BRPI0609265A2 - derivados de aminoalquil-e amidoalquil-benzopiran substituìdos - Google Patents

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Florian Thaler
Carla Caccia
Sara Maestroni
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Abstract

DERIVADOS DE AMINOALQUIL- E AMIDOALQUIL-BENZOPIRAN SUBSTITUìDOS. A presente invenção refere-se aos derivados de aminoalquil- e amidoalquil-bezopiram da fórmula geral (1) a seguir, em que: o grupo <sym> (a) é um substituinte na posição 6 ou 7 em que: R é (C~ 6~-C~ 10~) arila mono ou bi-cíclica, ou um radical heteroarila mono ou bicíclico de (5-10) elementos, os ditos anéis dos radicais sendo opcionalmente substituidos por um ou dois substituintes selecionados a partir de (01-05) alquila reta ou ramificada, (01-05) alcóxi reto ou ramificado, hidróxi, halo e trifluorometila; m é zero ou um número inteiro de 1 a 3; n, p, R~ 1~ e R~ 2~ são como daqui em diante indicado e R~ 3~ e R~ 4~ são, ambos, hidrogênio ou, em conjunto, representam um átomo de oxigênio e sais do mesmo farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos que são ativos como inibidores seletivos e reversíveis da MAO-B in vítro e in vivo são úteis como medicamentos para prevenção e tratamento de distúrbios degenerativos do SNC.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE AMINOALQUIL- E AMIDOALQUIL-BENZOPIRAN SUBSTITUÍDOS".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de aminoal-quil- e amidoalquil-benzopiran da fórmula geral (I) a seguirem que:
<formula>formula see original document page 2</formula>
o grupo R m °— é um substituinte na posição 6 ou 7 em que:
R é um radical (C6-C10) arila mono- ou bicíclico ou um radicalheteroarila mono ou bicíclico de (5-10) elementos, os ditos radicais sendoopcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados a partir de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado,hidróxi, halo e trifluorometila;
m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;
Ri e R2 cada um independentemente representa:
hidrogênio;
(C1-C5) alquila reta ou ramificada substituída opcionalmente porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amino;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por umou dois substituintes selecionados de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hi-dróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
amino, (C1-C5) alquil- ou dialquil-amino reto ou ramificado;ou Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente25 formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, contendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionais, ou grupos selecionados de O,S e NR5, em que R5 é hidrogênio ou uma (C1-C5) alquila reta ou ramificada;n é um número inteiro de 1 a 3;p é zero ou 1 ;R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, ou em conjunto representam umátomo de oxigênio;
a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;- com a cláusula de que:
(i) quando R, m, n, p, R3, R4 e a linha pontilhada são como acimae um de Ri e R2 representam amino ou (C1-C5) alquilamino reto ou ramificado, então o outro representa hidrogênio ou um grupo (C1-C5) alquila reto ou ramificado;
(ii) quando m e a linha pontilhada são como acima, n é 1, p ézero, R é um radical (C6-Ci0) arila mono ou bicíclico opcionalmente substituido como indicado acima, R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, e um de Ri e R2 éhidrogênio ou (CrC5) alquila reta ou ramificada, então o outro pode não ser(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por fenila em que o grupo fenilapode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, como definido acima;
(iii) quando m é um número inteiro de 1 a 3, n, p são como definido acima, a linha pontilhada indica uma ligação adicional; eRi e R2 cada um independentemente representa:hidrogênio;
(C1-C5) alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados de (CrC5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, (d-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amino;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por umou dois substituintes selecionados de (CrC5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, alcóxi (C1-C5) reta ou ramificada, halo e trifluorometila;
ou, quando p é zero, Ri e R2J em conjunto com o átomo de nitro-gênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementoscontendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo selecionado deO, S e NR5, em que R5 é hidrogênio ou uma (CrC5) alquila reta ou ramificada; e
R3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio; eR m o— é um substituinte na posição 7;então, R não pode representar um radical (C6-C10) arila mono oubicíclico não substituído; se for o caso, ou como isômeros ópticos únicos ou misturas dosmesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os pró-fármacos dosmesmos.
A invenção inclui o processo para a preparação dos compostosda fórmula (I) e as formulações farmacêuticas que os contêm para uso comomedicamento para a prevenção e o tratamento de distúrbios degenerativosdo SNC, que são ativos como inibidores seletivos e reversíveis de MAO-B invitro e in vivo.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antecedentes químicos
O termo "derivados de benzopiran", como previsto nesta descrição e nas reivindicações, inclui compostos de cromano e 2H-cromeno, comotambém os derivados 2-oxo correspondentes, isto é, derivados de cromano-2-um e 2H-cromeno-2-um (cumarina).
A Patente US 5.554.611 (correspondente a EP 0655242 A) descreve os derivados de cumarina para controlar e prevenir distúrbios que surgem de um nível de NO elevado, em particular, diminuição patológica dapressão arterial, tal como ocorre em associação com choques sépticos ouhemorrágicos, em associação com terapia de tumor usando citocinas, ou emassociação com cirrose hepática; doenças inflamatórias, tais como artritereumatóide e, em particular, colite ulcerativa; diabetes melito dependente deinsulina; reações de rejeição a transplantes; arterioesclerose; danos de tecidos pós-isquêmicos; danos de reperfusão; miocardite em seguida a infecçãocom vírus coxsackie; cardiomiopatia; formas de neurite; encefalomielite; do-enças neurodegenerativas virais; doença de Alzheimer; hiperalgesia; epilep-sia; enxaqueca; insuficiência renal aguda e glomerulonefrite; tratamentos noestômago e esferas do útero/placenta e mobilidade do esperma.
As Patentes US 5.227.392 (correspondente a EP 0363796 A) eUS 5.100.914 descrevem derivados de cumarina, com atividade inibidora deMAO-B, em que os substituintes no anel de pirano não contêm nem amidonem um grupo amino.
M. D. Ennis et al em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,1993, 3, 1131-1136, descreve a preparação de derivados ativos de 4-aminometil-cromano em receptores de 5-HTiA ou D-2 em que o anel de ben-zeno possui um substituinte metóxi.
A Patente US 4.977.166 descreve derivados de benzopirano quetêm propriedades antiarrítmicas e antifibrilatórias, em que o radical alcóxi,que pode ser posicionado no anel de benzeno, não considera a substituiçãocom o radical (C6-Ci0) arila aromático mono- ou bicíclico ou radical heteroari-la mono- ou bicíclico de (5-10) elementos.
WO 89/06534 descreve os compostos de cromano e tiocromanoativos como antagonistas adrenérgicos de a-2, em que os substituintes noanel de benzeno não contêm um radical (C6-C-io) arila mono- ou bicíclico ouum radical heteroarila mono- ou bicíclico de (5-10) elementos.
A Patente US 4.659.737 descreve derivados de a-aminometilbenzopiran N-substituídos que têm atividades anti-hipertensas.
A Patente US 4.486.428 descreve compostos benzo-fundidosbicíclicos úteis como analgésicos, tranqüilizantes, agentes antieméticos, diu-réticos, anticonvulsivos, antidiarréicos, antitussígenos e no tratamento deglaucoma. Os ditos compostos benzo- fundidos compreendem derivados debenzopiran que possuem dois substituintes nas posições 5 e 7.
EP-1318140 A descreve compostos antagonistas de receptoresde C5a que têm um grupo amido diretamente ligado à posição 4 do anel depirano.
R. A. Geemon et al. in J. Med. Chem., 1982, 25, 393-397, des-creve a preparação de derivados de 6-metóxi-4-aminometil-cromeno e -cromano e a interação deles com receptores de serotonina.Antecedentes biológicos
Monoamina oxidase (MAO) é uma proteína integral da membra-na mitocondrial externa e desempenha um papel importante na inativação invivo de aminas biogênicas e derivadas de dieta em ambos os neurônios etecidos periféricos e do SNC. Duas enzimas da MAO são distinguidas combase em suas preferências por substrato e sensibilidade à inibição de subs-trato e sensibilidade à inibição pelo inibidor de MO clorgilina:
- A MAO tipo A (MAO-A) no SNC humano é responsável peladeaminação de serotonina e noradrenalina. As maiores concentrações deMAO-A estão nos neurônios catecolaminérgicos do cerúleo local;
- A MAO tipo B (MAO-B) é responsável principalmente pelo ca-tabolismo de dopamina (DA). Contrastando com o cérebro do rato, a MAO-Bé a principal isoforma no SNC humano e do porquinho-da-índia. As maioresconcentrações de MAO-B são encontradas nos neurônios serotoninérgicosdo núcleo de rafe do hipotálamo posterior. A MAO-B nigral está localizadaprincipalmente nas células gliais.
A atividade da MAO-B (mas não da MAO-A) no SNC aumentacom a idade, tanto em seres humanos quanto em animais, talvez como re-sultado da proliferação de células gliais associada com a perda neuronal.Níveis de MAO-B aumentados nas placas de Alzheimer também têm sidorelatados. A atividade de MAO-B aumentada nas plaquetas do sangue foramrelatada na Doença de Alzheimer (DA) e na de Parkinson (DP). A atividadeda MAO-B foi reduzida em 40% no cérebro de fumantes: fumar tabaco estáassociado à redução do risco de DP.
Mais correntemente investigados, os inibidores de MAO-B sãoinibidores irreversíveis. A inibição é muito persistente (semanas), pois seuefeito só pode ser superado pela nova síntese da enzima. O interesse pelainibição de MAO-B foi inicialmente estimulado pelo desejo de elevar a con-centração de DA estriatal reduzida característica de DP, pois a concentraçãode DA aumentada na fissura sinaptica seria esperada como efeito primáriodo tratamento com um inibidor de MAO-B seletivo. Em DP, a necessidade defornecer o L-Dopa precursor de DA, o padrão dourado em terapia de DP,deve ser assim ser reduzida. Isso é desejável, pois a L-Dopa, a despeito daexcelente melhoria inicial alcançada, está associada, em tratamentos a longo prazo, com efeitos colaterais graves crescentes, incluindo flutuações motoras, discinesia e distonia.
Além da perda de neurônios colinérgicos, há uma diminuiçãonos níveis de DA, noradrenalina e serotonina no cérebro de pacientes deAD. Inibidores de MAO-B podem atuar de ambas as formas, reduzindo aformação de radicais de oxigênio e prevenindo o esgotamento de monoaminas e, dessa maneira, elevando seu nível no cérebro de pacientes de AD.
Os compostos desta invenção são úteis em todas as patologiasderivadas de processos neurodegenerativos e/ou estresse metabólico oxidativo e/ou falta de aminas biogênicas, por exemplo, doença de Parkinson, distúrbios dos movimentos (por exemplo parkinsonismo pós-encefalítico, paralisia supranuclear progressiva, degeneração corticobasal), síndrome das pernas inquiedas, epilepsia, Doença de Alzheimer e outras demências tais como demência senil do tipo Parkinson, demência vascular e demência decorpúsculos de Lewy, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, isquemia, trauma do SNC.Eles são também úteis para o tratamento de narcolepsia, síndrome de Tourette, distúrbios de hiperatividade com déficit de atenção, sintomas negativosde esquizofrenia, dependência de droga, interrupção do hábito de fumar eobesidade.
Há evidências na literatura que demonstram os benefícios terapêuticos em potencial dos inibidores de MAO-B, como pode ser visto nasreferências a seguir: P. H. Wender J. Clin. Psychiatry, 1998, 59, 76-87; E. J.Houtsmuller et al Psychopharmacology, 2004, 172, 31; J. E. Rose et al. Ni-cot. Tob. Res., 2001, 3, 383- 388; P. Riederer et al. Curr. Med. Chem., 2004, 11, 2033-43; P. Jenner Neurology 2004, 63, S13-22; P. H. Yu Gen. Pharmacol., 1994, 25, 1527-39; M. Yamada Neurotoxicology, 2004, 25, 215-21; J. C.Delumeau J. Neural. Transm. Suppl. 1994, 41, 259-66.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se aos novos derivados de aminoalquil- eamidoalquil- enzipiran da seguinte fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que:
o grupo R m °— é um substituinte na posição 6 ou 7 em que:
R é um radical (C6-C10) arila mono- ou bicíclico ou um radicalheteroarila mono- ou bicíclico de (5-10) elementos, os ditos radicais sendosubstituídos opcionalmente por um ou dois substituintes selecionados a par-tir de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado,hidróxi, halo e trifluorometila;
m é zero ou um número inteiro de 1 to 3;
Ri e R2 cada um independentemente representa:
hidrogênio;
(C1-C5) alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados a partir de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hi-dróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amino;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por umou dois substituintes selecionados a partir de (C1-C5) alquila reta ou ramifi-cada, hidróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
amino, (C1-C5) alquil- ou dialquil-amino reto ou ramificado;ou Ri e R2; em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacenteformam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos, contendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionais ou grupos selecionados a par-tir de O, S e NR5) em que R5 é hidrogênio ou uma (C1-C5) alquila reta ou ramificada;
n é um número inteiro de 1 a 3;p é zero ou 1;
R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, ou em conjunto representam umátomo de oxigênio;
a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;com a cláusula de que:(i) quando R, m, n, p, R3, R4 e a linha pontilhada são como acimae um de Ri e R2 representa amino ou (CrC5) alquilamino reto ou ramificado,
então o outro representa hidrogênio ou um grupo (CrC5) alquila reta ou ramificada;
(ii) quando m e a linha pontilhada são como acima, n é 1, pézero, R é um radical (C6-Ci0) arila mono- ou bicíclico opcionalmente substituido como indicado acima, R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, e um de Ri e R2 éhidrogênio ou (C1 -C5) alquila reta ou ramificada, então o outro pode não ser(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída com fenila, em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, comodefinido acima;
(iii) quando m é um número inteiro de 1 a 3, n, p são como definido acima, a linha pontilhada indica uma ligação adicional; eRi e R2 cada um independentemente representa :hidrogênio;
(C1-C5) alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados a partir de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, (C1 -C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amino;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir de (CrC5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, (C1 -C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila;
ou, quando p é zero, Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitro-gênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementoscontendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo selecionado apartir de O, S e NR5, em que R5 é hidrogênio ou uma (CrC5) alquila reta ouramificada; e
R3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio; e
o grupo R m o— é um substituinte na posição 7;
então, R não pode representar um radical (C6-Ci0) arila mono-ou bicíclico não substituído;
se for o caso, tanto os isômeros ópticos únicos ou as misturasdos mesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os pró-fármacos dosmesmos.
A invenção inclui o processo para a preparação dos compostosda fórmula (I) e os mesmos compostos e as formulações farmacêuticas queos contêm para uso como medicamento para a prevenção e o tratamento dedistúrbios degenerativos do SNC, e que são ativos como inibidores seletivose reversíveis sw MAO-B in vitro e in vivo.
De acordo com essa descrição e reivindicações, um "radical (Ce-do) arila mono- ou bicíclico" é um radical derivado de um sistema de anelaromático mono- ou bicíclico de, respectivamente, 6, 9 ou 10 átomos de car-bono tais como benzeno, indeno e naftaleno e inclui também indan e tetrai-dronaftaleno.
Um "radical heteroarila mono- ou bicíclico de (5-10) elementos" éum radical derivado de um sistema de anel heteroaromático mono- ou bicí-clico de, respectivamente, 5 6, 9 ou 10 elementos que contém um ou doisheteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Exemplos dos ditos radicaissão: furila, tienila, pirrolila, imidazolila, piridila, indolila, isoindolila, quinolila,isoquinolila, benzofuranila, e benzopiranila.
O termo "halo" indica cloro, flúor, bromo ou iodo, preferivelmen-te, cloro, flúor ou bromo, mais preferivelmente, cloro ou flúor.
Os substituintes opcionais nos radicais "arila" e "heteroarila" de-finidos acima, representados pelo símbolo R, e em grupos fenila, quandoestão presentes em Ri e/ou R2, podem estar em qualquer posição. Os saisfarmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais deadição de ácido com ácidos inorgânicos, por exemplo clorídrico, bromídrico,sulfúrico e fosfórico ou ácidos orgânicos, por exemplo ácido acético, propiô-nico, benzóico, cinâmico, mandélico, salicílico, glicólico, láctico, oxálico, má-lico, maléico, malônico, fumárico, tartárico, cítrico, p. toluenossulfônico, me-tanossulfônico e similares.
De acordo com um aspecto desta invenção, um grupo de com-postos preferidos da fórmula (I) como definido acima é representado peloscompostos da fórmula (I) em que:
R é fenila substituída por um ou mais substituintes selecionadosa partir de (CrC4) alquila reta ou ramificada, (CrC4) alcóxi reto ou ramifica-do, halo, e trifluorometila, ou R é piridila;
m é zero, 1 ou 2;
Ri e R2 cada um independentemente representa hidrogênio, (d-C4) alquila reta ou ramificada ou fenil-(CrC2) alquila; ou um de Ri e R2 re-presenta amino e o outro representa hidrogênio ou (CrC4) alquila reta ouramificada; ou Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacenteformam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementos contendo opcio-nalmente um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S e N(d-C4)alquila reta ou ramificada.
né 1,2 ou 3;
p é zero ou 1 ;
R3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio;a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;
De acordo com um aspecto adicional desta invenção, um grupomais preferido de compostos da fórmula (I), como definido acima, é repre-sentado pelos compostos da fórmula (I) em que:
R é fenila substituído por um substituinte selecionado a partir de(C1-C3) alquila reta ou ramificada, (d-Cs) alcóxi reto ou ramificado, flúor, clo-ro, e trifluormetila, ou R é piridila;
m é 1;
Ri e R2 cada um independentemente representa hidrogênio, (d-C3) alquila reta ou ramificada ou benzila; ou um de Ri e R2 representa aminoe o outro representa hidrogênio ou (C1-C3) alquila reta ou ramificada; ou Ri eR2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementos, contendo um heteroátomo adicionalselecionado a partir de O, S e N(Ci-C3) alquila reta ou ramificada.
n é 1 ou 2;p é zero ou 1;
R3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio;a linha pontilhada indica uma ligação adicional;
De acordo com outro aspecto desta invenção, um grupo decompostos preferidos da fórmula (I), como definido acima, é representadopelos compostos da fórmula (I) em que:
R é fenila opcionalmente substituído por um ou mais sübstituin-tes selecionados a partir de (C1-C4) alquila reta ou ramificada, (C1-C4) alcóxireto ou ramificado, halo e trifluorometila, ou R é piridila;m é zero, 1 ou 2;
Ri e R2 cada um independentemente representa hidrogênio, (d-C4) alquila reta ou ramificada ou benzila; ou um de Ri e R2 representa aminoe o outro representa hidrogênio ou (C1-C4) alquila reta ou ramificada; ou Ri eR2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado 5 a 6 elementos, contendo opcionalmente um heteroátomoadicional selecionado a partir de O, S, e N(CrC3) alquila reta ou ramificada.
n é 1 ou 2;p é zero ou 1 ;
R3 e R4 são, ambos, hidrogênio;a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;
De acordo com um aspecto adicional desta invenção, um grupocompostos mais preferidos da fórmula (I), como definido acima, é representado pelos compostos da fórmula (I) em que:
fenila opcionalmente substituído por um susbtituinte selecionado a partir de (CrC3) alquila reta ou ramificada, (CrC3) alcóxi reto ou ramificado, flúor, cloro e trifluormetila, ou R é piridila;mé1;
Ri e R2 cada um independentemente representa hidrogênio ou(C1-C3) alquila ou benzila reta ou ramificada; ou um de Ri e R2 representaamino e o outro representa hidrogênio ou (C1-C3) alquila reta ou ramificada;ou Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam umanel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementos contendo um heteroátomoadicional selecionado a partir de O, S e N(CrC3) alquila reta ou ramificada.
n é 1 ou 2;
p é zero ou 1;
R3 e R4 são, ambos, hidrogênio;
a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;
Exemplos de compostos específicos da invenção são:
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-hidroxibenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(piridin-3-il)metóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(piridin-4-il)metóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Butilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Benzilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(N-Butil-N-metilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[[(2-Aminoetil)aminocarbonil]metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;cromen-2- ona;
4-[(Aminocarbonil)metil]-6-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2- ona;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Benzilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-
4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-
4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-4-[2-(Butilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-6-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-Aminometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Dimetilamino)metil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Dimetilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Etilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Etilamino)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Benzilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(N-Benzil-N-metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-Aminometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Metilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Dimetilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(Etilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-[(/sopropilamino)metil]-7-(3-flúorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;
4-(2-Aminoetil)-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-[2-(Metilamino)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;
4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromeno;
4-(2-Aminoetil)-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromano;
4-(2-Aminoetil)-6-benzilóxi-cromano;
4-(2-Aminoetil)-7-benzilóxi-cromano;
4-(3-Aminopropil)-7-benzilóxi-cromano;
4-[(Metilamino)metil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[2-(Metilamino)etil]-7-benzilóxi-cromano;
4-[3-(Metilamino)propil]-7-benzilóxi-cromano;
4-Aminometil-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;
4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;
4-[(Metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;
4-Aminometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-(2-Aminoetil)-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[(Metilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;
e sais e pró-fármacos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
Quando os compostos desta invenção contêm átomos de carbo-no assimétrico e, portanto, eles podem existir como isômeros ópticos isolados ou uma mistura dos mesmos (por exemplo em todos os casos em que alinha pontilhada na fórmula (I) não indica uma ligação adicional, ou quandouma porção de alquila ramificada contém um átomo de carbono assimétrico),a invenção inclui, dentro de seu escopo, todos os isômeros ópticos possíveisdos ditos compostos e misturas dos mesmos.
Os compostos da invenção podem ser preparados por métodosdiferentes.
Os derivados de aminometil-cumarina (derivados de aminometil-2H-cromen-2-ona) são preparados a partir de 4-(clorometil)-(6 ou 7)-hidróxi-2H- cromen-2-ona, o qual pode ser obtido a partir de etil 4-cloroacetoacetatoe resorcinol ou hidroquinona através do clássico procedimento de von Pechmann (H. Von Pechmann; C. Duisberg, Chem. Ber., 1883, 16, 2119-2128;N. Nguyen-Hai et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12,15 2345-2348), usando quantidades catalíticas de ácido sulfúrico e aquecendoa mistura da reação a 120°C ou, como um procedimento alternativo, usandoácido sulfúrico como um solvente, a temperaturas variando de -10°C a 10°C.
A segunda etapa é a alquilação de aril- ou heteroaril de 4-(clorometil)-(6 ou 7)-hidróxi-2H-cromen-2-ona com o brometo de arila- ouheteroaril alquila apropriado, na presença de K2CO3 anidro em um álcoolabsoluto que foi submetido a refluxo, tal como metanol ou etanol ou propanol.
Aminas primárias foram obtidas através da síntese de azidasintermediárias, obtidas submetendo a refluxo os diferentes compostos 6- ou
7-arilalcóxi ou 6- ou 7-heteroarilalcóxi- 4- clorometil-2H-cromen-2-ona comNaN3 em um álcool de alquila inferior, e reduzindo os derivados de azidocom SnCI2 (S. N. Maiti et al, Tetrahedron Letters, _ 1986, 13, 1423-1424) emmetanol ou etanol.
Os derivados de mono- e dialquilamino foram obtidos reagindo os derivados de 6- ou 7-arilalcóxi- ou 6- ou 7-heteroarilalcóxi-4-(clorometil)-2H-cromen-2-ona apropriados com as soluções comercialmente disponíveis,ou muito facilmente obtidas, de aminas primária e secundária apropriadas,em THF a 40-65°C ou em álcool anidro de alquila inferior na presença de umdepurador HCI como, por exemplo, carbonato de potássio.
Os compostos de 4-aminocarbonilmetil- e 4-(2-aminoetil)-cumarina (e os compostos de 4-aminocarbonil-(C2-C3)alquila- e de 4-(3-aminopropil)-alquil-cumarina), foram preparados a partir de resorcinol e die-til- 1,3- acetonedicarboxilato (e os homólogos correspondentes H5C2OOC-(CH2)k-CH2-CO- CH2-COOC2H5, em que k é 1 ou 2), de acordo com o proce-dimento clássico de von Pechmann (veja acima). O 4-[(etoxicarbonil)metil]-(6- ou 7-)hidróxi-2H- cromen-2-ona (e os homólogos 4-[2-(etoxicarbonil)etil]-e 4-[3- (etoxicarbonil)propil] -substituídos correspondentes) obtidos foramreagidos com amônia ou a amina apropriada a 50-100 °C por 20-60 horaspara produzir os derivados de 4-[(aminocarbonil)metil]-(6- ou 7-)hidróxi-2H-cromen-2-ona correspondentes (e os homólogos 4-[2-(aminocarbonil)etil]- e4-[3- (aminocarbonil)propil]- correspondentes).
Uma condensação de Mitsunobu dos compostos de "carbonila"compostos com o álcool r mo— arila ou heteroarila substituída apropria-do, deu os 6- ou 7- éteres dos derivados de 4-[(aminocarbonil)metil]-2H-cromen-2-ona correspondentes. Os compostos de 4-(2-aminoetil)-cumarinae 4-(3-aminopropil)-cumarina primários correspondentes puderam ser obti-dos convertendo os derivados de 4-aminocarbonil correspondentes da fór-mula (I), em que n é 1 ou 2, em nitrilas com anidrido trifiuoroacético, de a-cordo com um método desenvolvido por Carotti (A. Carotti et al. TetrahedronLetters, 1977, 21, 1813-1816) e redução dos nitrilos com borohidreto de só-dio na presence de cloreto de cobalto (T. Satoh et al. Tetrahedron Letters,1969,52,4555-4558).
Os outros derivados de 4-mono- e 4-(dissubstituído-2-aminoetil-(ou 3-aminopropil-))- cumarina, foram melhor obtidos reagindo por 6 a 12horas, os derivados de 4-(2- bromoetil- (ou 3-bromopropil-))-2H-cromen-2-ona 6- ou 7-éter com as minas primária ou secundária apropriadas, em sol-ventes apróticos tais como THF ou acetona, ou solventes práticos tais comoálcoois de alquila inferior, na presença de Kl e de um depurador de ácido talcomo, por exemplo, carbonato de potássio ou um excesso aminas reagentesa temperaturas variando de 30 a 70 °C.
Os derivados de 4-(2-bromoetil)-2H-cromen-2-ona 6- ou 7-éterforam obtidos a partir de compostos de 4-[(etoxicarbonil)metil]-(6- ou 7-)-hidróxi-2H-cromen- 2-ona, que foram hidrolisados para os derivados de 4-carboximetil correspondentes, reduzidos para 4-(2-hidroxietil)-álcoois e bro-mados com CBr4 e trifenil fosfina em cloreto de metileno a 0-35 °C. Essesderivados de 4-(2- bromoetil)-(6- ou 7-)hidróxi foram depois transformadosem 6- ou 7-éteres apropriados. Procedimentos análogos foram adotadospara obtenção de homólogos de 4-(3- bromopropil)-substituído.
Todas as reações de condições de reação citadas no parágrafoaqui acima são bem conhecidas dos que são versados na técnica.
Os derivados de 2H-cromeno foram obtidos pela redução seleti-va dos compostos de 2H-cromen-2-ona apropriados, tanto com hidreto delítio e alumínio ou diborano, em solventes de anidro aprótico tais como THF,a temperatura variando de -20 °C à temperatura ambiente.
Os derivados de cromano foram obtidos pela redução seletivados compostos de 2H-cromeno correspondentes com Pd /H2 (S. Maki, Te-trahedron Lett. 2003, 44, 3717-3721)
FARMACOLOGIA
Os compostos desta invenção são capazes de seletivamente ereversivelmente inibir o MAO-B in vitro e in vivo.
Os compostos da invenção que são inibidores potentes de MAO-B (IC50 na faixa submicromolar-nMolar) geralmente não têm efeito relevantesobre a MAO-A. A inibição de MAO-B não é dependente de tempo, que é acaracterística dos inibidores reversíveis. Após a administração de doses úni-cas, por via oral em camundongos, os compostos se comportam como po-tentes e reversíveis inibidores de MAO-B de curta ação com total recupera-ção da atividade enzimática do MAO-B 8 a 16 horas depois da administra-ção. Os compostos da invenção são úteis para o tratamento de todas ascondições mediadas por enzimas da MAO-B.
Será apreciado que os compostos da invenção possam vantajo-samente ser usados em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos. E-xemplos de agentes apropriados para terapia adjunta incluem L-Dopa e/ouum agonista de dopamina e/ou um inibidor de reabsorção de monoamina;um inibidor de catecol-O-metiltransferase; um depurador de radical livre; umantagonista de adenosina A2; um mdulador de glutamato, tal como um inibidor de liberação de glutamato ou antanogisna ou NMDA ou AMPA; um inibidor de sintase de oxido nítrico (NOS), tal como um inibidor iNOS ou umnNOS; um bloqueador de canal de sódio e/ou cálcio; um agonista de receptor de serotonina; um antagonista de substância (por exemplo um antagonista de NKI); um agonista alfa-1 ou alfa-2 adrenérgico; um agonista de receptor nicotínico; um inibidor de agregação de a- sinucleina; um inibidor de colinesterase; um agente de diminuição de colesterol (tal como simvastatim,lovastatim, atorvastatim); um modulador de p-secretase; um inibidor de agregação de p-amiloide; a canabinoide; gabapentim e compostos relacionados; um antidepressivo tricíclico (por exemplo amitriptilina); um fármaco anti-epilético estabilizador de neurônio; um inibidor de metaloproteinase da matriz; um inibidor da liberação de TNFa; uma terapia de anticorpos, tais comoterapia anticorpo monoclonal; um agente antiviral, tal como um inibidor denucleosida (por exemplo lamivudina) ou um modulador do sistema imune(por exemplo interferona); um analgésico, tal como um inibidor de ciclooxi-genase-2; um anestésico local; uma cafeína incluindo estimulante; um descongestionante (por exemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina,oximetazolina, epinefrina, nafazolina); um antitussígeno (por exemplo codeina, hidrocodona, carmifem, carbetapentano, ou dextrametorfano); um diurético ou uma anti-histamina sedativa ou não-sedativa.
Os compostos da presente invenção são úteis em medicina humana e veterinária. Deve ficar entendido que a referência ao tratamento in-clui ambos, o tratamento dos sintomas estabelecidos e o tratamento profilático, a menos que seja explicitamente declarado de outra maneira.
Os compostos desta invenção podem ser administrados de maneira convencional, por exemplo oralmente, subcutaneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraperitonealmente ou transdermicamente. Adose usualmente depende da idade, condição, peso do paciente e da via deadministração. Em geral, o profissional determinará a dosagem que ele con-sidera mais apropriada em função dos fatores acima específicos para o su-jeito a ser tratado. As dosagens são geralmente entre 1 mg e 1 g de produ-tos ativos por paciente por dia. A dose diária pode ser dividida em diversasdoses menores, por exemplo, em 2 a 4 doses que são administradas sepa-radamente.
Os derivados da fórmula (I), como definido acima, podem seradministrados como os "ingredientes ativos" de uma composição farmaceu-ticamente aceitável, que pode ser preparada por procedimentos convencio-nais, por exemplo, misturando os ingredientes ativos com os materiais deveículos farmaceuticamente aceitáveis, orgânicos e/ou inorgânicos terapeu-ticamente inertes.
A composição que compreende os derivados definidos acimapode ser administrada através de várias vias, por exemplo, oralmente, naforma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, comprimidos revestidos de açú-car ou filme, soluções líquidas, emulsões ou suspensões; retalmente, naforma de supositórios; parenteralmente, por exemplo por injeção intramuscu-lar ou intravenosa ou infusão; ou transdermicamente na forma de emplastroou gel ou creme.
Materiais de veículos orgânicos e/ou inorgânicos, farmaceutica-mente aceitáveis, terapeuticamente inertes apropriados, úteis na preparaçãode tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lac-tose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polial-quilenoglicóis, ciclodextrina e similares. As composições compreendem osderivados de aminoalquila de benzopiran da fórmula (I) como definido acima,podem ser esterilizadas e podem conter ainda componentes bem conheci-dos, tais como, por exemplo, preservativos, estabilizadores, agentes umidifi-cantes ou emulsificantes, por exemplo, óleo de parafina, monooleato de ma-nida, sais para ajustar a pressão osmótica, tampões e similares.
Por exemplo, as formas orais podem conter, junto com os ingre-dientes ativos, diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose,amido de milho amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, áci-do esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicóis; agen-tes de ligação, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose,carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desagregadores, porexemplo um amido, ácido algínico, alginatos ou glicotato de sódio amido;misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umidificantes tais co-mo lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não-tóxicase farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Asditas preparações farmacêuticas podem ser manufaturadas de maneira co-nhecida, por exemplo, por meio de mistura, granulação, comprimidos, pro-cessos de revestimento de açúcar ou revestimento de filme.
As formulações orais compreendem formulações de liberaçãosustentada que podem ser preparadas de maneira convencional, por exem-plo, aplicando um revestimento entériço para comprimidos e grânulos.
A dispersão líquida para administração oral pode ser por exem-plo xaropes, emulsões ou suspensões.
Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacaroseou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e emulsões podem conter, como veículo, porexemplo, uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose,carboximetilcelulose, ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções parainjeções intramusculares podem conter, junto com os compostos ativos, umveículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água esterilizada, óleo deoliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo propileno glicol, e, se desejado,uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína. As soluções para inje-ções intravenosas ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, á-gua esterilizada ou preferivelmente eles podem ser em forma de soluçõesestéreis, aquosas, salinas isotônicas.
Os supositórios podem conter, junto com o ingrediente ativo, umveículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo manteiga de cacau, polie-tileno glicol, tensoativos de éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitanoou lecitina.
A composição compreendendo derivados de aminoalquil-benzopirano da fórmula (I), como definido acima, é geralmente na forma deuma unidade de dose contendo, por exemplo, de 1 mg a 500 mg de ingredi-entes ativos, mais preferivelmente de 1 a 100 mg.
Doses ideais terapeuticamente eficazes para serem administra-das podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnicae vão variar, basicamente, com a força da preparação, com o modo de ad-ministração e com o avanço da condição ou distúrbio tratado. Além disso, osfatores associados com o paciente específico que está sendo tratado, inclu-indo a idade do paciente, peso, dieta e hora da administração, resultarão nanecessidade de ajustar a dose para um nível apropriado terapeuticamenteeficaz.
EXEMPLOS
Exemplo 1
4- r(Dimetilaminocarbonil)metil)-7-benzilóxi-2H-cromeno
A uma solução de 4-[(dimetilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona (0,067 g, 0,2 mol) em 4 ml de THF anidro, LiAIH4 (0,016 g,0,42 mol) foi adicionado em porções durante 1 hora. A mistura foi agitada atemperatura ambiente por 6 horas. O LiA1H4 em excesso foi decompostopela adição cuidadosa de acetato de etila e a mistura foi filtrada em celite. Osolvente foi evaporado sob vácuo para dar um óleo que foi purificado porcromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CHCIs/MeOH 9.5/0.5 v/v).
Rendimento: 25%.
Óleo amarelo.
1H-RMN (CDCI3) 6: 7,44-7,32 (m, 5H); 6,79 (d, J = 8,2, 1H); 6,63(d, J = 2,5, 1H); 6,54 (dd, J = 8,2, J = 2,5, 1H); 5,93 (t, J = 7,0, 1H); 5,02 (s,2H); 3,86 (d, J = 7,0, 2H); 3.37 (s, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,93 (s, 3H).
Exemplo 2
4-[(Aminocarbonil)metil1-7-(3-hidroxibenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma solução de 0,43 g (1,95 mol) de 4-[(aminocarbonil)metil]-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona, 5,7 g de brometo de (19,5 mmols) (3-benzoilóxi)benzila e 2,5 g (19,5 mmols) de diisopropiletilamina em 50 ml deTHF anidro, foi agitado a 70°C por 2 horas. A mistura foi depois resfriada àtemperatura ambiente, o sólido que formou foi filtrado, foi adicionado 1,5 mlde solução de metilato de sódio matanólico saturado e a mistura toda foi agitada por 4 horas. Após a evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo foiretirado em 30 ml de acetato de etila e 5 ml de 1 N HCI, a fase orgânica foiseparada, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. Depois da evaporação do solvente sob vácuo, o resíduo de sólido amarelo foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CH2Cla/MeOH8,5/1,5 v/v) para dar o composto do título em 30% de rendimento.Pf (dec.) 190-191 °C.
1H-RMN (DMSO-d6) ô: 9,51 (s, 1H); 7,66-7,63 (m, 2H); 7,18-6,99
(m, 4H); 6,85-6,81 (m, 2H); 6,70-6,68 (m, 1H); 6,23 (s, 1H); 5,13 (s, 2H); 3,62(s,2H).
Exemplo 3
4-f(Hidrazinocarbonil)metin-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona Uma solução de 0,025 g (0,06 mmol) de A-[(terc- butoxicarboni-lidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona em 1 , ml 1/1 mistura deCH2C12/CF3COOH foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. Osolvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo de óleo foi tratado com dietiléter para dar um precipitado que foi filtrado e cristalizado a partir de etanol.
Rendimento: 93%.
Pf: 164-165°C. dec.
1H-RMN {DMSO-de) ô: 10,68 (b, 1H); 7,66 (d, J = 8,8, 1H); 7,46-7,33 (m, 5H); 7,09 (d, J = 2,2, 1H); 7,03 (dd, J = 8,8, J - 2,2, 1H); 6,29 (s,1H); 5,22 (s, 2H);3,78 (s, 4H).
Exemplo 4
4-r(Metilaminocarbonil)metill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma ampola de vidro lacrada contendo 0,730 g (2 mmols) de 4-[(etoxicarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona e 10 ml (20mmols) de 2,0 M solução de metilamina em THF foi colocada em um forno a 90 °C por 60 horas. A solução foi depois evaporada sob vácuo e o resíduode óleo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CH-CMvleOH 9,5/0,5 v/v) para dar 349 mg (50%) do produto com um ponto defusão de 174-175°C.
1H-RMN (DMSO-de) 8: 8,07 (b, 1H); 7,67 (d, J = 8,8, 1H); 7,53 (s,1H); 7,42-7,39 (m, 3H); 7,08-7.01 (m, 2H); 6,23 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 3,64 (s,2H); 2,56 (s, 3H).
Exemplos 5-9
Os compostos dos Exemplos 5-9 a seguir foram obtidos de a-cordo com o mesmo procedimento descrito no Exemplo 4 acima, substituin-do metilamina com a amina apropriada.
Exemplo 5
4-r(Benzilaminocarbonil)metin-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 25%.
Pf: 170-171 °C.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,60 (d, J = 8,8, 1H); 7,43 (b, 1H); 7,37-7,26(m, 6H); 7,18-7,15 (m, 2H); 6,92 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,86 (d, J = 2,5,1H); ,22 (s, 1H); 5,90 (b, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,42 (d, J = 5,8, 2H); 3,69 (s, 2H).
Exemplo 6
4-r(Butilaminocarbonil)metill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 22%.
Pf: 112-113°Cdeetanol.
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,60 (d, J = 8,8, 1H); 7,43 (b, 1H); 7,34-7,30(m, 3H); 6,91 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,87 (d, J = 2,5, 1H); 6,23 (s, 1H);5,51 (b, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,23 (q, J = 6,7, 2H); 1,50-1,38 (m,2H); 1,31 -1,21 (m, 2H); 0,87 (t, J = 7,2, 3H).
Exemplo 7
4-r(N-Butil-N-metilaminocarbonil)metill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H- cromen-2-ona
Rendimento: 25%.
Óleo.
1H-RMN {CDCI3) ô: 7,49 (d, J = 8,8, 1H); 7,42 (b, 1H); 7,36-7,26(m, 3H); 6,91 (d, J = 8,8, 1H); 6,86 (s, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,78 (s,2H); 3,41 (t, J = ,4, 2H); 3,32 (t, J = 7,4, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (s, 3H); 1,67-1,25 (m,4H); 1,03-0,90 (m,3H).Exemplo 8
4-rDimetilaminocarbonil)metil1-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-onaRendimento: 62%.Pf: 159-160°C.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,51 (d, J = 8,8, 1H); 7,43 (b, 1H); 7,34-7,29
(m, 3H); 6,92 (dd, J ' = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,87 (d, J = 2,5, 1H); 6,14 (s, 1H);5,10 (s, 2H); 3,79 (s, 2H); 3,10 , (s, 3H); 3,02 (s, 3H).
Exemplo 9
4-[í(2-Aminoetil)aminocarbonil1metil1-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2- onaUma solução de 0,03 g (0,06 mmol) of 4-[[(2-terc- butoxicarboni-laminoetil)aminocarbonil] metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H- cromen-2-ona em 1ml de uma mistura de 1/1 de CH2CI2/CF3COOH foi agitada a temperatureambiente por 15 minutos. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo deóleo foi tratado com clorofórmio/n-hexano para dar um sólido puro.
Rendimento: 83%. -
Pf: 144,5-145,5°C.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 8,33 (b, 1H); 7,74 (b, 2H, troca com D20);7,68 (d, J = 8,8, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,42-7,39 (m, 3H); 7,09 (d, J = 2,5, 1H);7,03 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,25 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 3,69 (s, 2H); 3,28-3,26 (m, 2H); 2,83-2,81 (m, 2H).
Exemplo 10
4-Aminometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Para uma solução limpa de SnCI2 diidrato (664 mg, 3,5 mmols)em metanol (5 ml), 137 mg (0,4 mmol) de 4-azidometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona foram adicionadas durante 1 hora em pequenas porções.A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 3 horas.
O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi derramadoem água fria.
O pH tornou-se solidamente básico pela adição de NaOH 3N e a solução aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato desódio anidro e evaporadas para secagem sob vácuo. O sólido resultante foipurificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CHCI3/CH3OH(9,7/0.3 v/v) rendimento 49,3 mg (39%) de um sólido branco com 99% depureza e um ponto de fusão de 166-167 °C (dec).ESI-EM m/z: [MNa]+=338.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,69 (d, 1H, J .= 8,8), 7,53 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 2,5), 7,00 (dd, 1H, J = 8,8, J = 2,5), 6,39 (s,1H), 5,23 (s, 2H), ,90 (s, 2H).
Exemplo 11
4-Aminometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Este composto foi preparado de acordo com o mesmo procedimento do Exemplo 10 usando 4-azidometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona em vez de 4-azidometil-7- (3 -clorobenzióxi)-2H-cromen-2-ona:
Rendimento: 50%.
ESI-EM m/z: [MNa]+=321.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,70 (d, ÍH, J=8,8), 7,48-7,39 (m, 1H),7,32-7,27 (m, 2H), 7,21-7,11 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J=2,5), 7,01 (dd, 1H,J=8,8, J=2,5), 6,41 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,91 (S5 2H).
Exemplo 12
4-r(Metilamino)metil1-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona Uma mistura de 1,0 g (3,0 mmols) de 4-clorometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen- 2-ona e 30 ml (60 mmols) de uma solução de 2Mde metilamina em 30 ml de THF foi agitada a 55°C sob argônio durante 8horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o precipitadoinorgânico foi filtrado. O solvente foi evaporado sob vácuo e o sólido resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel usando AcOEtcomo eluente, rendendo 276 mg (28%) de um óleo amarelo pálido.
ESI-EM m/z: [MNa]+=352.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,60 (d, 1H, J=8,8), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,31(m, 3H), 6,92 (dd, 1H, J=8,8, J=2,8), 6,86 (d, IH5 J=2,8), 6,38 (s, 1H), 5,10 (s,2H), 3,90 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,25 (s, 1H).
Exemplos 13-17
Os compostos dos Exemplos 13-17 a seguir foram preparadosde acordo com o mesmo procedimento descrito no Exemplo 12, substituindo4-clorometil-7-(3- clorobenxilóxi)-2H-cromen-2-ona e/ou metilamina com ometerial de partida 2H- cromen-2-ona e/ou amina apropriado.
Exemplo 13
4-f(Metilamino)metill-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 22%.
Pf:115-117°C.
ESI-EM m/z: [MNa]+=336.
1H-RMN (DMSO-d6) õ: 7,73 (d, 1H, J=8,8), 7,47-7,40 (m, 1H),7,31-7,28 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=2,5), 7,00 (dd, 1H,J=8,8, J=2,5), 6,29 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Exemplo 14
4-[(Etilamino)metin-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
1H-RMN (DMSO-de) õ: 7,74 (d, 1H, J=8,8), 7,50-7.40 (m, 1H),7,32-7,29 (m, 2H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, 1H, J=2,5), 7,02 (dd, 1H,J=8,8, J=2,5), 6,35 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 2,73-2,69 (m,2H), 1,20 (t, 3H, J=7,2).
Exemplo 15
4-í(lsopropilamino)metil1-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
1H-RMN (DMSO-d6) ô: 7,78 (d, 1H, J=8,9), 7,51-7,41 (m, 1H),7,33-7,30 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,06 (d, 1H, J=2,4), 7,02 (dd, 1H, J=8,9,J=2,4), 6,36 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,31 (d,6H, J=6,5).
Exemplo 16
4-r(Dimetilamino)metin-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 71%.
Pf: 78-80 °C.
ESI-EM m/z: [MNa]+=366
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,78 (d, 1H, J=8,8), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,28(m, 3H), 6,92 (dd, 1H, J=8,85 J=2.5), 6,86 (d, 1H, J=2,5), 6,33 (s,IH), 5,10 (s,2H), 3,53 (s, 2H), 2,33 (s,6H).Exemplo 17
4-f(Dimetilamino)metill-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento : 74%.
Pf:84-86°C.
ESI-EM m/z: [MNa]+=350.
1H-RMN (CDCI3) 8: 7,79 (d, 1H, J=8,8), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,20-7,13 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,85 (d, 1H,J=2,5), 6,31 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,32 (S5 6H).
Exemplo 18
4-r(Benzilamino)metin-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma mistura de 402 mg (1,2 mmol) de 4-clorometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H- cromen-2-ona, 166 mg de K2C03 (1,2 mmol) e 655 uL debenzilamina (6 mmols) foi agitada em etanol absoluto submetido a refluxo(10 ml) por 5 horas. A mistura da reação foi resfriada a temperatura ambiente, o resíduo de sólido inorgânico foi filtrado, o solvente foi evaporado e oóleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CHCl3/n-hexano/AcOEt 7/2/1 v/v/v) dando um sólido que foi cristalizadode etanol absoluto rendendo 137 mg (28%) de um sólido amarelo com umponto de fusão de 133-135 °C.
ESI-EM m/z: [MNa]+=428.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,54 (d, 1H, J=8,8), 7,43 (s, 1H), 7,39-7,27(m, 8H), 6,90 (d, 1H, J=2,5), 6,87 (dd, 1H, J=8,8, J=2.5), 6,49 (s, 1H), 5,09(s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,93 (s, 2H).
Exemplo 19
4-[[(N-Benzil-N-metil)amino1metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Esse composto foi preparado de acordo com o mesmo procedi-mento do Exemplo 18 usando N-benzil-N-metilamina em vez de benzilamina.Rendimento: 46%.
Pf: 107-108°C.
ESI-MS m/z: [Mna]+ = 442
1H-RMN (DMSO-d6) ô: 7,85 (d, 1H, J=8,8), 7,53 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 3H), 7,39-7,20 (m, 5H), 7,05 (d, 1H, J=l,9), 7,02 (dd, 1H, J=8,8,J=l,9), 6,35 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 20
4-r(Aminocarbonil)metin-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma mistura de 219 mg (1 mmol) de 4-[(aminocarbonil)metil]-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona, 0,353 ml (3 mmols) de 3-clorobenzil álcool, 757mg (3 mmols) de 1,1 '-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) e 787 mg (3mmols) de trifenilfosfina em 10 ml de THF anidro foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. O precipitado foi filtrado e o solvente foi evaporadosob vácuo. O resíduo de óleo foi tratado com dietil éter, obtendo um materialsólido que foi cristalizado a partir de etanol para dar 158 mg (38%) do com-posto do título com um ponto de fusão de 185- 186 °C.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,68 (d, J = 8,7, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,54 (s,1H); 7,44-7,38 (m, 3H); 7,17 (s, 1H); 7,08 (d, J =2,4, 1H); 7,05 (dd, J = 8,8, J= 2,4, 1H); 6,25 (s, 1H); . 5,24 (s, 2H); 3,64 (s, 2H).
Exemplo 21
4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
A uma mistura de 33 mg (0,1 mmol) de 4-cianometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H- cromen-2-ona e 48 mg (0,2 mmol) de C0CI2-6H2O em 2ml de metanol, 38 mg (1 mmol) de boroidrato de sódio foram adicionados emporções durante 10 minutos. A suspensão foi agitada a temperatura ambien-te por mais uma hora e, depois, 1 ml de 2 N HCI foi adicionado e o metanoltirado sob vácuo. A solução acídica foi esfriada para 0 °C e 5 ml de uma so-lução aquosa de amônia a 30% foram adicionados. A solução básica foi ex-traída duas vezes com acetato de etila, os extratos orgânicos combinadosforam secados sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e evaporados parasecagem sob vácuo para render um sólido amarelo, que foi dissolvido em 2ml de clorofórmio. Subseqüentemente, 1 ml de 3 N HCI foi adicionado. De-pois de agitar, foi obtido por filtragem um precipitado branco, corresponden-do ao cloridrato de sal do composto do título.
Rendimento: 30%.
Pf:113°Cdec.
ESI-EM m/z, [MH]+ = 330.1H-RMN (DMSO-d6) ô: 7,96 (b, 3H, troca D20); 7,78 (d, J = 8,8,1H); 7,54 (s, 1H); 7,44-7,42 (m, 3H); 7,11 (d, J = 2,5, 1H); 7,07 (dd, J = 8,8, J= 2,4, 1H); 6,27 (s, 1H); 5,26 (s, 2H); 3,08 (m, 4H).
Exemplo 22
4-r2-(Metilamino)etill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona (NW-1801)
A 5,1 ml (10,2 mmols) de uma solução de 2,0 M de metilaminaem THF, 200 mg (0,51 mmol) de 4-(2-bromoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona foram adicionados, seguidos por 70 mg (0.51 mmol) de K2C03anidro e 9 mg (0,051 mmol) de Kl. A mistura foi depois agitada a 55 °C durante a noite. O precipitado foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuopara dar um resíduo de óleo, que foi purificado por cromatografia de colunaem sílica-gel (eluente CHCIs/MeOH 9:1 v/v) e cristalizado a partir de etanol.Rendimento: 29%.
Pf:72°Cdec.
ESI-EM m/z, [MH]+= 344.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,76 (d, J = 8,8, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,44-7,42 (m, 3H); 7,08 (d, J = 2,5, 1H); 7,04 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,19 (s,1H); 5,24 (s, 2H); 2,92-2,84 (m, 4H); 2,34 (s, 3H).
Os derivados de 4-aminometil de cumarina sintetizados podem facilmente ser tranformados em seus sais de mesilato correspondentes deacordo com o procedimento geral a seguir. O derivado de 4-aminometil (1,12mmol) foi dissolvido em THF (6 ml) seco e ácido metanossulfônico (80 ul,1,23 mmol) foi adicionado. O sal sólido formado foi filtrado e recristalizado apartir de etanol absoluto.
Aqui abaixo estão relatadas, como exemplo, as característicasfísicas de dois deles.
Exemplo 23
Metanosolfonato de 4-[(Metilamino)metill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 86%.
Pf: 213-215 °C.ESI/EM m/z: [MH]+=330.1H-RMN (DMSO-de) õ: 9,01 (s, 2H, trocar com D20), 7,77 (d, 1H,J=8,8), 7,54 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J=2,5), 7,10 (dd, 1H,J=8,8, J=2.5), 6,41 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,31 (s,3H).
Exemplo 24
Metanosulfonato de 4-r(Metilamino)metill-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Rendimento: 90%.Pf: 215-216°C.
ESI/EM m/z: [MH]+=314.
1H-RMN (DMSO-de) 5: 8,96 (s, 2H, troca com D20)5 7,76 (d, 1H,J=8,8), 7,45- m 7.41 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 1H)5 7,15 (d, IH5J=2,5), 7,10 (dd, IH5 J=8,8, J=2.5), 6,40 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,43 (s, 2H),2,70 (s, 3H)5 2,28 (s, 3H).
Se desejado, um sal de um composto da fórmula (I) desta invenção pode ser transformado em outro sal ou a base livre correspondente empregando procedimentos comumente conhecidos na técnica.PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOSA) 4-Clorometil-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
Resorcinol (7,0 g, 63,6 mmols), 4-cloroacetoacetato de etila (9,5ml, 69,9 mmols) e 104 ml de 96% de ácido sulfúrico foram agitados por 2horas a 0°C. A mistura da reação foi derramada em água gelada (200 ml) eextraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram coletadas, lavadas com solução aquosa a 10% de NaHC03 e, depois, com água secadasobre sulfato de sódio e evaporada sob vácuo. O óleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente CHCb/AcOEt 7,5/2,5v/v) rendendo 5,22 g (45.7%) de um sólido branco usado sem qualquer purificação adicional para a próxima síntese da etapa.
1H-RMN (Acetona-de) ô: 9,50 (s, 1H, troca com D20), 7,73 (d, IH5J=8,8), 6,91 (dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,80 (d, 1H, J=2.5), 6,40 (s, 1H), 4,92 (s,2H).B) 4-Clorometil-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona
Uma mistura de 4-clorometil-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona (10,0 g,47,5 mmols), K2C03 anidro (6,56 g, 47,5 mmols) e brometo de benzila (12,2g, 71,3 mmols) foi agitada em etanol absoluto submetido a refluxo (300 ml)por 2 horas. A mistura da reação foi refrigerada a temperatura ambiente e oprecipitado inorgânico, filtrado. O solvente foi evaporado sob vácuo, o resí-duo bruto foi tratado com dietil éter e filtrado para dar 9,86 g (rendimento69,0%) de um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,57 (d, 1H, J=8,8), 7,45-7,34 (m, 5H), 6,97(dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,92 (d, 1H5 J=2,5 ), 6,40 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,62(s, 2H).
C) 4-Clorometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Esse composto foi preprado de acordo com o procedimento doExemplo A), usando brometo de (3- clorobenzil) em vez de brometo de ben-zila.
Rendimento: 78%.
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,58 (d, 1H, J=8,8), 7,43 (br, 1H)5 7,37-7,27(m, 3H), 6,96 (dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,88 (d, 1H, J=2,5), 6,41 (s, 1H), 5,11(S, 2H), 4,62 (s, 2H).
D) 4-Clorometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento doExemplo A), usando brometo de (3- fluorbenzil) em vez de brometo de benzila.
Rendimento: 73%.
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,58 (d, 1H, J=8,8), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,07- 7,01 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,89 (d, 1H,J=2,5), 6,41 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,62 (S52H).
E) 4-Azidometil-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona
Uma mistura de 4-clorometil-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona (511mg, 1,7 mmol) e NaN3 (442 mg, 6,8 mmols) foi submetida a refluxo em eta-nol absoluto (17 ml) por 2 horas. A mistura foi refrigerada a temperatura am-biente e o resíduo sólido foi filtrado. O solvente foi evaporado sob vácuo e oóleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluente n-hexano/AcOEt 8/2 v/v) rendimento 460 mg (45%) de um sólido amarelo.
1H-RMN (CDCI3) 5: 7,46-7,34 (m, 6H), 6,97-6,96 (br, 1H), 6,93(br, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,51 (s, 2H).
F) 4-Azidometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento doExemplo E), usando 4-clorometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona emvez de 4-clorometil-7- benzilóxi-2H-cromen-2-ona.
Rendimento: 47%.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,47-7,43 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 3H), 6,92(dd, 1H, J=8.8, J=2,5), 6,88 (d, IH5 J=2,5), 6,38 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,50 (s,2H).G) 4-Azidometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento do
Exemplo E), usando 4-clorometil-7-(3-fluorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona emvez de 4-clorometil-7- benzilóxi-2H-cromen-2-ona.
Rendimento: 43%.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,48-7,46 (d, 1H, J=8,8), 7,41-735 (m, 1H),7,22-7,14 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H, J=8,8, J=2,5), 6,92 (d,1H, J=2,5), 6,39 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,52 (s, 2H).
H) 4-r(Etoxicarbonil)metin-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
Resorcinol (2,2 g, 20 mmols), dietil-l,3-acetonedicarboxilato (4ml, 22 mmols) e poucas gotas de ácido sulfúrico a 96% foram agitadas a120°C por 1 hora. O resíduo de óleo obtido foi tratado com etanol rendendo1,99 g (40%) de um precipitado usado sem qualquer purificação adicional naetapa sintética seguinte.
1H-RMN (DMSO-d6) ô: 10,55 (b, 1H); 7,49 (d, J = 8,8, 1H); 6,78(dd, J = 8,8, J = 2,3, 1H); 6,71 (d, J =2,3, 1H); 6,21 (s, 1H); 4,09 (q, J = 7,1, 2H); 3,91 (s, 2H); 1,16 (t, J = 7,1, 3H).
I) 4-[(Etoxicarbonil)metil1-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma solução de 0,124 g (0,5 mmol) de 4-[(etoxicarbonil)metil]-7-hidróxi-2H- cromen-2-ona, 0,177 ml (1,5 mmol) de álcool de 3-clorobenzila,0,378 g (1,50 mmol) de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) e 0,393 g(1,5 mmol) de trifenilfosfina em 5 ml de THF anidro foi agitada a temperaturaambiente por 18 horas. O precipitado foi filtrado, o solvente evaporado sobvácuo e o resíduo de óleo purificado por cromatografia instantânea em sílicagel (eluente CHCI3).
Rendimento: 48%.GC-EM (El) M+ 372.
1H-RMN (DMSO-d6) ô: 7,67 (d, J = 8,8, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,42-7,39 (m, 3H); 7,08- 7,01 (m, 2H); 6,23 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 4,09 (q, J = 7,1,2H); 3,91 (s, 2H); 1,16 (t, J = 7,1, 3H).J) 4-[(Aminocarbonil)metill-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
Uma ampola de vidro lacrada contendo 800 mg (3,23 mmols) de4-[(etoxicarbonil)metil]-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona e 8 ml (16 mmols) de um solução de amônia a 2,0 M em metanol foi colocada em um forno a 90°C por60 horas. A solução foi depois evaporada para secagem sob vácuo e o resíduo foi cristalizado a partir de etanol para dar 354 mg (50%) de um sólidobranco.
1H-RMN (DMSO-d6) Ô: 7,68 (d, J = 8,7, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,17 (s,1H); 7,08 (d, J =2.4, 1H); 7,05 (dd, J = 8,8, J = 2,4, 1H); 6,25 (s, 1H); 3,64 (s,2H).
K) 4-r(Dimetilaminocarbonil)metill-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
Este composto foi preparado de acordo com o procedimento doExemplo J), usando dimetilamina em vez de amônia.1H-RMN {DMSO-de) ô: 7,46 (d, J = 8,8, 1H); 6,75 (dd, J = 8,8, J =
2,2, 1H); 6,69 (d, J = 2,2, 1H); 6,06 (s, 1H); 3,89 (s, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,83 (s,3H).
L) 4-r(Dimetilaminocarbonil)metin-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 0,05 g (0,2 mmol) de 4-[(dimetilamino-carbonil)metil]-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona em etanol absoluto, 0,055 g deK2CO3 (0,4 mmol) e 0,071 ml de brometo de benzila (0,6 mmol) foram adicionados. A mistura foi submetida a refluxo durante 30 minutos. O precipita-do foi filtrado a partir da solução quente, que foi depois resfriada a tempera-tura ambiente. O precipitado cristalino formado foi coletado por filtragem.
Rendimento: 55%.
Pf: 162-163°C.
1H-RMN {DMSO-de) 5: 7,55 (d, J - 8,8, 1H); 7,47-7,30 (m, 5H);
7,06 (d, J = 2,5, 1H); 6,99 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,15 (s, 1H); 5,21 (s,2H); 3,93 (s, 2H); 3,07 (s, 3H); 2,83 (s, 3H).
M) 4-[(terc-Butoxicarbonilidrazinocarbonil)metil1-7-hidróxi-2H- cromen-2-ona
Uma solução de 0,44 g (2 mmols) de ácido de 7-hidroxicumarina-4-acético, 0,92 g (6 mmols) de hidroxibenzotriazol, 1,24 g (6mmols) de dicicloexilcarbodiimida e 0,79 g (6 mmols) de íerc-butil carbazatoem 12 ml de DMF anidro, foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. Oprecipitado foi filtrado e o solvente foi evaporado sob vácuo rendendo umresíduo sólido que foi tratado com clorofórmio para dar o composto do título(98% de rendimento), usado sem qualquer purificação adicional para a pró-xima síntese.
1H-RMN {DMSO-de) ô: 10,57 (s, 1H); 9,93 (s, 1H); 8,85 (s, 1H);7,61 (d, J = 8,7, 1H); 6,77 (dd, J = 8,7, J = 2,4, 1H); 6,70 (d, J = 2,4, 1H);6,22 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 1,40 (s,' 9H).
N) 4-í(te/-c-Butoxicarbonilidrazinocarbonil)metil1-7-benzilóxi-2H-cromen-2-onaBrometo de benzila, 0,18 ml (1,5 mmol), foi adicionado a umamistura de 0,5 g (1,5 mmol) de 4-[(terc-butoxicarbonilidrazinocarbonil)metil]-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona e 0,21 g (1,5 mmol) de K2C03 em etanol absolu-to. A mistura resultante foi submetida a refluxo por 30 minutos. O sólido foifiltrado e a solução foi refrigerada a temperatura ambiente. O solvente foievaporado sob vácuo. O sólido resultante foi purificado por cromatografia decoluna em sílica-gel (eluente CHCMvleOH 9,5/0,5 v/v) para dar o compostodo título em 30% de rendimento.
1H-RMN {DMSO-de) ô: 9,94 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 7,70 (d, J =8,8, 1H); 7,46-7,30 (m, 5H); 7,08 (d, J = 2,2, 1H); 7,01 (dd, J = 8,8, J = 2,2,1H); 6,30 (s, 1H); 5,22 (s, 2H); 3,68 (S, 2H); 1,37 (s, 9H).O) 4-f[(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)aminocarbonillmetill-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 0,22 g (1 mmol) de ácido 7-hidroxicumarin-4-acético e 0,41 g (2 mmols) de dicicloexilcarbodiimida em 6 ml de DMF anidro, 0,27 g (2 mmols) de hidroxibenzotriazol e 0,32 g (2 mmols) de N-Boc-etilenodiamina foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. O precipitado foi filtrado e o solvente foi evaporado sobvácuo. O resíduo foi cristalizado a partir de CHCb/n-hexano para dar o com-posto do título em 65% de rendimento.1H-RMN (DMSO-d6) 8: 10,54 (b, 1H); 8,19 (b, 1H); 7,57 (d, J =
8,8, 1H); 6,78-6,69 (m, 3H); 6,14 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,05-2,96 (m, 4H);1,35 (s, 9H).
P)_4-rr(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)aminocarbonillmetill-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Uma solução de 0,23 g (0,64 mmol) de 4-[[(2-terc- butoxiaminoetil)aminocarbonil]metil] -7-hidróxi-2H-cromen-2-ona, 0,224 ml (1,9 mmol) deálcool de 3-clorobenzila, 0,48 g (1,9 mmol) de 1,1'-azodicarbonil- dipiperidina(ADDP) e 0,5 g (1,9 mmol) de trifenil-fosfina em 7 ml de THF anidro foi agitada a temperatura ambiente por 18 horas. O precipitado foi filtrado, o solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo de óleo foi tratado com dietil éterpara dar um sólido (Rendimento: 95%) que foi usado sem qualquer purifica-ção adicional para a preparação do composto do Exemplo 11.
1H-RMN (DMSO-de) 8: 8,21 (b, 1H); 7,67 (d, J = 8,8, 1H); 7,53 (s,1H); 7,41-7,39 (m, 3H); 7,07 (d, J = 2,5, 1H); 7,03 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H);6,81 (b, 1H); 6,23 (s, 1H); 5,23 (s, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,07- 3,03 (m, 2H); 2,98-2,94 (m,2H); 1,35 (s,9H).
Q) 4-Cianometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 125 mg (0,38 mmol) de 4-[(aminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona e 0,061 ml (0,76mmol) de piridina anidro em 4 ml de dioxano anidro, 0,068 ml (0,48 mmol) deanidrido trifluoracético foram adicionados em gotas a 0 °C. A solução limpafoi deixada para atingir a temperatura ambiente e foi despejada em gelo. Asolução aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio, as fases orgânicascombinadas foram secadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas para secagem sob vácuo para dar depois cristalização a partir de etanol120 mg (97%) de um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-d6) Ô: 7,67 (d, J = 8,8, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,44-
7,37 (m, 3H); 7,14- 7,12 (m, 1H); 7,09 (d, J = 2,5, 1H); 6,33 (s, 1H); 5,25 (s,2H); 4,37 (s, 2H).
F0 4-(2-Hidroxietil)-7-hidróxi-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 937 mg (4,26 em mmols) de ácido 7-hidroxicumarina-4-acético em 25 ml de THF anidro, 12,8 ml de uma soluçãode 1,0 M de borano em THF foram adicionados em gotas a 0 °C. A misturafoi deixada para atingir a temperatura ambiente e foi agitada por 6 horas adicionais. A mistura da reação foi refrigerada para 0 °C e, depois, 20 ml demetanol foram adicionados. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduofoi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, secado em sulfato desódio anidro, filtrado e evaporado para secagem a fim de dar um resíduosólido. Depois da purificação por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluente CHCIa/MeOH 9:1 v/v) 474 mg (54%) de um sólido branco foram obtidas.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 10,54 (s, 1H); 7,63 (d, J = 8,7, 1H); 6,78(dd, J = 8,7, J = 2,2, 1H); 6,70 (d, J = 2,2, 1H); 6,09 (s, 1H); 4,80 (t, J = 5,2,1H); 3,71 -3,65 (m, 2H); 2,86 (t, J = 6,3, 2H).S) 4-(2-Hidroxietil)-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona
A uma mistura de 206 mg (1 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-7-hidróxi-2H-cromen-2- ona e 138 mg de K2CO3 (1 mmol) em 5 ml de etanol absoluto,342 mg (2 mmols) de brometo de benzila foram adicionados e a mistura foirefluxada por 45 minutos. O material sólido foi filtrado e a solução orgânicafoi evaporada para secagem sob vácuo. O resíduo oleoso foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel (eluente CHCIs/MeOH 9,5:0,5 v/v)para dar 157 mg (53%) de um sólido branco, usado sem qualquer purificação adicional na etapa sintética subseqüente.
1H-RMN {DMSO-de) 5: 7,73 (d, J = 8,8, 1H); 7,47-7,30 (m, 5H);7,06 (d, J = 2,5, 1H); 7,01 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,17 (s, 1H); 5,21 (s,2H); 4,80 (t, J = 5,5, 1H); 3,72- 3,66 (m, 2H); 2,89 (t, J = 6,3, 2H).
T) 4-(2-Hidroxietil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Esse composto foi preparado de acordo com o mesmo procedi-mento do Exemplo S), usando (3-clorobenzil)brometo em vez de brometo debenzila.
Rendimento: 86%.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,74 (d, J = 8,6, 1H); 7,53 (s, 1H); 7,43-7,41 (m, 3H); 7,06 (d, J = 2,5, 1H); 7,02 (dd, J = 8,6, J = 2,5, 1H); 6,18 (s,1H); 5,23 (s, 2H); 4,78 (b, 1H); 3,69 (t, J - 6,3, 2H); 2,89 (t, J = 6,3, 2H).
U) 4-(2-Bromoetil)-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona
A uma solução de 296 mg (1 mmol) de 4-(2-hidroxietil)-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona e 730 mg (2,2 mrriols) de tetrabrometo de carbo-no em 10 ml de diclorometano anidro, 525 mg (2 mmols) de trifenilfosfina,dissolvida em 2ml de diclorometano anidro foram adicionados em gotas a0°C. A mistura foi deixada para alcançar a temperatura ambiente e agitadapor 60 minutos adicionais. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduooleoso resultante foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel(eluente CHCl3/n-hexano 8:2 v/v) para dar 295 mg (82%) de um sólido branco.
1H-RMN (DMSO-de) ô: 7,75 (d, J = 9,0, 1H); 7,47-7,30 (m, 5H);7,08 (d, J = 2,2, 1H); 7,02 (dd, J = 9,0, J = 2,2, 1H); 6,27 (s, 1H); 5,21 (s,2H); 3,82 (t, J = 6,8, 2H); 3,34 (t, J = 6,8, 2H).
V) 4-(2-Bromoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona
Esse composto foi preparado de acordo com o mesmo procedi-mento do Exemplo U), usando 4-(2-hidroxietil)-7-(3-clorometilóxi)-2H-cromen-2-ona em vez de 4-(2- hidroxietil)-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona.
Rendimento: 59%.
1H-RMN (CDCI3) ô: 7,50 (d, J = 8,8, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,33-7,32(m, 3H); 6,95 (dd, J = 8,8, J = 2,5, 1H); 6,89 (d, J = 2,5, 1H); 6,20 (s, 1H);5,11 (s, 2H); 3,64 (t, J = 7,2, 2H); 3,30 (t, J = 7,2, 2H).FARMACOLOGIA EXPERIMENTAL
Ensaio das atividades das enzimas MAO-A e MAO-B in vitro
- Preparação de membranas (fração mitocondrial bruta)
Ratos machos Wistar (Harlan, Italy - 175-200 g) foram sacrificados sob anestesia leve e os cérebros foram rapidamente removidos e homogeneizados em 8 volumes de tampão de sacarose congelada de 0,32 M,contendo 0,1 M EDTA, pH 7,4. O homogenizado bruto foi centrifugado a2220 rpm por 10 minutos a +4 °C e a sobrenadante recuperada. O pélete foihomogenizado e centrifugado novamente. As duas sobrenadantes foram coaguladas e centrifugadas a 9250 rpm por 10 minutos. O pélete foi ressuspenso em tampão fresco e centrifugado a 11250 rpm por 10 minutos a +4°C.O pelete resultante foi armazenada a -80°C.
- Ensaio das atividades das enzimas in vitro
As atividades das enzimas foram acessadas com um ensaio radioenzimático usando os substratos 14C-serotonina (5-HT) e 14C-feniletilamina (PEA) para MAO-A e MAO-B, respectivamente.
O pelete mitocondrial (500 ug proteína) foi ressuspensa em umtampão de fosfato de 0,1 M (pH 7,4). 500 ul da suspensão foram adicionados a uma solução de 50 ul do composto ou tampão de teste, e incubadapor 30 minutos a 37 °C (pré-incubação) depois o substrato (50 ul) foi adicionado. A incubação foi realizada por 30 minutos a 37°C (14C-5-HT, 5 uM) oupor 10 minutos a 37°C (14C-PEA, 0.5 uM).
A reação foi interrompida pela adição de 0,2 ml de 37% de HCIou ácido perclórico. Depois da centrifugação, os metabolitos deaminatadosforam extraídos com 3 ml de dietil éter (5-HT) ou tolueno (PEA) e a fase orgânica radioativa foi medida por espectrometria por cintilação líquida com90% de eficiência. A quantidade de metabolitos acídicos e/ou neutros, formada como resultado da atividade de MAO foi obtida medindo a radioatividade do eluato.
A atividade da MAO na amostra, correspondente a uma percentagem de radioatividade comparada com a atividade de controle na ausênciado inibidor, foi expressa como nmols do substrato transformado/mg proteí-na/min.
As curvas de inibição do fármaco foram obtidas a partir de, pelomenos, oito pontos de concentração diferentes, cada um em duplicata (10"1°a 10"5 M). Os valores de IC5o (a concentração do fármaco inibindo 50% daatividade da enzima) foram calculados com intervalos de confiança determi-nados usando análise de regressão não linear (programa de computadormais adequado para ajuda). Os compostos desta invenção são capazes deseletivamente inibir a MAO-B in vitro, com uma potência (IC5o) na faixa na-nomolar e com geralmente nenhum efeito relevante sobre a MAO-A, comomostra a Tabela 1.
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Para investigar se o composto de teste era um inibidor de MAO-B irreversível ou reversível, a inibição da atividade enzimática foi acessadausando os seguintes protocolos experimentais:- experimentos dependentes de tempo:
As cinéticas de associação dependente de tempo foram deduzidas a partir dos valores de IC5o obtidos sem e com 30 minutos de pré-incubação de inibidor de enzima. Para inibidores irreversíveis baseados emmecanismo que atua bloqueando o sítio catalítico da enzima, a potência inibidora aumenta com o tempo de incubação. A ausência de diferença significativa entre IC5o obtida de um ou outro protocolo é indicativa de inibidoresreversíveis.
Inibição de MAO-B ex vivo
Os compostos de teste foram administrados oralmente para camundongos C57BL machos (Harlan, Italy, 25-27 g) em uma dose única de10 mg/Kg. Em vários intervalos de tempo (1, 2, 4, 8 e 24 horas), os animaisforam sacrificados, cérebros removidos, córtices dissecados e armazenadosa -80 °C. Homogeneizados brutos (0,5%) foram preparados em tampão defosfato a 0,1 M (pH 7.4) e foram usados recentemente. As atividades deMAO-A e MAO-B foram acessadas como descrito acima. Depois da administração de dose única, em camundongos, os compostos desta invenção com-portaram-se como inibidores de MAO-B curta atuação, potentes e reversíveis com recuperação total da atividade enzimática da MAO-B 8 a 16 horasapós a administração.

Claims (13)

1. Composto da fórmula (I)<formula>formula see original document page 43</formula>em que:o grupo R m'O— é um substituinte na posição 6 ou 7 em que:R é radical (C6-C10) arila mono ou bicíclico ou radical heteroarilamono ou bicíclico de C5-C10 elementos, tais radicais sendo substituídos op-cionalmente por um ou mais substituintes selecionados de alquila (C1-C5)reta ou ramificada, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, hidróxi, halo e trifluor-metila;m é zero ou um número inteiro de 1 a 3;R1 e R2 cada um independentemente representa:hidrogênio;(C1-C5) alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados a partir de (CrC5) alquila reta ou ramificada, hi-dróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluormetila;(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amina;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por umou dois substituintes selecionados a partir de (CrC5) alquila reta ou ramifi-cada, hidróxi, (C1-C5) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluormetila;amino (C1-C5) alquila reta ou ramificada ou dialquil-amino;ou Ri e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacenteformam um anel heterocíclico saturado de 5 a 7 elementos contendo opcio-nalmente um ou dois heteroátomos adicionais ou grupos selecionados a par-tir de O, S e NR5, em que R5 é hidrogênio ou uma (C1-C5) alquila reta ou ra-mificada;n é um número inteiro de 1 a 3;p é zero ou 1;R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, ou em conjunto representam umátomo de oxigênio; a linha pontilhada não indica nada ou indica uma ligação adicional;- com a cláusula de que:(i) quando R, m, n, p, R3, R4 e a linha pontilhada são como acimae um de Ri e R2 representam amino ou (CrC5) alquilamino linear ou ramificado, então o outro representa hidrogênio ou um grupo (C1-C5) alquila linearou ramificado;(ii) quando m e a linha pontilhada são como acima, n é 1, p ézero, R é um radical (C6-C10) arila mono ou bicíclico opcionalmente substituído como indicado acima, R3 e R4 são, ambos, hidrogênio, e um de Ri e R2 éhidrogênio ou (C1-C5) alquila reta ou ramificada, então o outro pode não ser(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por fenila em que o grupo fenilapode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, como definido acima;(iii) quando m é um número inteiro de 1 a 3, n, p são como definido acima, a linha pontilhada indica uma ligação adicional; eRi e R2 cada um independentemente representa:hidrogênio;(C1-C5) alquila reta ou ramificada opcionalmente substituída porfenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes selecionados de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, (d-C5) alcóxi linear ou ramificado, halo e trifluorometila;(C2-C5) alquila reta ou ramificada substituída por amino;fenila, em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por umou dois substituintes selecionados de (C1-C5) alquila reta ou ramificada, hidróxi, alcóxi (C1-C5) reta ou ramificada, halo e trifluorometila;ou, quando p é zero, Ri e R2j em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementoscontendo opcionalmente um heteroátomo adicional ou grupo selecionado deO, S e NR5, em que R5 é hidrogênio ou uma (CrCs) alquila reta ou ramificada; eR3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio; er m o— e um substituinte na posição 7;então, R não pode representar um radical (C6-Ci0) arila mono oubicíclico não substituído;se for o caso, tanto os isômeros ópticos únicos ou misturas dosmesmos, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionadosa partir de (C1-C4) alquila reta ou ramificada, (C1.C4) alcóxi reto ou ramificado, halo e trifluorometila, ou R é piridila;m é zero, 1 ou 2;Ri e R2 cada um indepedentemente representam hidrogênio,(Ci-C4) alquila reta ou ramificada ou fenila-(Ci-C2) alquila; ou um de Ri e R2representa amina e o outro representa hidrogênio ou (Ci-C4) alquila reta ouramificada; ou Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacenteformam um anel heterocíclico saturado de 5 a 6 elementos opcionalmentecontendo um heteroátomo adicional selecionado de O, S e N(Ci-C4) alquilareta ou ramificada;n é 1, 2 ou 3;p é zero ou 1;R3 e R4em conjunto representam um átomo de oxigênio;a linha pontilhada não indica nada ou indica uma ligação adicional;se for o caso, um isômero óptico único ou uma mistura do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 2, em queR é fenila substituída por um ou dois substituintes selecionadosa partir de (C1.C3) alquila reta ou ramificada, (C1-C3) alcóxi reto ou ramifica-do, flúor, cloro e trifluorometila, ou R é piridila;m é 1;R1 e R2 cada um, indepedentemente, representa hidrogênio, (C1-C3) alquila reta ou ramificada ou benzila; ou um de Ri e R2 representa aminae o outro representa hidrogênio ou (C1-C3) alquila reta ou ramificada; ou Ri eR2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel hete-rocíclico saturado de 5 a 6 elementos contendo um heteroátomo adicionalselecionado de O, S e N(Ci-C3) alquila reta ou ramificada;n é 1 ou 2;p é zero ou 1;R3 e R4 em conjunto representam um átomo de oxigênio;a linha pontilhada indica uma ligação adicional;se for o caso, um isômero óptico único ou uma mistura do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que:R é fenila opcionalmente substituída por um ou dois substituintesselecionados a partir de (C1-C4) alquila reta ou ramificada, (C1-C4) alcóxi retoou ramificado, halo e trifluorometila, ou R é piridila;m é zero, 1 ou 2;R1 e R2 cada um indepedentemente representa hidrogênio, (C1.C4) alquila reta ou ramificada ou benzila; ou um de Ri e R2 representa aminae o outro representa hidrogênio ou (C1-C4) alquila reta ou ramificada; ou Ri eR2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel hete-rocíclico saturado de 5 a 6 elementos opcionalmente contendo um heteroá-tomo adicional selecionado de O, S e N(Ci-C3) alquila reta ou ramificada;n é 1, 2 ou 3;p é zero ou 1;R3 e R4são, ambos, hidrogênio;a linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;se for o caso, um isômero óptico único ou uma mistura do mesmo, e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1e 4 em queR é fenila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado a partir de (CrC3) alquila reta ou ramificada, (CrC3) alcóxi reto ou ramificado, flúor, cloro e trifluormetila, ou R é piridila;mé1;Ri e R2 cada um independentemente representa hidrogênio, (CrC3) alquila reta ou ramificada ou benzila; ou um de Ri e R2 representa aminae o outro representa hidrogênio ou (CrC3) alquila reta ou ramificada; ou Ri eR2 em conjunto com o átomo de nitrogênio adjacente formam um anel heterocíclico saturado 5 a 6 elementos, contendo um heteroátomo adicional selecionado a partir de O, S, e N(CrC3) alquila reta ou ramificada,n é 1 ou 2;p é zero ou 1 ;R3 e R4 são, ambos, hidrogênio;mesmo, e os sais dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado dea linha pontilhada indica nenhuma ou uma ligação adicional;se for o caso, como um isômero óptico único ou uma mistura do4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-hidroxibenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(piridin-3-il)metóxi-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(piridin-4-il)metóxi-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Butilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Benzilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(N-Butil-N-metilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[[(2-Aminoetil)aminocarbonil]metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2- ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-6-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Benzilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;ona;-4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Butilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Benzilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Aminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[(Dimetilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[2-(Aminocarbonil)etil]-6-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Dimetilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;- 4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromeno;-4-[(Aminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;-4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;-4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-benzilóxi-cromano;- 4-[(Aminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;-4-[(Hidrazinocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;-4-[(Metilaminocarbonil)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;-4-[2-(Hidrazinocarbonil)etil]-7-benzilóxi-cromano;-4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-benzilóxi-cromano;-4-[2-(Aminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;-4-[2-(Metilaminocarbonil)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;-4-Aminometil-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Dimetilamino)metil]-6-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Dimetilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Etilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Etilamino)etil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Benzilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(N-Benzil-N-metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromen-- 2-ona;-4-Aminometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Metilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Dimetilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(Etilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-[(lsopropilamino)metil]-7-(3-flúorbenzilóxi)-2H-cromen-2-ona;-4-(2-Aminoetil)-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-[2-(Metilamino)etil]-7-benzilóxi-2H-cromeno;-4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-2H-cromeno;-4-(2-Aminoetil)-7-(3 -flúorbenzilóxi)-2H-cromano;-4-(2-Aminoetil)-6-benzilóxi-cromano;-4-(2-Aminoetil)-7-benzilóxi-cromano;-4-(3-Aminopropil)-7-benzilóxi-cromano;-4-[(Metilamino)metil]-7-benzilóxi-cromano;- 4-[2-(Metilamino)etil]-7-benzilóxi-cromano;-4-[3-(Metilamino)propil]-7-benzilóxi-cromano;-4-Aminometil-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;4-(2-Aminoetil)-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;4-[(Metilamino)metil]-7-(3-clorobenzilóxi)-cromano;4-Aminometil-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;4-(2-Aminoetil)-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;4-[(Metilamino)metil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;4-[2-(Metilamino)etil]-7-(3-fluorbenzilóxi)-cromano;se for o caso, um isômero óptico único ou uma mistura do mesmo e os saise pró-fármacos dos mesmos farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composição farmacêutica contendo, como um princípio ativo,um composto da fórmula (I), como definido nas reivindicações 1 a 7, se for ocaso, como um isômero óptico único ou uma mistura do mesmo, ou um saldo mesmo farmaceuticamente aceitável, em adição a um veículo e/ou dilu-ente apropriado.
8. Composição de acordo com a reivindicação 7, em que a ditacomposição contém um ou mais agentes terapêuticos em adição ao com-posto da fórmula (I).
9. Composto da fórmula (I), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 7, se for o caso, como um isômero óptico unido ou umamistura do mesmo, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, paraemprego como uma substância terapêutica ativa.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7 para uso na fabricação de um medicamento para a prevenção e o trata-mento de distúrbios degenerativos do SNC.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7 para emprego como um medicamento na doença de Parkinson, Doençade Alzheimer, síndrome das pernas inquietas, epilepsia, esclerose lateralamilotrófica, acidente vascular cerebral, distúrbios de hiperatividade de défi-cit de atenção, vício em drogas, interrupção do hábito de fumar e obesidade.
12. Método para prevenir distúrbios degenerativos do SNC com-preendendo administrar para um hospedeiro com necessidade do mesmouma dose eficaz de acordo com um composto de qualquer uma das reivindi-cações 1 a 7.
13. Método de acordo com a reivindicação 13 em que os distúrbios degenerativos do SNC incluem doença de Parkinson, Doença de Alzheimer, síndrome das pernas inquietas, epilepsia, esclerose lateral amilotrófica, acidente vascular cerebral, distúrbios de hiperatividade de déficit deatenção, vício em drogas, interrupção do hábito de fumar e obesidade.<formula>formula see original document page 52</formula>
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