão aqui incorporadas a título de referência. 15 Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "contendo" e "compreendendo" são usados na presente invenção em seu sentido aberto e não-limitador. O termo "alquila" refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 12 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos 20 de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, isso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exemplos anteriormente mencionados. 25 O termo "cicloalquila" refere-se a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido, ou espiro policíclico tendo de 3 a 12 átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas: , , , , , , , , , ,
, , , , , , O termo "heterocicloalquila" refere-se a uma estrutura de anel monocíclica, ou policíclica fundida, de ponte ou espiro, que é saturada ou parcialmente saturada e que tem de 3 a 12 átomos de anel por estrutura de anel selecionada a de átomos de carbono, e até três heteroátomos 5 selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. A estrutura de anel pode, opcionalmente, conter até dois grupos oxo em elementos de anel de carbono ou enxofre. As entidades ilustrativas, sob a forma de porções adequadamente ligadas, incluem:
H H H H O N O N N N O NH O O, , , , , , HN NH , S , N , N , NH , NH , H O S O O O O O O O N S HN O S HN NH NH O O O NH , NH , NH , , , , , , , , H O O H H H H O
O N S S N N N N NH , NH , NH , , NH , O , , O termo "heteroarila" refere-se a um heterociclo aromático 10 monocíclico, bicíclico fundido, ou policíclico fundido aromático (estrutura de anel tendo átomos de anel selecionados de átomos de carbono e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre) tendo de 3 a 12 átomos de anel por heterociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos heteroarila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções 15 adequadamente ligadas:
H H O N S N N O O S S N N N N N N , , , N , , N , , N , , N , N N N N N S O N N , , , , N N , , , N N , S N O S N , N , N , , N ,
S Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de grupos cicloalquila, heterocicloalquila e heteroarila mencionados ou ilustrados acima não são exaustivos, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos podem, também, ser selecionadas. 5 O termo "halogênio" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo. O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção especificado apresenta um ou mais substituintes. O termo "não-substituído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substituintes. O 10 termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo especificado é não- substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema estrutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sistema permitida pela valência. Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar 15 compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qualquer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros e estereoisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos 20 mesmos, são considerados dentro do escopo da fórmula. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar um racemato, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereoméricas, um ou mais formas atropisoméricas e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto é, isômeros cis e 25 trans), como tautômeros, ou como atropisômeros.
Determinadas fórmulas fornecidas aqui são compostos meso, que são compostos que possuem centros assimétricos (nesse caso, carbonos assimétricos), mas que são moléculas aquirais. Estes compostos são chamados aqui como compostos meso. Em alguns casos, os compostos 5 meso são mostrados e nomeados aqui com uma configuração estereoquímica específica. Entretanto, o versado na técnica reconhecerá a natureza meso destes compostos. Exemplos incluem meso--3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxamida e meso-1-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia. Compostos que incorporam aminas como ExA, ExB, ExC, e 10 ExD, que estão listados abaixo, são descritos como "endo" ou "exo" no seu nome químico para denotar a orientação da ligação de dois metilenos com relação à amina exocíclica funcionalizada. O versado na técnica reconhecerá que ExA e ExB são equivalentes e que ExC e ExD são equivalentes. Além disso, os marcadores estereoquímicos para os 15 estereocentros (por exemplo, R e/ou S) em compostos meso foram omitidos já que estes marcadores são irrelevantes devido ao plano de simetria.
Rx Rx Rx Rx
N N N N RY RY RY RY
N N N N Rz Rz Rz Rz ExA ExB ExC ExD endo exo Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos destes compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não estejam explicitamente 20 mencionadas. Determinados compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos como solvatos. Os solvatos incluem os formados a partir da interação ou complexação de compostos da invenção com um ou mais solventes, em solução ou como um sólido ou forma cristalina. Em algumas modalidades, o 25 solvente é água e, então, os solvatos são hidratos. Hidratos, como mono- hidrato, dos compostos de fórmula (I) foram obtidos. Solvato dos sais de compostos da fórmula (I) foram obtidos nas formas solvatada, incluindo hidratada.
Sais solvatados incluíram, por exemplo, cloridratos, fosfatos, benzoatos, e sulfatos.
Os solvatos incluíram hidratos e metanolatos.
Algumas modalidades dos solvatos eram monossolvatos, como mono-hidratos e 5 monometanolatos.
Outras modalidades dos solvatos eram hemissolvatos, como hemi-hidratos.
Além disso, determinados compostos da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) podem ser obtidos como cocristais.
Em certas modalidades da invenção, os compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina.
Em outras modalidades, 10 sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma forma cristalina.
Os compostos da fórmula (I) bem como sais dessas substâncias existem em uma variedade de formas, que podem ser isoladas de acordo com uma variedade de métodos.
Em algumas modalidades, os cristais dos compostos da fórmula (I) e seus sais foram obtidos por cristalização a 15 partir de um meio à base de cetona, como a partir de 2-butanona, acetona, e uma mistura de metanol/metil etil cetona.
Em algumas modalidades, os cristais em outras formas dos compostos da fórmula (I) e seus sais foram obtidos por cristalização a partir de um meio ácido, como a partir de metanol com ácido láctico.
Em ainda outras modalidades, os cristais dos compostos da 20 fórmula (I) e seus sais foram obtidos por cristalização a partir de um meio à base de acetonitrila, como a partir de uma mistura de metanol/acetonitrila.
Outros solventes a partir dos quais modalidades dos sais de acordo com esta invenção foram cristalizadas incluem misturas de anisol/piridina, misturas de m-xileno/piridina, sulfóxido de dimetila (DMSO)/m-xileno, misturas de metanol/ 25 éster metil-t-butílico misturas de (MTBE), misturas de m-xileno/N-metil pirrolidona (NMP), e misturas de clorofórmio/NMP.
Em ainda outras modalidades, os compostos da fórmula (I) foram obtidos em uma de várias formas polimórficas, como uma mistura de formas cristalinas, como uma forma polimórfica, ou como uma forma amorfa.
Em outras modalidades, os 30 compostos da fórmula (I) se convertem em solução entre uma ou mais formas cristalinas e/ou formas polimórficas.
Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada 5 destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalentes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.
Sempre que um rendimento for apresentado como porcentagem, 10 esse rendimento refere-se a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma entidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específicas.
As concentrações que são fornecidas como porcentagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário. 15 A referência a uma entidade química na presente invenção corresponde a uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente recitada dessa entidade química, e (b) qualquer uma das formas dessa entidade química no meio em que o composto estiver sendo considerado, ao ser nomeado.
Por exemplo, a referência na presente invenção a um 20 composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol) e R-COO-(sol). Neste exemplo, R-COOH(s) refere-se ao composto sólido, já que ele poderia estar por exemplo, em um comprimido ou alguma outra composição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) refere-se à forma não dissociada do composto em um solvente; 25 e R-COO-(sol) refere-se à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo, ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO- mediante dissociação no meio sendo considerado.
Em outro exemplo, uma expressão 30 como "expor uma entidade ao composto da fórmula R-COOH" refere-se à exposição dessa entidade à forma, ou às formas, do composto R-COOH que existe, ou existem, no meio em que essa exposição ocorre.
Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R-COOH" refere-se à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas 5 quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre.
Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, portanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a 10 "aquoso" de acordo com seu significado convencional em química e bioquímica.
Um grupo funcional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomenclatura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração.
Deve-se compreender que exemplos análogos podem ser obtidos em termos de outros grupos 15 funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto.
Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive 20 hidrólise, solvatação, inclusive hidratação, protonação e desprotonação.
Em outro exemplo, um composto zwiteriônico é abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por formar um zwiteríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencionado na sua forma zwiteriônica.
Termos como zwiteríon, zwiteríons, e seu(s) composto(s) zwiteriônico(s) 25 sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem-conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos.
Nesse sentido, o nome zwiteríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo dicionário de entidades químicas de interesse biológico (ChEBI) de entidades moleculares. (Vide, por exemplo sua versão on line em 30 http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do). Como é geralmente bem-conhecido, um zwiteríon ou composto zwiteriônico é um composto neutro que tem cargas de unidade formais de sinal oposto.
Algumas vezes estes compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado.
Como um exemplo específico, ácido aminoetanoico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e 5 existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwiteríon +H3NCH2COO-. Os zwiteríons, compostos zwiteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos destes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria apreciado pelos elementos versados na técnica, em qualquer caso.
Pelo fato de não haver 10 necessidade de nomear toda e qualquer das modalidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwiteriônicos que estão associadas com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui.
Entretanto, elas fazem parte das modalidades desta invenção.
Nenhum exemplo adicional nesse sentido é 15 fornecido aqui porque as interações e transformações em um dado meio que levam às várias formas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.
Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não-identificadas como formas isotopicamente 20 identificadas dos compostos.
Os compostos isotopicamente identificados têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecionados.
Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção 25 incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro, e iodo, como 2H, 3H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 32 P, 33 P, 35 S, 18 F, 36 125 Cl, e I, respectivamente.
Esses compostos isotopicamente identificados 14 são úteis em estudos metabólicos (de preferência com C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou 30 formação de imagens [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomography) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios distribuição de medicamento ou substrato nos tecidos, ou no tratamento radioativo de pacientes.
Em particular, um 18 11 composto identificado como F ou C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT.
Adicionalmente, a 5 substituição com isótopos mais pesados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem.
Os compostos isotopicamente identificados dessa invenção e as profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados mediante a 10 realização de procedimentos apresentados nos esquemas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente identificado prontamente disponível por um reagente não-isotopicamente identificado.
Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a seleção de 15 uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto.
Em outras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da escolha da espécie para a mesma variável em 20 outro lugar da fórmula, exceto onde especificado em contrário.
A título de um primeiro exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se o substituinte S1exemplo for um dentre S1 e S2, e o substituinte S2exemplo for um dentre S3 e S4, então, estas designações referem-se a modalidades desta invenção dadas de acordo com as escolhas S1exemplo é S1 e 25 S2exemplo é S3; S1exemplo é S1 e S2exemplo é S4; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cada uma destas escolhas.
A terminologia mais curta "S1exemplo é uma dentre S1 e S2, e S2exemplo é uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação.
O primeiro exemplo 30 anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
A convenção anteriormente mencionada dada para os substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd, e Re, e qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado aqui.
Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qualquer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compreendem os 5 vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atribuições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equivalentes das mesmas.
A título de um segundo exemplo sobre a terminologia dos substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo é um dentre S1, S2, e S3, esta listagem refere-se a modalidades desta invenção para as quais 10 Sexemplo é S1; Sexemplo é S2; Sexemplo é S3; Sexemplo é um dentre S1 e S2; Sexemplo é um dentre S1 e S3; Sexemplo é um dentre S2 e S3; Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3; e Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas.
A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como 15 um modo de limitação.
O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
A convenção anteriormente mencionada dada para os substituintes se estende, quando aplicável, a membros como R1, R2, A, X4, X5, X6, X7, Ra, Rb, Rc, Rd, e Re, e 20 qualquer outro símbolo de substituinte genérico usado aqui.
A nomenclatura "Ci-j" com j > quando aplicada na presente invenção a uma classe de substituintes, destina-se a fazer referência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer número de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizado independentemente.
A 25 título de exemplo, o termo C1-3 refere-se independentemente a modalidades que têm um elemento de carbono (C1), modalidades que têm dois elementos de carbono (C2), e a modalidades que têm três elementos de carbono (C3). O termo Cn-malquila refere-se a uma cadeia alifática, seja linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na 30 cadeia que satisfaz n N m, com m > N.
Qualquer dissubstituinte aqui mencionado se destina a abranger as várias possibilidades de ligação quando for permitida mais de uma dessas possibilidades.
Por exemplo, a referência ao dissubstituinte –A-B-, em que A B, refere-se na presente invenção ao tipo de dissubstituinte com A ligado a um primeiro elemento substituído e B ligado a um segundo elemento substituído, referindo-se também ao tipo de dissubstituinte com A ligado a um segundo 5 elemento substituído e B ligado ao primeiro elemento substituído.
De acordo com as considerações interpretativas anteriormente mencionadas quanto a atribuições e nomenclatura, deve-se compreender que a referência explícita na presente invenção a um conjunto implica, quando for quimicamente significativo e exceto onde indicado em contrário, 10 referência independente a modalidades desse conjunto, e faz referência a toda e qualquer das possíveis modalidades dos subconjuntos do conjunto explicitamente referenciado.
Em algumas modalidades da fórmula (I), X4 é N e cada um de X5, X6, e X7 é CRa, com Ra independentemente escolhido para X5, X6, e X7, 15 onde Ra é H, metila, cloro, ou flúor.
Em outras modalidades, X5 é N e cada um de X4, X6, e X7 é CH.
Em ainda outras modalidades, cada um de X4, X5, e X7 é CH e X6 é N.
Em ainda outras modalidades, cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH.
Em algumas modalidades, Ra é H.
Em algumas modalidades, cada um de R1 e R2 é, 20 independentemente, H, ciclopropila, metila, etila, propila, hidroxietila, ciclopropilmetila, benzila, 1-feniletila, ou 2-piperidin-1-il-etilamino.
Em outras modalidades, R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, di-hidroisoindol, tetra- hidroquinolina, ou tetra-hidroisoquinolina, não substituídos ou substituídos por 25 um ou dois substituintes Rd.
Em algumas modalidades, cada substituinte Rd é, independentemente, hidróxi, metila, trifluorometila, hidroximetila, 1-hidróxi-1- metiletila, flúor, etoxicarbonila, carbóxi, carbamoila, fenila, 3-trifluorometilfenila, 2-metoxifenila, 4-clorofenila, benzila, piridin-4-ila, piridin-2-ila, pirimidin-2-ilóxi, piridin-3-ilóxi, fenóxi, fenilsulfanila, 4-clorofenilsulfanila, piridin-2-ilóxi, piridin-4- 30 ilóxi, ou pirrolidin-2-onila.
Em algumas modalidades, R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, hexa-
hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, ou 3- amino-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, cada um substituído por Re.
Em algumas modalidades Re é acetila ou carbamoila.
Em algumas modalidades, A é –CH2–. Em outras modalidades, 5 A é –CH2CH2–. Em ainda outras modalidades, A é –OCH2CH2–. Em algumas modalidades, as entidades químicas da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em:
Ex.
Nome químico 2-(4-{2-[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- 1 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(1,3-Di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- 2 b]piridina; 2-(4-{2-[4-(Fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 3 b]piridina; 2-(4-{2-[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 4 b]piridina; 4-Piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 5 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- 6 hidroisoquinolina; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- 7 hidroquinolina; 8 2-{4-[2-(4-Fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 9 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 2-[4-(2-Piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 11 2-[4-(2-Morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 12 b]piridina; 2-(4-{2-[4-(Piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 13 b]piridina; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 14 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- 15 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 16 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida;
Ex.
Nome químico meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 17 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-{4-[2-(5-Acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 18 il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etila}hexa- 19 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 27 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 28 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 29 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 30 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 31 carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 32 il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- 33 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 34 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 36 ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 45 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 46 il)pirrolidin-2-ona; 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 47 ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 48 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}- 49 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}- 50 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- 54 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 55 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 56 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol;
Ex.
Nome químico N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 57 ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; (1R)-N-Metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 58 ilóxi)fenil]etil}etanamina; 59 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 60 2-[4-(2-Piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 61 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 62 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 63 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- 64 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 65 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 66 carboxamida; 2-{4-[2-(5-Acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 73 il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa- 74 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 75 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 76 ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 77 ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 79 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 80 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; Ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 81 carboxílico; 82 4-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 83 il}pirrolidin-2-ona; 84 2-[4-(Pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 85 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 86 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
Ex.
Nome químico 87 2-(4-{[(3R)-3-Fluoropirrolidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 88 2-(4-{[(3S)-3-Metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 89 il}propan-2-ol; 90 2-(4-{[(2S)-2-Metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-Piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 91 ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 92 b]piridina; 93 2-{4-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 94 (3R)-1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; 95 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 96 2-{4-[(4-Fluoropiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 97 2-{4-[(4-Metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 98 b]piridina; 2-(4-{[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 99 b]piridina; 100 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida; 101 4-Piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 102 2-{4-[(4-Benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- 103 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-Clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 104 ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 105 4-Fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 106 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 107 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; {(2S)-1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2- 108 il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 109 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 110 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia;
Ex.
Nome químico 111 N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 116 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- 117 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 121 6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 122 6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 125 7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 126 5-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 127 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 128 6-flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 129 6-Flúor-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- 130 carboxilato de etila; Ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- 131 carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metóxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 135 b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-Clorofenil)sulfanil]piperidin-1- 136 il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 137 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 138 7-Metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 139 N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-Metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 140 il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 141 il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 142 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 7-Metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilcarbonil)piperazin-1- 143 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
Ex.
Nome químico 6-Metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-1- 145 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[5-(Ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 146 il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-Cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1- 147 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- 149 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N-[1-(2-{4-[(6-Metil[1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 154 il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]acetamida; 1-{3-[(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 155 il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-{4-[(7-Metil[1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4- 158 piridin-2-ilpiperidin-4-ol; meso-(3-endo)-8-Acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 159 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-Metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 160 il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 162 il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin- 163 4-il]metanossulfonamida; N-Metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 165 il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidina-4-carboxamida; meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 166 il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; meso-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- 171 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-Dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 172 il)óxi]fenil}metil)piperidina-4-carboxamida; N-Etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 178 il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 181 il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 182 ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 2-({4-[(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)-6- 183 metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
Ex.
Nome químico meso-2-[(4-{[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 185 il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-Cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1- 187 il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-Cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 188 il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 189 6-Cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)- 191 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-5-({4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)- 193 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 6-Cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- 197 il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-Metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1- 198 il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- 203 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-7-Metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 205 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- 206 il)piridina-4-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7- 209 metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- 210 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- 211 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 212 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-(4-{2-[3-(Metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 213 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 214 ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 215 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-Metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 216 il)óxi]benzil}piperidin-4-il)acetamida; 218 2-{4-[(4-terc-Butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-
Ex.
Nome químico b]piridina; N-(1-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- 220 il)tiofeno-2-carboxamida; 1'-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' - 223 bipiperidina; Ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin- 225 1-il)propanoico; 6-Metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-ilcarbonil)piperidin-1- 229 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- 230 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 233 il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5- 234 b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N2-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2- 235 metilglicinamida; Ácido meso-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 238 azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; 6-Cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 239 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)- 241 beta-alanina; N-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1- 243 dimetilpiperidin-4-amina; 6-Metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- 245 b]piridina; 1-(1-Acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 247 il)óxi]benzil}-N-metilmetanamina; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}- 254 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-{4-[(4-Metilfenil)sulfanil]piperidin-1- 255 il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 256 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 257 2-{4-[(4-Morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N,N-Dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 258 ilóxi)benzil]piperidin-2-il}etanamina; 259 N,N-Dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-
Ex.
Nome químico amina; 260 2-{4-[(4-Fenóxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 261 b]piridina; 2-(4-{[4-(Piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 262 b]piridina; 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1- 263 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(Fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 264 b]piridina; 2-(4-{[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 265 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 266 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 267 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- 268 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (4R)-4-Hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 269 ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; (4R)-4-Hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 270 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; N-Metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 271 ilóxi)benzil]etanamina; N-(3-Metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 272 ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 273 N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila; 274 N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina; 275 N-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 2-{4-[(5-Acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 276 il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4- 277 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 278 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 279 6-Cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4- 282 carboxamida;
Ex.
Nome químico 1-{4-[(6-Flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4- 283 carboxamida; 1-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4- 284 carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}- 287 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-Flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}- 288 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}- 289 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- 290 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8- 291 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 292 il]metil}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 293 ilmetil)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 294 il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos e metabólitos ativos do mesmo.
Em outras modalidades, as entidades químicas da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em:
Ex.
Nome químico 133 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 134 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; N-(2-Hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 161 ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidina-4-carboxamida; 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1- 164 il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(Ciclopropilmetil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 186 ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina; 2-({4-[(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- 190 c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 192 il)ciclopropanocarboxamida; (4-Clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 195 ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metanona; N-Propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1- 196 amina; meso-3-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- 202 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 221 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 224 1-Metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]- 231 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- 232 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 240 ilóxi)fenóxi]etil}-beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 244 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 253 N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos e metabólitos ativos do mesmo.
Em algumas modalidades, as entidades químicas da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em: 5
Ex.
Nome químico 114 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 115 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 144 il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(Metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 151 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 3-[(Ciclopropilmetil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} 156 amino]propan-1-ol; N-Metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexana- 175 mina; 176 2-{4-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 200 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; N-(Ciclopropilmetil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil] 204 propano-1,3-diamina; 3-(Ciclopropil {2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi] etil} 208 amino)propan-1-ol; 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1-il]metil} fenóxi) 217 [1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-{4-[(4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- 226 c]piridina; 2-[4-({4-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- 227 il}metil)fenóxi][1,3] tiazolo [5,4-c]piridina; 236 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo 246 [3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- 248 c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 249 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 250 il)metil]acetamida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos e metabólitos ativos do mesmo.
Em outras modalidades, as entidades químicas da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em:
Ex.
Nome químico 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi) 20 [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- 21 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4- 35 carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3-(trifluoro- 37 metil) fenil]piperidin-4-ol; 38 2-{4-[2-(4-Piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- 39 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 40 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- 41 b]piridina; 42 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 43 il)pirrolidin-2-ona; Ácido 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperi- 44 dina-4-carboxílico; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 51 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}- 52 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 53 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4- 67 carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 68 il)pirrolidin-2-ona; 2-{4-[2-(5-Acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 69 il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa- 70 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida;
Ex.
Nome químico meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- 71 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- 72 ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 78 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 112 il}pirrolidin-2-ona; 113 1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 118 il]metil}fenóxi)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 119 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)- 123 6-flúor[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 124 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; Ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- 132 carboxílico; 2-{4-[2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- 152 b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- 153 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[(Ciclopropilmetil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- 157 ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol; 7-Metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1- 168 il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-endo)-8-Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 169 ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 170 ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- 174 ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}- 194 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}- 201 8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 207 4-Metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-
Ex.
Nome químico 5-ona; N-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 219 il}propanamida; 2-(4-{2-[4-(Ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1- 222 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-Metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- 228 ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(Ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- 242 ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 2-{4-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- 251 b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 252 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 280 7-Metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 281 il]metil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidina-4- 286 carboxamida;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos e metabólitos ativos do mesmo.
Em outras modalidades, as entidades químicas da presente invenção são selecionadas a partir do grupo que consiste em:
Ex.
Nome químico 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 22 ol; 23 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- 24 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2- 25 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4- 26 carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 120 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 148 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-
Ex. Nome químico ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 150 2-[4-(2-Morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- 167 b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-Tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- 173 b]pirazina; 177 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 179 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 180 2-({4-[2-(4-Fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- 184 il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- 199 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- 237 b]pirazina; 285 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos, solvatos e metabólitos ativos do mesmo. A invenção inclui, também, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos representados pela fórmula (I), de preferência daqueles 5 acima descritos e dos compostos específicos aqui exemplificados, bem como os métodos usando esses sais. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a significar um sal de um ácido ou base livre de um composto representado pela fórmula (I) que é não-tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro 10 modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, em geral, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, e Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wiley-VCH e VHCA, Zurich,
2002. Os sais farmacologicamente aceitáveis preferenciais são aqueles 15 farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxicidade, irritação ou resposta alérgica indevidas. Um composto de fórmula (I) pode ter um grupo suficientemente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de grupos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgânicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de sais farmaceuticamente 5 aceitáveis incluem sulfatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hidrogeno-fosfatos, di-hidrogeno-fosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, 10 sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, -hidróxi butiratos, glicolatos, tartaratos, metano-sulfonatos, propano-sulfonatos, 15 naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
Se o composto de fórmula (I) contém um nitrogênio básico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgânico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, 20 ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenil acético, ácido propiônico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidróxi maleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido 25 oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido piranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa-hidróxi ácido, como ácido mandélico, ácido cítrico, ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetóxi 30 benzoico, ácido naftoico, ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qualquer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam vistos como equivalentes ou como substitutos aceitáveis, à luz da técnica nesta tecnologia.
Modalidades de sais desta invenção são preparadas pela adição do ácido 5 correspondente à forma de base dos compostos desta invenção.
Exemplos ilustrativos de sais preparados com modalidades desta invenção incluem acetatos, formiatos, fumaratos, citratos, cloridratos, tartaratos, sulfatos, fosfatos, malatos, malonatos, benzoatos e succinatos.
Modalidades de sais desta invenção foram preparadas pela adição do ácido correspondente à 10 forma de base dos compostos desta invenção.
Algumas modalidades dos sais de acordo com esta invenção foram caracterizadas como sendo 1:1 quanto a razão molar base/ácido.
Se o composto da fórmula (I) for um ácido, como um ácido carboxílico ou ácido sulfônico, o sal farmaceuticamente aceitável desejado 15 pode ser preparado por meio de qualquer método adequado, por exemplo, mediante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinoterroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e 20 quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia.
Os exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicarbonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, bem como 25 aminas cíclicas, como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
Em algumas modalidades, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) eram sais de cloridrato, fosfato, sulfato, acetato, 30 citrato, L-tartarato, ou succinato.
Em modalidades adicionais, os compostos da fórmula (I) foram obtidos como sais de cloridrato, fosfato, succinato ou sulfato.
Em modalidades adicionais, os sais de cloridrato, succinato dos compostos da fórmula (I) foram obtidos sob a forma cristalina.
A invenção refere-se também a profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), bem como aos métodos para 5 emprego dos profármacos farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "profármaco" significa um precursor de um determinado composto que, em seguida à administração a um indivíduo, resulta no composto in vivo por meio de um processo químico ou fisiológico como solvólise ou clivagem enzimática, ou sob condições fisiológicas (por exemplo, um profármaco ao ser levado ao 10 pH fisiológico se converte no composto da fórmula (I)). Um "profármaco farmaceuticamente aceitável" é um profármaco que é não-tóxicoa, biologicamente tolerável e, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo.
Os procedimentos ilustrativos para a seleção e preparação de derivados de profármacos adequados são descritos, por 15 exemplo, em "Design of Prodrugs", ed.
H.
Bundgaard, Elsevier, 1985. Os exemplos de profármacos incluem compostos com um resíduo de aminoácido, ou uma cadeia de polipeptídeos com dois ou mais (por exemplo, dois, três ou quatro) resíduos de aminoácido, covalentemente unidos através de uma ligação amida ou éster a um grupo 20 livre amino, hidróxi ou ácido carboxílico de um composto de fórmula (I). Os exemplos de resíduos de aminoácido incluem os vinte aminoácidos de ocorrência natural, comumente designados por símbolos com três letras, bem como 4-hidróxi prolina, hidróxi lisina, demosina, isodemosina, 3-metil histidina, norvalina, beta-alanina, ácido gama-aminobutírico, citrulina 25 homocisteína, homosserina, ornitina e metionina sulfona.
Tipos adicionais de profármacos podem ser produzidos, por exemplo, mediante a derivatização de grupos carboxila livres de estruturas de fórmula (I) como amidas ou ésteres alquílicos.
Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-6alquil aminas primárias e di(C1- 30 6alquil) aminas secundárias.
As aminas secundárias incluem porções de anel de heterocicloalquila ou de heteroarila com 5 ou 6 membros.
Exemplos de amidas incluem aquelas derivadas de amônia, C1-3alquil aminas primárias, e di(C1-2alquil)aminas. Exemplos de ésteres da invenção incluem ésteres de C1-7alquila, C5-7cicloalquila, fenila e fenil(C1-6alquila). Os ésteres preferenciais incluem metil ésteres. Profármacos podem, também, ser preparados pela derivatização de grupos hidróxi livres com o uso de 5 grupos incluindo hemissuccinatos, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos, e fosforiloximetiloxicarbonilas, de acordo com procedimentos como os descritos em Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19,
115. Os derivados de carbamato de grupos hidróxi e amino também podem gerar profármacos. Os derivados de carbonato, ésteres de sulfonato, e 10 ésteres de sulfato de grupos hidróxi também podem resultar em profármacos. A derivatização de grupos hidróxi como éteres (acilóxi)metílicos e (acilóxi)etílicos, em que o grupo acila pode ser um éster alquílico, opcionalmente substituído com uma ou mais funcionalidades éter, amina ou ácido carboxílico, ou em que o grupo acila é um éster de 15 aminoácido conforme descrito acima, também é útil para resultar em profármacos. Profármacos deste tipo podem ser preparados conforme descrito em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres podem também ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas essas porções profármaco podem incorporar grupos incluindo 20 funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. A presente invenção refere-se também a metabólitos farmaceuticamente ativos de compostos da fórmula (I), bem como aos usos desses metabólitos nos métodos da invenção. Um "metabólito farmaceuticamente ativo" significa um produto farmacologicamente ativo do 25 metabolismo, no corpo, de um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo. Os profármacos e os metabólitos ativos de um composto podem ser determinados com o uso de técnicas rotineiras conhecidas ou disponíveis na técnica. Consulte, por exemplo, Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, 30 Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224- 331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); e Larsen,
Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis e metabólitos 5 farmaceuticamente ativos (coletivamente, "agentes ativos") da presente invenção são úteis como moduladores de LTA4H nos métodos da invenção.
Estes métodos para modular a atividade de LTA4H compreendem expor LTA4H a uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada a partir de compostos da fórmula (I), sais 10 farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), e metabólitos farmaceuticamente ativos dos compostos da fórmula (I). Modalidades desta invenção inibem a atividade de LTA4H.
Em algumas modalidades, a LTA4H está em um indivíduo com 15 uma doença, distúrbio, ou problema médico mediado pela atividade de LTA4H, como os aqui descritos.
Os sintomas ou estados doentios se destinam a ser incluídos no escopo de "problemas médicos, distúrbios ou doenças". Consequentemente, a invenção refere-se a métodos de uso dos agentes ativos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados 20 com, ou que padecem de uma doença, distúrbio, ou condição mediada através da atividade de LTA4H, como inflamação.
Os agentes ativos de acordo com a presente invenção podem, portanto, ser usados como agentes anti-inflamatórios.
Em algumas modalidades, um agente ativo da presente 25 invenção é administrado para tratar uma inflamação.
A inflamação pode estar associada a várias doenças, distúrbios ou condições, como distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos e distúrbios de imunodeficiência, inclusive as condições e doenças mais específicas apresentadas abaixo.
Em relação ao 30 início e evolução da inflamação, doenças inflamatórias ou doenças ou condições mediadas por inflamação incluem, mas não se limitam a, inflamação aguda, inflamação alérgica e inflamação crônica.
Tipos ilustrativos de inflamação tratáveis com um agente modulador de LTA4H incluem inflamação causada por qualquer uma dentre uma variedade de condições como alergia, aneurisma aórtico abdominal, asma, pólipos nasais, rinite alérgica, irritação nasal, inflamação ocular (por 5 exemplo, inflamação ocular pós-cirúrgica), conjuntivite, uveíte, olho seco, psoríase, prurido, irritação, pele irritada, dermatite atópica, urticária (irritação cutânea alérgica), dermatite de contato, esclerodermia, queimaduras de pele, acne, doenças intestinais inflamatórias (incluindo colite, doença de Crohn e colite ulcerativa), doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), ateroesclerose, 10 artrite (incluindo artrite reumatoide), esclerose múltipla, infarto do miocárdio, derrame, dor, gengivite, bronquite, fibrose cística, câncer gastrointestinal superior, sepse, doenças autoimunes da tiroide, diabetes mellitus mediada pelo sistema imune (também conhecida como tipo 1) e lúpus, que são caracterizadas por inflamação excessiva ou prolongada em algum estágio da 15 doença.
Outras doenças autoimunes que levam à inflamação incluem miastenia grave, neuropatias autoimunes como Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídeo, vasculites como granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, 20 pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite e orquite autoimune, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, como espondilite anquilosante, síndrome de Sjogren e síndrome de Sjogren-Larsson.
O prurido tratável com um agente modulador de LTA4H de 25 acordo com a presente invenção inclui aquele que é um sintoma de doenças alérgicas cutâneas (como dermatite atópica e erupções cutâneas) e de outros distúrbios metabólicos (como insuficiência renal crônica, colestase hepática e diabetes mellitus). Em outras modalidades, um agente ativo da presente invenção é 30 administrado para tratar alergia, aneurisma aórtico, asma, doenças autoimunes, prurido, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, ou doença cardiovascular, incluindo ateroesclerose e prevenção de infarto do miocárdio.
Em modalidades adicionais, um agente ativo da presente invenção, sozinho ou em combinação com algum outro agente, é administrado para tratar aneurisma aórtico, reduzindo o tempo até, ou evitando, a intervenção cirúrgica para reparar os aneurismas aórticos, retardando a progressão dos 5 aneurismas aórticos, ou evitando ou reduzindo a progressão ou a incidência de ruptura aórtica.
Em certas modalidades, um agente ativo, sozinho ou em combinação com algum outro agente, é administrado para qualquer um destes tratamentos quando o aneurisma aórtico é um aneurisma aórtico abdominal.
Exemplos de modalidades deste outro agente são fornecidos por 10 antagonistas do receptor de CisLT e inibidores de LTC4 sintase.
Desta forma, os agentes ativos podem ser usados para tratar indivíduos diagnosticados com, ou que padecem de uma doença, distúrbio, ou condição mediada pela atividade de LTA4H.
O termo "tratar" ou "tratamento" para uso na presente invenção se destina a referir-se a 15 administrações de um agente ativo ou composição da invenção a um indivíduo com o propósito de efetuar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da atividade de LTA4H.
Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a severidade de, ou prevenir uma doença, distúrbio, ou condição, ou um ou mais sintomas desta doença, 20 distúrbio ou condição mediada pela modulação da atividade de LTA4H.
O termo "indivíduo" refere-se a um paciente mamífero precisando de tal tratamento, como um ser humano. "Moduladores" incluem ambos inibidores e ativadores, onde "inibidores" referem-se a compostos que diminuem, evitam, inativam, desensibilizam, ou regulam negativamnete a expressão ou 25 atividade de LTA4H, e "ativadores" são compostos que aumentam, ativam, facilitam, sensibilizam ou regulam positivamente a expressão ou atividade de LTA4H.
Modalidade das entidades químicas de acordo com esta invenção são entidades químicas moduladoras de LTA4H.
Em métodos de tratamento de acordo com a presente 30 invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a presente invenção é administrada a um indivíduo padecendo de, ou diagnosticado com, esse tipo de doença, distúrbio ou condição.
Uma
"quantidade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para geralmente dar origem ao benefício terapêutico ou profilático em pacientes precisando de tal tratamento para a doença, o distúrbio ou a condição designados.
Com referência à modulação do receptor-alvo, uma 5 "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afetar pelo menos a atividade desse receptor.
A medição da atividade do receptor-alvo pode ser realizada por meio de métodos analíticos rotineiros.
A modulação do receptor-alvo é útil em uma variedade de cenários, incluindo testes e condições de tratamento moduladas pela atividade de LTA4H. 10 Além disso, quantidades eficazes ou doses dos agentes ativos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de aplicação de medicamentos, a farmacocinética do agente, 15 a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do médico responsável pelo tratamento.
Um exemplo de dose está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 200 mg de agente ativo por kg de peso corporal do indivíduo, por dia, de preferência, de cerca de 20 0,05 a cerca de 100 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 35 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg/kg/dia, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente em unidades de dosagem únicas ou divididas (por exemplo, duas, três ou quatro vezes ao dia). Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa de dosagem adequada é de cerca de 0,02 a cerca de 7 g/dia, ou de 25 cerca de 0,2 a cerca de 2,5 g/dia.
Dosagens de cerca de 20 mg/dia a cerca de 60 mg/dia estão contempladas.
Em algumas modalidades, estas dosagens seriam administradas uma vez ao dia.
Exemplos de modalidades desta invenção são dados por comprimidos contendo de cerca de 0,005 mol de base livre por comprimido a cerca de 0,5 mol de base livre por comprimido.
Outras 30 modalidades são dadas por comprimidos contendo de cerca de 0,005 mol de base livre por comprimido a cerca de 0,01 mol de base livre por comprimido.
Modalidades adicionais são dadas por comprimidos contendo de cerca de 0,03 mol de base livre por comprimido a cerca de 0,06 mol de base livre por comprimido.
Outras modalidades são dadas por comprimidos contendo de cerca de 0,3 mol de base livre por comprimido a cerca de 0,6 mol de base livre por comprimido.
Algumas modalidades desta invenção foram preparadas com 5 cerca de 0,0095 mol de base livre por comprimido.
Outras modalidades desta invenção foram preparadas com cerca de 0,047 mol de base livre por comprimido.
Ainda outras modalidades desta invenção foram preparadas com cerca de 0,47 mol de base livre por comprimido.
Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da 10 condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento preventivo ou de manutenção.
Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, podem ser reduzidas como uma função dos sintomas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado.
É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um nível adequado, o tratamento 15 pode cessar.
Os pacientes podem, no entanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qualquer recorrência dos sintomas.
Além disso, os agentes ativos da invenção podem ser usados em combinação com ingredientes ativos adicionais no tratamento das condições acima ou com outros ingredientes ativos.
Sais de montelucast são 20 exemplos destes ingredientes ativos adicionais, como montelucast sódico.
As condições que são mediadas pela atividade de LTA4H, como a asma por exemplo, poderiam ser tratadas por modalidades desta invenção, como os agentes ativos desta invenção, por si sós ou em combinação com outros, como sais de montelucast.
Os ingredientes ativos adicionais podem ser 25 coadministrados separadamente com um agente ativo de fórmula (I), ou incluídos com esse tipo de agente em uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Em uma modalidade exemplificadora, os ingredientes ativos adicionais são os que são conhecidos ou descobertos como sendo eficazes no tratamento de condições, distúrbios, ou doenças 30 mediadas pela atividade de LTA4H, tal como outro modulador de LTA4H ou um composto ativo contra outro alvo associado à condição, distúrbio, ou doença particular.
A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, mediante a inclusão na combinação de um composto que aumente a potência ou a eficácia de um agente de acordo com a presente invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais, ou diminuir a dose necessária do agente ativo de acordo com a presente invenção. 5 Outras modalidades desta invenção compreendem adicionalmente a administração de pelo menos um antagonista do receptor de CisLT (por exemplo, montelucast/Singulair®) e/ou pelo menos um inibidor de LTC4 sintase.
Em algumas modalidades desta invenção, este modulador de LTA4H e antagonista do receptor de CisLT e/ou inibidor de 10 LTC4 sintase são coadministrados.
Exemplos de antagonistas do receptor de CisLT são antagonistas de CisLT1 e CisLT2. Os agentes ativos da invenção são usados, sozinhos ou em combinação com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da invenção.
Uma composição farmacêutica da 15 invenção compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção.
Essas composições podem compreender, adicionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância que é não-tóxica, biologicamente tolerável e, de outro modo, 20 biologicamente adequada para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adicionado a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente, e que é compatível com o mesmo.
Os exemplos de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares 25 e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis.
Excipientes adequados podem, também, incluir antioxidantes.
Estes antioxidantes podem ser usados em uma composição farmacêutica ou em um meio de armazenamento para prolongar a vida útil do produto farmacêutico.
As formas de liberação das composições farmacêuticas 30 contendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que venham a se tornar disponíveis aos versados na técnica.
As composições podem ser administradas nos métodos da invenção por uma via de liberação adequada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular, ou por inalação.
A preparação pode estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, 5 sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, preparações líquidas ou supositórios.
De preferência, as composições são formuladas para infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral.
Em modalidades adicionalmente preferenciais, os compostos da presente invenção são inibidores de LTA4H com atividade bucal.
Algumas 10 modalidades desta invenção foram preparadas com uma imagem de comprimido redondo, outras modalidades foram preparadas com uma imagem de comprimido em formato de cápsula, e ainda outras modalidades foram preparadas com uma imagem de comprimido oval.
Modalidades adicionais de imagens de comprimidos foram preparadas com massas de cerca de 100 mg, 15 500 mg e 1000 mg.
Para administração oral, os agentes ativos da invenção podem ser fornecidos sob a forma de comprimidos ou cápsulas, ou sob a forma de uma solução, emulsão ou suspensão.
Para preparar as composições para via oral, os agentes ativos podem ser formulados para resultar em uma dosagem 20 de, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 50 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,05 a cerca de 20 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg diariamente, ou de cerca de 0,2 a cerca de 1 mg/kg diariamente.
Os comprimidos para uso oral podem incluir o ingrediente ativo misturado a exipientes farmaceuticamente aceitáveis compatíveis, como 25 diluentes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes corantes e agentes conservantes.
As cargas inertes adequadas incluem carbonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metil celulose, estearato de magnésio, manitol, sorbitol e similares. 30 Exemplos de excipientes líquidos para uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares.
Amido, polivinil pirrolidona (PVP), glicolato de amido sódico, celulose microcristalina e ácido algínico são exemplos de agentes de desintegração.
Os agentes de ligação podem incluir amido e gelatina.
O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco.
Caso se deseje, os comprimidos podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestearato 5 de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um revestimento entérico.
Lactose Fast Flo 316 é um exemplo de uma carga que foi usada na preparação de modalidades desta invenção.
Avicel PH102 é outro exemplo de uma carga que foi usada na preparação de modalidades desta invenção.
Poliplasdona XL-10 é um exemplo de um 10 desintegrador que foi usado na preparação de modalidades desta invenção.
Estearato de magnésio é um exemplo de um lubrificante que foi usado na preparação de modalidades desta invenção.
Óxido de ferro amarelo é um exemplo de um pigmento que foi usado na preparação de modalidades desta invenção.
Excipientes intragranulares que foram usados na preparação de 15 modalidades desta invenção são ilustrativamente fornecidos por cargas, desintegradores, lubrificantes e pigmentos, como lactose Fast Flo 316, avicel PH102, poliplasdona XL-10, óxido de ferro amarelo e estearato de magnésio.
Excipientes extragranulares que foram usados na preparação de modalidades desta invenção são ilustrativamente fornecidos por lubrificantes e 20 desintegradores, como estearato de magnésio e poliplasdona XL-10. As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de gelatina dura ou macia.
Para preparar as cápsulas de gelatina dura, os ingrediente ativos podem ser misturados com um diluente sólido, semissólido ou líquido.
As cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas mediante a 25 misturação dos ingredientes ativos com água, um óleo como óleo de amendoim ou óleo de oliva, parafina líquida, uma mistura de mono e diglicerídeos de ácidos graxos de cadeia curta, polietileno glicol 400, ou propileno glicol.
Modalidades desta invenção são fornecidas por formas de 30 comprimido com uma quantidade de composto ativo que corresponde a cerca de 1% até cerca de 30% de base livre.
Outras modalidades contêm composto ativo correspondente a cerca de 5% até cerca de 25% de base livre.
Outras modalidades ainda contêm um composto ativo correspondente a cerca de 1% até cerca de 10% de base livre.
Modalidades adicionais contêm composto ativo correspondente a cerca de 20% a cerca de 30% de base livre.
Modalidades adicionais contêm composto ativo correspondente a cerca de 5 10 % até cerca de 20% de base livre.
Modalidades desta invenção sob a forma de doses de comprimidos de cerca de 5 mg por comprimido e cerca de 25 mg por comprimido foram preparadas sob a forma de composições com composto ativo correspondente a cerca de 5% de base livre.
Modalidades desta invenção sob a forma de doses de comprimidos de cerca de 250 mg por 10 comprimido foram preparadas sob a forma de composições com composto ativo correspondente a cerca de 25% de base livre.
As quantidades reais dependem do sal de escolha.
Em algumas modalidades, lactose pode ser usada como o excipiente ajustável para correção apropriada do lote dependendo da forma de sal específica sendo usada.
Em outras modalidades, 15 avicel pode ser usado como o excipiente ajustável para correção apropriada do lote dependendo da forma de sal específica sendo usada.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 70% a cerca de 95% de excipientes inativos intragranulares e de cerca de 0,2% a cerca de 4% de excipientes inativos extragranulares.
Modalidades desta 20 invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 90% a cerca de 95% de excipientes inativos intragranulares e de cerca de 0,2% a cerca de 0,3% de excipientes inativos extragranulares.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 70% a cerca de 75% de excipientes inativos intragranulares e de cerca de 3% a 25 cerca de 4% de excipientes inativos extragranulares.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 65% a cerca de 95% de carga intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 90% a cerca de 95% de carga intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos 30 compreendem de cerca de 65% a cerca de 70% de carga intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 2,5% a cerca de 3,5% de desintegrador intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 0,2% a cerca de 0,4% de pigmento intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% de lubrificante intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de 5 comprimidos compreendem de cerca de 0,1% a cerca de 1,0% de lubrificante extragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreendem de cerca de 2,5% a cerca de 3,5% de desintegrador extragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreenderam cerca de 91,2% de carga intragranular, cerca de 3,0% de 10 desintegrador intragranular, cerca de 0,30% de pigmento intragranular, e cerca de 0,25% de lubrificante intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreenderam cerca de 0,25% de lubrificante extragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreenderam cerca de 67,7% de carga intragranular, cerca de 3,0% de 15 desintegrador intragranular, cerca de 0,30% de pigmento intragranular, e cerca de 0,75% de lubrificante intragranular.
Modalidades desta invenção sob a forma de comprimidos compreenderam cerca de 0,25% de lubrificante extragranular e cerca de 3,0% de desintegrador extragranular.
O equipamento para formação de comprimido usado na 20 preparação de algumas modalidades desta invenção compreende tecnologia padrão usada para este fim, incluindo peneira de malha 60 e balança para pesagem, compactador por rolos TFC Labo para compactação, granulador TFC Labo para granulação, misturador de Bohle para mistura, e prensa Piccola para formação de comprimidos com vários 25 ajustes de punção dependendo da escolha da forma do comprimido.
O processo de formação de comprimido usado em modalidades desta invenção compreenderam mistura de baixo cisalhamento dos excipientes, mistura de baixo cisalhamento com lubrificante, moagem e formação dos comprimidos.
Algumas modalidades 30 do processo incluíram mistura geométrica.
Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes, ou podem ser liofilizados ou apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes do uso. Estas composições líquidas podem, opcionalmente, conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agentes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metil celulose, alginato 5 de sódio, gelatina, hidróxi etil celulose, carbóxi metil celulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não-aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propileno glicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, p-hidróxi benzoato de metila ou propila ou ácido sórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se 10 desejado, agentes flavorizantes ou corantes. Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não-orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal sob a forma de um supositório. Para uso parenteral, inclusive pelas vias intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou 15 subcutânea, os agentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspensões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade adequados, ou em óleo parenteralmente aceitável. Os veículos aquosos adequados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Essas formas podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária como ampolas 20 ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múltiplas doses como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. As doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a
1.000 g/kg/minuto de agente misturado a um veículo farmacêutico ao longo 25 de um período na faixa de vários minutos a vários dias. Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um veículo farmacêutico a uma concentração de cerca de 0,1% a cerca de 10% de medicamento para veículo. Um outro modo de administrar os agentes da invenção pode usar uma formulação em emplastro para se 30 obter aplicação transdérmica. Os agentes ativos podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das vias nasal ou oral, por exemplo em uma formulação para aspersão também contendo um veículo adequado. Exemplos de entidades químicas úteis em métodos da invenção serão agora descritas por referência a esquemas sintéticos ilustrativos quanto 5 à sua preparação geral, abaixo, e os exemplos específicos em seguida. Os versados na técnica reconhecerão que, para obter os vários compostos da presente invenção, os materiais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam levados através dos esquemas de reação com ou sem proteção, conforme for 10 adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejável empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo adequado que possa ser carreado através do esquemas de reação e substituído conforme adequado com o substituinte desejado. Adicionalmente, os versados na técnica reconhecerão que as etapas 15 sintéticas mostradas podem ser realizadas em uma ordem diferente daquela mostrada nos esquemas abaixo. Exceto onde especificado em contrário, as variáveis são conforme definidas acima em referência à fórmula (I).
Esquema A X4 X4 X4 X5 NH2 KSC(S)OEt X5 N SO2 Cl2 X5 N S Cl X6 7 Hal X6 7 S X6 7 S
X X X A1 A2 A3 Os intermediários de fórmula A3 estão comercialmente disponíveis ou são preparados de acordo com o esquema A (consulte: 20 publicação de pedido de patente internacional WO2007/146066; publicação de pedido de patente internacional n° WO 2006/04475; e L. Zhu, et al. J. Heterocyclic Chem. 2005, 42, 727-730). Os compostos A1, nos quais Hal é bromo ou cloro, são reagidos com um alquil xantato de potássio, de preferência etil xantato de potássio, em um solvente polar como N,N- 25 dimetilformamida (DMF) ou N-metil-pirrolidinona (NMP) a uma temperatura de cerca de 100 °C a cerca de 150 °C, para fornecer os compostos A2.
Tratamento com cloreto de sulfurila em diclorometano ou cloreto de oxalila em DMF fornece os compostos A3. Os composto A3 podem ser opcionalmente convertidos em seus sais de cloridrato correspondentes para armazenamento. Esquema B X4 X5 X4 5 N HO R10 X 10 Cl X6 R
N X6 S X7 X7 B1 S O A3 B2 5 Os intermediários de fórmula B2 são preparados de acordo com o esquema B Análogos de clorotiazol A3 são reagidos com fenóis B1, nos quais R10 é –CHO (opcionalmente protegido como um complexo de bissulfito), -CH2CHO, -A-OH, -A-NR1R2, ou -A-LG (em que LG é um grupo de saída adequado, como cloro, bromo, iodo, p-toluenossulfonila, ou metanossulfonila), 10 na presença de uma base adequada, como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, ou K3PO4, em um solvente polar como DMF, acetonitrila, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol, ou terc-butanol, para formar os compostos B2. Em outros métodos, os compostos B1 são convertidos em seus sais de sódio ou potássio correspondentes antes da reação com os 15 compostos A3 em um solvente como DMF, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dietílico. Onde R10 é –A-NR1R2, os compostos B2 são os compostos da fórmula (I). Os compostos B2 nos quais R10 é –A-OH são, então, convertidos nos compostos B2 nos quais R10 é –CHO por métodos de oxidação conhecidos na técnica. Alternativamente, os compostos B2 nos quais R10 é 20 um éster podem ser reduzidos aos aldeídos correspondentes nos quais R10 é –CHO ou –CH2CHO. Estes aldeídos são opcionalmente convertidos aos adutos de bissulfito correspondentes para purificação e/ou armazenamento. Alternativamente, os compostos B2 nos quais R10 é -A-OH são convertidos nos compostos B2 nos quais R10 é -A-LG por métodos padrão de 25 halogenação ou sulfonilação conhecidos na técnica. Em métodos preferenciais, estes, alcoóis são reagidos com anidrido metanossulfônico e uma base de amina terciária em um solvente como diclorometano ou dicloro etano, ou com cloreto de tionila, cloreto de oxalila, ou POCl3, puro ou em um solvente como diclorometano, 1,2-dicloroetano (DCE), tolueno, ou acetonitrila.
Esquema C 5 X X 4 X5 X4 X6 R10 HNR1R2 X6 A R1
N N N X7 X7 R2
S O S O B2 (I) Os compostos da fórmula (I) são alternativamente preparados de acordo com o esquema C. Os compostos B2, nos quais R10 é -A-LG e LG é um grupo de saída adequado como cloro, bromo, iodo, p-toluenossulfonila, ou 5 metanossulfonila), são reagidos com aminas HNR1R2, que são comercialmente disponíveis ou preparadas de acordo com métodos descritos em: patente europeia. EP 0266576; pedido de patente US provisória n° 60/984.126; US
4.432.983; pedido de patente internacional WO 2007/077508; Eur. J. Med. Chem. 1984, 19(2), 105-110, e Mapes et al., Org. Process Res Dev., 2007, 11, 10 482-486. Em algumas modalidades, as aminas HNR1R2 são usadas na forma de base livre e, em algumas modalidades, as aminas HNR1R2 são usadas na forma do sal correspondente (como uma forma de sal de cloridrato). O versado na técnica reconhecerá que aminas HNR1R2 contendo uma funcionalidade de amina adicional podem ter esta funcionalidade opcionalmente protegida com 15 um grupo protetor de nitrogênio adequado. As reações são realizadas, de preferência, na presença de uma base adequada (como Et3N, iPr2NEt, piridina, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, ou K3PO4), em um solvente polar (como acetonitrila, DMF, MeOH, EtOH, isopropanol, terc-butanol, ou álcool terc- amílico) para fornecer os compostos da fórmula (I). 20 Alternativamente, os compostos da fórmula (I) são preparados a partir de compostos B2, nos quais R10 é –CHO ou –CH2CHO. Aldeídos B2 podem, opcionalmente, ser usados ou purificados em uma forma protegida, como um complexo de bissulfito. A reação de aldeídos B2 com aminas HNR1R2 (usadas como aminas livres ou sais correspondentes) na presença 25 de um agente redutor adequado (como NaCNBH3 ou NaB(OAc)3H) em um solvente como DCE, CH2Cl2, MeOH, ou EtOH, e empregando, opcionalmente, um catalisador ácido (como ácido acético ou ZnCl2), fornece os compostos da fórmula (I). Em algumas modalidades, a reação com os sais de HNR1R2 correspondentes pode, opcionalmente, empregar uma base, como Et3N, para produzir a amina livre in situ. Esquema D
OH X 4 HO A X5 X4 5
X N X6 A Cl N OH X 6 7 S D2 X7
X S O D1 D3 X5 X4 X5 X4 1 2 HNR R 1 X6 A X6 A R N Cl N N X7 X7 S S R2
O O D4 (I) Em modalidades preferenciais, os compostos da fórmula (I) 5 são preparados conforme mostrado no esquema D. Os compostos D1 são reagidos com fenóis D2 para gerar os compostos D3. Em algumas modalidades, as reações são realizadas na presença de uma base adequada, como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, ou K3PO4, em um solvente polar como DMF, acetonitrila, MeOH, EtOH, isopropanol, ou terc- 10 butanol. Em outras modalidades, as reações são realizadas com o uso de K2CO3 ou Cs2CO3, em DMF ou acetonitrila. A seguir, os compostos D3 são convertidos em cloretos D4 por métodos de cloração. Em modalidades preferenciais, as reações são finalizadas pelo tratamento com cloreto de tionila, cloreto de oxalila, ou POCl 3, puro ou em um solvente como 15 diclorometano, dicloroetano, tolueno, ou acetonitrila. Em algumas modalidades, as reações são finalizadas pela reação com cloreto de tionila em diclorometano. Os compostos D4 são, então, reagidos com aminas HNR1R2 para fornecer os compostos da fórmula (I). Em algumas modalidades, as reações são realizadas na presença de uma base 20 adequada, como Et3N, piridina, K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, ou K3PO4, em um solvente polar, como acetonitrila, DMF, MeOH,EtOH, isopropanol, ou terc-butanol. Em outras modalidades, as reações são realizadas com o uso de K2CO3 ou Cs2CO3 em acetonitrila.
ESQUEMA F Modalidades de alguns compostos da fórmula (I) são, alternativamente, preparadas de acordo com o esquema F. O composto BX é reagido na presença de um agente redutor 5 adequado, como NaB(OAc)3H, NaCNBH3, e misturas quimicamente compatíveis dos mesmos, em um solvente, como MeOH, EtOH, 2-propanol, acetonitrila, DCE, CH2Cl2, e misturas quimicamente compatíveis dos mesmos, opcionalmente na presença de um catalisador ácido, como ácido acético, com o composto HNR1R2 para fazer F1, no qual HNR1R2 é usado na forma de 10 amina livre, sob uma forma de sal ou sob a forma de misturas dos mesmos. Rx Ax R1 HNR1R2 N R2
HO HO BX F1 Rx é um dentre -CHO e -CH2CHO, e AX é um dentre -CH2- e - CH2CH2-. O composto F1 é reagido com A3 na presença de uma base adequada, como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4, e misturas quimicamente compatíveis dos mesmos, em um solvente polar como DMF, 15 acetonitrila, metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol, terc-butanol, e misturas quimicamente compatíveis dos mesmos, para formar o composto (Ix), R1 x X4 A N X5 N R2 Cl Ax R1 X6 7 S X4 N N X X5
O R2 A3 X6 7 S
HO X F1 Ix A síntese de acordo com o esquema F evita o uso de solventes halogenados e cloreto de tionila, evita a formação de intermediários halo-substituídos, é mais curta do que outros processos 20 sintéticos, e reduz o risco de reações colaterais e subprodutos. 8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilamina bicíclica substituída endo a e exo b
H R2i R2i
N H N N R1i HN R i H 1 a b endo exo são intermediários integrais utilizados em uma variedade de fármacos. Vide, por exemplo, WO 2005/101989, patente US 4.432.983, e M.G. Hael, et al., Organic Process Research & Development, 1997, 1, 198-210. Vários métodos foram desenvolvidos para sintetizar 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ilaminas 5 substituídas endo e/ou exo a e b, mas uma síntese altamente seletiva da forma endo é desejável. Esta síntese altamente seletiva da forma endo foi desenvolvida no contexto desta invenção. Modalidades desta síntese foram realizadas em uma etapa sintética a partir da oxima correspondente: i R2
N
NOH Espera-se que esta síntese endo seja aplicável às sínteses de 10 endo a substituídas similares nas quais R2i são grupos protetores sensíveis não-ácidos e R1i são grupos funcionais acilados derivados através da reação com anidridos de ácidos substituídos. Por exemplo, modalidades desta síntese são fornecidas pelo processo de síntese aqui descrito quando R1i é um de H, C1-6alquilC(O)-, arilC(O)-, e EstOC(O)-, em que a 15 porção "Est" significa que o grupo carbóxi está, em algumas modalidades, sob uma forma de éster. Em algumas modalidades, as porções C1-6alquila (lineares ou ramificadas) e arila em R1i são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte, tal como halo e C1-6alquila linear ou ramificada. Como exemplos adicionais, modalidades desta síntese são 20 fornecidas pelo processo de síntese aqui descrito quando R2i é um dentre H, C1-10alquila (linear ou ramificada), -CH2arila, -S(O)2arila, e –S(O)2C1- 6alquila. Em algumas modalidades, as porções C1-10alquila e arila em R2i são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte, tal como halo e C1-6alquila linear ou ramificada.
Nas metodologias sintéticas convencionais, a síntese é um processo em duas etapas que envolve a redução de oximas substituídas bicíclicas em aminas primárias através de hidrogenação, hidrogenação de transferência, liga de alumínio-níquel ou Na metálico e, então, acetilação para 5 formar a acetamida bicíclica. Sabe-se que em condições de hidrogenação ácidas ou básicas, uma determinada estereoquímica endo bicíclica pode ser favorecida sobre a exo, mas frequentemente, ocorrem misturas de ambas. Observou-se, no contexto desta invenção, que a implementação de condições sintéticas convencionais leva a uma fraca seletividade endo e/ou misturas da 10 forma endo com outras espécies, como as seguintes cetonas e/ou dímeros: Esquema E1 R2i i N R2i R2
N N OH HN
N O R1i E41 E51 E31 Esquema E
N HN N
O O O E1 E2 E3
N HN N HN HN OH N
O O E4 E5 E6 Em alguns métodos da invenção, os compostos E51 são preparados de acordo com o esquema E1 pela acetilação e redução da oxima 15 E41. Quando E51 é desejado em uma forma final como uma amina secundária (R2i então, sendo H), a proteção adequada deste grupo pode, então, ser implementada, tal como pela escolha de outra forma aceitável de substituinte R2i conforme descrito na presente invenção. Por exemplo, através da proteção do membro N R2i-substituído com R2i’, em que R2i’ é um dentre os substituintes
R2i exceto H.
Portanto, algumas modalidades da fórmula (I) estão disponíveis de acordo com os esquemas A a D com o uso do composto E51 como a amina HNR1R2. Os compostos E51 são obtidos a partir da redução da oxima E41, que é disponível para comercialização ou pode ser obtida convencionalmente a 5 partir de tropinona.
Modalidades de metodologias sintéticas de acordo com esta invenção geram compostos E51 a partir dos compostos E41 em uma reação de uma etapa, com alta seletividade, e com os procedimentos de isolamento simplificados.
Em algumas modalidades, os compostos E41 são reagidos com anidrido de ácido carboxílico e hidrogênio na presença de um catalisador de 10 hidrogenação adequado em um solvente quimicamente compatível.
Em algumas modalidades, o intermediário HNR1R2 é o composto N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (E6). Em alguns métodos da invenção, o composto E6 é preparado de acordo com o esquema E.
Portanto, algumas modalidades da fórmula (I) estão 15 disponíveis de acordo com os esquemas A a D com o uso do composto E6 como a amina HNR1R2. O composto E6 é preparado por desbenzilação do composto E5. O composto E5 está disponível por redução do composto oxima E4, que está disponível para comercialização (consulte também a patente U.S. 4.432.983), e geralmente, é preparado a partir de tropinona 20 (E1) conforme descrito na técnica.
Os compostos E5 e E6 são conhecidos (consulte, Eur.
J.
Med.
Chem. 1984, 19 (2), 105-110; Eur.
Pat.
EP 0159174). Entretanto, os métodos da invenção geram o composto E5 a partir do composto E4 em uma reação de uma etapa, com alta seletividade, e com procedimentos de isolamento simplificados.
Embora a redução endo 25 seletiva da oxima E4 e análogos relacionados seja conhecida (consulte, Bagley et al.
J.
Het.
Chem. 1982, 19(3), 485-488; Wilstatter, Chem.
Ber. 1896, 29, 393-403; Blackburn et al., Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 2006, 16(10), 2621-2627; Suzuki et al., Chem.
Pharm.
Bull. 2001, 49(1), 29-39; Lewin et al., J.
Med.
Chem. 1998, 988-995; Eur.
Pat.
EP 0159174), os 30 procedimentos relatados geram as aminas livres correspondentes ao invés dos produtos funcionalizados, como a acetamida em E6. Os compostos de amina livre são difíceis de isolar exigindo, geralmente, a formação do sal correspondente.
Na presente invenção, a amina funcionalizada desejada é preparada em uma etapa única com alta seletividade endo em relação à enamina correspondente:
Em algumas modalidades, o composto E4 é reagido com 5 hidrogênio na presença de anidrido acético para formar o composto E5 em uma etapa.
Em modalidades adicionais, as reações são realizadas pela reação de um composto E4 com anidridos de ácido carboxílico (como anidridos acético, propiônico, etilbutírico, butírico, isobutírico, valérico, isovalérico, trimetil acético, e trifluoroacético) e hidrogênio na presença de 10 um catalisador apropriado (como Pt/C, Ni Raney, Rh/C, ou uma mistura dos mesmos), em um solvente como acetato de etila, ácido acético, MeOH, EtOH, isopropanol, ou uma mistura dos mesmos.
Em algumas modalidades, a reação de um composto E4 com anidrido acético e hidrogênio é realizada e, acetato de etila, com Pt/C como o catalisador, e com ácido acético 15 adicionado.
Em outras modalidades, um instrumento de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube Midi™ foi usado com catalisador de Pt/C para reagir o composto E4 com acetato de etila, anidrido acético e ácido acético, uma reação que gerou E5 endo.
Em algumas modalidades, a concentração da mistura de acetato de etila, anidrido acético e ácido acético para obter uma 20 seletividade endo/enamina de cerca de 95/5 foi de aproximadamente 0,1 M.
Os métodos da invenção compreendem adicionalmente reagir um composto E5 para formar N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (composto E6) conforme descrito na presente invenção.
Modalidades desta invenção incluíram reações realizadas com 25 quantidades de catalisador de Pt/C 10% na faixa de cerca de 0,015 g a cerca de 0,15 g, com cerca de 10 eq de anidrido acético em solventes à base de EtOAc na presença de várias quantidades de AcOH.
Outras modalidades incluíram reações realizadas com quantidades de catalisador de Pt/C 5% na faixa de cerca de 0,025 g a cerca de 0,25 g, com cerca de
10 eq a cerca de 40 eq de anidrido acético em solventes à base de EtOAc na presença de várias quantidades de AcOH.
Outras modalidades ainda incluíram reações realizadas com catalisador de Ni Raney, com cerca de 2 eq a cerca de 10 eq de anidrido acético em solventes como EtOAc, ácido 5 acético, e solventes à base de EtOAc na presença de várias quantidades de AcOH.
Modalidades desta invenção que incluíram o uso de hidrogenação em fluxo contínuo tiveram uma variedade de condições reacionais, tais como concentrações de uma mistura acetato de etila, anidrido acético e ácido acético na faixa de cerca de 0,01 M a cerca de 10 0,6 M, uso de catalisador de Pt/C 10%, taxas de fluxo da solução de cerca de 3 ml/min, taxas de fluxo de hidrogênio de cerca de 45 ml/min, em pressões de cerca de 8 MPa (80 bar) e temperaturas de cerca de 60°C.
As metodologias sintéticas aqui fornecidas permitem a síntese de modalidades dos compostos de acordo com esta invenção, quer sejam 15 desejados na forma meso, endo ou exo.
Quer as modalidades específicas sejam mostradas apenas em uma destas formas ou em uma variedade delas, as várias formas meso, endo e exo são consideradas dentro do escopo desta invenção.
Quando os esquemas acima produzem compostos da fórmula (I) em uma forma protegida, tal como nos quais uma amina é protegida por um grupo 20 protetor adequado (como um grupo terc-butilcarbamoila), estes intermediários são convertidos nos compostos da fórmula (I) com o uso de métodos de conhecimento geral.
Por exemplo, quando o grupo protetor é um grupo Boc, a desproteção é obtida com o uso de um ácido como HCl ou ácido trifluoro acético (TFA), em um solvente como éter dietílico, dioxano, ou CH2Cl2. 25 Substituintes adicionais no grupo -NR1R2 são, então, incluídos por protocolos de acilação ou carbamoilação com o uso de métodos conhecidos na técnica.
Métodos sintéticos adicionais são descritos nas publicações de pedido de patente U.S. n° US2005/0043378 e US2005/0043379. Os compostos da fórmula (I) podem ser convertidos em sais 30 correspondentes com o uso de métodos descritos na técnica.
Por exemplo, uma amina de fórmula (I) é tratada com TFA, HCl, ou ácido cítrico em um solvente como éter dietílico, CH2Cl 2, THF ou MeOH, ou isopropanol para fornecer a forma de sal correspondente.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima descritos podem ser obtidos como enantiômeros, diastereômeros ou 5 regioisômeros, por meio de síntese enantio, diastero ou regioespecífica, ou por meio de resolução.
Os compostos preparados de acordo com os esquemas acima podem, alternativamente, ser obtidos como misturas racêmicas (1:1) ou não-racêmicas (não a 1:1), ou como misturas de diastereômeros ou regioisômeros.
Nos casos em que são obtidas misturas racêmicas e não- 10 racêmicas de enantiômeros, os enantiômeros únicos podem ser isolados com o uso de métodos de separação convencionais conhecidos pelo versado na técnica, como cromatografia quiral, recristalização, formação de sal diastereomérico, derivatização em adutos diasteroméricos, biotransformação ou transformação enzimática.
Nos casos em que forem obtidas misturas 15 regioisoméricas ou diastereoméricas, isômeros únicos podem ser separados com o uso de métodos convencionais como cromatografia ou cristalização.
Os exemplos específicos a seguir são fornecidos para ilustrar adicionalmente a invenção e as várias modalidades preferenciais.
Exemplos 20 Métodos químicos: Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário. 25 Exceto onde especificado em contrário, as misturas de reação foram magneticamente agitadas à temperatura ambiente (rt). Nos casos em que as soluções foram "secas", as mesmas foram geralmente submetidas à secagem sobre um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e extratos foram "concentrados", os mesmos foram 30 tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.
A cromatografia em coluna foi conduzida, tipicamente, em colunas de sílica- gel descartáveis para cromatografia rápida (Teledyne Isco, Inc.). As reações de micro-ondas foram executadas em um reator de micro-ondas CEM Discover.
A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) analítica de fase reversa foi executada em um instrumento Agilent série 1100 com o uso de um 5 dos seguintes gradientes: 1 a 99% de acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoro acético) durante 5,0 min ou 7,0 min com uma taxa de fluxo de 1 mL/min (coluna Waters XTerra MS C18 (5 m, 4,6x100 mm) ou coluna Phenomenex Synergi max-RP (4 m, 4,6x150 mm)) ou 1 a 99% de acetonitrila/água (NH4OH 20 mM) durante 5,0 min ou 7,0 min com uma taxa de fluxo de 1,5 mL/min (coluna 10 Phenomenex Gemini C18 (5 m, 3,0x150 mm)). CL-EM analítica de fase reversa foi executada em um instrumento Agilent série 1100 com o uso de 5 a 99% de acetonitrila/água (0,05% de ácido trifluoro acético) durante 5,0 min ou 7,0 min com uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min (coluna Waters XTerra RP18 (5 m, 3,0x100 mm)) ou em um instrumento Waters 2790 com o uso de 5 a 15 99% de acetonitrila/água (0,1% de ácido fórmico) durante 5,0 min com uma taxa de fluxo de 0,6 mL/min (coluna Waters XTerra RP18 (5 m, 3,0x100 mm)). A HPLC preparativa em fase reversa foi executada em CL/EM ou HPLC Dionex APS2000 com uma coluna Phenomenex Gemini C18 (5 m, 30x100 mm) ou uma coluna Waters XBridge C18 (5 m, 30x100 mm) e 20 gradientes variáveis de acetonitrila/água (NH4OH 20 mM) a uma taxa de fluxo de 30 mL/min.
Alternativamente, a purificação foi executada com uma coluna Phenomenex Gemini C18 (5 m, 50x100 mm) ou uma coluna Waters XBridge C18 (5 m, 50x100 mm) e gradientes variáveis de acetonitrila/água (NH4OH 20 mM) a uma taxa de fluxo de 80 mL/min.
Os sais de formiato dos compostos 25 desejados foram obtidos quando as purificações foram feitas com o uso de uma coluna Inertsil ODS-3 C18 (3 µm, 30x100 mm) a 46 °C com gradientes variáveis de acetonitrila/água (0,1% de ácido fórmico) a uma taxa de fluxo de 90 mL/min.
Espectros de massa (EM) foram obtidos em um equipamento 30 Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por eletropulverização (ESI) em modo positivo, exceto onde indicado em contrário.
A massa calculada (calcd.) corresponde à massa exata.
Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de 1 H RMN abaixo é: deslocamento químico em ppm em direção ao campo da referência de tetrametilsilano (multiplicidade, constante de acoplamento J 5 em Hz, integração). A interpretação da RMN foi feita com o uso do programa MestReC ou MestReNova para avaliar o deslocamento químico e a multiplicidade. Nos casos em que dois picos adjacentes de altura igual ou desigual foram observados, estes dois picos podem ser identificados como um multipleto ou como um dubleto. No caso de um dubleto, pode-se atribuir 10 uma constante de acoplamento com o uso deste programa. Em qualquer exemplo dado, um ou mais prótons podem não ser relatos devido ao mascaramento pelos picos de água e/ou solvente. Os nomes químicos foram tipicamente gerados com o uso de ACD/Name versão 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontario, 15 Canadá). Intermediário 1: [1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazina-2(3H)-tiona.
N S S N N
H A uma mistura de 2-amino-3-cloropirazina (5,0 g, 38,6 mmols) e etil xantato de potássio (9,28 g, 57,9 mmols) foi adicionada 1-metila-2- pirrolidinona (68 mL). A solução foi agitada e aquecida a 150 °C durante 16 h. 20 Após resfriamento até temperatura ambiente, ácido acético glacial (10 mL) e água (1500 mL) foram adicionados à solução. O precipitado sólido foi filtrado. O sólido foi suspenso em EtOH/água 1:1 (500 mL) e sonicado. O sólido foi filtrado novamente, lavado com água, e seco com CaSO4 in vacuo durante 16 h para produzir o produto (4,36 g, 67%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 25 14,69 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 2,8, 1H), 8,39 (d, J = 2,8, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C5H3N3S2, 168,98; m/z encontrado, 170,00 [M+H]+. Intermediário 2: 2-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
N S Cl
N N
Uma mistura de [1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina-2(3H)-tiona (4,36 g, 25,8 mmols) em CH2Cl2 (60 mL) foi sonicada durante 5 minutos. Durante a agitação, cloreto de sulfurila (60 mL) foi adicionado, e a solução foi aquecida até 40 °C durante 16 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a solução 5 foi colocada em um banho de gelo. Água (250 mL) foi adicionada lentamente, seguido da adição lenta de NaOH a 4 N (550 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 1800 mL), submetida à secagem, e concentrada para produzir o produto (2,63 g, 53%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,84 (d, J = 2,5, 1H), 8,75 (d, J = 2,5, 1H). MS (ESI): 10 Massa calculada para C5H2ClN3S, 170,97; m/z encontrado, 172,10 [M+H]+. Os intermediários 3 a 9 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 2. Intermediário 3: 2-Cloro-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
S Cl
N N 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 2,44 15 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C7H5ClN2S, 183,99; m/z encontrado, 185,00 [M+H]+. Intermediário 4: 2-Cloro-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina. Cl S Cl
N N 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,78 (s, 1H), 8,75 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C6H2Cl2N2S, 203,93; m/z encontrado, 204,90 20 [M+H]+. Intermediário 5: 2-Cloro-6-flúor[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N S Cl
F N 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,77 (s, 1H), 8,55-8,46 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C6H2ClFN2S, 187,96; m/z encontrado, 189,00 [M+H]+. 25 Intermediário 6: 2-Cloro-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N S Cl
N
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (d, J = 8,4, 1H), 7,56 (d, J = 8,5, 1H), 2,67 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C7H5ClN2S, 183,99; m/z encontrado, 185,00 [M+H]+. Intermediário 7: 2-Cloro-6-flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
F S Cl
N N 1 5 H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,75 (dd, J = 2,8, 0,9, 1H), 8,58 (dd, J = 8,2, 2,9, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C6H2ClFN2S, 187,96; m/z encontrado, 189,00 [M+H]+. Intermediário 8: 2-Cloro-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
S Cl
N N 1 H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,61 (d, J = 4,9, 1H), 7,41 (dd, 10 J = 4,8, 0,6, 1H), 2,58 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C7H5ClN2S, 183,99; m/z encontrado, 185,00 [M+H]+. Intermediário 9: 2-Cloro-5-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
S Cl
N N 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,46 (d, J = 8,3, 1H), 7,42 (d, J = 8,3, 1H), 2,61 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C7H5ClN2S, 15 183,99; m/z encontrado, 185,00 [M+H]+. Intermediário 10: 2-Cloro[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
N Cl
N S A uma mistura gelada de dimetil formamida (DMF, 1,1 mL) e DCE (8 mL) uma solução de cloreto de oxalila (1,73 mL) em DCE (4 mL) foi adicionada por gotejamento. Um precipitado branco se formou, e a mistura de 20 reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. [1,3tiazolo[5,4- c]piridina-2(1H)-tiona (1 g, 6 mmols) foi adicionada em porções, e a mistura de reação foi agitada em refluxo durante 3 h. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi tratada com água (20 mL) e NaHCO3 aquoso (aq.) saturado (satd.) (100 mL) e, então, extraída com acetato de etila
(EtOAc) (2 X 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas, para fornecer o produto desejado como um sólido castanho (1 g, 87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9,11 (d, J = 0,8, 1H), 8,68 (d, J = 5,6, 1H), 7,85 (dd, J = 5,6, 0,8, 1H). MS (ESI): Massa calculada para 5 C6H3ClN2S, 169,97; m/z encontrado, 171,0 [M+H]+. Intermediário 11: 2-[4-(2-Bromoetóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O
N S Br
O Uma mistura de cloridrato de 2-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina (863 mg, 4,17 mmols), 4-(2-bromoetóxi)-fenol (905 mg, 4,17 mmols), e Cs2CO3 (5,88 g, 16,67 mmols) foi agitada em CH3CN (42 mL) durante 16 h. 10 Após a filtração através de terra diatomácea, o filtrado orgânico foi repartido com NaOH a 1 M (3 x 10 mL) e NaCl satd. (1 x 10 mL). A camada orgânica foi submetida à secagem e concentrada para produzir um óleo vermelho. Dessecação adicional sob alto vácuo rendeu um sólido castanho no óleo vermelho. Éter dietílico foi adicionado, e a mistura foi sonicada durante 20 min 15 para fornecer uma suspensão homogênea. O sólido rosa foi filtrado e descartado, e a solução de éter foi concentrada para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,28 g, 87%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,67 1H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 7,01-6,97 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,2, 2H), 3,68 (t, J = 6,2, 2H). 20 MS (ESI): Massa calculada para C14H11BrN2O2S, 349,97; m/z encontrado, 351,0 [M+H]+. Os intermediários 12 e 13 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 11. Intermediário 12: 2-[4-(2-Bromoetóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
S O
N N Br
O 1 25 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,6, 1,3, 1H), 7,95 (td, J = 8,0, 2,2, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 4,8, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,08- 6,99 (m, 2H), 4,34 (t, J = 6,2, 2H), 3,68 (t, J = 6,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C14H11BrN2O2S, 349,97; m/z encontrado, 351,00 [M+H]+.
Intermediário 13: 2-[4-(2-Bromoetóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
S O
N N Br
O
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,52 (d, J = 2,7, 1H), 8,34 (d, J = 2,6, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,33 (t, J = 6,2, 2H), 3,67 (t, J = 6,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C13H10BrN3O2S, 351,0; m/z 5 encontrado, 351,9 [M+H]+. Intermediário 14: 2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etanol.
N O N S
OH A uma solução de álcool 4-hidroxifenetílico (1,16 g, 8,4 mmols, 1,2 equiv.) e K2CO3 (1,94 g, 14,06 mmols, 2 equiv.) em CH3CN (12 mL) foi adicionada 2-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina (1,2 g, 7,03 mmols, 1 equiv.). A 10 mistura de reação foi aquecida até 80 °C e agitada durante 16 h. Na2CO3 satd (25 mL) foi adicionado à mistura de reação, que foi, então, extraída com acetato de isopropila (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem, filtradas, e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna (50% de EtOAc/hexanos-100% de 15 EtOAc), o que forneceu o composto do título como um óleo laranja-claro (74%). MS (ESI): Massa calculada para C14H12N2O2S, 272,32; m/z encontrado, 273,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,88 (dd, J = 12,5, 6,5, 2H), 2,91 (t, J = 6,6, 2H), 2,03 (t, J = 5,9, 1H). 20 Intermediário 15: Metanossulfonato de 2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etila.
N O N O S S O
O A uma solução de metanossulfonato de 2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etila (1,21 g, 4,46 mmols, 1 equiv.) e 4-dimetilamino piridina (54 mg, 0,44 mmol, 0,1 equiv.) em CH2Cl2 (15 mL) foi adicionada N,N-di- 25 isopropiletilamina (0,93 mL, 5,36 mmols, 1,2 equiv.). Anidrido metanossulfônico (934 mg, 5,36 mmols, 1,2 equiv.) foi adicionado enquanto a solução era agitada em um banho de água fria. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura de reação foi lavada com NH4Cl satd. (2 x 20 mL), seguido de Na2CO3 satd. (3 x 20 mL). A camada orgânica foi submetida à secagem, filtrada, e concentrada para produzir um sólido 5 amarelo/laranja (91%). MS (ESI): Massa calculada para C15H14N2O4S2, 350,41; m/z encontrado, 351,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,05 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,44-7,31 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,46 (t, J = 6,8, 2H), 3,12 (t, J = 6,8, 2H), 2,94 (s, 3H). Intermediário 16: 2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etanol.
N O S OH
N 10 O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 14. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,35-7,26 (m, 5H), 3,88 (dd, J = 12,3, 6,5, 2H), 2,90 (t, J = 6,6, 2H), 2,13 (t, J = 5,7, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C14H12N2O2S, 272,06; m/z encontrado, 273,1 [M+H]+. 15 Intermediário 17: Metanossulfonato de 2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etila.
N O O S S O
N O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 15. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,36-7,31 (m, 5H), 4,45 20 (t, J = 6,8, 2H), 3,11 (t, J = 6,8, 2H), 2,92 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C15H14N2O4S2, 350,04; m/z encontrado, 351,0 [M+H]+. Intermediário 18: 4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzaldeído.
O N N H
S O A uma solução de 2-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina (25 g, 147 mmols) em CH3CN (500 mL) foram adicionados 4-hidróxi benzaldeído 25 (19,8 g, 147 mmols, 1 equiv.) e K2CO3 (22,3 g, 147 mmols, 1 equiv.). A mistura heterogênea foi aquecida em refluxo durante 72 h e, então, resfriada até temperatura ambiente. A purificação foi conduzida com o uso de um dos seguintes métodos. Método A. Água foi adicionada à mistura de reação, e o 5 produto foi extraído com CH2Cl2 e lavado com NaOH a 1 M. Carvão vegetal foi adicionado à camada orgânica, e a mistura foi agitada durante 2 h. Após secagem e filtração através de terra diatomácea, a solução foi concentrada para gerar o produto desejado. Método B. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados 10 com CH3CN (100 mL). Ao filtrado uma solução aquosa de NaHSO3 (22 g, 147 mmols, 54 mL de água) foi adicionada. Após agitação durante 3,5 h, a mistura foi filtrada e a torta molhada foi submetida à secagem sob vácuo de um dia para o outro para gerar o complexo de bissulfito como um pó branco (57,2 g). A uma solução deste complexo de bissulfito (57,2 g) em CH2Cl2 (520 mL) uma solução 15 aquosa de NaOH (8 g em 540 mL de água, 1,25 equiv.) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 h. O produto foi extraído com CH2Cl2 (200 mL), lavado com NaCl satd. (200 mL) e seco. Após a filtração e concentração, o aldeído desejado foi obtido como um sólido branco (24,6 g, 65% para as duas etapas). 1H RMN (500 MHz, 20 CDCl3): 10,02 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,97 (d, J = 8,7, 2H), 7,66 (d, J = 8,7, 2H), 7,28-7,25 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C13H8N2O2S, 256,04; m/z encontrado, 257,2 [M+H]+. Intermediário 19: [4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol.
N N OH
S O A uma suspensão de cloridrato de 2-cloro[1,3]tiazolo[4,5- 25 b]piridina (1,0 equiv.) em CH3CN (0,25 M), K2CO3 (pó, malha 325; 2,1 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada a 50 °C sob N2 durante 3 h antes da adição de 4-hidroximetilfenol (1,0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 3 h e resfriada até temperatura ambiente. Algum produto precipitou a partir da solução de reação e foi dissolvido pela adição de 30 CH2Cl2. O sal inorgânico insolúvel foi, então, removido por filtração e lavado com CH2Cl2. A solução do filtrado foi concentrada para fornecer o composto do título (99%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): Massa calculada para C13H10N2O2S, 258,1; m/z encontrado, 258,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (ddd, J = 4,9, 1,7, 0,4, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,9, 1,7, 5 0,4, 1H), 7,48-7,38 (m, 4H), 7,21 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,4, 1H), 4,74 (s, 2H). Intermediário 20: 2-[4-(Clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N Cl
S O A uma solução de [4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol (1,0 equiv.) em CH2Cl2 (0,3 M), SOCl2 (1,2 equiv.) foi lentamente adicionado durante 1 h à temperatura ambiente. Em algumas modalidades, um excesso de 10 cloreto de tionila foi usado, o qual foi removido por destilação antes da etapa de reação subsequente. Após agitação à temperatura ambiente durante mais 30 min, o sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com CH2Cl2 para gerar o composto do título (100%), que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): Massa calculada para C13H9ClN2OS, 276,0; m/z encontrado, 277,0 15 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,55 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,47 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,62 (dt, J = 8,7, 2,1, 2H), 7,52 (dt, J = 8,7, 2,1, 2H), 7,39 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 6,42 (br s, 1H), 4,84 (s, 2H). Intermediário 21: [4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol.
N OH N
S O A uma solução de 2-cloro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina (103 mg, 20 0,604 mmol) em DMF (2,0 mL) 4-hidroximetilfenol (75 mg, 0,604 mmol, 1,0 equiv.) e Cs2CO3 (221 mg, 0,628 mmol, 1,04 equiv.) foram adicionados. A reação foi deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de terra diatomácea, diluída com EtOAc (15 mL), lavada com água (4 x 50 mL) e submetida à secagem. Após a 25 filtração e concentração, o produto desejado foi obtido como um sólido de cor creme (140 mg, 90%). MS (ESI): Massa calculada para C13H10N2O2S, 258,1; m/z encontrado, 259,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,46-8,44 (m,
1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,7, 1H), 7,48-7,42 (m, 4H), 5,32 (t, J = 5,8, 1H), 4,55 (d, J = 5,8, 2H). Intermediário 22: 2-[4-(Clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N Cl
N
S O A uma solução de [4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol 5 (140 mg, 0,542 mmol) em CH2Cl2 (3,6 mL) foi adicionado SOCl2 (43 L, 0,596 mmol, 1,1 equiv.). A solução foi deixada em agitação sob N2 à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi, então, concentrada para fornecer o produto desejado como um sólido de cor creme (157 mg, 92%). MS (ESI): Massa calculada para C13H9ClN2OS, 276,0; m/z encontrado, 277,0 10 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,47 (dd, J = 4,4, 1,5, 1H), 8,11 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,56-7,47 (m, 3H), 4,85 (s, 2H). Intermediário 23: [4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol.
N N OH
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 21. 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): 15 8,82 (d, J = 1,2, 1H), 8,53 (d, J = 5,6, 1H), 7,61 (dd, J = 5,6, 0,8, 1H), 7,51- 7,49 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 4,76 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C13H10N2O2S, 258,05; m/z encontrado, 259,00 [M+H]+. Intermediário 24: Cloridrato de 2-[4-(clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina. N N Cl
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos 20 análogos aos descritos para o intermediário 22. Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. MS (ESI): Massa calculada para C13H9ClN2OS, 276,01; m/z encontrado, 277,00 [M+H]+.
Intermediário 25: Cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2- carboxamida. HCl HN
N O NH2 A uma solução de terc-butil-(S,S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato (35,6 g, 179 mmols) em CH2Cl2 (600 mL) foi adicionado 5 isocianato de trimetilsilila (82,5 g, 716 mmols, 4 equiv.). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Após a concentração, o sólido branco resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (500 mL) e tratado com uma solução de HCl (4 M em dioxano, 135 mL, 3 equiv.). A solução rapidamente se tornou heterogênea. A suspensão foi, então, agitada à temperatura ambiente de um 10 dia para o outro. Mediante concentração, o produto desejado foi isolado como um sólido branco (33 g, 104%), que foi usado diretamente na etapa seguinte. [Nota: o equilíbrio de massa foi observado sendo 104%, que surge a partir de HCl adicional que pode não ter sido removido por evaporação padrão sob vácuo]. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 4,77 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 3,69 e 3,64 15 (AB, JAB = 12,1, 2H), 3,47 e 3,40 (AB, JAB = 11,3, 2H), 2,22 e 2,15 (AB, JAB = 11,5, 2H). Os intermediários 26 a 29 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 25. Intermediário 26: Cloridrato de meso-1-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- 20 il]ureia.
H N NH2
HN O HCl 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,16-4,07 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 1H), 3,95-3,88 (m, 0,5H), 3,75-3,60 (m, 0,5H), 2,60 (ddd, J = 16,4, 7,3, 4,7, 1H), 2,40-2,23 (m, 3H), 2,23-2,12 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H).
Intermediário 27: Cloridrato de meso-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3- carboxamida.
HN HCl N NH2
O 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,41-4,24 (m, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 4,02-3,87 (m, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 3H). 5 MS (ESI): Massa calculada para C7H13N3O, 155,11; m/z encontrado, 156,1 [M+H]+. Intermediário 28: Cloridrato de meso-1-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia.
H N NH2 HCl
HN O 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 4,09 (s, 2H), 4,07-3,99 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 6H), 1,81 (t, J = 12,3, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 10 C8H15N3O, 169,12; m/z encontrado, 170,10 [M+H]+. Intermediário 29: Cloridrato de hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- carboxamida NH2 HN N HCl
O 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,84 (s, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,48- 3,17 (m, 4H), 3,04-2,89 (m, 2H). 15 Intermediário 30: Cloridrato de meso-N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida.
H N
HN O HCl A uma solução de (3-endo)-3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8- carboxilato de terc-butila (3,4 g, 15 mmols) em CH2Cl2 (50 mL) anidrido acético (1,2 mL, 16,5 mmols, 1,1 equiv.) foi adicionado. A reação foi agitada à 20 temperatura ambiente durante 2 h. Após a concentração, o sólido branco resultante foi dissolvido em CH2Cl2 (50 mL) e tratado com HCl (4 M em dioxano, 15 mL, 4 equiv.). A solução rapidamente se tornou heterogênea. A suspensão foi, então, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Mediante concentração, o produto desejado foi isolado como um sólido branco (3,35 g, 109%). [Nota: o equilíbio de massa foi encontrado sendo 109% o que é atribuído a HCl adicional que pode não ter sido removido por evaporação padrão sob pressão reduzida]. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,05-3,99 (m, 2H), 5 3,99-3,94 (m, 1H), 2,40-2,24 (m, 4H), 2,21-2,07 (m, 4H), 2,04 (s, 3H). Sínteses alternativas do Intermediário 30: Etapa 1: Cloridrato de meso-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona.
Uma solução de tropinona (1,0 equiv.) em tolueno (1,2 M) foi tratada com cloroformiato de 1-cloroetila (1,5 equiv.). A mistura de reação foi aquecida em 10 refluxo de um dia para o outro (18 h) e, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até um óleo castanho.
A este óleo castanho MeOH (1,2 M em em relação ao material de partida) foi lentamente adicionado ao longo de um período de 10 min sob agitação vigorosa.
Após aquecimento em refluxo durante 3 h, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, 15 concentrada até um óleo de cor escura.
Sob agitação vigorosa, CH3CN (4,8 M em relação ao material de partida) foi adicionado para formar um precipitado.
A esta mistura EtOAc (1,2 M em relação ao material de partida) foi adicionado.
A pasta fluida resultante foi agitada de um dia para o outro e filtrada para recuperar o composto do título, como um sólido castanho.
O filtrado foi 20 concentrado antes da adição de CH3CN/EtOAc (1:4). Os sólidos foram filtrados para recuperar outra porção de produto para um rendimento geral de 78%. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 1,96-2,00 (q, J = 7,0, 15,5, 2H), 2,24-2,27 (m, 2H), 2,55 (d, J = 17,3, 2H), 2,95 (dd, J = 4,8, 17,7, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C7H11NO, 125,08; m/z encontrado, 126,1 [M+H]+. 25 Etapa 2: meso-8-Benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona.
Uma mistura de cloridrato de meso-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,0 equiv.), brometo de benzila (1,0 equiv.), e Na2CO3 (2,5 equiv.) em CH3CN (0,8 M) foi aquecida em refluxo durante 2 h e, então, concentrada até metade do volume original.
A mistura foi bruscamente arrefecida com água (1,2 M em relação ao 30 material de partida) e éter terc-butil metílico (1,2 M em relação ao material de partida) e, então, sob agitação vigorosa, lentamente acidificada até pH 1 a 2 com HCl concentrado.
A camada aquosa separada foi basificada com péletes de NaOH até que pH 13 a 14 fosse obtido e extraída com éter terc-butil metílico.
As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (75%). 1H H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,62-1,64 (d, J = 7,9, 2H), 2,11-2,13 (m, 2H), 2,21 (dd, J = 1,5, 17,1, 5 2H), 2,69 (dd, J = 4,4, 16,1, 2H), 3,49-3,5 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,28 (d, J = 7,3, 1H), 7,35 (t, J = 7,5, 2H), 7,42 (d, J = 7,5, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C14H17NO, 215,13; m/z encontrado, 216,1 [M+H]+. Etapa 3: Oxima de meso-8-Benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona.
A uma solução de meso-8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,0 equiv.) em 10 EtOH (0,78 M) e água (0,78 M). Cloridrato de hidroxilamina (2,0 equiv.) foi adicionado causando exoterma leve.
Sob agitação vigorosa, NaHCO3 foi lentamente adicionado em seis porções ao longo de um período de 15 min para minimizar a emissão de gás.
A mistura de reação foi aquecida até 50 °C durante 1 h, se tornando com uma aparência turva antes da precipitação 15 ocorrer.
Após agitação durante 48 h à temperatura ambiente, a pasta fluida branca foi filtrada e lavada com água/EtOH 9:1 (0,25 M em relação ao material de partida). Os sólidos brancos foram secos para recuperar o composto do título (93%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 1,47-1,68 (m, 2H), 1,97-2,09 (m, 2H), 2,13 (d, J = 14,7, 1H), 2,23 (dd, J = 3,9, 15,5, 1H), 2,59 (dd, J = 3,5, 14,7, 1H), 20 2,96-3,0 (d, J = 15,5, 1H), 3,33-3,36 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 2H), 8,22 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C14H18N2O, 230,14; m/z encontrado, 231,1 [M+H]+. Etapa 4: meso-N-[(3-endo)-8-Benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida.
A uma solução de oxima de meso-8-benzil-8- 25 azabiciclo[3.2.1]octan-3-um (1,0 equiv.) em EtOAc (1,6 M) foram adicionados anidrido acético (1,05 M), ácido acético (15% em peso) e 10% de Pt/C (41%, em peso). A mistura foi agitada sob 379 kPa (55 psi) de H2 (g) de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Após a reação estar completa, o catalisador foi filtrado e lavado com EtOAc.
O filtrado foi 30 bruscamente arrefecido com água e, então, cuidadosamente basificado até pH 10 a 11 com o uso de péletes de NaOH em excesso sob um banho gelado.
Tomou-se cuidado já que uma alta exoterma poderia gerar desacilação parcial e hidrólise da amina para fornecer meso-8-benzil-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (6 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas até um sólido bruto.
O produto bruto foi transformado em 5 uma pasta fluida de um dia para o outro em éter terc-butil metílico/hexanos 1:1 (0,6 M em relação ao material de partida) e filtrado para recuperar o composto do título com um rendimento de cerca de 75%, dos quais pelo menos 95% estavam na forma endo. 1H RMN (500 MHz, CDCl 3): 1,58 (d, J = 14,8, 2H), 1,73-1,77 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 2,13-2,17 (m, 2H), 2,19-2,24 10 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,1, 14,3, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,24 (t, J = 7,2, 1H), 7,31 (t, J = 7,7, 2H) 7,36 (d, J = 6,9, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C16H22N2O, 258,17; m/z encontrado, 259,1 [M+H]+. Em outras modalidades, a uma solução de oxima de meso-8- benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (1,0 equiv.) em EtOAc (0,1 M) AcOH 15 (0,5 equiv.) e anidrido acético (10 equiv.) foram adicionados formando uma solução de acetato de etila, anidrido acético e ácido acético a aproximadamente 0,1 M.
Um instrumento de hidrogenação em fluxo contínuo An H-Cube Midi™ com 10% de Pt/C foi utilizado para hidrogenar a mistura a uma taxa de fluxo de 3 ml/min, 8 MPa (80 bar) e 60°C.
Após o 20 término, uma análise de CG/EM mostrou uma razão de 95/5 de isômeros endo/enamina.
A mistura de reação do instrumento de hidrogenação em fluxo contínuo foi concentrada até um óleo e, então, lavada com solução de NaOH a 1N e EtOAc.
A camada orgânica foi extraída, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para recuperar o composto do título (80%). 25 Etapa 5: meso-N-[(3-endo)-8-Azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
A uma solução de meso-N-[(3-endo)-8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida (1,0 equiv.) em EtOH (0,5 M) foi adicionado Pd(OH)2 20% (16% em peso). A mistura foi agitada sob 379 kPa (55 psi) de H2 (g) de um dia para o outro à temperatura ambiente.
Após a reação estar completa, o catalisador foi 30 filtrado e lavado com EtOH (1,2 M em relação ao material de partida). O filtrado foi concentrado até um sólido branco e, então, seco de um dia para o outro para fornecer o composto do título (100%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3):
1,68 (dd, J = 1,4, 14,8, 2H), 1,84-1,94 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 2,07-2,12 (m, 2H), 13 3,54 (s, 2H), 4,11 (q, J = 6,9, 14,0, 1H), 5,84 (s, 1H). C RMN (500 MHz, CDCl3): 169,01, 53,31, 41,97, 37,34, 29,08, 23,55. MS (ESI): Massa calculada para C9H16N2O, 168,13; m/z encontrado, 169,1 [M+H]+. 5 Os intermediários 31 a 34 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 30. Intermediário 31: Cloridrato de meso-3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano.
HN HCl N
O 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,45-4,36 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 2H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,97-3,86 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 2H), 3,57-3,47 (m, 10 2H), 2,15 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C8H14N2O, 154,14; m/z encontrado, 155,1 [M+H]+. Intermediário 32: Cloridrato de meso-N-[(3-exo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il]acetamida.
H
N HCl
HN O 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 4,20 (tt, J = 11,6, 5,6, 1H), 4,09 (s, 15 2H), 2,19-2,03 (m, 6H), 1,96 (d, J = 3,0, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C9H16N2O, 168,13; m/z encontrado, 169,20 [M+H]+. Intermediário 33: Cloridrato de (1S,4S)-2-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. HCl HN
N
O 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 4,98-4,78 (m, 1H), 4,52 (d, J = 17,2, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 1H), 3,43 (q, J = 11,6, 1H), 3,36 20 (s, 1H), 2,23 (d, J = 11,5, 0,6H), 2,20-2,13 (m, 2H), 2,12-2,03 (m, 2H), 2,01 (d, J = 11,5, 0,4H. MS (ESI): Massa calculada para C7H12N2O, 140,09; m/z encontrado, 141,10 [M+H]+. Intermediário 34: Cloridrato de 2-acetilocta-hidropirrolo[3,4-c]pirrol. CH3 HN N HCl
O
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 9,59 (s, 1H), 3,86 (s, 8H), 3,50- 3,42 (m, 1H), 3,38-3,29 (m, 2H), 3,09-2,90 (m, 2H). Intermediário 35: (1S,4S)-5-(4-hidroxibenzil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano- 2-carboxilato de terc-butila.
N N O HO
O 5 A uma solução de 4-hidróxi benzaldeído (20 g, 0,163 mol, 1 equiv.) em CH2Cl2 (340 mL) foram adicionados (1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (35,7 g, 0,18 mol, 1,1 equiv.), ácido acético (2,8 mL, 0,05 mol, 0,3 equiv.) e triacetóxi boroidreto de sódio (41,4 g, 0,195 mol, 1,2 equiv.). A reação foi agitada à temperatura 10 ambiente durante 16 h. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 satd. (3 x 150 mL) e NaOH a 1 M (1 x 100 mL). As camadas aquosas combinadas foram reacidificadas com HCl a 1 M e extraídas com CH2Cl2 (2 x 300 mL). As camadas orgânicas foram submetidas à secagem, filtradas, e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna (5% de 15 MeOH/CH2Cl2) gerou o produto como um sólido em pó branco (24,4 g, 50%). 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,16 (d, J = 8,5, 2H), 6,74 (d, J = 8,5, 2H), 4,37 (s, 0,5H), 4,25 (s, 0,5H), 3,65 (s, 2,5H), 3,52 (s, 0,5H), 3,47 (s, 1H), 3,16 (d, J = 10,3, 1H), 2,92 (s, 0,5H), 2,82 (s, 0,5H), 2,72 (s, 0,5H), 2,57 (d, J = 9,6, 0,5H), 1,85 (s, 1H), 1,74-1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 9H). MS (ESI): Massa 20 calculada para C17H24N2O3, 304,38; m/z encontrado, 305,2 [M+H]+. Intermediário 36: Dicloridrato de 4-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- ilmetil]fenol.
N NH HO 2 HCl A uma solução de (1S,4S)-5-(4-hidroxibenzil)-2,5- diazabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato de terc-butila (3,47 g, 0,0114 mol, 25 1 equiv.) em CH2Cl2 (42 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 22,5 mL, 0,114 mol, 10 equiv.). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi, então, concentrada, gerando um sólido branco (100%).
H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 11,60-11,28 (m, 1H), 10,38-9,95 (m, 1H), 9,93-9,56 (m, 2H), 7,49 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 4,39 (m, 4H), 3,88 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 2,72-2,52 (m, 0,5H), 2,45-2,30 (m, 0,5H), 2,08 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C12H16N2O, 204,27; m/z encontrado, 205,1 [M+H]+. 5 Intermediário 37: Acetato de 4-{[(1S,4S)-5-acetila-2,5- diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]metil}fenila.
O N N O
O A uma solução de acetato de 4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5- diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]metil}fenila (3,3 g, 13,73 mmols, 1 equiv.) e Et3N (8,42 mL, 60,4 mmols, 4,4 equiv.) em CH2Cl2 (44 mL) foi adicionado anidrido 10 acético (2,85 mL, 30,21 mmols, 2,2 equiv.). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reação foi lavada com água (1 x 75 mL) e NaHCO3 satd. (1 x 75 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna (5% de MeOH/CH2Cl2) gerou o composto do título como um óleo amarelo-claro (2,33 15 g, 59%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,34 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,75 (s, 0,5H), 4,22 (s, 0,5H), 3,73 (s, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,57-3,53 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 9,8, 2,6, 0,5H), 3,24 (dd, J = 11,4, 2,1, 0,5H), 2,98 (dd, J = 9,9, 2,2, 0,5H), 2,82 (dd, J = 9,8, 2,2, 0,5H), 2,75 (d, J = 10,5, 0,5H), 2,55 (d, J = 9,8, 0,5H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,96 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,88 (d, 20 J = 9,9, 0,5H), 1,77 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,64 (d, J = 10,5, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C16H20N2O3, 288,34; m/z encontrado, 289,2 [M+H]+. Intermediário 38: 4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2,2,1]hept-2- il]metil}fenolato de sódio.
N N NaO
O A uma solução de acetato de 4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5- 25 diazabiciclo[2,2,1]hept-2-il]metil} fenila (2,33 g, 8,08 mmols, 1 equiv.) em CH2Cl2 (12,1 mL) e MeOH (8,1 mL) foi adicionada uma solução de NaOH (0,323 g, 8,08 mmols, 1 equiv.) em água (4,1 mL). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada para fornecer o produto como um sólido esbranquiçado (100%). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,01 (dd, J = 8,8, 2,7, 2H), 6,61 (d, J = 8,2, 2H), 4,63 (s, 0,5H), 4,41 (s, 0,5H), 3,63-3,53 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,28 (m, 0,5H), 3,19 (d, J = 5 11,5, 0,5H), 2,91 (dd, J = 10,3, 2,1, 0,5H), 2,82 (dd, J = 10,2, 2,2, 0,5H), 2,67 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,76 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,66 (d, J = 9,9, 0,5H). Intermediário 39: 4-(Piperidin-1-ilmetil)fenol.
N
HO O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o Intermediário 35, substituindo DCE por CH2Cl2. 1 10 H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,14-7,03 (m, 2H), 6,75 (br s, 1H), 6,62-6,53 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,49 (s, 4H), 1,66-1,59 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C12H17NO, 191,13; m/z encontrado, 192,20 [M+H]+. Intermediário 40: 1-(4-Hidroxibenzil)piperidina-4-carboxilato de etila.
N O HO
O O composto do título foi preparado com o uso de métodos 1 15 análogos aos descritos para o intermediário 35. H RMN (400MHz, CD3OD): 7,23-7,13 (m, 2H), 6,82-6,73 (m, 2H), 4,13 (q, J = 7,1, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 2H), 2,58-2,37 (m, 3H), 2,04-1,97 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C15H21NO3, 263,15; m/z encontrado, 264,2 [M+H]+. 20 Intermediário 41: 1-[2-(4-Hidroxifenóxi)etil]piperidina-4-carboxilato de etila.
O N O HO
O A uma suspensão agitada de 4-(2-bromoetóxi)-fenol (600 mg, 2,77 mmols) e isonipecotato de etila (470 µL, 3,06 mmols) em CH3CN (12 mL) foi adicionado Et3N (768 µL, 5,54 mmols). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, 25 concentrada para fornecer o composto do título, que foi usado imediatamente na etapa seguinte. MS (ESI): Massa calculada para C16H23NO4, 293,16; m/z encontrado, 294,1 [M+H]+. Intermediário 42: 2-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina.
N N Cl
S O composto do título foi preparado com o uso de métodos 5 análogos aos descritos para o intermediário 10. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 9,26 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,1, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 0,9, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C6H3ClN2S, 169,97; m/z encontrado, 171,0 [M+H]+. Intermediário 43: [4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]metanol.
N N OH
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos 10 análogos aos descritos para o intermediário 21. 1H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,99 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3, 1H), 7,67 (dd, J = 5,3, 0,8, 1H), 7,39-7,38 (m, 2H), 7,28-7,25 (m, 2H), 4,78 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C13H10N2O2S, 258,05; m/z encontrado, 259,00 [M+H]+. Intermediário 44: 2-[4-(Clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-]piridina.
N N Cl
S O 15 O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 22. 1H RMN (500 MHz, CDCl 3): 9,02 (s, 1H), 8,65 (d, J = 5,0, 1H), 8,32 (d, J = 5,0, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 7,38-7,36 (m, 2H), 4,62 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C13H9ClN2OS, 276,01; m/z encontrado, 277,00 [M+H]+. 20 Intermediário 45: meso-1-(3,7-Diazabiciclo[3,3,1]non-3-il)etanona,
O
HN N Ao meso-3-benzila-3,7-diazabiciclo[3,3,1]nonano (1,1 g, 5,08 mmols) em CH2Cl2 (51 mL) foram adicionados anidrido acético (0,55 mL, 5,83 mmols) e Et3N (2,13 mL, 15,3 mmols). A mistura foi agitada durante 16 h, diluída com CH2Cl2 (100 mL) e lavada com água (3 x 50 mL) e salmoura (1 x 50 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 1-(7-benzil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-etanona (1,32 g, 100%). Este Intermediário (1,22 g, 4,72 mmols) foi dissolvido em etanol (12 mL) e adicionado sobre uma mistura de 20% de hidróxido de paládio (150 mg) e 5 etanol (10 mL). A mistura foi agitada em um balão de hidrogênio durante 48 h, filtrada através de Celite, e concentrada para produzir o produto (794 mg, 100%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 4,58 (d, J = 13,8, 1H), 3,87 (d, J = 12,5, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,15-3,01 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 13,3, 2,9, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,86-1,80 (m, 1H), 1,79-1,69 (m, 3H). MS (ESI): 10 massa calculada para C9H16N2O, 168,13; m/z encontrado, 169,20 [M+H]+. Intermediário 46: Cloridrato de (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]octano-2- carboxamida.
O NH2
N HCl
HN Este Intermediário foi preparado com o uso de métodos 1 análogos aos descritos para o Intermediário 25. H RMN (500 MHz, 15 CD3OD): 4,36 (s, 1H), 3,89-3,78 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,65-3,59 (m, 1H), 3,53-3,39 (m, 2H), 2,24-2,04 (m, 2H), 2,03-1,88 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C7H13N3O, 155,11; m/z encontrado, 156,15 [M+H]+. Os intermediários 47 e 48 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 30. 20 Intermediário 47: Cloridrato de 1-(3,9-diazaspiro[5,5]undec-3-il)etanona HCl
O
HN N 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 3,63-3,51 (m, 4H), 3,23-3,16 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,81-1,73 (m, 4H), 1,68-1,52 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C11H20N2O, 196,16; m/z encontrado, 197,10 [M+H]+.
Intermediário 48: Cloridrato de 1-[(1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2,2,2]oct-2-il]etanona.
O
N HCl
HN 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 4,72-4,67 (m, 0,5H), 4,26-4,20 (m, 0,5H), 3,92 (dt, J = 12,0, 2,6, 0,5H), 3,87-3,80 (m, 1H), 3,80-3,56 (m, 1,5H), 3,55-3,39 (m, 2H), 2,76 (br s, 1H), 2,22-1,87 (m, 6H). MS (ESI): 5 massa calculada para C8H14N2O, 154,11; m/z encontrado, 155,20 [M+H]+. Intermediário 49: Cloridrato de meso-N-[(3-endo)-8-(4-hidroxibenzil)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O HO HCl N
H Cloridrato de meso-N-[(3-endo-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) acetamida (1,552 kg, 7,58 mols) foi adicionado a uma suspensão de 10 carbonato de potássio (2,068 kg, 15,0 mols) em acetonitrila (19,40 kg) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida até 60°C durante 2 horas e, então, os sais foram removidos por filtração. A torta do filtro foi lavada com acetonitrila (9,312 kg) a 60°C durante 30 minutos, antes dos sais serem removidos por filtração novamente. As soluções de acetonitrila foram unidas e 15 cerca de 50% do solvente foram removidos por destilação. 4- Hidroxibenzaldeído (1,107 kg, 9,06 mols) foi adicionado ao resíduo à temperatura ambiente, seguido de ácido acético (0,449 kg, 7,48 mols). Quando triacetóxi boroidreto de sódio (1,836 kg, 8,66 mols) foi adicionado à solução marrom resultante uma elevação de temperatura de 5 °C foi 20 observada. A mistura de reação foi aquecida até 70°C até a reação estar completa (cerca de 5 h, monitoramento por HPLC). A mistura de reação foi, então, resfriada até 20°C e isopropanol (12,882 kg) foi adicionado dentro de 40 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e, então, 13,90 kg do solvente foram removidos por destilação. Isopropanol 25 (12,882 kg) foi adicionado e outros 10,26 kg de solvente foram removidos por destilação. A suspensão espessa resultante foi filtrada e a torta do filtro lavada com isopropanol (5,0 kg). O filtrado laranja avermelhado foi aquecido até 45°C e ácido clorídrico (HCl a 37% aq.) (0,817 kg, 8,28 mols) foi adicionado por gotejamento dentro de 20 min (até pH 2 a 3), resultando na cristalização do produto. A mistura foi mantida a 40 a 45°C durante 1 h, antes de acetona (6,0 5 kg) ter sido adicionada. Após o resfriamento até 0°C, o produto foi isolado por filtração, lavado com uma mistura de acetona (1,5 kg) e isopropanol (1,5 kg) e seco a vácuo a 70°C. Rendimento: 2,35 kg de sólido amarelado (96%). Os intermediários 50 e 51 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o intermediário 35, substituindo 4- 10 acetoxibenzaldeído por 4-hidroxibenzaldeído. Intermediário 50: Acetato de meso-4-{[(3-endo)-3-(acetilamino)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}fenila.
H O O N O
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,37 (d, J = 8,6, 2H), 7,05-6,99 (m, 2H), 5,83-5,72 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,1, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,24-3,15 (m, 15 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25-2,07 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,59 (s, 1H). MS (ESI): massa calculada para C18H24N2O3, 316,18; m/z encontrado, 317,20 [M+H]+. Intermediário 51: Acetato de 4-[(4-carbamoilpiperidin-1-il)metil]fenila.
O
O NH2
O N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 7,33 (d, J = 8,5, 2H), 7,06-7,02 (m, 20 2H), 5,58-5,20 (m, 2H), 3,50 (d, J = 7,9, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 2,01 (td, J = 11,6, 2,4, 2H), 1,88 (d, J = 12,8, 2H), 1,76 (ddd, J = 15,5, 12,3, 3,6, 2H). MS (ESI): massa calculada para C15H20N2O3, 276,15; m/z encontrado, 277,10 [M+H]+. Os intermediários 52 e 53 foram preparados com o uso de 25 métodos análogos aos descritos para o intermediário 38.
Intermediário 52: meso-4-{[(3-endo)-3-(Acetilamino)-8-azabiciclo[3.2.1]oct- 8-il]metil}fenolato de sódio.
H NaO N O
N 1 H RMN (600 MHz, CD3OD): 7,10-7,06 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 3,85 (t, J = 7,1, 1H), 3,39 (s, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 5H), 5 1,94-1,87 (m, 4H), 1,66 (d, J = 13,8, 2H). MS (ESI): massa calculada para C16H22N2O2 (fenol), 274,17; m/z encontrado, 275,10 [M+H]+. Intermediário 53: 4-[(4-Carbamoilpiperidin-1-il)metil]fenolato de sódio.
O NaO NH2
N 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 7,05-7,01 (m, 2H), 6,68-6,63 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,02 (td, J = 11,8, 10 2,7, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C13H18N2O2 (fenol), 234,14; m/z encontrado, 235,10 [M+H]+. Exemplo 1: 2-(4-{2-[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]Tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N
S O O N A uma solução de 2-[4-(2-bromoetóxi)fenóxi][1,3]Tiazolo[4,5- 15 b]piridina (131 mg, 0,37 mmol) e 2-(piperidin-4-ilóxi)-pirimidina (80 mg, 0,45 mmol, 1,2 equiv.) em CH3CN (1,9 mL) foi adicionada N,N-di- isopropiletilamina (97 µL, 0,56 mmol, 1,5 equiv.). A solução resultante foi deixada em agitação a 70 °C durante 18 h. A solução foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e purificada com o uso de HPLC preparativa 20 em fase reversa para fornecer o produto desejado como uma HPLC castanho- amarelada (64 mg, 38%). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,58-8,54 (m, 1H), 8,52- 8,48 (m, 2H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 6,7, 4,8, 1H), 6,96 (d, J = 8,1, 2H), 6,92-6,87 (m, 1H), 5,14-5,04 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,6, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,86 (t, J = 5,5, 2H), 2,56-2,46 (m, 2H), 2,16-2,04 (m,
2H), 2,01-1,90 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H23N5O3S, 449,15; m/z encontrado, 450,1 [M+H]+. Os exemplos 2 a 13 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1. 5 Exemplo 2: 2-{4-[2-(1,3-Di-hidro-2H-isoindol-2- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 5H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,21 (t, J = 5,7, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,20 (t, J = 5,7, 2H). MS (ESI): Massa 10 calculada para C22H19N3O2S, 389,12; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+. Exemplo 3: 2-(4-{2-[4-(Fenilsulfanil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O S 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 15 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,12 (t, J = 5,6, 2H), 3,18-3,08 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,9, 2H), 2,32-2,22 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3O2S2, 463,14; m/z encontrado, 464,1 [M+H]+. Exemplo 4: 2-(4-{2-[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1- 20 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N
S O O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,34-8,30 (m, 1H), 8,23-8,18 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,22- 7,16 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 2H), 4,43-4,33 (m, 1H), 4,14 (t, J = 5,8, 2H), 2,91- 2,82 (m, 4H), 2,54-2,44 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H). MS
(ESI): Massa calculada para C24H24N4O3S, 448,16; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. Exemplo 5: 4-Piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol.
N O N N N S O
OH 1 5 H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,54- 8,52 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,0, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 4,19 (t, J = 5,9, 2H), 3,02-2,89 (m, 4H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O3S, 10 448,16; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. Exemplo 6: 2-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina.
N O N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 7,14-7,09 (m, 15 3H), 7,05-7,02 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,9, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,00 (t, J = 5,9, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,92-2,88 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H21N3O2S, 403,14; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+. Exemplo 7: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina.
N O N N
S O 1 20 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 7,08- 7,04 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,0, 1H), 6,59 (dd, J = 7,7, 6,9, 1H), 4,17 (t, J = 6,1, 2H), 3,71 (t, J = 6,1, 2H), 3,45-3,42 (m, 2H), 2,77 (t, J
= 6,4, 2H), 2,01-1,92 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H21N3O2S, 403,14; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+. Exemplo 8: 2-{4-[2-(4-Fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 7,99 5 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 3H), 4,38-4,29 (m, 1H), 4,13 (t, J = 5,8, 2H), 2,91-2,80 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,91-1,81 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3O3S, 447,16; m/z encontrado, 448,1 [M+H]+. 10 Exemplo 9: 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,99- 6,93 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 4H), 1,84- 1,78 (m, 4H) MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3O2S, 341,12; m/z 15 encontrado, 342,1 [M+H]+. Exemplo 10: 2-[4-(2-Piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98- 6,92 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,58-2,49 (m, 4H), 1,65- 20 1,58 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3O2S, 355,14; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+. Exemplo 11: 2-[4-(2-Morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N O S O
H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98- 6,92 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 2H), 3,77-3,71 (m, 4H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,64- 2,55 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3O3S, 357,12; m/z 5 encontrado, 358,1 [M+H]+. Exemplo 12: 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N
S O O 1 H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,58-8,53 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 8,01-7,96 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 10 7,9, 4,8, 1H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,3, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 4H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O3S, 448,16; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. Exemplo 13: 2-(4-{2-[4-(Piridin-4-ilóxi)piperidin-1- 15 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N
S O O 1 H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,43- 8,39 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,17- 4,10 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 4H), 2,55-2,46 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 1,93- 20 1,83 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O3S, 448,16; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. Os exemplos 14 a 16 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, substituindo as condições de reação de Cs2CO3 em CH3CN a 75 °C por N,N-di- 25 isopropiletilamina em CH3CN a 50 a 70 °C.
Exemplo 14: 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N O N N S N
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,9, 1,6, 0,9, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9, 1H), 6,98- 5 6,94 (m, 2H), 4,79 (s, 0,5H), 4,25 (s, 0,5H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 1,5H), 3,63 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 3,37 (dd, J = 9,5, 2,2, 0,5H), 3,31 (dd, J = 11,5, 1,9, 0,5H), 3,22 (dd, J = 9,6, 2,2, 0,5H), 3,07-2,95 (m, 2,5H), 2,82 (dd, J = 9,7, 0,9, 0,5H), 2,67 (dd, J = 9,6, 1,3, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,03-1,98 (m, 2H), 1,92 (d, J = 10,0, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,72 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): 10 Massa calculada para C21H22N4O3S, 410,14; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 15: (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
O
N O N N NH2
S N
O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 6,97- 15 6,91 (m, 2H), 4,50-4,24 (m, 3H), 4,08 (t, J = 5,6, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,52 (d, J = 8,6, 1H), 3,24 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H), 3,11-2,93 (m, 3H), 2,80 (d, J = 9,6, 1H), 1,91 (d, J = 9,6, 1H), 1,77 (d, J = 9,5, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O3S, 411,14; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+. Exemplo 16: meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 20 ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O N N O S O N
H 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,6, 1H), 6,98- 6,92 (m, 2H), 5,81 (d, J = 6,1, 1H), 4,15-4,05 (m, 3H), 3,33 (s, 2H), 2,78 (t, J = 6,2, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,16-2,07 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,82-1,73
(m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. Os exemplos 17 a 21 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, substituindo as 5 condições de reação de DMF a 50 a 80 °C por CH3CN a 70 °C. Exemplo 17: meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O N N O S O N
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,99- 10 6,94 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,8, 1H), 4,22-4,08 (m, 3H), 3,39-3,35 (m, 2H), 2,82 (t, J = 6,1, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,88-1,82 (m, 2H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,53 (dt, J = 12,5, 2,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. Exemplo 18: 2-{4-[2-(5-Acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 15 il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N S O N
O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,97-6,92 (m, 2H), 4,10 (t, J = 5,7, 2H), 3,73-3,62 (m, 2H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 2,96- 2,78 (m, 6H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para 20 C22H24N4O3S, 424,16; m/z encontrado, 425,2 [M+H]+. Exemplo 19: 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
N O
N N S O N NH2
O
H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01- 7,98 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 4,39 (br s, 2H), 4,10 (t, J = 5,7, 2H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,94-2,79 (m, 6H), 2,59-2,52 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 5 C21H23N5O3S, 425,15; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. Exemplo 20: 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O N O N S N O
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,7, 1,2, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,34-7,23 (m, 3H), 7,02-6,92 (m, 2H), 4,77 (s, 0,5H), 10 4,23 (s, 0,5H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,75-3,64 (m, 1,5H), 3,60 (d, J = 9,5, 0,5H), 3,34 (dd, J = 9,5, 2,2, 0,5H), 3,29 (dd, J = 11,6, 2,0, 0,5H), 3,20 (dd, J = 9,6, 2,1, 0,5H), 3,07-2,93 (m, 2,5H), 2,81 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,65 (d, J = 9,5, 0,5H), 2,12-1,94 (m, 3,5H), 1,89 (d, J = 10,0, 0,5H), 1,81 (d, J = 8,6, 0,5H), 1,69 (d, J = 10,0, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para 15 C21H22N4O3S, 410,14; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 21: (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
O
N O N NH2
S N O
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 4,8, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 6,99- 20 6,93 (m, 2H), 4,50-4,22 (m, 3H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,69 (s, 1H), 3,54 (d, J = 8,5, 1H), 3,25 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H), 3,11-2,94 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,4, 1H), 1,92 (d, J = 9,8, 1H), 1,77 (d, J = 9,5, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O3S, 411,14; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+. Os exemplos 22 a 26 foram preparados com o uso de 25 métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, substituindo as condições da reação de DMF à temperatura ambiente por CH3CN a 70 °C.
Exemplo 22: 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol.
HO N O N S N O
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 2,6, 1H), 8,33 (d, J = 2,6, 1H), 7,53 (d, J = 7,27, 2H), 7,41-7,27 (m, 5H), 7,00 (d, J = 9,1, 2H), 5 4,21 (t, J = 5,7, 2H), 3,03-2,93 (m, 4H), 2,72 (t, J = 11,2, 2H), 2,33-2,19 (m, 3H), 1,81 (d, J = 11,9, 1H), 1,63 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O3S, 448,16; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. Exemplo 23: 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]pirazina.
N O N S N O
N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 2,6, 1H), 8,33 (d, J = 2,6, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,19 (t, J = 7,4, 1H), 7,14 (d, J = 7,0, 2H), 6,95 (d, J = 9,1, 2H), 6,80 (d, J = 9,0, 1H), 6,77 (d, J = 9,0, 1H), 4,23 (t, J = 6,3, 1H), 4,15 (t, J = 5,7, 2H), 3,61 (t, J = 6,3, 1H), 3,11-3,02 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,55 (d, J = 7,2, 2H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,68 (d, J = 12,9, 2H), 1,57 (s, 1H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C25H26N4O2S, 446,18; m/z encontrado, 447,2 [M+H]+. Exemplo 24: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol.
HO
N O N CF3
S N O
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 2,6, 1H), 8,34 (d, J = 2,6, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,9, 1H), 7,53 (d, J = 7,6, 1H), 7,48 (t, J = 20 7,8, 1H), 7,31 (d, J = 9,0, 2H), 7,00 (d, J = 9,0, 2H), 4,21 (t, J = 5,6, 2H), 3,04-2,97 (m, 4H), 2,73 (t, J = 11,5, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 1,80 (d, J = 12,2, 2H), 1,63 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para 25H23F 3N4O 3S, + 516,14; m/z encontrado, 517,1 [M+H] .
Exemplo 25: 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol. Cl
HO N O N S N O
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 2,6, 1H), 8,34 (d, J = 2,6, 1H), 7,46 (d, J = 8,6, 2H), 7,35-7,29 (m, 4H), 6,99 (d, J = 9,1, 2H), 5 4,23-4,16 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 2,69 (t, J = 11,3, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 1,77 (d, J = 12,3, 2H), 1,63 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C24H23ClN4O3S, 482,12; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. Exemplo 26: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina- 4-carboxamida. NH2
N O N O S N O
N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,47 (d, J = 2,6, 1H), 8,29 (d, J = 2,6, 1H), 7,30 (d, J = 9,0, 2H), 6,96 (d, J = 9,0, 2H), 5,28 (s, 2H), 4,17-4,09 (m, 2H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,86-2,79 (m, 2H), 2,31-2,14 (m, 3H), 1,94-1,75 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N5O3S, 399,14; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+. 15 Os exemplos 27 a 42 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, substituindo DMF por CH3CN. Exemplo 27: 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol.
O N N N HO
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H), 8,00 (dd, 20 J = 7,9, 1,7, 1H), 7,53 (d, J = 7,2, 2H), 7,40-7,28 (m, 5H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,98 (d, J = 9,1, 2H), 4,17 (t, J = 5,9, 2H), 2,92 (t, J = 5,9, 4H), 2,70- 2,61 (m, 2H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,84-1,75 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3O3S, 447,16; m/z encontrado, 448,1 [M+H]+.
Exemplo 28: 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N N N
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,22-7,12 (m, 4H), 6,94 (d, J = 9,1, 2H), 4,11 (t, J = 5,9, 2H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,85-2,74 (m, 2H), 2,55 (d, J = 7,0, 5 2H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,47-1,22 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C26H27N3O2S, 445,18; m/z encontrado, 446,2 [M+H]+. Exemplo 29: 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
O N N N N
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,52 (d, 10 J = 6,1, 2H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,33 (d, J = 9,1, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 7,16 (d, J = 6,1, 2H), 6,97 (d, J = 9,1, 2H), 4,16 (t, J = 5,8, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 2H), 1,92-1,82 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O2S, 432,16; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+. 15 Exemplo 30: 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol.
O N N N
HO Cl
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 7,32 (d, J = 8,9, 4H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,6, 1H), 6,98 (d, J = 9,1, 2H), 4,17 (t, J = 5,8, 2H), 2,94-2,89 (m, 4H), 2,68- 20 2,59 (m, 2H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H24ClN3O3S, 481,12; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+.
Exemplo 31: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4- carboxamida.
O N N O
N NH2
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,31 (d, J = 9,1, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,96 (d, J = 9,1, 5 2H), 5,50 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,12 (t, J = 5,8, 2H), 3,11-3,01 (m, 2H), 2,82 (t, J = 5,8, 2H), 2,24-2,13 (m, 3H), 1,97-1,88 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O3S, 398,14; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+. Exemplo 32: 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin- 4-il)pirrolidin-2-ona.
O O N N N N
S O 1 10 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,32 (d, J = 9,1, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,95 (d, J = 9,1, 2H), 4,11 (t, J = 5,8, 2H), 3,37 (t, J = 7,0, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,8, 2H), 2,40 (t, J = 8,1, 2H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,04 (d, J = 7,9, 1H), 2,00 (d, J = 7,7, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 1H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. Exemplo 33: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol. O N CF3
N N HO
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,54 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,8, 1H), 7,51 (d, J = 7,6, 20 1H), 7,44 (t, J = 7,8, 1H), 7,32 (d, J = 9,1, 2H), 7,15 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,96 (d, J = 9,1, 2H), 4,16 (t, J = 5,8, 2H), 2,93-2,86 (m, 4H), 2,70-2,62 (m, 2H), 2,24-2,16 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H), 1,61 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C26H24F3N3O3S, 515,15; m/z encontrado, 516,1 [M+H]+.
Exemplo 34: 2-{4-[2-(4-Piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
O N N N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56-8,50 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,59-7,54 (m, 1H), 7,31 (d, J = 9,0, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,08-7,04 5 (m, 1H), 6,96 (d, J = 9,0, 2H), 4,15 (t, J = 6,0, 2H), 3,15-3,06 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,0, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,99-1,85 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O2S, 432,16; m/z encontrado, 433,2 [M+H]+. Exemplo 35: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4- carboxamida.
O N O
N N NH2
S O 1 10 H RMN (600 MHz, CD3OD): 8,39 (d, J = 3,4, 1H), 7,99 (d, J = 6,8, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 7,07 (d, J = 9,0, 2H), 4,22-4,16 (m, 2H), 3,15-3,07 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 3H), 1,87-1,75 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O3S, 398,14; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+. 15 Exemplo 36: N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etanamina.
N O N S N
O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,37-7,23 (m, 7H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,95-6,90 (m, 2H), 4,10 (t, J = 5,9, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,85 (t, J = 5,9, 2H), 2,36 (s, 3H). MS (ESI): 20 Massa calculada para C22H21N3O2S, 391,14; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. Exemplo 37: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol.
O N N N
S O OH CF3
H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8, 1H), 7,52 (d, J = 7,7, 1H), 7,47 (t, J = 7,7, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,17 (t, J = 5,8, 2H), 3,01-2,86 (m, 4H), 2,65 (dt, J = 12,2, 2,5, 2H), 5 2,21 (dt, J = 13,4, 4,6, 2H), 1,83-1,71 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C26H24F3N3O3S, 515,15; m/z encontrado, 516,1 [M+H]+. Exemplo 38: 2-{4-[2-(4-Piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina.
O N N N S O
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,59-8,49 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 10 1,5, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 1H), 7,11 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,0, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 4,16 (t, J = 6,0, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,0, 2H), 2,74 (tt, J = 12,1, 3,8, 1H), 2,29 (dt, J = 11,8, 2,4, 2H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,89 (ddd, J = 25,2, 12,5, 3,7, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 15 C24H24N4O2S, 432,16; m/z encontrado, 433,2 [M+H]+. Exemplo 39: 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol. Cl
O N N N S O
OH 1 H RMN (600 MHz, CD3OD): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,5 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,38-7,25 20 (m, 4H), 7,11-7,06 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,5, 2H), 2,98-2,85 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,15 (dt, J = 13,5, 4,4, 2H), 1,74 (d, J = 14,1, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H24N3O3SCl, 481,12; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+. Exemplo 40: 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol.
O N N N S O OH
H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,29-7,25 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,18 (t, J = 5,9, 2H), 2,95-2,86 (m, 4H), 2,66 (dt, J = 12,1, 2,5, 2H), 2,21 (dt, J = 13,4, 4,5, 2H), 5 1,83-1,74 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3O3S, 447,16; m/z encontrado, 448,1 [M+H]+. Exemplo 41: 2-(4-{2-[4-(2-Metóxifenil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O N N O N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,39 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,93 (dd, J 10 = 8,1, 1,5, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,0, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,12 (d, J = 3,1, 2H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,87 (t, J = 6,0, 2H), 2,30 (dt, J = 11,4, 3,1, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C26H27N3O3S, 461,18; m/z encontrado, 462,2 [M+H]+. 15 Exemplo 42: 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina.
O N N N S O
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,51 (dd, J = 4,5, 1,6, 2H), 8,39 (dd, J = 4,5, 1,5, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 4,7, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,6, 1,5, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,16 (t, J = 20 5,8, 2H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,8, 2H), 2,52 (tt, J = 11,7, 4,0, 1H), 2,27 (dt, J = 11,6, 2,7, 2H), 1,91-1,74 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O2S, 432,16; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+.
Exemplo 43: 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin- 4-il)pirrolidin-2-ona.
O O N N N N O
S O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, com a adição de iodeto de sódio 5 (1 equiv.) bem como um equivalente extra de N,N-di-isopropiletilamina e a amina adequada. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,40 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,33 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H), 6,98 (d, J = 9,1, 2H), 4,12 (t, J = 5,7, 2H), 3,36 (t, J = 7,0, 2H), 3,11-3,05 (m, 2H), 2,96 (s, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,84 (t, J = 5,7, 2H), 2,40 (t, J = 8,1, 2H), 2,30-2,22 10 (m, 2H), 2,03-1,97 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. Exemplo 44: Ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidina-4-carboxílico.
O N N
N S O CO2H A uma solução agitada de 1-[2-(4-hidroxifenóxi)etil]piperidina-4- 15 carboxilato de etila (400 mg, 1,37 mmol) e 2-cloro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina (231 mg, 1,37 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado Cs2CO3 (887 mg, 2,73 mmols). A suspensão vermelho-escuro-alaranjada resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi re- dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e filtrado. A uma solução deste material bruto em 20 álcool isopropílico foi adicionado KOH 1N (1 equiv.). A mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 h e, então, vertida em água e basificada até pH 9. A solução resultante foi extraída com uma solução 1:1 de CHCl3/álcool isopropílico. Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, e concentrados para fornecer o composto do título (39% em duas 25 etapas). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,43 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,10-7,04 (m, 2H), 4,11 (t, J = 5,8, 2H), 2,94-2,82 (m, 2H), 2,70 (t, J = 5,8, 2H), 2,27-2,15 (m, 1H),
2,15-2,04 (m, 2H), 1,85-1,71 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N3O4S, 399,13; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+. Exemplo 45: (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N O N S N
N NH2
O 5 A uma solução de metanossulfonato de 2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etila (100 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.) e (1S,4S)-2-acetil- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (48 mg, 0,34 mmol, 1,2 equiv.) em CH3CN (3 mL) foi adicionado K2CO3 (39 mg, 0,29 mmol, 1,0 equiv.). A solução foi agitada a 80 °C durante 16 h e, então, resfriada até a temperatura ambiente. 10 A purificação por HPLC preparativa em fase reversa produziu um sólido branco (16%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,61 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 8,8, 2,1, 1H), 3,02 (dd, J = 9,5, 2,0, 1H), 3,53- 3,46 (m, 1H), 2,90-2,77 (m, 4H), 2,73 (d, J = 9,4, 1H), 1,92 (d, J = 9,6, 1H), 15 1,77 (d, J = 9,3, 1H), 1,62 (s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Os exemplos 46 a 65 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 45. Exemplo 46: 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 20 il)pirrolidin-2-ona.
N O N O S N
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,38 (t, J = 7,0, 2H), 3,11-3,03 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,41 (t, J = 8,1, 2H), 2,22-2,10 (m,
2H), 2,07-1,96 (m, 2H), 1,82-1,65 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. Exemplo 47: 4-(4-Clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol. N Cl
N N OH S
O 1 5 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 6H), 7,20 (dd, J = 7,93, 4,85, 1H), 2,98-2,83 (m, 4H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,60-2,47 (m, 2H), 2,24-2,09 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H24ClN3O2S, 465,13; m/z encontrado, 466,1 [M+H]+. 10 Exemplo 48: 2-{4-[2-(4-Piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N N S
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,60-8,53 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,37-7,30 (m, 4H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H), 2,82-2,72 (m, 1H), 2,71-2,64 15 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 2,07-1,99 (m, 2H), 1,95-1,84 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4OS, 416,17; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. Exemplo 49: meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O N S N O N
H 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 20 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 5,19 (d, J = 8,4, 1H), 4,23-4,07 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,80 (dd, J = 9,3, 6,6, 2H), 2,61 (dd, J = 9,1, 6,5, 2H), 2,03-1,89 (m, 5H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,72 (d, J
= 7,9, 2H), 1,47 (dd, J = 12,7, 2,1, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. Exemplo 50: meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia.
N O N S
N O N NH2
H 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,37-7,28 (m, 4H), 7,24 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 5,16 (d, J = 8,0, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 2,82 (dd, J = 9,0, 6,5, 2H), 2,68 (dd, J = 9,0, 6,6, 2H), 2,01-1,96 (m, 2H), 1,87-1,77 (m, 2H), 1,72 (q, J = 6,5, 2H), 1,53 (t, J = 11,0, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 10 C22H25N5O2S, 423,17; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. Exemplo 51: 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N O S N N N
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,40 (ddd, J = 4,8, 1,5, 1,0, 1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,33 (ddd, J = 8,1, 4,8, 1,0, 1H), 7,30-7,27 (m, 15 4H), 4,77 (s, 0,5H), 4,22 (s, 0,5H), 3,68 (dd, J = 11,4, 1,5, 0,5H), 3,59 (s, 1H), 3,58-3,53 (m, 0,5H), 3,49 (d, J = 3,8, 0,5H), 3,31 (dd, J = 9,4, 2,2, 0,5H), 3,26 (dd, J = 11,4, 1,9, 0,5H), 3,11 (dd, J = 9,5, 2,1, 0,5H), 2,95 (dd, J = 9,6, 2,2, 0,5H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,73 (dd, J = 9,6, 1,0, 0,5H), 2,55 (dd, J = 9,4, 1,2, 0,5H), 2,08 (s, 1H), 1,98 (s, 2H), 1,95 (d, J = 10,3, 0,5H), 20 1,88 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,79 (d, J = 9,7, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+.
Exemplo 52: meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O S N O N N
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 5,81 (dd, J = 5,8, 1,3, 5 1H), 4,12 (q, J = 7,2, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,83 (dd, J = 9,4, 6,6, 2H), 2,62 (dd, J = 9,3, 6,7, 2H), 2,24 (ddd, J = 14,8, 6,8, 3,6, 2H), 2,13-2,07 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,63 (d, J = 14,3, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. Exemplo 53: meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 10 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N O S N N N
O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5,1H), 7,93 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,35-7,27 (m, 5H), 4,17 (dd, J = 12,7, 2,5, 1H), 3,27 (dd, J = 18,7, 3,5, 2H), 3,43-3,35 (m, 2H), 2,92-2,81 (m, 3H), 2,64-2,59 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,60 (ddd, J = 17,2, 9,4, 6,5, 2H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 54: meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida.
N O N S
N N NH2
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H), 7,39-7,28 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 4,42 (s, 2H), 20 3,53 (s, 1H), 3,26 (s, 2H), 3,18 (d, J = 10,0, 2H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,66-2,59
(m, 2H), 1,95 (s, 2H), 1,75-1,66 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. Exemplo 55: meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N N
O 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,19 (dd, J = 12,8, 1,8, 1H), 3,41 (dd, J = 6,6, 1,6, 2H), 3,29 (d, J = 23,7, 2H), 2,91 (d, J = 11,9, 1H), 2,88-2,80 (m, 2H), 2,66-2,58 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 10 C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 56: 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol.
N O N S N
OH 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,55 (t, J = 5,3, 2H), 2,91 (br s, 1H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,71- 15 2,64 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,1, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C18H21N3O2S, 343,14; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. Exemplo 57: N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina.
N O N S
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 20 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 2,83- 2,77 (m, 4H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,44 (d, J = 6,5, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,8, 4H), 0,55-0,49 (m, 2H), 0,16-0,11 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H25N3OS, 367,17; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+.
Exemplo 58: (1R)-N-Metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}etanamina.
N O N S
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,35-7,17 (m, 10H), 3,65 (q, J = 6,7, 1H), 2,86-2,75 5 (m, 2H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,7, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C23H23N3OS, 389,16; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+. Exemplo 59: 2-[4-(2-Morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,00 10 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,77-3,73 (m, 4H), 2,87-2,80 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 2,56- 2,50 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3O2S, 341,12; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. Exemplo 60: 2-[4-(2-Piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O 1 15 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,29-7,26 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,52-2,43 (m, 4H), 1,66- 1,59 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,1 [M+H]+. 20 Exemplo 61: 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N S O
H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,58-8,53 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 2,96- 2,86 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,69 (s, 4H), 1,85 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3OS, 325,13; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 5 Exemplo 62: 4-Fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol.
OH N N N
S O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,42-7,29 (m, 7H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 2,97-2,87 (m, 4H), 2,73 (dd, J = 9,8, 6,5, 2H), 2,58 (dt, J = 11,8, 2,1, 10 2H), 2,23 (dt, J = 13,1, 4,5, 2H), 1,92-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3O2S, 431,17; m/z encontrado, 432,2 [M+H]+. Exemplo 63: 2-{4-[2-(4-Benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (ddd, J = 4,8, 1,6, 0,5, 1H), 8,02 (ddd, J = 7,8, 1,6, 0,5, 1H), 7,35-7,26 (m, 6H), 7,24-7,15 (m, 4H), 3,05-2,93 (m, 15 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,64-2,52 (m, 4H), 1,98 (dt, J = 11,7, 1,9, 2H), 1,74- 1,67 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 1H), 1,36 (dq, J = 12,4, 3,8, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C26H27N3OS, 429,19; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+. Exemplo 64: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol. OH CF3
N N N
S O 1 20 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5, 1H), 7,55 (d, J = 7,6, 1H), 7,50 (d, J = 7,5, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,01-2,86 (m, 4H), 2,74 (dd, J = 9,6, 6,5, 2H), 2,57 (dt, J = 12,3, 2,3, 2H),
2,23 (dt, J = 13,4, 4,7, 2H), 1,81 (dd, J = 13,9, 2,4, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C26H24F3N3O2S, 499,15; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+. Exemplo 65: 2-{4-[2-(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N N
S O 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,55- 8,52 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 7,19-7,17 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,94- 2,86 (m, 2H), 2,71-2,64 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,95- 1,77 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4OS, 416,17; m/z 10 encontrado, 417,1 [M+H]+. Exemplo 66: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4- carboxamida.
O NH2
N N N
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 45, substituindo Cs2CO3 por K2CO3. 1 15 H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,52 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,39 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,39 (s, 4H), 7,33 (dd, J = 8,0, 4,8, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,55-2,51 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 20 Os exemplos 67 a 78 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 45, substituindo álcool terc-amílico por CH3CN.
Exemplo 67: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidina-4- carboxamida.
O NH2
N N N
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,40 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,36-7,27 (m, 5H), 5,47 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,10- 5 3,02 (m, 2H), 2,89-2,80 (m, 2H), 2,66-2,59 (m, 2H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,15- 2,03 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,84-1,73 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. Exemplo 68: 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)pirrolidin-2-ona.
O N N N N S
O 1 10 H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,44 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 8,08 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,7, 1H), 7,37 (s, 4H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,33-3,30 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,59-2,54 (m, 2H), 2,21 (t, J = 8,1, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para 15 C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. Exemplo 69: 2-{4-[2-(5-Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N O S N N N
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,51-3,45 (m, 20 1H), 3,34 (dd, J = 10,8, 4,5, 1H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,78-2,67 (m, 4H), 2,53
(ddd, J = 13,6, 9,3, 4,0, 2H), 2,06 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 70: 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
N O S N
N N NH2
O 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,37-7,26 (m, 5H), 4,33 (s, 2H), 3,61 (dd, J = 10,3, 8,3, 2H), 3,30 (d, J = 9,3, 2H), 2,96-2,70 (m, 8H), 2,55 (dd, J = 9,2, 3,3, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+. Exemplo 71: meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- 10 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida.
N O S N
N N NH2
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,30 (br s, 2H), 3,19 (d, J = 11,4, 2H), 2,91-2,81 (m, 2H), 2,69-2,59 (m, 2H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,72 (d, J = 7,8, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 15 409,16; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+. Exemplo 72: meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia.
N O S N O
N N NH2
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 4,80 (d, J = 6,5, 1H), 4,28 (s, 2H), 20 3,90-3,82 (m, 1H), 3,30 (d, J = 0,7, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,81 (d, J = 8,3, 2H), 1,67 (d, J =
14,5, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H25N5O2S, 423,17; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+. Exemplo 73: 2-{4-[2-(5-Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N N
O 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,46 (dd, J = 12,4, 4,2, 1H), 3,34 (dd, J = 10,8, 4,6, 1H), 3,00-2,79 (m, 4H), 2,76-2,65 (m, 4H), 2,58-2,51 (m, 2H), 2,06 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 10 Exemplo 74: 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
N O N S
N N NH2
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35-7,29 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,61 (dd, J = 10,2, 8,3, 2H), 3,29 (dd, J = 10,2, 2,2, 2H), 2,96-2,79 (m, 15 4H), 2,75-2,69 (m, 4H), 2,55 (dd, J = 9,3, 3,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. Exemplo 75: 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N N
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58-8,56 (m, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 20 7,37-7,31 (m, 4H), 7,22 (ddd, J = 7,9, 4,8, 1,3, 1H), 4,78 (s, 0,5H), 4,24 (s,
0,5H), 3,69 (dd, J = 11,5, 1,5, 0,5H), 3,61 (s, 1H), 3,58 (dd, J = 9,5, 1,1, 0,5H), 3,33 (dd, J = 9,5, 2,2, 0,5H), 3,27 (dd, J = 11,5, 1,9, 0,5H), 3,11 (dd, J = 9,5, 2,2, 0,5H), 2,96 (dd, J = 9,6, 2,2, 0,5H), 2,89-2,75 (m, 4H), 2,73 (dd, J = 9,7, 0,80, 0,5H), 2,56 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 2,10 (s, 1H), 2,00 (s, 2H), 1,96 (d, J = 9,5, 5 0,5H), 1,90 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,81 (d, J = 9,8, 0,5H), 1,69 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 76: meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O N S N O N
H 1 10 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 5,82 (d, J = 6,0, 1H), 4,12 (q, J = 7,1, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,82 (dd, J = 9,4, 6,7, 2H), 2,60 (dd, J = 9,4, 6,8, 2H), 2,24 (ddd, J = 14,7, 6,9, 3,7, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,77 (q, J = 6,8, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H). MS (ESI): Massa 15 calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. Exemplo 77: meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia.
N O N S
N O N NH2
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,39-7,27 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 4,91 (s, 20 1H), 4,36 (s, 2H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 2,83 (dd, J = 9,2, 6,8, 2H), 2,61 (dd, J = 9,3, 6,7, 2H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,82 (d, J = 8,3, 2H), 1,67 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H25N5O2S, 423,13; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+.
Exemplo 78: (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N O S N
N N NH2
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 4,8, 1H), 7,33-7,28 (m, 4H), 4,44 (s, 5 1H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,24 (dd, J = 8,8, 2,1, 1H), 3,03 (dd, J = 9,5, 1,8, 1H), 2,92-2,77 (m, 4H), 2,73 (d, J = 8,9, 1H), 1,92 (d, J = 9,3, 1H), 1,78 (d, J = 9,4, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Exemplo 79: 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 10 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O O N N N S
N A uma solução de metanossulfonato de 2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenil]etila (500 mg, 1,42 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 (196 mg, 1,42 mmol, 1 equiv.) em CH3CN (14 mL) foi adicionado éster terc-butílico de ácido (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (340 mg, 1,7 mmol, 15 1,2 equiv.). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h, concentrada, diluída em CH2Cl2 (25 mL), e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A purificação com o uso de cromatografia em coluna (10% MeOH/CH2Cl2) gerou um óleo (202 mg, 31%), que foi redissolvido em CH2Cl2. A esta solução HCl (4 M em dioxano, 1,3 mL, 20 10 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada para fornecer o sal de cloridrato de amina como um sólido cor de rosa (100%). A uma solução deste sal de cloridrato de amina (164 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) e Et3N (0,23 mL, 1,68 mmol, 4 equiv.) em CH2Cl2 (2,3 mL) foi adicionado anidrido acético (0,14 mL, 0,63 mmol, 25 1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com CH2Cl2 (15 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (1 x
20 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A purificação com o uso de cromatografia em coluna (30% MeOH/CH2Cl2) gerou o produto como um óleo rosa-claro (37 mg, 22%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58-8,56 (m, 1H), 8,03 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,7, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,21 (ddd, J = 7,9, 4,9, 5 1,3, 1H), 4,77 (s, 0,5H), 4,24 (s, 0,5H), 3,68 (dd, J = 11,4, 1,5, 0,5H), 3,61 (s, 1H), 3,57 (dd, J = 9,5, 1,1, 0,5H), 3,33 (dd, J = 9,4, 2,2, 0,5H), 3,27 (dd, J = 11,4, 1,9, 0,5H), 3,11 (dd, J = 9,5, 2,2, 0,5H), 2,96 (dd, J = 9,6, 2,2, 0,5H), 2,89- 2,70 (m, 4,5H), 2,56 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 2,03 (s, 3H), 1,96 (d, J = 10,1, 0,5H), 1,89 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,80 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,69 (d, J = 9,9, 0,5H). MS 10 (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 80: (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
O O N
N N S NH2
N A uma solução de metanossulfonato de 2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- 15 b]piridin-2-ilóxi)fenil]etila (500 mg, 1,42 mmol, 1 equiv.) e K2CO3 (196 mg, 1,42 mmol, 1 equiv.) em CH3CN (14 mL) foi adicionado éster terc-butílico de ácido (1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (340 mg, 1,7 mmol, 1,2 equiv.). A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 h, concentrada, diluída em CH2Cl2 (25 mL), e lavada com NaHCO3 aquoso 20 saturado (2 x 25 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A purificação com o uso de cromatografia em coluna (10% MeOH/CH2Cl2) gerou um óleo (202 mg, 31%), que foi redissolvido em CH2Cl2. A esta solução HCl (4 M em dioxano, 1,3 mL, 10 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e concentrada 25 para fornecer o sal de cloridrato de amina como um sólido cor de rosa (100%). A uma solução deste sal de cloridrato de amina (164 mg, 0,42 mmol, 1 equiv.) e Et3N (0,23 mL, 1,68 mmol, 4 equiv.) em CH2Cl2 (2,3 mL) foi adicionado trimetilsililisocianato (0,08 mL, 0,63 mmol, 1,5 equiv.). A de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h, diluída com 30 CH2Cl2 (15 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (1 x 20 mL). A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. A purificação com o uso de cromatografia em coluna (40% MeOH/CH2Cl2) gerou o produto como um óleo sólido esbranquiçado (58 mg, 35%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,22 (dd, 5 J = 7,9, 4,8, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,62 (s, 1H), 3,23 (dd, J = 8,9, 2,1, 1H), 3,03 (dd, J = 9,6, 1,9z, 1H), 2,88-2,77 (m, 4H), 2,73 (d, J = 9,4, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,92 (d, J = 9,7, 1H), 1,77 (d, J = 9,7, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Exemplo 81: Ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 10 ilóxi)fenil]etil}piperidina-4-carboxílico.
N O N S N OH
O A uma solução de isonipicoato de etila (0,08 mL, 0,57 mmol, 1 equiv.) e metanossulfonato de 2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etila (200 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.) em álcool terc-amílico (5 mL) foi adicionado K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi 15 aquecida até 80 °C durante 16 h. A purificação por HPLC preparativa em fase reversa forneceu o intermediário de éster etílico como um sólido esbranquiçado (14 mg, 6%). A uma solução deste sólido em isopropanol (0,6 mL) foram adicionados água (0,25 mL) e KOH 1M (0,6 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 16 h, a solução foi acidificada até 20 pH 6 com HCl 6N, diluída com CH2Cl2, e extraída com 25% de álcool isopropílico/CH2Cl2 (2 x 15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas, e concentradas para fornecer o produto como um sólido branco (1,3 mg, 10%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,57-8,50 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,36 (q, J = 8,8, 4H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,9, 1H), 3,44- 25 3,41 (m, 1H), 3,30-3,15 (m, 6H), 2,39-2,18 (m, 4H), 1,75 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N3O3S, 383,13; m/z encontrado, 384,1 [M+H]+.
Example 82: {4-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol.
N N N OH O
S O A uma solução de 4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzaldeído (150 mg, 0,585 mmol) e morfolin-2-ilmetanol (82 mg, 0,702 mmol, 1,2 equiv.) em DCE (3,1 mL) foi adicionado triacetóxi boroidreto de sódio (211 mg, 5 0,995 mmol, 1,7 equiv.) em duas porções ao longo de 5 min. A mistura foi, então, deixada em agitação à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi, então, filtrada e purificada com o uso de HPLC preparativa em fase reversa para fornecer o produto desejado como um óleo amarelo claro (116 mg, 56%). 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 10 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 3H), 3,60-3,48 (m, 3H), 2,70 (t, J = 12,8, 2H), 2,22 (dt, J = 11,5, 3,5, 1H), 2,07-1,99 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3O3S, 357,12; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+. Os exemplos 83 a 105 foram preparados com o uso de 15 métodos análogos aos descritos para o exemplo 82. Exemplo 83: 1-{1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona.
O N N N N
S O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 20 3,53 (s, 2H), 3,39 (t, J = 7,0, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,17- 2,09 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,82-1,71 (m, 2H), 1,71-1,65 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 84: 2-[4-(Pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N S O
H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,58-2,48 (m, 4H), 1,85-1,76 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C17H17N3OS, 311,11; m/z encontrado, 312,1 [M+H]+. 5 Exemplo 85: 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,47-2,32 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3OS, 325,13; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 10 Exemplo 86: 2-[4-(Morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N O
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 3,75-3,69 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 2,52-2,41 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C17H17N3O2S, 327,14; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. 15 Exemplo 87: 2-(4-{[(3R)-3-Fluoropirrolidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N S O
F 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 5,28-5,10 (m, 1H), 3,69 (d, J = 5,3, 2H), 2,93-2,81 (m, 2H), 20 2,81-2,69 (m, 1H), 2,51-2,42 (m, 1H), 2,25-2,02 (m, 2H), MS (ESI): Massa calculada para C17H16FN3OS, 329,10; m/z encontrado, 330,1 [M+H]+.
Exemplo 88: 2-(4-{[(3S)-3-Metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N O
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 5 7,9, 4,8, 1H), 4,06 (d, J = 13,4, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 3,17 (d, J = 13,4, 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,55-2,47 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,08 (d, J = 6,3, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3O2S, 341,12; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. Exemplo 89: 2-{1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 10 il}propan-2-ol.
N N N S O
OH 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,01-2,93 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,77-1,69 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 1H), 1,18 (s, 6H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C21H25N3O2S,383,17; m/z encontrado, 384,1 [M+H]+. Exemplo 90: 2-(4-{[(2S)-2-Metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 20 7,9, 4,8, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,26-3,17 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 2,41- 2,30 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,52-1,23 (m, 4H), 1,21- 1,13 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,1 [M+H]+.
Exemplo 91: 2-Piperidin-1-ila-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]etanamina.
N O N H S N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,86 (s, 5 2H), 2,74 (t, J = 6,2, 2H), 2,49 (t, J = 6,2, 2H), 2,39 (br s, 4H), 1,82 (br s, 1H), 1,63-1,54 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H24N4OS, 368,17; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. Exemplo 92: 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N
N N S O CF3 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,99 (d, J = 11,7, 2H), 2,07-2,00 (m, 1H), 1,97 (dt, J = 12,0, 2,3, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H18F3N3OS, 393,11; m/z encontrado, 394,1 [M+H]+. 15 Exemplo 93: 2-{4-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N F N N F
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,42-7,36 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,91 (t, J = 13,2, 2H), 2,76 (t, J = 6,9, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H). MS (ESI): Massa 20 calculada para C17H15F2N3OS, 347,09; m/z encontrado, 348,1 [M+H]+. Exemplo 94: (3R)-1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol.
N N N S O OH
H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,82, 1,65, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,41 (d, J = 8,7, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,39-4,33 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,69 (d, J = 9,96, 1H), 2,58 (dd, J = 10,0, 5,1, 1H), 2,37-2,32 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 5 1H), 1,90-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C17H17N3O2S, 327,10; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. Exemplo 95: {1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}metanol.
N N N OH
S O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, 10 J = 7,9, 1,6, 1H), 7,39 (d, J = 8,6, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,53-3,50 (m, 4H), 2,96-2,87 (m, 2H), 1,99 (dt, J = 11,7, 2,3, 2H), 1,73 (d, J = 13,0, 2H), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3O2S, 355,14; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+. Exemplo 96: 2-{4-[(4-Fluoropiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O F 1 15 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,40 (d, J = 8,6, 2H), 7,37-7,35 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,6, 1H), 4,76-4,61 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,65-2,56 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C18H18FN3OS, 343,12; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 20 Exemplo 97: 2-{4-[(4-Metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,92-2,83 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 3H), 1,33-1,21 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,4, 3H). MS (ESI): Massa 25 calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,1 [M+H]+.
Exemplo 98: 2-(4-{[4-(Piridin-3-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N N
S O O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,34-8,29 (m, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,38- 5 7,34 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 3H), 4,45-4,31 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,82-2,69 (m, 2H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4O2S, 418,16; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. Exemplo 99: 2-(4-{[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N N
S O O N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,50 (d, J = 4,8, 2H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,90 (t, J = 4,8, 1H), 5,15-5,03 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,88- 2,73 (m, 2H), 2,44-2,29 (m, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,99-1,88 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H21N5O2S, 419,15; m/z encontrado, 420,1 15 [M+H]+. Exemplo 100: 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- carboxamida.
N
N N NH2
S O
O 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 5,50-5,34 (m, 20 1H), 5,28-5,14 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,00-2,88 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,84-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H20N4O2S, 368,13; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+.
Exemplo 101: 4-Piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidin-4-ol.
N N N N S O
OH 1 H RMN (600 MHz, CDCl 3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,53- 8,49 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,5, 5 2H), 7,43 (d, J = 8,0, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,23-7,16 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), 1,30-1,21 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4O2S, 418,15; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. Exemplo 102: 2-{4-[(4-Benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O 1 10 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,17- 7,12 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,54 (d, J = 7,0, 2H), 1,91 (dt, J = 11,6, 2,2, 2H), 1,63-1,56 (m, 3H), 1,32 (ddd, J = 15,4, 12,2, 3,8, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N3OS, 415,17; m/z encontrado, 416,2 [M+H]+. 15 Exemplo 103: 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol.
N N N
S O OH CF3 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J = 7,6, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,61 (s, 20 2H), 2,92-2,74 (m, 2H), 2,49 (dt, J = 12,0, 2,4, 2H), 2,18 (dt, J = 13,2, 4,5, 2H), 1,79-1,75 (m, 1H), 1,75-1,72 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H22F3N3O2S, 485,14; m/z encontrado, 486,1 [M+H]+.
Exemplo 104: 4-(4-Clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidin-4-ol.
N N N Cl
S O
OH 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,55 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,50-7,40 (m, 4H), 7,40-7,33 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,21 5 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 0,92-0,75 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C24H22N3O2SCl, 451,11; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+, Exemplo 105: 4-Fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidi-4-ol.
N N N S O
OH 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J 10 = 7,9, 1,6, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,30- 7,26 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,87-2,75 (m, 2H), 2,59- 2,47 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 0,93-0,79 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C24H23N3O2S, 417,17; m/z encontrado, 418,2 [M+H]+. 15 Os exemplos 106 e 107 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82, substituindo 50 °C por temperatura ambiente. Exemplo 106: (1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N N N
S O N O NH2 1 20 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,67-3,48 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 1H), 2,78-2,65 (m, 1H), 2,00-1,93 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C19H19N5O2S, 381,13; m/z encontrado, 382,2 [M+H]+.
Exemplo 107: meso-2-(4-{[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N N S O
O 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 5 8,0, 4,9, 1H), 4,11 (d, J = 11,8, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,42- 3,35 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,89 (d, J = 12,8, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,73- 1,64 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 108: {(2S)-1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2- 10 il}metanol.
N N N S O
OH O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82, substituindo as seguintes diferenças de procedimento. A formação de imina foi conduzida durante 8 h à temperatura ambiente seguido de aquecimento a 80 °C de um dia para o outro antes da 15 adição de triacetóxi boroidreto de sódio. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,03 (d, J = 13,2, 1H), 3,71 (dd, J = 10,8, 3,5, 1H), 3,52-3,39 (m, 2H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 1H). MS (ESI): Massa 20 calculada para C18H19N3O2S, 341,12; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. Os Exemplos 109 a 111 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82, substituindo as seguintes diferenças de procedimento: A formação de imine foi conduzida durante 12 h à temperatura ambiente antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio.
Exemplo 109: meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N N N O S O N
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,7, 1,4, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 5 7,9, 4,8, 1H), 5,28-5,21 (m, 1H), 4,23-4,11 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,27-3,20 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,58-1,47 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,2; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 110: meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]- 10 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia.
N
N N O S O N NH2
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,59 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,49-4,40 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,03-3,87 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,29-3,20 (m, 2H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,95-1,83 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 15 2H), 1,55-1,49 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. Exemplo 111: N-Etila-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina.
N N N
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82, com a adição de ácido acético. 1 20 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,54 (q, J = 7,1, 4H), 1,06 (t, J = 7,1, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C17H19N3OS, 313,12; m/z encontrado, 314,1 [M+H]+.
Exemplo 112: 1-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona.
N N O N
S O N A uma solução de cloridrato de 2-[4- (clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina (70 mg, 0,223 mmol) e 1-piperidin-4- 5 il-pirrolidin-2-ona (64 mg, 0,379 mmol, 1,7 equiv.) em CH3CN (1,3 mL) foi adicionado Et3N (110 µL, 0,759 mmol, 3,4 equiv.). A reação foi deixada sob agitação a 60 °C durante 6 h. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e purificada com o uso de HPLC preparativa em fase reversa para fornecer o produto desejado como um sólido de cor creme (52 mg, 57%). 1 10 H RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,45 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 8,09 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,8, 1H), 7,47-7,40 (m, 4H), 3,80-3,69 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,35-3,29 (m, 2H), 2,91-2,85 (m, 2H), 2,20 (t, J = 8,1, 2H), 2,07-2,00 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 15 Os exemplos 113 a 115 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 112. Exemplo 113: 1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- carboxamida.
N N N O
S O NH2 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,42-8,37 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 20 8,2, 1,5, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,41-7,33 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,32-2,05 (m, 3H), 1,86-1,72 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C19H20N4O2S, 368,13; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. Exemplo 114: 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
N N N S O
H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,92 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,6, 1H), 7,62 (d, J = 5,6, 1H), 7,43 (d, J = 8,4, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,40 (br s, 4H), 1,62-1,57 (m, 4H), 1,48-1,44 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3OS, 325,13; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 5 Exemplo 115: meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N N N O S O N
H 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,91 (d, J = 0,8, 1H), 8,56 (d, J = 5,6, 1H), 7,62 (dd, J = 5,6, 0,8, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 5,79 (br d, J = 6,4, 1H), 4,13 (dd, J = 7,0, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,21 (br s, 2H), 10 2,26-2,20 (m, 2H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 116: meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N N N O S O N
H 15 A uma suspensão de cloridrato de 2-[4- (clorometil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina (14,7 g, 1,0 equiv.) em CH3CN (0,2 M), K2CO3 (13,6 g, pó, 325 mesh; 2,1 equiv.) e meso-N-[(3-endo)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (8,7 g, 51 mmols, 1,1 equiv.) foram adicionados sequencialmente. Este último composto foi sintetizado conforme 20 descrito na presente invenção ou pode ser comprado junto à fontes comerciais. A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 3 h e resfriada até temperatura ambiente. Algum produto desejado precipitou a partir da solução de reação e foi dissolvido pela adição de CH2Cl2 (0,2 M em relação ao material de partida). O sal inorgânico insolúvel foi removido por 25 filtração e lavado com CH2Cl2. A solução do filtrado foi concentrada e o resíduo foi repartido entre CH2Cl2 e solução de NaHCO3 saturada (2,0 mol/L) (Os procedimentos em meio aquoso foram feitos para remover um possível resíduo de sal inorgânico, que pode não ser necessário.
A filtração de K2CO3 ainda quente e recristalização direta podem simplificar o os procedimentos experimentais.). A camada orgânica foi seca, concentrada, e recristalizada a partir de CH3CN (0,4 M quente em relação ao material de partida) para 5 fornecer o produto do título.
O licor mãe foi concentrado e recristalizado novamente a partir de CH3CN quente para fornecer outro lote.
A combinação dos dois lotes forneceu o composto do título (89%). 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,47-7,42 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 10 1H), 5,82 (d, J = 6,8, 1H), 4,12 (q, J = 6,8, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,30- 2,10 (m, 4H), 1,97 (s, 3H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Em algumas modalidades, o composto do título foi sintetizado da seguinte forma: 15 Carbonato de potássio (3,096 kg, 22,4 mols) e meso-N-[(3-endo)- 8-(4-hidróxibenzil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida (1,741 kg, 5,60 mols) foram adicionados à acetonitrila (23,939 kg). A suspensão branca foi aquecida até 60 °C e agitada durante 90 min.
Após isto, 2-cloridrato de clorotiazolpiridina (1,275 kg, 6,16 mols) foi adicionado em uma porção, resultando em uma 20 alteração de cor para rosa avermelhado.
Após 4 h, a temperatura foi elevada até 63 °C e a mistura foi mantida assim durante 16 h, então, a 70 °C durante 3 h.
Os sais foram removidos por filtração (a 70°C) e a torta do filtro foi lavada com acetonitrila quente (5,0 kg). O filtrado foi concentrado por destilação (a 50°C a vácuo) de 8,1 kg de solvente.
A suspensão resultante foi resfriada até 25 20 °C dentro de 90 min e, então, até 0 °C em 2 h.
Após 2 h a 0 °C, o produto foi isolado por centrifugação, lavado com acetonitrila (5,66 kg) e seco a vácuo a 60 °C.
Rendimento: 1,696 kg de sólido rosa escuro (74 %). Em algumas modalidades, os sais de succinato foram preparados da seguinte forma. meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- 30 ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida (950 g, 2,08 mol) foi dissolvido em acetona (22,20 kg) em refluxo.
A solução vermelha foi filtrada e agitada a 50 a 55 °C.
Ácido succínico (261 g, 2,21 mols) foi dissolvido em acetona (3,905 kg)
a 50 °C. A solução límpida resultante foi adicionada à solução de meso-N-{(3- endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3- il}acetamida em 10 min. Após agitação durante 10 minutos a 50 °C, os cristais de semeadura de succinato de meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin- 5 2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida foram adicionados, resultando no início da cristalização. A mistura foi mantida a 50 °C durante 2 h e, então, resfriada até 0 °C a uma taxa de 12 °C /h e mantida a 0 °C de um dia para o outro. O sal de succinato do composto do título foi isolado por centrifugação, lavado com acetona (5,0 kg, resfriado até 0 °C) e seco a vácuo a 10 50 °C. Rendimento: 1047 g de sólido esbranquiçado (95%). Em algumas modalidades, os sais do composto acima intitulado foram preparados pela adição de ácido malônico (1 equiv.) ao composto em metanol/metil etil cetona; adição de ácido benzoico (1 equiv.) ao composto em metanol/acetonitrila; ou adição de ácido succínico 15 (1 equiv.) ao composto em acetona para se obter um sal de malonato, benzoato, ou succinato, respectivamente. Algumas modalidades dos compostos desta invenção foram preparadas sob a forma de cloridratos, fosfatos e sulfatos, que foram identificadas como sais solvatados. Modalidades adicionais foram preparadas sob a forma de fumaratos. 20 Exemplo 117: meso-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida.
N
N N N NH2
S O
O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 116. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 25 7,43-7,37 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 3,72-3,47 (m, 4H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,12-3,04 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S: 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+.
Exemplo 118: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-5-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O S O N N
N N A 4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenolato de sódio (170 mg, 0,63 mmol) foi adicionado 2-cloro-5- 5 metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina (117 mg, 0,63 mmol) e DMF (6,3 mL). A solução foi agitada durante 16 h, filtrada, e purificada por HPLC preparativa em fase reversa para fornecer o produto desejado (140 mg, 56%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 7,81 (d, J = 8,2, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8,3, 1H), 4,79 (s, 0,5H), 4,24 (s, 0,5H), 3,82-3,72 (m, 2,5H), 3,60-3,53 (m, 10 1,5H), 3,30 (ddd, J = 13,3, 10,3, 2,1, 1H), 3,02 (dd, J = 9,5, 2,1, 0,5H), 2,85 (dd, J = 9,7, 2,2, 0,5H), 2,78 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 2,08 (s, 1,5H), 2,03-1,96 (m, 2H), 1,91 (d, J = 9,8, 0,5H), 1,81 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,67 (d, J = 10,0, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. 15 Os exemplos 119 a 128 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 118. Exemplo 119: meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N N O N S O N
H 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,95 20 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,48 (d, J = 8,6, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,6, 2H), 5,84 (br s, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,23 (br s, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,63- 1,61 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+.
Exemplo 120: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
O S O N N N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,55-8,51 (m, 1H), 8,38-8,34 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 4,81 (s, 0,5H), 4,27 (s, 0,5H), 3,83-3,75 5 (m, 2,5H), 3,62-3,56 (m, 1,5H), 3,35 (dd, J = 9,3, 2,2, 0,5H), 3,30 (dd, J = 11,5, 1,8, 0,5H), 3,03 (dd, J = 9,5, 1,9, 0,5H), 2,87 (dd, J = 9,7, 2,0, 0,5H), 2,81 (d, J = 9,6, 0,5H), 2,58 (d, J = 9,4, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,04-2,00 (m, 2H), 1,93 (d, J = 10,2, 0,5H), 1,84 (d, J = 10,0, 0,5H), 1,70 (d, J = 9,8, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C19H19N5O2S, 381,13; m/z encontrado, 382,2 [M+H]+. 10 Example 121: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O S O N N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,40 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45-7,35 (m, 4H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,81-3,73 (m, 2,5H), 3,61-3,54 (m, 1,5H), 3,34 (dd, J = 9,4, 2,3, 0,5H), 3,29 (dd, J = 11,4, 1,9, 0,5H), 3,03 (dd, J 15 = 9,5, 2,1, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,1, 0,5H), 2,80 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,57 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,45 (s, 3H), 2,11 (s, 1,5H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,93 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,4, 0,5H), 1,68 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 122: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 20 il]metil}fenóxi)-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O
S O N Cl N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,53-8,51 (m, 1H), 8,02 (t, J = 2,02, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,82- 3,74 (m, 2,5H), 3,62-3,54 (m, 1,5H), 3,35 (dd, J = 9,3, 2,1, 0,5H), 3,29 (dd, J =
11,4, 1,6, 0,5H), 3,03 (dd, J = 9,6, 2,0, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,0, 0,5H), 2,80 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,57 (d, J = 9,6, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,93 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,69 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H19ClN4O2S, 414,09; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 5 Exemplo 123: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-6-flúor[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O S O N N N N
F 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,33 (d, J = 2,5, 1H), 7,69 (dd, J = 9,1, 2,6, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,83-3,75 (m, 2,5H), 3,63-3,56 (m, 1,5H), 3,33 (ddd, J = 13,2, 10,3, 10 2,0, 1H), 3,04 (dd, J = 9,5, 2,0, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,1, 0,5H), 2,79 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,58 (d, J = 9,0, 0,5H), 2,12-2,07 (m, 1,75H), 2,04-1,99 (m, 2,25H), 1,94 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,7, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+. Exemplo 124: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 15 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O S O N N
N N 1 H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,45-8,41 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,37-7,31 (m, 3H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,83-3,75 (m, 2,5H), 3,62-3,56 (m, 1,5H), 3,35 (dd, J = 9,3, 2,3, 0,5H), 3,30 (dd, J = 11,4, 2,0, 0,5H), 3,04 (dd, J = 9,6, 2,1, 0,5H), 2,87 (dd, 20 J = 9,7, 2,2, 0,5H), 2,80 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,58 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,05-2,00 (m, 2H), 1,93 (d, J = 10,0, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,69 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H20N4O2S, 380,13; m/z encontrado, 381,10 [M+H]+.
Exemplo 125: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O S O N N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,46 (dd, J =5,0, 1,0, 1H), 7,46-7,36 (m, 4H), 7,06-7,03 (m, 1H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,82-3,75 (m, 2,5H), 5 3,61-3,55 (m, 1,5H), 3,35 (dd, J = 9,3, 2,3, 0,5H), 3,30 (dd, J = 11,4, 2,0, 0,5H), 3,03 (dd, J = 9,6, 2,1, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,2, 0,5H), 2,81 (d, J = 9,9, 0,5H), 2,58 (dd, J = 9,5, 1,2, 0,5H), 2,52 (s, 3H), 2,11 (s, 1,5H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,93 (d, J = 10,0, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,69 (d, J = 10,0, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,10 [M+H]+. 10 Exemplo 126: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-5-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O S O N N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl 3): 7,91 (dd, J = 8,1, 1,9, 1H), 7,44- 7,36 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,77 (d, J = 15,5, 2,5H), 3,60-3,54 (m, 1,5H), 3,34 (dd, J = 9,3, 2,3, 0,5H), 3,29 15 (dd, J = 11,5, 2,0, 0,5H), 3,02 (dd, J = 9,6, 2,1, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,2, 0,5H), 2,81 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,64 (s, 3H), 2,57 (dd, J = 9,6, 1,2, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,92 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,82 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,68 (d, J = 9,8, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,10 [M+H]+. 20 Exemplo 127: 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona.
N N N S O N
O 1 H RMN (500 MHz, CD3OD): 8,49 (d, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,29 (d, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0,
4,9, 1H), 4,63 (s, 0,5H), 4,48 (s, 0,5H), 3,90-3,77 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 9,8, 2,3, 1H), 3,67-3,58 (m, 1,5H), 3,44 (dd, J = 9,8, 2,3, 0,5H), 3,26 (dd, J = 11,4, 2,0, 0,5H), 2,97 (dd, J = 9,9, 2,2, 0,5H), 2,88 (dd, J = 9,8, 2,2, 0,5H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,11 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 1,98 (d, J = 10,1, 0,5H), 5 1,84 (d, J = 10,1, 0,5H), 1,75 (d, J = 10,1, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H20N4O2S, 380,13; m/z encontrado, 381,1 [M+H]+. Em alguns métodos, o composto do título foi sintetizado utilizando-se o seguinte procedimento; Etapa A: 4-(Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)-benzaldeído. 10 A um frasco com 3 gargalos de 1 L de fundo redondo equipado com agitação mecânica suspensa, entrada de nitrogênio dinâmica, e ponta de prova termopar, foram adicionados 2-clorotiazolo[4,5-b]piridina (51,41 g, 0,248 mol), K2CO3 (38,0 g, 0,275 mol), e CH3CN (400 mL). A pasta fluida resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 1 h.
O 4- 15 hidroxibenzaldeído (30,4 g, 0,248 mol) foi, então, adicionado à mistura de reação seguido de K2CO3 (38,0 g, 0,275 mol). A pasta fluida resultante foi diluída com CH3CN adicional (100 mL), aquecida até refluxo, e envelhecida durante 3,5 h.
A solução foi resfriada até 50°C e filtrada.
A torta inorgânica foi lavada com CH3CN (2 x 100 mL). As lavagens foram adicionadas ao filtrado.
O 20 filtrado foi concentrado até a nucleação ser observada (a remoção de ~350 mL de CH3CN foi necessária). A pasta fluida resultante foi aquecida até refluxo e lentamente resfriada até a temperatura ambiente durante um envelhecimento de um dia para o outro.
A pasta fluida resultante foi resfriada até 2°C e filtrada.
A torta foi transferida para um forno à vácuo e seca a 55°C durante 16 h para 25 produzir 4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)-benzaldeído (51,6 gramas, 0,201 mol) como um pó laranja / vermelho.
O licor mãe foi concentrado e um lote adicional de 4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)-benzaldeído (6,2 g, 0,024 mol) foi obtido a partir de recristalização a partir de CH3CN. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 10,03 (s, 1H), 8,60 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,03-7,96 (m, 30 2H), 7,73-7,65 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C13H8N2O2S, 256,03; m/z encontrado, 257,0 [M+H]+.
Etapa B: 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona.
A um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 1 L equipado com agitação magnética, entrada de nitrogênio dinâmica, e ponta de prova 5 termopar foram adicionados cloridrato de 1-[(1S,4S)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etanona (53,3 g, 0,302 mol), DCE (250 mL), e Et3N (100 mL, 1,006 mol). O frasco foi aquecido até 50 °C e envelhecido durante 20 min. 100 mL adicionais de DCE foram adicionados para facilitar a agitação.
A solução foi resfriada até 40 °C e a solução foi, então, adicionada 10 através de uma cânula a um frasco de fundo redondo com 3 gargalos de 2 L equipado com agitação mecânica suspensa, entrada de nitrogênio dinâmica, e ponta de prova termopar contendo 4-(tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)- benzaldeído (51,6 gramas, 0,201 mol) dissolvido em DCE (100 mL). O frasco de fundo redondo de 1 L foi enxaguado com DCE (100 mL). O solvente de 15 enxágue foi adicionado à mistura de reação.
A solução púrpura-escura resultante foi envelhecida à temperatura ambiente durante 2,5 h.
Após este tempo, triacetóxi boroidreto de sódio (72,5 g, 0,342) foi adicionado em 4 porções iguais ao longo de um período de quatro horas.
Uma vez que a adição estava completa, a solução resultante foi envelhecida à temperatura 20 ambiente de um dia para o outro.
A reação foi bruscamente arrefecida pela adição lenta de água (1 L) ao longo de um período de 10 minutos.
Após 30 minutos adicionais de agitação, a solução foi filtrada para remover uma fina camada remanescente de precipitado.
As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCE (1 x 500 mL). As camadas orgânicas 25 foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto como um óleo marrom espesso.
O produto bruto foi suspenso em EtOAc (500 mL), aquecido até 70 °C, e resfriado lentamente até a temperatura ambiente.
A pasta fluida resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 1-{5-[4-(tiazolo[4,5- 30 b]piridin-2-ilóxi)-benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila}-etanona (67,2 g, 0,177 mol) como um vidro castanho.
MS (ESI): Massa calculada para C20H20N4O2S, 380,13; m/z encontrado, 381,1 [M+H]+.
Etapa C: Cloridrato de 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona.
A um frasco de fundo redondo de 500 mL equipado com agitação magnética foram adicionados 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5- 5 b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona bruta (35,1 g, 0,092 mol) e HCl 1,25 M em EtOH (73,8 mL, 0,092 mol). A solução resultante foi diluída com EtOH (25 mL). A solução foi aquecida até 50 °C durante 20 min e, então, lentamente resfriada até que uma pasta fluida não agitável fosse obtida.
A pasta fluida foi diluída com EtOH (100 mL) e 10 aquecida até 50 °C.
A pasta fluida foi envelhecida durante 30 min, resfriada lentamente até a temperatura ambiente e filtrada.
A torta de cor creme foi transferida para um forno a vácuo a 60 °C onde ela foi seca durante 16 h.
Após a secagem, cloridrato de 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona (29,2 g, 0,700 mol) foi 15 obtido como um sólido castanho-amarelado / vermelho.
O sólido seco foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 1 L equipado com agitação magnética e diluído com acetona (300 mL). A solução foi aquecida até 55 °C e envelhecida durante 30 min.
A pasta fluida foi, então, lentamente resfriada até 2 °C e filtrada.
A torta foi transferida para um forno à vácuo a 70 °C onde 20 foi seca durante 18 h.
O cloridrato de 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona (26,1 g, 0,0625 mol) foi obtido como um pó de fluxo livre de cor creme. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 11,82-10,55 (m, 1H), 8,55-8,49 (m, 1H), 8,47-8,41 (m, 1H), 7,94- 7,84 (m, 2H), 7,63-7,56 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 4,77-4,25 (m, 3H), 4,19- 25 3,99 (m, 0,5H), 3,88-3,78 (m, 0,5H), 3,62-3,17 (m, 4H), 2,57-2,35 (m, 2H), 2,13-1,83 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C20H20N4O2S, 380,13; m/z encontrado, 381,1 [M+H]+. Anál. calculado para C20H21ClN4O2S: C, 57,62; H, 5,08; N, 13,44; Cl, 8,50; S, 7,69, encontrado: C, 54,97; H, 5,25; N, 12,78; Cl, 8,28; S, 7,43 (C20H21ClN4O2S•1,05 H2O). 30 Em algumas modalidades, o composto do título foi preparado sob a forma de sal, como cloridratos, incluindo cloridratos hidratados, como o monoidrato.
Exemplo 128: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-6-flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N F N N S O N
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,46-8,43 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 2H), 4,81 (s, 0,5H), 4,26 (s, 0,5H), 3,82-3,75 5 (m, 2,5H), 3,61-3,55 (m, 1,5H), 3,34 (dd, J = 9,3, 2,3, 0,5H), 3,29 (dd, J = 11,4, 2,0, 0,5H), 3,03 (dd, J = 9,6, 2,1, 0,5H), 2,86 (dd, J = 9,7, 2,1, 0,5H), 2,80 (d, J = 9,8, 0,5H), 2,57 (dd, J = 9,5, 1,1, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,05-1,99 (m, 2H), 1,93 (d, J = 9,8, 0,5H), 1,83 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,69 (d, J = 9,9, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,10 [M+H]+. 10 Os exemplos 129 e 130 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 118, substituindo Cs2CO3 e o fenol adequado pelo material de partida de fenolato de sódio. Exemplo 129: 6-Flúor-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
S O F N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,44 (dd, J = 2,8, 1,1, 1H), 7,77 15 (dd, J = 7,4, 2,8, 1H), 7,44-7,40 (m, 2H), 7,37-7,33 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,41 (s, 4H), 1,66-1,57 (m, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C18H18FN3OS, 343,12; m/z encontrado, 344,10 [M+H]+. Exemplo 130: 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- carboxilato de etila.
N N N S O O
O 1 20 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 4,19-4,05 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,41-2,29 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,97-1,85 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,24 (t, J
= 7,1, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N3O3S, 397,15; m/z encontrado, 398,2 [M+H]+. Example 131: Ácido 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina- 4-carboxílico.
N
N N S O CO2H 5 A uma solução de 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidina-4-carboxilato de etila (97 mg, 0,24 mmol) em álcool isopropílico (750 µL) foi adicionado KOH 1N (240 µL). A mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi, então, vertida em água (20 mL) e basificada até pH 9. A solução resultante foi extraída 10 com uma solução 1:1 de CHCl3/álcool isopropílico (2 x 30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos, filtrados, e concentrados para fornecer o composto do título (38 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,49 (d, J = 4,8, 1H), 8,32 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,22-3,09 (m, 2H), 2,65-2,46 (m, 1H), 2,38-2,22 (m, 15 1H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,91-1,75 (m, 2H), 0,98-0,79 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C19H19N3O3S, 369,12; m/z encontrado, 370,2 [M+H]+. Exemplo 132: Ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidina- 4-carboxílico.
N N
N S O CO2H O composto do título foi preparado com o uso de métodos 20 análogos aos descritos para o exemplo 131. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 8,09 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 4,8, 1H), 7,47-7,38 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 2,85-2,66 (m, 2H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H19N3O3S, 369,12; m/z encontrado, 370,2 [M+H]+. 25 Exemplo 133: 2-[4-(Piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina.
N N N S O
O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 112. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 9,02 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,0, 1H), 7,65 (d, J = 5,0, 1H), 7,45 (d, J = 10,0, 2H), 7,33 (d, J = 10,0, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,43 (br s, 4H), 1,63-1,61 (m, 4H), 5 1,47 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3OS, 325,44; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. Exemplo 134: meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N N N O S O N
H O composto do título foi preparado com o uso de métodos 10 análogos aos descritos para o exemplo 112. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 9,02 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,0, 1H), 7,65 (d, J = 5,0, 1H), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 2H), 5,82 (br d, J = 6,5, 1H), 4,15 (dd, J = 7,1, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,23 (br s, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 2,18-2,16 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,64 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 15 C22H24N4O2S, 408,53; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+. Example 135: 2-(4-{2-[4-(2-Metóxifenil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N O N
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8,49 20 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,9, 1H), 7,16-7,11 (m, 2H), 7,08-6,96 (m, 3H), 6,95-6,91 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,3, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,27-3,14 (m, 6H), 3,12-3,02 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C25H26N4O3S, 462,17; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+.
Exemplo 136: 2-[4-(2-{4-[(4-Clorofenil)sulfanil]piperidin-1- il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O Cl
N N
S O S O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1, usando mais de N,N-di- 5 isopropiletilamina (3,5 equiv.) e mais da amina adequada (3,2 equiv.). 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,41-7,27 (m, 6H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,15 (t, J = 5,6, 2H), 3,09-3,01 (m, 3H), 2,91 (t, J = 5,6, 2H), 2,46-2,33 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 10 C25H24ClN3O2S2, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. Exemplo 137: 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol.
N N N
S O OH O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82, usando mais triacetóxi boroidreto de sódio (3,2 equiv.) e mais da amina adequada (1,7 equiv.) assim como ajustando 15 a temperatura da reação para 50 °C durante 16 h após agitar à temperatura ambiente durante 5 h. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,77-3,68 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 1H). MS (ESI): Massa 20 calculada para C18H19N3O2S, 341,1; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+. Exemplo 138: 7-Metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 130. 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,46 (d, J = 5,0, 1H), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,03 (dd, J = 5,0, 0,7, 1H), 3,51 (s, 2H),
2,51 (s, 3H), 2,41 (s, 4H), 1,64-1,57 (m, 4H), 1,50-1,43 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,10 [M+H]+. Exemplo 139: N-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina.
N O N H S N
O 5 O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,28 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,38-7,32 (m, 3H), 7,12-7,07 (m, 2H), 4,15 (t, J = 5,4, 2H), 3,09 (t, J = 5,4, 2H), 2,26 (tt, J = 7,2, 3,7, 1H), 0,55-0,51 (m, 2H), 0,45-0,39 (m, 2H). MS (ESI): Massa 10 calculada para C17H17N3O2S, 327,1; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. Os exemplos 140 a 254 foram preparados com o uso de métodos análogos aos exemplos anteriores. Exemplo 140: 2-Metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]propanamida.
N O N N O S O N
H 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4, 2H), 6,94 (d, J = 8,1, 2H), 5,28 (br s, 1H), 4,10 (t, J = 5,7, 2H), 3,81 (br s, 1H), 2,93 (d, J = 11,1, 2H), 2,81 (t, J = 5,7, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,31-2,23 (m, 3H), 1,91 d, J = 12,0, 2H), 1,52-1,45 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,9, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C24H30N4O3S, 454,20; m/z encontrado, 455,2 [M+H]+. 20 Exemplo 141: meso-2-{4-[2-(3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N S O
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,54 (d, J = 3,6, 1H), 7,98 (d, J = 7,8, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,7, 2H), 4,18-4,14 (m, 3H), 3,40 (br s, 4H), 2,91 (br s, 1H), 2,79 (br s, 2H), 2,05 (s,
3H), 1,98 (br s, 2H), 1,62 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O3S, 424,16; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 142: Cloridrato de meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia.
N O
N N O S O N NH2
H 1 5 H RMN (300 MHz, CD3OD): 9,06 (d, J = 8,1, 1H), 8,77 (d, J = 5,4, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,7, 2H), 7,28 (d, J = 8,4, 2H), 4,55 (br s, 2H), 4,25 (br s, 2H), 3,98 (br s, 1H), 3,61 (br s, 2H), 2,62-2,06 (m, 8H). MS (ESI): Massa calculada para C22H25N5O3S, 439,17; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. 10 Exemplo 143: 7-Metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilcarbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N N S O
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,71 (d, J = 5,4, 2H), 8,44 (d, J = 5,4, 1H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 6,94 (d, J = 6,0, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,43 (br s, 2H), 2,90 (br s, 2H), 2,71-2,58 15 (m, 4H), 2,49 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N5O3S, 475,17; m/z encontrado, 476,1 [M+H]+. Exemplo 144: 1-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona.
O N N N O
S O N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,93 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,4, 1H), 20 7,64 (d, J = 5,4, 1H), 7,30 (d, J = 5,7, 2H), 7,02-6,99 (m, 2H), 4,16-4,01(m, 3H), 3,36 (t, J = 4,2, 2H), 3,14-3,10 (m, 2H), 2,88 (br s, 2H), 2,43 (t, J = 4,2, 2H), 2,35-2,28 (m, 2H), 2,08-1,98 (m, 2H), 1,85-1,69 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+.
Exemplo 145: 6-Metill-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N O N S O
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,68-3,53 (m, 7H), 3,24- 5 3,08 (m, 5H), 2,68 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,97 (br s, 3H), 1,42 (t, J = 7,50, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H30N4O4S, 482,20; m/z encontrado, 483,0 [M+H]+. Exemplo 146: 2-(4-{2-[5-(Ciclobutilcarbonil)hhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N S O N
O 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,32 (d, J = 9,0, 2H), 7,01 (d, J = 5,1, 1H), 6,95 (d, J = 9,0, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,64- 3,50 (m, 3H), 3,28-3,16 (m, 2H), 2,90 (br s, 6H), 2,48 (s, 5H), 2,39-2,29 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 2,04-1,87 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C26H30N4O3S, 478,20; m/z encontrado, 479,0 [M+H]+. 15 Exemplo 147: 6-Cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-ilcarbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N
O Cl N N
N S O O
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,01-6,95 (m, 3H), 6,48 (s, 1H), 4,16 (br s, 2H), 3,87 (br s, 4H), 2,89 (br s, 2H), 2,68 (br s, 4H). MS (ESI): Massa calculada 20 para C23H21ClN4O4S, 484,10; m/z encontrado, 485,1 [M+H]+.
Exemplo 148: meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
N O N N O N S O N
H 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,51 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,8, 1H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 6,98 (d, J = 8,7, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,26 (br s, 5 3H), 3,56 (br s, 2H), 2,96 (br s, 2H), 2,09 (br s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,94-1,87 (m, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C22H25N5O3S, 439,17; m/z encontrado, 440,1 [M+H]+. Exemplo 149: meso-3-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
N O
N N N NH2
S O
O 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,55 (d, J = 4,2, 1H), 7,99 (d, J = 7,8, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 2H), 7,20-7,16 (m, 1H), 6,92 (d, J = 9,0, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (m, 4H), 2,78-2,70 (m, 4H), 2,51 (d, J = 10,2, 2H), 1,90 (s, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O3S, 425,152160644531; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. 15 Exemplo 150: 2-[4-(2-Morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
N O N N N O
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,51 (br s, 1H), 8,34 (d, J = 1,5, 1H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 6,98 (d, J = 8,7, 2H), 4,14 (t, J = 5,7, 2H), 3,75 (t, J = 5,2, 4H), 2,83 (t, J = 5,7, 2H), 2,60 (br s, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C17H18N4O3S, 358,11; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 20 Exemplo 151: 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(Metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etoxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
O O N O S N S N O N
H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,90 (s, 1H), 8,54 (d, J = 4,5, 1H), 7,60 (d, J = 1,8, 1H), 7,25 (d, J = 8,1, 2H), 6,55 (d, J = 8,4, 2H), 4,30 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,26 (d, J = 9,3, 1H), 3,08 (br s, 3H), 2,87 (s, 4H), 1,78-1,24 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para 5 C20H22N4O4S2, 446,11; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+. Exemplo 152: 2-{4-[2-(4-Metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina.
O N N N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,40 (d, J = 4,5, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,35-7,30 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 4,09 (t, J = 6,0, 2H), 2,99 (t, J = 10 6,0, 2H), 2,90 (br s, 4H), 2,67 (br s, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,86 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H24N4O2S, 384,16; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. Exemplo 153: meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
O N N O N S O N
H 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,40 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 7,5, 15 1H), 7,33-7,27 (m, 3H), 6,97 (d, J = 6,6, 2H), 5,83 (br s, 1H), 4,18-4,12 (m, 3H), 3,43 (br s, 2H), 2,88 (br s, 2H), 2,33-2,17 (m, 4H), 1,99 (s, 3H), 1,85 (br s, 2H), 1,71-1,66 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. Exemplo 154: N-[1-(2-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 20 il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]acetamida.
N O N N O S O N
H 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 6,94 (d, J = 8,7, 2H), 5,47 (br s, 1H), 4,14 (t, J = 5,7, 2H), 3,84- 3,82 (m, 1H), 3,01-2,84 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,32 (t, J = 6,6, 2H), 1,97- 1,94 (m, 5H), 1,28-1,25-1,66 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 25 C22H26N4O3S, 426,17; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+,
Exemplo 155: 1-{3-[(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona.
O N
O Cl N N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,49 (d, J = 1,8, 1H), 7,97 (d, J = 1,8, 1H), 7,30 (d, J = 9,0, 2H), 6,95 (d, J = 9,0, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,42- 5 3,30 (m, 4H), 2,85 (br s, 2H), 2,52 (br s, 2H), 2,37-2,34 (m, 5H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,77 (br s, 2H). MS (ESI): massa calculada para C22H25ClN4O3S, 460,13; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+. Exemplo 156: 3-[(Ciclopropilmetil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol.
O N N N OH
S O 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,90 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,4, 1H), 7,61 (d, J = 5,4, 1H), 7,27 (d, J = 9,0, 2H), 6,99 (d, J = 9,0, 2H), 4,13 (t, J = 5,7, 2H), 3,84 (t, J = 5,1, 2H), 3,03 (t, J = 5,7, 2H), 2,89 (t, J = 5,4, 2H), 2,50 (d, J = 6,0, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 0,96-0,91 (m, 1H), 0,59-0,53 (m, 2H), 0,20-0,15 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H25N3O3S, 399,16; 15 m/z encontrado, 400,1 [M+H]+. Exemplo 157: 2-[(Ciclopropilmetil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol.
O OH N N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (d, J = 3,9, 1H), 7,92 (d, J = 4,8, 1H), 7,34-7,21 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,0, 2H), 4,10 (t, J = 5,7, 2H), 3,61 (t, 20 J = 5,1, 2H), 3,05 (t, J = 5,7, 2H), 2,83 (t, J = 5,4, 2H), 2,53 (d, J = 6,0, 2H), 0,93-0,87 (m, 1H), 0,57-0,51 (m, 2H), 0,17-0,12 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H23N3O3S, 385,15; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+.
Exemplo 158: 1-(2-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4- piridin-2-ilpiperidin-4-ol.
N O N N OH S O
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,53 (d, J = 4,2, 1H), 8,44 (d, J = 4,8, 1H), 7,73 (t, J = 7,5, 1H), 7,42 (d, J = 7,8, 1H), 7,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,23-7,20 5 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9,0, 3H), 5,37 (br s, 1H), 4,22 (br s, 2H), 2,99 (br s, 4H), 2,78 (br s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,19 (br s, 2H), 1,68 (d, J = 13,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C25H26N4O3S, 462,17; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+. Exemplo 159: meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
O N N O N N H
S O 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,56 (d, J = 4,8, 1H), 8,00 (d, J = 8,1, 1H), 7,32 (d, J = 8,1, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,4, 2H), 4,62 (br s, 1H), 4,14-4,04 (m, 3H), 3,01-3,98 (m, 2H), 2,22-1,54 (m, 12H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. Exemplo 160: N-Metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 15 il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina.
N O O N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,44 (d, J = 4,8, 1H), 7,31 (d, J = 9,0, 2H), 7,00 (d, J = 4,8, 1H), 6,95 (d, J = 9,0, 2H), 4,11 (t, J = 6,0, 2H), 3,52 (t, J = 5,4, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,89 (t, J = 6,0, 2H), 2,72 (t, J = 5,4, 2H), 2,47(s, 3H), 2,42 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C19H23N3O3S, 20 373,15; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+.
Exemplo 161: N-(2-Hidróxi-1,1-dimetiletil))-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin- 2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidina-4-carboxamida.
N O N N H N S O OH
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,99 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1, 1H), 7,63 (d, J = 5,4, 1H), 7,28 (d, J = 9,0, 2H), 6,98 (d, J = 9,0, 2H), 5,52 (br s, 5 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,13 (br s, 2H), 3,58 (d, J = 4,2, 2H), 3,08 (d, J = 11,1, 2H), 2,84 (br s, 2H), 2,30-1,60 (m, 7H), 1,29 (s, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C24H30N4O4S, 470,20; m/z encontrado, 471,1 [M+H]+. Exemplo 162: meso-2-{[4-({2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N N S O
O 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,53 (d, J = 3,9, 1H), 7,97 (d, J = 7,8, 1H), 7,29 (d, J = 8,7, 2H), 7,16 (d, J = 5,1, 1H), 6,91 (d, J = 8,7, 2H), 4,61 (br s, 1H), 4,12-4,10 (m, 3H), 2,83-2,70 (m, 4H), 2,46-2,04 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,01-1,76 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O3S, 424,16; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 15 Exemplo 163: N-[1-(2-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-il]metanossulfonamida.
N O N N O O S S O N
H 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,58 (d, J = 3,6, 1H), 8,00 (d, J = 7,8, 1H), 7,28 (d, J = 9,0, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,96 (d, J = 9,0, 2H), 4,93 (br s, 1H), 4,13 (t, J = 4,8, 2H), 3,35-3,32 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,95-2,91 20 (m, 2H), 2,79 (t, J = 5,4, 2H), 2,24 (t, J = 11,4, 2H), 1,98 (d, J = 11,7, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C20H24N4O4S2, 448,12; m/z encontrado, 449,1[M+H]+.
Exemplo 164: 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1- il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina.
N O
N N S O CF3 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,99 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4, 1H), 7,63 (d, J = 5,4, 1H), 7,28 (d, J = 9,0, 2H), 6,98 (d, J = 9,0, 2H), 4,13 (t, J = 5,7, 5 2H), 3,11 (d, J = 11,4, 2H), 2,84 (t, J = 5,7, 2H), 2,17-1,63 (m, 7H). MS (ESI): massa calculada para C20H20F3N3O2S, 423,12; m/z encontrado, 424,1[M+H]+. Exemplo 165: N-Metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidina-4-carboxamida.
N O N N H N S O
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,31 (d, J = 10 9,0, 2H), 7,01 (d, J = 4,8, 1H), 6,95 (d, J = 9,0, 2H), 5,57 (br s 1H), 4,14 (t, J = 5,7, 2H), 3,08 (d, J = 11,1, 2H), 2,84-2,80 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26N4O3S, 426,17; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. Exemplo 166: Cloridrato de meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5- 15 b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida.
N O
N N O NH2
S O N
H 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,36 (d, J = 5,1, 1H), 7,41 (d, J = 9,0, 2H), 7,20 (d, J = 5,1, 1H), 7,15 (d, J = 9,0, 2H), 4,46 (br s, 2H), 4,16 (br s, 2H), 4,06 (t, J = 6,0, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,59 (br s, 2H), 2,58-2,40 (m, 9H), 2,20 (d, J = 16,2, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H29N5O3S, 20 467,20; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+.
Exemplo 167: 2-({4-[(4-Pirimidin-2-ilpiperazin-1- il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
N S O N N N N N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 13,2, 3H), 7,47 (br s, 2H), 7,39 (br s, 2H), 6,49 (br s, 1H), 3,87 (br s, 4H), 3,59 (br 5 s, 2H), 2,54 (br s, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H19N7OS, 405,14; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. Exemplo 168: 7-Metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1- il)metil]fenil)}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N S O N N N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,45 (d, J = 4,8, 1H), 8,27 (d, J = 10 5,1, 2H), 7,42 (dd, J = 13,2, 5,1, 4H), 7,03 (d, J = 4,5, 1H), 6,67 (d, J = 5,4, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,53 (br s, 4H), 2,59 (br s, 4H), 2,51 (s, 3H., MS (ESI): Massa calculada para C23H23N5OS, 417,16; m/z encontrado, 418,1 [M+H]+. Exemplo 169: meso-(3-endo)-8-Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
S O H N N N N
O 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,53 (d, J = 4,5, 1H), 8,00 (d, J = 7,8, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,21-7,15 (m, 1H), 4,61 (br s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,04 (t, J = 5,1, 1H), 2,32-1,85 (m, 9H), 1,77-1,62 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,0 [M+H]+.
Exemplo 170: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
S O H N N N N
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,55 (d, J = 4,5, 1H), 8,03 (d, J = 8,1, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,16 (br s, 1H), 3,82 5 (s, 2H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,07-1,88 (m, 7H), 1,79-1,38 (m, 5H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,3 [M+H]+. Exemplo 171: meso-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida. NH2
N O N N O
S N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,55 (d, J = 4,5, 1H), 8,02 (d, J = 10 7,8, 1H), 7,40-7,33 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 4,44 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,65 (d, J = 10,5, 2H), 2,37 (d, J = 10,8, 2H), 1,98-1,91 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,0 [M+H]+. Exemplo 172: N,N-Dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 15 il)óxi]fenil}metil)piperidina-4-carboxamida.
N N O N O
S N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,39 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,38 (br s, 4H), 3,55 (br s, 2H), 3,06-2,90 (m, 7H), 2,55-2,40 (m, 4H), 2,04-1,88 (m, 4H), 1,72-1,60 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26N4O2S, 410,18; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+.
Exemplo 173: 2-[(4-{[4-(2-Tienilacetil)piperazin-1- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
O N O N S N S N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,52 (d, J = 2,4, 1H), 8,36 (d, J = 2,4, 1H), 7,44-7,34 (m, 4H), 7,22-7,20 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5 3,92 (s, 2H), 3,69 (br s, 2H), 3,54 (br s, 4H), 2,50-2,35 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C22H21N5O2S2, 451,11; m/z encontrado, 452,0 [M+H]+. Exemplo 174: N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina.
N O S N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,40 (d, J = 4,5, 1H), 7,94 (d, J = 10 8,1, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 2,92-2,70 (m, 6H), 1,56 (br s, 2H), 1,25 (s, 1H), 1,12 (br s, 2H), 0,53-0,44 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,5 [M+H]+. Exemplo 175: N-Metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo- hexanamina.
N O S N
N 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,92 (s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 2,51 (br s, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,00- 1,79 (m, 4H), 1,77-1,55 (m, 2H), 1,40-1,15 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H23N3OS, 353,16; m/z encontrado, 354,2 [M+H]+. Example 176: 2-{4-[2-(4-Acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
N O S N N N O
H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,8, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 3,66 (br s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 2,87 (br s, 2H), 2,70-2,50 (m, 6H), 2,11 (s, 3H., MS (ESI): massa calculada para C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 405,1 [M+Na]+. 5 Exemplo 177: 1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4- diazepan-5-ona.
S O N N N N NH
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,44- 7,28 (m, 4H), 3,11-2,67 (m, 12H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N5O2S, 369,13; m/z encontrado, 370,1 [M+H]+. 10 Exemplo 178: N-Etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina.
N O N S
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 2,86-2,69 (m, 6H), 2,69 (t, J = 7,8, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,15 (t, J = 6,9, 3H), 1,01 (t, J = 7,2, 3H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C21H27N3OS, 369,19; m/z encontrado, 370,1 [M+H]+. Exemplo 179: 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
S O N N N
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,46- 7,38 (m, 4H), 2,94-2,82 (m, 8H), 1,77-1,71 (m, 8H). MS (ESI): Massa calculada para C19H22N4OS, 354,15; m/z encontrado, 355,1 [M+H]+.
Example 180: 2-({4-[2-(4-Fluoropiperidin-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]pirazina.
S O N N N N
F 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,55 (d, J = 2,4, 1H), 8,44 (d, J = 2,4, 1H), 7,43-7,40 (m, 4H), 4,85-4,65 (m, 1H), 2,94-2,90 (m, 2H), 2,72-2,68 5 (m, 4H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,09-1,85 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C18H19FN4OS, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. Exemplo 181: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
N O N H S N N
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,37 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,36 (br 10 s, 4H), 4,69 (br s, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,06-1,87 (m, 7H), 1,77-1,37 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+. Exemplo 182: meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida.
H O O N N N S O
S N 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,60 (d, J = 4,8, 1H), 8,06 (d, J = 7,8, 1H), 7,51 (d, J = 8,1, 2H), 7,40 (d, J = 8,1, 2H), 7,30-7,23 (m, 1H), 4,67 (br, s, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,60 (br s, 2H), 3,23 (br s, 2H), 3,00 (br s, 3H), 2,35-2,16 (m, 4H), 1,97-1,77 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C21H24N4O3S2, 444,13; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+.
Exemplo 183: 2-({4-[(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)-6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (br s, 4H), 3,59 (br s, 2H), 3,05 (br s, 2H), 2,75 (br s, 7H), 2,43-2,35 (m, 5H), 5 2,13-2,05 (m, 2H), 1,91-1,67 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26N4OS, 394,18; m/z encontrado, 395,0 [M+H]+. Exemplo 184: 2-[(4-{[4-(Pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
N O O N N S N N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,52-8,50 (m, 3H), 8,35 (d, J = 2,1, 10 1H), 7,47 (br s, 2H), 7,37 (d, J = 8,1, 2H), 6,92 (t, J = 4,5, 1H), 5,12 (br s, 1H), 3,61 (br s, 2H), 2,84 (br s, 2H), 2,41 (br s, 2H), 2,10-1,97 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C21H20N6O2S, 420,14; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. Exemplo 185: meso-2-[(4-{[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N O
S N 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,56 (d, J = 3,9, 1H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 4,71 (br s, 1H), 4,12 (br s, 1H), 3,75-3,71 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,55 (d, J = 9,9, 1H), 2,42 (d, J = 10,2, 1H), 2,25-1,85 (m, 7H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. 20 Exemplo 186: N-(Ciclopropilmetil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina.
N O N S N
H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,86 (s, 1H), 8,40 (d, J = 4,8, 1H), 7,96 (d, J = 5,1, 1H), 7,57 (d, J = 8,4, 2H), 7,44 (d, J = 8,4, 2H), 3,89 (s, 2H), 2,70-2,45 (m, 4H), 1,67-1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,2, 4H), 0,60 (d, J = 7,8, 2H), 0,19 (d, J = 4,5, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 5 C20H23N3OS, 353,16; m/z encontrado, 354,2 [M+H]+. Exemplo 187: 6-Cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N O S N N
S N Cl 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,51 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,45- 7,28 (m, 6H), 7,07-7,04 (m, 1H), 3,80 (br s, 4H), 3,60 (s, 2H), 2,54 (br s, 10 4H). MS (ESI): massa calculada para C22H19ClN4O2S2, 470,06; m/z encontrado, 471,0 [M+H]+. Exemplo 188: 6-Cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O S N O N O N
S N Cl 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,51 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,42- 15 7,35 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,12 (d, J = 9,9, 2H), 2,92- 2,87 (m, 5H), 2,69 (s, 2H), 2,48 (d, J = 9,0, 2H). MS (ESI): massa calculada para C20H21ClN4O3S2, 464,07; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. Exemplo 189: 6-Cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N O N S
S N Cl 1 20 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,48 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,40- 7,31 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,92-2,69 (m, 8H). MS (ESI): massa calculada para C17H16ClN3OS2, 377,04; m/z encontrado, 378,9 [M+H]+.
Exemplo 190: 2-({4-[(4-Piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- c]piridina.
N N O
N S N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 9,00 (s, 1H), 8,52 (d, J = 3,6, 2H), 8,45 (d, J = 5,1, 1H), 7,66 (d, J = 5,4, 1H), 7,48 (d, J = 8,1, 2H), 7,36 5 (d, J = 8,4, 2H), 7,17 (d, J = 5,1, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,12 (d, J = 11,1, 2H), 2,58-2,50 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4OS, 402,15; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. Exemplo 191: (1R,4R)-5-({4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N O O
N N S N NH2 Cl 1 10 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,45 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 2H), 7,41 (d, J = 8,4, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,57 (d, J = 10,2, 1H), 2,97 (d, J = 10,2, 1H), 2,83 (d, J = 10,2, 1H), 2,02 (d, J = 9,0, 1H), 1,84 (d, J = 9,9, 1H), 1,28 (br s, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C19H18ClN5O2S, 415,09; m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. 15 Exemplo 192: N-(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida.
H N N O N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,97 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 4H), 3,90-3,70 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,91-2,86 (m, 2H), 2,68 (br s, 2H), 2,26 (br s, 2H), 1,96 (d, J = 11,7, 2H), 1,80-1,50 20 (m, 2H), 1,30-1,10 (m, 1H), 0,83-0,72 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.
Exemplo 193: (1S,4S)-5-({4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida. Cl
S N
N N N NH2
O
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,51 (d, J = 1,8, 1H), 8,42 (d, J = 1,8, 1H), 7,63 (d, J = 8,4, 2H), 7,49 (d, J = 8,1, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,20-4,00 5 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 3,66 (d, J = 10,2, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,15 (d, J = 7,6, 1H), 1,96 (d, J = 9,9, 1H). MS (ESI): massa calculada para C19H18ClN5O2S, 415,09; m/z encontrado, 416,8 [M+H]+. Exemplo 194: meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida.
N O S N O O N S N
H 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,40 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 4,16 (br s, 1H), 3,65 (br s, 1H), 3,36 (br s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,84-2,81 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 4H), 1,73-1,65 (m, 4H). MS (ESI): massa calculada para C22H26N4O3S2, 458,14; m/z encontrado, 459,1 [M+H]+. 15 Exemplo 195: (4-Clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)metanona.
N O N S Cl
N
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 4,5, 1H), 8,0 (d, J = 7,5, 2H), 7,94 (d, J = 4,5, 1H), 7,54 (d, J = 7,8, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 4H), 3,44 (s, 1H), 3,21-3,12 (m, 2H), 2,92 (d, J = 7,5, 2H), 2,72- 20 2,67 (m, 2H), 2,37-2,29 (m, 2H), 1,95-1,79 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C26H24ClN3O2S, 477,13; m/z encontrado, 478,1 [M+H]+.
Example 196: N-Propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina.
N O N S
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,7, 1H), 7,65 (d, J = 5,4, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 2,86-2,74 (m, 4H), 2,54 (t, J = 5 7,8, 4H), 1,59-1,51 (m, 4H), 0,96-0,91 (m, 6H. MS (ESI): Massa calculada para C20H25N3OS, 355,17; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+. Exemplo 197: 6-Cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- il]etila}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N N
N Cl N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,49 (d, J = 2,4, 1H), 7,99 (d, J = 2, 10 1H), 7,34-7,24 (m, 4H), 3,69 (br s, 4H), 2,85 (br s, 2H), 2,64 (br s, 2H), 2,56 (br s, 4H), 1,76-1,72 (m, 1H), 1,01-0,99 (m, 2H), 0,78-0,76 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H23ClN4O2S, 442,12; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. Exemplo 198: 6-Metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)piperidin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N N N N
S O 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,30- 7,24 (m, 4H), 3,49-3,44 (m, 5H), 3,08 (br s, 2H), 2,84 (br s, 2H), 2,60 (br s, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,97-1,76 (m, 10H). MS (ESI): Massa calculada para C25H30N4O2S, 450,21; m/z encontrado, 451,1 [M+H]+.
Exemplo 199: meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia.
H N O N NH2
N S N O
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,51 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,19 (br s, 5 2H), 2,16 (br s, 4H), 1,96 (d, J = 7,5, 2H), 1,65 (d, J = 14,4, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N6O2S, 410,15; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 200: meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia.
H S O N NH2
N N N O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,97 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,7, 10 1H), 7,66 (d, J = 5,4, 1H), 7,56 (d, J = 8,1, 2H), 7,38 (d, J = 8,1, 2H), 3,81 (br s, 1H), 3,62 (br s, 2H), 3,20 (br s, 2H), 2,14 (br s, 4H), 1,96 (d, J = 7,5, 2H), 1,65 (d, J = 14,4, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. Exemplo 201: meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2- 15 ilóxi)benzil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
S O N H
N N N NH2
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,43 (d, J = 4,8, 1H), 8,02 (d, J = 8,1, 1H), 7,56-7,49 (m, 3H), 7,41 (d, J = 8,4, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,22-3,05 (m, 1H), 1,98 (d, J = 7,5, 4H), 3,46 (d, J = 7,5, 2H), 1,71- 1,59 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z 20 encontrado, 410,1 [M+H]+.
Example 202: meso-3-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
O
S O N NH2
N N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 9,00 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,1, 1H), 7,65 (d, J = 5,1, 1H), 7,42 (d, J = 7,8, 2H), 7,33 (d, J = 7,8, 2H), 4,41 (br s, 5 2H), 4,11 (br s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,67 (d, J = 10,2, 2H), 2,40 (d, J = 10,2, 2H), 2,01-1,93 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Exemplo 203: meso-3-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}- 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
O
S O N NH2
N N
N 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,43 (d, J = 4,8, 1H), 7,36 (br s, 3H), 7,25 (br s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,39 (br s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,50 (br s, 2H), 2,65 (d, J = 10,5, 1H), 2,50 (br s, 3H), 2,37 (d, J = 10,5, 1H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,26-1,21 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+. 15 Exemplo 204: Cloridrato de N-(ciclopropilmetil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4- c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano-1,3-diamina. N O NH2
S N
N 1 H RMN (300 MHz, D2O): 9,46 (s, 1H), 8,82 (br s, 1H), 8,21 (br s, 1H), 7,86 (br s, 2H), 7,75 (br s, 2H), 4,73 (br s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 3,33- 3,23 (m, 4H), 2,37 (br s, 2H), 1,39-1,31 (m, 1H), 0,95 (br s, 2H), 0,54 (br s, 20 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H24N4OS, 368,17; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+.
Exemplo 205: meso-7-Metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N O S N N O
S N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,55-7,38 (m, 4H), 7,02 (br s, 1H), 3,53 (br s, 2H), 3,43 (d, J = 9,6, 2H), 3,27 (br s, 2H), 5 2,96 (d, J = 10,2, 2H), 2,78 (br s, 3H), 2,51 (br s, 3H), 2,01 (br s, 2H), 1,90 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H24N4O3S2, 444,13; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+. Exemplo 206: N-(1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridina-4-carboxamida.
N N N O S O N
H N 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,77 (d, J = 5,7, 2H), 8,46 (d, J = 4,8, 1H), 7,65 (d, J = 6,0, 2H), 7,56 (br s, 2H), 7,44 (d, J = 8,4, 2H), 7,06 (d, J = 4,8, 1H), 6,38 (br s, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,81 (br s, 2H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,15 (br s, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,12-1,97 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C25H25N5O2S, 459,17; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+. 15 Exemplo 207: 4-Metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4- diazepan-5-ona.
N O N O S N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,40 (d, J = 3,9, 1H), 7,92 (d, J = 8,1, 1H), 7,42 (d, J = 8,1, 2H), 7,32 (d, J = 7,8, 3H), 3,61 (br s, 2H), 3,45 (br s, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,68-2,62 (m, 6H). MS (ESI): Massa calculada para 20 C19H20N4O2S, 368,13; m/z encontrado, 369,2 [M+H]+.
Exemplo 208: 3-(Ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol.
N O N N OH
S O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,99 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,7, 1H), 7,69 (d, J = 5,7, 1H), 7,37 (d, J = 9,0, 2H), 7,10 (d, J = 9,0, 2H), 4,25 (t, J = 5 5,7, 2H), 3,67 (t, J = 6,3, 2H), 3,11 (t, J = 5,7, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 1,97- 1,87 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 2H), 0,63-0,50 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C20H23N3O3S, 385,15; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. Exemplo 209: meso-2-(4-{2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N
N O 1 10 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,26 (d, J = 5,1, 1H), 7,30 (d, J = 8,7, 2H), 7,24 (d, J = 8,7, 2H), 7,09 (d, J = 5,1, 1H), 4,42 (br s, 1H), 4,10 (br s, 1H), 2,76 (d, J = 6,9, 2H), 2,70 (d, J = 11,1, 2H), 2,59 (d, J = 5,1, 1H), 2,54 (d, J = 6,9, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,21-2,15 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,98-1,70 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 15 [M+H]+. Exemplo 210: Cloridrato de meso-3-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
N O N S N
N O NH2 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,44 (d, J = 4,8, 1H), 8,28 (d, J = 9,0, 2H), 7,43-7,29 (m, 4H), 3,78 (d, J = 14,4, 4H), 3,19 (s, 2H), 3,01 (s, 20 4H), 2,10 (br s, 2H), 1,82 (d, J = 8,1, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+.
Exemplo 211: meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida.
N O
N N S N NH2
O
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,52 (d, J = 5,1, 1H), 8,32 (d, J = 7,8, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,12 (d, J = 9,3, 2H), 4,24 (d, J = 5,4, 2H), 5 3,65-3,57 (m, 2H), 3,46 (br s, 1H), 3,18-3,11 (m, 3H), 2,89 (d, J = 5,4, 2H), 2,07 (d, J = 9,6, 2H), 1,73 (d, J = 7,8, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O3S, 425,15; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. Exemplo 212: meso-2-(4-{2-[8-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N
N O 1 10 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,38 (d, J = 4,2, 1H), 8,19 (d, J = 6,9, 1H), 7,31-7,21 (m, 5H), 4,44 (br s, 1H), 4,11 (br s, 1H), 2,78-2,68 (m, 4H), 2,58- 2,52 (m, 2H), 2,21-2,15 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,80-1,69 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 213: meso-2-(4-{2-[3-(Metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 15 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N O N S O S
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,56-8,54 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9,0, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,3, 2H), 4,13- 4,08 (m, 2H), 3,44-3,40 (m, 4H), 2,99 (d, J = 9,3, 2H), 2,69 (br s, 5H), 2,04- 1,86 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C21H24N4O4S2, 460,12; m/z 20 encontrado, 461,1 [M+H]+.
Exemplo 214: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
O N O N N S N
H 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,47 (d, J = 3,9, 1H), 8,29 (d, J = 7,8, 1H), 7,36-7,30 (m, 5H), 4,60 (br s, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,23-3,05 (m, 1H), 2,85- 5 2,69 (m, 4H), 2,28 (s, 1H), 2,28-1,56 (m, 9H), 1,47-1,27 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. Exemplo 215: Cloridrato de meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
N O N H S N O N
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 9,05 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 8,76 10 (dd, J = 6,0, 1,5, 1H), 7,90-7,85 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,3, 2H), 7,26 (d, J = 9,0, 2H), 4,78 (br s, 1H), 4,53 (br s, 1H), 4,43-4,39 (m, 2H), 3,92 (br s, 1H), 3,60-3,58 (m, 2H), 2,23-2,20 (m, 6H), 2,07-1,82 (m, 5H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O3S, 438,17; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. Exemplo 216: 2-Metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 15 il)óxi]benzil}piperidin-4-il)acetamida.
H N O N N O
S N O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,4, 2H), 7,37 (d, J = 8,4, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,77-3,72 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,90 (d, J = 11,7, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,85-1,82 (m, 2H), 1,63-1,57 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 20 C22H26N4O3S, 426,17; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+.
Exemplo 217: 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilcarbonil)piperazin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
O N O N N S N
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,99 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,5, 1H), 8,50 (d, J = 5,7, 1H), 7,98 (t, J = 7,8, 1H), 7,68-7,49 (m, 5H), 7,41 (d, J 5 = 8,4, 2H), 3,84 (br s, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,51 (br s, 2H), 2,63 (br s, 2H), 2,51 (br s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H21N5O2S, 431,14; m/z encontrado, 432,1 [M+H]+. Exemplo 218: 2-{4-[(4-terc-Butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N
S N Cl 1 10 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,34 (d, J = 8,1, 2H), 3,51 (br s, 2H), 2,95 (br s, 2H), 1,91 (br s, 2H), 1,65 (d, J = 12,6, 2H), 1,32 (br s, 2H), 0,99 (br s, 1H), 0,86 (s, 9H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26ClN3OS, 415,15; m/z encontrado, 416,2 [M+H]+. Exemplo 219: N-{1-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- 15 il}propanamida.
H N O N S N O
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,39 (br s, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,51-7,35 (m, 5H), 3,58-3,45 (m, 3H), 2,89 (br s, 2H), 2,18-2,12 (m, 4H), 1,83 (br s, 2H), 1,52 (d, J = 11,4, 2H), 1,13-1,07 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C21H24N4O2S, 396,16; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.
Exemplo 220: N-(1-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno-2-carboxamida.
H S N O N N
S N O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,67 (d, J = 3,3, 1H), 7,59 (d, J = 4,8, 1H), 7,46 (d, J = 9,0, 2H), 7,36 (d, J = 7,8, 2H), 7,07 5 (t, J = 3,9, 1H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,93 (d, J = 11,4, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,89 (d, J = 11,4, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O2S2, 464,13; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. Exemplo 221: 2-[4-(2-Pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina.
N O N S
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,81 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7, 10 1H), 7,93 (d, J = 5,7, 1H), 7,45-7,36 (m, 4H), 3,23-3,01 (m, 8H), 1,97 (br s, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N3OS, 325,12; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. Exemplo 222: 2-(4-{2-[4-(Ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O N N N N
S O 1 15 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,41 (d, J = 4,5, 1H), 8,01 (d, J = 6,9, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 4H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,69-3,59 (m, 2H), 2,96-2,75 (m, 8H), 2,01-1,86 (m, 3H), 0,89-0,80 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+.
Exemplo 223: 1' -(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)- 1,4' -bipiperidina.
N
N Cl N
N
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 7,99 (d, J = 2,4, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 3,08 (d, J = 11,4, 2H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,61- 5 2,55 (m, 7H), 2,06-1,46 (m, 12H). MS (ESI): Massa calculada para C24H29ClN4OS, 456,18; m/z encontrado, 457,1 [M+H]+ Exemplo 224: 1-Metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2- ona.
N O N N S N
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,97 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 3,3, 1H), 10 7,62 (d, J = 5,1, 1H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,31 (d, J = 8,4, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,31 (t, J = 5,4, 2H), 3,14 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,4, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C18H18N4O2S, 354,12; m/z encontrado, 355,0 [M+H]+. Exemplo 225: Cloridrato de ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}piperazin-1-il)propanoico.
O N OH N N N
S O 1 15 H RMN (300 MHz, D2O): 8,34-8,29 (m, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 7,35-7,22 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,8, 3H), 3,18-3,07 (m, 12H), 2,95 (d, J = 8,1, 2H), 2,53-2,49 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H24N4O3S, 412,16; m/z encontrado, 413,2 [M+H]+. Exemplo 226: 2-{4-[(4-Acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- 20 c]piridina.
N N N N S O O
H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,4, 1H), 7,66 (d, J = 5,4, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4, 2H), 3,73 (d, J = 6,0, 2H), 3,65-3,60 (m, 4H), 2,79 (d, J = 4,8, 2H), 2,71 (d, J = 4,8, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95-1,86 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 5 C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+. Exemplo 227: 2-[4-({4-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
O N O N S N N
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,98 (d, J = 2,4, 1H), 8,51-8,48 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,4, 2H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 3,60 10 (s, 6H), 2,98 (d, J = 9,9, 2H), 2,69 (br s, 1H), 2,44 (d, J = 13,8, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,16 (t, J = 11,4, 2H), 1,86-1,73 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H29N5O2S, 451,20; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. Exemplo 228: meso-N-Metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida.
N O N S N O
N 1 15 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,40 (d, J = 3,3, 1H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,36-7,25 (m, 3H), 3,49-3,45 (m, 3H), 3,31 (s, 2H), 2,76 (d, J = 17,7, 2H), 2,31-2,17 (m, 5H), 2,03 (d, J = 15,3, 2H), 1,57- 1,51 (m, 3H), 1,36-1,15 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 20 Exemplo 229: Cloridrato de 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-ilcarbonil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N O N N
S N NH 1 H RMN (300 MHz, D2O): 8,48 (d, J = 3,0, 2H), 7,80 (d, J = 8,7, 2H), 7,67 (d, J = 8,7, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,1, 2H), 3,97 (d, J
= 4,8, 2H), 3,78 (d, J = 12,3, 2H), 3,54-3,41 (m, 5H), 3,31-3,22 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,19 (d, J = 10,2, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H29N5O2S, 451,20; m/z encontrado, 452,2 [M+H]+. Exemplo 230: meso-3-(2-{4-[(6-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)- 5 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
N O N S N
N O NH2 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,34 (d, J = 2,1, 1H), 8,13 (d, J = 1,8, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 4,21 (br s, 2H), 2,88-2,75 (m, 4H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,34 (d, J = 10,5, 2H), 1,85(d, J = 1,8, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C22H25N5O2S, 423,17; m/z encontrado, 424,2 [M+H]+. 10 Exemplo 231: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
N O H N S N N
O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,96 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,4, 1H), 7,62 (d, J = 5,4, 1H), 7,40 (d, J = 8,4, 2H), 7,30 (d, J = 8,4, 2H), 4,69 (br s, 1H), 4,14 (br s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,81-3,04 (m, 1H), 2,10-1,22 (m, 11H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 232: meso-8-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida.
N O
N N N NH2
S O
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 9,18 (br s, 1H), 8,75 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0, 2H), 7,22 (d, J = 9,0, 2H), 4,55-4,51 (m, 2H), 4,31 (br s, 20 2H), 4,05 (d, J = 13,8, 2H), 3,68 (br s, 2H), 3,55 (d, J = 13,8, 2H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O3S, 425,15; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.
Exemplo 233: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin- 2-il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
N H N N N O
S O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,36 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,44 (br s, 4H), 4,70-4,68 (m, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,18-3,13 5 (m, 2H), 3,01-2,96 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,14-1,50 (m, 11H). MS (ESI): Massa calculada para C24H28N4O2S, 436,19; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+. Exemplo 234: meso-(3-exo)-8-Acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5- b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina.
O N O N N S
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,35 (d, J = 1,8, 1H), 8,15 (d, J = 10 1,2, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 4,68-4,66 (m, 1H), 4,37-4,34 (m, 1H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 2,10-1,61 (m, 8H). MS (ESI): Massa calculada para C25H30N4O2S, 450,21; m/z encontrado, 451,2 [M+H]+. Exemplo 235: N2-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)- 15 N2-metilglicinamida.
N Cl O NH2
N N O
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3) 8,51 (d, J = 2,4, 1H), 8,00 (d, J = 1,8, 1H), 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 6,96 (d, J = 8,7, 2H), 5,47 (br s, 1H), 4,12 (br s, 2H), 3,22 (br s, 2H), 2,96 (br s, 2H), 2,49 (br s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C17H17ClN4O3S, 392,07; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+. 20 Exemplo 236: 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
N O N N S O
H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,95 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7, 1H), 7,64 (d, J = 5,4, 1H), 7,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,04 (d, J = 8,7, 2H), 4,05-4,01 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 4H), 2,91 (t, J = 5,1, 2H), 2,21-2,10 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C17H17N3O2S, 327,11; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+. 5 Exemplo 237: 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina.
O N N N N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,50 (d, J = 2,1, 1H), 8,39 (d, J = 2,4, 1H), 8,08 (d, J = 3,9, 1H), 7,67-7,62 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 4H), 6,92-6,87 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,1, 1H), 5,13-5,02 (m, 1H), 2,94-2,88 (m, 4H), 2,70-2,64 10 (m, 2H), 2,50-2,44 (m, 2H), 2,18-2,05 (m, 2H), 1,87-1,81 (m, 2H), MS (ESI): Massa calculada para C23H23N5O2S, 433,16; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. Exemplo 238: Cloridrato de ácido meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico.
O N O N OH
S N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,49 (d, J = 3,9, 1H), 8,34 (d, J = 7,2, 15 1H), 7,74 (d, J = 7,2, 2H), 7,58 (d, J = 7,2, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,01 (br s, 2H), 2,93 (br s, 1H), 2,46 (br s, 2H), 2,22-1,95 (m, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C21H21N3O3S, 395,13; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Exemplo 239: 6-Cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N Cl O
N N
S O N 1 20 H RMN (300 MHz, CDCl3): 8,50 (d, J = 2,1, 1H), 7,98 (d, J = 1,8, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 6,96 (d, J = 9,0, 2H), 4,11 (t, J = 5,7, 2H), 2,90- 2,82 (m, 4H), 2,71-2,66 (m, 4H), 2,53-2,45 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 3H), 1,09
(d, J = 6,3, 6H). MS (ESI): Massa calculada para C23H27ClN4O2S, 458,15; m/z encontrado, 459,2 [M+H]+. Exemplo 240: N-(Ciclopropilmetil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}-beta-alanina.
O N O N N OH
S O 1 5 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,85 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,4, 1H), 7,94 (d, J = 5,4, 1H), 7,41 (d, J = 9,0, 2H), 7,20 (d, J = 9,0, 2H), 4,46 (t, J = 4,8, 2H), 3,72 (t, J = 4,8, 2H), 3,51 (t, J = 6,3, 2H), 3,20 (d, J = 7,5, 2H), 2,65 (t, J = 6,3, 2H), 1,31-1,26 (m, 1H), 0,83-0,75 (m, 2H), 0,58-0,45 (m, 2H) MS (ESI): Massa calculada para C21H23N3O4S, 413,14; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 10 Exemplo 241: N-Metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina.
O N O N N OH
S O 1 H RMN (300 MHz, CDCl3): 10,27 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,7, 2H), 6,94 (d, J = 8,4, 2H), 4,28 (br s, 2H), 3,35 (br s, 2H), 3,21 (br s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,65 (br s, 2H), 2,41 (s, 3H). MS (ESI): 15 Massa calculada para C19H21N3O4S, 387,13; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. Exemplo 242: 2-(Ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol.
O OH N N N
S O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,38 (d, J = 3,3, 1H), 7,99 (d, J = 6,9, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9,0, 2H), 7,06 (d, J = 9,0, 2H), 20 4,22-4,18 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,3, 2H), 3,11 (t, J = 5,7, 2H), 2,93-2,88 (m, 2H), 2,02-1,98 (m, 1H), 0,57-0,47 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3O3S, 371,13; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+.
Exemplo 243: N-(2-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)- N,1-dimetilpiperidin-4-amina.
N O N N S
N Cl 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,51 (d, J = 2,4, 1H), 8,46 (d, J = 2,4, 1H), 7,45-7,37 (m, 4H), 3,02-2,83 (m, 7H), 2,43 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5 2,20-2,00 (m, 2H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H25ClN4OS, 416,14; m/z encontrado, 417,2 [M+H]+. Exemplo 244: meso-2-(4-{2-[3-Acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina.
N O N N N S O
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,85 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,4, 10 1H), 7,93 (d, J = 5,7, 1H), 7,36 (d, J = 8,7, 2H), 7,10 (d, J = 9,3, 2H), 4,23- 4,19 (m, 2H), 4,11 (d, J = 12,9, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,50-3,40 (m, 3H), 2,96-2,85 (m, 3H), 2,20-1,95 (m, 5H), 1,69-1,59 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O3S, 424,16; m/z encontrado, 425,2 [M+H]+. Exemplo 245: 6-Metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1- 15 il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N S N
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,45 (d, J = 4,5, 1H), 8,31 (br s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,28-7,23 (m, 1H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,35-2,27 (m, 2H), 1,96-1,86 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para 20 C25H26N4OS, 430,18; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.
Exemplo 246: 5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hhexa- hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
N O S N
N N NH2
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7, 1H), 7,67 (d, J = 5,7, 1H), 7,42 (d, J = 8,4, 2H), 7,34 (d, J = 8,7, 2H), 3,57- 5 3,51 (m, 2H), 3,36-3,15 (m, 2H), 2,91-2,87 (m, 6H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,49 (d, J = 6,0, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,0 [M+H]+. Exemplo 247: 1-(1-Acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin- 2-il)óxi]benzil}-N-metilmetanamina.
O N O N N
S N Cl 1 10 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,50 (d, J = 2,1, 1H), 8,43 (d, J = 2,4, 1H), 7,73 (d, J = 8,4, 2H), 7,62(d, J = 8,7, 2H), 4,48-4,42 (m, 3H), 4,25- 4,04 (m, 2H), 3,83-3,78 (m, 1H), 3,60 (br s, 2H), 3,38-3,26 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,89 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21ClN4O2S, 416,11; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 15 Exemplo 248: 2-(4-{[4-(Oiridin-3-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina.
N O O S N N
N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,99 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,4, 1H), 8,24 (d, J = 2,7, 1H), 8,12 (d, J = 4,2, 1H), 7,68 (d, J = 5,4, 1H), 7,54 (d, J = 8,4, 2H), 7,48-7,34 (m, 4H), 4,56-4,53 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,90-2,75 (m, 20 2H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,06-2,05 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4O2S, 418,15; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+.
Exemplo 249: meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida.
H O N O N S S N O
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 8,93 (s, 1H), 8,56 (d, J = 5,4, 1H), 7,61 (d, J = 5,7, 1H), 7,50 (d, J = 8,4, 2H), 7,32 (d, J = 8,4, 2H), 4,25 (br s, 5 1H), 3,67-3,58 (m, 3H), 3,28 (br s, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 2H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,90-1,68 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C21H24N4O3S2, 444,13; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+. Exemplo 250: N-[(1-{2-[4-([1,3]Tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin- 4-il)metil]acetamida.
O S O N N N H
N O 1 10 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,97 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,7, 1H), 7,67 (d, J = 5,7, 1H), 7,36 (d, J = 9,0, 2H), 7,10 (d, J = 9,3, 2H), 4,24-4,20 (m, 2H), 3,18-3,08 (m, 4H), 2,95 (br s, 2H), 2,29 (br s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,78 (d, J = 12,6, 2H), 1,58 (br s, 1H), 1,39-1,32 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26N4O3S, 426,17; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 15 Exemplo 251: 2-{4-[(4-Piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina.
N S O N N
N N 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,42 (d, J = 5,1, 1H), 8,09 (d, J = 3,3, 1H), 8,02 (d, J = 6,9, 1H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,44 (d, J = 12,6, 2H), 6,84 (d, J = 8,7, 1H), 6,71-6,67 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,57-3,50 (m, 5H), 20 2,65-2,62 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C22H21N5OS, 403,15; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.
Exemplo 252: 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
S O N N N N
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,44 (d, J = 4,5, 1H), 8,04 (d, J = 8,1, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4, 2H), 7,36 (d, J = 8,7, 2H), 4,71 (s, 5 0,5H), 4,50 (s, 0,5H), 3,76-3,62 (m, 3H), 3,48-3,26 (m, 2H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,77-2,71 (m, 1H), 2,14 (s, 1H), 2,04 (s, 2H), 2,01-1,78 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 253: N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo- 10 hexanamina.
S O N N
N 1 H RMN (300 MHz, CDCl 3): 9,00 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,8, 1H), 7,62 (d, J = 5,1, 1H), 7,46 (d, J = 7,5, 2H), 7,27 (d, J = 8,4, 2H), 3,64 (br s, 2H), 2,54 (t, J = 6,6, 3H), 1,81 (br s, 4H), 1,63 (d, J = 11,4, 1H), 1,27-1,06 (m, 5H), 1,01-0,96 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C21H25N3OS, 15 367,18; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+. Exemplo 254: meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]amino}-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida.
S O H N N
N N NH2
O 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,52 (d, J = 3,6, 1H), 8,33 (d, J = 6,3, 1H), 7,54 (d, J = 8,4, 2H), 7,44 (d, J = 8,7, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 4,30 20 (br s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,16-3,12 (m, 1H), 2,01-1,97 (m, 4H), 1,73 (d, J = 7,5, 2H), 1,60 (t, J = 10,8, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+.
Exemplo 255: 2-[4-(2-{4-[(4-Metilfenil)sulfanil]piperidin-1- il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O S N S N
O O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,56 5 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 2H), 4,15 (t, J = 5,7, 2H), 3,12-2,99 (m, 3H), 2,90 (t, J = 5,6, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C26H27N3O2S2, 477,2; m/z encontrado, 478,1 [M+H]+. 10 Os exemplos 256 a 264 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82. Exemplo 256: 1' -[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina.
N N N
S O N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,50 (s, 15 2H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,55-2,48 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 8H), 1,47-1,39 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H28N4OS, 408,2; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. Exemplo 257: 2-{4-[(4-Morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina.
N N N S O N
O 1 20 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,74-3,69 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,59-1,55 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H26N4O2S, 410,2; m/z encontrado, 411,2 [M+H]+.
Exemplo 258: N,N-Dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidin-2-il}etanamina.
N N N N
S O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 5 7,9, 4,8, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,45- 2,38 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,86-1,64 (m, 5H), 1,52-1,43 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C22H28N4OS, 396,2; m/z encontrado, 397,2 [M+H]+. Exemplo 259: N,N-Dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 10 ilóxi)benzil]piperidin-4-amina.
N N N
S O N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,03-1,94 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 15 C20H24N4OS, 368,2; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. Exemplo 260: 2-{4-[(4-Fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O O 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,58-8,53 (m, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,96-6,89 (m, 3H), 4,39-4,28 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,83-2,71 20 (m, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H23N3O2S, 417,2; m/z encontrado, 418,1 [M+H]+.
Exemplo 261: 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilóxi)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O O N 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,60-8,53 (m, 1H), 8,16-8,10 (m, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,60-7,51 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 5 2H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,87-6,78 (m, 1H), 6,75-6,69 (m, 1H), 5,18-5,02 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4O2S, 418,1; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. Exemplo 262: 2-(4-{[4-(Piridin-4-ilóxi)piperidin-1- 10 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N N
S O O 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,59-8,54 (m, 1H), 8,45-8,38 (m, 2H), 8,06-7,99 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 4H), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 2H), 4,50-4,38 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,91-1,79 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C 23 15 H 22 N 4 O2S, 418,1; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+. Example 263: 2-(4-{[4-(Piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O S N 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,57 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,44- 8,40 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,46-7,39 (m, 20 4H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 7,19-7,13 (m, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 4,03- 3,91 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 2H), 1,99-1,86 (m, 2H), MS (ESI): Massa calculada para C23H22N4OS2, 434,1; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+.
Exemplo 264: 2-(4-{[4-(Fenilsulfanil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N N N
S O S 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 2H), 5 7,34-7,27 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,10-3,84 (m, 2H), 3,49-3,26 (m, 1H), 3,20-3,02 (m, 2H), 2,58-2,17 (m, 3H), 2,02-1,84 (m, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C24H23N3OS2, 433,1; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. Os exemplos 265 e 266 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 109. 10 Exemplo 265: 2-(4-{[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O O N N
S N 1 H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,58-8,54 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 4,81-4,77 (m, 0,5H), 4,26-4,21 (m, 0,5H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,61-3,52 15 (m, 2H), 3,35-3,24 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 0,5H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,60- 2,53 (m, 0,5H), 2,09 (s, 1,5H), 2,01 (s, 2H), 1,93-1,88 (m, 0,5H), 1,84-1,77 (m, 0,5H), 1,70-1,63 (m, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C 20 H 20 N 4 O2S, 380,1; m/z encontrado, 381,1 [M+H]+. Exemplo 266: (1R,4R)-5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N O O
N N S N NH2 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,33-4,26 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 2,97-2,89 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H). MS (ESI): 25 Massa calculada para C 19 H 19 N 5 O2S, 381,1; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+.
Os exemplos 267 e 268 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 43. Example 267: 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O O N S N N
O 1 5 H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,53 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,01- 7,96 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 2H), 7,20-7,15 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 4,78- 4,70 (m, 0,5H), 4,25-4,19 (m, 0,5H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,74-3,55 (m, 2H), 3,36-3,22 (m, 1H), 3,21-3,14 (m, 0,5H), 3,05-2,92 (m, 3H), 2,83-2,74 (m, 0,5H), 2,68-2,59 (m, 0,5H), 2,07 (s, 1H), 1,99-1,94 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 10 0,5H), 1,81-1,76 (m, 0,5H), 1,70-1,65 (m, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C 21 H 22 N 4 O 3 S, 410,1; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. Exemplo 268: (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida.
N O O N
S N N NH2
O 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, 15 J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,10-4,06 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,83-2,76 (m, 1H), 1,95-1,89 (m, 1H), 1,80-1,74 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C 20 H 21 N 5 O 3 S, 411,1; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+. 20 Exemplo 269: (4R)-4-Hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona.
N N N O S O N
OH A uma solução de acetato de (4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1- (piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (252 mg, 0,70 mmol, 1,2 equiv.) em DCE (3,1 mL) foi adicionado Et3N (98 µL, 0,70 mmol, 1,2 equiv.) e agitado à temperatura ambiente durante 30 min para liberar a base da amina. A esta solução foi adicionado 4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridina-2-ilóxi)benzaldeído (150 mg, 0,585 mmol) e triacetóxi boroidreto de sódio (211 mg, 0,995 mmol, 1,7 equiv.). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 17 h. A mistura de reação 5 foi, então, repartida entre NaHCO3 sat. (20 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca, filtrada, e concentrada até um óleo laranja. A uma solução deste óleo (158 mg, 0,293 mmol) em CH2Cl2 (2,9 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 1,62 mL, 22,0 equiv.). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h e, então, concentrada. O 10 resíduo foi dissolvido em água (20 mL), e o pH ajustado para ~pH 7 com NaOH 1 M aq. A mistura foi, então, extraída com CH2Cl2 (2 x 15 mL) seguido de EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas (CH2Cl2 e EtOAc) foram individualmente lavadas com água (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas para fornecer o produto 15 bruto como um sólido branco. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa preparativo para fornecer o produto desejado como um sólido branco (51 mg, 41%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,04 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,42-7,40 (m, 2H), 7,39-7,37 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,56-3,51 (m, 2H), 3,45- 20 3,38 (m, 1H), 3,31-3,22 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,20-2,07 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,83-1,73 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C 22 H24N 4 O 3 S, 424,2; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. Exemplo 270: (4R)-4-Hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 25 ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona.
N O N N O S O N
OH A uma solução de acetato de (4R)-4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-1- (piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona (159 mg, 0,44 mmol, 1,2 equiv.) em MeOH resina Dowex foi adicionada (troca iônica de 550A) para liberar a base da amina. A resina foi filtrada e o filtrado foi concentrado até um óleo. A uma solução deste óleo em CH3CN (1,9 mL) foram adicionadas 2-[4-(2- Bromoetóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina (130 mg, 0,37 mmol) e N,N-di- isopropiletilamina (97 µL, 0,56 mmol, 1,5 equiv.). A solução resultante foi agitada a 70 °C durante 20 h. A solução foi, então, resfriada até a temperatura 5 ambiente e repartida entre NaHCO3 sat. (20 mL) e CH2Cl2 (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca, filtrada, e concentrada para fornecer o produto bruto como um sólido laranja escuro. A uma solução deste óleo (185 mg, 0,325 mmol) em CH2Cl2 (3,3 mL) foi adicionado HCl (4 M em dioxano, 1,79 mL, 22,0 equiv.). A reação foi agitada à temperatura ambiente 10 durante 2,5 h e, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em água (20 mL), e o pH ajustado para aproximadamente 7 com NaOH 1 M aq. A mistura foi, então, extraída com CH2Cl2 (2 x 15 mL) seguido de EtOAc (2 x 15 mL) e as camadas orgânicas (CH2Cl2 e EtOAc) foram individualmente lavadas com água (30 mL cada). As camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e 15 concentradas para fornecer o produto bruto como um sólido branco. O produto bruto foi purificado com o uso de HPLC de fase reversa preparativo para fornecer o produto desejado como um sólido branco (39 mg, 26 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35- 7,30 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,36-4,27 (m, 1H), 20 4,16-4,07 (m, 2H), 4,05-3,92 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,87-2,79 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 2H), 1,97-1,75 (m, 3H), 1,74-1,69 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C 23 H 26 N 4 O 4 S, 454,2; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. Exemplo 271: N-Metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 25 ilóxi)benzil]etanamina.
N N N N
S O A uma solução de 2-(piperidin-1-il)-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin- 2-ilóxi)benzil]etanamina em DMF (1 mL) a 0 °C, hidreto de sódio (60%) foi adicionado (6 mg, 0,158 mmol, 1,1 equiv.). Após 30 min, iodometano foi adicionado (11 µL, 0,173 mmol, 1,2 equiv.). Após agitação durante 1 h, a reação foi diluída em água (5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e o resíduo foi purificado com o uso de HPLC preparativa em fase reversa para fornecer o produto como um sólido amarelo (25 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,26 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,33-7,27 (d, J = 8,8, 2H), 7,05 (dd, J = 7,8, 5,0, 1H), 6,94-6,89 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (d, J = 7,1, 2H), 2,63 (d, J = 7,1, 2H), 2,52-2,48 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 4H), 1,50-1,45 (m, 2H) (Nota: dois prótons faltando sob pico de solvente ou água). MS (ESI): Massa calculada para C 21 H 26 N4OS, 382,18; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 10 Exemplo 272: N-(3-Metóxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina.
N O N N O
S O O composto do título foi preparado a partir de N-{2-[4- ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 271, usando mais hidreto 15 de sódio (2,5 equiv.) e mais da amina adequada (2 equiv.). 1H RMN (500 MHz, CDCl 3): 8,58 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,2, 2H), 3,43 (t, J = 6,4, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,2, 2H), 2,82-2,77 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 3H), 0,55-0,42 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada 20 para C 21 H 25 N 3 O 3 S, 399,16; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+. Exemplo 273: N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila.
N
N N S O CO2Et O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 82. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,56 25 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,41-7,30 (m, 6H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H),
3,84 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,1, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C24H23N3O3S, 433,15; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. Exemplo 274: N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina.
N
N N S O HO2C O composto do título foi preparado a partir de N-benzil-N-[4- 5 ([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 131. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8,52 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,40 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,53 (d, J = 8,6, 2H), 7,46 (d, J = 8,6, 2H), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,29-7,24 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,21 (s, 2H). MS (ESI): Massa calculada para 10 C22H19N3O3S, 405,11; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. Exemplo 275: N-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina.
N O N H S N OH
O A uma mistura de 4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)-benzaldeído (100 mg, 0,39 mmol) e metil éster de -alanina (54 mg, 0,39 mmol, 1 equiv.) foi adicionado metanol (2 mL) seguido de NaOH 1N (430 L). A reação foi deixada 15 em agitação à temperatura ambiente durante 1 h antes da adição de triacetóxi boroidreto de sódio (95 mg, 0,39 mmol, 1 equiv.). A agitação foi deixada continuar durante 4 h antes da reação ser concentrada e purificada com o uso de HPLC preparativa em fase reversa para fornecer o produto como um pó branco (40 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,49 (d, J = 4,8, 1H), 8,33 20 (d, J = 7,9, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2, 2H), 7,55 (d, J = 8,2, 2H), 7,38- 7,33 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,24 (t, J = 6,4, 2H), 2,58 (t, J = 6,4, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C16H15N3O3S, 329,08; m/z encontrado, 330,1 [M+H]+. Os exemplos 276 a 278 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 116.
Exemplo 276: 2-{4-[(5-Acetilhexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N O N N
S N 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,48 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 7,38 (d, J = 8,7, 2H), 7,33 (dd, J 5 = 7,8, 5,0, 1H), 3,73 (dd, J = 11,1, 8,5, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (dd, J = 12,4, 8,6, 1H), 3,47-3,40 (m, 2H), 3,02-2,84 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,05 (s, 3H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. Exemplo 277: 5-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hhexa- 10 hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxamida.
O N O N NH2
N
S N 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,47 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,49 (d, J = 8,6, 2H), 7,38 (d, J = 8,6, 2H), 7,33 (dd, J = 7,8, 4,8, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 2,95- 2,84 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,49-2,42 (m, 2H). MS (ESI): Massa 15 calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. Example 278: meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]- 8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia.
H N O N NH2
N
S N O 1 H RMN (400 MHz, CD3OD): 8,47 (dd, J = 5,0, 1,5, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,55 (d, J = 8,4, 2H), 7,38 (d, J = 8,4, 2H), 7,34 (dd, J = 20 8,0, 4,7, 1H), 3,87-3,77 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,26-2,11 (m, 4H), 2,02-1,91 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 1,39-1,23 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+.
Os exemplos 279 a 280 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 129. Exemplo 279: 6-Cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetilfenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
S O Cl N N
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 7,98 (d, J = 5 2,4, 1H), 7,43-7,38 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,46-2,33 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 4H), 1,49-1,40 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C18H18ClN3OS, 359,09; m/z encontrado, 360,10 [M+H]+. Exemplo 280: 7-Metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
N O S N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,28 (d, J = 4,9, 1H), 7,45-7,41 (m, 10 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,17 (d, J = 4,9, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (s, 4H), 1,64-1,58 (m, 4H), 1,51-1,43 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C19H21N3OS, 339,14; m/z encontrado, 340,10 [M+H]+. Os exemplos 281 a 286 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 118. 15 Exemplo 281: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina.
O N O N S N
N 1 H RMN (400 MHz, CDCl3): 8,26 (d, J = 4,9, 1H), 7,43 (dd, J = 8,7, 2,8, 2H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,15 (d, J = 4,9, 1H), 4,79 (s, 0,5H), 4,24 (s, 0,5H), 3,81-3,73 (m, 2,5H), 3,62-3,53 (m, 1,5H), 3,33 (dd, J = 9,3, 2,3, 0,5H), 3,28 (dd, 20 J = 11,4, 2,0, 0,5H), 3,02 (dd, J = 9,5, 2,1, 0,5H), 2,85 (dd, J = 9,7, 2,2, 0,5H), 2,78 (d, J = 9,7, 0,5H), 2,61-2,57 (m, 3,5H), 2,08 (s, 1,5H), 2,02-1,97 (m, 2H), 1,92 (d, J = 9,9, 0,5H), 1,81 (d, J = 9,7, 0,5H), 1,68 (d, J = 10,0, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,10 [M+H]+.
Exemplo 282: 1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida.
O
S O NH2
N N
N 1 H RMN (500 MHz, CDCl3): 8,46 (d, J = 5,0, 1H), 7,43-7,35 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 5,0, 0,7, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 3,54 (s, 2H), 2,97 5 (d, J = 11,8, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,05 (td, J = 11,6, 2,3, 2H), 1,94-1,87 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,10 [M+H]+. Exemplo 283: 1-{4-[(6-Flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida.
O
S O NH2
F N N
N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 2,8, 1,0, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 2,8, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,94 (d, J = 11,8, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,07- 2,00 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,82-1,72 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,10 [M+H]+. 15 Exemplo 284: 1-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida.
O
S O NH2 Cl N N
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 8,00 (d, J = 2,4, 1H), 7,41-7,38 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,94 (d, J = 11,8, 2H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,03 (td, J = 11,6, 20 2,4, 2H), 1,89 (d, J = 12,7, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C19H19ClN4O2S, 402,09; m/z encontrado, 403,10 [M+H]+.
Exemplo 285: 1-[4-([1,3]Tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidina-4- carboxamida.
O
N O N NH2
S N
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,51 (d, J = 2,6, 1H), 8,34 (d, J = 2,6, 1H), 7,44-7,41 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 5,44 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 5 3,53 (s, 2H), 2,95 (d, J = 11,6, 2H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,04 (td, J = 11,6, 2,2, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,82–1,74 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C18H19N5O2S, 369,13; m/z encontrado, 370,10 [M+H]+. Exemplo 286: 1-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- il)óxi]benzil}piperidina-4-carboxamida.
O
N O NH2
S N
N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,26 (d, J = 4,9, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 4,9, 0,7, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,60-2,59 (m, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,05 (td, J = 11,6, 2,4, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), MS (ESI): Massa calculada para C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,10 [M+H]+. 15 Os exemplos 287 a 289 foram preparados com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 118, com a adição de Cs2CO3 (0,6 equiv.). Exemplo 287: meso-endo-N-[8-{4-[(6-Cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
H
S O N O Cl N N
N 1 20 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,50 (d, J = 2,4, 1H), 7,99 (d, J = 2,4, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 5,82-5,77 (m, 1H), 4,13 (q, J = 7,0, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,22-3,18 (m, 2H), 2,25-2,19 (m, 2H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,62-1,57 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C22H23ClN4O2S, 442,12; m/z encontrado, 443,10 [M+H]+.
Exemplo 288: meso-endo-N-[8-{4-[(6-Flúor[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
H S O N O F N N
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,42 (dd, J = 2,8, 1,0, 1H), 7,76 (dd, J = 7,4, 2,8, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 5,87-5,76 (m, 1H), 4,12 5 (dd, J = 14,1, 7,0, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,26-2,19 (m, 2H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,67-1,57 (m, 2H). MS (ESI): massa calculada para C22H23FN4O2S, 426,15; m/z encontrado, 427,10 [M+H]+. Exemplo 289: meso-endo-N-[8-{4-[(7-Metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
H S O N O N N
N 1 10 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,37 (d, J = 5,0, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,30-7,26 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 5,0, 0,7, 1H), 5,79-5,71 (m, 1H), 4,05 (q, J = 7,1, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,19-2,12 (m, 2H), 2,10- 2,05 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,54 (d, J = 13,9, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C23H26N4O2S, 422,18; m/z encontrado, 423,2 [M+H]+. 15 Exemplo 290: 2-(4-{[(1S,4S)-5-Acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O N S O N N
N O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 112, substituindo Cs2CO3 por Et3N e reduzindo a temperatura da reação para temperatura ambiente. 1H RMN 20 (500 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dt, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,44- 7,40 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 7,23-7,18 (m, 1H), 4,58-4,55 (m, 0,5H), 3,90- 3,70 (m, 3,5H), 3,45 (d, J = 12,7, 0,5H), 3,38 (d, J = 10,5, 0,5H), 3,01-2,85 (m,
3H), 2,17-2,00 (m, 4H), 1,96-1,77 (m, 2H), 1,69-1,53 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C21H22N4O2S, 394,15; m/z encontrado, 395,10 [M+H]+. Exemplo 291: 2-(4-{2-[4-(Piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N
S O S N 5 O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl 3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,45-8,40 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,51- 7,44 (m, 1H), 7,35-7,29 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,01-6,93 (m, 3H), 4,20 (t, J = 5,6, 2H), 4,00-3,88 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 2H), 2,98 (t, J = 5,6, 2H), 10 2,66-2,54 (m, 2H), 2,27-2,14 (m, 2H), 1,96-1,81 (m, 2H). MS (ESI): Massa calculada para C24H24N4O2S2, 464,1; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. Exemplo 292: 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
N O N N S N O
O O composto do título foi preparado com o uso de métodos 15 análogos aos descritos para o exemplo 17. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8,58 (dd, J = 7,8, 1,1, 0,5H), 8,53-8,44 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 0,5H), 7,45- 7,31 (m, 1H), 7,16-6,89 (m, 5H), 6,76-6,72 (m, 2H), 6,72-6,66 (m, 1H), 5,07 (t, J = 5,0, 1H), 4,53-4,47 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,3, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,90 (d, J = 14,7, 3H), 3,84 (s, 1H), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,13 (t, J = 5,3, 1H), 3,02 (s, 1H). MS 20 (ESI): Massa calculada para C25H26N4O3S, 462,17; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+. Exemplo 293: Formiato de (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxamida.
O NH2
N S O N N N
O composto do título foi preparado com o uso de métodos análogos aos descritos para o exemplo 112, substituindo Cs2CO3 por Et3N e reduzindo a temperatura da reação para temperatura ambiente. 1H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,47- 5 7,41 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,82- 3,73 (m, 3H), 3,49 (s, 1,5H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,06-2,88 (m, 3H), 2,16-2,09 (m, 1H), 1,94 (d, J = 10,9, 1H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,78-1,57 (m, 0,5H). MS (ESI): Massa calculada para C20H21N5O2S, 395,14; m/z encontrado, 396,15 [M+H]+. Os exemplos 294 a 295 foram preparados com o uso de 10 métodos análogos aos descritos para o exemplo 106. Exemplo 294: meso-2-(4-{[7-acetil-3,7-diazabiciclo[3.3.1]non-3- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina.
O S O N N N
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,20 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 4,67 (d, 15 J = 13,4, 1H), 3,73 (d, J = 13,1, 1H), 3,50 (d, J = 13,0, 1H), 3,34 (ddd, J = 13,0, 3,3, 1,7, 1H), 3,16 (d, J = 13,0, 1H), 3,08 (d, J = 10,8, 1H), 2,91-2,84 (m, 2H), 2,33 (d, J = 10,9, 1H), 2,21 (d, J = 11,1, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,96- 1,87 (m, 2H), 1,78-1,73 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 1H). MS (ESI): Massa calculada para C22H24N4O2S, 408,16; m/z encontrado, 409,2 [M+H]+. 20 Exemplo 295: 3-Acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9- diazaspiro[5.5]undecano.
O O N S N N
N 1 H RMN (600 MHz, CDCl3): 8,56 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,21 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 3,57- 3,51 (m, 4H), 3,41-3,35 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 1,57-1,53
(m, 4H), 1,50-1,44 (m, 4H). MS (ESI): Massa calculada para C24H28N4O2S, 436,19; m/z encontrado, 437,10 [M+H]+. Métodos biológicos: Os compostos da invenção foram testados nos seguintes 5 ensaios na sua formas de base livre, formiato, succinato ou cloridrato.
Ensaio 1: Ensaio de LTA4 hidrolase humana recombinante para atividade de inibidor de LTA4 hidrolase.
Os compostos da presente invenção foram testados para a atividade de inibidor de LTA4 hidrolase contra LTA4 hidrolase 10 recombinante humana (rhLTA4H). Os vetores foram preparados e usados para expressar rhLTA4H essencialmente da seguinte forma: O DNA que codifica LTA4 hidrolase foi amplificado por reação em cadeia de polimerase (PCR) com o uso de biblioteca de cDNA de placenta humana como um molde.
Os iniciadores de oligonucleotídeos para a reação de PCR se 15 basearam na extremidade 5’ e no complemento da extremidade 3’ da sequência de nucleotídeo publicada para a região codificante do gene de LTA4 hidrolase humano (C.D.
Funk et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA 1987, 84:6677–6681). O fragmento de DNA amplificado de 1,9 kb que codifica LTA4 hidrolase foi isolado e clonado no vetor pFastBac1 (Invitrogen). O 20 baculovírus recombinante foi gerado conforme descrito pelo fabricante, e usado para infectar células de Spodoptera frugiperda (Sf-9). A enzima LTA4 hidrolase recombinante foi purificada a partir de células Sf-9 infectadas, essencialmente conforme descrito por J.K.
Gierse et al. (Protein Expression and Purification 1993, 4:358–366). A solução de enzima 25 purificada foi ajustada para conter 0,29 mg/mL de LTA4 hidrolase, Tris 50 mM (pH 8,0), NaCl 150 mM, ditiotreitol 5 mM, 50% de glicerol, e coquetel de inibidor de protease completa isento de EDTA (Roche). A atividade específica da enzima foi de cerca de 3,8 mol/min/mg.
O substrato de LTA4 foi preparado a partir do metil éster de 30 LTA4 (Cayman Chemical) pelo tratamento com 67 equiv de NaOH sob nitrogênio à temperatura ambiente durante 40 min.
O substrato de LTA4 na sua forma de ácido livre foi mantido congelado a –80°C conforme necessário.
Cada composto foi diluído para diferentes concentrações em tampão de ensaio (obtido junto à Assay Designs) contendo 10% de DMSO.
Uma alíquota de 25 L de cada diluição do composto foi incubada durante 10 minutos à temperatura ambiente com um volume igual de tampão de ensaio contendo 5 10 ng de LTA4H humana recombinante.
A solução foi, então, ajustada para 200 L com tampão de ensaio.
LTA4 (ácido livre) foi descongelado e diluído em tampão de ensaio até uma concentração de 313 ng/mL, e 25 L (8 ng) de substrato de LTA4 foram adicionados à mistura de reação (volume total = 225 L) no tempo zero.
Cada reação foi executada à temperatura ambiente 10 durante 30 min.
A reação foi paralisada pela diluição de 10 L da mistura de reação com 200 l de tampão de ensaio.
O LTB4 foi quantificado na amostra diluída por um imunoensaio ligado à enzima disponível comercialmente (Cayman Chemical Co.), conforme recomendado pelo fabricante.
Os controles positivos, sob condições essencialmente idênticas, mas sem a adição de um 15 composto inibidor, e controles negativos contendo todos os componentes do ensaio com a exceção da enzima, foram usados rotineiramente em cada experimento.
Os valores de IC50 foram determinados por regressão não-linear dos dados de atividade em diferentes concentrações de composto com o uso de Graphpad Prism 4,0, competição por um sítio de ligação. 20 Os valores de IC50 obtidos para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 1. Espera-se que estes valores se encontrem dentro da variabilidade de três vezes típica dos ensaios deste tipo.
Os valores apresentados aqui são o resultado de uma única determinação ou de uma média de duas ou mais determinações, conforme 25 indicado entre parênteses após cada valor.
Para os compostos testados três ou mais vezes, o valor médio é seguido pelo desvio padrão.
Tabela 1 Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 1 0,001 (1) 70 0,072 (1) 2 0,11 (1) 71 0,081 (1) 3 0,07 (2) 72 0,047 (1) 4 0,009 (1) 73 0,012 (1)
Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 5 0,014 (1) 74 0,0065 (2) 6 0,009 (1) 75 0,012 (2) 7 0,31 (1) 76 0,0005 (1) 8 0,13 (1) 77 0,0029 (1) 9 0,006 (1) 78 0,16 (2) 10 0,005 (1) 79 0,006 (1) 11 0,098 (1) 80 0,002 (1) 12 0,011 (1) 81 0,027 (1) 13 0,013 (1) 82 0,14 (1) 14 0,0075 ± 0,0046 (6) 83 0,0063 (1) 15 0,029 ± 0,0052 (3) 84 0,0021 (1) 16 0,003 (1) 85 0,0029 (1) 17 0,002 (1) 86 0,012 (1) 18 0,0055 (2) 87 0,03 (1) 19 0,017 (1) 88 0,008 (1) 20 0,13 (1) 89 0,042 (1) 21 0,16 (1) 90 0,0008 (1) 22 0,062 (1) 91 0,039 (1) 23 0,16 (1) 92 0,004 (1) 24 0,052 (1) 93 0,055 (1) 25 0,16 (1) 94 0,004 (1) 26 0,2 (2) 95 0,011 (1) 27 0,032 (1) 96 0,024 (1) 28 0,052 (1) 97 0,001 (1) 29 0,013 (1) 98 0,006 (1) 30 0,03 (1) 99 0,002 (1) 31 0,029 (1) 100 0,0072 (1) 32 0,0089 (1) 101 0,011 (1) 33 0,017 (1) 102 0,015 (1) 34 0,019 (1) 103 0,01 (1) 35 0,35 (1) 104 0,0019 (1) 36 0,003 (1) 105 0,00053 (1)
Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 37 0,16 (1) 106 0,0035 (2) 38 0,061 (1) 107 0,004 (1) 39 0,26 (1) 108 0,0024 (1) 40 0,099 (1) 109 0,00097 (2) 41 0,34 (1) 110 0,001 (1) 42 0,083 (1) 111 0,0066 (1) 43 0,14 (1) 112 0,37 (1) 44 0,66 (1) 113 0,57 (1) 45 0,0039 (2) 114 0,68 (1) 46 0,013 (1) 115 0,32 (1) 47 0,034 (1) 116 0,001 ± 0,00051 (10) 48 0,015 (2) 117 0,009 (1) 49 0,0007 (1) 118 3,74 (1) 50 0,002 (1) 119 0,07 (1) 51 0,11 (1) 120 0,11 ± 0,037 (3) 52 0,001 (1) 121 0,038 ± 0,017 (3) 53 0,058 (1) 122 0,048 (2) 54 0,0096 (1) 123 0,18 (1) 55 0,0048 (1) 124 0,220 (1) 56 0,0019 (1) 125 0,012 (1) 57 0,003 (1) 126 0,92 (1) 58 0,008 (1) 127 0,005 (2) 59 0,009 (1) 128 0,023 (1) 60 0,003 (2) 129 0,042 (1) 61 0,004 (1) 130 0,0025 (1) 62 0,0083 (1) 131 0,0078 (1) 63 0,016 (1) 132 1 (1) 64 0,027 (2) 133 1,87 (1) 65 0,0096 (2) 134 0,038 (1) 66 0,012 (1) 135 0,072 (1) 67 0,19 (1) 136 0,427 (1) 68 0,28 (1) 137 0,008 (1)
Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 69 0,12 (1) 138 0,029 (1) 139 0,041 (1)
Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 140 0,138 (1) 207 1,844 (1) 141 0,002 (1) 208 3,898 (1) 142 0,008 (2) 209 0,157 (1) 143 0,193 (1) 210 0,006 (1) 144 0,350 (1) 211 0,024 (1) 145 0,275 (1) 212 0,018 (1) 146 0,097 (1) 213 0,034 (1) 147 0,252 (1) 214 0,003 (1) 148 0,043 (1) 215 0,021 (1) 149 0,063 (1) 216 0,060 (1) 150 0,602 (1) 217 2,509 (1) 151 0,367 (1) 218 0,212 (1) 152 0,498 (1) 219 0,276 (1) 153 0,035 (1) 220 0,109 (1) 154 0,049 (1) 221 0,181 (1) 155 0,329 (1) 223 0,563 (1) 156 0,494 (1) 224 4,847 (1) 157 0,114 (1) 225 0,021 (1) 158 0,194 (1) 226 1,212 (1) 159 0,009 (1) 227 0,748 (1) 160 0,099 (1) 228 0,135 (1) 161 0,535 (1) 229 1,088 (1) 162 0,003 (1) 246 0,331 (1) 163 0,006 (1) 247 0,033 (1) 164 0,045 (1) 248 1,162 (1) 165 0,053 (1) 249 0,141 (1) 166 0,114 (1) 255 0,071 (1) 167 0,432 (1) 256 0,087 (1)
168 0,647 (1) 257 0,029 (1) 169 0,018 (1) 258 0,002 (1) 170 0,029 (1) 259 0,140 (1) 171 0,042 (1) 260 0,008 (2) 172 0,026 (1) 261 0,007 (2) 173 0,388 (1) 262 0,003 (2) 174 0,094 (1) 263 0,004 (1) 175 0,791 (1) 264 0,030 (1) 176 0,835 (1) 265 0,011 (1) 177 0,624 (1) 266 0,002 (1) 178 0,011 (1) 267 0,003 (1) 179 0,038 (1) 268 0,032 (1) 180 0,071 (1) 269 0,003 (1) 181 0,332 (1) 270 0,010 (1) 182 0,0019 (2) 271 0,293 (1) 183 0,067 (1) 272 0,037 (1) 184 0,018 (1) 273 0,176 (1) 185 0,007 (1) 274 0,919 (1) 186 0,263 (1) 275 0,047 (1) 187 0,290 (1) 276 0,003 (1) 188 0,050 (1) 277 0,007 (1) 189 0,308 (1) 278 0,002 (1) 190 0,455 (1) 279 0,032 (1) 191 0,072 (1) 280 >10 (1) 192 0,507 (1) 281 >10 (1) 193 0,058 (1) 282 0,066 (1) 194 0,092 (1) 283 0,016 (1) 195 1,368 (1) 284 0,089 (1) 196 0,087 (1) 285 0,094 (1) 197 0,360 (1) 286 >10 (1) 198 0,175 (1) 287 0,003 (1) 199 0,042 (1) 288 0,015 (1) 200 0,374 (1) 289 0,009 (1)
201 0,891 (1) 290 0,006 (1) 202 ~8,999 (1) 291 0,082 (1) 203 0,679 (1) 292 0,072 (1) 204 0,576 (1) 293 0,003 (1) 205 0,049 (1) 294 0,023 (1) 206 0,035 (1) 295 0,006 (1)
Ensaio 2: Produção de LTB4 por sangue murino estimulado com ionóforo de cálcio para atividade de inibidor de LTA4H Camundongos CD-1 foram sacrificados, e o sangue foi coletado 5 em seringas contendo heparina por punção cardíaca.
O sangue foi diluído 1 em 15 com meio RPMI-1640, e alíquotas de 200 L do sangue diluído foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação de 96 poços.
Os compostos de ensaio do inibidor de LTA4H foram preparados em diferentes concentrações em meio RPMI-1640 contendo 1% de DMSO, e 20 µL de cada 10 solução de ensaio foram adicionados a um poço contendo sangue total diluído (concentração final de DMSO de 0,1%). Após os conteúdos da placa de microtitulação terem sido incubados durante 15 minutos a 37 °C em uma incubadora umidificada, o ionóforo de cálcio A23187 (Sigma Chemical Co., St.
Louis, Mo.) foi adicionado a cada poço de amostra (concentração final = 15 7 µg/mL). A incubação foi continuada sob as mesmas condições por mais 30 minutos para permitir a formação de LTB4. A reação foi terminada por centrifugação (833 x g, 10 min a 4 °C), e os sobrenadantes foram analisados para LTB4 por um imunoensaio ligado à enzima comercialmente disponível (Cayman Chemical Co.) de acordo com as instruções do fabricante.
Os 20 controles positivos, sob condições essencialmente idênticas, mas sem a adição de um composto inibidor, e controles negativos não-estimulados contendo todos os componentes do ensaio com a exceção de ionóforo de cálcio, foram usados rotineiramente em cada experimento.
Os valores de IC50 para os compostos testados neste ensaio foram determinados por regressão 25 não-linear dos dados de atividade em diferentes concentrações de composto com o uso de Graphpad Prism 4,0, competição por um sítio de ligação e estão apresentados na tabela 2. Os valores apresentados aqui são o resultado de uma única determinação ou de uma média de duas ou mais determinações, conforme indicado entre parênteses após cada valor.
Para os compostos testados três ou mais vezes, o valor médio é seguido pelo desvio padrão. 5 Tabela 2 Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 1 0,15 (1) 73 0,05 (1) 3 0,38 (1) 74 0,23 (1) 4 0,054 (1) 75 0,044 (1) 5 0,14 (1) 76 0,065 (2) 6 0,064 (1) 77 0,19 (1) 9 0,017 (1) 79 0,02 (1) 10 0,019 (1) 80 0,08 (1) 11 0,19 (1) 81 4,25 (1) 12 0,16 (1) 83 0,055 (1) 13 0,12 (1) 84 0,039 (1) 14 0,018 ± 0,013 (4) 85 0,037 (1) 15 0,310 (1) 86 0,06 (1) 16 0,026 (1) 87 0,024 (1) 17 0,025 (1) 88 0,05 (1) 18 0,032 ± 0,024 (3) 89 0,11 (1) 19 0,34 (2) 90 0,023 (1) 22 0,2 (1) 91 0,68 (1) 24 0,75 (1) 92 0,067 (1) 26 0,26 (1) 93 0,52 (1) 27 0,16 (1) 94 0,035 (1) 28 0,38 (1) 95 0,029 (1) 29 0,18 (1) 96 0,037 (1) 30 0,15 (1) 97 0,013 (1) 31 0,031 (1) 98 0,009 (1) 32 0,022 (1) 99 0,008 (1) 33 0,48 (1) 100 0,11 (1) 34 0,14 (1) 101 0,003 (1)
Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 36 0,051 (1) 102 0,21 (1) 38 0,95 (2) 103 0,12 (1) 40 0,95 (2) 104 0,028 (1) 42 0,58 (1) 105 0,015 (1) 45 0,17 (1) 106 0,079 (2) 46 0,13 (1) 107 3,0 (1) 47 0,21 (1) 108 0,008 (1) 48 0,1 (1) 109 0,06 (1) 49 0,076 (1) 110 1,44 (2) 50 2,3 (1) 111 0,03 (1) 52 0,013 (1) 116 0,022 ± 0,017 (5) 53 2,5 (1) 117 0,018 (1) 54 0,075 ± 0,071 (3) 119 0,77 (1) 55 0,055 (1) 120 0,15 (1) 56 0,005 (1) 121 0,12 ± 0,042 (3) 57 0,016 (1) 122 0,27 (2) 58 0,045 (1) 124 0,700 (1) 59 0,019 (1) 125 0,019 (1) 60 0,015 (2) 127 0,0075 (2) 61 0,011 (1) 128 0,005 (1) 64 0,22 (1) 129 0,055 (1) 65 0,1 (1) 130 0,11 (1) 66 0,04 (1) 131 1,07 (1) 70 0,35 (1) 134 0,180 (1) 71 0,28 (1) 135 0,088 (1) 72 1,04 (1) 137 0,0056 (2)
Ex, IC50 ( M) Ex, IC50 ( M) 141 0,014 (1) 265 0,023 (1) 142 1599,930 (1) 266 0,140 (1) 146 0,450 (1) 267 0,110 (1) 148 0,036 (1) 268 0,091 (1)
Ex, IC50 ( M) Ex, IC50 ( M) 149 0,180 (1) 269 0,077 (1) 153 0,360 (1) 270 0,120 (1) 154 0,330 (1) 272 0,097 (1) 159 0,082 (1) 275 3,300 (1) 160 0,180 (1) 276 0,010 (1) 162 0,012 (1) 277 0,900 (1) 163 0,031 (1) 278 0,280 (1) 169 0,054 (1) 279 0,550 (1) 178 0,260 (1) 282 0,155 (1) 182 0,024 (1) 283 0,068 (1) 184 0,110 (1) 284 0,640 (1) 185 0,850 (1) 285 0,300 (1) 255 1,300 (1) 287 0,110 (1) 256 0,178 (1) 288 0,104 (1) 257 0,097 (1) 289 0,542 (1) 258 0,047 (1) 290 0,005 (1) 260 0,043 (2) 291 0,280 (1) 261 0,038 (2) 292 0,088 (1) 262 0,097 (2) 293 0,029 (1) 263 0,462 (1) 294 0,079 (1) 264 0,159 (1) 295 0,015 (1)
Ensaio 3: Produção de LTB4 por sangue humano estimulado por ionóforo de cálcio para atividade de inibidor de LTA4H Sangue humano foi coletado a partir de doadores saudáveis em seringas contendo heparina.
O sangue foi diluído 1:1 com meio RPMI-1640, e 5 alíquotas de 200 L do sangue diluído foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação de 96 poços.
Os compostos de ensaio do inibidor de LTA4H foram preparados em diferentes concentrações em meio RPMI-1640 contendo 1% de DMSO, e 20 µL de cada solução de ensaio foram adicionados a um poço contendo sangue total diluído (concentração final de DMSO de 10 0,1%). Após os conteúdos da placa de microtitulação terem sido incubados durante 15 minutos a 37 °C em uma incubadora umidificada, o ionóforo de cálcio A23187 (Sigma Chemical Co., St.
Louis, Mo.
EUA) foi adicionado a cada poço de amostra (concentração final = 7 µg/mL). A incubação foi continuada sob as mesmas condições por mais 30 minutos para permitir a formação de 5 LTB4. A reação foi terminada por centrifugação (833 x g, 10 min a 4 °C), e os sobrenadantes foram analisados para LTB4 por um imunoensaio ligado à enzima comercialmente disponível (Cayman Chemical Co.) de acordo com as instruções do fabricante.
Os controles positivos, sob condições essencialmente idênticas, mas sem a adição de um composto inibidor, e controles negativos 10 não-estimulados contendo todos os componentes do ensaio com a exceção de ionóforo de cálcio, foram usados rotineiramente em cada experimento.
Os valores de IC50 para os compostos testados neste ensaio foram determinados por regressão não-linear dos dados de atividade em diferentes concentrações de composto com o uso de Graphpad Prism 4,0, competição por um sítio de 15 ligação, e estão apresentados na tabela 3. O número de determinações feitas está indicado entre parênteses após cada valor.
Tabela 3 Ex.
IC50 ( M) Ex.
IC50 ( M) 14 0,079 (1) 106 0,141 (1) 31 0,053 (1) 109 0,087 (1) 32 0,008 (1) 116 0,019 (1) 45 0,256 (1) 121 0,088 (1) 55 0,099 (1) 265 0,072 (1) 73 0,227 (1) 266 0,154 (1) 75 0,299 (1) 267 0,057 (1) 83 0,134 (1) 293 0,010 (1)
Ensaio 4: Modelo murino de inflamação induzida por ácido araquidônico Os compostos inibidores de LTA4H da presente invenção foram 20 dissolvidos em ciclodextrano 20%/H2O a uma concentração de 3 mg/mL.
As soluções foram administradas por alimentação forçada oral a camundongos Balb/c fêmeas pesando aproximadamente 20 gramas cada (0,2 mL por camundongo, 30 mg de composto inibidor de LTA4H por kg). Sessenta minutos após terem sido administrados com um inibidor de LTA4, cada camundongo recebeu uma aplicação tópica de 20 L de ácido araquidônico (100 mg/mL em acetona) na orelha esquerda e 20 L de acetona apenas na orelha direita.
Após 5 3 h, os camundongos foram sacrificados, o sangue foi coletado em seringas heparinizadas, e biópsias de 8 mm da orelha foram retiradas.
As biópsias das orelhas foram pesadas para determinar edema e, então, foram congeladas a – 80 °C até serem necessárias para a determinação de influxo de neutrófilos.
Alíquotas de cem microlitros de sangue heparinizado foram 10 adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação, junto com volumes iguais de meio RPMI-1640, e o ionóforo de cálcio A23187 foi adicionado a cada poço de amostra (concentração final = 7 µg/ L). Os conteúdos das placa de microtitulação foram incubados durante 30 min a 37 °C em uma incubadora umidificada.
A reação foi terminada por centrifugação (833 x g/10 min a 4 °C). 15 Os sobrenadantes foram analisados quanto a LTB4 por um imunoensaio ligado à enzima disponível comercialmente (Cayman Chemical Co.) de acordo com as instruções do fabricante.
O percentual de inibição da produção de LTB4 estimulada ex vivo (% Inib.
LTB4) foi determinado por comparação a animais tratados de forma idêntica, com a exceção de que a solução administrada por 20 alimentação forçada oral era desprovida de composto inibidor.
O influxo de neutrófilos foi quantificado mediante a medição da atividade de mieloperoxidase (MPO), uma enzima específica para neutrófilos.
As biópsias da orelha foram homogeneizadas em 0,5 mL de tampão de extração (sacarose 0,3 M, 0,22% (p/v) de brometo de hexadecil 25 trimetil amônio (CTAB), e citrato 2,5 mM preparado a partir de solução de estoque de citrato 0,5 M (pH 5,0)), em um Fast-Prep-24 (MP™) (40 segundos a 6 mps). Os detritos foram removidos por centrifugação a 14000 x g durante 10 minutos.
Alíquotas de 10 L do sobrenadante resultante foram adicionadas aos poços de uma placa de microtitulação, 30 junto com alíquotas de 90 L de tampão de diluição (citrato 10 mM, 0,22% de CTAB), seguido da adição de 20 L de sistema de substrato líquido TMB (Sigma Chemical Co.) a cada poço de amostra.
Os conteúdos das placas de microtitulação foram mantidos a temperatura ambiente até a amostra com a maior concentração de MPO atingir um valor de absorbância de 0,4 a 650 nm.
A reação foi terminada pela adição de 50 L de H2SO4 1M a cada poço de amostra, e a atividade de mieloperoxidase em cada amostra foi 5 determinada a partir da absorbância a 405 nm.
O valor de fundo da orelha direita, tratada apenas com acetona, foi subtraído daquele para a orelha esquerda, tratada com ácido araquidônico em acetona, para cada animal.
O percentual de inibição do influxo de neutrófilos (% Inib.
MPO) pelos compostos da invenção foi determinado por comparação a animais tratados 10 de forma idêntica, com a exceção de que a solução administrada por alimentação forçada oral era desprovida de composto inibidor.
Os resultados para os compostos testados neste ensaio são apresentados na Tabela 4. O número de determinações está indicado entre parênteses após cada valor. 15 Tabela 4 Ex. % Inib.
LTB4 % Inib.
MPO Ex. % Inib.
LTB4 % Inib.
MPO 10 68 (1) 62,23 (1) 73 85,7 (1) 79,37 (1) 14 84,0 (1) 72,3 (1) 75 89,5 (1) 68,1 (1) 15 61,9 (1) 47,7 (1) 76 85,3 (1) 78,31 (1) 16 84,6 (1) 73,61 (1) 79 86,7 (1) 82,23 (1) 17 81,52 (1) 63,4 (1) 80 72,1 (1) 36,99 (1) 18 80,9 (1) 86,1 (1) 83 81 (1) 88,21 (1) 27 78,2 (1) 83,7 (1) 84 53,9 (1) 72,04 (1) 31 79,8 (1) 70,5 (1) 85 66,85 (1) 48,42 (1) 32 89 (1) 76 (1) 86 70,77 (1) 51,55 (1) 45 86,84 (1) 71,13 (1) 89 79,5 (1) 79,12 (1) 46 86,49 (1) 75,3 (1) 100 85,3 (1) 88,73 (1) 49 83,04 (1) 66,03 (1) 106 90,48 (2) 95,19 (2) 52 78,26 (1) 60,25 (1) 108 79,8 (1) 71,42 (1) 54 81,2 (1) 87,69 (1) 109 84,8 (1) 71,48 (1) 55 83,74 (1) 73,55 (1) 111 56,8 (1) 66,94 (1) 56 71,2 (1) 81,58 (1) 116 81 (2) 70 (2)
Ex. % Inib.
LTB4 % Inib.
MPO Ex. % Inib.
LTB4 % Inib.
MPO 59 92,7 (1) 89,88 (1) 120 57,75 (1) 48,09 (1) 60 69,5 (1) 35,76 (1) 121 83 (1) 83 (1) 61 67,4 (1) 62,82 (1) 122 72 (1) 66,9 (1) 66 76,2 (1) 59,97 (1) 127 91,53 (1) 87,64 (1)
Ex, % Inib, LTB4 % Inib, MPO Ex, % Inib, LTB4 % Inib, MPO 257 85,96 (1) 70,49 (1) 276 57,40 (1) 94,90 (1) 258 75,00 (1) 13,80 (1) 282 62,80 (1) 61,07 (1) 265 84,43 (1) 90,85 (1) 283 78,20 (1) 88,28 (1) 266 78,60 (1) 85,84 (1) 285 19,70 (1) 12,35 (1) 267 83,43 (1) 90,56 (1) 287 89,80 (1) 86,70 (1) 269 84,43 (1) 90,56 (1) 288 61,70 (1) 94,60 (1) 270 75,92 (1) 60,59 (1) 290 82,90 (1) 86,90 (1)
Embora a invenção tenha sido ilustrada por referência a exemplos, deve-se compreender que a invenção não se destina a limitar-se à supracitada descrição detalhada.

Claims (62)

REIVINDICAÇÕES
1. Entidade química selecionada a partir de compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula 5 (I), e solvatos dos compostos da fórmula (I) X5 X4 1 X6 A R N N (I) X7 2
S R O , em que X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b): a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; 10 b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou 15 substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 20 i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não- substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; - 25 CO2C1-4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metilfenil)sulfanila; -S-piridinila; -C(O)- C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2-
tiofeníla; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - 5 NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla, onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes porções onde Re é -C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou - 10 C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2–.
2. Entidade química, de acordo com a reivindicação 1, em que cada um dos ditos R1 e R2 é, independentemente, H, uma cicloalquila 15 monocíclica, ou uma -C1-4alquila não-substituída ou substituída por fenila, cicloalquila monocíclica, -OH, ou -NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H ou -C1-4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou 20 R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente -C1-4alquila não-substituída ou 25 substituída por -OH; -CF3; halo; -CO2C1-4alquila; -CO2H; -CONH2; fenila; benzila; piridila; pirimidinila; fenóxi; -O-piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; ou pirrolidonila;
onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, cloro, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes estruturas bicíclicas com ponte ou fundidas , onde Re é -COC1-4alquila ou -CONH2. 5 3. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que X4 é N e cada um de X5, X6, e X7 é CRa, com Ra independentemente escolhido para X5, X6, e X7, onde Ra é H, metila, cloro, ou flúor.
4. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que X é N e cada um de X4, X6, e X7 é CH. 5 10
5. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de X4, X5, e X7 é CH e X6 é N.
6. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH.
7. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que 15 Ra é H.
8. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, ciclopropila, metila, etila, propila, hidroxietila, ciclopropilmetila, benzila, 1-feniletila, ou 2-piperidin-1-iletilamino.
9. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que 20 R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, di-hidroisoindol, tetra- hidroquinolina, ou tetra-hidroisoquinolina, não-substituídos ou substituídos por um ou dois substituintes Rd.
10. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que 25 cada substituinte Rd é, independentemente, hidróxi, metila, trifluorometila, hidroximetila, 1-hidróxi-1-metiletila, flúor, etoxicarbonila, carbóxi, carbamoíla, fenila, 3-trifluorometilfenila, 2-Metoxifenilmetoxifenila, 4-clorofenila, benzila, piridin-4-ila, piridin-2-ila, pirimidin-2-ilóxi, piridin-3-ilóxi, fenóxi, fenilsulfanila, 4-clorofenilsulfanila, piridin-2-ilóxi, piridin-4-ilóxi, ou pirrolidin-2-onila.
11. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-ila, hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ila, 3,8- diazabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, ou 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ila, cada um 5 substituído por Re.
12. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que Re é acetila ou carbamoíla.
13. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que A é –CH2–. 10
14. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que A é –CH2CH2–.
15. Entidade química, de acordo com a reivindicação 2, em que A é –OCH2CH2–.
16. Entidade química selecionada do grupo consistindo em: 15 2-(4-{2-[4-(pirimidina-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 20 2-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina; 2-{4-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
(1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 5 meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-{4-[2-(5-acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- 10 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 15 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 25 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 30 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida;
meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b] piridina; 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 5 ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; (1R)-N-metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}etanamina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-{4-[2-(5-acetila hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil]fenóxi}[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 20 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi) [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 30 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxílico ácido; {4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona;
2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol; 2-(4-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 2-{4-[(3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (3R)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; {1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 2-{4-[(4-fluoropiperidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 4-piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 2-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 4-fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 25 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; {(2S)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 30 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia;
N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- 5 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 15 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-fluoro-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxilato de etila; 20 ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 25 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 30 il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia;
7-metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{2-[5-(ciclobutil-carbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- 10 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- il]acetamida; 1-{3-[(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona; 15 1-(2-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2- ilpiperidin-4-ol; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 20 il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4- il]metanossulfonamida; 25 N-metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidin-4-carboxamida; meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; meso-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- 30 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)piperidin-4-carboxamida;
N-Etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 5 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 2-({4-[(4-ciclobutilpiperazina-1-il)metil]fenil}óxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-[(4-{[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- 10 b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- 15 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 6-cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 6-metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-7-metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 25 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridin- 4-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida;
meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 meso-2-(4-{2-[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-Metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- il) acetamida; 2-{4-[(4-ter-butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno- 15 2-carboxamida; 1' -(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' -bipiperidina; ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1- il)propanoico; 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-il-carbonil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo 20 [4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-(3-exo)-8-acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 25 meso-(3-exo)-8-acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N2-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida; ácido meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico; 30 6-cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etóxi} fenóxi) [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina;
N-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1-dimetilpiperi- din-4-amina; 6-metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-(1-acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi] 5 benzil}-N-metilmetanamina; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8-azabici- clo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 10 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 2-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N,N-dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- il}etanamina; N,N-dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-amina; 15 2-{4-[(4-fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 2-(4-{[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi) [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi)[1,3] 25 tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; (4R)-4-hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona; 30 (4R)-4-hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; N-metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina;
N-(3-Metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} ciclopropanamina; N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila; N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina; 5 N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 2-{4-[(5-acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; 10 meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}ureia; 6-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 15 1-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabi- ciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabi- ciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 20 meso-endo-N-[8-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo [4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}benzil)[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 30 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}benzil)[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina;
meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}acetamida; N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi} etil)piperidin-4-carboxamida; 5 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]metil} propan-1-amina; 2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)ciclopro- 10 panocarboxamida; (4-clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metanona; N-propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; meso-3-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1] 15 octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 1-metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; meso-(3-exo)-8-acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 20 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-3-carboxamida; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etóxi}fenóxi)[1,3] 25 tiazolo[4,5-c]piridina; N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}acetamida; 30 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi) [1,3] tiazolo[5,4-c]piridina;
3-[(Ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} amino]propan-1-ol; N-metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5 meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}ureia; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano- 1,3-diamina; 3-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol; 10 2-(4-{[4-(piridin-2-il-carbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piri- dina; 2-{4-[(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1-il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo [5,4-c]piridina; 15 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 20 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)metil] acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi) [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 25 (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3-(trifluorometil) fenil]piperidin-4-ol; 30 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol;
2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxílico; 5 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3] tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabi- ciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}fenóxi)[1,3] tiazolo 10 [5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo [5,4-b]piridina; 15 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-aza- 20 biciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 25 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5-metil [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6-fluoro 30 [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi) [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico ácido; 2-{4-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 5 2-[(Ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} amino]etanol; 7-metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 15 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona; N-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propanamida; 20 2-(4-{2-[4-(Ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina; meso-N-metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 25 2-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3] tiazolo [5,4-b]piridina; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7-metil 30 [1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol;
2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 5 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi) [1,3]tiazolo [4,5-b]pirazina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 10 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 15 2-({4-[2-(4-fluoropiperidina-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 20 3-acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9-diazaspiro[5.5] undecano; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; e sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
17. Composição farmacêutica, contendo uma quantidade 25 eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada do grupo que consiste nos compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), e solvatos dos compostos da fórmula (I) X5 X4 1 X6 A R N N (I) X7 2
S R
O em que
X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b) a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; 5 cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; 10 onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, 15 opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não- substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; - CO2C1-4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; 20 piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metil fenil)sulfanila; -S-piridinila; - C(O)-C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- tiofeníla; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- 25 pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla, onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou 30 metóxi; ou ii) uma das seguintes porções onde Re é -C1-4alquila, C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2–.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5 17, em que a dita entidade química é selecionada do grupo consistindo em: 2-(4-{2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 4-piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoqui- nolina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra-hidroquino- lina; 15 2-{4-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi) [1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; 25 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida;
meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-{4-[2-(5-acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etóxi]fenóxi}[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; 5 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-ol; 15 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 20 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8-azabi- ciclo [3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etil}fenóxi) [1,3]tiazolo [4,5-b]piridina; 30 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol; N-(ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil} propan-1-amina;
(1R)-N-metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}etanamina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-{4-[2-(5-acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo [4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 15 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 20 azabiciclo [3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etil}fenóxi)[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; 25 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxílico ácido; {4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol; 2-(4-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-{4-[(3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (3R)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; {1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 2-{4-[(4-fluoropiperidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 4-piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 2-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3-(trifluorometil)fenil] piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 4-fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] 20 heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo [4,5-b]piridina; {(2S)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo 25 [3.2.1] oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}ureia; N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo 30 [3.2.1] oct-3-il}acetamida; meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano-3-carboxamida;
2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6-metil [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6-cloro [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7-metil [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5-metil [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo 10 [2.2.1] hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6-fluoro [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-fluoro-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxilato de etila; 15 ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 20 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil) piperidin-4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo 25 [4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 7-metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-il-carbonil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo [4,5-b] piridina; 30 6-metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo [4,5-b]piridina;
2-(4-{2-[5-(ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etóxi} fenóxi)-7-metil[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-il-carbonil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; 5 meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxamida; N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- il]acetamida; 1-{3-[(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)(metil) 10 amino]propil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2- ilpiperidin-4-ol; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 15 N-metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil} óxi) etil] etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4- 20 il]metanossulfonamida; N-metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi)etil] piperidin-4-carboxamida; meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}óxi) etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; 25 meso-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8-diazabiciclo [3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil) piperidin-4-carboxamida; N-Etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina; 30 meso-(3-exo)-8-acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil} metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 2-({4-[(4-ciclobutilpiperazina-1-il)metil]fenil}óxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-[(4-{[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo 5 [4,5-b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]metil} fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 6-cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 15 6-cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il]etil}fenil)óxi][1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidin-1-il]etil}fenil)óxi][1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; meso-3-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8-diazabiciclo 20 [3.2.1] octano-8-carboxamida; meso-7-metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]metil} fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridin- 4-carboxamida; 25 meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7-metil[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano-8-carboxamida; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8-diazabiciclo 30 [3.2.1] octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4, 5-b]piridina;
meso-2-(4-{2-[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8-il]etóxi}fenóxi) [1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 5 meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-Metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il) acetamida; 2-{4-[(4-ter-butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno- 2-carboxamida; 1' -(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' -bipiperidina; ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1-il) propanoico; 15 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-il-carbonil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1] octano-8-carboxamida; meso-(3-exo)-8-acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil} 20 etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N2-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida; ácido meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1] 25 octano-3-carboxílico; 6-cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]etóxi} fenóxi) [1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina; N-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1-dimetilpiperi- 30 din-4-amina; 6-metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
1-(1- acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi] benzil}-N-metilmetanamina; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 5 2-[4-(2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 2-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N,N-dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- 10 il}etanamina; N,N-dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-amina; 2-{4-[(4-fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-(4-{[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)[1,3] tiazolo [4,5-b] piridina; (1R,4R)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1] 20 heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]etóxi}fenóxi)[1,3] tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptano-2-carboxamida; 25 (4R)-4-hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona; (4R)-4-hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; N-metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 30 N-(3-metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil} ciclopropa-namina; N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato etila;
N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina; N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 2-{4-[(5-acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo [4,5-b]piridina; 5 5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il}ureia; 6-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabi- ciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 15 meso-endo-N-[8-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-aza- biciclo [3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8-azabi- ciclo [3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo 20 [4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8-azabici- clo [3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}benzil)[1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; 25 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 30 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida;
N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-carboxamida; 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 5 ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina; 2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida; (4-clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 10 il)metanona; N-propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; meso-3-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 15 1-metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; meso-(3-exo)-8-acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 20 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 25 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 3-[(Ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol;
N-metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 5 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano- 1,3-diamina; 3-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol; 2-(4-{[4-(piridin-2-il-carbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- c]piridina; 10 2-{4-[(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- 15 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 20 il)metil]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 25 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 10 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 15 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 25 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico ácido; 2-{4-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[(Ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol; 5 7-metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- 15 azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona; N-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propanamida; 2-(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina; 20 meso-N-metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 2-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 25 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina;
1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 10 2-({4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[2-(4-fluoropiperidina-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 15 2-[(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 3-acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9- 20 diazaspiro[5.5]undecano; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; e sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
19. Método para modulação a atividade de leucotrieno A4 hidrolase, que compreende expor uma leucotrieno A4 hidrolase a uma 25 quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada do grupo que consiste nos compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), e solvatos dos compostos da fórmula (I) X5 X4 1 X6 A R N N (I) X7 2
S R O , em que
X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b): a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; 5 cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; 10 onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, 15 opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não-substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; -CO2C1- 4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; 20 pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metil fenil)sulfanila; -S-piridinila; -C(O)- C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- tiofeníla; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- 25 pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla, onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou 30 metóxi; ou ii) uma das seguintes porções
, e onde R é -C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou - C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e 5 A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2–.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que a leucotrieno A4 hidrolase está em um indivíduo com uma doença, distúrbio, ou problema médico mediado pela atividade de leucotrieno A4 hidrolase.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado 10 pelo fato de que a doença, o distúrbio ou o problema médico consiste em inflamação.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a doença, o distúrbio ou o problema médico é selecionado do grupo que consiste em distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença 15 autoimune, distúrbios linfáticos, e distúrbios de imunodeficiência.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a doença, distúrbio, ou problema médico é selecionado do grupo que consiste em alergia, aneurisma aórtico abdominal, asma, pólipos nasais, rinite alérgica, irritação nasal, inflamação ocular, inflamação ocular pós-cirúrgica, conjuntivite, 20 uveíte, olho seco, psoríase, prurido, irritação, pele irritada, dermatite atópica, urticária, irritação cutânea alérgica, dermatite de contato, esclerodermia, queimaduras de pele, acne, doença inflamatória intestinal, colite, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, ateroesclerose, artrite, artrite reumatoide, esclerose múltipla, infarto do miocárdio, derrame, 25 dor, gengivite, bronquite, fibrose cística, câncer gastrointestinal superior, sepse, doenças autoimunes da tiroide, diabetes mellitus mediada pelo sistema imune, lúpus, miastenia grave, neuropatias autoimunes, Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídios, vasculites, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite e 5 orqueíte autoimunes, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite anquilosante, síndrome de Sjogren, e síndrome de Sjogren-Larsson.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a doença, distúrbio, ou problema médico é selecionado do grupo que 10 consiste em alergia, aneurisma aórtico, asma, doença autoimune, prurido, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, e doença cardiovascular.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que a ao menos uma entidade química é selecionada do grupo consistindo em: 2-(4-{2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-{4-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- 20 hidroisoquinolina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina; 2-{4-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 2-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida;
meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 5 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 10 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 15 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 30 meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol;
N-(ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; (1R)-N-metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}etanamina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- 10 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)etil]fenóxi} [1,3] tiazolo [4,5-b]piridina; 15 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 20 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxílico; {4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 30 2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
2-(4-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol; 2-(4-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (3R)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; {1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 10 2-{4-[(4-fluoropiperidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 15 4-piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 2-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 20 4-fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 {(2S)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 30 N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida;
meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- 10 metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 6-fluoro-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxilato etila; ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- 20 b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin- 25 4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 30 7-metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
6-metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[5-(ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 6-cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- 10 il]acetamida; 1-{3-[(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2- ilpiperidin-4-ol; 15 meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 20 il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4- il]metanossulfonamida; N-metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidin-4-carboxamida; 25 meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; meso-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 30 il)óxi]fenil}metil)piperidin-4-carboxamida; N-etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina;
meso-(3-exo)-8-acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 5 2-({4-[(4-Ciclobutilpiperazina-1-il)metil]fenil}óxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-[(4-{[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 10 6-cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 15 (1S,4S)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 6-cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidin-1- 20 il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-7-metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 N-(1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridin- 4-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- 30 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida;
meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-(4-{2-[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- 10 il) acetamida; 2-{4-[(4-ter-butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno- 2-carboxamida; 1' -(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' -bipiperidina; 15 ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1- il)propanoico; 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- 20 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-(3-exo)-8-acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 25 N2-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida; ácido meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; 6-cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina; N-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1- dimetilpiperidin-4-amina;
6-metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-(1- acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-N-metilmetanamina; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- 5 azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 2-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 N,N-dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- il}etanamina; N,N-dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-amina; 2-{4-[(4-fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-(4-{[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 (1R,4R)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- 25 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (4R)-4-hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona; (4R)-4-hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 30 N-metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; N-(3-Metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina;
N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila; N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina; N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 2-{4-[(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 5 il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 10 6-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- 15 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 20 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 25 il]metil}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida;
N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-carboxamida; 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 5 ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina; 2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida; (4-clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 10 il)metanona; N-propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; meso-3-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 15 1-metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; meso-(3-exo)-8-acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 20 N-(ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 25 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 3-[(ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol;
N-metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 5 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano- 1,3-diamina; 3-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol; 2-(4-{[4-(piridin-2-il-carbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- c]piridina; 10 2-{4-[(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- 15 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 20 il)metil]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 25 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 10 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 15 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 25 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-{4-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[(ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol; 5 7-metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- 15 azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona; N-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propanamida; 2-(4-{2-[4-(Ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina; 20 meso-N-metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 2-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 25 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina;
1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 10 2-({4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[2-(4-fluoropiperidina-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 15 2-[(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 3-acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9- 20 diazaspiro[5.5]undecano; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; e sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáves dos mesmos.
26. Método para tratamento de um indivíduo que padeça de, ou que tenha sido diagnosticado com, uma doença, um distúrbio ou um problema 25 médico mediado pela atividade da leucotrieno A4 hidrolase, que compreende a administração, ao indivíduo precisando de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos uma entidade química selecionada do grupo que consiste nos compostos da fórmula (I), sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I), pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis dos 30 compostos da fórmula (I), e solvatos dos compostos da fórmula (I)
X5 X4 1 X6 A R N N (I) X7 2
S R O , em que X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b): a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; 5 b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou 10 substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 15 i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não- substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; - 20 CO2C1-4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metil fenil)sulfanila; -S-piridinila; - C(O)-C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- 25 tiofenila; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla,
onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes porções onde Re é -C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou - 5 C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2–.
27. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, o distúrbio ou o problema médico consistem em inflamação. 10
28. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou problema médico são selecionados do grupo que consiste em: distúrbios inflamatórios, distúrbios alérgicos, distúrbios dermatológicos, doença autoimune, distúrbios linfáticos e distúrbios de imunodeficiência.
29. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a 15 doença, distúrbio, ou problema médico são selecionados do grupo que consiste em: alergia, aneurisma aórtico abdominal, asma, pólipos nasais, rinite alérgica, irritação nasal, inflamação ocular, inflamação ocular pós-cirúrgica, conjuntivite, uveíte, olho seco, psoríase, prurido, irritação, pele irritada, dermatite atópica, urticária, irritação cutânea alérgica, dermatite de contato, 20 esclerodermia, queimaduras de pele, acne, doença inflamatória intestinal, colite, doença de Crohn, colite ulcerativa, doença pulmonar obstrutiva crônica, ateroesclerose, artrite, artrite reumatoide, esclerose múltipla, infarto do miocárdio, derrame, dor, gengivite, bronquite, fibrose cística, câncer gastrointestinal superior, sepse, doenças autoimunes da tiroide, diabetes 25 mellitus mediada pelo sistema imune, lúpus, miastenia grave, neuropatias autoimunes, Guillain-Barré, uveíte autoimune, anemia hemolítica autoimune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoimune, arterite temporal, síndrome antifosfolipídios, vasculites, granulomatose de Wegener, doença de Behcet, dermatite herpetiforme, pênfigo vulgar, vitiligo, cirrose biliar primária, hepatite autoimune, ooforite e orqueíte autoimmunes, doença autoimune da glândula adrenal, polimiosite, dermatomiosite, espondiloartropatias, espondilite 5 anquilosante, síndrome de Sjogren, e síndrome de Sjogren-Larsson.
30. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a doença, distúrbio, ou problema médico é selecionado do grupo que consiste em: alergia, aneurisma aórtico, asma, doença autoimune, prurido, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, e doença cardiovascular. 10
31. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a dita ao menos uma entidade química é selecionada do grupo consistindo em: 2-(4-{2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-(4-{2-[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- 20 hidroquinolina; 2-{4-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- 30 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida;
meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 15 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 20 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol; N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina;
(1R)-N-metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}etanamina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; 15 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 20 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 25 ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxílico; {4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol; 2-(4-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-{4-[(3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (3R)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; {1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 2-{4-[(4-fluoropiperidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 4-piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 2-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 4-fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; {(2S)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 30 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida;
2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 10 diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-fluoro-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxilato de etila; 15 ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 20 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin- 4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 25 il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 7-metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 6-metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
2-(4-{2-[5-(ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- il]acetamida; 1-{3-[(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 10 il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2- ilpiperidin-4-ol; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 15 N-metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4- 20 il]metanossulfonamida; N-metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidin-4-carboxamida; meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; 25 meso-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)piperidin-4-carboxamida; N-etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina; 30 meso-(3-exo)-8-acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 2-({4-[(4-ciclobutilpiperazina-1-il)metil]fenil}óxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-[(4-{[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 5 il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 6-cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 15 6-cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- 20 diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-7-metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridin- 4-carboxamida; 25 meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- 30 diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
meso-2-(4-{2-[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 5 meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 2-metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- il) acetamida; 2-{4-[(4-ter-butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno- 2-carboxamida; 1' -(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' -bipiperidina; ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1- il)propanoico; 15 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-(3-exo)-8-acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 20 il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N2-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida; meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8-azabiciclo[3.2.1]octano- 25 3-carboxílico ácido; 6-cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina; N-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1- 30 dimetilpiperidin-4-amina; 6-metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
1-(1- acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]benzil}-N-metilmetanamina; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 5 2-[4-(2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 2-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N,N-dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- 10 il}etanamina; N,N-dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-amina; 2-{4-[(4-fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-(4-{[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 25 (4R)-4-hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona; (4R)-4-hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; N-metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 30 N-(3-Metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila;
N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzila]; N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 2-{4-[(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 6-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 15 meso-endo-N-[8-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- 20 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 30 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida;
N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-carboxamida; 2-{[4-({2-[4-(Trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(ciclopropilcarbonil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- 5 ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina; 2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida; (4-clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- 10 il)metanona; N-propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; meso-3-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 15 1-metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; meso-(3-exo)-8-acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 20 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 25 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 3-[(Ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol;
N-metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 5 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano- 1,3-diamina; 3-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol; 2-(4-{[4-(piridin-2-il-carbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- c]piridina; 10 2-{4-[(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- 15 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 20 il)metil]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 25 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxílico ácido; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 10 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 15 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 20 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 25 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 30 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-{4-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina;
meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[(ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol; 5 7-metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-Etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- 15 azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona; N-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propanamida; 2-(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina; 20 meso-N-metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 2-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 25 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina;
1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 5 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 10 2-({4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[2-(4-fluoropiperidina-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 15 2-[(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 3-acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9- 20 diazaspiro[5.5]undecano; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; e sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
32. Método para a preparação de um composto da fórmula (I), de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I), de 25 um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I), ou de um solvato de um composto da fórmula (I) X5 X4 1 X6 A R N N (I) X7 2
S R O , em que X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b): a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa;
onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- 5 oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma 10 um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; 15 onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não- substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; - CO2C1-4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- 20 piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metil fenil)sulfanila; -S-piridinila; - C(O)-C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- tiofenila; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 25 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla, onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes porções onde Re é -C1-4alquila, -C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou - C(O)NH2; Rf é H ou -CH3; e A é –CH2–, –CH2CH2–, ou –OCH2CH2– 5 o dito método compreendendo reagir o composto D4 X5 X4 X6 A 7 N Cl D4
X
S O 1 2 com uma amina HNR R .
33. Método, de acordo com a reivindicação 32, em que cada um dos ditos R1 e R2 é, independentemente, H, uma cicloalquila monocíclica, ou uma -C1-4alquila não-substituída ou substituída por fenila, 10 cicloalquila monocíclica, -OH, ou -NRbRc; onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H ou -C1-4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 15 i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente -C1-4alquila não-substituída ou substituída por -OH; -CF3; halo; -CO2C1-4alquila; -CO2H; -CONH2; fenila; 20 benzila; piridila; pirimidinila; fenóxi; -O-piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; ou pirrolidonila; onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, cloro, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes estruturas bicíclicas com ponte ou fundidas
, e onde R é -COC1-4alquila ou -CONH2.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32, que compreende, adicionalmente, clorar o composto D3 X5 X4 X6 A 7
N OH X D3
S O para formar o composto D4. 5
35. Método, de acordo com a reivindicação 33, que compreende, adicionalmente, reagir o composto D1 X4 X5 N Cl D1 X6 7 S
X com o composto D2
OH HO A D2 para formar o composto D3.
36. Método, de acordo com a reivindicação 33, em que a amina 10 HNR1R2 é N-[(3-endo)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
37. Método, de acordo com a reivindicação 35, que compreende, adicionalmente, a) reagir o composto E4
N E4
OH
N com hidrogênio na presença de anidrido acético para formar o composto E5
N E5
HN O , 15 e b) reagir o composto E5 para formar N-[(3-endo)-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida.
38. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que a dita ao menos uma entidade química é selecionada do grupo consistindo em: 2-(4-{2-[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{2-[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-piridin-2-il-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina; 10 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-1,2,3,4-tetra- hidroquinolina; 2-{4-[2-(4-fenoxipiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 20 (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 30 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- 5 (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-Benzil-N-metil-2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etanamina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 10 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 15 meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 20 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(Etil{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}amino)etanol; N-(ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina; (1R)-N-metil-1-fenil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- 25 ilóxi)fenil]etil}etanamina; 2-[4-(2-morfolin-4-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-piperidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-ol; 30 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol;
2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- 10 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxílico; {4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]morfolin-2-il}metanol; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 20 2-[4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3R)-3-fluoropirrolidina-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 25 2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propan-2-ol; 2-(4-{[(2S)-2-metilpiperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 2-(4-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-{4-[(3,3-difluoropirrolidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 30 (3R)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-3-ol; {1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}metanol; 2-{4-[(4-fluoropiperidina-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
2-{4-[(4-metilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 5 4-piridin-2-il-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 2-{4-[(4-benzilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 10 4-fenil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; (1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; meso-2-(4-{[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 {(2S)-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]pirrolidin-2-il}metanol; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 20 N-Etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; 25 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- 30 metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
1-{(1S,4S)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il}etanona; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 6-fluoro-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxilato de etila; ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperazin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(2-{4-[(4-clorofenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- 10 b]piridina; 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-ol; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; 2-metil-N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin- 15 4-il]propanamida; meso-2-{4-[2-(3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-1-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; 20 7-metil-2-(4-{2-[4-(piridin-4-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-(4-{2-[4-(morfolin-4-il-carbonil)piperidin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{2-[5-(ciclobutilcarbonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- 25 il]etóxi}fenóxi)-7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-(4-{2-[4-(furan-2-il-carbonil)piperazin-1- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 30 N-[1-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)piperidin-4- il]acetamida;
1-{3-[(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenóxi}etil)(metil)amino]propil}pirrolidin-2-ona; 1-(2-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-4-piridin-2- ilpiperidin-4-ol; 5 meso-(3-endo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N-metil-2-(metilóxi)-N-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]etanamina; meso-2-{[4-({2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- 10 il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-[1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4- il]metanossulfonamida; N-metil-1-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]piperidin-4-carboxamida; 15 meso-N-{(3-endo)-8-[2-({4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}óxi)etil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}glicinamida; meso-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; N,N-dimetil-1-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)piperidin- 20 4-carboxamida; N-etil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)butan-1-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-({4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}metil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-N-[(3-endo)-8-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; 2-({4-[(4-ciclobutilpiperazina-1-il)metil]fenil}óxi)-6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-[(4-{[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[4-(2-tienilcarbonil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5- 30 b]piridina; 6-cloro-2-[(4-{[5-(metilsulfonil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
6-cloro-2-{[4-(tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; (1S,4S)-5-({4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}metil)-2,5- 5 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 6-cloro-2-[(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 6-metil-2-[(4-{2-[4-(pirrolidin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]etil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 10 meso-3-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; meso-7-metil-2-(4-{[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-(1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)piridin- 15 4-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-il]etil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 20 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-2-(4-{2-[8-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-3- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-2-(4-{2-[3-(metilsulfonil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 25 il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; 30 2-metóxi-N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4- il) acetamida; 2-{4-[(4-ter-butilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}-6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina;
N-(1-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-il)tiofeno- 2-carboxamida; 1' -(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-1,4' -bipiperidina; ácido 3-(4-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperazin-1- 5 il)propanoico; 6-metil-2-(4-{[4-(piperazin-1-il-carbonil)piperidin-1- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-3-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 10 meso-(3-exo)-8-acetil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- il)óxi]fenil}etil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; N2-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-N2-metilglicinamida; 15 ácido meso-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; 6-cloro-2-(4-{2-[5-(1-metiletil)hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N-metil-N-(2-{4-[(6-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenóxi}etil)-beta-alanina; 20 N-(2-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]fenil}etil)-N,1- dimetilpiperidin-4-amina; 6-metil-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-(1- acetilazetidin-3-il)-N-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}- N-metilmetanamina; 25 meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-{4-[(4-metilfenil)sulfanil]piperidin-1-il}etóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; 1' -[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4' -bipiperidina; 30 2-{4-[(4-morfolin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; N,N-dimetil-2-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-2- il}etanamina;
N,N-dimetil-1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-amina; 2-{4-[(4-fenoxipiperidin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(piridin-4-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5 2-(4-{[4-(piridin-2-ilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[4-(fenilsulfanil)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-(4-{[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-2,5- 10 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; (1R,4R)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 15 (4R)-4-hidróxi-1-{1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4- il}pirrolidin-2-ona; (4R)-4-hidróxi-1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; N-metil-2-piperidin-1-il-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]etanamina; 20 N-(3-Metoxipropil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}ciclopropanamina; N-benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicinato de etila; N-Benzil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]glicina; N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-beta-alanina; 25 2-{4-[(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 5-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol- 2(1H)-carboxamida; meso-1-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 30 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 6-cloro-2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida;
1-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 1-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; meso-endo-N-[8-{4-[(6-cloro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 5 meso-endo-N-[8-{4-[(6-fluoro[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-endo-N-[8-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-il)óxi]benzil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2- 10 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 15 meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilmetil)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}benzil)[1,3]tiazolo[4,5-b]piridina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 20 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; N-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)-1-(2-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]óxi}etil)piperidin-4-carboxamida; 2-{[4-({2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]etil}óxi)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 25 N-(Ciclopropilcarbonil)-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2- ilóxi)fenil]metil}propan-1-amina; 2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)ciclopropanocarboxamida; 30 (4-clorofenil)(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4- il)metanona; N-propil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}propan-1-amina;
meso-3-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 2-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; 1-metil-4-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]piperazin-2-ona; 5 meso-(3-exo)-8-acetil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; N-(ciclopropilcarbonil)-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}- 10 beta-alanina; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-c]piridina; N-etil-N-[4-([1,3]tiazolo[4,5-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 15 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-(metilsulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 20 3-[(ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]propan-1-ol; N-metil-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]ciclo-hexanamina; 2-{4-[2-(4- acetilpiperazin-1-il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- 25 azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; N-(ciclopropilcarbonil)-N-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]propano- 1,3-diamina; 3-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)propan-1-ol; 2-(4-{[4-(piridin-2-il-carbonil)piperazin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- 30 c]piridina; 2-{4-[(4-acetil-1,4-diazepan-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina;
2-[4-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]piperidin-1- il}metil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 2-[4-(2-Azetidin-1-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- 5 c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 2-(4-{[4-(piridin-3-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; meso-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}metanossulfonamida; N-[(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-c]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4- 10 il)metil]acetamida; 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-2,5- diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 15 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 20 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-(4-{2-[4-(2-Metoxifenil)piperidin-1-il]etóxi}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-{4-[2-(4-piridin-4-ilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona; ácido 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxílico; 25 2-(4-{2-[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; meso-2-(4-{2-[3-acetil-3,8-diazabiciclo[3.2.1]oct-8- 30 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-carboxamida; 1-(1-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}piperidin-4-il)pirrolidin-2-ona;
2-{4-[2-(5- acetil-hexa-hidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)- il)etil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}hexa-hidropirrolo[3,4- c]pirrol-2(1H)-carboxamida; 5 meso-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-3,8- diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxamida; meso-1-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]ureia; (1S,4S)-5-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-2,5- 10 diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxamida; 1-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}pirrolidin-2-ona; 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-5- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 15 meso-N-{(3-endo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-6- fluoro[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 20 il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; ácido 1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxílico; 2-{4-[2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 25 2-[(ciclopropilcarbonil){2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2- ilóxi)fenóxi]etil}amino]etanol; 7-metil-2-({4-[(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5- b]piridina; meso-(3-endo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- 30 azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina; meso-(3-exo)-8-acetil-N-{[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)fenil]metil}-8- azabiciclo[3.2.1]octan-3-amina;
N-etil-N-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}ciclopropanamina; meso-N-[(3-exo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenil]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]metanossulfonamida; meso-(3-exo)-3-{[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]amino}-8- 5 azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxamida; 4-metil-1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-1,4-diazepan-5-ona; N-{1-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-il}propanamida; 2-(4-{2-[4-(ciclopropilcarbonil)-1,4-diazepan-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4- b]piridina; 10 meso-N-metil-N-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}acetamida; 2-(ciclopropil{2-[4-([1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilóxi)fenóxi]etil}amino)etanol; 2-{4-[(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenóxi}[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{2-[(1R,4R)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- 15 il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 7-metil-2-[4-(piperidin-1-ilmetil)fenóxi][1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]metil}fenóxi)-7- metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridina; 1-{4-[(7-metil[1,3]tiazolo[5,4-b]piridin-2-il)óxi]benzil}piperidin-4-carboxamida; 20 4-fenil-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 2-{4-[2-(4-benzilpiperidin-1-il)etóxi]fenóxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-4-[3- (trifluorometil)fenil]piperidin-4-ol; 4-(4-clorofenil)-1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-ol; 25 1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}piperidin-4-carboxamida; 2-(4-{[(1S,4S)-5-acetil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2- il]metil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; meso-N-[(3-endo)-8-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenóxi]etil}-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il]acetamida; 30 2-[4-(2-morfolin-4-iletóxi)fenóxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[(4-pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)metil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(2-tienilacetil)piperazin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina;
1-{2-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)fenil]etil}-1,4-diazepan-5-ona; 2-{[4-(2-Azepan-1-iletil)fenil]óxi}[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-({4-[2-(4-fluoropiperidina-1-il)etil]fenil}óxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 2-[(4-{[4-(pirimidin-2-ilóxi)piperidin-1-il]metil}fenil)óxi][1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 5 meso-1-{(3-exo)-8-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]-8- azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}ureia; 2-(4-{2-[4-(piridin-2-ilóxi)piperidin-1-il]etil}fenóxi)[1,3]tiazolo[4,5-b]pirazina; 3-acetil-9-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]piridin-2-ilóxi)benzil]-3,9- diazaspiro[5.5]undecano; 10 1-[4-([1,3]tiazolo[4,5-b]pirazin-2-ilóxi)benzil]piperidin-4-carboxamida; e sais, profármacos e solvatos farmaceuticamente aceitáves dos mesmos.
39. Método, de acordo com a reivindicação 26, que compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um 15 antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase.
40. Método, de acordo com a reivindicação 27, que compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase. 20
41. Método, de acordo com a reivindicação 28, que compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase.
42. Método, de acordo com a reivindicação 29, que 25 compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase.
43. Método, de acordo com a reivindicação 30, que compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de 30 tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase.
44. Método, de acordo com a reivindicação 31, que compreende, adicionalmente, a administração, ao indivíduo que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de pelo menos um dentre um antagonista do receptor CysLT e um inibidor de LTC4 sintase. 5
45. Método para a sintetizar a amina E51 R2 i
N
HN R1i (E51) , que compreende uma acetilação-redução da oxima E41 R2i'
N
OH
N (E41) , através da reação da dita oxima E41 com um anidrido de ácido carboxílico e hidrogênio na presença de um catalisador de hidrogenação, em que R1i é um dentre porções C1-6alquilC(O)-, arilC(O)-, e -OC(O)- 10 esterificada, onde a dita porção C1-6alquila é linear ou ramificada, e as ditas porções arila e C1-6alquila são opcionalmente e independentemente substituídas por pelo menos um substituinte no grupos de halo e C1-6alquila linear ou ramificada; R2i’ é um dentre C1-10alquila, -CH2arila, -S(O)2arila, e – 15 S(O)2C1-6alquila, onde a dita porção C1-10alquila é linear ou ramificada, e as ditas porções C1-10alquila e arila são opcionalmente substituídas por pelo menos um substituinte no grupos de halo e C1-6alquila; e R2i é um dentre H e R2i’.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, em que o dito 20 catalisador de hidrogenação é 10% Pt/C.
47. Método, de acordo com a reivindicação 45, em que a dita reação é realizada com um instrumento de hidrogenação de fluxo contínuo H-Cube Midi™.
48. Método, de acordo com a reivindicação 45, em que o dito 25 anidrido de ácido carboxílico é anidrido acético e R2i’ é benzila.
49. Método, de acordo com a reivindicação 45, que compreende, adicionalmente, reagir o composto E31 com cloridrato de hidroxilamina R2i
N
O 1 E3 , para formar o composto E41.
50. Método para sintetizar um composto de fórmula (Ix), R1 x
A N R2 X4 N X5
O X6 7 S
X x
I 5 que compreende reagir o composto de fórmula BX Rx
HO
BX com HNR1R2 para formar o composto de fórmula F1, Ax R1
N R2
HO F1 , em que Rx é um dentre -CHO e -CH2CHO; AX é um dentre -CH2- e -CH2CH2-; 10 X4, X5, X6, e X7 são definidos como um dos seguintes a) e b) a) um dentre X4, X5, X6 e X7 é N e os outros são CRa; onde cada Ra é, independentemente, H, metila, cloro, flúor, ou trifluorometila; b) cada um de X4 e X7 é N e cada um de X5 e X6 é CH; cada um de R1 e R2 é, independentemente, H, -(CH2)2-3OCH3, - 15 CH2C(O)NH2, -(CH2)3NH2, -(CH2)1-2CO2H, -CH2CO2CH2CH3, benzila, 3-(2- oxopirrolidina-1-il)-propila, 1-acetilazetidin-3-ilmetila, cicloalquila monocíclica, 1-metil-4-piperidinila, ou -C1-4alquila não-substituída ou substituída com fenila, cicloalquila monocíclica, OH, ou NRbRc;
onde Rb e Rc são, cada um, independentemente, H, -C(O)CH3, ou C1- 4alquila, ou Rb e Rc junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado; ou R1 e R2 junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 5 i) um anel de heterocicloalquila monocíclico saturado, opcionalmente fundido a um anel de fenila, e não-substituído ou substituído por um ou dois substituintes Rd; onde cada substituinte Rd é, independentemente, C1-4alquila não-substituída ou substituída por -OH; -OH; =O; -(CH2)0-2N(CH3)2; -CF3; halo; -CO2C1- 10 4alquila; -(CH2)0-2CO2H; -C(O)NH2; fenila; benzila; morfolin-4-ila; piridila; pirimidinila; 1-piperidila; fenóxi; 2-oxopirrolidina-1-ila; 4-hidróxi-2- oxopirrolidina-1-ila; -C(O)NRfC1-4alquila; -C(O)NHC(CH3)2CH2OH; -O- piridinila, -O-pirimidinila; -S-fenila; (4-metil fenil)sulfanila; -S-piridinila; -C(O)- C1-4alquila; -C(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -C(O)-(CH2)0-1-2- 15 tiofeníla; -C(O)-2-furanila; -C(O)-4-morfolinila; -C(O)-piridila; -C(O)-1- pirrolidinila; -C(O)-fenila opcionalmente substituída por um cloro; -C(O)-1- piperazinila opcionalmente substituída por C1-4alquila; -(CH2)0-1NHC(O)-C1- 4alquila; -NHC(O)-cicloalquila monocíclica saturada; -NHS(O)(O)CH3; - NHC(O)-CH2OCH3; -NHC(O)-piridinila; ou -NHC(O)-2-tiofeníla, 20 onde cada fenila em Rd é não-substituída ou substituída por -CF3, halo, ou metóxi; ou ii) uma das seguintes porções
, onde Re é -C1-4alquila, C(O)C1-4alquila, -SO2CH3, -C(O)CH2NH2, ou C(O)NH2; e 25 Rf é H ou -CH3.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, que compreende, adicionalmente, reagir o composto de fórmula F1 com o composto de fórmula A3 X4 N X5 Cl X6 7 S X (A3), para formar o composto de fórmula Ix. 5
52. Método, de acordo com a reivindicação 50, em que a dita reação do composto de fórmula BX com HNR1R2 é efetuada na presença de um agente redutor.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, em que o dito agente redutor é selecionado do grupo que consiste em NaB(OAc)3H, 10 NaCNBH3, e misturas dos mesmos.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, em que a dita reação do composto de fórmula BX com HNR1R2 é efetuada na presença de um catalisador ácido.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, em que o dito 15 catalisador ácido compreende ácido acético.
56. Método, de acordo com a reivindicação 50, em que a dita amina HNR1R2 está sob a forma de sal.
57. Método, de acordo com a reivindicação 51, em que a dita reação do composto de fórmula F1 com o composto de fórmula A3 é 20 efetuada na presença de uma base.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, em que a dita base é selecionada do grupo que consiste em K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K3PO4, e misturas das mesmas.
59. Entidade química, de acordo com a reivindicação 16, em 25 que o dito sal farmaceuticamente aceitável é um dentre succinato, cloridrato, maleato, acetato, formiato, fumarato, citrato, tartarato, sulfato, fosfato, malato, malonato e benzoato.
60. Entidade química, de acordo com a reivindicação 59, em que o dito sal farmaceuticamente aceitável é um dentre succinato, e cloridrato.
61. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, em que os ditos sais farmaceuticamente aceitáveis são succinato, cloridrato, formiato, maleato, acetato, fumarato, citrato, tartarato, sulfato, fosfato, malato, malonato e benzoato. 5
62. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 61, em que os ditos sais farmaceuticamente aceitáveis são succinato e cloridrato.
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