BRPI0916566B1 - Isonicotinamida fenilamina, seu uso, composição farmacêutica, e kit - Google Patents

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Benny C. Askew
Andreas Goutopoulos
Lesley Liu-Bujalski
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MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung
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Abstract

isonicotinamida fenilamina, seu uso, composição farmacêutica, e kit a presente invenção se refere a novos compostos, de acordo com a fórmula (ii): seu uso para fabricação de medicamentos para tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como câncer, restenose e inflamação, composições farmacêuticas e kits compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ISO-NICOTINAMIDA FENILAMINA, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E KIT".
Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere a uma série de compostos de isonicotinamida fenilamina substituídos, que são úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas, tais como distúrbios inflamatórios e câncer, em mamíferos. É também descrito o uso de tais compostos no tratamento de doenças hiperproliferativas em mamíferos, especialmente em seres humanos, e composições farmacêuticas contendo tais compostos.
Sumário da Técnica Relacionada [002] A via Ras/Raf/MEK/ERK é uma via de transdução de sinal central, a qual transmite sinais de múltiplos receptores de superfície celular aos fatores de transcrição no núcleo, os quais regulam a expressão do gene. Esta via é frequentemente referida tanto como via de MAP quinase como MAPK que suporta a proteína quinase ativada por mitógeno indicando que esta via pode ser estimulada por mitógenos, citocinas e fatores de crescimento (Steelman et al. Leukemia 2004, 18, 189 a 218). Dependendo do tipo de célula e do estímulo, esta via pode transmitir sinais, os quais resultam na prevenção ou na indução de apoptose ou na progressão do ciclo celular. A via Ras/Raf/MEK/ERK mostrou desempenhar um papel importante na proliferação celular e na prevenção da apoptose. A ativação anormal desta via é comumente observada em células transformadas malignamente. A amplificação de proto-oncogenes ras e as mutações ativadas que levam à expressão das proteínas Ras constitutivamente ativas são observadas em aproximadamente 30% de todos os cânceres humanos (Stirewalt et al., Blood 2001,97, 3589-95).
[003] As formas oncogênicas mutadas de Ras são encontradas em 50% do cólon e >90% dos cânceres de pâncreas, assim como em muitos outros tipos de cânceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834 a 1837). Os efeitos de Ras na proliferação e tumorigênese foram documentados em linhagens celulares imortais (McCubrey et al. Lnt J Oncol 1995, 7, 295310). As mutações bRaf foram identificadas em mais de 60% do melanoma maligno (Davies, H et al. Nature 2002, 417, 949 a 954).
[004] Dado o elevado nível de mutações que têm sido detectadas em Ras, esta via foi sempre considerada como um alvo chave para a intervenção terapêutica (Chang et al., Leukemia 2003, 77,1263 a 93). [005] A via de sinalização Ras/Raf/MEK/ERK pode regular a proliferação através dos fatores de transcrição alvo a jusante, incluindo NF-κκΒ, CREB, Ets-1, AP-1 e c-Myc. ERKs podem fosforilar diretamente Ets-1, AP-1 e c-Myc, que levam a sua ativação. Alternativamente, ERKs podem fosforilar e ativar RSK quinase alvo a jusante, que então fosforila e ativa os fatores de transcrição, tais como CREB. Estes fatores de transcrição induzem a expressão de genes importantes para a progressão do ciclo celular, por exemplo, Cdk's, ciclinas, fatores de crescimento e para a prevenção da apoptose, por exemplo, as cito-cinas e Bcl-2 antiapoptóticos. Em geral, o tratamento das células com fatores de crescimento leva à ativação de ERKs que resulta na proliferação e, em alguns casos, na diferenciação (Lewis et al. Adv. Cancer Res 1998, 74, 49-139).
[006] A família de genes MEK consiste em cinco genes: MEK1, MEK2, MEK3, MEK4 e MEK5. Esta família de quinases de especificidade dupla possuem tanto atividade serina/treonina quanto tirosina quinase. A estrutura de MEK consiste em um domínio regulatório negativo do terminal amino e um domínio de ligação quinase MAP do terminal carbóxi, que é necessário para a ligação e a ativação de ERKs. A supressão do domínio MEK1 regulatório resulta na ativação de MEK1 em MEK1 constitutiva (Steelman et al. Leukemia de 2004, 18, 189 a 218).
[007] MEK1 é uma proteína de 393 aminoácidos com um peso molecular de 44 kDa (Crews et al., Science 1992, 258, 478 a 80). MEK1 é modestamente expressa no desenvolvimento embrionário e é elevada em tecidos adultos com os mais elevados níveis detectados no tecido cerebral. MEK1 requer fosforilação de S218 e S222 para a ativação e a substituição destes resíduos tanto com um ácido aspárti-co (D) quanto com um ácido glutâmico (E) levou a um aumento da atividade e da formação de focos nas células NIH3T3 (Huang et al., Mol Biol Cell, 1995, 6, 237 a 45). A atividade constitutiva da MEK1 em cultura celular primária promove a senescência e induz p53 e p16INK4a, e o contrário foi observado nas células imortalizadas ou nas células sem qualquer p53 ou p16INK4a (Lin et al. Genes Dev, 1998, 12, 3008 a 3019). A atividade constitutiva da MEK1 inibe a transcrição NF-κκΒ por meio da regulação negativa da atividade p38 MAPK (Carter et al. J Biol Chem 2000, 275, 27858 a 64). Os principais substratos fisiológicos de MEK são os membros da família de proteínas ERK (quinase regulada por sinal extracelular) ou de MAPK (proteína quinase ativada por mitógeno). A expressão aberrante de MEK1 tem sido detectada em muitos tipos diferentes de câncer, e as formas mutadas de MEK1 irão transformar os fibroblastos, os hematopoiéticos e outros tipos celulares.
[008] A ativação constitutiva de MEK1 resulta na transformação celular. MEK1, portanto, representa um alvo provável para a intervenção farmacológica nas doenças proliferativas e inflamatórias (Lee et al., Nature 1994, 372, 739 a 746; Dudley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 7686 a 7689).
[009] Os inibidores úteis de MEK que têm sido desenvolvidos mostram benefício terapêutico potencial em diversos estudos. Por exemplo, os inibidores MEK de molécula pequena mostraram inibir o crescimento de tumores humanos em xenoenxertos de camundongo nú (Yeh, T. et al, Proceedings of American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3889 e Lee P. et al. Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3890). MEK inhibitors also entered clinical trials, ie ARRY142886. Os inibidores de MEK também foram submetidos aos ensaios clínicos, isto é, ARRY142886 (Wallace, E. et al, Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, Abs 3891 ; Adjei, AA et al, Journal of Clinical Oncology 2008, 26, 2139 a 2146; Shannon, AM et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3414S a 3415S Parte 2 ), PD-0325901 (Swanton C, Johnston S IDDB MEETING REPORT 2003, Fevereiro 13-1 ; Haura, EB et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3468S a 3469S Parte 2; LoRusso, PA et al, Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3469S a 3470S Parte 2) , PD-184352 (Waterhouse et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2003, 22, Abs 816), XL-518 (Johnston, S. , Molecular Cancer Therapeutics 2007, 6, 3595S a 3595S Parte 2), RDEA-1 19 (2007 press release) e RDEA-436 (2008 press release).
[0010] Os compostos adequados como inibidores de MEK também são descritos na Patente U.S. 5.525.625; WO 98/43960; WO 99/01421; WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994; WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201 ; WO 01/68619; WO 02/06213; WO 03/077855; WO03/077914; WO2004/005284; WO2004/056789, WO2006/045514, WO2008/076415, WO2007/121269 e WO2007/121481.
Descrição da Invenção [0011] É objetivo da presente invenção é fornecer novos inibidores de MEK útéis no tratamento de doenças hiperproliferativas relacionadas à hiperatividade de MEK, bem como doenças moduladas pela cascata de MEK, tal como câncer e inflamação nos mamíferos com propriedades farmacológicas superiores tanto no que diz respeito às suas atividades, bem como na sua solubilidade, depuração metabólica e características de biodisponibilidade.
[0012] Como resultado, a presente invenção se refere aos compostos de isonicotinamida fenilamina substituídos e novos e sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são inibidores de MEK e que são úteis no tratamento das doenças mencionadas acima.
[0013] Os compostos são definidos pela Fórmula (I): [0014] Fórmula (I) [0015] e sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, em que: Xé NH ou O, R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, SH ou Hal, R2 é hidrogênio, metóxi, etóxi, acetileno, ciano, SH ou Hal, R3, R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, SH ou Hal, R5, R6 são independentemente selecionados de OH, SH ou NH2 e Hal é F, Cl, Br ou I.
[0016] São preferidos os compostos de Subfórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG e IH da Fórmula (I) e sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que [0017] na Subfórmula IA X é NH, R1 é Hal, metila ou etila, R2 é hidrogênio, Hal, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, R5, R6 são OH, Hal é F, Cl, Br ou I, [0018] na Subfórmula IB X é NH, R1 é Hal, R2 é hidrogênio ou Hal, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, R5, R6 são OH, Hal é F, Cl, Br ou I, [0019] na Subfórmula IC X é NH, R1 é F, Cl, metila ou etila, R2 é hidrogênio, I, Br, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, R5, R6 são OH, Hal é F, Cl, Br ou I, [0020] na Subfórmula ID X é NH, R1 é F, Cl, metila ou etila, R2 é hidrogênio, I, Br, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, R5, R6 são OH, [0021] na Subfórmula IE X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, R5, R6 são OH, [0022] na Subfórmula IF X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, R5, R6 são OH, [0023] na Subfórmula IG X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, R5, R6 são OH, [0024] e na Subfórmula IH X é NH, R1 é F, R2 é I, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, R5, R6 são OH.
[0025] Um grupo mais preferido de compostos de Fórmula (I) e suas Subfórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG e IH correspondem a Fórmu- la (II): [0026] em que R1, R2, R3 e R4 possuem o significado indicado para a Fórmula (I) ou suas Subfórmulas preferidas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG ou IH.
[0027] Os compostos especialmente preferidos de acordo com a Fórmula (I) e/ou a Fórmula (II), incluem os do grupo que consistem em: [0028] ou seus sais, solvatos ou profármacos farmaceuticamente aceitáveis.
[0029] Sempre que duas estruturas são mostradas com um sinal "+" no meio, uma mistura racêmica 1:1 de dois enantiômeros é indicada.
[0030] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um composto de profármaco. "Composto de profármaco", significa um derivativo que é convertido em um composto biologicamente ativo de acordo com a presente invenção em condições fisiológicas no corpo vivo, por exemplo, por oxidação, por redução, por hidrólise ou similar, cada um dos quais é realizado enzimaticamente ou sem envolvimento da enzima. Exemplos de profármacos são compostos, em que o grupo amino de um composto da presente invenção é acilado, alquila-do ou fosforilado, por exemplo, eicosanoilamino, alanilamino, piva-loiloximetilamino ou em que o grupo hidroxila é acilado, alquilado, fos-forilado ou convertido em borato, por exemplo, acetilóxi , palmitoilóxi, pivaloilóxi, succinilóxi, fumarilóxi, alanilóxi ou em que o grupo carboxila é esterificado ou amidado, ou em que um grupo sulfidrila forma uma ponte dissulfeto com uma molécula veículo, por exemplo, um peptídeo, que fornece um fármaco seletivamente para um alvo e/ou para o cito-sol de uma célula. Estes compostos podem ser produzidos a partir de compostos da presente invenção de acordo com métodos bem-conhecidos. Outros exemplos de profármacos são compostos, em que o carboxilato em um composto da presente invenção é, por exemplo, convertido em um alquil-, aril-, colina-, amino, aciloximetiléster, linole-noil-éster. Os metabólitos dos compostos da presente invenção também estão dentro do escopo da presente invenção.
[0031] Sempre que tautomerismo, por exemplo, tautomerismo ce-to-enol, dos compostos da presente invenção ou seus profármacos podem ocorrer, as formas individuais, por exemplo, a forma ceto ou a forma enol, são reivindicadas separadamente e em conjunto como misturas em qualquer proporção. O mesmo se aplica para estereoisô-meros, por exemplo, enantiômeros, cis/trans isômeros, conformadores e similares.
[0032] Se desejado, os isômeros podem ser separados por meio dos métodos bem-conhecidos na técnica, por exemplo, por meio da cromatografia líquida. O mesmo se aplica aos enantiômeros, por exemplo, por meio do uso das fases estacionárias quirais. Além disso, os enantiômeros podem ser isolados, convertendo-os em diastereoi-sômeros, isto é, o acoplamento com um composto auxiliar enantiome-ricamente puro, a separação posterior dos diastereoisômeros resultantes e a clivagem do resíduo auxiliar. Alternativamente, qualquer enan-tiômero de um composto da presente invenção pode ser obtido a partir de síntese estereosseletiva utilizando os materiais de partida optica-mente puros.
[0033] Os compostos da presente invenção podem ser na forma de um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refere aos sais preparados a partir de ácidos ou bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo os ácidos ou as bases não orgânicas ou os ácidos e as bases orgânicas. Nos casos em que os compostos da presente invenção contêm um ou mais grupos de base ou acídicos, a presente invenção também compreende os seus sais farmacêutica ou toxicologicamente correspondentes aceitáveis, em particular os seus sais farmaceutica-mente utilizáveis. Dessa maneira, os compostos da presente invenção que contêm os grupos ácidos podem estar presentes na forma de sal, e podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, por exemplo, como sais de metal de álcali, sais de metal alcalinoterroso ou como sais de amônio. Os exemplos mais precisos de tais sais incluem os sais de sódio, sais de potássio, sais de cálcio, sais de magnésio ou sais com amônia ou aminas orgânicas, tais como, por exemplo, etila-mina, etanolamina trietanolamina ou aminoácidos. Os compostos da presente invenção que contêm um ou mais grupos de base, isto é, os grupos que podem ser protonados, podem estar presentes em forma de sal, e podem ser utilizados de acordo com a presente invenção na forma de seus sais de adição com ácidos orgânicos ou inorgânicos.
Exemplos de ácidos adequados incluem cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftalenodissulfô-nico, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido lático, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico , ácido propiônico, ácido pivá-lico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido piméli-co, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiônico, ácido glicônico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico, e outros ácidos conhecidos pelo versado na técnica. Se os compostos da presente invenção simultaneamente contêm grupos ácidos e de base na molécula, a presente invenção também inclui, além das formas do sal mencionadas, sais internos ou betaínas (zwitteriônicos). Os respectivos sais podem ser obtidos por meio de métodos tradicionais, que são conhecidos por um versado na técnica, por exemplo, por meio do contato dos mesmos com um ácido ou uma base orgânica ou inorgânica em um solvente ou um dispersan-te, ou por meio da troca iônica ou da troca catiônica com outros sais. A presente invenção também inclui todos os sais dos compostos da presente invenção que, devido à baixa compatibilidade fisiológica, não são diretamente adequados para uso na indústria farmacêutica, mas que podem ser utilzados, por exemplo, como intermediários de reações químicas ou para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0034] Além disso, a presente invenção se refere às composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção, ou um composto de profármaco do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0035] O termo "composição farmacêutica" significa um ou mais ingredientes ativos, e um ou mais ingredientes inertes que compõem o veículo, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou de interações de um ou mais dos ingredientes. Consequentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita por meio da mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
[0036] Uma composição farmacêutica da presente invenção pode compreender adicionalmente um ou vários outros compostos como ingredientes ativos, tais como um ou mais compostos adicionais da presente invenção, ou um composto do profármaco ou outros inibidores MEK. As composições farmacêuticas incluem as composições adequadas para administração oral, retal, tópica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inalação nasal ou bucal) ou nasal, embora a via mais adequada em cada caso dependerá da natureza e da gravidade das condições a serem tratadas e da natureza do ingrediente ativo. Elas podem ser convenientemente apresentadas em forma de dosagem unitária e preparadas por qualquer um dos métodos bem-conhecidos na técnica da farmácia.
[0037] Em uma modalidade, os ditos compostos e composições farmacêuticas são para o tratamento do câncer, tais como o câncer de cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástrico, pancreático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorretal, esôfago, testicular, ginecológico, tireoide, melanoma, neoplasias hematoló-gicas, tais como leucemia mielogênica aguda, mieloma múltiplo, leucemia mielogênica crônica, leucemia da célula mieloide, ou qualquer outro tipo de tumores líquidos ou sólidos. Em uma outra modalidade, a dita composição farmacêutica é para o tratamento de um distúrbio não cancerígeno hiperproliferativo, tais como a hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), restenose, doença renal policística, ou próstata (por exemplo, hipertrofia prostática benigna (BPH)) e também para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, tais como a artrite reumatoide, doença de Crohn, asma, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, esclerose múltipla, lúpus eritematoso e outras. Em uma outra modalidade, a dita composição farmacêutica é para o tratamento de doenças genéticas caracterizadas por meio da super-regulação da via MEK/ERK, tal como a síndrome de Costello, síndro-me de Noonan, síndrome cardiofaciocutânea e outras.
[0038] A presente invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças hiperproliferativas relacionadas à hiperatividade de MEK, bem como as doenças moduladas pela cascata de MEK nos mamíferos, ou distúrbios mediados por meio da proliferação aberrante, tais como câncer e inflamação.
[0039] A presente invenção também se refere a um composto ou a uma composição farmacêutica para o tratamento de pancreatite ou doença renal (incluindo glomerulonefrite proliferativa e diabetes induzida por doença renal) ou dor em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0040] A presente invenção também se refere a uma composição ou a um composto farmacêutico para a prevenção da implantação de blastócito em um mamífero que compreende uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0041] A presente invenção também se refere a uma composição ou a um composto farmacêutico para o tratamento de uma doença relacionada à vasculogênese ou angiogênese em um mamífero que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuti-camente aceitável dos mesmos, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0042] Em uma modalidade, a dita composição ou composto farmacêutico é para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em angiogênese do tumor, doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, ateroscle-rose, doenças de pele, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degene-ração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e do ovário, câncer de mama, pulmão, pâncreas, próstata, cólon e carcinoma epidermoide.
[0043] A presente invenção também se refere ao uso para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, pro-fármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o dito uso se refere ao tratamento de câncer, tais como o câncer de cérebro, pulmão, células escamosas, bexiga, gástrico, pan-creático, mama, cabeça, pescoço, renal, rim, ovário, próstata, colorre-tal, esôfago, testicular, ginecológico ou tireoide câncer. Em uma outra modalidade, o dito uso se refere ao tratamento de distúrbios não cancerígenos hiperproliferativos, tais como a hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase), reestenose, ou da próstata (por exemplo, BPH).
[0044] A presente invenção também se refere ao uso para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero que com- preende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com um agente antitumoral selecionado do grupo que consiste em inibidores de mitose, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores de fator de crescimento, agentes antiangiogênicos, inibidores do ciclo celular, inibidores da enzima, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores da angiogênese e anti-andrógenos, ou imuno-moduladores.
[0045] A presente invenção também se refere ao uso para o tratamento da pancreatite ou doença renal ou dor em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, pro-fármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A presente invenção também se refere ao uso para impedir a implantação de blastócito em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuti-camente aceitável dos mesmos.
[0046] A presente invenção também se refere ao uso para o tratamento de doenças relacionadas à vasculogênese e angiogênese em um mamífero que compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, ou um sal, profármaco ou hidrato farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Em uma modalidade, o dito método é para o tratamento de uma doença selecionada do grupo consistindo em angiogênese do tumor, doenças inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatoide, aterosclerose, doença inflamatória intestinal, doenças de pele, tais como psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabéti- ca, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi e do ovário, câncer de mama, pulmão, pancreático, próstata, cólon e epider-moide. Os pacientes que podem ser tratados com os compostos da presente invenção, ou sais, profármacos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos, de acordo com os métodos da presente invenção incluem, por exemplo, pacientes que foram diagnosticados como possuindo psoríase, reestenose, aterosclerose, BPH, câncer de pulmão, câncer ósseo, leucemia mielomonocítica crônica, câncer pan-creático, câncer de pele, câncer de cabeça e de pescoço, melanoma intraocular ou cutâneo, câncer uterino, câncer de ovário, câncer do reto, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer do cólon, câncer de mama, testículo, tumores ginecológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endo-métrio, carcinoma do colo uterino, carcinoma da vagina ou carcinoma da vulva), doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo, câncer de tireoi-de, paratireoide ou glândulas adrenais), sarcomas dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer de pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, tumores sólidos da infância, linfomas linfocíticos, câncer de bexiga, câncer do rim ou ureter (por exemplo, carcinoma de células renais, carcinoma de pelve renal) ou neoplasias do sistema nervoso central (por exemplo, linfoma primário do CNS, tumores do eixo espinhal, gliomas do tronco cerebral ou adenoma hipofisário).
[0047] A presente invenção também se refere a um composto ou composição farmacêutica para a inibição do crescimento celular anormal em um mamífero, que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal, solvato ou profármaco farma-ceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com uma quantidade de outro anticâncer terapêutico, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco e quimioterápicos são juntamente eficazes na inibição do crescimento celular anormal. Muitos anticancer terapêuticos são conhecidos atualmente na técnica. Em uma modalidade, o anticâncer terapêutico é um quimioterápico selecionado do grupo que consiste em inibidores de mitose, agentes alquilantes, anti-metabólitos, antibióticos intercalantes, inibidores de fator de crescimento, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomera-se, modificadores da resposta biológica, anti-hormônios, inibidores de angiogênese e anti-andrógenos. Em uma outra modalidade, o anticân-cer terapêutico é um anticorpo selecionado do grupo consistindo em bevacizumab, anticorpos monoclonais específicos CD40, chTNT-1/B, denosumab, zanolimumab, anticorpos específicos IGF1 R, lintuzumab, edrecolomab, G250 WX, rituximab, ticilimumab, trastuzumab e cetuxi-mab.
[0048] A presente invenção se refere ainda a um método para a inibição do crescimento celular anormal em um mamífero ou para o tratamento de um distúrbio hiperproliferativo que compreende administrar ao mamífero uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal ou um solvato ou um profármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em combinação com radioterapia, em que as quantidades do composto, sal, solvato ou profármaco, estão na combinação com a terapia de radiação eficaz na inibição do crescimento celular anormal ou tratamento do distúrbio hiperproliferativo em mamíferos. As técnicas para administração da terapia de radiação são conhecidas na técnica, e estas técnicas podem ser usadas na terapia combinada descrita aqui. A administração de um composto da presente invenção desta terapia combinada pode ser determinada como descrita aqui. Acredita-se que os compostos da presente invenção podem tornar as células anormais mais sensível ao tratamento com radiação para fins de abate e/ou inibição do crescimento de tais células.
[0049] Consequentemente, a presente invenção se refere ainda a um método para sensibilizar as células anormais em um mamífero a um tratamento com radiação, que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da presente invenção ou um sal ou um solvato ou um profármaco farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cuja quantidade é eficaz para sensibilizar células anormais ao tratamento com radiação. A quantidade do composto, sal ou solvato deste método pode ser determinada de acordo com os meios para determinar as quantidades eficazes destes compostos descritos aqui. A presente invenção também se refere a um método para a inibição do crescimento celular anormal em um mamífero, que compreende uma quantidade de um composto da presente invenção, ou um sal ou um solvato ou um profármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado marcado isotopicamente do mesmo, e um quantidade de uma ou mais substâncias selecionadas de agentes an-tiangiogênese, inibidores de transdução de sinal e agentes antiprolife-rativos.
[0050] Na prática, os compostos da presente invenção podem ser combinados como o ingrediente ativo em uma mistura íntima com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas convencionais de manipulação farmacêutica. O veículo pode levar a uma grande variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, por via oral ou parenteral (incluindo a via intravenosa). Na preparação das composições para forma de dosagem oral, nenhum dos meios usuais farmacêuticos podem ser empregados, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, alcoóis, agentes aromati-zantes, conservantes, corantes e similares. No caso das preparações líquidas orais, nenhum dos meios usuais farmacêuticos podem ser empregados, tais como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções; ou veículos, tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, dilu- entes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de-sintegrantes e similares. No caso de preparações sólidas orais, a composição pode assumir formas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas moles e duras e comprimidos, com as preparações sólidas orais sendo preferidas em relação às preparações líquidas.
[0051] Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a mais vantajosa unidade de dosagem oral, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos por meio de técnicas aquosas ou não aquosas padrão. Tais composições e preparações devem conter pelo menos 0,1 por cento do princípio ativo. A percentagem de composto ativo nestas composições podem, naturalmente, ser variadas e podem ser convenientemente entre cerca de 2 por cento a cerca de 60 por cento do peso da unidade. A quantidade do composto ativo em tais composições terapeuticamente úteis é tal que uma dose eficaz será obtida. Os compostos ativos também pode ser administrados por via intranasal, como, por exemplo, as gotas ou spray.
[0052] Os comprimidos, pílulas, cápsulas e similares também pode conter um aglutinante, tais como goma tragacanto, acácia, amido de milho ou gelatina; excipientes, tais como fosfato bicálcico; um agente de desintegração, tais como o amido de milho, amido de batata, ácido algínico; um lubrificante, tais como estearato de magnésio; e um agente adoçante, tais como, sacarose, lactose ou sacarina. Quando uma forma de dosagem unitária é uma cápsula, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veículo líquido, tal como um óleo graxo. [0053] Vários outros materiais podem estar presentes como revestimentos ou modificam a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, os comprimidos podem ser revestidos com goma laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter, além do ingrediente ativo, sacarose como agente adoçante, metila e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizantes, tais como os sabores de laranja ou de cereja.
[0054] Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por via parentérica. As soluções ou as suspensões destes compostos ativos podem ser preparadas em água devidamente misturada com um tensoativo, tal como hidróxi-propilcelulose. As dispersões também podem ser preparadas em glicerol, glicóis de polieti-leno líquidos e misturas dos mesmos em óleos. Sob condições normais de armazenamento e uso, estas preparações contém conservantes para evitar o crescimento de micro-organismos.
[0055] As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que a fácil seringabilidade existe. Deve ser estável nas condições de fabricação e armazenamento e deve ser preservada contra a ação contaminante de micro-organismos, tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um meio de dispersão ou solvente contendo, por exemplo, água, etanol, polióis (por exemplo, glicerol, propile-noglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos e óleos vegetais.
[0056] Qualquer rota adequada de administração pode ser empregada para o fornecimento a um mamífero, especialmente um ser humano, com uma dosagem eficaz de um composto da presente invenção. Por exemplo, oral, retal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal, e similares podem ser empregadas. As formas de dosagens farmacêuticas incluem comprimidos, trociscos, dispersões, suspensões, soluções, cápsulas, cremes, pomadas, aerossóis e similares. Os compostos preferidos da presente invenção são administrados oralmente.
[0057] A dosagem eficaz dos ingredientes ativos empregados pode variar dependendo do composto empregado em particular, o modo de administração, o caso a ser tratado e a gravidade do caso a ser tratado. Tal dosagem pode ser facilmente verificada por um versado na técnica.
[0058] Ao tratar ou prevenir o câncer, a inflamação ou outras doenças proliferativas para as quais os compostos da presente invenção são indicados, em geral, resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos da presente invenção são administrados em uma dosagem diária de cerca de 0,01 miligrama a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal do animal, preferivelmente referida como dosagem única diária. Para a maioria dos mamíferos de grande porte, a dosagem diária total é de cerca de 0,1 miligrama a cerca de 1.000 miligramas, preferivelmente de cerca de 0,2 miligrama a cerca de 50 miligramas. No caso de um ser humano adulto de 70 kg, a dosagem diária total geralmente será de cerca de 0,2 miligrama a cerca de 200 miligramas. Esta dosagem pode ser ajustada para fornecer a resposta terapêutica ideal.
[0059] A presente invenção também se refere a um conjunto (kit) que consiste em pacotes separados de a) uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção ou um sal, solvato ou profármaco fisiologicamente aceitável do mesmo, e b) uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo do medicamento adicional.
[0060] O conjunto é composto por recipientes adequados, tais como caixas, garrafas individuais, bolsas ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente invenção e/ou derivados, solvatos e esterosisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, inclusive as misturas do mesmos em todas as proporções, e uma quantidade eficaz de um ingrediente ativo do medicamento adicional na forma dissolvida ou liofilizada.
[0061] Algumas abreviações que podem aparecer neste pedido de patente são como seguem: ABREVIATURAS
[0062] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes esquemas e exemplos, usando os materiais adequados e são mais exemplificados por meio dos seguintes exemplos específicos.
[0063] Além disso, usando-se os procedimentos descritos aqui, em conjunto com as habilidades comuns na técnica, os compostos adicionais da presente invenção reivindicados aqui podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não são, contudo, para serem interpretados como constituindo o único gênero que é considerado como a presente invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a preparação dos compostos da presente invenção. Os versados na técnica irão compreender facilmente que as variações conhecidas das condições e dos processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos.
[0064] Os compostos instantâneos são geralmente isolados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos acima. As bases livres de amina correspondentes aos sais isolados podem ser geradas por meio da neutralização com uma base adequada, tais como hidrogenocarbonato de sódio aquoso, carbonato de sódio, hidróxido de sódio e potássio de sódio, e extração da base livre de amina liberada em um solvente orgânico, seguido pela evaporação. A base livre de amina, isolada desta maneira, pode ser ainda convertida em um outro sal farmaceuticamente aceitável por meio da dissolução em um solvente orgânico, seguido da adição do ácido apropriado e posterior precipitação, evaporação ou cristalização.
[0065] Uma ilustração da preparação dos compostos da presente invenção é mostrada nos esquemas seguintes. Salvo quando indicadas de outra maneira nos esquemas, as variáveis possuem o mesmo significado como descrito acima.
[0066] A presente invenção também se refere aos processos para a fabricação de compostos de Fórmulas (I), (II), Subfórmula IA - IH, bem como os descritos na Tabela 1, de acordo com os esquemas descritos e os exemplos de trabalho a seguir.
Esquema 1 [0067] O esquema 1 ilustra a rota de síntese geral usada para a síntese de todos os exemplos 2.1 a 2.20 de acordo com a Fórmula (I). A primeira etapa é uma reação de condensação entre uma anilina substituída (11) e o ácido 3-flúor-isonicotínico, ou derivado do mesmo (12), para gerar os respectivos ácidos intermediários (13). Os ácidos intermediários foram por sua vez reagidos com aminas ou alcoóis adequados para gerar amidas ou ésteres (14) respectivamente. Nos casos em que um grupo de proteção, (por exemplo, um grupo acetoni-da ou outros) esteve presente, uma etapa de desproteção adequada foi incluída ao final para produzir os compostos (15) Esquema 2 [0068] O esquema 2 ilustra a síntese de uma aminadiol intermediária preferida, ou o análogo diol protegido da mesma. A síntese começa a partir de um primeiro cicloex-2-enol racêmico (16) com acetilação. O grupo acetila de (17) é então substituído por uma maneira estereo-específica em uma reação catalisada por paládio com ftalimida de potássio, na presença do ligante Trost (como descrito por Trost et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 1 16,4089 a 4090) para gerar composto (18). A ligação dupla foi então sin-di-idroxilada pelo tratamento com tetróxi-do de ósmio para fornecer diol (19), seguida tanto pela remoção direta do grupo ftalimida (para gerar amina 27), quanto pela primeira proteção do diol como uma acetonida (20) e em seguida, removida do gru- po ftalimida para gerar amina (21).
Esquema 3 [0069] No esquema 3 a síntese de aminodióis racêmicos é ilustrada. Como descrito em (1) Nishikawa, N; Asai, M; Ohyabu, N; Isobe, MJ Org. Chem. Chem. 1988, 188 a 192. e (2) Donohoe, JT; Blades, K; Moore, PR; Waring, MJ; Winter, JJG; Helliwell, M.; Newcombe, NJ.; Stemp, HGJ Org. Chem. Chem. 2002, 7946 a 7956, a síntese inicia-se com o rearranjo de Overman do cicloex-2-enol racêmico (16) (através de um tricloracetimidato intermediário) para gerar tricoloracetamida (22) que é então sin-di-idroxilada pelo tratamento com tetróxido de ósmio para fornecer os dióis 23 a 26. A mistura diastereomérica resultante dos quatro aminodióis (23 a 26) é separável por meio da cromatografia aquiral nos dois pares racêmicos (23/24 e 25/26), que então podem ser desprotegidos aos aminodióis racêmicos correspondentes (27/28 e 29/30) .
Exemplos [0070] Os exemplos apresentados abaixo servem para ilustrar as modalidades particulares da presente invenção, e não servem para limitar o escopo do relatório descritivo ou das reivindicações de forma alguma. 1 Analíticos LC/MS analítica foi realizada usando-se os dois métodos a seguir: [0071] Método A: Discovery C18, de coluna 5 uM, 3 x 30 mm foi usada em uma taxa de fluxo de 400 uL/min, loop de amostra a 5 ul, fase móvel: (A) água com ácido fórmico a 0,01%, fase móvel, (B) metanol com ácido fórmico a 0,01%; os tempos de retenção são dados em minutos. Detalhes do Método: (I) é executado em uma Bomba Quaternária G1311-A (Agilent) com UV/Vis detector de arranjo de dio-dos G1315B (Agilent) e Finnigan LCQ Duo detector MS em ESI + modos com detecção por UV a 254 e 280 nm com um gradiente de 15 a 95% (B) em um gradiente linear de 3,2 min (II) mantido por 1,4 minuto a 95% (Β) (III) diminuído de 95 a 15% (B) em um gradiente linear de 0,1 min (IV) mantido por 2,3 minutos a 15% (B).
[0072] Método B: Waters Symmetry C18, de coluna 3,5 uM, 4,6 x 75 mm foi usada em uma taxa de fluxo de 1 mL/min, loop de amostra a 10 ul_, fase móvel (A) é a água com TFA a 0,05%, fase móvel (B) é ACN com TFA a 0,05%; os tempos de retenção são dados em minutos. Detalhes do método: (I) é executado em uma Bomba Binária G1312A (Agilent) com UV/Vis detector de arranjo de diodos G1315B (Agilent) e Agilent G1956B (SL) MS detector de ESI + modo com detecção por UV a 254 e 280 nm com um gradiente de 20 a 85% (B) em um gradiente linear de 10 min (II) mantido por 1 minuto a 85% (B) (III) diminuído a 20 a 85% (B) em um gradiente linear de 0,2 min (IV) mantido por 3,8 minutos a 20% (B). HPLC Quiral Analítica [0073] HPCL quiral analítica foi realizada usando-se coluna Chiral-pak AD-H (250 x 4,6 mm) de Daicel Chemical Industries, Ltd., em um sistema de série Agilent 1 100. O método usou um volume de injeção de 5,0 ul, com uma taxa de fluxo de 1 mL/min de 100% de metanol por 15 min em 25 °C, e detecção UV a 254 e 280 nm. HPCL Preparativa [0074] HPLC preparativa foi realizada usando-se um Water Atlantis dC18 OBD® de coluna 10 mM (30 X 250 mm) ou uma Waters Sun-fire Prep C18 OBD de coluna 10 mM (30 X 250 mm). As colunas foram usadas em uma taxa de fluxo de 60 mL/min em um Sistema Waters Prep LC 4000 equipado com um loop de amostra (10 mL) e um detec-tos ISCO AI-6 UV/Vis. A fase móvel foi desenhado a partir de dois reservatórios contendo solvente (A) água e (B) acetonitrila de grau HPLC. Um processo normal preparativo usou um gradiente linear (por exemplo, 0 a 60% de solvente B durante 60 minutos). 2 Síntese Química 2.1 Acetato de Cicloex-2-enila (17) [0075] A uma solução de 2-cicloexen-1-ol (16) (45,5 mmols, 5,02 mL) em piridina (0,27 mol, 22 mL) a 0 °C, anidrido acético foi adicionado gota a gota e a mistura da reação foi agitada a 0 °C por 1/2 h. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com HCl (1 N), NaHCO3 saturado, salmoura e concentrada em vácuo para fornecer 6 g (94%) do produto bruto 17, que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. TLC com 20% de EtOAc/hexano, manchado com 5% de H2SO4/EtOH, Rf para (16): 0,4, Rf para (17): 0,8. 2.2 2-[(1R)-cicloex-2-en-1-il1-1H-isoindol-1 ,3(2H)-diona (18) [0076] A uma mistura de ftalimida de potássio (160 mmols, 29,6 g), À/,/V-( 1 S,2S)-cicloexano-1,2-di-ilbis[2-(difenilfosfino)benzamida] (ligante Trost) (6 mmols, 4,14 g), [Pd (p-alil)CI]2 (2 mmols, 0,73 g) e brometo de tetraexilamônio (216 mmols, 94 g) em DCM anidro (40 mL), sob N2, acetato de 2-cicloexen-1-ila (17) (13 g bruto) em 40 mL de DCM anidro foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi, então, resfriada bruscamente com água (250 mL) e extraída com DCM (3 x 250 mL). Os compostos orgânicos foram combinados e lavados com salmoura (400 mL), secos em Na2SO4 e concentrados para fornecer 0 produto bruto como um óleo amarelo. A re-cristalização de MeOH forneceu 9,024 g do produto (pureza: 100% por HPLC, 50% de rendimento). O licor mãe foi purificado por meio da cromatografia rápida (10% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 8,8 g de 18 (pureza: 86% por HPLC, rendimento de 48%). Os dados de RMN e MS correspondem ao artigo publicado: Trost, BM; Bunt, RCJ Am. Chem. Chem. Soc. Soc. 1994, 4089 a 4090. 2.3 2-[(1 R,2S,3R)-2,3-di-idroxicicloexill-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (19) [0077] A uma suspensão de 2-[(1R)-cicloex-2-en-1-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (18) (19,9 mmols, 4,53 g) e 4-metilmorfolina-N-óxido (60 mmols, 7,01 g) em acetona/água (4:1, 62,5 mL), tetróxido de ósmio (0,2 mmol, 50 mg) foi adicionado. A reação foi agitada por 4 h. A mistura foi concentrada e e sulfito de sódio saturado (40 mL) foi adicionado. Foi, então, prontamente extraído com EtOAc três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sob MgSO4 e concentradas para fornecer o produto bruto como um sólido branco (4,94 g, rendimento de 95%). HPLC quiral [8,53 min]. Os dados analíticos corresponderam aos dados publicados (Donohoe, JT; et al., J. Org. Chem., 2002, 67, 7946 a 7956). 2.4 ______2-[(3aS,4R,7aR)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-il]-1H- isoindol-1,3(2H)-diona (20) [0078] A uma solução de 2-[(1R,2S,3R)-2,3-di-idroxicicloexil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (19) (50,0 g, 191,4 mmols) e 2,2-metoxipropano (500 mL, 4,07 mols) em acetona (500 mL), uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico foi adicionada e a mistura de reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 h. A reação foi res- friada bruscamente com solução Na2CO3 saturada para ajustar o pH a 10 e o solvente foi removido. Água (750 mL) foi adicionada ao resíduo e extraída com acetato de etila (2x750, 500 mL). Os compostos orgânicos foram combinados, secos sob Na2SO4 e concentrados para fornecer o produto desejado como um sólido branco (55,8 g, rendimento de 96,8%). LC/MS [Método B:TR: 6,16 min; m/z: 302 (M +1)]. 2.5 (3aS, 4R,7aR)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-amina (21) [0079] A mistura de 2-[(3as,4R,7aR)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-il]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (20) (191,4 mmols , 50.00 g), hidrazina (308,4 mmols, 15,0 mL) em etanol (500 mL) foi refluxada por 4 h. A reação foi monitorada por HPLC. A análise por HPCL mostrou que a reação de não foi concluída (86% de conversão). 3 mL adicional de hidrazina foi adicionado à mistura de reação e refluxado por 2 h. A reação foi resfriada a 0 °C e filtrada. A torta filtrada foi lavada com IPA e seca para fornecer o produto desejado 21 (9,52 g, rendimento de 21%, pureza, em peso: 84% com base em RMN). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi retomado no IPA (cerca de 200 mL). O subproduto foi cristalizado e filtrado, e o filtrato foi despojado dos voláteis e seco para gerar uma segunda safra do produto desejado 21 (28,46 g, rendimento de 64%). TLC (80% MeOH/EtOAc com 1 gota de ácido acético, manchado por imersão de ninidrina). 2.6 Ácido 3-[(2-flúor-4-iodofenil)aminolisonicotínico [0080] Uma mistura de 2-flúor-4-iodo-fenilamina (20,0 g, 84,38 mmols) em tetraidrofurano anidro (80 mL) foi resfriada a - 65 °C sob atmosfera inerte, antes da adição lenta de 1,0 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio (255 mL, 255 mmols) a uma taxa que manteve a temperatura interna inferior a - 55 °C. Após a adição final, a pasta fluida espessa foi agitada por 30 minutos e, em seguida, tratada com ácido 3-flúor-isonicotínico (8,0 g, 56,69 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 dias e depois vertida em hidróxido de sódio aquoso a 2,0 N (1000 mL) e acetato de etila (250 mL). As camadas foram separadas e os orgânicos foram novamente extraídos com hidróxido de sódio aquoso (2 x 1000 mL). O pH das frações aquosas combinadas aquosa foi ajustado para 2 com ácido clorídrico concentrado, que efetuou a precipitação de um sólido. O material foi filtrado, lavado com água (300 mL) e seco sob alto vácuo a 40 °C por 18 horas para gerar o produto (19,05 g, 53,19 mmols, 94%) como um sólido amarelo. 2.7 N-[(3aS,4R,7aR)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-il1-3-[(2-flúor-4- odofeniDaminolisoicotinamida (31) [0081] Uma suspensão de ácido 3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino] iso-nicotínico (10,46 g, 29,2 mmols), (3aR,4S,7aS)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-amina (21) (5,00 g, 29,2 mmols), 1- hidroxibenzotriazol (4,41 g, 29,2 mmols) e EDCI (5,6 g, 29,2 mmols) em DMF (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi resfriada bruscamente com água (150 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL). A emulsão foi formada, coletada e filtrado e o filtrato foi combinado para a camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução NaHCO3 saturada (150 mL) e água (2x150 mL), salmoura e seca com Na2SO4 e concentrada para gerar espuma marrom. O bruto foi purificado por meio da cristalização de IPA. O licor mãe foi concentrado e purificado por meio da cromatografia rápida para gerar o produto desejado (12 g rendimento de 80%). LC/MS [Método A: Tr: 7,35 min; m/z 512 (M +1)]. 2.8 (N-[(1 R,2S,3R)-2,3-di-hidroxicicloexil1-3-[(2-flúor-4- iodofe-niDaminolisonicotinamida) (8) [0082] 17,62 mL de HCl a 2 M em dietil éter foram adicionados em uma solução marrom de N-[(3aR,4S,7AS)-2,2-dimetilexaidro-1,3-benzodioxol-4-il]-3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida (31) (6,65 mmols, 3,15 g) em MeOH (64 mL) e a mistura da reação resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A mistura da reação foi concentrada em cerca de 30 mL e um sólido amarelo foi formado, filtrado para fornecer o produto como o sal de cloridrato. 10 mL de MeOH foram adicionados ao sal e o hidróxido de amônio foi adicionado até pH 10. O sólido branco foi formado e o sólido (1,83 g, rendimento de 58%) foi coletado por meio da filtração e lavado com água. O fil-trato foi concentrado e uma segunda demanda foi obtida como sólido branco (0,56 g, rendimento de 18%). LC/MS [Método B: Tr: 5.83 min; m/z 472 (M +1)]. HPLC quiral [7,06 min], 2.9 2,2,2-Tricloro-N-cicloex-2-en-1-lacetamida (22) [0083] A uma solução de 2-cicloexen-1-ol (16) (18 g, 0,183 mol) em diclorometano seco (275 mL) DBU (41,88 g, 0,275 mol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a -20 °C. A esta solução, tricloroacetoni-trila (47,66 g, 0,330 mol) foi adicionada gota a gota. A reação foi agita- da por 3 h à -20 °C e resfriada bruscamente com solução aquosa de cloreto de amônio. A fase orgânica foi separada e seca com carbonato de potássio. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 2,2,2-tricloroetanimidoato de cicloex-2-en-1-ila intermediária. Esta foi dissolvida em tolueno (100 mL) e tratada com carbonato de potássio (30 g). A mistura foi refluxada por 12 h. Após o resfriamento a mistura foi filtrada através de Celite e o filtrato foi evaporado para gerar 9 g (20%) de (22) como um sólido. LC/MS: Massa encontrada (m/z, MS, 242,9) Método: A- 0,1% de HCOOH, B- ACN (70%), Fluxo- 0.8mL/min Coluna: GENESIS C18 50X4.6mm 3U, TR(min) : 1,645: 1 H RMN (CDCI3, 400MHz) δ 1,64-1,74 (3H, m), 1,96-2,12 (3H, m), 4,46-4,47 (1 H, m), 5,64-5,67 (1 H, m), 5.97-5.6.01 (1 H, m), 6,59 (1 H, bs). 2.10 2,2,2-tricloro-N-[(1RS,2SR,3RS)-2,3-di-hidroxicicloexil]acetamida (mistura racêmica de 23 & 24) [0084] A uma solução de 2,2,2-tricloro-N-cicloex-2-en-1-ilacetamida (22) (4,5 g, 0,0182 mol) e N-metil-morfolina -N-óxido (7,5 g, 0,055 mol) em acetona (100 mL) foi adicionado água (25 mL), seguido de uma quantidade catalítica de tetróxido de ósmio (0,1 g, sólido). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas e resfriada bruscamente com solução saturada de sulfito de sódio (20 mL). A mistura foi agitada por 20 min adicionais e em seguida o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi purificado por meio da cromatografia usando éter/acetato de etila de petróleo (3/7) como elu-ente para fornecer 3,3 g (60%) do diol racêmica como um sólido. LC/MS: Massa encontrada (m/z, -MS, 275,8), Método: A- 0,1% de HCOOH, B- ACN (70%), Fluxo- 0,8 mL-/ min; Coluna: GENESIS C18 50X4.6mm 3U; TR(min): 0,695: 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,31 - 1,70 (6H, m), 3,87-3,92 (2H, m), 4,00-4,10 (1 H, m), 7,68 (1 H, bs ). 2.11 (1RS,2SR,3RS)-3-aminocicloexano-1,2-diol.HCI (mistura racêmica de 27 & 28) [0085] Uma mistura de 2,2,2-tricloro-N-[(1RS,2SR,3RS)-2,3-di-hidroxicicloexil]acetamida (23 & 24) (2,3 g) e HCI aquoso a 5M (30 mL) foi refluído por 10 h e evaporado sob pressão reduzida para gerar 1,2 g (86%) do composto título como líquido viscoso. MS: Massa (m/z, MS, 131,9), HPLC> 98% Método: A- Água-, B-ACN: Fluxo - 0,8 mL/min. Coluna: XDB C18, 250X4,6mm, SC \ 276. TR(min), 2,715: 1H RMN (400 MHz CD3OD) δ 1,43-1,91 (6H, m), 2,98-3,02 (1 H, m), 3,31 m -3,42 (1 H, m), 3,84 (1 H, m). 2.12 N-[(1 SR,2RS,3SR)-2,3-di-hidroxicicloexil]-3-flúor-5-[(2-flúor-4-iodofenil) isonicotinamida (2) [0086] Ácido 3-flúor-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamina)-isonicotínico (119 mg, 0,32 mmol) e 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol) (67 mg, 0,41 mmol) foram suspensos em DMSO (2 mL). A mistura foi agitada durante a noite (12 horas) em temperatura ambiente. 3- aminocicloexano-1,2-diol (27/28 racêmico) (40 mg, 0,31 mmol) e trietilamina (0,07 mL, 0,49 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada por mais 6 horas à temperatura ambiente. Após o término da reação, a mistura da reação foi tratada com hidróxido de sódio aquoso (1 mL, 1,0 M) e agitada à Tr por 4 h. A solução foi neutralizada ao pH 7 com HCL conc. A mistura foi então removida rotavaporizada para remover a maior parte da água. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa para gerar o produto (2). LC/MS [Método A:Tr: 4,89 min; m/z 490 (M +1)]. 2.13 ___________N-[(1SR,2RS,3SR)-2,3-di-hidroxicicloexil]-3-[(2-flúor-4- iodofenil)amino] isonicotinamida (3) [0087] Ácido 3-(2-flúor-4-iodo-fenilamina)- isonicotínico (300 mg, 0,84 mmol) e 1, 1'-carbonilbis(1H-imidazol) (177 mg, 1,1 mmol) foram suspensos em DMSO (4 mL). A mistura foi agitada durante a noite (12 horas) em temperatura ambiente. 3- aminocicloexano-1,2-diol (27/28 racêmica) (110 mg, 0,84 mmol) foi então adicionado. A mistura foi agitada por mais 12 h em temperatura ambiente. A mistura foi separada por meio de HPLC preparativa para gerar dois produtos, amida racê-mica (3) e ésteres racêmicos (4). LC/MS [Método A:Tr: 6,01 min; m/z 472 (M +1)]. HPLC quiral [7,10 min, 13,12 min]. 2.14 (1RS,2SR,3RS)-3-amino-2-hidróxi-cicloexil éster do ácido 3-flúor-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamina)-isonicotínico (4) [0088] Favor ver o exemplo 2.13. LC/MS [Método A:Tr: 4,53min; m/z: 472 (M+1)]. 2.15 2-Cloro-N-((1RS,2SR,3RS)-2,3-di-hidróxi-cicloexil)-5-(2-flúor-4-iodo- fenilamina)-isonicotinamida (1) [0089] Ácido 2-cloro-5-(2-flúor-4-iodo-fenilamina)- isonicotínico (75 mg, 0,19 mmol) e 1,1'-carbonilbis(1H-imidazol) (40 mg, 0,25 mmol) foram suspensos em DMSO (2,5 mL). A mistura foi agitada durante a noite (12 h) em temperatura ambiente. 3- aminocicloexano-1,2-diol (27/28 racêmica) (32 mg, 0,19 mmol) e trietilamina (0,05 mL, 0,38 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa para gerar o produto LC/MS [Método B: TR: 5,359 min, m/z 506 (M +1)]. 2.16 3-(4-Bromo-2-flúor-fenilamina)-N-((1RS,2SR,3RS)-2,3-di-hidróxi-cicloexiD-isonicotinamida (5) [0090] Preparado por meio do procedimento geral de (1), LC/MS [Método B:Tr: 5,602 min; m/z: 425 (M+1)]. 2.17 3-(4-Bromo-2-cloro-fenilamina)-N-((1 RS,2SR,3RS)-2,3-di-hidróxi-cicloexiD-isonicotinamida (6) [0091] Preparado por meio do procedimento geral de (1), LC/MS [Método B:Tr: 6,163 min; m/z: 441 (M+1)]. 2.18 ______N-((1R,2S,3R)-2,3-Di-hidróxi-cicloexil)-3-(2-flúor-fenilamina)- isonicotinamida (10) [0092] Um tubo selado foi carregado com de (N-[(1 R,2S,3R)-2,3-di-hidroxicicloexil] -3-[(2-flúor-4-iodofenil)amino]isonicotinamida) (8) (42 mg, 0,09 mmol), boroidreto de sódio (34 mg, 0,89 mmol), dicloreto de paládio (7,9 mg, 0,04 mmol), hidróxido de sódio (17,8 mg, 0,45 mmol) e THF-água (1:1, 3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi filtrada e o filtrato foi concentrado. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia rápida para obter o produto. LC/MS [Método A:TR: 0,43 min; m/z 346 (M +1)]. 2.19 3-(4-bromo-2-fluorfenilamina)-N-((1R,2S,3R)-2,3- di- hidroxicicloexiDisonicotinamida (9) [0093] Preparado por meio do processo geral de (1), com exceção de em vez de uma mistura racêmica de dióis, 3-aminocicloexano-1,2-diol (27) quiralmente puro foi usado. LC/MS [Método B:TR: 5,19 min; m/z 426,1 (M +1)]. 2.20 N-((1 S,2R,3S)-2,3-di-hidroxicicloexil)-3-(2-flúor-4- iodofenilami-na)isonicotinamida (7) [0094] Preparado por meio do processo geral de (1), com exceção de em vez de uma mistura racêmica de dióis, 3-aminocicloexano-1,2-diol (28) quiralmente puro foi usado. LC/MS [Método A:Tr: 4,54 min; m/z 472,3 (M +1)]. 3. 3. Atividade Biológica 3.1 Ensaio da enzima MEK-1 (LANCE-HTRF) [0095] A atividade dos compostos da presente invenção pode ser determinada por meio do seguinte procedimento: a inibição da atividade quinase de MEK1 humana foi monitorada com um ensaio homogêneo à base de fluorescência. O ensaio utiliza o tempo resolvido na transferência de energia de ressonância de fluorescência à sonda para a fosforilação de ERK1 por MEK1. O ensaio é realizado em um volume baixo de 96 poços de placas de microtítulo. Em um volume total de 15 uL, os compostos são incubados com MEK1 a 100 nM, ATP a 15pM, ERK2 a 300 nM empregando um tampão contendo TRIS/HCl a 20 mM, MgCI2 a 10 mM, NaVO4 a 100 pM, 1 mM DTT, e 0,005% de Tween 20 (pH 7,4). Após duas horas, Europium-anti-PY20a 5nM (Perkin Elmer) e Anti-GST-aloficocianina a 50 nM (CisBio) em tampão contendo EDTA a 50 mMe 0,05% de BSA são adicionados e a reação incubada por uma hora no escuro. O tempo de fluorescência resolvido é medido usando uma LJL-Analista (Dispositivos Moleculares), com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 665 nm. A concentração final de DMSO é de 2%. Para avaliar o potencial inibitório dos compostos, valores de IC50 foram determinados, como mostrado na Tabela 1. 3.2 Ensaios de proliferação da célula do tumor (ATP Lite) [0096] Cólon murino C26, melanoma humano A375 e células pan-creáticas humanas MiaPaCa-2 foram semeados em placas brancas Corning de 96 poços (1.500 células/poço para C26, e 2.000 célu-las/poço para A375 e MiaPaCa-2) e cultivados durante a noite a 37°C em 5 % de CO2. Os inibidores foram diluídos em série em 100% de DMSO e, posteriormente, adicionados às células para atingir uma concentração final de 0,25% de DMSO. As células foram incubadas por 4 dias na presença dos compostos teste em um meio de cultura de células (DMEM com 10% de soro fetal bovino, glutamina a 2mM para C26 e MiaPaCa-2, e RPMI com 10% de soro fetal bovino, 2mM a glutamina para A375). A proliferação celular foi quantificada usando-se o kit de proliferação celular ATP lite (Packard). A inibição da proliferação celular é mostrada na Tabela 1. As colunas 2 a 5 mostram a concentração de compostos necessária para induzir 50% de morte celular (IC50 em uM) das células endometrióticas humanas.
Tabela 1 3.3 Estudos de eficácia in vivo (modelos de xenoenxerto em camun-dongo) [0097] Camundongos nús (nu/nu) foram injetados subcutaneamen-te acima da pata dianteira direita com um determinado número de células de linhagens celulares de tumores humanos, tais como Colo-205, A375 ou MiaPaCa2. Os tumores foram medidos com pinças uma se- mana depois que as células foram implantadas. O comprimento (I) e a largura (w) do tumor foram medidos e o volume do tumor foi calculada com a equação l * w2/ 2. Os animais foram separados em grupos para que cada grupo possuísse um volume tumoral média de 150 a 200 mm3 e os tratamentos com os compostos foram iniciados (designado como Dia 0). O volume do tumor e o peso corporal foram medidos para cada animal nos dias 0, 4, 6, 8, 10, 12 e 14. O volume do tumor e o peso corporal por cento foram analisados através de duas vias da Análise de Variância para Medidas Repetidas (RM-ANOVA), seguido pelo post-hoc de Fisher de múltiplas comparações dos pares do grupo de tratamento. Os compostos nesta modalidade foram eficazes nestes modelos de tumores e resultaram na inibição do crescimento do tumor dependente da dosagem, incluindo a regressão do tumor ou o tumor. Por exemplo, o composto (9) produziu uma inibição do crescimento do tumor de 98,5% no modelo de xenoenxerto Colo-205 quando administrado diariamente na dosagem de 1,5 mg/kg por via oral. O composto (8), no mesmo modelo, produziu 100,69% de inibição do crescimento do tumor (TGI), quando administrado a 50 ug/kg * dia por via oral, e 115,33% de inibição do crescimento do tumor quando administrado em 150 mg/kg/dia. No modelo MiaPaCa2, o composto (8) forneceu 100,97% de TGI em 33 mg/kg/dia, e 110,74% de TGI em 50 ug/kg/dia.
REIVINDICAÇÕES

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (II): e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na qual R1 é hidrogênio, metila, etila, n-propila, i-propila, SH ou Hal, R2 é hidrogênio, metóxi, etóxi, acetileno, ciano, SH ou Hal, R3 e R4 são independentemente selecionados de hidrogênio, SH ou Hal, e Hal é F, Cl, Br ou I.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os radicais não designados em maiores detalhes possuem o significado indicado para a Fórmula (II), de acordo com a reivindicação 1, mas no qual: na Subfórmula IA X é NH, R1 é Hal, metila ou etila, R2 é hidrogênio, Hal, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, na Subfórmula IB X é NH, R1 é Hal, R2 é hidrogênio ou Hal, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, na Subfórmula IC X é NH, R1 é F, Cl metila ou etila, R2 é hidrogênio, I, Br, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou Hal, R4 é hidrogênio ou Hal, Hal é F, Cl, Br ou I, na Subfórmula ID X é NH, R1 é F, Cl, metila ou etila, R2 é hidrogênio, I, Br, metóxi ou acetileno, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl na Subfórmula IE X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl na Subfórmula IF X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, na Subfórmula IG X é NH, R1 é F ou Cl, R2 é I ou Br, R3 é hidrogênio, R4 é hidrogênio, e na Subfórmula IH Xé NH, R1 é F, R2é I, R3 é hidrogênio ou F, R4 é hidrogênio ou Cl, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
5. Uso de um composto de Fórmula (II), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de doenças hiperprolife-rativas relacionadas à hiperatividade de MEK, bem como as doenças moduladas pela cascata MEK em mamíferos.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a doença é selecionada do grupo consistindo em câncer, inflamação, pancreatite ou doença renal, dor, hiperplasia benigna da pele, restenose, próstata, doenças relacionadas a vasculogênese e angiogênese, angiogênese do tumor, doenças de pele selecionadas de psoríase, eczema e esclerodermia, diabetes, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, degeneração macular relacionada à idade, hemangioma, glioma, melanoma e sarcoma de Kaposi.
7. Conjunto (kit), caracterizado pelo fato de que consiste em pacotes separados de: (a) uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceutica-mente aceitável do mesmo, e (b) uma quantidade eficaz de um ingrediente medicamentoso ativo adicional.
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