BRPI0916732B1 - Vacina para a prevenção de doença ou infecção relacionada ao papilomavirus humano (hpv) compreendendo partículas semelhantes ao vírus hpv 16 e hpv 18 - Google Patents
Vacina para a prevenção de doença ou infecção relacionada ao papilomavirus humano (hpv) compreendendo partículas semelhantes ao vírus hpv 16 e hpv 18 Download PDFInfo
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Abstract
vacina contra hpv. o uso do vírus hpv 16 e hpv 18 como partículas (vlps) juntos com um excipiente farmaceuticamente aceitável, em uma vacina para a prevenção do papilomavírus humano relacionado com uma doença ou com uma infecção, em que a vacina é formulada para administração de acordo com um regime de duas doses consistindo de uma primeira dose de uma segunda dose.
Description
[001]A presente invenção refere-se às vacinas do papilomavirus humano (HPV).
[002]GardasilTM (Merck & Co Inc) é uma vacina anti-HPV caracterizada por compreende uma particular (VPL) como um vírus HPV 6 consistindo de uma proteína de um HPV 6 L1 ,um HPV 11 VLP consistindo de uma proteína HPV 11 L1, um HPV 16 VLP consistindo de uma proteína HPV 16 L1 e um HPV 18 VLP consistindo de uma proteína de um HPV 18 L1 e um adjuvante de alumínio. Os VLPs estão presente em uma porção de 20 μg, 40 μg, 40 μg, e 20 μg, por dose, respectivamente. A vacina é administrada como um regime de 3-doses de acordo com uma sistemática de 2, 6 meses.
[003]CervarixTM (GlaxoSmithKline) é uma vacina contra HPV compreendendo um HPV 16 VLP consistindo de uma proteína HPV 16 L1 e um HPV 18 VLP consistindo de uma proteína HPV 18 L1 e um adjuvante contendo hidróxido de alumínio e lipídio 3-desacil-4'-monofosforil A, também referido como 3D-MPL. Os VLPs estão presentes em uma quantidade de 20 μg cada por dose. O 3D-MPL está presente em uma quantidade de 50 μg por dose. Esta vacina é também administrada como um regime de 3 doses de acordo com uma tabela de 1, 5 meses.
[004]A presente invenção é uma vacina aperfeiçoada que é eficaz quando administrada em um regime de 2 doses.
[005]Em consequência, a presente invenção refere-se ao uso de vírus HPV 16 e HPV 18 como partículas (VLPs) juntas com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, na fabricação de vacinas para a prevenção de papiloma vírus humano relacionada com doença ou infecção, em que a vacina é formulada para administração de acordo com um regime de duas doses consistindo de uma primeira dose e uma segunda dose.
[006]A invenção adicionalmente refere-se ao uso de vírus HPV 16 e HPV 18 como partículas (VLPs) juntas com adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, em uma vacina para a prevenção de um papiloma vírus humano relacionada com uma doença ou infecção, em que a vacina é formulada para uma administração de acordo com um regime de duas doses consistindo de uma primeira uma segunda dose.
[007]A invenção adicionalmente refere-se a um método para a prevenção pa- piloma vírus humano relacionado com uma doença ou infecção, o método caracterizando por compreende o direcionamento a um ser necessitando o mesmo de uma vacina compreendendo vírus HPV 16 e HPV 18 como partículas (VLPs) juntas com um adjuvante farmaceuticamente aceitável, em que a vacina é direcionada em duas doses consecutivas consistindo de uma primeira dose e uma segunda dose.
[008]A invenção adicionalmente refere-se a uma vacina para a prevenção do papiloma vírus humano relacionada com uma doença ou infecção, em que cada dose humana da vacina compreende HPV 16 VLPs e HPV 18 VLPs em uma concentração não maior que 20 μg cada.. Cada dose humana da vacina pode conter, por exemplo, 30 μg de cada VLP, ou 40 μg de cada VLP, ou 60 μg de cada VLP, juntos com um adjuvante.
[009]A invenção também refere-se a um método para fabricação de uma vacina, o método caracteriza-se por compreende a) a combinação de HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs e um adjuvante para formar uma vacina e b) armazenar cargas ou encaminhar recipientes com uma dose humana da vacina contendo mais que 20 μg de HPV 16 VLPs e mais que 20 μg de HPV 18 VLPs.
[0010]A invenção adicionalmente proporciona um método de fabricação de um método compreendendo a) a combinação de HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs e um adjuvante para formar uma vacina e b) armazenar material ou direcionar recipientes com uma dose humana da vacina contendo 30 μg de HPV 16 VLPs e 30 μg de HPV 18 VLPs.
[0011]A invenção adicionalmente proporciona um método para fabricação de uma vacina, o método compreendendo a) a combinação de HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs e um adjuvante para formar uma vacina e b) armazenar material ou direcionar recipientes com uma dose humana contendo 40 μg de HPV 16 VLPs e 40 μg do HPV 18 VLPs.
[0012]A invenção adicionalmente proporciona um método para a fabricação de uma vacina, o método caracterizando-se por compreender a) a combinação de HPV 16 VLPs, HPV 18 VLPs e um adjuvante para formar uma vacina e b) armazenar material ou direcionar recipientes com uma dose humana com a vacina contendo 60 μg de HPV 16 VLPs e 60 μg de HPV 18 VLPs.
[0013]A Figura 1 mostra títulos de dispositivos geométricos para títulos anticorpos anti-HPV-16 em assuntos recebendo de vacinação HPV, um mês após a última dose da vacina HPV conforme descrito no Exemplo 2.
[0014]A Figura 2 mostra títulos de dispositivos geométricos para títulos de anticorpos anti-HPV-18 um dose dupla de vacina de HPV um mês após a última dose de vacina HPV, conforme descrito no Exemplo 2.
[0015]A invenção descreve para uma primeira vez duas doses de vacina HPV, e um método para a prevenção de um papiloma vírus humano relacionado com doença e ou infecção pela administração de duas doses da vacina HPV. O método compreende o direcionamento de uma necessidade do mesmo de uma vacina compreen-dendo vírus HPV 16 e HPV 18 como partículas (VLPs) junto com um adjuvante farmaceuticamente aceitável, em que a vacina é aplicada em duas doses consecutivas consistindo de uma primeira dose uma segunda dose.
[0016]O uso de um regime de duas doses comparadas com um regime de três doses que oferece a possibilidade de aperfeiçoamento da complacência do paciente e da possibilidade da vacina de HPV de ser mais compatível com outras tabelas de vacinas de adolescentes. Duas visitas ao médico é preferível que três também três que oferecem benefícios aos sistemas de saúde pública.
[0017]Em uma realização, a vacina é administrada em duas doses em que cada dose da vacina compreende HPV 16 VLPs e HPV 18 VLPs em uma concentração maior que 20 μg cada. Cada dose da vacina pode conter, por exemplo, 30 μg de cada VLP, ou 40 μg de cada VLP, ou 60 μg de cada VLP, junto com um adjuvante.
[0018]Em outra realização a vacina é administrada em duas doses em que cada dose da vacina compreende HPV 16 VLPs e HPV 18 VLPs em uma concentração de 20 μg cada.
[0019]Em outra realização a vacina é administrada em duas doses em que cada dose da vacina compreende HPV 16 VLPs e HPV 18 VLPs em uma concentração de 40 μg e 20 μg, respectivamente.
[0020]A administração da vacina pode seguir qualquer tabela de duas doses, por exemplo um 0, 1 de tabela mensal, 0, 2 tabela de meses, de 0, 3 meses de tabela, 0, 4 tabela mensal, 0, 5 tabela mensal ou 0, 6 tabela mensal. Por exemplo, a segunda dose é administrada entre 2 semanas e 8 meses após a administração da primeira dose . Por exemplo, a segunda dose é administrada entre 2 semanas, por exemplo entre 1 e 6 meses após a primeira dose ou entre 3 e 8 meses após a primeira dose. Desta forma a segunda dose pode ser administrada por exemplo, um mês ou dois meses ou três meses ou quatro meses ou cinco meses ou seis meses após a primeira doses.
[0021]Em uma realização da segunda dose da vacina é administrada mais que dois meses após a primeira dose, por exemplo, 3 ou mais meses, ou 4 ou mais meses, ou 5 ou mais meses após ou 6 ou mais meses após a primeira dose, onde em cada caso pode um limite superior de 8 meses após a primeira dose.
[0022]A vacina, uso ou método empregada HPV 16 e HPV 18 VLPs, cada um em uma quantidade maior que 20 μg pode dose humana, por exemplo, 30 μg por dose ou mais que 30 μg por dose, por exemplo, 40 μg por dose ou 60 μg por dose ou 80 μg por dose. A quantidade de HPV 16 e 18 VLPs por dose pode ser a mesma ou diferente o mesmo ou diferente. A quantidade de HPV 16 e 18 VLPs pode estar cada um, independentemente, na faixa de 25 a 85 μg por dose, 30 a 50 μg por dose, ou adequadamente de 35 a 45 μg por dose.
[0023]O termo “vacina” conforme usado aqui refere-se a uma composição que compreende um componente imunogênico capaz de provocar uma resposta imune em um indivíduo, tal como um ser humano, em que a composição opcionalmente contém um adjuvante. Uma vacina para HPV adequadamente elícita uma resposta de imunidade protetiva contra infecção acidental, ou infecção persistente, ou anormalidade citológica tais como ASCUS, CIN1, CIN2 , CIN3, ou câncer cervical causado por um mais tipos de HPV.
[0024]Pelo termo “dose humana” quer significar uma dose que está em um volume adequando para o uso humano. De forma geral, este é um liquido entre 0.3 e 1.5 ml em volume. Em uma realização, uma dose humana é de 0,5 ml. Em uma realização adicional, uma dose humana é maior que 0.5 ml, por exemplo 0.6, 0.7, 0.8, 0.9 ou 1 ml. Em uma realização adicional, uma dose humana está entre 1 ml e 1.5 ml.
[0025]A vacina, uso e método pode adicionalmente compreender VLPs dos tipos HPV em adição ao HPV 16 e HPV 18. De modo particular, outro VLPs de outro tipo de HPV que pode ser incluído na vacina, uso e método incluem VLPs de um ou mais tipos de HPV oncogênicos tais como HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58, 59, 66 e 68. Outros VLPs de outros tipos de HPV que podem ser incluídos em uma vacina, uso ou método aqui descrito aqui incluem VLPs dos tipos de HPV não oncogênicos HPV tais como HPV 6 e HPV 11.
[0026]Em uma realização, a vacina, uso ou método usa somente VLPs de HPV 16 e HPV 18.
[0027]Em outra realização, a vacina, uso ou método usa VLPs de HPV 16, HPV 18, HPV 6 e HPV 11 quer isolado ou em combinação com VLPs, de um ou mais tipos de HP oncogênico com VLPs de um ou mais outros tipos de HPV oncogênico.
[0028]Em outra realização somente HPV 16, HPV 18, HPV 6 e HPV 11 VLPs são usados e cada dose da vacina compreende HPV 16, HPV 18, HPV 6 e HPV 11 VLPs em uma concentração de 40 μg, 20 μg, 20 μg 40 μg respectivamente.
[0029]VLPS de HPV e métodos para a produção de VLPs são bem conhecidos na técnica. Os VLPs tipicamente são construídos a partir do HPV L1 e opcionalmente proteínas estruturais L2 do vírus. Veja por exemplo WO9420137, US5985610, W09611272, US6599508B1, US6361778B1, EP595935. Qualquer VLP de HPV adequado pode ser usado, tal como um VLP somente L1ou um VLP compreendendo uma proteína L1 e L2.
[0030]Os VLPs podem ser compostos de somente proteína L1 ou de fragmentos imunogênicos dos mesmos, ou de ambos L1 ou fragmentos imunogênicos dos mesmos e L2 ou fragmentos imunogênicos dos mesmos.
[0031]Em quaisquer das realizações descritas aqui os VLPs de HPV podem compreender proteína HPV L1 ou fragmentos imunogênicos dos mesmos. Os VLPs podem adicionalmente compreender um peptídeo de uma outra proteína HPV.
[0032]Os VLPs podem ser VLPs somente L1 compostos de L1 ou fragmento imunogênico do mesmo.
[0033]Onde um fragmento imunogênico de L1 for usado, em seguida fragmentos imunogênicos adequados de HPV L1 incluem truncamentos, deleções, substituições ou inserções mutantes de L1. Tais fragmentos imunogênicos podem ser capazes de elevar uma resposta imunológica, a referida resposta imunológica sendo capaz de reconhecer uma proteína L1 tal como L1 na forma de uma partícula de vírus ou VLP, do tipo HPV a partir da qual a proteína L1 foi derivada.
[0034]Fragmentos L1 imunogênicos que podem ser usados incluem proteínas L1 truncadas. Em um aspecto a truncação remove um sinal de localização nuclear e opcionalmente também remove os padrões de ligação de DNA na região terminal L1 C. Em outro aspecto, a truncação é uma truncação no terminal C. Em um aspecto adicional, a truncação no terminal C remove menos que 50 aminoácidos, tais como menos que 40 aminoácidos. Onde L1 for do HPV 16 então em outro aspecto a trun- cação do terminal C remove 34 aminoácidos da terminação carbóxi do HPV 16 L1. Onde o L1 é de HPV 18 em seguida um aspecto adicional da truncação do terminal C remove 35 aminoácidos do terminal carbóxi do HPV 18 L1. Desta forma uma proteína L1 truncada pode ser truncada no terminal C comparado com um tipo selvagem L1, de modo a remover o sinal de localização nuclear e opcionalmente também os padrões de ligação de DNA, por exemplo, pela remoção de menos que 50 ou menos que 40 aminoácidos da extremidade do terminal C da proteína. Exemplos de tais proteínas truncadas para L1 do HPV 16 e 18 são dados abaixo como SEQ ID Nos: 1 e 2. Proteínas L1 truncadas estão também descritas em US 6,060,324, US 6,361,778, e US 6,599,508 aqui incorporadas por referência.
[0035]Em um aspecto, a sequência de aminoácidos L1 HPV 16 é a seguinte: (SEQ ID NO: 1) MSLWLPSEATVYLPPVPVSKVVSTDEYVARTNIYYHAGTSRLLAVGHPYFPIKKPNNNKI 60 LVPKVSGLQYRVFRIHLPDPNKFGFPDTSFYNPDTQRLVWACVGVEVGRGQPLGVGISGH 120 PLLNKLDDTENASAYAANAGVDNRECISMDYKQTQLCLIGCKPPIGEHWGKGSPCTNVAV 180 NPGDCPPLELINTVIQDGDMVDTGFGAMDFTTLQANKSEVPLDICTSICKYPDYIKMVSE 240 PYGDSLFFYLRREQMFVRHLFNRAGAVGENVPDDLYIKGSGSTANLASSNYFPTPSGSMV 300 TSDAQIFNKPYWLQRAQGHNNGICWGNQLFVTVVDTTRSTNMSLCAAISTSETTYKNTNF 360 KEYLRHGEEYDLQFIFQLCKITLTADVMTYIHSMNSTILEDWNFGLQPPPGGTLEDTYRF 420 VTSQAIACQKHTPPAPKEDPLKKYTFWEVNLKEKFSADLDQFPLGRKFLLQ 471 A sequência L1 HPV 16 pode também ser aquela descrita em WO94/05792 ou US 6,649,167, por exemplo, truncada adequadamente. Truncados adequados são truncados em uma posição equivalente àquela mostrada acima, como avaliado pela comparação de sequência, e usando o critério descrito aqui.
[0036]Em um aspecto, a sequência de aminoácido L1 HPV 18 L1 é a seguinte sequência (SEQ ID NO: 2) MALWRPSDNTVYLPPPSVARVVNTDDYVTRTSIFYHAGSSRLLTVGNPYFRVPAGGGNKQ 60 DIPKVSAYQYRVFRVQLPDPNKFGLPDNSIYNPETQRLVWACVGVEIGRGQPLGVGLSGH 120 PFYNKLDDTESSHAATSNVSEDVRDNVSVDYKQTQLCILGCAPAIGEHWAKGTACKSRPL 180 SQGDCPPLELKNTVLEDGDMVDTGYGAMDFSTLQDTKCEVPLDICQSICKYPDYLQMSAD 240 PYGDSMFFCLRREQLFARHFWNRAGTMGDTVPPSLYIKGTGMRASPGSCVYSPSPSGSIV 300 TSDSQLFNKPYWLHKAQGHNNGVCWHNQLFVTVVDTTRSTNLTICASTQSPVPGQYDATK 360 FKQYSRHVEEYDLQFIFQLCTITLTADVMSYIHSMNSSILEDWNFGVPPPPTTSLVDTYR 420 FVQSVAITCQKDAAPAENKDPYDKLKFWNVDLKEKFSLDLDQYPLGRKFLVQ 472
[0037]Uma sequência L1 HPV 18 alternativa é descrita em WO96/29413, que pode ser adequadamente truncada. Truncados adequados são truncados em uma posição equivalente àquela mostrada acima, conforme avaliado pela sequência de comparação, e usando o critério descrito aqui.
[0038]Outras sequência L1 HPV 16 e HPV 18 são bem conhecidas na técnica e podem ser adequadas para uso na presente invenção.
[0039]A vacina, uso e método pode adicionalmente compreender um antígeno precoce de HPV, por exemplo um antígeno selecionado do grupo consistindo em HPV E1, E2, E3, E4, E5, E6, E7, ou E8.
[0040]Em uma realização, a combinação e quantidade de VLPs HPV e/ou an- tígeno não significantemente impactam a imunogenicidade de qualquer um HPV VLP ou antígeno, em particular os VLPs de HPV 16 e HPV 18. Em uma realização, não há biologicamente interferência relevante entre VLPs HPV e antígenos usados em combinação, de forma que o uso de uma combinação de VLPs e antígenos de diferentes tipos é capaz de induzir uma resposta imune apropriada e oferecem proteção eficaz contra infecção ou doença causada por cada genótipo HPV representado na vacina.
[0041]Em uma realização a resposta de imunidade contra um dado tipo de HPV na combinação é de pelo menos 50% da resposta de imunidade cujo mesmo tipo de HPV quando mensurado individualmente, ou 100% ou substancialmente 100%. Para respostas aos HPV 16 e HPV 18, a vacina combinada da presente invenção preferivelmente estimula uma resposta imune que é pelo menos 50 por cento daquilo proporcionado por uma vacina combinada HPV 16 / HPV 18. Em uma realização a resposta imune gerada pela vacina está em nível em que o efeito protetivo de cada tipo de HPV é ainda visto. A resposta imune pode ser mensurada, por exemplos, por respostas de anticorpos em qualquer experimento pré clinico ou humano. As mensu- rações de respostas de anticorpos é bem conhecida na técnica, e revelada, por exemplo em WO03/077942. .
[0042]Os VLPs podem ser feitos em qualquer substrato de célula adequado tais como células de levedura ou células de insetos, por exemplo, usando-se sistema de bacilovírus nas células de insetos e técnicas para preparação de VLPs são bem conhecidos na técnica, tais como WO9913056, US 6416945B1, US 6261765B1 e US6245568, e referencias dos mesmos, o conteúdo em sua totalidade estão incorporados a título de referência.
[0043]Os VLPs podem ser feitos por técnicas de montagem e de desmontagem. Por exemplo, McCarthy et al, 1998 "Quantitative Disassembly and Reassembly of Human Papillomavirus Type 11 Virus like Particles in Vitro" J. Virology 72(1):33-41, descreve a desmontagem e remontagem de recombinantes L1 HPV 11 VLPs purificados a partir de células de insetos com o propósito de obter uma preparação homogênea de VLPs WO99/13056 e US6245568 também descreve os processos de desmontagens e montagens para fabricação de VLPs de HPV.
[0044]Em uma realização os VLPs de HPV são feitos conforme descrito em WO 99/13056 ou US6245568.
[0045]Alternativamente, VLPs podem ser feitos pela expressão da proteína L1ou fragmento imunogênico, pela extração do sistema de produção ou substrato de célula e purificação da proteína enquanto está predominantemente na forma de mo- nômeros L1 ou pentâmeros (capsômeros) e então formando VLPs a partir da proteína purificada. Em uma realização, a extração e /ou etapa de purificação é processada na presença de agente de redução tal como β-mercaptoetanol (BME) de modo a prevenir a formação de VLP. Em uma realização, o processo compreende a etapa de remoção do agente de redução tal como BME para permitir a VLPs espontaneamente ser formado.
[0046]A Formação de VLP pode ser avaliada por técnicas padronizadas tais como, por exemplo microscopia eletrônica e dispersão de luz laser dinâmica.
[0047]Opcionalmente, a vacina pode ser formulada ou coadministrada com outros antígenos não HPV. Antígenos não HPV adequados proporcionar proteção contra outras doenças tais como doenças sexuais transmitidas tais como vírus da herpes simples. Por exemplo, a vacina pode compreender gD ou um truncado do mesmo do HSV. Desta forma a vacina proporciona proteção contra ambos HPV e HSV.
[0048]Em uma realização, a vacina é proporcionada em uma formulação de vacina liquida, embora a vacina possa ser liofilizada e reconstituída antes da administração.
[0049]A vacina, uso e método descrito aqui pode compreender um adjuvante ou uma mistura de adjuvantes, em combinação com os VLPs. Os VLPs podem ser usados em combinação com alumínio, e pode absorvido ou parcialmente absorvido em conjunto com o adjuvante de alumínio. Outros adjuvantes que podem ser usados são adjuvantes que estimulam uma resposta do tipo Th1 tal como lipopolissacarídeos, por exemplo, um derivado não tóxico do lipídio A, tal como lipídio A monofosforil ou mais particularmente lipídio A 3-O-desacil-4’-monofosforil (3D-MPL). O adjuvante adequado é um sal de alumínio, preferivelmente, em combinação com um lipopolissaca- rídeo tal como 3D-MPL.
[0050]Em uma realização, o adjuvante é hidróxido de alumínio, ou uma combinação de hidróxido de alumínio com 3D-MPL.
[0051]Quando os VLPs são absorvidos em um alumínio contendo adjuvantes, os VLPs podem ser absorvidos ao alumínio adjuvante antes da mistura dos VLPs para formar o produto da vacina final.
[0052]O 3D-MPL é vendido sob o nome comercial de MPL pela GlaxoSmithKline Biologicals N.A. e é referido em sua totalidade documental como MPL ou 3D MPL. Veja, por exemplo, as patentes norte-americanas de números 4,436,727; 4,877,611; 4,866,034 e 4,912,094. O 3D-MPL primariamente promove respostas CD4+ células T com um 3D-MPL IFN-g (Th1)fenótipo que pode ser produzido de acordo com os métodos revelados em GB 2 220 211 A ou Patente Norte Americana 4.912.094. Quimicamente ela é uma mistura de lipídio A 3-deacilatado monofosforil com 3, 4, 5 ou 6 cadeias aciladas. Em uma realização pequenas partículas 3-MPL é usada. Pequenas partículas 3D-MPL tem um tamanho de partícula tal que ele pode filtrado esterilizado através de um filtro de 0,2 μm. Tais preparações estão descritas em WO 94/21292.
[0053]A quantidade de 3D-MPL em cada dose da vacina é adequadamente capaz de aumentar uma resposta imune para um antígeno em um ser humano. De modo particular uma porção 3D-MPL adequada é aquela que aperfeiçoa o potencial imunológico da composição comparada à composição não adjuvante, ou comparada com a composição adjuvante com outra porção MPL, conquanto sendo aceitável a partir de um perfil de reatogenicidade.
[0054]A quantidade de 3D-MPL em cada dose da vacina pode estar, por exemplo, entre 1 e 200 μg, ou entre 10 e 100 μg, ou entre 20-80 μg por exemplo, 25 μg por dose, ou entre 40-60 μg por exemplo 50 μg por dose.
[0055]O lipopolissacarídeo bacterial derivado de adjuvantes podem ser formulados nas composições descritas aqui podem ser purificadas e processadas a partir de fontes bacterianas, ou alternativamente elas podem ser sintéticas. Por exemplo lipídio A monofosforil é descrito em ribi ET AL, 1986 (supra) e monofosforil 3-O-desa- cilatado ou lipídio A difosforil derivado de Salmonella SP. é descrito em GB 2220211 e US 4912094. Outros lipopolissacarídeos purificados e sintetizados forma descritos (Hilgers ET AL,. 1986, em Int.Arch.Allergy.Immunol., 79(4):392-6; Hilgers et al., 1987, Immunology, 60(1):141-6; e EP 0 549 074 B1).
[0056]A vacina pode também compreender alumínio ou um composto de alumínio como um estabilizador.
[0057]A vacina descrita aqui pode ser administrada por qualquer das variedades de rotas tais como oral, tópica, sub cutânea, mucosal (peculiarmente intravaginal), intravenosa, intramuscular, intranasal, sublingual, intradermal e através de supositório. Aplicação intramuscular e intradermal são preferidas.
[0058]A vacina descrita aqui pode ser testada usando-se técnicas padrão, por exemplo em modelos pré clínicos padrão de modo a confirmar que a vacina é imuno- gênica.
[0059]Para todas as vacinas aqui descritas, em uma realização a vacina é usada para a vacinação de meninas adolescentes em idade de 9, e mais velhas, por exemplo 10-15 anos, tais como 10-13 anos. Contudo, meninas mais velhas, acima de 15 anos e mulheres adultas podem também serem vacinadas. Similarmente, a vacina pode ser administrada a grupos de idade mais jovem tais como 2-12 anos de idade. A vacina pode também ser administrada a mulheres seguindo um exame de Papani- colau anormal ou após cirurgia seguindo de remoção de uma lesão causada por HPV ou aqueles que são soronegativos e de DNA negativo para tipos de câncer.
[0060]Em uma realização, as vacinas e métodos aqui descritos são para uso em mulheres em um ou mais dos seguintes parênteses: 9 a 25 anos de idade, 10 a 25 anos de idade; 9 a 19 anos de idade, 10 a 19 anos de idades; 9 a 14 anos de idade, 10 a 14 anos de idade; 15 a 19 anos de idade, 20 a 25 anos de idade, 14 anos de idade ou abaixo, 19 anos de idade ou menos, 25 anos de idade ou abaixo.
[0061]As vacinas e métodos aqui descritos podem ser usados em homens ou meninos.
[0062]Os ensinamento de todas referencias no presente pedido, incluindo os pedidos de patentes e patentes depositadas estão aqui em sua plenitude incorporadas a título de referência. EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação do VLPs dos HPV 16/18
[0063]A produção do L1 do VLP do HPV 16, HPV 18, HPV 33 e HPV 58 foi processada usando-se protocolos padrão - por exemplo - veja WO 9913056.
[0064]O gene L1 do HPV codifica cada uma das proteínas L1 que foi deletada em sua extremidade 3’ anterior a sua clonagem em vetor de expressão Bacilovírus de modo a remover a localização nuclear e padrões de ligação de DNA inicialmente presentes nos terminais C de cada uma das proteínas. Manipulações genéticas padrão resultaram na clonagem dos genes truncados terminalmente (deleções de extremidade do terminal C de 34 e 35 aminoácidos, respectivamente para os HPVs 16 e 18).Sequências de aminoácidos de L1 truncados do HPV 16 e 18 conforme usado aqui são dadas nas descrições (como SEQ ID NOS: 1 e 2, respectivamente).
[0065]Proteínas L1 truncadas de HPV 16 e 18 forma expressas em células Trichoplusia ni (High Five™) (em uma densidade de ~ 2 000 000 células/ml) infectadas com Bacilovírus (MOI de 0,5) recombinantes, codificando o gene L1 do HPV 16/18 de interesse. Células foram colhidas aproximadamente entre 72 e 96 horas pós infecção. Coleta de célula/Extração de Antígeno
[0066]O antígeno (l1-16/18) foi extraído de células Hi5 em um processo de três etapas de concentração, extração e clarificação. A etapa de concentração remove algo acima de 90% do meio de cultura, e foi realizado por centrifugação. A etapa de extração foi realizada com um tampão hipotônico (Tris 20mM, pH 8,5). Um volume igual ao volume de cultura foi usado par realizar a extração. Um período de contato de um mínimo de meio hora debaixo de agitação suave foi usada. A clarificação foi realizada por filtração de fluxo tangencial. Purificação
[0067]O processo de purificação foi realizado a temperatura ambiente β-mer- captoetanol (BME) (4% peso) foi adicionado ao extrato com o propósito de prevenir a formação de VLP.
[0068]Todos os tampões usados foram filtrados em filtros de 0,2 μm. Antes de cada purificação ser realizada, as misturas de gel são sanitizadas e equilibradas com tampão apropriado antes da carga de amostra.
[0069]Os regimes de purificação são dados de modo a separar a purificação do L1 do HPV 16 e HPV 18. Estes esquemas são amplamente similares, e envolvem as etapas de cromatografia de troca aniônica (di metil etil - DEMAE).
[0070]A cromatografia de troca aniônica (tri metil amino etil - TMAE). Cromatografia hidroxiapatita, Filtração nanométrica (Planova) Ultrafiltração, Cromatografia de interação hidrofóbica (usando Sefarose de Octila) para HPV 18 ou Cromatografia por troca aniônica (DEAE) para HPV 16; e Filtração estéril. Purificação de Antígeno L1-18 Cromatografia por troca aniônica (DEMAE)
[0071]O extrato clarificado (proteína em uma concentração de ~ 1 mg/ml com a proteína L1 em ~ 150 μg/ml) foi aplicada a uma coluna por troca aniônica (Di metil amino etil). A eluição foi realizada com (Tris 20 mM NaCI 200mM) 4% β-mercaptoeta- nol BME) tampão, pH 7,9 +- 0,2. O antígeno foi eluído em aproximadamente 5 volumes de coluna e o perfil de eluição foi monitorado em 280 nm. Cromatografia de Troca Aniônica TMAE
[0072]O eluído da primeira etapa foi diluído com um volume de H2O/BME 4%. O eluído diluído foi em seguida aplicado a uma segunda coluna de troca aniônica (Tri metil amino etil).
[0073]A eluição foi realizada com tampão (20mM Tris|NaCl 200mM 14%BME), pH 7,9 +- 0,2. O antígeno foi eluído em aproximadamente 4 volumes de coluna e o perfil de eluição foi monitorado em 280 nm. Cromatografia hidroxiapatica O eluído da etapa de TMAE foi aplicada a uma coluna de hidroxiapatita. Após a aplicação da amostra, o gel foi eluído com aproximadamente 2,5 volumes de coluna de tampão (NaH2PO4 100mM|NaCl 30mM|4%BME),pH 6,0 +- 0,2. Nanométricas de filtração (Planova)
[0074]O eluato HA foi diluído a fim de alcançar as seguintes condições: (NaH2PO4 | 25mM NaCl 10mM | 4% BME), tampão pH 7,5 ± 0,2.
[0075]Depois foi sucessivamente filtrada em um pré-filtro e 0,2 mM em 15N Planova filtro de 0,12 m2. A filtração foi realizada à pressão constante de 20 KPa ± 2 KPa. Ultrafiltração
[0076]A ultrafiltração foi realizada com um sistema de fluxo tangencial com membranas de ultrafiltração equipados polietersulfona (cassete Centramate 0,1 m2, 100kD).
[0077]O eluato foi tratado Planova para alcançar as seguintes condições: (NaH2PO4| 100mM NaCl 30mm BME | 4%), pH 6,0 ± 0,2; em seguida, ele foi carregado no sistema, concentrados 5 vezes e dia-filtrada com injeção contínua de - 10 a partir volumes (NaH2PO4 20mM NaCl 500mM |), tampão de pH 6,0 ± 0,2. Cromatografia de interação hidrofóbica (Octyl Sepharose)
[0078]O permeado de ultrafiltração foi aplicado a uma coluna de Sepharose Octyl.
[0079]Esta etapa de cromatografia foi executada no modo negativo, com cerca de 5 volumes da coluna (Na3PO4 | 20mM NaCl 500mM), tampão de pH 6,0 ± 0,2. Filtração estéril
[0080]A solução de antígeno purificado L1-18 foi esterilizado por filtração em uma membrana de 0,22 mM. Purificação do antígeno L1-16 Cromatografia de troca iônica DMAE
[0081]O extrato clarificado foi aplicado a uma coluna de troca iônica (Di Amino Metil Etil).
[0082]Eluição foi realizada com (Tris 20mM NaCl | 180mm | 4% BME), tampão pH 7,9 ± 0,2. O antígeno foi eluído em aproximadamente 4 volumes de coluna e o perfil de eluição foi monitorado a 280 nm. Cromatografia de troca iônica TMAE
[0083]O eluato da primeira etapa foi diluído com um volume de H2O/BME 4%. O eluato diluído foi então aplicado a uma segunda coluna de troca aniônica (Tri-Amino Metil Etil).
[0084]Eluição foi realizada com (20mM Tris | NaCl 180mm | 4% BME), tampão pH 7,9 ± 0,2. O antígeno foi eluído em aproximadamente 5 volumes de coluna e o perfil de eluição foi monitorado a 280 nm. Cromatografia em hidroxiapatita (HA)
[0085]O eluato da etapa TMAE foi aplicado a uma coluna de HA.
[0086]Após a aplicação de exemplo, o gel foi eluído com cerca de 3 volumes da coluna de tampão (NaH2PO4 100mM NaCl | 30mm | 4% BME), pH 6,0 ± 0,2. Nanométricas de filtração (Planova)
[0087]O eluato HA foi diluída a fim de alcançar as seguintes condições: (NaH2PO4 | 25mM NaCl 10mM | 4% BME), tampão pH 7,5 ± 0,2.
[0088]Depois foi sucessivamente filtrada em um pré-filtro e 0,2 mM em 15N Planova filtro de 0,12 m2. A filtração foi realizada à pressão constante de 20KPa ± 2 KPar. Ultrafiltração
[0089]A ultrafiltração foi realizada com um sistema de fluxo tangencial com membranas de ultrafiltração equipados polietersulfona (cassete Centramate 0,1 m2, 100kD).
[0090]O eluato foi tratado Planova para alcançar as seguintes condições: (NaH2PO4 | 100mM NaCl 30mm | 4% BME), pH 6,0 ± 0,2; em seguida, ele foi carregado no sistema, concentrados 5 vezes e dia-filtrada com injeção contínua de - 10 a partir volumes (NaH2PO4 20mM | NaCl 500mM), tampão de pH 6,0 ± 0,2. Cromatografia de troca iônica DEAE
[0091]O eluato ultrafiltração foi ajustado para a condutividade do tampão de equilíbrio (Na3PO4 | 20mM NaCl 250mM) pH 6,0 ± 0,2 e aplicado em uma coluna de troca iônica (Dietílico Amino etílico).
[0092]A eluição foi realizada com (NaH2PO4 | 20mM NaCl 500mM), tampão de pH 6,0 ± 0,2. O antígeno foi eluído em aproximadamente 3 volumes da coluna e do perfil de eluição foi monitorado a 280 nm. Filtração estéril
[0093]A solução de antígeno purificado L1-16 foi esterilizada por filtração em uma membrana de 0,22 mM.
[0094]Exemplo 2 - A fase I / II, parcialmente cego, multicêntrico, randomizado, estratificado por idade, estudo do intervalo de dose em mulheres saudáveis com idades entre 9-25 anos para avaliar a segurança e a imunogenicidade da vacina HPV16/18 L1 VLP AS04 administrada por via intramuscular de acordo com um esquema de 2 doses (0,2 meses ou 0,6 meses) quando comparado com um padrão 3 - posologia dos L1 GlaxoSmithKline HPV16/18 vacina VLP AS04.
[0095]Os objetivos primários (imunogenicidade): Imunogenicidade • Avaliar a imunogenicidade da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 um mês após a última dose quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 μ g de cada antí- geno HPV) e em horários diferentes (0,2 - ou 0, 6 meses) em comparação com a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão administrada uma dose de 3 (0,1,6 me-ses).
[0096]Os objetivos secundários (imunogenicidade):
[0097]Os três objetivos avaliados foram: • O primeiro objetivo secundário de imunogenicidade foi:
[0098]Para demonstrar a não inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 no 9-14 estrato etário ano, quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 μ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 - e 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 do- ses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade (faixa etária em que a eficácia foi demonstrada), um mês após a última dose da vacina. Os critérios a serem utilizados para a não-inferioridade:
[0099]Não-inferioridade foi demonstrado se o limite superior do intervalo de confiança de 95% (CI) para o título médio geométrico (GMT) relação entre o horário de 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos de 15 anos - 25 anos da idade sobre os horários de 2 doses no 9-14 estrato de idade ficou abaixo de 2 anos. • O próximo objetivo secundário a ser avaliado:
[00100]Para demonstrar a não inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 15-19 estrato etário ano, quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 μg de cada antígeno HPV ) e em horários diferentes (0,2 - ou 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina.
[00101]Os critérios a serem utilizados para a não-inferioridade: Não-inferioridade foi demonstrado que o limite superior do IC 95% para a relação entre o horário GMT 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos com 15-25 anos de idade durante os horários de 2 doses em a 15-19 estrato etário ano foi inferior a 2. • Terceiro objetivo secundário a ser avaliado:
[00102]Para demonstrar a não inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 20-25 estrato etário ano, quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 μ g de cada antígeno HPV ) e em horários diferentes (0,2 - ou 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina. Os critérios a serem utilizados para a não-inferioridade:
[00103]Não-inferioridade foi demonstrado que o limite superior do IC 95% para a relação entre o horário GMT 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos com 15-25 anos de idade durante os horários de 2 doses em a 20-25 estrato etário ano foi inferior a 2. Se algum dos referidos objetivos secundários para a imunogenicidade não foram demonstrados, o objetivo seguinte era para ser avaliado:
[00104]Para examinar as comparações por sábios da resposta de anticorpos entre cada grupo de programação de 2 doses, bem como o calendário padrão de 3 doses, um mês após a última dose da vacina em cada faixa etária.
[00105]Para avaliar a resposta de anticorpos para todos os horários e dosagens dose da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 em cada estrato de idade durante o prolongado período de acompanhamento (no mês 12, mês 18 e mês) Projeto Estudo • Projeto Experimental: a fase I / II, parcialmente cego, controlado, randomi- zado, estratificado por idade, com quatro grupos paralelos. Cada grupo foi estratificado em três faixas etárias: 9-14, 15-19 e 20-25 anos de idade. • Os grupos de tratamento: Quatro grupos receberam a HPV16/18 L1 VLP AS04 em diferentes dosagens (20 μ g ou 40 μ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 meses, 0,6 meses ou 0 ,1,6 meses horários):
[00106]O julgamento foi observador-cego, dentro dos grupos esquema de 2 doses (40/40 M0,2, M0 40/40, 6 e 20/20 M0, 6) e abra no grupo padrão de 3 doses de horário (20/20 M0, 1,6). • Os Planejamentos de vacinação:
[00107]Grupo 40/40 M 0, 2: duas doses de HPV16/18 L1 VLP (40 μ g/40 μ g) AS04 vacina administrada nos meses 0 e 2 *.
[00108]Os grupos M0,6 40/40 e M0,6 20/20: duas doses de HPV16/18 L1 VLP (40 μ g / 40 g ou 20 g μ μ / 20 μ g) AS04 vacina administrada nos meses 0 e 6 *.
[00109]* para cegueira dentro destes grupos, um placebo [Al(OH)3] estava a ser administrada ao mês 6 (Grupo 40/40 M0,2) ou no mês 2 (40/40 grupos M0,6 e 20/20 M0,6).
[00110]Grupo 20/20 M 0,1,6: três doses de HPV16/18 L1 VLP (20 μ g g/20 μ) AS04 vacina administrada nos meses 0, 1 e 6.
[00111]Visitas de Estudo: dependendo do grupo ao qual foi atribuído o assunto, houve 7 (para o grupo de programação de 3 doses) ou 8 (para os grupos de esquema de 2 doses) visitas por assunto.
[00112]Para os grupos esquema de 2 doses: as amostras de sangue foram colhidas na Visita 1 (mês 0), visita 3 (de 3 meses) e visitar 5 (Mês 7), e será desenhada na Visita 6 (12 meses), Visita 7 (18 meses) e visitar 8 (mês 24).
[00113]Para o grupo de programação de 3 doses: as amostras de sangue foram colhidas na Visita 1 (mês 0) e visita 4 (Mês 7), e será desenhada na Visita 5 (12 meses), Visita 6 (mês 18) e visita 7 (24 meses).
[00114]Controle: GSK Biológicos 'HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina administrada no mês 0, 1 mês e 6 ° mês em indivíduos com idade entre 15-25 anos (agrupamento de 15-19 e 20-25 anos estratos etários). Número de indivíduos:
[00115]Planejada: Cerca de 960 pessoas: Cerca de 240 participantes por grupo e cerca de 80 indivíduos por estrato etário.
[00116]Inscrito: 961 indivíduos foram incluídos no estudo.
[00117]Terminado em: 922 sujeitos (231, 228, 229 e 234 indivíduos nos grupos M0,2 40/40, M0,6 40/40, M0,6 20/20 e vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18, respectivamente) , Completou a fase ativa do estudo.
[00118]Segurança: grupo total vacinado: 960 indivíduos (240, 241, 240 e 239 indivíduos nos grupos M0,2 40/40, M0,6 40/40, M0,6 20/20 e vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18, respectivamente).
[00119]Imunogenicidade: coorte: 843 indivíduos (224, 206, 205 e 208 indivíduos no grupos M0,2 40/40, M0,6 40/40, M0,6 20/20 e vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18, Respectivamente).
[00120]Diagnóstico e critérios de inclusão: • Os indivíduos que o investigador acredita que eles e / ou seus pais podiam e deviam cumprir as exigências do protocolo. • Um sujeito feminino entre, e inclusive, 9 e 25 anos de idade no momento da primeira vacinação. • O consentimento informado / parecer favorável obtido o assunto antes da inscrição. • Indivíduos saudáveis, conforme estabelecido pela história clínica e história orientada para exame clínico.
[00121]Os indivíduos estavam a ser das eventuais não-fértil. Vacina do estudo:
[00122]Esquema de vacinação / local: • As vacinas foram administradas por via intramuscular (IM)
[00123]Vacina composição / dose:
[00124]* Grupo M0,2 e M0,6 40/40: Cada dose (0,5 ml) contém 40 mg de HPV- 16 proteína L1, 40 mg de HPV-18 L1 proteína, 50 g de lipídeos 3-O-desacilo-4'- monofosforilo (MPL), 500 g de hidróxido de alumínio [Al (OH)3], 180 mM de NaCl, 8 mm NaH2PO4.2H2O e qs ad 0,5 mL de água para injeção.
[00125]* Os grupos M0,6 20/20: Cada dose (0,5 ml) contém 20 mg de HPV- 16 proteína L1, 20 mg de HPV-18 L1 proteína, 50 g MPL, 500 mg de Al (OH) 3, 150 mM de NaCl, 8 mm NaH2PO4.2H2O, qs ad 0,5 mL de água para injeção.
[00126]* Placebo: Cada dose (0,5 ml) contém 500 mg de Al (OH) 3, 150 mM de NaCl, 8 mm NaH2PO4.2H2O, csp 0,5 mL de água para injeção. Vacina de referência: Esquema de vacinação / local:
[00127]* Grupo M0,1,6 20/20: três doses de vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 (20μg/20μg), administrada nos meses 0, 1 e 6. Vacina composição / dose:
[00128]* Grupo M0,1,6 20/20: Cada dose (0,5 ml) de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina continha 20 mg de HPV-16 L1 VLP, 20 mg de HPV-18 L1 VLP, 50 mg MPL, 500 mg Al (OH) 3, 4,4 mg de NaCl, 0,624 mg NaH2PO4 2H2O e água para injeção. Critérios de avaliação: Desfechos co-primários:
[00129]Imunogenicidade: HPV-16 e HPV-18 títulos de anticorpos (por ELISA) avaliaram um mês após a última dose de vacina quando administrada em doses diferentes (20 ou 40 mg de cada tipo de HPV) e em horários diferentes (0,2 - ou 0 , 6 ou 0,1,6 meses).
[00130]Segurança: Ocorrência, intensidade e relação causal com a vacinação dos solicitadas sintomas locais e gerais no prazo de 7 dias (dias 0-6), após toda e qualquer vacinação. Desfechos secundários: Imunogenicidade
[00131]* HPV-16 e HPV-18 títulos de anticorpos (por ELISA) avaliaram um mês após a última dose da vacina ou placebo (Mês 7) em todos os grupos de estudo e em todas as faixas etárias.
[00132]^ HPV-16 e HPV-18 títulos de anticorpos (por ELISA) avaliaram um mês após a segunda dose da vacina ou placebo, em grupos de esquema de 2 doses (mês 3).
[00133]^ HPV-16 e HPV-18 títulos de anticorpos (por ELISA) e status de soro- conversão avaliados durante o prolongado período de acompanhamento (no mês 12, mês 18 e 24 ° mês). Análise da imunogenicidade:
[00134]A análise primária da imunogenicidade foi com base na coorte de ATP. Para cada grupo em cada momento que um resultado da amostra de sangue estava disponível: • As taxas de soropositividade para o anti-HPV-16 e anti-HPV-18 (com exatos 95% IC) foram calculados por status pré-vacinação; • Anti-HPV-16 e anti-HPV-18 GMTs com 95% CI e a variedade de títulos de anticorpos foram tabulados por status pré-vacinação; • A distribuição de títulos de anticorpos para anti-HPV-16 e anti-HPV-18 de um mês após a última dose da vacina ativa foram exibidos usando as curvas de distribuição cumulativa inversa para a sub-corte de indivíduos inicialmente soronegativos. Análise do objetivo principal:
[00135]Uma de duas vias modelo de ANOVA foi aplicado utilizando títulos em logaritmo 10 como variável resposta para o anti-HPV-16 e anti-HPV-18 em separado. O modelo contido, faixa etária e as interações de grupos por idade como fatores fixos. O termo de interação (grupo-por-idade) foi testado em 10%. Se o termo de interação em grupo por idade não foi significativa em 10% as estimativas ainda estavam a ser elaborado em todas as faixas etárias. Comparações múltiplas de Dunnett estavam a ser realizado. Se a interação foi significativa em 10%, as comparações par de matrizes eram para serem feitas entre cada grupo de esquema de 2 doses e as 3 doses grupo horário normal, por estratos de idade.
[00136]Um modelo ANOVA único devia ser aplicado através de títulos em logaritmo 10 como variável resposta para o anti-HPV-16 e anti-HPV-18 em separado por estratos de idade.
[00137]O modelo continha os efeitos fixos de grupo e as comparações múltiplas de Dunnett estavam a ser realizado. As análises dos objetivos secundários: Os seguintes objetivos foram avaliados sequencialmente:
[00138]A não-inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 9-14 anos de idade estrato quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 □ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 - e 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose de vacina, eram para ser demonstrado, se o limite superior do IC 95% para a relação entre o horário GMT 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos com 15-25 anos de idade durante os horários de 2 doses no 9-14 estrato etário anos estava abaixo de 2.
[00139]O objetivo secundário, ou seja, a não-inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 15-19 estrato etário ano, quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 □ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 - ou 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina, foi ser demonstrado, se o limite superior do IC 95% para a relação entre o horário GMT 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos com 15-25 anos de idade durante os horários de 2 doses nos 15 - 19 estratos de idade ficou abaixo de 2 anos.
[00140]O terceiro objetivo secundário, ou seja, a não-inferioridade da resposta de anticorpos para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 2025 estrato etário ano, quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 □ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 - ou 0,6 meses) em comparação com a programação de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina, foi ser demonstrado, se o limite superior do IC 95% para a relação entre o horário GMT 3 doses-padrão de HPV16/18 L1 VLP AS04 vacina em indivíduos com 15-25 anos de idade durante os horários de 2 doses nos 20 - 25 estratos de idade ficou abaixo de 2 anos.
[00141]Se algum dos objetivos acima secundários para imunogenicidade não foi demonstrado, comparações por sábios da resposta de anticorpos entre cada grupo de programação de 2 doses, bem como o calendário padrão de 3 doses, um mês após a última dose da vacina em cada faixa etária foram a examinados usando o método de Dunnett. Resultados Imunogenicidade
[00142]A análise primária da imunogenicidade foi realizada na ATP (de acordo com protocolo) de coorte. Uma segunda análise foi realizada no total do cohort vacinado para complementar a análise ATP. De acordo com a análise de protocolo
[00143]No geral, 730 (86,6%) e 734 (87,1%) eram soronegativos na linha de base para o HPV-16 e HPV-18, respectivamente.
[00144]Taxas de soropositividade e GMTs para anti-HPV-16 títulos de anticorpos pela soropositividade na linha de base e pelo grupo pode ser encontrado na Tabela 2. Idade dados estratificados são apresentados na Tabela 3. Todos os indivíduos em todos os grupos foram soropositivos um mês após a vacinação (de 3 meses [um mês após a dose II no M0,2 40/40] e no Mês 7 [um mês após a dose-II em grupos M0,6 40/40 e M0,6 20/20, seis e um mês após a dose-III na vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18]). Todos os indivíduos foram também soropositivos, de 3 meses, um mês após a dose, e nos grupos M0,6 40/40 e M0,6 20/20. Os títulos mais altos foram medidos para anti-HPV-16 em indivíduos inicialmente soronegativos no mês 7 e inicialmente em indivíduos soropositivos no mês 3, nos grupos M0,6 20/20 e M0,6 40/40. Tabela 2. Taxas de soropositividade e títulos médios geométricos (GMT) de anti-HPV-16 títulos de anticorpos, por grupo (coorte de imunogenicidade)
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = título de anticorpos média geométrica calculada sobre todos os assuntos N = número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível Número% n / = / percentagem de indivíduos com título dentro do intervalo especificado IC 95% = intervalo de confiança de 95%, LL = limite inferior, UL = Limite MIN / MAX = Mínimo / Máximo PRE = pré-vacinação Tabela 3 taxas de soropositividade e títulos médios geométricos (GMT) de anti-HPV-16 títulos de anticorpos por estrato etário, e por grupo (coorte de imunoge- nicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m 14/09 = 9 a 14 anos 15-19 = 15 a 19 anos 20-25 = 20 a 25 anos GMT = título de anticorpos média geométrica calculada sobre todos os assuntos N = número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível Número% n / = / percentagem de indivíduos com título dentro do intervalo especificado IC 95% = intervalo de confiança de 95%, LL = limite inferior, UL = Limite MIN / MAX = Mínimo / Máximo PRE = pré-vacinação Tabela 4 as taxas de soropositividade e títulos médios geométricos (GMT) de anti-HPV-18 títulos de anticorpos, por grupo (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 = HPV-16/18(40,40) AS04 0,2 m V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m N = número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível Número% n / = / percentagem de indivíduos com título dentro do intervalo especificado IC 95% = intervalo de confiança de 95%, LL = limite inferior, UL = Limite MIN / MAX = Mínimo / Máximo PRE = pré-vacinação Tabela 5 taxas de soropositividade e títulos médios geométricos (GMT) de anti-HPV-18 títulos de anticorpos por estrato etário, e por grupo (coorte de imunoge- nicidade)
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m 14/09 = 9 a 14 anos 15-19 = 15 a 19 anos 20-25 = 20 a 25 anos GMT = título de anticorpos média geométrica calculada sobre todos os assuntos N = número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível Número% n / = / percentagem de indivíduos com título dentro do intervalo especificado IC 95% = intervalo de confiança de 95%, LL = limite inferior, UL = Limite MIN / MAX = Mínimo / Máximo PRE = pré-vacinação
[00145]Figuras 1 e 2 ilustram os TMGs para anti-HPV-16 e 18 anti-HPV títulos de anticorpos um mês após a última dose da vacina contra o HPV por estratos de idade e por grupo de indivíduos soronegativos antes da vacinação. Para ambos os antígenos, houve uma diminuição na GMTs em função da idade, o que foi menos pronunciado para o HPV-18 do que para o HPV-16. Análises inferenciais 1. Objetivo de imunogenicidade primária
[00146]O objetivo primário deste estudo foi avaliar a imunogenicidade da vacina L1 VLP AS04 HPV16/18 um mês após a última dose quando administrado em doses diferentes (20 ou 40 □ g de cada antígeno HPV) e em horários diferentes (0,2 - ou 0,6 meses) em comparação com a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão administrada uma dose de 3 (0,1,6 meses). HPV-16
[00147]As duas vias do modelo ANOVA que foi aplicado a títulos (log10) como variável de resposta revelou que o grupo de interação idade não foi estatisticamente significativo (p = 0,195). O efeito de grupo e idade foi significativo (p <0,0001).
[00148]Comparações par de matrizes foram feitas entre cada grupo de esquema de 2 doses e a HPV16/18 padrão L1 VLP AS04 vacina por meio de testes de Dunnett. A vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão deveria ser considerado superior a uma formulação de 2 doses / programação se o limite inferior do IC95% foi inferior a 0,5 (diferença de 2 vezes). A vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão foi encontrado superior ao M0,2 40/40, mas não para M0,6 40/40 e M0,6 20/20 (Tabela 6).
[00149]A média geométrica das razões entre cada grupo de esquema de 2 doses e com a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão pode ser encontrada na Tabela 7. Tabela 6 comparações Pair sábio entre cada grupo de esquema de 2 doses e o grupo esquema 3 dose padrão de anti-HPV-16 títulos de anticorpos (coorte de imunogeni- cidade)
títulos de anticorpos (coorte de imunogenicidade) V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMR = taxa média geométrica LL / UL = limites inferior e superior do intervalo de confiança de 95% Ajustado GMT = GMT ajustado em faixas etárias Tabela 7 Geométrica A relação média entre cada grupo de esquema de 2 doses e o grupo esquema 3 dose padrão de anti-HPV-16 títulos de anticorpos (coorte de imuno- genicidade 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMR = taxa média geométrica LL / UL = limites inferior e superior do intervalo de confiança de 95% HPV-18 As duas vias do modelo ANOVA que foi aplicado a títulos (log10) como variável de resposta revelou que o grupo de interação idade não foi estatisticamente significativo (p = 0,435). O efeito de grupo e idade foi significativo (p <0,0001).
[00150]Comparações par de matrizes foram feitas entre cada grupo de esquema de 2 doses da vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 por meio de testes de Dunnett. A vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão deveria ser considerado superior a uma formulação de 2 doses / programação se o limite inferior do IC95% foi inferior a 0,5 (diferença de 2 vezes). A vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão não foi encontrado superior a qualquer um dos três grupos de 2 doses (Tabela 8).
[00151]A média geométrica das razões entre cada grupo de esquema de 2 doses e com a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão pode ser encontrada na Tabela 9. Tabela 8 comparações Pair sábio entre cada grupo de esquema de 2 doses e o grupo esquema 3 dose padrão de anti-HPV-18 títulos de anticorpos (coorte de imunogeni- cidade)
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMR = taxa média geométrica LL / UL = limites inferior e superior do intervalo de confiança de 95% Ajustado GMT = GMT ajustado em faixas etária Tabela 9 Relação média geométrica entre cada grupo com esquema de 2 doses e o grupo com esquema de 3 dose padrão para títulos de anticorpos anti-HPV-18 (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMR = taxa média geométrica LL / UL = limites inferior e superior do intervalo de confiança de 95% 2. Objetivos secundários para imunogenicidade HPV-16
[00152]Para o estrato anos 14/09, 40/40 M0,2 do grupo não foi inferior à vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 em indivíduos 15-25 anos de idade. Não havia nenhuma evidência de não inferioridade de 15-19 anos e 20-25 anos estratos na M0 40/40, dois grupos em relação à vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão em indivíduos 15-25 anos de idade.
[00153]Para cada estrato etário, grupo M0,6 40/40 não foi inferior à vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 em indivíduos de 15-25 anos de idade.
[00154]Para cada estrato de idade, exceto para indivíduos com idades entre 20 a 25 anos, M0,6 20/20 não foi inferior à vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV- 16/18 em indivíduos 15-25 anos de idade (Tabela 10 e Tabela 12). Tabela 10 não-inferioridade da resposta títulos de anticorpos anti-HPV-16 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 9-14 anos de idade estrato quando administrado em doses diferentes e em horários diferentes em relação com o cronograma de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (coorte ATP para a imunogenicidade
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (modelo ANOVA - variância conjunta); LL = limite inferior, UL = limite superior Tabela 11 não-inferioridade da resposta títulos de anticorpos anti-HPV-16 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 15-19 anos de idade estrato quando administrado em doses diferentes e em horários diferentes, como em relação ao cronograma de 3 doses-padrão, em indivíduos 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (ANOVA - modelo de variância agrupada) LL = limite inferior, UL = limite superior Tabela 12 Não-inferioridade da resposta de títulos anti-HPV-16 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 no estrato de 20-25 anos de idade quando administrada em doses diferentes e em horários diferentes em relação ao cronograma de 3 doses-padrão em indivíduos de 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (ANOVA - modelo de variância agrupada) LL = limite inferior, UL = limite superior HPV-18
[00155]Para cada estrato etário, cada grupo de formulação/esquema de 2 doses não era inferior à vacina padrão AS04 de VLP L1 de HPV-16/18 em indivíduos de 15 a 25 anos de idade, exceto para o grupo M0,2 40/40 em indivíduos de 20 a 25 anos de idade para os quais não havia evidência de não inferioridade. Tabela 13 Não-inferioridade da resposta de títulos de anti-HPV-18 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 no estrato de 9-14 anos de idade quando administrada em doses diferentes e em horários diferentes em relação ao cronograma de 3 doses-padrão em indivíduos de 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (corte de imunogenicidade)
V40_02 = HPV-16/18(40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (ANOVA - modelo de variância agrupada) LL = limite inferior, UL = limite superior Tabela 14 Não-inferioridade da resposta de títulos de anti-HPV-18 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 na 15-19 anos de idade estrato quando administrado em doses diferentes e em horários diferentes, em relação ao cronograma de 3 doses-padrão em indivíduos de 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (ANOVA - modelo de variância agrupada) LL = limite inferior, UL = limite superior Tabela 15 Não-inferioridade da resposta de títulos anti-HPV-18 para o esquema de 2 doses da vacina VLP L1 HPV16/18 AS04 no estrato de 20-25 anos de idade quando administrado em doses diferentes e em horários diferentes, em relação ao cronograma de 3 doses-padrão em indivíduos de 15-25 anos de idade, um mês após a última dose da vacina ativa (coorte de imunogenicidade) 
V40_02 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,2 m V40_06 HPV16/18 = (40,40) AS04 0,6 m V20_06 HPV16/18 = (20,20) AS04 0,6 m HPV HPV16/18 = (20,20) AS04 0,1,6 m GMT = média geométrica da titulação de anticorpos N = Número de indivíduos com resultados pré-vacinação disponível IC 95% = intervalo de confiança de 95% para o rácio GMT (ANOVA - modelo de variância agrupada) LL = limite inferior, UL = limite superior Conclusões gerais: Um total de 960 indivíduos foram vacinados neste estudo (240 indivíduos no grupo M0,2 40/40, 241 pacientes no grupo M0,6 40/40, 240 pacientes no grupo M0,6 20/20, e 239 indivíduos no padrão.
[00156](Grupo AS04 VLP L1 HPV-16/18). Eles eram 17,2 ± 4,3 anos de idade média (média ± SD) em. A maioria deles eram brancos caucasianos/Europeias do Património (96,7%).
[00157]Todos os indivíduos em todos os grupos foram soropositivos um mês após o curso completo de vacinação (no mês 3 [um mês após a dose II no grupo M0,2 40/40] e as Mês 7 [um mês após a dose-II em grupos M0,6 40/40 e M0,6 20/20 e um mês após a dose III no grupo HPV). Todos os indivíduos foram também soropositivos, de 3 meses, um mês após a dose, eu nos grupos M0,6 40/40, e M0,6 20/20.
[00158]Para ambos os antígenos, a interação do grupo de idade não foi estatisticamente significativa no grupo da ATP. Para o HPV-16, a vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 foi superior a M0,2 40/40, mas não ao M0,6 40/40 e M0,6 20/20. Para o HPV-18, a vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 não era superior a qualquer um dos três grupos de 2 doses. Com relação ao HPV-16 resposta:
[00159]^ Para cada estrato etário, o grupo M0,6 40/40 não foi inferior à vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 em indivíduos 15-25 anos de idade.
[00160]^ Para cada estrato etário, a M0 20/20, de 6 grupos não foi inferior à vacina padrão S04 de VLP L1 de HPV-16/18 em indivíduos 15-25 anos de idade, exceto para os indivíduos com idade entre 20 a 25 anos.
[00161]• O M0 40/40, dois grupos não foi inferior a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão em indivíduos 15-25 anos de idade para o estrato de 9-14 anos apenas, não havia nenhuma evidência de não inferioridade para os 15-19 anos e 2025 anos estratos na M0 40/40, dois grupos em relação à vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão em indivíduos 15-25 anos de idade.
[00162]Com relação ao HPV-18 Resposta: para cada estrato de idade, cada grupo de esquema de 2 doses não foi inferior a vacina AS04 de VLP L1 de HPV16/18 padrão em indivíduos 15-25 anos de idade, exceto para o grupo M0,2 40/40 em indivíduos 20-25 anos de idade para a qual não havia nenhuma evidência de não inferioridade. Exemplo 3 - Comparação da imunogenicidade de CervarixTM (marca registrada do grupo de empresas GlaxoSmithKline) e Gardasil (marca registada da Merck & Co Inc)
[00163]Duas vacinas profiláticas contra o HPV têm sido recentemente licenciadas em muitos países. Ambas as partículas uso vírus (VLPs) recombinante proteínas L1 da cápside dos tipos individuais de HPV para prevenir o HPV-16 e -18 cervical lesões pré-cancerosas e câncer. Cervarix ™ contém o HPV-16 e -18 VLPs produzido em células Trichoplusia Rix4446 ni substrato utilizando um sistema de vetor baculoví- rus expressão e formulada com o sistema adjuvante proprietário imunoestimulador 04 (AS04, composta de lipídios 3-O-desacilo-4'-monofosforilo [MPL] e sal de hidróxido de alumínio). Gardasil ® contém o HPV-16 e -18 VLPs produzidos na levedura Saccha- romyces cerevisiae e formulados com sal sulfato de alumínio amorfo hidroxifosfato. Além disso, a Gardasil ® contém VLPs de tipos não-oncogênicos HPV-6 e -11, que estão implicados em 75-90% das verrugas genitais. Para ambas as vacinas, a proteção contra a infecção por tipos oncogênicos HPV-16 e HPV-18 e lesões pré- cancerosas associadas tem sido demonstrada em ensaios clínicos randomizados. Proteção tem sido demonstrada, pelo menos, 6,4 anos após a vacinação para Cervarix ™ e pelo menos cinco anos de Gardasil ®.
[00164]Este estudo randomizado, observador-cego, comparou as duas vacinas em uma população, único e bem definido das mulheres saudáveis com idades entre 18-45 anos, utilizando metodologia idêntica para a avaliação da imunogenici- dade e segurança. Cervarix ™ e Gardasil ® foram administrados de acordo com seus horários de vacinação recomendado de três doses (0,1 meses, 6 meses e 0, 2, 6, respectivamente) . A faixa etária dos 18-45 anos foi escolhida para permitir a caracterização completa da resposta imune à vacinação. Essa faixa etária também oferece condições rigorosas para a comparação das duas vacinas, como a resposta imune à vacinação diminui com o aumento da idade. Os níveis de anticorpos neutralizantes induzidos pelas duas vacinas foram avaliados usando um teste de neutralização a base de pseudovírus (PBNA) ensaio (ver Harper et al Lancet 2004;. 364 (9447) :1757- 65 e Harper et al Lancet 2006;. 367 (9518) :1247-55), a fim de comparar objetivamente as respostas imunes funcional utilizando um método imparcial.
[00165]Um total de 1.106 mulheres se inscreveu e, 553 vacinadas em cada grupo. As vacinas e os horários de administração estão apresentados na Tabela 17.
[00166]Taxas de soropositividade e títulos médios geométricos (GMTs) para o HPV-16 e HPV-18 anticorpos, medido pelo PBNA para imunogenicidade em mulheres que eram soronegativas e ácido desoxirribonucleico (DNA) negativo antes da vacinação para o antígeno de HPV em análise, são apresentados por idade estratificação na Tabela 16. Um mês após a conclusão do curso de vacinação de três doses (Mês 7), todas as mulheres em ambos os grupos de vacina foram soroconvertidas para o HPV-16 e HPV-18, com exceção de duas mulheres com idades entre 27-35 anos no grupo Gardasil ®, que não soroconverteram para o HPV-18. Tabela 16 também mostra os resultados ao mês ou seja, 6, após a segunda dose da vacina.
[00167]Para todos os grupos etários, neutralizando GMTs de anticorpos medidos pelo PBNA de mulheres no total do cohort vacinado que tinham erradicado a infecção natural (ou seja, soropositivos e negativos no mês de DNA 0 para o antígeno do HPV em análise) foram 180,1 ED50 (dose efetiva produção de 50% resposta) [intervalo de confiança de 95% (CI): 153,3, 211,4] para o HPV-16 e 137,3 ED50 [IC 95%: 112,2, 168,0] por HPV-18 Para ambas as vacinas, anticorpos neutralizantes GMTs ao Mês 7 de mulheres na coorte de ATP para a imunogenicidade soronegativos e DNA negativo antes da vacinação para o antígeno de HPV em análise (Tabela 16) estão bem acima daquelas associadas com a infecção natural. Não-inferioridade de HPV- 16 e -18 respostas imunes de Cervarix ™ versus Gardasil ® foi demonstrada em todos os três grupos de idade para ambos os HPV-16 e HPV-18 (Tabela 16). Anti-HPV-16 e -18 GMTs de anticorpos neutralizantes ao Mês 7 foram de 3,7 e 7,3 vezes maior, respectivamente, no grupo ™ Cervarix do que no grupo Gardasil ® em mulheres com idade entre 18-26 anos (Tabela 16). Comparado com o Gardasil ®, anti-HPV-16 e -18 GMTs com Cervarix ™ foram de 4,8 e 9,1 vezes maior em mulheres com idade entre 27-35 anos e de 2,3 e 6,8 vezes maior em mulheres com idade entre 36-45 anos, respectivamente (Tabela 16).
[00168]Análise da cinética de anticorpos antes de três doses (mês 6) mostrou que o anti-HPV-18 níveis de anticorpos já foram maiores no grupo ™ Cervarix do que no grupo de Gardasil ®, após duas doses da vacina, o limite inferior dos dois lados de 97,6%, IC para a relação foi GMT> 1 em todos os grupos de idade (Tabela 16) Não houve diferença na anti-HPV-16 GMTs foram vistos entre os dois grupos de vacina antes de três doses (Tabela 16).
[00169]Superioridade teste realizado no total do cohort vacinado (independentemente do status sorológico do HPV e estado de DNA do HPV antes da vacinação) confirmou os níveis de anticorpos neutralizantes induzidos por Cervarix ™ a ser significativamente maior que a induzida pela Gardasil ® para cada antígeno em todas as faixas etárias (p <0,0001).
Claims (11)
1. Vacina para a prevenção de doença ou infecção relacionada ao papiloma- vírus humano, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende VLPs de HPV 16 e VLPs de HPV 18 em uma concentração de 40 μg de cada por volume de dose de vacina para o ser humano, junto com um adjuvante.
2. Vacina, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o adjuvante é um sal de alumínio.
3. Vacina, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o adjuvante é hidróxido de alumínio.
4. Vacina, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o adjuvante compreende um derivado de lipídio A.
5. Vacina, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o adjuvante compreende 3D-MPL.
6. Vacina, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o adjuvante compreende 3D-MPL e hidróxido de alumínio.
7. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que as VLPs compreendem L1.
8. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADA pelo fato de que as VLPs compreendem proteína L1 truncada.
9. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que as VLPs são apenas VLPs de proteína L1.
10. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que somente as VLPs de HPV dos tipos 16 e 18 estão presentes na vacina.
11. Vacina, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que é para uso na prevenção de doença ou infecção relacionada ao papilomavírus humano.
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