BRPI0911678B1 - maleato de orvepitant cristalino anidro, composição farmacêutica compreedendo o dito maleato e uso do mesmo para o tratamento ou profilaxia de doenças do sistema nervoso central - Google Patents
maleato de orvepitant cristalino anidro, composição farmacêutica compreedendo o dito maleato e uso do mesmo para o tratamento ou profilaxia de doenças do sistema nervoso central Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0911678B1 BRPI0911678B1 BRPI0911678-8A BRPI0911678A BRPI0911678B1 BR PI0911678 B1 BRPI0911678 B1 BR PI0911678B1 BR PI0911678 A BRPI0911678 A BR PI0911678A BR PI0911678 B1 BRPI0911678 B1 BR PI0911678B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- maleate
- orvepitant maleate
- solution
- orvepitant
- anhydrous crystalline
- Prior art date
Links
- IPACOHTZCSBGBV-WUXDIRCFSA-N (2r,4s)-4-[(8as)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-1-carboxamide;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2C[C@H]3N(C(CC3)=O)CC2)=CC=C(F)C=C1C IPACOHTZCSBGBV-WUXDIRCFSA-N 0.000 title claims abstract description 152
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 13
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 30
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 23
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 claims description 14
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 7
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 61
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XWNBGDJPEXZSQM-VZOBGQTKSA-N (2r,4s)-4-[(8as)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2C[C@H]3N(C(CC3)=O)CC2)=CC=C(F)C=C1C XWNBGDJPEXZSQM-VZOBGQTKSA-N 0.000 description 26
- 229950006784 orvepitant Drugs 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 18
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 14
- -1 [1- (R) - (3,5-bis-trifluoromethylphenyl) -ethyl] -methylamide (4- Fluoro-2-methyl-phenyl) -4- (S) - ((8aS) -6-oxo-hexahydro-pyrrolo [1,2-A] -pyrazin-2-yl) - piperidine-1-carboxylic Chemical compound 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- LSNSTGMHGQWUFV-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-4-one Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1NCCC(=O)C1 LSNSTGMHGQWUFV-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- GMZGGIIEDNOWCW-SPLOXXLWSA-N (2r)-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-4-oxopiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2CC(=O)CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1C GMZGGIIEDNOWCW-SPLOXXLWSA-N 0.000 description 4
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- HBPYTBKIFYFGLU-NUWJCLQKSA-N (1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylethanamine;(2r)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O.CN[C@H](C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HBPYTBKIFYFGLU-NUWJCLQKSA-N 0.000 description 3
- WKIIEDMRXGVSOO-ISFOHNRCSA-N (2r,4s)-4-[(8as)-6-oxo-1,3,4,7,8,8a-hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-2-yl]-n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methylpiperidine-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@H]2C[C@H](CCN2C(=O)N(C)[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)N2C[C@H]3N(C(CC3)=O)CC2)=CC=C(F)C=C1C WKIIEDMRXGVSOO-ISFOHNRCSA-N 0.000 description 3
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQSMDORBTCGVLS-OLBMHGAYSA-N (2r)-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)piperidin-4-one;(2s)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.CC1=CC(F)=CC=C1[C@@H]1NCCC(=O)C1 HQSMDORBTCGVLS-OLBMHGAYSA-N 0.000 description 2
- QPWASHWXXSUIOL-NRDCADONSA-N (8as)-2,3,4,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-one;(2s)-2-acetyloxy-2-phenylacetic acid Chemical compound C1NCCN2C(=O)CC[C@H]21.CC(=O)O[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QPWASHWXXSUIOL-NRDCADONSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008791 TOSS pulse sequence Methods 0.000 description 2
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940111685 dibasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 2
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 2
- BHFXPKPIPBNKFI-LURJTMIESA-N (8as)-2,3,4,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-one Chemical compound C1NCCN2C(=O)CC[C@H]21 BHFXPKPIPBNKFI-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- IIQBHHPRLLEBOF-ZCFIWIBFSA-N n-[(1r)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N(C)[C@H](C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IIQBHHPRLLEBOF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCCC1 JSPCTNUQYWIIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
FORMA CRISTALINA ANIDROSA DE MALEATO DE ORVEPITANT A invenção refere-se ao maleato de orvepitant cristalino anidroso (Forma 1), composições farmacêuticas compreendendo o mesmo, seu uso em terapia e processos para preparar o mesmo.
Description
[001]A presente invenção refere-se a uma forma cristalina do composto ma- leato de orvepitant, antagonista de NK1, composições farmacêuticas compreendendo esta forma cristalina, seu uso em terapia e processos para preparar o mesmo.
[002]WO03/066635 descreve vários derivados de diazabiciclo tendo atividade de NK1, incluindo o [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida de ácido 2- (R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-A]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (de outra maneira conhecido como orvepitant).
[003]A estrutura do [1-(R)-(3,5-bis-trifluorometilfenil)-etil]-metilamida de ácido 2-(R)-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(S)-((8aS)-6-oxo-hexahidro-pirrolo[1,2-A]-pirazin-2-il)- piperidina-1-carboxílico (de outra maneira conhecido como orvepitant) é mostrada na fórmula (I) abaixo:
Em seguida qualquer referência a orvepitant refere-se ao composto da fór-mula (I). Orvepitant pode da mesma forma ser conhecido como: Nome CAS Index 1-Piperidinacarboxamida,N-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil]-2-(4- fluoro-2-metilfenil)-4-[(8aS)-hexahidro-6-oxopirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-N-metil- (2R,4S) e Nome IUPAC: (2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida.
[004]Um sal preferido deste composto é seu sal de cloridrato que é de outra maneira conhecido como cloridrato de orvepitant.
[005]Um outro sal preferido deste composto é seu sal de maleato que é de outra maneira conhecido como maleato de orvepitant.
[006]Particularmente, Exemplo 11 C de WO03/066635 descreve a síntese de maleato de orvepitant usando substancialmente as mesmas condições experimen-tais descritas no Exemplo 1 no presente pedido de patente.
[007]Nós constatamos agora que maleato de orvepitant pode ser obtido em uma nova forma cristalina. Em particular, nós descobrimos uma forma de maleato de orvepitant que é anidra e cristalina e que surpreendentemente tem propriedades farmacêuticas particularmente boas. Esta é particularmente estável e essencialmente não higroscópico. Da mesma forma tem boas propriedades de armazenamento e podem ser facilmente formuladas em composições farmacêuticas tal como compri-midos e cápsulas.
[008]Os processos para a preparação da forma cristalina anidra da presente invenção da mesma forma mostra um alto grau de robustez, uma vantagem para um composto altamente regulado. Bateladas desta forma cristalina podem, pelos pro-cessos desta invenção, ser feitas constantemente a uma pureza de forma cristalina alta, isto é, onde a proporção de formas cristalinas solvatadas e outras anidras de maleato de orvepitant é limitada (particularmente, menos do que 10%, mais particu-larmente menos do que 5% e ainda mais particularmente menos do que 3%).
[009]Polimorfismo é definido como a capacidade de um elemento ou com-posto cristalizar em mais do que uma fase cristalina distinta. Desse modo, polimor- fismos são sólidos distintos compartilhando a mesma fórmula molecular, porém visto que as propriedades de qualquer sólido dependem de sua estrutura, polimorfismos diferentes podem exibir propriedades físicas distintas tais como perfis de solubilidade diferentes, pontos de fusão diferentes, perfis de dissolução diferentes, térmica diferente e/ou fotoestabilidade, vida de prateleira diferente, propriedades de suspen-são diferentes e taxa de absorção fisiológica diferente. Inclusão de um solvente no sólido cristalino resulta em solvatos, e no caso de água como um solvente, hidratos.
[0010]Formas polimórficas de um composto podem ser distinguidas uma do outra e de uma fase amorfa do composto por métodos incluindo, porém não limitados à difração de pó de Raios X (XRD), espectroscopia de infravermelho (IR), espec- troscopia de Raman, calorimetria de varredura diferencial (DSC) e ressonância mag-nética nuclear de estado sólido (ssNMR).
[0011]A presente invenção fornece um polimorfo de maleato de orvepitant designado "Forma 1".
[0012]A Forma 1 de maleato de orvepitant pode ser caracterizada e diferen-ciada usando várias técnicas analíticas convencionais, incluindo porém não limitadas à difração de pó de Raios X (XRD), calorimetria de varredura diferencial (DSC) e ressonância magnética nuclear de estado sólido (NMR de estado sólido).
[0013]É desse modo fornecido em um primeiro aspecto do maleato de orve- pitant da invenção na forma cristalina anidra (Forma 1) caracterizado por substanci-almente a mesmo padrão de difração de pó de Raios X (XRD) como Figura 1, em que o padrão de XRD é expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido com um di- fratômetro usando radiação X de cobre Kα.
[0014]Como um segundo aspecto, a invenção fornece maleato de orvepitant na forma cristalina anidra (Forma 1) caracterizado por substancialmente o mesmo padrão de difração de pó de Raios (XRD) como Figura 1, em que o padrão de XRD é expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido com um difratômetro usando radia-ção X de cobre Kα, em que o padrão de XRD compreende picos de ângulo 2 teta em essencialmente as seguintes posições 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,7±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 15,0±0,1, 15,3±0,1, 16,5±0,1, 17,0±0,1, 17,5±0,1, 19,3±0,1, 19,6±0,1, 20,1±0,1, 20,3±0,1, 20,9±0,1, 21,1+0,1, 21,8 ±0,1, 22,6±0,1 graus, que correspondem respectivamente a espaçamentos d a 12,2 11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1,4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1,3,9 Angstroms (Â).
[0015]Como um terceiro aspecto, a invenção fornece maleato de orvepitant na forma cristalina anidra (Forma 1) caracterizado por difração padrão de pó de Raios X (XRD) expresso em termos de ângulos 2 teta e obtidos com um difratômetro usando radiação X de cobre Kα, em que o padrão de XRD compreende picos de ângulo 2 teta essencialmente a 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 graus, que correspondem respectivamente a espaçamentos d a 12,2 1 1,8, 8,1, 7,0 e 5,4 Angstroms (Â).
[0016]Como um quarto aspecto, a presente invenção fornece maleato de or- vepitant na forma cristalina anidra (Forma 1) caracterizado por substancialmente o mesmo espectro de ressonância magnética nuclear de estado sólido 13C (NMR de estado sólido) como Figura 3, em que o espectro de NMR de estado sólido é obtido em um espectrômetro operando em uma frequência de 90,55MHz para observação de 13C usando uma sonda de 4mm Bruker HFX MAS (rotação de ângulo mágico) em uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação de 10kHz.
[0017]Como um quinto aspecto, a presente invenção fornece maleato de or- vepitant na forma cristalina anidra (isto é Forma 1) caracterizado por um espectro de NMR de estado sólido obtido usando um espectrômetro operando em uma frequên-cia de 90,55MHz para observação de 13C usando uma sonda de 4mm Bruker HFX MAS (rotação de ângulo mágico) em uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação de 10kHz em que o NMR de estado sólido compreende desvios químicos a 173.6±0,3,172,6±0,3,165,8±0,3,164,0±0,3, 162,6±0,3,160,1±0,3,146,5±0,3, 173.7±0,3,136,5±0,3,132,4±0,3,131,7±0,3, 129,3±0,3,127,6±0,3,126,5±0,3, 173.8±0,3, 114,7±0,3, 114,2±0,3, 64,6±0,3, 57,0±0,3, 56,5±0,3, 52,8±0,3, 51,2±0,3, 48,1±0,3, 43,7±0,3, 36,6±0,3, 30,2±0,3, 24,0±0,3, 22,9±0,3, 18,7±0,3, 15,9±0,3 ppm.
[0018]Como outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo maleato de orvepitant cristalino anidro (isto é Forma 1) de acordo com a presente invenção. A composição farmacêutica pode também compreender um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
[0019]Como outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de distúrbios do Sistema Nervoso Central compreendendo administrar ao mamífero, uma quantidade eficaz de maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1) de acordo com a presente invenção.
[0020]Como outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou profilaxia de depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós- traumático, êmese e/ou transtornos do sono.
[0021]Como outro aspecto, a presente invenção fornece maleato de orvepi- tant cristalino anidro (Forma 1) de acordo com a presente invenção para uso em te-rapia.
[0022]Como outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1) de acordo com a presente invenção na pre-paração de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças do Sistema Nervoso Central.
[0023]Como outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1) de acordo com a presente invenção na pre-paração de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de depressão, ansieda-de, transtorno de estresse pós-traumático, êmese e/ou transtornos do sono.
[0024]Como outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1).
[0025]Em uma modalidade particular, o processo compreende a etapa de: a)formar orvepitant em solução na forma de sal ou base livre; b)converter o referido orvepitant de base livre ou um sal do mesmo (quando não o sal de maleato) a maleato de orvepitant; c)isolar maleato de orvepitant da solução produzindo maleato de orvepitant em uma forma anidra (isto é Forma 2) ou formas solvatadas de maleato de orvepi- tant ou uma mistura do mesmo; d)tratar maleato de orvepitant de etapa c com um solvente de solubilização ou mistura de solventes e)aquecer a mistura e adicionar sementes de maleato de orvepitant Forma 1 para converter uma quantidade do maleato de orvepitant da etapa c) na maleato de orvepitant de Forma 1 e f)resfriar e isolar a referida Forma 1 cristalina anidra. Em uma outra modalidade, o processo compreende a etapa de: a)formar orvepitant em solução em forma de sal ou base livre; b)converter o referido orvepitant de base livre ou um sal do mesmo (quando não o sal de maleato) a maleato de orvepitant; c)isolar maleato de orvepitant da solução produzindo maleato de orvepitant na forma anidra (isto é Forma 2) ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura das mesmas; d)fornecer maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura do mesmo em um solvente de hidrocarboneto em uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca do ponto de ebulição do sol-vente durante um período de tempo para converter o maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura do mesmo a maleato de orvepitant de Forma 1. e)resfriar e isolar a referida Forma 1 cristalina anidra.
[0026]Figura 1. O padrão de XRD do maleato de orvepitant de Forma 1 de acordo com a presente invenção. O padrão de XRD é expresso em termos de ângu-los 2 teta e obtido com um difratômetro usando radiação X de cobre Kα, de acordo com os procedimentos descritos aqui.
[0027]Figura 2. O termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para maleato de orvepitant de Forma 1 de acordo com a presente invenção. A DSC foi realizada em um sistema TA Q1000 TA em uma taxa de varredura de 10°C por minuto, usando um tamanho de amostra dentre 1 e 2 mg de acordo com os proce-dimentos descritos aqui.
[0028]Figura 3. O espectro de NMR de estado sólido de maleato de orvepi- tant de Forma 1 de acordo com a presente invenção. O espectro de NMR de estado sólido foi obtido em um espectrômetro operando em uma frequência de 90,55MHz para observação de 13C em uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação de 10kHz, de acordo com os procedimentos descritos aqui.
[0029]Figura 4. O padrão de XRD do maleato de orvepitant de Forma 2. O padrão de XRD é expresso em termos de ângulos 2 teta e obtidos com um difratô- metro usando radiação X de cobre Kα, de acordo com os procedimentos descritos aqui.
[0030]Figura 5. O termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para maleato de orvepitant de Forma 2. A DSC foi realizada em um sistema TA Q1000 TA sistema em uma taxa de varredura de 10°C por minuto, usando um tama-nho de amostra dentre 1 e 2 mg de acordo com os procedimentos descritos aqui.
[0031]A presente invenção fornece uma forma cristalina de maleato de orve- pitant (Forma 1) exibindo uma ou mais propriedades farmacêuticas vantajosas ou outras vantagens sobre outras formas polimórficas ou sobre uma fase amorfa. Esta Forma 1 é particularmente estável e essencialmente não higroscópica. Da mesma forma tem propriedades de armazenamento boas e podem ser facilmente formuladas em composições farmacêuticas tais como comprimidos e cápsulas. A forma cristalina da presente invenção é termodinamicamente mais estável do que, por exemplo, a Forma 2.
[0032]“Maleato de orvepitant de Forma 1” quando aqui usado refere-se a qualquer dentre: 1) uma forma cristalina anidra de maleato de orvepitant tendo subs-tancialmente o mesmo padrão de XRD como mostrado na Figura 1 quando medido com uma radiação X de cobre Kα de difratômetro corretamente alinhado; 2) uma forma cristalina anidra de maleato de orvepitant tendo substancialmente o termo- grama como mostrado na Figura 2 quando o termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizado em um calorímetro TA Q1000, em uma taxa de var-redura de 10°C por minuto, usando um tamanho de amostra dentre 1 e 2 mg pesado em uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada no topo e ligeiramente fixada sem selar a panela. ou 3) uma forma cristalina anidra de maleato de orvepi- tant tendo substancialmente os mesmos espectros de NMR de estado sólido como mostrado na Figura 3, obtidos em um espectrômetro operando em uma frequência de 90,55 MHz para observação de 13C em uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação de 10kHz.
[0033]O padrão de difração de pó de Raios X (XRD) do maleato de orvepi- tant de Forma 1 pode ser determinado usando técnicas convencionais e equipamen-to conhecidos àqueles versados na técnica de química analítica e caracterização física. O padrão de difração da Figura 1 foi obtido com um modelo de difratômetro de pó PANalytical X'-Pert Pro PW3040/60 equipado com um detector X'Celerator usando radiação X de cobre Kα. As condições de aquisição foram: tensão de gerador: 40 kV, gerador atual: 45 mA, ângulo do início: 2 teta 2,0°, ângulo final: 2 teta 40,0°, ta- manho da etapa: 2 teta 0,0167°, tempo por etapa: 31,75 segundos. A amostra foi preparada montando-se alguns miligramas de amostra em uma placa de pastilha de silício (base zero), resultando em uma camada fina de pó.
[0034]Uma amostra de pó de maleato de orvepitant de Forma 1 obtida a partir do Exemplo 5 foi usada para produzir o padrão de XRD da Figura 1. Ângulos 2 teta em graus (eixo x) são plotados contra intensidade de pico em termos da taxa de contagem por segundos (eixo y). O padrão de XRD é único à forma particular; exi-bindo um único grupo de picos de difração que podem ser expressos em ângulos 2 teta (°) ou espaçamentos d (A).
[0035]Os ângulos de difração 2 e valores de espaçamento de d são respon-sáveis para posições de vários picos no padrão de XRD, valores de espaçamento de d são calculados com ângulos 2 teta observados e comprimento de onda de cobre Kα1 usando a equação de Bragg. Variações leves em ângulos 2 teta observados e espaçamentos d são esperados com base no difratômetro específico empregado e a técnica de preparação de amostra do analista. Mais variação é esperada para as intensidades de pico relativas. Variações grandes de intensidades de pico relativas podem ser observadas devido a orientação preferida resultando em diferenças em morfologia cristalina. Variações em ângulos 2 teta observados e espaçamentos d podem da mesma forma ser observados dependendo da temperatura em que os valores são medidos. Identificação da forma cristalina exata de um composto deveria ser estar com base principalmente em ângulos 2 teta observados ou espaçamentos d.
[0036]Para identificar a Forma 1, certos ângulos 2 teta característicos ocor- rem a 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 graus, que correspondem res- pectivamente a espaçamentos d em 12,2 1 1,8, 8,1, 7,0 e 5,4 Angstroms
[0037]Embora alguém versado na técnica possa identificar a Forma 1 destes picos de ângulo 2 teta característicos ou espaçamentos d, em algumas circunstân- cias pode ser desejável contar com ângulos 2 teta adicionais ou espaçamentos d para a identificação do composto de Forma 1 da Fórmula (I).
[0038]Desse modo, maleato de orvepitant de Forma 1 tipicamente exibe picos de ângulo 2 teta essencialmente nas seguintes posições 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,7±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 15,0±0,1, 15,3±0,1, 16,5±0,1, 17,0±0,1, 17,5±0,1, 19,3±0,1, 19,6±0,1, 20,1±0,1, 20,3±0,1, 20,9±0,1, 21,1+0,1, 21,8 ±0,1, 22,6±0,1 graus, que correspondem respectivamente a espaçamentos d 12,2, 1 1,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1,4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1 ,3,9 Angstroms (Â).
[0039]Alguma margem de erro está presente em cada uma das escolhas de ângulo 2 teta e espaçamentos d relatados acima. O erro na determinação de espa-çamentos d diminui com ângulo de varredura de difração crescente ou espaçamento d decrescente. A margem de erro nos ângulos 2 teta anteriores é aproximadamente ±0,1 grau para cada das escolhas de pico anteriores.
[0040]Visto que alguma margem de erro é possível na escolha de ângulos 2 teta e espaçamentos d, o método preferido de comparar padrões de XRD para iden-tificar a forma particular de uma amostra de maleato de orvepitant é cobrir o padrão de XRD da amostra desconhecido sobre o padrão de XRD de uma forma conhecida. Por exemplo, alguém versado na técnica pode cobrir um padrão de XRD de uma amostra desconhecida de maleato de orvepitant, obtida usando os métodos descritos aqui, na Figura 1 e, usando habilidade e conhecimento na técnica, determina-se facilmente se o padrão de XRD da amostra desconhecida é substancialmente igual ao padrão de XRD do maleato de orvepitant de Forma 1.Considerando ângulos 2 teta (°) e espaçamento de d (Â), maleato de orvepi- tant de Forma 1 exibe as seguintes características de padrão de XRD:
1 Margem de erro = aproximadamente ±0,1 graus.
[0041]Com base nos aspectos característicos anteriores do padrão de XRD de maleato de orvepitant de Forma 1, alguém versado na técnica pode facilmente identificar maleato de orvepitant de Forma 1. Será apreciado por aqueles versados na técnica que o padrão de XRD de uma amostra de maleato de orvepitant de Forma 1, obtida usando os métodos descritos aqui, pode exibir picos adicionais. A tabela anterior fornece os picos mais intensos que são característicos daquela forma cris-talina particular. Esta tabela não representa uma lista exaustiva de picos exibidos por maleato de orvepitant de Forma 1. O padrão de difração de pó de Raios X (XRD) dos Exemplos 2, 3, 4, 6, 7 e 8 é consistente com aquele relatado na Fig 1.
[0042]Ressonância magnética nuclear de estado sólido (NMR de estado só-lido) é outra técnica analítica convencional para identificar as características físicas de uma amostra de maleato de orvepitant de Forma 1. Os espectros de NMR de es-tado sólido de maleato de orvepitant de Forma 1 são únicos. O espectro de NMR de estado sólido da forma cristalina anidra de maleato de orvepitant de Forma 1, de acordo com a presente invenção, é determinado usando equipamento convencional e técnicas conhecidas por aqueles versados na técnica de química analítica e carac-terização física.
[0043]Dados de NMR de estado sólido de 13C das Figuras 3 foram adquiridos usando um espectrômetro Bruker AV360 operando a 90,55 MHz para observação de 13C. Uma sonda de 4mm Bruker HFX MAS (rotação de ângulo mágico) foi usada. A amostra foi suavemente acondicionada em um rotor de zircônio e centrifugada a 10 kHz, em uma temperatura de 296K. Dados foram obtidos usando polarização cruzada elevada e uma sequência de pulso de TOSS (supressão de faixa lateral total). Desacoplamento de próton foi realizado em um pó de RF de 100 kHz usando a sequência de desacoplamento SPINAL64. Posições de pico de 13C NMR características são relatadas em partes por milhões (ppm) frequência relativa ao te- trametilsilano em 0 ppm, e tem uma precisão de +/- 0,3 ppm causada por variabilidade instrumental e calibre.
[0044]Certas desvios químicos características observadas no espectro de NMR de estado sólido de maleato de orvepitant de Forma 1 usando um espectrôme- tro operando em uma frequência de 90,55 MHz para observação de 13C em uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação 10kHz inclui o seguinte: 173,6±0,3, 172,6±0,3, 165,8±0,3, 164,0±0,3, 162,6±0,3, 160,1±0,3 146,5±0,3 140,4±0,3, 136,5±0,3, 132,4±0,3, 131,7±0,3, 129,3±0,3, 127,6±0,3, 126,5±0,3, 121,8±0,3, 114,7±0,3, 1 14,2±0,3, 64,6±0,3, 57,0±0,3, 56,5±0,3, 52,8±0,3, 51,2±0,3, 48,1±0,3, 43,7±0,3, 36,6±0,3, 30,2±0,3, 24,0±0,3, 22,9±0,3, 18,7±0,3, 15,9±0,3ppm.
[0045]Variações leves em desvios químicos observados são esperadas com base no espectrômetro específico empregado e a técnica de preparação de amostra do analista. Alguma margem de erro está presente em cada uma dos desvios quími-cos relatados acima. A margem de erro nos desvios químicos anteriores é cerca de±0,3 ppm.
[0046]Visto que alguma margem de erro é possível na escolha de desvios químicos, o método preferido de determinar se uma forma desconhecida de maleato de orvepitant é maleato de orvepitant de Forma 1 é revestir o espectro de NMR de estado sólido da amostra sobre o espectro de NMR de estado sólido fornecido na Figura 3. Alguém versado na técnica pode revestir um espectro de NMR de uma amostra desconhecida de maleato de orvepitant, obtido usando os métodos descritos aqui, na Figura 3 e, usando habilidade e conhecimento na técnica, facilmente determina se o espectro de NMR da amostra desconhecida é substancialmente igual ao espectro de NMR de maleato de orvepitant de Forma 1. Especificamente dados de NMR de estado sólido de 13C da Figura 3 correspondem amostra do Exemplo 8 do presente pedido de patente.
[0047]Dados de NMR de estado sólido de 13C foi da mesma forma obtido por Exemplo 7 e foram consistentes com aqueles da Figura 3.
[0048]Quaisquer das técnicas analíticas anteriores podem ser usadas sozi-nhas ou em combinação para identificar maleato de orvepitant de Forma 1. Além disso, outros métodos de caracterização física podem da mesma forma ser empre-gados para identificar e caracterizar maleato de orvepitant de Forma 1. Exemplos de técnicas adequadas que são conhecidas àqueles versados na técnica a ser úteis para a caracterização física ou identificação de uma forma anidra cristalina ou forma solvatada incluem, porém não são limitados à calorimetria de varredura diferencial e espectroscopia de infravermelho. Estas técnicas podem ser empregadas sozinhas ou em combinação com outras técnicas para caracterizar uma amostra de uma forma desconhecida de maleato de orvepitant.
[0049]Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas compreendendo maleato de orvepitant de Forma 1. Tais composições far-macêuticas podem incluir um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente acei- táveis. Exemplos de composições farmacêuticas adequadas e métodos para sua preparação são descritos em uma Publicação PCT No. WO03/066635, a matéria objeto da qual está incorporada aqui por referência em sua totalidade. Convenien-temente, composições farmacêuticas adequadas podem ser preparadas usando técnicas convencionais, e quando empregadas, veículos e diluentes. Composições farmacêuticas para administração oral, tal como comprimido e formulações de cáp-sula, são preferidas.
[0050]Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para preparar maleato de orvepitant de Forma 1.
[0051]Maleato de orvepitant pode ser preparado de acordo com o método descrito em Publicação PCT No. WO03/066635 e Publicação PCT No. WO07/048642, a matéria objeto da qual está incorporada aqui por referência em sua totalidade.
[0052]A síntese de maleato de orvepitant geralmente leva à formação do composto em solução na mistura reacional da qual pode ser separada e purificada como um produto sólido.
[0053]Certos fatores influenciam aqueles resultados de forma cristalina ani-dra. Estes fatores incluem, porém não são limitados a nucleação, semeadura (ambos ativos e inadvertidos) e efeitos mediados por solvente. A composição de solvente e solvente para relação de produto é crítica para a nucleação da forma desejada. Tipicamente, a semeadura pode influenciar a nucleação da forma desejada da mis-tura de solvente. Nos seguintes métodos, condições de separação e outro proces-samento são selecionados para produzir maleato de orvepitant de Forma 1.
[0054]Em uma modalidade particular o processo compreende a etapa de: a) formar orvepitant em solução na base livre ou forma de sal; b)converter o referido orvepitant de base livre ou um sal do mesmo (quando não o sal de maleato) para maleato de orvepitant; c)isolar maleato de orvepitant da solução produzindo maleato de orvepitant em uma forma anidra (isto é Forma 2) ou formas solvatadas de maleato de orvepi- tant ou uma mistura do mesmo; d)tratar maleato de orvepitant da etapa c com um solvente de solubilização ou mistura de solventes e)aquecer a mistura e adicionar sementes de maleato de orvepitant Forma 1 para converter uma quantidade do maleato de orvepitant de etapa c) em maleato de orvepitant de Forma 1 e f)resfriar e isolar a referida Forma 1 cristalina anidra.
[0055]De acordo com as etapas acima a) e b), maleato de orvepitant pode ser formado em solução por exemplo em iso-propanol e em seguida é isolado por precipitação por exemplo por adição de iso-octano na presença de sementes (isto é maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura dos mesmos).
[0056]O maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura dos mesmos) podem ser em seguida separados neste estágio por filtração e pode em seguida opcionalmente ser secado (etapa c).
[0057]Etapa d) pode ser realizada, misturando-se maleato de orvepitant ob-tido a partir da etapa c) com uma quantidade de uma cetona inferior tal como metil isobutil cetona em uma quantidade de cerca de, 100g/L a 200g/L, e aquecida por exemplo de cerca de 70-75°C até que o material é dissolvido.
[0058]Finalmente, (etapa f) o maleato de orvepitant de Forma 1 pode ser iso-lado por filtração depois da cristalização seguindo adição de iso-octano em uma quantidade de cerca de 100g/L de solvente a 200g/L, semear com maleato de orve- pitant de Forma 1 (etapa e) e resfriar na faixa de temperatura entre 25°C - 7°C. Op-cionalmente, o maleato de orvepitant de Forma 1 desse modo produzido sob vácuo para remover solvente residual, por exemplo a cerca de 45-55°C.
[0059]Alternativamente, a Etapa d) pode ser realizada misturando-se malea- to de orvepitant obtido a partir da etapa c) com iso-propanol e aquecendo-se esta solução de cerca de 50°C - 60°C.
[0060]Em uma outra modalidade, o processo compreende a etapa de: a)formar orvepitant em solução na forma de sal ou base livre; b)converter o referido orvepitant de base livre ou um sal do mesmo (quando não o sal de maleato) para maleato de orvepitant; c)isolar maleato de orvepitant da solução produzindo maleato de orvepitant na forma anidra (isto é Forma 2) ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura do mesmo; d)suspender maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de malea- to de orvepitant ou uma mistura dos mesmos em um solvente de hidrocarboneto em uma temperatura de cerca de temperatura ambiente a cerca do ponto de ebulição do solvente durante um período de tempo para converter o maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura dos mesmos para maleato de orvepitant da Forma 1. e)resfriar e isolar a referida Forma 1 cristalina anidra.
[0061]A etapa de lama (Etapa d) pode ser realizada em um solvente de hi- drocarboneto tal como iso-octano em temperaturas variando de cerca de ambiente a temperatura de refluxo tal como 98- 99°C durante um período de tempo suficiente para converter maleato de orvepitant Forma 2 ou formas solvatadas de maleato de orvepitant ou uma mistura do mesmo a maleato de orvepitant de Forma 1 que pode ser coletada por filtração depois de resfriar em temperatura ambiente. Opcionalmente, o maleato de orvepitant de Forma 1 desse modo produzido pode ser secado sob vácuo para remover solvente residual, por exemplo a cerca de 45-55°C.
[0062]Maleato de orvepitant de Forma 1 para uso na presente invenção pode ser usado em combinação com outros agentes terapêuticos. Similarmente, as formulações farmacêuticas da presente invenção podem incluir um ou mais agentes terapêuticos. Os vários agentes terapêuticos descritos na Publicação PCT no. WO03/066635, a matéria objeto da qual está incorporada aqui por referência em sua totalidade, que pode ser combinada com maleato de orvepitant de Forma 1 são simi-larmente aplicáveis para o maleato de orvepitant de Forma 1.
[0063]A invenção desse modo fornece em um outro aspecto o uso de uma combinação compreendendo maleato de orvepitant de Forma 1 com um outro agente terapêutico no tratamento de doenças do Sistema Nervoso Central (CNS).
[0064]Quando o maleato de orvepitant de Forma 1 é usado em combinação com outros agentes terapêuticos, os compostos podem ser administrados sequenci-almente ou simultaneamente por qualquer rotina conveniente.
[0065]Quando combinado na mesma formulação será apreciado que os dois compostos devem ser estáveis e compatíveis entre si e com os outros componentes da formulação e podem ser formulados para administração. Quando formulados se-paradamente eles podem ser fornecidos em qualquer formulação conveniente, de uma tal maneira como é conhecido para tais compostos na técnica.
[0066]Quando maleato de orvepitant de Forma 1 é usado em combinação com um segundo agente terapêutico, a dose de cada composto pode diferir-se da-quela quando os compostos são usados sozinhos. Doses apropriadas serão facil-mente apreciadas por aqueles versados na técnica.
[0067]Maleato de orvepitant de Forma 1 e composições farmacêuticas com-preendendo o mesmo são úteis em terapia, particularmente no tratamento de distúr-bios do CNS e distúrbios psicóticos, em um animal, por exemplo um mamífero tal como um humano. Os vários usos terapêuticos descritos em Publicação PCT no. WO03/066635, a matéria objeto da qual está incorporada aqui por referência em sua totalidade, são similarmente aplicáveis ao maleato de orvepitant de Forma 1. Malea- to de orvepitant de Forma 1 é especialmente útil para o tratamento ou profilaxia de ansiedade, depressão, transtorno do sono e êmese.
[0068]A presente invenção da mesma forma fornece um método para o tra-tamento ou profilaxia de distúrbios do CNS e transtornos psicóticos, em particular no tratamento ou prevenção de estados depressivos e/ou no tratamento de ansiedade em um animal tal como um mamífero (por exemplo, um humano), que compreende administrar ao animal uma quantidade eficaz de maleato de orvepitant de Forma 1. O método anterior é particularmente útil para o tratamento ou profilaxia de ansiedade, depressão, transtorno de estresse pós-traumático, transtorno do sono e êmese.
[0069]A presente invenção da mesma forma fornece o uso de maleato de orvepitant de Forma 1 na preparação de um medicamento para o tratamento ou pro-filaxia de distúrbios do CNS em um animal tal como um mamífero (por exemplo, um humano), particularmente para o tratamento ou profilaxia de ansiedade, depressão, transtorno de estresse pós-traumático, transtornos do sono e êmese.
[0070]Os seguintes exemplos são pretendidos para ilustração apenas e não são pretendidos limitar o escopo da invenção de qualquer maneira.
[0071]Nos procedimentos que seguem, depois de cada material de partida, referência a uma descrição é tipicamente fornecida. Isto é fornecido para meramente ajudar ao químico versado. O material de partida pode não necessariamente ter sido preparado a partir da batelada referida.
[0072]Espectros de ressonância magnética nuclear 1H (NMR) foram registrados em instrumentos Bruker em 400 ou 700 MHz, desvios químicos são relatadas em ppm (δ) usando a linha de solvente residual ou tetrametilsilano como padrão interno. Padrões de divisão são designados como s, singleto; d, duplo; t, triplo; q, quarteto; m, multipleto; b, amplo. Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em um calorímetro TA Q1000. Taxa de varredura de 10°C por minuto. Tamanho de amostra dentre 1 e 2mg.
[0073]IPA para iso-propanol; min para minutos; MIBK para metil iso-butil ce- tona.; NMR para Ressonância Magnética Nuclear; ppm para partes por milhões; XRD para difração de pó de Raios X; p/p para peso/peso; ml para mililitros; g para gramas; ca. para aproximadamente; kg para quilogramas.
[0074]{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina - ácido (2R)-2- hidroxibutanodioico (1,8 kg) foi adicionado a acetato de etila (5,4 litros) e 15% em p/p de solução de carbonato de sódio (5,4 litros) e foi agitado até que todos os sólidos dissolvessem. A fase orgânica foi separada e foi lavada com água (5,4 litros). Acetato de etila fresco (6,7 litros) foi adicionado e a solução foi destilada em 5,4 litros sob pressão reduzida. A solução foi diluída com acetato de etila (3,6 litros). O reator foi purgado com dióxido de carbono e uma corrente estável contínua de dióxido de carbono foi mantida. Trietilamina (810 ml) foi adicionada durante 30 minutos e foi enxaguada com acetato de etila (250 ml). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Clorotrimetilsilano (850 ml) foi adicionado durante 30 minutos com resfriamento para manter a temperatura entre 17°C e 23°C e foi enxaguada com acetato de etila (250 ml). A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos. Piridina (720 ml) foi adicionada e foi enxaguada com acetato de etila (250 ml). Cloreto de tionila (480 ml) foi adicionado durante 10 minutos e em seguida um enxágue de acetato de etila (500 ml). A mistura reacional foi agitada a 20°C durante 16 horas sob uma atmosfera de dióxido de carbono. 28% em p/p de Solução de ácido málico racêmica (5,3 litros) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A fase orgânica foi separada, diluída com acetato de etila (1,5 litros) e foi lavada com água (2 x 2,7 litros) e 20% em p/p de solução de fosfato de potássio dibásica (5,6 litros). A solução foi destilada sob pressão reduzida em um volume total de 2,5 litros. Acetato de etila (5 litros) foi adicionado e a solução foi redestilada em 3 litros para produzir uma so- lução de cloreto {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilcarbâmico. (2R)-2-(4- fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - (2S)-hidróxi(fenil)etanoico (1,2 kg) foi adicionado a 15% em p/p de solução de carbonato de sódio (4,8 litros) e acetato de etila (4,8 litros) e a mistura foi agitada até que sólidos dissolveram-se. A fase orgânica foi separada e foi lavada com 20% em p/p de solução de cloreto de sódio (4 litros). Acetato de etila fresco (4,8 litros) foi adicionado e a solução de (2R)-2-(4-fluoro-2- metilfenil)-4-piperidinona foi destilada sob pressão reduzida em um volume de 3 litros.
[0075]A solução de (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona foi carregada à solução de cloreto {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilcarbâmico seguido por um enxágue de acetato de etila (300 ml). Trietilamina (857 g) foi adicionada seguido por acetato de etila (300 ml) e a mistura foi fervida em refluxo durante 18 horas. A lama foi resfriada a 20°C e N-acetilpiperazina (240 g) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos a 20°C e foi em seguida carregada com 28% em p/p de solução de ácido málico racêmica (3,6 litros). A fase orgânica foi separada e foi lavada com 20% em p/p de solução de cloreto de sódio (4,8 litros). Acetato de etila (4,8 litros) foi adicionado e a solução de (2R)-N-{(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo-1- piperidinacarboxamida foi destilado sob destilação de pressão reduzida em um volume total de 3 litros.
[0076](8aS)-Hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona - ácido (2S)- (acetilóxi)(fenil)etanoico (1,5 kg) foi adicionado a acetonitrila (11,4 litros) e trietilami- na (450 g) foi adicionada. Um enxágue de acetonitrila (250 ml) foi adicionado e a lama foi agitada a 20°C durante 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (900 g) foi adicionado e a reação foi resfriada a 10°C. Ácido fórmico (396 ml) foi adicionado à mistura durante 30 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Um enxágue de acetonitrila (250 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida a 20°C. A solução de (2R)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo- 1-piperidinacarboxamida em acetato de etila foi adicionada à mistura reacional e foi enxaguada com acetonitrila (1 litro). A reação foi agitada durante 16 horas a 20°C. A lama foi destilada em 5 litros sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetato de etila (10 litros) e foi lavada com 13% em p/p de solução de amônia (2 x 4 litros), e 10% em p/p de solução de cloreto de sódio (4 litros). A solução orgânica foi destilada em 5 litros sob pressão reduzida. A solução foi diluída com IPA (8 litros) e foi destilada sob pressão reduzida em 5 litros. Além disso IPA (8 litros) foi adicionado e a solução foi novamente destilada em 5 litros.
[0077]Uma solução de ácido maleico (248,5 g) em IPA (2,5 litros) foi adicionada. A mistura foi em seguida semeada com maleato de orvepitant A (1 g) e a mistura foi envelhecida durante 1 hora. Iso-octano (10 litros) foi adicionado durante 30 minutos e a mistura também envelheceu durante 1 hora. A lama foi resfriada a 7°C e foi também envelhecida durante 90 minutos. O sólido formado foi filtrado e lavado com uma mistura de 1:1 de IPA/iso-octano (2 x 3 litros). O sólido resultante foi secado a 40°C sob pressão reduzida para produzir o composto título (1,095kg, 44%).
[0078]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,52-1,53 (d, 3H), 1,68-1,78 (m, 1 H), 1,821,91 (q, 1 H), 1,95-2,05 (m, 1 H), 2,16-2,37 (m, 3H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,81-2,87 (t, 1 H), 2,83 (s, 3H), 2,90-2,99(m,2H), 3,11-3,18 (dt, 1H), 3,48-3,60(m, 3H), 3,66-3,69 (d, 1 H), 3,89-3,96 (m, 1 H), 4,15-4,19(dd, 1 H), 4,33-4,36 (dd, 1H), 5,40-5,45 (q, 1 H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81(dt,1 H), 6,85-6,88 (dd, 1H), 7,27-7,31(dd, 1 H), 7,70 (s, 2H), 7,88 (s, 1 H). (M+H)+ Calculado para C31H35F7N4O 629, encontrado 629. Padrão de XRD do Exemplo 1 é descrito na Figura 4. Termograma de DSC do Exemplo 1 é descrito na Figura 5.
[0079]Cloridrato de orvepitant (1,00g) foi suspenso em acetato de etila (20 ml) e água (10ml) e 25% em p/p de amônio (10ml) foram adicionados. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com 10% em p/p de solução de cloreto de sódio (2 x 10ml). A solução orgânica foi separada, evaporada até a secura e isopropanol (20ml) foi adicionado. A solução foi evaporada até a secura. O material foi diluído com isopropanol (6ml) e uma solução de ácido maleico (0,174g) em isopropanol (2.0ml) foi adicionada. Iso-octano (um total de 8 ml) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite. A solução foi evaporada em um óleo. Éter metíl terc-butílico (10ml) foi adicionado e a solução foi evaporada até a secura. Repetir a adição de éter metíl terc-butílico e evaporação em um total de 4 vezes. Na evaporação final, uma espuma forma-se a qual solidifica-se para produzir o composto título.
[0080]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,80-1,89 (q, 1H),1,93- 2,02 (m, 1H), 2,14-2,37 (m, 3H), 2,38-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,772,83 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,09-3,15 (dt, 1H), 3,45-3,59 (m, 3H), 3,63-3,66 (d, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,14-4,18 (dd, 1H), 4,32-4,36 (dd, 1H), 5,405,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,85-6,89 (dd, 1H), 7,27-7,31 (dd, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[0081]Uma lama agitada de cloridrato de orvepitant (6,65g) em acetato de etila (93ml) foi tratada com água (47ml) e 880 solução de amônia aquosa (47ml). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 10 minutos a fase orgânica foi separada e lavada com água (3 x 47ml). A fase orgânica foi evaporada em uma espuma branca (6,323g). A espuma foi dissolvida em THF (74ml) e a solução incolor clara foi tratada com ácido maleico (1,161g). A solução foi aquecida em refluxo durante 1 hora e em seguida a solução foi dividida em duas porções iguais. A uma das porções, mais ácido maleico (290mg) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 0,75h iso-octano (37ml) foi adicionado e a mistura permitida resfriar em temperatura ambiente produzindo uma solução ligeiramente nebulosa. Uma amostra pequena de maleato de orvepitant amorfo Exemplo 1a foi aquecida em uma lâmina de microscópio em uma chapa elétrica produzindo uma fusão marrom. Esta foi permitida resfriar e pareceu cristalizar-se. Este sólido foi raspado da lâmina.
[0082]O sólido da lâmina de microscópio foi usado como semente para a so-lução nebulosa acima que rapidamente cristalizou produzindo uma lama espessa. A lama foi agitada durante a noite e foi em seguida aquecida a cerca de 70°C. Depois de 1 hora a lama foi permitida resfriar em temperatura ambiente e em seguida depois de um adicional de 2h o produto foi coletado, lavado com 1:1 THF / iso-octano (3 x 5ml), brevemente extraído seco e em seguida secado em vácuo em temperatura ambiente para obter um maleato de orvepitant sólido A (3,782g).
[0083]NMR (CDCI3) δ (ppm) 1,42-1,44 (d, 3H), 1,60-1,70 (m, 1H), 1,84-1,93 (q, 1H), 1,93 - 2,01 (m, 1H), 2,12-2,15 (d, 1H), 2,21-2,25(d, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,42-2,51 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,72-2,77 (m, 1H), 2,94-3,00 (t, 1H), 3,26-3,32 (t, 1H), 3,36-3,50 (m, 3H), 3,58-3,60 (d, 1H), 4,03-4,10 (m, 1H), 4,19-4,23 (dd, 1H), 4,31-4,34 (dd, 1H), 5,49-5,54 (q, 1H), 6,29 (s, 2H), 6,80-6,86 (m, 2H), 7,157,19 (dd, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,78 (s, 1H).
[0084]{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina - ácido (2R)-2- hidroxibutanodioico (90 kg) foi adicionado a acetato de etila (270 litros) e 15% em p/p de solução de carbonato de sódio (310kg) e foi agitado até que todos os sólidos dissolvessem. A fase orgânica foi separada e foi lavada com água (270 litros). Acetato de etila fresco (336 litros) foi adicionado e a solução foi destilada em ca. 270 litros sob pressão reduzida. Mais acetato de etila (336 litros) foi adicionado e a solução foi destilada em ca. 270 litros sob pressão reduzida.
[0085]A solução foi diluída com acetato de etila (180 litros). O reator foi purgado com dióxido de carbono e um fluxo estável contínuo de dióxido de carbono foi mantido. Trietilamina (29,8 kg) foi adicionada em ca. 30 minutos e foi enxaguada com acetato de etila (15 litros). A mistura reacional foi agitada durante ca. 30 minutos. Clorotrimetilsilano (36,2 kg) foi adicionado em ca. 30 minutos com resfriamento para manter a temperatura em ca. 20°C e foi enxaguado com acetato de etila (15 litros). A mistura reacional foi agitada durante ca. 30 minutos. Piridina (35,2 kg) foi adicionada e foi enxaguada com acetato de etila (30 litros). Cloreto de tionila (39,1 kg) foi adicionado e em seguida um enxágue de acetato de etila (30 litros). A mistura reacional foi agitada a ca. 20°C durante ca. 16 horas sob uma atmosfera de dióxido de carbono.
[0086]28% em p/p de solução de ácido málico racêmica (302 kg) foi adicionado e a mistura foi agitada durante ca. 15 minutos. A fase orgânica foi separada, diluída com acetato de etila (90 litros) e foi lavada com água (2 x 135 litros) e 20% em p/p de solução de fosfato de potássio dibásica (316 kg). A solução foi destilada sob pressão reduzida em um volume total de ca. 150 litros. Acetato de etila (300 litros) foi adicionado e a solução foi redestilada em ca. 150 litros para produzir uma solução de cloreto {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilcarbâmico. Acetato de etila (240 litros) foi resfriado a ca. 10°C e (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - ácido (2S)-hidroxi(fenil)etanoico (60 kg) foi carregado. A lama foi aquecida a ca. 0°C e 15% em p/p de solução de carbonato de sódio (275 kg) foi adicionado, a mistura foi agitada até que todos os sólidos dissolvessem.
[0087]A fase orgânica foi separada e foi lavada com 20% em p/p de solução de cloreto de sódio (274kg). Acetato de etila fresco (240 litros) foi adicionado e a solução de (2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona foi destilada sob pressão reduzida em um volume de ca. 180 litros.
[0088]Asoluçãodecloreto{(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etil}metilcarbâmico foi carregada à solução de (2R)-2-(4-fluoro- 2-metilfenil)-4-piperidinona seguido por um enxágue de acetato de etila (60 litros). Trietilamina (43 kg) foi adicionada seguido por acetato de etila (12 litros) e a mistura foi fervida em refluxo durante um total de ca. 23 horas. A lama foi resfriada a ca. 20°C e N-acetilpiperazina (12 kg) e acetato de etila (12 litros) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante ca. 30 minutos e foi em seguida carregada com 28% em p/p de solução de ácido málico racêmica (202 kg). A fase orgânica foi separada e foi lavada com 20% em p/p de solução de cloreto de sódio (274 litros). Acetato de etila (240 litros) foi adicionado e a solução de (2R)-N-{(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-oxo-1- piperidinacarboxamida foi destilada sob destilação de pressão reduzida em um volume total de ca. 180 litros.
[0089](8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona - ácido (2S)- (acetiloxi)(fenil)etanoico (75 kg) foi adicionado a acetonitrila (570 litros) e trietilamina (22,7 kg) foi adicionada. Um enxágue de acetonitrila (15 litro) foi adicionado e a lama foi agitada a ca. 20°C durante ca. 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (45 kg) foi adicionado e a reação foi resfriada a ca. 20°C. Ácido fórmico (24,2 kg) foi adicionado à mistura durante ca. 2 horas, mantendo a temperatura abaixo de 15°C. Um enxágue de acetonitrila (15 litro) foi adicionado e a reação foi aquecida a ca. 20°C. A solução de (2R)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil-4-oxo-1-piperidinacarboxamida em acetato de etila foi adicionada à mistura reacional e foi enxaguada com acetonitrila (60 litros). A reação foi agitada durante ca. 32 horas a ca. 20°C. A lama foi destilada em ca. 300 litros sob pressão reduzida. A mistura foi diluída com acetato de etila (600 litros) e foi lavada com 13% em p/p de solução de amônia (228 kg e 221 kg), e em seguida 10% em p/p de solução de cloreto de sódio (256 kg). A solução orgânica foi destilada em ca. 300 litros sob pressão reduzida. A solução foi diluída com IPA (480 litros) e foi destilada sob pressão reduzida em ca. 300 litros. Além disso IPA (480 litros) foi adicionado e a solução foi novamente destilada em ca. 300 litros. A solução foi diluída com IPA (80 litros).
[0090]Uma solução de ácido maleico (16,4 kg) em IPA (150 litros) foi adicionada e enxaguada com mais IPA (6 litros). A mistura foi em seguida semeada com maleato de orvepitant Forma 2 (60 g), e a mistura foi envelhecida durante ca. 2,5 horas. Iso-octano (510 litros) foi adicionado durante ca. 50 minutos e a mistura envelhecida durante ca. 1 hora. A lama foi resfriada a ca. 5 a 10°C e foi também envelhecida durante ca. 90 minutos. O sólido formado foi filtrado e lavado com uma mistura de 1:1 de IPA/iso-octano (2 x 180 litros). O sólido resultante foi secado a 50°C sob pressão reduzida para produzir 87,0kg de uma mistura de 63,8:36,6 de maleato de (2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4- [(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida e ma- leato de (2R,4R)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N- metil-4-[(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida. 1,00 kg deste sólido foi suspenso em MIBK (8 L) e agitado a 20-25°C durante 23 horas e 30 minutos. A lama foi em seguida filtrada sob vácuo. O filtrado foi concentrado sob vácuo (35mbar, mantendo a temperatura <45°C) em um volume de ca. 2,0 litros. 2-Metil tetraidrofurano (9 L) foi em seguida adicionado, mantendo a temperatura a 45 ± 5°C através da adição. A solução foi aquecida a 65 a 70°C para garantir a dissolução completa e em seguida resfriada a 40 a 45°C antes de semear com maleato de orvepitant A(0,635 g). A lama foi resfriada a 20 a 25°C durante ca. 2 horas e foi em seguida agitado nesta temperatura durante ca. 15,5 horas. O produto foi coletado por filtração a vácuo, a massa filtrada foi lavada com 2Me-THF / MIBK (6:1, 2 x 1,27 L), e foi em seguida secada sob vácuo em ca. 50°C para produzir 500 g de maleato de orvepitant AFusão inicial 112°C por DSC.
[0091]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,79-1,88 (q, 1H),1,92-2,02 (m, 1H), 2,14-2,37 (m, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,762,84 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,08-3,15 (dt, 1H), 3,43-3,59 (m, 3H), 3,62-3,65 (d, 1H), 3,86-3,93 (m, 1H), 4,14-4,18 (dd, 1H), 4,32-4,36 (dd, 1H), 5,405,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,85-6,88 (dd, 1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[0092]Maleato de orvepitant A é um produto de cristalização de grau inter-mediário. É uma mistura variável de maleato de orvepitant Forma 2 e formas solva- tadas de maleato de orvepitant.
[0093]Uma mistura de {(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}metilamina - ácido (2R)-2-hidroxibutanodioico (67,5 g) em acetato de etila (200 ml) foi tratada com uma solução de carbonato de sódio (26 g) em água (200 ml). A mistura foi agitada até que todos os sólidos dissolvessem. A camada orgânica foi separada e foi lavada com água (200 ml). A fase orgânica foi diluída com mais acetato de etila (250 ml) e foi em seguida concentrada em 250 ml em vácuo. A fase orgânica foi em seguida diluída com mais acetato de etila (250 ml) e em seguida foi reconcentrada em 250 ml em vácuo.
[0094]A solução foi transferida em um frasco, lavando com acetato de etila (2 x 5 ml) e em seguida o frasco foi estimulado com uma corrente de dióxido de carbono. O frasco foi em seguida carregado com trietilamina (30,5 ml) durante 6 minutos. Depois de 36 minutos cloreto de trimetilsilila (32 ml) foi adicionado durante 29 minutos. Depois de um adicional de 50 minutos piridina (27 ml) foi adicionada durante 1 minuto. Depois de um adicional de 8 minutos cloreto de tionila (18 ml) foi adicionado durante 4 minutos. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob uma atmosfera de gás carbônico. A mistura reacional foi tratada com uma solução de ácido málico (28 g) em água (100 ml) durante 10 minutos com resfriamento de banho de gelo. Depois de agitar durante 15 minutos a fase aquosa foi separada. A fase orgânica foi lavada com água (100 ml) e em seguida uma solução de carbonato de sódio (19,5 g) em água (150 ml). A fase orgânica foi diluída com mais acetato de etila (150 ml) e concentrada em 125 ml em vácuo. Mais acetato de etila (150 ml) foi adicionado e em seguida a solução foi reconcentrada em 125 ml (Solução A).
[0095](2R)-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-4-piperidinona - ácido (2S)- hidroxi(fenil)etanoico (50 g) foi adicionado a uma mistura agitada de acetato de etila (200 ml), água (200 ml) e carbonato de sódio (26 g). Quando as soluções claras formaram-se, a fase orgânica foi separada e foi lavada com uma solução de cloreto de sódio (40 g) em água (200 ml). A fase orgânica foi diluída com mais acetato de etila (200 ml) e concentrada a 125 ml em vácuo. (Solução B).
[0096]A Solução B foi tratada com trietilamina (49ml) e em seguida a Solução A foi adicionada lavando com acetato de etila (2 x 2 ml). A mistura foi aquecida a ca. 76°C. Depois de ca. 18 horas a mistura foi tratada com N-acetil piperazina (10 g) lavando com acetato de etila (2 x 2 ml). Depois de agitar durante 20 minutos uma solução de ácido málico (42 g) em água (150 ml) foi adicionada. Depois de agitar durante 5 minutos a fase orgânica foi separada e foi lavada com uma solução de cloreto de sódio (40 g) em água (200 ml). A fase orgânica foi diluída com acetonitrila (200 ml) e foi concentrada a 125 ml em vácuo. Mais acetonitrila (200 ml) foi adicionada e a solução foi concentrada a 150 ml em vácuo. (Solução C).
[0097]Triacetoxiboroidreto de sódio (18,75 g) foi adicionado a uma lama agitada de (8aS)-hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6(2H)-ona - ácido (2S)- (acetiloxi)(fenil)etanoico (31.25 g) em acetonitrila (250 ml) e trietilamina (13 ml) sob nitrogênio. A mistura foi resfriada a menos do que 10°C e foi tratada com ácido fór- mico (8,25 ml) a menos do que 15°C. Uma porção da Solução C (62 g) foi adicionada durante 10 minutos e a mistura permitida aquecer em temperatura ambiente. Depois de ca. 24 horas a mistura reacional foi concentrada a ca. 150 ml em vácuo. Acetato de etila (225 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com 13% em p/v de solução de amônia aquosa (2 x 100 ml) e 10% em p/v de solução de cloreto de sódio aquosa (100 ml). A fase orgânica foi concentrada a ca. 125 ml em vácuo e foi diluída com iso-propanol (200 ml). A mistura foi concentrada a ca. 120 ml em vácuo. Mais iso-propanol (200 ml) foi adicionado e a concentração foi repetida. O concentrado foi diluído com iso-propanol para produzir um volume total de 125 ml (Solução D).
[0098]Uma porção de Solução D (25 ml) foi carregada em um frasco e diluída com IPA (10,3 ml). A solução foi tratada durante 5 minutos com uma solução de ácido maleico (1,237 g) em IPA (9,1 ml), lavando com IPA (1,2 ml). A solução foi aquecida a ca. 60°C e tratada com iso-octano (41,3 ml). A mistura foi resfriada a ca. 49°C e semeada com maleato de orvepitant, Forma 1 (10 mg preparados de acordo com o Exemplo 5) A mistura foi resfriada a ca. 35°C e agitada durante a noite. A lama foi resfriada a ca. 7°C. Depois de outras 2,5 horas o produto foi coletado por filtração a vácuo. O leito foi lavado com 1:1 IPA / iso-octano (2 x 10 ml), brevemente extraído seco e em seguida o sólido foi secado em vácuo a ca. 50°C para proporcionar maleato de orvepitant de Forma 1. Rendimento: 2,886g. mp 183-185°C (determinado usando um aparato de ponto de fusão Electrothermal IA9000 series. Valores não foram corrigidos).
[0099]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,78-1,87 (q, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H) 2,36-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,74-2,80 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,06-3,13 (dt, 1H), 3,41-3,59 (m, 3H), 3,61-3,64 (d, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,13-4,18 (dd, 1H), 4,324,36 (dd, 1H), 5,40-5,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,86-6,89 (dd, 1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[00100]Uma lama de maleato de orvepitant A Exemplo 1b método A (500 mg) em iso-octano (10 ml) foi agitada e aquecida a 98-99°C (refluxo) durante a noite. A lama foi permitida resfriar em temperatura ambiente. O produto foi coletado por filtração a vácuo, lavado com iso-octano, brevemente desumedecido e em seguida se- cado em vácuo a ca. 50°C para proporcionar maleato de orvepitant de Forma 1. Rendimento: 365 mg.
[00101]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,781,87 (q, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 1H) 2,36-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,74-2,80 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,06-3,13 (dt, 1H), 3,41-3,59 (m, 3H), 3,61-3,64 (d, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,13-4,18 (dd, 1H), 4,324,36 (dd, 1H), 5,40-5,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,86-6,89 (dd, 1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[00102]O Exemplo 1 (1,00 kg) foi dissolvido em metil iso-butil cetona (MIBK) (9,0 I) e aquecido a 50-55°C. A solução foi filtrada em um quente limpo lavando com MIBK (1,0 I). A solução foi reaquecida a 70-75°C e iso-octano (5 I) foi adicionado durante 40 minutos. A solução foi resfriada a 55-57°C e maleato de orvepitant (semente de Forma 1, 10 g) foi adicionado. Depois de agitar durante 1,5 hora a lama foi resfriada a 23-27°C e mais iso-octano (5,0 I) foi adicionado. A lama foi agitada a 2327°C durante 16 horas e o produto isolado por filtração, lavado duas vezes com uma mistura de iso-octano (1 I) e MIBK (1 I). O sólido foi secado a 50°C em um forno a vácuo para produzir maleato de orvepitant, Forma 1 (908 g, 90,8%th).
[00103]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,52 (d, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,84 (q, 1H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,13-2,18 (m, 1H), 2,19-2,24 (m, 1H), 2,27-2,33(m, 1H), 2,37-2,49 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,77 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,87-2,97 (m, 2H), 3,1 1 (dt, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,56 (dt, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,86-3,92 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,34 (dd, 1H), 5,42 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,78 (dt, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
[00104]HRMS Calculado para C31H35F7N4O2 629.2721 encontrado 629.2770.Análise Calculada para C31H35F7N4O2-C4H4O4: C, 56,5; H, 7,5; F, 5,3; N, 17,9. En-contrado: C, 56,5; H, 7,4; F, 5,1; N, 18,0.
[00105]Solução de IPA (total de 70ml) contendo (2R,4S)-N-{(1R)-1-[3,5- bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4-[(8aS)-6- oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida (10,01g) e (2R,4R)-N-{(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)-N-metil-4- [(8aS)-6-oxohexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il]-1-piperidinacarboxamida (4,27g) foi diluída com IPA (23,8ml). Ácido maleico (2,85g) em IPA (21 ml) foi adicionado, foi lavado com IPA (2,8ml) e foi semeado com maleato de orvepitant A (10mg). A lama foi agitada durante 1 hora. Lso-octano (95ml) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos e a lama foi agitada durante mais 1 hora. A mistura foi resfriada a 7-10°C e foi filtrada, lavada com uma mistura de 1 :1 de IPA e isooctano e foi secada em vácuo a cerca de 50°C. Rendimento 10,88g. 2,0 g disto foi dissolvido em IPA (20ml), foi aquecido para produzir uma solução incolor clara, permitida resfriar a cerca de 50°C, semeada (10 mg do exemplo 3 Forma 1) e foi em seguida permitida resfriar. Isto produziu uma lama não agitável espessa que foi reaquecida para produzir uma solução. Isooctano (20ml) foi adicionado a 60°C, resfriado a cerca de 50°C e foi res- semeada (10 mg do exemplo 3 Forma 1). A solução nebulosa foi agitada durante a noite a cerca de 50°C e foi permitida resfriar a cerca de 20°C. Depois de 5 horas, o sólido foi coletado por filtração a vácuo, foi lavado com uma mistura de 1:1 de IPA e iso-octano (2x2ml, 2x1 ml) e foi secado em vácuo a 50°C. Rendimento 1,546 g.
[00106]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,791,87 (q, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 1H), 2,14-2,37 (m, 3H), 2,39-2,50 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,73-2,79 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,86-2,96 (m, 2H), 3,06-3,13 (dt, 1H), 3,40-3,58 (m, 3H), 3,60-3,63 (d, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 4,13-4,17 (dd, 1H), 4,32-4,36 (dd, 1H), 5,40-5,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,86-6,89 (dd, 1H), 7,27-7,30 (dd, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[00107]Maleato de orvepitant A (25 Kg) foi dissolvido em metil iso-butil ceto- na (MIBK) (100 Kg) com aquecimento em ca. 70°C. A solução foi passada através de um filtro em um vaso limpo, quente e as linhagens de processo foram lavadas com MIBK quente (20 Kg). A solução de MIBK resultante foi reaquecida em ca. 70°C. Iso-octano filtrado (10,4 Kg) foi adicionado em ca. 70°C durante 17 minutos. A solução foi resfriada a ca. 60°C, semeada usando uma lama pré-preparada de maleato de orvepitant Forma 1 (0,158 Kg preparado de acordo com o Exemplo 4) em isooctano (0,7 Kg), seguido por uma lavagem de iso-octano (1,4 Kg) do recipiente semeando, e agitado a ca. 60°C durante ca. 1 hora. Mais Iso-octano filtrado (17,2 Kg) foi adicionado durante ca. 80 minutos, e em seguida agitado durante ca. 30 minutos. Mais iso-octano filtrado (17,3 Kg) foi adicionado durante ca. 1,5 hora e a lama resultante agitada durante ca. 0,5 hora. Mais iso-octano filtrado (6,9 Kg) foi adicionado durante 0,5 hora. Depois de agitar durante um adicional de ca. 15 horas mais isooctano (103,5 Kg) foi adicionado durante ca. 2 horas e a lama agitada durante ca. 1 hora em ca. 60°C. A lama foi resfriada em ca. 26°C durante 2 horas. Depois de agitar durante ca. 11,5 horas em ca. 26°C o produto foi coletado por filtração a vácuo. A massa filtrada foi lavada duas vezes com MIBK - iso-octano filtrado (cada lavagem preparada a partir de MIBK 20 Kg iso-octano 25,9 Kg), desumedecida e em seguida secada em um forno a vácuo a ca. 50°C para produzir o composto título (21,5 Kg, 86%).
[00108]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,851,93 (q, 1H), 1,97 - 2,07 (m, 1H), 2,18-2,37 (m, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,83-2,88 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,91-3,01 (m, 2H), 3,13-3,21 (dt, 1H), 3,51-3,59 (m, 3H), 3,68-3,71 (d, 1H), 3,92-3,99 (m, 1H), 4,15-4,19 (dd, 1H), 4,34-4,37 (dd, 1H), 5,40-5,46 (q, 1H), 6,25 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,85-6,88 (dd, 1H), 7,27-7,31 (dd, 1H), 7,69 (s, 2H), 7,87 (s, 1H).
[00109]Exemplo 1b Método B (12 kg) foi dissolvido em metil iso-butil cetona (MIBK) (ca. 60,4 L) aquecendo-se a 70-75°C. A solução foi filtrada em um vaso limpo, quente lavando com MIBK quente (ca. 12 L). A solução foi reaquecida a 70-75°C para redissolver qualquer material cristalino. Iso-octano (ca. 10 kg) foi adicionado durante ca. 10 minutos mantendo 70-75°C. A solução foi resfriada em ca. 60°C, semeada (ca. 24 g da semente de Forma 1 suspensa em 0,24 L de iso-octano filtrado) e sustentada em ca. 60°C durante ca. 0,5 hora. Iso-octano (64,8 kg) foi adicionado durante ca. 3 horas mantendo a temperatura em ca. 60°C. Depois de um envelhecimento de ca. Mais 63 min. em ca. 60°C, a lama foi resfriada em ca. 25°C durante ca. 2 horas. Depois de um envelhecimento de ca. mais 1 hora, o produto foi coletado por filtração. O leito foi primeiro lavado com 2:3 MIBK / iso-octano filtrado (1 x 57 L), e uma segunda vez com iso-octano limpo (1 x 57 L), extraído seco e em seguida secado a 45-55°C. Rendimento 93,8%th.
[00110]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,52-1,54 (d, 3H), 1,72-1,78 (m, 1H), 1,831,90 (q, 1H), 1,96 - 2,03 (m, 1H), 2,17-2,19 (dd, 1H), 2,22-2,25 (d, 1H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,77-2,81 (t, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,10-3,16 (dt, 1H), 3,44-3,48 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,64-3,66 (d, 1H), 3,89-3,94 (m, 1H), 4,16-4,19 (dd, 1H), 4,35-4,38 (dd, 1H), 5,43-5,46 (q, 1H), 6,28 (s, 2H), 6,79-6,82 (dt, 1H), 6,87-6,90 (dd, 1H), 7,29-7,32 (dd, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,89 (s, 1H).
[00111]Maleato de orvepitant A (550 g) foi dissolvido em metil iso-butil ceto- na (MIBK) (2,76 eu) e aquecido a 70-75°C. A solução foi filtrada em um vaso quente limpo lavando com MIBK (0,55 I). A solução foi reaquecida a 70-75°C e isooctano (0,33 I) foi adicionada durante 9 minutos. Os teores foram sustentados a 70-75°C para garantir a solução completa. A solução foi resfriada a 60-65°C, maleato de or- vepitant (semente de Forma 1, 3,47 g preparada de acordo com o Exemplo 4) foi adicionado e os teores foram agitados durante 1 hora a 57 a 63°C. Mais isooctano (1,32 I) foi adicionado durante 3 horas 45min mantendo a temperatura a 57 a 63°C. A lama foi agitada a 57 a 63°C durante 17,5 horas. Mais isooctano (3,31 I) foi adicionado à lama durante 2 horas mantendo a temperatura a 57 a 63°C e a mistura foi agitada durante 1 hora. A lama foi resfriada a 22 a 28°C durante 2 horas e foi agitada durante 1 hora. O produto foi isolado por filtração, lavado duas vezes com uma mistura de isooctano (0,83 I) e MIBK (0,55 I). O sólido foi secado a 50°C em um forno a vácuo para produzir maleato de orvepitant, Forma I (519 g, 94,3%th).
[00112]NMR (CD3OD) δ (ppm) 1,51-1,53 (d, 3H), 1,68-1,77 (m, 1H), 1,801,89 (q, 1H), 1,94- 2,03 (m, 1H), 2,15-2,37 (m, 3H), 2,38-2,51 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,78-2,84 (t, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2H), 3,09-3,16 (dt, 1H), 3,46-3,59 (m, 3H), 3,64-3,67 (d, 1H), 3,87-3,95 (m, 1H), 4,14-4,18 (dd, 1H), 4,32-4,36 (dd, 1H), 5,40-5,45 (q, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,76-6,81 (dt, 1H), 6,85-6,88 (dd, 1H), 7,27-7,31 (dd, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,88 (s, 1H).
[00113]O padrão de XRD foi determinado em um difratômetro de pó PA- Nalytical X'-Pert Pro modelo PW3040/60 usando um detector X'Celerator equipado com um monocromador usando radiação X de cobre Kα. As condições de aquisição foram: tensão de gerador: 40 kV, gerador atual: 45 mA, ângulo de início: 2 teta 2,0°C, ângulo final: 2 teta 40,0°C, tamanho de etapa: 0,0167°C 2θ, tempo por etapa: 31,75 segundos.
[00114]A amostra foi preparada montando-se alguns miligramas do Exemplo 5 em placas de pastilha de silício (base zero), resultando em uma camada fina de pó.
[00115]Maleato de orvepitant de Forma 1 pode ser identificado por certo pico de ângulo 2 teta característico a 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 graus que correspondem respectivamente a espaçamentos d a 12,2 1 1,8, 8,1, 7,0 e 5,4 Angstroms (Â).
[00116]Maleato de orvepitant de Forma 1 tipicamente exibe picos de ângulo 2 teta essencialmente nas seguintes posições 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,7±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 15,0±0,1, 15,3±0,1, 16,5±0,1, 17,0±0,1, 17,5±0,1, 19,3±0,1, 19,6±0,1, 20,1±0,1, 20,3±0,1, 20,9±0,1, 21,1 ±0,1, 21,8 ±0,1, 22,6±0,1 graus que correspondem respectivamente a espaçamentos d 12,2, 1 1,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1 ,3,9 Angstroms (Â).
[00117]Calorimetria de varredura diferencial (DSC) foi realizada em um calo- rímetro TA Q1000. A amostra do Exemplo 6 foi pesada em uma panela de alumínio, uma tampa de panela colocada no topo e ligeiramente fixada sem selar a panela. Taxa de varredura 10°C por minuto. Tamanho de amostra dentre 1 e 2mg. O termo- grama de maleato de orvepitant Forma 1 é fornecido na Figura 2.
[00118]Quando relatando os dados de DSC, a temperatura de pico ou inicial de um evento pode ser relatada. No carregamento atual, temperaturas de início são apenas relatadas. A temperatura inicial é a interseção do evento principal tangente com a linha de referência. Endotermia de fusão assimétrica moderadamente aguda com temperatura inicial de 185°C combinada com a decomposição.
[00119]Quando a fusão é combinada com a degradação, a pessoa de expe-riência na técnica apreciará que a pequena variação na temperatura de fusão inicial pode ser observada com bateladas diferentes do mesmo material.
[00120]Dados de NMR de estado sólido de 13C da Figura 3 foram adquiridos usando um espectrômetro de Bruker operando em uma frequência de 90,55MHz para observação de 13C. Uma sonda de 4-mm Bruker HFX MAS (rotação de ângulo mágico) foi usada. O Exemplo 4 foi suavemente adicionado em um rotor de zircônio e centrifugado a 10 kHz, em uma temperatura de 296K. Dados foram obtidos usando polarização cruzada elevada em uma sequência de pulso de TOSS (supressão de faixa lateral total). Desacoplamento de próton foi realizado em um pó de RF de 100 kHz usando a sequência de desacoplamento SPINAL64. Posições de pico de 13C NMR característico são relatadas em partes por milhões (ppm) frequência em relação ao tetrametilsilano em 0 ppm, e tem uma precisão de +/- 0,3 ppm causada por variabilidade instrumental e calibre.
[00121]Maleato de orvepitant Forma 1 normalmente, porém não necessari-amente, será formulado em composições farmacêuticas antes da administração a um paciente. Em um aspecto, a invenção é direcionada a composições farmacêuticas compreendendo maleato de Orvepitant Forma 1.
[00122]Comprimidos de maleato de orvepitant Forma 1 foram formulados como branco a quase branco, comprimidos redondos revestidos por película contendo 10 mg, 30 mg, 50 mg e 60 mg de orvepitant que fornece uma liberação imediata do ingrediente ativo para administração oral.
[00123]A lista de excipientes e composição quantitativa de comprimidos é re-latada na Tabela 1 abaixo.Tabela 1 Composição de Comprimidos de Maleato de Orvepitant
Nota: 1.Correspondendo a 10,0 mg como orvepitant 2.Correspondendo a 30,0 mg como orvepitant 3.Correspondendo a 50,0 mg como orvepitant 4.Correspondendo a 60,0 mg como orevepitant 5.Removido durante o processo. Não aparece no produto final.
[00124]Comprimidos de maleato de orvepitant, 10 mg, 30 mg, 50 mg e 60mg foram fabricados usando granulação úmida, mistura seca, compressão de com- primido e processos de revestimento de película. Substância de fármaco, monoidra- to de lactose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica foram peneirados e misturados secos no granulador misturador de alto cisalhamento durante aproxima-damente 5 minutos. A água de granulação foi pulverizada sobre a substância de fármaco, monoidrato de lactose, celulose microcristalina e mistura seca de croscar- melose sódica. O grânulo úmido foi secado aproximadamente a 65°C em um secador de leito fluido durante aproximadamente 45 minutos (< 2% LOD), moído usando um moinho cônico (tamanho da peneira 813 μm) e misturado em um misturador a granel com monoidrato de lactose, celulose microcristalina e croscarmelose sódica durante aproximadamente 20 minutos. Estearato de magnésio foi adicionado para lubrificação no misturador a granel e a mistura foi misturada durante aproximadamente 3 minutos.
[00125]A mistura foi comprimida usando uma máquina de compressão de comprimido rotativa adequada para obter comprimidos não revestidos. Opadry® White OY-S-28876 foi carregado em um vaso de mistura com água purificada e a suspensão de revestimento de película preparada com agitação. Os comprimidos foram revestidos por película em um revestidor de panela adequado (aproximadamente 3% de ganho de peso).
Claims (10)
1.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1) CARACTERIZADO pelo fato de que fornece um padrão de difração de pó de raios X (XRD) expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido com um difratômetro usando radiação X de cobre Kα, em que o padrão de XRD compreende picos de ângulo 2 teta a 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 16,5±0,1 graus, que correspondem respectivamente aos espa-çamentos d em 12,2, 11,8, 8,1,7,0 e 5,4 Angstroms (Â).
2.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), de acordo com a reivin-dicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que fornece ainda um padrão de XRD expresso em termos de ângulos 2 teta e obtido usando radiação X de cobre Kα, em que o padrão de XRD compreende picos de ângulos 2 teta nas seguintes posições 7,3±0,1, 7,5±0,1, 10,7±0,1, 10,9±0,1, 12,7±0,1, 15,0±0,1, 15,3±0,1, 16,5±0,1, 17,0±0,1, 17,5±0,1, 19,3±0,1, 19,6±0,1, 20,1±0,1, 20,3±0,1, 20,9±0,1, 21,1+0,1, 21,8 ±0,1, 22,6±0,1 graus, que correspondem respectivamente aos espaçamentos d a 12,2, 11,8, 8,3, 8,1, 7,0, 5,9, 5,8, 5,4, 5,2, 5,1, 4,6, 4,5, 4,4, 4,4, 4,3, 4,2, 4,1, 3,9 Angstroms (Â).
3.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), de acordo com a reivin-dicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que fornece ainda um espectro de NMR de estado sólido obtido usando um espectrômetro operando em uma frequência de 90,55MHz para observação de 13C usando uma sonda de 4mm Bruker HFX MAS (rotação de ângulo-mágico) a uma temperatura de 296K, uma velocidade de rotação de 10kHz, em que o NMR de estado sólido compreende desvios químicos em 173,6±0,3, 172,6±0,3, 165,8±0,3, 164,0±0,3, 162,6±0,3, 160,1±0,3, 146,5±0,3, 140,4±0,3, 136,5±0,3, 132,4±0,3, 131,7±0,3, 129,3±0,3, 127,6±0,3, 126,5±0,3, 121,8±0,3, 114,7±0,3, 114,2±0,3, 64,6±0,3, 57,0±0,3, 56,5±0,3, 52,8±0,3, 51,2±0,3, 48,1±0,3, 43,7±0,3, 36,6±0,3, 30,2±0,3, 24,0±0,3, 22,9±0,3, 18,7±0,3, 15,9±0,3 ppm.
4.Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
5.Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um ou mais veículos ou di- luentes farmaceuticamente aceitáveis.
6.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.
7.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios do Sistema Nervoso Central.
8.Maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), de acordo com a reivin-dicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que os distúrbios do Sistema Nervoso Central são depressão, ansiedade, transtorno de estresse pós-traumático, êmese e/ou transtornos do sono.
9.Uso de maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças do Sis-tema Nervoso Central.
10.Uso de maleato de orvepitant cristalino anidro (Forma 1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de depressão, ansi-edade, transtorno de estresse pós-traumático, êmese e/ou transtornos do sono.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0806652.4 | 2008-04-11 | ||
| GBGB0806652.4A GB0806652D0 (en) | 2008-04-11 | 2008-04-11 | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
| PCT/EP2009/054295 WO2009124996A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0911678A2 BRPI0911678A2 (pt) | 2015-10-13 |
| BRPI0911678B1 true BRPI0911678B1 (pt) | 2021-03-02 |
| BRPI0911678B8 BRPI0911678B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=39433527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0911678A BRPI0911678B8 (pt) | 2008-04-11 | 2009-04-09 | maleato de orvepitant cristalino anidro, composição farmacêutica compreedendo o dito maleato e uso do mesmo para o tratamento ou profilaxia de doenças do sistema nervoso central |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8309553B2 (pt) |
| EP (1) | EP2297152B1 (pt) |
| JP (2) | JP5875863B2 (pt) |
| KR (1) | KR20110002090A (pt) |
| CN (1) | CN102066376B (pt) |
| AR (1) | AR071311A1 (pt) |
| AU (1) | AU2009235440B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0911678B8 (pt) |
| CA (1) | CA2721119C (pt) |
| CL (1) | CL2009000876A1 (pt) |
| CY (1) | CY1115961T1 (pt) |
| DK (1) | DK2297152T3 (pt) |
| EA (1) | EA017082B1 (pt) |
| ES (1) | ES2529295T3 (pt) |
| GB (1) | GB0806652D0 (pt) |
| HR (1) | HRP20141196T1 (pt) |
| IL (1) | IL208597A0 (pt) |
| MX (1) | MX2010011152A (pt) |
| PE (1) | PE20091839A1 (pt) |
| PL (1) | PL2297152T3 (pt) |
| PT (1) | PT2297152E (pt) |
| RS (1) | RS53732B1 (pt) |
| SI (1) | SI2297152T1 (pt) |
| TW (1) | TW201002714A (pt) |
| UY (1) | UY31758A (pt) |
| WO (1) | WO2009124996A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201007120B (pt) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101842133B (zh) * | 2007-10-30 | 2013-03-20 | 伊利克塔股份有限公司 | 放射治疗仪 |
| GB0806652D0 (en) * | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Glaxo Group Ltd | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
| CN104703603A (zh) * | 2012-10-11 | 2015-06-10 | 尼尔医疗有限公司 | 新用途 |
| RS59313B1 (sr) * | 2016-01-08 | 2019-10-31 | Nerre Therapeutics Ltd | Orvepitant za lečenje hroničnog kašlja |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| CN121221782A (zh) | 2017-06-30 | 2025-12-30 | 傲拓神经科学公司 | 用于治疗抑郁的nk-1拮抗剂组合物和方法 |
| RU2020111019A (ru) | 2017-08-18 | 2021-09-20 | Трагара Фармасьютикалз, Инк. | Полиморфная форма tg02 |
| AU2021246889A1 (en) * | 2020-04-03 | 2022-10-13 | Nerre Therapeutics Limited | An NK-1 receptor antagonist for treating a disease selecting from sepsis, septic shock,, acute respiratory distress syndrome (ARDS) or multiple organ dysfunction syndrome (MODS) |
| CA3177477A1 (en) | 2020-06-02 | 2021-12-09 | Nerre Therapeutics Limited | Neurokinin (nk)-1 receptor antagonists for use in the treatment of pulmonary fibrosis conditions promoted by mechanical injury to the lungs |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0203020D0 (en) * | 2002-02-08 | 2002-03-27 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| MX2008014840A (es) | 2006-05-22 | 2008-12-05 | Vanda Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos depresivos. |
| GB0621229D0 (en) * | 2006-10-20 | 2006-12-06 | Glaxo Group Ltd | Novel use |
| US20100308579A1 (en) * | 2007-11-02 | 2010-12-09 | Entegris, Inc. | Integral face seal |
| GB0806652D0 (en) * | 2008-04-11 | 2008-05-14 | Glaxo Group Ltd | Anhydrous crystal form of orvepitant maleate |
-
2008
- 2008-04-11 GB GBGB0806652.4A patent/GB0806652D0/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-04-08 AR ARP090101268A patent/AR071311A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-08 PE PE2009000500A patent/PE20091839A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-04-09 DK DK09731234.2T patent/DK2297152T3/da active
- 2009-04-09 EP EP09731234.2A patent/EP2297152B1/en active Active
- 2009-04-09 US US12/936,407 patent/US8309553B2/en active Active
- 2009-04-09 RS RS20150008A patent/RS53732B1/sr unknown
- 2009-04-09 CL CL2009000876A patent/CL2009000876A1/es unknown
- 2009-04-09 EA EA201071183A patent/EA017082B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-04-09 PT PT9731234T patent/PT2297152E/pt unknown
- 2009-04-09 MX MX2010011152A patent/MX2010011152A/es active IP Right Grant
- 2009-04-09 SI SI200931110T patent/SI2297152T1/sl unknown
- 2009-04-09 TW TW098111752A patent/TW201002714A/zh unknown
- 2009-04-09 BR BRPI0911678A patent/BRPI0911678B8/pt active IP Right Grant
- 2009-04-09 HR HRP20141196AT patent/HRP20141196T1/hr unknown
- 2009-04-09 JP JP2011503450A patent/JP5875863B2/ja active Active
- 2009-04-09 CA CA2721119A patent/CA2721119C/en active Active
- 2009-04-09 KR KR1020107025211A patent/KR20110002090A/ko not_active Ceased
- 2009-04-09 AU AU2009235440A patent/AU2009235440B2/en active Active
- 2009-04-09 CN CN200980122132.9A patent/CN102066376B/zh active Active
- 2009-04-09 WO PCT/EP2009/054295 patent/WO2009124996A1/en not_active Ceased
- 2009-04-09 PL PL09731234T patent/PL2297152T3/pl unknown
- 2009-04-09 ES ES09731234.2T patent/ES2529295T3/es active Active
- 2009-04-13 UY UY0001031758A patent/UY31758A/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-10-06 ZA ZA2010/07120A patent/ZA201007120B/en unknown
- 2010-10-10 IL IL208597A patent/IL208597A0/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-09 JP JP2014118775A patent/JP2014205688A/ja active Pending
-
2015
- 2015-01-29 CY CY20151100093T patent/CY1115961T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0911678B1 (pt) | maleato de orvepitant cristalino anidro, composição farmacêutica compreedendo o dito maleato e uso do mesmo para o tratamento ou profilaxia de doenças do sistema nervoso central | |
| CA3153529A1 (en) | Brd9 bifunctional degraders and their methods of use | |
| BR112018072545B1 (pt) | Inibidores da arginase e suas aplicações terapêuticas | |
| CN101945876B (zh) | 对慢性疼痛疾病有活性的含氮双环化合物 | |
| EP0682015B1 (en) | Piperidine derivates and anti-platelet agents containing the same | |
| AU2021371026A9 (en) | Bicyclic compounds and uses thereof for the treatment of diseases | |
| AU2009267159A1 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
| JP2021504437A (ja) | ４−アミノ−ｎ−（１−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ）−６−メチルイソキノリン−５−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドの塩とその結晶形態 | |
| BR112014001299B1 (pt) | Forma cristalina anidra do sal sódico de 4-terc-butil-n-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil) -fenil]-benzenossulfonamida, composição farmacêutica, seus usos e método para a preparação de uma composição farmacêutica compreendendo a dita forma cristalina | |
| JP4958379B2 (ja) | １−［アルキル］，１−［（ヘテロアリール）アルキル］および１−［（アリール）アルキル］−７−ピリジニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン誘導体 | |
| JP2002544258A (ja) | イオンチャネル調節剤 | |
| JP7252417B2 (ja) | Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのベンゾピラゾール化合物の塩形、結晶形及びその製造方法 | |
| KR20240121239A (ko) | 질환 치료를 위한 이환식 화합물의 용도 | |
| JPH083135A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれを含有するセロトニン拮抗薬 | |
| JP5025266B2 (ja) | ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩 | |
| EA049703B1 (ru) | Бициклические соединения и их применение для лечения заболеваний | |
| EA050745B1 (ru) | Применение бициклических соединений для лечения заболеваний | |
| KR20250005323A (ko) | 신경병증을 치료하는 방법 | |
| JPH02289551A (ja) | ピリミジン誘導体を有効成分とする脳機能改善剤 | |
| BR112012003435B1 (pt) | Composto na forma cristalina anidra, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso terapêutico do mesmo | |
| BR112019020314A2 (pt) | derivados de imidazol pentacíclico fundido como moduladores da atividade de tnf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B25C | Requirement related to requested transfer of rights |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED (GB) Free format text: A FIM DE ATENDER A TRANSFERENCIA, REQUERIDA ATRAVES DA PETICAO NO 20130082868 DE 15/10/2013, E NECESSARIO APRESENTAR O DOCUMENTO COM A DEVIDA LEGALIZACAO CONSULAR. |
|
| B25L | Entry of change of name and/or headquarter and transfer of application, patent and certificate of addition of invention: publication cancelled |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED (GB) |
|
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: NERRE THERAPEUTICS LIMITED (GB) |
|
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 02/03/2021, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 09/04/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |