BRPI0915513B1 - compostos derivados de ácido fenóxi-cromano carboxílico 6-substituído, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso dos mesmos, e processo para a preparação destes - Google Patents

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Abstract

compostos derivados de ácido fenóxicromano carboxílico 6-substituído, composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, uso dos mesmos, e processo para a preparação destes a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (1):em que a 1, a2, w, l, g, r7ª, r7b, r8, r9 e r1º possuem os significados fornecidos no relatório descritivo e são moduladores do receptor dp2, úteis no tratamento de doenças imunológicas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS DERIVADOS DE ÁCIDO FENÓXI-CROMANO CARBOXÍLICO 6SUBSTITUÍDO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS COMPOSTOS, USO DOS MESMOS, E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DESTES.
A presente invenção refere-se a novos compostos, a composições farmacêuticas compreendendo os compostos desta invenção, a um processo para sua produção e ao uso terapêutico de compostos desta invenção. Mais especificamente, esta invenção refere-se a certos derivados de ácido 6-fenóxi-cromano carboxílico substituído, úteis no tratamento e na prevenção de doenças alérgicas, tais como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e doenças inflamatórias mediadas por prostaglandina D2 (PGD2).
DP2 é um receptor acoplado à proteína G que é expresso seletivamente em tipos de células mediadoras de inflamação alérgicas, incluindo mastócitos, basófilos, eosinófilos e células Th2, havendo evidência crescente de que desempenha um papel fundamental na fisiopatologia da alergia (Hirai et al., Journal of Experimental Medicine (2001) 193:255-261). Os ligantes endógenos de DP2 (PGD2 e seus metabólitos ativos) são produzidos por mastócitos ativados e células Th2, podendo ser rapidamente detectados em sítios de doença alérgica. O agonismo ao DP2 promove a migração ou ativação de basófilos, eosinófilos e de células Th2 in vitro e in vivo (Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12:1471-148-158), sugerindo que este receptor pode direcionar processos de doença in vivo. Essa hipótese foi reforçada pela evidência de menores respostas alérgicas, mostrada por camundongos com deficiência de DP2 resultante de inativação gênica por recombinação homóloga em modelos pré-clínicos de asma e dermatite atópica. Resultados similares foram relatados empregando pequenas moléculas inibidoras seletivas de DP2 (revisado em Pettipher, et al., Nature Reviews Drug Discovery (2007) 6:313-325).
A validação clínica de DP2 como alvo para doença alérgica é fornecida também por Ramatroban (BAY u34505). Ramatroban foi desenvolvido originalmente como antagonista do receptor de Tromboxano A2 (TP), porém exibiu atividade clínica inesperada em alergia, o que não pode ser rapidamente explicado sua atividade contra TP. Foi demonstrado recentemente que Ramatroban é também inibidor de DP2, e sua atividade em mo delos pré-clínicos de alergia pode ser recapitulada com inibidores seletivos de DP2, porém não de TP (Sugimoto et a!., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003) 305:347-352; Takeshiti et. al., International Immunology (2004) 16:947-959). Esses achados reforçam a visão de que a eficácia clínica vista com Ramatroban em doença alérgica é decorrente de sua atividade contra DP2. Ramatroban é atualmente aprovado no Japão para o tratamento de rinite alérgica sazonal. Com base na validação de DP2 como alvo farmacológico em alergia, muitos buscaram desenvolver inibidores de DP2 para o tratamento de doença alérgica, e o primeiro destes iniciou presentemente a fase de desenvolvimento clínico.
O pedido de patente internacional, publicação número WO 2004/058164 descreve, entre outros, certos derivados de ácido 2-fenóxi-fenil acético substituído que modulam CRTH2, o receptor seletivo de PGD2 (molécula homóloga quimioatraente do receptor, expressa em células Th2), atualmente mais comumente referido como DP2. Os compostos são considerados úteis no tratamento de doenças imunológicas tais como asma e inflamação alérgica.
Foi constatado agora que certos derivados de ácido fenóxicromano carboxílico com grupo amida ligado na posição 4 do grupo fenóxi são antagonistas do receptor DP2.
De acordo com uma modalidade, a presente invenção provê um composto da fórmula geral I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
A1 é hidrogênio, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C alquila) ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, Br, F, (1-4C alquila) ou ciclopropila;
W é -C(=O)NR1- ou -NR2C(=O)-;
R1 e R2 são, cada um, hidrogênio ou metila;
L é uma ligação, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*, (24C)alquenileno, -0(1 -4C alquila)-*, -(1-4C alquila)-O-*, -(1-4C alquila)-S-*, (36C)cicloalquileno ou hetCyc1, em que o * indica o ponto de ligação a G, contanto que, quando W for -C(=O)NR2-, então L não será -(CH=CH)-;
m = 0, 1 ou 2;
n = 0 ou 1;
Ra e Rb são selecionados independentemente de hidrogênio e (1-4C alquila);
R3 é hidrogênio, (1-4C alquila) ou CH2OH;
R4 é hidrogênio ou metila;
R5 é hidrogênio, (1-4C alquila), OH, -O(1-4C alquila) ou F;
R6 é hidrogênio, F ou metila, ou R5 e R6 juntos com o carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclopropila, contanto que, quando m = 0 e n = 0, então R5 e R6 não formarão um anel com o carbono ao qual estão ligados;
hetCyc1 é um grupo com a fórmula s {Jt em que té 1 ou 2 e p é Oou 1, eo * indica o ponto de ligação a G;
G é Ar1, Ar2, naftila, um anel de (5-6C)cicloalquila fundido a benzeno opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe, um anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a benzeno com 1-2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, um anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila, um anel oxaspirononanila ou t-butila;
Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, (1-4C)alquila, OH, 4
0(1-4C alquila), -S(1-3C alquila), -SCF3, ciclopropila, -CH2N(1-3C alquila)2, O-(2-3C)fluoralquila, -0-(1-3C)difluoralquila, -0-(1-3C)trifluoralquila,
OCH2(ciclopropila), e (3-4C)alquinila;
Ar2 é fenila substituído com Ar3, -Ο-Ar4, hetAr1 ou -O-hetAr2, em que Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3;
Ar3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
Ar4 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C alquila);
hetAr2 é uma heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C alquila) e CF3;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;
R9 é hidrogênio, metila, flúor ou NO2 e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
Foi constatado que compostos de acordo com a presente invenção são antagonistas de DP2 e úteis no tratamento de doenças imunológicas tais como asma e inflamação alérgica.
Será apreciado que certos compostos de acordo com a invenção podem conter um ou mais centros de assimetria, podendo, portanto, ser preparados e isolados em mistura de isômeros, tais como mistura racêmica, ou em forma enantiomericamente pura.
Os compostos da Fórmula I incluem sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Ademais, os compostos da Fórmula I incluem também outros sais destes compostos não necessariamente farmaceuticamente aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos da Fórmula I e/ou para separar enantiômeros de compostos da
Fórmula I.
Exemplos de sais da Fórmula I incluem sais de metal alcalino, tais como sais de lítio, sódio ou potássio, ou sais de metal alcalinoterroso, tais como sais de cálcio. É feita especial menção ao sal de sódio.
Outro exemplo de sal inclui sal de trometamina (nome IUPAC: 2amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol; também conhecido como Tris).
Será ainda apreciado que os compostos de Fórmula I ou seus sais podem ser isolados na forma de solvatos e, consequentemente, qualquer um destes solvatos está incluído no âmbito da presente invenção.
O termo (1-4C)alquila, neste relatório descritivo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila incluem, entre outros, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-1-propila, 2butila e 2-metil-2-propila.
O termo (2-4C)alquenileno, neste relatório descritivo, refere-se a um radical hidrocarboneto bivalente de cadeia linear ou ramificada de dois a quatro átomos de carbono com uma ligação dupla. A ligação dupla pode estar na orientação c/s ou trans.
O termo (3-4C)alquinila, neste relatório descritivo, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada de 34 carbonos com uma ligação tripla.
O termo (2-3C)fluoralquila, neste relatório descritivo, refere-se a um grupo C2-C3 alquila em que um dos átomos de hidrogênio está substituído por um átomo de flúor.
O termo (1-3C)difluoralquila, neste relatório descritivo, referese a um grupo C1-C3 alquila em que dois dos átomos de hidrogênio estão cada um substituídos por um átomo de flúor.
O termo (1-3C)trifluoralquila, neste relatório descritivo, referese a um grupo C1-C3 alquila em que três dos átomos de hidrogênio estão cada um substituídos por um átomo de flúor.
Em certas modalidades, A1 é CN, Cl, (1-4C alquila) ou ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 é CN, Cl, metila ou ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 é CN, Cl ou ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 é CN ou Cl.
Em certas modalidades, A1 é hidrogênio. Em certas modalidades, A1 é CN. Em certas modalidades, A1 é Cl. Em certas modalidades, A1 é (1-4C alquila). Um exemplo de A1 é metila. Em certas modalidades, A1 é ciclopropila. Em certas modalidades, A1 é OMe. Em certas modalidades, A1 é Br.
Em certas modalidades, A2 é selecionado de H, Br, Cl, ciclopropila e metila.
Em certas modalidades, A2 é selecionado de H, Br, Cl e ciclopropila.
Em certas modalidades, A2 é selecionado de hidrogênio e Br.
Em certas modalidades, A2 é selecionado de hidrogênio e Cl.
Em certas modalidades, A2 é selecionado de hidrogênio e ciclopropila.
Em certas modalidades, A2 é hidrogênio. Em certas modalidades, A2 é Cl. Em certas modalidades, A2 é Br. Em certas modalidades, A2 é (1-4C alquila). Um exemplo especial é metila. Em certas modalidades, A2 é ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 é selecionado de Cl, CN e ciclopropila, e A2 é selecionado de H, Cl e ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 é selecionado de CN, Cl e ciclopropil,a e A2é H.
Em certas modalidades, A1 é CN e A2 é hidrogênio.
Em certas modalidades, A1 é Cl e A2 é hidrogênio.
Em certas modalidades, A1 é ciclopropila e A2 é hidrogênio.
Em certas modalidades, A1 é Cl e A2 é Br.
Em certas modalidades, A1 e A2 são ambos Cl.
Em certas modalidades, A1 é Cl e A2 é ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 e A2 ambos são ciclopropila.
Em certas modalidades, A1 e A2 ambos são hidrogênio.
Em certas modalidades, R7a e R7b ambos são hidrogênio.
Em certas modalidades, R7a e R7b ambos são metila.
Em certas modalidades, R7a é hidrogênio e R7b é metila.
Em certas modalidades, R8 é hidrogênio. Em certas modalidades, R8 é metila.
Em certas modalidades, cada um de R7a, R7b e R8 é hidrogênio.
Em certas modalidades, R9 é hidrogênio ou flúor.
Em certas modalidades, R9 é hidrogênio. Em certas modalidades, R9 é flúor. Em certas modalidades, R9 é metila. Em certas modalidades, R9 é NO2.
Em certas modalidades, R10 é hidrogênio ou flúor.
Em certas modalidades, R10 é hidrogênio. Em certas modalidades, R10 é flúor. Em certas modalidades, R10 é metila.
Em certas modalidades, R9 e R10 são, cada um, hidrogênio.
Em certas modalidades, R7a, R7b, R8, R9 e R10 são, cada um, hidrogênio.
Em uma modalidade, W é -CONR1-. Um exemplo de valor especial para R1 é hidrogênio. Em uma modalidade, W is -NR2CO-. Em uma modalidade, R2 é hidrogênio. Em outra modalidade, R2 é metila. Exemplos de valor para W são -C(=O)NH-, -NHC(=O)- e -N(CH3)CO-.
Em uma modalidade especial, W é -C(=O)NH-.
Em uma modalidade, L é uma ligação.
Em uma modalidade, L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*.
Em certas modalidades, quando L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m(CR5R6)-*, n é 0 ou 1 e m é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, R3, R4, Ra, Rb, R5 e R6 são, cada um, hidrogênio, de tal modo que L é selecionado de CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-.
Em certas modalidades, quando L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m(CR5R6)-*, em que um entre m ou n é 0.
Em certas modalidades, L é uma ligação e CH2CH2.
Em certas modalidades, quando L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m(CR5R6)-*, n é 0 ou 1, m é 1 ou 2 e R5 e R6 juntos ao átomo com o qual es tão unidos formam um anel ciclopropila. Em certas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio, quando n for 1, e cada um de Ra e Rb é hidrogênio. Valores especiais para L incluem grupos -CH2(cicloprop-1,1,-di-ila) e CH2CH2(cicloprop-1,1,-di-ila) com as estruturas:
Em certas modalidades, quando L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m(CR5R6)-*, R5 é hidrogênio, (1-4C alquila), OH, -0(1-4C alquila) ou F, e R6 é hidrogênio, F ou metila. Em certas modalidades, n é 1 e m é 0. Em certas modalidades, R3 e R4 são, cada um, hidrogênio. Valores particulares para L incluem as estruturas:
em que o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G.
Em certas modalidades, quando L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m(CR5R6)-*, n é 1, m é 0, 1 ou 2, R3 é hidrogênio, (1-4C alquila) ou -CH2OH e R4 é hidrogênio ou metila. Em certas modalidades, Ra, Rb, R5 e R6 são, cada um, hidrogênio. Em certas modalidades, m é 0 e R5 e R6 são, cada um, hidrogênio. Valores especiais para L incluem as estruturas:
Me HO em que o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G.
Em certas modalidades, L é (2-4C)alquenileno. Valores especiais para L incluem -CH2=CH2- e CH2CH2CH=CH2-.
Em certas modalidades, L é -O(1-4C alquil)-*, em que o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G. Um valor especial é -OCH2-*.
Em certas modalidades, L é -(1-4C alquil)-O-*, em que o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G. Um valor especial é -CH2CH2O-*.
Em certas modalidades, L é -(1-4C alquil)-S-*, em que o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G. Um valor especial é -CH2CH2S-*.
Em certas modalidades, L é (3-6C)cicloalquileno, ou seja, um anel cicloalquila divalente com de 3 a 6 átomos de carbono no anel, em que os radicais estão situados em átomos diferentes de carbono dentro do anel. Exemplos incluem aneis ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno e ciclohexileno. Valores particulares para L incluem as estruturas:
Em certas modalidades, L é hetCyc1, o qual é representado pela fórmula
em que t e p são como definidos neste relatório descritivo e o asterisco indica o ponto de ligação ao grupo G. Valores especiais para L incluem as estruturas:
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de uma ligação, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*, (3-6C)cicloalquileno, -0(1-4C alquil)*, -(1-4C alquil)-O-* e -(1-4C alquil)-S-.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de hetCyc1, -0(1-4C alquila)-*, -(1-4C alquil)-O-* e -(1-4C alquil)-S-*.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de -0(14C alquila)-*, -(1-4C alquil)-O-* e -(1-4C alquil)-S-*.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é hetCyc1.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de uma ligação, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-* e (3-6C)cicloalquileno.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de uma ligação e -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*.
Em certas modalidades da Fórmula I, L é selecionado de uma ligação e CH2CH2.
Em certas modalidades, o grupo G é Ar1.
Em certas modalidades, Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br,
CFS, (1-4C)alquila, OH, -0(1-4C alquila), -S(1-3C alquila), -SCF3, ciclopropila, -CH2N(1-3C alquila)2, -O-(2-3C)fluoralquila, -0-(1 -3C)difluoralquila -O-(13C)trifluoralquila, -OCH2(ciclopropila) e (3-4C)alquinila.
Em modalidades especiais, Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, metila, etila, propila, terc-butila, OH, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, SMe, SCF3, ciclopropila, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2i OCF3, -OCH2(ciclopropila) e propinila. Em certas modalidades, Ar1 é fenila opcionalmente substituída com 2 dos referidos substituintes. Em certas modalidades, Ar1 é fenila opcionalmente substituída com 3 dos referidos substituintes.
Valores especiais para G quando representado por Ar1 incluem fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 2,6-diclorofenila, 3,4diclorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,5diclorofenila, 2-cloro-6-fluorfenila, 2-cloro-4-fluorfenila, 2-fluorfenila, 3fluorfenila, 4-fluorfenila, 2,4-difluorfenila, 2-bromofenila, 4-bromofenila, 2trifluormetilfenila, 3-trifluormetilfenila, 4-trifluormetilfenila, 2-metilfenila, 3metilfenila, 4-metilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2-hidroxifenila, 3-hidroxifenila, 4hidroxifenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-tercbutoxifenila, 2-etoxifenila, 3-isopropoxifenila, 2-trifluormetoxifenila, 2tiometilfenila, 3-tiometilfenila, 4-tiometilfenila, 4-trifluormetiltiofenila, 2ciclopropilfenila, 4-ciclopropilfenila, 3-terc-butilfenila, 4-terc-butilfenila, 4(dimetilamino)metilfenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,3-dimetoxifenila, 2,4dimetoxifenila, 3-metóxi-4-clorofenila, 2-cloro-4-metoxifenila, 2-metóxi-4bromofenila, 2-metóxi-4-clorofenila, 2-metóxi-4-fluorfenila, 2-metóxi-4trifluomnetilfenila, 2-metóxi-4-ciclopropilfenila, 2-flúor-5-clorofenila, 2-cloro-4trifluormetilfenila, 2-cloro-4-bromofenila, 2-metil-4-clorofenila, 2,5dimetoxifenila, 2-metóxi-5-bromofenila, 2-bromo-4-clorofenila, 2-cloro-4ciclopropilfenila, 2-ciclopropil-4-clorofenila, 2,4-dicloro-6-metoxifenila, 3metóxi-4-clorofenila, 4-difluormetoxifenila, 2-cloro-4,6-dimetoxifenila, 2,6dimetoxifenila, 4-cloro-2,6-dimetoxifenila, 2-cloro-6-metoxifenila, 2,4-dicloro-
6-etoxifenila, 2-metil-4-clorofenila, 2-etil-4-clorofenila, 2-propil-4-clorofenila,
2,6-dicloro-4-metoxifenila, 2-trifluormetil-4-clorofenila, 2,4-dietoxifenila, 3,5dimetoxifenila, 2-metóxi-3-clorofenila, 3-cloro-5-metoxifenila, 2,4trifluormetilfenila, 2-etilfenila, 2-tiometil-4-clorofenila, 2-etóxi-4-metoxifenila,
2-metóxi-5-clorofenila, 2-etóxi-4-clorofenila, 2-trifluormetóxi-4-clorofenila, 25 terc-butóxi-4-clorofenila, 2-ciclopropilmetóxi-4-clorofenila, 2-isopropóxi-4- clorofenila, 2-etóxi-4-clorofenila, 2-propóxi-5-clorofenila, 4-cloro-2-(2fluoretóxi)fenila, 4-cloro-2-(3-fluorpropóxi)fenila e 2-cloro-4-(propin-1-il)fenila.
Valores adicionais para G quando representado por Ar1 incluem
2,4-di(trifluormetil)fenila, 2-ciclopropil-4-trifluormetilfenila, 2,4,6-trimetoxifenil, 10 2-metóxi-4-etoxifenila, 2-flúor-4-clorofenila e 2-hidróxi-4-clorofenila.
Em certas modalidades da Fórmula I, G é Ar2.
Em certas modalidades, Ar2 é um grupo fenila substituído com
Ar3, em que Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3. Exemplos de Ar3 in15 cluem fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-metilfenila, 4metilfenila, 3,4-dimetilfenila e 2,3-dimetilfenila.
Valores especiais para G quando representado por Ar2 incluem as estruturas:
ci
Cl
Em certas modalidades da Fórmula I, G é Ar2 e Ar2 é fenila subs12 tituido com Ο-Ar4, em que o grupo Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3. Exemplos de substituintes Ο-Ar4 incluem grupos fenóxi opcionalmente substituído com flúor, cloro ou bromo. Exemplos especiais de Ο-Ar4 podem ser representados pela estrutura:
x2 em que X1 e X2 são selecionados independentemente de flúor, cloro e bromo.
Exemplos de G quando representado por Ar2 incluem as estruturas:
F CF3
em que X1 e X2 são selecionados independentemente de flúor, cloro e bromo. Exemplos especiais de G quando representado por Ar2 incluem as es-
ci
ci
ci
V-Ί
Em certas modalidades da Fórmula I, G é Ar2 e Ar2 é fenila substituído com hetAr1, em que o referido Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3. Exemplos de substituintes hetAr1 incluem anéis piridila e pirimidila. Em certas modalidades, hetAr1 é substituído com um ou mais grupos (1-4C alquila), por exemplo, um ou mais grupos metila. Exemplos especiais de hetAr1 incluem grupos metilpirimidila, tais como 2-metilpirimidila. Um exemplo especial de G quando representado por Ar2 é a estrutura:
Em certas modalidades da Fórmula I, G é Ar2, em que Ar2 é fenila substituído com -Ο-hetAr2, em que o referido Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3. Exemplos de Ο-hetAr2 incluem grupos piridinilóxi e pirimidinilóxi, cada um destes opcionalmente substituído com CF3. Exemplos de G quando representado por Ar2 incluem as estruturas:
o’ o
o
F
Exemplos especiais de G quando representado por Ar2 incluem as estruturas:
II N cf3
Em certas modalidades, G é naftila. Exemplos incluem 1 -naftila e
2-naftila.
Em certas modalidades, G é um anel de (5-6C)cicloalquila fundido a benzeno opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe. Exemplos de anel de (56C)cicloalquila fundido a benzeno incluem anéis 2,3-di-hidro-1H-indenila e tetra-hidronaftila não substituídos e substituídos, por exemplo, anéis 2,3-dihidro-1H-inden-1-ila, 2,3-di-hidro-1H-inden-2-ila, 1,2,3,4-tetra-hidronaft-2-ila não substituídos e substituídos. Valores especiais para o grupo G incluem as estruturas:
OMe
Em certas modalidades, G é um heterociclo de 5 a 6 membros fundido a benzeno com 1 a 2 heteroátomos no anel selecionados independentemente de O e N. Exemplos incluem anéis cromanila, tetrahidroquinolinila e benzodioxolila. Valores especiais para G incluem as estruturas:
Em certas modalidades, G é um anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila. Exemplos incluem anéis ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila opcionalmente substituído com um ou mais grupos alquila, tais como um ou mais grupos metila, etila, propila, isopropila, butila e t-butila. Em certas modalidades G é um grupo cicloalquila substituído com um ou mais grupos metila ou t-butila. Exemplos especiais de G incluem as estruturas:
Em certas modalidades, G é um anel oxaspirononanila. Um exemplo especial é 1-oxaspiro[4.4]nonanila.
Em certas modalidades, G é um grupo terc-butila.
Em certas modalidades, G é selecionado de Ar1, Ar2 e um anel (3-6C)cicloalquila.
Em certas modalidades, G é selecionado de Ar1 e Ar2.
Em certas modalidades, G é selecionado de Ar1 e Ar2, em que Ar2 é fenila substituído com Ar3.
Modalidades especiais da Fórmula I incluem compostos em que:
Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, metila, etila, propila, terc-butila, OH, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, SMe, SCF3, ciclopropila, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, OCH2(ciclopropila) e propinila;
Ar3 é selecionado de fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4clorofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,4-dimetilfenila e 2,3-dimetilfenila;
-Ο-Ar4 é selecionado de grupos com a fórmula x2
em que X1 e X2 são selecionados independentemente de flúor, cloro e bromo;
hetAr1 é selecionado de um anel piridila e pirimidila, cada um destes opcionalmente substituído com um ou mais grupos (1-4C alquila); e
Ο-hetAr2 é selecionado de grupos piridinilóxi e pirimidinilóxi, cada um destes opcionalmente substituído com CF3.
Exemplos de valores especiais para grupos -L-G- incluem grupos em que:
L é uma ligação e G é Ar1, Ar2, naftila, anel benzênico fundido a (5-6 C)cicloalquila, anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a benzeno , anel (3-6C)cicloalquila ou anel oxaspirononanila;
L é CH2 e G é Ar1, naftila ou anel benzênico fundido a (5-6
C)cicloalquila;
L é CH2CH2 e G é Ar1, Ar2, naftila, (3-6C cicloalquila) ou tercbutila;
L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)- e G é Ar1;
L é CH2CH2CH=CH e G é Ar1;
L é-OCH2 e G é Ar1;
L é CH2CH2S-e G é Ar1;
L é CH2CH2O-e G é Ar1;
L é hetCyc1 e G é Ar1; e
L é (3-6C)cicloalquileno e G é Ar1;
em que cada um dos grupos G acima é opcionalmente substituído como definido neste relatório descritivo.
Em certas modalidades da Fórmula I, -L-G- é um grupo em que L é uma ligação ou CH2CH2 e G é Ar1, Ar2, naftila, (3-6C cicloalquila) ou tercbutila, ou um grupo em que L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-, onde um entre m ou n é 0 e G é Ar1.
Em modalidades especiais da Fórmula I, -L-G- é um grupo em que L é uma ligação ou CH2CH2 e G é Ar1, Ar2 ou anel (3-6C)cicloalquila, ou um grupo em que L é -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)- e G é Ar1.
Em certas modalidades da Fórmula I, -L-G- é um grupo em que L é uma ligação ou CH2CH2 e G é Ar1 ou Ar2, ou um grupo em que L é (CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)- e G é Ar1.
Em certas modalidades da Fórmula I, -L-G- é um grupo em que L é uma ligação ou -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)- e G é Ar1.
Em cada uma das combinações -L-G- descritas acima, G é opcionalmente substituído como descrito para Fórmula I.
Em certas modalidades das combinações -L-G- acima, W é C(=O)NH.
Compostos da Fórmula I incluem compostos da Fórmula Ia em que:
A1 é CN, Cl ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, BR ou ciclopropila;
Wé-C(=O)NH-;
L é como definido para Fórmula I;
G é Ar1, Ar2, naftila, anel de (5-6C)cicloalquila fundido a benzeno opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe, anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a benzeno com 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, ou anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila;
Ar1 é como definido para Fórmula I;
Ar2 é como definido para Fórmula I;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio;
R9 é hidrogênio, metila, flúor ou NO2; e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
Compostos da Fórmula I incluem também compostos da Fórmula Ib, em que:
A1 é CN, Cl ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, Br ou ciclopropila;
Wé-C(=O)NH-;
L é como definido para Fórmula I;
G é Ar1, Ar2, naftila ou um anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila;
Ar1 é como definido para Fórmula I;
Ar2 é como definido para Fórmula I;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio;
R9 é hidrogênio, metila, flúor ou NO2; e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
Compostos da Fórmula I incluem também compostos da Fórmula Ic, em que:
A1 é CN, Cl ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, Br ou ciclopropila;
W é -C(=O)NH-;
L é uma ligação ou -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-, em que R3, R4, Ra, Rb, R5 e R6 são como definidos para Fórmula I;
G é Ar1, Ar2, naftila, a anel de (5-6C)cicloalquila fundido a benzeno opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe, anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a benzeno com 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, ou um anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila;
Ar1 é como definido para Fórmula I;
Ar2 é como definido para Fórmula I;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio;
R9 é hidrogênio, metila, flúor ou NO2; e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
Em uma modalidade especial da Fórmula Ic, L é uma ligação ou CH2CH2.
Compostos da Fórmula I incluem também compostos da Fórmula Id, em que:
A1 é CN, Cl ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, Br ou ciclopropila;
W é -C(=O)NH-;
L é uma ligação ou -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-, em que R3, R4, Ra, Rb, R5 e R6 são como definidos para Fórmula I;
G é Ar1, Ar2, naftila ou um anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1 -4C)alquila;
Ar1 é como definido para Fórmula I;
Ar2 é como definido para Fórmula I;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio;
R9 é hidrogênio, metila, flúor; e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
Em uma modalidade especial da Fórmula Id, L é uma ligação ou
CH2CH2.
Em certas modalidades da Fórmula Id, G é Ar1, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, metila, etila, propila, terc-butila, OH, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, SMe, SCF3, ciclopropila, 5 CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -OCH2(ciclopropila) e propinila. Em certas modalidades, Ar1 é substituído com um a três dos referidos substituintes. Em certas modalidades, Ar1 é substituído com dois dos referidos substituintes.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção provê um processo para preparar um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo como definido acima, o qual compreende:
(a) para um composto da Fórmula I no qual A1 é CN e A2 é hidrogênio, reagir um composto correspondente com a fórmula (II):
z1 (II) no qual P1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor de car15 boxila e Z1 representa um átomo ou grupo de saída, com um composto correspondente com a fórmula (III)
r10 (III) na presença de uma base; ou (b) acoplar um composto da fórmula (IV)
no qual P2 é como definido para P1 e Z2 representa -NH2 ou -C(=O)OH, ou um derivado reativo do mesmo, com um composto da fórmula (V)
H-Z3-L-G (V) no qual Z3 representa OC(=O) ou NH, respectivamente, ou um derivado rea tivo do mesmo; ou (c) para um composto da Fórmula I no qual A1 é Cl, (1-4C alqui- la), OMe ou ciclopropila e A2 é (1-4C alquila), cloro, bromo ou ciclopropila, acoplar um composto com a fórmula (VI)
no qual P3 é como definido para P1 e A1 é Cl, (1-4C alquila) ou ciclopropila, e
A2 é (1-4C alquila), cloro, bromo ou ciclopropila, com um composto correspondente com a fórmula (VII)
XX
E W G(VII) em que E é um grupo de remoção de elétron e Z4 é um átomo de saída, na presença de uma base, e, se desejado, remover o referido grupo de remoção de elétron; ou (d) para um composto da Fórmula I em que G é Ar*, onde Ar* é (1) Ar1 substituído com ciclopropila ou (1-4C)alquila e ainda opcionalmente substituído como definido para Ar1, ou (2) Ar2, onde Ar2 é fenila substituído com Ar3 e ainda opcionalmente substituído com F ou Cl, reagir um composto correspondente com a fórmula (VIII)
R10 (VIII) em que P4 é como definido para P1 e Z5 é um átomo ou grupo de saída, com um composto da fórmula Y-B(OH)2, em que Y é ciclopropila, (1-4 C alquila) ou Ar3, na presença de catalisador de metal de transição e um ligante; ou (e) para um composto da Fórmula I, em que L é uma ligação e G é Ar1 ou Ar2, reagir um composto correspondente com a fórmula (IX)
r10 (IX) em que P5 é como definido para P1, com um composto da fórmula Ar1-Z6 ou ΑΛΖ6, em que Z6 é um átomo ou grupo de saída, na presença de catalisador de metal e um ligante; ou (f) para um composto da Fórmula I, em que A1 é cloro, A2 é ci- clopropila, R9 e R10 são hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto correspondente com a fórmula (X)
ο (X) em que P6 é como definido para P1, E é um grupo de remoção de elétron e B é O-terc-butila, NH2 ou NH-L-G, com aproximadamente 2 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na presença de uma base adequada, um catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 100 °C e aproximadamente 150 °C, seguido pela remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com um composto da fórmula H2N-L-G, quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G, quando B for NH2, em que X é um grupo ou átomo de saída; ou (g) para um composto da Fórmula I, em que A1 é ciclopropila, A2 é ciclopropila, R9 e R10 are hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto correspondente da fórmula (X) com aproximadamente 4 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na presença de uma base adequada, um catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 100 °C e 150 °C, seguido pela remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com um composto da fórmula H2N-L-G, quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G quando B for NH2, em que X é um grupo ou átomo de saída; ou (h) para um composto da Fórmula I, em que A1 é ciclopropila, A2 é hidrogênio, R9 e R10 are hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto correspondente com a fórmula (XI)
COOtBu (XI) com aproximadamente 3 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na pre sença de uma base adequada, a catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 90 °C e 150 °C, por exemplo, 120 °C, se guido pela remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com um composto da fórmula H2N-L-G, quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G quando B for NH2, em que
X é um grupo ou átomo de saída; e remover qualquer grupo ou grupos protetores e, se desejado, formar um sal.
Os grupos protetores carboxila em qualquer um dos métodos acima podem ser qualquer grupo protetor de carboxila conveniente, por exemplo, como descritos em Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos de grupos protetores carboxila incluem grupos (1-6C)alquila, tais como metila, etila e t-butila. O grupo protetor de carboxila pode ser removido por métodos conhecidos no estado da técnica. Por exemplo, grupos protetores alquila podem ser removidos por hidrólise, por exemplo, tratando o composto protegido com hidróxido de metal, por exemplo, hidróxido de lítio, potássio ou sódio, em solvente adequado tal como THF ou álcool (por exemplo, etanol) ou misturas dos mesmos. Grupos protetores terc-butila podem ser removidos por hidrólise ácida, por exemplo, com TFA ou cloreto de hidrogênio em solvente orgânico.
Com referência ao processo (a), o átomo de saída representado por Z1 pode ser, por exemplo, um átomo de halogênio, tal como átomo de flúor. Alternativamente, Z1 pode ser um grupo de saída, tal como triflato ou tosilato. A base pode ser, por exemplo, um hidreto de metal alcalino ou carbonato, tal como hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, ou uma amina terciária, tal como trietilamina ou N,N-diisopropiletilamina. Solventes convenientes incluem N-metilpirrolidinona, ou amidas, sulfóxidos e nitrilas, tais como DMF, DMSO ou acetonitrila. A reação pode ser realizada em temperatura elevada, tal como no intervalo de 50 a 150 °C.
Compostos da fórmula (II) são conhecidos e podem ser preparados tratando o derivado correspondente de bromo da fórmula (IIa)
com Cu(l)CN em solvente apropriado, tal como N-metilpirrolidona. A reação é convenientemente realizada em temperaturas elevadas, por exemplo, en tre 100 e 200 °C, tal como a 160 °C.
Compostos da fórmula (Ila) podem ser preparados tratando ο derivado correspondente da fórmula (llb)
com N-bromossuccinimida em solvente apropriado, tal como DMF. A reação é convenientemente realizada em temperaturas entre temperatura ambiente e 100 °C, por exemplo, a 50 °C.
Compostos da fórmula (llb), em que R8 é Me, podem ser preparados reagindo um composto correspondente da fórmula (llb), em que R8 é H, com iodeto de metila na presença de uma base adequada, tal como carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio) ou hidreto de metal alcalino (por exemplo, hidreto de sódio).
Compostos da fórmula (llb) podem ser preparados transformando em homólogo um composto correspondente da fórmula (llc)
usando metodologias conhecidas no estado da técnica [tal como via enol éteres, epóxidos, ciano-hidrinas, α,β-sulfonas não saturadas, ceteno tioacetais, ésteres glicídicos, nitrilas e a-acetoxiacrilonitrilas], para adicionar a única unidade de carbono, seguido por hidrólise redutiva com cloreto de estanho (II) sob condições ácidas. Por exemplo, em uma modalidade, o composto da fórmula (llc) pode ser tratado com trimetilsililnitrila e um catalisador, tal como iodeto de zinco ou l2, quer puro ou solvente adequado, por exemplo, diclorometano. A reação é convenientemente realizada em temperatura ambiente.
O composto da fórmula (lib), em que R7a e R7b são cada um Me, pode ser preparado por ciclização de um composto da fórmula
HO z1 com 2-propanona na presença de uma base adequada, por exemplo, uma base amina tal como pirrolidina. A reação é convenientemente realizada em temperaturas elevadas, tais como entre 50-100 °C, por exemplo, 80 °C.
Com referência ao processo (b), o acoplamento do composto da fórmula (IV) com um composto de fórmula (V) pode ser realizado empregando condições convencionais para formação de ligação amida, por exemplo, tratando o ácido carboxílico com agente ativador, seguido por adição da amina na presença de uma base. Agentes ativadores adequados incluem cloreto de oxalila, cloreto de tionila, EDCI, HATU e HOBt. Bases adequadas incluem bases amina, por exemplo, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina ou excesso de amônia. Solventes adequados incluem DCM, DCE, THF e DMF.
Alternativamente, a ligação amida pode ser formada acoplando um derivado reativo de um ácido carboxílico, por exemplo, haleto ácido, tal como cloreto ácido.
Em uma modalidade especial, um composto da fórmula (IV), em que A1 é Cl, A2 é hidrogênio e Z2 é CO2H, pode ser preparado acoplando um
com um composto correspondente da fórmula zy^
CO2tBu em que Z7 é átomo ou grupo de saída, na presença de cloreto de cobre (I) e uma base inorgânica, seguido por hidrólise do éster para formar o ácido correspondente. Bases inorgânicas adequadas incluem carbonatos, tais como carbonato de césio. Átomos de saída representados por Z7 incluem átomos de halogênio, por exemplo, Br ou I. Alternativamente, Z7 pode ser um grupo de saída tal como grupo alquilsulfonila ou arilsulfonila, por exemplo, grupo triflato.
Com referência ao processo (c), exemplos de átomos de saída representados por Z4 incluem átomos de halogênio, por exemplo, F e Cl. 10 Alternativamente, Z5 pode ser um grupo de saída tal como alquilsulfonila ou arilsulfonila, por exemplo, grupo triflato. Exemplos de grupo de remoção de elétrons incluem NO2. Em modalidades em que o grupo de remoção de elétron é NO2, este grupo pode ser removido, se desejado, reduzindo o grupo nitro para um grupo amino utilizando quaisquer condições convenientes de 15 redução (por exemplo, Zn e NH4CI), seguido pela divagem do grupo amino (por exemplo, tratando o composto amino com nitrito de isobutila).
Com referência ao processo (d), exemplos de um átomo de saída representado por Z5 incluem F, Cl, Br e I. Alternativamente, Z5 pode ser um grupo de saída tal como grupo alquilsulfonila ou arilsulfonila, por exem20 pio, grupo triflato. Catalisadores de metal de transição adequados incluem catalisadores de paládio, tal como catalisadores de Pd(ll), por exemplo Pd(OAc)2 na presença de um ligante adequado. O ligante pode ser um ligante fosfina, tal como PPh3. Bases adequadas incluem bases inorgânicas, por exemplo, carbonatos de metal alcalino tal como carbonato de potássio, car25 bonato de sódio ou carbonato de césio. A reação é convenientemente realizada em solvente adequado, tal como DMF, DMA, DMSO, NMP ou dioxano, em temperaturas variando de aproximadamente 50 a 160 °C.
Com referência ao método (e), o átomo de saída representado por Z6 pode ser um átomo de halogênio, por exemplo, F, Cl, BR ou I. Alter30 nativamente, Z5 pode ser um grupo de saída tal como grupo alquilsulfonila ou arilsulfonila, por exemplo, grupo triflato. Catalisadores de metal adequados incluem catalisadores de paládio, tal como catalisadores de Pd(ll), por exemplo Pd(OAc)2 na presença de um ligante adequado. O ligante pode ser um ligante fosfina, tal como PPh3. A reação é convenientemente realizada na presença de uma base inorgânica tal como carbonato de metal alcalino (por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de césio) em solvente adequado, tal como tolueno, DMF, THF ou NMP. A reação é convenientemente realizada em temperaturas variando de 50 a 160 °C.
Com referência aos processos (f), (g) e (h), bases adequadas incluem bases inorgânicas, por exemplo, fosfatos de metal alcalino, tal como fosfato de potássio. Catalisadores adequados incluem catalisadores de paládio, tal como catalisadores de Pd(ll), por exemplo Pd(OAc)2 na presença de um ligante adequado. O ligante pode ser um ligante fosfina, tal como triciclo-hexilfosfina. Exemplos de grupo de remoção de elétrons incluem NO2. Em modalidades em que o grupo de remoção de elétron é NO2, este grupo pode ser removido, se desejado, reduzindo o grupo nitro para um grupo amino utilizando quaisquer condições convenientes de redução (por exemplo, Zn e NH4CI), seguido pela divagem do grupo amino (por exemplo, tratando o composto amino com nitrito de isobutila). Solventes adequados incluem xileno e tolueno. A reação é convenientemente realizada na temperatura de refluxo do solvente.
Os compostos das Fórmulas (IV), (VI), (VIII), (IX), (X) e (XI) são também supostamente novos e são providos como modalidades adicionais desta invenção.
Esta invenção também provê um composto da Fórmula geral le:
ou um sal do mesmo, em que:
Pg é um grupo protetor de carboxila;
A1 é hidrogênio, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C alquila) ou ciclopropila;
A2 é hidrogênio, Cl, Br, F, (1-4C alquila) ou ciclopropila;
W é -C(=O)NR1- ou -NR2C(=O)-;
R1 e R2 são cada um hidrogênio ou metila;
L é uma ligação, -(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*, (24C)alquenileno, -0(1-4C alquila)-*, -(1-4C alquil)-O-*, -(1-4C alquil)-S-*, (36C)cicloalquileno ou hetCyc1, em que o * indica o ponto de ligação a G, contanto que, quando W for -NR2C(=O)-, então L não será -(CH=CH)-;
m = 0, 1 ou 2;
n = 0 ou 1;
Ra e Rb são selecionados independentemente de hidrogênio e (1-4C alquila);
R3 é hidrogênio, (1-4C alquila) ou CH2OH;
R4 é hidrogênio ou metila;
R5 é hidrogênio, (1-4C alquila), OH, -O(1-4C alquila) ou F;
R6 é hidrogênio, F ou metila, ou R5 e R6 juntos com o carbono ao qual estão ligados formam um anel ciclopropila;
hetCyc1 é um grupo com a fórmula em que té 1 ou 2 e pé 0 ou 1, eo * indica o ponto de ligação a G;
G é Ar1, Ar2, naftila, anel de (5-6C)cicloalquila fundido a benzeno opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe, anel heterocíclico de 5 a 6 membros fundido a benzeno com 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila, anel oxaspirononanila ou t-butila;
Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, (1-4C)alquila, OH, 0(1-4C alquila), -S(1-3C alquila), -SCF3, ciclopropila, -CH2N(1-3C alquila)2, O-(2-3C)fluoralquila, -O-(1-3C)difluoralquila, -O-(1-3C)trifluoralquila, OCH2(ciclopropila) e (3-4C)alquinila;
Ar2 é fenila substituído com Ar3, -Ο-Ar4, hetAr1 ou -O-hetAr2, em que Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3;
Ar3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
Ar4 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
hetAr1 é um heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C alquila);
hetAr2 é um heteroarila de 6 membros com 1-2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C alquila) e CF3;
R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;
R9 é hidrogênio, metila, flúor ou NO2; e
R10 é hidrogênio, metila ou flúor.
O grupo protetor representado por Pg na Fórmula le pode ser qualquer grupo protetor de carboxila convenientes, por exemplo, como descritos em Greene & Wuts, eds., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. Exemplos de grupos protetores carboxila incluem grupos (1-6C)alquila, tais como metila, etila e t-butila.
Será apreciado que os processos supramencionados podem compreender a formação de um intermediário da Fórmula le, no qual Pg é um grupo protetor de carboxila (por exemplo, (1-6C)alquila, tal como metila ou etila), este grupo protetor sendo removido para dar origem a um composto da Fórmula I. Estes compostos formam uma modalidade adicional da in venção. Compostos da Fórmula le podem também funcionar como profármacos de compostos da Fórmula I.
A capacidade de compostos em teste para atuar como antagonistas do receptor DP2 podem ser demonstradas pelo ensaio descrito no Exemplo A.
Compostos que são antagonistas de DP2 são úteis no tratamento de doenças ou transtornos mediados por PGD2, por exemplo, doenças ou transtornos associados com superprodução ou desregulação de PGD2.
Neste relatório descritivo, o termo tratamento inclui profilaxia, além de tratamento de uma condição existente.
Exemplos de transtornos ou doenças que podem ser tratados com compostos de acordo com a invenção incluem doenças imunológicas. Ademais, os compostos da invenção podem ser úteis para tratar doenças e transtornos inflamatórios. Os compostos da invenção podem também ser úteis para tratar coceira/prurido.
Exemplos de doenças imunológicas incluem doença alérgica inflamatória, tal como asma, dermatite, rinite alérgica, urticária, anafilaxia, angioedema, alergias, hipersensibilidade de contato (por exemplo, sensibilidade ao níquel), hipersensibilidade a fármacos e conjuntivite alérgica, além de doenças autoimunes inflamatórias, tais como síndromes hipereosinofílicas, psoríase, doenças sistêmicas de mastócitos, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença intestinal inflamatória e artrite.
Exemplos de doenças imunológicas incluem doenças alérgicas inflamatórias, tais como asma, dermatite atópica, rinite alérgica, alergias sazonais, alergias alimentares, hipersensibilidade de contato (por exemplo, hipersensibilidade ao níquel), síndromes hipereosinofílicas e conjuntivite alérgica.
Outros exemplos de doenças alérgicas inflamatórias incluem asma (incluindo asma leve a moderada, asma grave, asma refratária, asma resistente a esteroides, asma insensível a esteroides e asma induzida por exercício), alergias tais como alergia grave/anafilaxia, alergias alimentares, alergias a plantas, alergia a fármacos, alergia a látex, reações alérgicas a picadas venenosas, rinite alérgica sazonal e rinite alérgica perene, rinossinusite crônica, fibrose cística, doenças e transtornos eosinofílicos (incluindo gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, pneumonia eosinofílica aguda, pneumonia eosinofílica crônica, eosinofilia pulmonar (Doença de Loeffler), síndrome de eosinofilia-mialgia, síndrome de Chrug-Strauss, fascite eosinofilia, celulite eosinofílica familiar, eosinofilia cutânea, rinite não alérgica com síndrome de eosinofilia, eosinofilia familiar e reação a medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos), síndrome de hiper IgE, doenças alérgicas do trato gastrointestinal, doença celíaca, enteropatia por glúten, intolerância ao glúten, reação de hipersensibilidade aguda e reação de hipersensibilidade tardia.
Outros exemplos de doenças alérgicas inflamatórias incluem alergia grave/anafilaxia, gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, asma grave, asma refratária, asma resistente a esteroides, doenças alérgicas do trato gastrointestinal, doença celíaca, enteropatia por glúten, intolerância ao glúten, reação de hipersensibilidade aguda e reação de hipersensibilidade tardia.
Doenças ou transtornos adicionais que podem ser tratados com os compostos desta invenção incluem doenças intestinais inflamatórias, tais como doença de Crohn, colite ulcerativa, ileíte e entente, vasculite, síndrome de Behcet, psoríase, e dermatoses inflamatórias, tais como dermatite, eczema, urticária, patologias cutâneas virais tais como aquelas derivadas de infecção por papilomavírus humano, HIV ou RLV, outras patologias cutâneas bacterianas, fúngicas e parasitárias, e lúpus eritematoso cutâneo, doenças respiratórias alérgicas tais como doenças pulmonares de hipersensibilidade, doença pulmonar obstrutiva crônica e similares, doenças autoimunes, tais como artrite (incluindo reumatoide e psoriática), lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, doença de Grave, glomerulonefrite e similares, rejeição de enxerto (incluindo rejeição de aloenxerto e doença do enxerto contra hospedeiro), por exemplo, rejeição de enxerto cutâneo, rejeição de órgão sólido transplantado, rejeição de transplante de medula óssea, febre, transtornos cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina pectoris, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, doença da artéria coronária, reestenose, trombose e estenose vascular, transtornos vasculares cerebrais tais como lesão cerebral traumática, acidente vascular cerebral, lesão e aneurisma de isquemia/reperfusão, câncer da mama, pele, próstata, cérvice, útero, ovário, testículo, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral e do trato gastrointestinal (por exemplo, esôfago, estômago, pâncreas), cérebro, tireoide, sistema sanguíneo e linfático, fibrose, doença do tecido conjuntivo e sarcoidose, condições no aparelho reprodutor e genital, tais como disfunção erétil, transtornos gastrointestinais tais como gastrite, úlceras, náusea, pancreatite e vômito; transtornos neurológicos tais como doença de Alzheimer, transtornos do sono tais como insônia, narcolepsia, síndrome da apneia do sono, e síndrome de Pickwick, dor, transtornos renais, transtornos oculares tais como glaucoma, doenças infecciosas, infecções virais tais como por HIV, e infecções bacterianas tais como sepse, inflamação, rubor, congestão nasal e otite média.
Doenças ou transtornos adicionais que podem ser tratados com os compostos desta invenção incluem doenças inflamatórias intestinais tais como deficiência de IgA, dermatoses inflamatórias tais como urticária crônica, urticária aguda, urticária, dermatite seborreica, dermatite de contato, pênfigo e dermatite esfoliativa (eritrodermia), dermatite herpetiforme, triquinose, larva migrans visceral, tricuríase, ascaridíase, estrongiloidíase, infecção por ancilóstomo, clonorquíase, pragonimíase, fasciolíase, cisticercose, equinococose, filariose, esquistossomose, brucelose, febre da arranhadura do gato, linfocitose infecciosa, coccidiomicose aguda, mononucleose infecciosa, doença micobacteriana, escarlatina, tuberculose e lúpus eritematoso cutâneo, doenças respiratórias alérgicas tais como doenças pulmonares de hipersensibilidade, aspergilose broncopulmonar alérgica, eosinofilia pulmonar tropical e similares, doenças autoimunes tais como mastocitose, vasculite leucocitoclástica, vasculite urticariforme, leucocitose basofílica, hipofunção adrenal e similares, transtornos cardiovasculares tais como anemias hemolíticas com Coombs positivo, tireoidite de Hashimoto, síndrome de Goodpasture, doença do soro, poliarterite nodosa, sindrome de Dressier, sindrome de WiskottAldrich, esclerodermia, cirrose e sarcoidose, e transtornos oculares ais como ceratoconjuntivite vernal, ceratoconjuntivite atópica, conjuntivite papilar gigante.
Assim sendo, outro aspecto desta invenção provê um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero, mediadas por PGD2, compreendendo administrar para o referido mamífero um ou mais compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo em quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido transtorno.
Outro aspecto desta invenção provê um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero, mediadas pelo receptor DP2, receptor compreendendo administrar para o referido mamífero um ou mais compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo em quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido transtorno.
Outro aspecto desta invenção provê um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero, envolvendo a produção de IL-4, IL-5 e/ou IL-13 via células T Th2, compreendendo administrar para o referido mamífero um ou mais compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo em quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido transtorno.
Outro aspecto desta invenção provê um método de tratar doenças ou condições médicas em um mamífero, envolvendo a ativação e trânsito de granulócitos (mastócito, eosinófilo, neutrófilo, basófilo, etc.), compreendendo administrar para o referido mamífero um ou mais compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou profármaco do mesmo em quantidade eficaz para tratar ou prevenir o referido transtorno.
A expressão quantidade eficaz significa uma quantidade de composto que, quando administrada a um mamífero em necessidade deste tratamento, é suficiente para (i) tratar ou prevenir uma doença, condição ou transtorno em particular, mediado por PGD2, (ii) atenuar, melhorar ou elimi nar um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno em particular ou (iii) prevenir ou retardar o aparecimento de um ou mais sintomas da doença, condição ou transtorno em particular descrito neste relatório.
A quantidade de um composto da Fórmula I que corresponderá a esta quantidade variará dependendo de fatores tais como o composto em particular, a condição de doença e sua gravidade, a identidade (por exemplo, peso) do mamífero em necessidade de tratamento, porém, podendo não obstante ser determinada de rotina por aquele versado na técnica.
Neste relatório descritivo, o termo mamífero refere-se a um animal de sangue quente que esteve ou está em risco de desenvolver uma doença aqui descrita, e inclui, entre outros, cobaias, cachorros, gatos, ratos, camundongos, hamsters e primatas, incluindo, humanos.
Esta invenção provê também compostos da Fórmula I para uso no tratamento de condições mediadas por PGD2.
Um aspecto adicional da invenção é o uso de um composto da Fórmula I na preparação de um medicamento para terapia, tal como para o tratamento ou a prevenção de condições mediadas por PGD2. Ademais, compostos que são antagonistas de DP2 são úteis no tratamento de doenças e transtornos mediados por metabólitos de PGD2 e por outras prostaglandinas (e seus metabólitos correspondentes) que podem atuar por intermédio do receptor DP2.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos adicionais que operem pelo mesmo ou por mecanismo diferente de ação. Exemplos incluem compostos antiinflamatórios, esteroides (por exemplo, dexametasona, cortisona e fluticasona), NSAIDs (por exemplo, ibuprofeno, indometacina e cetoprofeno), antihistamínicos e antileucotrienos (por exemplo, Singulair®).
Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo, por aplicação dérmica (ou seja, aplicação tópica à pele), transdérmica ou de introdução no trato gastrointestinal (por exemplo, via retal ou oral), nariz, pulmões, musculatura ou vasculatura.
Os compostos podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, cremes, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, sprays, supositórios, géis, emulsões e dispositivos para liberação de fármacos, tais como adesivos, etc. Essas composições podem conter componentes convencionais em preparados farmacêuticos, por exemplo, diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de corpo (bulking) e outros agentes ativos. Se administração parenteral for desejada, as composições serão estéreis e em forma de solução ou suspensão adequada para injeção ou infusão. Estas composições formam uma modalidade adicional da invenção.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima. Em uma modalidade, a composição farmacêutica inclui o composto da Fórmula I junto com diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção provê um composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de um transtorno imunológico.
De acordo com ainda outro aspecto, a presente invenção provê o uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar um transtorno imunológico, como definido acima.
Os exemplos a seguir ilustram a invenção. Nos exemplos descritos abaixo, a não ser se indicado de outra forma, todas as temperaturas estão apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação adicional, a não ser se indicado de outra forma. Tetra-hidrofurano (THF), diclorometano (CH2CI2, cloreto de metileno), tolueno e dioxano foram adquiridos da Aldrich em frascos com lacre Seguro e utilizados como recebidos.
As reações apresentadas abaixo foram efetuadas geralmente sob pressão positivo de nitrogênio ou argônio, ou com tubo de secagem (a não ser se declarado de outra forma) em solvente anidro, e os frascos de reação eram tipicamente equipados com septo de borracha para a introdução de substratos e reagentes por intermédio de seringa. Os acessórios de vidro foram secos em estufa e/ou por calor.
Os espectros de 1HRMN foram obtidos em soluções de CDCI3 ou CD3OD (relatados em ppm), usando tetrametilsilano (0,00 ppm) ou solvente residual (CDCI3: 7,25 ppm; CD3OD: 3,31 ppm) como o padrão de referência. Quando multiplicidades de picos são relatadas, as seguintes abreviações são utilizadas: s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), m (multipleto), br (ampliado), dd (dupleto de dupletos), dt (dupleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quando fornecidas, são relatadas em Hertz (Hz).
A separação de misturas racêmicas para isolar enantiômeros foi realizada como descrito abaixo em coluna CHIRALCEL® OJ-H (Chiral Technologies, West Chester, PA), na qual a composição empacotada é celulose tris(4-metilbenzoato) revestida sobre 5 μΜ de sílica-gel. A pureza enantiomérica foi determinada utilizando uma coluna CHIRALPAK® QD-AX ((Chiral Technologies, West Chester, PA), a qual é uma coluna à base de quinidina (QD).
Os compostos especiais da invenção incluem:
Ácido 6-ciano-7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-4metilcromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-2,2dimetilcromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(2,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(2,3-di-hidro-1 H-inden-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorobenziloxicarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2nitrofenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-fenilbutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(3-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-
4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)but-3enilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(2,4diclorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2',3-diclorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3-clorobifenil-4il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2',5-diclorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 8-bromo-6-cloro-7-(4-(4clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6,8diciclopropilcromano-4-carboxílico;
Ácido 6,8-diciclopropil-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-ciclopropilcromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciclopropil-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-8-ciclopropil-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(4((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico
Ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-((2-fenilciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-((3-metoxifenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-((4-fluorfenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro2H-cromeno-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-((4-(trifluormetil)fenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-
3,4-d i-h id ro-2H-cromeno-4-carboxí lico;
Ácido 7-(4-(cromano-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico
Ácido 6-ciano-7-(4-(6-metóxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(naftalen-1 -ilmetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-terc-butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2(trifluormetóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3',4'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(4'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3-(2-metilpirimidin-4il)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4'-cloro-6-fluorbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(4(trifluormetil)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(naftalen-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-difluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-6fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,5-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,3-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(5-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4'-clorobifenil-2il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3'-clorobifenil-2il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifen i I-2il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro~4fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-flúor-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(5-cloro-2fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano~4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano4-carboxílico;
Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(4'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((2,3-di-hidro-1 H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(p-toliltio)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4clorofeniltio)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-etoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2clorofenóxi)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-terc-butoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(3-clorofenil)pirrolidin-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(3-clorofenil)piperidin-4ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(3-(trifluormetil)fenil)azetidin-3ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(3-(trifluormetil)fen il) piperid in-4ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(2,4-diclorofenil)piperidin-4ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((S)-1 -(3-clorofenil)piperidin-3ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-((2,3-di-hidro-1 H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano~4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(1 -(4-clorofenil)propan-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-cloro-3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(3-terc-butilfenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3-isopropoxifenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)fenóxi)cromano-445 carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,3-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-terc-butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4(trifluormetiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(246 (trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-ciano-7-(4-(3(trifluormetil)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido c/s-6-cloro-7-(4-(4-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido trans-6-cloro-7-(4-(4-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4,4-dimetilciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metilfenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metoxifenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil)ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-metoxifenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-p-tolilciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(347 clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3metilfenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3(trifluormetil)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3fluorfenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3,4-diclorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4metoxifenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(1 -(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2ilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,3-dimetilbutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclo-hexiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-348 metilfenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopentiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(1 -oxaspiro[4.4]nonan-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-metoxietilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(triflúor-metil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(1 -(4-(trifluormetil)fenil)-1 H-pirrol-2il)etilcarba-moil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoretilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-etilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2hidroxietilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2etoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(ciclopropil-metóxi)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(2metoxietóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4,5-dicloro-2etoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-isopropóxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2(trifluormetóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1 il)metilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenóxi) fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(4clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3-clorofenóxi) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenóxi) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(3clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3,4-diclorofenóxi)-5fluorfenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenóxi)-5fluorfenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(2-fluoretóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(350 fluorpropóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico;
Ácido 5-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-((1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-fenoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 7-(4-(2,4-bis(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4,6trimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4(difluormetóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-dicloro-4metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dietoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4,6dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-etóxi-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-etóxi-4metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-((5-cloro-2,3-di-hidro-1 H-inden-1 51 il)metilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropil-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetil-carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico;
Enantiômero 2 de acido 6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico;
e sais dos mesmos. Menção particular é feita ao sal de sódio dos compostos supramencionados.
Exemplo A
Ensaio de inibição da ligação ao DP-2
A sequência codificadora de DP2 humano foi introduzida na linhagem K562 de células leucêmicas humanas por eletroporação, e clones estáveis expressando DP2 foram obtidos por diluição limitante, seguida por coloração da superfície celular com anticorpo monoclonal de rato específico para DP2 humano. Membranas foram preparadas a partir de um destes clones expressando DP2 e utilizadas para determinar a capacidade de compostos da presente invenção de inibirem a ligação de prostaglandina D2 (PGD2) a seu receptor DP2 na presença de um ou mais das seguintes concentrações de proteínas séricas, BSA 0,1%, HSA 1% ou HSA 4%, pelo seguinte procedimento. As membranas (1,25 pg/cavidade para BSA 0,1% e 6 pg/cavidade para HSA 1% ou 4%) foram misturadas com PGD2 3H-marcada e várias concentrações de compostos em teste em 150 pL de tampão de ligação (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, MgCI2 40 mM, albumina sérica bovina 0,1%, NaN3 0,1%) em placas de polipropileno de fundo em U de 96 poços. Após incubação por 60 minutos em temperatura ambiente, o ensaio foi transferido para uma placa de filtração (#MAFB; Millipore Corporation, Bedford, MA), e lavadas três vezes com tampão de ligação. A radioatividade foi medida por contador de cintilação (TopCount; PerkinElmer Life Sciences, Boston, MA). Ligação não específica foi determinada por incubações na presença de PGD2 não marcada 1 pM ou 5 pM de um antagonista conhecido de DP2. Valores de EC50 para inibição de ligação foram determinados para cada composto testado a partir do ponto de inflexão de uma curva logística padrão de 4 parâmetros, ajustada para os valores obtidos. Os compostos da invenção apresentaram valores de EC50 inferiores a 5 micromolares em um ou mais dos ensaios de ligação. Certos compostos da invenção apresentaram valores de EC5o inferiores a 1 micromolar em um ou mais dos ensaios de ligação. Certos compostos da invenção apresentaram valores de EC50 inferiores a 0,5 micromolar em um ou mais dos ensaios de ligação. Certos compostos da invenção apresentaram valores de EC50 inferiores a 0,25 micromolar em um ou mais dos ensaios de ligação.
Quando certos compostos da invenção, preparados em misturas racêmicas, foram separados para isolar cada enantiômero, foi constatado que um enantiômero era mais potente do que o outro enantiômero quando testados em ensaio de inibição da ligação de DP2 como descrito acima.
Os valores de EC5q para compostos da invenção quando testados em ensaio de inibição da ligação de DP2, como descrito acima, são fornecidos na Tabela A.
Tabela A
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC5o (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA0,1%
1 400,1 16,6
2 70
3 5000 129,4
4 10,7
5 37,4
6 77,3
7 19
8 16
9 203
10 225 13,9
11 Enantiômero 2 110,6 9,3
12 794,3
13 404,6
14 824,1
15 746,4
16 318
17 395
18 502
19 638,3
20 758,6
21 169
22 438,5
23 326,6
24 481,9
25 3334
26 160,3
27 215,8
28 122,7
29 136,8
30 300,6
31 91,4
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA0,1%
32 88
33 126
34 73,1 10,5
35 64,3
36 93,05 17,3
37 55 12
38 365,6
39 68,2
40 42,2
41 150,3
42 73,8
43 51,5
44 3475,4
45 1374
46 176,2 15,8
47 12,1
48 30,7
49 22,5
50 11
51 14,8 12,1
52 90,8
53 60,5
54 109,1
55 12,1
56 14,2
57 18,9
58 434,5
59 157,8
60 131,2
61 920,4
62 88,5
63 304,8
64 153,1
65 80,4
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC5q (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA0,1%
66 68,2
67 172,6
68 206,1
69 239,9
70 995,4
71 119,1
72 36,4
73 42,4
74 23,3
75 11,9
76 67
77 356,5
78 680,8
79 98,9
80 165,2
81 191,4
82 473,2
83 568,9
84 1380,4
85 344,3
86 126,5
87 233,9
88 202,8
89 145,5
90 152,8
91 192,3
92 111,2
93 106,7
94 287,1
95 91,8
96 40,2
97 190,1
98 193,2
99 50,7 5,1
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA0,1%
100 619,4
101 292,4
102 48,9 7,7
103 391,7
104 955
105 107,4
106 Enantiômero 2 62,7 2,65
106 Enantiômero 1 >5000
107 115,3
108 69,3
109 103,8
110 606,7
111 173,8
112 4187,9
113 2382,3
114 91
115 2437,8
116 304,1
117 246
118 425,6
119 206
120 371
121 4315
122 242
123 259
124 841
125 420,7
126 179,1
127 270,4
128 979,5 107,6
129 21,9
130 25,7
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA1% EC50 (nM) BSA 0,1%
131 59,3
132 37,4
133 625,2
134 112,5
135 204,6
136 4217
137 120,5
138 239,3
139 226,5
140 497,7
141 1000
142 139,6
143 1009,3
144 87,9 16,4
145 654,6
146 608,1
147 239,9
148 196,3
149 280,5
150 341,2
151 342,8
152 159,6
153 521,2
154 485,3
155 Pico 1 399
155 Pico 2 1671,1
156 509,3
157 1584,9
158 1648,2
159 663,7
160 349,9
161 1116,9
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA0,1%
162 429,5
163 509,3
164 183,2
165 400,9
166 272,3
167 179,1
168 302
169 204,2
170 297,9
171 332,7
172 281,8
173 327,3
174 722,8
175 571,5
176 338,8
177 163,3
178 1733,8
179 1112
180 407
181 331,1
182 151,4
183 968,3
184 824,1
185 857
186 538
187 649
188 758,6
189 196,8
190 922,6
191 164,1
192 191
193 639,7
194 3006
195 1145,5
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA 0,1%
196 269,2
197 688,7
198 68,1
199 110,7
200 331,1
201 137,7
202 71,6
203 103
204 196,3
205 94
206 64
207 26,4
208 41,4
209 57,7
210 54,1
211 37,2
212 81,5
213 45,1
214 94,2
215 58,2
216 493,2
217 180,3
218 143,9
219 1039
220 >2000
221 45
222 118
223 209
224 373
225 56
226 88,5
227 74,5
228 88,9
229 67,5
N° do experimento EC50 (nM) HSA 4% EC50 (Nm) HSA 1% EC50 (nM) BSA 0,1%
230 243
231 225,4
232 46,5
233 11,1
234 Enantiômero 2 21,7
234 Enantiômero 1 >5000
235 Enantiômero 2 17
235 Enantiômero 1 >5000
236 Enantiômero 2 34
236 Enantiômero 1 1361
237 Enantiômero 2 25,6
237 Enantiômero 1 >5000
238 Enantiômero 2 16,2
239 Enantiômero 2 48,1
239 Enantiômero 1 367
Exemplo B
Modelo de rinite alérgica em camundongos
Rinite alérgica (AR) é a forma mais comum de doença atópica com prevalência estimada variando de 5% a 22% (Naclerio, R.M., N. Engl. J.
Med. 1991, 325:860-869), levando a enormes custos associados para o tratamento. Os sintomas típicos de AR em pacientes humanos são bemconhecidos, principalmente crises de espirros e obstrução nasal (Corrado O.J., eta!., Br. J. Clin. Pharmacol. 1987, 24:283-292; Mygind N and Anggard
A. Clin. Rev. Allergy, 1984, 2:173-188). Acredita-se que as 3 principais causas da obstrução nasal sejam dilatação de vasos de capacitância no septo nasal e conchas nasais, inchaço edematoso de membranas nasais e o resultado direto de secreções (Sherwood J.E., et al. J. Allergy Clin. Immunol., 1993, 92:435-441; Juliusson S. and Bende M., Clin Allergy 1987, 17:301305; Mygind N. et al., Eur J Respir Dis Suppl. 1987, 153:26-33; Gawin A.Z., et al., J Appl Physiol. 1991,71:2460-2468).
A reatividade nasal em AR demonstrou ocorrer em 2 fases: respostas de fase inicial e de fase tardia. As respostas da fase inicial ocorrem dentro de minutos da exposição e tendem a produzir crises de espirros, coceira e rinorreia clara; a reação de resposta de fase tardia ocorre 6 a 24 horas após desafio local com alérgenos de pacientes com rinite atópico e é caracterizada por congestão, fadiga, mal-estar e irritabilidade (Naclerio, supra). Edema tecidual persistente e eosinófilos, mastócitos e linfócitos do tipo TH2 e macrófagos supostamente estão envolvidos (Naclerio, supra). Métodos
Sensibilização e desafio nasal com ovalbumina (OVA)
Camundongos Balb/c foram obtidos de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME). Os animais foram abrigados sob condições convencionais e mantidos em dieta livre de OVA. Fêmeas de camundongo de 6 a 12 semanas de idade foram utilizadas em todos os estudos. Todos os animais experimentais utilizados nestes estudos estavam sob controle de um protocolo aprovado pelo Institutional Animal Care and Use committee. Os camundongos foram sensibilizados por injeção intraperitoneal de 20 pg de OVA (Grau V; Sigma Chemical, St Louis, Missouri), emulsionada em 2,25 mg de alumínio (Alumlmuject; Pierce, Rockford, Illinois) em volume total de 100 pL, nos Dias 0 e 14. Duas semanas após a sensibilização, os camundongos foram submetidos a desafios diários com OVA (10% em solução salina) por instilação na narina sem anestesia por 6 dias. Os animais foram administrados no Dia 4 ou em cada um dos Dias 1 a 6 com um composto da invenção em dose entre 0,1-10 mg/kg, uma hora antes do desafio nasal.
Medição de parâmetros respiratórios com pletismoqrafia de corpo inteiro
Frequência respiratória (RF), tempo expiratório e tempo inspiratório foram mensurados em animais conscientes sem restrições, utilizando um sistema de pletismografia de corpo inteiro com uma única câmara (WBP; Buxco, Troy, NY). Antes da mensuração, os camundongos foram deixados nas câmaras por 20 minutos com fluxo de ar constante. Para mensurar parâmetros respiratórios durante a reação de fase inicial (4o desafio nasal), os camundongos receberem OVA (20 μΙ_ de 25 mg/ml_) através da narina, depois que os valores basais foram mensurados, e foram colocados de volta na caixa. RF, tempo inspiratório e tempo expiratório foram mensurados. Mensuração de resistência nasal
Para resistência, foram medidos o deslocamento de volume do pistão e a pressão no cilindro para calcular a impedância do sistema respiratório, como descrito por Pillow et al. (J Appl Physiol. 2001, 91:2730-2734). Resumidamente, cada camundongo foi anestesiado com pentobarbital sódico (50 mg/kg administrados por via intraperitoneal) e presos em posição supina. Camundongos traqueotomizados (cânula de calibre 18) foram ventilados mecanicamente (160 inspirações/minuto, volume corrente para 0,15 mL). A parede frontal e lateral direita da traqueia superior e a laringe foram retiradas. Após incisão da parede frontal da faringe, uma agulha com ponta rumba de calibre 19 foi cuidadosamente inserida na nasofaringe através da faringe. A agulha foi conectada a um tubo de polietileno (diâmetro externo, 0,165 cm) com projeção de 2 mm. A outra extremidade do tubo foi conectada a um ventilador ajustável. A cavidade nasal foi ventilada com 8 mL/kg em taxa de 150 inspirações/minuto. A resistência foi determinada medindo-se o deslocamento de volume do pistão e a pressão no cilindro. Para resposta de fase tardia (obstrução nasal persistente), a resistência foi medida 24 horas após o último desafio com OVA. Todos os dados foram analisados com o software FlexiVent (Scireq, Montreal, Quebec, Canadá).
Os compostos descritos neste relatório demonstraram ou demonstrarão ser eficazes neste modelo.
Preparo 1
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico
Etapa A: Preparo de 3-cloro-1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)propan-1-ona:
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 2 litros foi carregado com ácido trifluormetanossulfônico (500 g, 3,33 mois), e seu conteúdo foi resfriado abaixo de 10 °C. 4-clororesorcinol (100 g, 0,69 mol) foi adicionado em alíquotas durante 20-30 minutos, mantendo a temperatura de 4 a 8 °C. A mistura da reação foi agitada a ou em menos de 10 °C até ser formada uma solução clara (40 minutos). Ácido 3-cloropropanoico (78,8 g, 0,73 mol) foi aquecido até que derretesse, sendo então adicionado ao frasco em gotas durante 45 minutos em forma líquida, mantendo a temperatura a ou em menos de 10 °C. A mistura da reação foi agitada por mais 10 minutos a ou em menos de 10 °C, sendo então lentamente aquecida até 50 - 55 °C e mantida nesta temperatura por 6 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionada em gotas à água (1,1 L) contida em um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 3 litros. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 540 mL) e seco em secadora com ventoinha a 40 °C até que o teor de umidade caísse para menos de 0,5%, para fornecer 3-cloro-1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)propan-1-ona em forma de sólido laranja (160 g, rendimento: 98,4%).
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-ona:
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 litros foi carregado com água (10 L) e 3-cloro-1-(5-cloro-2,4-di-hidroxifenil)propan-1-ona (1,62 kg, 6,89 mois), e a mistura resultante foi agitada e resfriada até 10 °C. Uma solução de hidróxido de sódio (606,5 g, 15,16 mois) em água (2,96 L) foi adicionada em gotas durante 40-60 minutos, mantendo a temperatura a 10 - 15 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos, então resfriada a 5 °C. Ácido clorídrico concentrado (1,31
L, 15,98 mols) foi adicionado em gotas durante 30 minutos, mantendo a temperatura a ou em menos de 10 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por mais 30 minutos, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (3 x 5,5 L) e seco a 40 °C até que o teor de umidade caísse para menos de 1%. Este produto bruto (1,2 kg) foi transferido para um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 10 litros e agitado com acetonitrila (6,0 L) em temperatura ambiente por 2 horas, então resfriado a 0-5 °C e agitado por mais 2 horas. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água:acetonitrila a 4:1 (1,5 L) e água (1,2 L) e seco em secadora com ventoinha a 40 °C até que o teor de umidade caísse para menos de 0,5% para fornecer 6-cloro-7-hidroxicromano-4-ona em forma de sólido esbranquiçado (858 g, rendimento: 62,7%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-4,7-bis(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila:
(CUIDADO: Gás de cianeto de hidrogênio é produzido nesta reação; adotar as precauções apropriadas). Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 litros foi carregado com diclorometano (12,5 L), iodo (32 g, 0,13 mol) e 6-cloro-7-hidroxicromano-4-ona (1,25 kg, 6,30 mols). A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio e resfriada a 10 °C. Cianeto de trimetilsilila (2,36 L, 18,88 mols) foi adicionado em gotas durante 30 minutos, mantendo a temperatura a ou em menos de 10 °C. A mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente por 10-11 horas, então, resfriada para menos de 20 °C. Uma solução de tiossulfato de sódio (59,5 g, 0,38 mol) em água (500 mL) foi adicionada em gotas, mantendo a temperatura em menos de 20 °C, sendo a mistura resultante agitada por 20 minutos enquanto se mantendo a temperatura em menos de 20 °C. Sulfato de sódio anidro sólido (3,75 kg) foi adicionado, sendo a mistura resultante agitada por 30 minutos enquanto se mantendo a temperatura em menos de 20 °C. A mistura da reação foi filtrada através de um leito de HyFlo®, e o leito foi lavado com diclorometano. O filtrado lavado combinado foi concentrado sob pressão negativa em temperatura abaixo de 50 °C para fornecer 6-cloro-4,7bis(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila em forma de óleo marrom (2,2 kg, rendimento: 94,5%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxílico:
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 litros foi carregado com ácido acético glacial (2,04 L), 6-cloro-4,7bis(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila (2,2 kg, 5,94 mois) e cloreto de estanho (II) di-hidratado (3,35 kg, 14,85 mois), sendo a mistura resultante agitada em temperatura ambiente. Ácido clorídrico concentrado (5,0 L, 60 mois) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada e aquecida até 80-85°C por 12 horas. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e água (3,6 L) foi adicionada, e a agitação prosseguiu em temperatura ambiente por 15 minutos. Acetato de isopropila (11,5 L) e água (5,8 L) foram adicionados, e a agitação prosseguiu em temperatura ambiente por 15 minutos. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de isopropila (2x2 L). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (3x6 L), então secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão negativa em temperatura abaixo de 50 °C para fornecer ácido 6cloro-7-hidroxicromano-4-carboxílico bruto em forma de semissólido marrom (1,70 kg, rendimento: 125%).
Etapa E: Preparo de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila:
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 20 litros foi carregado com etanol (8,6 L) e ácido 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxílico bruto (1,70 kg, 7,44 mois), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Ácido sulfúrico concentrado (397 mL) foi adicionado durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 16 horas. A mistura da reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (9,0 mL). A mistura resultante foi lavada com salmoura (2 x 12 L). As lavagens com salmoura foram combinadas e extraídas com acetato de etila (4 L). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura (2 L). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, então concentradas sob pressão negativa em temperatura abaixo de 50 °C. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (18 kg), eluindo com 85:15 hexanos:acetato de etila (235 L), para fornecer 6-cloro-7hidroxicromano-4-carboxilato de etila em forma de pó branco (822 g, rendi66 mento: 43%). MS (apci) m/z = 255,1 (M-H).
Etapa F: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila:
4-bromobenzoato de terc-butila (210,4 g, 818,2 mmols) foi dissolvido em 1 L de dioxano, o qual foi previamente desgaseificado com argônio em um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 5 litros, equipado com agitador mecânico e condensador de refluxo. Sob fluxo de argônio e com agitação, 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila (176,4 g, 687,2 mmols), cloridrato de Ν,Ν-dimetil glicina (35,7 g, 346,2 mmols) e cloreto de cobre (34,0 g, 342,9 mmols) foram adicionados através de um funil. Carbonato de césio foi então adicionado, além de mais 0,5 L de dioxano, à mistura da reação. A mistura foi aquecida em seguida a 95 - 97 °C por 20 horas. Após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura da reação foi despejada em 3 L de uma mistura 3:1 de hexanos:acetato de etila e carvão ativado (300 g) foi adicionado. Após agitação periodicamente por 1 hora, a mistura foi filtrada através de papel GF/F, a torta filtrada sendo lavada com 2 L de uma mistura 3:1 de hexanos:acetato de etila. A solução marrom dourada resultante foi concentrada para fornecer 304 g de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etla bruto. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano, concentrado sobre sílica-gel e purificado por cromatografia em coluna rápida, eluindo com gradiente de 10 até 25% de acetato de etila em hexanos para fornecer 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo viscoso incolor (221 g, rendimento: 74,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,21 - 4,29 (m, 4H), 3,74 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,30-2,36 (m, 1H), 2,05-2,14 (m, 1H), 1,58 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa G: Preparo de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico:
7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (221 g, 0,511 mol) foi dissolvido em cloreto de hidrogênio em acetato de etila (2,4 N, 1,6 L, 3,84 mols) e a solução resultante foi agitada em tempera tura ambiente por 16 horas. A solução foi concentrada para fornecer 198 g de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)-benzoico bruto. O produto bruto foi recristalizado dissolvendo em acetato de isopropila quente (0,5 L) e diluindo com hexanos (1,1 L). Depois de 48 horas, os cristais foram coletados e lavados com hexanos. Os sólidos brancos resultantes foram secos sob alto vácuo para fornecer ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (169 g, rendimento: 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) Ó8.08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H), 4,21 4,31 (m, 4H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,31 - 2,37 (m, 1H), 2,08 - 2,15 (m, 1H), 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Preparo 2
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico
Etapa A: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato de metila:
Um frasco de 500 ml equipado com adaptador de Claisen e condensador foi carregado com MS 4A em pó seco em estufa (14,5g), 6-ciano7-fluorcromano-4-carboxilato de metila (14,11 g, 60,00 mmols), 4hidroxibenzoato de terc-butila (14,57 g, 75,00 mmols), K2CO3 (20,73 g, 150,0 mmols) e 1-metil-2-pirrolidinona (120 mL). A mistura foi desgaseificada com argônio por 1 hora, em seguida, aquecida até 115 °C por 18 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de camada de CELITE e enxaguada com EtOAc. Os filtrados combinados foram lavados com água. A camada de EtOAc foi seca com MgSO4, filtrada através de papel GF e concentrada para um óleo bruto. O óleo bruto foi purificado em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 18,5 g do composto desejado em forma de semissólido.
Etapa B: Preparo de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-768 ilóxi)benzoico:
7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxilato de metila (18,5 g, 45,185 mmols) foi dissolvido em diclorometano (200 mL). Ácido trifluoracético (50 mL) foi adicionado, sendo a mistura agitada em temperatura ambiente por 1,5 hora e, então, concentrada sob pressão negativa para fornecer um sólido bruto. O sólido foi dissolvido em EtOAc (200 ml), e hexanos (600 ml) foram adicionados com agitação. Sólido branco foi precipitado e coletado por filtração para fornecer 13,11 g do composto desejado em sólido branco (81,9%). O líquido-mãe foi concentrado e o resíduo, dissolvido em EtOAc (25 ml). Hexanos (100 ml) foram adicionados com agitação, e um sólido branco foi precipitado e coletado por filtração para fornecer 1,14 g adicionais do composto desejado.
Preparo 3
6-ciano-7-(4-(3-iodofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila
O
Um frasco de fundo arredondado de 50 ml foi carregado com ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 2) (1,466 g, 4,15 mmols), uma gota de DMF e 1,2-dicloroetano (10 ml). Cloreto de oxalila (2M em diclorometano) (2,283 ml, 4,565 mmols) foi lentamente adicionado e a mistura tornou-se uma solução clara. Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. Trietilamina (1,157 ml, 8,30 mmols) e 3-iodoanilina (0,524 ml, 4,358 mmols) foram adicionados à solução ácida de cloreto. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílicagel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,094 g do composto do título em forma de sólido marrom-claro (91%).
Preparo 4
6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila
C
OEt
Cl
OH
Etapa A: preparo de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-ona:
Um reator de 50 litros foi carregado com ácido trifluormetano sulfônico (8 kg) e resfriado em banho de gelo. Ao reator foi adicionado 4clororesorcinol (1,6 kg, 11,1 mols), em alíquotas e em tal medida de modo que a temperatura interna não excedeu 10 °C. Em seguida, foi adicionado ao reator ácido 3-cloropropanoico (1,26 kg, 11,6 mols), e a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente e, então, a 45 - 55°C por 6 horas. A mistura da reação foi lentamente adicionada à água gelada (20 L). A pasta líquida resultante foi agitada por 2 horas e o precipitado resultante, coletado por filtração, lavado com água (12 L) e seco ao ar. Esse material foi adicionado a uma solução de hidróxido de sódio (1,1 kg, 27,5 mols) em água gelada (24 L), em tal medida de modo que a temperatura interna não excedeu 20 °C. A solução resultante foi agitada a menos de 20 °C por 1 hora, em seguida, resfriada e tratada com ácido clorídrico concentrado (2,5 L), em tal medida de modo que a temperatura interna não excedeu 10 °C. A pasta líquida resultante foi agitada em menos de 10 °C por 1 hora e o precipitado resultante, coletado por filtração, lavado com água (10 L) e parcialmente seco ao ar. Os sólidos brutos obtidos desses quatro procedimentos foram combinados e adicionados a uma mistura de acetona (32 L) e água (40 L), sendo a mistura resultante agitada e aquecida até ser formada uma solução clara. Esta solução foi então resfriada até 5 - 10°C, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (12 L) e seco para fornecer 6-cloro-7hidroxicromano-4-ona em forma de sólido branco (4,6 kg, rendimento: 52%). Etapa B: preparo de ácido 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxílico, sal de diciclo-hexilamina:
(CUIDADO: Gás de cianeto de hidrogênio é produzido nesta re ação: adotar as precauções apropriadas). Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 10 litros, equipado com condensador de refluxo, agitador mecânico e termômetro, foi carregado com 6-cloro-7-hidroxicromano-4-ona (1,5 kg, 7,6 rnols), iodeto de zinco (49,0 g, 0,154 mol) e cianeto de trimetilsilila (2,5 L, 20,0 rnols), sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 45 - 50°C por 2 horas, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e tratada sucessivamente com uma solução de tiossulfato de sódio (2,5 kg) em água (6 L), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 L) e acetato de etila (5 L). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. As camadas foram separadas, sendo a camada aquosa extraída com acetato de etila (2 L). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução saturada de bicarbonato de sódio (1 L) e salmoura (2x1 L), em seguida, concentradas sob pressão reduzida. Ao óleo marrom resultante, foram adicionados sucessivamente cloreto de estanho (II) di-hidrato (5,3 kg, 23,5 rnols), ácido clorídrico concentrado (7,5 L) e ácido acético glacial (2.7 L). A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo (100°C) por 18 horas, em seguida, resfriada para temperatura ambiente. O precipitado de cor laranja resultante foi removido por filtração e o filtrado, tratado com diclorometano (5 L). Após agitação por 20 minutos, cloreto de sódio sólido foi adicionado até que a camada aquosa estivesse saturada. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x2 L). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (1 L), em seguida, tratadas com hidróxido de sódio aquoso 10% até que o pH aparente da camada orgânica fosse de 10 - 11. A camada aquosa foi acidificada com ácido clorídrico concentrado para pH 3 - 4 e extraída, em seguida, com acetato de etila (3 x 2L). As camadas orgânicas foram combinadas e agitadas em temperatura ambiente, e diciclo-hexilamina (1,5 L) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila (2x1 L) e seco para fornecer ácido 6-cloro-7-hidroxicromano-4carboxílico, sal de diciclo-hexilamina em forma de sólido esbranquiçado (2,0 kg, rendimento: 64%).
Etapa C: preparo de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila:
Um frasco de fundo redondo com 4 gargalos de 10 litros, equipado com condensador de refluxo, agitador mecânico e termômetro, foi carregado com ácido 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxílico, sal de diciclohexilamina (1,7 kg, 4,1 mois) e 10% de hidróxido de sódio aquoso (4 L). A mistura resultante foi extraída com metil-terc-butil éter (2 x 1L). A camada aquosa foi acidificada para pH 2 - 3 com ácido clorídrico concentrado, em seguida, extraída com acetato de etila (2 x 2L). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de magnésio, em seguida, concentradas sob pressão reduzida. O ácido residual livre dissolvido em etanol (4,5 L), e à solução resultante, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (240 mL), em gotas. A solução resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a solução foi diluída com água (1,5 L), seguido por adição em gotas de solução saturada de bicarbonate de sódio (3 L), resultando em pH aparente de aproximadamente 3. A mistura resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente, e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água (3L) e seco para fornecer 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila em forma de pó rosa claro (850 g, rendimento: 81%). MS (apci) m/z = 255,1 (M-H).
Preparo 5
2-(2-bromo-4-clorofenil)etano-amina
Br
Cl
Etapa A: Preparo de 2-bromo-4-cloro-1-(dibromometil)benzeno:
A uma solução agitada de 4-bromo-2-clorotolueno (10,0 g; 48,7 mmol) e peróxido de benzoíla (0,51 g; 2,09 mmols) em 80 mL de tetracloreto de carbono, foi adicionado N-bromossuccinimida (43,3 g; 243 mmols), sendo a mistura resultante agitada e aquecida para refluxo. Após 15 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e o material insolúvel foi removido por filtração e lavado duas vezes com tetracloreto de carbono. O filtrado e lavagens foram combinados e evaporados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel em coluna 65M Biotage, eluindo com hexanos para fornecer 17,4 g de 2-bromo-4-cloro-1-(dibromometil)benzeno em forma de líquido incolor.
Etapa B: Preparo de 2-bromo-4-clorobenzaldeído:
Uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-(dibromometil)benzeno (17,4 g; 47,9 mmols) em 25 mL de etanol foi agitada e aquecida para refluxo, e uma solução de nitrato de prata (I) (76,1 g; 448 mmols) em 55 mL de água foi adicionada em gotas durante 20 minutos. A mistura tornou-se amarela, e um precipitado de AgBr formou-se imediatamente quando da adição. Depois de concluída a adição, a mistura foi agitada em refluxo por mais uma hora. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 200 mL de água e filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado foi extraído com 200 mL de clorofórmio e os materiais insolúveis foram lavados com 2 x 200 mL de clorofórmio. As camadas de clorofórmio foram combinadas e lavadas com 250 mL de água, em seguida, secas com sulfato de sódio e evaporadas para fornecer 10,3 g de 2-bromo-4-clorobenzaldeído em forma de sólido branco.
Etapa C: Preparo de 2-bromo-4-cloro-1-(2-nitrovinil)benzeno:
Uma suspensão de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (2,2 g; 10,0 mmols), cloridrato de metilamina (0,43 g; 6,4 mmols) e acetato de sódio (0,53 g; 6,4 mmols) em 3,8 mL de nitrometano (70,1 mmols) foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação por 19 horas, a mistura foi diluída com 20 mL de água e 40 mL de diclorometano, sendo transferida para um funil separador. Após agitação, a camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 2,56 g de sólido marrom-claro . O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em coluna 40S Biotage, eluindo com 95/5 hexano/EtOAc para fornecer 1,18 g de 2-bromo-4cloro-1-(2-nitrovinil)benzeno em forma de sólido amarelo-claro. MS(apci, neg) m/z = 261.
Etapa D: Preparo de 2-(2-bromo-4-clorofenil)etano-amina:
A uma suspensão de boro-hidrato de lítio (0,39 g; 18,0 mmols) em 25 mL de THF agitada em temperatura ambiente, foi adicionado clorotrimetilsilano (3,9 g; 36,0 mmols), em gotas durante 2 minutos. Gás foi desen volvido e a mistura, aquecida levemente. Após agitação por 20 minutos, o desenvolvimento de gás finalizou, e gás de argônio foi borbulhado através da mistura por 2 minutos para tentar remover o resto de trimetilsilano que havia sido formado. Uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-(2-nitrovinil)benzeno (1,18g; 4,5 mmols) em 20 mL de tetrahidrofurano foi então adicionada em gotas com agitação a temperatura ambiente durante 4 minutos. A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo. Após 2 horas, o calor foi removido e, após resfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi resfriada em banho de gelo e cuidadosamente suprimida com 25 ml de metanol. O solvente foi evaporado e o resíduo, repartido entre 50 mL de KOH a 20% e 25 mL de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 0,92 g de 2-(2-bromo-4-clorofenil)etano-amina em forma de óleo amarelo-turvo. MS (apci, pos) m/z = 234.
Preparo 6
2-(2-metóxi-4-bromofenil)etano-amina
OMe
H2Ns^/\/L ^^Br
Etapa A: Preparo de 4-bromo-2-metoxibenzaldeído:
A uma solução de 4-bromo-2-fluorbenzaldeído (3,38 g; 16 mmols) em 35 ml de metanol agitada em temperatura ambiente, foi adicionada solução de metóxido de sódio (4,0 mL de solução a 25%; 17,6 mmols), e a solução resultante foi agitada e aquecida para refluxo. Após refluir por 2 horas, o solvente foi evaporado. O resíduo foi repartido entre 100 mL de diclorometano e 50 mL de água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para fornecer 2,13 g de 4-bromo-2-metoxibenzaldeído em forma de sólido branco. MS (apci, neg) m/z = 199.
Etapa B: Preparo de 4-bromo-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)benzeno:
Uma suspensão de 4-bromo-2-metoxibenzaldeído (1,55 g; 7,2 mmols), cloridrato de metilamina (0,31 g; 50,4 mmols) e acetato de sódio (0,38 g; 4,6 mmols) em 3 mL de nitrometano foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação por 14,5 horas, a mistura foi diluída com 20 mL de á gua e 40 mL de diclorometano, e transferida para um funil separador. Após agitação, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 1,74 g de 4-bromo-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)benzeno em forma de sólido amarelo-claro. MS (apci, neg) m/z = 257.
Etapa C: Preparo de 2-(4-bromo-2-metoxifenil)etano-amina:
A uma suspensão de boro-hidrato de lítio (0,57 g; 26,3 mmols) em 40 mL de tetrahidrofurano agitada em temperatura ambiente, foi adicionado clorotrimetilsilano (5,7 g; 52,7 mmols), em gotas durante 2 minutos. Houve desenvolvimento de gás, e a mistura aqueceu ligeiramente. Após agitação por 20 minutos, o desenvolvimento de gás finalizou, e gás de argônio foi borbulhado através da mistura por 2 minutos para tentar remover o resto de trimetilsilano que havia sido formado. Uma solução de 4-bromo-2metoxibenzaldeído (1,7 g; 6,6 mmols) em 30 mL de tetrahidrofurano foi então adicionada em gotas com agitação em temperatura ambiente durante 4 minutos. A mistura resultante foi agitada, em seguida, e aquecida para refluxo. Após 90 minutos, o calor foi removido e, após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada em banho de gelo e cuidadosamente suprimida com 40 ml de metanol. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi repartido entre 80 mL de KOH de 20% e 40 mL de DCM. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 1,29 g de 2-(4bromo-2-metoxifenil)etano-amina em forma de óleo verde-escuro. MS (apci, pos) m/z = 230.
Preparo 7
2-(2,4-dicloro-6-metóxifenil)etano-amina
MeO^^/Cl ci
Etapa A: Preparo de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído:
A uma solução de 2,4-dicloro-6-hidroxibenzaldeído (1,85 g; 9,7 mmols) em 20 mL de DMF agitada em temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio sólido (1,47 g; 10,6 mmols), e a mistura amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, iodometano (5,5 g; 38,7 mmols) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em ba75 nho de óleo definido para 50 °C. Após 10 minutos, a reação foi determinada concluída por cromatografia em camada fina (90/10 hexano/EtOAc). Após, no total, 30 minutos, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com 200 mL de água. Após agitação por poucos minutos, o precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer 1,93 g de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído em forma de pó esbranquiçado.
Etapa B: Preparo de 1,5-dicloro-3-metóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno:
Uma suspensão de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído (0,51 g; 2,5 mmols), cloridrato de metilamina (0,11 g; 1,6 mmol) e acetato de sódio (0,13 g; 1,6 mmol) em 3 mL de nitrometano foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação por 15,5 horas, a mistura foi diluída com 20 mL de água e 40 mL de DCM e, então, transferida para um funil separador. Após agitação, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 0,57 g de 1,5-dicloro-3-metóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno em forma de sólido amarelo-claro. MS (apci, neg) m/z = 247
Etapa C: Preparo de 2-(2,4-dicloro-6-metoxifenil)etano-amina:
A uma suspensão de boro-hidrato de lítio (0,20 g; 9,0 mmols) em mL de tetrahidrofurano agitada em temperatura ambiente, foi adicionado clorotrimetilsilano em gotas durante 2 minutos. Houve desenvolvimento de gás e a mistura aqueceu ligeiramente. Após agitação por 20 minutos, o desenvolvimento de gás finalizou, e gás de argônio foi borbulhado através da mistura por 2 minutos para remover o resto de trimetilsilano que havia sido formado. Uma solução de 1,5-dicloro-3-metóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno (0,56 g; 2,3 mmols) em 10 mL de THF foi então adicionada em gotas com agitação em temperatura ambiente durante 4 minutos. A mistura resultante foi agitada, em seguida, e aquecida para refluxo. Após 90 minutos, o calor foi removido, e após resfriar para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada em banho de gelo e cuidadosamente suprimida com 15 mL de metanol. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi repartido entre 30 mL de KOH a 20% e 15 mL de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 0,49 g de 2-(2,4-dicloro-6-metoxifenil)etano-amina em forma de óleo amarelo-turvo. MS (apci, pos) m/z = 220.
Preparo 8 2-(4-cloro-2-metóxifenil)etano-amina
OMe
Etapa A: Preparo de 2-bromo-4-cloro-1-(dibromometil)benzeno:
A uma solução agitada de 4-bromo-2-clorotolueno (100 g; 487 mmols) e peróxido de benzoíla (5,07 g; 20,9 mmols) em 800 mL de tetracloreto de carbono, foi adicionado N-bromossuccinimida, e a mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo. Após 16,5 horas, a mistura foi resfriada para temperatura ambiente, e o material insolúvel foi removido por filtração e lavado duas vezes com tetracloreto de carbono. O filtrado e lavagens foram combinados e evaporados. O líquido laranja residual continha algum sólido, sendo esse material extraído em 500 mL de hexano. A mistura resultante foi filtrada para remover material insolúvel, e o próprio filtrado foi filtrado através de uma camada de 2,54cm (1 polegada) de sílica-gel em funil vitrificado de 150 mL. O filtrado foi evaporado para fornecer 161,5 g de 2-bromo-4-cloro-1 (dibromometil)benzeno em forma de líquido amarelo-claro.
Etapa B: Preparo de 2-bromo-4-clorobenzaldeído:
Uma solução de 2-bromo-4-cloro-1-(dibromometil)benzeno (162 g; 446 mmols) em 250 mL de etanol foi agitada e aquecida para refluxo, e uma solução de nitrato de prata (I) (576 g; 3,39 rnols) em 600 mL de água foi adicionada em gotas durante 40 minutos. A mistura tornou-se amarela e um precipitado de AgBr formou-se imediatamente quando da adição. Depois de concluída a adição, a mistura foi agitada em refluxo por mais uma hora. Depois de atingir a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um funil de vidro sinterizado para coletar o precipitado, o qual foi então lavado com 200 mL de água. O precipitado foi lavado com 500 mL de clorofórmio. As lavagens foram combinadas e transferidas para um funil separador, sendo permitido que a água contida se separasse. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 93,3 g de 2-bromo-477 clorobenzaldeído em forma de sólido branco.
Etapa C: Preparo de (2-bromo-4-clorofenil)metanol:
Uma solução de 2-bromo-4-clorobenzaldeído (21,95 g; 100,0 mmols) em 200 ml de metanol foi agitada e resfriada em banho de gelo por 15 minutos, e boro-hidrato de sódio sólido (1,9 g; 50,0 mmols) foi adicionado. Formou-se uma cor amarela e houve abundante desenvolvimento de gás. A agitação prosseguiu no banho por 1 hora. A solução foi diluída com 200 mL de água, e, então, o metanol foi evaporado em evaporador rotativo. A mistura residual foi extraída com 200 mL de EtOAc. A camada orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura, então, seca com sulfato de sódio e evaporada. O sólido residual foi lavado e retirado do frasco com hexano e coletado por filtração, triturado com almofariz e pulverizado para quebrar os pedaços, então, lavado com hexano e seco ao ar no filtro para fornecer 17,8 g de (2bromo-4-clorofenil)metanol em forma de sólido branco.
Etapa D: Preparo de 2-bromo-1-(bromometil)-4-clorobenzeno:
Uma solução de (2-bromo-4-clorofenil)metanol (17,8 g; 80,4 mmols) em 250 mL de éter foi agitada e resfriada em banho de gelo por 15 minutos. Uma solução de tribrometo de fósforo (21,8 g; 80,4 mmols) em 75 mL de éter foi adicionada, em gotas durante 30 minutos. Após agitação no banho por mais 30 minutos, a solução foi suprimida por adição cuidadosa de solução saturada de bicarbonato de sódio até não haver mais desenvolvimento de gás. A mistura resultante foi transferida para um funil separador, e a camada orgânica foi lavada com 50 mL de salmoura, em seguida, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 21,2 g de óleo amareloclaro. Esse material foi dissolvido em uma mistura de 100 mL de hexano e 25 mL de EtOAc. Esta solução foi despejada sobre uma camada de 5,08cm (2 polegadas) de sílica-gel em funil vitrificado de 150 mL, e a camada foi eluída com 2 x 150 mL de hexano. Os filtrados combinados foram evaporados para fornecer 10,0 g de 2-bromo-1-(bromometil)-4-clorobenzeno em forma de óleo amarelo-claro.
Etapa E: Preparo de 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetonitrila:
Uma mistura de 2-bromo-1-(bromometil)-4-clorobenzeno (9,8 g;
34,5 mmols) e cianeto de sódio (2,0 g; 41,4 mmols) em 15 mL de etanol 95% e 2,5, mL de água foi agitada e aquecida para refluxo. Após 30 minutos, ο solvente foi evaporado e o resíduo, repartido entre 100 mL de éter e 50 mL de água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O sólido residual foi lavado e retirado do frasco com hexano e coletado por filtração, lavado com hexano e seco ao ar no filtro para fornecer 4,82 g de 2(2-bromo-4-clorofenil)acetonitrila em forma de sólido amarelo-claro.
Etapa F: Preparo de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)etano-amina:
Uma parte de 2-(2-bromo-4-clorofenil)acetonitrila (7,1 g; 39,1 mmols) foi dissolvida diretamente em solução de borano (78,2 mL de uma solução a 1,0 M em tetrahidrofurano; 78,2 mmols), e a solução resultante foi agitada e aquecida para refluxo. Após refluir por, no total, 90 minutos, o calor foi removido e permitido que a solução resfriasse por poucos minutos e, em seguida, 16 mL de metanol foi cuidadosamente adicionado para suprimir a solução. A solução resultante foi novamente aquecida para refluxo por 30 minutos. O solvente foi então evaporado e o resíduo, repartido entre 200 mL de HCI (aq.) a 1M e 200 mL de éter. A camada aquosa foi filtrada para remover uma pequena quantidade de material insolúvel suspenso, e o pH do filtrado foi ajustado para pH>12 pela adição de 42% de NaOH (aq.). O filtrado foi então extraído com 200 mL de diclorometano. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 3,89 g de 2-(4-cloro-2metoxifenil)etano-amina em forma de líquido incolor. MS ( apci, pos) m/z = 186.
Preparo 9 2-(2-Metóxi-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina nh2
cf3
Etapa A: Preparo de 2-metóxi-4-(trifluormetil)benzaldeido:
2-flúor-4-(trifluormetil)benzaldeído (5,0 g, 26 mmols) foi diluído com metóxido de sódio (57 ml de 0,5 M em metanol; 29 mmols), aquecido a °C e agitado por 6 horas. A reação foi então parcialmente concentrada, diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar 2metóxi-4-(trifluormetil)benzaldeído (4,5 g, 22 mmols, rendimento: 85%). Etapa B: Preparo de (E)-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)-4-(trifluormetil)benzeno:
Uma parte de 2-metóxi-4-(trifluormetil)benzaldeído (3,78 g, 18,5 mmols) foi diluída com nitrometano (7,02 ml, 130 mmols), seguido pela adição de cloridrato de metilamina (0,750 g, 11,1 mmols) e acetato de sódio (0,911 g, 11,1 mmols). Após agitação por 12 horas, a reação foi carregada diretamente em cartucho 40 Biotage e eluída com acetato de etila/hexanos a 5% a acetato de etila hexanos a 20% para gerar (E)-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)4-(trifluormetil)benzeno (3,0 g, 12,1 mmols, rendimento: 65,6%).
Etapa C: Preparo de 2-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina:
Uma parte de boro-hidrato de lítio (0,458 g, 21,0 mmols) foi diluída com THF (30 mL), seguido pela adição em gotas de clorotrimetilsilano (5,34 ml, 42,1 mmols). Após agitação por 15 minutos, argônio foi borbulhado através da mistura da reação por 2 minutos para eliminar trimetilsilano presente na reação. (E)-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)-4-(trifluormetil)benzeno (1,3 g, 5,26 mmols) foi adicionado em alíquotas (ocorreu desenvolvimento de gás). A reação foi aquecida para refluir por 2 horas, resfriada para 0 °C e cuidadosamente suprimida com metanol (8 mL). A mistura da reação foi concentrada, diluída com diclorometano e KOH aquoso a 20%. As camadas foram separadas e camada orgânica, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para gerar 2-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina (1,1 g, 5,02 mmols, rendimento: 95,4%).
Exemplo 1
Ácido 6-ciano-7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-flúor-4-(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila:
7-flúor-2,3-di-hidrocromeno-4-ona (470 mg, 2,829 mmols) e Znl2 (45,15 mg, 0,1414 mmol) foi diluído com cianeto de trimetilsilila (1,413 mL, 11,32 mmols). A reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para render o composto do título (750 mg, rendimento: 99,92%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-flúor-3.4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-flúor-4-(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila (750 mg, 2,83 mmols) e di-hidrato de SnCI2 (2551 mg, 11,3 mmols) foi diluído com ácido acético glacial (3 mL) e HCI concentrado (3 mL). A reação foi aquecida em banho de óleo a 130 °C e agitada durante a noite. A reação foi permitida resfriar e diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (465 mg, rendimento: 83,9%).
Etapa C: Preparo de 7-flúor-3.4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Ácido 7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico (346 mg, 1,76 mmol) foi diluído com THL (2 mL), metanol (2 mL) e 4 gotas de ácido sulfúrico. A reação foi aquecida a 55 °C e agitada por 12 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (366 mg, rendimento: 98.7%).
Etapa D: Preparo de 6-bromo-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (336 mg, 1,60 mmol) foi diluído com DMF (5 mL), seguido pela adição de Nbromossuccinimida (313 mg, 1,76 mmol). A reação foi aquecida a 50 °C e agitada por 2,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando cartucho Biotage a 40M, gradiente de 5% para 50% de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título (415 mg, rendimento: 89,8%).
Etapa E: Preparo de 6-ciano-7-fluorcromano-4-carboxilato de metila:
6-bromo-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (415 mg, 1,44 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (5 mL), seguido pela adição de Cu(l)CN (643 mg, 7,18 mmols). A reação foi borbulhada com argônio por 20 minutos, em seguida, aquecida a 160 °C sob leve borbulha de argônio por 6 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e carregada diretamente em coluna 25 Biotage, eluindo em acetato de etila a 5% até acetato de etila/hexanos a 100% para gerar o composto do título (260 mg, rendimento: 77,0%).
Etapa F: Preparo de 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-cianocromano4-carboxilato metila:
6- ciano-7-flúor-cromano-4-carboxilato de metila (50 mg, 0,21 mmol) foi diluído com 1-metil-2-pirrolidinona (2 mL), seguido pela adição de K2CO3 (147 mg, 1,1 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (59 mg, 0,21 mmol). A reação foi borbulhada com argônio por 10 minutos e, em seguida, aquecida a 110 °C e agitada por 6 horas. Depois de permitido que resfriasse, a reação foi carregada diretamente em coluna 25 Biotage e eluída com acetato de etila/hexanos a 5% até acetato de etila/hexanos a 100% para gerar 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxilato de metila (50 mg, rendimento: 48%). MS (ESI) = 490,9 (M + 1).
Etapa G: Preparo de ácido 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico:
7- (4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4 carboxilato de metila (100 mg, 0,204 mmol) foi diluído com THF (1 mL), seguido pela adição de NaOH (0,204 mL, 1,02 mmol) e 500 pL de água e metanol. Após agitação por 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado, utilizando o Horizon com cartucho 25, e testado em gradiente de metanol a 0,5%/ácido acético 0,5%/CH2CI2 para metanol a 10%/ácido acético a 0,5%/CH2CI2 para gerar o composto do título (21 mg, rendimento: 21,6%) em forma de sólido branco. MS (ESI) = 476,9 (M + 1).
Exemplo 2
Ácido__________7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-4-metilcromano-4carboxílico
Etapa A: Preparo de 6-ciano-7-flúor-4-metilcromano-4-carboxilato de metila:
6-ciano-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (do Exemplo 3, Etapa E; 28 mg, 0,12 mmol) foi diluído com acetonitrila (1 mL), seguido pela adição de K2CO3 (49 mg, 0,36 mmol) e iodometano (0,023 mL, 0,36 mmol). A reação foi então aquecida a 60 °C por 1 hora, em seguida, resfriada e NaH (8,6 mg, 0,36 mmol) foi adicionado. A reação foi considerada concluída por LC. A reação foi carregada em Biotage 25 amostrada e purificada com gradiente de acetato de etila a 5%/hexano para acetato de etila a 100%/hexano para gerar o composto do título (10 mg, rendimento: 34%).
Etapa B: Preparo de 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-4metilcromano-4-carboxilato de metila:
6-ciano-7-flúor-4-metilcromano-4-carboxilato de metila (10 mg, 0,040 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (2 mL), seguido pela adição de K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (11 mg, 0,040 mmol). A reação foi borbulhada com argônio por 10 minutos e, em seguida, aquecida a 110 °C e agitada por 5 horas. A reação foi permitida resfriar, sendo carregada diretamente em Biotage 25 amostrada e eluída sobre o horizonte com acetato de etila a 5%/hexanos a acetato de etila a 100%/hexanos para gerar o composto do título (12 mg, rendimento: 59%). MS (ESI) = 504,9 (M + 1).
Etapa C: Preparo de ácido 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-4metilcromano-4-carboxílico:
7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil) fenóxi)-6-ciano-4-metilcromano-4carboxilato de metila (12 mg, 0,0238 mmol) foi diluído com THF (500 μΙ_), seguido pela adição de NaOH (0,0475 mL, 0,238 mmol) e 200 pL de água e metanol. Após agitação por 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCL a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando o Horizon cartucho 25 e testado em gradiente de metanol 0,5%/ácido acético 0,5%/CH2CI2 para metanol 10%/ácido acético 0,5%/CH2CI2 para gerar o composto do título (4,0 mg, rendimento: 34,3%) em forma de sólido branco. MS (ESI) = 490,9 (M + 1).
Exemplo 3
Ácido_______7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-2,2-dimetilcromano-4carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-flúor-2,2-dimetil-2,3-di-hidrocromeno-4-ona:
A 1-(4-flúor-2-hidroxifenil)etanona (5,75 g, 37,3 mmols) e propan-2-ona (12 mL, 37,3 mmols) em benzeno (50 mL), foi adicionado pirrolidina (3,11 mL, 37,3 mmols), e a reação aquecida a 80 °C por 3 horas. A rea ção foi diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com HCl a 1 N (50 mL), salmoura (50 mL), seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com gradiente de acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 50% para fornecer o composto do título (5,12 g, rendimento: 70,7%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carboxílico:
A 7-flúor-2,2-dimetil-2,3-di-hidrocromeno-4-ona (1,000 g, 5,149 mmols), foi adicionado cianeto de trimetilsilila (3,215 mL, 25,75 mmols), seguido por uma ponta de espátula de iodeto de zinco. A reação foi aquecida a 50°C por 1 hora. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (40 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 x 25 mL), salmoura (25 mL), seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi dissolvido em 5 mL de ácido acético e 5 mL de HCl, e di-hidrato de SnCI2 (4,648 g, 20,60 mmols) foi adicionado. A reação aqueceu em refluxo (temperatura de banho de óleo: 130 °C) durante a noite. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (50 mL), lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL), seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel sobre sílica-gel, eluindo com gradiente de MeOH a 0,5%/CH2CI2, contendo 0,5% de ácido acético até MeOH a 10%/CH2CI2 contendo 0,5% de ácido acético para fornecer o composto do título (0.280 g, rendimento: 24,25%).
Etapa C: Preparo de 7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carboxilato de metila:
A ácido 7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico (0,280 g, 1,5 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e MeOH (1 mL), foi adicionado TMSCHN2 (0,937 mL, 1,87 mmol) em gotas. Após a adição, a reação foi concentrada, carregada em sílica-gel, e o produto eluído com gradiente de acetato de etila 5%/hexanos para acetato de etila 40%/hexanos para fornecer o composto do título (0,225 g, rendimento: 75.6%).
Etapa D: Preparo de 6-bromo-7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carboxilato de metila:
7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (187 mg, 0,785 mmol) foi diluído com DMF (5 mL), seguido pela adição de N-bromossuccinimida (154 mg, 0,863 mmol). A reação foi aquecida a 50°C por 2,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando cartucho Biotage a 40M, gradiente de 5% para 50% de acetato de etila/hexano para gerar o composto do título (232 mg, rendimento: 93,2%).
Etapa E: Preparo de 6-ciano-7-flúor-2,2-dimetilcromano-4-carboxilato de metila:
6-bromo-7-flúor-2,2-dimetil-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carboxilato de metila (232 mg, 0,732 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (4 mL), seguido pela adição de Cu(l)CN (328 mg, 3,66 mmols). A reação foi borbulhada com argônio por 15 minutos e, em seguida, aquecida a 160 °C. A reação foi agitada por 5 horas e então deixada que resfriasse. A reação foi carregada diretamente em coluna Biotage 25, eluindo com gradiente de 5% até 100% de acetato de etila/hexanos para gerar o composto do título (120 mg, rendimento: 62,3%).
Etapa F: Preparo de 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-2,2dimetilcromano-4-carboxilato de metila:
6-ciano-7-flúor-2,2-dimetilcromano-4-carboxilato de metila (19 mg, 0,072 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (2 mL), seguido pela adição de K2CO3 (25 mg, 0,18 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-hidroxibenzamida (20 mg, 0,072 mmol). A reação foi borbulhada com argônio por 10 minutos e então aquecida a 110 °C por 6 horas. Após resfriar, a mistura da reação foi carregada diretamente em uma coluna Biotage 25 e eluída com gradiente de 5% para 100% de acetato de etila/hexanos para gerar o composto do título (2,0 mg, rendimento: 5,3%).
Etapa G: Preparo de ácido 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-
2,2-dimetilcromano-4-carboxílico:
7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil) fenóxi)-6-ciano-2,286 dimetilcromano-4-carboxilato de metila(2,0 mg, 0,00385 mmol) foi diluído com THF (500 μΐ_), seguido pela adição de NaOH (0,00771 mL, 0,0385 mmol) e 200 pL de água e metanol. Após agitação por 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando uma placa de 0,5 mm de TLC preparativa e eluindo com metanol 5%/ácido acético 0,5%/CH2CI2 para gerar o composto do título (0,6 mg, rendimento: 30,8%) em forma de sólido branco. MS (ESI) = 504,9 (M + 1).
Exemplo 4
Ácido 6-ciano-7-(4-(2,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de ácido 6-ciano-7-fluorcromano-4-carboxílico:
6-ciano-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (45 mg, 0,19 mmol) foi diluído com THF (1 mL), seguido pela adição de NaOH (0,19 mL, 0,.96 mmol), 200 pL de água e metanol. Após agitação por 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (40 mg, rendimento: 95% ).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-((2,4-diclorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico:
Ácido 6-ciano-7-fluorcromano-4-carboxílico (40 mg, 0,18 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (2 mL), seguido pela adição de K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) e N-(2,4-diclorofenetil)-4-hidroxibenzamida (56 mg, 0,18 mmol). A reação foi borbulhada com argônio por 10 minutos e então aquecida a 140 °C. Após agitação por 5 horas, a reação foi carregada diretamente em cartucho Biotage 25, eluindo com ácido acético 0,5%/metanol
0,5%/CH2Cl2 até ácido acético 0,5%/metanol 10%/CH2CI2 para gerar o composto do título (4,8 mg, rendimento: 5,2%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,57 - 8,59 (m, NH), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,7, 8,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,29-4,34 (m, 1H), 4,20-4,26 (m, 1H), 3,85 (t, J =
5,1 Hz, 1H), 3,64 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 - 2,37 (m, 1H), 2,08-2,16 (m, 1H).
Exemplo 5
Ácido 6-ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato de metila:
6- ciano-7-fluorcromano-4-carboxilato de metila (do Exemplo 3, Etapa E) (700 mg, 2,98 mmols), 4-hidroxibenzoato de terc-butila (578 mg, 2,98 mmols) e K2CO3 (494 mg, 3,57 mmols) foram diluídos com Nmetilpirrolidona (6 mL) e borbulhados com argônio por 10 minutos. A reação foi aquecida a 110°C e agitada por 5 horas. A reação foi carregada diretamente em um cartucho Biotage a 40M e eluída com acetato de etila 50%/hexanos para acetato de etila 100% para gerar o composto do título (400 mg, rendimento: 32.8%).
Etapa B: Preparo de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico:
7- (4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxilato de metila (400 mg, 0,977 mmol) foi diluído com CH2CI2, seguido pela adição de TFA (1 mL). Após agitação por 2 horas, a reação foi concentrada para gerar o composto do título (240 mg, rendimento: 69.5%).
Etapa C: Preparo de 6-ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-488 carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (13 mg, 0,0368 mmol), HBTU (16,7 mg, 0,0442 mmol) foram diluídos com Nmetilpirrolidona (1 mL), seguido pela adição de 2-feniletano-amina (0,00647 mL, 0,0515 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,0160 mL, 0,0920 mmol) e DMAP (1,35 mg, 0,0110 mmol). Após agitação por 3 horas, a reação foi carregada diretamente em um cartucho Biotage 12i, eluindo com acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 100% para gerar o composto do título (16,1 mg, rendimento: 95.9%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxílico:
6-ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila (16,1 mg, 0,0353 mmol) foi diluído com THF (500 pL), seguido pela adição de NaOH (0,0705 mL, 0,353 mmol) e água (100 pL) e metanol (100 pL). Após agitação por 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (12,0 mg, rendimento: 76,9%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,85 (d, 2H), 7,66 (s, 1H),
7,20 - 7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 4,20 - 4,35 (m, 2H), 3,85 (bt, 1H), 3,58 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,3 - 2,4 (m, 1H), 2,1 - 2,2 (m, 1H).
Exemplo 6
Ácido 6-ciano-7-(4-(2,3-di-hidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)carbamoil) fenóxi)-6ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil) cromano-7-ilóxi)benzoico (do Exemplo 7, Etapa B) (12 mg, 0,034 mmol), HBTU (15 mg, 0,041 mmol) foram diluídos com N-metilpirrolidona (1 mL), seguido pela adição de 2aminoindano (4,5 mg, 0,034 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,015 mL, 0,085 mmol) e DMAP (1,2 mg, 0,010 mmol). Após agitação por 3 horas, a reação foi carregada diretamente em um cartucho Biotage 12i 12i, eluindo com acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 100% para gerar o composto do título (12 mg, rendimento: 75%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)carbamoil) fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (12 mg, 0,026 mmol) foi diluído com THF (500 μΙ_), seguido pela adição de NaOH (1,0 mg, 0,026 mmol), água (200 μΙ_) e metanol (200 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com HCl a 2 N e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (10 mg, rendimento: 86%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 6,41 (s, 1H) 4,20 - 4,35 (m, 3H), 3,82 (bt, 1H), 3,3 - 3,4 (m, 2H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 2,35 -
2,40 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H).
Exemplo 7
Ácido 7-(4-(4-clorobenziloxicarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-((4-clorobenzilóxi)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-314-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-7 ilóxi)benzoico (do Exemplo 7, Etapa B) (17 mg, 0,0481 mmol) foi diluído com CH2CI2 (1 mL), seguido pela adição de cloreto de oxalila em CH2CI2 (2 M em CH2CI2) (0,0289 mL, 0,0577 mmol) e 1 gota de DMF. A mistura foi agitada por 20 minutos, seguido pela adição de O-(4-clorobenzil)hidroxilamina (15,2 mg, 0,0962 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,0335 mL, 0,192 mmol). Após agitação por 30 minutos, a reação foi carregada diretamente em um cartucho Biotage 12i, eluindo com hexano:acetato de etila (1:1) para gerar o composto do título (5 mg, rendimento: 21,1%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-((4-clorobenzilóxi)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-
3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((4-clorobenzilóxi) carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro2H-cromeno-4-carboxilato de metila (5 mg, 0,0101 mmol) foi diluído com THF (500 pL), seguido pela adição de NaOH (0,0203 mL, 0,101 mmol), água (200 pL) e metanol (200 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com HCI a 2 N e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (4,0 mg, rendimento: 82,3%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,2 - 4,35 (m, 2H), 3,82 (bt, 1H), 2,35 - 2,40 (m, 1H), 2,10 - 2,15 (m, 1H).
Exemplo 8
Ácido 6-ciano-7-(4-(3,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-((3,4-diclorofenil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-7ilóxi)benzoico (17 mg, 0,0481 mmol) foi diluído com ΟΗ2ΟΙ2 (1 mL), seguido pela adição de cloreto de oxalila em CH2CI2 (2 M em CH2CI2) (0,0289 mL, 0,0577 mmol) e 1 gota de DMF. A reação foi agitada por 20 minutos e, em seguida, 3,4-diclorobenzenamina (15,6 mg, 0,0962 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,0210 mL, 0,120 mmol) foram adicionados. Após agitação por 30 minutos, a reação foi carregada diretamente em um cartucho Biotage 12i,i eluindo com hexano:acetato de etila (1:1) para gerar o composto do título (17 mg, rendimento: 71,0%) em forma de óleo claro.
Etapa B: Preparo de Ácido 7-(4-((3,4-diclorofenil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-
3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((3,4-diclorofenil) carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxilato de metila (17 mg, 0,034 mmol) foi diluído com THF (500 pL), seguido pela adição de NaOH (0,041 mL, 0,21 mmol), água (200 pL) e metanol (200 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com HCI a 2 N e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (10 mg, rendimento: 61%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,1 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,2 - 4,35 (m, 2H), 3,82 (bt, 1H), 2,35 - 2,40 (m, 1H), 2,10 - 2,15 (m, 1H).
Exemplo 9
Ácido_________6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-nitrofenóxi)cromano-4carboxílico
Etapa A: Preparo de 4-cloro-N-(4-clorofenetil)-3-nitrobenzamida:
2-(4-clorofenil)etano-amina (2,3 ml, 16 mmols) foi diluído com
DCM (40 mL), seguido pela adição de DIEA (2,9 ml, 16 mmols) e cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzoíla (3,0 g, 14 mmols) em gotas em 10 mL de DCM. Após agitação por 30 minutos, a reação foi carregada em sílica-gel e eluída com hexanos/acetato de etila (2/1) para gerar N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3nitrobenzamida (4,0 g, rendimento: 86%) em forma de sólido branco.
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2nitrofenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de metila (100 mg, 0,412 mmol) (Preparo 4, substituindo metanol para etanol na Etapa C) foi diluído com DMSO (1 mL), seguido pela adição de K2CO3 (68,3 mg, 0,495 mmol) e N-(4-clorofenetil)-4-cloro-3-nitrobenzamida (140 mg, 0,412 mmol). A reação foi aquecida a 62°C e agitada por 3 horas. A reação foi resfriada, carregada diretamente em sílica-gel e eluída com acetato de etila 5%/hexanos para acetato de etila 100% para gerar 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de metila (60 mg, rendimento: 26,7%).
Etapa C: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2nitrofenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução agitada de 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de metila (5 mg, 0,00917 mmol) em THF (200 uL), foi adicionado NaOH (0,0183 ml, 0,0917 mmol), seguido por água e metanol (100 uL cada). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCI a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar ácido 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2-nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxílico (1,8 mg, rendimento: 37,0%). LCMS (apci/pos) = 533,0 (M+H).
Exemplo 10
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico rA (kA ci
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4 carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (100 g, 265,40 mmols) foi dissolvido em diclorometano seco (750 ml) e algumas gotas de DMF. Cloreto de oxalila (24,310 ml, 278,67 mmols) foi lentamente adicionado à mistura sob corrente de nitrogênio sobre um período de 0,5 hora em temperatura ambiente. Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente e resfriada em banho de gelo. 2-(4-Clorofenil)etano-amina (40,602 ml, 291,94 mmols) e di-isopropiletilamina (55,624 ml, 318,48 mmols) foram adicionados. A mistura foi aquecida para temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura bruta foi transferida para um funil separador e lavada com HCl a 1 N, água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido bruto resultante foi ainda seco sob alto vácuo para fornecer 143,5g de um sólido rosa. Este sólido foi recristalizado com EtOAc/hexanos quente para fornecer 130,0g do composto do título em forma de sólido violeta-claro.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (128,8g, 250,4 mmols) foi dissolvido em EtOH (250 mL) e THF (500 mL). NaOH (6N) (62,60 ml, 375,6 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 horas. A mistura foi transferida para um funil separador de 2 litros, e HCl a 1 N (500,8 ml, 500,8 mmols) foi adicionado à mistura. EtOAc adicional (250 ml) foi acrescentado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O sólido bruto resultante foi recristalizado com THF e hexanos para fornecer 122,0 g do composto do título em forma de sólido rosa-pálido (rendimento: 95,0%). A análise por 1H RMN mostrou que no sólido havia THF. O teor de THF era de 27% em mol (5,2% em peso) e o teor do produto desejado em peso era de 94,8%. MS (apci) m/z = 486,1 (M + H).
Exemplo 11
Separação de enantiômeros de ácido 6-cloro-7-(4-(4clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Separação de enantiômeros de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxílico (Exemplo 10; 140 g) foi dissolvido em metanol (50 mg/mL). A resolução do material foi obtida por cromatografia com fluído supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm), e eluído com metanol 30%/dióxido de carbono a 10 Mpa (100 bar), utilizando injeções de 3 mL e razão de 100 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a retirada de substâncias voláteis forneceram o enantiômero mais potente de ligação ao DP2, o Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico (65 g, rendimento: 46%). MS (apci) m/z = 486,1 (M+H).
Exemplo 12 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 1) (75 mg, 0,20 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (84 mg, 0,22 mmol) em N,Ndimetilformamida (1 mL) agitada em temperatura ambiente, foram adicionados fenetilamina (28 pL, 0,22 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (105 pL, 0,60 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 6-cloro
7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila em forma de solido esbranquiçado (89 mg, rendimento: 93%).
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de sódio:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (88 mg, 0,18 mmol) em mistura de tetrahidrofurano (0,6 mL) e etanol (0,3 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,73 mL, 0,73 mmol). A mistura levemente turva resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi repartida entre acetato de etila (10 mL) e ácido clorídrico a 1 M (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (5 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer o ácido carboxílico em forma de óleo incolor (71 mg, rendimento: 86%). Para converter para o sal de sódio, o óleo foi dissolvido em metanol (1 mL) e tratado com solução de metóxido de sódio 25% (p/v) em metanol (0,036 mL, 0,16 mmol). A solução resultante foi concentrada e o resíduo, concentrado duas vezes a partir de éter para fornecer 6-cloro-7-(4(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio em forma de vidro esbranquiçado (70 mg, rendimento: 86%). MS (apci) m/z = 452,1 (M+2HNa).
Exemplo 13 6-cloro-7-(4-(4-fenilbutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
ci
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo 4-fenilbutilamina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 480,1 (M + 2H-Na). Exemplo 14 6-cloro-7-(4-(4-(3-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio ο
ο
Cl
Etapa A: Preparo de brometo de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propil)trifenilfosfônio:
Uma solução de N-(3-bromopropil)ftalimida (25,0 g, 93,2 mmols) 5 e trifenilfosfina (24,5 g, 93,2 mmols) em tolueno (200 mL) foi agitada e aquecida para refluxo por 15 horas. A mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com tolueno e seco sob vácuo para fornecer brometo de 3-(1,3dioxoisoindolin-2-il)propil)trifenil fosfônio em forma de pó branco (17,9 g, 10 rendimento: 36%).
Etapa B: Preparo de (Z)-2-(4-(3-clorofenil)but-3-enil)isoindolina-1,3-diona:
A uma suspensão de brometo de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2il)propil)trifenil fosfônio (17,6 g, 33,2 mmols) em tetrahidrofurano (170 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado 3-clorobenzaldeído (3,76 15 mL, 33,2 mmols), e a mistura resultante foi resfriada em banho com acetona em gelo seco para -75 °C. t-butóxido de potássio sólido (3,72 g, 33,2 mmols) foi adicionado, prosseguindo a agitação no banho por mais 20 minutos; a temperatura era de -80 °C. O banho de resfriamento foi retirado e, quando a temperatura interna atingiu -30 °C, o frasco foi colocado em banho com água 20 gelada. A temperatura finalmente firmou-se em 10 °C e foi mantida por 2 horas. A mistura da reação foi despejada em um funil separador contendo água (250 mL) e foi extraída com acetato de etila (250 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 90/10 hexanos/acetato de etila, pa25 ra fornecer (Z)-2-(4-(3-clorofenil)but-3-enil)isoindolina-1,3-diona em forma de sólido branco (8,46 g, rendimento: 82%).
Etapa C: Preparo de (Z)-4-(3-clorofenil)but-3-en-1-amina:
A uma suspensão de (Z)-2-(4-(3-clorofenil)but-3-enil)isoindolina-
1,3-diona (8,4 g, 27 mmols) em etanol (100 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionada hidrazina monoidratada (65%, 2,6 mL, 54 mmols). A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo, e uma solução amarela formou-se quando atingido o refluxo. Aproximadamente 10 minutos depois de o refluxo iniciar, formou-se um precipitado na mistura da reação. Após, no total, 35 minutos em refluxo, o precipitado quase encheu o frasco, e o calor foi removido. Ao atingir a temperatura ambiente, a mistura da reação formou uma massa sólida. A massa foi dissolvida pela adição de hidróxido de sódio s 2 M (100 mL). A solução resultante foi concentrada para remover a maior parte do etanol. A mistura turva restante foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada aquosa transformou-se em gel e a camada orgânica foi decantada e separada. A camada orgânica foi lavada com água (50 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer (Z)-4-(3clorofenil)but-3-en-1-amina em forma de óleo marrom-claro (4,66 g, 95%). Etapa D: Preparo de 4-(3-clorofenil)butan-1-amina:
A um solução de (Z)-4-(3-clorofenil)but-3-en-1-amina (1,80 g, 9,91 mmols) em metanol (30 mL), foi adicionado óxido de platina (IV) (0,18 g, 0,79 mmol), e à mistura agitada resultante em temperatura ambiente foi ajustada a um balão de hidrogênio. O frasco foi purgado e recarregado cinco vezes com hidrogênio, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob balão de hidrogênio por 1 hora. O catalisador foi removido por filtração através de filtro de microfibra de vidro, e o filtrado foi concentrado para fornecer 4-(3-clorofenil)butan-1-amina em forma de óleo amarelo-claro (1,78 g, rendimento: 98%).
Etapa E: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(3-clorofenil) butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo 4-(3-clorofenil)butan-1-amina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 514,1 (M+2H-Na).
Exemplo 15
6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 4-(4-clorofenil)butanamida:
A uma solução de ácido 4-(4-clorofenil)butanoico (3,97 g, 20,0 . 5 mmols) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (3,37 g, 22,0 mmols) em N,Ndimetilformamida (40 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida sólido (4,21 g, 22 mmols). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 25 minutos, e uma solução de amônia em metanol (7M, 14,3 mL, 100 mmols) 10 foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente por mais 15 minutos, a mistura da reação foi diluída com água (400 mL) e extraída com clorofórmio (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O óleo residual foi triturado com hexano para fornecer um sólido que foi coletado por filtração, lavado com hexano e seco sob vácuo para fornecer 15 4-(4-clorofenil)butanamida em forma de pó esbranquiçado (2,40 g, rendimento: 61%).
Etapa B: Preparo de 4-(4-clorofenil)butan-1-amina:
A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (1,84 g, 48,6 mmols) em dietil éter (50 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicio20 nada uma solução de 4-(4-clorofenil)butanamida em tetrahidrofurano (25 mL), em gotas durante 8 minutos. A agitação prosseguiu em temperatura ambiente por mais 4 horas. A mistura da reação foi cuidadamente suprimida por adição lenta sequenciadamente de água (2 mL), hidróxido de sódio a 10 M (0,75 mL) e água (7 mL). Após agitação, a mistura foi extraída por 20 mi25 nutos com dietil éter (50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 4-(4-clorofenil)butan-1 -amina em forma de óleo amarelo-claro (1,36 g, 61%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil) butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo 4-(4-clorofenil)butan-1-amina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 514,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 16 (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3-enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-
Etapa A: Preparo de (Z)-4-(2-clorofenil)but-3-en-1-amina:
Preparado de acordo com as Etapas A até C do Exemplo 14, substituindo 2-clorobenzaldeído por 3-clorobenzaldeído.
Etapa B: Preparo de (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo (Z)-4-(2-clorofenil)but-3-en-1-amina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 512,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 17 6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
A uma solução de (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3100 enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (0,16 g, 0,31 mmol) em metanol (2 mL), foi adicionado óxido de platina (IV) (0,018 g, 0,079 mmol), e a mistura agitada resultante em temperatura ambiente foi ajustada em um balão de hidrogênio. O frasco foi purgado e recarregado cinco vezes com hidrogênio, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente sob balão de hidrogênio por 30 minutos, altura em que o catalisador havia se acumulado. O sobrenadante de metanol foi decantado e separado do catalisador com uma pipeta e concentrado, e o resíduo foi concentrado de dietil éter para fornecer 6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio em forma de vidro branco (142 mg, rendimento: 87%). MS (apci) m/z = 514,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 18 (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)but-3-enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio ci o
Etapa A: Preparo de (Z)-4-(214-diclorofenil)but-3-en-1-amina:
Preparado de acordo com as Etapas A até C do Exemplo 14, substituindo 2,4-diclorobenzaldeído por 3-clorobenzaldeído.
Etapa B: Preparo de (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)but-3enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo (Z)-4-(2,4-diclorofenil)but-3-en-1-amina por fenetilamina. MS (apci) m/z =
545,9 (M + 2H-Na).
Exemplo 19
6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
101 ο
c
ci
Preparado de acordo com o método do Exemplo 17, substituindo (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)but-3-enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio por (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3enilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio. MS (apci) m/z = 548,1 ‘5 (M + 2H-Na).
Exemplo 20
6-cloro-7-(4-(2-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo 2-metilfenetilamina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 466,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 21
6-cloro-7-(4-(2,4-dimetilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo
2,4-dimetilfenetilamina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 480,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 22
102
6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio ο
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-75 ilóxi)benzoico (Preparo 1) (75 mg, 0,20 mmol) e hidrato de 1hidroxibenzotriazol (34 mg, 0,22 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida sólido (47 mg, 0,24 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos, e 410 metilfenetilamina (30 mg, 0,2, mmol) foi adicionada. Após agitação em temperatura ambiente por mais 30 minutos, a mistura foi diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (5 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-415 carboxilato de etila em forma de óleo incolor (96 mg, rendimento: 96%).
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método da Etapa B do Exemplo 12, substituindo o 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-420 carboxilato de etila obtido por 6-cloro-7-(4- z (fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 494,1 (M + 2H-Na). Exemplo 23 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
103 (
Br
Etapa A: Preparo de 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano4-carboxilato de etila:
Preparado de acordo com Exemplo 22, etapa A, substituindo 4bromofenetilamina por 4-metilfenetilamina (2,70 g, rendimento: 95%).
Etapa B: Preparo de 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano4-carboxilato de sódio.
Preparado de acordo com o método da Etapa B do Exemplo 12, substituindo 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4 carboxilato de etila por 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 530,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 24 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxDcromano-4-carboxilato de etila:
A uma suspensão de 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila (0,56 g, 1,0 mmol) em tolueno (6 mL) agitada em temperatura ambiente, foram adicionados sucessivamente água (0,3 mL), fosfato de potássio (0,64 g, 3,0 mmols), triciclo-hexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,17 g, 2,0 mmols). A mistura resul
104 tante foi agitada, e um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (0,045 g, 0,20 mmol) foi adicionado e, novamente, o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada em banho de óleo definido para 100°C, sob o balão de nitrogênio por 3 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (25 mL) e água (15 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 70/30 hexanos/acetato de etila, para fornecer 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila em forma de sólido branco (0,24 g, rendimento: 46%).
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio.
Preparado de acordo com o método da Etapa B do Exemplo 12, substituindo 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila por 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 492,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 25
6-cloro-7-(4-(2-ciclopropiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
o
Preparado de acordo com o método do Exemplo 22, substituindo
2-ciclopropiletilamina por 4-metilfenetilamina. MS (apci) m/z = 416,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 26
6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
105
Etapa______A:_______Preparo______de______6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma suspensão agitada de 7-(4-(4bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (0,56 g, 1,0 mmol) e ácido 2-clorofenilborônico (0,17 g, 1,1 mmol) em mistura de 1,2dimetoxietano (4 mL) e metanol (2 mL), foi adicionado fluoreto de césio (0,30 g, 2,0 mmols), seguido por tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) (0,035 g, 0,03 mmol). A mistura resultante foi agitada em banho de óleo definido para 80 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água (20 mL) e extraída com diclorometano (2 x 20 mL). As camadas orgânicas foram combinadas e secas com sulfato de sódio, em seguida, concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 80/20 hexanos/acetato de etila, para fornecer 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil4-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo marrom-claro (0,35 g, rendimento: 59% ).
Etapa_______El·_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método da Etapa B do Exemplo 12, substituindo 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de etila por 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 562,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 27 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
106
Etapa A: Preparo de 4-cloro-2-metil-1-(2-nitrovinil)benzeno:
Uma mistura de 4-cloro-2-metilbenzaldeído (1,56 g, 10,1 mmols), cloridrato de metilamina (0,44 g, 6,5 mmols) e acetato de sódio (0,53 g, 6,5 mmols) em nitrometano (4 mL) foi vigorosamente agitada em temperatura 5 ambiente por 24 horas. A mistura da reação foi diluída com água (20 mL) e diclorometano (40 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 4-cloro-2-metil-1-(2-nitrovinil)benzeno em forma de sólido marrom-claro (1,87 g, rendimento: 94%).
Etapa B: Preparo de 2-(4-cloro-2-metilfenil)etano-amina:
Uma solução de 4-cloro-2-metil-1-(2-nitrovinil)benzeno (1,83 g,
9,26 mmols) em tetrahidrofurano (40 mL) foi resfriada para 0 °C em banho de gelo, e uma solução de hidreto de alumínio e lítio a 1 M em tetrahidrofurano (37 mL, 37 mmols) foi adicionada, em gotas durante 10 minutos. A mistura resultante foi agitada no banho gelado por 2 horas e 30 minutos, sendo então suprimida na seguinte maneira: água (1,5 mL) foi adicionada em gotas e, após agitação por 5 minutos, hidróxido de sódio a 1 M (1,5 mL) foi adicionado. Após agitação por mais 15 minutos, água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante, agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, em seguida, filtrada através a funil de vidro sinterizado de porosidade média. O 20 precipitado coletado foi lavado com acetato de etila (60 mL). O filtrado lavado combinado foi seco com sulfato de sódio e concentrado para fornecer 2(4-cloro-2-metilfenil)etano-amina em forma de óleo marrom (1,17 g, rendimento: 75%).
Etapa________C:________Preparo________de________6-cloro-7-(4-(4-cloro-225 metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 22, substituindo
107
2-(4-cloro-2-metilfenil)etano-amina por 4-metilfenetilamina. MS (apci) m/z =
500,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 28
7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio ο
Etapa A: Preparo de 4-bromo-2-cloro-1-(dibromometil)benzeno:
A uma solução agitada de 4-bromo-2-clorotolueno (6,50 mL, 48,7 mmols) e peróxido de benzoíla (0,51 g, 2,1 mmols) em tetracloreto de carbono (80 mL), foi adicionado N-bromossuccinimida (43,3 g, 243 mmols), e a mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 15 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e o material insolúvel, removido por filtração e lavado duas vezes com tetracloreto de carbono. O filtrado e lavagens foram combinados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com hexanos, para fornecer 4-bromo-2cloro-1-(dibromometil)benzeno em forma de líquido incolor (17,7 g, rendimento: 100%).
Etapa B: Preparo de 4-bromo-2-clorobenzaldeído:
Uma solução de 4-bromo-2-cloro-1-(dibromometil)benzeno (17,7 g, 48,7 mmols) em etanol (25 mL) foi agitada e aquecida para refluxo, e uma solução de nitrato de prata (I) (77,4 g, 456 mmols) em água (55 mL) foi adicionada em gotas durante 20 minutos. A mistura tornou-se amarela e um precipitado de brometo de prata formou-se imediatamente quando da adição. Depois de concluída a adição, a mistura foi agitada em refluxo por mais uma hora. Após resfriada para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com água (200 mL) e filtrada para remover material insolúvel. O filtrado foi extraído com clorofórmio (200 mL) e o material insolúvel, lavado com cloro
108 fórmio (2 x 200 mL). As três camadas de clorofórmio foram combinadas e lavadas com água (250 mL), secas com sulfato de sódio e concentradas para fornecerem 4-bromo-2-clorobenzaldeído (10,6 g, rendimento: 99%).
Etapa C: Preparo de 4-bromo-2-cloro-1-(2-nitrovinil)benzeno.
Preparado de acordo com o método da Etapa A do Exemplo 27, substituindo 4-bromo-2-clorobenzaldeído por 4-cloro-2-metilbenzaldeído. Etapa D: Preparo de 2-(4-bromo-2-clorofenil)etano-amina:
A uma suspensão de boro-hidrato de lítio (0,29 g, 13 mmols) em tetrahidrofurano (20 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado clorotrimetilsilano (3,4 mL, 27 mmols), em gotas durante 2 minutos. Após agitação em temperatura ambiente por 20 minutos, gás de argônio foi borbuIhado através da mistura por 2 minutos para remover o resto de trimetilsilano que havia se formado. Uma solução de 4-bromo-2-cloro-1-(2nitrovinil)benzeno (0,88 g, 3,4 mmols) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionada em gotas durante 4 minutos, com agitação, em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 1 hora. A mistura foi resfriada em banho de gelo e cuidadosamente suprimida com metanol (20 mL). O solvente foi evaporado, e o resíduo foi repartido entre hidróxido de potássio a 20% (40 mL) e diclorometano (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 2-(4-bromo-2clorofenil)etano-amina em forma de óleo amarelo-claro (0,75 g, rendimento: 95%).
Etapa E: Preparo de 7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 1) (1,15 g. 3,05 mmols), hidrato de 1hidroxibenzotriazol (0,51 g, 3,4 mmols) e 2-(4-bromo-2-clorofenil)etanoamina (0,75 g, 3,2 mmols) em N,N-dimetilformamida (10 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3dimetilaminopropil)carbodi-imida sólido (0,70 g, 3,7 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 17 horas, em seguida, diluída com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A adição de
109 ácido clorídrico a 1 Μ (20 mL) possibilitou a separação de camadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 75/25 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-(4-(4-bromo-2clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de sólido esbranquiçado (1,10 g, rendimento: 60% ).
Etapa F: Preparo de 7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio:
do
Preparado de acordo com a Etapa B do Exemplo 12, substituin7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila por 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 564,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 29 6-cloro-7-(4-(2-(2',3-diclorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 26, substituindo
7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 596,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 30
6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sodio
110 (
Preparado de acordo com o método do Exemplo 24, substituindo
7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 526,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 31
6-cloro-7-(4-(2-(3-clorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 26, substituindo
7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila, e substituindo ácido fenilborônico por ácido 2clorofenilborônico. MS (apci) m/z = 562,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 32 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
111
Preparado de acordo com o método do Exemplo 28, substituindo
2-bromo-4-clorotolueno por 4-bromo-2-clorotolueno. MS (apci) m/z = 564,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 33
6-cloro-7-(4-(2-(2',5-diclorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 26, substituindo 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 596,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 34
6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
112
Ο (
Cl
Preparado de acordo com o método do Exemplo 24, substituindo
7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 525,9 (M + 2H-Na).
Exemplo 35 7-(4-(4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
Br
Etapa A: Preparo de 4-bromo-2-metoxibenzaldeído:
A uma solução agitada de 4-bromo-2-fluorbenzaldeído (96%, 3,38 g, 16,0 mmols) em metanol (35 mL) em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de metóxido de sódio 25% pt em metanol (4,02 mL,
17,6 mmols), e a solução resultante foi agitada e aquecida para refluxo por 2 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada, e o resíduo foi repartido entre diclorometano (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 95/5 hexanos/acetato de etila, para fornecer 4-bromo-2-metóxibenzaldeído em forma de sólido branco (2,13 g, rendimento: 62%).
Etapa B: Preparo de 7-(4-(4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio:
113
Preparado de acordo com o método das Etapas C até F do Exemplo 28, substituindo 4-bromo-2-metoxibenzaldeído por 4-cloro-2metilbenzaldeído. MS (apci) m/z = 559,9 (M + 2H-Na).
Exemplo 36
6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 24, substituindo 7-(4_(4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila por 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-410 carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 522,0 (M + 2H-Na).
Exemplo 37
6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
OMe o ci ci
Etapa A: Preparo de 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído:
A uma solução de 2,4-dicloro-6-hidroxibenzaldeído (1,85 g, 9,69 mmols) em N,N-dimetilformamida (20 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio sólido (1,47 g, 10,7 mmols), e a mistura amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, lodometano (2,42 mL, 38,7 mmols) foi adicionado, e a mistura resultante foi
114 agitada em banho de óleo definido para 50 °C por 30 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água (200 mL). Após agitação por 10 minutos, o precipitado formado foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo para fornecer 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído em forma de pó esbranquiçado (1,93 g, rendimento: 97%).
Etapa________B.________Preparo________de________6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método das Etapas C até F do Exemplo 28, substituindo 2,4-dicloro-6-metoxibenzaldeído por 4-cloro-2metilbenzaldeído. MS (apci) m/z = 549,9 (M + 2H-Na).
Exemplo 38
8-bromo-6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila (5,14 g, 20,0 mmols) em ácido acético glacial (50 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado bromo (1,2 mL, 24 mmols), em seis alíquotas iguais, aguardando 30-60 segundos entre cada adição para a cor do bromo ser liberada. Depois de concluída a adição, a solução foi concentrada, e o resíduo, concentrado de tolueno, em seguida, repartido entre acetato de etila (200 mL) e bissulfeto de sódio 5% (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, em seguida, agitada com carvão ativado (2 g) em temperatura ambiente por 20 minutos. O carvão foi removido por filtração através de filtro de microfibra de vidro, sendo o filtrado concentrado para forne
115 cer 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo marrom-claro (6,05 g, rendimento: 90%).
Etapa B: Preparo de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicromano-4carboxilato de etila (4,00 g, 11,9 mmols) e terc-butil 4-flúor-3-nitrobenzoato (3,16 g, 13,1 mmols) em N,N-dimetilformamida (66 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado carbonato de potássio sólido (2,64 g, 19,1 mmols). A mistura resultante foi agitada em banho de óleo definido para 90 °C por 30 minutos. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em um funil separador contendo água (600 mL). Clorofórmio (300 mL) foi adicionado, seguido por ácido clorídrico 1 M (100 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 90/10 hexanos/acetato de etila para fornecer 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de vidro amarelo-claro (4,33 g, rendimento: 65%).
Etapa C: Preparo de 7-(2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-8-bromo-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (2,00 g, 3,59 mmols) em tetrahidrofurano (15 mL) agitada em temperatura ambiente foi adicionado poeira de zinco (4,70 g, 71,8 mmols), seguido por solução saturada de cloreto de amônio (7.5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada através de filtro de microfibra de vidro para remover os sólidos insolúveis de zinco, e os sólidos foram lavados duas vezes com tetrahidrofurano. O filtrado combinado com as lavagens foi concentrado para remover a maior parte do tetrahidrofurano, e o resíduo foi repartido entre acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavado com salmoura (50 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 7-(2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-8bromo-6-clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de vidro marrom-claro
116 (1.61 g, rendimento: 85%).
Etapa D: Preparo de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
N,N-dimetilformamida (20 mL) foi aquecida em banho de óleo definido para 70 °C. Nitrito de isobutila (0,90 mL, 7,6 mmols) foi adicionado, e a solução resultante agitada a 68 °C foi adicionada a uma solução de 7-(2amino-4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-8-bromo-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (1,6 g, 6,0 mmols) em N,N-dimetilformamida (6 mL), em gotas durante 5 minutos. A solução resultante foi agitada a 70 °C por 30 minutos. A solução vermelha resultante foi resfriada para temperatura ambiente e repartida entre água (600 mL) e acetato de etila (50 mL). A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 1 M (10 mL) e salmoura (10 mL), em seguida, seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 95/5 até 85/15 hexanos/acetato de etila, para fornecer 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila em forma de óleo laranja (0,27 g, rendimento: 17%). Etapa E: Preparo de ácido 4-(8-bromo-6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico:
A uma solução de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila (0,26 g, 0,51 mmols) em diclorometano (5 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado ácido trifluoracético (5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A solução foi concentrada e o sólido residual vítreo foi redissolvido em acetato de etila (2 mL). Hexanos (10 mL) foram adicionados e, após mistura por poucos minutos, o produto solidificou. A mistura foi concentrada para fornecer ácido 4-(8-bromo-6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico em forma de pó marrom (0,23 g, rendimento: 99%).
Etapa________R________Preparo________de________8-bromo-6-cloro-7-(4-(4clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 12, substituindo ácido 4-(8-bromo-6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico por ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico e substituindo 2-(4
117 clorofenil)etano-amina por fenetilamina. MS (apci) m/z = 564,0 (M + 2H-Na). Exemplo 39 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6,8-diciclopropilcromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6,8diciclopropilcromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução agitada de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (Exemplo 38, Etapa Β; 0,56 g, 1,0 mmol) em xilenos (6 mL), foram adicionados sucessivamente água (0,3 mL), fosfato de potássio (1,27 g, 6,0 mmols), triciclo-hexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,34 g, 4,0 mmols). A mistura resultante foi agitada e um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (0,045 g, 0,20 mmol) foi adicionado e, novamente, o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada em banho de óleo definido para 140 °C sob o balão de nitrogênio por 2 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (25 mL) e água (15 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 90/10 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6,8-diciclopropilcromano4-carboxilato de etila em forma de vidro amarelo-claro (0,24 g, 46%).
Etapa B: Preparo de 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6,8diciclopropilcromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método das Etapas C até F do Exemplo 38, substituindo 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6,8
118 diciclopropilcromano-4-carboxilato de etila por 8-bromo-7-(4-(tercbutoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 532,2 (M + 2H-Na).
Exemplo 40
6,8-diciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 39, substituindo 2-(2,4-diclorofenil)etano-amina por 2-(4-clorofenil)etano-amina. MS (apci) m/z = 566,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 41 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-ciclopropilcromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-clorocromano4-carboxilato de etila:
Preparado de acordo com o método da Etapa B do Exemplo 38, substituindo 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila por 8-bromo-6cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila.
Etapa B: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução agitada de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2
119 nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (1,38 g, 2,89 mmols) em tolueno (15 mL), foram adicionados sucessivamente água (0,75 mL), fosfato de potássio (3,06 g, 14,4 mmols), triciclo-hexilfosfina (0,32 g, 1,16 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,74 g, 8,7 mm3ol). A mistura resultante foi agitada e um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (0,13 g, 0,58 mmol) foi adicionado e novamente o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada em banho de óleo definido para 110°C sob o balão de nitrogênio por 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (100 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 95/5 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-(4-(tercbutoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo amarelo (0,39 g, 28%).
Etapa C: Preparo de 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6ciclopropilcromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método das Etapas C até F do Exemplo 38, substituindo 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila por 8-bromo-7-(4-(tercbutoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila. MS (apci) m/z = 492,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 42 6-ciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
120
Preparado de acordo com o método do Exemplo 41, substituindo 2-(2,4-diclorofenil)etano-amina por 2-(4-clorofenil)etano-amina. MS (apci) m/z = 526,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 43 6-cloro-8-ciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio o
Etapa A: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-cloro-8ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução agitada de 8-bromo-7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (0,59 g, 1,05 mmol) em tolueno (6 mL), foram adicionados sucessivamente água (0,3 mL), fosfato de potássio (0,67 g, 3,2 mmols), triciclo-hexilfosfina (0,12 g, 0,42 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,18 g, 2,1 mmols). A mistura resultante foi agitada e um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (0,047 g, 0,21 mmol) foi adicionado e novamente o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada em banho de óleo definido para 100 °C sob o balão de nitrogênio por 1,5 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (25 mL) e água (15 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 85/15 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-(4-(tercbutoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-cloro-8-ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo amarelo (0,28 g, 51%).
Etapa B: Preparo de ácido 4-(6-cloro-8-ciclopropil-4-(etoxicarbonil)cromano121
7-ilóxi)benzoico:
Preparado de acordo com as Etapas C até E do Exemplo 38, substituindo 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-cloro-8ciclopropilcromano-4-carboxilato de etila por 8-bromo-7-(4-(tercbutoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila.
Etapa_______C:_______Preparo_______de_______6-cloro-8-ciclopropil-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com as Etapas E e F do Exemplo 28, substituindo ácido 4-(6-cloro-8-ciclopropil-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico por ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico e substituindo 2-(2,4-diclorofenil)etano-amina por 2-(4-bromo-2clorofenil)etano-amina. MS (apci) m/z = 560,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 44
Ácido 6-ciano-7-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
o
Etapa A: Preparo de ácido 4-(2-(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoico:
A uma solução de cloridrato de ácido 4-(2-aminoetil)benzoico (10,0 g, 49,6 mmols) em mistura de terc-butanol (liquefeito, água 7%, 150 mL) e hidróxido de sódio 1 M (150 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (13,0 g, 59,5 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura da reação foi transferida para um funil separador contendo água (250 mL) e lavada com hexanos (2 x 250 mL). A camada aquosa foi acidificada para pH <2 com ácido clorídrico concentrado. O precipitado formado foi deixado sob agitação por vários minutos, coletado por filtração, lavado com pequena quantidade de água e seco sob vácuo para fornecer ácido 4-(2-(terc
122 butoxicarbonilamino)etil)benzoico em forma de pó branco (12,5 g, rendimento: 95%).
Etapa B: Preparo de 4-(hidroximetil)fenetilcarbamato de terc-butila:
A solução a 1M do complexo borano-tetrahidrofurano em tetrahidrofurano (100 mL, 100 mmols) foi adicionada diretamente a ácido (4-(2(terc-butoxicarbonilamino)etil)benzoico sólido (12,4 g, 46,7 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, cuidadosamente suprimida com água (250 mL) e extraída com acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (200 mL) e salmoura (100 mL), seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 4-(hidroximetil)fenetilcarbamato de terc-butila em forma de óleo amarelo-claro (10,0 g, rendimento: 85%).
Etapa C: Preparo de metanossulfonato de 4-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etil)benzila:
Uma solução de 4-(hidroximetil)fenetilcarbamato de terc-butila (2,51 g, 9,99 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (1,9 mL, 11 mmols) em tetrahidrofurano (50 mL) foi agitada e resfriada em banho de gelo. Cloreto de metanossulfonila (0,85 mL, 11 mmols) foi adicionado em várias alíquotas, e a agitação prosseguiu no banho por 50 minutos. A mistura da reação foi transferida para um funil separador contendo acetato de etila (200 mL) e salmoura (200 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer metanossulfonato de 4-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etil)benzila em forma de sólido branco mole. (3,29 g, rendimento: 100%).
Etapa D: Preparo de 4-((dimetilamino)metil) fenetilcarbamato de terc-butila:
A uma suspensão agitada de metanossulfonato de 4-(2-(tercbutoxicarbonilamino)etil)benzila (0,33 g, 1,0 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,1 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL), foi adicionada uma solução de dimetilamina 2 M em tetrahidrofurano (5,0 mL, 10 mmol). A mistura resultante foi agitada em banho de óleo definido para 60 °C por 6 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (20 mL) e água (10 mL). A
123 camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 99/1 até 98/2 de clorofórmio/(90/10 metanol/hidróxido de amônio concentrado), para fornecer 4((dimetilamino)metil)fenetilcarbamato de terc-butila em forma de óleo incolor (0,15 g, rendimento: 54%).
Etapa E: Preparo de dicloridrato de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)etanoamina:
A uma solução de 4-((dimetilamino)metil)fenetilcarbamato de terc-butila (0,14 g, 0,50 mmol) in dioxano (1 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionado uma solução de cloreto de hidrogênio 4 M em dioxano (4 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida, concentrada para fornecer dicloridrato de 2-(4((dimetilamino)metil)fenil)etano-amina em forma de sólido branco (0,12 g, rendimento: 98%).
Etapa F: Preparo de 6-ciano-7-(4-(4-((dimetilamino)metil) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
A uma suspensão de ácido 4-(6-ciano-4(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (0,10 g, 0,28 mmol), dicloridrato de 2-(4-((dimetilamino)metil)fenil)etano-amina (0,056 g, 0,31 mmol) e hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,13 g, 0,34 mmol) em N,N-dimetilformamida (1.4 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 60 minutos, em seguida, repartida entre água (15 mL) e acetato de etila (10 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 90/10 de clorofórmio/(90/10 metanol/hidróxido de amônio concentrado), para fornecer 6-ciano-7-(4-(4((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila em forma de película incolor (0,083 g, rendimento: 57%).
Etapa G: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(4-((dimetilamino)metil) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
uma solução de
6-ciano-7-(4-(4124 ((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila (83 mg, 0,16 mmol) em metanol (1 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 2 M (0,40 mL, 0,80 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi concentrada e o sólido residual foi redissolvido em água (5 mL). O pH foi ajustado para 4,5 para precipitar o produto, e clorofórmio (5 mL) foi adicionado. Após agitação da mistura multifásica por poucos minutos, o produto separou em forma de óleo espesso na lateral do frasco. A mistura de clorofórmio/água foi decantada e separada do resíduo seco sob vácuo para fornecer ácido 6ciano-7-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxílico em forma de vidro amarelo-claro (23 mg, rendimento: 28%). MS (apci) m/z = 500,1 (M + H).
Exemplo 45
Cloridrato de ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
NH
Etapa A: Preparo de cloridrato de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Ácido sulfúrico concentrado (70 mL) foi resfriado em banho gelado salgado para 0 °C. 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (96%, 19,6 g, 141 mmols) foi adicionada em gotas em alíquotas durante 35 minutos, com a temperatura permanecendo predominantemente abaixo de 20 °C, porém com breves excursões até no máximo 40 °C. A mistura resultante foi novamente resfriada em banho gelado salgado para 0 °C, sendo nitrato de potássio sólido (15,7 g, 155 mmols) adicionado em alíquotas durante 60 minutos, mantendo a temperatura predominantemente abaixo de 5 °C com breves excursões ocasionais até no máximo 7 °C. Depois de concluída a adição, o banho foi removido e a mistura resultante foi deixada para que se misturasse
125 durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi adicionada em pequenas alíquotas durante 2 horas a hidróxido de amônio concentrado (200 mL), resfriada inicialmente em banho gelado salgado para -2 °C. A mistura resultante foi diluída com clorofórmio (400 mL) e misturada durante a noite em temperatura ambiente. Hidróxido de amônio concentrado adicional foi acrescentado para levar o pH para próximo de 11. A mistura foi transferida para um funil separador e a camada orgânica, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer aproximadamente 25 g de óleo vermelho escuro. Este óleo foi redissolvido em etanol (100 mL), e à solução agitada resultante foi adicionado ácido clorídrico concentrado (10 mL). A mistura imediatamente formou um sólido duro. Etanol (100 mL) e ácido clorídrico concentrado (10 mL) foram adicionalmente acrescentados e, após agitação por poucos minutos, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco ao ar. O precipitado foi aquecido até ferver com metanol (200 mL), e a mistura foi deixada para que resfriasse para temperatura ambiente e em repouso durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com metanol e seco sob vácuo para fornecer cloridrato de 7-nitro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina em forma de sólido esbranquiçado (7,05 g, rendimento: 23%).
Etapa B: Preparo de 7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila:
A uma suspensão de cloridrato de 7-nitro-1,2,3,4tetrahidroisoquinolina (7,00 g, 32,6 mmols) em diclorometano (150 mL) agitada en temperatura ambiente, foi adicionada trietilamina (9,55 mL, 68,5 mmols) À solução resultante foi adicionado dicarbonato de di-terc-butila (7,83 g, 35,9 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos, em seguida, concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (100 mL) e ácido cítrico 1 M (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer 7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila em forma de óleo marrom (9,43 g, rendimento: rendimento: 104%).
Etapa C: Preparo de 7-amino-314-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de
126 terc-butila:
Uma solução de 7-nitro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)carboxilato de terc-butila (9,4 g, 34 mmols) em etanol (150 mL) foi tratada com paládio 10% sobre carbono (0,5 g), e a mistura resultante foi hidrogenada em misturador Parr sob pressão inicial de 40 psi por 30 minutos. O catalisador foi removido por filtração através de filtro de microfibra de vidro e o filtrado, concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com gradiente de 75/25 até 70/30 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila em forma de óleo amarelo (6,6 g, rendimento: 79%).
Etapa D: Preparo de 7-(4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzamido)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butila:
A uma solução de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (86 mg, 0,24 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 7-aza-1hidroxibenzotriazol a 0,6 M em N,N-dimetilformamida (0,5 mL, 0,30 mmol), seguido por cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida sólido (51 mg, 0,27 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de 7-amino-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)carboxilato de terc-butila (66 mg, 0,27 mmol) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL) foi adicionada. A solução resultante foi agitada em banho de óleo definido para 50 °C por 21 horas. A solução foi resfriada para temperatura ambiente e diluída com água (15 mL). Após agitação por poucos minutos, o precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo. Esse sólido bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 50/50 hexanos/acetato de etila, para fornecer 7-(4-(6-ciano-4(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzamido)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)carboxilato de terc-butila em forma de óleo laranja (84 mg, rendimento: 59%).
Etapa E: Preparo de ácido 7-(4-(2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico:
A uma solução agitada de 7-(4-(6-ciano-4
127 (metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzamido)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)carboxilato de terc-butila (84 mg, 0,14 mmol) em mistura de metanol (1 mL) e tetrahidrofurano (0,5 mL), foi adicionado hidróxido de sódio a 2 M (0,36 mL, 0,72 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, em seguida, concentrada. O resíduo foi repartido entre acetato de etila (10 mL) e ácido clorídrico a 1 M (5 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada para fornecer ácido 7-(4-(2-(tercbutoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico em forma de óleo laranja (40 mg, rendimento: 49%).
Etapa F: Preparo de cloridrato de ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de ácido 7-(4-(2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico (40 mg, 0,070 mmol) em dioxano (1 mL) agitada em temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio a 4 M em dioxano (2 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 90 minutos. Algum material escuro separou-se da mistura turva da reação, e o sobrenadante foi concentrado para fornecer cloridrato de ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico em forma de sólido de tom claro (30 mg, rendimento: 84%). MS (apci) m/z = 470,2 (M-CI). Exemplo 46
6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6,8-dicloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila:
A uma mistura de 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila
128 (Preparo 1) (50 g, 194,79 mmols), di-isobutilamina (2,72 ml, 15,58 mmols) e tolueno (500 ml), foi adicionado SO2CI2 (16,43 ml, 204,53 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 70 °C por 1 hora e, então, lavada com água e solução aquosa saturada de NaHCO3 (3 X 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (250 mL), secos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo. O óleo bruto (~60 g) foi purificado em sílica-gel (Gradiente de EtOAc em hexanos) para obter 48,5 g do composto do título em forma de sólido (86%). Etapa B: Preparo de 4-flúor-3-nitrobenzoato de terc-butila:
A um vaso de alta pressão de 2 litros, foi adicionado ácido 4flúor-3-nitrobenzoico (25 g, 135 mmols), dimetilformamida di-t-butilacetal (162 ml, 675 mmols) e tolueno (200 ml). O vaso foi lacrado e aquecido a 100 °C por 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, sendo transferida para 100 mL de EtOAc e 100 ml de HCl a 1 N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com HCl a 1 N, água e salmoura, seca com MgSO4, filtrada através de filtro vitrificado médio e concentrada. O produto bruto foi purificado em sílica-gel (Gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 5,1 g do composto do título, obtido em forma de sólido amarelo-claro (16%).
Etapa C: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6,8diclorocromano-4-carboxilato de etila:
Uma mistura de 6,8-dicloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila (35 g, 120,22 mmols), terc-butil 4-flúor-3-nitrobenzoato (31,1 g, 128,93 mmols), K2CO3 (24,923 g, 180,33 mmols) e 1-metil-2-pirrolidinona (500 mL) foi purgada com argônio (borbulhada) por 15 minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C por 4 horas sob atmosfera de argônio. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e despejada em 3 litros de água. O pH foi ajustado para 2 por adição de HCl concentrado (4X10 ml). À medida que HCl era adicionado, um sólido se precipitava e foi observado desenvolvimento de gás. A mistura bruta foi filtrada e o sólido, dissolvido em EtOAc (1 litro). A solução de EtOAc foi lavada com uma solução de HCl a 2 N (200 ml), água (2 X 200 ml) e salmoura (200 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada
129 para obter 64,1 g do composto do título em forma de sólido escuro (104%). Etapa D: Preparo de 7-(2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6,8diclorocromano-4-carboxilato de etila:
Uma mistura de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)-2-nitrofenóxi)-6,8diclorocromano-4-carboxilato de etila (61,593 g, 120,22 mmols), THF (500 ml) e solução saturada de NH4CI (500ml) foi purgada com argônio por 10 minutos. Poeira de Zn (78,612 g, 1202,2 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora sob atmosfera de argônio. A reação foi levemente exotérmica. A mistura foi diluída com EtOAc (500 ml) e filtrada. O sólido filtrado foi enxaguado com EtOAc (250 ml). O filtrado foi transferido para um funil separador de 3 litros. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (250 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado em sílica-gel (Gradiente de EtOAc em hexanos) para obter 45,6 g do composto do título em forma de óleo (79%).
Etapa E: Preparo de 7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6,8-diclorocromano-4carboxilato de etila:
A um frasco de fundo arredondado com quatro gargalos de 2 litros, equipado com termoacoplador, condensador e funil de adição, foram adicionados DMF (200 ml) e nitrito de isobutila (30,8 ml, 260 mmols). A mistura foi aquecida a 70 °C. Á mistura pré-aquecida, foi adicionada uma solução de 7-(2-amino-4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6,8-diclorocromano-4carboxilato de etila (50,2 g, 104 mmols) em DMF (200 ml) sobre um período de 15 minutos. A reação foi ligeiramente exotérmica, e desenvolvimento de gás foi observado. A mistura foi agitada a 70 °C por 1,5 horas e resfriada para temperatura ambiente. A mistura foi transferida para um funil separador contendo 2 litros de água e foi extraída com EtOAc (500 ml, 2 X 250 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (500 ml, 2 X 250 ml) e salmoura (250 ml), secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado em sílica-gel (Gradiente de EtOAc em hexanos) para obter 45,1 g do composto do título em forma de óleo muito viscoso (93%).
Etapa F: Preparo de 4-(6,8-dicloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico:
130
7-(4-(terc-butoxicarbonil)fenóxi)-6,8-diclorocromano-4-carboxilato de etila (45,1 g, 96,5 mmols) foi dissolvido em diclorometano (500 ml). Ácido trifluoracético (100 ml) foi adicionado lentamente à solução. A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura bruta foi concentrada e o resíduo, dissolvido em EtOAc (500 ml). A solução de EtOAc foi lavada com NaHCO3 saturado (3 X 100 ml) e salmoura (250 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 40,3 g do composto do título em forma de sólido marrom-claro (102%).
Etapa G: Preparo de 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6,8-dicloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (22,96 g, 55,832 mmols) foi dissolvido em diclorometano (200 ml) e DMF (0,2 ml). Cloreto de oxalila (8,6 ml, 98,585 mmols) foi adicionado lentamente sobre um período de 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura bruta foi concentrada sob pressão reduzida. Diclorometano seco (200 ml) foi adicionado e a mistura foi resfriada em banho de gelo. 2-(4-Clorofenil)etilamina (8,5413 ml, 61,415 mmols) e di-isopropiletilamina (11,701 ml, 66,999 mmols) foram adicionados em sequência à mistura. A mistura foi agitada em banho de gelo por 10 minutos e aquecida para temperatura ambiente. A mistura bruta foi lavada com HCl a 1 N (100 ml), água (2 X 50 ml) e salmoura (50 ml), seca com MgSO4, filtrada através de papel GF e concentrada para fornecer 30,1 g de um sólido marrom-claro após secagem sob alto vácuo 2 horas. O sólido bruto foi recristalizado com EtOAc - hexanos quentes, fornecendo 26,8 g do composto do título em forma de sólido marrom-claro (87%). Etapa H: Preparo de ácido 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (26,8 g, 48,83 mmols) foi dissolvido em EtOH 200 Proof (50 ml) - THF (170 ml). Uma solução de NaOH 6N (12,21 ml, 73,25 mmols) foi adicionada à mistura em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente e transferida para um funil separador. Uma solução de HCL a 1 N (97,66 ml, 97,66 mmols) foi adicionada ao funil sepa
131 rador, e EtOAc (100 ml) foi adicionado. A mistura foi mexida e submetida à separada em camadas. As camadas foram separadas, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura (100 ml), seca com MgSO4, filtrada e concentrada, fornecendo 28 g de sólido espumoso marrom após secagem sob alto vácuo. O sólido bruto foi recristalizado com THF - hexanos para fornecer 22,8 g do composto do título em forma de sólido branco (89%).
Etapa I: Preparo de 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano4-carboxílico (22,78 g, 43,26 mmols) foi dissolvido em THF (100 ml), e solução de NaOMe 0,5M em MeOH (86,52 ml, 43,26 mmols) foi adicionada em temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora e concentrada. Um sólido marrom-claro muito espesso foi obtido. O sólido bruto foi tratado com EtOH - hexanos e filtrado para fornecer 23,4 g do composto do título em forma de sólido branco (99%). MS (apci) m/z = 520,1 (M + 2H-Na).
Exemplo 47
Ácido 7-(4-((2-Fenilciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxílico o
Etapa A: Preparo de 7-(4-((2-fenilciclopropil)carbamoil) fenóxi)-6-ciano-3,4di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
A uma solução de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 2) (21,8 mg, 0,0617 mmol) em diclorometano (1 ml) com uma gota de DMF, foi adicionado cloreto de oxalila (2M em diclorometano) (0,0370 ml, 0,0740 mmol). Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada por 0,5 hora em temperatura ambiente. Trietilamina (0,0430 ml, 0,3085 mmol) e 2-fenilciclopropanamina, hemisulfato (28,11 mg, 0,1542 mmol) foram adicionados em sequência à mistura. A mistura foi agi
132 tada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (MeOH em gradiente de diclorometano) para fornecer 25,9 mg do composto do título em forma de película fina (90%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-((2-fenilciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-
3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((2-fenilciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxilato de metila (25,9 mg, 0,0553 mmol) foi dissolvido em THF (1,5 ml), e uma solução monohidradata de LiOH 1M-em água (0,111 ml, 0,111 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. Algumas gotas de ácido trifluoracético foram adicionadas à mistura e esta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer 7,7 mg do composto do título em forma de película fina (30%). MS (apci) m/z = 453.0 (M-H).
Exemplo 48
Ácido 7-(4-((3-metoxifenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dÍ-hÍdro-2H cromeno-4-carboxílico
Preparado de acordo com Exemplo 47, substituindo 3metoxifenetilamina por 2-fenilciclopropanamina na etapa A para fornecer 9,3 mg do composto do título (72%). MS (apci) m/z - 470,9 (M - H).
Exemplo 49
Ácido 7-(4-((4-fluorfenetil)carbamoil)fenóxÍ)-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno
4-carboxilico
133
Preparado de acordo com Exemplo 47, substituindo 4fluorfenetilamina por 2-fenilciclopropianamina na Etapa A para fornecer 8,7 mg do composto do título (70%). MS (apci) m/z = 458,7 (M-H).
Exemplo 50
Ácido 7-(4-((4-(trifluormetil)fenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxílico
Preparado de acordo com Exemplo 47, substituindo 4trifluormetil-fenetilamina por 2-fenilciclopropianamina na Etapa A para fornecer 5,0 mg do composto do título (47%).
Exemplo 51
Ácido 7-(4-((2-(4-Clorofenil)ciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro2H-cromeno-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 2-(4-clorofenil)ciclopropanocarboxilato de etila:
A uma mistura de 4-cloroestireno (1,20 ml, 10,0 mmols), Rh2(OAc)4 (0,221 g, 0,500 mmol) e tolueno (20 ml), foi adicionado diazoacetato (1,09 ml, 10,50 mmols). Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi aquecida a 80 °C por 1 hora e purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,216 g do composto do título em forma de óleo (9%).
Etapa B: Preparo de ácido 2-(4-clorofenil)ciclopropano-carboxílico:
2-(4-clorofenil)-ciclopropanocarboxilato de etila (0,210 g, 0,935
134 mmol) foi colocado em um frasco de 50 ml e dissolvido em EtOH (5 ml). NaOMe em MeOH (25%, 0,808 g, 3,74 mmols) foi adicionado à mistura. A mistura foi aquecida por 17 horas sob refluxo e, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (10 ml), e solução de LiOH-H2O 1 M (3,74 ml, 3,74 mmols) foi adicionada. O metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e lavado com EtOAc (10 ml). A camada aquosa foi acidificada com HCI a 1 N (10 ml) para pH 1, e um sólido se precipitou da solução. A mistura foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml) e os extratos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer 181 mg do composto do título em forma de sólido (98%). O sólido bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: Preparo de 2-(4-clorofenil)ciclopropilcarbamato de terc-butila:
Uma mistura de ácido 2-(4-clorofenil)ciclopropano-carboxílico (100 mg, 0,509 mmol), difenilfosforil azida (0,1209 ml, 0,559 mmol), trietilamina (0,106 ml, 0,763 mmol) e t-BuOH (2 ml) foi aquecida a 90 °C sob atmosfera de nitrogênio por 17 horas. A mistura foi concentrada, diluída com EtOAc (20 ml) e lavada com solução saturada de K2CO3 (10 ml). A camada de EtOAc foi seca com MgSO4, filtrada, concentrada e seca sob alto vácuo por 17 horas para fornecer 300 mg de um sólido marrom-claro . O sólido bruto foi purificado em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) fornecendo
64,7 mg do composto do título em forma de sólido (47,5%).
Etapa D: Preparo de cloridrato de 2-(4-clorofenil)ciclopropanamina:
2-(4-clorofenil)ciclopropilcarbamato de terc-butila(51,9 mg, 0,1938 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 ml), e uma solução de HCI a 4 M em dioxano (0,4846 ml, 1,938 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente, durante as quais um sólido branco se precipitou da solução. A mistura bruta foi concentrada e retomada com EtOAc (2X10 ml). O sólido fino residual foi seco sob alto vácuo fornecendo 39,2 mg do composto do título em forma de sólido (99%).
Etapa E: Preparo de 7-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopropil) carbamoil)fenóxi)-6ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Uma mistura de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7
135 ilóxi)benzoico (Preparo 2) (0,041 g, 0,116 mmol), cloridrato de 1-(3(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodi-imida (0,0245 g, 0,128 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,0195 g, 0,128 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 0,5 hora. Uma mistura de cloridrato de 2-(4-clorofenil)ciclopropanamina (0,0261 g, 0,128 mmol) e trietilamina (0,0809 ml, 0,580 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 ml) foi adicionada para ativar o ácido da mistura. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura bruta foi diretamente purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 50,7 mg do composto do título em forma de película fina (87%).
Etapa F: Preparo de ácido 7-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopropil)carbamoil) fenóxi)6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (50,7 mg, 0,101 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml). Uma solução de LiOH-H2O a 1 M (0,202 ml, 0,202 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. HCl (4M em dioxano) (0,0756 ml, 0,302 mmol) foi adicionado à mistura. A solução foi agitada por mais 30 minutos e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético a 1%) para fornecer 47 mg do composto do título em forma de sólido (95%). MS (apci) m/z = 486,7 (M-H).
Exemplo 52
Ácido 7-(4-(cromano-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-(cromano-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Uma mistura de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 2) (0,0308 g, 0,0871 mmol), cloridrato de 1-(3
136 (dimetilamino)propil)-3-etil-carbodi-imida (0,01838 g, 0,0958 mmol), monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,0146 g, 0,095 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Uma mistura de cloridrato de cromano-3-amina (0,01780 g, 0,09589 mmol), trietilamina (0,06075 ml, 0,435 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 ml) foi adicionada para o ácido ativado e a mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano) para fornecer 27,6 mg do composto do título em forma de película de espuma (65%)
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(cromano-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico:
7-(4-(cromano-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxilato de metila (27,6 mg, 0,0570 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml), e uma solução a 1 M solução de LiOH-H2O (114 μί_, 0,114 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCI a 4 M em dioxano (42,7 μί_, 0,171 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético a 1%) para fornecer 21,2 mg do composto do título em forma de sólido branco (79%). MS (apci) m/z = 471,0 (M + H). Exemplo 53
Ácido____________________6-ciano-7-(4-(6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
OMe
Etapa A: Preparo de 7-(4-((6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2il)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
De ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)-cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 2) (0,0297 g, 0,0841 mmol), cloridrato de 1-(3-(dimetilamino)propil)-
3-etil-carbodí-imida (0,0177 g, 0,0925 mmol), mono-hidrato de 1
137 hidroxibenzotriazol (0,0142 g, 0,0925 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Uma mistura de cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (0,0197 g, 0,0924 mmol), trietilamina (0,0585 ml, 0,4203 mmol) e 1,2-dicloroetano (1 ml), foi adicionada ao ácido ativado, e a mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano) para fornecer 29,5 mg do composto do título em forma de película de espuma (69%)
Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(6-metóxi-1l2,3,4-tetrahidronaftalen2-ilcarbamoil)fenóxi)-cromano-4-carboxílico:
7-(4-((6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamoil)fenóxi)6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato (29,5 mg, 0,0576 mmol) foi dissolvido em THF (3 ml), e uma solução a 1 M de LiOH-H2O (115 pl, 0,115 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCl a 4M em dioxano (43,2 μΙ_, 0,173 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético a 1 %) para fornecer 28,9 mg do composto do título em forma de película fina (100%). MS (apci) m/z = 499,1 (M+H). Exemplo 54
Ácido 6-Ciano-7-(4-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com Exemplo 53, substituindo naftalen-1ilmetano-amina por cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4tetrahidronaftalen-2-amina na Etapa A para fornecer 22,9 mg do composto do título em forma de película fina (92%). MS (apci) m/z = 476,8 (M-H). Exemplo 55
Ácido__________6-Ciano-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
138 ο
(
Preparado de acordo com exemplo 53, substituindo 2-(naftalen1-il)etano-amina para cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina na etapa A para fornecer 24,1 mg do composto do título em forma de película fina (86%). MS (apci) m/z = 490,9 (M-H). Exemplo 56
Ácido__________6-Ciano-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 53, substituindo 2-(naftalen2-il)etano-amina para cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina na etapa A para fornecer 8,4 mg do composto do título em forma de película fina (49%). MS (apci) m/z = 490,9 (M-H).
Exemplo 57
Ácido 7-(4-(4-terc-Butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico o
o.
Preparado de acordo com exemplo 53, substituindo 2-(4-tercbutilfenil)etano-amina para cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina na etapa A para fornecer 18 mg do composto do título
139 em forma de película fina (77%). MS (apci) m/z = 499.1 (M-H).
Exemplo 58
Ácido 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 53, substituindo 2-(Bifenil-4il)etano-amina para cloridrato de cromano-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina na etapa A para fornecer 32,5 mg do composto do título em forma de sólido branco (90%). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H). Exemplo 59
Ácido 7-(4-(2-Bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxílico
Preparo de 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 1) (50 mg, 0,133 mmol) em diclorometano (1 ml) e uma gota de DMF, foi adicionado cloreto de oxalila (diclorometano a 2M) (72,985 μΙ_, 0,145 mmol) em temperatura ambiente. Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 2-(Bifenil-4-il)etano-amina (27,488 mg, 0,139 mmol) e trietilamina (36,992 μΙ_, 0,265 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano) para fornecer 62,5 mg do composto do título em forma de sólido (85%).
140
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico:
7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato de etila (62,5 mg, 0,1124 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml), e solução a 1 M de LiOH-H2O (224,8 μΙ_, 0,2248 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com solução de HCI a 1M (400 μΙ_, 0,400 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1 %) para fornecer 48,8 mg do composto do título em forma de sólido branco (82%).
Etapa C: Preparo de 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio:
Preparo de 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio: ácido 7-(4-(2-(Bifenil-4il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxílico (42 mg, 0,07955 mmol) foi dissolvido em MeOH-THF (1 ml-1 ml). Uma solução a 0,5 M de NaOMe em MeOH (159,1 μΙ, 0,0795 mmol) foi adicionada e a mistura, agitada por poucos minutos. A mistura bruta foi concentrada e retomada com EtOAc e diclorometano para fornece 44,6 mg do composto do título em forma de sólido branco (102%). MS (apci) m/z = 528,1 (M+2H-Na).
Exemplo 60 6-cloro-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo (R)-2fenilpropan-1-amina para 2-(Bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer 78,1 mg do composto do título em forma de sólido branco (99%). 1H
141
RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,42 (t, J = 5,9Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,23-4,17 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,23-2,15 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 61
6-cloro-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo (S)-2fenilpropan-1-amina para 2-(bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer
79,7 mg do composto do título em forma de sólido branco (97%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,42 (t, J = 5,9Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 4H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 3,44 - 3,33 (m, 2H), 3,20 3,16 (m, 1H), 3,08 - 3,03 (m, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H),
1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 62
6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio ci
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo sal de p
142
Cloro-P-metil-fenetilamina-HCI para 2-(Bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer 92,3 mg do composto do título em forma de sólido branco (101%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) δ 8,41 (t, J = 5,9Hz, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,23 - 4,16 (m, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 3,21 -3,16 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 1H), 2,22 - 2,15 (m, 1H), 1,791,70 (m, 1H), 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 63
6-cloro-7-(4-(2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Cl
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo 2metoxifenetilamina para 2-(Bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer
38,8 mg do composto do título em forma de sólido branco (107%). MS (apci) m/z = 482,0 (M+2H-Na).
Exemplo 64 6-cloro-7-(4-(2-(trifluormetóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio ο
ci
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo 2(trifluormetóxi) fenetilamina para 2-(Bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer 46 mg do composto do título em forma de sólido branco (101%). MS (apci) m/z = 536,1 (M+2H-Na).
Exemplo 65
143
6-cloro-7-(4-(2-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 59, substituindo 2fenoxifenetilamina para 2-(Bifenil-4-il)etano-amina na etapa A para fornecer
48,3 mg do composto do título em forma de sólido branco (111%). MS (apci) m/z = 544,0 (M+2H-Na).
Exemplo 66
Ácido_______6-Ciano-7-(4-(3,,4'-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Etapa______A:______Preparo______de______6-ciano-7-(4-(3',4'-dimetilbifenil-3 ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
Uma mistura de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 2) (50 mg, 0,1415 mmol), cloridrato de 1-(3(dimetilamino)propil)-3-etil-carbodiimida (32,55 mg, 0,170 mmol), 1hidroxibenzotriazol monoidratado (26,01 mg, 0,170 mmol) e 1,2-dicloroetano (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. À mistura foi adicionado cloridrato de S'^'-dimetilbifenil-S-amina (39,69 mg, 0,170 mmol) e trietilamina (98,62 μΙ, 0,707 mmol), e a mistura foi agitada por 2 dias em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 36 mg do composto do título em forma de película fina (48%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(3',4'-dimetilbifenil-3 ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
144
Metil 6-ciano-7-(4-(3',4'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (36 mg, 0,06759 mmol) foi dissolvido em THF (2 ml), e solução a 1 M de LiOH-H2O (135,2 μΐ_, 0,135 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente e foi suprimido com HCl a 4M em dioxano (50,70 μ!_, 0,203 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer 31 mg do composto do título em forma de película fina (90%). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H).
Exemplo 67
Ácido 7-(4-(Bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
Etapa A: Preparo de 7-(4-(bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato de metila:
A uma solução de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 2) (50 mg, 0,142 mmol) e uma gota de DMF em diclorometano (2 ml), foi adicionado cloreto de oxalila (diclorometano a 2M) (84,91 μΙ_, 0,170 mmol) em temperatura ambiente. Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Bifenil-3-amina (28,74 mg, 0,170 mmol) em diclorometano (1 ml) e trietilamina (59,172 μΐ_, 0,424 mmol) foram adicionadas ao ácido ativado. A mistura foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 55,6 mg do composto do título em forma de película fina (78%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-
4-carboxílico:
A uma solução de metil 7-(4-(bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxilato (55,6 mg, 0,1102 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado solução a 1M de LiOH-H2O (220,4 μΙ, 0,2204 mmol). A mistura foi
145 agitada por 1 hora em temperatura ambiente e suprimida com HCI 4M em dioxano (82,65 pl, 0,331 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer
40,4 mg do composto do título em forma de película fina (75%). MS (apci) m/z = 491,1 (M+H).
Exemplo 68
Ácido 7-(4-(bifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico o
Preparado de acordo com exemplo 67, substituindo bifenil-4amina para bifenil-3-amina para fornecer 41,3 mg do composto do título em forma de sólido branco (88%). MS (apci) m/z = 489,3 (M-H).
Exemplo 69
Ácido 7-(4-(4'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4- carboxílico o
α
Preparado de acordo com exemplo 67, substituindo 4'Clorobifenil-4-amina para bifenil-3-amina para fornecer 40,1 mg do composto do título em forma de sólido branco (90%). MS (apci) m/z = 522,8 (M-H). Exemplo 70
Ácido 6-Ciano-7-(4-(3-(2-metilpirimidin-4-il)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4 carboxi lico
146
Preparado de acordo com exemplo 67, substituindo 3-(2metilpirimidin-4-il)anilina para bifenil-3-amina para fornecer 51,5 mg do composto do título em forma de sólido branco (90%). MS (apci) m/z = 507,3 (M+H).
Exemplo 71
Ácido 6-Cloro-7-(4-(4'-cloro-6-fluorbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Etapa A: Preparo de etil 7-(4-(3-bromo-4-fluorfenilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato:
Ácido 4-(6-Cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (0,214 g, 0,569 mmol) foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (2 ml) e uma gota de DMF foi adicionado. À mistura, foi adicionado cloreto de oxalila (diclorometano a 2M) (0,313 ml, 0,626 mmol). Foi observado desenvolvimento de gás. A mistura foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. A solução de 3-bromo-4-fluoranilina (0,113 g, 0,597 mmol) e trietilamina (0,158 ml, 1,138 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionada à solução ácida de cloreto. A mistura foi agitada por 0,5 horas e a mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 0,2656 g do composto do título em forma de sólido branco (85%).
Etapa B: Preparo de etil 6-cloro-7-(4-(4'-cloro-6-fluorbifenil-3ilcarbamoiDfenóxi) cromano-4-carboxilato:
Uma mistura de etil 7-(4-(3-bromo-4-fluorfenilcarbamoil)fenóxi)
147
6-clorocromano-4-carboxilato (54,8 mg, 0,0998 mmol), ácido 4clorofenilborônico (20,299 mg, 0,129 mmol), Na2CO3 (31,75 mg, 0,299 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (5,769 mg, 0,0049 mmol), água (0,1 ml) e tolueno (1 ml) em um frasco-ampola, foi purgada com argônio por alguns minutos e aquecida por 17 horas a 125°C. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 41,4 mg do composto do título em forma de sólido espumoso (71%).
Etapa C: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Uma mistura de etil 6-cloro-7-(4-(4'-cloro-6-fluorbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)-cromano-4-carboxilato (41,4 mg, 0,07133 mmol), solução de LiOH-H2O a 1M (142,7 pL, 0,1427 mmol) e THF (1 ml) foi agitada for 17 horas em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCI a 1M (214,0 pL, 0,2140 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer 32,9 mg do composto do título em forma de sólido branco (83%). MS (apci) m/z =
552,1 (M+H).
Exemplo 72
Ácido 6-Ciano-7-(4-(1,2l3.4-tetra-hidronaftalen-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico o
o
CN
Etapa A: Preparo de metil 6-ciano-7-(4-(1,2,3.4-tetra-hidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 2) (10 mg, 0,028 mmol) foi diluído com DCM (500 uL), seguido pela adição de cloreto de oxalila em DCM (2M) (0,017 ml, 0,034 mmol) e 1 gota de DMF. Após agitação por 30 minutos, 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina
148 (8,3 mg, 0,057 mmol) e DIEA (0,020 mL, 0,11 mmol) foram adicionados. Após agitação por 2 horas, a reação foi carregada diretamente em cartucho 12i Biotage e eluída com acetato de etila 5%/hexanos para acetato de etila 100%, para gerar metil 7-(4-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2il)carbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxilato (10 mg, rendimento: 73%). Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
7-(4-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)carbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxilato de metila (10 mg, 0,021 mmol) foi diluído com THF (500 pL), seguido pela adição de NaOH (0,12 ml, 0,12 mmol) e metanol (100 pL). Após agitação por 1 hora, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar ácido 7-(4-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico (3,0 mg, rendimento: 31%). MS (ESI) = 469,0 (M + H).
Exemplo 73
Ácido_____________7-(4-(5-cloro-2,3-di-hidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico
CN
Cl
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo
5-cloro-2,3-di-hidro-1H-inden-2-amina para 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2 ilamina. MS (ESI) = 489,0 (M + H).
Exemplo 74
Ácido 7-(4-(4-Clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
149 ο
(
Cl
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo
4-cloroanilina para 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI) = 448,9 (M + H).
Exemplo 75
Ácido__________6-ciano-7-(4-(4-(trifluormetil)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo
4-(trifluormetil)anilina para 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI) =
482,9 (M + H).
Exemplo 76
Ácido 6-ciano-7-(4-(naftalen-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo naftalen-2-amina para 1,2,3,4-tetra-hidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI) =
464,9 (M + H).
Exemplo 77
6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de
150 sódio ο
ο
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil) cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (67 mg, 0,18 mmol) foi diluído com DCM (1 mL), seguido pela adição de cloreto de oxalila em DCM (2M) (98 pl, 0,20 mmol) e DMF (1 gota). Após agitação por 10 minutos, 3-(4-clorofenil)propan-1-amina (33 mg, 0,20 mmol) e DIEA (68 μΙ, 0,39 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi carregada diretamente em cartucho 25 Biotage e eluída com acetato de etila 5%/hexanos para acetato de etila 75%/hexanos para gerar etil 6-cloro-7-(4-(3-(4clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (80 mg, 0,15 mmol, rendimento: 85%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)propilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Etil 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) propilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato (80 mg, 0,15 mmol) foi diluído com THF (1 mL), seguido pela adição de NaOH (757 pL, 0,76 mmol) e etanol (500 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (76 mg, 0,15 mmol, rendimento: 100%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido
6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) propilcarbamo151 il)fenóxi)cromano-4-carboxílico (76 mg, 0,15 mmol) foi diluído com THF (500 μΙ_), seguido pela adição de NaOMe (304 μΙ, 0,15 mmol). Após agitação por 2 horas, a reação foi concentrada sob pressão negativa para gerar ácido 6cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (50 5 mg, 0.100 mmol, rendimento: 66%). MS (ESI) = 500,2 (M-Na+2H).
Exemplo 78
6-cloro-7-(4-(3-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
3-fenilpropan-1-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 466,1 (M-Na+2H).
Exemplo 79
6-cloro-7-(4-(2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Cl
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo 2-(2-clorofenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 15 486.1 (M-Na+2H).
Exemplo 80
6-cloro-7-(4-(2,6-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
152 ο
(
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2,6-diclorofenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESl) = 520,1 (M-Na+2H).
Exemplo 81
6-cloro-7-(4-(214-difluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2,4-difluorfenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 488,1 (M-Na+2H).
Exemplo 82
6-cloro-7-(4-(2-cloro-6-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2-cloro-6-fluorfenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 504,2 (M-Na+2H).
Exemplo 83
153
6-cloro-7-(4-(3-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio ο
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
3-(2-aminoetil)fenol para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 468,0 (M-Na+2H).
Exemplo 84
6-cloro-7-(4-(4-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
4-(2-aminoetil)fenol para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 468,0 (M-Na+2H).
Exemplo 85
6-cloro-7-(4-(4-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo 2-(4-fluorfenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) =
470,1 (M-Na+2H).
Exemplo 86
154
6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(naftalen-1-il)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) =
502,1 (M-Na+2H).
Exemplo 87
6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(naftalen-2-il)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) =
502,1 (M-Na+2H).
Exemplo 88
6-cloro-7-(4-(2,5-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio /0
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2,5-dimetoxifenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS
155 (ESI) = 512,0 (M-Na+2H).
Exemplo 89
6-cloro-7-(4-(2,3-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2,3-dimetóxifenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 512,0 (M-Na+2H).
Exemplo 90
7-(4-(5-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato 10 de sódio o
Cl
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo 2-(5-bromo-2-metóxifenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1 -amina. MS (ESI) = 562,0 (M-Na+2H).
Exemplo 91
7-(4-(2-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
156 ο
c
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2-bromofenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 530,0 (M-Na+2H).
Exemplo 92
7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 7-(4-(2-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-
4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (200 mg, 0,531 mmol) foi diluído com DCM (3 mL), seguido pela adição de cloreto de oxalila em DCM (2M) (292 μΙ, 0,84 mmol) e DMF (1 gota). Após agitação por 20 minutos, 2-(2-bromofenil)etano-amina (117 mg, 0,584 mmol) e DIEA (203 μΙ, 1,17 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada em temperatura ambiente for 12 horas. A reação foi carregada diretamente em cartucho 25 Biotage e eluída com acetato de etila 5%/hexanos para acetato de etila 75%/hexanos para gerar etil 7-(4-(2bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato (268 mg, 0,480 mmol, rendimento 90,3%).
Etapa B: Preparo de 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano4-carboxilato de etila:
157
7-(4-(2-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila (29 mg, 0,052 mmol, rendimento: 79%), ácido fenilborônico (10 mg, 0,086 mmol), Na2COs (21 mg, 0,20 mmol) e Pd (PPh3)4 (7,7 mg, 0,0066 mmol) foram combinados em um frasco-ampola, diluídos com dioxano (800 μΙ_), purgados com argônio, lacrados e aquecidos a 110°C, sendo agitados por 12 horas. A reação foi deixada em repouso para resfriar, sendo carregada diretamente em cartucho 25 Biotage e eluindo com acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 70%/hexanos para gerar etil 7-(4-(2(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato (29 mg, 0,052 mmol, rendimento: 79%).
Etapa C: Preparo de ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico:
7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de etila (29 mg, 0,052 mmol) foi diluído com THF (1 mL), seguido pela adição de NaOH (261 pL, 0,26 mmol) e etanol (500 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCl a 2 N. As camadas foram separadas e a camada orgânica, seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico (26 mg, 0,049 mmol, rendimento: 94%).
Etapa D: Preparo de 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico (26 mg, 0,049 mmol) foi diluído com THF (500 pL), seguido pela adição de NaOMe (98 pL, 0,049 mmol). Após agitação por 2 horas, a reação foi concentrada e colocada sob alto vácuo por 12 horas para gerar ácido 7(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxílico de sódio (15 mg, 0,028 mmol, rendimento: 58%) em forma de espuma branca. MS (ESI) = 528,2 (M-Na+2H).
Exemplo 93 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
158
Preparado de acordo método do exemplo 92, substituindo ácido fenilborônico na etapa B para ácido ciclopropilborônico. MS (ESI) = 492,0 (M-Na+2H).
Exemplo 94
6-cloro-7-(4-(2-(4'-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
com ο
Preparado de acordo método do exemplo 92, substituindo ácido fenilborônico na etapa B para ácido 4-clorofenilborônico. MS (ESI) =
562,1 (M-Na+2H).
Exemplo 95
6-cloro-7-(4-(2-(3'-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fen0xi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 92, substituindo ácido fenilborônico na etapa B para ácido 3-clorofenilborônico na etapa B.
159
MS (ESI) = 562,1 (M-Na+2H).
Exemplo 96
6-cloro-7-(4-(2-(2,-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 92, substituindo ácido fenilborônico na etapa B para 2-clorofenilborônico. MS (ESI) = 562,1 (M-Na+2H).
Exemplo 97 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de 10 sódio
Etapa A: Preparo de 2-(2-cloro-4-fluorfenil)etano-amina:
2-(2-cloro-4-fluorfenil)acetamida (400 mg, 2,13 mmols) foi diluída com THF (2 mL), colocada sob nitrogênio e resfriada para 0°C. LAH (4264 pL, 4,26 mmols) foi adicionado em gotas e a reação foi refluída por 3 horas.
A reação foi resfriada para 0°C e suprimida com 160 pL de água, 160 pL de NaOH 15% e 530 pL de água. Após agitação por 30 minutos, a reação foi filtrada e concentrada. O material foi purificado em coluna 25 Biotage 25, eluindo com NH4OH 2%/metanol 10%/DCM para gerar 2-(2-cloro-4fluorfenil)etano-amina (60 mg, 0,346 mmol, rendimento: 16,2%).
160
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-fluorfenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo
2-(2-cloro-4-fluorfenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1-amina. MS (ESI) = 504,1 (M-Na+2H).
Exemplo 98
6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio cf3
Etapa A: Preparo de 2-cloro-4-(trifluormetil)benzaldeído:
2-Cloro-4-(trifluormetil)benzonitrila (500 mg, 2,43 mmols) foi diluído com tolueno (3 mL), colocado sob nitrogênio E resfriado para -78°C. DlBAL-H (4865 pL, 4,86 mmols) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foi aquecida para 0°C, sendo adicionado ácido acético (2 mL), seguido por 10 mL de água. Após agitação por 2 horas, a reação foi extraída duas vezes com acetato de etila, lavada com sal de Rochelle, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado em cartucho 25 Biotage com gradiente de 100% para 20% de DCM/hexanos para gerar 2cloro-4-(trifluormetil)benzaldeído (400 mg, 1,92 mmol, rendimento: 78,8%) em forma de óleo claro.
Etapa B: Preparo de (E)-2-cloro-1-(2-nitrovinil)-4-(trifluormetil) benzeno:
2-cloro-4-(trifluormetil)benzaldeído (400 mg, 1,92 mmol) foi diluído com nitrometano (727 pl, 13,4 mmols), seguido pela adição de cloridrato de metilamina (77,7 mg, 1,15 mmol) e acetato de sódio (94,4 mg, 1,15 mmol). Após agitação por 12 horas, a reação foi carregada diretamente em cartucho 25 Biotage e eluída com acetato de etila 5%/hexanos até acetato
161 de etila 50%/hexanos para gerar (E)-2-cloro-1-(2-nitrovinil)-4(trifluormetil)benzeno (160 mg, 0,636 mmol, rendimento: 33,2%).
Etapa C: Preparo de 2-(2-cloro-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina:
(E)-2-cloro-1-(2-nitrovinil)-4-(trifluormetil)benzeno (160 mg, 0,636 mmol) foi diluído com THF (1 mL), colocado sob nitrogênio e resfriado para 0°C. LAH (2544 pL, 2,54 mmol) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada por 5 horas, aquecendo até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C e suprimida com 100 pL de água, 100 pL de NaOH 15% e 300 pL de água. Após agitação por 1 hora, acetato de etila e MgSO4 foram adicionados. A mistura da reação foi filtrada e concentrada para gerar 2-(2cloro-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina (60 mg, 0,268 mmol, rendimento: 42.2%).
Etapa D: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-(trifluormetil) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo 2-(2-cloro-4-(trifluormetil)fenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1 amina. MS (ESI) = 554,1 (M-Na+2H).
Exemplo 99 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 4-cloro-2-metoxibenzaldeído:
4-cloro-2-fluorbenzaldeído (300 mg, 1,89 mmol) foi diluído com NaOMe (3784 pL, 1,89 mmol) (solução em metanol), aquecido para 50°C e agitado por 3 horas. A reação foi concentrada para metade e carregada diretamente em cartucho 25 Biotage, eluindo com acetato de etila 5%/hexanos
162 para gerar 4-cloro-2-metoxibenzaldeído (250 mg, 1,47 mmol, rendimento: 77,5%).
Etapa B: Preparo de (E)-4-cloro-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)benzeno:
4-cloro-2-metoxibenzaldeído (250 mg, 1,47 mmol) foi diluído com nitrometano (556 pL, 10,3 mmols), seguido pela adição de cloridrato de metilamina (59,4 mg, 0,879 mmol) e acetato de sódio (72,1 mg, 0,879 mmol). Após agitação for 12 horas, a reação foi carregada diretamente em cartucho 25 Biotage e eluída com 5% acetato de etila/hexanos para gerar (E)-4-cloro2-metóxi-1-(2-nitrovinil)benzeno (245 mg, 1,15 mmol, rendimento: 78,3%). Etapa C: Preparo de 2-(4-cloro-2-metoxifenil)etano-amina:
(E)-4-cloro-2-metóxi-1-(2-nitrovinil)benzeno (245 mg, 1,15 mmol) foi diluído com THF (1 mL), colocado sob nitrogênio e resfriado para 0°C. LAH (4588 pL, 4,59 mmols) foi adicionado em gotas e a reação foi agitada por 5 horas, aquecendo até a temperatura ambiente. A reação foi resfriada para 0°C e suprimida com 174 pL de água, 174 pL de NaOH 15% e 522 pL de água. Após agitação por 1 hora, acetato de etila e MgSO4 foram adicionados. A mistura da reação foi filtrada e concentrada para gerar 2-(4-cloro-2metoxifenil)etano-amina (160 mg, 0,862 mmol, rendimento: 75,1%).
Etapa D: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com o método do exemplo 77, substituindo 2-(4-cloro-2-metoxifenil)etano-amina para 3-(4-clorofenil)propan-1 -amina. MS (ESI) = 515,9 (M-Na+2H).
Exemplo 100 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
163
Preparado de acordo com exemplo 99, substituindo 2-cloro-4fluorbenzaldeído para 4-cloro-2-fluorbenzaldeído na etapa A. MS (ESI) =
515,9 (M-Na+2H).
Exemplo 101
6-cloro-7-(4-(4-flúor-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Cl
Preparado de acordo com exemplo 99, substituindo 2,4difluorbenzaldeído para 4-cloro-2-fluorbenzaldeído na etapa A. MS (ESI) =
500,1 (M-Na+2H).
Exemplo 102
6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio o
ci
Preparado de acordo com exemplo 99, substituindo 2-flúor-4(trifluormetil)benzaldeído para 4-cloro-2-fluorbenzaldeído na etapa A. MS
164 (ESI) = 550,0 (M-Na+2H).
Exemplo 103
6-cloro-7-(4-(2,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo
2,5-diclorofenetil amina para 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina. MS (apci) m/z = 520 (M+2H-Na).
Exemplo 104 6-cloro-7-(4-(5-cloro-2-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de 10 sódio
ci
Preparado de acordo com o método do exemplo 72, substituindo
5-cloro-2-fluorfenetil amina para 1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-amina. MS (apci) m/z = 502 (M+2H-Na).
Exemplo 105
6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
165
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico foi dissolvido em 700 mL de diclorometano contendo 8 gotas de DMF e resfriado para 5°C. Cloreto de oxalila (31 mL, 355 mmols) foi adicionado, em gotas, em forma de solução em 10 mL de diclorometano durante 20 minutos, mantendo-se a temperatura da reação entre 8 e 11°C. Após agitação em temperatura ambiente por 20 horas, a solução foi resfriada para 0°C, sendo adicionado em gotas 2,4-diclorofenetil amina (55 mL, 365 mmols) em forma de solução em 20 mL de diclorometano durante 20 minutos, mantendo-se a temperatura da reação abaixo de 10°C. À pasta líquida creme espessa resultante, foi adicionado di-isopropil etil amina (70 mL, 402 mmols) em gotas durante 20 minutos, mantendo-se a temperatura da reação abaixo de 10°C. Após 3 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi diluída com 2 L de diclorometano e lavada em sequência com três alíquotas de 500 mL de HCI a 1 N, duas alíquotas de 500 mL de água e duas alíquotas de 500 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada, fornecendo 178 g de etil 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato bruto. O material bruto foi transformado em pasta líquida em acetato de etila quente, resfriado para temperatura ambiente e os sólidos foram coletados e lavados com acetato de etila 20% em hexanos. Os sólidos brancos foram secos sob alto vácuo para fornecer etil 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetil-carbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato (145 g, rendimento: 80%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,68(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,12 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,21 -4,29 (m, 4H), 3,67-3,75 (m, 3H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,30 - 2,35 (m, 1H), 2,05 - 2,14 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(214-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)-cromano-4carboxilato de etila (220 g, 401 mmols) foi dissolvido em 1,8 L de uma mistu
166 ra 2:1 de THF:EtOH. À solução, foi adicionado NaOH 4 N (150 mL, 600 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada até ser formado um resíduo sólido, diluída com 1 L de água, sendo adicionado HCl a 1 N (700 mL, 700 mmols). Os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração e lavados com 2 L de água. Os sólidos brancos foram secos sob alto vácuo para fornecer ácido 6-cloro-7-(4(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxílico (207 g, rendimento: 99%). MS (apci) m/z = 520 (M-H).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio: Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)-cromano-4-carboxílico (4,50 g, 8,64 mmols) foi dissolvido em 25 mL de MeOH e resfriado para 0°C. Uma solução a 0,5 M de metóxido de sódio em metanol (17,3 mL, 8,64 mmols) foi então adicionada e o banho de resfriamento, removido. Após agitação em temperatura ambiente por 1 hora, a solução foi concentrada até ser formado um resíduo. O resíduo foi misturado com 50 mL de hexanos e agitados por 1 hora. Os precipitados resultantes foram coletados por filtração e secos sob alto vácuo para fornecer o composto do título. O tratamento com hexanos foi repetido e o pó branco resultante foi seco sob alto vácuo a 65°C para fornecer 6-cloro-
7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (4,7 g, rendimento: 100%). MS (apci) m/z = 518 (M+2H-Na).
Exemplo 106
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
Etapa A: Separação de enantiômeros de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)-cromano-4-ácido carboxílico:
167
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)-cromano4-carboxílico (exemplo 105; 200 g) foi dissolvido em etanol (21 mg/mL). A resolução do material foi obtida por cromatografia com fluído supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com etanol 35%/dióxido de carbono a 10MPa (100 bar), utilizando injeção de 3 mL e vazão de 140 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxílico (100 g, rendimento: 50%). MS (apci) m/z = 520 (M-H). Rotação óptica: [a]25D = -14° (c = 1,00, MeOH).
Etapa B: Preparo de sal de sódio do Enantiômero 2 de 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxilato:
Ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano4-carboxílico (pico 2, 32,4 g, 57,9 mmols) foi dissolvido em 300 mL de MeOH, resfriado para 0°C, e metóxido de sódio (0,50 M em MeOH) (116 mL, 58 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e concentrada até a formação de um resíduo sólido. O resíduo foi agitado com 800 mL de hexanos por 20 minutos e os sólidos foram coletados por filtração e lavados com excesso de hexanos. O sólido branco foi seco sob alto vácuo em temperatura de 60 a 65°C por 3 horas para fornecer o sal de sódio do pico 2, Enantiômero 2 de 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)cromano-4-carboxilato (31,4 g, rendimento: 99%). MS (apci) m/z = 522 (M+2H-Na).
Durante a separação quiral descrita na etapa A, o pico 1 foi isolado para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado como descrito na etapa B. MS (apci, neg) m/z 520 (M-H). O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio de Enantiômero 2 quando testado em um ensaio descrito no exemplo A.
Exemplo 107
168
Ácido 6-ciano-7-(4-(4'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A:_______Preparo_______de_______6-ciano-7-(4-(4'-metilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
Em um frasco-ampola foram colocados metil 6-ciano-7-(4-(3iodofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (Preparo 3) (56 mg, 0,1010 mmol), ácido p-tolilborônico (17,855 mg, 0,1313 mmol), Na2CO3 (32,121 mg, 0,3030 mmol), tolueno (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura foi desgaseificada com argônio por alguns minutos. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (5,836 mg, 0,005 mmol) foi adicionado e o frasco-ampola foi lacrado. A mistura foi agitada a 100°C por 24 horas. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 33,1 mg do composto do título em forma de sólido espumoso (63%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(4'-metilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Uma mistura de 7-(4-(4'-metilbifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxilato de metila (33 mg, 0,063 mmol), solução a 1 M de LiOH-H2O (127,3 μΙ, 0,127 mmol) e THF (1,5 ml) foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCl a 4 M em dioxano (47,73 μΙ_, 0,190 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer
29,8 mg do composto do título em forma de sólido branco (93%). MS (apci) m/z = 505,1 (M+H).
Exemplo 108
Ácido 6-ciano-7-(4-(3'-metilbifenil-3-ílcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
169
Preparado de acordo com exemplo 107, substituindo ácido mtolilborônico para ácido p-tolilborônico para fornecer 26,9 mg do composto do título em forma de sólido branco (82%). MS (apci) m/z = 505,1 (M+H). Exemplo 109
Ácido________6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico o
Etapa______A:______Preparo______de______6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
Em um frasco-ampola foram colocados metil 6-ciano-7-(4-(3iodofenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (Preparo 3) (56 mg, 0,101 mmol), ácido 2,3-dimetilfenilborônico (19,70 mg, 0,131 mmol), Na2CO3 (32,12 mg, 0,303 mmol), tolueno (1 ml) e água (0,1 ml). A mistura foi desgaseificado com argônio por alguns minutos. Tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) (5,836 mg, 0,0050 mmol) foi adicionado e o frasco-ampola foi lacrado. A mistura foi agitada por 17 horas a 100°C. A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de EtOAc em hexanos) para fornecer 34,4 mg do composto do título em forma de película fina (64%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Uma mistura de metil 7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-4ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxilato (34,4 mg, 0,0645 mmol),
170 solução a 1 M de LiOH-H2O (129,7 μΙ_, 0,129 mmol) e THF (1,5 ml) foi agitada por 17 horas em temperatura ambiente. A mistura foi suprimida com HCl a 1 M (193,8 μ!_, 0,194 mmol). A mistura bruta foi purificada em sílica-gel (gradiente de MeOH em diclorometano com ácido acético 1%) para fornecer 25,2 mg do composto do título em forma de sólido branco (75%). MS (apci) m/z = 519,1 (M+H).
Exemplo 110 7-(4-(2-(benzofcl][1,31dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 7-(4-(2-(benzordlf1,31dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina (32,9 mg, 0,199 mmol) em DMF (0,1 M) foi tratado em sequência com ácido 4-(6-cloro-4(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (1327 μΙ_, 0,133 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30,5 mg, 0,159 mmol) , e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,42 mg, 0,0398 mmol) em temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica e eluída com gradiente (20% até 80%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (65 mg, 0,124 mmol, rendimento: 93,5%) em forma de sólido branco.
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(2-(benzo[din,31dioxol-5-il)etilcarbamoil) fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxílico:
Etil 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato (65 mg, 0,124 mmol) foi dissolvido em 2:1 tetrahidrofurano-etanol e tratado com hidróxido de sódio 1,0 molar (496 μΙ, 0,496 mmol) em temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (521 μΙ, 0,521
171 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada, e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (61 mg, 0,123 mmol, rendimento: 99,2%) em forma de sólido.
Etapa C: Preparo de 7-(4-(2-(benzo[d1F1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico (60 mg, 0,12 mmol), 0,1 molar em 4:1 tetrahidrofurano-metanol, foi tratado com metanolato de sódio (242 μΙ, 0,12 mmol) em temperatura ambiente. Após 15 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi então retomado em 4:1 diclorometano-hexanos e concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 7-(4-(2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio (63 mg, 0,12 mmol, rendimento: 101%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 495,9 (M+2H-Na).
Exemplo 111 6-cloro-7-(4-((2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)metilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-((2,3-di-hidro-1H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil) cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (50 mg, 0,133 mmol), suspenso em 1,3 ml de diclorometano, foi tratado em sequência com cloridrato de (2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)metanoamina (26,8 mg, 0,146 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (32,4 μΙ, 0,186 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30,5 mg, 0,159 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,42 mg, 0,0398 mmol) em
172 temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída com gradiente (20% até 80%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (67mg, 0,132 mmol, rendimento: 99,8%) em forma de sólido branco.
Etapas B e C: Preparo de acordo com exemplo 110, etapas B e C para fornecer 63 mg (100%) do composto do título em forma de sólido. MS (apci) m/z = 478,1 (M+2H-Na).
Exemplo 112
6-cloro-7-(4-(2-(p-toliltio)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 110, substituindo cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida na etapa A com 2-(ptoliltio)etano-amina para fornecer o composto do título (71 mg, 0,14 mmol, rendimento: 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 497,9 (M+2H-Na). Exemplo 113 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofeniltio)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofeniltio) etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Preparado de acordo com exemplo 111, etapa A, substituindo cloridrato de (2,3-di-hidro-1H-inden-2-il)metano-amina com cloridrato de 2(4-clorofeniltio)etano-amina para fornecer o composto do título (47 mg, rendimento: 65%) em forma de sólido.
173
Etapas B e C: Seguido o procedimento do exemplo 110, etapas B e C, para fornecer o composto do título (44 mg, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 517.8 (M+2H-Na).
Exemplo 114
6-cloro-7-(4-(2-etóxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 110, substituindo 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina na etapa A com 2-(2-etoxifenil)etanoamina para fornecer o composto do título (66 mg, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 495,9 (M+2H-Na).
Exemplo 115
6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenóxi)etilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
o
Preparado de acordo com exemplo 110, substituindo 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina na etapa A com 2-(215 clorofenóxi)etilamina para fornecer o composto do título (69 mg, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 501,9 (M+2H-Na).
Exemplo 116
7-(4-(2-terc-butoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
174
Etapa A: Preparo de terc-butóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno:
2-terc-butoxibenzaldeído (550 mg, 3,09 mmols) foi tratado com nitrometano (1167 pL, 21,6 mmols) em temperatura ambiente em um frasco. Cloridrato de metilamina sólido (133 mg, 1,98 mmol) e acetato de sódio (162 mg, 1,98 mmol) foram adicionados e a mistura incolor da reação foi agitada rapidamente em temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura da reação começou a tornar-se amarela. Após 16 horas, a reação tornou-se muito amarela, sendo formado um precipitado, água (20 ml) e diclorometano (40 ml) foram adicionados e as camadas repartidas. A camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (705 mg, 3,19 mmols, rendimento: 103%) em forma de óleo amarelo.
Etapa B: Preparo de 2-(2-terc-butoxifenil)etano-amina:
1-terc-Butóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno (685 mg, 3,10 mmols) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi resfriado para 0 °C sob atmosfera de argônio (balão). Hidreto de alumínio e lítio (THF a 1 M) (12384 pL, 12,4 mmols, equivalente a 470 mg) foi adicionado em gotas durante 5 minutos. A reação foi agitada a 0°C por 30 minutos e, então, em temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi suprimida com 0,470 mL de água a 0°C, seguido por 0,470 ml de NaOH aquoso a 1 N a 0°C. Após 15 minutos, um volume adicional de 1,45 mL de água foi acrescentado e a mistura da reação foi aquecida para temperatura ambiente e agitada rapidamente por 1 hora, depois do que, acetato de etila (20 ml) e potássio foram adicionados. A mistura da reação foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título (575 mg, 2,97 mmols, rendimento: 96,1%) em forma de óleo amarelo.
175
Etapas C-E:
Seguido os procedimentos do exemplo 110, etapas A-C para fornecer o composto do título (59 mg, 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 523,7 (M+2H-Na).
Exemplo 117 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
o
SMe
Etapa A: Preparo de (E)-metil(2-(2-nitrovinil)fenil)sulfano:
Preparado de acordo com exemplo 116, etapa A, substituindo 2terc-butoxibenzaldeído com 2-(metiltio)benzaldeído. A reação bruta foi purificada em sílica-gel (eluição com gradiente de 5-20% acetato de etilahexanos) para fornecer o composto do título (319 mg, rendimento: 48%) em forma de sólido.
Etapa B: Preparo de 2-(2-(metiltio)fenil)etano-amina:
Preparado de acordo com exemplo 116, etapa B, substituindo 1terc-butóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno com (E)-metil(2-(2-nitrovinil)fenil)sulfano para fornecer o composto do título (278 mg, rendimento: 102%) em forma de óleo. Etapa C: Preparo de etil 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa A, substituindo 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina com 2-(2-(metiltio) fenil)etano-amina para fornecer o composto do título (58 mg, 83%) em forma de sólido.
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa B para fornecer o composto do título (53 mg, 100%) em forma de sólido.
176
Etapa E: Preparo 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa C para fornecer o composto do título (55 mg, 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 497,9 (M+2H-Na).
Exemplo 118
6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
CO2Na
SMe
Etapa A: Preparo de metil(4-(2-nitrovinil)fenil)sulfano:
Preparado de acordo com exemplo 116, etapa A, substituindo 2terc-butoxibenzaldeído com 4-(metiltio)benzaldeído, e o produto bruto foi cristalizado de metanol para fornecer o composto do título (85 mg, rendimento: 12%) em forma de sólido.
Etapa B: Preparo de 2-(4-(metiltio)fenil)etano-amina:
Preparado de acordo com exemplo 116, etapa B, substituindo 1terc-Butóxi-2-(2-nitrovinil)benzeno com metil(4-(2-nitrovinil)fenil)sulfano para fornecer o composto do título (64 mg, rendimento: 98%) em forma de óleo. Etapa_______C:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa A, substituindo 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina com 2-(4-(metiltio)fenil)etano-amina para fornecer o composto do título (59 mg, 56%) em forma de sólido.
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa B, para fornecer o composto do título (59 mg, 100%) em forma de sólido.
Etapa E: Preparo 6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetil-carbamoil)fenóxi)cromano177
4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa C, para fornecer o composto do título (57 mg, 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z =
497,9 (M+2H-Na).
Exemplo 119 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio ci
Etapa A: Preparo de terc-butil 1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato:
3-N-Boc-amino pirrolidina (120 mg, 0,644 mmol), carbonato de césio (252 mg, 0,773 mmol) e 3-bromoclorobenzeno (75,7 pl, 0,644 mmol) foram suspensos em tolueno seco. Argônio foi borbulhado através da suspensão por 2 minutos e, em seguida, tris(dibenzilideno acetona) dipaládio (35,4 mg, 0,0387 mmol) e rac-2,2-bis(difenilfosfino)-1,T-binaftila (60,4 mg, 0,0966 mmol) foram adicionados. O frasco-ampola da reação foi tampado e aquecido a 110°C sob rápida agitação. Após 15 horas, a reação foi resfriada para temperatura ambiente e aplicada diretamente a uma coluna de sílicagel. A eluição em gradiente de 5-70% de acetato de etila-hexanos forneceu o composto do título (120 mg, 0,404 mmol, rendimento: 62,8%) em forma de óleo.
Etapa B: Preparo de dicloridrato de 1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-amina:
Terc-butil 1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamato (120 mg, 0,404 mmol) em diclorometano (0,5 ml) foi tratado com cloreto de hidrogênio 4 molar em dioxano (1011 pL, 4,04 mmol) em temperatura ambiente, em frasco aberto sob rápida agitação. Após 4 horas, a reação foi concentrada a vácuo para fornecer o sal de dicloridrato do composto do título em forma de sólido bruto (122 mg, >100%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)pirrolidin-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
178
Dicloridrato de 1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-amina bruto (53,7 mg, 0,199 mmol) em diclorometano foi tratado em sequência com N-etil-Nisopropilpropan-2-amina (78,6 μΙ, 0,451 mmol), ácido 4-(6-cloro-4(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (50 mg, 0,133 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (30,5 mg, 0,159 mmol) e 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,42 mg, 0,0398 mmol) em temperatura ambiente. Após 5 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel. A eluição com gradiente de 20-70% de acetato de etila-hexanos forneceu o composto do título (70 mg, 0,126 mmol, rendimento: 95,0%) em forma de sólido.
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)pirrolidin-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa B para fornecer o composto do título (65 mg, 99%) em forma de sólido.
Etapa E: Preparo de 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)pirrolidin-3ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa C para fornecer o composto do título (66 mg, 97%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 526,9 (M+2H-Na).
Exemplo 120 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 119, substituindo 3-N-Bocamino pirrolidina na etapa A com 4-(N-Boc-amino)-piperidina para fornecer o composto do título (59 mg, 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 541,0 (M+2H-Na).
179
Exemplo 121
6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluormetil)fenil)azetidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
cf3
Preparado de acordo com exemplo 119, substituindo 3-N-Bocamino pirrolidina na etapa A com ácido azetidin-3-il-carbâmico para fornecer o composto do título (28 mg, 96%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 547,0 (M+2H-Na).
Exemplo 122 6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluormetil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
de acordo
Preparado bromoclorobenzeno na com exemplo 119, substituindo 3etapa A com 1-bromo-3-(trifluormetil)benzeno para fornecer o composto do título (70 mg, 99%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 560,9 (M+2H-Na).
Exemplo 123
6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluormetil)fenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sodio
180 c
o
CF3
Preparado de acordo com exemplo 119, substituindo 3-N-Bocamino pirrolidina na etapa A com 4-(N-Boc-amino)-piperidina e substituindo
3-bromoclorobenzeno com 1-bromo-3-(trifluormetil)benzeno para fornecer o composto do título (65mg, 98%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 575,0 (M+2H-Na).
Exemplo 124 6-cloro-7-(4-(1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
CO2Na
Preparado
Cl de acordo com exemplo 119, substituindo 3-N-Boc amino pirrolidina com 4-(N-BOC amino)-piperidina e substituindo 3bromoclorobenzeno com 1-bromo-2,4-diclorobenzeno na etapa A para fornecer o composto do título (47 mg, 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 574,9 (M+2H-Na).
Exemplo 125 6-cloro-7-(4-((S)-1-(3-clorofenil)piperidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sodio
181
CO 2N a
I I
Preparado de acordo com exemplo 119, substituindo 3-N-Bocamino pirrolidina na etapa A com (S)-terc-butil piperidin-3-ilcarbamato para fornecer o composto do título (70 mg, 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 541,0 (M+2H-Na).
Exemplo 126
Ácido ____________6-ciano-7-(4-((2l3-di-hidro-1 H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa_______A:_______Preparo______ 6-ciano-7-(4-((2l3-di-hidro-1H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
Preparado de acordo com exemplo 111, etapa A substituindo ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico com ácido 4-(6ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-i!óxi)benzoico para fornecer o composto do titulo (74 mg, rendimento: 99%) em forma de sólido.
Etapa B:__Preparo___de ácido 6-ciano-7-(4-((2,3-di-hidro-1 H-inden-2il)metilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa B para fornecer o composto do título (61 mg, 85%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 469,1 (M+H).
Exemplo 127
Ácido________7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilico
182 co2h ο
ο
Etapa A: Preparo 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6cianocromano-4-carboxtlato de metila:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa A , em que o ácido carboxílico a reagir substituindo ácido 4-(6-cloro-45 (etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico com ácido 4-(6-ciano-4(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico e substituindo 2(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etano-amina com 4-terc-butilciclo-hexilamina fornece o composto do título (73 mg, rendimento: 97%) em forma de sólido.
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-610 cianocromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 110, etapa B para fornecer o composto do título (68 mg, 91%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Exemplo 128
Ácido 7-(4-(4-clorofeniletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico v ci
Etapa A: Preparo de 7-metóxi-2,3-di-hidrocromeno-4-ona:
7-Hidróxi-2,3-di-hidrocromeno-4-ona (4.47 g, 27,2 mmols) foi diluída com tetra-hidrofurano (40 mL), seguido pela adição de Κ2ΟΟ3 (5,64 g,
40,8 mmol) e Mel (2,55 mL, 40,8 mmols). A reação foi aquecida a 70°C por 5
183 horas, sendo deixada em repouso para que resfriasse, sendo, então, carregada em cartucho 40M Biotage com gradiente de 5% até 75% de acetato de etila/hexanos para gerar o composto do título (3,5 g, rendimento: 72,1%).
Etapa B: Preparo de 7-metóxi-4-(trimetilsililóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carbonitrila:
A um suspensão espessa de 7-metóxi-2,3-di-hidrocromeno-4ona (1,04 g, 5,84 mmols) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado iodeto de zinco (II) (0,0932 g, 0,292 mmol), seguido pela adição em gotas de (trimetilsilil)formonitrila (2,35 mL, 17,5 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, então, diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas para fornecer o composto do título (1,62 g, rendimento: 100%), o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa C: Preparo de ácido 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
A 7-metóxi-4-(trimetilsililóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carbonitrila (1,62 g, 5,84 mmols) em ácido acético (15 mL) e HCl (15 mL), foi adicionado SnCI2 di-hidratado (5,27 g, 23,4 mmols). A reação foi aquecida a 130°C por 1 dia. A reação foi resfriada, diluída com diclorometano (50 mL) e lavada com água (50 mL) e salmoura (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e concentradas. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica-gel com gradiente de MeOH 0,5%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5% até MeOH 10%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5% para fornecer o composto do título (0,95 g, rendimento: 78,1%).
Etapa D: Preparo de 7-hidróxi-314-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
Ao ácido 7-metóxi-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico (0,71 g,
3,41 mmols), foi adicionado HBr (0,276 g, 3,41 mmols) e a reação foi aquecida a 130°C por 3 horas. A reação foi resfriada e concentrada, e o resíduo foi carregado em samplet de sílica-gel. O produto foi eluído com gradiente de MeOH 0,5%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5% até ácido acético
184
10%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5%. O produto isolado foi dissolvido em MeOH (5 mL), e ácido sulfúrico concentrado (1 mL) foi adicionado e a reação aquecida a 75°C. Após 2 horas, a reação foi resfriada, diluída com acetato de etila (25 mL) e lavada com água (25 mL) e salmoura (25 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com gradiente de MeOH 0,5%/CH2CI2 até MeOH 10%/CH2CI2, para fornecer o composto do título (0,312 g, rendimento: 43,9%).
Etapa E: Preparo de 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil) fenóxi)-3,4-di-hidro-2Hcromeno-4-carboxilato de metila:
7-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metil (0,075 g, 0,360 mmol), N-(4-clorofenetil)-4-iodobenzamida (0,126 g, 0,327 mmol),
2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanediona (0,00603 g, 0,0327 mmol), CuCI (0,0162 g, 0,164 mmol) e Cs2CO3 (0,213 g, 0,655 mmol) foram agitados juntos em Nmetilpirrolidona (2 mL) a 120°C por 3 horas. A reação foi resfriada e carregada em samplet de sílica-gel. O produto foi eluído com gradiente de acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 75%/hexanos para fornecer o composto do título (0,056 g, rendimento: 37,8%).
Etapa F: Preparo de ácido 7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)fenóxi)-3,4-di-hidro2H-cromeno-4-carboxílico:
7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil) fenóxi)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-
4-carboxilato de metila foi dissolvido em THF (3 mL) e metanol (3 mL) e tratado com NaOH 1 N (3 mL), e a reação foi agitada por 1 hora. A reação foi diluída com CH2CI2 (25 mL) e lavada com HCl a 2 N (25 mL), seca com sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com gradiente de MeOH 0,5%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5% até MeOH 7,5%/CH2CI2 contendo ácido acético 0,5% para fornecer o composto do título (0,056 g, rendimento: 37,8%) em forma de sólido branco. MS (ESI) = 452,1 (M + 1).
Exemplo 129
Ácido________7-(4-(4-ciorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico
185
Etapa A: Preparo de 7-flúor-4-(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila:
7-flúor-2,3-di-hidrocromeno-4-ona (470 mg, 2,829 mmols) e Znl2 (45,15 mg, 0,1414 mmol) foi diluída com cianeto de trimetilsilila (1,413 mL, 11,32 mmol). A reação foi agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com CH2CI2 e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (750 mg, rendimento: 99,92%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxílico:
7-flúor-4-(trimetilsililóxi)cromano-4-carbonitrila (750 mg, 2,83 mmols) e SnCI2 di-hidratado (2551 mg, 11,3 mmols) foram diluídos com ácido acético glacial (3 mL) e HCI concentrado (3 mL). A reação foi aquecida em banho de óleo a 130°C e agitada durante a noite. A reação foi deixada em repouso para resfriar e diluída com água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (465 mg, rendimento: 83,9%). Etapa C: Preparo de 7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-ácido carboxílico (346 mg, 1,76 mmol) foi diluído com (THF) 2 mL, metanol (2 mL) e 4 gotas de ácido sulfúrico. A reação foi aquecida a 55°C e agitada por 12 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e bicarbonato de sódio saturado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada para gerar o composto do título (366 mg, rendimento: 98,7%).
Etapa D: Preparo de 6-bromo-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila:
7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (336 mg, 1,60 mmol) foi diluído com DMF (5 mL), seguido pela adição de N
186 bromosuccinimida (313 mg, 1,76 mmol). A reação foi aquecida a 50°C e agitada por 2,5 horas. A reação foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando um cartucho 40M Biotage, gradiente de acetato de etila 5%/hexano até 50% para gerar o composto do título (415 mg, rendimento: 89,8%).
Etapa E: Preparo de metil 6-ciano-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4carboxilato:
6-bromo-7-flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metila (415 mg, 1,44 mmol) foi diluído com N-metilpirrolidona (5 mL), seguido pela adição de Cu(l)CN (643 mg, 7,18 mmols). A reação foi borbulhada com argônio por 20 minutos, em seguida, aquecida a 160°C sob leve borbulha de argônio por 6 horas. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e carregada diretamente em coluna 25 Biotage, eluindo com acetato de etila 5%/hexanos até acetato de etila 100% para gerar o composto do título (260 mg, rendimento: 77,0%).
Etapa F: Preparo de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarboníl)cromano-7-ilóxi)-3metilbenzoico:
Uma mistura de K2CO3 (0,026 g, 0,19 mmol), metil 6-ciano-7flúor-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-carboxilato (0,040 g, 0,17 mmol) e terc-butil
4-hidróxi-3-metilbenzoato (0,039 g, 0,19 mmol) em 0,5 ml de NMP foram aquecidos sob argônio a 120°C por 24 horas. A reação foi resfriada, despejada em HCl aquoso 10% e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e purificados em sílica-gel. A eluição com acetato de etila 25%-hexanos forneceu material que ainda continha impurezas. A mistura foi desprotegida com to 1:1 ácido trifluoracéticodiclorometano para fornecer o composto do título (13 mg, ainda impuro) o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte.
Etapa G: Preparo de 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)-6cianocromano-4-carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)-3,4-di-hidro-2H-cromeno-7ilóxi)-3-metilbenzoico (0,013 g, 0,03539 mmol) em 1 ml de DMF seco foi tra
187 tado com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,01233 ml, 0,07078 mmol), HBTU (0,01610 g, 0,04247 mmol) e 2-(4-clorofenil)etano-amina (0,009843 ml, 0,07078 mmol) em temperatura ambiente. Após 48 h, a reação foi despejada em HCl aquoso 10%, extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer o material bruto em forma de película amarela. A purificação do material bruto em sílica-gel, eluindo com MeOH 1%/DCM, forneceu o composto do título (6 mg, 34%)
Etapa H: Preparo de ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)-6cianocromano-4-carboxílico:
7-(4-((4-clorofenetil)carbamoil)-2-metilfenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato de metila (0,0063 g, 0,0125 mmol) foi retomado em 0,5 mL de THF e tratado com LiOH aquoso 1,0 molar (0,0250 ml, 0,0250 mmol) em temperatura ambiente. Após 48 horas, a reação foi neutralizada com ácido acético e concentrada a vácuo. A purificação do material bruto por cromatografia preparativa em camada fina, utilizando MeOH 5%/DCM com HOAc 1% como a fase móvel, forneceu o composto do título (2 mg, 38%). MS (apci) m/z = 491,1 (M+H).
Exemplo 130
Ácido 6-ciano-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Etapa A: 6-ciano-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de metila:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (0,030 g, 0,0849 mmol) em 2 ml de diclorometano seco foi tratado com cloreto de oxalila (0,0296 ml, 0,340 mmol), seguido por 1 gota de DMF em temperatura ambiente. Após 45 minutos, a solução foi concentrada a vácuo e o resíduo ressuspenso em 2 mL de DCM e tratado com (R)-2-fenilpropan-1amina (0,0182 ml, 0,127 mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,00104 g, 0,00849
188 mmol) e piridina (0,0137 ml, 0,170 mmol). Após 12 horas, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCI aquoso 10%. A camada de diclorometano foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada, sendo purificada em sílica-gel. A eluição com gradiente de 30-50% acetato de etila-hexanos forneceu o composto do título (39 mg, 98%) em forma de sólido.
Etapa B: Ácido 6-ciano-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 129, etapa H para fornecer o composto do título (13 mg, 27%) em forma de óleo. MS (ESI) m/z = 457,1 (M+H).
Exemplo 131
Ácido 6-ciano-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 130 etapa A substituindo (R)2-fenilpropan-1-amina com (S)-2-fenilpropan-1-amina para fornecer o composto do título (12 mg, 35%) em forma de sólido. MS (ESI) m/z = 457.1 (M+H).
Exemplo 132
Ácido 7-(4-( 1 -(4-Clorofenil)propan-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 130, etapa A, substituindo (R)-2-fenilpropan-1-amina com cloridrato de 1-(4-clorofenil)propan-2-amina para fornecer o composto do título (5 mg, 29%) em forma de sólido. MS (E189
SI) m/z = 491,0 (M+H).
Exemplo 133
Ácido______7-(4-(4-cloro-3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 130, etapa A substituindo (R)-2-fenilpropan-1-amina com 2-(4-cloro-3-metóxifenil)etano-amina para fornecer o composto do título (12 mg, 50%). MS (ESI) m/z = 507.0 (M+H). Exemplo 134
Ácido 7-(4-(3-terc-Butilfenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4-carboxílico
Etapa A: Metil 7-(4-(3-terc-butilfenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxilato:
Ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (90 mg, 0,255 mmol), 3-terc-butilanilina (38 mg, 0,255 mmol), cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (43 mg, 0,280 mmol) e 1-hidróxi-7azabenzotriazol (25 mg, 0,255 mmol) foram combinados em um frasco de fundo redondo e retomados em 5 ml de DMF seco. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 12 horas e, em seguida, despejada em HCI aquoso 10% e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada, sendo purificada em sílica-gel. A eluição com gradiente de 2-5% metanol-diclorometano forneceu o composto do título (100 mg, 81%).
190
Etapa B: Ácido 7-(4-(3-terc-butilfenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocromano-4carboxílico:
Preparado de acordo com exemplo 129, etapa H para fornecer o composto do título (46 mg, 47%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 468,8 (M-H).
Exemplo 135
Ácido 6-ciano-7-(4-(3-isopropóxifenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com exemplo 134, etapa A substituindo 3terc-butilanilina com 3-isopropoxianilina para fornecer o composto do título (53 mg, 56%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 473,1 (M+H).
Exemplo 136 6-cloro-7-(4-(314-diclorobenzilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
o
Etapa A: Preparo de etil 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (51,5 mg, 0,137 mmol) em 1:1 DMF:DCM (0,1 M) foi tratado em sequência com 3,4-diclorobenzilamina (26,5 mg, 0,150 mmol), cloridrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (31,4 mg, 0,164 mmol) e 1-hidróóxi7-azabenzotriazol (5,58 mg, 0,0410 mmol) em temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída com gradiente (15% até 60%) de acetato de etila-hexanos para fornecer
191 o composto do título (69,0 mg, 0,129 mmol, rendimento: 94,4%) em forma de sólido branco.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Etil 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato (69,0 mg, 0,129 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio 1,0 molar (516 μΙ_, 0,516 mmol) em solução de 3:1 THF:etanol (0,05 M). Após 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (542 μΙ_, 0,542 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada, e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (49,4 mg, 0,0975 mmol, rendimento: 75,6%) em forma de sólido.
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)fenóxi) cromano4-carboxílico (49,4 mg, 0,0975 mmol), 0,1 molar em tetra-hidrofurano, foi tratado com metanolato de sódio (195 μΙ_, 0,0975 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi retomado em 4:1 diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 6-cloro-7-(4-(3,4diclorobenzilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (51,5 mg, 0,0974 mmol, rendimento: 99,9%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 507,6 (M+2H-Na).
Exemplo 137 6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
192
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 2-(4Trifluormetil-fenil)-etilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6cloro-7-(4-(4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (45,0 mg, 0,0830 mmol, rendimento: 94,5%) em forma de sólido. MS 5 (apci) m/z = 518,9 (M+2H-Na).
Exemplo 138
6-cloro-7-(4-(3,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 3,410 Diclorofenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4(3,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (81,1 mg, 0,149 mmol, rendimento: 99,6%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 522,0 (M+2H-Na).
Exemplo 139
6-cloro-7-(4-(2,3-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
193
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 2-(2,3diclorofenil)etano-amina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7(4-(2,3-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (43,0 mg, 0,0792 mmol, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 5 520,0 (M+2H-Na).
Exemplo 140
6-cloro-7-(4-(4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 4metoxifenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4-(410 metoxifenetil-carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (49,0 mg, 0,0972 mmol, rendimento: 99,3%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 482,0 (M+2H-Na).
Exemplo 141
6-cloro-7-(4-(3,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de 15 sódio
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 3,4
194 dimetoxifenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4(3,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (52,0 mg, 0,0974 mmol, rendimento: 99,1%) em forma de sólido. MS (apci) m/z =
511,9 (M+2H-Na).
Exemplo 142
7-(4-(4-terc-butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 2(-4-tercbutilfenil)etilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 7-(4-(4-tercbutilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de sódio (36,0 mg, 0,0679 mmol, rendimento: 97,5%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 508,0 (M+2H-Na).
Exemplo 143 6-cloro-7-(4-(3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
/\/CO2Na
Ta H Tl íT
O Η Ί
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 3-
metoxifenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4-(3metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (54,0 mg, 0,107 mmol, rendimento: 98,9%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 481,9 (M+2H-Na).
Exemplo 144
6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
195
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 2-(2,4dimetóxifenil)etano-amina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (34,0 mg, 0,0637 mmol, rendimento: 99,1%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 511,9 (M+2H-Na).
Exemplo 145 6-cloro-7-(4-(3-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio /\/CO2Na
CK/L
O
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 3fluorfenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4-(3fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (49,7 mg, 0,0996 mmol, rendimento: 98,5%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 470,0 (M+2H-Na).
Exemplo 146 6-cloro-7-(4-(3-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 136, substituindo 3metilfenetilamina para 3,4-diclorobenzilamina para fornecer 6-cloro-7-(4-(3metilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (49,0 mg, 0,100
196 mmol, rendimento: 99,8%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 466,0 (M+2H-Na).
Exemplo 147
6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 2-(4-(trifluormetiltio)fenil)etano-amina:
4-(trifluormetiltio)fenilacetonitrila (183,4 mg, 0,844 mmol), 0,3 em in THF, foi aquecida para refluxo e, então, tratada com complexo de Boranosulfeto de metila (88,09 μΙ_, 0,929 mmol). Após 1 hora de refluxo, a mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e, em seguida, tratada com ácido clorídrico 5,0 molar em gotas (607,9 μΙ_, 3,040 mmols). A mistura da reação foi então aquecida para refluxo por mais 30 minutos. Após 30 minutos, a mistura da reação foi resfriada para 0°C e tratada, em seguida, com hidróxido de sódio 1,0 molar (4644 pL, 4,644 mmols). A mistura da reação foi diluída com dietil éter e repartida com água deionizada. A camada orgânica foi seca com carbonato de potássio 98% em pó, filtrada, concentrada e seca por um minuto sob alto vácuo para fornecer o composto do título (170,7 mg, 0,772 mmol, rendimento: 91,2%) em forma de óleo amarelo claro.
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil) cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (50,7 mg, 0,137 mmol), em 1:1 DCM:DMF (0,1 M) foi tratado em sequência com 2-(4-(trifluormetiltio)fenil)etano-amina (32,7 mg, 0,148 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (31,0 mg, 0,161 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,49 mg, 0,0404 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (26,1 mg, 0,202 mmol) em temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída
197 com gradiente (15% até 60%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (73,3 mg, 0,126 mmol, rendimento: 93,9%) em forma de sólido branco.
Etapa C: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (73,3 mg, 0,126 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio 1,0 molar (506 μΙ_, 0,506 mmol) em solução de 3:1 THF:etanol (0,05 Μ). Após 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (531 μί_, 0,531 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada, e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (58,7 mg, 0,106 mmol, rendimento: 84,2%) em forma de sólido.
Etapa D: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-(trifluormetiltio) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (58,7 mg, 0,106 mmol), 0,1 molar em tetrahidrofurano, foi tratado com metanolato de sódio (213 μΐ_, 0,106 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi retomado em 4:1 diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 6-cloro-7-(4-(4(trifluormetiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (60,0 mg, 0,105 mmol, rendimento: 98,3%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 552,0 (M+2H-Na).
Exemplo 148 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
198
Cl
Etapa A: Preparo de 2-(3,5-diclorofenil)acetonitrila:
Cloreto de 3,5-diclorobenzila (315,6 mg, 1,615 mmol), 0,2 molar em DMSO, foi tratado com cianeto de sódio (158,2 mg, 3,229 mmols) e deixado em repouso para agitar em temperatura ambiente por 24 horas. Após 24 horas, a mistura da reação foi diluída com dietil éter e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (155,5 mg, 0,836 mmol, rendimento: 51,8%) em forma de óleo vermelho escuro. Etapa B: Preparo de 2-(3,5-diclorofenil)etano-amina:
2-(3,5-diclorofenil)acetonitrila (155,5 mg, 0,836 mmol), 0,3 molar em THF, foi aquecida para refluxo e tratada, em seguida, com complexo borano-sulfeto de metila (87,20 pL, 0,919 mmol). Após 1 hora de refluxo, a mistura da reação foi resfriada para temperatura ambiente e tratada em seguida com ácido clorídrico 5,0 molares em gotas (601,8 μΙ, 3,009 mmols). A mistura da reação foi aquecida para refluxo por mais 30 minutos. Após 30 minutos, a mistura da reação foi resfriada para 0°C e tratada com hidróxido de sódio 1,0 molar (4597 pL, 4,597 mmols). A mistura da reação foi diluída com dietil éter e repartida com água deionizada. A camada orgânica foi seca com carbonato de potássio 98% em pó, filtrada, concentrada e seca por um minuto sob alto vácuo para fornecer o composto do título (135,2 mg, 0,7113 mmol, rendimento: 85,1%) em forma de óleo amarelo claro.
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (54,2 mg, 0,144 mmol), em 1:1 DCM:DMF (0,1 M), foi tratado em
199 sequência com 2-(3,5-diclorofenil)etano-amina (30,1 mg, 0,158 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (33,1 mg, 0,173 mmol), 1-hidróxi-7-azabenzotriazol (5,87 mg, 0,0432 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) em temperatura ambiente. Após 24 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída com gradiente (15% até 60%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (76,4 mg, 0,139 mmol, rendimento: 96,8%) em forma de sólido branco.
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (76,4 mg, 0,139 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio 1,0 molar (557 pl, 0,557 mmol) em solução 3:1 de THF:etanol (0,05 M). Após 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (585 μΙ, 0,585 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (72,5 mg, 0,115 mmol, rendimento: 82,8%) em forma de sólido.
Etapa_______E:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
Ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano4-carboxílico (60,0 mg, 0,115 mmol), 0,1 molar em tetra-hidrofurano, foi tratado com metanolato de sódio (230 μΙ, 0,115 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi retomado em 4:1 diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio (62,0 mg, 0,114 mmol, rendimento: 99,1%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 521,9 (M+2H-Na)
Exemplo 149
6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
200
Etapa A: Preparo de etil 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (51,6 mg, 0,137 mmol), em 1:1 DCM:DMF (0,1 M) foi tratado em sequência com 3-fenoxifenetilamina (32,1 mg, 0,151 mmol), cloridrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (31,5 mg, 0,164 mmol) e 1-hidróxi-7azabenzotriazol (5,59 mg, 0,0411 mmol) em temperatura ambiente. Após 24 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída com gradiente (15% até 60%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (71,6 mg, 0,125 mmol, rendimento: 91,4%) em forma de sólido branco.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (71,6 mg, 0,125 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio 1,0 molar (501 μΙ, 0,501 mmol) em solução 3:1 de THF:etanol (0,05 M). Após 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (526 μΙ, 0,526 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (56,4 mg, 0,104 mmol, rendimento: 82,8%) em forma de sólido.
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetil-carbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio:
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxílico (56,4 mg, 0,104 mmol), 0,1 molar em tetra-hidrofurano, foi tratado com metanolato de sódio (207 μΙ, 0,104 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi retomado
201 em 4:1 diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 6-cloro-7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio (58,0 mg, 0,102 mmol, rendimento: 98,8%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 543,9 (M+2H-Na).
Exemplo 150 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1) (48,8 mg, 0,130 mmol), em 1:1 DCM:DMF (0,1 M) foi tratado em sequência com 2-(3-clorofenil)etilamina (22,2 mg, 0,143 mmol), cloridrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (29,8 mg, 0,155 mmol) e 1-hidróxi7-azabenzotriazol (5,29 mg, 0,0389 mmol) em temperatura ambiente. Após 48 horas, a reação foi aplicada diretamente a uma coluna de sílica-gel e eluída com gradiente (15% até 60%) de acetato de etila-hexanos para fornecer o composto do título (61,1 mg, 0,119 mmol, rendimento: 91,7%) em forma de sólido branco.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de etila (61,1 mg, 0,119 mmol) foi reagido com hidróxido de sódio 1,0 molar (475 μΙ, 0,475 mmol) em solução 3:1 de THF:etanol (0,05 M). Após 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila, neutralizada com ácido clorídrico 1,0 molar (499 pL, 0.499 mmol) e repartida entre cloreto de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada, concentrada e seca sob alto vácuo para fornecer o composto do título (40,2 mg, 0,0827 mmol, rendimento: 69,6%) em forma de sólido.
202
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio:
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxílico (40,2 mg, 0,0827 mmol), 0,1 molar em tetra-hidrofurano, foi tratado com metanolato de sódio (165 μί_, 0,0827 mmol) em temperatura ambiente. Após 20 minutos, o solvente foi removido a vácuo. O sólido resultante foi retomado em acetato de etila e concentrado a vácuo. O sólido foi retomado em 4:1 diclorometano-hexanos, concentrado a vácuo e seco sob alto vácuo para fornecer 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio (42,0 mg, 0,0826 mmol, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 486,0 (M+2H-Na).
Exemplo 151 6-cloro-7-(4-(3-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 150, substituindo 2-(3trifluormetilfenil)-etilamina para 2-(3-clorofenil)etilamina para fornecer 6cloro-7-(4-(3-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (54,0 mg, 0,0997 mmol, rendimento: 99,0%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 517,8 (M+2H-Na).
Exemplo 152
6-cloro-7-(4-(2-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
203
Preparado de acordo com exemplo 150, substituindo 2-(2trifluormetilfenil)etilamina para 2-(3-clorofenil)etilamina para fornecer 6-cloro7-(4-(2-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (55,0 mg, 0,101 mmol, rendimento: 101%) em forma de sólido. MS (apci) m/z 5 = 520,0 (M+2H-Na).
Exemplo 153
6-cloro-7-(4-(2-fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com exemplo 150, substituindo 2fluorfenetilamina para 2-(3-clorofenil)etilamina para fornecer 6-cloro-7-(4-(210 fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (47,0 mg, 0,0956 mmol, rendimento: 100%) em forma de sólido. MS (apci) m/z = 470,1 (M+2HNa).
Exemplo 154
Ácido___________6-ciano-7-(4-(3-(trifluormetil)fenilcarbanrioil)fenóxi)cromano-415 carboxílico
Etapa A: Preparo de 6-ciano-7-(4-(3-(trifluormetil) fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de metila:
204
A uma solução de ácido 4-(6-ciano-4-(metoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,050 g, 0,1415 mmol) em diclorometano (0,7 ml) e N,Ndimetilformamida (1 gota), foi adicionado dicloreto de oxalila (0,01358 ml, 0,1557 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. 3-(Trifluormetil)anilina (0,01944 ml, 0,1557 mmol) e trietilamina (0,04339 ml, 0,3113 mmol) foram adicionadas, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi diluído com diclorometano e agitado em sílica-gel funcionalizada com excesso de 3-amino por 30 minutos, em seguida, filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com EtOAc 25% em hexanos para gerar 19 mg do composto do título (rendimento: 27%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-ciano-7-(4-(3-(trifluormetil)fenilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de metil 6-ciano-7-(4-(3(trifluormetil)fenilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (0,019 g, 0,0383 mmol) em 3:1 THF/metanol (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,0459 ml, 0,0459 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e repartida entre EtOAc e HCI diluído em água. A camada aquosa foi extraída uma vez com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com 95:5:1 diclorometano/metanol/ácido acético para gerar 10 mg do composto do título (rendimento: 54,2%). MS (apci) m/z = 480,8 (M+H).
Exemplo 155
Ácido 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (Mistura de isômeros cis e trans)
205
Etapa A: Preparo de 4-fenilciclohexanona oxima:
A uma solução de 4-fenilciclo-hexanona (1.50 g, 8,609 mmols) em etanol 95% (20 ml), foi adicionada hidroxilamina 50% em água (5,276 ml, 86,09 mmols), e a reação foi aquecida para refluxo por 1 hora. A reação foi deixada em repouso para resfriar até a temperatura ambiente, e o produto foi precipitado pela adição lenta de água. Os sólidos foram coletados por filtração para gerar 1,0 g do composto do título (rendimento: 61,38%).
Etapa B: Preparo de 4-fenilciclo-hexanamina:
A uma solução de 4-fenilciclohexanona oxima (.310 g, 1,64 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1 M em THF (3,44 ml, 3,44 mmols), e a reação foi aquecida para refluxo por 4 horas. A reação foi deixada em repouso para resfriar até a temperatura ambiente, e água (0,131 ml), NaOH a 1 M (0,131 ml) e água adicional (0,393 ml) foram acrescentados, sendo a reação agitada por 30 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 100 mg do composto do título (rendimento: 34,8%) em mistura de 1:1 de isômeros c/s e trans.
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (2 isômeros):
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,0899 g, 0,238 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00291 g, 0,0238 mmol) e (1R,4R)-4-fenilciclohexanamina (0,0627 g, 0,358 mmol) em DMF (1,25 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (0,0549 g, 0,286 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e
206 concentrada. O material bruto foi purificado em sistema SP1 Biotage, eluindo com gradiente linear de 5% até 50% de EtOAc em hexanos para gerar dois isômeros do produto. O primeiro isômero a eluir foi coletado e denominado isômero 1 (27 mg). O segundo isômero a eluir foi denominado isômero 2 (32 mg). As configurações relativas de cada um destes isômeros não foram determinadas.
Etapa D(1): Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-ácido carboxílico, isômero 1:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila, isômero 1 (0,027 g, 0,051 mmol) em 3:1 THF/metanol (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1M (0,11 ml, 0,11 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, diluída com água e ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 26 mg do composto do título (rendimento: 100%). MS (apci) m/z = 506,1 (M+H).
Etapa D(2): Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico, isômero 2:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila, isômero 2 (0,032 g, 0,060 mmol) em 3:1 THF/metanol (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,13 ml, 0,13 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, diluída com água e ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 30 mg do composto do título (rendimento: 100%). MS (apci) m/z = 506,1 (M+H).
Exemplo 156
Ácido_________7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxílico
207
Etapa A: Preparo de 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,154 g, 0,409 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00499 g, 0,0409 mmol) e 4-terc-butilciclo-hexanamina (0,0875 ml, 0,490 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (0,0940 g, 0,490 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente for 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonate de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em sistema SP1 Biotage, eluindo com gradiente linear de 5-70% de EtOAc em hexanos para gerar 37 mg do composto do título (rendimento: 18%).
Etapa B: Preparo de ácido 7-(4-(4-terc-butilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxílico:
A uma solução de etil 7-(4-(4-terc-butilciclohexilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato (0,037 g, 0,072 mmol) em 3:1 THF/metanol (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,15 ml, 0,15 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com ácido clorídrico diluído e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 32 mg do composto do título (rendimento: 91%). MS (apci) m/z = 486,1 (M+H).
Exemplo 157
Ácido 6-cloro-7-(4-(4,4- ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
208
Etapa A: Preparo de 4,4-dimetilciclo-hexanona oxima:
A uma solução de 4,4-dimetilciclo-hexanona (0,511 g, 4,049 mmols) em etanol 95% (20 ml), foi adicionada hidroxilamina a 50% em água (2,481 ml, 40,49 mmols), e a reação foi aquecida para refluxo por 2 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, e o produto foi precipitado pela adição de água. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo para gerar 202 mg do composto do título (rendimento: 35%).
Etapa B: Preparo de cloridrato de 4,4-dimetilciclo-hexanamina:
A uma solução de 4,4-dimetilciclo-hexanona oxima (.204 g, 1,44 mmol) em THF (3 ml), foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1 M em THF (3,03 ml, 3,03 mmols), e a reação foi aquecida para refluxo por 4 horas. A reação foi deixada em repouso para resfriar até a temperatura ambiente, e água (0,115 ml), hidróxido de sódio 1 M (115 ml) e mais água (0,345 ml) foram adicionados. A reação foi agitada por 15 minutos e filtrada. O filtrado foi lavado com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas. O produto bruto foi tratado com cloreto de hidrogênio a 5 M em dioxano, deixado sob agitação por 10 minutos e concentrado para gerar 60 mg do composto do título (rendimento: 25,4%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4,4-dimetilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,0921 g, 0,244 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00299 g, 0,0244 mmol), trietilamina (0,0511 ml, 0,367 mmol) e cloridrato de 4,4dimetilciclo-hexanamina (0,060 g, 0,367 mmol) em DMF (1,5 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3diamina (0,0562 g, 0,293 mmol), e a reação foi agitada por 16 horas. A rea
209 ção foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-70% de EtOAc em hexanos para gerar 56 mg do composto do título (rendimento: 47,2%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(414-dimetilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4,4-dimetilciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,056 g, 0,12 mmol) em 3:1 THF/EtOH (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,24 ml, 0,24 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água e ácido clorídrico a 1 Μ. A reação foi extraída duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 42 mg do composto do título (rendimento: 80%). MS (apci) m/z = 458,1 (M+H).
Exemplo 158
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico o
Etapa A: Preparo de 3-fenilciclo-hexanona:
A uma solução de ácido fenilborônico (0,630 g, 5,17 mmols) e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (0,0193 g, 0,0310 mmol) em 10:1 dioxano/água (2,5 ml), foi adicionado acetilacetonatobis(etileno)ródio (I) (0,00800 g, 0,0310 mmol), e a reação foi desgaseificada com argônio. A esta, foi adicionada ciclo-hex-2-enona (0,100 ml, 1,03 mmol), e a reação foi aquecida a
210
120 °C por 16 horas em frasco com tampa aparafusada. A reação foi deixada em repouso para resfriar até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com duas vezes com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-50% de EtOAc em hexanos para gerar 60 mg do composto do título (rendimento: 33,3%).
Etapa B: Preparo de 3-fenilciclo-hexanona oxima:
A uma solução de 3-fenilciclo-hexanona (0,060 g, 0,3444 mmol) em etanol 95% (2 ml), foi adicionada hidroxilamina 50% em água (0,2110 ml, 3,444 mmols), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 60 mg do composto do título (rendimento: 92,07%). Etapa C: Preparo de 3-fenilciclo-hexanamina:
A uma solução de 3-fenilciclo-hexanona oxima (0,060 g, 0,32 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado hidreto de alumínio e lítio 1 M em THF (0,67 ml, 0,67 mmol), e a reação foi aquecida para refluxo por 3 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, sendo água (0,0254 ml), hidróxido de sódio 1 M (0,0254 ml) e um volume adicional de água (0,0762 ml) acrescentados em sequência, e a reação foi agitada por 15 minutos. A reação foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi concentrado para gerar 41 mg do composto do título (rendimento: 74%).
Etapa D: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (83,9 mg, 0,223 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (2,72 mg, 0,0223 mmol) e 3-fenilciclo-hexanamina (41 mg, 0,234 mmol) em DMF (1,2 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (47,0 mg, 0,245 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de
211 sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em sistema Biotage SP1 para gerar 58 mg do composto do título (rendimento: 48,7%).
Etapa E: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclo-hexilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (58 mg, 0,11 mmol) em 3:1 THF/etanol (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (228 pl, 0,23 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada e, então, acidificada com HCl a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 55 mg do composto do título (rendimento: 100%). MS (apci) m/z = 506,1 (M+H).
Exemplo 159
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-clorofenil)ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico o
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-clorofenilborônico por ácido fenilborônico . MS (apci) m/z = 537,8 (M+H).
Exemplo 160
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metilfenil)ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
212 ο
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-metilfenilborônico por ácido fenilborônico. MS (apci) m/z = 520,1 (M+H).
Exemplo 161
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metoxifenil)ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico ο
ο
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-metoxifenilborônico por ácido fenilborônico. MS (apci) m/z =
536,1 (M+H).
Exemplo 162
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil) ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico ο
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-(metiltio)fenilborônico por ácido fenilborônico. MS (apci) m/z = 552,0 (M+H).
Exemplo 163
213
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-metoxifenil) ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-metoxifenilborônico por ácido fenilborônico. MS (apci) m/z = 536,0 (M+H).
Exemplo 164
6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)___________ciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Cl
Etapas A-E: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-clorofenilborônico por ácido fenilborônico.
Etapa F: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,032 g, 0,0592 mmol) em metanol-(2 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,121 ml, 0,0604 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada para gerar 33 mg do composto do título (rendimento: 99,1%). MS (apci) m/z = 540,0 (M-Na+2H).
Exemplo 165
214
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 492,1 (M+H). Exemplo 166
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-p-tolilciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico o
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-metilfenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 506,1 (M+H).
Exemplo 167
Ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico o
n t rA/
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-clorofenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopen ten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 526,1 (M+H).
Exemplo 168
6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4 carboxilato de sódio
215 ο
Cl
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-clorofenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopen ten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 526,1 (M-Na+2H).
Exemplo 169
6-cloro-7-(4-(3-(3-metilfenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-metilfenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 506,1 (M-Na+2H). Exemplo 170 6-cloro-7-(4-(3-(3-(trifluormetil)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Cl
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo o reagente ácido 3-(trifluormetil)fenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 560,1 (M-Na+2H).
Exemplo 171
216
6-cloro-7-(4-(3-(3-fluorfenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
O v'
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-fluorfenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 510,1 (M-Na+2H). Exemplo 172 6-cloro-7-(4-(3-(3-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
SMe
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3-(metiltio)fenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 538,0 (M-Na+2H). Exemplo 173
6-cloro-7-(4-(3-(314-diclorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Cl o χ v'
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 3,4-diclorofenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclo penten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 560,0 (M-Na+2H).
217
Exemplo 174
6-cloro-7-(4-(3-(4-metoxifenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio c
λ—O Me
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-metoxifenilborônico por ácido fenilborônico e substituindo ciclopenten-2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 522,1 (M-Na+2H). Exemplo 175
6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
o.
SMe
Preparado de acordo com o método do Exemplo 158, substituindo ácido 4-(metiltio)fenilborônico por fenilborônico e substituindo ciclopenten2-ona por ciclo-hexen-2-ona. MS (apci) m/z = 538,1 (M-Na+2H).
Exemplo 176 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)ciclo-hexciclo-hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Cl
Etapa A: Preparo de 4-(4-clorofenil)ciclo-hexilcarbamato de terc-butila:
A uma solução de ácido 4-(4-clorofenil)ciclo-hexanocarboxílico
218 (1,01 g, 4,231 mmols) e trietilamina (0,5897 ml, 4,231 mmol)s em tercbutanol (22 ml), foi adicionado fosforazidato de difenila (0,9147 ml, 4,231 mmols), e a reação foi aquecida para refluxo por 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-50% de EtOAc em hexanos para gerar 760 mg do composto do título (rendimento: 57%).
Etapa B: Preparo de 4-(4-clorofenil)ciclo-hexanamina:
A uma solução de 4-(4-clorofenil)ciclo-hexilcarbamato de tercbutila (0,760 g, 2,45 mmols) em diclorometano (5 ml), foi adicionado ácido trifluoracético (5 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi concentrada, retomada em água, e NaOH a 1 M foi adicionado até que o pH fosse >13. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 371 mg do composto do título (rendimento: 72,1%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,050 g, 0,13 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,0016 g, 0,013 mmol) e 4-(4-clorofenil)ciclo-hexanamina (0,042 g, 0,20 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (0,031 g, 0,16 mmol), e a reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 65 mg do composto do título (rendimento: 86%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma suspensão de 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil) ciclo
219 hexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,065 g, 0,11 mmol) em 3:1 THF/etanol (1 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,24 ml, 0,24 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, retomada em água, acidificada com ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 45 mg do composto do título (rendimento: 73%).
Etapa E: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil) ciclo-hexciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma suspensão de ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,045 g, 0,0833 mmol) em 1:1 THF/metanol (5 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,170 ml, 0,0849 mmol), e a reação foi agitada por 3 semanas, então concentrada para gerar 47 mg do composto do título (rendimento: 100%). MS (apci) m/z = 562,1 (M-Na+2H).
Exemplo 177 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio o
Etapa A: Preparo de 3-fenilciclobutanona oxima:
A uma solução de 3-fenilciclobutanona (0,198 g, 1,354 mmol) em etanol 95% (7 ml), foi adicionada hidroxilamina a 50% em água (0,8300 ml, 13,54 mmols), e a reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 167 mg do composto do título (rendimento: 76,49%). Etapa B: Preparo de 3-fenilciclobutilamina:
A uma solução de 3-fenilciclobutanona oxima (0,167 g, 1,04
220 mmol) em THF (5 ml), foi adicionado hidreto de alumínio e litio a 1 M em THF (2,18 ml, 2,18 mmols) em gotas durante 3 minutos. A reação foi aquecida para refluxo por 4 horas, em seguida, resfriada até temperatura ambiente, água (0,083 ml), hidróxido de sódio a 1 M (0,083 ml) e um volume adicional de água (0,248 ml) foram acrescentados e a reação foi agitada por mais 30 minutos. A reação foi filtrada, e os sólidos foram lavados THF. Os filtrados foram combinados e concentrados para gerar 101 mg do composto do título (rendimento: 66,2%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de etila:
A uma solução de 3-fenilciclobutanamina (0,101 g, 0,686 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,129 g, 0,343 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00838 g, 0,0686 mmol) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-
1,3-diamina (0,0789 g, 0,412 mmol), e a reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-70% de EtOAc em hexanos para gerar 86 mg do composto do título (rendimento: 49,5%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,086 g, 0,17 mmol) em 3:1 THF/etanol (4 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,36 ml, 0,36 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada, retomada em água, acidificada com ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para gerar 67 mg do composto do título (rendimento: 82%).
Etapa E: Preparo de 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil) fenóxi)cromano221
4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(3fenilciclobutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,067 g, 0,140 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,294 ml, 0,147 mmol), e a reação foi agitada for 16 horas. A reação foi concentrada para gerar 70 mg do composto do título (rendimento: 99,9%). MS (apci) m/z = 471,1 (M-Na+2H).
Exemplo 178 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio o
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,100 g, 0,2654 mmol) em diclorometano (1,5 ml) e DMF (1 gota), foi adicionado dicloreto de oxalila (0,02778 ml, 0,3185 mmol), e a reação foi agitada por 30 minutos. N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1112 ml, 0,6370 mmol) e 2-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol (0,06405 g, 0,3450 mmol) foram adicionados, e a reação foi agitada por 16 horas. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado em sistema Biotage SP1, eluindo com 25-100% de EtOAc em hexanos para gerar 111 mg do composto do título (rendimento: 76,82%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de etil 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3
222 hidroxipropan-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (0,111 g, 0,204 mmol) em 3:1 THF/etanol (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,428 ml, 0,428 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. Foi concentrada e, então retomada em água. Em seguida, foi acidificada com ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 87 mg do composto do título (rendimento: 82,6%).
Etapa C: Preparo de 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3hidroxipropan-2-ilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,087 g, 0,168 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado metanolato de sódio 0,5 M em metanol (0,354 ml, 0,177 mmol), e a reação foi agitada por 2 horas. Foi concentrada, retomada em diclorometano e hexanos e concentrada novamente para gerar 87 mg do composto do título (rendimento: 95,9%). MS (apci) m/z = 515,9 (M-Na+2H). Exemplo 179 6-cloro-7-(4-(3,3-dimetilbutilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
O
O
Preparado de acordo com o método do Exemplo 178, substituindo 3,3-dimetilbutan-1-amina por 2-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol. MS (apci) m/z = 432,2 (M-Na+2H).
Exemplo 180
6-cloro-7-(4-(2-ciclo-hexiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
223
Preparado de acordo com o método do Exemplo 178, substituindo cloridrato de 2-ciclo-hexanamina por 2-amino-3-(4-clorofenil)propan-1-ol e aumentando a quantidade de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina utilizada na Etapa A de 2,2 equivalentes para 3,5 equivalentes. MS (apci) m/z = 458,2 (M-Na+2H).
Exemplo 181 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de 4-bromo-N-(4-clorofenetil)-3-metilbenzamida:
A uma suspensão de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (0,500 g, 2,325 mmols) em diclorometano (10 ml) e DMF (1 gota), foi adicionado dicloreto de oxalila (0,2231 ml, 2,558 mmols), e a reação foi agitada por 30 minutos. N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,8934 ml, 5,115 mmols) e 2-(4clorofenil)etano-amina (0,3557 ml, 2,558 mmols) foram adicionadas, e a reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por recristalização de EtOAc e hexanos para gerar 400 mg do composto do título (rendimento: 48,78%).
Etapa B: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2224 metilfenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 4-bromo-N-(4-clorofenetil)-3-metilbenzamida (0,0831 g, 0,236 mmol), 6-cloro-7-hidroxicromano-4-carboxilato de etila (0,050 g, 0,195 mmol) e ácido 2-(dimetilamino) acético (0,0104 g, 0,101 mmol) em dioxano (1 ml) desgaseificado com argônio, foi adicionado carbonato de césio (0,133 g, 0,409 mmol) e cloreto de cobre (I) (0,0100 g, 0,101 mmol). A reação foi lacrada em frasco com tampa de rosca e aquecida a 100 °C por 16 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, em seguida, carregada diretamente em sistema Biotage SP1 SP1, eluindo com gradiente linear de 5-70% de EtOAc em hexanos para gerar 22 mg do composto do título (rendimento: 21%).
Etapa C: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de etil 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxilato (0,022 g, 0,042 mmol) em 3:1 THF/etanol (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio 1 M (0,087 ml, 0,087 mmol). A reação foi agitada durante a noite e então concentrada. O resíduo foi retomado em água e acidificado com ácido clorídrico a 1 M e extraído duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia preparativa em camada fina eluindo com 95:5:1 de diclorometano/metanol/ácido acético glacial para gerar 11 mg do composto do título (rendimento: 53%).
Etapa D: Preparo de 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2metilfenóxi)cromano-4-carboxílico (0,011 g, 0,0220 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,0462 ml, 0,0231 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi concentrada, e o resíduo foi diluído com diclorometano e hexanos, e concentrado novamente para gerar 11 mg do composto do título (rendimento: 95,8%). MS (apci) m/z = 500,0 (M-Na+2H).
225
Exemplo 182
6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-2-metilfen0xi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 181, substituindo 2-(2,4-diclorofenil)etano-amina por 2-(4-clorofenil)etano-amina. MS (apci) m/z = 534,0 (M-Na+2H).
Exemplo 183 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-3-metilfenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 181, substituindo ácido 4-bromo-2-metilbenzoico por ácido 4-bromo-3-metilbenzoico. MS (apci) m/z = 534,0 (M-Na+2H).
Exemplo 184
6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-415 carboxilato de sódio
Etapa A:
Preparo de 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2226 hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (0,050 g, 0,13 mmol), cloridrato de 2-amino-1-(4clorofenil)etanol (0,033 g, 0,16 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,030 ml, 0,17 mmol) e 3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ol (0,018 g, 0,13 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,031 g, 0,16 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Foi diluída com EtOAc e lavada com ácido cítrico 10%, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. Foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1 SP1 com gradiente linear de 25-100% de EtOAc/hexanos para gerar 56 mg do composto do título (rendimento: 80%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,056 g, 0,11 mmol) em solução 3:1 de THF/etanol (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,22 ml, 0,22 mmol), e a reação foi agitada por 16 horas. A reação foi concentrada, retomada em água, acidificada com ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavados com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 46 mg do composto do título (rendimento: 87%).
Etapa_______C:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,046 g, 0,092 mmol) em metanol (1 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,18 ml, 0,092 mmol), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. Foi concentrada, retomada em diclorometano e hexanos e concentrada novamente para gerar 46 mg do composto do título (rendimento: 96%). MS
227 (apci) m/z = 501,8 (M-Na+2H).
Exemplo 185
6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio (
Preparado de acordo com o método do Exemplo 184, trocando cloridrato de 2-amino-1-(4-clorofenil)etanol com cloridrato de 2-amino-1-(2clorofenil)etanol. MS (apci) m/z = 501,8 (M-Na+2H).
Exemplo 186
6-cloro-7-(4-(2-ciclopentiletilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio
Preparado de acordo com o método do Exemplo 184, substituindo cloridrato de 2-amino-1-(4-clorofenil)etanol com 2-ciclopentiletanamina e omitindo N-etil-N-isopropilpropan-2-amina. MS (apci) m/z = 444,2 (MNa+2H).
Exemplo 187
7-(4-(1-oxaspiro[4.4]nonan-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de sódio
228
Preparado de acordo com o método do Exemplo 184, substituindo cloridrato de 2-amino-1-(4-clorofenil)etanol com 1-oxaspiro[4.4]nonan-3amina e omitindo N-etil-N-isopropilpropan-2-amina. MS (apci) m/z = 472,0 (M-Na+2H).
Exemplo 188 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
Etapa A: Preparo de [N-Kp-nitrofeniDsulfonilliminolfeniliodinano:
A uma solução de 4-nitrobenzenossulfonamida (0,628 g, 3,10 mmols) e hidróxido de potássio (0,410 g, 6,21 mmols) em MeOH (10 ml) a 0 °C, foi adicionado diacetato de iodobenzeno (1,00 g, 3,10 mmols), e a reação foi deixada em repouso para aquecer até a temperatura ambiente e agitar por 4 horas. A reação foi filtrada, e os sólidos foram lavados com água e secos sob pressão negativa para gerar 980 mg do composto do título (rendimento: 78,1%).
Etapa B: Preparo de 2-(4-clorofenil)-1-(4-nitrofenilsulfonil)aziridina:
A uma suspensão de 1-cloro-4-vinilbenzeno (0,1195 ml, 0,9957 mmol), hexafluorfosfato de tetracis(acetonitrila)cobre (I) (0,01856 g, 0,04979 mmol) e peneiras moleculares de 4 angstrons (300 mg) em acetonitrila seco (2,5 ml) desgaseificado com argônio, foi adicionado [N-[(pnitrofenil)sulfonil]imino]feniliodinano (0,6037 g, 1,494 mmol) em forma de sólido durante 2 horas em alíquotas. A suspensão foi agitada durante a noite sob argônio, em seguida, carregada diretamente em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 2-30% de EtOAc em hexanos para gerar 276 mg do composto do título (rendimento: 81,8%).
Etapa______C:______Preparo______de______N-(2-(4-clorofenil)-2-metoxietil)-4nitrobenzenosulfonamida:
229
2-(4-Clorofenil)-1-(4-nitrofenilsulfonil)aziridina (0,276 g, 0,815 mmol) foi dissolvido em 8 ml de metanol e 4 ml de diclorometano. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 5 dias e, então, concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-50% de EtOAc em hexanos para gerar 231 mg do composto do título (rendimento: 76,5%).
Etapa D: Preparo de 2-(4-clorofenil)-2-metoxietilcarbamato de terc-butila:
Uma solução de N-(2-(4-clorofenil)-2-metoxietil)-4nitrobenzenosulfonamida (0,231 g, 0,6230 mmol), benzenotiol (0,1910 ml, 1,869 mmol) e carbonato de potássio (0,3444 g, 2,492 mmols) em 49:1 acetonitrila/DMSO (15 ml) foi aquecida a 50 °C por 3 horas. A reação foi resfriada até temperatura ambiente e dicarbonato de di-terc-butila (0,6798 g, 3,115 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada por 1 hora. Foi concentrada e o material bruto foi carregado diretamente em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-40% de EtOAc em hexanos para gerar 129 mg do composto do título (rendimento: 72,46%).
Etapa E: Preparo de 2-(4-clorofenil)-2-metoxietanamina:
A uma solução de 2-(4-clorofenil)-2-metoxietilcarbamato de tercbutila (0,129 g, 0,451 mmol) em diclorometano (5 ml), foi adicionado ácido trifluoracético (5 ml), e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi concentrada e retomada em água. Hidróxido de sódio (1M) foi adicionado até que o pH fosse >13. A mistura foi extraída duas vezes com diclorometano, e as camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 71 mg do composto do título (rendimento: 84,7%).
Etapa_______F:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 2-(4-clorofenil)-2-metoxietanamina (0,071 g, 0,38 mmol), ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (0,060 g, 0,16 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,022 g, 0,16 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,037 g, 0,19 mmol), e a reação foi agi
230 tada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonato de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1, eluindo com gradiente linear de 5-70% de EtOAc em hexanos para gerar 67 mg do composto do título (rendimento: 77%).
Etapa G: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,067 g, 0,12 mmol) em 3:1 THF/etanol (2 ml), foi adicionado hidróxido de sódio a 1 M (0,26 ml, 0,26 mmol). A reação foi agitada por 16 horas e, então, concentrada, diluída com água e acidificada com ácido clorídrico a 1 Μ. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 56 mg do composto do título (rendimento: 88%).
Etapa_______Fj_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2metoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,056 g, 0,108 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,228 ml, 0,114 mmol), e a reação foi agitada por 16 horas. A reação foi concentrada, e o resíduo foi retomado em diclorometano e hexanos e concentrado para gerar 56 mg do composto do título (rendimento: 95,9%). MS (apci) m/z = 515,8 (M-Na+2H).
Exemplo 189 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio
231
Etapa A: Preparo de 2-(2,4-diclorofenil)-2-(trimetilsililóxi) acetonitrila:
A uma solução de 2,4-diclorobenzaldeído (1,00 g, 5,71 mmols) em trimetilsilanocarbonitrila pura (7,62 ml, 57,1 mmols), foi adicionado iodeto de zinco (II) (0,0912 g, 0,286 mmol). A reação foi agitada por 3 horas, em seguida, diluída com EtOAc e lavada duas vezes com bicarbonato de sódio saturado e uma vez com cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para gerar 1.57 g do composto do título (rendimento: 100%).
Etapa B: Preparo de 2-(2,4-diclorofenil)-2-fluoracetonitrila:
A uma solução de 2-(2,4-diclorofenil)-2-(trimetilsililóxi)acetonitrila (1,57 g, 5,73 mmols) em diclorometano (20 ml) sob argônio a -78 °C, foi adicionado trifluoreto de (dietilamino)enxofre (1,51 ml, 11,5 mmols) em gotas durante 15 minutos. A reação foi agitada nesta temperatura por 20 minutos, em seguida, aquecida para 0°C e deixada sob agitação por mais 30 minutos. A reação foi despejada sobre uma mistura de água gelada e bicarbonato de sódio saturado e deixada sob agitação por 30 minutos. A mistura foi extraída com éter duas vezes, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas para gerar 1,05 g do composto do título (rendimento: 89%).
Etapa C: Preparo de 2-(2,4-diclorofenil)-2-fluoretano-amina:
A uma solução de 2-(2,4-diclorofenil)-2-fluoracetonitrila (0,263 g, 1,29 mmol) em THF (2 ml), foi adicionado complexo borano-DMS (0,134 ml,
1,42 mmol), e a reação foi aquecida para refluxo sob argônio por uma hora. A reação foi resfriada até temperatura ambiente, e 0,4 ml de ácido clorídrico concentrado foi adicionado. A mistura da reação foi novamente aquecida
232 para refluxo por 30 minutos, em seguida, resfriada até temperatura ambiente e tratada com hidróxido de sódio a 1 M até que o pH atingisse 13. A reação foi extraída três vezes com éter, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com carbonato de potássio anidro, filtradas e concentradas para gerar 217 mg do composto do título (rendimento: 80,9%).
Etapa_______C:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de 2-(2,4-diclorofenil)-2-fluoretano-amina (0,126 g, 0,606 mmol), ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (0,114 g, 0,303 mmol) e 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,0412 g, 0,303 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado cloridrato de N1-((etilimino)metileno)N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,0697 g, 0,363 mmol. A reação foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Foi diluída com EtOAc e lavada com ácido clorídrico a 1 M, bicarbonate de sódio saturado e cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi carregado em sistema Biotage SP1 SP1, eluindo com gradiente linear de 5-50% de EtOAc em hexanos para gerar 161 mg do composto do título (rendimento: 93,8%).
Etapa D: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (0,161 g, 0,284 mmol) em 3:1 THF/etanol (4 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (0,341 ml, 0,341 mmol), e a reação foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. A reação foi concentrada, retomada em água, acidificada com ácido clorídrico a 1 M e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para gerar 121 mg do composto do título (rendimento: 79,7%).
Etapa_______E:_______Preparo_______de_______6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio:
233
A uma solução de ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2fluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (0,122 g, 0,226 mmol) em metanol (2 ml), foi adicionado metanolato de sódio a 0,5 M em metanol (0,476 ml, 0,238 mmol), e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi 5 concentrada, retomada em diclorometano e hexanos e concentrada novamente para gerar 122 mg do composto do título em forma de sólido branco (rendimento: 96,1%). MS (apci) m/z = 537,7 (M-Na+2H).
A Tabela 1 fornece compostos adicionais que foram produzidos pelos métodos descritos neste relatório.
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
190 cY x-ONa Y ϊ Π A. /^. /O YY / i íi uT r n o I II Ί Γ J H C> C) 6-cloro-7-(4-(3,5dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de sódio LCMS (APCI) = 512,2 (MNa+2H)
191 Cl x-ONa γ i yy xk x^. /Cl X7\ /\ xhx / i Ti r T N L Y Y Y J H Cl c> 6-cloro-7-(4-(3cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio LCMS (APCI) = 516,1 (MNa+2H)
192 F F\ / 0/. /ONa /<\ /Cl Y 1 FTÍ /Y /<i\ /Ci /Y /^\ /Y\ Y 1 Y Ί r il N L 1/1 JLJ H 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(triflúormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4carboxilato de sódio LCMS (APCI) = 554,1 (MNa+2H)
193 o (^VoNa γΥ:ι UyK^xÇo o <Y 7-(4-(2(benzo[d][1,3]dioxol-4il)etilcarbamoil) fenóxi)-6-clorocromano-4carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 495,9 (MNa+2H)
234
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
194 0 JYONa °xS U-f X 0 Ο 6-cloro-7-(4-(2-(1(4-(trifluormetil) fenil)-1 H-pirrol-2il)etilcarbamo- il)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 584,9 (MNa+2H)
195 0 XjONa ϊ Ί γ^οι ΊΠ η Χ ΧΑχΧ<Α I XX CI 6-cloro-7-(4-(2-(4clorofenil)-2,2difluoretilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 522 (MNa+2H),
196 ο ρ qp XDNa ° a ^xX=íí^x'ci °\ UX XX^^. χ X 6-cloro-7-(4-(2etilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 480,0 (MNa+2H),
197 ο Ρ tSNa °\ Τ Ί <:ι °\ Il ^55) °π Η <. /Ν\ /Χ\ τ χχ α c:t 6-cloro-7-(4-(2(2,4-diclorofenil)2hidroxietilcarbamoi l)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 537,7 (MNa+2H),
235
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
198 0 Ç (DNa Ck T Ί ^ci Ύ Ί I H L. /N\ o\ /''A'-. T La (DI 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-etoxiphenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 530 (MNa+2H),
199 O p ηρ (DNa °\ T Ί °\ /'A^ Y 1 I V T TA 6-cloro-7-(4-(4cloro-2(ciclopropilmetóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 556 (MNa+2H),
200 o OfONa ο,Α T Ί Ar ci XuaT ° ACI 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(2-metóxietóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 560 (MNa+2H),
201 0 I^A^ONa °^rA γϊ3ΐ I XA γ ci Cl 6-cloro-7-(4-(4,5dicloro-2-etóxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 564 (MNa+2H),
236
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
202 0 l^^pONa θΟ\ I Ί l^cl I 0,-/4. Ϊ 04 Cl 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-isopropóxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 544 (MNa+2H),
203 ONa 1 o θ'γ'Ο Ο^ΐΐ o K / °CF3 η / XrNx J ° Cl 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(triflúormetóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 570(MNa+2H),
204 ONa 1 1 Ό θ'^Ο'Ο 0 o H \r^N\ if X 00 Cl 6-cloro-7-(4-(3,5diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 522 (MNa+2H),
205 o p (DNa 0. TO. ^ci °\ /Ά XavOOl o u 6-cloro-7-(4((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)metilcarbamoil)f enóxi)cromano-4carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 492 (MNa+2H),
237
Ex. π° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
206 Ç ONa ΙΑ 1 Cl \ 11 °\ Ill i y u 6-cloro-7-(4-(2-(4clorofenóxi) fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 578,1 (M+2H-Na)
207 o P AA ^ONa a^ci XY °\ /Ά. b Τι ί ° H I ΑΑ>Α/ν\/'\Α/ Ϊ LA Cl 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-fenoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 578,1 (M+2H-Na)
208 0 p jf ONa \ A^A /A\ /Cl 1 Cl \ ll °\ AA «a^a / Η Ί ? T LA 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(4clorofenóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 612,1 (M+2H-Na)
209 o p ONa AL Xl >1 o ci H I I u 6-cloro-7-(4-(2-(3clorofenóxi) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 578,1 (M+2H-Na)
238
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
210 0 p C>Na XX X) η η ? i Cl Ϊ u 6-cloro-7-(4-(2-(2clorofenóxi) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 578,1 (M+2H-Na)
211 0 p ONa ϊ Ί ic' Γ1 Ar1......χί Cl 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(3clorofenóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 612,0 (M+2H-Na)
212 0 p G)Na q^ã \ ^x /° XX XI HI ? α h /X. T iu F 6-cloro-7-(4-(2(3,4-diclorofenóxi)5fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 630,0 (M+2H-Na)
213 0 f C)Na Ox^Jx χΧ\ CIXU^CI Αχφ' F 6-cloro-7-(4-(2(2,4-diclorofenóxi)5fluorfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 630,0 (M+2H-Na)
239
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
214 Ο p C>Na χχ ^Cl I I XX ΌΙ 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(2fluoretóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 547,9 (M+2H-Na)
215 o p <)Na °\ ll F <Χγ:ίί?Αχχ'α ΊΠ - Λ O ^¾¾. ^C! 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-(3-flúorpropóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci) m/z = 562 (M+2H- Na)
216 o p ONa °\vX\ XX oi ll Ί ? h ϊ ΛΧ Cl 6-cloro-7-(4-(2cloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilato de sódio MS (apci): 515,9 (M+2HNa)
217 0 f ηρ X3Na χφ 5 6-cloro-7-(4-(2,6dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi) cromano4-carboxilato de sódio MS (apci): 512,0 (M+2HNa)
240
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
218 /\zCO2H Π H 0 lO-C! Ácido 5-cloro-7-(4(4clorofenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxílico MS (apci, pos) m/z = 486
219 o Xt^014 OyX γ^ΌΝ 1 ] H V Ácido 7-(4-((1-(4clorofenil) ciclopropil)metilcarbamoil) fenóxi)-6cianocromano-4carboxílico MS (apci, pos) m/z = 503
220 ^\^CO2H o^L ΤΊ Y^CI °n ” O 1ί>γΝ../Ύ/=^ 0 Ácido 6-cloro-7-(4(2fenoxietilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico MS (apci, pos) m/z = 468
221 0 <γ\)Η γ^α ΧΧν^. I ΧΛ f3c cf3 Ácido 7-(4-(2,4bis(trifluormetil)fen etilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4carboxílico 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,97 (s, 1H), 7,83-7,81 (c, 2H), 7,76 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,55 (s, 1H), 6,91 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,51 (s, 1H), 4,21 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,55-3,52 (c, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,76 (m, 1H)
241
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
222 0 γυι Υ 1 Η ?Me ο MeO OMe Ácido 6-cloro-7-(4(2,4,6trimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico MS (apci, pos) m/z = 542
223 Ο Γ'ΥΥ γ I Τα ocf2h Ácido 6-cloro-7-(4(4(difluormetóxi)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxílico MS (apci, pos) m/z = 518
224 ο <Υόη °γ. 0 C-O-OMe Ácido 6-cloro-7-(4(2,6-dicloro-4metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico MS (apci, pos) m/z = 552
225 y\^CO2H ουΚ γ^ΌΙ 11 1 Η ΥΥγΝ-χ/ν^χ ο JL^L EtO ν OEt Ácido 6-cloro-7-(4(2,4dietóxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxílico MS (apci, pos) m/z = 540
242
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
226 0 A Il η H OMe I Xa Cl OMe Ácido 6-cloro-7-(4(2-cloro-4,6dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilico MS (esi, pos) m/z = 546
227 ^\zCO2H o^^L |Q γτι 0^^- s Xa MeO OEt Ácido 6-cloro-7-(4(4-etóxi-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilico MS (esi + apci, pos) m/z = 526
228 /\.002Η γτ:ι Ο·..!!. s XX EtO OMe Ácido 6-cloro-7-(4(2-etóxi-4metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilico MS (esi + apci, pos) m/z = 526
229 /χ/^Η O^A ΪΊ γτ:ι “ kl Cl Ácido 6-cloro-7-(4(4-cloro-2(metiltio)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4carboxilico MS (apci, pos) m/z = 532
230 o /X'on X. TXn^. s XX F Cl Ácido 6-cloro-7-(4(4-cloro-2fluorfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano4-carboxilico MS (esi + apci, pos) m/z = 504
243
Ex. n° Estrutura Nome Dados de MS ou 1H RMN
231 /\zCO2H γα lí 1 Η 1 V. <5 UAci Ácido 6-cloro-7-(4((5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1il)metilcarbamoil)f enóxi)cromano-4carboxilico MS (apci, pos) m/z = 512
232 O Γ^ι^ΟΗ yci θ JIA V CF3 Ácido 6-cloro-7-(4(2-ciclopropil-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil )fenóxi)cromano4-carboxilico MS (esi + apci, pos) m/z = 560
Exemplo 233
Ácido_______6-Cloro-7-(4-(4-cloro-2-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico
Etapa A:
6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma suspensão de cloridrato de 2-(4-cloro-2metoxifenil)etanamina (Preparo 8; 23,4 g, 105 mmols) em DCM (200 ml), foi adicionada trietilamina (16,8 ml, 120 mmol)s, e a mistura foi permitida que se agitasse por 30 minutos (sólidos não se dissolveram). A esta, foi adicionado em sequência ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico ( Preparo 1; 37,8 g, 100 mmols, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (15,4 g, 100 mmols) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-
1,3-diamina (23,1 g, 120 mmols), e foi permitido que a reação agitasse durante a noite (todos os sólidos dissolveram após 2 horas). A reação foi diluí
244 da com EtOAc (600 ml) e lavada com alíquotas de 600 mL de HCI a 1 M, bicarbonato aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi retomado em acetato de etila quente (500 ml) e cristalizado pela adição de hexanos (1,5 L) para gerar 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (51,1 g, 93,9 mmols).
Etapa______El·______Preparo de______ácido______6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (31,0 g, 56,9 mmols) em 3:1 THF/EtOH (200 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (120 ml, 120 mmols), e foi permitido que a reação agitasse durante a noite em temperatura ambiente, em cujo momento, esta tinha concluído como determinado por cromatografia em camada fina. A reação foi concentrada para volume de aproximadamente 25%, retomada em 100 ml de EtOH e 100 ml de água e acidificada com 10 ml de HCI concentrado com agitação.O produto separou-se inicialmente em óleo, porém tornou-se sólido. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com 200 ml de água para gerar ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (24,7 g, 47,8 mmols) em forma de sólido branco.
Etapa C: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução agitada e resfriada (0 °C) de tricloreto de boro em diclorometano (13,6 mL; 1,0 M; 7 eq.), foi adicionado, em alíquotas durante 2 minutos, ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico sólido (1,0 g; 1,94 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi deixada em repouso para que aquecesse até temperatura ambiente, em seguida, agitada por 8 horas e aquecida a 35 °C por 24 horas. A reação foi suprimida com 5 mL de água (efervescência significativa observada enquanto os primeiros 2 mL eram adicionados) e, depois, 6 mL de Na2CO3 saturado foram adicionados para levar o pH para 4. Durante o último 1 mL adicionado, quantidades
245 significativas de precipitados se formaram na camada orgânica mais baixa. O banho morno foi removido e substituído por banho gelado. O material foi agitado por 5 minutos em banho gelado, em seguida, os sólidos foram coletados em filtro vitrificado médio e lavados uma vez com 5 mL de MTBE resfriado. Este material foi purificado por cromatografia com metanol em acetato de etila em equipamento Biotage para fornecer o ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro2-hidroxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico desejado (195 mg). MS (apci, neg) m/z = 500. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,45 (t, 1H), 7,82, (d, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,72 (brs, 1H), 3,60 (t, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H).
Exemplo 234
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
Etapa A: Preparo de 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil) fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução agitada de ácido 4-(6-cloro-4(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1; 1,32 g; 3,52 mmols), 1hidroxibenzotriazol hidratado (0,59 g; 3,85 mmols) e 2-(2-bromo-4clorofenil)etano-amina (Preparo 5; 0,904 g; 3,85 mmols) em dimetilformamida seca (10 mL), foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (0,806 g; 4,02 mmols) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente por 5 horas, a solução foi diluída com 100 mL de água, agitada por mais 10 minutos e então extraída com acetato de etila (3x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Biotage 40M), eluindo com hexano e acetato de
246 etila para fornecer 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de sólido branco (1,21 g). MS (apci, pos) m/z = 594.
Etapa_________B:_________Preparo_________de_________6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma suspensão agitada de 7-(4-(2-bromo-4clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (129 mg; 0,22 mmol) em 2 mL de tolueno, foram adicionados sucessivamente água (0,1 mL), fosfato de potássio (138 mg; 0,65 mmol), triciclo-hexilfosfina (24 mg; 0,087 mmol) e ácido ciclopropilborônico (0,435 mmol) em temperatura ambiente com agitação. Um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (10 mg; 0,043 mmol) foi adicionado e, novamente, o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi agitada em banho de óleo definido para 100 °C sob o balão de nitrogênio. Após 4 horas, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 10 mL de EtOAc e 5 mL de água, transferida para um funil separador e, após agitação, a camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer um óleo marrom. Esse material foi purificado por cromatografia em sílica-gel em coluna Biotage 25S, eluindo com 75/25 hexano/EtOAc para fornecer 83 mg de 6-cloro-7-(4(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila em forma de óleo incolor. MS (apci, pos) m/z = 554.
Etapa C: Preparo de ácido de 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato deetila (83 mg; 0,15 mmol) em mistura de 1,4 mL de tetra-hidrofurano e 0,7 mL de etanol, agitada em temperatura ambiente, foi adicionado 0,60 mL de hidróxido de sódio aquoso a 1 Μ. A mistura ligeiramente turva resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente por 1 hora, após a qual, a reação foi determinada concluída por cromatografia em camada fina (90/10/1 clorofór
247 mio/metanol/HOAc). A mistura da reação foi diluída com 5 mL de EtOAc e 2,5 mL de HCI a 1 M, em seguida, transferida para um funil separador. Após agitação, a camada orgânica foi lavada com 2 mL de salmoura, em seguida, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 61 mg de ácido 6cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico em forma de óleo incolor. MS (apci, pos) m/z = 526
Etapa D: Isolamento do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol e sua resolução obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 10 MPa (100 bar), utilizando injeções de 1 mL e vazão de 70 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 526. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico.
Etapa E: Preparo do sal de sódio do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O material obtido na Etapa D (pico 2; 83 mg) foi dissolvido em 1 ml de metanol, e 0,026 mL de metóxido de sódio a 25% em metanol foi adicionado. O solvente foi evaporado, e o resíduo evaporado do éter para fornecer 60 mg do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico, sal de sódio em forma de sólido esbranquiçado. MS (apci, pos): m/z = 526. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,58 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,52 (s, 1H), 4,21 (dt, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,47 (q, 2H),
3,22 (t, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,09 (t, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,69 (m, 2H), Rotação óptica: [a]25D = -16,63° (c = 1,00, MeOH).
Durante a separação quiral descrita na Etapa D, frações conten
248 do pico 1 foram coletadas para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6-cloro-7(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 526. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmica. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado em maneira semelhante àquela apresentada na Etapa E. MS (apci, pos) m/z = 526. O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio do Enantiômero 2 quando testado em um ensaio descrito no Exemplo A.
Exemplo 235
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
ci
Etapa A: Preparo de 7-(4-(2-metóxi-4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução agitada de ácido 4-(6-cloro-4(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1; 1,90 g; 5,04 mmol), 1hidroxibenzotriazol hidratado (0,85 g; 5,55 mmols) e 2-(2-metóxi-4bromofenil)etano-amina (Preparo 6; 1,28 g; 5,55 mmols) em dimetilformamida seca (15 mL), foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida (1,16 g; 6,05 mmols) em temperatura ambiente. Após agitação em temperatura ambiente por 4 horas, a solução foi diluída com 150 mL de água, agitada por mais 10 minutos e, então, extraída com acetato de etila (3 x 15 mL). HCl aquoso (1M, 50 mL) foi adicionado para permitir a separação em camadas. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (Biotage 40M), eluindo com hexano e acetato de etila para fornecer 7-(4-(2-metóxi-4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6
249 clorocromano-4-carboxilato de etila em forma de sólido amarelo-claro (1.81 g). MS (apci, pos) m/z = 590.
Etapa B: Preparo de 7-(4-(2-metóxi-4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6clorocromano-4-carboxilato de etila:
A uma suspensão agitada de 7-(4-(2-metóxi-4bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato (130 mg; 0,22 mmol) em 2 mL de tolueno, foram adicionados sucessivamente 0,1 mL de água, fosfato de potássio (141 mg; 0,66 mmol), triciclo-hexciclo-hexilfosfina (25 mg; 0,08 mmol) e ácido ciclopropilborônico (38 mg; 0,44 mmol) em temperatura ambiente com agitação. Um balão de nitrogênio com válvula de purgação de três vias foi unido ao frasco que foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. Acetato de paládio (II) (10 mg; 0,04 mmol) foi adicionado e, novamente, o frasco foi esvaziado e recarregado cinco vezes com nitrogênio. A mistura foi então agitada em banho de óleo definido para 100 °C sob o balão de nitrogênio. Após 3,5 horas, a mistura foi resfriada até temperatura ambiente, e a reação foi determinada concluída por cromatografia em camada fina (50/50 hexano/EtOAc). A mistura foi diluída com 10 mL de EtOAc e 5 mL de água. A mistura foi transferida para um funil separador e, após agitação, a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer um óleo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel em coluna 25S Biotage, eluindo com 75/25 hexano/EtOAc para fornecer 73 mg de etil 7-(4-(2-metóxi-4ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato em forma de óleo incolor. MS (apci, pos) m/z = 550.
Etapa C: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 7-(4-(2-metóxi-4ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocromano-4-carboxilato de etila (0,07 g; 0,133 mmol) em mistura de 1,2 mL de THF e 0,6 mL de etanol agitado em temperatura ambiente, foi adicionado 0,53 mL de NaOH aquoso a 1 M. A mistura ligeiramente turva resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura da reação foi diluída com 6 mL de E
250 tOAc e 3 mL de HCI aquoso a 1 M, então, transferida para um funil separador. Após agitação, a camada orgânica foi lavada com 2 mL de salmoura, em seguida, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 62 mg de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxílico em forma de óleo incolor. MS (apci, pos) m/z = 523.
Etapa D: Isolamento do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol e sua resolução obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 10 MPa (100 bar), utilizando injeções de 1 mL e vazão de 60 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 522. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QDAX em comparação com o material racêmica.
Etapa E: Preparo do sal de sódio do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O material obtido acima (pico 2; ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico; 10,7 g, 20,5 mmols) foi retomado em 40 mL de THF e 75 ml EtOH. A solução foi tratada com metóxido de sódio (41,0 ml de 0,5 M em metanol, 20,5 mmols). A mistura permaneceu dissolvida e foi agitada por 5 minutos. Os lados do frasco foram enxaguados com 50 mL de etanol, e a mistura foi concentrada sob vácuo. EtOH (100 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado sob alto vácuo a 55 0 C (temperatura em banho de areia) por 60 horas para fornecer (S)-6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxilato de sódio (11,3 g, 20,8 mmols) em forma de sólido branco. MS (apci, pos) m/z = 522. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 7,82 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (dd, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,52 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,77 (s,
251
3H), 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
Durante a separação quiral descrita na Etapa D, frações contendo pico 1 foram coletadas para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6-cloro-7(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 522. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado em maneira semelhante àquela apresentada na Etapa E. MS (apci, pos) m/z = 522. O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio de Enantiômero 2 quando testado em um ensaio descrito no Exemplo A.
Exemplo 236
Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(214-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
Cl
Etapa_______A:________Preparo________de_______6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
A uma solução de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 1; 0,75 g; 2,0 mmols), hidrato de 1hidroxibenzotriazol e 2-(2,4-dicloro-6-metoxifenil)etanamina (Preparo 7; 0,48 g, 2,19 mmols) em 6 mL de DMF, agitada em temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de 1-etil-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida sólido (0,46 g;
2,4 mmols). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite por conveniência. A solução foi diluída com 60 mL de água e, após agitação por 10 minutos, a mistura foi transferida para um funil separador e extraída com 30 mL de EtOAc. HCl a 1 M (30 mL) foi adicionado para permitir a separação em camadas. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica
252 gel em coluna 40M Biotage 40M, eluindo com 70/30 hexano/EtOAc, para fornecer 0,56 g de 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila em forma de vidro branco. MS (apci, pos) m/z = 578.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico: A uma solução de 6cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (0,56 g; 0,97 mmol) em mistura de 10 mL de tetra-hidrofurano e 5 mL de etanol, agitada em temperatura ambiente, foram adicionados 3,9 mL de hidróxido de sódio aquoso a 1 Μ. A mistura ligeiramente turva resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente. A mistura da reação foi despejada em funil separador contendo 100 mL de acetato de etila e 50 mL de ácido clorídrico aquoso a 1 M. Após agitação, a camada orgânica foi lavada com 20 mL de salmoura, em seguida, seca com sulfato de sódio e evaporada para fornecer 0,60 de óleo amarelo-claro. Para converter para o sal de sódio, o material foi dissolvido em 10 ml de metanol, e 0,22 mL de metóxido de sódio a 25% em metanol foi adicionado. O solvente foi evaporado, e o resíduo evaporado do éter para fornecer 0,54 g de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico em forma de vidro esbranquiçado. MS (apci, pos) m/z = 550. MS (apci, neg) m/z = 548.
Etapa C: Isolamento do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol e sua resolução obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 100 bar, utilizando injeções de 1 mL e vazão de 70 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 550. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QDAX em comparação com o material racêmico.
253
Etapa D: Preparo do sal de sódio do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O material obtido na Etapa C (pico 2; 0,56 g; 0,97 mmol)) foi dissolvido em 10 ml de metanol, e 0,22 mL de metóxido de sódio 25% em metanol foi adicionado. O solvente foi evaporado, e o resíduo evaporado do éter para fornecer 0,54 g do sal de sódio do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi) cromano-4-carboxílico em forma de vidro esbranquiçado. MS (apci, pos) m/z = 550. MS (apci, neg) m/z = 548. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,50 (t, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,53 (s, 1H), 4,23 (dt, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,38 (q, 2H), 3,29 (t, 1H), 3,17 (s, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,81 (m, 1H).
Durante a separação quiral descrita na Etapa C, frações contendo pico 1 foram coletadas para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6-cloro-7(4-(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 550. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado em maneira semelhante àquela apresentada na Etapa D. MS (apci, pos) m/z = 550. O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio de Enantiômero 2 quando testado em um ensaio descrito no Exemplo A.
Exemplo 237
Enantiômero_______2_______de________ácido_______6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
254
A uma suspensão de cloridrato de 2-(4-cloro-2metoxifenil)etanamina (Preparo 8; 23,4 g, 105 mmols) em DCM (200 ml) foi adicionada trietilamina (16,8 ml, 120 mmols), e foi permitido que a mistura se agitasse por 30 minutos (sólidos não se dissolveram). A esta, foi adicionado em sequência ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1; 37,8 g, 100 mmols), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidratado (15,4 g, 100 mmols) e cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3dimetilpropano-1,3-diamina (23,1 g, 120 mmols), sendo permitido que a reação se agitasse durante a noite (todos os sólidos se dissolveram após 2 horas). A reação foi diluída com EtOAc (600 ml) and lavada com alíquotas de 600 mL de HCl a 1 M, bicarbonato aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi retomado em acetato de etila quente (500 ml) e cristalizado pela adição de hexanos (1,5 L) para gerar etil 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato (51,1 g, 93,9 mmol)s. Etapa______B:______Preparo______de______ácido______6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A uma solução de 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (31,0 g, 56,9 mmols) em 3:1 THF/EtOH (200 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (120 ml, 120 mmols), e foi permitido que a reação agitasse durante a noite em temperatura ambiente, e, a essa altura, estava concluída conforme determinado por cromatografia em camada fina. A reação foi concentrada para volume de aproximadamente 25%, retomada em in100 ml de EtOH e 100 ml de água e acidificada com 10 ml de HCl concentrado com agitação. O produto separou-se inicialmente em óleo, porém tornou-se sólido. Os sólidos foram coletados e lavados com 200 ml de água para gerar ácido 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (24.7 g, 47.8 mmol) em forma de sólido branco.
Etapa C: Isolamento do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2
255 metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol e sua resolução foi obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 10 MPa (100 bar), utilizando injeções de 1 mL e vazão de 70 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 516. Pureza quiral (ee) >98% conforme medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico.
Etapa D: Preparo do sal de sódio do Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(4cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O material obtido acima (pico 2; 32,4 g, 62,7 mmols) foi suspenso em THF (55 ml) e EtOH (100 ml) foi adicionado, seguido por metalonato de sódio em metanol (125 ml, 62,7 mmols), e foi permitido que a reação agitasse por 2 minutos, momento em que todos se precipitaram da solução. A mistura foi diluída com EtOH (300 ml) e concentrada no evaporador rotativo. O resíduo foi retomado em 500 ml de EtOH e concentrado duas vezes para remover qualquer resíduo de MeOH e fornecer ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico, sal de sódio do Enantiômero 2 em sólido de fluxo livre. MS (apci, pos) m/z = 516. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,42 (br s, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,91 (m, 3H), 6,51 (s, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), Rotação óptica: [a]25D = -17,46° (c = 1,00, MeOH).
Durante a separação quiral descrita na Etapa C, frações contendo o pico 1 foram coletadas para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6-cloro7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 516. Pureza quiral (ee) >98% como medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado em maneira semelhante àquela apresentada na Etapa D. O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio de Enantiômero 2 quando testado em um
256 ensaio descrito no Exemplo A.
Exemplo 238
Enantiômero_______2_______de_______ácido_______6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo do sal de sódio o
Cl
Etapa________A:________Preparo________de________6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Uma parte de ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7ilóxi)benzoico (Preparo 1; 0,7 g, 1,86 mmol) foi diluída com diclorometano (1 mL), seguida pela adição de cloreto de oxalila em diclorometano (1,02 ml, 2,04 mmols) e DMF (1 gota). Após agitação por 10 minutos, 2-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenil)etano-amina (Preparo 9; 0,448 g, 2,04 mmols) e DIEA (1,13 ml, 6,50 mmols) foram adicionados, e a reação foi agitada por 2 horas. A reação foi carregada diretamente em cartucho Biotage 25 e eluída com acetato de etila a 5%/hexanos para acetato de etila a 75%/hexanos para gerar 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (624 mg, 1,08 mmol, rendimento: 58,1%).
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4-(trifluormetil) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (100 mg, 0,173 mmol) foi diluído com tetra-hidrofurano (1 mL), seguido pela adição de hidróxido de sódio (692 pL de solução aquosa 1 M, 0,692 mmol) e etanol (500 pL). Após agitação por 2 horas, a reação foi diluída com acetato de etila e HCI aquoso a 2N. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O material foi purificado utilizando
257 duas placas de sílica-gel preparativa de 0,5 mm, com metanol a 10%/diclorometano para gerar ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4-(trifluormetil) fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (61 mg, 0,111 mmol, rendimento: 64,1%). 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 8,48 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,82 (t, 1H), 3,47 (q, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,05 (m, 1H).
Etapa C: Isolamento do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol e sua resolução foi obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 100 bar, utilizando injeções de 1 mL e vazão de 70 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a remoção de substâncias voláteis forneceram o Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. Pureza quiral (ee) >98% conforme medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. 1H RMN (400 MHz, D6 DMSO) δ 7,86 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,20 (dt, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (t, 2H), 3,21 (t, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,77 (m, 1H).
Etapa D: Preparo do sal de sódio do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2metóxi-4-(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4(trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi) cromano-4-carboxílico (50 mg, 0,091 mmol) foi diluído com THF (300 pL), seguido pela adição de metóxido de sódio (182 μΙ_, 0,091 mmol). Após agitação por 1 hora, a reação foi concentrada e colocada sob vácuo durante a noite. O resíduo foi ressuspenso em etanol e concentrado. O material foi seco sob vácuo a 60 °C por 5 horas e, então, em temperatura ambiente durante a noite para gerar o sal de sódio do Enantiômero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2-metóxi-4
258 (trifluormetil)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico (40 mg, 0,073 mmol) em forma de sólido branco.
Exemplo 239
Enantiõmero_________2_________de_________ácido_________6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico e preparo de sal de sódio
OMe
Etapa A: Preparo de 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila:
Ácido 4-(6-cloro-4-(etoxicarbonil)cromano-7-ilóxi)benzoico (Preparo 1; 9,099 ml, 3,185 mmols) em DMF foi tratado em sequência com Netil-N-isopropilpropan-2-amina (0,8321 ml, 4,777 mmols), hemissulfato de 2(2,4-dimetoxifenil)etanamina (disponibilizado comercialmente pela ChemBridge Corporation; 0,95 g; 2,07 mmols), cloridrato de N1((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,7326 g, 3,822 mmols) e 3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-3-ol (0,1300 g, 0,9554 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 14 horas. A reação foi repartida entre acetato de etila e salmoura, a camada orgânica seca sob vácuo, filtrada, concentrada e purificada em sílica-gel. A eluição com 20 para 75% de acetato de etila-hexanos forneceu 6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxilato de etila (1,255 g, 2,324 mmols) em forma de sólido esbranquiçado.
Etapa B: Preparo de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetil carbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4carboxilato de etila (1,25 g, 2,31 mmols) em 2:1 THF-Etanol (25 mL) foi tra tado com hidróxido de sódio (9,26 ml, 9,26 mmols) em temperatura ambien
259 te. Após 3 horas, HPLC revelou conversão completa e clara para um pico mais molar. A reação foi diluída com acetato de etila e acidificada com cloreto de hidrogênio (9,72 ml, 9,72 mmols). Salmoura foi adicionada e a reação transferida para funil separador. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica exibiu um único ponto (MeOH 10% em CHCI3 com alguma gotas de AcOH). A camada de acetato de etila foi seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob vácuo para fornecer 1,2 g de ácido 6-cloro7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico em forma de sólido branco. MS (apci, pos) m/z = 512.
Etapa C: Isolamento do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
A mistura racêmica de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico foi dissolvida em metanol, e sua resolução foi obtida por cromatografia com fluido supercrítico em coluna CHIRALCEL® OJ-H (3x15 cm) e eluição com metanol/dióxido de carbono a 100 bar, utilizando injeções de 1 mL e vazão de 70 mL/min. A coleta de frações contendo o pico 2 e a retirada de substâncias voláteis forneceram o Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4-(2,4dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico. Pureza quiral (ee) >98% conforme medida com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico.
Etapa D: Preparo do sal de sódio do Enantiõmero 2 de ácido 6-cloro-7-(4(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)cromano-4-carboxílico:
O material obtido acima (pico 2; 32 mg, 0,063 mmol) foi dissolvido em 3:1 THF-MeOH (volume total de 2 ml) foi tratado com metanolato de sódio, 0,5 M em MeOH (125 pL, 0,063 mmol) em temperatura ambiente sob rápida agitação. Após 10 minutos, a reação foi concentrada sob vácuo para um semissólido branco que foi suspenso em acetato de etila e concentrado para um sólido branco. Os sólidos foram suspensos em etanol, e a suspensão foi concentrada sob vácuo (4 torr em evaporador rotativo a 50 °C) e os sólidos resultantes foram secos sob alto vácuo por 24 horas para fornecer 33 mg do sal de sódio do Enantiõmero 2 em forma de sólido branco. MS (apci,
260 pos) m/z = 512. MS (apci, neg) m/z = 510.
Durante a separação quiral descrita na Etapa C, as frações contendo o pico 1 foram coletadas para fornecer o Enantiômero 1 de ácido 6cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenóxi)cromano-4-carboxílico. Pure5 za quiral (ee) >98% conforme medido com coluna CHIRALPAK® QD-AX em comparação com o material racêmico. O sal de sódio do Enantiômero 1 foi então preparado em maneira semelhante àquela descrita na Etapa D. MS (apci, pos) m/z = 512. O sal de sódio do Enantiômero 1 demonstrou ser menos ativo do que o sal de sódio do Enantiômero 2 quando testado em um 10 ensaio descrito no Exemplo A.

Claims (27)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral I:
    ou um sal do mesmo, em que:
    A1 é CN, Cl, ou ciclopropila;
    A2 é hidrogênio, Cl, Br, ou ciclopropila;
    W é -C(=O)NR1;
    R1 é hidrogênio;
    L é uma ligação, -(1-4C alquil), -CH(CH2OH)CH2-*, CH2CH(OH)*, CH2CH(OCH3)-*, CH2CHF-*, (2-4C)alquenileno, -O(1-4C alquila)-*, -(1-4C alquil)-O-*, -(1-4C alquil)-S-*, (3-6C)cicloalquileno ou hetCyc1, em que * indica o ponto de ligação a G;
    hetCyc1 é um grupo tendo a fórmula ’V em que t é 1 ou 2 e p é 0 ou 1, e o * indica o ponto de ligação a G;
    G é Ar1, Ar2, naftila, anel de (5-6C)cicloalquila benzofundido opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de Cl e OMe, anel heterocíclico de 5 a 6 membros benzofundi do com 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila, anel oxaspirononanila ou t-butila;
    Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br, CF3, (1-4C)alquila, OH, -O(1-4C alquila), -S(1-3C alquila), -SCF3, ciclopropila, -CH2N(1-3C alquiPetição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 8/33 la)2, -OCF3, -O-(2-3C)fluoralquila, -O-(1-3C)difluoralquila, -O-(13C)trifluoralquila e -OCH2(ciclopropila);
    Ar2 é fenila, que é substituída com Ar3, -O-Ar4 ou hetAr1, em que Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl e CF3;
    Ar3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
    Ar4 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
    hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros com 1 a 2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C alquila);
    R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;
    R9 é hidrogênio, metila ou NO2; e
    R10 é hidrogênio ou metila.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    L é selecionado de uma ligação, -(1-4C alquil), -CH(CH2OH)CH2*, CH2CH(OH)-*, CH2CH(OCH3)-*, CH2CHF-* e (3-6C)cicloalquileno; e
    G é selecionado de Ar1, Ar2 e anel (3-6C)cicloalquila.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que L é selecionado de uma ligação -(1-4C alquil), CH(CH2OH)CH2-*, CH2CH(OH)-*, CH2CH(OCH3)-*, CH2CHF-* .
  4. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que L é selecionado de hetCyc1, -O(1-4C alquila)-*, -(1-4C alquil)O-* e -(1-4C alquil)-S-*.
  5. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que G é Ar1 ou Ar2.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que:
    Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substi
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 9/33 tuintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, metila, etila, propila, terc-butila, OH, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, terc-butóxi, SMe, SCF3, ciclopropila, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2 e OCF3, OCH2(ciclopropila);
    Ar3 é selecionado de fenila, 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4clorofenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 3,4-dimetilfenila e 2,3-dimetilfenila;
    -O-Ar4 é selecionado de grupos tendo a fórmula:
    X2 >zvv X1 em que X1 e X2 são selecionados independentemente de flúor, cloro e bromo ; e hetAr1 é selecionado de anel piridila e pirimidila, cada um destes opcionalmente substituído com um ou mais grupos (1-4C alquila).
  7. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que G é um anel de (3-6C)cicloalquila.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que A1 é selecionado de Cl, CN e ciclopropila, e A2 ser selecionado de H, Cl e ciclopropila.
  9. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A1 é CN.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A1 é Cl.
  11. 11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que A2 é selecionado de hidrogênio e ciclopropila.
  12. 12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    A1 é CN, Cl ou ciclopropila;
    A2 é hidrogênio, Cl, Br ou ciclopropila;
    W é -C(=O)NH-;
    L é uma ligação -(1-4C alquil), -CH(CH2OH)CH2-*, CH2CH(OH)*, CH2CH(OCH3)-*, CH2CHF-*; e
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 10/33
    G é Ar1, Ar2, naftila ou anel (3-6C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C)alquila.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que G é Ar1, em que Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, metila, etila, propila, terc-butila, OH, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, tercbutóxi, SMe, SCF3, ciclopropila, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3 e -OCH2(ciclopropila).
  14. 14. Composto, de acordo com a reivindicação 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação ou CH2CH2.
  15. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Ar1 está substituído com um a três dos referidos substituintes.
  16. 16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que R7a, R7b e R8 são, cada um, hidrogênio.
  17. 17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 são, cada um, hidrogênio.
  18. 18. Processo para preparar um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que compreende:
    (a) para um composto da Fórmula I, em que A1 é CN e A2 é hidrogênio, reagir um composto correspondente da Fórmula (II):
    nO
    R8 p7b R7.R
    OP1
    CN
    Z1 (II) na qual P1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila e Z1 representa um átomo ou grupo de saída, com composto correspondente da Fórmula (III):
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 11/33
    (III) na presença de uma base; ou (b) acoplar um composto da Fórmula (IV)
    na qual P2 é como definido para P1 e Z2 representa -C(=O)OH, com um composto da Fórmula (V):
    5 H-Z3-L-G (V) na qual Z3 representa NH; ou (c) para um composto da Fórmula I, na qual A1 é Cl ou ciclopropila e A2 é cloro, bromo ou ciclopropila, acoplar um composto de Fórmula (VI):
    10 na qual P3 é como definido para P1 e A1 é Clou ciclopropila, e A2 é cloro, bromo ou ciclopropila, com um composto correspondente tendo a Fórmula (VII)
    ^G (VII) em que E é um grupo de remoção de elétron e Z4 é um átomo de saída, na presença de uma base, e, se desejado, remover o referido grupo de remo
    15 ção de elétron; ou
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 12/33 (d) para um composto de Fórmula I, em que G é Arx, em que Arx é (1) Ar1 substituído com ciclopropila ou (1-4C)alquila e ainda opcionalmente substituído como definido para Ar1, ou (2) Ar2, em que Ar2 é fenila substituída com Ar3 e opcionalmente ainda substituída com F ou Cl, reagir um composto correspondente de Fórmula (VIII)
    (VIII) em que P4 é como definido para P1 e Z5 é um átomo ou grupo de saída, com um composto da fórmula Y-B(OH)2, em que Y is ciclopropila, (1-4 C alquila) ou Ar3, na presença de um catalisador de metal de transição e um ligante; ou (e) para um composto de Fórmula I, em que L é uma ligação e G é Ar1 ou Ar2, reagir um composto correspondente de Fórmula (IX)
    em que P5 é como definido para P1, com um composto da fórmula Ar1-Z6 ou Ar2-Z6, em que Z6 é um átomo ou grupo de saída, na presença de um catali sador de metal e um ligante; ou (f) para um composto de Fórmula I, em que A1 é cloro, A2 é ciclopropila, R9 e R10 são hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto cor respondente de Fórmula (X)
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 13/33
    em que P6 é como definido para P1, E é um grupo de remoção de elétron e B é O-terc-butila, NH2 ou NH-L-G, com aproximadamente 2 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na presença de uma base adequada, um catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 100 °C e aproximadamente 150 °C, seguido por remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com um composto da fórmula H2N-L-G quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G quando B for NH2, em que X é um grupo ou átomo de saída; ou (g) para um composto de Fórmula I, em que A1 é ciclopropila, A2 é ciclopropila, R9 e R10 são hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto correspondente de fórmula (X) com aproximadamente 4 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na presença de uma base adequada, um catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 100 °C e 150 °C, seguido por remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com a composto da fórmula H2N-L-G quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G quando B for NH2, em que X é um grupo ou átomo de saída; ou (h) para um composto de Fórmula I, em que A1 é ciclopropila, A2 é hidrogênio, R9 e R10 são hidrogênio e W é C(=O)NH, reagir um composto correspondente de Fórmula (XI)
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 14/33 com aproximadamente 3 equivalentes de ácido ciclopropilborônico na presença de uma base adequada, um catalisador de metal e um ligante em temperaturas entre aproximadamente 90 °C e 150 °C, por exemplo, 120 °C, seguido por remoção do grupo de remoção de elétron, se desejado, e acoplamento com um composto da fórmula H2N-L-G quando B for O-tBu, ou acoplamento com um composto da fórmula X-L-G quando B for NH2, em que é um grupo ou átomo de saída; e remover qualquer grupo ou grupos protetores e, se desejado, formar um sal.
  19. 19. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fór- mula geral Ie:
    ou um sal do mesmo, em que:
    Pg é um grupo protetor carboxila;
    A1 é CN, Clou ciclopropila;
    A2 é hidrogênio, Cl, Br, ou ciclopropila;
    W é -C(=O)NR1-;
    R1 é hidrogênio;
    L é uma ligação, -(1-4C alquil), -CH(CH2OH)CH2-*, CH2CH(OH)*, CH2CH(OCH3)-*, CH2CHF-*, (2-4C)alquenileno, -O(1-4C alquila)-*, -(1-4C alquil)-O-*, -(1-4C alquil)-S-*, (3-6C)cicloalquileno ou hetCyc1, em que o * indica o ponto de ligação a G;
    hetCyc1 é um grupo tendo a fórmula
    * em que t é 1 ou 2 e p é 0 ou 1 e o * indica o ponto de ligação a G;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 15/33
    G é Ar1, Ar2, naftila, anel (5-6C)cicloalquila benzofundidoopcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de Cl e OMe, anel heterocíclico de 5 a 6 membros benzofundido com 1 a 2 heteroátomos selecionados independentemente de O e N, anel (36C)cicloalquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de (1-4C)alquila, anel oxaspirononanila ou tbutila;
    Ar1 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados independentemente de F, Cl, Br, CF3, (1-4C)alquila, OH, -O(1-4C alquila), -S(1-3C alquila), -SCF3, ciclopropila, -CH2N(1-3C alquila)2, -OCF3, -O-(2-3C)fluoralquila, -O-(1-3C)difluoralquila, -O-(13C)trifluoralquila e -OCH2(ciclopropila);
    Ar2 é fenila substituída com Ar3, -O-Ar4 ou hetAr1, em que Ar2 é ainda opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl e CF3;
    Ar3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
    Ar4 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de F, Cl, Br e (1-4C alquila);
    hetAr1 é uma heteroarila de 6 membros tendo 1 a 2 átomos de nitrogênio e opcionalmente substituída com um ou mais substituintes independentemente selecionados de (1-4C alquila);
    R7a, R7b e R8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metila;
    R9 é hidrogênio, metila ou NO2; e
    R10 é hidrogênio ou metila.
  20. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de ácido.
  21. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que está na forma de sal de sódio.
  22. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 16/33 ácido 6-ciano-7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-4-metilcroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-ciano-2,2-dimetilcroman-4carboxílico;
    ácido 6-Ciano-7-(4-(2,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-Ciano-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorobenziloxicarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3,4-diclorofenilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-nitrofenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-fenilbutilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(3-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)but-3-enilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(2-clorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido (Z)-6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)but-3-enilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(2,4-diclorofenil)butilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropiletilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 17/33 carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2',3-diclorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3-clorobifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2',5-diclorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi) croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 8-bromo-6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6,8-diciclopropilcroman-4carboxílico;
    ácido 6,8-diciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-ciclopropilcroman-4-carboxílico; ácido 6-ciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 18/33 ácido 6-cloro-8-ciclopropil-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-Ciano-7-(4-(4-((dimetilamino)metil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-Ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil)fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6,8-dicloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((2-fenilciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2Hcromeno-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((3-metoxifenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2Hcromeno-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((4-fluorofenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2Hcromeno-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((4-(trifluorometil)fenetil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro-2Hcromeno-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((2-(4-clorofenil)ciclopropil)carbamoil)fenóxi)-6-ciano-3,4-dihidro2H-cromeno-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(croman-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-Ciano-7-(4-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2ilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(naftalen-1-ilmetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-terc-butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-(bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-bifenil-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(trifluorometoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 19/33 carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-fenóxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3',4'-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(bifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(bifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4'-clorobifenil-4-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3-(2-metilpirimidin-4-il)fenilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4'-cloro-6-fluorobifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(4-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(naftalen-2-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)propilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-difluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-6-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-1-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(naftalen-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 20/33 ácido 6-cloro-7-(4-(2,5-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico; ácido 6-cloro-7-(4-(2,3-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(5-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-bromofenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4'-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3'-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2'-clorobifenil-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi) croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-fluoro-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(5-cloro-2-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 21/33 ácido 6-ciano-7-(4-(4'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(2',3'-dimetilbifenil-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(p-toliltio)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofeniltio)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-etoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenóxi)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-terc-butoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)pirrolidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-clorofenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)azetidin-3-ilcarbamoil)fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)pirrolidin-3-ilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(3-(trifluorometil)fenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(2,4-diclorofenil)piperidin-4-ilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((S)-1-(3-clorofenil)piperidin-3-ilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-((2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metilcarbamoil)fenóxi)cromanPetição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 22/33
    4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-terc-butilciclohexilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)-6-cianocroman-4carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-((R)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-((S)-2-fenilpropilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(1-(4-clorofenil)propan-2-ilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-cloro-3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(3-terc-butilfenilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3-isopropoxyfenilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorobenzilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,3-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-terc-butilfenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-metilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(trifluorometiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenóxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 23/33 carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-ciano-7-(4-(3-(trifluorometil)fenilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido Cis-6-Cloro-7-(4-(4-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido Trans-6-Cloro-7-(4-(4-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 7-(4-(4-terc-butilciclohexilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4,4-dimetilciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metilfenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metoxifenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-metoxifenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-p-tolilciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-clorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 24/33 carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-metilfenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3(trifluorometil)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-fluorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(3,4-diclorofenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-metoxifenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-(4-(metiltio)fenil)ciclopentilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(4-clorofenil)ciclohexilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-fenilciclobutilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(1-(4-clorofenil)-3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil)fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,3-dimetilbutilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclohexiletilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-2-metilfenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil)-3-metilfenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 25/33 ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopentiletilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(1-oxaspiro[4.4]nonan-3-ilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-metoxietilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2-fluoroetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-dimetoxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3-cloro-2-metoxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(trifluoro-metil)fenetil-carbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)etilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(1-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirrol-2-il)etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenil)-2,2-difluoroetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-etilfenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxietilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-etoxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(ciclopropil-metoxi)fenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(2-metoxietoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4,5-dicloro-2-etoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-isopropoxi-fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(trifluorometoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)cromanPetição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 26/33
    4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(3,5-diclorofen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1il)metilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(4-clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-fenóxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(4-clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3-clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2-clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(3-clorofenóxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(3,4-diclorofenóxi)-5fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-(2,4-diclorofenóxi)-5-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi) croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(2-fluoroetoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(3-fluoropropoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-6-metoxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-dimetoxifen-etilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 5-cloro-7-(4-(4-clorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-((1-(4-clorofenil)ciclopropil)metilcarbamoil)fenóxi)-6-cianocroman4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-fenóxietilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 7-(4-(2,4-bis(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)-6-clorocroman-4Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 27/33 carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4,6-trimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-(difluorometoxi)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,6-dicloro-4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dietoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-cloro-4,6-dimetoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-etoxi-2-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-etoxi-4-metoxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-(metiltio)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-fluorofenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-((5-cloro-2,3-dihidro-1H-inden-1 -il)metilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(2-ciclopropil-4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-hidroxifenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 28/33 ácido 6-cloro-7-(4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenetilcarbamoil)fenóxi)croman-4-carboxílico;
    Enantiômero 2 do ácido 6-cloro-7-(4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenóxi)croman-4-carboxílico; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de sódio.
  24. 24. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula VI:
    O
    VI em que:
    P3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila;
    A1 é Cl, ou ciclopropila;
    A2 é hidrogênio, cloro, bromo ou ciclopropila; e
    R7a, R7b e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila.
  25. 25. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fór- mula IV:
    Petição 870190074514, de 02/08/2019, pág. 29/33
    IV em que:
    P2 é um átomo de hidrogênio ou um grupo protetor carboxila;
    Z2 is -C(=O)OH;
    A1 é, CN, Cl,, ou ciclopropila;
    A2 é hidrogênio, Cl, Br, ou ciclopropila;
    R7a, R7b e R8 são, cada um independentemente, hidrogênio ou metila;
    R9 é hidrogênio, metila, ou NO2; e
    R10 é hidrogênio ou metila,.
  26. 26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 22 ou 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
  27. 27. Uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17 e 22 ou 23, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou medicamento para tratar um distúrbio imunológico em um mamífero.
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