BRPI0913031A2 - derivados de quinolina e quinoxalinas como inibidores de proteína tirosina quinase, seus usos e processo de fabricação, bem como composições farmacêuticas e combinação que os compreende - Google Patents

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Abstract

derivados de quinolina e quinoxalinas como inibidores de proteína tirosina quinase a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (i) em que os substituintes são como definidos na especificação, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, éster, n-óxido dos mesmos; processos para a preparação dos mesmos; a produtos farma-cêuticos contendo tais compostos, em particular para o uso em uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quinase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE QUINOLINA E QUINOXALINAS COMO INIBIDORES DE PROTEÍNA TIROSINA QUINASE, SEUS USOS E PROCESSO DE FABRICAÇÃO, BEM COMO COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E COMBINAÇÃO QUE OS COMPREENDE.
A presente invenção refere-se a derivados de quinolina/quinoxalina-carboxamida da fórmula (I) fornecida abaixo (incluindo seus sais, solvatos, ésteres, N-óxidos); processos para a preparação dos mesmos; composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula (I), opcionalmente na presença de um parceiro de combinação; a aplicação de um composto de fórmula (I) em um processo para o tratamento do corpo humano ou animal, (em particular com referência a uma doença proliferativa); o uso de um composto de fórmula (I) para fabricação de um medicamento para o tratamento de tais doenças.
Proteínas quinases (PKs) são enzimas que catalizam a fosforilação de resíduos de serina, treonina ou tirosina específicos em proteínas celulares. Estas modificações pós-translacionais de proteínas de substrato agem como interruptor molecular regulando a proliferação, ativação e/ou diferenciação celular. Atividade de PK aberrante ou excessiva foi observada em muitos estados de doença incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos. Em muitos casos, foi possível tratar doenças in vitro e em muitos casos in vivo, tal como distúrbios proliferativos, fazendo-se uso de inibidores de PK. As quinases incluem-se largamente em dois grupos, aqueles específicos para fosforilação de serina e treonina, e aqueles específicos para fosforilação de tirosina. Além disso, algumas quinases, referidas como quinases de especificidade dual, são capazes de fosforilar resíduos de tirosina bem como serina/treonina.
WO n° 2006/000420 (em particular p.1-8) descreve detalhes sobre PKs, seu modo de ação e relação a distúrbios ou condições a serem tratados. Este documento também descreve heteroaril aril ureias, úteis para o tratamento de doenças dependentes de proteína quinase. Além disso, WO n° 03/023004 e WO n° 02/102972 descrevem distúrbios resultando de mutações de FGFR3. Além disso, WO n° 05/118580 genericamente descreve derivados de quinolina úteis como inibidores de HIV. Nestes documentos e as referências citadas a esse respeita, onde proteínas quinases estão envolvidas, a modulação de uma atividade aberrant© (especialmente a inibição de uma atividade de uma tal quinase) pode ser esperada razoavelmente ser útil nas doenças mencionadas neste documento.
Embora consideradas ativas, as moléculas descritas nos documentos referenciadas acima; elas mostram certas desvantagens. Existe desse modo uma necessidade inadequada para moléculas melhoradas (por exemplo, altamente afins e/ou seletivas) capazes de bloquear a atividade de proteína tirosina quinase receptora constitutiva aberrante, em particular atívi10 dade de FGFR, desse modo dirigindo-se às manifestações clínicas associadas às mutações mencionadas acima, e modulando várias funções biológicas. Em vista do grande número de inibidores de proteína quinase e a multidão de doenças proliferativas e outras relacionadas a PK, existe uma necessidade sempre existente de fornecer novas ciasses de compostos que são 15 úteis como inibidores de PK e desse modo no tratamento destas doenças relacionadas a F^roteína Tirosina Quinase (PTK). Novas ciasses de compostos de inibição de PK farmaceuticameníe vantajosos são partícularmente requeridas.
Desse modo, em urn primeiro aspecto, a invenção refere-se a compostos da fórmula (I),
Figure BRPI0913031A2_D0001
em que
X representa N ou CH;
R1 representa hidrogênio, halogênio, alquila aíquila substituída com heterociciiia saturada que é não substituída ou substituída por alquila, amino, amino monossubstituido em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em alquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilamtnoalquila, amino díssubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em alquiía, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquíla, aloóxí, alcóxi substituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halo e alcóxi;
R2 representa hidrogênio, halogênío, alquila, alquila substituída com heterociclila saturada que é não substituída ou substituída por alquila, amino, amino monossubstituido em que o substituinte è selecionado do grupo consistindo em alquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilami20 noalquila, amino díssubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em alquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, alcóxi, alcóxi substituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em halo e alcóxi;
A representa arila ou heteroarila;
B representa arila ou heteroarila;
RA; representa hidrogênio ou urn substituinte diferente de hidro30 gênio;
RA2 representa uma ligação direta ou uma alcanodi-ila;
RB1 representa hidrogênio ou um substituinte diferente de hidro gênio;
Rsa representa uma ligação direta ou aminooarboníla; rn representa um número inteiro selecionado de 0 a 3; n representa um número inteiro selecionado de 0 a 5;
ou um sal, solvate, éster, N-óxido do mesmo.
A invenção pode ser mais completamente apreciada por referência à seguinte descrição, incluindo o seguinte glossário de termos e os exemplos concluintes. Como usados aqui, os termos incluindo, contendo e compreendendo são usados aqui em seu sentido não limitante, amplo.
Qualquer fórmula fornecida aqui ê pretendida representar compostos tendo estruturas representadas pela formula estrutural bem como certas variações ou formas. Em particular, compostos de qualquer fórmula fornecida aqui podem ter centros assimétricos e portanto existir em diferentes formas enantiomèncas. Se pelo menos um átomo de carbono assímétn15 co estiver presente em um composto da formula (I), um tal composto pode existir em forma eticamente ativa ou na forma de uma mistura de isômeros óticos, por exemplo na forma de uma mistura racémíca. Todos isômeros óticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são parte da presente invenção. Desse mede, qualquer determinada fórmula fornecida aqui é pre20 tendida representar um racemate, uma ou mais formas enantioméricas, uma ou mais formas diastereomêricas, e misturas dos mesmos. Além disso, certas estruturas podem existir como isômeros geométricos (isto ê isômeros cis e trans), como tautômeros, ou como atropísôrneros. Adicíonalrnente, qualquer fórmula fornecida aqui é pretendida representar hidrates, solvates, e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos.
Qualquer fórmula fornecida aqui é também pretendida representar formas não rotuladas bem como formas isotopicamente rotuladas dos compostos. Compostos isotopicamente rotulados têm estruturas representadas pelas fórmulas fornecidas aqui exceto que um ou mais átomos são subs30 tituidos por um átomo tendo uma massa atom tea ou número de massa selecionado. Exemplos de ísótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, e cloro, tal como 2H. 3H, V'C, ’3C, 15N( 18l- 31P, 32P, 35S, 36CI, 1'z5l respectivamente. Vários compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que ísótopos radioativos tais como Ή, Í3C, e WC são incorporados. Tais compostos isotopicamente roto5 lados são úteis ern estudos metabólicos (preferivelmente com UC), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, ?H ou ’Ή), técnicas de detecção ou imageamento tal oomo tomografia de emissão de positron (PET) ou tornografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição ao tecido de fárrnaco ou substrato, ou ern tratamento ra10 dioatívo de pacientes. Em particular, um 1âF ou composto rotulado pode ser particularmente preterido para estudos de PET ou SPECT. Além disso, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério (isto é, 2H) pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultando de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in viva aumentada ou necessidades de dosa15 gem reduzidas. Compostos isotopicamente rotulados desta invenção e profármacos dos mesmos podem geralmente ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo por substituição de um reagente isotopicamente rotulado facilmente disponível por um reagente não isotopicamente rotulada.
Quando referindo-se a qualquer fórmula fornecida aqui, a seleção de uma porção particular de uma lista de possíveis espécies para uma variável especificada não é pretendida definir a porção para a variável que aparece em outro lugar. Em outros trabalhos, onde uma variável aparece mais do que uma vez, a escolha das espécies de uma lista especificada è 25 independente da escolha das espécies para a mesma variável em outro lugar na fórmula (onde uma ou mais até todas as expressões mais gerais em modalidades caracterizadas como preferidas acima ou abaixo podem ser substituídas com uma definição mais especifica, desse modo levando a uma modalidade mais preferida da invenção, respectivamente).
Nem é preciso dizer que substituintes estão apenas em posições onde eles são quimícamente possíveis, a pessoa versada na técnica sendo capaz de decidir (experimentalmente ou teoricamente) sem esforço mapro príado quais substituições são possíveis e quais não são. Por exemplo, grupos amino ou hidróxi com hidrogênio livre podem ser instáveis se ligados a átomos de carbono com ligações insaturadas (por exemplo, olefínicas). Adicionalmente, evidente será entendido que os substituintes como listados a5 cima podem por si próprios serem substituídos por qualquer substituinte, sujeito â restrição anteriormente mencionada ás substituições apropriadas como reconhecido pelo homem versado.
Onde a forma plural (por exemplo, compostos, sais) é usada, esta inclui o singular (por exemplo, um único composto, um único sal). Um 10 composto não exclui que (por exemplo, na formulação farmacêutica) mais do que um composto da fórmula (I) (ou um saí do mesmo) está presente.
O sal de adição de ácido de compostos de fórmula (I) è preferivelmente saís farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais são conhecidos no campo.
As seguintes definições gerais devem aplicar-se nesta especificação, a menos que de outra maneira especificado;
Halogênio (ou halo) denota flúor, bromo, cloro ou iodo, em particular flúor, cloro. Grupos e porções substituídos por halogênio, tal como alquüa substituída por halogênio (halogenoalquíla) podem ser mono-, polí- ou 20 per-halogenados.
Heteroátomos são átomos diferentes de carbono e hidrogênio, preferivelmente nitrogênio (N), oxigênio (O) ou enxofre (S).
O prefixo inferior ou CrC? denota um radical tendo até e incluindo um máximo de 7, especialmente até e incluindo um máximo de 4 25 átomos de carbono, os radicais em questão sendo lineares ou ramificados com única ou múltiplas ramificações.
Alquíla” refere-se a um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, preferivelmente representa uma Ch^alquiia de cadeia linear ou cadeia ramificada, particularmente preferivelmente representa uma C^.
^alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metiia, etila, που iso-propila, n-, iso-, see- ou terc-butíla, n-pentila, n-hexíla, n-heptila, noclila, n-nonila, n-decila, n-undecila, n-dodecila, com particular preferência f
dada a metila. etila, n-propila, íso-propila e n-bufila e iso-butila. Alquila pode ser não substituída ou substituída. Subsíituintes exemplares incluem, porém não são limitados a hidroxila, aícóxi, haíogênio e amino. Um exemplo de uma aiquiia substituída é trifluormetila. Cidoaíquila pode também ser um substítu5 inte para alquila. Um exemplo de um tal caso é a porção (alquil)-ciclopropiía ou alcanodi -il ciclopropiia, por exemplo -CH^-ciclopropila. CrCy-alquila ê preferivelmente alquila com de e incluindo 1 até e incluindo 7, preferivelmente de e incluindo 1 a e incluindo 4, e é linear ou ramificada; preferivelmente, alquila inferior é butila, tal como π-butila, sec-butila, isobutíla, terc-butíla, pro10 pila, tal como n-propila ou isopropiía, etiia ou preferivelmente metíla.
Cada parte alquila de outros grupos como alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarboníla, alcoxicarbonilalquila, alquilsulfoníla, alquílsulfinila, alquilamtno, haíogenoalquila deve ter o mesmo significado como descrito na definição mencionada acima de aiquiia”.
Alcanodi-ila refere-se a urn grupo alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada. Preferivelmente representa uma C<.)2 alcanodi-ila de cadela linear ou cadeia ramificada, particularmente preferivelmente representa uma Ci.ç alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, metandwla (-CH2-), 1,.2-etanodi-ila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodi~íla ((20 CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodHla e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodi-iia, com particular preferência dada a metandi-ila, 1,1-etanodi-ila, 1,2-etanodi-ila., 1,3-propanodi-ila, 1,4-butanodí-iía. Alcanodi-ila pode ser substituída ou não substituída corno definido para alquila, preferivelmente não substituída.
Cicloalquila refere-se a um monocícíico, policiolioo fundido, ou 25 espiro poíicíclico, carbociclo, saturado ou parcíaímente saturado tendo de 3 a átomos de anel por carbociclo. Exemplos ilustrativos de grupos cicioalquila incluem as seguintes porções: ciclopropila, ciclobutila. ciclopentila e cicloexila, Cicloalquila pode ser não substituída ou substituída; substituintes exemplares são fornecidos na definição para alquila.
Aríla refere-se a urn sistema de anel homocíclico aromático com 6 ou mais átomos de carbono, aríla é preferivelmente urna porção aromática com 6 a 14 átomos de anel de carbono, mais preferivelmente com 6 a átomos de anel de carbono, tal como fenila ou naftila, preferivelmente : fenila. Arila pode ser não substituída ou substituída por um ou mais, preferii * veimente até três, mais preferivelmente até dois substituinles independem temente selecionados do grupo consistindo em heterociclila não substituída 5 ou substituída como descrito abaixo, especialmente pirrolidinila, tal como pírrolídíno, oxopirrolidinila, tal como oxopírroiídíno. Cj-Cy-alquil-pirrolidinita, 2;5-di-(CpC7alquil)pirrolidinila1 tal como 2,5-dí-(C^C?alquíl)-pirrolídino, tetrahidrofuranila, tiofenila, Ci-Cy-alquilpirazolidinila, piridinila, Ci-C?alquílpiperidinila, piperidine, píperídíno substituído por ammo ou N-mono- ou 10 N/N-di-falquiía inferior, fenila, Ci-Cr-alcanoíla e/ou fenil-alquila inferior)amino, piperidinila não substituída ou substituída por N-alquila inferior ligada por meio de um átomo de carbono de anel, piperazine, alquílpiperazino inferior, morfolino, tiomorfohno, S-oxo-tiomorfoiino ou S.S-dioxotiomorfolino; Cr Cy-alquila, amino-CrCralquila, N-C<-C,”alcanoílaminO”Ci-C?“alquiía, N-Cr
Cy-alcanossulfonil-amino-Cí-C?-alquíla, carbanioil-Ch-Cr-alquila, [N-mono- ou
N,N’di-(C< Cy-alquiO-carbamoin-CrCz-alqaifo. Ci-Cy-alcanossulfinil-Cr-C?alquila, Ci-Cy-alcanossulfonil-CrCValquila. fenila, naftila, mono- a tn-[Cr-C?alquila, halo e/ou cíanoj-fenila ou mono- a tm[G^C>-aIquila, halo e/ou ciano]naftíla; CrCs-cícloalquíla, mono- a tn-jCrCr-alquila e/ou hídróxí]-CrCai 20 cicloalquila; halo, hídróxi, alcóxi inferior, inferior-alcóxí-alcóxí inferior, (inferíor-alcóxi)-alcòxi inferior-alcóxi inferior, halo-Ci-Cy-alcõxi, fenòxi, naftilóxi, feníl- ou naftihaicoxi inferior; amíno-CrC?-alcóxi, inferior-alcanoilóxi, benzoilóxi, naftoilóxi, formila (CHO), amíno, N-mono- ou N,N-di-(CvC7-alquil)-amino, Cr Cr-aicanoílamino. Cí-Cy-alcanossulfonilamino, carbóxi, alcóxi carboníla ínfe25 rior, por exemplo; fenil- ou naftil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila: CrCy-alcanoHa, tal como acetíla, benzoila, naftoíla, oarbamoila, carbamoíla N-mono- cu Ν,Ν-dissubstítulda, tal como carbamoíla N-mono- ou Ν,Ν-d{-substituída em que os substitutes são selecionados de alquila inferior, (infenor-aicóxi)-alquila inferior e hídróxí-alquila inferior: amidino, guanidi30 no. ureido, mercapto, alquiltio inferior, fenil- ou naftiltio, fenil- ou nafhlalquiltm inferior, alquii-feníltie inferior, alquil-naftíitio inferior, halogenoalquilmercapto inferior, sulfo (-SO^H), aícanossulfonila inferior, fenil- ou naftil sulfonila, temí- ou naftil-alquilsulfonila inferior, alquilfenilsulfonila, halogenoaiquilsultonila inferior, tai como triflúormetanossulfonila; sulfonamide, benzossulfonamido, azido, azido-CrCrOlquila. especialmente azidometila, Cr Cy-alcanossulfonila, sulfamoila, N-mono~ ou N^-di-fCrCy-alquiO-sulfamoila, & morfolinossulfonila, tiomorfolinossulfonila, ciano e nitro; onde cada fenila ou naffila (também em fenõxi ou naftóxi) mencionada acima como substituinte ou parte de um substituinte de alquiía substituída (ou também de arila substituída, heterocicíiía etc. mencionada aqui) è propriamente dita não substituída ou substituída por um ou mais, por exemplo até três, preferivelmente 1 ou 2, 10 substituintes independentemente selecionados de halo, halo-alquíla inferior, tal como trrflúormetila, hidróxi, alcóxi inferior, azido, amino. N-mono- ou N,Ndi-(alquila inferior e/ou CvC?-alcanoil)-amino, nitro, carbòxí, inferioralcoxicarbonila, oarbamoíla, ciano e/ou suffamoiía.
Heterocíclila refere-se a um radical heterociclico que é insatu15 rada transportando o maior número possível de ligações duplas conjugadas no(s) anel(èís)), saturado ou parcialmente saturado e é preferivelmente um anel monocíclieo ou em um aspecto mais amplo da invenção bícíclíco, triciclíco ou espirocíclico; e tem 3 a 24, mais preferivelmente 4 a 16, mais preferivelmente 5 a 10 e mais preferivelmente 5 ou 6 átomos de anel; o anel 20 de ligação preferivelmente tendo 4 a 12, especialmente 5 a 7 átomos de anel. O radical heterociclico (heterociclíla) pode ser não substituído ou substituído por um ou rnais, especialmente 1 a 3, substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo nos substituintes definidos acima para alquila substituída e / ou de um ou mais dos seguintes substituintes: oxo 25 (~O), tio (”S), imino (=NH), imino-alquila inferior, Além disso, heterociclíla é especialmente um radical heterociclíla selecionado do grupo consistindo em oxiranila, azetidina, azirinila, aziridíníla. 1,2-oxatiolanila, tienila (~ tfofenila), furanila, tetra-hidrofurila, piranila, tiopiraníla, tiantrenila, isobenzofuranila, benzofuransla, cromenila, 2H-pirrolila, pirrolíla, pirrolinila, pirrolidinila, imida30 zolila, imidazolidinila, benzimidazolila, pirazolíla, pírazinila, pirazolidinila, tiazoíila. isotiazolila, ditiazolila, oxazolila, isoxazolila, piridila, pírazinila, pirimidinila, piperidínila, piperaziníla, piridaziníla, morfolinila, fiomorfolinila, (S-oxo ou
S,S-dioxo)-tiomorfolinila. indolíziniía, azepanila. diazepaníla, especialmente 1,4-díazepaniía. isoinddila, 3H-indolila, indolila, benzímidazolila, cumarila. indazoíila, triazoliía, tetrazolila, puriníla, 4H-quinolizinila, isoquinolila, quinolila, tetra-hídroquinolila, tetra-hidroisoquínolíla, decaídroquinolila, octaidroiso5 quinoliia, benzofuraníla, dibenzofuranila, benzotiofeníla, dibenzotiofenila, fta~ lazinila, naftiridiniía, quinoxalila, quinazolinila, quinazolinila, cinolínila, ptendinila, carbazolila, beta-carboliníla, fenantridinila, acridinila, perimidiníla, fenantrolíniia, furazanila, fenazíníla, fenotíazinila, fenoxazínila, cromenila, isocromanila, crornanila, benzoí1;3]dioxol-5-ila e S.S-dí-hidro-benzoll,4]dioxin-6413.
cada destes radicais sendo não substituído ou substituído por um ou mais, preferivelmente até três, substítuintes selecionados daqueles mencionados acima para arila substituída e/ou de um ou mais dos seguintes substítuintes. oxo (~O), tio (~S), imino (=NH), imino-alquila inferior.
'‘Heteroarila refere-se a um subgrupo específico de heterociclí15 Ia, isto é tais grupos heterociclicos insaturados que sào também aromáticos.
Tal heteroarila pode ser substituída com substítuintes como identificado acima para heterocíclila, Além disso, heteroarila pode ser uma porção carregada, tal como em piridlna-N-éxido, Devido ao tautomerismo, por exemplo, ceto-enol-tautomerismo, heteroarila pode também ser representada como uma 20 heterocíclila parcialmente insaturada (por exemplo, 2-hidroxípiridina). Por exemplo, heteroarila inclui piridila, pirímídíníla. pirídazinila, 1,3,5-triazolila, 1,2.3- triazoliía, 1,2,4-íriazolila, quinolínila, ísoquinolinila, quínoxaíinila, acridinila, puriníla, pteridinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4tríazoliía, indolila, indazoíila, benzepiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, benzo-imidazolíla. tetrazolila, furanila, benzofuranila, oxazoliía, ísoxazoHIa, tienila, tiazolila, isotiazobía, etc.
Arilaíquila” refere-se a um grupo arila ligada à molécula por meio de um grupo alquila, tal como um grupo metiía ou etila, preferivelmente fenetila ou benzíla, em particular benzila. Similarmente, cicloalquilalquila e 30 heterocíclila representam um grupo cicloalquíla ligado à molécula por meio de um grupo alquila ou um grupo heterocíclila ligado à molécula por meio de um grupo alquila. Em cada exemplo, arila, heterocíclila, cicloalquíla e alquila podem ser substituídas como definido acima.
'’Tratamento'' inciui tratamento profilàt.ico (preventivo) e terapêutico bem corno o atraso de progressão de uma doença ou distúrbio.
'Doenças mediadas por FGFR quinase (especialmente doen5 ças mediadas por FGFR3 quinase) são tais doenças, distúrbios ou condições (coletívamente doenças’') que respondem de uma maneira benéfica, por exemplo, melhora de um ou mais sintomas, atraso do inicio de uma doença, até cura temporária ou completa de uma doença, á inibição de uma proteína tirosina quinase, especialmente inibição de uma FGFR (tal como 10 FGFR3) quinase. Entre as doenças a serem tratadas por inibição de FGFR, especialmente doenças proliferatívas tais corno doenças de câncer, tumores sólidos corno câncer de mama, câncer de bexiga, câncer endometrial, câncer hepatocelular, glioblastoma, ou mieioma múltiplo, distúrbios proliferatívos mieloides E.MS, podem ser mencionados.
“Sais (os quais, que são referidos por “ou sais do mesmo'1 ou “ou um sal do mesmo, podem estar presentes sozinhos ou em mistura com composto livre da fórmula (I)) são preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais são formados, por exemplo, corno saís de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostos 20 de fórmula (I) com um átomo de nitrogênio básico, especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido suifúrico, ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxilicos ou ácidos sulfônicos, tal como ácido fumárico ou ácido metanossul25 fônico. Para propósitos de isolamento ou purificação ê também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, pícratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas saís farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos. Em vista da ligação próxima en30 tre os novos compostos em forma livre e aqueles na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identificação dos novos compostos, qualquer referên12 cia aos compostos livres anteriormente e posteriormente deve ser entendida como referindo-se também aos sais correspondentes, como apropriado e conveniente.
Combinação refere-se a uma combinação fixa em uma forma unitária de dosagem, ou um kit de partes para a administração combinada onde um composto da fórmula (I) e um parceiro de combinação (por exemplo. urn outro fármaco como explicado abaixo, também referido como agente terapêutico ou coagente) podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especi10 almente onde estes intervalos de tempo permitem que os parceiros de combinação mostrem um efeito cooperativo, por exemplo sinergístico. Os termos 'coadmínistração’' ou administração combinada ou similares como utilizados aqui são pretendidos abranger administração do parceiro de combinação selecionado a um único indivíduo em necessidade do mesmo (por e15 xemplo, um paciente), e são pretendidos incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados peia mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo. O termo combinação farmacêutica”, como usado aqui, significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas 20 quanto não fixas dos ingredientes ativos. O termo combinação fixa” significa que os ingredientes ativos, por exemplo, urn composto de fórmula (I) e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. O termo combinação não fixa significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um com25 poste de fórmula (I) e um parceiro de combinação, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultaneamente, concomitantemente ou sequencialmente sem nenhum limite de tempo específica, em que tal administração fornece níveis terapeutícamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia de coquetel, 30 por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.
Em modalidades preferidas, que são preferidas independentemente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação, a in verição refere-se a um composto da fórmula (D. em. forma de base livre ou em forma de sal de adição de ácido, em que os substituintes são como definidos aqui.
Em outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de 5 fórmula IA
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em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula IB / \ l / \ / 5 ’ /)—E-BJ \z' Z f V< /7 \ W
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em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula IO
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R? |C em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula ID ( A .......í.....B ) (r*.......r*4 h ............
v -^y 1 ' id em que os substituintes são como definidas para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula IE α 00-¾
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FE R*lé em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula IF
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Rem que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula IG
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em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de fórmula. IH rb1
O — \ || / \ / \ k’.......dr'H Π f.
N. ,.X R R
IH em que os substituintes são como definidos para um composto de fórmula I.
η
As preferências mencionadas abaixo para os substituintes podem aplicar-se em qualquer combinação ou subcombínaçào aos compostos de fórmulas IA a IH.
R’ preferivelmente representa hidrogênio, halogênío,
Cm^alquila,
Cí-izalquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo de heterociciila mono-, bi-, t.ri~ ou espirociclioa, saturada tendo 5 a 10 10 átomos de anel e cuja heterociciila é não substituída ou substituída por
C-,..^alquila, amino, amino rnonossubstituido em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em Cu^alquila, amino Cv^alquila, Có.^alquil-amíno-Ch 15 !?alquila, di-C;.-52aiquil-amino-Ci..i;ialqoila, amino dissubstituido em que os substituintes sâo selecionados do grupo consistindo em Cv^alquila, ammo Cv^alquila, Ct^alquil-aminoC1.12alquila, dí-C^.^alquil-amino-C 1.i2alquíla,
Cmsalcóxi, /0 halo-Cv^alcóxi.
R’ particular preferivelmente representa hidrogênio, flúor, cloro,
Ci ..«alquila,
C«alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo de heterociciila monociclica, saturada tendo 5 a 6 átomos de anel e cuja heterociciila è não substituída ou substituída por Cr«alquiía, amino, amino rnonossubstituido em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em C^alquíla, amino-Cv^alquila, C^alquil-amsno-Ci. «alquila, dí-Ci.«alquil-amino C^alqusla, amino dissubstituido em que as substituintes são selecionados do grupo consistindo em C14alquila, amino-Cwalquila, Cr^aiquil-amtno-Cí. «alquila, di-C^alquíl-arnino CMaIquiía.
Ci.«alcóxi, f1úor-Cj.,«alcóxi, cloro-Ctaalcóxi.
R! muito particular preferivelmente representa hidrogênio, (2dimetilamino-etiO-metil-amino, 4-etil-piperazin-l-ílmetila, metila; com particular preferência dada a hidrogênio.
R^ preferivelmente representa hidrogênio, halogênio,
Cmãlquila,
Cj.^alquila substituída em que os substiíuintes são selecionados do grupo de heterociclila mono-, bi-, trí- ou espirooíclica, saturada tendo 5 a 10 átomos de anel e cuja heterociclila é não substituída ou substituída por C^^aíquila, amsna, amino monossubstituído em que o substituinte è selecionado do grupo consistindo em C;.^alquila, amino Cuiaalquila, Ci.^alquil-amino-Cte ^alquila, di-Ci.r^alquil-amino-Cu^alquila, amino dissubstituído em que os substituirdes são selecionados do grupa consistindo em Ci.^alquila, amino CM2alquila, Cí^alquil-aminoCiusalquila, di-Ci-^alquil-amino-Ci.r^alquila.
Cv^alcóxi, halo-Ci.ísalcóxL
R‘: particular preferivelmente representa hidrogênio, flúor, cloro,
Ci.«alquila,
Cu«alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo de heíerocíclila monocíolica, saturada tendo 5 a 6 átomos de anel e cuja heterocicüla è não substituída ou substituída per C^alquila, amino, amino monossubstituidc em que o substítuíníe ê selecionado do grupo consistindo em C^alqiüla, amino-Ct^alquila, C^alquíl-amina-Ci. ^alquila, dí-C^alquil-amino Ct^alquila, amíno dissubstituído em que os substituíntes são selecionados do grupo consistindo em C^alquda, amino-Ctqalquiía, C^alquíl-amino-Cv «alquila, di-Ci^alquil-amíno C^alquila,
Cwalc&d.
flúor-C í^alcòxi, cloro-C^alcóxi.
R* muito particular preferivelmente representa hidrogênio, (2dimetilamino-etil)-metil~amino, 4-etil-piperaz$n-1-il-metita: metíla; corn parties15 lar preferência dada a hidrogênio.
A preferivelmente representa uma porção aromática com 6 a 14 átomos de anel de carbono ou uma porção heteroarornática com 5-13 átomos de anel; pelo qual tal porção aromática ou heteroaromática è não substituída ou substituída per um ou mais substituíntes -RAi-RA2 como definido 20 aqui.
A particular preferivelmente representa uma porção aromática selecionada do grupo consistindo em fenila, naffila ou uma porção heteroaromática com 5 a 6 átomos de anel e pelo qual pelo menos um dos heteroàtomos è nitrogênio, cada porção aromática ou heteroaromática è não substi25 tuída ou substituída por um o i mais substituíntes -RA'-RíV como definido aqui,
A muito particular preferivelmente representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída em que a referida arila ou heteroarila è selecionada do grupo consistindo em fenila, piridiía (tal como pirid-2-ila, pirid-3-ila).
pirimidíia (tal como píramid-5-ila), pírolila (tal como pirol-3-íla), imídazolila (tal como imidazo-2-ila ou imidazo-4-da), pirazolíla (tal como pirazol-3-ila), tríazolila (tal como triazo-3 ila) e em que a referida arila ou heteroarila é não subs tituída ou substituída por um ou mais substituintes -RMÍ-.p'v como definido aqui.
B preferivelmente representa uma porção aromática com 6 a 14 átomos de anel de carbono ou uma porção heteroaromàtíca com 5-13 átomos de anel; pelo qual tal porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -R ~R Λ como definido abaixo.
B particular preferivelmente representa uma porção aromática selecionada do grupo consistindo em feníla, naftila ou uma porção heteroaromática com 5 a 10 átomos de anel e pelo qual pelo menos um dos heteroátomos é nitrogênio ou enxofre, cada porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes como definido aqui.
B muito particular preferivelmente representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída em que a referida arila ou heteroarila é selecionada do grupo consistindo em feníla, naftila (tal como alfa-naftila), píridila (tal como pirid-3-ila), piridil-N-òxido (tal como pirid-3-il-N-óxido), quinolínila, isoquínoliniia (tal como isoquinolin-4-ila, iscquinolin-5-ila), tiofenila (tal como tiofen-3-íla), tionaftenila (tal como tionaften-3-ila) e em que a referida arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes Rei-RB2 como definido aqui.
RA1 preferivelmente representa hidrogênio; ou formila, C?. yalquilcarboníla, Cc?alcoxicarbonila, aminocarboníla. N-Ci. zalquilaminocarbonila, Ν,Ν-di-Ci^alquilaminocarbonila; benzíia; ou hídròxi, Ci.7alcóxi( amino-Ci.yalcòxi, N-Cfe.?alquilamino·· Cvralcóxi. N,N-di~Ci. ?alquilamino-Cc?alcóxi; heterocicííbCi.yalcóxi pelo qual a referida heterociclila tem 3 a 10 átomos de anel, pelo menos urn átomo de anel é nitrogênio, é ligada por meio de nitrogêmo, é opcionalmente substituída por C^yalquila e/ou hídròxi; ou um grupo -NRA'7RA4 ou um grupo -C(O)-NR^RA4.
Ra- particular preferivelmente representa hidrogênio; ou forrnila, C Malquilcarboníla, C^,alcoxicarbonila( aminocarboníla, N,N-di-C<.. «alquilaminocarbonila; benzila, ou hidróxç C^alcóxi, N,N-di-CMalquilamino
C^alcóxí; heterocíclil-C] ^alcóxi pelo qual a referida heterociclíla tem 5 a 6 átomos de anel, pelo menos um átomo de anel é nitrogênio, é ligada por meio de nitrogênio, é opcionalmente substituída por Ci^alquiía; ou um grupo ~NRA$RAA
Ra’ muito particular preferivelmente representa hidrogênio; ou metoxicarbonila, íerc-butoxicarbonila, aminocarboníla; ou um grupo NRA;iRAií; ou hidròxí, Ν,Ν-dimetílaminoetóxi, N.N-dímetilaminometóxi; heterociolil-Ci^alcoxi pelo qual a referida heterociclíla é ligada por meio de nitrogênio e selecionada do grupo consistindo em pirrolidinrla, piperidinila, Nmetilpiperazinila, N-etil-piperazinila, N-isopropíl-piperazinila ou rnortolinila.
preferivelmente representa uma ligação direta ou uma Cm? alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada.
RA2 particular preferivelmente representa uma ligação direta ou uma Ci.6 alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada.
Ra:í muito particular preferivelmente representa uma ligação direta, metandi-ila, 1,2-etanodi-ila, 1,1-eíanodi-ila, 1.1-, 1,2-, 1,3-propanodí-Ha e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodi-ila, com particular preferência dada á ligação direta, metandi-ila, 1,2-etanodi-ila,
Ra3 e RA4 preferivelmente representam independente um do outro hidrogênio, Ci.?alquila, hidrôxí-Cvfelquila, halogeno-C^7alquila. ciano-Ct. /alquila, amino-Ci.?alquiia, N~Cb?alquilamino-C^z-alquila, Ν,Ν-άί-Ομ ;alquilamino-Cí„7-alquila, aminocarbonil-Ci^alquila, N-Cfe 7alquilaminocarbonil-Ch7-alquila, N,N-di-Cv?alquilaminocarbonil-C;.;.'-alquila; um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de anel, e que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em Cj./alquila, hidroxifa, oxo, hidróxi-Ci. •/alquila, benzila, metoxibenzila, amino, Cv/alquilamino, N,N~di-Cr 7alquilamino ou
RA3 e RA4 preferivelmente representam juntamente com o nitro gênio ao qual eles são ligados um heterociclo saturado, parcíalmente saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de anel, e que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em Cv '20 xalquila, dano, halogênío, hídroxila, oxo, hidroxi-Ci./alquila, Ci. xalquilcarboniia, benzila, metoxibenzíla, amino, Ch?alquílarnino, N,N-di-Cr xalquilamino.
RA3 e RA4 particular preferivelmente representam independente um do outro metila, etila, n- ou iso-propíla, n-, iso-, see- ou terc-butila, hidroximetila, 2-hídroxietila, amíno-metila ou -etila, dimetiíaminometila ou -etila, aminocarbonil-metila ou -etila, Ν,Ν-dimetilaminocarboníl-metila ou -etila, N,Ndietílamínocarbonil-metila ou -etila ou rA?> e r.m parfÍCU|ar preferivelmente representam juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados um heterocicio saturado, parcialmente saturado ou insaturado selecionado do grupo consistindo em azetidina, pírro* lídínila. piperidiniía, piperazinila, morfolinila, íiomorfoiinila, e que é opcionalmente substituído por 1 substituínte selecionado do grupo consistindo em metila, etila. n- ou íso-propila, n~. iso-, sen- ou terc-butila, ciano. haiogêmo. hídróxi, oxo, hídroxíetíla, benzíla. metoxibenzíla, Ν,Ν-dimetilamino, N,Ndietilarnino.
R~1 preferivelmente representa halo, uma Cvyaiquila não substituída de cadeia linear ou cadeia ramificada, um Ci.?alcóxi nâo substituído de cadeia linear ou cadeia ramificada, halo-Cí.?alquíla de cadeia linear ou cadeia ramificada.
Rs· particular preferivelmente representa metila, etila, n~ ou isopropila, n-, iso-, see- ou terc-butila, n-pentila, n-hexiía, n-heptila, metíóxi, etióxí, n- ou iso-propóxi, n~, iso-, see- ou terc-butóxi, n-pentóxí, n-hexóxi, nheptóxí, fluormetila, clormetila, triflúormetila, floor, cloro, bromo.
muito particular preferivelmente representa metila, metóxi, trifluormetila, flúor, cloro,
R8'· preferivelmente representa uma ligação direta.
m preferivelmente representa 0, 1, 2, 3 ou 4.
m particular preferivelmente representa 0, 1 ou 4.
n preferivelmente representa 0. 1 ou 2.
n particular preferivelmente representa 0 ou 1.
Em uma outra modalidade quando o anel B representa fenila e π representa 2, os substituintes R82-RB1 estão preferivelmente nas posições orto
Em uma outra modahdade quando o anel B representa fenila e n representa 4, os substituintes RB2-RB1 estão preferivelmente nas posições 5 orto e meia.
A invenção também refere-se a profármacos farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I).
A invenção também refere-se a metabolites farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I).
A invenção também refere-se a derivados protegidos de um composto de fórmula (I).
A invenção refere-se especialmente aos compostos da fórmula (I) fornecidos nos exemplos, bem como os métodos de fabricação descritos aqui.
A invenção também fornece, em um segundo aspecto, usos farmacológicos de compostos de fórmula (Ij. Os compostos de fórmula (I) têm propriedades farmacológicas valiosas, como descrito anteriormente e posteriormente, Eles inibem várias proteínas quinases, tais como tirosina quínases, por exemplo, VEGFR2 (KDR), PDGFR, cKIT, I..CK, cAbl, RET e FGFR 2Q quinases, especialmente FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4,
Experimentos in vitro
A, eficácia dos compostos de fórmula (I) como inibidores de atividade de proteína quínase pode ser demonstrada de acordo com procedimentos conhecidos; em particular de acordo com os ensaios descritos na 25 parte experimental abaixo. Geralmente, a atividade de uma proteína quínase é ensaiada na presença ou ausência de inibidor medindo-se a fosforilaçâo de urn substrato sintético por domínios quínase rotulados corn His ou GST N-completa mente purificados, na presença de concentrações selecionadas de ATP e usando a tecnologia de ensaio apropriada; Tíme-Resolved Fluo30 rescence Resonance Energy Transfer (TR-FRET) (LanthaScreen*^ ou sistema Caliper microflu idico.
Experimentos in vivo
22.
Existem também experimentos para demonstrar a atividade antitumor de compostos da fórmula (I) in vivo de acordo com métodos conhecidos no campo (por exemplo, como descrito aqui).
A atividade antitumor in viva è testada, por exemplo, usando li5 nhagens celulares de carcinoma de bexiga, taí como a linhagem celular RT112 de carcinoma de célula de transição de bexiga urinária humana (OSMZ ACC # 418).
Os tumores são obtidos após injeção subcutânea das respectivas células (mínimo 1x10° células em 100 ml de salina fisiológica tampona10 da com fosfato) nos camundongos ou rato veículos. O tratamento é iniciado, assim que o tumor alcançou um tamanho médio de 100 mm. O crescimento de tumor é determinado três vezes semanalmente e 24 h após o último tratamento por medição do diâmetro perpendicular. No caso de tumores, os volumes de tumor são determinados de acordo corn a fórmula L x D x p/6 15 (vide Evans. B.D., Smith, I.E.. Shorthouse, AJ. e Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982). A atividade antitumor è expressa como T/C% (aumento médio do volume de tumor de animais tratados dividido pelo aumento médio de volume de tumor em animais de controle multiplicado por 100). A regressão de tumor (%) representa o menor volume de tumor médio comparado ao 20 volume de tumor médio no começo do tratamento. Cada animal em que o tumor alcança um diâmetro de mais do que 1,5 a 2 cm'* é sacrificado.
Estudos Clínicos
A atividade farrnacotôgica de um composto de fórmula (I) pode, por exemplo, ser demonstrada em um estudo clinico ou em um procedimen25 to de teste de acordo com métodos geralmente aceitos no campo; por ex.empio, como essencialmente descrito posteríormente.
Estudos clínicos adequados são, por exemplo, estudos escalados de dose, não randomizados de rótulo aberto em pacientes corn uma das doenças de tumor mencionadas acima. Os efeitos benéficos sobre doenças 36 proliferativas podem ser determinados diretamente através dos resultados destes estudos ou por mudanças no projeto de estudo que são conhecidas como tais por uma pessoa versada na técnica. A eficácia do tratamento pode ser determinada em tais estudes, por exemplo, no caso de tumores após 18 ou 24 semanas por avaliação radiológica dos tumores a cada 6 semanas, no caso de uma leucemia, por exemplo, por determinação da contagem de células sanguíneas brancas aberrantes, e por manchamento de células mono5 nucleares e/ou por métodos de determinação de doença residual minima (MRD), por exemplo, por FACS-LPC MRD ou PCR.
Alternativamente, um estudo duplo-cego, controlado com placebo pode ser usado a fim de comprovar os benefícios dos compostos da fórmula (I) mencionados aqui.
Um plano exemplar (embora não limitante) para administração de um composto de fórmula (I) é administração diária, com preferivelmente 1 a 3 dosagens diárias por mais tempo, possivelmente atè a doença ser curada ou. se apenas tratamento paliativo for alcançado, durante tanto tempo quanto requerido; aíternatívamente, tratamento, por exemplo, durante 5 dias, e/ou administração nos dias 1,4 e 9, com repetição eventual após urn certo tempo sem tratamento é passível, Altemativamente. tratamento diversas vezes ao dia (par exemplo, 2 a 5 vezes) ou tratamento por administração contínua (por exemplo, infusão), por exemplo, nos pontos do tempo indicados na última sentença, é possível. Geralmente, a administração é oralmente ou 20 parenteralrnente, preferivelmente oralmente. Os compostos testes são preferivelmente díluidos em água ou em salina a 0,9% estéril.
Doenças:
Com base nestes testes e estudos, um composto de fórmula (I) de acorda cam a invenção mostra eficácia terapêutica especialmente contra 25 distúrbios dependentes de proteína tirosína quinase (doenças dependentes de proteína tirosína quinase) tal como FGFR. VEGFR2 (KDR), PDGF-R, cKIT, LCK, cABL, RET, especialmente doenças prohferativas mediadas por atividade de FGFR quinase. Os compostos de fórmula (I), que inibem as atividades de proteína tirosína quinase mencionadas, especialmente tirosinas 30 proteínas quínases mencionadas acima e abaixo podem portanto, serem usadas no tratamento de doenças dependentes de proteína quinase. Desse modo, um composto de fórmula (!) é em particular útil no tratamento de do24 enças identificadas abaixo.
Doenças dependentes de FGFR incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica.
Um primeiro grupo de doenças dependentes de FGFR refere-se a uma doença proliferativa benigna ou maligna, por exemplo, um câncer, por exemplo, tumores e/ou metâstase (onde quer que localizados). Em uma modalidade preferida, a doença proliferativa é um câncer. As doenças prolíferativas incluem, sem ser limitadas a, cânceres da bexiga, oérvice, ou carcinomas de célula escamosa oral (em particular com FGFR3 mutado e/cu ex10 pressão de FGFR3 elevada), mieloma múltiplo (em particular com translocação cromossômioa t(4,14)), cànceres de mama (em particular com amplificação de gene e/ou superexpressão de proteína de FGFR1, FGFR2 ou FGFR4), câncer endometrial (em particular com mutações de FGFR2), câncer hepatocelular (em particular com expressão elevada de íigantes de FGFR3 15 ou FGFR4 ou FGF), qualquer tipo de câncer com uma amplificação do amplicon 11q13, que contém os locos FGF3, FGF4 e FGF19, por exemplo, câncer de mama, câncer hepatocelular, distúrbios mieíoproliferativos EMS (em particular com proteínas de fusão de FGFR1 anormais), linfomas (em particular com proteínas de fusão de FGFR3 anormais), glioblastomas (em 20 particular com mutações ou expressão anormal de FGFR1), carcinomas gástricos (em particular com mutações ou superexpressão de FGFR2 ou mutações de FGFR3), carcinomas pancreàtícos (em particular com expressão de FGFR1 ou FGFR4 anormal), carcinomas de próstata (em particular com expressão anormal de íigantes de FGFR1, FGFR4, ou FGF); tumores pituitá25 rios (em particular com FGFR4 anormal), qualquer câncer que requer angiogênese .
Um segundo grupo de doenças dependentes de FGFR refere-se a distúrbios não de câncer. Tais distúrbios não de câncer incluem, sem ser limitados a, tumores de pele benignos (em particular com mutações de ati30 vação de FGFR3), distúrbios esqueléticos (em particular resultando de mutações em FGFRs) incluindo acondroplasia, hipocondroplasia, acondroplasia severa com atraso do desenvolvimento e acantose nigricans (SADDAN), displasia tanatofórica (TO), craniossinostose coronal de Muenke, sindrorne de Crouzon com acantose nigricans, ambas formas familiar e esporádica de sindrorne de Pfeiffer; distúrbios relacionados a alterações de homeostase de fosfato, por exemplo raquitismo hipofosfatômico dominante autossômico (A5 DHR, ern particular relacionado a mutações de sentido incorreto de FGF23), raquitismo hipofosfatômico ligado ao x (XLH; um distúrbio dominante ligado ao x relacionado a mutações de inativação no gene PHEX), osteomalacia induzida por tumor (TIO, um distúrbio adquirido de fosfato isolado), ou displasia fibrosa do osso (FD).
Um terceiro grupo de doenças dependentes de FGFR refere-se a doenças inflamatórias ou autoimunes. A inibição de atividade de FGFR foi descoberta representar um meio para tratar doenças autoimunes ou inflamatórias mediadas por célula T, como por exemplo, no tratamento de doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por célula T incluindo, porém, 15 não limitadas a artrite reumateide (RA), artrite de colágeno Π, esclerose múltipla (MS), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), psoríase, diabetes de inicio juvenil, doença de Sjogren, doença de tireoide, sarcoidose, uveíte autoimune, doença do intestino inflamatòria (doença de Crohn e oolite ulcerativa), doença celíaca e miastenia grave.
Um quarto grupo de doenças dependentes de FGFR refere-se ao grupo consistindo em obesidade, diabetes e/ou doenças relacionadas a esta. Métodos de antagonize/ FGFRs, especialmente FGFR1 ou FGFR4, foram também descritos ser úteis no tratamento de obesidade, diabetes e/ou doenças relacionadas a esta, tais como sindrorne metabólica, doenças car25 diovasculares, hipertensão, níveis de colesterol e triglicerídeo aberrantes, distúrbios dermatológicos, por exemplo, infecções, veias varicosas, Acantose nigricans, eczema, intolerância ao exercício, diabetes tipo 2, resistência à insulina, hipercolesterolemia, coleütíase, injúria ortopédica, doença tromboembólica, restrição coronariana ou vascular (por exemplo, aterosclerose), 3Q sonolência durante o dia, apneía do sono, doença renal em estágio terminal, doença da vesícula biliar, gota, distúrbios de calor, resposta imune prejudicada, função respiratória prejudicada, infecções após ferimentos, infertilida de, doença do fígado, dor dorsal inferior, complicações obstètricas e ginecológicas, pancreatite, acidente vascular cerebral, complicações cirúrgicas, incontinência urinária de estresse e/ou distúrbios gastrointestinais.
Além disso, expressão realçada (especialmente brônquica) de 5 FGFRs, especialmente FGFR1, foi reportada estar associada à doença pulmonar obstrutíva crônica (COPD).
Além disso, Fator de Crescimento de Fibroblasto aoídico (espeCiaímente FGF-1) e FGFR1 foram também descritos estar envolvidos em sinalização aberrante em retinoblastoma, levando à proliferação sob ligação 10 de FGF-1.
Doenças dependentes não de FGFR proteína quinase incluem doenças dependentes de VEGFR2 (KDR), PDGF. cKIT, LCK, cABL e RET e são especialmente doenças proliferatívas, preferivelmente tumores benignos ou especialmente malignos (por exemplo, carcinoma dos rins, fígado, glân15 dulas adrenais, bextga, mama, estômago, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmões, vagina ou tireoíde, sarcoma, glioblastomas e numerosos tumores da cabeça e pescoço, bem como leucemias). Eles são capazes de realizar a regressão de tumores e prevenir a formação de metastases de tumor e o crescimento de (também micro)-metastases. Além disso, eles po20 dem ser usados em biperproliferação epidérmica (por exemplo, psoriase), em híperplasia de próstata, e no tratamento de neoplasias, especialmente de caráter epitelial, por exemplo, carcinoma mamário. É também possível usar os compostos de fórmula (I) no tratamento de doenças do sistema imune na medida em que diversas ou, especialmente, tirosinas proteínas quínases 25 individuais estão envolvidas; além disso, os compostos de fórmula (I) podem ser usados também no tratamento de doenças do sistema nervoso central ou periférico onde transmissão de sinal por pelo menos uma tirosina proteína quinase. especialmente selecionada daquelas mencionadas especifica mente, está envolvida.
Doenças dependentes de VEGFR2 (KDR) incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica. Receptor de fator de crescimento endoteliaí vascular-2 (VEGFR2;
KDR) é expresso no endotélío vascular primário e é essencial para desenvolvimento vascular norma!, Angiogênese, ou a germinação de novos vasos sanguíneos, é também um processo central no crescimento de tumores sólidos. Para muitos cánceres, a extensão de vascularização de um tumor é um 5 indicador prognóstico negativo significando doença agressiva e potencial aumentado para metástase. Esforços recentes para entender a base molecular de angiogênese associada a tumor têm identificado diversos alvos terapêuticos potenciais, incluindo as tirosinas quinases receptoras para o fator angiogênico fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Os compostos 10 de fórmula (!) como inibidores de atividade de tirosina quinase receptora de
VEGF, podem prímariamente inibir o crescimento de vasos sanguíneos e são desse modo, por exemplo, eficazes contra varias doenças associadas à angiogênese desregulada, especialmente doenças causadas por neovascularização ocular, especialmente retinopatias, tal como retinopatia diabética 15 ou degeneração macular relacionada à idade, psoriase, hemangioblastoma, tal como hemangioma, distúrbios proííferativos celulares mesangiais, tais como doenças renais agudas ou crônicas, por exernpio, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatía trombôtica ou rejeição de transplante, ou especialmente doença renal inflamatória. tal como glome20 rulonefríte, especialmente glomerulonefrite mesangioproliferativa, síndrome hemolítico-urêmica, nefropatia diabética, nefrosclerose hipertensiva, ateroma, restenose arterial, doenças autoímunes, diabetes, endometriose, asma crônica, e especíalmente doenças neoplásioas, por exernpio, supostos tumores sólidos (especialmente cánceres do trato gastrointestinal, do pâncreas, 25 mama, estômago, service, bexiga, rim, próstata, ovários, endométrio, pulmão, cérebro, melanoma, sarcoma de Kaposi, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, mesoterioma pleural maligno, linfoma ou mieloma múltiplo) e tumores líquidos (por exemplo leucemias), especialmente aqueles expressando KDR, sâo especíalmente importantes. Um composto de fórmula 30 (I) inibe o crescimento de tumores e é especíalmente apropriado para prevenir a expansão metastática de tumores e o crescimento de micrometàstases. Estas doenças são desse modo também doenças dependentes de proteína quinase.
Doenças dependentes de PDGF incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica. Os compostos da fórmula (I), em vista de sua atividade como inibidores de re5 ceptor de PDGF, são também especialmente apropriados no tratamento de doenças proliferativas, especialmente glioblastoma, câncer de pulmão pequeno, aterosclerose, trombose, psoríase, esclerodermia ou fibrose.
Doenças dependentes de cKIT incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica. Sa10 be-se que tais quinases são frequentemente aberrantemente expressas em cânceres humanos comuns tais como câncer de mama, cânceres de cabeça e pescoço, câncer gastrointestinal tal como câncer de cólon, reta! ou estômago, leucemia, e câncer de ovário, brônquico, pulmão ou pancreãtioo. Expressão de KIT quinase foi documentada em uma ampla variedade de ma15 lignidades humanas tais como mastocítose/ leucemia de mastócito, tumores estremais gastrointestinais (GIST), carcinoma de pulmão de célula pequena (SCLC), línfoma de célula killer natural /T sinonasai, câncer testicular (seminoma), carcinoma de tireoide, melanoma maligno, carcinoma de ovário, carcinoma cistico de adenoide, leucemia míeíògena aguda (AML), carcinoma de 20 mama, leucemia linfoblástica aguda de célula T pediátrica, angiossarcoma. linfoma de célula grande anaplásico, carcinoma endometrial, e carcinoma de próstata. A atividade de quinase de KIT foi implicada na patofisiologia de diversos destes - e tumores adicionais - incluindo carcinoma de mama, SCLC, GIST, tumores de célula germinativa, leucemia de mastócito, neuro25 blastoma, AML. melanoma e carcinoma de ovário. Além disso, C-kit é uma tirosma quinase receptora expressa na superfície de mastócitos, a qual fator de célula tronco (SCF) é um ligante. A sinalização de c-kit aberrante é um mediador de certas doenças autoimunes. A ligação de SCF ao receptor c-kit media várias funções do mastócito. Como um mediador importante de fun30 ção de mastócito, c-kit desempenha um papel em patoiogias associadas à mastócitos (MC), C-kit funciona através de geração de mastócito, que desempenha um papel importante no disparo de doenças autoimunes.
Doenças dependentes de LCK incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidas pela pessoa versada na técnica. LCK é uma tirosína quinase cítopíástíca da família Src expressa em células T e células killer naturais. É geralmente aceito que a atividade de Lck é imporh tante para sinalização mediada pelo receptor de célula T e leva ao desenvolvimento e ativação de célula T normal Desse modo, compostos de fórmula (I) são imunossupressívos úteis para o tratamento de distúrbios autoimunes e ínflamatóríos e/ou rejeição de transplante de órgão (em particular mediada por célula T).
Doenças dependentes de cABL incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica. Em CML, uma translocação cramossórnsca reciprocamente equilibrada em células tronco hematapoiéticas (HSCs) produz o gene híbrido BCR-ABL. O última codifica a proteína de fusão Bcr-Abl oncogênica. Enquanto ABL codifica uma proteína tírosina quinase firmemente regulada, que desempenha um papel fundamental na regulação de proliferação, aderência e apoptose celular, o gene de fusão BCR-ABL codifica como quinase constitutivamente ativada, que transforma HSCs para produzir um fenótipo exibindo proliferação clonal desregulada, capacidade reduzida para aderir-se ao estrama da me·· dula óssea e uma resposta apoptótica reduzida aos estimulas mutagênícas, que permite-a acumular progressívamente mais transformações malignas, Os compostos da fórmula (I). em vista de sua atividade como inibidores de proteína tirosína quinase Abl, são também especialmente apropriados no tratamento de leucemias, por exemplo, CML ou leucemia línfoblástica aguda 25 (ALL).
Doenças dependentes de RET incluem uma ampla variedade de distúrbios ou condições conhecidos pela pessoa versada na técnica. Em humanos, mutações de RET de ativação são encontradas na síndrome de câncer herdada neoplasia endócrina múltipla 2 e em carcinomas de tíreoíde 30 medulares e papilares esporádicos, O tipo e localização específicas de mutações de RET são fortemente correlacionados com o fenótipo da doença e também têm valor diagnóstico e prognóstico. Além disso, tumores de tíreoíde associados com RET abrangem malignidades das células C parafoliculares e células epiteliais fohculares, dos quais os mais comuns são carcinomas de tireoide papilares. Além disso, mutações de RET causam a sindrome de câncer de início precoce neoplasia endôcrina múltipla tipo 2 associada adi5 versos tumores endócrinos incluindo MTX, PC e híperplasía de paratireoide.
A invenção também fornece, em um terceiro aspecto, uma combinação de um composto de fórmula (I) e um ou mais outros agentes terapêuticos. Um composto de fórmula (I) pode ser administrado sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos, possível tora10 pia de combinação tomando a forma de combinações fixas ou a administra ção de um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos sendo escalonada ou fornecida independentemente uma da outra, ou a administração combinada de combinações fixas e urn ou mais outros agentes terapêuticos, Um composto de fórmula (I) pode, além disso, ou além do que 15 ser administrado especialmente para terapia de tumor em combinação com quimioterapia, radioterapia, smunoterapia, intervenção cirúrgica, ou a combinação destas. Terapia a longo prazo é igualmente possível corno é terapia adjuvante no contexto de outras estratégias de tratamento, como descrito acima. Outros tratamentos possíveis são terapia para manter o estado do 20 paciente após regressão de tumor, ou ainda terapia quimiopreventiva, por exemplo, em pacientes em risco.
Desse modo, um composto da fórmula (I) pode ser usado para vantagem em combinação com outros compostos antiproliferativos. Tais compostos antiproliferatives incluem, porém não são limitados a inibidores 25 de aromatase; antiestrogênios; inibidores de topoisomerase I; inibidores de topoisomerase II; compostos ativos de microtúbulo; compostos alquiíantes; inibidores de histona desacetilase; compostos que induzem processos de diferenciação celular; inibidores de ciclooxigenase; inibidores de MMP; inibidores de mTOR; antimetabõlitos antineoplásicos; compostos de platina; 30 compostos que alvejam/díminuem uma atividade de proteína ou tipídeo quinase e outros compostos antiangiogênicos; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de uma proteína ou lipídeo fosfatase; agonístas de gonadorelína; antiandrogênios; inibidores de metionina aminopeptidase; bisfosfonatos; modificadores de resposta biológica; anticorpos antiproliferatives; inibidores de heparanase; inibidores de isuformas oncogênioas Ras; inibidores de telomerase; inibidores de proteassoma; compostos usados no trata5 mento de malignidades hematoíógicas; compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de Flt-3; inibidores de Hsp90 tal corno 17-AAG (17aiilammogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino17-demetóxi-geldanamicína, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF101D de Conforma Therapeutics; temozolomida (TEMODAL*); inibido10 res de proteína de fuso de cinesína, tal como SB715992 ou SB743921 de
GlaxoSmithKline, ou pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inibidores de MEK tais como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD 181461 de Pfizer, íeucovorina, aglutinantes de EDG, compostos antíleucemia, imbidores de ribonucleotídeo redutase, inibidores de S15 adenosümetionina descarboxílase, anticorpos antiproliferatívos ou outros compostos quirnioterapêutícos. Além disso, alternativamente ou além disso, eles podem ser usados em combinação com outros métodos de tratamento de tumor, incluindo cirurgia, radiação por ionização, terapia fotodinâmica, implantes, por exemplo com corticosteroides, hormônios, ou eles podem ser 20 usados como radíossensibílizadores. Além disso, em tratamento antiinflamatòrio efou antiproliferativo, combinação com fármacos aniiinflamatòrios é incluída. Combinação é também possível com substâncias de fármaco anti-histamina, fármacos broncodilatadores, NSAID ou antagonistas de receptores de quimiocina,
O termo inibidor de aromatase como usado aqui refére-se a um composto que inibe a produção de esírogénio, isto è a conversão dos substratos androstenedione e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. O termo inclui, porém não é limitado a esteroides, especialmente atamestano, exemestano e formestano e, em particular, não esteroides, es30 pecialmente amínoglutetimida, rogletímida, piridoglutetimida, trilostano, testoíactona, cetoconazol, vorozol, fadrozol, anastrozol e ietrozol. Exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por e~ xemplo, sab a marca registrada AROMASIN. Formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON. Fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA.
Anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma corno ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada ARIMIDEX. Letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA ou FE MAR, Amínoglufetímida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca 10 registrada ORIMETEN. Uma combinação da invenç-ão compreendendo um agente quimíoterapêutico que é urn inibidor de aromatase é partícula rmente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor hormonal, por exemplo, tumores de mama
O termo antiestrogênio como usado aqui refere-se a um corn15 posto que antagonize o efeito de estragênios au nível do receptor de estrogen©. O termo inclui, porém não é limitado a tamoxífeno, fulvestrante, raloxifene e clorídrato de raloxifene. Tamoxífeno pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo sob a marca registrada NOLVADEX. Cloridrato de raloxifeno pode ser administrado, por exemplo, na 20 forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada EVISTA. Fulvestrante pode ser formulado como descrito em US n° 4.659,516 ou pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada FASLODEX. Uma combinação da invenção compreendendo um agente quimíoterapêutico que é um antiestrogênio é particular25 mente útil para o tratamento de tumores positivos de receptor de estrogênio, por exempla, tumores de mama.
O termo “anti-androgênio” como usado aqui refere-se a qualquer substância que é capaz de inibir os efeitos biológicos de hormônios androgênicos e inclui, porém não é limitado a, bicalutamída (CASODEX), que po30 de ser formulado, por exempla como descrito em US n° 4.636.505.
O termo “agonista de gonadorelína como usado aqui inclui, porém não é limitado a abarelix, gaserellna e acetato de goserelina, Goserelina é descrito em US n° 4.100.274 e pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo sob a marca registrada ZOLADEX. Abarelix pode ser formulado, por exemplo, como descrito em US n° 5.843.901.
O termo inibidor de topoisomerase I como usado aqui inclui, porém não é limitado a topotecano, gimatecano, írinotecano, camptotecina e seus análogos, 9-nítrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em WO n° 99/17804), Írinotecano pode ser administrado, por exemplo na forma como ele é vendido, por exemplo 10 sob a marca registrada CAMPTOSAR. Topotecano pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIN.
O termo inibidor de topoisomerase 11 como usado aqui inclui, porém não é limitado às antracschnas tais como, doxorubicins (incluindo for15 mulaçâo lipossômica, por exemplo, CAELYX), daunorubícina. epirubicína, idarubicina e nemorubicina, as antraq ui nonas mitoxantrona e losoxantrona, e as podofilotoxinas etoposída e teniposida. Etoposida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada ETOPOPHOS. Teniposida pode ser administrado, por exemplo, na 20 forma como eíe è vendido, por exemplo, sob a marca registrada VM 26BRISTOL. Doxorubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada ADRIBLASTIN ou ADRIAMYCIN. Epirubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada FARMORUBICIN. 25 Idarubicina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele è vendido. por exemplo, sob a marca registrada ZAVEDOS. Mitoxantrona pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada NOVANTRON
O termo composto ativo de microtúbulo refere-se a compostos 30 estabilizantes de microtúbulo, desestabiiizant.es de microtúbulo e inibidores de polimerização de microtubulina incluindo, porém não limitados a taxanos. por exemplo paclitaxel e docetaxel, alcalóides vinca, por exemplo, vinblasti na, especíalmente sulfato de vinblastina, vincrístina especíalmente sulfato de vincrístina, e vinorelbina, discodermolidas, coquicina e epotilonas e derivados dos mesmos, por exemplo epotiíona B ou D ou derivados dos mesmos. Paclitaxel pode ser administrado por exemplo, na forma como ele é vendido, 5 por exemplo, TAXOL. Docetaxel pode ser administrada,, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada TAXOTERE. Sulfato de vinblastina pode ser administrado, por exempla, na forma coma ele é vendido, por exempla, sab a marca registrada VINBLASTIN R.P, Sulfato de vincrístina pode ser administrado, por exemplo, na forma corno 10 ele è vendido, por exemplo, sob a marca registrada FARMISTIN. Discodermolida pode ser obtido, por exemplo, como descrito em US n° 5.010,099. São também incluídas derivados de epotiíona que são descritos em WO n° 98/10121, US rR 6.194.181, WO n° 98/25929, WO n° 98/08849, WO99/43653, WO n° 98/22461 e WO n° 00/31247. Especialmente preferidos 15 são Epotiíona A e/au B.
O termo composto alquilante como usado aqui inclui, porém não è limitado a, ciclofosfarnida, ifosfamida, melfalano ou nitrosoureía (BCNU ou Gliadel). Ciclofosfarnida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo sob a marca registrada CICLOSTIN, 20 Ifosfamida pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele è vendida. par exemplo, sob a marca registrada HOLOXAN.
O termo inibidores de histona desaaetilase au inibidores de HDAC refere-se a compostos que inibem a histana desacetilase e que possuem atividade antiproliferative. Este incluí compostos descritos em WO n° 25 02/22577. especialmente N~hidráxi-3-[4-[[(2-hídroxíefil)(2~(1 H-ifidol-3-íl)etil]amino]rnetil]fenil]-2E-2-prcipenamida, N-hidróxí-3-[4-[[(2-(2-metii~1H-indol~3il)-eti!]-amíno]metil]fenill~2E~2~propenamida e sais farmaceutícamente aceitáveis dos mesmos. Ele também especialmente inclui ácido hidroxãmico de suberoilanilida (SAHA).
O termo antimetabólita antineoplásico** inclui, porém não é limitada a, 5~Fluorouracíla au 5-FU, capecítabina. gencitabina, compostos de desmetílação de DMA, tais coma 5-azacítidina e decitabina, metotrexato e edairexato, e antagonistas de ácido fólico tai coma pemetrexede. Capacitabina pade ser administrado, par exempla, na forma corno ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada XELODA. Gencitabína pode ser administrada, par exemplo, na forma corno ele é vendido, por exemplo, sob a marca 5 registrada GEMZAR.
O termo composto de platina como usado aqui inclui, porém náa é limitada a, carboplatina, cis-platina, cisplatina e oxaliplatina. Carbopíatina pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada CARBOPLAT. Oxaliplatins pade ser admi10 nistrado, por exemplo, na forma como ele è vendida, por exemplo, sob a marca registrada ELO.XATIN.
O termo ’’compostos que alvejam/d iminuem uma atividade de proteína ou lipídeo quinase; ou uma atividade de proteína ou lipídeo fosfatase”; ou ’’outros compostos antiangiogênicos como usado aqui, inclui po15 rém não é limitado a, inibidores de proteína tirosina quinase e/ou serina e/ou treonina quinase ou inibidores de lipldeo quinase, por exemplo,
a) compostas que alvejam, diminuem ou inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), tais coma compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de PDGFR, especiaímente compostos que inibem o receptor de PDGF, por exemplo um derivado de N-fenil-2-pinmidina-amina. por exemplo imatimbe, SU101, SU6668 e GFB-111;
b) compostos que alvejam, diminuem au inibem a atividade dos receptores de fator de crescimento de fíbroblasto (FGFR);
c) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor de fator de crescimento semelhante à insulina I (IGF-1R), tais como compostas que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de IGF-1R, especialmente compostos que inibem a atividade de quinase de receptor de IGF-1. tais como aqueles compostos descritas em WO n° 02/092599, au anticorpos que alvejam o domínio extracelular de receptor de IGF-1 au seus fatores de crescimento;
d) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da
Μ família de tirosina quinase de receptor Trk, ou inibidores de efrina B4;
e) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor Axl;
f) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tí- rosina quinase de receptor Rei:
g) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da tirosina quinase de receptor Kit/SCFR, por exemplo imatinibe;
h) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade das tírosinas quinases de receptor C-kit - (parte da família PDGFR), tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de tirosina quinase de receptor c-Kit, especialmente compostos que inibem o recep tor c-Kit, por exemplo imatinibe;
i) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl, seus produtos de fusão de gene (por exemplo,
BOR-Abl quinase) e mutantes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exemplo um derivado de N~feníl-2~pirimidina-amina, por exemplo imatinibe ou nilotinibe (AMN107); PD180970; AG957: NSC 680410: PD173955 de ParkeDavis; ou dasatinibe (BMS-354825)
j) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da farnília proteína quinase C (PKC) e Raf de serína/treonina quinases, membros da família MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, e Ras/MAPK, e/ou membros da família de quinase dependente de ciclína (CDK) e são especialmente aqueles derivados de estaurosporína descritos em US 5.093.330, por exemplo mídostaurina; exemplos de outros compostos incluem per exemplo UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perífosina; llmofosina; RO 318220 e RO 320432; GO 6976; Isís 3521; LY333531/LY379196; compostos de isoquínolina tais como aqueles descritos em WO n 00/09495; FTIs; PD 184352 ou QAN697 (um inibidor de P13K) ou AT7519 (inibidor de CDK);
k) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosrna quinase, tais como compostos que alvejam, .371 diminuem ou inibem a atividade de inibidores de proteína tirosína quinase incluem mesílato de imatinibe (GLEEVEC) ou tírfostina. Uma tírfostina é preferivelmente um composto de baixo peso molecular (Mr < 1500). ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especialmente um composto sele5 danado da classe benzilidenomaíonitrila ou da classe Sarilbenzenomalonitrila ou quínolina de bisubstrato de compostos, mais especialmente qualquer composto selecionado do grupo consistindo em Tírfostina A.23/RG-50810; AG 99; Tírfostina AG 213; Tírfostina AG 1748; Tírfostina AG 490; Tírfostina B44; enantiômero Tírfostina B44 (+); Tírfostina AG 555; AG 10 494; Tirfosfina AG 556, AG957 e adafostina (adamantil éster de ácido 4{[(2,5-di-hidroxifenil)metil]amino}-benzoico, NSC 680410, fostina);
I) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de fator de crescimento epidérmico de tirosinas quinases receptoras (EGFR.. ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodi meros) e seus mutan15 tes, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da família de receptor de fator de crescimento epidérmico sao especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família de tirosina quinase de receptor de EGF, por exemplo receptor de EGF, ErbB2, EfbB3 e ErbB4 ou ligam-se a ligantes relacionados a EGF ou EGF, e são em 20 particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em WO n° 97/02266, por exemplo o composto de ex. 39, ou em EP n° 0 564 409, WO n° 99/03854, EP n° 0520722, EP n° 0 566 226, EP n° 0 787 722, EP n° 0 837 063, US n° 5.747.498, WO nfi 98/10767, WO nf> 97/30034, WO rP 97/49688, WO n° .25 97/38983 e, especialmente, WO n° 96/30347 (por exemplo., composto conhecido como CP 358774), WO rP 96/33980 (por exempla, composto ZD 1839) e WO n° 95/03283 (por exemplo, composto ZM105180); por exemplo trastuzumabs (Herceptin®), cetuximabe (Erbitux*), Iressa, Tarceva, OSÍ-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6,4, E2.11, E6.3 ou 30 E7.6.3, e derivados de 7H-pirro!o~[2.,3-d]pirimidina que sáo descritos em WO n° 03/013541; e rn) compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade do receptor c-Met, tais como compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de c-Met, especialmente compostos que inibem a atividade de quinase de receptor c-Met, ou anticorpos que alvejam o domínio extracelular de c-Met ou ligam-se a HGF.
Outros compostos antíangiogênicos incluem compostos tendo outro mecanismo para sua atividade, por exemplo, não relacionado à inibição de proteína ou lipídeo quinase por exemplo talidomida (THALOMID) e tnp-470.
O terrno ’’Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a ativí10 dade de uma proteína ou lipídeo fosfatase inclui, porém não é limitado a inibidores de fosfatase 1, fosfatase 2A, ou CDC25, por exemplo, ácido acadáico ou um derivado do mesmo.
O termo Compostos que induzem processos de diferenciação celular incluí, porém não é limitado a por exemplo, ácido retínoico, «- y- ou 15 δ-tocoferol ou σ- γ - ou δ-tocotríenol.
O termo inibidor de ciclo-oxigenase como usado aqui inclui, porém não é limitado a, por exemplo, inibidores de Cox-2, ácido 2arilarninofenílacético substituído por 5-alquila e derivados, tais como celecoxibe (CELEBREX), rofecoxíbe (VÍOXX). etoricoxibe, valdecoxíbe ou um ácido 20 5-alqu'il-2-arilaminofenilacètíco, por exemplo, ácido 5-metil-2-(2’-cloro-6'fiuoroanilino)fenii acético, lumiracoxíbe.
O termo bisfosfonatos” como usado aqui inclui, porém não é li mitado a. ácido etrídônico, clodrôníco, tiludrôníco, pamidrônico, alendrôníco, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico. Ácido etrídônico pode ser adminis25 trado, por exemplo, na forma como ele è vendido, por exemplo, sob a marca registrada DIDRONEL Ácido clodrônico pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo sob a marca registrada BONE FOS. Ácido tiludrôníco pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada SKELID. Ácido 30 pamidrônico pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada AREDIA'^. Ácido alendrôníco pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele ê vendido, por ely xemplo, sob a marca registrada FOSAMAX. Ácido ibandrôníco pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo, sob a marca registrada BONDRANAT, Ácido risedrônico pode ser administrado, por exemplo, na forma corno ele é vendido, por exemplo, sob a marca 5 registrada ACTONEL. Ácido zoledrôníco pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é vendido, por exemplo sob a marca registrada ZC>META.
O termo inibidores de mTOR refere-se a compostos que inibem o alvo mamífero de rapamícina (mTOR) e que possuem atividade antiproíife10 ratíva tais como siroíimus (Rapamune®), everolímus (Certican''), CCI-779 e ABT578.
O termo ’’inibidor de heparanase” como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a degradação de sulfato de heparina. O termo incluí, porém não é limitado a, PI-88.
O termo “modificador de resposta biológica como usado aqui refere-se a uma línfocina ou interferons, por exemplo interferon γ.
O termo ’’inibidor de isoformas oncogènicas Ras. por exemplo, H-Ras, K-Ras, ou N-Ras, como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade oncogénica de Ras por exemplo um 20 inibidor de farnesil transferase por exemplo L-744832, DK8G557 ou R115777 (Zarnestra).
O termo ’’inibidor de telomerase como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de telomerase são 25 especialmente compostos que snibem o receptor de telomerase, por exemplo, telomestatina.
O termo inibidor de metionina aminopeptidase como usado οροί refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de metionina aminopeptidase. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a 30 atividade de metionina aminopeptidase são, por exemplo, bengamida ou um derivado do mesmo.
O termo inibidor de proteassoma como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade da proteassoma incluem por exemplo Bortezomide (Velcadé*) e MLN 341.
O termo inibidor de metaloproteinase matriz” ou (inibidor de
MMP) como usado aqui inclui, porém não é limitado a, inibidores peptidomíméticos e não peptidomimétícos de colàgeno, derivados de tetraciclina, por exemplo, inibidor peptidomimètico de hidroxamato batimastate e seu anàlogo oralmente biodisponívei marimastate (88-2516), prínomastate (AG3340), metastate (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, 10 MMI270B ou AAJ996.
O termo compostos usados no tratamento de malígnídades hematológicas como usado aqui inclui, porém não é limitado a, inibidores de tirosina quinase semelhante a FMS por exemplo compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase semelhan15 te a FMS (FII-3R), interferon, 1-b~D~arabinofuransilcitosina (ara-o) e bissulfano; e inibidores de ALK por exemplo compostos que alvejam, diminuem ou inibem quinase de Sintoma anaplásico.
Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de receptores de tirosina quinase semelhante a FMS (FII-3R) são especialmente 20 compostos, proteínas ou anticorpos que inibem membros da família quinase de receptor FI1-3R, por exemplo PKC412, midostaurina, um derivado de estaurosporina, SU11248 e MLN518.
O termo inibidores de HSP90” como usado aqui incluí, porém não é limitado a, compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de 25 ATPase intrínseca de HSP9D; degradam, alvejam, diminuem ou inibem as proteínas clientes de HSP90 por meio da trilha de ubiqudina proteossoma. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de ATPase intrínseca de HSP90 são espeuíalmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a atividade de ATPase de HSP90 por exemplo, 17-aliiamino,1730 dernetoxigeldanamicina (17AAG), um derivado de geldanamicina; outros compostos relacionados a geldanamicina, radicicol e inibidores de HDAC.
Q termo anticorpos antiproliferatives corno usado aqui inclui, porém não é limitado a, trastuzumabe (Herceptin®™), Trastuzumabe-DM1, erbitux, bevacizumabe (Avastin®1), rituximabe (RituxarC), PRO64553 (antiCD40) e Anticorpo 2C4, Por anticorpos entende-se, por exemplo, anticorpos rnonoclonaís intactos, anticorpos políclonais, anticorpos multiaspecífioos 5 formados de pelo menos 2 anticorpos intactos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade biológica desejada,
Para o tratamento de leucemia mieloide aguda (AML), compostos de fórmula (l) podem ser usados em combinação com terapias de leucemia padrões, especialmente em combinação com terapias usadas para o 10 tratamento de AML,. Em particular, compostos de fórmula (I) podem ser administrados em combinação com, por exemplo, inibidores de farnesil transferase e/ou outros fármacos úteis para o tratamento de AML, tais como, Daunorubicina, Adríamicína. Ara-C, VP-16, Teniposida, Mitoxantrona, ídarubicina, Carboplatína e PKC412.
O termo “compostos antileucêmicos inclui, por exemplo, Ara-C, um análogo de pirimidina, que é o derivado de 2'-alfa-hidróxi ribose (arabinosida) de deoxicitidina, É também incluído o análogo de purina de hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) e fosfato de fludarabína. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de inibidores de histona desacetilase 20 (HDAC) tais como butírato de sódio e ácido hidroxâmíco de suberoilaniíida (SAHA) inibem a atividade das enzimas conhecidas como histonas desacetilases. Inibidores de HDAC específicos incluem MS275, SAHA, FK228 (anteriormente FR901228), Tricostatina A e compostos descritos em US n° 6 552.065, em particular, N-hidróxi-3-[4-[[[2-(2-rnetíl-1H indol-3-il)-etil]25 amino]metiljfenil]-2.E-2-propenamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e N-hídròxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1H-indol-3-il)etil]arninojrnetil]feniíj-2h-2-propenarnida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, especíalmente o sal lactaío.
“Antagonistas de receptor de somatostatina como usado aqui refere-se a compostos que alvejam, tratam ou inibem o receptor de somatostatina tais como, octreotida, e SQM23D.
“Métodos de dano de célula de tumor referem-se a métodos tal como, radiação par ionização, O termo radiação por ionização, referido acima e posteriormente significa radiação por ionização que ocorre como raios eletromagnéticos (tais como, raios X e raios gama) ou partículas (tais como, partículas alfa e beta). Radiação por ionização é fornecida em, porém não limitada a, terapia de radiação e é conhecida na técnica. Vide Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, em Principles and Practice at Oncology, Devita e outre, Eds., 4* Edição, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
O termo aglutinantes de EDG como usado aqui refere-se a uma classe de ímunossupressores que modula a recirculação de línfôcíto, tal 10 como FTY72O.
O termo inibidores de ribonucleotideo redutase inclui, porém não é limitada a, análogos de nucleosídeo de pirimidina ou purina incluindo, porém não limitado a, fludarabina e/ou arabinosideo de citosina (ara-C), 6tioguanina, 5-fluorouracila. cladribína, 6-mercaptopurina (especialmente em 15 combinação com ara-C contra ALL) e/ou pentostat.ina. Inibidores de ribonucleotideo redutase sàa especialmente hidroxiureia ou derivados de 2-hidróxi1H-isoindol-1,3-diona, tal como PL-1, PL-2, PL-3. PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 ou PL-8 mencionado ern Nandy e outra, Acta Oncologica, Vol. 33, N°. 8, pp, 953-961 (1994).
O termo inibidores de S-adenosilmetionina descarboxiíase como usado aqui inclui, porém não è limitado aos compostos descritos em US n° 5,461.076.
São também incluídos em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos monoclanais de VEGF descritos em WO n° 98/35958. por 25 exemplo, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-píridilmetil)ítalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo o succinato, ou em WO ny 00/09495, WO n° 00/27820, WO n° 00/59509, WO n° 98/11223, WO n° 00/27819 e EP n° 0 769 947; aqueles como descrito por Prewett e outro, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1099); Yuan e outro, Proc Natl Acad 30 Sci USA. Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu e outre, Cancer Res, Vol, 58, pp. 3209-3214 (1998); e Mordent! e outro, Toxicol Pathol, Vol. 27, N° 1, pp. 14-21 (1999); em WO00/37502 e W094/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O’Reiliy e outro, Cell, Vol. 79, pp. 315 -328 (1994); ENDOSTATIN, descrito per O'Reilly e outro, Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas de ácido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668, bevacízumabe; ou anticorpos anti-VEGF ou anticorpos de receptor antí-VEGF, por exemplo rhuMabe e
RHUFab, aptâmero de VEGF por exemplo Macugon; inibidores de FLT-4, inibidores de FLT-3, anticorpo lgG1 de VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) e Bevacizurnabe (Avastin’^ “')·
Terapia fotodinâmica” como usado aqui refere-se à terapia que usa certos produtos químicos conhecidos como compostos fotossensibilizan10 tes para tratar ou prevenir cánceres. Exemplos de terapia fotodinâmica incluem tratamento com compostos, tal como per exemplo VISUDYNE e porísmej o sádico.
Esteroídes angiostáticos” como usado aqui refere-se a compostos que bloqueiam ou inibem a angiogênese, tais como, por exernpio, ane15 cortava, triancinolona, hidrocortisona, 11-a-epi-hídrocortisol, cortexolona, I7a.-hidroxiprogesterona. corticosterona, desoxicoíticosterona, testosterona, estrona e dexametasona.
’’Implantes contendo cortícosteroídes” como usado aqui incluí, porém não é limitado a compostos, tais como, por exemplo, fluocinolona, 20 dexametasona.
Outros compostos quimioterapêuticos incluem, porém não são limitados a, alcalóides de planta, compostos e antagonistas hormonais, modificadores de resposta biológica, preferivelmente linfocinas ou interferons, oligonucleotideos antisense ou derivados de oligonucleotideo; shRNA ou 25 siRNA; ou compostos heterogêneos ou compostos com outro ou desconhecido mecanismo de ação.
Os compostos da invenção são também úteis como compostos coterapêutícos para uso em combinação com outras substâncias de fármaco tais como substâncias de fármaco anti-inflamatório, broncodilatador ou anti30 hístamina, partícuiarmente no tratamento de doenças inflamatórias tais corno aquelas mencionadas anteriormente, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de tais fármacos ou como um meio de reduzir a do44 sagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de tais fármacos. üm composto da invenção pode ser misturado corn a outra substância de fármaco em urna composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, antes, simultaneamente com ou após a outra substância de fármaco.
Consequentemente, a invenção inclui a combinação de um composta da invenção como anteriormente descrito com urna substância de fármaco antiinflamatório ou aníi-histamina, o referido composto da invenção e a referida substância de fármaco estando na mesma ou diferente composição farmacêutica.
Fármacos anti-inflamatórios adequados incluem esteraides, em particular glicocorticosteroides tal coma budesonida, dipropíonato de beclarnetasona. propionate de fluticasona, ciclesonida ou furoato de mometasona, ou esteroides descritos em WO n° 02/88167. WO n° 02/12266, WO n° 02/100879, WO n° 02/00679 (especialmente aqueles dos exemplos 3, 11,
14, 17, T9. 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90. 99 e 101), WO n°
03/035668, WO 03/048181, WO n° 03/062259, WO n° 03/064445, WO n<f 03/072592, agonistas de receptor de glicocorticoide não esteroídal tais como aqueles descritos em WO n° 00/00531, WO n° 02/10143, WO n° 03/082280, WO ns 03/082787, WO n° 03/104195, WO nf> 04/005229;
antagonistas de LTB4 tais como LY293111. CGS025019C, CP195543, SC-53228, Bill 284, ONO 4057, SB 209247 e aqueles descritos em US 5451700; antagonistas de LTD4 tais como monielucasfe e zafirlucaste: inibidores de PDE4 tais como cilomilaste (Arifló GlaxoSmithKline), Roflumilaste (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Scheríng-Plough), Arofilina (Almiraíl Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis). AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe). KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), e aqueles descritos em WO n° 92/19594, WO n° 93/19749, WO nü 93/19750, WO n° 93/19751, WO98/18796, WO n°
99/16766, WO n° 01/13953. WO n° 03/104204, WO n° 03/104205, WO n°
03/39544, WO n° 04/000814, WO fY 04/000839, WO n° 04/005258, WO n° 04/018450, WO n° 04/018451, WO nc 04/018457, WO n° 04/018465, WO n°
04/ 018431 WO n° 04/018449, WO nrt 04/018450, WO rP 04/018451, WO rP 04/018457, WO n° 04/018465, WO rP 04/019944. WO n° 04/019945, WO n° 04/045607 e WO n° 04/037805: agoalstas de A2a tais coma, aqueles descritos em EP π° 409595A2, EP n° 1052264, EP rP 1241176, WO n° 94/17090,
WO n« 96/02543, WO n° 96/02553, WO nD 98/28319, WO rf! 99/24449, WO99/24450, WO rP 99/24451, WO n° 99/38877. WO rP 99/41267, WO rP 99/67263, WO rP 99/67264, WO rP 99/67265, WO rP 99/67266,WO
00/23457, WO rP 00/77018, WO rP 00/78774, WO rP 01/23399, WOn°
01/27130, WO rP 01/27131, WO rP 01/60835, WO rP 01/94368, WOrP
02/00676, WO rP 02/22630, WO rP 02/96462, WO n° 03/086408, WOn°
04/039762, WO rP 04/039766, WO rP 04/045618 e WO n° 04/046083; antegenistas de A2b tais camo, aqueles descritos em WO η0 02/42298; e agnnistas de beta-2 adrenoceptor tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, e especialmente, formoterol e saís farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (ern forma livre ou sal ou solvate) de fórmula (I) de WO ηυ 0075T14, preferivelmente compostos dos exemplos dos mesmos, especialmente um composto de fórmula
Figure BRPI0913031A2_D0005
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como compostos (em 20 forma livre ou sal nu solvato) de fórmula (I) de WO n° 04/16601. e também compostos de WO n° 04/033412.
Fármacos broncodilatadores adequados incluem compostos an~ ticolínérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxítrópio, sais de liotròpio e CHF 4226 (Chiesi), e glicopirrolato, po25 rém também aqueles descritos em WO rP 01/04118, WO n° 02/51841, WO na 02/53564, WO n° 03/00840, WO n° 03/87094, WO n° 04/05285, WO n° 02/00652, WO rP 03/53966, EP rP 424021, US rP 5171744, US rP 3714357,
WO nQ 03/33495 e WO n° 04/018422.
Substâncias de fàrmaco anti-histamina adequadas incluem clori · drato de cetirizina, acetaminofeno, fumarate de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina e cloridrato de fexofenadine, activastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem como aqueles descritos em WO n° 03/099807, WO nc> 04/02.6841 e JP n° 2004107299.
Outras combinações úteis de compostos da invenção com fármacos anti-ínflamatóríos são aquelas com antagonistas de receptores de quimiocina, por exemplo CCR-1, CCR-2, CGR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente antagonistas de CCR-5 tais como, antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas de Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di4iidro-2-(4-metilfenil)-5H--benzo-cicloepten8-íl]carbonil]amino]fenilj-metíi]tetra-hidro-N;N-dimetil-2H-piran-4-amin-ío (TAK-770), e antagonistas de CCR-5 descritos em US n° 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), WO n° 00/66558 (particularmente reivindicação 8), WO rF1 00/66559 (particularmente reivindicação 9), WO n5> 04/018425 e WO n° 04/026873.
Agentes terapêuticos para combinação possível sãc especial mente um ou mais compostos antiproliferatives, cítostáticos ou citotóxicos, por exemplo um ou diversos agentes selecionados do grupo que incluí, porém não é limitado a, um inibidor de bíossintese de poliamína, um inibidor de uma proteína quinase, especialmente de uma serína/treonína proteína quinase, tal como proteína qurnase C, ou de uma tirosina proteína quinase, tal como a tirosina quinase de receptor de EGF, por exemplo Iressa®, a tirosina quinase de receptor de VEGF, por exemplo PTK787 ou Avastin®, ou a tirosina quinase de receptor de PDGF, por exemplo STI571 (Glivem), uma citocsna, um regulador de crescimento negativo, tal como TGF-B ou IFN-B, um inibidor de aromatase, por exemplo letrozoi (Femara®) ou anastrozol, um inibidor da interação de um domínio SH2 com uma proteína fosforílada, antiestrogênios. inibidores de topoisomerase I. tal como irinotecano. inibidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtubule, por exemplo paclitaxel ou uma epotílona, agentes alquilantes, antimetabólitos antiproliferatives, tai como gencitabina ou capecítabina, compostos de platina, tai coma carboplatina ou cis-platina, bisfosfcnatos. por exemplo AREDIA® ou ZOMETA®, e 5 anticorpos monoclonais, por exemplo contra HER2, tal corno trastuzumabe.
A estrutura dos agentes ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão ’The Merck Index ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo IMS World Publications).
Os compostos mencionados acima, que podem ser usados em combinação com um composto da fórmula (l), podem ser preparados e administrados como descrito na técnica, tal corno nos documentos citados acima.
Desse modo, a invenção refere-se em um outro aspecto a uma 15 combinação compreendendo uma quantidade terapeuticarnente eficaz de um composto de fórmula (I) em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamenie aceitável e uma segunda substância de fármaco, para administração simultânea ou sequencial.
A invenção também fornece, em um outro aspecto, uma prepa20 ração (composição) farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I) como definido aqui, ou um sal farmaceuíicamente aceitável de um tal composto, ou um hidrato ou solvato do mesmo, e pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável e / ou diluentes e opcíonalmente uma ou mais outras substâncias de fármaco.
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer rotina convencional, em particular parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, enteralmente, por exemplo oralmente, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, topicamente, por exemplo na forma de loções, géis, unguentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. A administração tópica é por exemplo, â pele. Uma outra forma de administração tópica é aos olhos. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção em associação com pelo menos um veículo ou diluente aceitável farmacêutico podem ser fabricadas de maneira convencional misturando-se com um veículo ou diluente farmaceutícamente aceitável.
A invenção refere-se também às composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz, especialmente uma quantidade eficaz no tratamento de uma das doenças (~ distúrbios) mencionadas acima, de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceutícamente aceitável do mesmo juntamente com urn ou mais veículos farmaceutícamente aceitáveis que são adequadas para administração tópica, enteral, por exemplo, oral ou retal, ou parenteral e que podem ser inorgânicas ou orgânicas, sólidas ou líquidas. Podem ser usados para administração oral, especialmente comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreendem o ingrediente ativo juntamente com diluentes. por exemplo, lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol. Comprimidos podem também com15 preender aglutinantes, por exempla, silicate de alumínio de magnésio, amidos, tal como amido de milho, trigo ou arroz, gelatina, metilceluíose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidana, e, se desejado, desintegrantes, por exemplo amidos, ágar, ácido alginicc ou um sal do mesma, tal coma alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsarventes, tinturas, a20 romatizantes e adoçantes. É também possível usar os compostas farrnacalagícamente ativas da presente invenção na forma de composições parenteralmente admínistráveis au na forma de soluções de infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excípientes, por exemplo preservativos, estabilizantes, compostos umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões. As presentes composições farmacêuticas, que podem, se desejada, compreender outras substâncias farmacologícamente ativas são preparadas de uma maneira conhecida por si só, por exemplo por meio de processas de mistura, granulação, confecção, dissolução ou líofilizaçâo con30 vencionaís, e compreendem aproximadamente de 1% a 99%, especíalmente de aprox. 1% a aprax. 20%, de ingrediente(s) ativo(s).
A dosagem do ingrediente ativo a ser aplicada a um animal de sangue quente depende de uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição a ser tratada; a rotina de administração; a função renal e hepãtica do paciente; e u composto particular empregado. Um médico, clinico ou veterinário de 5 experiência ordinária pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco requerido para prevenir, agir contra ou interromper o progresso da condição. Precisão ideal na obtenção de concentração de fármaco dentro da faixa que produz eficácia sem toxicidade requer um regime baseado nas cinètícas da disponibilidade do fármaco aos sítios alvos. Isto envolve 10 uma consideração da distribuição, equilibria, e eliminação de um fármaco. A dose de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo a ser administrada a animais de sangue quente, por exemplo, humanos de aproximadamente 70 kg de peso corporal, é preferivelmente de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 g, mais preferivelmente de 15 aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1,5 g por pessoa por dia, dividida preferivelmente em 1 a 3 doses únicas que podem, por exemplo, ser do mesmo tamanho. Habitualmente, as crianças recebem metade da dose do adulto.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de 20 fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como um medicamento / para uso como um medicamento, em particular para o tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quínase.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como íngredien25 te ativo em um medicamento, em particular para o tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quínase.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável, como medicamento, em particular para o tratamento de uma ou mais doenças mediadas 30 por proteína tirosina quínase.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula (I) ou um saí farmaceuticamente aceitável, para a fabrica çâo de um medicamento para o tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quinase.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (!) ou um saí farmaceuticamente aceitável de um ta! composto, para 5 uso em um método para o tratamento de um indivíduo em necessidade do mesmo, especialmente para o tratamento de uma doença mediada por proteína tirosina quina.se, mais especialmente em um paciente requerendo tal tratamento.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método para o 10 tratamento de urna doença que responde a uma inibição de uma FGFR (tal como FGFR3) quinase, que compreende administrar um composto de fórmula (!) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que os radicais e símbolos têm os significados como definidos acima, especialmente em uma quantidade eficaz contra a referida doença, a um anima! de sangue 15 quente requerendo tal tratamento.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como ingrediente ativo em associação ã pelo menos um veículo ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser fabricadas de maneira convencional.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quínase, em um indivíduo em necessidade de ta! tratamento, que compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de fórmula I.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo: (a) uma quantidade eficaz de composto de fórmula (!) e saís farmaceuticamente aceitáveis, profármacos farmaceuticamente aceitáveis, e metabolites farmaceuticamente ativos do mesmo; e (b) um ou mais excipientes e / ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica para tratamento de uma doença, por exemplo de tumores sólidos ou líquidos em animais de sangue quente, incluindo humanos, compre endendo uma dose eficaz no tratamento da referida doença de um composto da fórmula (I) como descrito acima ou um saí farmaceuticamente aceitável de um tal composto juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável (material veículo).
A invenção também fornece, em um outro aspecto, métodos de fabricação de um composto de fórmula (I) e intermediários e seus métodos de fabricação; tais intermediários são úteis para a fabricação de um composto de fórmula (I). Urn composto da fórmula (I) pode ser preparado por processos que, embora não aplicados até agora para os novos compostos da 10 presente invenção onde eles desse modo formam novos processos, são conhecídos por si sò, o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparação.
Preferivelmente, um processo para a fabricação de um composto da fórmula (I) compreende
Método A) reagir um ácido carboxílico da fórmula (II),
HQeG-4 ) t-uj .. 4?·· : .2® ·<····
R-: R’ gjj em que os substituíntes são como definidos para um composto da fórmula (I) com uma amína da fórmula (II!) /’..........\
Ír*’......r*0 ' m (III) opcíonalmente na presença de um diluente (tal corno, urn solvente orgânico polar), opcionalmente na presença de um auxiliar de reação (tal como DMAP ou TBTU), opcíonalmente na presença de uma base (tal como, uma 20 amína) para obter um composto de fórmula I: ou
Método B) reagir um composto de fórmula (X) í A } bí õ. \;
< Z ·>M
K’ f® NX v m Λ 'R’(X) em que os substituíntes são como definidos para um composto dafórmula (!) oz e Hal representa halo (em particular bromo) corn um composto boro da fórmula (V)
L^B—
------------I \ · n (V) em que os suhstituintes são corno definidos para um composto da fórmula (I) e UB representa um resíduo de ácido borônico ou um éster do mesmo (tal como, (HOjsB-) ou 4,4!5,5-tetrametil-[1,3!2jdioxaborolan-2-íl-), opcionalmente na presença de um diluente (tal como, um solvente orgânico apoiar), opcionalmente na presença de um catalisador (tal como, um catalisador de Pd homogêneo), opc.ionalmente na presença de um auxiliar de reação (tal como uma base inorgânica) para obter urn composto de fórmula I;
e, se desejado, converter um composto da fórmula (I) obtido de acordo com o método A) ou método B) em um composto diferente da fórmula (I), e/ou converter um sal obtenível de um composto da fórmula (I) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (I) em urn sal de mesmo, e/ou separar um isômero obtenível de um 15 composto da fórmula (I) de um ou mais diferentes ísômeros obteníveis da fórmula I.
O Método A) é particularmente útil para fabricação de compostos em que X representa N (tal como fórmula (l-A), (l-B), (l-C); ao mesmo tempo que o método B) è particular útil para fabricação de compostos em que X. 20 representa CH (tal como fórmula (l~D)).
Condições de reação
Onde temperaturas são fornecidas anteriormente ou posteriormente, “cerca de deve ser adicionado, como desvios menores dos valores numéricos fornecidos, por exemplo, variações de +10%, são toleráveis. To25 das as reações podem ocorrer na presença de um ou mais diluentes e/ou solventes. Gases protetores, tal como argônio, podem ser usados. Qs materiais de partida podem ser usados em quantidades equímoiares; alternativamente, um composto pode ser usado em excesso, por exemplo, para funcionar como um solvente ou para deslocar o equilíbrio ou para geralmente ace53 lerar as taxas de reação. Auxiliares de reação, tais corno ácidos, bases ou catalisadores podem ser adicionados em quantidades adequadas, como conhecido no campo, requeridas por uma reação e de acordo com procedimentos geralmente conhecidos.
Intermediários e produtos finais podem ser preparados e/ou purificados de acordo com métodos padrões, por exemplo, usando métodos cromatográficos, métodos de distribuição, (re-)cristalízação, e similares. Intermediários podem ser diretamente usados na outra etapa de reação ou podem ser submetidos a uma ou mais etapas de preparação e/ou purifica10 ção. Adícionalmente, os intermediários podem ser submetidos a outra derivatização / funcionalização, de acordo com o caso. Por exemplo, substituição de um anel arila/heteroarila pode ocorrer para introduzir substituintes adicionais (tal como, cloro, flúor).
Materiais de partida podem ser usados como comercialmente 15 disponíveis, e/ou submetidos a uma ou mais etapas de preparação e/ou purificação e/ou produzidos, in situ,
BêãStod^grmaçãod^^
Tais reações são geralmente conhecidas no campo. A reação tipicamente ocorre na presença de um agente de ativação (tal como TBTU ou 20 outros) que pode ser adicionado em um leve excesso e na presença de uma terc.amina o na presença de um ou mais diluentes (tais como diluentes apróticos polares). Tipicamente, a reação ocorre em TA. tempos de reação podem variar, boas taxas de conversão são tipicamente obtidas após 18 horas. Outros detalhes podem ser encontrados nos exemplos.
Acoplamento Suzuki
Esta reação é, entre outras, útil para fabricação de compostos de fórmula (I) de acordo com o método 8) como descrito acima. Condições de reação, materiais de partida e catalisadores para uma reação SuzukiÇ Miyaura) são geralmente conhecidos no campo. Esta reação tipicamente 30 ocorre por acoplamento cruzado catai ízado por paládio de organoboranes (por exemplo, de fórmula (V) ou um derivado reativo do mesmo, com um derivado de halogênio (por exemplo, da fórmula (IV) ou (X)). A reação pode ser tipicamente realizada em analogia ao procedimento descrito por K. Jones, M. Keenan, e F. Hibbert [Synlett, 1996, (6), 509-510],
Grupos de proteção
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser fei5 tos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Grupos de proteção são tais grupos que não mais estão tipicamente presentes nos compostos finais uma vez que eles são removidos, ao mesmo tempo que grupos que permanecem como substituíntes não são grupos de proteção no sentido usado aqui que são grupos que são adicionados em um material de 10 partida ou estágio intermediário e removidos para obter um composto final.
Também no caso de conversões de um composto da fórmula (I) em um composto diferente da fórmula (I), grupos de proteção podem ser introduzidos e removidos, se útil ou requerido.
Os grupos de proteção podem já estar presentes em precurso15 res e devem proteger os grupos funcionais concernidos contra reações secundárias indesejáveis, tais como acíiações, eterificações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É uma característica de grupos de proteção que eles tendem por si próprios facilmente, isto è sem reações secundárias indesejadas, à remoção, tipicamente por acetólise, protonólise, 20 solvólise, redução, fotólise ou tambérn por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análogas a condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista conhece, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos de proteção são adequados com as reações mencionadas acima e abaixo.
A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção, os grupos de proteção por si próprios, e suas reações de remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de referência padrões, tal como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London e New York 1973, em T. W. Greene. Protective Groups in Organic Synthesis, 30 Terceira edição, Wiley, New York 1999, ern The Peptides; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer). Academic Press, London e New York 1981, em Methoden der organischen Chemie (Methods of organic oh&mistry),
Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Tieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Arn/no acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim. Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhidrato. Monosaccha5 ride und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Tieme Verlag. Stuttgart 1974.
Reações e Conversões Opcionais
Um composto da formula (I) pode ser convertido em um composto diferente da fórmula (I). A seguinte descrição fornece uma avaliação não 10 limitante de reações e conversões opcionais relevantes particulares.·.
Grupos benzila. por exemplo, em um composto da fórmula (I) tendo uma benzila que è opcionalmente substituída (por exemplo, metoxibenzila), a referida porção benzila pode ser removida por hidrogenação, por exemplo, na presença de um catalisador de metal nobre, tal como paládio 15 sobre carvão, em um solvente apropnado, tal como um álcool, par exemplo metanol, em temperaturas apropriadas, por exemplo de 0 a 50 :'C, no caso de remoção do nitrogênio de piperazina na presença adicional de um ácido, por exemplo HCI, para render o composto correspondente em que em lugar da porção benzila um hidrogênio está presente.
N-óxídos: um composto de fórmula (I) pode ser convertido em um N-óxido correspondente. A reação é tipicamente realizada com um agente de oxidação adequado, preferivelmente urn peróxído, por exemplo ácido m-cloroperbenzoico, em um solvente adequado, por exemplo hidrocarboneto halogenado, tipicamente clorofórmio ou diclorometano, ou em um ácido al25 canocarboxílico inferior, tipicamente ácido acétíco, preferivelmente em uma temperatura entre 0°C e a temperatura de ebulição da mistura reacional, especialmente em torno da temperatura ambiente Compostos de fórmula (I) em forma não oxidada podem tipicamente ser preparados de N-óxidos de compostos de fórmula (I) por tratamento com um agente de redução (por 30 exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, fosfina de trifenila, boroidreto de íitío, boroidreto de sódio, tríoloreto de fósforo, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo acetonitrila, etanol, dioxane aquoso, ou similares) a 0 a 8(T'C.
Sais de compostas de fórmula (I) tendo pelo menos urn grupc de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si só. Por exemplo, um sal de adição de ácido de compostos de formula (I) com 5 grupos básicos (por exemplo, nitrogênio básico) pode ser tipicamente obtido de maneira costumeira, por exemplo, por tratamento de um composto da fórmula (I) com um ácido ou um reageníe de permuta de ânion adequado. Um sal de um composto de fórmula (I) tendo grupos ácidos pode ser tipicamente formado por tratamento do composto com um composto de metal, tal 10 como um sal de metal de álcali de um ácido carboxílico orgânico adequado, por exemplo o sal de sódio de ácido 2-etilhexanoiço., com um composto de metal de álcali orgânico ou metal alcalino terroso, tal como o hidróxido, carbonato ou carbonato de hidrogênio correspondente,, tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato ou carbonato de hidrogênio, com um composto 15 de cálcio correspondente ou com amônía ou uma amina orgânica adequada, quantidades estequiométrioas ou apenas um pequeno excesso do agente de formação de sal preferivelmente sendo usado. Sais internos de compostos de fórmula (I) contendo grupos de formação de sal ácidos e básicos, por exemplo, um grupo carbóxi livre e um grupo amino livre, podem ser formados, 20 por exemplo, pela neutralização de sais, tais como sais de adição de ácído, para o ponto isoelétrico, por exemplo com bases fracas, ou por tratamento com permutadores de íon. Um sal de um composto da fórmula (I) pode ser tipicamente convertido de maneira costumeira no composto livre; um sal de metal ou amõnio pode ser convertido, por exemplo, por tratamento com um 25 áctdo adequado, e um sal de adição de ácido, por exemplo, por tratamento com um agente básico adequado em um sai diferente. Em ambos casos, permutadores de lon adequados podem ser usados.
Derivados de prafármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica 30 (por exemplo, para outros detalhes vide Saulnier e outro, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, profârmacos apropriados podem ser tipicamente preparados reagindo-se um composto não derivatizado da invenção oom um agente de carbamilação adequado (por exemplo, clorídrato de 1.1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para·· nitrofenila, ou similares).
Solvatos. compostos da presente invenção podem ser conveni5 entemente preparados, on formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidrates). Hidratas de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgãnico, usando solventes orgânicos tal como dioxina, tetra-hidrof urano ou metanol.
Por exemplo, em um composto da fórmula (I) em que um substituinte transporta um substituinte amino ou amino-Ci-Cz-alquila, o amino pode ser convertido em acilamino, por exemplo, CL -Cr-alcanoilamino ou Cv-C?alcanossulfonilamíno, tipicamente por reação com urn CiC?· alcanoilhalogeneto ou Cj-Cv-alcanossulfonilhalogeneto correspondente, por 15 exemplo um cloreto correspondente, na presença de uma base de nitrogênio terciária, tal como trietilamina ou piridina, na ausência ou presença de um solvente apropriado, tal como cloreto de metileno, por exemplo em temperaturas na faixa de -20 a 50 X, por exemplo, em tomo da temperatura ambiente,
Em um composto da fórmula (I) em que um substituinte transporta um substituinte ciano, o ciano pode ser convertido em um grupo aminometila, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador de metal apropriado, tal como níquel Raney ou Cobalto Raney, em um solvente apropriado, por exemplo um alcanol inferior, tal como metanol e/ou etanol, por 25 exemplo em temperaturas na faixa de -20 a 50 °C, por exemplo em torno da temperatura ambiente.
Em um composto da fórmula (I) em que um substituinte transporta um grupo carboxila (-COOH), o último pode ser convertido em um grupo amida, por exemplo um grupo N-Oi-C?-alquil-carbamoíla< tipicamente por 30 reação com a amsna correspondente, por exemplo, na presença de um agente de acoplamento, que forma um derivado reativo preferido do grupo carboxila in situ, por exemplo dicicloexiicarbodiimida/l-hidroxibenzotriazol {DOC/ HOST); cloreto bis(2-oxo-3-oxazolídíníl)fosfínico (BOPCI): tetraflúorbo.· rato de O-(1,2-dihidro-2oxo-1-píridil)N.NtN\N’-tetrametilurônio (TPTU); tetrafluoroborato de O-benzotdazol-l-ih-N.N.N’.N’-tetrametiiutonio (TBTU): hexafluorotosfato de (benzotriazol-l-iloxO-tripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexa5 fluorofosfato de 0-(1H-6~clorobenzotnazol-1-il)~1.1,3,3~tetrametílurônio, clorídrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida/hidroxíbenzotriazo! ou/1 hidròxi~7-azabenzotríazol (E.DC/HOBT ou EDC/HOAt) ou HOAt sozinho, ou com {1“CÍaro-2-metil-propenil)-dimetilamina. Para revisão de alguns outros agentes de acoplamento possíveis, vide por exemplo Klauser Bodansky, 10 Synthesis (1972), 453-463. A mistura reacional é preferivelmente agitada em uma temperatura entre aproximadamente -20 e 50 '~'C, especialmente entre 0 °C e 30 X, por exemplo, em temperatura ambiente.
Sais de um composto de fórmula (!) com um grupo de formação de sal podem ser preparados de uma maneira conhecida por si sò. Sais de 15 adição de ácido de compostos de fórmula (I) podem desse modo ser obtidos por tratamento com um ácido ou com um reagente de permuta de ânion adequado. Um sal com duas moléculas ácidas (por exemplo, um díhalogeneto de um composto de fórmula l) pode também ser convertido em urn sal com uma molécula ácida por composto (por exemplo, um monohalogeneto); este 20 pode ser tipicamente feito por aquecimento até uma fusão, ou por exemplo, por aquecimento como um sólido sob um alto vácuo em temperatura elevada, por exemplo de 130 a 170*0, uma molécula do ácido sendo expelida por molécula de um composto de fórmula l. Sais podem habitualmente ser convertidos em compostos livres, por exemplo, por tratamento com compostos 25 básicos adequados, por exemplo, com carbonates de metal de álcali, hídrogenocarbonatos de metal de álcali, ou hidróxidos de meta! de álcali, tipicamente K2CO3 ou NaQH de sódio.
Misturas estereoisomêricas, por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de uma 3Q maneira conhecida por si sò por meio de métodos de separação adequados.
Misturas diastereomêricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografi a: distribuição de solvente, e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer ao nível de um composto de partida ou em um composto de fórmula (0 propriamente dito. Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, por formação de sal com um 5 ácido qtiiral puro de enantiômero, ou por meio de cromatografia, por exemplo por HPLC. usando substratos cromatográficos com ligantes quirais. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoísômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, “Enantiomers, Racemates and Resolutions, 10 Wiley, 1081.
Deve ser enfatizado que reações análogas às conversões mencionadas neste capítulo podem também ocorrer ao nível de intermediários apropriadas (e são desse moda úteis na preparação de materiais de partida correspondentes).
Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particuíarmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descrito nos exemplos posteriormente.
Alguém versada na técnica apreciará que as transformações a20 cima são apenas representativas de métodos para preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem conhecidos podem similarmente ser usados.
Materiais.de partida,;
Os materiais de partida das fórmulas II, III, IV e V, bem como ou25 tros materiais de partida mencionados aqui, por exemplo abaixo, podem ser preparados de acordo com ou em analogia aos métodos que são conhecidas na técnica e/ou são comerciaímente disponíveis. Novos materiais de partida, bem como processos para a preparação dos mesmos, são igualmente uma modalidade da presente invenção. Nas modalidades preteridas, tais materi30 ais de partida são usados e a reação escolhida é selecionada a fim de permitir os compostas preferidas serem obtidas. Em que os materiais de partida e intermediárias R\ R2, RA1, RA2, RB\ R8’, X, anel A, anel B, men são usa dos (os substituintes de fórmula (I)).. esf.es símbolos preferivelmente têm os significados dados para um composto da fórmula (I), se não indicado de outra maneira,
Nos materiais de partida (incluindo intermediários), que podem também ser usados e/ou obtidos corno sais onde apropriado e conveniente, os substituintes são preferivelmente como definidos para um composto da fórmula I.
Compostos da fórmula (II) são conhecidos ou podem ser preparados por processos que, embora não aplicados atè agora para os compos10 tos da fórmula (II) onde eles desse modo formam novos processos, são conhecidos por si só, o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparação, Um processo para a fabricação de um composto da fórmula (lí) compreende
Método A), etapa 1: reagir primeiro um composto de fórmula (IV) Μ X íV R! (IV) em que os substituintes são como definidos para um composto da fórmula (I) 15 e Hal representa halo (em particular bromo) com um composto boro da fórmula (V) \ ,X ._ '
...........í.
i / n ( em que os substituintes são como definidos para um composto da fórmula (I) e LJS representa um resíduo de ácido borônico ou um èster do mesmo (tal como (HO)2B-) ou 4<4,5)5-tetrametíl-[1[3,2jdioxaborolan-2-il), opcionalmente 20 na presença de um díluente (tal como um solvente orgânico apoiar), opcionalmente na presença de um catalisador (tal como um catalisador de Pd homogêneo), opcíonalmente na presença de um auxiliar de reação (tal como uma base inorgânica):
etapa 2: converter o composto desse modo obtido, opcionalmen2.5 te após purificação ou isolamento, com CuCN, opcionalmente na presença de um solvente orgânico polar (tal como NMP) no derivado de cíano corres61 ponde nte;
etapa 3: hidrolisar o composto desse modo obtido, opcionalmente após purificação ou isolamento, opcionalmente na presença de urn solvente orgânico polar, para obter um composto de fórmula (II);
ou, método B), hídrolisar um èster de fórmula (IIX)
RCfeC-··^ .....(---BJ Ri (IIX) em que os substítuintes são corno definidos para um composto da fórmula (I) e R' representa alquila inferior (em particular etila) sob condições básicas, opcionalmente na presença de um diluente, para obter um composto de fórmula (lí);
e, se desejado, converter um composto da fórmula (II) obtido em um composto diferente da fórmula (II), e/ou converter um sal obtenível de um composto da fórmula (II) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (II) em um sal do mesmo, e/ou separar urn ísômero obtenível de um composto da fórmula (II) de urn ou mais diferen15 tes isômeros obteníveis da fórmula (II).
A conversão subsequente de um composto de fórmula (H) em outro composto de fórmula (II) é também ilustrada pelo seguinte esquema.
Figure BRPI0913031A2_D0006
Neste esquema, os substítuíntes têm o significado como definido aqui. Desse modo, compostos de fórmula (II), em particular em que o anei B representa fenila, uma etapa de halogenação pode ocorrer uma vez que um composto de fórmula (II) é formado. Tal etapa de reação subsequente (etapa 5 de halogenação) é particularmente adequada se urn substituinte -RtoCRB1 (tg| como flúor ou cloro) deve ser introduzido em uma ou ambas as posição(ões) orto do anel B. Desse modo, a invenção refere-se também a um processo de fabricação de um composto de fórrnula (II) ern que uma reação de acoplamento Suzuki como descrito acima é seguida por uma reação de substitui10 cão, em particular urna reação de halogenação do anel B.
Compostos da fórmula (III) são conhecidos ou podem ser preparados por processos que, embora não aplicados até agora para os compostos da fórmula (III) onde eles desse rnodo formam novos processos, são conhecidos por si só, o segumte esquema ilustra métodos para tal prepara15 ção.
Um processo para a fabricação de um composto da fórmula (III) compreende a etapa de reduzir um composto de fórmula (IX)
Figure BRPI0913031A2_D0007
(IX) em que es substituintes são como definidos para urn composto da fórmula (I) com um agente de redução, opcionalmente na presença de um diluente e, se desejado, converter um composto da fórmula (HI) obtido em um composto diferente da fórmula (Ili), e/ou converter um sal obtenível 5 de um composto da fórmula (III) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (III) em um sal do mesmo, e/ou separar um isômero obtenível de um composto da fórmula (III) de um ou mais diferentes ísômeros obteníveis da fórmula (III),
Compostos da fórmula (IV) são conhecidos ou podem ser pre10 parados por processos que, embora não aplicados até agora para os compostos da fórmula (IV) onde eles desse modo formam novos processos, são conhecidos por si só, o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparaUm processo para a fabricação de um composto da fórmula (IV) em que X representa N, compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (VI)
Figure BRPI0913031A2_D0008
em que R1’ representa R' ou R2 como definido para um composto da fórmula (!) e com um composto de fórmula (VII).
Hal-4. Hal ern que Hal representa halo, ern particular bromo, opcionalmente na presen20 ça de um diluente e, se desejado, converter um composto da fórmula (IV) obtido em um composto diferente da fórmula (IV), e/ou converter um sal obtenível de um composto da fórmula (IV) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (IV) em um sal do mesmo, 25 e/ou separar um isômero obtenível de um composto da fórmula (IV) de um ou mais diferentes ísômeros obteníveis da fórmula (IV).
Compostos da fórmula (V) são conhecidos ou podem ser prepa54 rados por processos que, embora não aplicados até agora para os compostos da fórmula (V) onde eles desse modo formam novos processos, são conhecidos por si só, o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparação.
Um processo para a fabricação de um composto da fórmula (V) compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (XIII) t-taí.......C· Í3.. J
........rH :v ' ” (XIII) em que os substituirdes são como definidos para um composto da fórmula (I) e hal representa halogên io, em particular bromo, primeiro com um agente de litiação (tal como butíllítio), opcionalmente na presença de um diluente, seguido por reação com um ácido borônico ou derivado do mesmo (tal como trimetílboranato ou bis-pinacolato-diboro) e, se desejado, converter um composto da fórmula (V) obtido em um composto diferente da fórmula (V), e/ou converter um sal obtenível de um composto da fórmula (V) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (V) em um sal do mesmo, e/ou separar um isômero obtenível de um composto da fórmula (V) de um ou mais diferen tes isômeros obteníveis da fórmula (V).
Compostos da fórmula (X) são conhecidos ou podem ser preparados por processos que, embora não aplicados até agora para os compostos da fórmula (X) onde eies desse modo formam novos processos, são conhecidos por si só. o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparação.
Um processo para a fabricação de um composto da fórmula (X) compreende a etapa de reagir um composto de fórmula (XI)
I--KXC-Ç -).......Mal >......<
Νχ X
R2 R5 (XQ em que os substítuintes são como definidos para um composto da fórmula (I) (em particular em que X. representa CH) e hal representa halo (em particular bromo) com uma amina de fórmula (III) :( . α·4· μη,
Λ ,4' ί R‘V!.......FCC ' m (h!) em que os substítuintes são como definidos para um composto da fórmula (I), opcionalmente na presença de um diluente (tal como um solvente orgânico polar), opcionalmente na presença de um auxiliar de reação (tal como DMAP ou TBTU), opcionalmente na presença de uma base (tal como uma 5 amina) para obter um composto de formula (X) e, se desejado, converter um composto da fórmula (X) obtido em um composto diferente da fórmula (X), e/ou converter um sal obtenível de um composto da fórmula (X) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (X) em um sal do mesmo, e/ou sepa10 rar um ísômero obtenível de um composto da fórmula (X) de um ou orais diferentes isômeros obteníveis da fórmula (X),
Este processo é pariicularrnente útil para compostos de fórmula (X). em que X representa CH,
Compostos da fórmula (XI) são conhecidos ou podem ser pre15 parados por processos que, embora não aphcados até agora para os compostos da fórmula (XI) onde eles desse modo formam novos processos, são conhecidos por sí só, o seguinte esquema ilustra métodos para tal preparação,
Um processo para a fabricação de um composto da fórmula (X!) 20 compreende a etapa de oxidar um composto de fórmula (XII)
HC^C-Ç. 4......Haí
N /X
F? R1 (XH) em que os substítuintes sâo como definidos para um composto da fórmula (I) (em particular em que X representa CH) e hal representa halo (em particular bromo) com um agente de oxídaçãc (tal como K.MnO<) opcionalmente em um diluente e, se desejado, converter um composto da fórmula (XI) obtido em um composto diferente da fórmula (XI), e/ου converter um sal obtenível de um composto da fórmula (XI) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (XI) em um sal do mesmo, e/ou separar urn isômero obtenível de um composto da fórmula (XI) de um 5 ou mais diferentes isõmeros obteníveis da formula (XI).
Este processo è particularmente útil para compostos de fórmula (X), em que X representa CH.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem limitar o escopo da mesma.
Temperaturas são medidas em graus Celsius A menos que de outra maneira indicado, as reações ocorrem em TA. Aparato de microondas.' Emrys Optimizer (Biotage)
As condições de HPLC analíticas são como segue;
Sistema 1: Gradiente linear de 20-100% de solvente A em 5 min + 1.5 min de 100% de solvente A, detecção em 215 nm, taxa de fluxo de 1 mL/min a 30vC. Coluna; Nucleosil 100-3 C18 (70 x 4,0 mm). Solvente A ~ CH3CN + TFA a 0,1%; Solvente 8 = HaO + TF A a 0,1%.
Sistema 2: 40% de Solvente A durante 5 min e em seguida gradiente linear de 40-100% de solvente A em 5 min + 5 min de 100% de sol20 vente A, taxa de fluxo de 0,8 mL/min. Coluna: C18 XDB (250 x 4,6 mm). Solvente A = CH3CN; Solvente B = 20 mM de NH^OAc em H2O.
Sistema 3. Gradiente linear de 30-100% de solvente A em 4 min + 2 min de 100%? de solvente A; taxa de fluxo de 0,8 mL/min. Coluna: Hypersil C18 (250 x 4,6 mm). Solvente A CH3CN; Solvente B H2O + TFA a 25 0.1%.
As seguintes abreviações e acrossemias são usadas:
AcOH ácido acético
Bog2O anidrido de terc-butoxicarboníla
bp ponto de ebulição
30 salmoura solução saturada de NaCI em água
CFUCN acetonitrila
Cs2COs carbonato de césio
<
CuCN cianeto de cobre (!)
DOM diclorometano
* cone concentrado
DÍEA di-isopropiietilamina
a DMAP 4~(dimetilamino) piridina
DME 1,2-dimetoxletana
DMF dimebl formamide
DMP 1 ;3~dimetil~3 A5.6~tetra-hidro~2-(1 Hp pirimidinona
w DMSO dimetitsulfóxido
equiv equivaiente(s)
ei2o dietil êler
EtOAc acetato de etHa
-..... EtOH etanol
15 h hora(s)
Hex hexano
HOI ácido clorídrico
h2o água
HPLC cromatografía líquida de pressão elevada
20 KOH hidróxido de potássio
I. íitro(s)
LiAlH4 hidreto de alumínio de litío
Li OH hidróxido de litio
mCPBA ácido m-cloroperbenzoioo
25 Me metila
MeOH metanol
mt mílilitro(s)
min minuteis)
m.p ponto de fusão
30 MPLC cromatourafia liquida de pressão média
MS espectro de massa
NaBH4 boroidreto de sódio
BB
Na;íCO3 carbonato de sódio
NaH hidrato de sódio
NaHCOs bicarbonate de sódio
NaOH hidróxido de sódio
5 Na2SO4 sulfato de sódio
NBS N-bromossuccinímida
NH«OAc acetato de amónío
NMP 1 -metil-2-pirroíidona
NMR ressonância magnética nuclear
10 PdCísfdppf) [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno}dicloropalàdio(H)
PdíPPh^ tetraas(trifenílfosfína) paládio(O)
Pd(PhCN)jCI5 cloreto de Bis(benzonítrila)palàdio(H)
Pb fenila
15 PPTS ácida p-toI uenossuifônico
Rf ratio of fronts (TLC)
TA temperatura ambiente
SelectFluor bisÇtetraflúorborafo) de 1 -clorometil-4-flúur-1,4 d iazob icíclo[2.2.2loots no
20 TBTU tetraflúorbarato de O-(BenzotríazoLI-ií)
N, N, N‘, N1 -te trameti 1 urônio
TF A CF3COOH
THF tetra-hidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
25 té tempo de retenção
wt. peso
Por conveniência, as seguintes esquemas sintéticos são fornecí
dos, em que esquema 1 refere-se aos exemplas 1 81 esquema 2 refere-se aos exemplos 82 - 84 esquema 3 refere-se aos exemplos 85 ~ 87 esquema 4 refere-se aos exemplos 88 - 96 esquema 5 refere-se aos exemplos 174-178 esquemas 6 e 7 referem-se aos exemplos 179-187
Esquema 1
Figure BRPI0913031A2_D0009
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1.?
Gfo.sai S
Figure BRPI0913031A2_D0010
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8·^··»·-«· .A> CuCN/N»?’
.............................* íl T '] --------------2M Ss,C8v I
............ .......... (j·
Totietw /EíOH
Efepa 1.4
Figure BRPI0913031A2_D0011
Figure BRPI0913031A2_D0012
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Esquema 2
Figure BRPI0913031A2_D0013
Figure BRPI0913031A2_D0014
Figure BRPI0913031A2_D0015
Figure BRPI0913031A2_D0016
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Esquema 4
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Ltapa 18.
Exemplo 1: í4-(4-etil-píperazin-1-H)-fenü|-amida de ácido 8-(2,6d ic!orO“3,5-dimetòxi-feníi)quinoxalina-5-oarhoxilico
Cl OMe
Figure BRPI0913031A2_D0035
Uma mistura de anidrido propilfosfòníco (50% em DMF, 0,31 mL.
0,53 mmol, 2 equiv), ácido 8-(2,.6-dícloro-3,5-dimetóxí-feníi)-quinoxalina-5carboxílíco (100 mg, 0,26 mmol) (Etapa 1.1), 4-(4-etilpiperazin-1 -il)-anilina (Etapa 1.9) (65 mg, 0,32 mmol, 1,2 equiv), DMAP (2 mg), e Et^N (0,37 mL, 2,65 mmols, 10 equiv) em DMF (2,0 mL), foi agitada durante 18 h em TA, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi diluída corn EtOAc e
H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na^SOd), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por trituraçâo em Et^O para fornecer o composto do titulo corno um sólido amarelo: ES-MS: 565,9 tp~ 4,26 min (sistema 1).
Etapa 1.1: ácido 8-(2,6-dicÍDro-3,5-dimetóxi-feniO-quínoxalina -5carboxiíico
Cloreto de sulfunla (1,7 mL, 21,3 mmols, 2 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão resfriada (5nC) de ácido 8-(3,5-dimetóxí-fenjl)~ quínoxaiina-5-carboxllico (Etapa 1.2) (3,3 g, 10,6 mmols) ern CHsCN (30 2.0 ml..). A mistura reacional foi agitada a 5°C durante 2 h, saciada por adição de
H?O, e concentrada. Trituraçâo do resíduo em H^O forneceu 4,0 g do com posto do título como um sólido branco: ESl-MS: 378,9 tR~ 4,54 min (sistema 1).
Etapa 1.2: ácido 8-(3.5-dimetóxí-fenil)-quinoxalina-5~cafooxíHco
KOH (6,0 g, 107 rnmol, 10 equiv) foi adicionado a 8-(3,55 dimetóxi-fenilFquinoxalina-S-carbonítrila (Etapa 1,3) (3,12 g, 10,7 mmols) em etileno glicoí (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 150°C durante 3 h (uma solução foi obtida), deixada resfriar para a TA, diluída com Et^O/ H2C), e extraída com Et?O. A fase aquosa foi acidificada para pH 5 por adição de HCI, Filtração a vácuo da suspensão resultante forneceu 3,3 g do composto 10 do título como um sólido amarelo: ESl-MS: 311,0 [M+Hf; tR= 4,34 min (sistema 1),
Etapa 1.3' 8-(3,5-Dimet0xi-fenil)-quinoxalina-5-carbonitriia
Uma mistura de 5-bromo-8-(3,5-dímetóxi-fenjl)~quinoxaüna (etapa 1.4) (4,54 g,. 13,2 mmols) e CuCN (1,54 g, 17,1 mmols, 1,3 equiv) em 15 NMP (50 mL) foi agitada durante 2ha 180°C, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada resfriar para a TAL diluída com EtOAc (solução aquosa a 10% de etiíenodiamina) (150 mL), e filtrada para fornecer 1,19 g (batelada 1) do composto do título como um sólido amarelo. O filtrado foi extraído com DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, se20 cada (NasSO4), filtrada e concentrada. O residue foi triturado em EtOAc para fornecer 2,31 g (batelada 2) do composto do título: ESl-MS: 292,1 [M+Hf; tR~ 4,53 min (sistema 1).
Etapa 1.4: 5-Bromo-8-(3,5-dimetòxi-fenil)-guinoxalina
Uma mistura de ácido 3.5-dimetoxífenilborônico (Etapa 1.8) (3,38 25 g, 18,8 mmols) em EtOH (15 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5,8-díbromo-quinoxalína (Etapa 1.5) (10,7 g, 37,1 mmols, 2 equiv), PdCE(dppf) (530 mg, 0,7 mmoL 0,03 equiv). NasCOj (solução em H2O a 2 M, 37 mL, 74,3 mmols, 4 equiv) em tolueno (100 mL) a 105°C, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 105 ÜC durante 2 h, deixa» 30 da resfriar para a TA, diluída com EtOAc e H?O; filtrada através de uma almofada de celita e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (NasSO*). filtrada e concentrada em vácuo, O produto rb bruto foi purificado por trituração em DCM, seguido por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc, 4:1) para fornecer 4,54 g do composto do titulo como um sólido amarelo: ES-MS: 345,0 [M*Hf; tR~ 5,13 min (sistema 1);
Ri 0,17 (Hex/EtOAc, 4:1).
Etapa 1.5. 5,8-Dibromo-quinoxalína
Uma solução aquosa a 40% de gíioxal (8,8 M. 6,3 mL, 55,1 rnmols, 1,3 equív) foi adicionada a uma suspensão de 3,6-dibromo-benzeno1,2-diamina (etapa 1.6) (11,3 g, 42,4 mmols) em EtOH (280 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 h e deixada resfriar para a TA 10 durante a noite. Fíltraçào a vácuo da mistura reacional forneceu 9,7 g do composto do título como um sólido amarelo: APCI-MS. 286,2 / 288,1 / 290,1 [Μ··1Γ; tR~4,40 min (sistema 1).
Etapa. 1.6: 3,6-Dibromo-benzeno-1,2-dlamina
NaBH^ (26 g. 680 rnmols, 10 equív) foi adicionado porção a por15 ção (2h) a uma suspensão vigorosamente agitada de 4,7-dibromobenzo(1,2,5]tiadiazol (Etapa 1.7) (20 g, 68.0 mmols) em EtOH (400 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio e mantendo a temperatura interna abaixo de 15CG.. A mistura reacional foi deixada aquecer para 30X, agitada durante 1 h, resfriada para 5*C, saciada por adição de H2O (50 mL), e concentrada. O 20 resíduo foi diluído com Et->O/H2O. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado extraído com Et2O, A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. Q resíduo foi triturado em hexano para fornecer 12 g do composto do título como urn sólido branco: ESI-MS: 262,9 / 264,9 / 266,9 [M-Hf; tR- 4,20 min (sistema 1).
Etapa 17:4,7-Dibromo-benzo[1,2<5ltiadíazol
Bromo (18,6 mL, 265 rnmols, 1,2 equív) foi adicionado a uma solução em refluxo de 1,2,5-benzotiazoí (30 g, 2.20 rnmols) em HBr (48% em HZO, 150 ml..). .A mistura reacional foi agitada durante 4 h em refluxo e deixada resfriar para a TA. O sólido resultante fol coletado por filtração a vácuo, 30 lavado com H2O, secado sob vácuo, e triturado em MeOH para fornecer 63 g do composto do titulo como um sólido não totalmente branco: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,00 (s, 2H); tR= 5,05 min (sistema 1).
Etapa 1.8: ácido 3,5-dimetoxifentlborônico t-BuLi (1.7 M em pentano, 63 mL, 106 mmols, 2,1 equiv) foi adicionado gota a gola a urna solução resfriada (-78CC) de 3.5-dimetóxi·· bromobenzeno (11 g, 50,7 mmols) em THE (400 mL), sob uma atmosfera de 5 argônio. A mistura amarela é agitada durante 45 min a -78X. Borato de trimetiia (20 mL 179 mmols, 3,5 equiv) foi em seguida adicionado. A mistura reacional incolor foi deixada aquecer para 0°C, saciada por adição de uma solução saturada de NH4CI (5 mL), e concentrada. O resíduo foi diluido com EtOAc/NH^Cí (solução aquosa saturada), e extraído com EtOAc. A fase or10 gânica foi secada (NaaSCU). filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em ELO para fornecer 6,8 g do composto do titulo como um sólido branco: ESI-MS: 183,1 (M+Hf; tR- 2,70 min (Sistema 1).
Etapa 1.9: 4-(4-EUIpipefazin-1-ii)-anilina
Uma suspensão de l-etíl-4-(4-nrtro-fenil)-piperazína (etapa 1.10) 15 (6,2 g, 26,35 mmols) e níquel Raney (2 g) em MeOH (120 mL) foi agitada durante 7 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celíía e concentrada para fornecer 5,3 g do composto do titulo como um sólida violeta: ESI-MS. 206,1 [M+Hf; TLC: Rt 0,15 (DCM/MeOH r NH3 aíi a 1%, 9.1).
Etapa 1,10: 1-Etil-4-(4-nitro-fenil)-oiperazina
Uma mistura de 1~bromo-4-nif.robenz.eno (6 g, 29.7 mmols) e 1etilpiperazina (7,6 mL, 59,4 mmols, 2 equiv) foi aquecida para 80*0 durante 15 h. Apôs resfriamento para a TA, a mistura reacional foi diluída com H^O e DCM/MeOH (9:1, v/v). A camada aquosa foi separada e extraída com 25 DCM/MeOH, 9:1. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromafografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH + a 1%, 9:1) forneceu 6,2 g do composto do título como urn sólido amarelo: ESI-MS: 236,0 (M+Hf; 2,35 min (pureza; 100%. sistema 1); TLC· Rf ~ 0,50 (DCM/MeOH + NH^ a 1%, 30 9:1).
Exemplo 2. [3-(4-etil-piperazin-1~il)~fenin-amida de ácido 8-(2,6diclQfO-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxi!ico
NÒMi
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplol, porém usando 3-(4-etíipiperazin~1~íl)-aniíina (Etapa
2.1) . Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de sílica-ge! (DCM/MeOH/NH3 aq : 96,5:2,5:1) forneceu 147 mg do campaste do título como um sólida amarelo: ESI-MS: 565,9 / 567,9 [M+Hf; 4,35 min (Sistema 1): TLC: Rf = 0,30 (DCM/MeOH/NHA 96.5:2,5:1).
Etapa 2.1: 3-(4-Etilpíperazin-1-ii)-anilína
O composto da título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 1,9, porém usando 1~eíiL4-(3-nitrOfenil)~piperazina (Etapa
2.2) . Composto do título: ESI-MS: 206,2 [M+Hf; tR~ 2,49 min (Sistema 1).
Uma mistura de 2-fluor-4-nitrobenzeno (3,2 ml, 29,7 mmols) e 1 etilpiperazina (7,6 ml, 59,4 mmols, 2 equiv) foi aquecida ao refluxo durante 117 h. Após resfriamento para a TA, a mistura reacional foi diluída com H2O e DCM/MeOH, 9:1. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM/MeOH, 9.1. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na?S04), filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de síiíca-gel (DCM/MeOH, 1:0 95:5) forneceu 6 g do composto do titulo como um óleo marram: ESI-MS: 236,0 [M+Hf; tR-· 2,49 min (Siste ma 1): TLC. Rr = 0,26 (DCM/MeOH, 95:5).
dimetóxi-fenih-quinoxalina-5-carboxílíco
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descnto no Exemplo 1, porém usando 4-amínobenzamida. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna-de-sílíca-gel (DCM/MeOH, 95:5), seguido por tríturação em EtOAc, forneceu o composto do título como um sólido branco; ESI-MS: 496,9 / 498,9 [M+Hf; V 4,72 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0.17 (DCM/MeOH, 96:5).
Exemplo 4: (4-morfol!n-4-íl-feniÍ)-amida de ácido 8-(2,6dicloro3,5-dimet0xi--fenijT-quinoxalina-5-carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0036
N? 'n cL ΟΜϊϊ \ ...... : : ,J >
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando N--(4--aminofenil)-moífolina. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de siiica-gel (DCM/MeOH, 10 97,5:2,5) forneceu o composto do título como um sólido vermelho: ESI-MS:
538.9 / 540,9 [M+Hf ; V (sistema 1); TLC: R{ - 0,15 (DCM/MeOH, 97,5:2,5).
Exemplo 5; J4-(2-dimetilamino--etóxiMenill-amida de ácido 8--(2,6dioloro-3,5-d!metóxifenil)-quinoxaíi n a- 5-carboxí lico
..................
Figure BRPI0913031A2_D0037
λ: ..... \:í.. Z h i-V··- vs ' ................ N N Ct OMe
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (etapa 5,1). Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de si li ca-gel (DCM/MeOH/NH3 aq. 96,5:2,5:1) forneceu o composto do título corno um solido vermelho: ESt-MS: 540,8 / 542,7 [IvHHf: tR= 4,19 min (Sistema 1);
TLC: Rf - 0,41 (DCM/MeOH/NH^, 96,5:2.5:1).
Etapa 5.1:4-(2-Dimetilamino-etóxi)-feniÍamina
Cloridrato de 1-cloro-2-dimetilamínoetano (2 g, 21,9 mmols, 1,2 equiv) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 4-amjnofenol (2 g, 18,3 mmols) e hidróxido de sódio finamente em pó (1,8 g, 45.8 mmols, 2,5 25 equiv) em DMF (27 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada durante 17 h em TA. A suspensão escura resultante foi filtrada. Q filtrado foi diluído oom DCM (200 rní) e lavado com salmoura (2 x 50 mL). A fase orgânica foi secada (NasSCU). filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH, 7:3) forneceu 3 g do composto do título como um sólido marrom: API-MS: 181,2 [M+Hf;
TLC: Rf “ 0f 18 (DCM/MeOH, 7:3).
Exemplo 6; (5-çarbamoil-pindin-2-il)-amída de ácido 8-(2.6dicíoro-3,5-dímetóxí-fenil)-guinoxalina-5-carboxílico
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O composto do títuío foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 6-aminomcotinamída. Purificação do 10 produto bruto por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH, 97,5:2,5), seguido por trituração em EiOAc, forneceu o composto do títuío como um sólido amareío: ESI-MS: 497,9 / 499,9 [M+H]’; tR~ 4,59 min (sistema 1); TLC: Rf- 0,12 (DCM/MeOH, 97,5:2,5).
Exempío 7: (4-hidróxi“fenií)-amida de ácido 8-(2,6-01010/0-3,515 dimet0xi-tenii)-quinoxalina-5-carboxilico cr. omk W 2......í />
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 4-aminofenol. Purificação do produto bruto por cromatografia de coluna de silica-geí (DCM/MeOH, 95:5), seguido por tnturação em DCM, forneceu o composto do título como um sólido ama20 reío: ESI-MS: 469,9 /471,9 [M+Hf; tR= 4.71 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,44 (DCM/MeOH, 95:5).
Exemplo 8: (4-piperazin-i-il-fenii)- amida de ácido 8-(2,6-dicloro3,5-dimetóxi-feníl)quinoxaíina~5-carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0038
dimetóxi-feníl)~quinoxa!ina-5-carbonil]-amino}-fenil)-piperazina-1-oarboxílico (etapa 8.1} (137 mg, 0,22 mmol) e uma solução a 4 N de HCI em dioxane (5 mL) foi agitada durante 1 h em TA. A mistura reacional foi diluída com DOM e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na^SCL), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em Et2O para fornecer 95 mg do composto do título como um sólido vermelho: ESI-MS: 537,9 / 539,9 ίΗ= 4,01 min (sistema υιό Etapa 8.1: terc-butil éster de ácido 4-(4-fí8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carbpnill--amino}“fenii)-píperazina-1 -carboxííico
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando terc-butil éster de ácido 4-(4-aminofeníl)-píperazina-1 -carboxííico (etapa 8.2). Após preparação com DCM e 15 H,;O: trituraçào do produto bruto em E.t2O forneceu o composto do título como um sólido amarelo: ES-MS: 637,9 / 639,9 [M+Hf; tR~ 5,31 min (Sistema UEtapa 8.2: terc-butil éster de ácido 4-(4-amino-fenil)-piperazina.liçarbgxiljçg
Uma suspensão de terc-butil éster de ácido 4-(4-nit.ro fenil)·· piperazina-1-carboxííico (Etapa 8.3) (1,26 g. 4/1 mmol) e paládio sobre carbono (200 mg) em MeOH (30 ml) foi agitada durante 30 min em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacíonal foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 1,1 g do composto do titulo como um sólido rosa: ESI-MS: 278,2 (M+Hf; t.r<~ 2,85 min (sistema 1),
Etapa 8.3. terc-butil éster de ácido 4-(4-nitro-fenil)-piperazina-1carboxílico
Dí-terc-butil-dicarbonato (1 M em THE, 5,8 mL. 5,8 mmols, 1,2 equiv) foi adicionado a uma solução de 1-(4-nitro-fenil)-piperazína (1 g. 4,8 mmosl) e trietílamína (1,0 ml_< 7,2 mmols, 1.5 equiv) em THF (20 mt). A mistura reacional foi agitada durante 15 min em TA, saciada por adição de H?O (0,5 ml·), e concentrada. Q resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com uma solução aquosa saturada de NH4CL H^O e salmoura, secado (sulfato de sò5 dio), filtrado e concentrado. Trituração do produto bruto em EW forneceu
1,26 g do composto do titulo corno um sólido amarelo: ES-MS: 308,1 [M-r-Hf; tR~ 5,00 min (Sistema 1).
Exemplo 9: [4-(4-metíl-piperazin-1~íl)-fenilTamida de ácido 8(2,6-d icloro-3,5-d imetóxi - fe π ilF-qu i noxali na- 5-oarb oxí lico cr ote
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 4-(4-metiípiperazín-1-íl)-anílina (W02006000420). Composto do título. ESI-MS: 551,8 / 553,9 [M+Hf, tR~ 4,17 min (Sistema 1).
Exemplo 10.14-(4-ísopropH-piperazin-1-il) fenill-amida de ácido i5 8-(2.6-dícloro--3,5-dimetóxi-fen.il)--quinoxa.lina~5~ça.rboxílica
Cl. OMe :A.,giTr:' z \.,.„y h N'· c/ Of.,k.
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 4-(4-isopropilpiperazin-1-il)-anilina (W02006000420). Composto do titulo: ESI-MS: 579,9 / 581,9 [M+Hf; tR~ 4,37 min (sistema 1).
Exemplo 11: [4-(4-isopropil-piperazin· 1-ílrrietilFfenjil-amjda de. ácído 8-(2!6-díclora-3,&-dímetóxi-fenir)-quinoxalina-5-carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0039
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito ao Exemplo 1, porém usando 4-(4-isopropíl-piperazin-1-ílmetil)fenilamina (Etapa 11.1). Composto do título: ESI-MS: 593,8 / 595,8 [M+Hf; tR- 3,73 min (Sistema 1).
S Etapa 11.1: .444-lsopropíl~piperazin~1-ilmetH)-fènilamina
Uma suspensão de 1-isopropil-4-(4-nitro-benzíl)“píperazína (etapa 11.2) (5,7 g, 21,65 mmols) e níquel Raney (.2 g) em MeOH (100 ml.) foi agitada durante 6 h em TA, sob urna atmosfera de hidrogênio. A mistura re~ acionai foi filtrada através de uma almofada de oelita e concentrada para 10 fornecer 4,9 g do composto do titulo como um sólido branco: ESI-MS: 234,2.
Etapa 11.2: 1-lsppropil 4 (4-n!tro-benzil}-piperazina
Uma mistura de 4-nitrobenzilcloreto (4,1 g, 23.90 mmol), Nisopropilpíperazina (3,6 g, 28.67 mmols, 1,2 equiv), carbonato de potássio (6,5 g, 47,79 mmols, 2 equiv) e acetona (82 ml) foi agitada durante 16 h em 15 refluxo A mistura reacional foi deixada resinar, foi em seguida filtrada e concentrada. O residue foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/MeOH + NH3 3<! a 1%, 9:1) para fornecer 5,7 g do composto do título: ESI-MS: 264,1 {M+Hf; TLC: tR= 1,73 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0,34 (DCM/MeOH + NH3 aq a 1%, 9:1).
Exemplo 12: [4-(4-etil píperazin-1-ilrnetil)-fenin-amida de ácido 8(2,6--diclpro-3.5dímetáxi“fenjí)-qujnoxalína-5^carboxiiico
Figure BRPI0913031A2_D0040
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)~fenilamina. Composto do titulo: ESI-MS: 579,8 / 581,8 [M+Hf ; tR~ 3,66 min (sistema 1).
Etapa 12.1: 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)~fenilamina
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 11.1, porém usando 1-etil~4~(4~nitro~benzil)-piperazina (etapa 12.2): ESI-MS: 220,1 [M+Hf; TLC: R? - 0,08 (DCM/MeOH ·< NHÁ’ a
1%, 9:1).
Etapa 12 2: 1-Etil-4-(4-nitro-benzil)-piperazina
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descnto na etapa 11.2. O composto do título: ESI-MS: 250,1 [M+H]*; TEC: R? = 0,31 (DCM/MeOH + NH4q a 1%. 9.1).
Exemplo 13:.....í4-(2-pirrolidin-1-il-etóxi)4enill-amida de ácido 8(.2.6-dicloro-3.5-dimetóxi-fenil) quinoxalina-5-carboxilíco
CL ÕM-i ν ' Ν cf ÓMe
Q composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 1. porém usando 4-(2-pirroIidin-1-il-etóxí)~fenilamina (WO n° 2005047273). O composto do titulo: ESI-MS: 566,8 / 568,8 [M+Hf; tR~ 4.37 min (sistema 1).
Exemplo 14: (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2.6-didoro -3,5··
CL OMe
N Cf OMe
Uma mistura de rimetílsílanil-etoxímetil)-1H-imidazol-2-il]amida de ácido S-í^^-dicloro-S^-dimetóxi-feniQ-quinoxaiina-S-carboxílicO (etapa 14.1) (0,527 g, 0.82 mmol), HCI a 5 N (7 mL), e EtOH (4 mL) foi agitada a 65‘C durante 10 h. A mistura reaaonal foi deixada, resfriar para a TA, basifícada por adição de uma solução aquosa saturada de Na^CO». e extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com Ι Ι?Ο e salmoura, secada (NazSO^. filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silíca-gel (DCM/MeOH/NH/E 94:5:1) para fornecer 0,288 g do composto do titulo como um sólida amarelo: ESí-MS: 443.9 / 445,9 [M+Hf; tR- 3,74 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,30 (DCM/MeOH/NH-CT 94::5:1).
Etapa 14.1- H-(2-trimetilsiianil-etoxímetib-l Η-imidazo!-2-in-am ida de..0cidg..8-(2,6-dictoro-3.5-dimet0xi-fenil)guinoxalina-5-carboxilico
R5
Uma mistura de ácido 8~(2(6-dicloro-3.5-dimetóxi-feníl)quínoxalina-5-carboxílico (etapa 1.1) (0,400 g. 1,06 mmol), 1-(2-trímetilsilaniletoximetil)-1H-imidazol--2-ilamina (etapa 14.2) (0,270 g, 1,27 mmol, 1,2 equiv). TBTU (408 mg, 1,27 mmoí, 1,2 equiv), DÍEA (0,74 mL, 4,23 mmols, 4,0 5 equiv) em DMF (5 mL.) foi agitada durante 2 h em TA, diluída com EtOAc e FÇO, e extraída com EtOAc. Lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOi, HzO, e salmoura. A fase orgânica foi lavada corn H^O e salmoura, secada (Na^SO^, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de sílíca~gel (DCM/MeOH, 95:5) para fornecer 0,518 g do 10 composto do título como uma espuma amarela: ES-MS: 573,8 / 575,8 (M*Hf; fe- 5,03 min (sistema 1): Rf 0,19 (DCM-TMeOH, 95:5).
Etapa 14.2:1-(2-Trimetiísilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-ilamina
Uma suspensão de 2 nitro-1 (2-trimetilsiíanil-etoxirneíii)-1 Himídazol (etapa 14.3) (1,84 g, 7.57 mmols) e paládio sobre carbono (200 mg) 15 em MeOH (30 mL) foi agitada durante 40 min ern TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 1,55 g do composto do título: ESI-MS: 214,1 (M+Hf; tR·- 3,26 min (sistema 1).
Etapa 14.3: 2-Nitro-1-(2-tnmetiisilanil-etoximetil)-1H-imidazol
Uma suspensão de 2-nitroimidazol (0,885 g, 7,8 mmol) e hídreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 0,440 g, 11,0 mmols, 1,4 equiv) em THF (20 mL) foi agitada durante 1,5 h a 5’C. sob uma atmosfera de argônio,. Cioreto de 2 -(trimetilsilil)etoxímetila (1,5 mL, 8,6 mmols, 1,1 equiv) foi em seguida adicionado, A mistura reacional foi agitada durante 2,5 h a 5CC, 25 saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NH4Clf e extraída com EtOAc A fase orgânica combinada foi lavada com e salmoura, secada (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 3:1) para fornecer 1,76 g do composto do titulo como um óleo amarelo: ES-MS: 244,1 [IVHHf; tp~ 30 4,63 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,19 (Hex/EtOAc, 3:1).
Exemplo 15: (2H-pirazol-3-il)-arnida de ácido 8-(.2,6-dicloro-3,5rifqtot0xi-fenil)-quinoxalina-5~carboxiiico
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Figure BRPI0913031A2_D0041
O composto do título foi preparado em analogia aos procedimen tos descritos no Exemplo 14, porém usando 5-nitro~1H-pirazoi [Janssen, J. W. A, M.; Koeners, H. J.; Kruse, C. G.: Habrakern, Clarisse L. Gorlaeus Lab„ Univ. Leiden, Leiden, Neth. Journal cf Organic Chemistry (1973)., 38(10), 5 1777-82] em lugar de 2-nitroímídazol na Etapa 14 3. O composto do titulo:
ESI-MS: 443,9 / 445,9 [M+Hf; tR= 4,42 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,22 (DCM/MeOH/NΗΛ 94:5:1).
Exenipto..t6:..(.3.H.-j.m.idazoM : de .ácido 8-(2,6-dr^^ dimetóxi-feniD-quinoxalina-5-carboxílico h n H .... η y-'t Ά ........
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando 4-nítro-imidazol em lugar de 2nitroimídazol na Etapa 14.3, O composto do título: ESI-MS: 443,9 / 445,9 [M+Hf; tR~ 3.66 min (Sistema 1); TLC: Rf ~ 0.14 (DCM/MeOH/NH-Λ 94:5:1).
Exemplo 17: (4Η41,2,41ΐΓί3ζρ|737Ϊΐ)7·3(πί0.3..άβ ácj.do..8-(2;6-dj.c|.ofOr
3,5-d irnetóxi -fenil)-quinoxalina-5-ça rboxíl iço
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O composto do titulo tos preparado em analogia aos procedimentos descnfos no exemplo 14, porém usando 3-nltro-1,2,4-triazol em lugar de
2-nitroimidazol na Etapa 14.3. Trituração do produto bruto em DCM forneceu o composto do título: ESI-MS: 444,9 / 446,9 [M+Hf; Ç>“ 4,24 min (sistema :í)c ............
Exemplo 18' (4-dietiiaminometiL1H-imidazol-2-il)-amida de ácido
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-(2.6-dícloro-3,5-dimetóxi-fenil)~qui noxa li π a -5ça rboxr liçp ............................................................................................ Cj p-^e
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O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exempio 14, porém usando níquel Raney e MeOH/THF (1.1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2, dietil-(2--nitro-1 H5 imidaz.ol-4-ilmeti!)-amina (etapa 18,1) em lugar de 2~nitroimídazol na Etapa 14.3. O composto do titulo: ESEMS: 443,9 / 445,9 [M+Hf: tR~· 4,42 min (Sistema 1); TLC: Ri - 0,22 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1).
Etapa 18.1: Díet.il-(2-nitro-1H'-imidazol-4-ilmetíl)-amina
Formaldeído (36% em H2O, 1,0 ml, 13,3 mmols, 1,5 equiv) e di10 etil amina (0,92. ml.., 8,8 mmols) foram adicionados sequencialmente a uma suspensão de 2-nitro-imidazoí (1 g, 8,8 mmols) em EtOH (20 ml). A mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 h, deixada resfriar para a TA, e concentrada. Trituração do resíduo em E12O forneceu uma amostra impura do composto do título que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 19: (4-pirrolidin-1-ilmetib1H-irnidazol-2 iQ-amída de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimet0xi-fenil)-quinoxalina-5cafboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0042
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O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em iuyar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2, 2-nitro-420 pirrolidin-l-ílmetil~1H-imidazol (etapa 19,1) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14.3. O composto do título: ESI-MS: 526,9 / 528,9 [M+Hf; tR~ 3,48 mhl (sistema 1); TLC: Rs = 0,30 (DCM/MeOH/NH-Λ 89.Ί0Ί).
Etapa 19.1: 2-Nitro-4-pírroSídín-1-ílmetil-1H-imidazol
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 25 descrito na etapa 18,1, porém usando pirrolidina em lugar de dietíl amina, e foi obtido corno uma amostra impura que foi usada sem outra purificação.
Exemplo____20:_____|4-(4-metil-piperazín-1 -ilmetil)· 1H imídazol^-iijamída de ácido 8-(2.6-dícloro-3.5-dimetóxi-fenil)-quinaxalina-5c3rboxílico
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimen tos descritos no exemplo 14, porém usando níquel Raney e MeOH/lHF (1:1) 5 em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.-2, 1-metil-4-(2-n)tro1H-imidazol-4--ilmelilrpíperazina (etapa 20,1) em Sugar de 2-nitraimidazol na etapa 14.3. O composto do titulo: ESI-MS: 555,8 / 557.8 [M+Hf, tR~ 3,22 min (sistema 1).
Etapa 20.1: 1 -Metil-4 (2-nitro-1 H-imidazoí^-ilmetiQ-piperazina
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 18.1, porém usando 1-metilpiperazína em lugar de dietil amina, e foi obtido como uma amostra impura que foi usada sem outra purificação.
Exemplo 21: |4-(4-ο1ίΙ--ρίρβΓ3ζίπ·-·1--ilmetil)-1H-imidazol-2--íli-amid.a 15 de ácido 8 -(2,6-dicloro-3.5-dimet0xi-fenil)-quinoxaHna-5-caii3oxiiico
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Figure BRPI0913031A2_D0043
O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2, 1-etil-4-(2-nítrolH-imídazol“4~ilmetií)-piperazina (etapa 21,1) em lugar de 2 -nitroimidazol na 20 etapa 14.3. O composto do título. ESI-MS: 569,8 / 571,8 [M+Hf; tR~ 3,29 min (sistema 1).
Etapa 21.1: 1 -Etil-4-(2-nitro-1 H-imidazal-4-ilmetil)-piperazina
O composto do titulo foi preparada em analogia ao procedimento descrito na etapa 18.1, porém usando 1~etilpiperazína em lugar de dietil ami25 na, e foi obtido como uma amostra impura que foi usada sem outra purificação.
Exemplo 22: (4-dimetiiaminometil-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6~dicloro-3.5-dimet0xi-fenii)-quinQxalina-5-carboxilico
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.... N >·<1 ·” N ’ n N Ci GM<O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando níquel Raney e MeOH/THF (1:1) 5 em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14,2, dímetil-(2-nitro1H-imidazol-4-ilmetil)-amína (etapa 22.2) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14.3. 0 composto do título: ESI-MS: 500,9 / 502,8 [M+Hf; tR~ 3,35 min (sistema 1); TLC’ Rf ~ 0,40 (DCM/MeOH/NH·^. 89:10:1).
Etapa 22.1 - Dimetil-(2-nitro-1 H-imidazoM-ilmetií)-amina
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 18,1. porém usando dímetil amina em lugar de dietil amina. e foi obtido como uma amostra impura que foi usada sem outra purificação.
Exemplo 23: (4-morfolin~4-ilmetiMH-imidazal-2-íÍ)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5~di?hetóxi-fenil)quinoxaiina-5-carbox4ico
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimen tos descritos no exemplo 14, porém usando níquel Raney e MeOH/THF (1.1) em lugar de paládio sobre carbono e MeGH na etapa 14.2, 4-(2~nitro-1H~ imidazol-4-ílrnetil)-moífolína (etapa 23.1) em lugar de 2-nitroímídazol na etapa 14.3. O composto do título: ESI-MS: 542,9 / 544,9 [M+Hf; t.R~ 3,42 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,23 (DOM/MeOH/NH^L 89:10:1).
Etapa 23.1: 4-(2-Nitro-1H-imidazol-4~ílmetil)-morfohna
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 18.1. porém usando morfolína em lugar de dietil amina, e foi obtido como uma amostra impura que foi usada sem outra purificação.
Exemplo 24. (6-οχο-Ί ^-di-hidro-piridin-S-ill-amida de ácido 8(2t6-dicloro-3,5-dimetòxi-fenil)~q:uínoxalina-5-carboxílíco
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1, porém usando 5-amino-piridin-2-ol (etapa 24 1) e agitando a mistura reacional durante 40 h em TA. Composto do título; ESI-MS; 470,8/472,8 [M+Hf, tR- 4,28 min (sistema 1); TLC; Rf = 0,17 (DCM/MeOH, 5 95:5).
Etapa 24.1. 5-AminQ-piridin-2-ol
Uma suspensão de 2-hidrôxí-5-nitropiridina (5 g, 35,7 mmols) e paládio sobre carbono (500 mg) em MeOH (100 mL) foi agitada durante 1 h em TA. sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional foi filtrada a10 través de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 3,8 g do composto do titulo; ESI-MS. 110,8 [M+Hf.
Exemplo 25; (5-(4-metil-piperazina-1-carbonií)-piridin--2-ill-amida de ácido 8-(2>6-dicl0ro-3<5-dímetòxi-fenil)-quinoxalina-5 carboxílico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 15 descrito na etapa 14.1, porém usando (6-amino-piridin-3-il)-(4-metilpíperazin-1-ií)-metanona (etapa 25.1) (2,4 equiv) e 2,4 equiv de TBTU. Composto do título; ESI-MS: 580,8 / 582,8 (IVteHp; tR~ 3,86 min (Sistema 1); H.C: Rf ~ 0,29 (DCM/MeOH/NHal 94;5.1).
Etapa 25.1; (6~Amíno-pirídín-3-il)-(4-metil-piperazin -1 -il) · metanona
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 6-aminonicotiníco e 1rnetilpiperazina. A mistura reacional foi agitada durante a noite a 0°C. DCM foi usado para diluição e extração em lugar de EtQAc. A fase orgânica seca .25 foi concentrada para fornecer uma amostra impura do composto do título que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 26:f5-(4-etil-piperazÍH-1-ilmetil)-piridin2-ii]-amida de ácido 8-(2,.6-dicloro-3.5-dimet0xi-fenil)-quinoxaljna-5-carboxilico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 5 descrito na etapa 14.1, porém usando 2 equiv de 5-(4-eiil-piperazin-1 -ilmetil)piridin-2-ilamina (etapa 26.1) e agitando a mistura reacíonal durante 20 h em TA. Composto do título: ESI-MS: 580,8 / 582,8 [M+Hf, tR~ 3.63 min (sistema 1); TLC: R{ - 0,31 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 945:1)
Etapa 26.1: clorídrato de 5-(4-etil-piperaz)ri-1-ilmetil)-piridín-210 üamrna
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (5-(4-etíl-piperazin-1iimetil)-piridin-2-il]-carbâmico (etapa 26.2) (075 g. 2,8 mmols) e uma solução de HCI a 4 N ern dioxane (20 mL) foi agitada durante 72 h em TA e concentrada para fornecer 660 mg do composto do título como um sólido branco: 15 ESI-MS: 221,1 [M+Hf; tP!= 0,80 min (sistema 1).
Etapa 26.2; terc-butil éster de ácido f5-(4-etil-piperazin~1-ilmetil)·· pirídin-2-ill-carbâmico
Uma mistura de 6-terc-butoxicarboniíamino-pfrídín-3-i!metil éster de ácido metanossulfônico (etapa 26.3) (0,8 g, 2,6 mmols), N-etílpiperazina 20 (0,37 mL, 2,9 mmol. 1,1 equiv), carbonato de césio (1 g, 3,2 mmois, 1,2 equív), e DMF (10 ml) foi agitada durante 2 h em TA, diluída com EtOAc e Hí>O, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H-O e salmoura, secada (Na^SOá). filtrada e concentrada para fornecer um sólido amarelo. Tríturação em Et2O forneceu 0,75 g do composto do título como um sólido 25 branco: ES-MS: 321,2 [MaHf.
Etapa 26.3' 6-terc-butoxioarbonilamino-piridin-3-ilmetil éster de ácido metanossulfônico
Anidrído metanossulfônico (0,854 g. 4,9 mmol, 1,1 equiv) foi adi cionado porção a porção a uma mistura resfriada (δ’Ό) de terc-butíl êster de ácido (S-hidroximetíl-pindin^-iO-carbâmico (etapa 26.4) (1 g, 4.,5 mmols) e trietilamina (0,75 mL, 5,4 mrnols. 1,2 equiv) em DCM (20 mL), sob uma atmosfera de argônio, A mistura reacional foi deixada agitar durante 1 h a 5X, 5 diluída com EtOAc e H2O, e extraída oom EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H^O e salmoura, secada (Na^SO/i, filtrada e concentrada para fornecer 1,25 g do composto do título como um sólido branco. tR= 2,60 min (sistema
1),
Etapa 26.4' ácido terc-butil (6-hidroximetil-pirídin-2-il)-carbãmico
Hídreto de alumínio de lítio (1,6 g, 40,9 mmol. 1,1 equiv) foi adicionado porção a porção a uma solução resfriada (5°C) de etil estar de ácido 6-terc-butoxicarbonilamíno-nicotiníco (etapa 26.5) (9,9 g, 37,2 mmols) em
THF (250 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada durante 1 h a 5X e saciada por adição sequencial de H2O (4 mL), solu15 çâo aquosa de NaOH a 15% (4 mL) e H2O (12 mL). A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e H2O, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na2SO.<), filtrada e concentrada. O residue foi purificado por trituraçâo em Et2O para fornecer 5 g do composto do titulo como 20 um sólido branco: ESI-MS. 223.0 ts~ 1,75 min (Sistema 1).
Etapa 26.5; eti! êster de ácido 6-terc-butoxiçarbonj[amino·: nieotínico
Uma solução de dicarbonato de di-terc-butila (1,7 g. 7.8 mmols,
1,3 equiv) em CH3CN (20 mL) é adicionada gota a gota a uma suspensão de 25 6-aminonícotínato de etiía (1 g, 6,0 mmols) e DMAP (73 mg, 0,6 mmol, 0,1 equiv) em CH3CN (10 mL) em TA, A mistura reacional foi agitada durante 4h em TA e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e H2O, e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com Η/) e salmoura, secada (Na2SGá), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia 30 de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc, 4:1) para fornecer 1,18 g do composto do título como um sólido branco: ES-MS: 265,1 [M-Hf; tp,~ 4,61 min (sistema 1); Rf 0,50 (Hex/EtOAc, 4:1).
Exemplo 27: (5-dietilaminometH-pindin-2-il)-amida de ácido 8(2.6-dÍclofo-3.5-dimetóxi -fenií)-quinoxalina-5-ca(boxílíco
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-dietilaminometií-pirídin-2-ilamina (preparado como descrito no exemplo 26, porém usando dietilamina na etapa 26.2) e agitando a mistura reacional durante a noite em TA. Composto do título: ESl-MS: 539,9 / 541,8 [M+Hf; tK~ 5,55 rnin (sistema 1); TLC: R? ~ 1,0 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 89:10:1).
Exemplo 28: (5-dimetiiaminometil-piridin-2-il)-amida de ácido 8(2.6-dicÍQro-3,5-dimetéxí-feníÍ)-<tuinoxalina-5-çarboxiÍiço oi <Sm<*
Figure BRPI0913031A2_D0044
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando cioridrato de 5-dimetilaminomet:lpíridin-2-iíamina (preparado corno descrito no exemplo 26, porém usando cioridrato de dímetilamina na etapa 26.2) e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA. Composto do título: ESl-MS: 511,9 / 513,9 [M+Hf; tR3,96 min (sistema 1); TLC: Rf = 0,56 (DCM/MeOH/NH^, 91:8:1).
Exemplo 29: (5~morfolm-4~ilmetil-piridin-2-it)-amida de ácido 8(2.6-diclor£>-3í5-dimetóxi-ienii)-quinoxalína-5-carboxílico p-'x QMe s, } .·/ p /-p :
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando cioridrato de 5-moífolin-4-ilmetiípiridin-2-ílamma (preparado como descrito no exemplo 26, porém usando morfoiina na etapa 26.2) e agitando a mistura reacional durante 18 h em TA.
Composto do título: ESI-MS: 553,9 / 555,8 íR- 3.98 min (sistema 1): TLC: Rf -0.61 (DCMZMeOH/NH^, 91:8.1).
Exemplo 30: (5-pírroliclín-1-tÍmetil-pirídin-2-il)-amída de ácido 8 (gJ-díclorp-S^-dimetóxi^
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando cloridrato de 5-pirrolidin-l -ilmetil·· piridin-2-ilamína (2 equiv, preparado como descrito no exemplo 26, porém usando pirrolidina na etapa 26.2) e agitando a mistura reacional durante 21 h em TA. Composto do título: ESI-MS: 537,9 / 539,9 [M+Hf: 4,16 min (Sis10 terna 1); TLC: R< -0.50 (DCM/MeOH/NH3 3q. 91:8:1).
Exemplo 31: [5-(4-metil-piperazin-1almettl)-piridin-2-<n-amida de ácido 8-(2!6-dicloro-3,5-dímetóx(-fenil)-quinoxalina-5-oarboxlHco n .. cr 0½
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14,1, porém usando cloridrato de 5-(4-meti[-píperazin-115 ilmetii)-pindín -2 -ilamina (preparado como descrito no exernpio 26 porém usando N-metilpiperazína na etapa 26.2), 2,4 equiv de TBTU e agitando a mistura reacional durante 22 h em TA. Composto do título: ESI-MS; 566,8 / 568,8 [M+Hf: tR= 3,62 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,41 (DCM/MeOH/NH^, 91:8:1).
.Fxcmplo.·· .32: (4,5-b>s-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-iQ-amida dfô ácido 8-(2,6-diclQrQ-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalÍna-5carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0045
Uma mistura de formaldeido (36% em HZO bO pL, 0,84 mmol,
9,3 equiv), dimetil amina (40% em Η?Ο, 66 yL, 0,54 mmol, 6 equiv) e (1Htmidazol-2-íl)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5“dimetóxi-fenil)-qutnoxaíina-5carboxilico (exemplo 14) (40 mg, 0,09 mmol) em n-butanol (2 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h, deixada resinar para a TA, e concentrada. O resíduo foi diluído com DCM e uma solução saturada aquosa de NaHCO3, As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (NazSCM, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílícagel (DCM/MeOH/NH3 aa, 91:8:1), seguido por trituração em Et3O, para forne10 cer 9 mg do composto do título como um sólido amarelo: ES-MS' 557.8 / 559,8 [M+Hf. tR= 3,15 min (sistema 1); TLC: R> ~ 0,09 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91.8Ί).
Exemplo 33: f6-(4-isopropil-piperazin-14l)-pirldin-3-ill-amida.....de ácido 8-(2.6-dÍGtoro-3.5dímetòxMeníi)-quinoxalina-5-carboxHico c:. OMe
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-(4-isopropíLpiperazin-1-il)-pindin-3ilanilina (Etapa 33,1) e agitando a mistura reacional durante 17 h em TA. Composto do titulo. ESI-MS: 580,8 / 582.8 [M+Hj*; tR= 3,75 min (Sistema 1); TLC: Rs = 0.37 (DCM/MeOH/NH-Çt 94:5:1).
Etapa 33.1: 6-(4-lsopropíl-piperazin-1-il)-pindin-3-ílanilina
Uma mistura de 1-isopropíl-4-(4-nitro-fenil)-píperazina (Etapa 33.2) (1,58 g, 6.32 mmols), ferro (1.4 g, 25.3 mmols, 4 equiv), EtOH (20 ml), H2O (5 mL) e AcOH (2,5 mL) foi agitada durante 2 h a 9(FC. A mistura rea cional foi deixada resfríar para a TA, basiticada por adição de NH3 aquosa, 25 filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado (para remover EtOH), extraído com EtOAc e DCM, saturado com NaCi e extraído com DCM. A íase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na?.SCXt), filtrada e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH/q, 91:8:1) forneceu 1,1 g do composto do titulo %
como um solido roxo: ESI-MS: 221,1 [Μ*Ή]+; TLC: Rf - 0,20 (DCM/MeOH/NH3 aq, 91:8:1).
Etapa 33.2:1- lsopropd-4-(5-nitro-piridin-24!)-piperazina
1-lsopropílpiperazina (1,8 mL, 12,7 mmol, 2 equiv) foi adicionada a uma solução resfriada (5*0) de 2-cloro-5-nitropiridina (1 g, 6,3 mmols,) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer para a TA, agitada durante 16 h, diluída com DCM e Η;Ό, A camada aquosa foi separada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na^SCL), filtrada e concentrada para fornecer 1,58 g do composto do título como um 10 sólido amarelo: ESI-MS: 251.2 [M-i-Hf: tr~ 2,20 min.
Exemplo 34: [6-(4-etil-piperazin-1-il)-piridin-3-ill-amída de ácido
8-(2,6-dicíoro-3,5-dimetòxl-fen i I) -gu i noxa! I na-5-carbo xjl ico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1 . porém usando 6-(4-etilpiperazin-1-!l)-píridín-3-ílanilina (preparado como descrito no exemplo 33, porém usando N-etil-píperazína na etapa 33.2) e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. Composto do título- ESI-MS: 566.8 / 568,8 [M+Hf ; t^ 3,66 min (sistema 1); TLC: Rf = 0,37 (DCM/MeOH/NH3 sct 94:5:1).
Exemplo 35: [2-(4-íSopropiLpíperazin-1-il)-pirimidin-5-ilTamtda de ácido 8-(2,6-dicforo-3.5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-cart>oxílico cr õm2
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 2-(4~isopropií-piperazin-1-ií)-pirímidin5-ilamina (etapa 35.1) e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. Composto do título: ESI-MS: 581,7 / 583,7 [Mi-Hf: tR^ 4,18 min (sistema 1);
TLC: R{ - 0.62 (DCM/MeOH/NH^. 94 5:1).
Etapa 35 1: 2.-(4-lsQpropiLpiperazin-1-il)-pirimidin-5-iiarnina
O composta· do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 33.1, porém usando 2-(4-isopropil-piperazim1-il)-5-nitropirimídina (etapa 35.2} e agitando a mistura reacional durante 1.5 h. O composto do título·. ESI-MS: 222,1 [M+Hf; TLC: Rf 0,13 (DCM/MeOH/NH^, 5 94.-5:1).
Etapa 35.2: 2-(4-ΐ5θΡΓΡρ,ίΕρίροηιζΐη-1-il)-5-r>ítro-pínmidina
1-lsopropilpiperazí'na (1,8 mL, 12,7 mmols, 2 equiv) foi adicionado a uma solução resinada (5CC) de 2-cloro-5-nítropirimídina (1 g, 6,3 mmols,) em DCM (5 mL}. A mistura reacional foi agitada durante 20 min a 10 5'C e em seguida diluída com DCM e H2O. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM, A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na-íSCM, filtrada e concentrada para fornecer 1,41 g do composto do título como um sólido bege. ESI-MS: 252,2 [M+Hf; tR~ 1,89 min.
Exemplo 36: i2-(4-ofil-piperazin-J^-ilRpirimidim-5-ii]-amida de áci15 do 8 -(2.6-d icloro-3,5-d im etóxi-fe π i lí-qu í noxal i na -5-çarbox í lico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 2-(4-etil-piperazín-1il)-pírimidin-5ilamraa (preparado como descrito no exemplo 35, porém usando N-etil~ piperazina na etapa 35.2) e agitando a mistura reacional durante 72 h em 20 TA. Composto do titulo: ESI-MS: 567,9 / 569,9 [Μ-ΗΤΓ; t^= 4,11 min (sistema
1); TLC: Rf = 0,56 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1).
Exemplo 37: {64metil-(1-metd-piperidin-4-ii)-aminoTpiridin3-ii}amida de ácido 8-(2.6-dici.orp-3<.5-dimetoxLfenil)-quinoxalina-5carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0046
O composto do titulo foi preparada em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando N-metil“N-(1-mefil-piperidin-4-il} benzene-1,4-diamina [preparado corno descrito no exemplo 33, porém usando metil-(1-metil-piperídin-4il)-arnina na etapa 33.2 e agitando a mistura reacional correspondente durante 15 h em TA] e agitando a mistura reacional durante 3 dias em TA. Composto do título: ESEMS: 581,0 / 583,2 [M+Hf; tR5 3.46 min (sistema 1); TLC: Rr * 0,18 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 94:5:1).
Exemplo 38: {6-í(2-d imetilaminotetijj^metil-amino Lpiridín -3 -il}·· amjda de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóXi-fenii)-quinoxalina-5 carboxilico
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-amino-2~[N-(2-dirnetílamino~etil)-N10 metilj-piridina (preparado como descrito no exemplo 33, porém usando N,N,N'-tnmetii-etano-1,2-diamina na etapa 33.2 e agitando a mistura reacional correspondente durante 15 h em ΤΛ) e agitando a mistura reacional durante 3 dias em TA. Composto do titulo: ESI-MS: 554,8 / 557,0 [M+H]+, t^~ 3,58 min (sistema 1).
Exemplo 39: ]6-(4-metílpiperazin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3>5dirnetóxi-fenil)-quinoxalína-5-carboxílíco
N......K cí, QMe
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N—Μ Ν' '-N Ct' OMe
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-(4-metil-piperaz.in-1 -ilmetil)-piridin -3ilamína (etapa 39.1), e agitando a mistura reacional durante 3 h em TA, O 20 produto bruto foi purificado por trituraçâo com Et^O. Composto do titulo: ESIMS: 566,9 / 569,1 [M+Hf; tR- 3,44 min (Sistema 1).
Etapa 39.1: 6-(4-Metil-piperazin-1 - iirnetíl)- piridin-3-ilamina
Uma suspensão de 1-meW-4-(5-nítro-píndin-2-ílrnetíl)~píperazina (etapa 39.2) (0,529 g, 2,24 mmols) e níquel Raney (0,1 g) em MeOH (10 mL.) 25 foi agitada durante 1 h em TA. sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacíonal foi filtrada através de urna almofada de celíta e concentrada para fornecer 0.448 g do composto do titulo como um sólido não totalmente esbranquiçado: ESI-MS: 207.2 [M * Hf,
Etapa 39.2: 1-Metil-4--(5--nitrOpífidirh2-:ilrnety)-píperazína
Triacetoxiboroídreto de sódio (1,4 g, 6,6 mmol, 2 equiv) foi adicionado porção a porção a uma solução resfriada (5*C) de 5-nitro-piridína-2·carbaldeido (Etapa 39.3) (0,5 g. 3,3 rnmol) e N-rnetil-piperazina (0,4 mL. 3,6 mmol, 1,1 equiv) ern DCM (10 mL). A mistura reacíonal foi deixada aquecer para a TA, agitada durante 16 h, diluída com DOM e solução saturada de 10 NaHCCfe e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com LLG e salmoura, secada (Na2SO4). filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílíca-gel (DCM/MeOH/NH?q, 91:8.1) para fornecer 0.532 g do composto do titulo como um sólido amarelo: ESI-MS: 237,2 [M+Hf; TLC: R: - 0,31 (DCM/MeOH/NH^, 91:8:1).
Etapa 39.3: 5-Nitro-pirídina-2-carbaldeido
Hídreto de di-isobutilaluminio (1 M em DCM, 44 mL, 44 mmols,
1,3 equiv) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada ( -78X) de etil éster de ácido 5-nitro-píridina-2-carboxílico (etapa 39.4) (6,56 g, 33.5 mmols) ern DCM (130 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacíonal foi 20 deixada aquecer para 5”C, saciada por adição de uma solução aquosa de tartarato de sódio de potássio, diluída com DCM e H2O, agitada durante 16 h em TA, e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi extraído diversas vezes com DCM. A fase orgânica foi lavada com Η?Ο e salmoura, secada (Na^SO^), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por aroma25 tografia de coluna de siliea~gel (EtO.Ac/Hex, Γ.1) para fornecer 2,54 g do composto do titulo como um sólido bege: ESi-MS: 151,1 [M-H]'.
Etapa 39.4: etil éster de ácido 5-nitro-piridina-2-carboxílico
Uma mistura de ácido 5-nitro--piridina-2-carboxílico (etapa 39.5) (5,74 g. 34.2 mmols), H^SO* (1 mL) e EtOH (50 mL) foi agitada durante 1,5 h 30 em refluxc. O resíduo foi diluído com EtOAc e solução saturada de NaHCCE.
A camada aquosa foi separada e extraída corn EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na^SO^), filtrada e concentrada para
100 fornecer 6,1 g do composto do títuío como um sólido branco.....ES-MS' 197,1 [M+Hf; te” 3,22 min (Sistema 1),
Etapa 39.5: ácido 5-nitrp-píridina-2-carboxílico
Uma mistura de 2-bromO“5-nitrO“piridina (5,8 g, 28,6 mmoís) e CuCN (3,3 g, 37,1 mmoís, 1,3 equiv) em DMF (50 ml) foi agitada em refluxo durante 15 min, sob uma atmosfera de argõnío. A mistura reacionaí foi deixada resfriar para a TA, diluída com EúO e H;>O. A camada aquosa foi separada e extraída com Et2O. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (N82SO4), filtrada e concentrada, O resíduo foi tratado com HCI a 6 N (50 mL) durante 1,5 h em refluxo. A mistura foi vertida em H^O (200 mL). O sólido branco resultante foi coletado por fíltração a vãcuo e secado para fornecer 3,1 g do composto do título: ESI-MS: 167,0 (M-Hf; tR~ 1,59 min.
Exemplo 40. [6-(4 etil-piperazin-1-ilmetil) pindin-S-ilLamida......de ácido 8-(2A6-dídoro-3,5-dimetóxi-fenil)-guírioxa|ina75m.a.rbpxiliço
h.......\ Cl .OMe
Figure BRPI0913031A2_D0047
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-(4-etíLpiperazin-1-Hmetil)-piridin--3·ilamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando N-etilpiperazina na etapa 39.2), e agitando a mistura reacionaí durante 16 h em TA. O produto bruto foi purificado por trituração com Et/T Composto do título. ESI-MS: 580,9 / 583,1 [M+Hf; t^ 3,53 min (sistema 1).
Exemplo 41: (6-pírroiidín-1~ílmetil-pirídín-3-il)-amida de ácido 8(2 t6-di cio ro-3,5-dimetóxí-fenií)-quinoxalína-5-carbaxilico
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O composto do títuío foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-pirrolidin-1-iimetil-piridin-3-ilamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando pirrolidina na etapa
101
39.2) . e agitando a mistura reacional durante 1 h em TA. Composto do título: ESI-MS: 538,0 / 540.1 [M+Hf; tR- 4,22 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,35 (DCM/MeOH/NH/*. 94:5:1).
(2,6-dicloro-3.5-d imetôxi-feniD-quinoxalina- 5-carboxílico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-dieti!aminometíl~píridin-3-ilamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando dietilamina na etapa 39.2), e agitando a mistura reacional durante 18 h em TA. O produto bru10 to foi purificado por trituração com EtjO. Composto do título: ESt-MS: 540,0 7
542.1 fM+H}’; tR~ 4,30 min (sistema 1).
Exemplo 43: (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-amída de ácido 8(2,6-dicloro-3.5-dimetòxi-fenil)-quinoxalina-5“Çarboxilico
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento 15 descrito na etapa 14 1, porém usando 6-rnorfDlin-4-ilmetil-pindin-3-ílamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando morfolina na etapa
39.2) , e agitando a mistura reacional durante 18 h em TA. O produto bruto foi purificado por trituração com Et2O. Composto do título: ESI-MS: 553.9 /
556.1 [M-sHf; tR- 4,30 min (sistema 1)
Exemplo 44: 8-(2-Flúor-fenil)-quinoxalina-5-carboxíhco ácido |4(2-dimetilamino-et0xi)-fenil]-amida
Figure BRPI0913031A2_D0048
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento
102 descrito na etapa 14.1, porém agitando a msstura reacional durante a noite e usando 4-(2-dimetilamíno--etôxí)-fenilamina (etapa 5.1) e ácido 8-(2-flúorfeníl)-quinoxalina-5 carboxilico, O último composto foi preparado como descrito nas etapas 1.2 ·· 1.7, porém usando ácido 2 flúorfenilborôníco na etapa 5 1.4. Composto do titulo: ESI-MS: 431,0 [M+Hf; tH~ 3,93 min (Sistema 1):
TLC. R? - 0,29 (DCM/MeOH/NHA 96:3:1).
Exemplo 45: (1H-ímidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-flúor-fenil)quínoxalina-S-carboxilico ij T.....Á 'N H M'z '.>M
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 14, porém usando ácido 8-(2-flúor-fenií)-quinoxaiina-5carboxilico (exemplo 44) na etapa 14.1. Composto do título: ESI-MS: 334,0 [M+Hf; tR~ 3,39 min (sistema 1); TLC: Rf« 0.54 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 46: [4-(4~metil-piperazin-1-il'}-fenilTamida de ácido 8naffalen-1 -il-quinoxalina-5-carboxilico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante a noite e usando 4-(4-metilpiperazin-1 -il)-anitina (WO ηΏ 2906900420) e ácido 8naftalen-l-íl-quinoxalina-5-carboxílico. O último composto foi sintetizado como descrito nas etapas 1.2 - 1.7, porém usando ácido 1 -naftilborõmco na to etapa 1.4. Composto do titulo: ESI-MS: 474,0 [M+Hf; tR~ 4,34 min (sistema
1); TLC: Rf - 0,45 (DCM/MeOH/NH3 3q t 94:5:1)
Exemplo 47: (5~dietilaminQmetil-piridin-2-il)-amída de ácido 8naftalen-l-il-quinaxalina-5-carboxítieo
Figure BRPI0913031A2_D0049
w
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante a noite e usando 5-dietilaminometíl-piridin-2-ilamina (exemplo 27) e ácido 8 naftalen1 -il-quinoxalina-5~carboxilico (exemplo 46). Composto do título. ESI-MS: 5 462,0 (M+Hf; tR= 4,35 min (sistema 1); TLC: R{ « 0,72 (DCM/MeOH/NH3^t
91.8 Ί).
Exemplo 48: s5(4-metil-'Píperazin~1--ilmetil)-píridin-2-ín-amída de ácido 8-naftalen- 1 -il-quinoxalina-5-carboxílico
V,
Figure BRPI0913031A2_D0050
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 10 descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 72 h em TA e usando 3 equiv de cloridrato de ô-t^metil-piperazin-l-ilmetiO-piridin-Silamina (exemplo 31), TBTU (2,4 equiv) e ácido 8 naftalen-1il-quinoxa1ina~5carboxíiico (exemplo 46). Composto do título: ESI-MS: 489.1 [M+Hf; tR373 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,08 (DCM/MeOH. 9.1).
Exemplo 49~ (IH-imídazol-Z-íD-amida de ácido 8-naftalen-1-il-
Figure BRPI0913031A2_D0051
O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8maftalen-1~il~quinoxalina5-oarboxílico (exemplo 46). Composto do titulo: ESI-MS: 366,1 ; tR~
3,88 min (sistema 1): TLC: Rf 0,43 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 50: [6(4-metilpiperazin-1“iS)-piridin-3-ilTamida de ácido
8-ΠΏΐΐ31οη-1-ϋ-οηΙηοχ3ϋη3-5-ηοΦοχίΙίοο
Figure BRPI0913031A2_D0052
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento
104 descrito na etapa 14.1. porém agitando a mistura reacional durante 20 h em TA e usando 6-(4-metilpíperazin-1 il)piridin-3-ilamina (preparado como descrito no exemplo 33. porém usando N-metíl-piperazina na etapa 33.2) e ácido 8-naftalen-l -ií-quínoxalina-5-carboxílico (exemplo 46). Composto do título: 5 ESI-MS: 475,0 [M+Hf; tR= 3,76 min (sistema 1).
Exempto 51: (4-f4-nietil-piperazin-1-ilmetiO-1Hdmidazol~2~inamida de ácido 8-naftalen-1-il-quinoxaíina-5-carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0053
O composto do título toi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-naftalen-1 -il-quinoxalina10 5-carboxíhco (exemplo 46) na etapa 14.1, níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em logar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2 e 1metil-4-(2nitro-1H-imidazol-4-ilmeti!)-piperazina (etapa 20.1) em lugar de 2nitroirnidazol na etapa 14.3. Composto do titulo: ESI-MS: 478,1 (M+Hf; tR“ 3,36 min (sistema 1): TLC: R{ = 0,15 (DCM/MeOH. 9:1).
Exemplo 52: |3-(4-etil-piperazin-1-ii)-feniH-amida de ácido 8ísoQuinolin^-il-quinoxalina-b-carboxílico
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χ. . .. V: H
O composto do título toi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 3-(4-etilpiperazin-1-il)-anilina (etapa
2.1) e ácido 8-isoquinolin-4-ií-quínoxalina-5-carboxílico. O último composto 20 toi sintetizado como descrito nas etapas 1.2 - 1.7, porém usando ácido 4isoquinoíinaborônico na etapa 1.4. Composto do título: ESI-MS: 489,2 [M+Hf, tR= 11,28 min (sistema 2).
Exemplo 53: F4-(4-etil-píperazin-1-il)-tenilj-amida de ácido 8lsoquinolin-4-il-quinoxaiina-5-carboxiiico
105
H .7 \\
Ν’ N
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 14 1, porém usando 4-{4-etílpiperazin-1-il)-anilina (etapa
1.9) e ácido 8-ísoquinoiín-4~íl-quinoxalina-5-carboxílíco (exemplo 52). Composto do titulo: ESI-MS: 489,1 [M+Hf; tF<~ 10,58 min (Sistema 2).
Exemplo 54: [4-(2-dimetilamíno-etóxi)-fenin-amida de ácido 8isoquinolin-4-il-quinoxalina-5-carboxilico
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 4~(2-dimetilamino-etóxi)-fenilamina (etapa 5.li e ácido 8-isoquinoíin-4-il-quinoxalina-5-carboxilico (exemplo 52). Composto do título: ESI-MS: 464,1 [M+Hf; tR~ 8,23 min (sistema 2).
Exemplo 55: (1H-imidazol-2-ÍÍ)-amida de ácido 8-isoquinoíin-4~tlquinoxahna-5-carbnxilica
H:
• N
O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8 isoquinolin-4-ílquinoxalina-5-carboxílico (exemplo 52) na etapa 14,1. Composto do título; ESI-MS. 367,0 [M+Hf; TLC Rf = 0,17 (DCM/MeOH, 95:5).
Exemplo 56: |5-(4-metil-pioerazin-1-ilmetil)-.pirídin-2-in-amÍda de ácido 8-ísoquinolin-4-il-quinoxalina-5-carboxílico
0..
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1. porém agitando a mistura reacionaí durante 17 h em
106
TA, usando 2 equiv de cloridrato de 5-(4-metil~piperaz!n-1-ilmetil)-pindin-2-ilamina (exemple 31), TBTU (2 equiv) e ácido 8-isoquinolin-4-il-quínoxalina5-carboxílíco (exemplo 52). Composto do título: ESI-MS. 490,0 [M+Hf; tR= 2,21 min (sistema 1): TLC: Rf = 0,17 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 57: [6-(4-metil piperazín-1 -il)-pifidin-3-il|-amida de ácido
8-isoquínolin-4~íl qt, inaxaílna-5-carboxílico
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Ο composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 20 h em TA e usando 6-(4-metilpíperazin-1-íl)-piridin-3-iíamina (preparado como des10 crito no exempla 33, porém usando N-metíl-piperazina na etapa 33.2) e ácido 8-isoquinoiín-4-il-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 52). Composto do titulo: ESI-MS: 476,1 [M+Hf; 1,98 min (sistema 1).
Exemplo 58:_______[4-(4-metíl-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-ilT
3mida..de..àddo 8- tsoquinol i n-4 -i I -guinoxaÜna-5-ca rbox ili co
....................................... Ò .<.....- . N .tf·: :¾ .tf .: tf:
...... ...-M 2......v y.....-y tf R 'á
O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando 1-metil-4-(2-nitra-1H~ímídazol-4ilmetíl)-piperazina (etapa 20.1) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14.3, níquel Raney e MeOH/THF (1 ;1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2, e ácido 8-isoquíno]in-4-il-quinoxalina-5-carboxílícu (exemplo
52) na etapa 14.1. Composto do titulo: ESI-MS: 479,0 [M^Hf ; TLC: 1¾ -0,16 (DCM/MeOH, 9.1).
Exempla 59: to-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-plndin-2-il]-amida de ácido 8--benzalbitiufen-3“il--quinaxal!r)a-5-carbQxilico
Figure BRPI0913031A2_D0054
107
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura readonal em TA durante a noite e usando 2 equiv de cloridrato de 5-(4-metií-piperazin~1-ihT}etií)~piridin-
2- ílarrüna (exemplo 31), TBTU (2 equiv) e ácido 8-benzo[b]tiofen-3-ilquinoxalina-5-carboxílico. O ácido carboxilico foi sintetizado como descnto nas etapas 1.2-1.7, porém usando ácido benzotiofeno-3-borônico na etapa
1.4. Composto do título: ESl-MS: 494.9 [M+Hf; tR- 3.77 min (sistema 1); TLC: Rí0,17 (DCM/MeOH, 9:1)
Exemplo 60: (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-benzo[b]tiofen-
3- íi-quinoxalina-5- carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0055
O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-benzo(b]tiofen-3-ilquinoxalína-5-carboxílíco (exemplo 59) na etapa 14.1. Composto do titulo: ESl-MS: 372,0 [M+Hf; tR= 3,88 min (sistema 1); TLC: R( ~ 0,57 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 61: [6-(4-met<l-piperazin-1-il)-piridin-3-in-amida de addo 8-benzofbItiofen-3-il-quinoxalina-5-carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0056
O composto do títuío foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 20 h em TA, usando 6-(4-metilpÍperazin-1-ih-pirídín-3-ílamina (preparado como descrito no exemplo 33. porém usando N-metíl-piperazina na etapa 33.2) e ácido 8-benzo[b]tiofen-3-il-quinoxalina-5-carboxíhco (exemplo 59). Composto do titulo: ESl-MS: 481,0 (Μ+ΗΓ; tR= 3,81 min (sistema 1); TLC: Ri ~ 0,40 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 62: I4-(4-metil-piperazin-1-il!metil)1H-imidazol-2-il|amida de ácido 8-benzojb]tiofen-3-il-quinoxalina-5-carboxílícc ú 1 l .N.
IPS
Figure BRPI0913031A2_D0057
O composta da titula foi preparado em analogia aos procedimen tos descritos no exempla 14, porém agitando a mistura reacional durante 20 h a 65C, usando l-metihA-^-nitro-IH-imidazol^-ilmetih-piperazina (etapa
20.1) em lugar de 2-nitroimídazol na etapa 14.3, níquel Raney e MeOH/THF 5 (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14,2, e ácida 8- benzo[b]tiofen-3-il-quinoxalina-5Carboxilíco (exemplo 59) na etapa 14,1. Composta da título: ESI-MS: 484,0 [M+Hf; tR~ 3,36 min (sistema 1); TLC: R., ~-0,10 (DCM/MeOH, 9:1),
Exemplo 63: [3-(4-ettl-piperazin-1-ir}-fenill-arnida de ácido 8-(21 θ cloro-5~metóxi-fenil)-quinoxaíina-- S-carboxílioa
X
Figure BRPI0913031A2_D0058
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 3-(4-etilpíperazin-1-il)-anilina (etapa
2.1) e ácido 8-(2-olaro-5-metóxi-fenll)-quínoxalína-5-carboxilico, O ultimo composto foi sintetizado como descrito nas etapas 1.2 - 1,7, porém usando 15 ácido 2~cloro~4~metoxifenílborônico na etapa 1.4. Composto do titulo: ESIMS: 502,1 [Mf; 3,57 min (sistema. 3).
Exemp.jQ.64: [4-(4-eiil·piperaziπ--1-il)-í:eníl]-amida de ácido 8-(2cloro-5-metòxi-fenii)-quinaxal!na-5-carboxílico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 20 descrito na etapa 14.1, porém usando 4-(4-efilpiperazin-1-il)-anílína (etapa
1.9) e ácido 8-(2-atoro-5-metòxi~feníl)-quinoxa!ina--5-carboxilioo (exemplo 63). Composto do título: ESI-MS: 502,1 [Mf; tR~ 3,50 min (sistema 3),
109
Exemplo 65: H-i^-dimetilamino-etóxil-fenilEarnida de ácido 8-(2 cíO{o-5-metóxí-feni0-quínoxalína-5-carboxíliçQ
OMe
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 4-(2-dímetiíaminO“etóxi)-fenílamína (etapa 5.1) e ácido 8-(2-cloro-5-metóxs-fenil)-quinoxaíina-5-carboxílíco (exemplo 63). Composto do título: ESI-MS: 476,9 [Mf; t^= 3,43 min (sistema
Exemplo 66: (1H-imidazol-2-il)-amida de.....ácido.....8T2-doro-5metóxi-feníl)-quinoxalina-5-carboxilico % :: ο.
O.
OMe
O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-(2-cloro-5-metóxi-fenil)quínoxalina-5-carboxilico (exemplo 63) na etapa 14.1. Composto do titulo: ESI-MS: 380,0 [M+Hf; tR= 3,61 min (sistema 1); TLC: Rf 0,36 (DCM/MeOH, 95:5).
ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5carboxílíco
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional em TA durante a noite, usando 2 equiv de cíoridrato de 5-(4-metil-p!perazire1-íimetíl)-píridin-2ilamina (exemplo 31), TBTU (2 equiv) e ácido 8-(4-metil-tiofen-3-íl)·· quinoxalina-5-carboxílico. O ácido carboxilico foi sintetizado como descrito nas etapas 1.2 -1.7, porém usando ácido 4-metil-3-tiofenoborômoo na etapa
110
1.4. Composto do título. ESI-MS: 459,1 [M-rHf; tR~ 3,41 min (sistema 1): TLC: R; = 0,25 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 68: [6-(4-metii-piperazin-1-il)-p(ridin-3-iH-amida de ácido
8-(4~metií-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxilico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 20 h em TA. usando 6-(4-metilpiperazin -1-il) -piridin -3-ilamína (preparado corno descrito no exemplo 33, porém usando N-metíl-piperazina na etapa 33.2) e ácido 8-(4-metíl“tíofen3-íl)“quinoxalina-5Carboxílíco (exemplo 67). Composto do 10 titulo: ESI-MS- 445,0 [M+Hf: tR- 3.42 min (sistema 1).
Exemplo 69: (4-(4-metil-ptperazin-1-dmfôtil)-1H->midazol-2-í1F amrda de ácido 8-(4-meiil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxilico
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14. porém agitando a mistura reacional durante 16 15 ha 6CFC, usando 1-metil-4-(2-nitro-1H-imidazol-4~ilmetil)-piperazina (etapa
20.1) em lugar de 2-nítroimídazol na etapa 14.3, níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2, e ácido 8(4-metil-tiofen’3’il)-quinoxalina-5-carboxílÍGO (exemplo 67) na etapa 14.1.
Composto do título: ESI-MS: 448,0 [M+Hf, tR~ 3,00 min (sistema 1), TLC: Rf 20 - 0,14 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 70: (1H-imídazol-2-il)-amída de ácido 8-(4-metíl~tíofen3-il)-quinQxalina-5-carboxílico
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-(4-metíl-tiofen-3-ií) quínoxalína-5-carboxilico (exemplo 67) na etapa 14.1. Composto do titulo: ESI-MS: 336,1 (M+Hf; tR~ 3,47 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,66 (DCM/MeOH, 9:1).
dimetikfenin-quinoxaiina^-carboxilico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 14.1, porém usando 3-(4-etiipiperazin-1-il)~anilina (etapa
2.1) e ácido 8-(2!6-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico. Q ácido carboxílico foi sintetizado como descrito nas etapas 1.2 - 1.7, porém usando ácido 2,6-dimetilfenilborônico e Pd(PPh;i)4 na etapa 1.4. Composto do título.· ESIMS: 466,2 ; tR~ 3,74 min (sistema 3).
Exemplo 72: i4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6 dimetil-feniQ-quinoxalina-Scarboxiiico
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 4-(4-elilpíperazin-1 -il)-anílina (etapa
1.9) e ácido 8-(2,6-dímetil-fenil)-quínoxalína-5-carboxí|íco (exemplo 71). Composto do título. ESI-MS: 466,2 [M-H-Tf: 3,67 min (sistema 3)
Exemplo 73: [4-(2-dímetilamino-etóxü-fenil1-amida de ácido 8(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 4-(2-dirnetilamino etóxi) fenilarnina
112 (etapa 5,1) e ácido 8-(2,6-0imetil-feníí)-quínoxalina-5-carboxilico (exemplo 71), Composto do título: ESl-MS: 441,1 (M+Hf: tR= 3,52 min (sistema 3).
Exemplo 74: (IH-imidazol^-iQ-amida de ácido 8-(2,6-dímetíÍfeníi)^
O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-(2,6-dimstil-fenil)·· quinoxalina-5~carboxilico (exemplo 71) na etapa 14.1, Composto do título, ESl-MS: 344,1 [M+Hf; tR~ 3,62 min (sistema 1); TLC: Rí ~ 0,50 (DCM/MeOH, 95:5),
Exemplo 75: f5-(4-metii-píperazin-1-ilmetíl)-píndín-2-iiTamida de ácido 8-(2,6-dimetíl4enilTquinoxalina-5~carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0059
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 2 dias em TA, usando 2 equiv de cioridrato de 5-{4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin15 2-llamina (exemplo 31), TBTU (2 equiv) e ácido 8-(2,6-dimetil-feail)quinoxalina-5-carboxÍlico (exemplo 71), Composto do título: ESl-MS. 467,1 (M+Hf; tR= 3,55 min (sistema 1): TLC: R? ~ 0,15 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 76: f6-(4-metíl-piperazin-1-il)-piridin-3-ill-amida de ácido
8-(2,6-djmetil-fenil)-quinoxalina-5~carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0060
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém agitando a mistura reacional durante 20 h em TA, usando 6“(4-metiipiperazin-1'il)-piridin-3-ilamina (preparado corno descri113 to no exemplo 33. porém usando N-metiLpiperazina na etapa 33.2) e ácido
8-(2,6-dimetíl-feníl)-quinoxaÍina-5-carboxílíco (exemplo 71). Composto do titulo: ESI-MS: 453,1 [M+Hf; t~~ 3,55 min (sistema 1).
Exemplo 77: [4-(4-metii-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-ill5 amida de ácido 8-(2,6-dimetiMenii)-quinoxalina-5-oarboxiiico « 1 h 4.....Ϊ.....
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém agitando a mistura reacional a 60’C durante a noite, usando 1-metil-4-(2-nitro-1H-imidazal-4-ilmet!l)-pÍperazÍaa (etapa 20,1) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14,3 e ácido 8-(2t6-ciimetíl~ 10 fenil)-quínoxaiina-5-carboxílico (exemplo 71), e usando níquel Raney e MeOH/THF (1.1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2. Composto do título: ESI-MS: 456,1 [M+Hf ; tR~ 3,18 min (Sistema 1): TLC: Rf 0,15 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 78:_______piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6;dícioro-3.515 dimetòxi-fenü)-quinoxalina-5-carboxÍhco
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O composto do titulo foi preparada em analogia ao procedimento descrsto na etapa 14.1, porém usando 3-aminopiridina e agitando a mistura reacional durante 16 h em TA. Composto do titulo: ESI-MS: 465,0 / 456,9 [M+Hf; 3,76 min (sistema 1): TLC: Rí 0.35 (DCM/MeOH/ΝΗ'Λ 06:3:1).
Exemplo 79. pindín-2 ílamida de ácido_____BTg.eteicloro-O.Sdknetóxí-fenií)-quinoxalina-5-carbpxilico
Figure BRPI0913031A2_D0061
O composta do titulo foi preparado em analogia ao procedimento
114 descrito na etapa 14 1. porém usando 2-aminopíridína (2 equiv), TBTU (4 equiv) e agitando a mistura reacíonal durante 16 h em TA. Composto do titulo: ESI-MS: 455,0 / 456,9 [M+Hf: tR= 4,47 min (sistema 1); TLC: R? ~ 0,61 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 96:3:1).
Exemplo 80: (5-metíl-piridin-2-íl)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dímetôxi-fenil)-guinoxa I i n a -5 - ca rbox i l ico
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 2-amino-5~metilpíridina (2 equiv), TBTU (4 equiv) e agitando a mistura reacíonal durante 4 dias em TA Composto 10 do título: ESLMS: 469,0 / 470,9 (M+Hf; tR= 4,48 min (sistema 1).
Exemplo 81: (5-n(2-dimeti!amino-etil)-metii-aminoTmeblbpirídin2-íl)-arnida de ácido 8-(2,6dicíoro^,5dinietóxi-fenil)quinoxalina-5carboxílico
C\ OMe :(4-71 z '· N Ν' N cf OXte
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando N-íG-amino-piridin-OalmetiO-N.NLN'trimetil-elano-1 <2-diamina (preparado como descrito no exemplo 26 porém usando N,N<N'-trimetil-etano-1,2-diamína na etapa 26.2) e agitando a mistura reacíonal durante 4 dias ern TA, Composto do titulo. ESI-MS. 569,0 / 571,2 [WHf; tR- 3,44 min (sistema 1); TLC: Rf - 0,19 (DCM/MeOH/NH^, 94.5:1).
Exemplo 82: piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5·· dimetóxi4enil)-3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxahna-5-carboxí.Íicp
Figure BRPI0913031A2_D0062
115
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14 1, porém usando 3-arnínopiridina. ácido 8-(2,6-dícloro-
3,5-dimet.óxi-fenií)-3--(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxiiico (etapa 82.1) e agitando a mistura reacional durante 12 h em TA. Composto do 5 titulo: ESI-MS: 581,0 / 583,2 [M+Hf; tR= 3,24 min (Sistema 1); TLC: 0,38 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa____82.1: ácido 8-(2<6“dicloro-3.5-dímetóxi-fenil)-3-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-quinpxalina-5-carboxíiico
Uma solução de KOH (0,818 g, 14,6 mmols, 10 equív) em H/-) 10 (20 ml) foi adicionado a 710 mg (1,46 equív) de uma mistura de 8-(2,6dicloro-3,5-dinietóxi~fenil)~3-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5carbonitriía e 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2-(4-etil-píperazin-1-ilrnetil)quinoxaiina-5-carbonítrila (etapa 82.2) (710 mg, 1,46 mmol) em etileno glicol (20 mL). A mistura reacional foi agitada a 150Í?C durante 3 h, deixada resinar 15 para a TA e lavada com EtOAc (2 x 100 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH 3-4 por adição de HCI a 1 N. A suspensão resultante foi filtrada. O fiítrado contém ácido 8~(2,6-dicloro~3,5-dimetóxi-fenil)-2-(4-etil-piperazin”1·· ilmetil)-quinoxaiina-5-carboxihco (etapa 83.1). O resíduo no filtro foi triturado em HCI a 1 N (3 mL) e filtrado. O filtrada foi basíficado para pH 5 e extraído 20 com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica foi secada (Na^SCq). filtrada e concentrada para fornecer 190 mg do composto do titulo como um sólido branco; ES-MS: 505,0 / 506,6 tR- 3,46 min (sistema 1).
Etapa 82.2: 8-(2,6-Dicioro-3.5-dimet0.xi~fenil)-3-(4-etiLpiperazin17.tfoiet[l)-qu[noxalm e 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetõxi-fenll)-2-(42 5 etil-píperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carbonitnla
N-Etílpiperazina (0,308 mL, 2,43 mmols, 1,1 equív) foi adicionada a uma mistura de 3-bromomet!l-8-(2,6-dícloro-3.5-dímetóxLfenil)quinoxalina-5-carbonitrila e 2-bromometiL8-(2,6-dicloro~3,5-dimetóxi-fenil)quinoxaiina-5-carbonitrila (etapa 82.3} (1 g, 2,21 mmols) e CsjCOj (3.52 g, 30 20 rnmols, 1,5 equív) ern DMF (50 mL). A mistura reacional foi agitada durante 10 min em TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). A fase orgânica foi
116 lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (150 mL), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/MeOH, 1.0 95:5) para fornecer 0,71 g de uma mistura de 8-(2.6-dícloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-(4-etil~piperazin-15 ilmetiÍ)-quínoxalina-5-carbonitrila e 8-(2;6-diclorO“3(5“dimetóxi-fenil)--2--(4-etil·· piperazin--1-ilmetíl)-quinoxalina-5-carbonitrila
Etapa______82.3: 3“Brornometii-8-(2,6-dicloro-3,5-dirnetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carbonitríla e 2-bromometil-8-(2,6-dicloro-3<5-dirnetóxi-fenil)quinQxaiina-5-carboniti'ila
Uma mistura de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)~3-metil· quinoxalina-5-carbonitrila e 8(2(6-dícloro-3;5-dímetó.xi-fenil)-2-metílquínoxalina-5-carbonitnla (etapa 82.4) (4,93 g. 13.2 rnmols) e NBS (3,52 g, 20 mmols, 1,5 equiv) em DMF (100 mL) foi agitada a 80*C durante 3 h. Mais NBS (2,35 g, 1 equiv) foi adicionado e a mistura reacionaí foi agitada a 100* durante 2 h, deixada resfriar para a TA, saciada por adição de urna solução aquosa saturada de NaHCOb (250 mL) e extraída com EíOAc (2 x 300 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCh (150 mL), secada (Na^SO^, filtrada e concentrada. Q produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc, 9:1-*7:3) para fornecer 2,37 g de uma mistura de 3-bromometil-8-(2,6-dícloro~3.5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carbonitríla e 2bromometií-8-(2,6’dicloro-315-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carbonitríla.
Etapa 82.4: 8-(2,6-Dicloro-3,5-dimetóxi-feníOG-metil-quínDxalinaS^rbQnitnlg·____________e ........B-fg.O-diclora-S.S-dimetóxl-feniO-g-nietíFquinoxalina-S25 carbonitrila
Cloreto de suifuriía (2.14 mL. 26,6 mmols, 1.8 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão resfriada (5QC) de 8-(3,5-dimetóxLfenil)3-rnetil-quinoxalina-5-carbonitrila e 8-(3,5~d!metóxi-fen!f)-2-metií-quinoxalina5-carbonitrila (Etapa 82.5) (4,51 g. 14,8 mmols) em CH3CN (80 mL). A mistu30 ra reacionaí foi agitada a 5QC durante 10 min, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO*. (250 mL) e extraída com EtOAc (2 x 300 mL). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de
117
NaHCOs (150 mL), secada (Na2SO4), filtrada a concentrada. O produto bruto foi punficadc por crornatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc. 9:1 —* 2.3) para fornecer 4,93 g de uma mistura de 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetõxifenil)-3-metil-quinoxalina-5~carbonitrila e 8-(2.,6-dscloro-3,5-dimetóxi-fenií)-25 metil-quinoxalina-b-carbomtnla.
Etapa 82.5. 8-(3:5Dimetóxi-fenil)~3-metil-quinoxalina5carbonitrila e 8-(3,5-dimetóxí-fenii)-2-metil-quinoxalina-5-carbonitrila lima mistura de 8-bromo-5-(3,5-dimetóxi-fenii)-2-rneti1quinoxaíina e 5-bromo-8-(3,5-díme?tòxi-fenil)-2-metil-quinoxalina (etapa 82.6) 10 (6,07 g, 16,9 rnmols) e CuCN (1,98 g, 22 mmols, 1,3 equiv) em NMP (50 mL) foi agitada durante 5 h a 16O'C, sob uma atmosfera de argômo. A mistura reacional foi deixada resfriar para a TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCOj (250 mL) e extraída com EtOAc, A fase orgâ nica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs (2 x 100 mL), 15 secada (Na^SC^), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 9:1 2:3) para fornecer
4,51 g de uma mistura de 8-(3,5-dimetòxi~fenii)-3-mef!Í-quinoxaíina-5carbonitrila e 8-(3,5dimetóxi-ίοπίΙ)-2-πιβΙίΙ-ρυίηοΧ3ίίη3·-5·-θ3Γ6οηίΙπΐ3.
Etapa 82.6: 8-Bromo-5(3;5-dirnet0xi-fenil)-2-metil-quinoxalina e 20 5 - bromo-8 -(3,5' dimetòxí fenil) -2-metil -quinoxaíina
Uma mistura de ácido 3,5-dimetaxifenilborônico (Etapa 1,8) (4 g, 22 mmol) em EtOH (125 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5,8-dibromo-2-metil-quinoxalina (etapa 82.7) (13,2 g, 43,8 rnmols, 2 equiv), PdCb(dppf) (483 mg, 0.66 mmol, 0,03 equiv), Na^COs (solução a 2 M em 25 HSO, 44 rnL, 88 mmols, 4 equiv) em tolueno (250 mL.) a 105*C, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada a 105 'Ό durante 4,5 h, deixada resfriar para a TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCh e extraída com EtOAc, A fase orgânica foi lavada corn uma solução aquosa saturada de? NaHCOs, secada (Na^SO^), filtrada e concern 30 trade. O produto bruto foi purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 1,0 -·» 85:15) para fornecer 6,07 g de uma mistura de 8-bromo5-(3,5-dímetóxí-fenil)-2-metil-quínoxaíina e 5-bromo-8-(3,5-d.imetòxi-fenil)-21'18 rnetil-quinoxalina.
Etapa 82.7: 5,8-Dibromo-2 -metil -quinoxalina
Uma solução aquosa a 40% de metílglíoxal (6,7 M. 6,3 mL, 112 mmols, 1,48 equiv) foi adicionada a uma suspensão de 3,6-dibromobenzeno-1,2-diamina (etapa 1.6) (20 g, 75,5 mmols) em EtOH (400 mL). A mistura reacionai foi agitada durante 2 h em TA e durante 0,5 h em refluxo, deixada resfriar e filtrada para fornecer 7,66 g do composto do título. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silicagel (Hex/EtOAc, 1.0 9:1) para fornecer mais 2,15 g do composto do título.
O composto do titulo: ESI-MS: 300,9 / 302,9 / 304.9 ; V ™ (Sistema 1); TLC: Rf- 0,90 (Hex/EtOAc, 1:1).
Exemplo......83: piridin -3-iiamida.......de.......ácido 8-(2,6-di dimet0xi-fenil)2>(4-etil-piperazin-1-ilmetii)-quingxaiina5CarbQxilicQ
............................ 'd. OMe
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OMe □ composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14,1, porém usando 3-aminopíridína. ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetoxi-fenil)-2-(4-etH-piperazin~1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 83.1) e agitando a mistura reacionai durante 2 dias em TA, Composto do titulo: ESI-MS: 581,0 / 583.2 [M-rHf; tR~ 3,04 min (sistema 1); TLC: Rf = 0.33 ácido (DCM/MeOH. 9.1).
Etapa 83.1: ácido 8-(2..6-dicforo-3,5~dÍmetóxi-fenil)--2~(4--etil· piperazin-1-iímetil)-quínoxahna-5-carboxilico
Uma solução de KOH (0,818 g, 14.6 mmols, 10 equiv) em HSO (2.0 mL) foi adicionada a 710 mg (1,46 equiv) da mistura de quinoxalina-5carbonitnlas (etapa 82.2) em etileno glícoí (20 mL). A mistura reacionai foi agitada a 150GC durante 3 h. deixada resfriar para a TA e lavada com EtOAc (2 x 100 mL), A camada aqtiosa foi acidificada para pH 3-4 por adição de HCí a 1 N. A suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi extraído com
119
DCM (2 x 100 ml). A camada orgânica foi secada (Na2SO^), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em HCI a 1 N (3 ml..) e filtrado. O filtrado foi basíficado para pH 5 e extraído corn DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica foi secada (Na/SOi), filtrada e concentrada para fornecer 121 mg do com5 posto do titulo como um sólido branco: ES-MS: 505,0 / 506,6 [M+Hf; tR~
3,45 min (eistema 1).
Exemplo 84- piridin-2-ilamida......de.......ácido......8-(2,6-dicloro-3.5dimetóxi-fenil)-2-(4-fòtil-piperazin-1 -ilmetíl)-gui noxalina -5 - carboxílico ci QMe·:
..... : >
Figure BRPI0913031A2_D0063
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento 10 descrito na etapa 14.1, porém usando 2-amínopirídina, ácido 8-(2;6~dicioro-
3,5-dimetóxi-fenil)2“(4“etil-piperazín1-ilmetil)~quinoxahna-5-carboxílico (etapa 83.1 ) e agitando a mistura reacional durante 2 dias em TA. Composto do titulo: ESI-MS: 581,0 / 583,2 [M+Hf; tR~ 3,62 min (sistema 1): TLC: R{ = 0,45 (DCM/MeOH. 9:1).
Exemplo 85- (1H-imidazol-2 il)-arnida de ácido 8-(2,6-dicforo-3;5dimetòxi4enil)-2-í(2~dimetilamíno-etil)-metil-amínol-quínoxaiina-5-carbôxííico
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O composto do título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ácido 8-(2.,6-dicloro-3,5dimef.óxi-fenil)-2-[(2-dimetiíarnino-etil)-rnetíl-amíno]-quinoxalina~5-carboxilico (etapa 85,1) na etapa 14.1, Composto do título: ESI-MS: 544,0 / 545,9 {M+H]C tR~ 3,13 min (sistema 1): TLC- Rf = 0,21 (DCM/MeOH/NHs‘,q, 91:8:1),
Etapa 85.1:__________ácido______8-(2,6-diclora-3,5-dimet0xi-fenil)--2-f(2dimetilamino-etil)-metil-aminol-Quinoxalina-5-carbox.i.|.ico
120
Uma solução de KOH (268 mg, 4,79 mmols, 10 equiv) em hbO (2 ml) foi adicionada a 8-(2,6-dicioro-3:5-dímetòxi-fenil)-2-((2-dimetílaminoetíl)~metilaminoj-quinoxalrna-5-carbonitrila (etapa 85.2) (220 mg, 0,48 mmol) em etileno giicol (2 ml). A mistura reacional foi agitada a 150°C durante 48 5 h, deixada resfriar para a TA, diluída com Et2O/ Η2Ο, e extraída com Eí2O, A fase aquosa foi acidificada para pH 5 por adição de HCI aô N. Filtraçâo a vácuo da suspensão resultante forneceu 450 mg do composto do título como um sólido amarelo impuro, que foi usado sem outra purificação: ESI-MS: 479,0 / 480,9 {M+HJ*; tR- 3,75 min (Sistema 1).
Etapa 85.2: 8-(2,6-DícIoío-3,5-d!metóxifenii}-2-i(2-dimetiiaminoetiD-metii-aminol-quinoxalína-S-carbonitnla
Uma mistura de 8-(2:6-άίοΙθΓθ-3>5-0^θΙόχί-ίθηΙΙ)-2-[(2dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalína-5-carbonitrila (Etapa 85.3) (210 mg, 0,53 mmol) e Ν,Ν,Ν'-trietiletíleno diamína (0,14 mL, 1,07 mmol, 2 equiv) 15 em NMP (2 mL) foi agitada a 120pC durante 5 min, deixada resfriar, diluída com EtOAc/HzO e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (Na^SCM, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em Ef?O para fornecer 225 mg do composto do título como um sólido amarelo: ESI-MS: 460,1 / 461,9 [M+Hf; tK~ 3,97 min (sistema 1).
Etapa 85.3: 2-Cloro-8-(2.6-dícloro-3Í5-dimetóxi-fenií)-quinoxatina··
5-carbonitrila
Cloreto de sulfurila (0;08 mL, 0,98 mmol, 2 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão resfriada (5‘C) de 2-cloro-8-(3,5~dimetóxifenil)-quínoxalina~5-carbonitrila (etapa 85.4) (160 mg, 0,4$) mmol) em CH3CN 25 (3 mL). A mistura reacional foi agitada a 5°C durante 10 min. saciada por adição de H2O, e concentrada. O resíduo foi apreendido em DCM, lavado com uma solução aquosa saturada de NaHCOs, H2O e salmoura, secado (Na^SO*), filtrado e concentrado. Trituraçâo do residue em Et?Q forneceu 163 mg do composto do titulo como urn sólido branco: ESÍ-MS. 394,0 / 395,6 30 / 396,3 (M+Hf: tR~ 5,13 min (sistema 1).
Etapa 85.4:_______________2-ΟΙθΓθ-8-(3>5-άΐΓηβ1όχί-ίβηίΙ)-ςϋίποχ3ΐίπ3-5cafoonjinte
121
Uma mistura de 8-(3,5-dirnetóxi-fenH)2-hidròxi-qvinoxatina-5carbonitríla (etapa 85.5) (100 mg, 0,33 mmol) e POCR (1 ml..) foi agitada a 120 *C durante 3 h, deixada resfriar para a TA e concentrada, O resíduo foi diluído com DCM/ solução aquosa saturada de NaHCOs e extraído com 5 DCM. A fase orgânica foi lavada com HaO e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 7:3) para fornecer 90 mg do composto do titulo como um sólido amarelo: ES-MS: 326,1 [M+Hf; tR- 5,02 min (sistema
I) ; Rf - 0,34 (Hex/EtOAc, 7:3).
Etapa 85.5:_______8-(3,5-Dimet0xi4enirj-2-hidr0xi-quinoxalina-5çarbgnibila
Uma mistura de 5-bromo-8-(3,5~dimet.óxi-feníl)-quinoxalin-2-ol e 8-bromo-5-(3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalin-2-ol (etapa 85.6) (609 mg, 1,7 mmol) (Etapa 1.4) e CuCN (183 mg, 2,0 mmol, 1,2 equiv) em NMP (5 mL) foi 15 agitada a 180 i5C durante 2 h. A mistura reacionaí foi deixada resfriar para a TA, diluída com EtOAc/solução aquosa a 10% de etílenodiamina (25 mL) e extraída corn EtOAc. A fase aquosa foi acidificada para pH 5 e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H3O e salmoura, secados (Na^SO-fe filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado 20 por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc, 7:3) para fornecer 103 mg do composto do título como um solido amarelo. ES-MS: 308,1 [M+Hf;
4,05 min (sistema 1); R, - 0,35 (Hex/EtOAc, 7.3)
Etapa 85,6: 5-ΒΓ.θΓηο-8-(·31.5-0ί.πΐΘΐόχΡίβηΐ0~οηίποχοΙίη-2-οί e 8bromo-5-(3,5dimetóxi-fenil)-quinaxalín-2-ol
Uma mistura de 4~bromo-3\5’-dimetóxi-bifenil-2,3-diamina (etapa
85.7) (1 g, 3,1 mmols) e monoidrato de ácido glioxilito (313 mg. 3,4 mmols, 1,1 equiv) em EtOH (20 mL) foi agitada em refluxo durante 15 min, deixada resfriar para a TA, O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 397 mg da mistura titulo. O filtrado foi concentrado e o resíduo fo. purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc,
II) para fornecer mais 225 mg da mistura titulo.
Etapa 85.7: 4-Bromo-3\5’-dtmet0xi-bifenil-2,3-diamina
122
Uma mistura de ácido 3,5-dimetoxífenilborônico (15,1 g, 82,7 mmo!, 1,1 equiv ) (Etapst 1,8) em EtOH (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 3,6-dibromo-benzeno-1,2-diamina (20 g, 75,2 mmoís) (etapa 1,6), PdCb(dppf) (6,1 g. 7,5 mmoís, 0,1 equiv), Na3COs (solução em H->0 a 2 5 M. 150 mL, 300,8 mmoís, 4 equiv) em tolueno (300 ml) a 105vC, sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacional foi agitada a 105 °C durante 3 h, deixada resfriar para a TA, diluída com EtOAc e H2O e extraída com EtOAc, A fase orgânica foi lavada com H?O e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado per crematografia de coluna de 10 sílica-gei (DCM) seguido por trituraçào em EtOH para fornecer 9,2 g do composto do titulo como um sólido branco: ES-MS. 32.3,0 / 325,0 [M+Hf; tR4,43 min (sistema 1); R} ~ 0,15 (DCM),
Exemplo 86: piridin-2-ilamida de àcído......8--(2,6-dictoro-3,5dimetóxi-fenií)-2T(2-dimetilamíno-etil)-metiLaminol-quÍnoxalina-5 carbpxj.ljcp cí , gxfe·
Figure BRPI0913031A2_D0064
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2,6-dícloro-3.5-dimetóxifenií)~2-((2'-dimef.ilamino~etil)-metiLamino]-quinoxalina-5-carboxílico (etapa 85.1) e 2-aminopiridina. Composto do título: ESl-MS. 555,0 / 557,2 [Μ4ΗΓ;
3.61 min (sistema 1); TLC: Rf * 0.42 (DCM/MeOH/NH/*, 94:5:1).
.E..xg.mpJ,o.....87: piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5·· dimetόxi^·feπίl)-2-{(2-dimetilamjno-eΐil)-metil-aminol·quinoxalίna^5^carboxílico
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Figure BRPI0913031A2_D0065
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento
123 descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2,6-díclorO“3,5dimetóxifenil)-2-[(2-dímetilamin0etil)-metil-amíno]-quinoxal!na-5-carboxilíc0 (etapa 85.1) e 3-amínopirídína, Composto do título: ESI-MS: 555,0 / 557,2 (M+Hf; tR^ 3.16 min (sistema 1); TLC. Rf = 0.20 (DCM/MeOH/NlíA 94:5:1).
ΕχβπιρΙρ 88: [6-(4-etiLpiperazin-1 -iimetil)-pirídin-3-ilTamida de ácido 8-(2,6-diflúor-3,5-dimetóxí-feni0-quínoxalina-5-carboxílíco
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O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2(6diflúor~3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5~carboxilico (etapa 88.1), 6~(4-etil-piperazin-1-ilmetfl)-piridin-310 ilamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando N-etilpiperazína na etapa 39.2), e agitando a mistura reacional durante 3 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de síiica-gel (DCM/MeOH/NH/T 94:5:1). Composto do titulo: ESI-MS: 549,1 [M+Hf; 3,22 min (sistema 1); TLC: Rf = 0,13 (DCM/MeOH/NH/G, 94:5:1).
15í Etapa 88.1: ácido 8-(2;6-d!flúor-3,5-dimetóXi-fenií)-quinoxaiina-5V ‘A-w carboxilico
Uma solução de KOH (2,4 g, 42,8 mmols, 10 equiv) em H2O (10 mL) foi adicionada a 8-(2,6-diflúor-3,5-dimetõxifeníl)~quinoxalina~5carbonitrila (Etapa 88,2) (1,4 g mg, 4,3 mmols) em etíleno glicol (20 mL). A 20 mistura reacional foi agitada a 150;iC durante 4 h. deixada resfriar para a TA, diluída com Et3O/ H?O, e extraída com Et2O. A fase aquosa foi acidificada para pH 5 por adição de HC! a 6 N. Filfraçào a vácuo da suspensão resultante forneceu 1,47 g do composto do título como um sólido marrom, que foi usado sem outra purificação: ESI-MS: 347,1 [M+H]+; tp~ 4,22 min (sistema 25 1).
Etapa..........88.2:...........8-{2,6-Diflúor-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxaÍína-5carbonitrila
Uma mistura de 5-bromo~8-(2,6-difíúor-3,5-dimetóxi fenil)
124 qurnoxalina (etapa 88 3) (1,1 g, 2,9 mmols) (etapa 88 3) e CuCN (312 mg, 3,4 mmols, 1.2 equiv) em NMP (10 ml) foi agitada durante 4 h a 150“C. sob uma atmosfera de argõnio. A mistura reacienal foi deixada resfrtar para a TA, diluída cam DCM/(soiução aquosa a 10% de etilenodiamina) (100 ml) e exb traída oom DCM. A fase orgânica foi lavada oom H2O e salmoura, secada (Na^SCV). filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em EtOAc para fornecer 702 mg do composto do titulo como um sólido bege: ESI-MS. 328,1 [M+Hf: tR= 4,48 min (Sistema 1).
Etapa 88 3. 5-Bromo-8-(2,6-diflúor-3,5-dimetóxi-fenil)-quínoxalina
SelectFluor (20,5 g, 58 mmpl, 2 equiv) foi adicionado porção a porção a uma solução de 5-bromo-8-(3,5-dimet0xi-fenil)quinoxalina (etapa
1.4) (10 g, 29 mmols) em CH3CN (300 ml) em TA. A mistura reacional foi agitada em TA durante 0,5 h, saciada por adição de H2O e concentrada para remover CH3CN. A mistura resultante foi diluída com EtOAc/HzO e filtrada 15 para fornecer um sólido branco (batelada 1). O filtrado foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (NajSO*), filtrada e concentrada para fornecer a batelada 2. As duas bateladas foram combinadas e purificadas por MPI..C de silica-gel (Hex/EtOAc, 7:3) para fornecer uma amostra de 5-bromo-8“(2-flúor-3,5-dinietóxi-4enil)-quinoxalina (etapa 20 94.3) e uma amostra do composto do titulo que foi também purificado por trituração em EtOAc para fornecer 2.28 g de urn sólido branco. Composto do titulo: ESI-MS: 381,0 / 382,9 [Μ+Η]“; tH-= 4,92 min (sistema 1); TLC: Rt« 0,26 (Héx/EtOAo, 7.3).
Exemplo 89. |6-(4-metiLpiperazin-1-ilmetíl)-píridin-3-il]~amida de 25 ácido 3-(2,6-díflúor-3,5-dímetóxí-fenil)-quinoxaltna-5-carboxíhco
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Figure BRPI0913031A2_D0066
O composto do título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na Etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2.6-difiúor-3,5-dirnetóxi-fenií)quinoxalina-5-carboxilico (etapa 88.1), 6-(4-rnetil-piperazin-1 -ilrnetiO-pindín-S
125 ílamína (etapa 39.1), e agitando a mistura reacional durante 16 h em TA, O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silíca-gel (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1) seguido por trituraçao em EtaO. Composto do título: ESI-MS: 535,1 [M+Hf; tR- 3,15 min (Sistema 1); TLC: Rf ~ 0,13 5 (DCM/MeOH/NH3 aq. 94:5:1).
Exemplo 90: piridin-3-ilamida de ácido de 8-(2..6-diflúor-3,5·· dimetóxi-feni l)-g u in oxa I i na-5-ca rbox í I ico r
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O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8~(2,6-diflúor~3,5-dímetòxi-feni!)10 quinoxalina-5-carboxilico (etapa 88.1), 3-aminopindina. e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH-C;\ 96:3:1) seguido por frituração em EtíO. Composto do titulo: ESI-MS: 423,1 [Μ+ΗΓ; tR~ 3,53 min (sistema.
1); TLC: Rf 0,56 (DCM/MeOH/NH-Λ 96:3:1),
Exernpio91: pí.ridin-2-jiarrúda___de...™,éçído.......ê-lS.e-djflúpr-S^Sdimetòxi-fenil)-quinoxaiina-5-carboxilico
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Figure BRPI0913031A2_D0067
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14,1. porém usando ácido 8-(2,6-díflúor-3,5-dimetéxí-4enil)quínoxalína-5-carboxilico (Etapa 88,1), 2-aminopiridina, e agitando a mistura 20 reacional durante 72 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (□CM/MeOH/NHs3’5, 96:3:1), seguido por trituraçao em ESO, uma segunda cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc. 1:4) e uma frituração adicional em Et2Q. Composto do titulo: ESI-MS: 423,1 [M+Hf; tR- 4,21 min (Sistema 1); TLC: R? ~ 0,19 (Hex/EtOAc, 1:4),
Exemplo.....92;.....[5-(4-etll-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-iri-amida de ácido 8-(2,6-d iflòor-3,5-dimetóxi-fenibquinoxalína-5CarboxílÍco
126
Figure BRPI0913031A2_D0068
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2.6-difluor-3,,5-dimetôxí“feníl)quinoxalina-5 carboxílico (etapa 88.1), 5-(4-etií-piperazin-1 -ilmelil)-piridin-2· ilamina (etapa 26.1), e agitando a mistura reacional durante 48 h em TA e durante 5 ha 50'-C após adição de mais 1,2 equiv de TBTU. O produto bruto foi. purificado por cromatogratia de coluna de silioa-gel (DCM/MeOH/'NH/q, 94:5:1) Composto do título: ESI-MS: 549,1 [M+Hf: tR~ 3,39 min (sistema 1); TLC: Rf = 0,24 (DCM/MfôOH/ΝΗΛ 94:5:1).
Exemplo 93: (4-pirrolídín-1-ilmetil-1H-imÍdazol-2-íl)-amída de áci10 d.Q...IH2.6.-díTIÚGr;^^
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Figure BRPI0913031A2_D0069
O composto do titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém agdando a mistura reacional durante 6 h a 65*C e usando ácido 8-(2>6-diflúor-3,5-dímetóxi-fenil)-quinoxaljna-5carboxílico (etapa 88.1). 2-Nítro-4-pirrolidin-1-ilmetil-lH-imídazol (etapa 19.1) 15 em lugar de 2-nitroímidazol foi usado na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) ern lugar de paládio sobre carbono e MeOH na Etapa 14.2. O composto do título. ESI-MS: 495,0 [M+Hf: tR~ 3,28 min (sistema 1); TLC: Rf --- 0.08 (DCM/MeOH/NH/Á 94:5'1).
Exemplo 94: (5-{[(2-dimetilamíno-etíl)-metíLamino]-metíl}-píndin20 2-jl)-amida de ácido 8-[2-f1uoro-3.5-dimetóxi-fenil)-gu)noxalína~5-carbaxilico
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O composta de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2--nuoro-3,5-dímetòxi-fenil)··
127 quinoxalina-5-carboxílico (etapa 94,1). N-(6-amino-piridin-3-ilmetii)-N,N,,N<trímetil-etano-1,2-diamina (preparado como descrito no exemplo 26 porém usando N,N,Nf-trimetiLetano-1,2“díamina na etapa 26.2) e agitando a mistura reacional durante 18 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatogra5 fia de coluna de silica-gel (DCM/MeOH/NH^. 94:5:1), Composto de titulo:
ESI-MS: 519,2 (M+Hf; V 3,26 min (Sistema 1): TLC: Rf - 0.13 (DCM/MeOH/NH3 sq, 94:5:1).
Etapa.....94.1;.....ácido 8-(2-fluoro-3>5-dimet0xi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico
Uma solução de ΚΌΗ (2,95 g.; 52,7 mmols, 10 equiv) em Η;-Ο (20 mL) foi adicionada a 8-(2-fiuoro-3,5-dimetóxí-feníl)-quinoxalina-5carbonitrila (etapa 94.2) (1,63 g mg, 5,3 mmols) em etileno glicol (20 mL). A mistura reacional foi agitada a 150cC durante 5 h. deixada resfriar para a TA, diluída com EtsO/ H^O, e extraída com ECO. A fase aquosa foi acidíficada para pH 3 por adição de HCI. O sólido amarelo resultante foi coletado por fiítração a vácuo para fornecer 1,71 g do composto de título: ESI-MS: 329,1 tR~ 4,18 min (Sistema 1).
Etapa______________94.2: 8-(2-fluoro-3,5-dímetóxifenil)quinoxalina-5carbonitrila
Uma mistura de 5-bromo~8-(2-fluoro-3,5-dimetôxí-fenil)quinoxalina (etapa 94.3) (3,09 g, 8,5 mmols) e CuCN (918 mg, 10,2 mmoís,
1,2 equiv) em NMP (30 mL) foi agitada durante 6,5 h a 160Ό, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada resfriar para a TA, diluída com DCM/(solução aquosa a 10% de etilenodiarnina) (200 mL, v/v 1:1), filtrada através de celíta e o filtrado extraído corn DCM. A fase orgânica foi lavada com Η-Ό e salmoura, seca (Na^SO^), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em DCM para fornecer 1,63 g do composto de título como um sólido branco: ESI -MS: 310,1 (M*Hf; tR- 4,41 min (Sistema 1).
Etapa 94.3: 5~bromo-8 -(2-riuoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxaíina
SelectFluor (20,5 g, 58 mmols. 2 equiv) foi adicionado porção a porção a uma solução de 5-bromo-8 -(3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina (etapa 1.4) (10 g, 29 mmols) em CH3CN (300 mL) em TA. A mistura reacional foi
128 agitada ern TA durante 0,5 h, saciada por adição de H2O e concentrada para remover CH3CN, A mistura resultante foi diluída com EtOAc/HjO e filtrada para fornecer um sólido branco (batelada 1). O filtrado foi extraído corn EtOAc. A fase orgânica foi íavada com Í EQ e salmoura, seca (Na^SCU), filtrada e 5 concentrada para fornecer a batelada 2. As duas bateladas foram combinadas e purificadas por MPI..C de siíica-gel (Hex/EtOAc, 7:3) para fornecer urna amostra de 5-bromo-8-(2,6-difluoro-3,5-imetò.xi~fenil)-quínoxalina (etapa
88.3) e uma amostra do composto de título que foi também purificado por trifuração em EtOAc para fornecer 2,42 g de um sóhdo branco. Composto de 10 título: ESl-MS: 364,9 [M+H]'; tF~ 4.95 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0,34 (Hex/EtOAc. 7:3)
Exemplo 95: [5-(4-etil-piperazin-1-ilmefil)-piridin-2-ill-amida.....de ácido 8-(2-fluoro-315-dimetoxi-fenií)-quínoxalina-5-carboxiíico
Figure BRPI0913031A2_D0070
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento 15 descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2-fiuoro-3,5-dimeí.òxi~fenil)quinoxalína-5-carboxílico (etapa 94.1), cioridrato de 5-(4-etil-piperazin-1ilmefil)~piiídín-2~ilamina (etapa 2.6.1) e agitando a mistura reacional durante 6 dias em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-geí (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1). Composto de titulo: ESl-MS: 531,2 20 (M-i-Hf; tR~ 3.40 min (Sísterna 1); TLC: Rt = 0,19 (DCM/MeOH/NH3 SÍi, 94:5:1).
Exemplo 96: (4-pjrrolidin-1-ilrnetíl-1H irnidazoi-2-il)-amida de ácido 8-(2-fluoro-3,5-dirnetÒXÍ-fenÍI).^ ““““““““p - 0Μ1δ
Figure BRPI0913031A2_D0071
O composto de titulo foi preparada em analogia aos procedimen25 tos descritos no exemplo 14. porém agitando a mistura reacional durante 6 h
129 a 65QC e usando ácido 8-(2fiuoro-3,5-dimetôxí-feníl)-quinoxa!ina-5carboxílico (etapa 94.1) 2Nitro-4-pirfolidjn-1-iimetil-1H-irnidazoi (etapa 19.1) em Sugar de 2-nitroimídazol foi usado na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. O 5 composto de título: ESI-MS: 477,2 (M+Hf; tR- 3,28 min (Sistema 1); TLC. Rf = 0.11 (DCM/MeOH/NHs^, 94:5:1).
Exemplo 97: [5-(4-etiLpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ill-amida.....de ácido 8-(3-met0xi-2,5-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxiiico
-V <<
Figure BRPI0913031A2_D0072
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento 10 descrito na Etapa 14.1, porém usando ácido 8-{3-metóxi-2;5-dimetíl-fenif)guinoxalína-5-carboxílico (etapa 97.1), cloridrato de 5-(4-etil~piperazin-1ilmetif)--pirídin-2-ílamina (etapa 26.1) e agitando a mistura reacional durante 24 h em TA. Q produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de síiica-geí (DCM/MeOH/NH/T 94.5:1). Composto de título: ESI-MS: 511,1 15 [M+Hf; tR~ 3,75 min (Sistema 1): TLC: Rf - 0,29 (DCM/MeOH/NΗΛ 94:5:1).
Etapa 97.1: ácido 8-(3-metòxi-2.5-dímetíí-fenir)-quinoxalína-5carboxiiíoo
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimen20 tos descritos nas etapas 1..2 a 1..4, porém com as seguintes modificações.
Na etapa 1.2, a mistura reacional foi agitada a 150“C durante 4 h. Na etapa 1.3, a mistura reacional foi agitada a 160cC durante 5 h; DCM foi usado em lugar de EtOAc; o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAC, 1.1), Ácido 3~metóxi~2,5-dimetil-fenii borônico (etapa 25 97.2) tos usado na etapa 1.4. Composto de titulo: ESI-MS· 309,2 [ΜΉ-lf·, tR=
4,71 min (Sistema 1),
Etapa 97 2: ácido 3-met0xi-2,5-dimetil-fenil borônico
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento
130 descrito na etapa 1.8, porém usando 1~bromo-3-metóx.i-2,5-dímetil-benzeno (Journal of Organic Chemistry 1992, 57(10), 2774-83). O composto de título foi obtido corno uma amostra impura e usados sem outra purificação.
Exemplo 98:.....[5-í4-efil-píperazin-1-iimetil)-piridín-2-ií]-aniídade ácido8-(2Ctoro-5-met0xi-3,6-dimeti1-feail)-quinQxalina-5--carboxiiico /
w>
;V..
Figure BRPI0913031A2_D0073
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14,1, porém usando ácido 8-(2cloro-5-metó.xi-3,6-dimetil· fenil)-quinoxaíina-5~carhoxilico (etapa 98.1), cloridrato de 5-(4-eíil-piperazin1-ílmetil)-pindin~2~iíamtna (etapa 26.1) e agitando a mistura rea.cional durante 10 20 h em TA. O produto bruta foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH^4, 94:5:1). Composto de título: ESI-MS: 545,0 [M+Hf; V’ 3.91 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,23 (DCM/MeOH/NH3 aq,
94-5.1)
Etapa____________98.1:__________ácido 8 -(2 cloro- 5- metòxi-3.6-dimetil-fenií)·· quinoxalina-5-carboxíiico
Cloreto de suífuríla (29 pL, 0.37 mrnol) em CH3CN (1 ml) foi adicionado gota a gota a uma suspensão resfriada (-5<JC) de ácido 8-(3-metõxi2,5-dimetiifeni!)-quinoxalina-5-carboxiíico (etapa 97.1) (113 mg, 0,37 rnmol) em CH3CN (4 mL). A mistura reacional foi agitada durante 10 min a -5“C.
saciada por adição de H:?O (1 mL) e filtrada para fornecer 42 mg do composto de título como um sólido amarelo. Composto de título: ESI-MS: 343,0 [M+H]*; tR~ 4,90 min (Sistema 1).
Exemplo.....
ácido 8-(2;5-dimet{l-1-óxí-piridin-3-:í)-quinoxal!na-5-carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0074
131
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido S^^-dimetil-l-óxi-píridín-S-il)quínoxalina-5-carboxí!iço (etapa 99.1), cloridrato de 5-(4-etil-piperazin-1ilmetil)-piridin-2-ilamina (etapa 26.1) e agitando a mistura reacional durante 6 24 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NHj^, 91,5:7,5:1), seguido por trituração em EGO. Composto de titulo: ESI-MS: 498,2 (M+Hf; tR- 2,41 mm (Sistema 1); TLC: Rf 7= 0,09 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 91,5:7,5:1).
Etapa 99,1; ácido 8-(2,5-dimetil-1-óxi-píridin-3-il)-quinoxallna-510 carboxilico
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 1.2 a 1.3, porém com as seguintes modificações. Na etapa 1.2, 8-(2,5-dimetü-1-õxi-piridin-3-il)-quínoxalina-5~carbonitrila (etapa 99.2) foi usado; a mistura reacional foi agitada a 150*C durante 1 h, a fase 15 aquosa foi acidificada para pH 1 por adição de HCI a 6 N e extraída com DCM, a fase orgânica foi concentrada para fornecer o composto de título. Composto de muío: ESI-MS: 296,1 [M+Hf ; tK= 2,51 min (Sisterna 1).
Etapa_______99.2:.............8-(2.5DímetiÍ-1-óxi-pirídin-3-il)-qumoxaÍina-5carbonitrila mCPBA (55% em H2O, 215 mg, 0,68 mmol. 1,2 equív) foi adicionado a uma solução resfriada (5:'C) de 8-(2,5-dimetil-piridin-3-il)-quinoxalina5-oarbonitrila (etapa 99.3) (148 mg, 0,57 mmol) em DCM (3 mL). A mistura reacional foi agitada a 5*C durante 20 min, diluída com DCM/solução saturada de NaHCOe e extraída com DCM, A fase orgânica foi lavada com HZ->O e 25 salmoura, seca (Na^SCM, filtrada e concentrada para fornecer 106 mg do composta de título como um sólido branco. Composto de título: ESI-MS: 277,2 [Μ+ΗΓ; tR~ 2,84 min (Sistema 1).
Etapa 99.3: 8-(2,5-Dímetil-pÍFidtn-3-il)-quinoxalína-5-carbonítrila
Uma mistura de S-broma-S-^.S-dimetil-pirídín-S-iO-quinoxalína 30 (etapa 99.4) (189 mg, 0,60 mmol) e CuCN (70 mg, 0.78 mmol, 1,3 equív) em NMP (2 mL) foi agitada durante 6 b a 160;,C, sob uma atmosfera de argõnío. A mistura reacional foi deixada resfriar para a TA. diluída com DCM/solução
132 aquosa a 10% de etilenodiamina (25 mL), extraída corn DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO.iL filtrada e concentrada. Ο resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH33q f 94,5:1) para fornecer 150 mg do composto de título co5 mo um sólido amarela. Composto de título: ESI-MS: .261,2 [M+Hf; tR~ 1,92 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,68 (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5.1).
Etapa 99.4: 5-Bromo-8-(2,5dimetil-pindín-3~il)quinoxalina n-BuLi (1,15 M em hexanos, 6,7 mL, 10,8 mmols, 2,0 equiv) foi adicionado goto a gota a uma solução resfriada (-78°C) de 3-bfomo-2.510 dimeíil-pindtna [Bulletin de ia Sõciete Chimique de France, 1972, (6), 246681) (1 g, 5,38 mmols) em Et2O (20 mL), sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacionaí foi agitada durante 1 h a -78X. Borato de tri-ísopropila (3,7 mL, 16.1 mmols, 3,0 equiv) foi em seguida adicionado. A mistura reacionaí foi deixada aquecer para a TA, saciada por adição de uma solução saturada 15 de NHsCÍ (1 mL), e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc/H2O e o pH ajustado para 7. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para fornecer 170 mg do composto de título como urn sólido bege (batelada 1). A camada aquosa foi concentrada, o residue combinado com a batelada 1 e dissolvido em E20 tOH (5 mL). Esta solução for adicionada a uma mistura de 5,8-dibromoquinoxalína (800 mg, 2..8 mmols) (etapa 1.5), PdCL(dppf) (113 mg, 0,1 mmel, 0,05 equiv), Na2COs (solução a 2 M em H2O, 5,6 mL, 11,1 rnrnols, 4 equiv) em toluene (30 rnL) a 105°C, sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacional foi agitada a 105 f'C durante 4 h, deixada resfriar para a TA, diluída com EtOAc e H;O, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, T.4) para fornecer 250 mg do composto de título como um sólido roxo: ESMS: 314,0 / 316,0 [M+Hf; 2,63 min (Sistema 1); Rf 0,09 (Hex/EtOAc,
1:4).
Exempjg.....100:__[5-((R)-3-hidr0xi“pirrolidin-l-<lmetil)-piridin-2-ilT amida de âcído 8-(2,6-dicloro-3.5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico
U3
OH
Figure BRPI0913031A2_D0075
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando (R)-1~(6~amino-pindin-3-ilmetil)pirrolidin-3-ol (etapa 100.1) e agitando a mistura reacíonal durante 72 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica··gel (DCM/NHj^, 99:1 -> DCM/MeOH/NH3 aq, 96:3:1). Composto de título; ESIMS: 554,0 / 556.2 [M+Hf; tR= 3,77 min (Sistema 1); TLC: Rf '= 0,29 (DCM/MeOH. 9:1).
Etapa 100.1: (R) 1 -(6-Amino-píridin-3 iímeti0-pirrolidín~3-ol
Uma mistura de terc-butil éster de ácido [5-((R)-3-hidróxipirfolidin-1-ilmetil)-pirídín~2-íl]-'Carbâmico (etapa 100.2) (210 mg, 0,72 mmol), uma solução a 4 N de HCI em dioxano (2 mL), e MeOH (2 mL) foi agitada durante 16 h em TA e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH/4 89:10:1) para fornecer 125 mg do composto de título como um óleo amarelo. Composto de título. ESI-MS. 194,1 [M+Hf ; TLC: R = 0,05 (DCM/MeOH, 9:1).
Eíapa 100.2. terc-butil éster de ácido f5-((R)3-hídrò.xi-p!rrolídin1-ilmetíl)-píridin-2-il]-carbâmico
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (5-mefil“piridin-2-il)·· carbâmico (etapa 100.3) (10,7 g, 51,4 mmols), NBS (10.1 g, 56,7 mmols, 1,1 equiv), AlBN (843 mg, 5,14 mmols, 0,1 equiv) em CCU (500 mL) foí agitada durante 1 h em refluxo. NBS (1.8 g. 10.1 mmols, 0,2 equiv) foi adicionado e a mistura foi agitada em refluxo durante mais 30 min. A mistura reacíonal foí filtrada quente e o filtrado foi concentrado. Trituraçâo do resíduo em CH3CN forneceu de 12,88 g de terc-butil éster de ácido (5-bromometiLpiridin-2--il)carbàmico impuro (intermediário 100.2) (R)-3-Hidroxipirrolidina (181 mg. 2,1 rnmols, 1,2 equiv) foi adicionada a uma mistura de intermediário 100.2 (500 mg, 1.75 mmol) e Cs2CO3 (684 mg, .2,1 rnmols, 1,2 equiv) em OMF (5 ml). A mistura reacíonal foi agitada durante 24 h em TA, saciada por adição de uma
134 solução aquosa saturada de NaHCOs (150 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOg, seca (NasSO*), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografía de coluna de sílíca-gel (DCM/NHy*’, 99:1 -* DCM/MeOH/NH;/^, 5 96:3:1) para fornecer 212 mg do composto de título como um sòíido branco.
Composto de titulo: ESI-MS: 294,3 [M+Hf: tR~ 1.95 min (Sistema 1): TLC. R? = 0,14 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa___100.3: terc-butil éster de ácido (5-metil-pindín-2-il)carbá.miçp
Uma solução de dicarbonaio de di-terc~butila (33,3 g, 153 mmols, 1,1 equiv) em DCM (50 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 2~amino-5-metilpíridina (15 g, 139 mmols) e DMAP (1,7 g, 13,9 mmols, 0,1 equiv) em DCM (50 mL) em TA, sob uma. atmosfera de argônío.
A mistura reacional foi agitada durante 16 h em TA, saciada por adição de 15 uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO?, seca (Na^SCX), filtrada e concentrada O resíduo foi purificado por crornafografia de coluna de sHica-ge! (Hex/EtOAc, 9:1) para fornecer 11,73 g do composto de título como um sólido branco. Composto de título. ESI-MS:
209,2 [M+Hf; 2,40 min (Sistema 1): TLC: Rt 0.86 (Hex/EtOAc. 1.1).
Exemplo 101:________[5-((S)-3-hídróxi-pirrolidin~1-ilmetíl)-píridin-2-ilT amida de ácido 8-(2!6-dicloro-3,5-dimetóxí-fenil)-q oh ........
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O composto de titulo foi preparado em anaíogía ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando (S)~1-(6~amino-piridin-3~ilmetil)25 pifTolidin-3-ol (etapa 101.1) e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica -gel (DCM/NH3 s\ 99:1. DCM/MeOH/NH/L 96:3:1). Composto de título: ESIMS: 553,9 / 556,2 [M+Hf; tR- 3,79 min (Sistema 1), TLC: Rf ~ 0,25 (DCM/MeOH, 9:1).
135
Etapa 101.1: (S)“1-(6-Amino-pindin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ol
Q composto de titulo toi preparado em analogia aos procedimentosdescritos nas etapas 100 1a 100.2, porém usando (S)-3-hidroxipírrolídína na etapa 100.2: 194.2 [M+Hf; TLC: R, 0,05 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 102: [5-(4-acetíl-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-iÍl-amida de ácido 8~(2;6-dicloro-3.5~dimetóxi-fenil)-quinox3lina-5-carboxilico z
N —A Q i I Cp: :<·<. WS:
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 1-[4-(6-amino-piridin-3-rlrnetil)piperazin-1-il]-etanona (etapa 102.1) e agitando a mistura reacionaí durante 10 20 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/NH3 3<\ 99:1 ····> DCM/MeOH/NH/, 98:1:1). Composto de título: ESl-MS: 595,0 / 597,2 [M+Hf; tR= 3,82 min (Sistema 1); TLC: R? = 0,42 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa_______102.1: 144-(6-Amino-piridín-3-ilmetirLpiperazin- 1-ilT etanppa
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando 1-acetilpiperazina na etapa 100 2: 235,3 [M+Hf; TLC: Rf = 0,36 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 103: [5-(3 oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il|-amida de 20 ácido 8~(2,6“dicloro-3(5-dimetóxi-fenii)-quinoxaiina-5-carboxílíco
·., cr rxvfe \ / -A 7Z A 2 \
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14,1, porém usando 4-(6-amino-piridin-3-ilmet.il}-píperazin2-ona (etapa 103.1) e agitando a mistura reacionaí durante 72 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílíca-gel 25 (DCM/MeOH/NHs89, 98.1:1) seguido por trituração em EI.2O. Composto de
136 título: ESI-MS: 567,0 / 568,7 |M+H]*; tR~ 3,68 min (Sistema 1); TLC: R{ 0,27 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 103.1: 4-(6-Amino-p!ridin-3-ilmetil)-piperazin-2-ona
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando piperazin-2-ona na etapa 100.2: 207,2 [M-f-Hf; TLC: Rf 0,14 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo .1.04:..15-( 1,1 -dioxotiomorfoün-4-ilmetil)piridin-2~ill-amída de âçido 8-(2,6-dicloro3,5-dímetòxi4enil)-quinoxalina-5-ca{t)oxilico
C-''
Figure BRPI0913031A2_D0076
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento 10 descrito na etapa 14.1, porém usando 5-(1.1 -dioxotíomoffoíin-4-iímetii)píritíin-2-ilamina (etapa 104.1) e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA, O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílícagel (DCM/NH3 aci, 99.1 - DCMZMeOH/NH^, 95:4:1) seguido por trituração em ECO. Composto de título. ESI-MS: 602,0 [M+Hf; tR~ 4,01 min (Sistema 15 1); TLC: Rf = 0,38 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 104 1: 5-(1,1-Dioxotiomorfollin-4-ilmetíl)-p?ridin-2dlamina
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100,1 a 100.2, porém usando liomorfolina-1,1dióxido na etapa 100.2: 242,2 (MW; TLC: R5 - 0,33 (DCM/MeOH, 9Ί).
Exemplo 105: 8(2<6-dicloro-3,5-dimetóxj-fenil)-quinoxal!na-5-c-arboxí.lj.co
Figure BRPI0913031A2_D0077
137 intermediário 105 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1ilmetilj-piridin-2-ilarnina (etapa 105.1) e agitando a mistura reacionai durante 72 h em TA: ESI-MS: 673,0 [M+Hf; TLC: R 0.51 (DCM/MeOH, 9:1).
Uma mistura de intermediário 105 (200 mg, 0,3 mmol) e TFA (5 mL) foi agitada durante 2 h a 120X em um aparato de micro ondas. A mistura reacionai foi neutralizada por adição de NaHCO> extraída com EtOAc. A. camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (NaaSO.O, filtrada e concentrada. O residue foi purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel 10 (DCM/NH/T 99:1 — DCM/MeOH/NHT% 95:4.1) seguido por tríturação ern
EtjO para fornecer 100 mg do composto de título como um solido amarelo. Composto de título: ESl-MS: 552,9 / 555,2 [M+Hf; 3,42 min (Sistema 1);
TLC: Rf ~ 0,09 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 105.1: 5-[4 (4-Metóxi-benzii)-piperazin-1 ·ί!ηΐ6ΐΙΠ··ρίηάίη-2·15 itamina ..........
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando 1-(4-metóxíbenzi!)piperazina na etapa 100.2: 313,3 I'M-H-lf,
Exemplo 106: (544(2-hidr0xi-etil)-p!perazin-1-iimetill-pindin-2-ilT amide de ácido 8 (2.6-dicíoro-3,5-dimetóxí-fen!0-quinoxaUna-5-carbox(lico / \
HO N X. C·, OMe H Ny 4 c.;'
2-lodoetanol (26 pL, 0,33 rnmcl, 10 equiv) foi adicionado a uma mistura de (5-píperazin-1 -ilmetíLpiridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro3,5-dimetóxi-fenii)-quinoxaiina-5-carboxílíco (exemplo 105) (18 mg, 0,033 mmol) em CH3CN (1 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacio25 nal foi agitada durante 14 h em TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCh (50 mL) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi iavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCA, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada O residue foi purificado por crornatografia
138 de coluna de sílica-gel (DCM/NH/q, 99:1 ····> DCM/MeOH/NH3^s 96:3:1) para fornecer 15 mg do composto de título como um sólido amarelo. Composto de título: ESI-MS: 596,6 / 598,4 [M+Hf; tR~ 3,45 mín (Sistema 1); TLC: R.f 0,30 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo........107:........[5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-pirídin-2-inamida de ácido 8-(2,6-diclQro-3,5-dimet0xi-fenil)-q.uiaoxalina-5-carboxiiico
OMe?
2N 3ã
N H N ·' OMe
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-(3,3,4-trlmetíl~piperazin~1~ilrnetil)~ pirídín-2-ilamína (etapa 107.1) e agitando a mistura reacional durante 20 h 10 em TA. O produto bruto foi purificado por cromatogratia de coluna de silicagel (DCM/NHf^, 99’1 ··-> DCM/MeOH/NH3 Síi, 97:2:1) seguido por trituração em EtsO, Composto de título: ESI-MS: 595,0 / 597,3 [M+Hf ; tR~ 4,40 min (Sistema 1); TLC: R« - 0,36 (DCM/MeOH. 9:1).
Etapa 107,1: 5-(3,3.4-Trimetil-piperazin-1 -ilmetil)-pindin-2-ílamina
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2. porém usando 1.2,2-trimetilpiperazina (etapa 107.2) na etapa 100.2: 253,3 [M+Hf; TLC: Rf ~ 0,09 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 107.2: 1,2,2 -Trimetil-píperazina
HAIH4 (ΊΜ em THE.. 47 mL, 47 mmols, 1,5 equiv) foi adicionado a uma solução de 3,3,4-trimetil-píperazin-2-ona (etapa 107.3) (4,5 g, 3.2 mmols) ern THE (50 mL) a 50C, sob uma atmosfera de argõnio. A mistura resultante foi agitada durante 2. h a 50C, saciada por adição de acetona, filtrada através de uma almofada de ceíita e concentrada. O resíduo foi puri25 ficado por cromatogratia de coluna, de sílíca-gei (DCM/MeOH/NH.f*’3, 94:5:1) para fornecer 1,9 g do composto de título como um óleo amarelo. Composto de titula: ESI-MS: 129,1 [M+Hf.
139
Uma mistura de etil-2-brornoisobutirato (14,6 g, 74,9 rnmols), etiíeno diamina (33 mL, 487 rnmols, 6,5 equiv) e carbonate de potássio (11,4 g, 82,4 rnmols, 1,1 equiv) em tolueno (150 mL) foi agitada durante 22 h em refluxo, resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em Et2O para fornecer 6,3 g de 3,3-dimetiLpiperazin-2-ona como um sólido branco, lodeto de metila (4 mL, 64,0 rnmols, 1,3 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de 3,3-dimetil-píperazin-2-ona (6,3 g, 49.2 rnmols) e carbonato de potássio (8,8 g, 64,0 mmols, 1,3 equiv) ern DME (20 mL), A mistura reacional foi aquecida para 45C, agitada durante 3 h. resfriada e filtrada, lavando a massa filtrante com DME. O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em DME; para fornecer 2,8 g (batelada 1) do composto de titulo como um sólido branco. O filtrado a partir da trituração foi concentrado e o resíduo purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH, 9.1) para fornecer 1,75 g (batelada 2) do composto de titulo como um sólido branco. Composto de titulo,' ESI MS; 143,1 [Μ+ΗΓ; TLC: R< - 0,25 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo108: [5-(3,3,4tnmetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2il|amida de ácido 8-(.2,6-djclQ.ro-3,5-7d.i.metóxi4^
Figure BRPI0913031A2_D0078
O Intermediário 108 foi preparado em analogia aos procedimentos descritos na etapa 14.1, porém usando 5-[4-{4 metóx]-benzil)-3.3dímetiL piperazin-1ílmetii]-pirídin-2ilamina (etapa 108.1) e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA: ESI-MS. 701,0 [M+Hf: tR~ 4,88 min (Sistema 1).
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105. Composto de título: ESl-MS: 581,0 / 583,2 [M+Hf;
140 tp~ 4,20 min (Sistema 1); TLC: Rf ~ 0,09 (DCM/MeOH, 9:1),
Etapa............108,1.:............5J4“(4-Met^ ilmetil]-piridin-2-ilamina
O composta de titula foi preparado em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 1002, porém usando 1-(4~metóxi-benzil)2,2-dímetil-píperazina (etapa 108.2) na etapa 100.2: ESI-MS: 341,3 [M+Hf, TLC: R# - 0,30 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 108.2.1-(4-MefóXi-benzil)-2,2-dimetil-píperazina
LiAIH., (1M em THF, 27,8 mL, 27,8 rnmols, 1,5 equiv) foi adicionado a uma solução de 4-(4-metóxi--benzil)-3,3-dimetil-píperazin-2ona (etapa 108.3) (4,6 g, 18,5 mmols) em THF (100 mL) a 50C. sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada durante 2 ha 50i:C, saciada por adição sequencial de H;>0 (1 mL). NaOH a 1 N (1 mL) e H?O (3 mL), filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 4,0 g da composto de titulo como um sólida branco- ESI-MS: 235,2 pVHHf.
Etapa.108,3; 4;(4’M^^^
Uma mistura de 3,3-dímetil-píperazin-2--ona (etapa 108.4) (3,7 g. 28,9 mmols), brometo de 4-rnetoxibenzila (5,4 mL, 37,6 rnmols, 1,3 equiv) e tnetilamina (5,2 mL. 37,6 mmols, 1,3 equiv) em DCM (60 mL) foi agitada du rante 48 h em TA. Mais 5,0 ml. de brometo de 4-metoxibenzila foram adicionados e a mistura foi agitada durante 72 h em TA, em seguida concentrada. O resíduo foi diluído com DCM/solução aquosa saturada de NaHCCL. A fase aquosa foi separada e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com HjO e salmoura, seca (NasSO,·^ filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em DCM para fornecer 3,95 g do composto de título como um sólido branco. ESI-MS: 249,2 [M+Hf; TLC- Rí - 0,16 (Hex/EtOAc, 2.3).
Etapa 198.4: 3,O-Dimetil-piperazin-g-ona
Uma solução de etil-2-bromaisobutirata (24 mL, 161 rnmols) em tolueno (150 mL) foi adicionada a uma mistura de etileno diamina (70 ml.. 1046 mmols, 6,5 equiv) e carbonato de potássio (24,4 g, 177 mmols, 1,1 equiv) em tolueno (150 ml). A. mistura reacionaí foi aquecida durante 20 h a 115°C, resfriada e filtrada, O filtrado foi concentrado e o resíduo triturado em
141
Et?O para fornecer 14,2 g do composto de título como um sólido amarelo: ESI-MS: 129,1
Exemplo 109: [5-(2,2-dimetil-piperazm-1 -ilmetíl)-piridin-2-il]·amida de ãcido 8-(2,6-didoro-3,5-dimetáxi-fenil)-quinoxajina-5 carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0079
O Intermediário 109 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-[4-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetilpiperazin-1-ilmetil]-pi.ridin-2-ilamina (etapa 109.1) e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA: ESI-MS: 701,0 / 583,2 [M+Hf; TLC: Rf = 0,40 (DCM/MeOH, 9:1).
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105. Composto de título: ESI-MS: 581,0 / 582,8 [M+Hf; tpp 3.53 min (Sistema 1); TLC: Rf 0,14 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa............109.1;____________5-[4-(4-Metóxi-benzil)-2,2:dirnetíl-piperazin-1ilmetin-pindin-2-ilamina
Uma mistura de terc-butíl éster de ácido {5-[4-(4-metõxi-benzil)~
2.2-dímetil“piperazin-1-ilmetin-píridin-2-íl}-carbâmíco (etapa 109.2) (1,88 g, 4,3 mmols), uma solução a 4 N de HCI em dioxano (25 mL) e MeOH (25 mL) foi agitada durante 22 h em TA. A mistura reacional foi deixada r esfriar, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCOr- e extraída com 20 DCM. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de
NaHCO3, seca (Na^SCh), filtrada e concentrada para fornecer 1,5 g do composto de título como um sólido marrom: ESI-MS: 341,3 [M+Hf ; f; tR~ 1,72 min (Sistema 1).
Etapa 109,2: terc-butíl éster de ãcido {5-[4-(4-metóxi-benziQ-2,2142 dimetil-piperazin-l-ilmetilTpiridin-2-il}-cafbamico
Uma mistura de terc-but.il éster de ácido (5-(2,2-dimetil-piperazin1-ilmetil)-piridin-2-ií]-aarbàmico (etapa 109.3) (3,85 g, 12 mmols), brometo de
4-metoxibenzila (2,6 mL, 18 mmols, 1.5 equiv) e trietilamina (1,83 ml„ 13,2 5 mmols, 1,1 equiv) em DCM (25 mL) foi agitada durante 16 h em TA e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM -··* DCM/MeOH, 97:3) para fornecer 1,88 g do composto de título como um sólido branco. Composto de titulo: ESI-MS; 441,3 [M-H-íf; tR~ 3,12 min (Sistema 1).
W Etapa 109.3. terc-butil éster de ácido (5-(2,2-d imetil-piperazin-1ilmetil)-piridin-2~íl]-carbâmico
LiAIH.4 (1M em THF, 78 mL, 78 mmols, 2 equiv) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido [5-(2,2-dimetil-3--ox0-piperazin-1·· ilmetil)-piridin-2-il]-carbãmico (etapa 109.4) (13 g. 39 mmols) em THF (150 15 mL) a 50X, sab uma atmosfera de argônio, A mistura resultante foi agitada durante 3 h a 50C, resfriada para 0*C, saciada por adição de acetona, filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificada por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/MeOH/NH3 3Cf t 97,5:1,5:1) para fornecer 7,25 g do composto de título 20 como um sólido branca. Composto de titulo: ESI-MS: 321,3 [M+Hf; tR“ 1.91 min (Sistema 1); TLC: Rs ~ 0,11 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 109.4: terc-buti! éster de ácido (5-(2..2-dimetil-3-oxopiperazin-1-ÍÍmetiÍ)-piridin-2-ÍI]-carbâmiço
Urna mistura de intermediário 100.2 (etapa 100 2) (18,4 g, 64 25 mmols), 3,3-dimetíl-piperaz.in-2-ona (etapa 108 4) (9 g, 70 mmols, 1,1 equiv) e CS2CO3 (27,1 g, 83,2 mmols, 1,3 equiv) em DMF (75 ml) foi agitada durante 12 h em TA, saciada por adição de H;?O (500 mL) e filtrada para fornecer 14,5 g do composto de titulo como um sólido esbranquiçado. Composto de título: ESI-MS: 335,2 [M*Hf; tR= 2,22 min (Sistema 1).
Exemplo 110.___í5d2,2?4-trífnetil-piperazin-1--ilmetil)-píridin--2-ínamída de ácido 8-(2,e-dicloro-3,5-dímetòxi-fení!)~quinoxalina-5-carboxilico
143
N.....> Ci OMe \ < X ...................
Figure BRPI0913031A2_D0080
O composto de titulo foi preparado ern analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-i4-(4-mefoxi-benzil)~2,2-dimetilpiperazin-1-ilrnetil]-pindin-2-ilamina (etapa 110.1) e agitando a mistura reacionaí durante 20 h em TA. O produto bruto foi purificado por cromatografia 5 de coluna de silica-gel (DCM/MeOH/NH3 aq, 98.1:1) seguido por tríturação em ECO. Composto de titulo: ESI-MS: 595,0 / 597.2 [M*Hf; V 3>74 (Sistema 1); TLC. Rf = 0,47 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 110.1: 5-(2.2,4-Trimetil-piperazin-1-iímetil)-piridin-2-ilamina
Uma mistura de terc-butil éster de ácido (5-(2,2,4-trimetil10 piperazin-1-ilmetil)-piridin-2 il] carbãmico (etapa 110.2) (1,94 g, 5,8 mmols), urna solução a 4 N de HCI em dioxano (20 mL) e MeOH (5 mL) foi agitada durante 12 h em TA e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sííica-geí (DCM/NH/T 99:1 --* DCM/MeQH/NHT^, 95:4:1) para fornecer 1,02 g do composto de título como um sólido branco. Compos15 to de título- ESI-MS: 235,2 [Mí-Hf: TLC' Rf ^0,11 (DCM/MeOH, 9:1).
...ãçidoJ5^ lodeto de metila (954 pL. 15,3 mmols, 1,3 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de terc-butil èster de ácido (5-(2,2-dimetil20 piperazin-1-ilmetíl)--pindin-2-i0-carbâmico (etapa 109.3) (3,8 g, 11,8 mmols) e carbonato de potássio (2,13 g, 15,4 mmols, 1,3 equiv) em DME (25 mL). A mistura reacional foi aquecida para 50t:C, agitada durante 2 h. deixada resfriar, saciada por adição de H2O e extraída com DCM. A camada orgânica foi Lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO?,, seca (Na^SCç), fií·· 25 trada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/MeOH/NHs’T 98:1:1) para fornecer 1,94 g do composto de titulo como um sólido esbranquiçado. Composto de título: ESI-MS. 335,3 [M+Hf; TLC: Rr~ 0,31 (DCM/MeOH, 9:1).
144'
Exemplo 111; (6:piperazin-1-)lmetil-piridÍn-3-il)-amida de ácido 8(2,6-dícloro-3.5-dimetóxi-fenil)-guinQxalina-5-carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0081
Intermediário 111 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6“[4-(4-metõxi-benzil)-piperazi.n-15 ilmetii]-piridin-3’ilamina (etapa 111.1) e agitando a mistura reacional durante 14 h em TA: ESl-MS: 673,0 [Μ+Η]+; V 3.88 min (Sistema 1).
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 1 h a 120°C: ESl-MS: 553,0 / 554,8 [M-í-Hf; tR= 3,34 min (Sistema 1), TLC: Rf = 10 0,05 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 111.1: 644-(4-Metóxi-benzíl)-píperazín-1 ilmelill-píridín-3iíamina
Uma suspensão de 1-(4-metóxí-benzíl)-4-(5-nit.ro-piri.din-2ilmetHJ-piperazína (etapa 111.2) (0,635 g, 1,85 mmoí) e níquel Raney (0,150 15 g) em MeOH/THF (1.1, v/v; 50 mL) foi agitada durante 24 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NHR, 98:1:1) para fornecer 439 rng do composto de título como um sólido branco. Composto de título: ESl-MS: 20 313,3 [M+Hf; tR~1,40min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,18 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa............11.1.2·............1-(4-MeÍàxi-benzíl)-4-(5-nítro-píridsn-2-ilmetihPlperazlna
O composto de título foi preparado em analogia, aos procedimentos descritos nas etapas 39.1 a 39.2, porém usando 1-(4
145 metoxibenzil)píperazina, 3 equiv de triacetoxiboroídreto de sódio e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA, na etapa 39.2. Composto de título: ESI-MS: 343,2 [M+-H]*; tp~ 2,50 min (Sistema 1), TLC: R: - 0,40 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 112.:_______[6-(3,3-dimetíl- piperazlrr 1-ilmetil)-pindin-3-i8arnida de ácido 8-(2t6dícioro-3,5-dímetóxí-fenil)-quínoxalina-5-carboxíiico
Figure BRPI0913031A2_D0082
O Intermediário 112 foi preparada em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-[4-(4-metóxi-benz.ii)-3,3-dimetilpiperazin-1-ilmetil]-piridin-3-ilamina (etapa 112.1) e agitando a mistura rea10 cional durante 3 h em TA: ESI-MS: 700,9 (M+Hf ; tR~ 4,00 min (Sistema 1);
TLC: Rf = 0,45 (DCM/MeOH, 9:1).
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 1 h a 120*0: ESI-MS: 581,0 / 583,2 [M+H]+; tR~ 3,47 min (Sistema 1): TLC- Rf 15 0,11 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa...........1.12,.1:...........
ί1ΐΤθ^Π?Ρ.Ε.^.ί.0..:.3ζί1
Uma suspensão de 1-(4-metóxi-benzil)-2,2-dimetíl~4-(5-nitropiridin-2-ilmetíl)-píperazina (etapa 112.2) (0.640 g. 1,72 mmol) e níquel Ra~ 20 ney (0,150 g) em MeOH/THF (1:1, v/v; 50 mL) foi agitada durante 20 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de ceíita e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/NH3 sq, 99:1 >
DCM/MeOH/NH.3aq, 97:2:1) para fornecer 455 mg do composto de título co
146 rno uma espuma amarela. Composto de titulo· ESI-MS: 341,3 [M+Hf; t~~ 1.71 min (Sistema 1): TLC: Rr 0,30 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 112.2: 1-(4-Met0Xi-benzil)-2,2-dimetii-4-(5-nitro-pindin-2ilmetiQ-piperazína
Uma mistura de S-nítro-píndin-Z-ilmetil éster de ácido metanossulfônico (etapa 112.3) (0,5 g, 2,16 mmols), 1-(4-metóxi-benzrl)-2,2-dimetil· piperazina (etapa 108.2) (0,655 g. 2,8 mmols, 1,3 equiv), carbonato de césio (0,845 g, 2,6 mmols, 1,2 equiv), e DMF (4 ml) foi agitada durante 5 h em TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCC e extraída 10 com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. seca (Na^SO^). filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM --·> DCM/MeOH, 99:1) para fornecer 0.642 g do composto de titulo como um sólido vermelho: ESI-MS: 371,2 [M+Hf; g- 3,18 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,44 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 112/3: 5nitro-pirídín-2 ílmetíí éster de ácido metanossulfônicg
Anidrído metanossulfônico (1,79 g. 10,3 mmols, 1,1 equiv) foi adícionado porção a porção a uma mistura resfriada (5°C) de (5~nitro-pirídin-2ií)-metanoí (etapa 112 4) (1,44 g, 9.4 mmols) e fríetílamina (1.57 mL, 11,3 20 mmols, 1,2 equiv) em DCM (20 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada agitar durante 0,5 h a 5<JC, saciada com H2O e extraída com DCM. A fase orgânica foi lavada com i-CO. seca (Na^SCú), filtrada e concentrada para fornecer 2,16 g do composto de título como um sólido marrom: ESI-MS: 231,1 [M-H]'; tR~ 2.85 min (Sistema 1)
Etapa 112.4: (5-Nitro-píridín-2-íl)-metanol
Hidreto de di isobutílaluminio (1 M em DCM, 41.6 mL. 41.6 mmols, 1,3 equiv) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (-78°C) de etil éster de ácido 5-nrtra-piridina-2-carboxrlíco (etapa 39.4) (6,4 g, 32 mmols) ern DCM (120 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacío30 nal foi deixada aquecer para a TA, saciada por adição de uma solução aquosa de tartarato de sódio de potássio, diluída com DCM e H^O. e filtrada através de uma almofada de oelita. O filtrado for extraído diversas vezes com
147
DCM A fase orgânica foi iavada com salmoura, seca (NasSO^, filtrada e concentrada. O resíduo foi pursficado por cromatografia de coluna de silicagel (Hex/EtOAc, 9:1 1:1) para fornecer 1,44 g do composto de título: ESIMS; 153,1 (M-Hf.
Exemplo 113:_____f6-(3,3.4-trimeiÍÍ-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-irl·· amida de ácido 3-(2,6-dicloro-3,5-dímetóxi-feníl)-quinoxalina-5-carboxílíco
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lodeto de metila (15 pL, 0,24 mmol, 1,2 equiv) foi adicionado a uma mistura de [6-(3,3-dimetil-piperazin-1-il.met!l)-p!ridin-3-ííl-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dímetóxí-fenil)-quinoxalina-5-carboxílíco (exemplo 112) 10 {115 mg, 0,2 mmol) e carbonato de potássio (33 mg. 0,24 mmol, 1,2 equiv) em CHxCN (4 ml·). A mistura reacional foi agitada durante 72 h em TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO,-< e extraída com EtOAc A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCOjj, seca {Na2SO«), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por 15 cromatografia de coluna de silica-gel (DCM/NH3 ar}, 99:1 >
DCM/MeOH/NHR 96:3:1) seguido por trituração id EtjO para fornecer 27 mg do composto de título como um sólido amarelo. Composto de título: ESIMS: 595.1 Z 596,6 [M+Hf; V 3.54 min (Sistema 1); TLC: R< 0,17 (DCM/MeOH. 9:1).
0 Exemplo 114: [6-(2,2>4-frimetii-piperazin-l-iimetii)-pirsdin-3-iHamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetòxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxihco
Figure BRPI0913031A2_D0083
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1-ilrnetil)~ piridin-3-ilamina (etapa 114.1) e agitando a mistura reacional durante 14 h
148 ern TA. ESI-MS: 595,1 / 597,2 [M+Hf; tR~ 3,52 min (Sistema 1); TLC: R? 0,37 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 114.1: 6-(2,2.4-TrimetH-piperazin-1-ilmetil)-pindin-3-ilamina
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimen5 tos descritos nas etapas 112.1 a 112.2, porém usando 1,3,3-tnmetilpiperazina (etapa 114.2) na etapa 112.2: ESI-MS: 235,3 [M+Hf: TLC. Rf ™ 0.13 (DCM/MeOH, 9.Ί).
Etapa 114.2:1,3.3-Trimetil-piperazína
LiAIH4 (1M em THF, 32,5 mL, 32,5 mmols, 1,5 equiv) foi adício10 nado a urna solução de terc-butil éster de ácido 3,3-dimetíl~2-oxo-píperazíria1-carboxílíco (etapa 114.3) (4,95 g, 21,7 mmols) em THE (100 ml.) a 50*C, sob uma atmosfera de argõnío. A mistura resultante foi agitada durante 3 ha 50°C, resinada para 0çC, saciada por adição de acetona e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel 15 (DCM/MeQH/NHy^, 94:51) para fornecer 2 g do composto de título como um óleo amarelo. Composto de título: ESLMS: 129,1.
Etapa_______114.3:____terc-butil______éster de ácido 3,3-dimetii-2-oxopiperazina-1 carboxílico
Urna solução de dicarbonato de di-tero-butila (9,3 g, 42,5 mmols, 20 1,1 equiv) em DCM (20 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3,3dimetil-piperazín-2-ona (etapa 108.4) (4,95 g, 38,7 mmols) e DMAP (457 mg, 3,9 mmols, 0,1 equiv) em DCM (20 mL) em TA, sob uma atmosfera de argõnio. A mistura reacional foi agitada durante 20 h em TA, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCCh (100 mL) e extraída com 25 DCM. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCCA, seca (Na^SCA). filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NHs3'1, 98:1.1) para fornecer 4,97 g do composto de titulo como um óleo incolor. Composto de título: ESI-MS: 227,2 [M-H]'; tR~ 1,62 min (Sistema 1).
Exemplo 115· [5-(4-etii-piperazin1-ilmetil)p.indj.n-2-ill-amida de ácido 8-(3.5-dimetóxi-fenil)-quinoxaÍina-5-carboxilico
149
Figure BRPI0913031A2_D0084
Trímetíl alumínio (2 M em tolueno, 0,37 mL, 0,74 mmol, 2,5 e~ quiv) foi adicionado a uma mistura de etil ester de ácido 8-(3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 115.1) (100 mg, 0,30 mmol) e 5-(4~etiípiperazin-1-ílmetil)-piridin-2-iíarnina (etapa 26.1; purificado por cromatografia 5 de coluna) (78 mg. 0,36 mmol, 1,2 equiv) em toluene (2 mL). A mistura reacional foi agitada durante 1 h em TA, aquecida as refluxo, agitada durante 3 h, deixada resfriar. vertida em EtOAc e H?O, e filtrada através da uma almofada de ceíita. O filtrado foi extraído com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com HzO e salmoura, seca (Na-SOxJ, filtrada e concentrada. O resíduo foi 10 purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH3 3q, 94:5:1) seguido por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer 54 mg do composto de título cerno um sólido amarelo pálido. Composto de titule: ESI-MS. 513,2 tR~ 3,54 min (SMerna 1): TLC: Rf - 0,29 (DCM/MeOH/NH/T 94:5:1).
^5 Etapa 115.1: etil èster de ácido 8-(3,5-dirnetôxí-fenil)quínpxaline-5-cgtrbpxílíco
Uma mistura de ácido 8-(3,5~dimetõxí~fenii)-quínoxaíína-5carboxiíico (etapa 1.2) (10 g), H^SO^ conc. (3 mL) e EtOH (500 mL) foi agitada em refluxo durante 7 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi dilu20 ido em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO$. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas (Na^.SO/,), filtradas e concentradas para fornecer 10,1 g do composto de titulo como um sólido bege. Composto de título: ESI-MS: 339,2 [M-Hf; 4,72 min (Sistema 1).
Exemplo 116: (5-r4-(4-metóxi-ben.zil)-pipera.zin-1 -;lmetil]-piridin-2ίΙΕοηΐί63..6ο..όοΙί1ο .84(L5foimetóxi-feni|)-gÍjinoxa|.ina75toerbQxi.lico
150
Figure BRPI0913031A2_D0085
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando 5-(4-(4“metòxi-benzÜ)-piperazin-1~ ílrnetilFpiridín-2 ílamína (etapa 105.1), Q resíduo foí purificado por cromatografia de coluna de sílica-geí (DCM/MeOH/NH3 aq, 94:5:1) para fornecer 54 mg do composto de titulo como uma espuma amarela. Composto de titulo: ESI-MS: 605,1 [M+Hf; tr= 3,98 min (Sistema 1).
Exemplo J.l7:.í5~[444-rneIóxÍ-benzi.l)..--pjperazin-1àknetil]-piridin-2il}-amida de ácido 8 -(3(5-dimetõxi fen>D-quinoxaiina-5-carboxilico
.........................................................h...........................................
N , OMft
7: 4· O: #1te rí :;ÈV.....\ '/.....f F'<. %'Av.
'· : N N N OMe vcr.r.V
Cloroformiato de o-cloroetila (19 pL 0,17 mmol) foi adicionado a 10 uma solução resfriada (-78'C) de {5-[4-(4-metóxi-benzil)-piperaz.in-1-ilmetil]pirídirs“2“il}-amida de ácido 8~(3,5-dimetóxí~feníl)-quinoxalina~5-carboxilico (exemplo 116) (103 mg, 0,17 mmol) em THF (2 mL), A mistura reacíonal foi agitada durante 1 h a -78*C, saciada por adição de MeOH e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (5 mL), aquecido ao refluxo durante 3 h, 15 deixado resfriar. O sólido resultante foi coletado por filtraçáo, diluído em
DCM e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca (Na2SOo, filtrada e concentrada.. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síiica-gel (DCM/MeGH/NHa^, 91,5:7,5:1) seguido por trituraçâo ern Et2O para fornecer 28 mg do composto 20 de título como um sólido branco. Composto de titulo: ESI-MS: 485,2 [Μ+ΗΓ;
tR= 3,80 min (Sistema 1); TLC: Rj 0,10 (DCM/MeOH/NH^, 91,5:7,5:1).
Exemplo 118: {5-f(carbarnoilrnetil-metií-amíno)-metílFpiridin-2-il}amida de ácido 8“(2.6··φοΙθφ-3;5γάίπιβΙόχί>ΐ6ηίΙ)^υίηοχβΗη8~5<9^οχίΙίρρ
151
NH... CL pMe 'Ο'Μ3· ' '.....vs .........OsΙ™/;
A.....H .....J >§ i>
'-v 5-fl ri ?l
N N N Cl OMe
O composto do titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 2-[(6-amino-pindin-3-ilrnetií)-metilarninoj-acetamida (etapa 118.1) e agitando a mistura reacional durante 14 h em TA. Composto de título: ESI-MS: 555.0 / 556.8 [M+Hf: tR- 3,72 rnin (Sis5 tema 1); TLC. Rf = 0.40 (DCM/MeOH, 9.1).
Etapa_________________118.1:________________2J(6:Am.ing-piridin-3-i|rn.eti.l)-metiLami.nglacetarnida
O composto de título foi preparada em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando cloridrato de 210 (metilamino)-acetamida na etapa 100.2: 195,1 TLC: R} = 0,12 (DCM/MsOH/NHM 89:10:1).
Exemplo______119._______(5-((ύ^β|ΐΙ^Γί>3ΓΠθίΙφ6ΐίΙ··ΓηβίϊΙ-8Γηίηο)-^6ΐΐΙ]píndin-2-ilTamicfo de ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimetóxí-íenil)-Quinoxalína-5carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0086
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 2-[(6-amino-piridin-3-ilmetil)-metil~ aminol-N.N-dimetil-acetamida (etapa 119.1) e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. Composto de título: ESI MS: 583,0 / 585,2 [M+Hf; tR~ 4.02 min (Sistema 1); TLC: R{ - 0,36 (DCM/MeOH, 9.1).
Etapa.........119.1;. , 2-[(67ArninQ?piridin-3g|metil)-metil-amino]-N, Ndirnetíl-acetamida
O composto de titulo foi preparada em analogia aos procedimentos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando N,N~dimetii-2(metilamino)-acetamida na etapa 100.2- 223,2? [M+Hf; TLC: R? ~ 0,31 25 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 89:10:1).
152
Exemplo 120: (5-imidazol-1-i!metil-piridin-2-il)-amida de ácido 8(2;6-dicloro-3,5-dimet0xi-fenil)-quinoxalina-5-carboxllico μ .Ci; £&fe
Ο ; Μ.
>=%. Τ :Λ : : : : : : / · ,Ζ : :./·:: Λλ: : ::. Ζ Λ::
—-G Ν Μ Ci OMs
....................
Q composta de ti tato foí preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-imídazol-1-ilrnetil-píridin-2 -iíamína 5 (etapa 120.1) e agitando a mistura reacionaí durante 20 h ern T.A.. Composta de titula: ESI-MS: 535,0 / 536.8 [M+Hf; tR~ 4,00 mm (Sistema 1); TLC. R? 0,35 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 120.1: 5-lmidazol-1 -ilmetiÍ-piridín-2-iiamina
O composto de titulo foí preparado em analogia aos procedimen10 tos descritos nas etapas 100.1 a 100,2, porém usando imidazaí na etapa 100.2: 175,1 [M+Hf; TLC: Rf-0,24 (DCM/MeOH, 9.Ί).
Exemplo 121: [1-(2dimetilamino-etii)-1H-pirrQÍ-3-íl]-amida de ãcido 8-(2,e-diclorQ3.5-dimetóxi-fenij}~griinoxalina~5-carbox!lico
Figure BRPI0913031A2_D0087
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 1-(2-dímetHamino-etíl)-1H-pirrol-3ilamína (etapa 121.1) e agitando a mistura reacionaí durante 14 h ern TA. Composto de título. ESI-MS: 514,0 / 515,9 [M+Hf; tp-· 3,86 min (Sistema 1); TLC: Rf 0,22 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 121. T 1 -(2-Dimetíiamino-etil}-1 H-pirrol-3-ilamina
Uma suspensão de dimetil-[2-(3-nítro-pírrol-1~íl)-etií]-amina (etapa 121.2) (650 mg, 3,55 mmols) e níquel Raney (300 mg) em MeOH/THF (1:1, v/v; 150 mL) fot agitada durante 7 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foí concentrado. O resíduo foi purificada por cromatografia de coluna de síli25 ca-gel (DCM/MeOH/NH3Sq, 98:1:1 —> 93:6:1) para fornecer 440 mg do composto de título como um óleo vermelho. Composto de titulo: ESI-MS: 154,1
153 (M+Hf; TLC: Rf = 0,02 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 121.2: Dimetil-fZ-O-nitro-pirrol-l-iD-etill-amina
Uma mistura de 3-nitropírrol (500 mg, 4,46 mmols), carbonate de césio (3,63 g. 11,2 mmols, 2,5 equiv), 1-claro-2~dimetilaminoetano (835 mg, 5 5,8 mmols, 1,3 equiv) e DMF (5 mL) foi agitada durante 16 h em TA, A mistura reacional foi saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com DCM/MeOH (9Ί, v/v). A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO., seca (Na?SOí), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silica10 gel (DCM -- DCM/MeOH, 97:3) para fornecer 656 mg do composto de titulo como um óleo amarelo. Composto de titulo: ESI-MS: 184,1 [M+Hf; TLC: Rí = 0,38 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 122: [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirídin-2-ilTamída de ácido 8-(2.6-dicloro-3,5-dimet0xi-fenil)-2r3-dimetil-quinoxalina-5-carboxilico Ó!:.
T: T ® Τ^··: '--Ν' (FT' ......4 3
.....-sV-S: y~s,( ·ν~-·-ΐ:
\ ....... ί.} , \v„. / \, ..
--'Ν ' í-i Ν Cl OMe
Ο composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 8-(2,6~dicluru-3,5--dimetôxifèníl)-2,3-dímetil-quinoxalina~5~carboxllico (etapa 1.22.1), 5-(4-metll-piperazin1-iímetií)-pindin-2~ilamina (exemplo 31: purificado por cromatografia de coluna de silica-gei), e agitando a mistura reacional 18 h em TA. Composto de 20 título: ESI-MS: 595,0 (M+Hf; tR~ 3,86 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,15 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1).
etapa 122.1: ácido 8-(2,6-dicioro-3,5-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetilq.uj.noxajina^S-carbox.ilico
O composto de título foi preparado em analogia aos prooedimen25 tos descritos nas etapas 1.1 a 1.3, porém usando 5-bfome-8-(3!5-dimetóxifenii)-2,3~dimetil-quinoxalina (etapa 122.2) na etapa 1.3. Composto de título: ESI-MS: 407,1 / 408,9 (M+Hf.
Etapa.................12.2.,2:................tLBromg.-S^
154 quinoxalina
Uma mistura de 4-5^1110-345-6101610^1-5116011-2,3-0131111113 (etapa 85.7) (3 g, 9,3 mmols) e 2,3-butanodiona (1 mL, 11,1 mmols, 1,2 equiv) em EtOH (30 mL) foi agitada em refluxo durante 2 h. deixada resfriar para a TA 5 e agitada durante 16 h. Mais 2,3-butanodiona (0,4 ml) foi adicionado, A mistura reacionaí foi agitada em refluxo durante 2 h, deixada resinar e concentrada para metade do volume inicial. O precipitado amarelo resultante foi coletado por fíltração a vácuo fornecendo 2,9 g do composto de titulo: ES· MS: 373,1 / 375,D [M*H]+; tR» 5,60 min (Sistema 1).
Exemplo 123: (5-piperazin-l-ilmetil-piridin-2-il}-arnida de ácido 8(2,e-dicloro--3,5-dímefóxi-fenil)-2,3-dimetti-quinoxalina-5-carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0088
O Intermediário 123 foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-[4~(4~metóxi-benzil)-piperazin~1ilmetil]-pindin-2· ilamina (etapa 105.1} e agitando a mistura reacionaí durante 15 18 h em TA: ESI-MS: 701,0 [M+Hf; TLC: R- = 0,54 (DCM/MeOH/NH^,
94:5:1) composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacionaí durante 0,5 ha 120°C em um aparato de micro-ondas. Composto de titulo: ESI-MS: 581,0 / 20 583,2 [M+Hf; tR= 3,69 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0,10 (DCM/MeOH/NH/!'L
91,5::7,5:1).
Exemplo 124: F5-(4-metíl-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-irj-amida de .ácido..8.(2.,6-d.ífl.uprQ-3,5-dimetóxi-feni!)-guinQxaiina-5-carboxíÍico
155
Figure BRPI0913031A2_D0089
composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 1.15, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6~difluorc·· 3!5-dimetôxi“fenil)-quinoxaíina-5’Carboxílíco (etapa 12.4.1) e 5-(4-metiL piperazin-1-ilmetií)-piridin-2-ilamina (exemplo 31: purificado por cromatogra5 fia de coluna de sílica-gel). Composto de titulo: ESI-MS: 535,1 [M+Hf; tR= 3.45 min (Sistema 1); TLC: R^ 0,19 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1).
Etapa 124.1; etil éster de ácido 8-(2,e-dinuoro-S.S-dimetòxi-feníi)quínoxalína-5-carbQxiIico
Tetrafluoroborato de 2.8-dtcloro~1-fluoropíndínio (13,9 g, 54.6 10 mmols, 1,8 equív) foi adicionado a uma solução resfriada (-5:C) de etil éster de ácido 8-(3,5-dimetõxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 115.1) (10.1 g, .29,9 mmols) em CH3CN (100 mL), A mistura reacionai foi deixada aquecer para a TA durante a noite, resfriada para 5°C e saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL). O solvente orgânico foi re15 movido em vácuo e a camada residual foi díluida em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCCE A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas (Na^SOí), filtradas e concentradas. Várias purificações por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/Hex/Et2O, 1:3:6) fornecem 2,93 20 g do composto de título como um sólido branco. Composto de titulo: ESI-MS: 375,1 [M+Hp, V 4.60 min (Sistema 1); TLC. Rf = 0,19 (DCM/Hex/Et2O;
1:3:6).
Exemplo 125? (5-piperazin-1-ílmetil-pindin-2-il)-amida de ácido 8(2<6-d.iflunro-3.5-dimet0xi-fenilLqumoxalina-5-carbo.xilico
156
Figure BRPI0913031A2_D0090
O Intermediário 125 foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido S-(2,6-difluoro-
3,5-dimetòxi-feníl)-quinoxalina-5~carboxllico (etapa 124.1), 5-(4-(4-metóxibenzil)-piperazin-1~ilmetilfpiridin~2-ilamina (etapa 105.1), 2 equiv de trímetil b alumínio, agitando a mistura reacional durante 9 h a 80*C. vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM? ESI-MS: 641,0 [M+Hf; TLC: Rf ~ 0.61 (DCM/MeOH/NHff 94:5:1).
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 0,5 h a 10 120’0; ESI-MS: 521,1 (M+Hf; 3,30 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH/NHf\ 91,5:7,5:1).
Exemplo 126: |5-(3,3,4-trimetíl-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-illamída de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dímetoxí-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico
F OMe / \ .. .....·<··· ·>:
Figure BRPI0913031A2_D0091
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento 15 descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2(6-difluoro-
3,5-dímetóxí-fenil)-quínoxalina-5-carboxílico (etapa 124.1), 5-(3,3.4-trimetílpiperazin-1-ilmetil)-piridin~2.-ilamina (etapa 107.1), agitando a mistura reacional durante 15 minutos em refluxo, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM. Composto de título: ESI-MS: 563,1 [M+Hf; tR~ 20 3,72 min (Sistema 1): TLC; Rf = 0,33 (DCM/MeOH/NHf \ 94:5:1).
157
Exemplo 127: (4-dimetilaminometil-l H~imidazol-2-il)-amidade ácido 8-(2t6-difiuQro-3,5-dimetóxt-fenil)-quinoxalina-5-carboxíHco ..............7 õftte”
Figure BRPI0913031A2_D0092
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando etil éster de ácido 8-(2,65 dífluoro-3,5-dirnetôxí-fenil)-quínoxalína-5-carboxílico (etapa 124.1), níquel Raney e MeOH/THF (1:1) ern lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2, dimetil-(2-nítro-1H-imidazol-4-ilrnetíl)-amina (etapa 22.1) em lugar de 2~nitroimidazol na etapa 14,3. O composto de título: ESI-MS: 469,1 (M+Hf; tRx 3,15 min (Sistema 1); TLC/ Rf = 0,22 (DCM/MeOH/NH/q, 10 91,5:7,5:1).
^«.01010........128:.......IST^J.Jdnmetiltofoemzin-l-iimetilj-piridin-a-inamida de ácido 8-(2>6-difluoro-3,5dimetõxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxíhco
N -ξ F; Ç-Me
Λ< .....ís T.....f )
..............
'--•N N-/ n {' QNfe
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2,615 difiuoro-3,5“dímetò.xi-fenil)-q!jínoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1), 5-(2,2,4trimetil~piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilarnina (etapa 110,1), 1,5 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 h a 80 JC e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOj e DCM. Composto de título: ESIMS- 563,1 [M+Hf; V 3-55 min (^sterna 1); TLC; Rf = 0,08 (DCM/MeOH, 20 95:5).
Exemplo 129: [5-(2,2-dimetil-píperazín-1 -ilmetil)-piridin-2-il|amida de ácido 8-(.2,6-difluoro-3,5~dimetóxi-fenT)-quínoxalina-5-carboxílico
158
Figure BRPI0913031A2_D0093
Figure BRPI0913031A2_D0094
O intermediária 129 foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exempío 115, porém usando etíl éster de ácido 8-(2,6-ddíuara3t5-dimetõxifeníl)-quinoxalina-5-carboxilioa (etapa 124.1), 5-[4-(4-metóxibenziSj-Z^-dimetil-pipefazin-l-ilmetiil-pindin-Z-iiamina (etapa 109/1), 1,5 e5 quiv de trimetil alumínio, e agitando a mistura reacionai durante 5 h a 80*C: ESI-MS: 669,0 (M+Hf; TLC: Rf « 0,24 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1).
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porem agitando a mistura reacionai durante 0,5 h a 1.20X: ESI-MS: 549,1 3,37 min (Sistema 1); TLC: Rf 0.22 (DCM/MeOH/NH/‘\ 91,57,5:1).
Exemplo...........130:..........(5-(3,3-dimetil-piperazin-1-ilmetií)--piridim2-íllamida de ácido 8-(2,6-difluoro-3t5-dimetõxi-feniQ-quinoxalina-5-carboxiíico
Figure BRPI0913031A2_D0095
O Intermediário 130 foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo '115, porém usando etií éster de ácido 8-(2,6-<iifíuoro15 3.5~dímetóxí-fenil)-quinoxalína-5-carboxíÍico (etapa 124.1), 5-[4-(4-metóxi
159 benzil)-3f3-dimetil-piperazin-l-Hmetin-pindin-^-ilamina (etapa 108.1), 1,5 equív de trimetil alumínio, e agitando a mistura reacional durante 5 h a 80C; ESI-MS: 669,0 [M+Hf; V <26 mín (Sistema 1): TLC: Rf - 0.13 (DCM/MeOH, 95:5).
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 0,5 h a 120’C: ESI-MS: 549,1 [M+Hf: tr.~ 3.55 mín (Sistema 1); TLC: R- - 0,11 (DCM/MeOH/NH3 3q, 91,5:7,5:1).
Exemplo_______131:_______[6-(2,2,4~trimetil-piperazin-1-ilmetil)-pirídin-3-il|10 am id a de ácido 8- (2,6-difluoro- 3,5-d i metóxi-fenil) -quinoxa l i na-5-ca rboxí I ico
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G composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6ditluoro-3,5“dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílieo (etapa 124.1), 6-(2,2,4trimetil-piperazin-1 -ilmeiil)-piridin-3--ilamina (etapa 114.1). 1,5 equiv de trime15 tií alumínio, agitando a mistura reacional durante 2 h a 80”C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCCE e DCM. Composto de título: ESIMS- 563,2 [M+Hf; tR= 3,36 min (Sistema 1); TLC. Rf 0,22 (DCM/MeOH/NH fq, 94:5:1).
Exemplo 132: (6-piperazin-1-ilmetíl-pindin-3-il)-amida de ácido 820 (2,6-difluoco-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0096
160
O Intermediário 132 foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porem usando etíl éster de ácido 8-(2,6~dif'luoro~
3.5- dímetàxí-feníl)-quinoxalina-5-carbaxííico (etapa 124.1), 6-(4-(4-metòxibenzil)-píperazin-1-ilmetil]-píndin-3-ilamina (etapa 111 1), 1,5 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 0,5 h a 80*C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM: ESI-MS: 641,1 [M*Hf; tR~ 3,72 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,22 (DCM/MeOH/NH3 3q, 945.Ί).
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 0,5 h a
120*C: ESI-MS: 521,1 [M+Hf; tR^ 3,21 min (Sistema 1): TLC: Rf - 0,06 (DCM/MeOH/NH?q, 91,5.7,5:1)
Exemplo 133: [5--(3-oxo-piperazin-1-ilnietil)-piridirv-2-in-amida de ácida 8-(2.6-dífluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxíl(co
M
p.......F QMe j q. ;>...... :
7·
M >.....í r< M ' N N N í- OMa
O composto de titulo foi preparada em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115. porém usando etíl éster de ácido 8-(2,6-difluoro-
3.5- dtmetóxi-fenil)-quinoxalina~5-carboxiíico (etapa 124.1), 4-(6-aminopiridin-3-ilmetil)-piperazin-2-ona (etapa 103.1), 1.5 equiv de trimetii alumínio, agitando a mistura reacional durante 7 h a 80<:C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM. O composto de título: ESI-MS:
535,1 [M+Hf; tR~ 3.50 min (Sistema 1): TLC. R; = 0,16 (DCM/MeOH/NH.B,
$)4:5:1).
Exemplo 134: (5-H(2-dimetilamino-etil)-metil-amino1-metilEpiridin2-d)-amida.........de__________ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dirnetôxi-feníl)-quinoxalína-5carboxilico
F OiVfe
Figure BRPI0913031A2_D0097
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento
161 descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6-difluoro-
3,5-dimetóxi-fenií)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1), N~(6-amino~ piudin-3-ilmetil}-N,N\N’-trimet)l-etano-1,2-diamina (preparado como descrito no exemplo 26 porém usando N,N,N’-trimetil-etano-1,2-diamina na etapa 26.2 e purificado por cromatografia de coluna). 1,5 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 5 h a 80*C e vertendo~a ern uma solução aquosa saturada de NaHCCu e DCM. O composto de título: ESI-MS:
537,1 [M+Hf; 3.31 min (Sistema 1): TLC: Rf 0,13 (DCM/MeOH, 95:5).
Exemplo 135: (4-morfolirM-ilmeiil-lH-imidazal-2-il)-amida de ácído 8-(2,6foif|uoro-3!5-dimetòxi-feníl)-quinoxalina-5-carboxihco
Figure BRPI0913031A2_D0098
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém agitando a mistura reacional durante 2 h a 7(TC e usando etil éster de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi~fenil)quinoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1). 4-(2-Nitro-1 H-imidazol-4-ilmetil)morfolina (etapa 23.1) foi usado em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14 3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. O composto de título: ESI-MS. 511,1 (M+Hf ; tR= 3,21 min (Sistema 1): TLC: Rf ~ 0,34 (DCM/MeOH/NH/T 94.5:1).
Exemplo 136: {54(carbamoilmetil-met(l-amino)-metilTpiridin-2-ilf· amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,f5-dimetoxi-feail)-quinoxalina-5-carboxHico
Figure BRPI0913031A2_D0099
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2.6-ditluoro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1), 2-[(6-aminopirídín-3-ílmetil)-metil-amino]-acetamida (etapa 118.1), 2 equiv de trimetil aluminio, agitando a mistura reacional durante 22 h a 80 C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM. O composto de título:
162
ESl-MS: 523.1 [M+Hf; tR- 3.53 min (Sistema 1); TLC: Rt - 0.16 (DCM/MéOH/ΝΗΛ 94:5:1).
Exemple_______137:_______{5-l(dirnetilca?ternoilmelil-metil -arninot-rnetillpiridin-2-il}-amida de àcido 8-( 2,6-difluore-3,5-dimetox i -feni I )-q uinexalina-55 carbpx[ljcg
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2.6-difluaro··
3.5- dimetòxi-feníl)-quinoxalina-5-carboxílíco (etapa 124,1). 2-((6-amtnopiridin-3-ilmetil)-metií-amino]-N,N~dimeíil-acetamida (etapa 119.1), 2 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 h a 8(FC e vertendoa em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM. O composto de título: ESl-MS. 551,1 [M+Hf; tR= 3,81 min (Sistema 1), TLC. Rf 0.36 (DCM/MeOH/NHR, 94:5.1).
Exemplo 138. (5-!midazol-1-ilmetíl-piridin-2-il)-amída de ácido 815 (2>6-difiuoro-3,5-dimetóxi-fenir)-quínoxarjna-5-carboxHico μ F OMe lí i to: :&rf-7
-Wí .......f:
fsl toRl :1:::4/ ' - N H .4' 'N F OMe
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6-difluoro-
3.5- dímetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1), 5-imidazol-1 ílmetil-piridin-2-ilamina (etapa 120.1), 2 equiv de trímetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 3 h a 8to:C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM. O composto de título: ESl-MS: 503,1 [M+Hf; tR= 3,76 mín (Sistema 1); TLC: Rf = 0.47 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 139: ΙΊ -(2-dimetiiamino-etil)- lH-pirroi-3-ill-amida de ácido e-t^.S-difíuoro-S^-dimetóxi-feniQ-qujnoxalina-S-carboxílico
163
Figure BRPI0913031A2_D0100
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6-difluoro-3.5·· dimetóxi-feníO-quinoxaiina-ó-carboxílico (etapa 124.1), 1~(2~dimetilaminoetil)“1 H-pirrol-3-ilamina (etapa 121.1) e agitando a mistura reacional durante
14 h em TA. Composto de título; ESI-MS: 482,1 [M+H]T t>~ 3,66 min (Sistema 1): TLC; Rf 0,21 (DCM/MeOH, 9.Ί).
Exemplo_______140:__________F5-(’1,1-dÍQXO-tiomorfQlin-4-ilmeíil)-piridin-2-illamída de ácido 8-(2,6-difluoro-3;5-d!metòxÍ-feníl)-quínoxalina-5-(^rbQX!liço o
(:· : ::
N H f«' 'n CíMt·
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6~difluoro~ tLS-dimetoxi-fenill-quinoxalina-S-carboxilioo (etapa 124.1), 5-(T,1 dioxotiomorfolin-4-ílmetH)-pirídín-2-ilamtna (etapa 104.1), 2 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 h a 80:‘C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOa e DCM. Composto de título: ESI15 MS: 570,0 [M+Hf; tR= 3,86 min (Sistema 1); TLC. Rf - 0,10 (DCM/MeQH/NHcCT 94:5:1).
Exemplo........141;._______|4-(4-metil--piperazin-1-ilmetii)-1H-rmidazol-2-illamida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dímetõxi-feníl)-qurnoxalína-5-carboxílico 'cg.........J:
YvZ
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimen20 tos descritos no exemplo 14. porém usando etil éster de ácido 8-(2,6difluoro-3t5-dimeíóxi-fenií)~quínoxalina~5-carboxilico (etapa 124.1), níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14,2, e 1-metíl-4-(2-nitro--1H-ímidazol4-ílmetíl)-píperazína (etapa 20,1)
Figure BRPI0913031A2_D0101
164 em Sugar de 2-nitroimidazoi na etapa 14.3. Composto de titulo: ESl-MS:
62.4,1 (M+Hf: V 3,03 min (Sistema 1); TLC: Rr = 0.22 (DCM/MeOH/NHA 94:5:1).
Exempjp142: [4-(3-0^ amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dirnet0xi~fenil)-quinoxal.ina-5-carboxilico
F Õkte
Figure BRPI0913031A2_D0102
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando ef.il éster de ácido 8-(2,6dífluoro-Sto-dimetóxí-fenill-quinoxalina-S-carboxílioo (etapa 124.1), níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2, e 4-(2-nitro-1H-ímidazol-4-ílmetií)-piperazin-2-ona (etapa 142.1) em lugar de 2-nitroimídazol na etapa 14.3. Composto de titulo: ESl-MS:
524,1 [M«Hf: 3,10 min (Sistema 1); TLC: Rf =χ 0,23 (DCM/MeOH, 9.1).
Etapa 142.1: 4-(2-Nitro-1 H~imida.zoí-4-iímetií)~piperazin-2-ona
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos na etapa 18.1, porém usando piperazin-2-ona em lugar de diets! amína, e foi obtido como uma amostra impura que foi usada sem outra purificação
Exemplo 143: [5-(4-metíl-piperaz!n-1-ilmetil)-pirídín-2-iH-amjda de ^(^-fiuoro-S.Stoirnetdxi-feniO-quinoxalina-S-carboxilico
N -\ f OMe
Figure BRPI0913031A2_D0103
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 115. porém usando etií éster de ácido 8-(2-fluoro-3,5dimetóxi-feni1)-quinoxalina-5-carboxílico (etapa 143.1), 5--(4-metii-piperazin-1iímetíí)-pindin-2-ilamina (exemplo 31; purificado por crornatografía de coluna de sílíca-gel), e agitando a mistura reacionaí durante 1 h em refíuxo. Composto de titulo: ESl-MS: 517,1 [M+Hf: V 3,37 min (Sistema 1); TLC: Rf =
165
0,11 (DCM/MeOH/NH/’T 94:5:1).
Etapa 143,1: etil és ter de ácido ...8%2-fluoro-3,.5~dimetóxi-ferfil)·· quinoxalina-5-carboxílíco
SelectFíuor (105 mg, 0,30 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada (-5*C) de etil èster de ácido 8-(3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5carboxilico (etapa 115.1) (100 mg. 0,30 mmol) em CH3CN (2 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada aquecer para a TA durante She agitada naquela temperatura durante mais 12 h e diluída em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO». A fase aquosa foi sepa10 rada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas (Na^SOTi, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sííica-gel (Hex/EtOAc, 3:2) para fornecer 50 mg do composto de titulo como um sólido esbranquiçado. Composto de titulo: ESI-MS. 357,2 [M+Hf; lR- 4,58 min (Sistema 1); TLC: Rf 15 = 0,24 (Hex/EtOAc, 3:2).
Exemplo 144: |5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-píridin-2-ill-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimet0xi-fenil)-qutnoxalina-5-carbQxilicQ
Figure BRPI0913031A2_D0104
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etii éster de ácido 8-(2-cloro-620 fluoro-3,5~dimetóxí-fenii)-quinoxalina-5 oarboxílico (etapa 144.1), 5-(4-metílpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina (exemplo 31: purificado por cromatografia de coluna de silica-gel), 2 equiv de trimetii alumínio, agitando a mistura reacional durante 4 h a 80C, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM.. Composto de título: ESI-MS: 551,1 [M+Hf; t.R~ 3,50 min 25 (Sistema 1); TLC: R? = 0,20 (DCM/MeOH/NH/T 94:5:1).
Etapa 144.1: etil éster de ácido 8-(2-clofo-6-fluoro-3,5-dimetóxifenil)-quínoxalina-5-carboxí!ico
Cloreto de sulfurila (0,35 mL, 4,33 mmols, 1,1 equiv) em CH^CN (10 ml.) foi adicionado gota a gota a urna solução resfriada (-30’:Ό) de etil
166 éster de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetõxi-fenil)-guinoxaiina-5-carbaxílico (etapa 143.1) (1,4 g, 3,93 mmols) em CH^CN (40 mL). A mistura reacionaí foi saciada por adição de urna solução saturada de NaHCO3, deixada aquecer para a TA e concentrada. O resíduo foi diluído em EtOAc e uma solução sa5 turada de NaHCCb. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H^O e salmoura, secas (NaíSCU), filtradas e concentradas. O resídua foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc. 3.2) para fornecer 1,27 g do composto de título como um sólido branco. Composto de titulo: ESI-MS: 391,1 (M+Hf; tK~ 4,71 min {Sistema 1); TLC: Rf = 0,12 (Hex/EtOAc. 3:2).
Exemplo 145: (5-(4-etil-piperazin-1 -ilmet.ii)-píndin-2~íl]-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluofO-3<5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílíco
Figure BRPI0913031A2_D0105
O composto de títuío foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2-cloro-615 flucro-3,5-dimetóxí-fenil)-quínoxalina-5-carboxílico (etapa 144.1), 5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ilamina (exemplo 26 1: purificado por cromatografia de coluna de silica-gel), 2 equiv de frimetü alumínio, agitando a mistura reacionaí durante 7 h a 80’C. vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM. Composto de título; ESI-MS: 564.8 (Mi Hf; tR= 3.57 min (Sistema 1); TLC: R? = 0.25 (DCM/MeOH/NH/'L 94:5:1).
Exemplo 146: (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-arnida de ácido 8(2-cioro-6-fluor<3-3,5-dimet0xifenii)-quinoxalina-5-carbaxilico
Figure BRPI0913031A2_D0106
167
O Intermediário 146 foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115. porém usando etil éster de ácido 8-(2-cÍ0ro-6Ruoro-3,5-dímet0xi~feníl)-quinoxaíina-5-carboxílico (etapa 144,1), 5-(4-(4met0xi-benzil)-piperazin-1~ilmetiiJ-pifidin-2-ilamina (etapa 105.1), 2. equiv de 5 trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 4 ha 80X, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM: ESI-MS' 657,0 TLC: Rf = 0,58 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1).
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento deserdo no exemplo 105, porém agitando a mistura reacional durante 0,5 h a 10 120X: ESI-MS: 537.0 (M+Hf; 3.38 min (Sistema 1); TLC; Rf = 0,05 (DCM/MeOH/ΝΗΛ 91,5:7.5:1).
Exemplo 147; í5-(3-oxo-piperazin-1-ílmetil)-piridin-2-ín-arnída de ácido 8-(2-cloro-6-f!uoro-3,5-dimefoxi-fenil}-quinoxalina-5-carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0107
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2-cloro-6fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (etapa 144.1), 4-(6-aminopiridin-3 ilmetil)-piperazin-2-ona (etapa 103.1), 2 equív de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 h a 80eC, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCCu e DCM. O composto de titulo: ESI-MS: 551.0 [M+Hf; tR~ 3,59 min (Sistema 1); TLC: R{ = 0,13 (DCM/MeOH/NH^, 94:5:1)
Exemplo 148: (5-n(2-dimetilamino-etíl)-metil-aminol-metil}-pir)din2-il)-amida_____de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3.5~dimetóxi-feníl)-quinoxalina-5carboxílico
F OMe \
Figure BRPI0913031A2_D0108
O composto de titulo foi preparada em analogia aa procedimento descrito no exemplo 115. porém usando etil éster de ácido 8 (2-cforo-6
168 fltíGra-3,5-dimefóxí-fend)-quínoxaHna-6:OarboxílíGO (etapa 144.1), N-(Gamino-pindin-S-ilmetiO-N^'.N’-trimetil-etano-l^-diamina (preparada corne descrito na exemplo 26 porém usando N.N.NMrirrtetíl-etano-l^-diarnina na etapa 26.2 e purificado por cromatog rafia de coluna), 2 equiv de trimetil alu 5 minio, agitando a mistura reacional durante 5 h a 80'C, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM. O composto de título: ESI-MS:
553.1 [M+Hf: 3,43 min (Sistema 1); TLC' Rf = 0,06 (DCM/MeQH/NH/Á 94:5:1);
Exemplo 149: {5-|(dimetiicarbamoilmetil-metil-amino)-metil]10 piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2mloro-6-f lugrp^O,5to jmetdxiJenill-quinoxaljnafL'.cO.r.bgxi.ljco
N..... F pMc
........ W w W.....Wwé............I........>-f:::
N Ν’’ Cf' GMs
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1. porém usando etil éster de ácido 8-(2-cloro-6 fluoro·· 3,5-dímetõxi-fenil)quinoxalína-5-carboxihco (etapa 144.1), 2-[(6-amino·· 15 piridin-3-ilmetil)-metil-amino]~N.N-dimetil-acetamida (etapa 119.1), agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. O composto de título: ESI-MS: 583.0 (M-iHÉ; tR= 4,02 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,36 (DCM/MeQH, 91).
Exempla 160: {5-[(carbamailmetíÍ-metil-amino)-metil]-p!ndrn-2il}amlda_____de..........á.çjdo..........
çarbpxilicq
Figure BRPI0913031A2_D0109
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115. porém usando etíl éster de ácido 8-(2-cloro-6~ fluoro-3<5-dimetòxí-fenií)~quínoxalina-5~carboxilico (etapa 144.1), 2-((6amino-piridin~3-ilmetil)-metil-amino]-acetamida (etapa 118.1). 2 equiv de tri25 metil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 h a 80C e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOj e DCM. O composto de titula:
169
ESI-MS: 539,0 [ΜΉΓΓ; tR= 3,61 min (Sistema 1); TLC' Rf = 0,49 (DCM/MeOH/NHR 9:1).
Exemple 151: (5-imidazol-1-ilmetil-pirldin-2-il)-amida de ácido 8-
Figure BRPI0913031A2_D0110
O composto de titule foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2-cloro-6fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quínoxah'na-5-carboxílico (etapa 144.1), 5-imidazol1 ilmetil-píridin-2-ilumina (etapa 120.1), 2 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 3 h a 8CCC e vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCOs e DCM. O composto de título: ESI-MS: 519,0 [M+Hf; tR* 3,86 min (Sistema 1); TLC: R? = 0,40 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 152: [ 5-( 1.1 -dioxo-tiomorfolín-4-ilmetiQ-pindir»-2-ilIamida...........de...........ácido...........8-(2-cIoro-6-fluaro-3,5-d!metaxi-fenil)-quinoxalina-5carboxílico
.....s r <;w
Figure BRPI0913031A2_D0111
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 115, porém usando etil éster de ácido 8-(2-cioro-6fluoro-3t5-dímetòxí-fenil)-quínoxalína-5-carboxilico (etapa 144.1), 5-(1,1dioxotiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-ilamina (etapa 104.1), 2 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 6 ha 80C, vertendo-a em uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e DCM, Composto de título: ESIMS: 585,9 [M+Hf; tpr Á96 min (Sistema 1): TLC: Rf - 0,39 (DCM/MeOH/NH3 atí, 94:5:1).
Exernpfo.....153: (4-dimetilaminometil-1 H-ímidazol-2-il)-amidã.....de ácido O-i^-cloro-S-fluoro-S.S-dimetdxi-fenirLquinoxalina-S-carboxilico
170
Figure BRPI0913031A2_D0112
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando etii éster de ácido 8-(2-cíoro-6fluoro~3,5-dimetóxí-fenií)-quínoxalína-5-carboxííico (etapa 144.1), níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa
14.2, e dimetiL(2~nitiO-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (etapa 22.1) em lugar de
2-nifroímidazol na etapa 14.3. O composto de título: ESI-MS: 485,1 [M+Hp; tR= 3,24 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,20 (DCM/MeOH/NH3 aq ; 91,5:7,5:1).
Exemplo.......154: F4-(4-rrietil-piperazir>· 1 - íimetil)-1 H · imidazol-2 -il|amida de ácido 8-(2-cioro-6-fluoro-3,5-dimet0xi“fenil)-quinoxalina-510 carbox itico
Figure BRPI0913031A2_D0113
O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando etil éster de ácido 8-(2-cloro-6fluoro-3,5-dimetòxí-feni()~quínoxalína-5-carboxilico (etapa 144.1), niquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 15 14.2, e 1-metil-4-(2-nitro- 1H-imidazol-4-ilmetil)-piperazína (etapa 20.1) em lugar de 2-nitroirnidazol na etapa 14.3. Composto de titulo: ESI-MS: 540,0 [M+Hf; tí;T 3,07 min (Sistema 1), TLC: Rf = 0,23 (DCM/MeOH/NHA 94:5:1).
Exemplo______155: Í443~oxu-píperazín-1-ilmetís)-1 H-4midazol-2-ill20 amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluora-3.5-dimetóxí-feníl)-quinoxahna-5carboxíhco
OMe
Figure BRPI0913031A2_D0114
O composto de titulo foi preparada em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando etií éster de ácido 8-(2~cloro-6
171 fluoro-3.5-dimetóxí-fenil)-quinoxalina-5-carboxllico (etapa 144.1). níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2.. e 4-(2-nitro-1H-imída20l-4-ílmetil)-piperazín-2-ona (etapa 142.1) em lugar de 2-nít.roimidazol na etapa 14.3. Composto de titulo; ESI-MS: 540,0 (Μ+-ΗΓ; tR- 3,18 min (Sistema 1): TLC: R? 0.18 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 156: f5-(4-benzil-p.ipe.ra.zi.n-1.-iknetil)-piridin-2-ill-amida de ácido 8-(2,6-didoro-3,5-dimetõxi-fenii)-quínoxalina-5-cafboxílicO
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento| descrito na etapa 14.1, porém usando 5-(4-benzil-piperazin-1-íimetil)-piridin-i
2 ílamína (etapa 156,1) e agitando a mistura reacíonal durante 72 h ern TA.
Composto de título: ESI-MS: 643,0 [M+Hf; tR~ 4,02 min (Sistema 1); TLC: Rf
-0,55 (DCM/MeOH, 9:1).j
Etapa 156.1.5-(4-Benzíl-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-ílamina
O composto de título foi preparado em analogia aos prooedimen15 tos descritos nas etapas 100.1 a 100.2, porém usando 1-benzH-piperazina na etapa 100.2: ESI-MS: 283,2 [Mt-Hf.
Exemplo 157: {4~[(etil-metil-am^^ de ácido 8-(2.6-difluoro-3.5-dimetòxi-fenin-quinoxaíina-5-çarboxíhco
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O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimen20 tos descritos no exemplo 14, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6dífluoro-3(5-dímetòxi-fen'il)-quínoxalína-5-carboxílÍGO (etapa 124.1) e agitando a mistura reacíonal durante 3 h a 70’0. Etil-metil-(2-nitro-1H-ímídazol-4ilmeti!)-amina (etapa 157,1) em lugar de 2-nitroímídazol foi usado na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono 25 e MeOH na etapa 14.2. Composto de titulo: ESI-MS: 483.9 (M+H]4 TLC. R{ 1
0,10 (DCM/MeOH, 9:1).
Etapa 157,1. Etil-metii-(2-nitro-1H-imidaz£>i-4-ilmetiQ-amina
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 18.1, porém usando 2 equivalentes de 2-nitroimidazol, etiL 5 metil-amina em lugar de dietil amína, e agitando a mistura reacionai durante 72. h a 82<:C. O resíduo foi purificado por crornatografia de coluna de silica* gel (DCMfMeOH/NH33q, 89:10:1, em seguida 84.15:1) para fornecer uma amostra impura do composto de titulo que foi usado sem outra purificação.
Exemplo 158: (4-dietilaminomeLíl-1HJmidazol-2-il}-amida de áci10 do 8-{2,6-difluoro-3<5-dimet0xi-fenin-quinoxahna-5-carboxilico
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O composto de titulo foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém agitando a mistura reacionai a 70°C durante 7 h e usando etil éster de ácido 8-(2,.6-difíuoro-3,5-dímetòxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílíco (etapa 124.1). Dietil-(.2-nitro-1 Hémidazol-4-ilmetil)15 amina (etapa 18.1) em lugar de 2-nitroimidazol foi usado na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) ern lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. Composto de título: ESLMS: 497,0 [M+-H]*; tR~ 3,36 min (Sistema 1); TLC: R? * 0,18 (DCM/MeOH/NH3 3<!. 91.5:7,5.1).
Exemplo 159: f4-(4~etiLpiperazin-1-H)-fenil1-ami.da. de ácido 520 (2>6-diciaro-3,5-dimetóxi-feniÍ)-quínolina'-8-carboxi!ico
Figure BRPI0913031A2_D0115
173 Χ;”··N. N *· *<;' '/·· N : >.····<’ >-·<
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Urna mistura de anidrido propilfosfõníco (50% em DMF. 0,41 mL, 0,70 mmol 2 equív). ácido 5-(2<6-díclofO--3,5-dirnetóxi-fenil)-quinolina-8carboxílico (etapa 159.1) (132 mg, 0,35 mmol), 4-(4-eWpiperazin-l-il)-anilina (etapa 1.9) (79 mg, 0,39 mmol, 1,1 equiv). DMAP (3 mg), e EhN (0,49 mi.., 5 3,5 mmols, 10 equiv) em DMF (3 rnL), foi agitada durante 16 h em TA, sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e H2O. A camada aquosa foi separada e extraida com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por tnturaçâo em EtOAc para fornecer o composto de 10 título como um sólido amarelo: ES-MS; 564,9 / 566,9 [M+Hf; tR- 4,45 min (Sistema 1).
Ftap.aJ.
carboxílíco
Cloreto de sulfurila (0,1 mL, 1,19 mmol, 1.5 equiv) foi adicionado 15 gota a gota a uma suspensão resfriada (5X) de ácido 5-(3,5~dimetóxí-feníl)quinolina-8-carboxíbco (etapa 159.2) (245 mg, 0,79 mrnol) em CH^CN (5 mL). A mistura reacional foi agitada a 5X durante 15 mm, saciada por adição de H?O (0.2 mL), e concentrada. Trituração do resíduo em H2O forneceu 270 mg do composto de título como um sólido branco: ESI -MS: 378,0 / 380,0 20 [M+Hf; tR= 4,48 min (Sistema 1).
Etapa 159.2: ácido 5-(3,5“dimetóxi4enil)-quínolina-8-carboxilico
Uma mistura de ácido 3,5-dimetoxifeniiborônico (217 mg, 1.19 mrnol, 1.2 equiv) (etapa 1.8) em EtOH (0,5 mL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de ácido 5-bromo-qujnolina-8-carboxilico (etapa 159.3) (250 25 mg, 0,99 mrnol), PdCl2(dppf) (22mg. 0,03 mmol, 0,03 equiv), Na2CO2 (solução a 2 M em H2O, 1 mL, 3,97 rnmols. 4 equiv) em tolueno (5 ml.) a 105’C, sob uma atmosfera de argônio, A mistura reacional foi agitada a 1O5SC durante 1h, deixada resfriar para a TA. diluída com EtOAc e H2O, basificada por adição de uma solução aquosa a 2 N de NaOH (2rnL), filtrada através de 30 uma almofada de celíta e o filtrado toi extraído com EtOAc. A camada aquo
174 sa foi separada e acidificada para pH 5. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 248 mg do composto de titulo como um sólido branco: ESI-MS: 310,1 [M+Hf; tR- 4,06 min (Sistema 1).
Etapa 159,3: ácido 5-bramo-qu!nolína-8-carboxílico
Uma solução de permanganate de potássio (18,2 g, 115.5 mmols. 2 equiv) em HaO (200 mL) foi adicionada a uma solução quente (110°C) de ô-broma-S-metil-quinolina (etapa 159.4) (12,8 g, 57,7 mmols) em piridina (120 ml). A mistura reacional foi agitada durante 10 min a 110:>C e filtrada enquanto quente. O resíduo no filtro foi lavado com H2O e piridina. O 10 filtrado foi concentrado para remover piridina, diluído com Et2O e basificado por adição de uma solução aquosa a 2 N de NaOH (20 mL), A camada aquosa foi separada e tornada acidica (pH 3) por adição de uma solução aquosa a 2 N de HCI. O precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo para fornecer 1,45 g do composto de título como um sóíido verde: ESI15 MS. 251,9 / 253.9 [M+Hf; 3,56 min (Sistema 1).
N8S (13,7 g, 76,9 mmols, 1,1 equiv) foi adicionado porção a porção a uma solução resfriada (5’C) de 8-metil-quinolina (10 g, 69,9 mmols) em H?SO4 concentrado (150 mL). A mistura reacional foi agitada durante 18 20 h a 5°C, diluída em gelo (300 mL) e basificada por adição de uma solução aquosa de NaOH (10% em peso). O sóíido branco resultante foi coletado por filtração a vácuo, enxaguado com água, e dissolvido em DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SO4); filtrada e concentrada para fornecer 15,2 g do composto de título como urn sólido bege: ESI-MS: 25 221,9 / 223,9 [M+Hf ; tR= 3,59 min (Sistema 1).
Exemplo 160: (l-benziL1H~ímídazol-2-íl)-amida de ácido 5-(2,6dicíoro-3,5-dimetòxi-feníi)-quinolina-8-carboxílico
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 159, porém usando 1-benzíl-1H~ímídazol-2-ilarnina (eia
175 pa 160,1). O composto de títufo: ESI-MS: 532,9 [M+Hf; tR= 4,75 min (Sistema 1).
Etapa 160.1: l-BenzÍl-IH-imídazol-2-ilamina
Uma suspensão de 1~benztl-2-nitro-1H-imidazol (etapa 160.2) (410 mg, 1,16 mmol) e níquel Raney (40 mg) em MeOH (10 mL) foi agitada durante 3 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacionaí foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada para fornecer 345 mg do composto de titulo como um solido marrom: ESI-MS: 173,9 [M+Hf; tP~ 2,02 min (Sistema 1).
Etapa 160,2: l-Benzil-2-niíro-IH-ímídazol
Cloreto de benzila (1,8 mL, 15,4 mmols, 1,2 equiv) foi adicionado a uma solução de 2-nitroimidazol (1,45 g, 12,8 mmols) e trietüamina (3,6 mL, 25,7 mmols, 2 equiv) em DCM (40 ml.) A mistura reacionaí foi agitada em refluxo durante 72 h, deixada resfriar para a TA, diluída com DCM, lavada 15 com H2O e salmoura, seca (sulfato de sódio), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 7:3) para fornecer 1,31 g do composto de título como um sólido branco. ES-MS. 204,0 [M+Hf, tR= 3,72 min (Sistema 1); TLC; Rt 0,22 (Hex/EtOAc, 7.3),
Exemplo 161: (1H-imidazol-2-íl)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro20 3,5-dimetòxí-fensl)-quinolina-8-carboxilico
Cíx OMe o z.....:V >-<
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I N H N/ b Cf'· ÓM®
Uma suspensão de (1-beuzil-1H-imidazul-2-il)-amida de ácido 5(2,6-dicloro-3,5-dímetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxííico (exemplo 160) (100 mg, 1.16 mmmol) e hidróxido de paládio (75 mg) em MeOH (5 mL) foi agitada durante 72 h em TA, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacio2.5 nal foi filtrada através de uma almofada de celita e concentrada, O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 1:4) seguido por I ri tu ração em Et2O para fornecer 15 mg do composto de título somo um sólido amarelo: ES-MS: 442,9 [M+Hf; tp~ 4,05 min (Sistema 1); TLC: Rí 0.08 (Hex/EtOAc, 1.4).
176
Exemplo 162: (3H-imidazol-4-il'i-amida de ácida 5-(2,6-dicloro3.5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxíÍico
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N Η N·' Cf' OMe
O composto de título fol preparado em analogia aos procedimentos descritos no exempla 14, porém usando ácido 5-(2,6-diclora-3,5dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxilico (etapa 159.1), agitando a mistura reacionaí durante 3 h a 70*C, e usando 4-nitro-imidazol em lugar de 2nitroirnidazol na etapa 14.3. O composto de titulo: ESI-MS: 442,9 [M+Hf; tR3,93 min (Sistema 1): TLC: R{^= 0,17 (DCM/MeOH/NH/T 94:5:1).
Exemplo 163: (4H~[1 ;2,4]triazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6diciaro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxahna-5-carboxílico
............ “ Ci. QMfe
Figure BRPI0913031A2_D0116
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no Exemplo 14, porém usando ácido 5-(2,6~dicioro-3,5~ dimetóxi-fenil)-quinalina-8-carboxílíca (etapa 159,1), agitando a mistura reacional durante 4 h a 70T, e usando 3-nftro-1,2,4-triazol em iugar de 2nitroimidazoí na etapa 14.3. O composta de título: ESI-MS: 443.9 [M*H]*; tR~ 4,60 min (Sistema 1); TLC: Rf 0,33 (DCM/MeOH/NH/T 94:5.1).
Exemplo 164: [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-in-amida de ácido5-(2,(TdÍaloro--3,5~din}etóxi-fenii)-quingl)na-8-carboxniCO
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Figure BRPI0913031A2_D0117
O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetôxi~ fenil)-quinalina-8-oarboxiíica (etapa 159.1), 5-(4-metií-piperazin~1-ilmetil)piridin-2-ilamina (exemplo 31; purificado por cromatografia de coluna de sili
177 era-gel), e agitando a mistura reacional durante 20 h ern TA. Composto de título: ESI-MS: 566,1 [M+Hf: TLC: & - 0,22 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 165: í5-(4-et!l-píperazin-1-ilmetíi)-píridin-2-ílTamida de ácido 5-(2!6-dicSoro-3,5--dirnetóxi;feni!)guÍnolína~8~carboxílico
Figure BRPI0913031A2_D0118
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 5-(2,6-dícloro~3,5-dímetòxifenil)-quínolína-8-carboxilico (etapa 159 1). 5-(4-etil~piperazin~1~ilmetil)píndin-2-ilamina (etapa .26.1: purificado por cromatogratia de coluna de silica-gel), e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA. Composto de 10 titulo: ESi-MS: 580,1 [M+Hf; tR~ 3,80 min (Sistema 1), TLC. R? ~ 0,27 (DCM/Mc-OH/NH3'X 94:5:1).
Exemplo 166: {5-[4-(4-met0xi-benzil)-pipefazin-1-ilmetiH-piridin-2iQ-amida de ácido 5-(2.6- dicloro-3,5-dirnetóxj-fen jl)-qu i.no.l.in.a-8to.erbg.x jlico
Figure BRPI0913031A2_D0119
O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento 15 descrito na etapa 14.1. porérn usando ácido õíZ.b-dictoro-SXdímetóxi·· fenil)-quinolina-8-carboxilico (etapa 159,1), 5[4-(4-rneíòxí-benzíl)-píperazin1-ilmetilbpindin-2--ilarnina (etapa 105.1) e agitando a mistura reacional durante 21) h em TA. Composto de título. ESI-MS. 672,0 [M+Hf, TLC: Rf 0,25 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 167: (5-piperazin-1-ilmetil~pindin-2-il)-amida de ácido 5í2,6-díclorO3,5-dimetóxi-feríil)-quÍnolina-8~carbQxilico
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento
178 descrito no exemplo 105, porém usando {5~[4-(4-metôxi-benziÍ)-piperazin-1ílmetii]-piridin-2-il}-amida de ácido 5(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)~quínolina8-carboxilico (exemplo 166) e agitando a mistura reacional durante lha 120'C. Composto de título: ESI-MS: 552,1 [M+Hf; TLC: Rí = 0,12 5 (DCM/MeOH, 9:1).
ácido 5-(2,6-dtcloro-3,5-dirnetóxi-fenil)-qujnolina-8-carboxilico
N.....K Cl. OMe
Figure BRPI0913031A2_D0120
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O composto de título foi preparado e.m analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi10 fenilj-quinolina-g-carboxllico (etapa 159.1), 6-(4-metiLpiperazin-1-ilmetil)piridin-3-ilamina (etapa 39.1), e agitando a mistura reacional durante 3 h em TA. Composto de título: ESI-MS: 566,0 pVh-Hf; tp~ 3,64 mm (Sistema 1); TLC: Ri ~ 0,24 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 169: [6-(4-etil-piperazimí iÍmetiÍ)-pírídin-3-il|-arnida de 15 ácido .5-(2,Oicíoro-O.Ydinietóxi-fenih-quínolína-.e-carbgx
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O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácido 5-(2,6-dícloro-3,5-dirnetóxifenil)-quinolina-8-carboxílico (etapa 1.59.1), 6-(4-etil-piperazin-1 -ilmetií)píridin~3-ilamina (preparado como descrito no exemplo 39, porém usando N20 etil-piperazina na etapa 39.2),. e agitando a mistura reacional durante 3 h em TA. Composto de título: ESI-MS: 580,1 tR~ 3,70 min (Sistema 1);
TLC: Rf 0,33 (DCM/MeOH, 9:1).
.Ex®029.l.g...lZ.Ql..{C.I4:^ iiy-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dímetóxí-fenil)~quinolina-8-carboxnico
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O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando ácida 5-{2,6~didoro-3,5-dimetóxifenil)-quínolína-8-carboxilico (etapa 159.1), 6-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin~ 1-ílmetíl]-pirídín-3-ilamína (etapa 111.1) e agitando a mistura reacional durante 20 h em TA. Composto de titulo: ESI-MS: 672.1 [M-rHf; TLC: R? = 0,45 (DCM/MeOH, 9:1).
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 105, porém usando (6-píperazín-1-ilmetiLpíndin-3-íl)amída de ácido 5-(2,6~diciorG-3;5-dimetóxi-feníl)-quinolina-8-carboxílico (exempfo 170) e agitando a mistura reacional durante 1 h a 120*C. Composto de título: ESI-MS: 552,0 [M+Hf; 3,57 min (Sistema 1); TLC: Rf ~ 0.12 (DCM/MeOH, 9:1).
Exempla 172: f4-dimetiiarnínometií-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-diçloro-3l5--dímetôxi-feníl)-Quinolina-8-carboxílicp
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Ο composta de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando (6-piperazin- 1-ilmetií-piridin-3-il)amida de ácido S^.ô-dioloro-S.S-dimetóxi-fenilj-quinolina-S-oarboxílico (exemplo 170), dímetil-(2-nítro-1H-imidazol-4-ilmetil)-amina (etapa 22,1) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1)
180 em Sugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. O composto de título: ESI-MS 500.0 (M+Hf: tR- 3,50 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0,20 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 173: (5-{f(2-dimetilamino-etii)-metil-aminol-metil}-piridin5 2-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicíoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolína-8-cafboxílÍco g:« ,.çk:w· 1—.,:É<
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O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando (6-piperazín-1-ilmetil-píridin-3-íl)-amida de ácido 5-(2!6-diclaro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxilico (exemplo 170), N-(6-amíno-piridin-3-ilmetil)-N,N’,NMrirnetil~etano-1,2-diamina (prepa10 rado como descrito no exemplo 26 porém usando N,N,N'-trimetíÍ-etano-1,2diamina na etapa 26.2), e agitando a mistura reacional durante 14 h em TA. Composto de título: ESI-MS: 568,0 [M+Hf; TLC: Rf = 0.15 (DCM/MeOH,
Exempla 174: rS-í^metil-piperazin-l-ilmetiD-piridin-^-ill-amida de ácido 5- (2,6-difluaro-3,5-dimetõxi~fenil)quinQlina-8-carboxili{X>
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O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exempla 115, porém usando etil éster de ácido 5-(2,6-dif1uoro~ 3,5-dimetõxi-feníl)-quino!ina-8-carboxílico (etapa 174.1), 5-(4-metií~piperazim 1-ilmetil)-píridin-2-iíamina. (exempla 31; purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel), 2 equiv de trimetil alumínio, agitando a mistura reacional durante 2 ha 80*0. Composto de titula: ESI-MS: 534,1 [M+Hf; tR~ 3,56 min (Sistema 1); TLC; Rf = 0,14 (DCM/MeOH/IWl 94:5; 1).
Etapa 174.1: etil éster de ácida- 5 -(2,6-difiuaro- 3,5-dimet0xi-fenil)99*9QÜD^-8-çarbgxiíiçg
SelectFluor (2,04 g, 5,8 mmols, .2 equiv) foi adicionado a uma so··
181 lução resfriada (-5”C) de etil èster de ácida 5-(3,5-dimetôxi-fenil)~quinalina-8carboxilico (etapa 174.2) (970 mg. 2,9 mmols) em CrhCN (40 mL). sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada aquecer para a TA, agitada naquela temperatura durante 6 h, saciada por adição de uma solte 5 ção aquosa saturada de NaHCO3, e concentrada. O resíduo foi diluído em
EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCOs. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas (Ns-^SOa). filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de siíica-gel (Hex/EtOAc, 3:2) seguido por trituração em E.t.2O para fornecer 257 mg do composto de título: ESI-MS: 374,0 (M+Hf; tR= 3,81 min (Sistema 1); TLC: R? 0,13 (Hex/EtOAc,
2).
Etapa 174,2: etil êster de ácido 5-(3,5-d.imetò.xi-.fenil)-quinolina-8carboxílico
Uma mistura de ácido 5-(3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8carboxilico (etapa 159.2) (2 gi, H2SO4 conc. (0,6 ml) e EtOH (100 mL) foi agitada em refiuxo durante 30 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi diluído em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi20 nadas foram lavadas corn H2O e salmoura, seca (Na^SO^, filtrada e concen trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de silíca-gel (Hex/EtOAc, 3:2) para fornecer 1,77 g do composto de titulo como um sólido branco. Composto de título: ESI-MS: 338,2 [M+Hf; tR= 3,81 min (Sistema 1);
TLC. Rf - 0,29 (Hex/EtOAc, 3:2)
Exemplo 175:......(4toLmeW.ami.n^.....de ácido 5-(2,6-diflugro -3,5 -dimel0xi-fenil)-quinolina-8-carboxilico
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Figure BRPI0913031A2_D0121
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando etil éster de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico (etapa 124.1), agitando
182 a mistura reacionaí durante 7 h a 70vC, e usando dímetií--(2-nitro-1Hií'nídazol-4-ilmetil)-arnina (etapa 22.1) em lugar de 2-nitroimidazol na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. O composto de título: ESI-MS; 468,1 (M+Hf . tR=
3,29 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,18 (DCM/MeOH/NH/T 91,5:7.5:1).
Exemplo 176: í5-(4--metií--piperazífí-1-ilmetil)-pirídin-2-iíFamída de ácido 5-(2-cloro-6-fiuoro-3,5-dimetòxi-feníí)-quinolina-8-carboxílíco
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O composto de título foi preparado em analogia ao procedimento descrito na etapa 14.1, porém usando 5-(2-cloro-6-fluoro-3l5’’dimetóxi-fenil)10 quinolina-8-oarboxílíCO (etapa 176.1), 5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2~ ilamina (exemplo 31; purificado por cromatografia de coluna de silica-gel), e agitando a mistura reacionaí durante 16 h em TA. Composto de titulo: ESIMS: 550,1 [M+Hf ; TLC: Rf = 0.20 (DCM/MeOH/NHs^. 94.5:1).
Etapa_____176.1;..........ácido.........5~(2-cioro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-feail)15 quínolína-8-carbQXíiico
Uma mistura de etií ésíer de ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5dimetàxi”fenil)-quinolina-8-oarboxíiico (etapa 176.2) (235 mg, 0,60 mmol), uma solução aquosa a 2 N de LiOH (3 mL.) e THF (3 mL) foi agitada durante 20 h em TA, diluída com H2O e extraída com Et2O. A camada aquosa foi a20 cidificada para pH 4 por adição de uma solução aquosa a 2 N de HCI. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração a vácuo fornecendo 210 mg do composto de título- ESI-MS’ 362,1 [M~H-|]\ tR= 4,24 min (Sistema 1).
Etapa 176.2: etil èster de ácido 5-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxifenil)-quirioiina-8-earboxilico
Cloreto de sulfurila (75 pL, 0.93 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (-20,:'C) de etil éster de ácido 5--(2--fluoro-3,5dímetóxí-fenil)-quinolína-8-carboxílfco (etapa 176.3) (330 mg, 0.93 mmol) em CH-.CN (6 mL). A mistura reacionaí foi agitada durante 10 min a ~20çC, saci
133 ada por adição de uma solução saturada de NaHCXA, e concentrada O resíduo foi diluído em EtOAc e uma solução saturada de NaHCO-j. A fase aquosa foi separada e extraída corn EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HjO e salmoura, secas (Na2SO«), filtradas e concen5 tradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Hex/EtOAc, 3 2) para fornecer 240 mg do composto de titulo corno urn sólido branco. Composto de título: ESI-MS: 390.1 (M+Hf; tR~ 3,98 min (Sistema 1), TLC. Rf ~ 0,15 (Hex/EtOAc. 3:2).
Etapa 176.3: etil éster de ácido 5-(2~fíuoro-3,5-dimetòxi-fenil)1 θ quinolina-8-carboxílíco
SelectFluor (2,04 g, 5,8 mmols. 2 equiv) foi adicionado a uma solução resfriada (-5CC) de etil éster de ácido 5-(3,5-dirnetóxi-fen0)-quinolina-8carboxilico (etapa 174.2) (970 mg. 2.9 mmols) em CH3CN (40 mL), sob uma atmosfera de argônio. A mistura reacional foi deixada aquecer para a TA, 15 agitada naquela temperatura durante 6 h, saciada por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3. e concentrada. O resíduo foi diluído em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCC)3. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O e salmoura, secas (Na2SO<), filtradas e concentradas. O resí20 duo foi purificado por cromatografia de coluna de silica-gel (Hex/EtOAc, 3:2) seguido por trituração em Ef2O para fornecer 355 rng do composto de título: ESI-MS: 356,2 [M+Hf; V 3,80 min (Sistema 1); TLC: Rf- 0.18 (Hex/EtOAc, 3:2).
Exemplo 177. (4-dimetíiamínometií-1H-imidaz.ol-2-il)-amida de 25 ácido 5- (2-cloro-6-f luoro- 3,5-d i metóxi-fen il)-quinolina-8-carbox ílico f” .. . ............
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O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando 5“(2Cloro-6-fluoro-3.5-dímetóxi·· fenil)-quinoiina-8-carboxilico (etapa 176.1), agitando a mistura reacional durante 8 h a 70°C, e usando dimetil-(2-nitro-1H-imidazol-4-ilmetii)-amina (eta
184 pa 22.1) em lugar de 2-nitroimidazoí na etapa 14.3. e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2. O composto de titulo: ESI-MS: 484,1 [M+H]*, tR~ 3,39 min (Sistema 1); TLC: Rf -0,15 (DCM/MeOH/NH/T 91,5.7,5:1).
ÊtefBPlQ........178:.......[4-(4-metil-piperazín-1-ilmetil)-lH-imídazol--2-in·· amida.de. ácido ...(bí2Cloro--0
OMe
Figure BRPI0913031A2_D0122
O composto de título foi preparado em analogia aos procedimentos descritos no exemplo 14, porém usando 5-f2~cioro-6-fiuoro-3,5-dimetóxifenil)-quinolina-8 -carboxíitco (etapa 176.1), agitando a mistura reacional du10 rante 8 h a 70cC, e usando 1-metiM-(2-nitro-lH-imidazol-4~ürnetíl)piperazina (etapa 20.1) em lugar de 2-nitroímídazol na etapa 14.3, e níquel Raney e MeOH/THF (1:1) em lugar de paládio sobre carbono e MeOH na etapa 14.2 Composto de titulo: ESI-MS: 539,1 [M+Hf; tfg 3,33 min (Sistema 1); TLC: Rf = 0,22 (DCM/MeOH/NH3 a‘\ 94:5:1).
Exemplo 179: (4-formil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicioro-3,5-din~retóxi-fenil)-quinoxalina-5-carbox í líco
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Uma mistura de ácido 8“(2,6-dicloro-3,5-dimetóxí-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (300 mg, 0,791 mmol) (etapa 179.1), terc-butií éster de ácido 2-amjno-4-dietoximetil-imidazol-1~carboxiliGO (2.26 mg, 0791 mmol) 20 (etapa 179.8), T8TU (305 mg. 0,949 mmol, 1,2 equiv) e DIEA (409 mg, 3,17 mmols, 4 equiv) em DMF (6 mL) foi agitada durante 48 h em TA. Após mais adição de terc-butil éster de ácido 2-amino--4-dietoxírnetd-imidazol-1·· carboxílico (80 mg, 0,280 mmol) (etapa 179.8), a mistura reacional foi agitada durante mais 72 h em TA, diluída com EtOAc/HsO e extraída com EtOAc.
A fase orgânica foi lavada com H?O e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo toí purificado por cromatografia de coluna de silica185 gel (EtOAc/Hex, 1.1) para fornecer 470 mg de urna mistura de produtos Parte desta mistura (280 mg) foi dissolvida em acetona (3 mL) e H2O (2 mL) e tratada com PPTS (10,9 mg). A mistura reacional foi agitada durante 7 h em TA, aquecida para 50°C, agitada durante 20 h, deixada resfriar para a TA e diluída oom EtOAc/H^O. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração a vácuo e seco para fornecer 128 mg do composto de título: ES-MS: 472 (M+Hp·; 4,16 min (Sistema 1).
Etapa 179.1: ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxí-feníl)-quinoxaiina-
5-carboxílico
Cloreto de sulfuríla (1,7 mL, 21,3 mmols, 2 equiv) foi adicionado gota a gota a uma suspensão resfriada (5’0) de ácido 8-(3,5-dimetóxi-fenií)quinoxaíina-5-carboxillco (etapa 179.2) (3,3 g, 10,8 mmols) em CH3CN (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 5^0 durante 2 h, saciada por adição de H2O, e concentrada. Trituração do resíduo em H2O forneceu 4,0 g do com·· posto de titule como um sólido branco: ESI-MS: 379 (M+Hf; 4,54 min (Sistema 1).
Etapa_____179,2: ácido_______8-(3,5-dimetóxi-feniÍ)-quinoxalina-5carboxílico
KOH (6,0 g, 107 mmols, 10 equiv) foi adicionado a 8-(3,520 dimetóxi~fenil)~quinoxalina-5-carbonitrila (etapa 179.3) (3,12 g. 10,7 mmols) em etileno glicol (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 150C durante 3 h (uma solução foi obtida), deixada resinar para a TA, diluída com EUCV H?O{ e extraída corn Et2O. A fase aquosa foi acidrficada para pH 5 por adição de HCI. Filtração a vácuo da suspensão resultante forneceu 3,3 g do composto de título como um sólido amarelo: ESI-MS:. 3T1 tR= 4,34 min (Sistema 1).
Etapa 179.3: 8-(3,5-Dimetóxi-fenil)-quínoxalina-5-carbonitríla
Uma mistura de 5-bromo-8“(3,5-dimetóxi-fenií)-quinoxalina (etapa 179.4) (4,54 g, 13,2 mmols) e CuCN (1.54 g, 17,1 mmols, 1,3 equiv) em
NMP (50 mL) foi agitada durante 2 h a 1809C, sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacional foi deixada resfriar para a TA. diluída com EtOAc/(soluçào aquosa a 10% de etilenodiamina) (150 mL), e filtrada para for
186 necer 1,19 g (batelada 1) do composto de título como um sóhdo amarelo. O filtrado foi extraido com DCM. A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca (Na;?SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado em EtOAc para fornecer 2,31 g (batelada 2) do composto de título: ESI-MS: 292 5 [M+Hf; tR- 4,53 min (Sistema 1).
Etapa 179.4: 5Bramo-8-(3..5-dirnetàxi-fenii)-quinoxaíina
Uma mistura de ácido 3,5-dimetoxífeniíborônico (3,38 g, 18,6 mmols) em EtOH (15 rnL) foi adicionada gota a gota a uma mistura de 5,8dibromo-quínoxalina (etapa 179.5) (10,7 g, 37,1 mmols, 2 equiv), PdCI2(dppf) 10 (530 mg, 0,7 mmol, 0,03 equiv), NazCCA (solução a 2 M em H2O, 37 mL,
74,3 mmols, 4 equiv) em tolueno (100 ml) a 105C, sob uma atmosfera de argõnío. A mistura reacional foi agitada a 105 X durante 2 h, deixada resfriar para a TA, diluída com EtOAc e H2O, filtrada através de uma almofada de celita e extraída com EtOAc. & fase orgânica foi lavada com H2O e salmou15 ra, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por trituração ern DCM, seguido por cromatografia de coluna de síücagel (Hex/EtOAc, 4:1) para fornecer 4,54 g do composto de titulo como um sólido amarelo: ES-MS: 345 [M+Hf: tR~ 5,13 min (Sistema 1); Rf ~ 0,17 (Hex/EtOAc, 4:1).
Etapa 179.5: 5,8-Dibromo-quinoxalina
Uma solução aquosa a 40% de glioxal (8,8 M, 6,3 mL, 55,1 mmols, 1.3 equív) foi adicionada a uma suspensão de 3,6-dibromo-ben.zeno1,2-díarnina (etapa 179.6) (11,3 g, 42,4 mmols) em EtOH (280 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 3 h e deixada resinar para a TA 25 durante a noite. Filtração a vácuo da mistura reacional forneceu 9,7 g do composto de titulo como um sólido amarelo: APCI-MS: 286 / 288 / 291 [M-11 ; tR~ 4,40 min (Sistema 1).
Etapa 179.6: 3.6- Dibrornobenzeno· 1.2-díamina
NaBH4 (26 g, 680 mmols, 10 equiv) foi adicionado porção a por30 ção (2h) a urna suspensão vigorosarnente agitada de 4,7-díbromobenzo[1,2,5]tiadíazol (etapa 179.7) (20 g, 68,0 mmols) em EtOH (400 mL), sob uma atmosfera de nitrogênio e mantendo a temperatura interna abaixo
187 de 15'::C, A mistura reacíonal foi deixada aquecer para 30X. agitada durante 1 ht resfriada para 5X. saciada por adição de H2O (50 mL), e concentrada.
O residue foi diluído com Et2O/H2O. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado extraído com Et2O A fase orgânica foí lavada com HjO e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foí triturado em hexano para fornecer 12 g do composto de título como um sóíido branco: ESI-MS: 263 / 265 / 267 ÍM-Hf; tR~ 4,20 mín (Sistema 1).
Etapa 179.7: 4<7-Dibromo-benzon.2,6Hiadiazcl
Bromo (18,6 mL, 265 mmols, 1,2 equiv) foi adicionado a uma so10 lução em reflexo de 1,2,5-benzotiazol (30 g, 220 mmols) em HBr (48% em
HzO, 150 mL). A mistura reacíonal foi agitada durante 4 h em refluxo e deixada resinar para a TA. O sólido resultante foi coletado por filtração a vácuo,
Lavado com H2O, seco sob vácuo, e triturado em MeOH para fornecer 63 g do composto de titulo como um sólido esbranquiçado: Ή RMN (400 MHz, 15 DMSO-d6) 6 (ppm): 8,00 (s, 2H); tR~ 5,05 mín (Sistema 1).
Etapa 179.8: terc-butil éster de ácido 2-amíno-4-dietoximetiiimidazol-l-carboxílíco
Uma mistura de 3-bromo L1-díetóxí-propan-2-ona (21.3 g, 95 mrnois) (etapa 179.9) e N-terc-butoxicarbonílguanidína (45,,3 g, 284 mmols, 3 20 equiv) (etapa 179.10) foi agitada a 50oC durante 8 h. A mistura reacíonal foi concentrada, diluída em EtOAc/H?O e extraída com EtOAc. A fase orgânica foí lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por eromatografía de coluna de síiíca-gel (DCM/EtOAc, 3:7) seguido por tríturação em Et?O para fornecer 11,3 g do composto de titulo como 25 um sólido branco: ES-MS: 286 (M-Hp: R? - 0,34 (DOM/EtOAc, 3:7).
Etapa 179.9? 3-Bromo-1,1-dietóxi-propan-2-ona
Brometo de cobre (II) (159 g, 711 mmols, 2,1 equiv) foi adicionado a uma solução mecanicamente agitada de dimetíl acetal de aldeído pirúvico (40 g, 339 mmols) em EtOAc (1,5 L) em TA. A mistura reacíonal foi a30 quecida ao refluxo, agitada durante 3 h, resfriada para a TA, saciada por adição de urna solução aquosa saturada de NaHCOj (500 mL). agitada durante 30 min e filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi extra
188 ido com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com HSO e salmoura, secos (Na2SO«), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por destilação para fornecer 22,4 g do composto de título como um óleo amarelo: ES-MS: 223 / 225 [M+Hf; bp: 8D°C/40 mmbar.
etapa 179.10: N-terc-Butoxicarbonilquanidina
Cloridrato de guanidina (175 g, 1833 mmoís, 4 equiv) foi adicionado a uma solução de NaOH (147 g, 3666 mmoís, 8 equiv) em H2O (360 mL). porção a porção e mantendo a temperatura interna em torno de 0°C. Anidrido de terc-butoxícarboníla (100 g, 458 mmoís) em acetona {1.5 U foi em seguida adicionado durante 2 he a mistura reacionaí foi deixada aquecer para a TA durante 14 h. A acetona foi removida sob vácuo e a mistura aquosa resultante foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada corn Η2Ο e salmoura, seca (Na^SO.i), filtrada e concentrada para fornecer 61,6 g do composto de título como um sólido branco: ES-MS: 160 (M+HJ*
Exemplo 180. (4-n(2-dímetilaminoetii)-metil-amino|-met.ill-1Himidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3t5-dímeióxi-fenil)-quinoxalina-5carboxilico
Figure BRPI0913031A2_D0123
Triacetoxiboroidreto de sódio (168 mg, 0,794 mrnol, 3 equiv) foi adicionado a uma suspensão de (4-formil-1H-imídazol-2-il)-amída de ácido 8(2)6-dicloro-3.5-dimetóxi-feníl)-quinoxalina-5-carboxilico (125 mg, 0,265 mrnol) (Exemplo 179) e Ν,Ν,Ν’-trirnetíletilenodiamina (81 mg, 0,792 mrnol, 3 equiv) em DCM (4 mL) em TA, sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacionaí foi agitada durante 18 h em TA, díluida em DCM/H2O e extraída com DCM A fase orgânica foi lavada com H2O e salmoura, seca (Na2SQ.fo filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síüca-gel (DCM/MeOH/NH/q, 94:5:1) seguido por trituração em Et2O para fornecer 88 mg do composto de titulo como um sólido amarelo- ES-MS: 558 [M+Hfo; 3,14 min (Sistema 1); TLC: R? ~ 0,05 (DCM/MeOH/NH/q 94'5:1).
189
Exemplo 181: {4-[(2,2,2-trifluoro-etilarT)mo)-rnetil]-1 H.-i.rn.idazoL2 ilf amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dirnet0xi-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico ....................................... .....
•hi H a' 'N Ci' OMe
Triacetoxiboroidreto de sódio (101 mg, 0,476 mmol, 3 equiv) fol adicionado a uma suspensão de (4-formil-lH-imidazol-24l)-amída de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dímetóxí-fenj|)-quinoxalina-5-carboxíiico (75 mg, 0,159 mmol) e trifluoroetilamina (15 pl, 0,188 mmol), 1,18 equiv) em DCM (3 mL) em TA, sob uma atmosfera de? argônio. A mistura reacionaí foi agitada durante 18 h em TA, saciada por adição de H2O e extraida com DCM. A fase orgânica foi lavada com urna solução aquosa saturada de NaHCO3, seca (Na2SO/.), filtrada e concentrada, O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/NH^, 98 1:1) seguido por trifuraçào em Et2O para fornecer 55 mg do composto de titulo como um sólido amarelo: ES-MS: 555 [M+H}+; íR- 3,78 min (Sistema 1): TLC: Rf = 0,55 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo 182: {44(cianGmetil-metil-a.miao)~metin-1H-imidazol-2ilr-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimet0xi-fenil)-quinoxalina-5-oarboxiiico
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O composto de titulo foi preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 181, porém usando çloridrato de etilaminoacetonitrila em lugar de trifluoroetilamina.. Composto de título: ES-MS: 526 / 528 [M+HJ+; tR~ 3,88 min (Sistema 1): TLC: R{ - 0,24 (DCM/MeOH, 9:1).
Exemplo_______183:........[4-(3-cianc-azetidin-1-ilmetil)-1H-irnidazol-2-inamidade _áçido 8-(2,6-dicloro-3,5-dirnetóxi-feml)-quínoxalina-5-carboxllico / R
NC'
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OMe
O composto de título fol preparado em analogia ao procedimento
190 descrito no exemplo 181,, porém usando cioridrato de etilaminoacetonitrila em lugar de trifluoroefilamina. Composta de título: ES-MS: 538 / 540 tR- 3,49 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0.48 {DCM/MeOH, 9:1)
Exemplo 184: f4-(3;3-difluoro-azetidin-1 -ilmetil)-1Hámidazol-2--ilE amida de ácido 8-(2i6toiclpto-3J5_Ldín)elòxi-fenil);-quinqxalína-5-carboxílíco ........... ............... ...... .............cs........ÕMè'................................................
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O composta de titula foi preparado em analogia ao procedimento descrita no exemplo 180. porém usanda cioridrato de 3,3 -difluoroazetidina (1,2 equiv) ern lugar de N,N<N'-lrimetiletilenodiarnina e agitando a mistura reacional durante 72 h em TA. Composto de titulo: ES-MS: 549 / 551 10 tR^ 3.65 min (Sistema 1); TLC: Rí = 0,55 (DCM/MeOH/NH/l
91,5:7,5:1).
Exemplo 185: (4-forrnil-1 H-imidazole-rl)-amida de ácido 8-(2,6difluoia-3.5-dimetóxi-feníl)-guinaxalina-5-carbQxilico
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Γ 1/to 7 ' . N >.....< >.....v fe-í 3
....... xto W to V << N N N F OMs :H v_./:
Uma mistura de ácido 8-{2,6~difluoro~3.5-dirnetõxi-fenil}· 15 quinoxalina-5-carboxiiico (200 mg, 0,578 mmol) (etapa 185.1), terc-buíil éster de ácido 2-amino-4-dietoximetii-imidazol-1-carboxilico (198 mg, 0,693 mmol, 1,2 equiv) (etapa 17’9.8), TBTU (223 mg, 0,693 mmol, 1,2 equiv), DIEA (74,7 mg, 0,578 mmol) em DMF (4 mL) foi agitada durante 18 h em TA, A mistura reacional foi diluída em EtOAc/H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica 20 foi lavada corn H2O e salmoura, seca (Na^SO^. filtrada e concentrada. A espuma amarela resultante (405 mg) foi dissolvida em acetone (5 mL) e H2O (3 rnL) e tratada com PPTS (30 mg). A mistura reacional foi aquecida para 50°C; agitada durante 2 h, deixada resfriar para a TA e diluída com EtOAc/H2O. O precipitado amarelo resultante foi coletado por fíltração a vácuo e 25 seco para fornecer 17T4 mg do composto de título: ES-MS: 440 (M+HJ+; tR~ 3,89 min (Sistema 1).
191
Etapa 185 Γ. ácido 8-(2,6-díftuoro~3,5-dímetòxi-feníl)-quinoxalínaS-carboxiliço
Uma mistura de etíl éster de ácido 8-(2,6-dífluoro-3,5-dímetóxlfen{l)-quinoxaíina-5-carboxílíco (885 mg, 2,37 mmols) (etapa 185.2), uma 5 solução aquosa a 2N de LiOH {8 mL) e THE (8 mL) foi agitada durante 16 h em TA. THE foi removida sob vácuo. .A mistura resultante foi diluída com Et2O/H?O. A camada aquosa foi separada e extraída com Et2O. A camada aquosa foi addificada para pH 6 por adição de uma solução aquosa a 2N de HCI. O precipitado amarelo resultante foi coletado por fíítração a vácuo e 10 seco para fornecer 701 mg do composto de título: ESI-MS: 347 [M*Hf; tR~
3,16 min (Sistema 1).
Etapa 185.2: etíl éster de ácido 8-(2,e~difluoro-3,5-dimet.óxi~fenil)quinoxalina-5-carboxílíco
Tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-l-fluoropiridínio (13,9 g, 54,6 mmois, 1.8 equiv) foi adicionado a uma solução resfriada (-5C) de etíl éster de ácido 8-(3,5-dimetóxi-feníl)quinoxalina-5-carboxílíco (etapa 185.3) (10,1
g. 29.9 mmols) em CH3CN (100 ml). A mistura reacionai foi deixada aquecer para a TA durante a noite, resfriada para 5*G e saciada, por adição de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL). O solvente orgânico foi re20 movido em vácuo e a camada residual foi diluída em EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCCn. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ELO e salmoura, secas (Na^SO,}), filtradas e concentradas. Várias purificações por crornatografia de coluna de sílíca-gel (DCM/Hex/Ef3O, 1:3.6) fornecem 2,93 g do composto de título como um sòíido branco. Composto de titulo: ESI-MS’ 375 (M+Hf: tR~ 4,60 min (Sistema 1); TLC: Rf - 0,19 (DCM/Hex/Et2O, 1:3:6).
Etapa 185.3:___etíl éster__de___ácido 8-(3,5-dimetóxiTenil)quinoxahna-5-carboxílico
Uma mistura de ácido 8-(3,5 dimetóxí-feníi) quinoxalina-530 carboxílico (etapa 179.2) (10 g), H2SO4 conc. (3 mL) e EtOH (500 mL) foi agitada em refluxo durante 7 h, deixada resfriar e concentrada. O resíduo foi diluído ern EtOAc e uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A fase aquo
192 sa foi separada e extraída cem EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HZO e salmoura, secas (Na^SCA), filtradas e concentradas para fornecer 10,1 g do composto de título como um sólido bege. Composto de título. ESI-MS: 339 [M-HJ; tr^ 4.72 min (Sistema 1).
F.xeniptoJJ^ do 8-(2,6-dífluoro-3,5-dimetóxi-feniQ-quinpxalína-5-carboxíiíco ~f“pi®
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Tnacetoxiboroídreto de sódio (72,4 mg, 0,341 mrnol, 1,5 equiv) foi adicionado a uma suspensão de (4-formil-lH-imidazol-2-il)-amida de ácido 8'-(2t6’-difluoro-<3(5-dimetóxí-fenil)-quinoxalina-5-carboxílíco (100 mg, 10 0,228 mrnol) (exempla 185) e metílamína (40% em peso em H2O, 40 pL, 0,455 mrnol, 2 equív) ern DCM (4 mL) em TA, sob uma atmosfera de argônío. A mistura reacional foi agitada durante 4 h em TA. Após mais adição de triacetoxiboroidreto de sódio (72,4 mg, 0,341 mrnol, 1,5 equiv), a mistura reacional foi agitada durante mais 16 h em TA. Em seguida, metílamína (50 15 pL) e triacetoxiboroidreto de sódio (150 mg) foram adicionadas. A mistura reacional foi agitada durante 4 h em TA, diluída com EtOAc/soluçâo aquosa saturada de NaHCCE e extraída corn DCM. A fase orgânica foi seca (NasSCA), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por crornatografia de coluna de sílica-gel (DCM/MeOH/ΝΗΜ 91,5:7,5:1) para fornecer 41 mg 20 do composto de título como um sólido amarelo: E.S-MS: 455 [M+HJ+; t»“ 3,00 mm (Sistema 1); TLC: Rf = 0,10 (DCM/MeOH/NH/% 91,5:7,5:1).
Exempla 187: (4-N,N-dímetil-N-oxidil-aminometil-1 H-imidazol-2iQ-amida de ácido 8--[2i6-diftuoro--3i5--dimetóxí-feníl)-guinoxalína-5-carboxílico .........................................................................................................................”T”........o»’..............................................................
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Urna mistura de (4-dimetilaminometil-1 H-ímídazol-2-il)-amída de 25 ácido 8-(2.6-dífluara~3,5-dimetóxí-fenil)~quinoxalina-5-carboxíiico (30 mg, 0,64 mrnol) (etapa 187.1) e mCPBA (20,1 g, 0,064 mrnol) foi agitada durante
193 min a 5C, diluída com DCM/solução aquosa saturada de NaHCCh e extraída com DCM/MeOH (9:1, v/v). A fase orgânica foi seca (NasSO4)t filtrada e concentrada. Ο resíduo foi purificado por cromaíografia de coluna de sílicagel (DCM/MeOH/NHs30, 89:10:1) para fornecer 20 mg do composto de titulo como um sólido amarelo: ES-MS: 485 3.21 min (Sistema 1);
TLC: Rf ~ 0,05 (DCMTMeOWNH^, 89-10:1).
Etapa 187 1: (4~dimetilaminometil-1H-imidazol-2-H)-amida de ácído S-íg.e-difiuoro-CLS-dimetõxi-feniii-quinoxalina-S-Garboxilioo
O composto de titulo foi. preparado em analogia ao procedimento descrito no exemplo 180, porém usando cioridrato de dirnetilamina (1,5 equiv) em lugar de N.N.N’-tnmetiletilenodiamina e (4-formil-1H-ímidazoí-2-ií)amida de ácido 8-(2,6-difiuoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quino.xaíinâ-5-carboxílíco (exernpío 7), Composto de titulo: ES-MS: 469 ír- 3,14 min (Sistema
1), TLC. R? 0.22 (DCM/MeOH/NH/*, 91,5:7,5:1).
Dados de 1H RMN para exemplos selecionados são fornecidos na seguinte tabela:
Exemplo
Dados de Ή RMN (400 MHz, DMSO-d'6) í o(ppm): 2,11 (s. 6 H). 2,14 (s, 3 H), 2,30 - 2,46 (m. 4 H), 3.49
Í (s, 2 H), 3,98 (s. 6 Η), 7,05 (s, 1 H), 7.80 (d, >8,4 Hz, 1 H), 81 i 7,93 (d, >7,8 Hz. 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,35 (d, >8,2 Hz, 1 H), : 8,76 (d, >7.4 Hz, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 | H)_ ] ô(ppm); 0,96 (t, >7,23 Hz, 3 H)< 2,28 (q, >7.43 Hz, 2 H),
I 2,30-2,60 (m, 8 H), 3,47 (s, 2 H), 3,92 (s, 6 H), 7,15 (í, >8,41
I Hz. 1 H), 7,80 (dd, >8,60, 2.35 Hz, 1 H), 8,11 (d, >7,82 Hz, 1
I H), 8,29 (d, >1,56 Hz, 1 H), 8,35 (d, >8.60 Hz. 1 H), 8,71 (d, | >7,82 Hz, 1 H), 9.10 (d, >1.56 Hz, 1 H), 9.20 (d. >1,96 Hz, 1 | H), 12,59 (s, 1 H)
I ô(ppm): 2,15 (s, 3 H), 2,20-2.58 (m< 8 H), 2,59 (s< 3 H), 2,84 (s, | 3 H), 3.47 (s. 2 H), 3,98 (s, 6 H), 7,04 (s, 1 H), 7,75 (d, >7,82 *' | Hz, 1 H), 7.79 (d, >8,60 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,35 (d, | >8,60 Hz. 1 H), 8,70 (d. >7,82 Hz, 1 H), 13,43 (s. 1 H) [ 8(pprn): 2.14 (s. 6 H), 3,32 (s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6.67 (br s. 1 127 Í H), 7,15 (t, >8.41 Hz, 1 H), 8,10 (d, >7,82 Hz, 1 H), 8,62 (d.
I >7.43 Hz, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H)
194 í Exemplo .' Dados de 4( RMN (400 MHz, DMSO-o'6)
.....................................
I I ò(ppm): 2,,38 (br s, 4 H). 3,31 (s, 2 H), 3,55 (br s, 4 H), 3.92 (s, | | 6 H). 6,74 (brs, 1 H), 7,15 (t, J-8,41 Hz, 1 H). 8,10 (d< J-7,43
I ' v I Hz, 1 H), 8,64 (br, s„ 1 H). 9,10 (s, 1 H). 9,19 (br s, 1 H), 11,77 r i (br s,..1 Hi,...1.2,68 (brs, ..1 H) i i 6(ppm): 2,12 (s. 3 H), 2,20-2,50 (m, 8 H), 3,32 (s, 2 H), 3,92 (s, |
141 | 6 H}, 6,69 (brs, 1 H), 7,15 (t 0-8.41 Hz. 1 H), 8,10 (d, 0-7,43 | I Hz, 1 H), 8,63 (d, 0-7.04 Hz, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 9,19 (s, 1 H) i Ô(ppm). 2,58 (br s, 2 H), 2,94 (s, 2 H), 3,13 (br s, 2 H). 3,41 (br | j s, 2 H), 3.92 (s, 6 H), 6,79 (brs, 1 H), 7,15 (t, J-8,4 Hz, 1 H),
I 142 I 7,71 (br s, 1 H), 8,10 (d, J-7,8 Hz, 1 H). 8,63 (d, J-5,5 Hz. 1 | | H), 9,10 (s. 1 H). 9.19 (brs. 1 H). 11,81 (brs, 1 H), 12,68 (brs.
I I 1 H)
I I 3(ppm): 0.96 (t 0-7.0 Hz, 3 H), 1,90-2.70 (m, 10 H), 3,47 (s, 2
I | H) 3,95 (br s, 6 H), 7,10 (d, J-7,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J-8,2 Hz. 1 j 145 | H). 8,02 (d, J-7,8 Hz, 1 H), 8.28 ($, 1 H), 8,34 (d, 0-8.6 Hz, 1 j H), 8,73 (d. J-7.4 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 9.19 (s, 1 H), 12,64
I [ (s. 1 H) ....
i j 8(ppm)· 2.70-3,20 (m, 8 H), 3,70 (s. 2 H), 3,95 (d, 0-3.13 Hz, 6 j I H). 7.10 (d, J-7.82 Hz. 1 H). 7.86 (d, 0-8,60 Hz. 1 H), 8,02 (d.
| ° | J-7.43 Hz, 1 H), 8,25 - 8,48 (m, 2 H)< 8,72 (d, 0-7,43 Hz, 1 H).
I I 9.07 (s, 1 H), 9,19 (s. 1 H). 12,65 (s. 1 H) j | 8(ppm): 2.58 (br s, 2 H), 2.94 (s, 2 H), 3,13 (br s. 2 H). 3,42 (br
I I s, 2H), 3,95 (s< 6 H). 6,79 (brs, 1 H), 7.10 (d, 0-7.8 Hz, 1 H), j ΐ 7,70 (br s, 1 H), 8,02 (d, 0-7,4 Hz, 1 H.) 8,64 (br s, 1 H). 9,07 j | (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 11,81 (brs, 1 H), 12,71 (brs, 1 H) | j o(ppm). 1,00 (t, J-7,2 Hz, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2,38 (q, J-7,0 Hz,
I i 2 H), 3.39 (brs. 2 Hj, 3,92 (s. 6 Hl. 6.68 (brs, 1 H). 7.15 (t, i 157 : · > I
I i 0-8,2 Hz, 1 H), 8,10 (d, J-7,8 Hz. 1 H). 8,63 (d, 0-7.4 Hz. 1 Η),| j : 9.10 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H)| j I 8(ppm): 0,98 (t. J-7,04 Hz, 6 H), 2,36 - 2,57 (m, 4 H), 3,46 (br|
I . rn I s, 2 Hi, 3.92 (s, 6 H), 6,68 (br s, 1 H). 7,15 (t. 0-8.21 Hz. 1 Η).I
I ! 8,09 (d. J-7,43 Hz, 1 H), 8,62 (d. J-7,43 Hz, 1 H), 9,09 (s, 1| j ! H), 9,18 (s, 1 H){
.............................................,.....0......................................<........... .J i |fH RMN (600 MHz) ô(ppm): 2,20 (br s, 6 H). 3,45 (br s, 2 H),j
I I 3,99 (s, 6 H), 6,75 (br s, 1 Hj, 7,19 (d, 0-7,9 Hz, 1 H), 7..75 (dd,j
I 177 I 0-8.3, 4,0 Hz, 1 H), 7,82 (d, 0-7,7 Hz, 1 H), 8,03 (d. J-8,5 Hz,|
I I 1 H). 8,80 (brs. 1 H). 9,22 (brs, 1 H), 11,77 (brs, 1 H), 13,88j (br s. 1 H)
195
Exemplo I Dados de Ί-i RMN (400 MHz, DMSO-dfí)|
I I !H RMN (600 Mz) 8(ppm): 2,16 (s, 3 H), 2.33 - 2,49 (m, 8 Η),I | I 3,34 (br s, 2 H), 3.99 (d, 3--=5,0 Hz, 6 H), 6,74 (br s, 1 H). 7,19I | 178 I (d, >7,9 Hz, 1 H), 7.75 (dd, >8.5. 4,2 Hz, 1 H), 7,82 (d, >7.5| | | Hz, 1 H), 8,03 (d. >8,3 Hz, 1 H), 8,80 (d, >7,7 Hz, 1 H), 9,23|
I j (br s. 1 H). 11.76 (br s, 1 H), 13,86 (br s. 1 Η)I | | 8(ppm). 2,07-2.23 (m, 9 H), 2,32 - 2.39 (m. 2 H), 2,39-2,46| ί | (m, 2 H). 3,42 (br s, 2 H), 3,98 (s, 6 H), 6,67 (br s. 1 H), 7,06 (s,|
I I 1 H), 7,92 (d, >7,43 Hz, 1 H), 8,67 (d, >7,82 Hz, 1 H), 9,05 | i | (d, >1,56 Hz, 1 H), 9,16 (d, >1,56 Hz, 1 H)|
Ϊ i 6(ppm)· 3.30-4.20 (m, 13 H), 6.72 (brs, 1 H), 7.06 (s, 1 H),|
183 : 7.92 (d, >7,8 Hz. 1 H). 8.67 (d, >6.6 Hz. 1 H). 9,05 (s, 1 H), |
I i 9,16 (s, 1 H), 11,77 (brs, 1 H)s 12,73 (br s, 1 H)
I I o(ppm): 2,25 (s, 3 H), 3,52 (br s, 2 H), 3,92 (s, 6 H), 6,65 (br s, j 186 I 1 H). 7,15 (t, 3=8,21 Hz. 1 H), 8,10 (d. >7,43 Hz, 1 H), 8,63 (d, I | >7,43 Hz, 1 H>, 9,09 (s, 1 H). 9,17 (s, 1 H) | br: amplo; s. singleto: d: dupleto; t. tripleto: q: quarteto; Hz: Hertz; ppm: parte por milhão
Os espectros de 'H-RMN foram medidos em um espectrõmetro
Varia n Mercury 400 ou um espectrômetro Broker Avance 600.
Exemplo 188: formulações farmacêuticas
Exemplo 188.1: cápsulas macias
5000 cápsulas de gelatina macias, cada compreendendo como ingrediente ativo 0,05 g de qualquer um dos compostos de fórmula (I) men cionados em qualquer um dos exemplos precedentes são preparadas como 10 segue: 250 g de ingrediente ativo pulverizado são suspensos em 2 litros de Lauroglicol* (lauraio de propileno glícol, Gattefossé S A.. Saint Priest, França) e moidos em um pulverizador úmido para produzir um tamanho de partícula de cerca de 1 a 3 pm. 0,419 g porções da mistura são em seguida introduzidas em cápsulas de gelatina macias usando uma máquina de enchi15 mento de cápsula.
Exemplo 188.2: comprimidos
Comprimidos, compreendendo, como ingrediente ativo 100 mg de qualquer um dos compostos de fórmula (I) mencionados em qualquer um dos exemplos precedentes são preparados com a seguinte composição de acordo corn procedimentos padrões.
composto (I) 100 mg lactose cristalina 240 mg
Avicel80 mg
PVPPXL20 mg
Aerosíl2 mg estearato de magnésio5 mg
O ingrediente ativo è misturada com os materiais veículos e comprimida par meio de uma máquina de compressão (Korsch EKO, diâme10 tro de impressão de 10 mm). AviceF' é celulose microcristalina (FMC, Fitadélfia, USA). PVPPXL è polivínilpolipirrolidona, retículada (BASF, Alemanha). Aerosií® é dióxido do silício (Degussa, Alemanha).
Exemplo 189: ensaios de atividades de proteína quinase
Compostos selecionadas de fórmula (I) sãa ensaiados para me15 dir sua capacidade de inibir proteínas quinases como descrito aqui.
Exemplo 189.1: atividades de proteína quinase medidas por um ensaia.radjométto
Organização do ensaio genérico, atividades de enzima foram medidas misturando-se 10 pL de uma solução de composto concentrada em 20 3 vezes ou controle com 10 pL da mistura de substrato correspondente (substrato peptídico, ATP e (y^^P)ATP). As reações foram iniciadas par adi ção de 10 pL de uma solução concentrada em 3 vezes da respectiva enzima em tampão de ensaio. As concentrações finais dos componentes do ensaio foram como a seguir: (FGFR-3-K650E) 10 ng de GST-FGR-3-K650E, 20 mM 25 de Trís-HCI, pH 7,5. 3 mM de MnCb, 3 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 250 pg/mL de PEG 20’000, 2 pg/mL de poli(EY) 4:1, DMSO a 1% e 0.5 pM de ATP (Ή33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi), (KDR) 15 ng de GST-KDR, 20 mM de TrísHCI, pH 7,5, 1,0 mM de MnCIs, 10 mM de MgCI2, 1 mM de DTT, 10 pM de Na3VO4, 250 pg/mL de PEG 20Ό00, 8,0 pg/mL de poli(Glu.Tyr) 4:1, DMSO a 30 1% e 8,0 pM de ATP (γ-ί33Ρ]-ΑΤΡ 0,1 pCi), (PDGFR-beta) 30 ng de GST-XaPDGF-beta, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 10 mM de MnCI2, 3.0 mM de MgCI2> 1 mM de DTT, 10 pM de Na3VCU 250 pg/mL de PEG 20'000, 3.0 pg/mL de
197 poli(Glu.Tyr) 4.1, DMSO a 1% e 1.0 pM de ATP (γ-[33Ρ]-ΑΤΡ 0.1 pCi), (RET) 15 ng de GST-Ret, 20 mM de Tris-HCI, pH 7,5, 1,0 mM de MnCI?> 10 mM de MgCi?, 1 mM de DTT, 3,0 pg/ml.. de poli(Glu,Tyr) 4:1, DMSO a 1% e 2,0 pM de ATP (γ-f 3P]-ATP 0.1 pCi.
Método de ligação de filtro (FB): ensaios de FB foram realizados em placas de 96 poços em temperatura ambiente durante 10 min em urn volume final de 30 pL incluindo os componentes como indicado na seção acima. As reações enzimáticas foram interrompidas pela adição de 20 pL de 125 mM de EDTA e a incorporação de -^p nos substratos polipeptídicos foi 10 quantificada como a seguir: 30 uL da mistura reacional interrompida foram transferidos para membranas de Immobiíon-PVDF previamente embebidas durante 5 min com metanol, enxaguadas com água, embebidas durante 5 min com H3PCT» a 0,5% e montadas sobre tubo de distribuição de vácuo com fonte de vácuo desconectada. Após manchamento, o vácuo foi conec15 tado e cada poço enxaguado com 200 pL de H3PO4a 0,5%. As membranas livres foram removidas e lavadas 4 vezes em um agitador com H3PO4 a 1% e uma vez com etanol. As membranas foram secas e cobertas com adição de 10 μΙ/poço de um fluido de cintiíação. As placas foram eventualmente seladas e contadas em uma contadora de cintiíação de microplaca Valores 20 de IC50 foram calculados por análise de regressão linear da porcentagem de inibição do composto.
Exemplo 189.2: atividades de proteína quinase medidas pelo método TR-FRET de LanthaScreen
Organização de ensaio genérico: o ensaio foi conduzido em 25 temperatura ambiente em um robô de manipulação de líquido. As placas de ensaio contendo 50 nl. de composto ou soluções de controle, 4,5 pL de solução A (50 mM de Tris-HCI pH 7,4, 2,0 m de MDTT, Tween20 a 0,05%, 0,02 rnM de Na3VO4) incluindo uma concentração genérica de 2,0 pM de ATP foram adicionados por poço, seguido por 4,5 pL de solução B (BSA a 0,5%) 30 incluindo uma concentração genérica de 50 nM de poli(EAY) para fornecer 9,05 pL de um volume de reação com concentrações finais de 2,0 pM de ATP, 50 nM de poli(EAY), 25 mM de Tris-HCI pH 7,4, 1,0 mM de DTT, Two198 en20 a 0,025%, 0,01 mM de Na3VO4. BSA a 0,025% bem como concentração específica da respectiva enzima e concentrações individuais de cations divaientes: (FGFR-3-K650E) 0,2 nM de GST-FGR-3-K650E, 3.0 mM de MgCl2; (KIT) 36.6 nM de GST-KIT. 10 mM de MnCI?, (RET) 0,11 nM de GST5 Xa-RET, 1,0 mM de MnGI2, 10 mM de MgCI2. (LCK) 3,3 nM de His-LCK, mM de MnCI2. (KDR) 0,38 nM de GST-KDR, 10 mM de MgCL, 1,0 mM de
MnCI2, (PDGFaV56W) 4,4 nM de GST-PDGFRaV561D( 10 mM de MnCI2.
Após 1 hora de incubação, as reações de quinase foram interrompidas pela adição de 4.5 pl de solução de parada D (48 mM de EDTA, CHjGOONa a 10 0,08%, NP-40 a 0,04%) ímediatamente seguido por 4,5 μΐ de solução A incluindo o anticorpo Ρ-20 rotulado com Tb para detectar polí(EAY) fosforilada por TR-FRET (Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer). Ο volume de detecção total de 18,05 μι. incluiu os seguintes componentes: 1,0 mM de ATP, 25 nM de poli(EAY), metade das concentrações de enzirnas individuais e cations divaientes como indicado acima e 12 mM de EDTA.
0,43 pg/mL de anticorpo Tb-PY20 (2,85 nM), 25 mM de Tris-HGI pH 7,4, 1,0 mM de DTI, Tween20 a 0,025%, 0,01 mM de NasVO4, 0,0'1 mM de Na3VO4. 0,025%, CH3COONa a 0,02%, NP-40 a 0,01%). Após um tempo de incubação de 45 min no escuro, as placas foram transferidas ern uma leitora de fluorescência para contagem. O efeito de composto sobre a atividade enzimática foi obtido a partir das curvas de progresso linear e determinado a partir de uma leitura (medição de ponto final).
Exemplo 189,3: atividades de proteína quinase medidas pelo método Caliper microfluidico (I)
Organização de ensaio genérico: o ensaio foi preparado e incubado em um sistema robô de manipulação de líquido usando placas de 384 poços. Às placas de ensaio contendo 50 nl de composto ou soluções de controle, 4,5 pL de solução A consistindo no substrato de peptídeo e ATP em tampão de ensaio foram adicionados. As reações foram iniciadas por adição de 4,5 pL de solução B consistindo na respectiva quinase em tampão de ensaio As reações foram incubadas durante 1 hora a 30*C em um volume de reação final de 9,05 pL. Com base em um tampão de ensaio genérico
199 (50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de DTT, Tweert20 á 0,02%, BSA a 0,02%), os seguintes componentes foram adicionados:
(cAbí) 16 nM de His-cAbl, 5 pM de substrato de peptideo (FITCAhx-EAÍYAAPFAKKK~CONH2), 10 mM de MgCI2> 10 μΜ de ATP. Após incu5 baçâo, as reações de quinase foram interrompidas pela adição de 16 pL de solução de parada (100 mM de HEPES, DMSO a 5%, reagent© de revestimento a 0,1%, 10 mM de EDTA, Brij 35 a 0,015%). Subsequentemente, as placas de ensaio foram transferidas para uma leitora Caliper LabChip3Q00 e o substrato não fosforiíado e o produto fosforilado foram separados e quanti10 ficados em um fragmento microfluídíco. A partir destes dados a renovação das reações de quinase e os efeitos dos compostos foram calculados.
Exemplo 189.4: atividades de proteína quinase medidas pelo método Caliper microfluídico (II)
Organização de ensaio genérico: o ensaio foi preparado e incu15 bado em um sistema robô de manipulação de líquido usando placas de 384 poços. Ás placas de ensaio contendo 50 nL de composto ou soluções de controle, 4,5 pL de solução A consistindo no substrato de peptideo e ATP em tampão de ensaio foram adicionados. As reações foram iniciadas por adição de 4,5 pL de solução B consistindo na respectiva quinase em tampão de ensaio. As reações foram incubadas durante 1 hora a 30X em um volume de reação final de 9,05 pL Com base em um tampão de ensaio genérico (50 mM de HEPES pH 7,5, 1 mM de DTT. Tween20 a 0,02%, BSA a 0,02%), os seguintes componentes foram adicionados:
(cAbl-T315l) 2,4 nM de Hís-cAbl-T315(, 5 pM de substrato de peptideo (FITC--Ahx-EAI¥AAPFAKKK-CONH2), 10 mM de MgCI2, 10 pM de
ATP.. Após incubação, as reações de quinase foram interrompidas pela adição de 16 μ|„. de solução de parada (100 mM de HEPES. DMSO a 5%, reagent© de revestimento a 0,1%, 10 mM de EDTA, Brij 35 a 0,015%). Subsequentemente, as placas de ensaio foram transferidas pare uma leitora Cali30 per LabChipSOOO e o substrato não fosforilado e o produto fosforilado foram separados e quantificados em um fragmento microfluídico. A partir destes dados a renovação das reações de quinase e os efeitos dos compostos fo200 ram calculadas.
Os compostas de fórmula (f) são ensaiados para medir sua capacidade de inibir FGFR3 quinase como descrito acima.
Os resultados são fornecidos na seguinte tabela:
i Classificação I exemplo n°.° | Excelente | 1,5.6.8-14,18-23.25-27,31,33,34,37,39-43,81, | | (IC50<0,1pM) | 88, 89, 92-95, 100-103, 105-109, 118-120. 122-138, | | I 140, 141, 143-154. 159, 161, 164. 167, 172. 174-178 |
I Bom j 38.85.90,91.104.111-114,139.162,165,168,] | (0.1 < IC50 < 0,5 | 169,173[
I ,μΜ) Ϊi
I Moderado | 2-4. 7, 17, 24, 45-51, 56-62, 65, 67-70, 72, 75-80, 82,I | (0,5 pM < IC50 < | 83,86,87.97-99, 115. 117, 121,160, 163.171|
I 50 pM) Ii
Os resultados selecionados para compostos específicos são fornecidos na seguinte tabelaI Exempla | FGFR3 ICsc (nM)j :// ::' / / /:: / //^ ::: : : :::::::' jiii///'' : : : 1
I .........................................3....................................................'I...........................................>ioôS*j
I 4 I 130Ô*i
Γ.................................................6....................................................]..................................................74*j
j.................................................10.................................................[........................... 58* j
|............... 11 | 31*l
I 17 j >10000*I
Figure BRPI0913031A2_D0124
201
Exemplo
69
77
82
83
85
86
91
93
95
97
98
99
106 112
122
124
127
135
136
139 143
144
152
153
154
155
167
172
173
1' s . 174 ' ' ''
175·
176
177
FGFR3 ICSÕ (nM)
>10000*
>10000
605
945
2T0
2550
485
7*
42
875
1050 >10000
20.......
.139...
Í4
10
16
265
44
.. .. 7
32
11
9
12
99
70
245
16
9
51
10
Valores de IC50 são as valores de IC50 médios de 2 medições ín202.
dependentes. * Valor único.
Além disso, compostos selecionados de fórmula (!) são ensaiados para medir sua capacidade de inibir outras quinases, tais oomo KDR, cKIT, PDGF-R, LCK, cABL, RET como descrito acima. Os resultados são 5 fornecidos na seguinte tabela:
1 Enzima | KDR cKIT | PDGF-R LCK | cA8L RET
1 faixa de 0.003 a 0,240 a | 0,100 a 0,170 a I 0,010 a 0,390 a
I IC50 (μΜ) 1 50 50 | 50 50 50 50
REIVINDICAÇÕES

Claims (29)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):
Figure BRPI0913031A2_C0001
ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, na qual
X representa N ou CH;
R1 representa hidrogênio, halogênio,
Ci_i2alquila,
Ci_i2alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em heterociclila mono-, bi-, tri- ou espirocíclica, saturada tendo 5 a 10 átomos de anel e cuja heterociclila é não substituída ou substituída por Ci-i2alquila, amino, amino monossubstituído em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em Ci.^alquila, amino Ci-i2alquila, Ci-i2alquil-amino-C-ii2alquila, di-Ci.^alquil-amino-Ci.^alquila, amino dissubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em Ci-i2alquila, amino Ci.-^alquila, Ci-i2alquil-aminoCi_i2alquila, di-Ci.-^alquil-amino-C^alquila,
C-M2alcóxi, halo-Ci_i2alcóxi;
R2 representa hidrogênio, halogênio,
Ci-i2alquila,
Cv^alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em heterociclila mono-, bi-, tri- ou espirocíclica, satura2 da tendo 5 a 10 átomos de anel e cuja heterociclila é não substituída ou substituída por C-i_i2alquila, amino, amino monossubstituído em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em Ci.^alquila, amino Ci.^alquila, Ci_-|2alquil-amino-C-|. 12alquila, di-CM2alquil-amino-Ci_i2alquila, amino dissubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em Ci_i2alquila, amino Ci_i2alquila, Ci_i2alquil-aminoCv^alquila, di-Ci-^alquil-amino-Cv^alquila,
Ci_i2alcóxi, halo-Ci.i2alcóxi;
A representa uma porção aromática com 6 a 14 átomos de anel de carbono ou uma porção heteroaromática com 5 a 13 átomos de anel; pelo qual tal porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -RA1-RA2;
B representa uma porção aromática com 6 a 14 átomos de anel de carbono ou uma porção heteroaromática com 5 a 13 átomos de anel; pelo qual tal porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -R -R ;
RA1 representa hidrogênio; ou formila, C-|.7alquilcarbonila, Ci. 7alcoxicarbonila, aminocarbonila, N-Ci_7alquilaminocarbonila, N,N-di-C-|. 7alquilaminocarbonila; benzila; ou hidróxi, C-|.7alcóxi, amino-Ci_7alcóxi, N-C1.7alquilamino-C1. 7alcóxi, N,N-di-Ci.7alquilamino-Ci_7alcóxi; heterociclil-Cv/alcóxi pelo qual a dita heterociclila tem 3 a 10 átomos de anel, pelo menos um átomo de anel é nitrogênio, é ligada por meio de nitrogênio, é opcionalmente substituída por CV7alquila e/ou hidróxi; ou um grupo -NRA3RA4 ou um grupo C(O)-NRA3RA4;
RA2 representa uma ligação direta ou uma C1-12 alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada;
RA3 e RA4 representam independente um do outro hidrogênio, C^alquila, hidróxi-Ci_7 alquila, halogeno-Cwalquila, ciano-Ci_7alquila, amino
C17alquila, N-Ci7alquilamino-Ci_7-alquila, N,N-di-Ci.7alquilamino-C-|./-alquila, aminocarbonil-Cwalquila, N-Cvyalquilaminocarbonil-Cvy-alquila, N,N-di-Ci_ yalquilaminocarbonil-Cw-alquila, um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de anel, e que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em C-i. 7alquila, hidroxila, oxo, hidróxi-Ci_7alquila, benzila, metoxibenzila, amino, Cv 7alquilamino, N,N-di-Ci_7alquilamino ou
RA3 e RA4 representam juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado que tem 3 a 10 átomos de anel, e que é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em C-|.7alquila, ciano, halogênio, hidroxila, oxo, hidróxi-C-|.7alquila, C-i_7alquilcarbonila, benzila, metoxibenzila, amino, Ci_7alquilamino, N,N-di-C-|.7alquilamino;
RB1 representa halo, uma Ci_7alquila não substituída de cadeia linear ou cadeia ramificada, um Ci_7alcóxi não substituído de cadeia linear ou cadeia ramificada, halo-Ch.yalquila de cadeia linear ou cadeia ramificada;
RB2 representa uma ligação direta;
m representa um número inteiro selecionado de 0 a 3; e n representa um número inteiro selecionado de 0 a 5.
2. Composto da fórmula, (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que B representa fenila e n representa 2, os substituintes RB2-RB1 estão nas posições orto;
e em que, B representa fenila e n representa 4, os substituintes rB2_rB1 eS|g0 nas posições orto e meta.
3. Composto da fórmula, (I) de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que m representa 0, 1,2 ou 3; e n representa 0, 1 ou 2.
4. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou
3, ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que
R1 representa hidrogênio, fluoro, cloro,
CV4alquila,
C^alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo de heterociclila monocíclica, saturada tendo 5 a 6 átomos de anel e cuja heterociclila é não substituída ou substituída por C^alquila, amino, amino monossubstituído em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em Ci_4alquila, amino-C-i^alquila, Ci^alquil-amino-Ci_ 4alquila, di-Ci^alquil-amino C^alquila, amino dissubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em C^alquila, amino-Ci_4alquila, C-Malquil-amino-Ci. 4alquila, di-Ci_4alquil-amino C^alquila,
Ci4alcóxi, fluoro-CV4alcóxi, cloro-Cv4alcóxi;
R2 representa hidrogênio, fluoro, cloro,
C^alquila,
C14alquila substituída em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em heterociclila monocíclica, saturada tendo 5 a 6 átomos de anel e cuja heterociclila é não substituída ou substituída por Cv 4alquila, amino, amino monossubstituído em que o substituinte é selecionado do grupo consistindo em Ci_4alquila, amino-C-i_4alquila, C-i-4alquil-amino-Ci. 4alquila, di-C^alquil-amino C^alquila, amino dissubstituído em que os substituintes são selecionados do grupo consistindo em C^alquila, amino-C-|.4alquila, C-Malquil-amino-C-i.
4alquila, di-Ci4alquil-amino Ci^alquila,
C-i_4alcóxi, fluoro-Cv4alcóxi, cloro-C-Malcóxi;
A representa uma porção aromática selecionada do grupo consistindo em fenila, naftila ou uma porção heteroaromática com 5 a 6 anéis e pelo qual pelo menos um dos heteroátomos é nitrogênio, cada porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -RA1-RA2;
B representa uma porção aromática selecionada do grupo consistindo em fenila, naftila ou uma porção heteroaromática com 5 a 10 anéis e pelo qual pelo menos um dos heteroátomos é nitrogênio ou enxofre, cada porção aromática ou heteroaromática é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -RB1-RB2;
Ra1 representa hidrogênio; ou Ci^alquilcarbonila, C-i_ 4alcoxicarbonila, aminocarbonila, N,N-di-Ci_4alquilaminocarbonila; ou hidróxi, C^alcóxi, N,N-di-Ci_4 alquilamino-Ci_4alcóxi; heterociclil-C^alcóxi pelo qual a dita heterociclila tem 5 a 6 átomos de anel, pelo menos um átomo de anel é nitrogênio, é ligada por meio de nitrogênio, é opcionalmente substituída por Ci_4alquila; ou um grupo -NRA3RA4;
RA2 representa uma ligação direta ou uma C1-6 alcanodi-ila de cadeia linear ou cadeia ramificada;
RA3 e RA4 representam independente um do outro metila, etila, nou iso-propila, n-, iso-, see- ou terc-butila, hidroximetila, 2-hidroxietila, aminometila ou -etila, dimetilaminometila ou -etila, aminocarbonil-metila ou -etila, Ν,Ν-dimetil-aminocarbonil-metila ou -etila, Ν,Ν-dietilaminocarbonil-metila ou etila ou
RA3 e RA4 representam juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou insaturado selecionado do grupo consistindo em azetidina, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, e que é opcionalmente substituído por 1 substituinte selecionado do grupo consistindo em metila, etila, n- ou iso propila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, hidroxietila, benzila, metoxibenzila, Ν,Ν-dimetilamino, N,N-dietilamino;
RB1 representa metila, etila, n- ou iso-propila, n-, iso-, see- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, metióxi, etióxi, n- ou iso-propóxi, n-, iso-, see- ou terc-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, n-heptóxi, fluormetila, clormetila, trifluorometila, fluoro, cloro, bromo;
m representa 0 ou 1;
n representa 0 ou 1.
5. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que:
R1 representa hidrogênio, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4etil-piperazin-1 -ilmetila, metila;
R2 representa hidrogênio, (2-dimetilamino-etil)-metil-amino, 4etil-piperazin-1 -il-metila, metila;
A representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída em que a dita arila ou heteroarila é selecionada do grupo consistindo em fenila, piridila, pirimidila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazoliía e em que a dita arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou mais substituintes -RA1-RA2 ;
B representa arila ou heteroarila opcionalmente substituída em que a dita arila ou heteroarila é selecionada do grupo consistindo em fenila, naftila, piridila, piridil-N-óxido, quinolinila, isoquinolinila, tiofenila, tionaftenila e em que a dita arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por um ou mais substítuintes -R -R ;
Ra1 representa hidrogênio; ou metoxicarbonila, terc.butoxicarbonila, aminocarbonila; ou um grupo -NRA3RA4;
RA2 representa uma ligação direta, metandi-ila, 1,2-etanodi-ila, 1,1-etanodi-ila, 1,1-, 1,2-, 1,3-propanodi-ila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodi-ila;
RB1 representa metila, metóxi, trifluormetila, fluoro, cloro;
ou um sal, solvato, éster, N-óxido do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que apresenta a fórmula (IA):
Figure BRPI0913031A2_C0002
ou um sal, solvato, éster, N-óxido do mesmo, em que os substituintes são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
7. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, ou um sal, solvato, éster, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato
Figure BRPI0913031A2_C0003
em que, R1, R2, RA1- RA2, A, X e m são como definidos na reivindicação 1, 2 ou 5.
8. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 5, ou um sal, solvato, éster, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula (IH):
Figure BRPI0913031A2_C0004
Figure BRPI0913031A2_C0005
em que, R1, R2, RA1- RA2, A, X e m são como definidos na reivindicação 1,2 ou 5.
9. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é sele cionado de:
[4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5 dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-carbamoil-fenil)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-il-fenil)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-carbamoil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-hidróxi-fenil)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (4-piperazin-1-il-fenil)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-isopropil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (3H-imidazol-4-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6 dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-dietilaminometil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-dimetilaminometil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4,5-bis-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro10
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [2-(4-isopropil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [2-(4-etil-piperazin-1 -il)-pirimidin-5-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {6-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido
8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {6-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-amida de ácido
8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-dietilaminometil-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5- dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2-fluoro-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-fluoro-fenil)-quinoxalina-5carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-naftalen-1-ilquinoxalina-5-carboxílico (5-dietilaminometil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-naftalen-1-ilquinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8naftalen-1-il-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-naftalen-1-il-quinoxalina-5carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-naftalen-1 il-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8naftalen-1-il-quinoxalina-5-carboxilico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-isoquinolin-4-ilquinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-isoquinolin-4-ilquinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-isoquinolin-4-ilquinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-isoquinolin-4-il-quinoxalina-5carboxilico [5-(4-metil-piperazin-1 -iImetil)-piridin-2-iI]-amida de ácido 8isoquinolin-4-il-quinoxalina-5-carboxilico [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirid in-3-il]-amida de ácido 8isoquinolin-4-il-quinoxalina-5-carboxilico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8isoquinolin-4-il-quinoxalina-5-carboxilico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8benzo[b]tiofen-3-il-quinoxal1na-5-carboxilico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-benzo[b]tiofen-3-ilquinoxalina-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8benzo[b]tiofen-3-il-quinoxalina-5-carboxilico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8benzo[b]tiofen-3-il-quinoxalina-5-carboxilico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2-cloro-5-metóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2-cloro-5-metóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2-cloro-5metóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-5-metóxi-fenil) quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(4metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxilico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(4-metiltiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxilico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(4-metil-tiofen-3-il)-quinoxalina-5-carboxilico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(4-metil-tiofen-3-il)quinoxalina-5-carboxílico [3-(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)quinoxalina-5-carboxílico [4_(4-etil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)quinoxalina-5-carboxílico [4-(2-dimetilamino-etóxi)-fenil]-amida de ácido 8-(2,6-dimetilfenil)-quinoxalina-5-carboxilico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dimetil-fenil)quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico [4-(4_metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxilico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (5-metil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-3-(4 etil-piperazin-1 -ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2-(4etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2-(4etil-piperazin-1-ilmetil)-quinoxalina-5-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-2-[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2-[(2dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2-[(2dimetilamino-etil)-metil-amino]-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-qiiinoxalina-5-carboxílico piridin-3-ilamida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico piridin-2-ilamida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-fluoro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(3metóxi-2,5-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2 cloro-5-metóxi-3,6-dimetil-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,5dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-quinoxalina-5-carboxílico [5-((R)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(1,1-dioxotiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(2,2,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-piperazin-1-ilmetil-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(3,3-dimetil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 815 (2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[(carbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[(dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3.5- dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirrol-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalina-5-carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-
3.5- dimetóxi-fenil)-2,3-dimetil-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-
3.5- dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3,3,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(2,2,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(2,2-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3,3-dimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 816 (2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(2,2,4-trimetil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (6-piperazin-1-ilmetil-piridin-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[(carbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[(dimetilcarbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [1-(2-dimetilamino-etil)-1H-pirrol-3-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4_(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-rnetil-piperazin-Tilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-6 fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {õ-Kdimetilcarbamoilmetil-metil-aminoj-metilJ-piridin-Z-ilJ-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {5-[(carbamoilmetil-metil-amino)-metil]-piridin-2-il}-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-imidazol-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-6fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(1,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-
6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8- (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-benzil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4_(4-eti|-piperazin-1-il)-fenil]-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1-benzil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinolina-8-carboxílico (3H-imidazol-4-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi fenil)-quinolina-8-carboxílico (4H-[1,2,4]triazol-3-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-qiiinolina-8-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico {5-[4-(4-metóxi-benzil)-piperazin-1-ilmetil]-piridin-2-il}-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (5-piperazin-1-ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 5-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico {6-[4-(4- metóxi-benzil)-piperazin-1 -ilmetil]-piridin-3-il}-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (6-piperazin-1-ilmetil-piridin-3-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-
3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 5-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 5-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 5-(2-cloro6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico [4-(4_metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 519 (2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinolina-8-carboxílico (4-formil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-1H-imidazol-2-il)amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(2,2,2-tnfluoro-etilamino)-metil]-1 H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(cianometil-metil-amino)-metil]-1 H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3-ciano-azetidin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3,3-difluoro-azetidin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-formil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-metilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico; e (4-N,N-dimetil-N-oxidil-aminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico.
10. Composto da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
(4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4_(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [6-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-pirrolidin-1-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-dimetilaminometil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (4-morfolin-4-ilmetil-1 H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4_(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-i!]-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [5-(4-etil-piperazin-1 -ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (5-{[(2-dimetilamino-etil)-metil-amino]-metil}-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxíIico (4-dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico [4-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-amida de ácido 8(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico {4-[(etil-metil-amino)-metil]-1H-imidazol-2-il}-amida de ácido 8(2,6-difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico; e (4-dietilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6difluoro-3,5-dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico.
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é (4- dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido 8-(2,6-dicloro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 22):
Figure BRPI0913031A2_C0006
ou um sal, solvato, éster, N-óxido do mesmo.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é [5-(4-etil- piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido
8-(2,6-d icloro-3,5-d i metóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 26):
Figure BRPI0913031A2_C0007
ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo.
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é [5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2,6-difluoro-3,5-dimetóxifenil)-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 92):
Figure BRPI0913031A2_C0008
ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo.
14. Composto, caracterizado pelo dimetilaminometil-1H-imidazol-2-il)-amida de ácido dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 127):
F OMe de que é (48-(2,6-difluoro-3,5fato
N
Figure BRPI0913031A2_C0009
OMe ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo.
15. Composto, caracterizado pelo fato de piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-amida de ácido 8-(2-Cloro-6-fluoro-3,5dimetóxi-fenil)-quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 144): que é [5-(4-metil-
Figure BRPI0913031A2_C0010
ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo.
16. Composto, caracterizado pelo fato de que é (5-piperazin-1ilmetil-piridin-2-il)-amida de ácido 8-(2-cloro-6-fluoro-3,5-dimetóxi-fenil)quinoxalina-5-carboxílico (exemplo 146):
Figure BRPI0913031A2_C0011
ou um sal, solvato, N-óxido do mesmo.
17. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de ser como produto farmacêutico.
18. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 17, em que o uso farmacêutico é no tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quinase.
19. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na forma livre ou na forma de um sal farmaceutícamente aceitável, solvato, N-óxido do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma ou mais doenças mediadas por proteína tirosina quinase.
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na forma livre ou na forma de um sal farmaceutícamente aceitável, solvato, Nóxido do mesmo, como ingrediente ativo; um ou mais material(ais) veículo(s) e/ou diluentes farmaceutícamente aceitável(eis).
21. Composição farmacêutica combinada, adaptada para administração simultânea ou sequencial, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, na forma livre ou na forma de um sal farmaceutícamente aceitável, solvato, N-óxido do mesmo; quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais parceiros de combinação; um ou mais material(ais) veículo(s) e/ou diluentes farmaceuticamente aceitável(eis).
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação
20, ou composição farmacêutica combinada, de acordo com a reivindicação
21, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de uma doença mediada por proteína tirosina quinase.
23. Combinação, caracterizada pelo fato de ser um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou sal farmaceutícamente aceitável, solvato, N-óxido do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
24. Combinação de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o agente terapêutico é um composto antiproliferative, citostático ou citotóxico selecionado de um inibidor de biossíntese de poliamina, um inibidor de uma proteína quinase, um inibidor de serina/treonina proteína quinase, um inibidor de proteína quinase C, um inibidor de uma tirosina proteína quinase, uma citocina, um regulador de crescimento negativo, um inibidor de aromatase, um inibidor da interação de um domínio SH2 com uma proteína fosforilada, um antiestrogênio, um inibidor de topoisomerase I, um inibidor de topoisomerase II, um agente ativo de microtúbulo, um agente alquilante, um antimetabólito antiproliferative, um composto de platina, um bisfosfonato e um anticorpo monoclonal.
25. Composto para uso, uso, composição farmacêutica ou composição farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 18, 19 ou 22, caracterizado pelo fato de que a dita doença mediada por proteína tirosina quinase é uma doença mediada por FGFR quinase.
26. Composto para uso, uso, composição farmacêutica ou composição farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que a dita doença mediada por FGFR quinase é câncer.
27. Composto para uso, uso, composição farmacêutica ou composição farmacêutica combinada de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é selecionado de um ou mais câncer de bexiga, câncer cérvix, carcinoma de célula escamosa oral, mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer endometrial, câncer hepatocelular, distúrbios proliferativos mieloides SEM, linfoma, glioblastoma, carcinoma gástrico, carcinoma pancreático, carcinoma prostático, e tumor pituitário.
28. Processo para a fabricação de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende:
método A: reagir um ácido carboxílico da fórmula (II):
Figure BRPI0913031A2_C0012
em que os substituintes são como definidos para um composto da fórmula (I), com uma amina da fórmula (III):
Figure BRPI0913031A2_C0013
ou na presença de um diluente, opcionalmente na presença de uma base para obter um composto de fórmula I;
método B: reagir um composto de fórmula (X):
Figure BRPI0913031A2_C0014
Hal (X) em que os substituintes são como definidos para um composto da fórmula (I) e Hal representa halo com um composto boro da fórmula (V):
l2b
Figure BRPI0913031A2_C0015
RB1 n (V) em que os substituintes são como definidos para um composto da fórmula (I) e L2B representa um resíduo de ácido borônico, opcionalmente na presença de um diluente, opcionalmente na presença de um catalisador para obter um composto de fórmula I; e, opcionalmente, converter um sal obtenível de um composto da fórmula (I) em um sal diferente do mesmo, e/ou converter um composto livre obtenível da fórmula (I) em um sal do mesmo, e/ou separar um isômero obtenível de um composto da fórmula (I) de um ou mais isôme
15 ros diferentes obteníveis da fórmula (I).
29. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
BRPI0913031 2008-05-23 2009-05-20 derivados de quinolina e quinoxalinas como inibidores de proteína tirosina quinase, seus usos e processo de fabricação, bem como composições farmacêuticas e combinação que os compreende BRPI0913031A2 (pt)

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