BRPI0917017B1 - inibidores de pirrol de s-nitrosoglutationa redutase como agentes terapêuticos - Google Patents

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BRPI0917017B1
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methylphenyl
propanoic acid
pyrrol
methyl
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J Rosenthal Gary
Wasley Jan
Qiu Jian
Strong Sarah
Sun Xicheng
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N30 Pharmaceuticals Inc
N30 Pharmaceuticals Llc
Nivalis Therapeutics Inc
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Publication of BRPI0917017B1 publication Critical patent/BRPI0917017B1/pt
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Abstract

inibidores de pirrol de s-nitrosoglutationa redutase como agentes terapêuticos a presente invenção refere-se a inibidores de s-nitrosoglutationa redutase (gsnor), composições farmacêuticas compreendendo tais inibidores de gsnor, e métodos de preparação e uso das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDORES DE PIRROL DE S-NITROSOGLUTATIONA REDUTASE COMO AGENTES TERAPÊUTICOS.
PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US N° de Série 61/089.313, depositado em 15 de agosto de, 2008 e Pedido Provisório US N° de Série 61/116.982 depositado em 21 de novembro de 2008. Cada um destes pedidos é incorporado aqui por referência em sua totalidade. CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a inibidores de pirrol de s-nitrosoglutationa redutase, composições farmacêuticas compreendendo tais inibidores, e métodos de preparação e uso das mesmas.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
O composto químico óxido nítrico é um gás com fórmula química NO. NO é uma das poucas moléculas de sinalização gasosas conhecidas em sistemas biológicos, e desempenha um importante papel no controle de vários eventos biológicos. Por exemplo, o endotélio usa NO para sinalizar o músculo liso circundante nas paredes de arteríolos para relaxar, resultando em vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado para os tecidos hipóxicos. NO está também envolvido na regulação da proliferação de músculo liso, função de plaqueta, neurotransmissão, e desempenha um papel em defesa do hospedeiro. Embora óxido nítrico seja altamente reativo e tenha um tempo de vida de alguns segundos, ele pode tanto difundir-se livremente através das membranas quanto ligar-se a muitos alvos moleculares. Estes atributos tornam NO uma molécula de sinalização ideal capaz de controlar eventos biológicos entre as células adjacentes e dentro das células.
NO é um gás de radical livre, que o torna reativo e instável, desse modo NO é de vida curta in vivo, tendo uma meia vida de 3 a 5 segundos sob condições fisiológicas. Na presença de oxigênio, NO pode combinar com tiois para gerar uma classe biologicamente importante de adutos de NO estáveis chamados S-nitrosotiois (SNO’s). Este lago estável de NO tem sido postulado agir como uma fonte de NO bioativo e como tal parece ser critica
2/112 mente importante em saúde e doença, devido à centralidade de NO em homeostase celular (Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 89:7674-7677 (1992)). A proteína SNO’s desempenha amplos papéis em função do sistema cardiovascular, respiratório, metabólico, gastrointestinal, imune e nervoso central (Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine Volume 9, Emissão 4, Abril de 2003, páginas 160-168). Uma das SNO’s mais estudadas em sistemas biológicos é a S-nitrosoglutationa (GSNO) (Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:10957-10961 (1993)), um regulador chave emergente em sinalização de NO visto que é um agente transnitrosante eficiente e parece manter um equilíbrio com outras proteínas S-nitrosadas (Liu et al., 2001) dentro das células. Devido a esta posição fundamental no NO-SNO contínua, GSNO fornece um alvo terapeuticamente promissor para considerar quando a modulação de NO é farmacologicamente permitida.
Levando em consideração este entendimento de GSNO como um regulador essencial de homeostase de NO e níveis de SNO celulares, estudos têm focado no exame da produção endógena de proteínas de GSNO e SNO, que ocorre a jusante da produção do radical de NO pelas enzimas de sintetase de óxido nítrico (NOS). Mais recentemente tem havido um crescente entendimento de catabolismo enzimático de GSNO que tem um importante papel no controle das concentrações disponíveis de GSNO e consequentemente NO e SNO's disponíveis.
Central a este entendimento de catabolismo de GSNO, pesquisadores recentemente identificaram uma S-nitrosoglutationa redutase altamente conservada (GSNOR) (Jensen et al., Biochem J. 331:659-668 (1998); Liu et al., Nature, 410:490-494 (2001)). GSNOR é também conhecido como formaldeído desidrogenase dependente de glutationa (GS-FDH), álco-ol desidrogenase 3 (ADH-3) (Uotila and Koivusalo, Coenzymes and Cofactors., D. Dolphin, ed. pp. 517-551 (Nova Iorque, John Wiley & Sons, 1989)), e álco-ol desidrogenase 5 (ADH-5). Importantemente GSNOR mostra maior atividade para GSNO do quet a/.s substratos (Jensen etal., 1998; Liu etal., 2001) e parece mediar importante atividade de desnitrosação de proteína e peptídeo em bactérias, plantas e animais. GSNOR parece ser a principal enzima metabolizante de GSNO em euca
3/112 riotas (Liu et al., 2001). Desse modo, GSNO pode acumular-se em compartimentos biológicos, onde a atividade de GSNOR é baixa ou ausente (por exemplo, fluido de revestimento das vias respiratórias) (Gaston etal., 1993).
Levedura deficiente em GSNOR acumula proteínas S-nitrosiladas que não são substratos da enzima, o que é fortemente sugestivo de que a GSNO existe em equilíbrio com as proteínas SNO (Liu et al., 2001). Controle enzimático preciso sobre os níveis ambientes de GSNO e desse modo proteínas SNO originam a possibilidade de que GSNO/GSNOR pode desempenhar papéis através de um hospedeiro de funções fisiológicas e patológicas, incluindo proteção contra o estresse nitrosativo, em que o NO é produzido em excesso de necessidades fisiológicas. De fato, a GSNO especificamente foi implicada em processos fisiológicos que variam do impulso à respiração (Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)) para a regulação do regulador de transmembrana de fibrose cística (Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001), para regulação de tônus vascular, trombose e função de plaqueta (de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4. (1994); Z. Kaposzta, A etal., Circulation; 106(24): 3057 - 3062, 2002) bem como defesa do hospedeiro (de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol., 13:1963-1968 (2003)). Outros estudos descobriram que a GSNOR protege as células de levedura contra o estresse nitrosativo in vitro (Liu et al., 2001) e in vivo (de Jesus-Berrios etal., 2003).
Coletivamente os dados sugerem que a GSNOR como um ligante fisiológico primário para a enzima S-nitrosoglutationa redutase (GSNOR), que cataboliza GSNO e consequentemente reduz os SNO’s e NO disponíveis em sistemas biolóicos (Liu etal, 2001), (Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628), e (Que et al., Science, 2005, 308, (5728):1618-1621). Como tal, esta enzima desempenha um papel central na regulação de NO bioativo local e sistêmico. Visto que perturbações em biodisponibilidade de NO foram ligadas à patogênese de numerosos estados de doença, incluindo hipertensão, aterosclerose, trombose, asma, distúrbios gastrointestinais, inflamação e câncer, agentes que regulam a atividade de GSNOR são agentes candidato terapêuticos para tratar doenças associadas com o desequilíbrio de óxido
4/112 nítrico.
Atualmente, existe uma grande necessidade na técnica para diagnósticos, profilaxia, melhoras, e os tratamentos para condições médicas com referência à síntese de NO aumentado e/ou bioatividade de NO aumentada. Além disso, existe uma significante necessidade de novos compostos, composições e métodos para prevenir, melhorar, ou reverter outros distúrbios associados com NO. A presente invenção satisfaz estas necessidades. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos de pirrol úteis como inibidores de S-nitrosoglutationa redutase (GSNOR). A invenção abrange sais farmaceuticamente aceitáveis, profármacos e metabólitos dos inibidores de GSNOR. São também abrangidas pela invenção são composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
As composições da presente invenção podem ser preparadas em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável adequada.
A presente invenção fornece um método para inibir a S-nitrosoglutationa redutase em um indivíduo em necessidade do mesmo. Tal método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco ou metabólito do mesmo, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O inibidor de GSNOR pode ser um novo composto de acordo com a invenção, ou ele pode ser um composto conhecido que anteriormente não era conhecido ser um inibidor de GSNOR.
A presente invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio melhorado por terapia doadora de NO em um indivíduo em necessidade do mesmo. Tal método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um profármaco, ou metabólito do mesmo, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O inibidor de
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GSNOR pode ser um novo composto de acordo com a invenção, ou ele pode ser um composto conhecido que anteriormente não era conhecido ser um inibidor de GSNOR.
A presente invenção também fornece um método de tratamento de um distúrbio proliferativo celular em um indivíduo em necessidade do mesmo. Tal método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composição farmacêutica compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um profármaco ou metabólito do mesmo, em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. O inibidor de GSNOR pode ser um novo composto de acordo com a invenção, ou ele pode ser um composto conhecido que anteriormente não era conhecido ser um inibidor de GSNOR.
Os métodos da invenção abrangem a administração com um ou mais agentes ativos secundários. Tal administração pode ser sequencial ou em uma composição de combinação.
Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais adequados são descritos abaixo. Todas as publicações publicamente disponíveis, pedidos de patente, patentes, e outras referências mencionadas aqui são incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições. No caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, controlará.
Tanto o sumário anterior quanto a seguinte descrição detalhada são exemplares e explicativas e destinam-se a fornecer maiores detalhes das composições e métodos como reivindicado. Outros objetivos, vantagens, e novos aspectos ficarão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica a partir da seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS
A. Revisão Geral da Invenção
Até recentemente, a S-nitrosoglutationa redutase (GSNOR) foi conhecida oxidar o aduto de glutationa de formaldeído, S-hidroximetilglutationa. GSNOR tem desde então sido identificada em uma variedade de
6/112 bactérias, leveduras, plantas e animais e é bem conservado. As proteínas de E. coli, S. cerevisiae e macrófagos de camundongo compartilham mais de 60% de sequência de aminoácido. A atividade de GSNOR (isto é, decomposição de S-nitrosoglutationa quando NADH está presente como um cofator requerido) foi detectaada em E. coli, em macrófagos de camundongos, em células endoteliais de camundongo, em células de músculo liso de camundongo, em leveduras, e em células HeLa, epiteliais e de monócito humanas. A informação de sequência de aminoácido e nucleotídeo de GSNOR humano pode ser obtida das bases de dados de National Center for Biotechnology Information (NCBI) sob os números de acessão M29872, NM 000671. A informação de sequência de aminoácido e nucleotídeo de GSNOR pode ser obtida de bases de dados de NCBI sob Números de acessão NM 007410. Na sequência de nucleotídeo, o sítio de partida e sítio de interrupção são sublinhados. CDS designa a sequência de codificação. SNP designa polimorfismo de nucleotídeo único. Outro nucleotídeo de GSNOR relacionado e sequências de aminoácido, incluindo aquelas de outras espécies, podem ser encontradas em pacientes do Pedido US N° 2005/0014697.
De acordo com a presente invenção, GSNOR foi mostrado funcionar in vivo e in vitro para metabolizar a S-nitrosoglutationa (GSNO) e proteína S-nitrosotiois (SNOs) para modular a bioatividade de NO controlando os níveis intracelulares de compostos doadores de NO de baixa massa e prevenindo a nitrosilação de proteína de atingir níveis tóxicos.
Com base nisto, segue que a inibição desta enzima potência a potência a bioatividade em todas as doenças em que a terapia doadora de NO é indicada, inibe a proliferação de células proliferação patológica, e aumenta a bioatividade de NO em doenças onde isto é benéfico.
A presente invenção fornece agentes farmacêuticos que são potentes inibidores de GSNOR. Em particular, são fornecidos análogos de pirrol substituído que são inibidores de GSNOR tendo as estruturas representadas abaixo (Fórmulas I e II), ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, ou profármaco do mesmo.
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Análogos de pirrol trissubstituídos são potentes inibidores de GSNOR. Como usado neste contexto, o termo análogo refere-se a um 5 composto tendo similar estrutura química ou função aos compostos de fórmula l-ll que mantém o anel de pirrol.
Alguns análogos de pirrol da invenção podem também existir em várias formas isoméricas, incluindo isômeros configuracionais, geométricos e conformacionais, bem como existentes em várias formas tautoméricas, parti10 cularmente aquelas que diferem no pondo de ligação de um átomo de hidrogênio. Como aqui usado, o termo isômero destina-se a abranger todas as formas isoméricas de um composto incluindo as formas tautoméricas do composto.
Compostos ilustrativos tendo centros assimétricos podem existir 15 em diferentes formas enantioméricas e diastereoméricas. Um composto pode existir na forma de um isômero ótico ou um diastereômero. Consequentemente, a invenção abrange compostos nas formas de seus isômeros óticos, diastereômeros e misturas do mesmo, incluindo misturas racêmicas.
Deve ser observado que se existir discrepância entre uma estru20 tura representada e um nome dado àquela estrutura, a estrutura representada controlará. Além disso, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutura não é indicada com, por exemplo, linhas em negrito, em forma de cunha, ou tracejadas, a estrutura ou porção da estrutura
8/112 deve ser interpretada como abrangendo todos os esereoisômeros do composto descrito.
De acordo com a invenção, os níveis da S-nitrosoglutationa na amostra biológica pode ser determinada pelos métodos descritos na Publicação de Pedido de Patente US N° 2005/0014697. O termo amostra biológica inclui, porém não está limitado a, amostras de sangue (por exemplo, soro, plasma, ou sangue total), urina, saliva, suor, leite do peito, secreções vaginais, sêmen, folículos pilosos, pele, dentes, ossos, unhas, ou outras secreções, fluidos corporais, tecidos ou células.
B. Definições
Como usado aqui, cerca de será entendido por pessoas versadas na técnica e variará de algum modo no contexto em que é usado. Se existirem usos do termo que não estejam claros para pessoas versadas na técnica mencionados no devido ao contexto em que é usado, cerca de significará até mais ou menos 10% do termo particular.
O termo acila inclui compostos e porções que contêm o radical acetila (CH3CO-) ou um grupo carbonila ao qual um resíduo de alquila inferior de cadeia linear ou ramificada é ligado.
O termo alquila, como usado aqui, refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, (Ci-C6) alquila é entendido incluir, porém não esta limitada a metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, tertbutila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, e neoexila. Um grupo alquila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito aqui.
O termo alquenila como usado aqui refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo (C2-C8) alquenila incluem, porém não estão limitados a, etileno, propileno,
1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno, isoexeno, 1-hepteno, 2-hepteno,
3-hepteno, isoepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3-octeno, 4-octeno, e isso-octeno.
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Um grupo alquenila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito aqui.
O termo alquinila como usado aqui refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo (C2-C8) alquinila incluem, porém não estão limitados a, acetileno, propina,
1-butina, 2-butina, 1-pentina, 2-pentina, 1-hexina, 2-hexina, 3-hexina, 1-heptina, 2-heptina, 3-heptina, 1-octina, 2-octina, 3-octina e 4-octina. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito aqui.
O termo alcóxi como usado aqui refere-se a um grupo -Oalquila tendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (Ci-Ce) alcóxi inclui -O-metila, -O-etila, -O-propila, -O-isopropila, -Obutila, -O-sec-butila, -O-tert-butila, -O-pentila, -O-isopentila, -O-neopentila, -O-hexila, -O-isoexila, e -O-neoexila.
O termo aminoalquila como usado aqui, refere-se a um grupo alquila (tipicamente um a seis átomos de carbono), em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo CrCe alquila é substituído com uma amina de fórmula -N(RC)2„ em que cada ocorrência de Rc é independentemente -H ou (Ci-C6) alquila. Exemplos de grupos aminoalquila incluem, porém não estão limitados a, -CH2NH2, -CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2 CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2i -ch2ch2ch2ch2ch2ch2nh2, -ch2ch2 CH2N(CH3)2j t-butilaminometila, isopropilaminometila e similares.
O termo arila como usado aqui refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico ou tríciclico de 5 a 14 membros. Exemplos de um grupo arila inclui fenila e naftila. Um grupo arila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito aqui abaixo. Exemplos de grupos arila incluem fenila ou aril Heterociclos tais como, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina, e pirimidina, e similares.
Como usado aqui, o termo bioatividade indica um efeito sobre
10/112 um ou mais processos celulares ou extracelulares (por exemplo, por meio de ligação, sinalização, etc.) que podem impactar processos fisiológicos ou patofisiológicos.
O termo carbonila ou carbóxi ou carboxila inclui compostos e porções que contêm um carbono conectado com uma ligação dupla a um átomo de oxigênio. Exemplos de porções contendo uma carbonila incluem, porém não estão limitadas a, aldeídos, cetonas, ácidos carboxílicos, amidas, ésteres, anidridos, etc.
O termo Cm-Cn significa m número de átomos de carbono a n número de átomos de carbono. Por exemplo, o termo Ci-C6 significa um a seis átomos de carbono (C-ι, C2, C3, C4, C5 ou C6). O termo C2-C6 inclui dois a seis átomos de carbono (C2, C3, C4, C5 ou C6). O termo C3-C6 inclui três a seis átomos de carbono (C3, C4, C5 ou C6).
O termo cicloalquila como usado aqui refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico ou tricíclico não aromático saturado ou insaturado de 3 a 14 membros. Incluídos nesta classe estão grupos cicloalquila que são fundidos a um anel benzeno. Grupos representativos cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, 1,3-ciclo-hexadienila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, 1,3-cicloheptadienila, 1,4-ciclo-heptadienila, -1,3,5-ciclo-heptatrienila, o-ociclo-octila, ciclo-octenila, 1,3-ciclo-octadienila, 1,4-ciclo-octadienila, -1,3,5-ciclo-octatrienila, deca-hidronaftaleno, octa-hidronaftaleno, hexa-hidronaftaleno, octahidroindeno, hexa-hidroindeno, tetra-hidroindeno, deca-hidrobenzociclohepteno, octa-hidrobenzociclo-hepteno, hexa-hidrobenzocicloepteno, tetrahidrobenzociclofepteno, dodeca-hidroeptaleno, decaidroeptaleno, octahidroeptaleno, hexa-hidroeptaleno, e tetra-hidroeptaleno, (1s,3s)-biciclo [1,1,0]butano, biciclo[1,1,1]pentano, biciclo[2,1,1]hexano, biciclo[2,2,1 ] heptano, biciclo[2,2,2]octano, biciclo[3,1,1]heptano, biciclo[3,2,1]octano, biciclo[3,3,1]nonano, biciclo[3,3,2]decano, biciclo [3,3.]undecano, biciclo[4,2,2]decano, biciclo[4,3,1]decano. Um grupo cicloalquila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes co11/112 mo descrito aqui abaixo.
O termo halogênio inclui flúor, bromo, cloro, iodo, etc.
O termo haloalquila, como usado aqui, refere-se a um grupo CrC6 alquila, em que de um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo C^Ce alquila são substituídos com um átomo de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém não estão limitados a, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4-clorobutila, 3-bromopropila, pentacloroetila, e 1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-cloroetila.
O termo heteroalquila sozinho ou em combinação com outro termo, significa, a menos que de outro modo estabelecido, uma cadeia alquila linear ou ramificada estável, ou combinações do mesma, consistindo de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N e S, e, em que os átomos nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidado e o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S podem ser colocados em qualquer posição do grupo heteroalquila. Exemplos incluem -CH2-CH2-OCH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -ch2-s-ch2-ch3, -ch2-ch2 -S(O)-CH3i -CH2-CH2-S(O)2-CH3, e -CH2-CH=N-OCH3. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos, tal como, por exemplo, -CH2-NH-OCH3. Quando um prefixo tal como (C2-Ce) é usado para referir-se a um grupo heteroalquila, o número de carbonos (2 a 8, neste exemplo) é entendido incluir os heteroátomos também. Por exemplo, um grupo C2-heteroalquila é entendido incluir, por exemplo, -CH2OH (um átomo de carbono e um heteroátomo substituindo um átomo de carbono) e -CH2SH.
Para também mostrar a definição de um grupo heteroalquila, em que o heteroátomo é oxigênio, um grupo heteroalquila pode ser um grupo oxialquila. Por exemplo, (C2-C5) oxialquila é entendido incluir, por exemplo CH2-O-CH3 (um grupo C3-oxialquila com dois átomos de carbono e um oxigênio substituindo um átomo de carbono), -CH2CH2CH2CH2OH, -OCH2CH2 OCH2CH2OH, - OCH2CH(OH)CH2OH, e similares.
O termo heteroarila, como usado aqui, refere-se a um anel heterocíclo aromático de 5 a 14 membros e tendo pelo menos um heteroátomo
12/112 selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e contendo pelo menos 1 átomo de carbono, incluindo sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos. Heteroarilas representativas são triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, piridila, furila, benzofuranila, tienila (tiofen-ila), benzotienila, quinolinila, pirrolila, indolila, oxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinnolinila, ftalazinila, quinazolinila, pirimidila, azepinila, oxepinila, quinoxalinila e oxazolila. Um grupo heteroarila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um ou mais substituintes como descrito aqui abaixo.
Como usado aqui, o termo heteroátomo é entendido incluir oxigênio (O), nitrogênio (N), e enxofre (S).
Como usado aqui, o termo heterociclo refere-se a sistemas de anel de 3 a 14 membros que são saturado, insaturado, ou aromático, e que contêm de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado, incluindo sistemas de anel monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos. Os sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos podem abranger um heterociclo ou heteroarila fundido a um anel benzeno. O heterociclo pode ser ligado por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, onde quimicamente aceitável. Heterociclos incluem heteroarilas como definido acima. Exemplos representativos de heterociclos incluem, porém não estão limitados a, aziridinila, oxiranila, tiiranila, triazolila, tetrazolila, azirinila, diaziridinila, diazirinila, oxaziridinila, azetidinila, azetidinonila, oxetanila, tietanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, oxazinila, tiazinila, diazinila, dioxanila, triazinila, tetrazinila, imidazolila, tetrazolila, pirrolidinila, isoxazolila, furanila, furazanila, piridinila, oxazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, tiazolila, benztiazolila, tienila, pirazolila, triazolila, pirimidinila, benzimidazolila, isoindolila, indazolila, benzodiazolila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, purinila, indolila, isoquinolinila, quinolinila e quinazolinila. Um grupo heterociclo pode ser não substituído ou opcionalmente substituído com um
13/112 ou mais substituintes como descrito aqui abaixo.
O termo heterocicloalquila sozinho ou em combinação com outros termos, representam, a menos que de outro modo estabelecido, versões cíclicas de heteroalquila. Adicionalmente, um heteroátomo pode ocupar uma posição em que o heterociclo é ligado ao restante da molécula. Exemplos de heterocicloalquila incluem 1-(1,2,5,6-tetra-hidropiridila), 1-piperidinila,
2-piperidinila, 3-piperidinila, 4-morfolinila, 3-morfolinila, tetra-hidrofuran-2-ila, tetra-hidrofuran-3-ila, tetra-hidrotien-2-ila, tetra-hidrotien-3-ila, 1-piperazinila,
2-piperazinila, e similares.
O termo hidroxialquila, como usado aqui, refere-se a um grupo alquila tendo o número indicado de átomos de carbono, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio no grupo alquila são substituídos com um grupo OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem, porém não estão limitados a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2 CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, e versões ramificadas dos mesmos.
O termo hidróxi ou hidroxila inclui grupos com um -OH ou -O'.
Como usado aqui e a menos que de outro modo indicado, o termo estereoisômero significa um estereoisômero de um composto que é substancialmente livre de outros estereoisômeros deste composto. Por exemplo, um composto estereomericamente puro tendo um centro quiral será substancialmente livre do enantiômero oposto do composto. Um composto estereomericamente puro tendo dois centros quirais será substancialmente livre deoutross diastereômeros do composto. Em algumas modalidades, um composto estereomericamente puro compreende mais do que cerca de 80% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 20% por peso de outross estereoisômeros do composto, por exemplo mais do que cerca de 90% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 10% por peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 95% por peso de um estereoisômero do composto e menos do que cerca de 5% por peso dos outros estereoisômeros do composto, ou mais do que cerca de 97% por peso de um estereoisômero do
14/112 composto e menos do que cerca de 3% por peso dos outros estereoisômeros do composto.
Como usado aqui, proteína é usada sinonimamente com peptídeo, polipeptídeo, ou fragmento de peptídeo. Um polipeptídeo, proteína, peptídeo ou fragmento de peptídeo purificado, é substancialmente livre de material celular ou outras proteínas contaminantes da célula, tecido, ou fonte livre de célula da qual a sequência de aminoácido é obtida, ou substancialmente livre de precursores químicos ou outros produtos químicos quando quimicamente sintetizados.
Como usado aqui, modular significa referir-se a um aumento ou decréscimo nos níveis de um peptídeo ou um polipeptídeo, ou ao aumento ou decréscimo da estabilidade ou atividade de um peptídeo ou um polipeptídeo. O termo inibir significa referir-se a um decréscimo nos níveis de um peptídeo ou um polipeptídeo ou ao decréscimo na estabilidade ou atividade de um peptídeo ou um polipeptídeo. Em modalidades preferidas, o peptídeo que é modulado ou inibido é S-nitrosoglutationa (GSNO) ou proteína S-nitrosotióis (SNOs).
Como usado aqui, os termos óxido nítrico e NO abrangem espécies de óxido nítrico não carregadas e óxido nítrico carregadas, particularmente incluindo íon de nitrosônio (NO+) e íon de nitroxila (N0‘). A forma reativa de óxido nítrico pode ser fornecida por óxido nítrico gasoso. Compostos tendo a estrutura X-NOy, em que X é uma porção de liberação, distribuição ou transferência de óxido nítrico, incluindo qualquer e todos oa tais compostos que fornecem óxido nítrico para seu sítio de ação pretendido em uma forma ativa para seus propósitos pretendidos, e Y é 1 ou 2.
Como utilizado aqui, o termo farmaceuticamente aceitável significa aprovado por uma agência reguladora de um governo federal ou estadual ou listado na farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em humanos. O termo veículo refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual o terapêutico é administrado e inclui, porém não está limitado a tais líquidos estéreis como água e óleo.
15/112
Um sal farmaceuticamente aceitável ou sal de um inibidor de GSNOR é um produto do composto descrito que contém uma ligação iônica, e é tipicamente produzido por reação do composto descrito com um ácido ou uma base, adequada para administrar a um indivíduo. Um sal farmaceuticamente aceitável pode incluir, porém não esta limitado a, sais de adição de ácido incluindo hidrocloretos, hidrobrometos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrogênio, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, arilalquilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succinatos, lactatos, e tartaratos; cátions de metal de álcali tais como Li, Na, K, sais de metal alcalino terroso tais como Mg ou Ca, ou sais de amina orgânica.
Uma composição farmacêutica é uma formulação compreendendo os compostos descritos em uma forma adequada para administração a um indivíduo. Composição farmacêutica de uma invenção é preferivelmente formulada para ser compatível com sua rotina de administração pretendida. Exemplos de rotinas de administração incluem, porém não estão limitadas a, oral e parenteral, por exemplo, administração intravenosa, intradermal, subcutâneas, inalação, tópica, transdermal, transmucosal, e retal.
O termo substituído como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Onde um substituinte é ceto (isto é, =0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Ligações duplas de anel, como usado aqui, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adjacentes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
Substituintes para os grupos referidos como alquila, heteroalquila, alquileno, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila podem ser selecionados de uma variedade de grupos incluindo -ORd’, =0, =NRd’, =N-ORd’, -NRd’Rd”, -SRd’, -halo, -SiRd’ Rd”Rd”’, _0C(0)Rd. _c(O)Rd’, -CO2Rd’, -CONRd’Rd”, -OC(O)NRd,Rd”, -NRd”C (O)Rd’, -NRd”’C(O)NRd’Rd”, -NRd”’SO2NRd’Rd”, -NRd”CO2Rd’, -NHC(NH2)= NH, -NRd’C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd’, -S(O)Rd’, -SO2Rd’, -SO2NRd’Rd”,
16/112
-NRd”SO2Rd’, -CN e -NO2, em um número variando de zero a três, com aqueles grupos tendo zero, um ou dois substituintes sendo exemplares.
Rd’, Rd” e Rd”’ cada independentemente refere-se a hidrogênio, não substituído (Ci-C8)alquila, não substituído hetero(Ci-Cs) alquila, não substituído aril e aril substituído com um a três substituintes selecionados de -halo, não substituído alquila, não substituído alkóxi, não substituído tioalcóxi e não substituído aril (Ci-C4)alquila. Quando Rd’ e Rd” são ligados ao mesmo átomo de nitrogênio, eles podem ser combinados com o átomo de nitrogênio para forma um anel de 5, 6 ou 7 membros. Por exemplo, -NRd’Rd” pode representar 1 -pirrolidinila ou 4-morfolinila.
Tipicamente, um grupo alquila ou heteroalquila terá de zero a três substituentes, com aqueles grupos tendo dois ou menos substituintes sendo exemplares da presente invenção. Um radical alquila ou heteroalquila pode ser não substituído ou monosubstituído. Em algumas modalidades, um radical alquila ou heteroalquila será não substituído.
Substituintes exemplares para os radicais alquila e heteroalquila incluem, porém não estão limitados a, -ORd’, =0, =NRd’, =N-ORd’, -NRd’Rd”, -SRd’, -halo, -SiRd’Rd”Rd”’, -OC(O)Rd’, -C(O)Rd’, -CO2Rd’, -CONRd’Rd”, -OC (O)NRd’Rd”, -NRd”C(O)Rd’, -NRd”’C(O)NRd’Rd”, -NRd”’SO2NRd’Rd”, -NRd” CO2Rd’, -NHC(NH2)=NH, -NRa’C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NRd’, -S(O)Rd’, -SO2 Rd’, -SO2NRd,Rd”, -NRd”SO2Rd’, -CN e -NO2, em que Rd’, Rd” e Rd”’ são como definido acima. Substituintes típicos podem ser selecionados de: -ORd’, = O, -NRd’Rd”, -halo, -OC(O)Rd’, -CO2Rd’, -C(O)NRd’Rd”, -OC(O)NRd’Rd”, -NRd”C (O)Rd’, -NRd”CO2Rd’, -NRd”’SO2NRd’Rd”, -SO2Rd’, -SO2NRd’Rd”, -NRd”SO2 Rd’ -CN e -NO2.
Similarmente, substituintes para os grupos arila e heteroarila são variados e selecionados de: -halo, -ORe’, -OC(O)Re’, -NRe’Re”, -SRe’, -Re’, -CN, -NO2, -CO2Re’, -C(O)NRe’Re”, -C(O)Re’, -OC(O)NRe,Re”, -NRe”C(O)Re’, -NRe”CO2Re’, -NRe”’C(O)NRe’Re”, -NRe”’SO2NRe’Re”, -NHC(NH2)=NH, -NRe’ C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NRe’, -S(O)Re’, -SO2Re’, -SO2NRe’Re”, -NRe” SO2Re’, -N3, -CH(Ph)2, perfluoroalcóxi e perfluoro(Ci-C4)alquila, em um número variando de zero ao número total de valências abertas no sistema de
17/112 anel aromático.
Re, Re„ θ Re,„ são jnc|epencjentemente selecionados de hidrogênio, alquila (CrCs) não substituída, hetero(Ci-C8) alquila não substituída, arila não substituída, heteroarila não substituída, aril(CrC4)alquila não substituída e arilóxi(Ci-C4) alquila não substituída. Tipicamente, um grupo arila ou heteroarila terá de zero a três substituentes, com aqueles grupos tendo dois ou menos substituintes sendo exemplares na presente invenção. Em uma modalidade da invenção, um grupo arila ou heteroarila será não substituído ou monosubstituído. Em outra modalidade, um grupo arila ou heteroarila será não substituído.
Dois dos substituintes em átomos adjacentes de um anel arila ou heteroarila em um grupo arila ou heteroarila como descrito aqui pode opcionalmente ser substutuído com um substituinte da fórmula -T-C(O)-(CH2)q-U-, em que T e U são independentemente -NH-, -O-, -CH2- ou uma ligação simples, e q é um número inteiro de 0 a 2. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -J-(CH2)rK-,, em que J e K são independentemente -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NRf’- ou uma ligação simples, e r é um número inteiro de 1 a 3. Uma das ligações simples do novo anel desse modo formado pode opcionalmente ser substituído com uma ligação dupla. Alternativamente, dois dos substituintes em átomos adjacentes do anel arila ou heteroarila podem opcionalmente ser substituídos com um substituinte da fórmula -(CH2)s-X-(CH2)t-, em que s e t são independentemente números inteiros de 0 a 3, e X é -O-, -NRf’-, -S-, S(O)-, -S(O)2-, ou -S(O)2NRa’-. O substituinte Rf’ em -NRf’- e -S(O)2NRf’- é selecionado de hidrogênio ou alquila (Ci-C6) não substituída.
Composto estável e estrutura estável são destinados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolação em um grau útil de pureza de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico eficaz.
Como usado aqui o termo quantidade terapeuticamente eficaz geralmente significa a quantidade necessária para melhorar pelo menos um
18/112 sintoma de um distúrbio a ser prevenido, reduzido, ou tratado como descrito aqui. A frase quantidade terapeuticamente eficaz quando ela refere-se aos inibidores de GSNOR da presente invenção deve significar a dosagem do inibidor de GSNOR que fornece a resposta farmacológica específica para qual o inibidor de GSNOR é administrado em um número significante de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizado que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSNOR que é administrada a um indivíduo particular em um caso particular não será sempre eficaz no tratamento de condições/doenças descritas aqui, mesmo que tal dosagem seja acreditada ser uma quantidade terapeuticamente eficaz para aqueles versados na técnica.
C. Inibidores de S-Nitrosoglutationa Redutase
1. Compostos inventivos
Em um de seus aspectos a presente invenção fornece um composto tendo uma estrutura mostrada na fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, ou profármaco do mesmo:
em que:
Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila ou tiofenila;
Ri é selecionado do grupo que consiste em imidazolila não substituída, imidazolila substituída, cloro, bromo, flúor, hidróxi, e metóxi;
R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, cloro, flúor, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, carbamoíla, dimetilamino, amino, formamido, e trifluorometila; e
X é selecionado do grupo que consiste em CO e SO2.
Em um outro aspecto da invenção, identidades adequadas para Ri incluem, porém não esta limitado a, imidazolila não substituída e imidazolila substituída. Substituições adequadas para o grupo imidazolila substituída
19/112 incluem, porém não estão limitadas a, Ci-C6 alquila.
Em um outro aspecto da invenção identidades de ArRiR2 incluem, porém não estão limitadas a,
em que R3 é selecionado de H, metila, e etila.
Em um outro aspecto da invenção, identidades ArRi incluem, porém não estão limitadas a, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 4-bromofenila, 3-bromofenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-hidroxifenila, 4-metoxifenila, 3-metoxifenila, 2-metoxifenila, 4-clorotiofen-2-ila, 5-clorotiofen-2-ila, 3-bromotiofen2-ila, 4-bromotiofen-2-ila, 5-bromotiofeni-2-ila, e 5-bromotiofen-3-ila.
Em um de seus aspectos a presente invenção fornece um composto tendo uma estrutura mostrada na fórmula II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, ou profármaco do mesmo:
em que:
Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila ou tiofenila;
R4 é selecionado do grupo que consiste em imidazolila não substituída e imidazolila substituída;
R5 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, hidróxi, e metóxi;
Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, bromo, e flúor;
R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, e metila; e
20/112
Rs é selecionado do grupo que consiste em CONH2, SO2NH2, e NHSO2CH3.
Em um outro aspecto da invenção, identidades adequadas para ArR4R5 incluem, porém não esta limitado a,
em que R9 é selecionado de H, metila, e etila.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada através de uma ligação conectando dois átomos em um anel, em seguida tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicação do átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinada fórmula, em seguida tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. As combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis, porém apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
Os compostos descritos aqui podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas oticamente ativa, tal como por resolução de formas racêmicas ou por sínteses de materiais de partida oticamente ativos. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares podem também estar presente nos compostos descritos aqui, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas isoméricas quirais, diastereoméricas, racêmicas, e geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja es
21/112 pecificamente indicada. Todos os tautômeros de compostos mostrados ou descritos são também considerados serem parte da presente invenção.
Deve ser entendido que isômeros que se originam de tal assimetria (por exemplo, todos os enantiomeros e diastereômeros) são incluídos no escopo da invenção, a menos que de outro modo indicado. Tais isômeros podem ser obtidos em forma substancialmente pura por técnicas clássicas de separação e por sínteses estereoquimicamente controladas. Além disso, as estruturas e outros compostos e porções descritos neste pedido também incluem todos os tautômeros dos mesmos. Alcenos podem incluir a geometria E- ou Z-, onde apropriado.
2. Inibidores de GSNOR representativo
Tabela 1 abaixo lista novos amálogos de pirrol representativos de fórmula I e fórmula II úteis como inibidores de GSNOR da invenção. Os métodos sintéticos que podem ser usados para preparar cada composto, identificado na tabela 1 (isto é, esquema 1, esquema 2, etc.) são detalhados abaixo. Em alguns casos, se o material de partida ou intermediário de um esquema não é comercialmente disponível, então um método correspondente descreve a síntese daquele material de partida ou intermediário (isto é, método 1, método 2, etc.). A tabela 1 fornece o número do esquema, define os materiais de partida mostrados nos esquemas, e onde necessário, fornece um número de método que corresponde a uma síntese detalhada de um intermediário ou material de partida. Os dados de espectrometria de massa de suporte para cada composto são também incluídos na tabela 1. A atividade de inibidor de GSNOR foi determinada pelo ensaio descrito no exemplo 2 e valores de IC50 foram obtidos. Os compostos inibidores de GSNOR 1-70 da tabela 1 tiveram um IC50 de cerca de <15 μΜ. Os compostos inibidores de GSNOR 1-12, 14-15, 17-19, 22-36, 38-42, 44-56, 58-69 da tabela 1 tiveram um IC50 de cerca de menos do que 1,0 pM.
22/112
Peso mole- Espect.de
Estrutura Nome do Composto Fórmula Química Esquema # / Método # cular Massa
23/112
24/112
H-pirrol-2-il) propanoico carbamoil-2-metilfenila
25/112 as <o <o as
II <N
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E φ
(O LLI as φ o E o i
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CL
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Φ E o z
Tabela 1 -continuação-
CO
26/112
Peso mole- Espect.de
Estrutura Nome do Composto Fórmula Química Esquema # / Método # cular Massa
metilfenil)-5-(3-cloro-4- cloro-4-hidroxifenila, R1
C21H19CIN2O4 398,8 399,1 hidroxifenil)-1 H-pirrol-2- = 4-carbamoil-2il)propanoico metilfenila
27/112
Tabela 1 -continuação-
28/112
Tabela 1 -continuação-
29/112
Peso mole- Espect.de
Estrutura Nome do Composto Fórmula Química Esquema # / Método # cular Massa
30/112
31/112
32/112
Tabela 1 -continuação-
33/112
Ácido 3-(1-(4-carbamoil-2Esquema 6, Ar2 metilfenil)-5-(4-fluorofenil)- C21H19FN2O3 366,4 367,0 fluorofenila
H-pirrol-2-il)propanoico
34/112
R2 = 4-cloro, R3 = metila
35/112
36/112
37/112
38/112
39/112
40/112
41/112
Tabela 1 -continuação-
42/112
43/112
44/112
Ácido 3-(1-(4-carbamoil-2metilfenil)-5-(2,4- Esquema 19, Ar2 = 2,4C23H24N2O5 408,4 409,2 dimetoxifenil)-1 H-pi rrol-2- dimetoxifenila il)propanoico.
45/112
Peso mole- Espect de
Estrutura Nome do Composto Fórmula Química Esquema # / Método # cular Massa
46/112
Peso mole- Espect.de
Estrutura Nome do Composto Fórmula Química Esquema # / Método # cular Massa
CD CO
CQ
E
Φ
CD LU
CD CN
CD
ID CN
CN
CO CN
CN o
E
CQ
CQ O
II
CQ
CD CO
CQ
E φ
CD LU
O N CQ
CN or o Ό o
E
CQ
O N CQ
CN
O
O cz CQ
E CQ
CN
O
CD
IO
CO
Φ
E
I CN o
E
CQ
CQ
CN in to
CN
LD CN O
Φ H—
X o
Φ
E
I CN ,<D
Φ
E
I CN o
E
CQ
CQ
X 'O
Φ
E t CN li í
CO CL O
CN i
O
IO
47/112
48/112
Tabela 1 -continuação-
49/112
50/112
51/112
52/112
53/112
54/112
55/112
Tabela 1 -continuação-
56/112
Ácido 3-(5-(4-(2-metil-1 H- bromofenila, Ar2 = 2imidazol-1 -il)fenil)-1 -(4- metil-1 H-imidazol-1 -ila,
C24H24N4O4S 464,5 464,9 (metilsulfonamido)fenil)-1 H- R1 = 4.
pirrol-2-il)propanoico. (metilsulfonamido)fenila /
57/112
D.Composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de GSNOR
A invenção abrange composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR descrito aqui e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Veículos adequados são descritos em Remington: The Science and Practice, Vigésima Edição, publicado por Lippincott Williams & Wilkins, que é aqui incorporado por referência. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender um ou mais agentes ativos não inibidores de GSNOR.
As composições farmacêuticas da invenção podem compreender novos inibidores de GSNOR descritos aqui, as composições farmacêuticas podem compreender compostos conhecidos que anteriormente não eram conhecidos terem atividade inibidora de GSNOR, ou uma combinação dos mesmos.
Os inibidores de GSNOR podem ser utilizados em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, incluindo, porém, não limitada a formas de dosagem injetáveis, dispersões líquidas, géis, aerossóis, unguentos, cremes, formulações liofilizadas, pós secos, comprimidos, cápsulas, formulações de liberação controlada, formulações de rápida fusão, formulações de liberação retardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsátil, formulações de liberação imediata e liberação controlada mistas, etc. Especificamente, os inibidores de GSNOR descritos aqui podem ser formulados: (a) para administração selecionada do grupo que consiste em administração oral, pulmonar, intravenosa, intraarterial, intratecal, intra-articular, retal, oftálmica, colônica, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, e tópica; (b) em uma forma de dosagem selecionada do grupo que consiste em dispersões líquidas, geis, aerosois, unguentos, cremes, comprimidos, sachês ou cápsulas; (c) em uma forma de dosagem selecionada do grupo que consiste em formulações liofilizadas, pós secos, formulações de rápida fusão, formulações de liberação controlada, formulações de liberação retardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pulsátil, e formulações de liberação imediata e liberação controlada mistas; ou (d) qualquer
58/112 combinação das mesma.
Para infecções respiratórias, uma formulação de inalação pode ser usada para obter concentrações locais elevadas. Formulações adequadas para inalação incluem soluções, dispersões, ou suspensões de pó seco ou aerosolizadas ou vaporizadas capazes de ser dispensadas por um inalador ou nebulizador dentro da cavidade endobrônquica ou nasal de pacienes infectados para tratar infecções bacterianas respiratórias superiores e inferiores.
Soluções ou suspensões usadas para aplicação parenteral, intradérmica, ou subcutânea podem compreender um ou mais dos seguintes componentes: (1) um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; (2) agentes antibacterianos tais como álco-ol benzílico ou metil parabenos; (3) antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; (4) agentes de quelação tais como ácido etilenodiaminatetraacético; (5) tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e (5) agentes para o ajuste de tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, tais como ácido hidroclórico ou hidróxido de sódio. Uma preparação parenteral pode ser inserida em ampolas, seringas descartáveis ou frasconetes de múltiplas doses feitos de vidro ou plástico.
Composições farmacêuticas adequadas para uso injetável podem compreender soluções aquosas estéreis (onde solúvel em água) ou dispersões e pós estéreis pra preparação de improviso de soluções ou dispersão injetáveis estéreis. Para administração intravenosa, veículos adequados incluem salina fisiológica, água bacteriostática, Cremophor EL (BASF, Parsippany, N.J.) ou salina tamponada por fosfato (PBS). Em todos os casos, a composição deve ser estéril e deve ser fluida para a extensão em que exista fácil aplicação com seringa. A composição farmacêutica deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservada contra a ação de contaminação de micro-organismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão compreendendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propi
59/112 leno glicol, e polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas do mesmo. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos. Prevenção da ação de micro-organismos pode ser obtida por vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal, e similares. Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálco-ois, poliálco-ois tais como manitol ou sorbitol, e sais inorgânicos tais como cloreto de sódio na composição. Absorção prolongada das composições injetáveis pode ser realizada incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadas incorporando-se o reagente ativo (por exemplo, inibidor de GSNOR) na quantidade requerida em um solvente apropriado com um ou uma combinação de ingredientes enumerados acima, como requerido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente as dispersões são preparadas por incorporação de pelo menos um inibidor de GSNOR em um veículo estéril que contenha um meio de dispersão básico e quaisquer outros ingredientes requeridos. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injetáveis estéreis, métodos exemplares de preparação incluem secagem a vácuo e secagem por congelamento, ambos os quais produzem um pó do inibidor de GSNOR mais qualquer ingrediente desejado adicional de uma solução filtrada estéril previamente.
As composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou veículo comestível. Elas podem ser inseridas, por exemplo, em cápsulas de gelatina ou prensadas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica, o inibidor de GSNOR pode ser incorporado com excipientes e usado na forma de comprimidos, trociscos, ou cápsulas. As composições orais podem também ser preparadas usando um veículo fluiso para uso como antisséptico bucal, em que o composto no veículo fluido é aplicado oralmente e chicoteado e expectorado ou engolido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes pdoem ser incluídos
60/112 como parte da composição.
Para administração por inalação, os compostos são liberados na forma de um spray aerosol de recipiente ou distribuidor pressurizado que contém um propelente adequado, por exemplo, um gás tal como dióxido de carbono, um líquido nebulizado, ou um um gás tal como dióxido de carbono, um líquido nebulizado, ou um pó seco de um dispositivo adequado. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados para a barreira a ser penetrada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica, e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, detergentes, sais de bile, e derivados de ácido fusídico. A administração transmucosal pode ser realizada pelo uso de sprays nasais ou supositórios. Para a administração transdérmica, os reagentes ativos são formulados em unguentos, pomadas, geis, ou cremes são geralmente conhecidos na técnica. Os reagentes podem também ser preparados na forma de supositórios (por exemplo, com bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau e outros glicerídeos) ou enemas de retenção para liberação retal.
Em uma modalidade, os inibidores de GSNOR são preparados com veículos que protegerão contra a rápida eluminação do corpo. Por exemplo, uma formulação de liberação controlada pode ser usada, incluindo implantes e sistemas de liberação microencapsulados. Polímeros biocompatíveis biodegradáveis podem ser usados, tais como acetato de etileno vinila e, polianidretos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações serão evidentes para aqueles versados na técnica.
Suspensões lipossômicas (incluindo lipossomas alvejadas para células infectadas com anticorpos monoclonais paa antígenos virais) podem também ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estes podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente USN° 4.522.811.
Adicionalmente, suspensões dos inibidores de GSNOR podem
61/112 ser preparadas como suspensões de injeção oleosas apropriadas. Solventes ou veículos lipofílicos adequados incluem óleos graxos, tais como óleo de sésamo, ou ésteres de ácido graxo sintéticos, tais como oleato de etila, triglicerídeos ou lipossomas. Polímeros de amino policatiônico não lipídicos podem também ser usados para liberação. Opcionalmente, a suspensão pode também incluir estabilizantes ou agentes adequados para aumentar a solubilidade dos compostos e prover a preparação de soluções altamente concentradas.
É especialmente vantajoso formular composições orais ou parenterais em forma unitária de dosagem para a facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A forma unitária de dosagem como aqui usada refere-se a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de inibidor de GSNOR calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico requerido. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção é ditada por e diretamente dependente das características únicas do inibidor de GSNOR e o efeito terapêutico particular a ser obtido, e as limitações inerentes na técnica de composição de tal agente ativo para o tratamento de indivíduos.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendendo pelo menos um inibidor de GSNOR podem compreender um ou mais excipientes farmacêuticos. Os exemplos de tais excipientes incluem, porém não estão limitados aos agentes de ligação, agentes de carga, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, preservativos, tampões, agentes umectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipientes são conhecidos na técnica. Excipientes exemplares incluem: (1) agentes de ligação que incluem várias celuloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tal como Avicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina silicificada (ProSolv SMCC™), goma tragacanto e gelatina; (2) agentes de carga tais como vários amidos, lactose, monoidrato de lactose, e lactose anidrosa; (3) agentes de
62/112 sintegrantes tais como ácido algínico, Primogel, amido de milho, polivinilpirrolidona levemente reticulada, amido de batata, amido de milho, e amidos modificados, croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido de sódio, e misturas do mesmo; (4) lubrificantes, incluindo agentes que agem na fluidez de um a ser comprimido, incluem estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, , e sílica-gel; (5) deslizantes tais como dióxido de silício coloidal; (6) preservativos, tais como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico e seus sais, outros ésteres de ácido paraidroxibenzoico tal como butilparabeno, álco-ois tais como álco-ol etílico e de benzila, compostos fenólicos tais como feno, ou compostos quaternários tais como cloreto de benzalcônio; (7) diluentes tais como cargas inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquer dos anteriores; exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tal como Avicel® PH101 e Avicel® PH102; lactose tais como monoidrato de lactose, lactose anidrosa, e Farmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose; (8) agentes adoçantes, incluindo qualquer adoçantes natural ou artificial, tal como sacarose, sacarose sacarina, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, e acessulfamo; (9) agentes aromatizantes, tais como hortelã-pimenta, salicilato de metila, aromatizante de laranja, Magnasweet® (trademark de MAFCO), aromatizante de chiclete, aromatizantes de fruta, e similares; e (10) agentes efervescentes, incluindo pares efervescentes tais como um ácido orgânico e carbonato ou bicarbonato. Os ácidos orgânicos adequados incluem, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, sucínico, e algínico e anidretos e sais ácidos. Carbonatos e bicarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina, e carbonato de arginina. Alternativamente, somente o componente de bicarbonato de sódio do para efervescente pode estar presente.
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E. Kits Compreendendo as Composições da Invenção
A presente invenção também abrange kits compreendendo as composições da invenção. Tais kits podem compreender, por exemplo, (1) pelo menos um inibidor de GSNOR; e (2) pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um solvente ou solução. Os componentes de kit adicionais podem opcionalmente incluir, por exemplo: (1) quaisquer dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis identificados aqui, tais como estabilizantes, tampões, etc., (2) pelo menos um recipiente, frasco ou aparato similar para manter e/ou misturar os componentes do kit; e (3) aparato de liberação, tal como um inalador, nebulizador, seringa, etc.
F. Métodos de Preparo de Inibidores de GSNOR
Os inibidores de GSNOR da invenção podem facilmente ser sintetizados usando metodologias sintéticas conhecidas ou através de uma modificação de metodologias sintéticas conhecidas. Como seria facilmente reconhecido por um técnico versado, as metodologias descritas abaixo permitem a síntese de pirrol tendo uma variedade de substituintes. Os métodos sintéticos exemplares são descritos nos exemplos abaixo.
De acordo com um protocolo sintético, a reação de 2-furaldeído com uma acetofenona apropriadamente substituída seguido por tratamento com um ácido forte produz a 1,4,7-triona apropriadamente substituída. A ciclização da triona para o pirrol 1,2,5-trissubstituído correspondente é facilmente obtida por reação da triona com uma amina primária na presença de ácido p-toluenossulfônico. Em uma modalidade da presente invenção, outra derivação do anel de fenila em C5 do pirrol é facilmente obtida, por exemplo, por várias reações de acoplamento cruzado. Por exemplo, a síntese do pirrol trissubstituído reagindo-se 1-(4-clorofenil) etanona e 2-furaldeído produzirá o pirrol alvo com grupo 4-clorofenila em C5. O cloreto de arila pode ser derivado por reação com um ácido borônico sob condições de acoplamento Suzuki. Tais metodologias de derivação de rotina permitem a geração rápida de bibliotecas de composto para estudos de inibição de GSNOR in vitro. Uma variedade de métodos adicionais é descrita no exemplo 1 deste documento.
Se necessário, outra purificação e separação de enantiômeros e
64/112 diastereômeros pode ser obtida por procedimentos de rotina conhecidos na técnica. Desse modo, por exemplo, a separação de enantiômeros de um composto pode ser obtida pelo uso de HPLC quiral e técnicas cromatográficas relacionadas. Diastereômeros podem ser similarmente separados. Em alguns casos, entretanto, os diastereômeros podem simplesmente ser separados fisicamente, tal como, por exemplo, por cristalização ou precipitação controlada.
O processo da invenção, quando realizado como descrito aqui, pode ser convenientemente realizado em temperaturas que são rotineiramente acessíveis na técnica. Em uma modalidade, o processo é realizado em uma temperatura na faixa de cerca de 25°C a cerca de 110°C. Em outra modalidade, a temperatura está na faixa de cerca de 40°C a cerca de 100°C. Em ainda outra modalidade, a temperatura está na faixa de cerca de 50°C a cerca de 95°C.
As etapas sintéticas que requerem uma base são realizadas usando base orgânica ou inorgânica conveniente. Tipicamente, a base não é nucleofílica. Desse modo, em uma modalidade, a base é selecionada de carbonatos, fosfatos, hidróxidos, alcóxidos, sais de disilazanos, e aminas terciárias.
O processo da invenção, quando realizado como descrito aqui, pode ser substancialmente concluído após vários minutos a após várias horas dependendo da natureza e quantidade de reagentes e temperatura da reação. A determinação de quando a reação está substancialmente completa pode ser convenientemente avaliada por técnicas ordinárias conhecidas na técnica tal como, por exemplo, HPLC, LCMS, TLC, e 1H NMR.
G.Método de Tratamento
A invenção abrange métodos de prevenir ou tratar (por exemplo, aliviar um ou mais sintomas de) condições médicas através do uso de um ou mais dos compostos descritos. Os métodos compreendem administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSNOR a um paciente em necessidade. As composições da invenção também podem ser usadas para terapia profilática.
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O inibidor de GSNOR usado nos métodos de tratamento de acordo com a invenção pode ser: (1) um novo Inibidor de GSNOR descrito aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo; (2) um composto que era conhecido antes da presente invenção, porém, na qual não se sabia que aquele composto é um inibidor de GSNOR, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo; ou (3) um composto que era conhecido antes da presente invenção, e, na qual se sabia que o composto é um inibidor de GSNOR, porém na qual não se sabia que o composto é útil para os métodos de tratamento descritos aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pró-fármaco do mesmo, ou um metabólito do mesmo.
O paciente pode ser qualquer animal, doméstico, gado vacum, ou selvagem, incluindo, porém não limitado a gatos, cães, cavalos, gado vacum, e preferivelmente pacientes humanos. Como usado aqui, os termos paciente e indivíduo podem ser usados alternadamente.
Nos pacientes com níveis danosamente elevados de GSNOR ou atividade de GSNOR, a modulação pode ser obtida, por exemplo, administrando-se um ou mais dos compostos descritos os quais rompem ou subregulam a função de GSNOR, ou diminuem os níveis de GSNOR. Estes compostos podem ser administrados com outros agentes inibidores de GSNOR, tais como, anticorpos anti-GSNOR ou fragmentos de anticorpo, GSNOR antissentido, iRNA, ou moléculas pequenas, ou outros inibidores, sozinhos ou em combinação com outros agentes como descrito em detalhe aqui.
A presente invenção fornece um método de tratar um paciente aflito com um distúrbio melhorado por terapia de doador de NO. Um tal método compreende administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSNOR.
Como usado aqui, tratamento descreve o controle e cuidado de um paciente para o propósito de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção para prevenir o início dos sintomas ou complicações, aliviando os sintomas ou com
66/112 plicações, ou eliminando a doença, condição ou distúrbio. Mais especificamente, tratamento inclui reverter, atenuar, aliviar, minimizar, suprimir ou deter pelo menos um sintoma ou efeito danoso de um estado de doença (distúrbio), progressão da doença, agente causador da doença, (por exemplo, bactérias ou vírus), ou outra condição anormal. O tratamento é continuado contanto que os sintomas e/ou patologias melhorem.
Os distúrbios podem incluir distúrbios pulmonares associados com hipoxemia e/ou constrição do músculo liso nos pulmões e/ou infecção pulmonar e/ou lesão pulmonar (por exemplo, hipertensão pulmonar, ARDS, asma, pneumonia, fibrose pulmonar/doenças pulmonares intersticiais, fibrose cística, COPD), doença cardiovascular e doença cardíaca, incluindo condições tais como hipertensão, síndrome coronária isquêmica, aterosclerose, glaucoma, doenças caracterizadas por angiogênese (por exemplo, doenças da artéria coronária), doenças onde há risco de ocorrência de trombose, distúrbios onde há risco de ocorrência de reestenose, doenças inflamatórias crônicas (por exemplo, psoríase e demência de AID), doenças onde há risco de ocorrência de apoptose (por exemplo, insuficiência cardíaca, aterosclerose, distúrbios neurológicos degenerativos, artrite e lesão do fígado (isquêmica ou alcoólica)), impotência, obesidade causada por alimentação em resposta à ânsia por comida, acidente vascular cerebral, lesão por reperfusão (por exemplo, lesão muscular traumática no coração ou pulmão ou lesão por esmagamento), e distúrbios onde o pré-condicionamento do coração ou cérebro para proteção de NO contra eventos isquêmicos subsequentes é benéfico.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco ou metabólito do mesmo, podem ser administrados em combinação com um doador de NO. Um doador de NO doa óxido nítrico ou uma espécie de redox relacionada e mais geralmente fornece bioatividade de óxido nítrico, que é a atividade que é identificada com óxido nítrico, por exemplo, vasorelaxamento ou estimulação ou inibição de uma proteína receptora, por exemplo, proteína ras, receptor adrenérgico, NFkB. Os doadores de NO incluindo compostos S
67/112 nitroso, O-nitroso, C-nitroso e N-nitroso e derivados de nitro dos mesmos e complexos de NO de metal, porém não excluindo outros compostos de geração de bioatividade de NO, úteis aqui são descritos em Methods in Nitric Oxide Research, Feelisch et al. eds., páginas 71-115 (J. S., John Wiley & Sons, New York, 1996), que está incorporado aqui por referência. Os doadores de NO que são compostos C-nitroso onde nitroso está preso a um carbono terciário que é útil aqui inclui aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos No. 6.359.182 e em WO 02/34705. Os exemplos de compostos Snitrosos, incluindo S-nitrosotióis úteis aqui, incluem, por exemplo, Snitrosoglutationa, S-nitroso-N-acetilpenicilamina, S-nitroso-cisteína e éster de etila do mesmo, glicina de cisteinila S-nitroso, S-nitroso-gama-metil-Lhomocisteína, S-nitroso-L-homocisteína, S-nitroso-gama-tio-L-leucina, Snitroso-delta-tio-L-leucina, e S-nitrosoalbumina. Os exemplos det al.s doadores de NO úteis aqui são nitroprussida de sódio (niprida), nitreto de etila, isossorbeto, nitroglicerina, SIN 1 que é molsidomina, furoxaminas, N-hidróxi (N-nitrosamina) e perfluorocarbonetos que foram saturados com NO ou um doador de NO hidrofóbico.
A combinação de um inibidor de GSNOR com enantiômero R(+) de anlodipina, um conhecido liberador de NO (Zhang X.P et al.s, 2002 J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214) é também uma modalidade da presente invenção.
A presente invenção também fornece um método de tratar um paciente aflito com células patologicamente proliferantes onde o método compreende administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de GSNOR. Os inibidores de GSNOR são os compostos como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um pró-fármaco ou metabólito do mesmo, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável. O tratamento é continuado contando que os sintomas e/ou patologias melhorem.
Em outra modalidade, as células patologicamente proliferantes podem ser micróbios patologicamente proliferantes. Os micróbios envolvidos podem ser aqueles onde GSNOR é expresso para proteger o micróbio de
68/112 tensão nitrosativa ou onde uma célula hospedeira infectada com o micróbio expressa a enzima, desse modo protegendo o micróbio de tensão nitrosativa. O termo micróbios patologicamente proliferantes é usado aqui para significar micro-organismos patológicos incluindo, porém não limitado a, bactérias patológicas, vírus patológicos, Chlamydia patológica, protozoários patológicos, Rickettsia patológico, fungos patológicos, e micoplasmata patológico. Mais detalhes dos micróbios aplicáveis está apresentado nas colunas 11 e 12 da Patente dos US N° 6.057.367. O termo células hospedeiras infectadas com micróbios patológicos inclui não somente células de mamífero infectadas com vírus patológico, porém também células e mamífero contendo bactérias ou protozoários intracelulares, por exemplo, macrófagos contendo Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leper (lepra), ou Salmonella typhi (febre tifoide).
Em outra modalidade, as células patologicamente proliferantes podem ser helmintos patológicos. O termo helmintos patológicos é usado aqui para se referir a nematódeos patológicos, trematódeos patológicos, e cestódeos patológicos. Mais detalhes sobre os helmintos aplicáveis está apresentado na coluna 12 da Patente dos US N° 6.057.367.
Em outra modalidade, as células patologicamente proliferantes podem ser células de mamífero patologicamente proliferantes. O temo células de mamífero patologicamente proliferantes como usado aqui significa células do mamífero que crescem em tamanho ou número no referido mamífero para causar um efeito danoso no mamífero ou seus órgãos. O termo inclui, por exemplo, as células patologicamente proliferantes ou dilatadas causadoras de reestenose, as células patologicamente proliferantes ou dilatadas causadoras de hipertrofia prostática benigna, as células patologicamente proliferantes causadoras de hipertrofia do miocárdio e células proliferantes em sítios inflamatórios tais como células sinovianas em artrite ou células associadas com um distúrbio de proliferação de célula.
Como usado aqui, o termo distúrbio proliferativo de célula se refere às condições nas quais o crescimento sub-regulado e/ou anormal de células pode levar ao desenvolvimento de uma condição ou doença indese69/112 jada, que pode ser cancerosa ou não cancerosa, por exemplo, uma condição psoriática. Como usado aqui, o termo condição psoriática se refere aos distúrbios envolvendo hiperproliferação de ceratinócito, infiltração da célula inflamatória, e alteração de citocina. O distúrbio proliferativo da célula pode ser um câncer ou condição pré-cancerosa. O câncer pode ser câncer primário ou câncer metastático, ou ambos.
Como usado aqui, o termo câncer inclui tumores sólidos, tais como pulmão, mama, cólon, ovário, pâncreas, próstata, adenocarcinoma, carcinoma escamoso, sarcoma, glioma maligno, leiomiossarcoma, hepatoma, câncer de cabeça e pescoço, melanoma maligno, câncer de pele de não melanoma, bem como malignidades e/ou tumores hematológicos, tal como leucemia, leucemia infantil, e lifomas, mieloma múltiplo, doença de Hodgkin, linfomas de origem linfocítica e cutânea, leucemia aguda e crônica tal como leucemia linfoblástica aguda, mielocítica aguda ou mielocítica crônica, neoplasma de célula plasmática, neoplasma linfoide e cânceres associados com AIDS.
Além das condições psoriáticas, os tipos de doenças proliferativas que podem ser tratadas usando as composições da presente invenção são cistos epidérmicos e dermoides, lipomas, adenomas, hemangiomas capilares e cutâneos, linfagiomas, lesões nervosas, teratomas, nefromas, miofibromatose, tumores osteoplásicos, e outras massas displásicas e similares. Em uma modalidade, as doenças proliferativas incluem displasias e distúrbios de similares.
Em uma modalidade, o tratamento de câncer compreende a redução no tamanho do tumor, diminuição no número de tumor, uma demora no crescimento de tumor, diminuição em lesões metastáticas em outros tecidos ou órgão distantes do sítio de tumor primário, uma melhora na sobrevivência dos pacientes, ou uma melhora na qualidade de vida do paciente, ou pelo menos dois dos acima.
Em outra modalidade, o tratamento de um distúrbio proliferativo celular compreende uma redução na taxa de proliferação celular, redução na proporção de células proliferantes, um decréscimo no tamanho de uma área
70/112 ou zona de proliferação celular, ou um decréscimo no número ou proporção de células tendo uma aparência ou morfologia anormal, ou pelo menos dois dos acima.
Todavia, em outra modalidad, os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, ou metabólito dos mesmos, podem ser administrados em combinação com um segundo agente quimioterapêutico. Em uma outra modalidade, o segundo agente quimioterapêutico é selecionado do grupo que consiste em tamoxifeno, raloxifeno, anastrozol, exemestano, letrozol, cisplatina, carboplatina, paclitaxel, ciclofosfamida, lovastatina, minosina, gemcitabina, araC, 5-fluorouracila, metotrexato, docetaxel, goserelina, vincristina, vinblastina, nocodazol, teniposida, etoposida, epotilona, navelbina, camptotecina, daunonibicina, dactinomicina, mitoxantrona, amsacrina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina imatanib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, malato de sunitinib, trastuzumab, rituximab, cetuximab, e bevacizumab.
Em uma modalidade, os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, um profármaco dos mesmos, ou metabólito dos mesmos, podem ser administrados em combinação com um agente que impõe estresse nitrosativo ou oxidativo. Agentes para seletivamente impor estresse nitrosativo para inibir a proliferação de células patologicamente proliferantes em terapia de combinação com inibidores de GSNOR aqui e dosagens e rotinas de administração, portanto, incluem aqueles descritos na Patente dos Estados Unidos N° 6.057.367, que é incorporada aqui. Agentes suplementais para impor o estresse oxidativo (isto é, agentes que aumentam GSSG (glutationa oxidada) sobre relação de GSH (glutationa) ou NAD(P) sobre relação de NAD(P)H ou aumentam os derivados de ácido tiobarbitúrico) em terapia de combinação com inibidores de GS-FDH aqui incluem, por exemplo, L-butionina-S-sulfoximina (BSO), inibidores de glutationa redutase (por exemplo, BCNU), inibidores ou separadores de respiração mitocondrial e fármacos que aumentam as espécies de oxigênio reativo (ROS), por exemplo, adriamicina, em dosagens-padrão com rotinas de administração padrão.
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Os inibidores de GSNOR podem também ser coadministrados com um inibidor de fosfodiesterase (por exemplo, rolipram, cilomilast, roflumilast, Viagra® (citrato de sildenifila), Cialis® (tadalafila), Levitra® (vardenifila), etc.), um β-agonista, um esteroide, ou um antagonista de leucotrieno (LTD4). Aqueles versados na técnica podem facilmente determinar a quantidade teraeuticamente eficaz apropriada, dependendo do distúrbio a ser melhorado.
Os inibidores de GSNOR podem ser usados como um recurso para melhorar a sinalização β-adrenérgica. Em particular, inibidores de GSNOR sozinhos ou em combinação com β-agonistas podem ser usados para tratar ou proteger contra insuficiência cardíaca, ou outros distúrbios vasculares tais como hipertensão e asma. Os inibidores de GSNOR podem também ser usados para modular os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) potencializando a proteína G Gs, induzindo ao relaxamento do músculo liso (por exemplo, vias aéreas e vasos sanguíneos), e atenuando a proteína G Gq, e desse modo prevenindo a contração do músculo liso (por exemplo, em vias aéreas e vasos sanguíneos).
A quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de um indivíduo afligido com um distúrbio melhorado por terapia doadora de NO é a quantidade inibidora de GSNOR in vivo que causa a melhora do distúrbio que está sendo tratado ou protege contra um risco associado ao distúrbio. Por exemplo, para asma, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz broncodilatadora; para fibrose cística, uma quantidade terapeuticamente eficaz em uma quantidade eficaz na melhora da obstrução das vias aéreas; para ARDS, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz para melhorar a hipoxemia; para doença cardíaca, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz no alívio da angina ou na indução de angiogênese; para hipertensão, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na redução da pressão sanguínea; para distúrbios coronários isquêmicos, uma quantidade terapêutica é uma quantidade eficaz no aumento do fluxo sanguíneo; para aterosclerose, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na
72/112 reversão da disfunção endotelial; para glaucoma, uma quantidade terapêutica é uma quantidade eficaz na redução da pressão intraocular; para doenças caracterizadas por angiogênese, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na inibição da angiogênese; para distúrbios onde existe risco de ocorrência de trombose, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na prevenção de trombose; para distúrbio onde existe o risco de ocorrência de reestenose, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na inibição de reestenose; para doenças inflamatórias crônicas, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na redução de inflamação; para distúrbios onde existe o risco de ocorrência de apopose, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na prevenção da apoptose; para impotência, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na obtenção e sustentação da ereção; para obesidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz na para causar a saciedade; para acidente vascular cerebral, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz no aumento do fluxo sanguíneo ou proteção de TIA; para dano de reperfusão, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz no aumento da função; e para pré-condicionamento de coração e cérebro, uma quantidade terapeuticamente eficaz é uma quantidade eficaz protetora celular, por exemplo, quando medido por triponina ou CPK.
A quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento de um indivíduo afligido com células patologicamente proliferantes significa uma quantidade inibidora de GSNOR in vivo que é uma quantidade eficaz antiproliferativa. Tal quantidade eficaz antiproliferativa como aqui usado significa uma quantidade que causa a redução na taxa de proliferação de pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 5%, ou pelo menos cerca de 1%.
Em geral, a dosagem, isto é, a quantidade terapeuticamente eficaz, varia de 1 pg a 10 g/kg e frequentemente varia de 10 pg a 1 g/kg ou 10 pg a 100 mg/kg de peso corporal do indivíduo que está sendo tratado, por dia.
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H.Qutros Usos
Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um profármaco ou metabólito dos mesmos, podem ser aplicados a vários aparelhos em circunstâncias quando a presença de tais compostos seria benéfica. Tais aparatos podem ser qualquer dispositivo ou recipiente, por exemplo, dispositivos implantáveis em que um inibidor de GSNOR pode ser usado para revestir uma malha cirúrgica ou stent cardiovascular antes do implante em um paciente. Os inibidores de GSNOR da presente invenção podem também ser aplicados a vários aparatos para os propósitos de ensaio in vitro ou para cultura de células.
Os compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, ou um profármaco ou metabólito dos mesmos, podem também ser usados como um agente para o desenvolvimento, isolação ou purificação de parceiros de ligação para os compostos inibidores de GSNOR, tais como anticorpos, ligantes naturais, e similares. Aqueles versados na técnica podem facilmente determinar usos relacionados para os compostos da presente invenção.
EXEMPLOS
Os seguintes exemplos são dados para ilustrar a presente invenção. Deve-se entender, entretanto, que a invenção não deve ser limitada às condições ou detalhes específicos descritos nestes exemplos. Em toda a especificação, quaisquer e todas as referências a um documento publicamente disponível, incluindo uma patente dos Estados Unidos, são especificamente incorporadas por referência.
Exemplo 1: Métodos gerais e específicos de preparar novos inibidores de pirrol de GSNOR
Este exemplo descreve esquemas para preparar os inibidores de GSNOR representados na tabela 1. Alguns esquemas são específicos para um composto particular, enquanto que outros são esquemas gerais que incluem um método exemplar para preparar um composto representativo. Os seguintes esquemas são métodos que descrevem a preparação de intermediários que foram usados em esquemas seletos.
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Esquema 1: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 1D
R,—NH2
TsOH OR AcOH
EtOH /ref luxo
NaOHaIN
EtOH/H2O
OR MeOH/H2O
45’C
Procedimento representativo para esquema 1: Síntese de ácido 341-(4carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il1-propanoico.
Etapa 1: Síntese de (E)-3-furan-2-il-1-(4-metóxi-fenil)-propenona. Uma solução de 2-furaldeído (5,85 g, 60,92 mmols) foi adicionada a uma solução de metanol (120 mL) de 4-metóxi acetofenona (8,5 g, 56,6 mmols), seguida pela adição de metóxido de sódio (3,1 g, 56,6 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, seguida pela remoção do solvente em vácuo. A mistura resultante foi diluída com água (130 mL) e extraída com acetato de etila (350 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro e o solvente foi removido em vácuo para obter o produto (E)-3-furan-2-il-1-(4-metóxi-fenil)propenona como um sólido laranja (12,6 g, 97%).
Etapa 2: Síntese de 1-(4-metóxi-fenil)-decano-1,4,7-triona. HCI concentrado (59 mL) foi adicionado a uma solução de (E)-3-furan-2-il-1-(4metóxi-fenil)-propenona (12,6 g, 55,2 mmols) em etanol (237 mL). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, concentrada, e diluída com diclorometano (250 mL), e a camada orgânica resultante foi lavada com água (25 mL). Após a separação de fase, a camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro e o solvente removido em vácuo para obter a mistura bruta, que foi purificada por cromatografia rápida em sílica-gel para obter 1-(4metóxi-fenil)-decano-1,4,7-triona (6,89 g, 43%).
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Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]propanoico. 4-Amino-3-metilbenzamida (180 mg, 1,2 mmol) foi adicionada a uma solução de 1-(4-metóxi-fenil)decano-1,4,7-triona (350 mg, 1,2 mmol) em etanol (6 mL), seguido pela adição de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (abreviado TsOH ou pTsOH) (23 mg, 0,12 mmol). A mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 16 horas, e o solvente removido em vácuo para obter um produto bruto que em purificação por cromatografia rápida de sílica-gel fornece etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-metóxi-fenil)-1 H-pirrol-2il]propanoico (147 mg, 30%).
Etapa 4: Síntese de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]-propanoico. Etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil2-metil-fenil)-5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]propanoico (86 mg, 0,216 mmol) foi dissolvido em etanol (4 mL). Água (0,5 mL) foi adicionada à solução etanólica seguida pela adição de NaOH a 1 N (0,51 mL, 0,51 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida a 45°C durante mais uma hora. Após remoção do solvente em vácuo, o resíduo foi diluído com água (6 mL) e extraído com acetato de etila (2x6 mL). O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com HCI a 1N e em seguida extraído com acetato de etila (6 mL). A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4 anidro e o solvente removido em vácuo para obter ácido 3-[1(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-metóxi-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-propanoico como o produto (68 mg, 85%).
Esquema 1A: Condições alternadas
Ri-NH2
TsOH
EtOH Micro-ondas 150°C, 1-3 h
Procedimento representativo para Esquema 1A, condições alternadas: Síntese de ácido 3-[1-(4-carbamoil-tiazol-2-il)-5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]propiônico.
Etapa 3: Síntese de etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-tiazol-2
76/112 il)-5-(4-metóxi-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (1C, R1 = 4-carbamoil-tiazol-2ila, R2 = 4-metóxi-fenila): A uma solução de etil éster de ácido 7-(4-metóxifenil)-4,7-dioxo-heptanoico (0,5 mmol), vide esquema 1, em etanol (2 mL) foram adicionados a amina (1,5 equivalente) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,5 eq.). A reação foi conduzida usando o Iniciador de Microondas Biotage durante 1 a 3 horas a 150°C. O solvente foi removido em vácuo para obter uma mistura bruta que foi purificada por placa de sílica-gel preparativa para obter o produto final (70 mg, 38%).
Etapa 4: Síntese de ácido 3-[1-(4-carbamoil-tiazol-2-il)-5-(4-metóxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]-propiônico (1D, R1 = 4-carbamoil-tiazol-2-ila, R2 = 4metóxi-fenila): Ao etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-tiazol-2-il)-5-(4-metóxi -fenil)-1H-pirrol-2-il]-propiônico (0,15 mmol) em uma mistura 2:1 de metanol/THF foi adicionado LiOH a 2 M (0,30 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi diluído com água (2 mL) e extraído com etil éter. O pH da camada aquosa foi ajustado para 2 com HCI a 1N. A suspensão resultante foi filtrada; o sólido foi lavado com água e secado para fornecer o composto final. Rendimento: 36 mg, 69%.
Esquema 2 - Esquema 4 intencionalmente omitido.
Esquema 5: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 5E
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Procedimento representativo para Esquema 5: Síntese de ácido 3-(5-(4-(1 Himidazol-1-il)fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (5E, Ar1 = 4-carbamoil-2-metilfenila, R = H).
Etapa 1: Síntese de 1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1ona (5A). A uma solução de 4-bromofeniletanona (112,6 g, 570 mmols) e furan-2-carbaldeído (58,5 g, 610 mmols) em metanol (1,5 L) foi adicionado CH3ONa (31 g, 570 mmols) durante 10 minutos e a solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com HCI concentrado para pH=7, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados EA e água. A camada aquosa foi extraída com EA 3 vezes. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE (éter de petróleo) : EA (acetato de etila) = 10:1) para fornecer 1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en1-ona (5A) como um sólido amarelo (90,2 g, 65%).
Etapa 2: Síntese de 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxoeptanoato de etila (5B). A uma solução de composto 1-(4-bromofenil)-3-(furan-2-il)prop-2-en-1ona (5A) (20,0 g, 72,2 mmols) em etanol (160 mL) foi adicionado HBr (48% em água, 40 mL). A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante 8 horas, e em seguida a solução reacional foi concentrada em vácuo. Ao resíduo foi adicionado NaHCO3 saturado para pH=7 e extraído com EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE: EA=5:1) para fornecer 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxoeptanoato de etila (5B) como um sólido amarelo (7,0 g, 28%).
Etapa 3: Síntese de 3-(5-(4-bromofenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoato de etila (5C, Ar1 = 4-carbamoil-2-metilfenila). A uma solução de 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila (5B) (3,41 g, 10 mmols) e 4-amino-3-metilbenzamida (1,65 g, 11 mmols) em 50 mL de etanol foi adicionado TsOH H2O (570 mg, 3 mmols). A solução reacional foi agitada sob refluxo durante a noite e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi neutralizado com NaHCO3 saturado e extraído com
78/112 acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM:PE=1:1) para fornecer 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila como um sólido pálido (2,80 g, 61%).
Etapa 4: Síntese de 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1-il)fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoato de etila (5D, Ar1 = 4-carbamoil-2metilfenila, R = Η). A uma mistura de 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila (4,54 g, 10 mmols) e imidazol (2,04 g, 30 mmols) em DMSO (50 mL) foram adicionados L-prolina (0,345 g, 3 mmols), Cul (1,14 g, 6 mmols) e K2CO3 (2,76 g, 20 mmols). A mistura resultante foi agitada sob N2 a 100°C durante a noite, resfriada para a temperatura ambiente, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado até o pH=8,5. A mistura foi filtrada e a camada aquosa resultante foi extraída com EA (5 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM:MeOH=30:120:1) para fornecer 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1-il)fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato como um sólido pálido (1,6 g, 36%).
Etapa 5: Síntese de ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1-il)fenil)-1 -(4carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (5E, Ar1 = 4-carbamoil-2metilfenila, R = Η). A uma solução de composto 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1-il) fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato (22,0 g, 48,3 mmols) em THF/H2O (v/v=1/1, 220 mL) foi adicionado LiOH H2O (4,15 g, 96,6 mmols). A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e a solução aquosa foi acidificada com 10% de HCI para pH=5. O sólido foi filtrado e recristalizado de THF e água [1:1(v/v)] para fornecer ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1il)fenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico como um sólido amarelo (11,35 g, 55%).
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Esquema 6: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 6H
poci3,
DMF
Etapa 2 ___________Método B____________
I KO2C-^ DMAP, Piperidina l CO2Et AcOH, DMF, 80°C -t
CHO
CN 6B Me Ph3P=CHCO2Et
CO2Et
CN 6C
Tol, Refluxo Método A Etapa 3
Procedimento representativo para Esquema 6: Síntese de ácido 3-(5-(benzo 5 [d][ 1,31dioxol-5-il)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il) propanoico.
Etapa 1: Síntese de 3-metil-4-(1H-pirrol-1-il)benzamida (6A). O
2,5-dimetóxi-tetra-hidrofurano (106 g, 80 mmols) foi adicionado à solução de
4-amino-3-metilbenzamida (100 g, 66,7 mmols) em AcOH (300mL). A mistura foi agitada a 80°C durante cerca de 1,5 hora e em seguida resfriada para 10 a temperatura ambiente. A solução de Na2COs foi adicionada gota a gota a 0°C e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas e lavadas com éter de petróleo. O sólido resultante foi filtrado e secado para fornecer 3-metil-4-(1H-pirrol-1-il)benzamida como um sólido pálido (89,7 g, 15 produção 67%).
Etapa 2: Síntese de 4-(2-formil-1H-pirrol-1-il)-3-metilbenzonitrila (6B). POCI3 (65 g, 427 mmols) foi adicionada ao DMF (34 mL) a 0°C durante 30 minutos. Após adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e em seguida resfriada para 0°C. Uma solução de 3-metil80/112
4-(1H-pirrol-1-il)benzamida (6A) (42,7 g, 213,5 mmols) em DMF (150 mL) foi adicionada a 0°C e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min, e em seguida aquecida para 80°C durante 1 hora. A solução foi resfriada para a temperatura ambiente e em seguida Na2CO3 sat. foi adicionado a 0°C até o pH=8. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, secadas sobre Na2SC>4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE:EA=10:1) para fornecer 4-(2-formil1H-pirrol-1-il)-3-metilbenzonitrila como um sólido amarelo (30,5 g, produção 68%).
Etapa 3: Síntese de 3-(1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il) acrilato de etila (6C).
Método A: A mistura de 4-(2-formil-1H-pirrol-1-il)-3-metilbenzonitrila (15 g, 71,4 mmols) e (carbetoximetileno)-trifenilfosforano (27,5 g, 78,6 mmols) em tolueno foi aquecida para 100°C durante a noite. Em seguida ela foi resfriada para a temperatura ambiente, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE:EA=5:1) para fornecer 3-(1-(4-ciano2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)acrilato de etila como um óleo amarelo (19,8 g, 98%).
Método B: A uma mistura de 4-(2-formil-1H-pirrol-1-il)-3-metilbenzonitrila (24,5 g, 116,7 mmols), DMAP (2,9 g, 23,3 mmols) e monoetil malonato de potássio (99,2 g, 583,3 mmol) em DMF (600 mL) foram adicionados AcOH (35,0 g, 583,3 mmols) e piperidina (29,8 g, 350 mmols). A mistura resultante foi aquecida para 80°C e agitada durante 48 horas. A mistura reacional foi vertida em água resfriada e extraída com acetato de etila (800 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE:EA=5:1) para fornecer 3-(1-(4ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)acrilato de etila como um óleo amarelo (21,8 g, 67%).
Etapa 4: Síntese de 3-(1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (6D). A uma solução de 3-(1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol
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2-il)acrilato de etila (6C) (8,0 g, 28,6 mmols) em etanol foram adicionados 10% de Pd/C (0,8 g). A mistura foi agitada sob 1 atm de H2 durante 30 minutos em temperatura ambiente e filtrada. O filtrado resultante foi concentrado até a secura fornecendo o produto bruto de 3-(1-(4-ciano-2-metilfenil)-1Hpirrol-2-il)propanoato de etila (7,5g), que foi usado para a próxima etapa sem outra purificação: LC-MS m/z 283,0 [M+H]+, pureza de 68%.
Etapa 5: Síntese de 3-(5-bromo-1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol2-il)propanoato de etila (6E). NBS (4,76g, 1 eq) foi adicionado porção a porção a uma solução de 3-(1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila em DMF a 0°C durante 45 minutos. Após adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida vertida em água, e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE:EA=15:1) para fornecer 3-(5-bromo-1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila como um sólido branco.
Etapa 6: Síntese de 3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(4-ciano-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila. A uma suspensão de 3-(5bromo-1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (400 mg, 0,665 mmol), ácido 3,4-metilenodioxilfenilbórico (143 mg, 0,864 mmol), bicarbonato de sódio (560 mg, 5,32 mmols) em solvente (4 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (60 mg, 0,199 mmol). A reação foi desgaseificada e aquecida ao refluxo durante 5 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. Água (4 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (5 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para obter um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para fornecer 3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-
5-il)-1-(4-ciano-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila como um óleo incolor (308 mg, 69%).
Etapa 7 e Etapa 8: Síntese de ácido 3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico. A uma mistura de 3(5-(benzo[d][1,3]d ioxol-5-i I)-1 -(4-ciano-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoato
82/112 de etila (100 mg, 0,249 mmol) e carbonato de potássio (52 mg, 0,373 mmol) em DMSO (1 mL) foram adicionados 30% de H2O2 aquoso (28,2 mg, 0,249 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. Água (7 mL) foi adicionada e o sólido branco precipitado. A suspensão foi centrifugada e a fase aquosa foi descartada. O sólido resultante foi secado em vácuo para fornecer o intermediário de amida como um sólido branco (85 mg, rendimento 81%). À mistura deste intermediário em H2O (0,6 mL) e THF (0,6 mL) foi adicionado LiOH H2O (10 mg, 0,238 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. THF foi evaporado em vácuo. O resíduo foi acidificado para pH=4 com 5% de ácido clorídrico, centrifugado e secado para fornecer ácido 3-(5-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico como um sólido branco (46 mg, rendimento total 47%).
Esquema 7 - Esquema 8 intencionalmente omitido.
Esquema 9a: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 9a-C
Procedimento representativo para Esquema 9a: Síntese de ácido 3-[1 [(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-pirazol-1-il)-1 Hpirrol-2-il]-propiônico.
Síntese de etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5(4-pirazol-1-il-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (9a-B, Ar = 1 H-pirazol-1 -il). N,Ndimetil-ciclo-hexano-1,2-diamina (11 mg, 0,08 mmol) foi dissolvida em DMSO e desgaseificada por borbulhamento de argônio através de uma solução durante 2 minutos. A solução resultante foi em seguida adicionada a uma mistura de etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-iodo-fenil)1 H-pirrrol-2-il]-propiônico (que foi preparada de acordo com as primeiras 3 etapas de Esquema 1, R2 = 4-iodo-fenila, e R1= 4-carbamoil-2-metilfenila) (150 mg, 0,29 mmol), pirazol (500 mg, 7,5 mmols), iodeto de cobre (11 mg, 0,06 mmol), e carbonato de potássio (86 mg (0,61 mmol) e a mistura rea
83/112 cional resultante novamente desgaseificada durante 2 minutos por borbuIhamento de gás de argônio através da solução. A mistura reacional foi em seguida submetida a irradiação de micro-ondas durante 30 minutos a 120 °C. A mistura reacional foi em seguida adicionada à água (10 mL), extraída em acetato de etila (3x10 mL). Os extratos de acetato de etila foram combinados, lavados com água (5 mL) e em seguida salmoura (5 mL). A camada orgânica foi em seguida secada sobre MgSO4. Cromatografia (cartucho seppak de sílica de 5 g) com diclorometano em seguida 1% de metanol em diclorometano produziu etil éster de ácido 3-[1[(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4pirazol-1-il)-1Hpirrol-2-il]-propiônico intermediário puro (26 mg, 20%).
Síntese de ácido 3-(5-(4-(1 H-pirazol-1-il)fenil)-1-(4-carbamoil-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (9a-C, Ar = 1 H-pirazol-1-ila). Etil éster de ácido 3-[ 1 -(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-pirazol-1 -il-fen i I)-1 H-pi rrol-2-il]propiônico (24 mg, 0,06 mmol) foi hidrolisado usando o procedimento descrito acima na etapa final do esquema 1 para fornecer o composto do título, ácido 3-[1 [(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(4-pirazol-1-il)-1 Hpirrol-2-il]-propiônico (18 mg, 75%).
Esquema 9b: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 9b-C
Procedimento representativo para Esquema 9b: Síntese de ácido 3-[1 -(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(5-imidazol-1 -i l-tiofe ηο-2-i I)-1 H-pirrrol-2il]-propiônico.
Síntese de etil éster de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5(5-imidazol-1-il-tiofeno-2-il)-1H-pirrrol-2-il]-propiônico. Preparado usando o mesmo protocolo como etapa 1 do Esquema 9a exceto iniciando com 3-(5(5-bromotiofen-2-il)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoato de etila (que foi preparado de acordo com as primeiras 3 etapas do Esquema 1,
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R2 = 5-bromotiofen-2-ila, e Rí= 4-carbamoil-2-metilfenila).
Síntese de ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(5-imidazol-1il-tiofeno-2-il)-1 H-pirrrol-2-il]-propiônico. Etil éster de ácido 3-[1 -(4-carbamoil2-metil-fenil)-5-(5-imidazol-1-il-tiofeno-2-il)-1 H-pirrrol-2-il]-propiônico foi hidro- lisado de acordo com o procedimento descrito na etapa final do esquema 1 para fornecer o composto do título ácido 3-[1-(4-carbamoil-2-metil-fenil)-5-(5imidazol-1 -il-tiofeno-2-il)-1 H-pirrrol-2-il]-propiônico.
Esquema 10 - Esquema 18 intencionalmente omitido.
Esquema 19: Um esquema geral para preparar inibidores de
GSNOR com estrutura 19F
Procedimento representativo para Esquema 19: Síntese de ácido 3-[5-benzotiazol-6-il-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (19F, Ar2 = benzotiazol-6-ila).
Síntese de Cloreto de benzotiazol-6-carbonila (19A, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Sob uma atmosfera de nitrogênio, ácido benzotiazol-6-carboxílico (1,014 g, 5,6 mmols) foi dissolvido em cloreto de metileno (25 mL).
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Cinco gotas de Ν,Ν-dimetilforamida foram adicionadas. Cloreto de oxalila (0,5 mL, 5,6 mmols) foi lentamente adicionado. Após 2 h, a reação foi aquecida para 30 °C durante 16 h. A reação foi concentrada em vácuo para produzir cloreto de benzotiazol-6-carbonila (1,665 g, quant., pó amarelo-claro)
Síntese de 7-(benzotiazol-6-carbonil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan8-ona (19B, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Sob uma atmosfera de nitrogênio, hexametildisilazida de lítio (2,4 mL, 2,4 mmols) foi misturada com THF (5 mL). A reação foi resfriada para -78 °C. 1,4-ciclo-hexano-diona monoetileno acetal (374 mg, 2,4 mmols), dissolvido em THF (2 mL) foi lentamente adicionado por meio de funil de gotejamento. A reação foi agitada durante 20 minutos a -78 °C. Ela foi em seguida canulada a um frasco, resfriada a -78 °C, contendo cloreto de benzotiazol-6-carbonila (498 mg, 2,52 mmols) dissolvido em THF (5 mL). Após a adição, a reação foi agitada a -78°C durante 1 h, e em seguida deixada aquecer para a temperatura ambiente. Após 12 horas, água (30 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de ácido cítrico (20 mL), água (20 mL), bicarb (20 mL), e salmoura (20 mL). Estas foram em seguida secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (1:1 de EtOAc/hexanos) para produzir 7-(benzotiazol-6-carbonil)-1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (271 mg, 35%, sólido amarelo-claro).
Síntese de etil éster de ácido 3-[2-(3-benzotiazol-6-il-3-oxopropil)-[1,3]dioxolan-2-il]-propiônico (19C, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Sob uma atmosfera de nitrogênio, 7-(benzotiazol-6-carbonil)-1,4-dioxa-espiro[4,5] decan-8-ona (271 mg, 0,85 mmol) foi dissolvida em etanol (1 mL). Solução de etóxido de sódio a 2,43 M (0,01 mL, 0,03 mmol) foi adicionada. Após 12 h, a reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com 10 mL de EtOAc/ 5 mL de 10% de ácido cítrico. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (3x3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (5 mL) e salmoura (5 mL), secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (40% de EtOAc/hexanos) para produzir etil
86/112 éster de ácido 3-[2-(3-benzotiazol-6-il-3-oxo-propil)-[1,3]dioxolan-2-il]propiônico (100 mg, 38%, óleo amarelo-claro).
Síntese de etil éster de ácido 7-benzotiaol-6-il-4,7-dioxo-heptanoico (19D, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Sob uma atmosfera de nitrogênio, etil éster de ácido 3-[2-(3-benzotiazol-6-il-3-oxo-propil)-[1,3]dioxolan-2-il]-propiônico (19C) (100 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido em THF (1 mL). HCI a 3N foi adicionado e agitado em temperatura ambiente. Após 12 h, a reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 vezes). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer etil éster de ácido 7-benzotiaol-6-il4,7-dioxo-heptanoico (52 mg, 58%, sólido vermelho escuro; 2/3 como etil éster, 1/3 como ácido carboxílico).
Síntese de etil éster de ácido 3-[5-benzotiazol-6-il-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (19E, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Em um frasconete de 4 mL, purgado com nitrogênio, etil éster de ácido 7-benzotiaol6-il-4,7-dioxo-heptanoico (52 mg, 0,16 mmol) foi dissolvido em 2 mL de etanol. Ácido P-toluenossulfônico (pTSA) (9,9 mg, 0,05 mmol) e 4-amino-3-metil benzamida (37 mg, 0,24 mmol) foram adicionados. O frasconete foi firmemente tampado e aquecido para 80 °C em um banho de óleo. Após as 12 h, a reação foi resfriada e concentrada em vácuo. O material bruto foi dissolvido em N, N-dimetilforamida (1 mL). Carbonato de potássio (44 mg, 0,32 mmol) foi adicionado. Em seguida iodoetano (0,01 mL, 0,17 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica-gel (5% de IPA/CH2CI2) para fornecer etil éster de ácido
3-[5-benzotiazol-6-il-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il]-propiônico (19E, Ar2 = benzotiazol-6-ila) (42 mg, 73% durante 2 etapas, sólido vermelho).
Síntese de ácido 3-[5-benzotiazol-6-il-1-(4-carbamoil-2-metilfenil) -1 H-pirrol-2-il]-propiônico (19F, Ar2 = benzotiazol-6-ila). Etil éster de ácido 387/112 [5-benzotiazol-6-il-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (19E) (42 mg, 0,10 mmol) foi hidrolisado de acordo com o procedimento descrito acima na etapa final do esquema 4, para fornecer o composto do título ácido 3-[5-benzotiazol-6-il-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2-il]-propiônico (23 5 mg, 59%, pó castanho-claro).
Esquema 20: Um esquema geral para preparar inibidores de
GSNOR com estrutura 20C
Procedimento representativo para Esquema 20: Síntese de áci10 do 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 -(2-metil-4-(metilsulfonamido)fenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico (20C, Ar2 = 4-(1 H-imidazol-1-il)fenila).
Síntese de ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 -(4-amino-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (20B, Ar2 = 4-(1 H-imidazol-1-il)fenila). Ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-215 il)propanoico (20A, preparado de acordo com Esquema 5, Ar2 = 4-carbamoil-2-metilfenila) (3,88 g, 9,37 mmols) foi adicionado ao NaOH aq. (4,12 g, 103,09 mmols, dissolvendo em 50 mL). Em seguida 11% de NaCIO aq. (28,83 g, 42,17 mmols) foram adicionados gota a gota. A mistura resultante foi mantida a 0~10°C durante 1 hora, a 35°C durante 1 hora e a 75°C duran20 te 30 minutos. Após resfriamento para a temperatura ambiente, a reação foi acidificada com 10% de ácido clorídrico para pH=7,0 e filtrada para remover a impureza sólida. O filtrado foi também acidificado com 10% de ácido clorídrico para pH=5,0 e um novo precipitado apareceu. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer 20B, Ar2 = 4-(1 H-imidazol-1 -il)fenila como um pó 25 cinza (3,20 g, 88%).
Síntese de ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -ila)fenil)-1-(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico (20C, Ar2 = 4-(1 H-imidazol
88/112
1-il)fenila). A uma solução de piridina (2 mL) e CH3SO2CI/DCM (v/v = 1/100, 5 mL) foi adicionada uma solução de ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -il)fenil)-1(4-amino-2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (20B) (250 mg, 0,74 mmol) em piridina (2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o sólido resultante foi acidificado com 10% de ácido clorídrico para pH=5,0. O precipitado resultante foi isolado por centrífuga, enxaguado com água, secado sob pressão reduzida para fornecer 20C, Ar2 = 4-(1 H-imidazol-1-il)fenila como um pó marrom (40 mg, 13%).
Esquema 21 - Esquema 32 intencionalmente omitido.
Esquema 33: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 33C
Procedimento representativo para Esquema 33: Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-il) propanoico (33C, R1 =4-carbamoil-2-metilfenila, R2 = 4-cloro, R3 = metila).
Síntese de 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (33A, R1 =4-carbamoil-2-metilfenila, R2 = 4-cloro). Preparada seguindo o esquema 1 a 1C, R1 =4-carbamoil-2metilfenila, R2 = 4-cloro-2-hidroxifenila.
Síntese de 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (33B, R1 =4-carbamoil-2-metilfenila, R2 = 4-cloro, R3 = metila). 3-(1-(4-Carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (300 mg, 0,704 mmol) foi dissolvido em acetona. Carbonato de potássio (146 mg, 1,056 mmol) e iodeto de metila (299 mg, 2,112 mmols) foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante a noite. Quando TLC indicou que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada, evaporada em vácuo. O resíduo foi dividido entre acetato de
89/112 etila (20 mL) e água (5 mL). A fase orgânica foi secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 33B, R1 =4-carbamoil-2metilfenila, R2 = 4-cloro, R3 = metila como um óleo amarelo (295 mg, produção 95%).
Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (33C, R1 =4-carbamoil-2-metilfenila, R2 =
4-cloro, R3 = metila). Hidrólise concluída seguindo a etapa final do esquema 5 para fornecer o composto do título.
Esquema 34: Um esquema geral para preparar inibidores de GSNOR com estrutura 34C
34A
Preparado pelo Esquema 1, etapas 1-3
Cu2O, PEG, quinolin-8-ol, K2CO3
NMP,
Micro-ondas, 120M40’, 2 - 6h
Esquema 5, Etapa 5
34B
CO2l·
34C
Procedimento representativo para Esquema 34: Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)fenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico (34C, Ar1-X = 4-bromofenila, Ar2 é 2-ciclopropil1H-imidazol-1-ila, R1 = 4-carbamoil-2-metilfenila).
Síntese de 3-(5-(4-bromofenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-1Hpirrol-2-il)propanoato de etila (34A, R1 = 4-carbamoil-2-metilfenila, Ar1-X = 4bromofenila). Preparada por esquema 1, etapas 1-3.
Síntese de 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-ciclopropil-1 Himidazol-1-il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (34B, Ar1-X = 4-bromofenila, Ar2 é 2-ciclopropil-1H-imidazol-1-ila, R1 = 4-carbamoil-2-metilfenila. A uma mistura de 34A (Ar2 = 4-bromofenila) (455 mg, 1,0 mmol) e 2-ciclopropil-1 H-imidazol (vide Método 14 para síntese) (324 mg, 3,0 mmols, 3,0 eq) em NMP (4 mL) foram adicionados 8-hidroxiquinolina (22 mg, 0,15 mmol, 0,15 eq), Cu2O (282 mg, 0,1 mmol) e K2CO3 (166 mg, 1,2 mmol) e PEG2000 (50 mg). A mistura resultante sob N2 foi irradiada sob micro-ondas a 128°C durante 6,0 horas, resfriada para a temperatura ambiente e diluída com THF (10 mL) e água (10 mL). A mistura foi filtrada e a camada aquosa resultante foi extraída com EA (30 mL x 5). As camadas orgânicas combi
90/112 nadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (MeOH : CH2CI2 =1 : 15) para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (190 mg, produção 39%).
Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico (34C, Ar1-X = 4-bromofenila, Ar2 é 2-ciclopropil-1H-imidazol-1-ila, R1 = 4-carbamoil-2-metilfenila). Hidrólise concluída seguindo a etapa final do esquema 5 para fornecer o composto do título.
Esquema 35: intencionalmente omitido.
Esquema 36: Um esquema geral para preparar inibidores de
GSNOR com estrutura 36D
O
Preparado pelo esquema 1, etapas 1 e 2, a menos que de outro modo mencionado
Ar2H
Cul,L-prolina K2CO3
Dioxano, 110°C, 48 h
nh2
Ri
Zn(0Tf)2, EtOH
MW120°C, 2h OR
AcOH, 120°C,
Durante a noite ΑΓ2'λγΛ JkZCO2Et ΑΓ1 N
LiQH(1.01 eq.) R1 ---------------36C THF/H2O, rt, 6 h
I R1
36-D
Procedimento representativo para Esquema 36: ácido 3-(1-(4carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil)-1H-pirrol-2-il) propanoico.
Síntese de 4,7-dioxo-7-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil)heptanoato de etila. A uma mistura de 7-(4-bromofenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila ((36A, em que Ar1-Br = 4-bromofenila, também vide composto 5B, esquema 5) (1,50 g, 4,4 mmols) e oxazolidin-2-ona (575 mg, 6,6 mmols) em dioxano (5 mL) foram adicionados L-prolina (50 mg, 0,44 mmol), Cul (42 mg, 0,22 mmol) e K2CO3 (1,22 g, 8,8 mmols). A mistura resultante foi agitada sob N2 a 110°C durante 48 horas e em seguida evaporada. O resíduo foi diluído com EA/água (40 mL/40 mL). A mistura foi filtrada e a camada aquosa resultante foi extraída com EA (30 mL x 5). As camadas orgânicas combinadas foram
91/112 lavadas com salmoura, secadas sobre NaSO4, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM puro a DCM : MeOH = 30:1) para fornecer composto do título como um sólido branco (158 mg, rendimento 10%).
Síntese de 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-oxooxazolidin-
3-il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila. A uma solução de 4,7-dioxo-7-(4(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil)heptanoato de etila (158 mg, 0,43 mmol) e 4amino-3-metilbenzamida (130 mg, 0,68 mmol) em EtOH (1 mL) foi adicionado Zn(OTf)2 (313 mg, 0,86 mmoL). A mistura foi aquecida para 120 °C sob micro-ondas durante 2 horas. Após evaporação sob pressão reduzida, o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (DCM : MeOH = 20:1) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (77 mg, rendimento 39%).
Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico. A uma solução de 3-(1-(4carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)fenil)-1H-pirrol-2-il) propanoato de etila (67 mg, 0,15 mmol) em THF/H2O (1 mL, v/v = 1/1) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (7 mg, 0,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. THF foi evaporado em vácuo. O resíduo foi acidificado para pH=5 com 5% de ácido clorídrico, concentrado e purificado por TLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido marrom (24 mg, rendimento 39%).
Esquema 36A: Condições alternativas para preparar os intermediários tipo composto 36B (Esquema 36 acima).
Procedimento representativo para Esquema 36A: Síntese de 7(3-fluoro-4-(1H-imidazol-1-il)fenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila (R= H). 7(3,4-difluorofenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila (351 mg) foi tratado com imi
92/112 dazol (241 mg) e piridina (395 mg) em DMSO (3 mL) a 150 DC durante 7 horas com um aquecimento por micro-ondas. A mistura resultante foi diluída com água (12 mL) e foi extraída com EtOAc (20 mL X 3). Após remoção dos solventes, a mistura foi purificada por cromatografia de sílica-gel rápida, eluindo com EtOAc, para fornecer o produto desejado 7-(3-fluoro-4-(1Himidazol-1-il)fenil)-4,7-dioxo-heptanoato de etila (279 mg, 68%) como sólidos marrom-claro.
Esquema 37 - Esquema 38 intencionalmente omitido.
Esquema 39: Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5(4-cloro-2-(dimetilamino)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico
Legenda:
Temperatura ambiente, durante a noite
Esquema 6
Etapas 7 e 8
Síntese de 39A. A uma mistura de 16-4 (Método 16) (200 mg, 0,419 mmol), NaBH3CN (53 mg, 0,838 mmol), 37% de HCHO (1,5 mL, 2,095 mmols) em CH3CN (5 mL) foi adicionado AcOH (0,5 mL). Após agitar em temperatura ambiente durante a noite, a solução foi concentrada e diluída com água (15 mL), extraída com acetato de etila (10 mL χ 4). A fase orgânica foi separada e secada, purificada com TLC preparativa (PE : EA = 1 : 1) para fornecer 39A como um óleo amarelo (97 mg, 49%).
Síntese de 39B. Seguindo o procedimento descrito nas últimas duas etapas do esquema 6 (etapas 7 e 8), com uma purificação do produto final por HPLC preparativa.
Esquema 40: Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2metilfenil)-5-(4-cloro-2-formamidofenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico
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Legenda:
Método
Síntese de 3-(5-(4-cloro-2-formamidofenil)-1-(4-ciano-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila (40A): Uma mistura de Ac2O (301 mg, 2,948 mmols) e HCO2H (226 mg, 4,914 mmols) foi agitada a 55 °C durante 5 min. A mistura foi adicionada à solução de 16-4 (vide método 16 para síntese) (300 mg, 0,737 mmol) em THF (6 mL) e agitada a 55 °C durante 10 minutos. TLC mostrou que a reação foi concluída. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em EA (50 mL), lavado com NaHCO3 saturado (10 mL χ 3) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto como um sólido amarelo (320 mg, rendimento: 99%) que foi usado para a etapa seguinte diretamente.
Síntese de ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2formamidofenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico (40B): vide a metodologia descrita nas últimas etapas do esquema 6 (6F-> 6H).
Os seguintes métodos foram usados para preparar intermediários que foram usados nos Esquemas acima como notado na tabela.
Método 1 - Método 11 intencionalmente omitido.
Método 12: Síntese de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina
12-1
Pd(dppf)2CI2 DCM KOAc, 100°C, overnight dioxane/H2O=9/1
Legenda:
Durante a noite
94/112
Dioxano
Composto 12-2. Uma solução de 12-1 (12,3 g, 0,06 mmol), bis(pinacolato)diboro (18,3 g, 0,072 mol), KOAc (11,75 g, 0,12 mmol) e Pd(dppf)2CI2 DCM (2,0 g, 2,45 mmols) em dioxano/H2O (v/v = 9/1, 100 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi evaporada para fornecer um óleo marrom. Água (60 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (60 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE:EA = 10:1) para fornecer 12-2 como um sólido amarelo (9,1 g, 60%).
Método 13 - Método 14 intencionalmente omitido.
Br
Método 15: Síntese de 1-(4-bromo-2-metoxifenil)etanona o
OH
AcCI, pyridine rt, 18h
Br
Me
AICI3, 140°C, 3h
Br
OH O
Me rt, overnight Br
OMe O
Mel, DMF, K2CO3
Me
15-3
15-1 15-2
Composto 15-1. A uma suspensão agitada de 3-bromofenol (50 g, 0,29 mol) em piridina (200 mL) e diclorometano (100mL) foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (25 mL, 0,35 mol) a 0°C e a mistura foi agitada 18 horas em temperatura ambiente. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. Piridina e diclorometano foram evaporados em vácuo. Água (600 mL) foi adicionada e acidificada com ácido clorídrico em pH 2. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (500 mL*3 ) e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE:EA=60:1) para fornecer composto 15-1 como um líquido incolor (46g, 74%).
Composto 15-2. Uma suspensão agitada de composto 15-1 (46 g, 0,0,21 mol) e pó de cloreto de alumínio anidro (57 g, 0,42 mol) foi aquecida para 160°C durante 3 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e gelo (200 g) e água (800 mL) foram vertidos e purificados com ácido clorídrico em pH 7. A reação foi extraída com acetato de etila (500 mL x3) e a fase orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado,
95/112 secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna (PE:EA=60:1) para fornecer composto 15-2 como um sólido verde-claro (35,1g, 76 %).
Composto 15-3. A uma suspensão de composto 15-2 (25g, 0,12 mol) e carbonato de potássio (24g, 0,18 mol) em DMF anidro ( 20mL ) foi adicionado Mel (22,6mL, 0,23 mol) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou que a reação foi concluída. Em seguida água (300 mL) foi vertida e a mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL *3) e a fase orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada, concentrada para fornecer composto 15-3 como um sólido incolor (26,1g, 98 %).
Método 16: Síntese de 3-(5-(2-amino-4-clorofenil)-1-(4-ciano2-metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoato de etila
h2n
NaBH4, NiCI2 EtOH, rí 69%
30%
16-1 16-2
KOAc, Pd(dppf)CI2
DMSO, 85°C, 2.5hrs
Legendas da Figura:
Tolueno
Etanol micro-ondas
Composto 16-2. A uma solução de 16-1 (6,50 g, 27,66 mmols) e NiCI2 (7,80 g, 55,3 mmols) em EtOH (50 mL) foi adicionado NaBH4 (5,60 g, 138,3 mmols) lentamente. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com acetato de etila (200 mL), lavado com água (50 mL χ 3), secado sobre Na2SO4, concentrado e purificado por coluna de sílica-gel (PE:EA = 5:1) para fornecer 16-2 como um sólido escuro (3,778 g, rendimento 67%).
Composto 16-3. Uma solução de 16-2 (3,778 g, 18,43 mmols), bis(pinacolato)diboro (8,5 g, 33,17 rnols), KOAc (3,2 g, 36,86 mmols) e Pd(dppf)2CI2 DCM (500 mg, 0,92 mmol) em DMSO (50 mL) foi agitada a 85
96/112 °C durante 2,5 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. Água (60 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (60 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por coluna de sílica-gel (PE : EA = 10 : 1) para fornecer 16-3 como um sólido amarelo (5,0 g, rendimento 100%).
Composto 16-4. A uma solução de 16-3 (7,0 g, 27,7 mmols), Na2CO3 (11,75 g, 110,8 mmols) e 6E (3-(5-bromo-1-(4-ciano-2-metilfenil)-1Hpirrol-2-il)propanoato de etila, vide Esquema 6) (10 g, 21,4 mmols) em DMSO (30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (3,0 g, 8,31 mmols). Após ser desgaseificada e recarregada com nitrogênio, a mistura reacional foi agitada a 80 °C durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. Após resfriar para a temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada e extraída com acetato de etila (50 mL χ 4). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por coluna de sílica-gel (PE : EA = 3 : 1) para fornecer 16-4 como um sólido amarelo (3,10 g, rendimento 27%).
Método 17 intencionalmente omitido.
Método 18: Síntese de 3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenol
Legenda:
Dioxano
35%
B(pin)2, Pd(dppf)2Cl2
KOAc, dioxane,90°C, 2h
Composto 18-2. Preparado seguindo o mesmo procedimento descrito no Método 12, com dioxano como o solvente e purificado por cromatografia de coluna (PE:EA = 5:1) para fornecer 35% do rendimento desejado.
Método 19: Síntese de 1-(5-bromotiofen-3-il)etanona
97/112
Ο
Br2 / NaOAc
HOAc, rt, overnight
19-1
Composto 19-2. A uma solução de 3-acetiltiofeno (2,52 g, 20 mmols, 1,0 eq) em HOAc (50 mL) foi adicionado NaOAc (2,46 g, 30 mmols, 1,5 eq) seguido por bromo (3,2 g, 20 mmols, 1,0 eq) gota a gota durante 30 minutos. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante a noite. Água (150 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante 2 horas. O sólido resultante foi coletado por filtração, enxaguado com água (10 mL) e PE (20 mL) e secado para fornecer 19-2 como um sólido marrom (1,52 g, rendimento 37%).
Método 20 - Método 22 intencionalmente omitido.
nh2
Hf\k _Me zSx O o
23-3
Método 23: Síntese de N-(4-aminofenil)metanossulfonamida (233, R = H) e N-(4-amino-3-metilfenil)metanossulfonamida (23-3, R = CH3)
NO2 NO2
MsCI, pyR Yj HCO2NH4, Pd/C
R = H CH DCM'rt MeOH, 45°C ’ 3 nh2 ΗΝχΜβ ó' b 23-1 23-2
DCM, temperatura ambiente
Exemplo representativo para Método 23: Síntese de N-(4aminofeniDmetanossulfonamida (23-3, R = H)
Composto 23-2, R = horas. A uma solução de piridina (50 mL) e MsCI (15,86 g, 139,13 mmols) em DCM (150 mL) foi adicionada uma solução de 4-nitrobenzenamina (16,0 g, 115,94 mmols) em piridina (100 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi enxaguado com água (200 mL χ 3) e secado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um pó amarelo (23,20 g, rendimento 95%).
Composto 23-3, R = horas. A uma solução de 23-2, R = H (23,0 g, 106,48 mmols) em MeOH (100 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (3,0 g) purgados com N2. Em seguida uma solução de HCO2NH4 (67,0 g, 1,06
98/112 mol) em MeOH (500 mL) foi adicionada gradualmente sob banho de água gelada durante 5 min. Após adição, a mistura foi aquecida para 45 °C e agitada durante a noite e filtrada. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer sólido amarelo que foi lavado com EA (500 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida, purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 1 :2) para fornecer N-(4-aminofenil)metanossulfonamida como um sólido amarelo (9,80 g, rendimento 49%).
Método 24: Síntese de 1-(3-clorotiofen-2-il)etanona
24-1
Composto 24-1. A uma solução de 3-clorotiofeno (4,80 g, 40,48 mmols) em THF (50 mL) foi adicionado BuLi (2,5/V em hexano, 17,9 mL) a 30°C. Após adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos a -10 °C, e em seguida resfriada para -45°C. A/-metóxi-/V-metil acetamida (55,0 g, 48,8 mmols) foi adicionada e deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 40 min e mantido durante mais 20 min. Salmoura (80 mL) foi adicionada para saciar a reação, extraída com EA (60 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentra das para fornecer 24-1 (-80% puro) como um óleo amarelo (6,80 g) que foi usado para a etapa seguinte diretamente.
Método 25: Síntese de 1 -(3-bromo-5-metoxitiofen-2-il)etanona o
O MeCOCI/Et3N A ,CL
N a' N
HHCI DCM |
25-1
25-2
1.1.0 eq. n-BuLi/THF , -78 °C, 3 h
I . -78 °C, 2 h to rt m'°
N25-1
3.0eq. Br2
CHCI3 ” rt, ovemight to reflux
CH(OMe)3 TsOH / MeOHr reflux ovemight
MeONa / DMF
CuO / Nal
TFA DCM / H2O
Legendas da Figura:
99/112
Durante a noite ao refluxo
Refluxo durante a noite
2h para temperatura ambiente
Composto 25-1. A uma suspensão de cloridrato de N.O-dimetilhidroamina (100 g, 1026 mmols) em DCM (1000 mL) foi adicionada trietilamina (300 mL, 2052 mmols) a 0 °C. Cloreto de acetila foi adicionado gota a gota à suspensão durante 2 horas a 0 °C. Quando a adição foi concluída, a mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura foi lavada com salmoura (1 L), HCI a 1 N (500 mL), salmoura (200 mL) respectivamente e secada com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer óleo marrom, que foi purificado por destilação para fornecer 25-1 como um líquido incolor (65 g, 61%).
Composto 25-2. A uma solução de tiofeno (84 g, 1,0 mol) em clorofórmio (34 mL) foi adicionado gota a gota bromo em temperatura ambiente durante 3 horas. Quando a adição foi concluída, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi aquecida para 50°C durante 3 horas. A mistura reacional foi lavada com NaOH a 1 M (100 mL aq.), salmoura (100 mLx2) respectivamente. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer óleo amareloclaro, que foi solidificado em metanol (100 mL). O sólido foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 25-2 (89 g, 56 %).
Composto 25-3. 25-2 (9,5 g, 30 mmols) foi dissolvido em THF anidro (100 mL) e resfriado para -78°C. À solução acima foi adicionado gota a gota n-BuLi (8 mL, 21 mmols) durante 30 minutos e agitado durante 30 minutos. 25-1 foi adicionado gota a gota a -78°C, agitado durante 30 minutos e deixado aquecer para a temperatura ambiente antes de saciar com cloreto de amônio saturado. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura, secada com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para fornecer óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluição : PE/EA=10/1) para fornecer 25-3 como um sólido amarelo (2,3 g, 28%).
Composto 25-4. A uma solução de 25-3 (2,4 g, 8,5 mmols) em metanol (35 mL) foram adicionados ortoformiato de trimetila (15 mL) e TsOH
100/112 (300 mg, 1,7 mmol). A solução foi aquecida ao refluxo durante 10 horas. Metanol foi evaporado em vácuo e o resíduo foi dividido entre EA (300 mL) e 5% de bicarbonato de sódio (100 mL). A fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 25-4 como um óleo amarelo, que foi usado diretamente para a próxima etapa (2,3 g, 82 %).
Composto 25-5. A uma solução de 25-4 (6,0 g, 18,3 mmols) em DMF (75 mL) foram adicionados metóxido de sódio (9,9 g, 183 mmols), oxido cuproso (1,5 g, 18,3 mmols) e iodeto de sódio ( 2,8 g, 18,3 mmols). A mistura foi aquecida para 100 °C durante 4 horas. TLC indicou que a reação foi concluída e a reação foi saciada com salmoura (250 mL). O sólido foi filtrado e o filtrado foi extraído com acetato de etila (100 mLx3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas para fornecer óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluição : PE/EA = 3/1) para fornecer 25-5 como um óleo amarelo-claro (1,2 g, 23%).
Composto 25-6. A uma solução de 25-5 (1,2 g, 4,29 mmols) em DCM (8 mL) e água (10 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Bicarbonato de sódio saturado (10 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer óleo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna (eluição : PE/EA =10/1) para fornecer 25-6 como um sólido amarelo-claro (750 g, 74%).
Método 26 intencionalmente omitido.
Método 27: Síntese de 4-amino-3-metilbenzenossulfonamida
101/112
LEGENDA:
Temperatura ambiente, 2h
Temperatura ambiente, 3h
THF, temperatura ambiente, 1h
Durante a noite
Composto 27-2: Ac2O (16 ml, 0,16 mol) foi adicionado à solução de 27-1 (20 g, 0,107 mol) em 80 ml de piridina. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida EtOH (40 ml) foi adicionado e o sólido foi isolado por filtração e lavado com EtOH para fornecer 272 como um sólido marrom (10,3 g, rendimento 56%).
Composto 27-3: Composto 27-2 (10 g, 43,6 mmols) foi adicionado a um frasco contendo NaOH a 1 N (36 ml) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi lavado com EtOH. 27-3 foi isolado por filtração como um sólido pálido (8,8 g, produção 88 %).
Composto 27-4: Composto 27-3 (16 g, 63,7 mmols) e DMF (20 ml) foram adicionados a um frasco e em seguida SOCI2 (18,4 g, 155 mois) foi adicionado gota a gota a -30 - 40 °C. Quando a adição foi concluída, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida a mistura foi adicionada a gelo lentamente e o sólido surgiu. O sólido foi isolado por filtração e secado para fornecer 27-4 como um sólido pálido (6,0 g, rendimento 38 %).
Composto 27-5: A solução de 27-4 (6,0 g, 24,2 mmols) em 50 ml de THF foi adicionada a 50 ml de NH4OH a 0°C gota a gota. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com EA ( 30 ml x 4). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e filtrada, concentrada para fornecer 27-5 como um sólido pálido (5,1 g, rendimento 93 %).
Composto 27-6: Uma mistura de 27-5 (5,1 g, 22,3 mmols), HCI (2 N, 76,5 ml) e EtOH (100 ml) foi refluxada durante a noite. Em seguida a mistura foi neutralizada com Na2CO3 (aq) para PH=8. A mistura foi extraída com EA ( 80 ml x4), secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer 27102/112 como um sólido pálido (4,9 g, rendimento 100%).
Método 28: Síntese de 1-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)etanona (28-2) e 1 -(4-clorotiofen-2-il)etanona (28-3)
CL piO cl\ NBS, CHCI3/ACOH AcCI,AICI3 Ο Ρ0£χμ°Η’J1 _____________— Jy / --------·- // 'X__Z' AcONa r reflux, 1h Br S DCM, rt, \V-S
28-1 overnight
Legenda:
Refluxo
Durante a noite
Composto 28-1. A uma solução de 3-clorotiofeno (6,52 g, 55 mmols) em CHCI3 (30 mL) e AcOH (30 mL) foi adicionado NBS (9,80 g, 55 mmols). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora, em seguida para a temperatura ambiente. Água (70 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CHCI3 (30 mL χ 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (40 mL) e salmoura (30 mL), secadas sobre Na2SO4 anidro, filtradas, concentradas para fornecer 28-1 como um óleo marrom (10,02 g, produção quantitativa) que foi usado para a etapa seguinte diretamente.
Síntese de 1-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)etanona (28-2). A uma mistura de 28-1 (10,0 g, 50,6 mmols) e AICI3 (8,09 g, 60,7 mmols) em DCM (120 mL) foi adicionado gota a gota cloreto de acetila (4,76 g, 60,7 mmols) durante 5 min a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, lavada com ácido de cloridrato diluído (1,2/V, 150 mL) e salmoura (150 mL), secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE/EA = 20/1 a 3/1) para fornecer 28-2 como um sólido marrom (8,0 mg, rendimento: 66%).
Síntese de 1-(4-clorotiofen-2-il)etanona (28-3). A uma solução de 28-2 (3,20 mg, 13,36 mmols) em EtOH (70 mL) foram adicionados 10% de Pd/C (2,50 g) e AcONa (1,10 g, 13,36 mmols). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosferra de hidrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas, filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo resultante foi dissolvido em EA (100 mL), lavado com NaHCO3 saturado (40 mL) e salmoura (30 mL), secado sobre Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado e purificado por
103/112 cromatografia de coluna de sílica-gel (PE/EA = 30/1 a 5/1) para fornecer 283 como um óleo amarelo (1,32 g, rendimento: 62%).
Método 29 - Método 32 intencionalmente omitido.
Método 33: Síntese de N-(3-metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)formamida ?Me 9Me OMe O-X/^
HCO2H,AC2O, 55°C, 2h O 90°C'dioxane- overnight θ ΧγίθΑ
H2n^ >t3h ' KOAc, Pd(dppf)CI2 hAnJLJ
33-1 H 33-2 H 33.3
Legenda:
Temperatura ambiente, 3h Dioxano, durante a noite
Síntese de Composto 33-2: uma mistura de HCO2H (644 mg, mmols) e Ac2O (1,16 g, 11,4 mmols) foi aquecida para 55°C durante 2 horas e em seguida para a temperatura ambiente. THF (1 mL) e 33-1 (880 mg, 4,38 mmols) em THF (1 mL) foram adicionados etapa a etapa e a mistura resultante foi continuamente agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após evaporação, o resíduo foi extraído com EA (5 mL χ 3). A fase orgânica foi sucessivamente lavada com bicarbonato de sódio aquoso sat. (10 mL) e cloreto de sódio (10 mL), secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para fornecer 33-2 como um líquido (845 mg, rendimento: 85%), que foi usado diretamente para a próxima etapa.
Síntese de Composto 33-3: A uma mistura de 33-2 (845 mg, 4,38 mmols), KOAc (726 mg, 7,4 mmols), B(pin)2(1,41 g, 5,6 mmols) e dioxano foi adicionado Pd(dppf)2CI2 (20 mg, 0,02 mmol). Após ser desgaseificada e recarregada com nitrogênio, a mistura foi refluxada a 90°C durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (10 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia de coluna de sílica-gel (PE : EA = 4:1) para fornecer 33-3 como um sólido incolor (220 mg, rendimento: 29%).
Método 34 intencionalmente omitido.
Método 35: Síntese de 4-amino-benzenossuIfonamida
104/112
Seguindo procedimento/esquema descrito no método 27, síntese de 4-amino-3-metilbenzenossulfonamida.
Métodos 36-40 intencionalmente omitidos.
Método 41: Síntese de 1-(5-bromo-2-metoxifenil)etanona
OMe O OMe O li 1 Ji
NBS, cat. HCI aq.
acetone, rt, 3h
41-1 Br 41-2
Legenda da Figura:
Acetona, temperatura ambiente
Composto 41-2. A uma solução de 41-1 (2,0 g, 13,32 mmols) em acetona (25 mL) foram adicionados NBS (2,37 g, 13,32 mmols) e HCI aq. a 1M (0,13 mL, 0,13 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido com PE (40 mL), o precipitado resultante foi filtrado e secado em vácuo para fornecer 41 -2 como um sólido branco (2,90 g, rendimento: 95%).
Exemplo 2: Ensaios de GSNOR
Vários compostos foram testados in vitro quanto a sua capacidade de inibir a atividade de GSNOR. Compostos representativos e sua correspondente atividade de GSNOR são descritos em um parágrafo antes da tabela 1 acima. A expressão de GSNOR e purificação são descritas em Biochemistry 2000, 39, 10720-10729.
Fermentação de GSNOR: Pré-culturas foram desenvolvidas de tentativas de uma cepa de GSNOR glicerol em meios 2XYT contendo 100 ug/ml de ampicilina após uma incubação durante a noite a 37°C. As células foram então adicionadas a 2XYT fresco (4L) contendo ampicilina e desenvolvidas para um OD ( Aeoo) de 0,6-0,9 a 37°C antes da indução. A expressão de GSNOR foi induzida com 0,1% de arabinose em uma incubação durante a noite a 20°C.
Purificação de GSNOR: Pasta celular de E. coli foi lisada por cavitação de nitrogênio e o lisado clarificado por cromatografia de afinidade de Ni em um AKTA FPLC (Amersham Pharmacia). A coluna foi eluída em
105/112
Tris a 20 mM, pH 8,0 / NaCI a 250 mM com um gradiente de imidazol a 0 500 mM. As frações de GSNOR eluídas contendo a fusão de Smt-GSNOR foram digeridas durante a noite com Ulp-1 a 4°C para remover o rótulo de afinidade, em seguida novamente tratadas na coluna de Ni sob as mesmas condições. GSNOR foi recuperada na fração de fluxo e para cristalografia é também purificada por cromatografia de fluxo de Q-Sefarose e Heparina em Tris a 20 mM, pH 8,0, DTT a 1 mM, ZnSO4a 10 uM.
Ensaio de GSNOR: Procedimento: Soluções de GSNO e Enzima/NADH são preparadas frescas todo dia. As soluções são filtradas e deixadas aquecer para a temperatura ambiente. Solução de GSNO: NaPO4 a 100 mM (pH 7,4), GSNO a 0,480 mM. 396 pL de solução de GSNO são adicionados a uma cubeta seguidos por 8 pL de composto de teste em DMSO (ou DMSO apenas para controle de reação total) e misturados com a ponta da pipeta. Os compostos a serem testados são preparados em uma concentração de cepa a 10 mM em 100% de DMSO. Diluições seriais de 2 vezes são feitas em 100% de DMSO. 8 μΙ_ de cada diluição são adicionados a um ensaio, de modo que a concentração final de DMSO no ensaio é de 1%. As concentrações de compostos testados varia de 100 a 0,003 μΜ. Solução de Enzima/NADH: NaPO4 a 100 mM (pH 7,4), NADH a 0,600 mM, 1,0 pg/mL de GSNO Redutase. 396 μΙ_ da solução de Enzima/NADH são adiciondos à cubeta para iniciar a reação. A cubeta é colocada no espectrofotômetro Cary 3E UV/Visível e a mudança em 340 nm de absorvência/minuto a 25°C é registrada durante 3 minutos. Os ensaios são feitos em triplicata para cada concentração de composto. As IC50’s para cada composto são calculadas usando a análise de curva-padrão no Enzyme Kinetics Module of SigmaPlot.
Condições de ensaio final: NaPO4 a 100 mM, pH 7,4, GSNO a 0,240 mM, NADH a 0,300 mM, 0,5 pg/mL de GSNO Redutase e DMSO a 1%. Volume final: 800 pL/cubeta.
Exemplo 3: Ensaio de inibição de GSNOR em um modelo animal in vivo.
Para demonstrar a influência da inibição de GSNOR, um modelo
106/112 de camundongo de asma foi usado, o qual foi similar a um modelo previamente mostrado a ser influenciado por GSNO redutase e SNO’s biodisponíveis (Que et al., Science, 2005). Que et al. demonstraram que seguindo desafio com ova-albumina (OVA) camundongos do tipo selvagem exibindo reatividade brônquica têm níveis aumentados de GSNOR e têm pulmões que foram esgotados de SNO’s. Ao contrário de camundongos do tipo selvagem, Que et al. demonstraram que camundongos com uma deleção genética de GSNOR aumentaram os SNO’s de pulmão e foram protegidos de hiperatividade das vias aéreas induzida por OVA.
Em um esforço para determinar se observações similares se manifestariam se GSNOR fosse inibida farmacologicamente por um inibidor de GSNOR, um modelo de camundongo de OVA (isto é, o modelo tipo selvagem de Que et al.) foi usado. Neste estudo, a camundongos sentibilizados a OVA foram administrados 1 mg/kg, 10 mg/kg ou 30 mg/kg de composto 1 intravenosamente em 24 horas antes de serem colocados em um pletismógrafo corporal total (Buxco Research Systems, Wilmington, NC) e fornecidos com ar fresco.
Animais objeto foram então desafiados com um aerossol de dosagens crescentes do agente broncoconstritivo metacolina, um agente farmacológico comumente usado na determinação do grau de hiperatividade brônquica em indivíduos experimentais. Neste estudo os camundongos foram expostos a uma concentração crescente de metacolina, cada dose sendo apresentada durante 3 minutos, durante cujo tempo as leituras foram feitas. Doses de metacolina foram de 0 mg/ml, 5 mg/ml, 20 mg/ml, e 50 mg/ml. O grau de hiperatividade brônquica foi medido como a Pausa Realçada (Penh), um índice de menor unidade de hiperatividade das vias aéreas (Dohi et al., Lab Invest. 79(12):1559-1571, 1999).
A administração de composto 1 produziu menores respostas broncoconstritivas nestes animais de teste em comparação com animais dosados apenas com o veículo. Estes resultados são consistentes com um maior nível de SNO’s disponíveis para opor-se ao desafio de metacolina broncoconstritiva.
107/112
Exemplo 4: Eficácia de GSNORi em asma experimental Modelo de asma experimental:
Um modelo de camundongo de asma induzida por ovalbumina (OVA) foi usado para avaliar inibidores de GSNOR quanto à eficácia contra broncoconstrição / hiperatividade das vias aéreas induzida por metacolina (MCh). Este é um modelo amplamente usado e bem caracterizado que se apresenta com um fenótipo de asma aguda ou alérgica com similaridades à asma humana. A eficácia de inibidores de GSNOR foi estimada usando um protocolo profilático em que inibidores de GSNOR foram administrados antes do desafio com MCh. A broncoconstrição em resposta ao desafio com doses crescentes de MCh foi estimada usando pletismografia de corpo total (Penh! Buxco). A quantidade de eosinófilo infiltrado no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi também determinada como uma medida de inflamação de pulmão. O efeito de inibidores de GSNOR foi comparado aos veículos e a Combivent (inalado; IH) como o controle positivo.
Materiais e Métodos
Sensibilização a alérgeno e protocolo de desafio
OVA (500 pg/ml) em PBS foi misturado com volumes iguais de 10% (peso/volume) de sulfato de potássio de alumínio em água destilada e incubado durante 60 minutos em temperatura ambiente após ajuste para pH 6,5 usando NaOH a 10 N. Após centrifugação a 750 x g durante 5 minutos, o pélete de OVA/alume foi ressuspenso para o volume original em água destilada. Os camundongos receberam uma injeção intraperitoneal (IP) de 100 pg de OVA (0,2 mL de 500 pg/mL em solução salina normal) complexado com alume no dia 0. Os camundongos foram anestesiados por injeção IP de 0,2 mL de mistura de cetamina e xilazina (0,44 e 6,3 mg/mL, respectivamente) em solução salina normal e foram colocados em uma tábua na posição supina. Duzentos e cinquenta microgramas (100 pl de um 2,5 mg/ml) de OVA (no dia 8) e 125 pg (50 pl de 2,5 mg/ml) OVA (nos dias 15, 18, e 21) foram colocados no dorso da língua de cada animal.
Teste de função pulmonar (Penh)
A sensibilidade das vias aéreas in vivo à metacolina foi medida
108/112 horas após o último desafio de OVA em camundongos com respiração espontânea, com movimentação livre, conscientes com pletismografia de corpo total usando uma câmara Buxco (Wilmington, NC). Os camundongos foram desafiados com salina aerossolizada ou doses crescentes de metacolina (5, 20 e 50 mg/mL) gerada por um nebulizador ultrassônico durante 2 minutos. O grau de broncoconstrição foi expresso como pausa realçada (Pe. nh), um valor de não dimensionamento calculado, que correlaciona-se com a medição de resistência das vias aéreas, impedância, e pressão intrapleural no mesmo camundongo. As leituras Penh foram feitas e calculado a média durante 4 minutos após cada desafio de nebulização. Penh foi calculado como segue: Penh = [(Te/Tr - 1) x (PEF/PIF)], em que Te é o tempo de expiração, Tr é o tempo de relaxamento, PEF é o fluxo expiratório de pico, e PIF é o fluxo inspiratório de pico x 0,67 de coeficiente. O tempo para a pressão de caixa mudar de um máximo para uma percentagem definida pelo usuário do máximo representa o tempo de relaxamento. A medição Tr começa na pressão de caixa máxima e termina a 40%.
Infiltrado de eosinófílo em BALF
Após medição da hiperatividade das vias aéreas, os camundongos foram dessangrados por punção cardíaca, e em seguida BALF foi coletado de ambos os pulmões ou do pulmão direito após prender o pulmão esquerdo no bronco tronco principal. Células BALF foram contadas de uma alíquota de 0,05 mL, e o fluido restante é centrifugado a 200 x g durante 10 minutos a 4°C. Os péletes celulares foram ressuspensos em solução salina contendo 10% de BSA com esfregaços feitos sobre lâminas de vidro. Os eosinófilos foram manchados durante 5 minutos com 0,05% de eosina aquosa e 5% de acetona em água destilada, enxaguados com água destilada, e contramanchados com 0,07% de azul de metileno.
Inibidores e Controles de GSNOR
Os inibidores de GSNOR foram reconstituídos em solução salina tamponada por fosfato (PBS), pH 7,4, em concentrações que variam de 0,00005 a 3 mg/mL. Inibidores de GSNOR foram administrados a camundongos (10 mL/kg) como uma dose única intravenosamente (IV) ou oralmen
109/112 te por meio de engorda. Dosagem foi realizada de 30 minutos a 24 horas antes do desafio de MCh. O efeito de inibidores de GSNOR foi comparado ao veículo PBS dosado da mesma maneira.
Combivent foi usado como o controle positivo em todos os estudos. Combivent (Boehringer Ingelheim) foi administrado ao pulmão usando um dispositivo inalador suprido com o produto, porém adaptado para administração a camundongos, usando uma ponta de pipeta. Combivent foi administrado 48 h, 24 h, e 1 h antes do desafio de MCh. Cada sopro (ou dose) de Combivent forneceu uma dose de 18 pg de brometo de ipatrópio (IpBr) e 103 pg de sulfato de albuterol ou aproximadamente 0,9 mg/kg de IpBr e 5 mg/kg de albuterol.
Análise Estatística
A área sob os valores da curva para Penh através da linha de base, solução salina e doses crescentes de desafio de MCh foram calculadas usando GraphPad Prism 5,0 (San Diego, CA) e expressas como uma percentagem do respectivo (IV ou oralmente administrado) controle de veículo. As diferenças estatísticas entre os grupos de tratamento e o respectivo grupo de controle de veículo dentro de cada estudo foram calculadas usando ANOVA de uma única via, Dunnetts (JMP 8,0, SAS Institute, Cary, NC). Um valor p de < 0,05 entre os grupos de tratamento e o respectivo grupo de controle de veículo foi considerado significantemente diferente.
RESULTADOS:
Composto 1 - Resultados
O composto 1 administrado intravenosamente (IV) foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. A eficácia significante com o composto 1 foi observada com uma única dose IV de 0,01 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 42,1 ± 2,8% (p<0,0001). A infiltração de eosinofilia em um fluido de lavagem broncoaveolar (BALF) foi reduzida em 98% (p<0,0001). Eficácia significante com o composto 1 foi também observada tão
110/112 antecipadamente quanto 1 hora (AUC = 76,4 ± 6,6; p=0,0082) e até 48 horas (AUC = 64,4 ± 55; p =<0,0001) antes de MCh em uma dose IV única de 0,1 mg/kg. O ED50, a dose de composto 1 demonstrando 50% de redução em resposta de Penh, foi de 0,011 ± 0,003 mg/kg.
Composto 2 - Resultados
O composto 2 administrado intravenosamente (IV) foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh). A eficácia significante com o composto 2 foi observada com uma dose IV única de 0,01, 0,1, e 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para a resposta Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 65,3 ± 6,5% (p=0,0002); 50,5 ± 6,3% (p<0,0001); e 41,7 ± 5,2% (p<0,0001) for 0,01, 0,1, e 1 mg/kg, respectivamente, de Composto 2.
Composto 3 - Resultados
O composto 3 administrado intravenosamente (IV) foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. Eficácia significante com o composto 3 foi observada com uma dose IV única de 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 71,0 ± 8,6% (p=0,0051). Infiltração de eosinófilo no fluído d lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 46% (p=0,0002).
Composto 6 - Resultados
Composto 6 administrado intravenosamente (IV) ou oralmente foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. Eficácia significante com o composto 6 foi observada com uma dose IV única de 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 65,3 ± 5,9% (p = 0,0001). A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem bronchoalveolar (BALF) foi reduzida em 92% (p<0,0001). Eficácia significante com o composto 6 foi também observada com uma dose
111/112 oral única de 30 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para a resposta de Penh reportada como percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 24,6 ± 3,0% (p<0,0001). A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 100% (p=0,0004).
Composto 7 - Resultados
O composto 7 administrado intravenosamente (IV) foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh). Eficácia significante com o composto 7 foi observada com uma dose IV única de 0,1 e 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 56,1 ± 2,2% (p<0,0001) e 50,4 ± 3,7% (p<0,0001) 0,1 e 1 mg/kg de Composto 7, respectivamente.
Composto 26 - Resultados
O composto 26 administrado intravenosamente (IV) ou oralmente foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. Eficácia significante com o composto 26 foi observada com uma dose IV única de 0,1, 1, e 10 mg/kg em 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada com o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 64,2 ± 7,6% (p=0,0007); 60,2 ± 7,9% (p=0,0002); e 40,7 ± 2,4% (p<0,0001) para 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, e 10 mg/kg, respectivamente, de composto 26. A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 79% (p=0,0064); 100% (p = 0,0007); e 100% (p=0,0007) para 0,1 mg/kg, 1 mg/kg, e 10 mg/kg, respectivamente, de Composto 26. Eficácia significante com o composto 26 foi também observada tão precocemente quanto 30 minutos. (AUC = 35,2 ± 9,3; p<0,0001) antes de MCh em uma dose IV única de 10 mg/kg. Infiltração de eosinófilo no BALF foi reduzida em 94% (p<0,0001). Eficácia significante com o composto 26 foi também observada com uma dose oral única de 30 mg/kg em 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%)
112/112 foi de 26,7± 1,4% (p<0,0001). A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 100% (p=0,0019).
Composto 33 - Resultados
O composto 33 administrado intravenosamente foi eficaz contra a asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. Eficácia significante com o composto 33 foi observada com uma dose IV única de 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 72,9 ± 8,7% (p=0,0089). A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 61% (p<0,0001).
Composto 67 - Resultados
O composto 67 administrado intravenosamente (IV) foi eficaz contra asma experimental como observado por atenuação de broncoconstrição induzida por metacolina (MCh) e inflamação pulmonar. Eficácia significante com o composto 67 foi observada com uma dose IV única de 1 mg/kg a 24 horas antes de MCh. A área sob a curva (AUC) para resposta de Penh reportada como o percentual de controle de veículo (AUC = 100%) foi de 78,7± 8,1% (p=0,0323). A infiltração de eosinófilo no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) foi reduzida em 63% (p<0,0001).
* * * *
Será evidente para aqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presente invenção sem afastar-se do espírito ou escopo da invenção.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
    caracterizado pelo fato de que:
    Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila ou tiofenila;
    Ri é selecionado do grupo que consiste em imidazolila não substituída, imidazolila substituída, cloro, bromo, flúor, hidróxi, e metóxi;
    R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metila, cloro, flúor, hidróxi, metóxi, etóxi, propóxi, carbamoíla, dimetilamino, amino, formamido e trifluorometila; e
    X é selecionado do grupo que consiste em CO e SO2.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em imidazolila não substituída e imidazolila substituída.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o grupo imidazolila substituída é substituído com Ci-Ce alquila.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que ArRiR2 é selecionado do grupo que consiste em :
    em que R3 é selecionado de H, metila, e etila.
  5. 5.Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em
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    2/7 ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -iI)feniI)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-(1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I)-1 -(4-carbamoil-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(4-metil-1 H-imidazol-1 il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-etil-1 H-imidazol-1 il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I)-1 -(4-carbamoil-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)tiofen-2-il)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-fluoro-4-(1 H-imidazol-1 il)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-fluoro-4-(2-metil-1H-imidazol-
    1 -il)fenil)-1 H- ácido pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)tiofen-2-il)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2-metóxi-4-(2-metil-1 Himidazol-1 -i I )fen i I)-1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -il)-2-metoxifenil)-1 -(4-carbamoil-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 il)tiofen-3-il)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(5-(2-etil-1 H-imidazol-1 il)tiofen-2-il)-1 H-pirrol-2-il)propanoico; e ácido 3-(5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(2-metil-4sulfamoilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico.
  6. 6.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que ArRi é selecionado do grupo que consiste em: 4-clorofenila, 3
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    3/7 clorofenila, 4-bromofenila, 3-bromofenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4hidroxifenila, 4-metoxifenila, 3-metoxifenila, 2-metoxifenila, 4-clorotiofen-2-ila, 5-clorotiofen-2-ila, 3-bromotiofen-2-ila, 4-bromotiofen-2-ila, 5-bromotiofeni-2ila, e 5-bromotiofen-3-ila.
  7. 7.Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-hidroxifenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-bromotiofen-2-il)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-metoxifenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-bromofenil)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-cloro-4-metoxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-fluoro-4-metoxifenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-metóxi-3-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-metoxifenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-amino-3-clorofenil)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3,4-difluorofenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2,4-difluorofenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-clorofenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    Petição 870190077636, de 12/08/2019, pág. 7/15
    4/7 ácido 3-(5-(4-bromotiofen-2-il)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-fluoro-3-metoxifenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-carbamoil-3-fluorofenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-metóxi-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-fluorofenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-metoxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2-cloro-4-metoxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2-etóxi-4-fluorofenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-metóxi-2-(trifluorometil) fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-fluoro-2-metoxifenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-3-fluorofenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-etoxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-bromo-2-metoxifenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-bromo-2-metoxifenil)-1-(4-carbamoil-2-metilfenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    Petição 870190077636, de 12/08/2019, pág. 8/15
    5/7 ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-hidroxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-bromotiofen-3-il)-1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-hidroxi-3-metilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2-carbamoil-4-clorofenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(2,4-dimetoxifenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-propoxyfenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-hidroxi-2-metoxifenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-(dimetilamino) fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(5-clorotiofen-2-il)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-cloro-2-formamidofenil)1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(3-clorotiofen-2-il)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1-(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-formamido-2-metoxifenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(3-bromo-5-metoxitiofen-2-il)-1 -(4-carbamoil-2metilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(1 -(4-carbamoil-2-metilfenil)-5-(4-clorotiofen-2-il)-1 Hpirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-bromo-4-clorotiofen-2-il)-1 -(4-carbamoil-2metilfenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico; e
    Petição 870190077636, de 12/08/2019, pág. 9/15
    6/7 ácido 3-(5-(4-bromotiofen-2-il)-1 -(2-metil-4-sulfamoilfenil)-1 Hpirrol-2-il)propanoico.
  8. 8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1 juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceito.
  9. 9. Composto de fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo:
    caracterizado pelo fato de que:
    Ar é selecionado do grupo que consiste em fenila ou tiofenila;
    R4 é selecionado do grupo que consiste em imidazolila não substituída e imidazolila substituída;
    Rs é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, flúor, hidróxi, e metóxi;
    Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, cloro, bromo, e flúor;
    R7 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, e metila; e
    Rs é selecionado do grupo que consiste em CONH2, SO2NH2, e NHSO2CH3.
  10. 10.Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o grupo imidazolila substituída é substituído com Ci-Ce alquila.
  11. 11 .Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que ArR4Rs é selecionado do grupo que consiste em :
    Petição 870190077636, de 12/08/2019, pág. 10/15
    7/7
    em que R9 é selecionado de H, metila, e etila.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em ácido 3-(5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(4-sulfamoilfenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(1 H-imidazol-1 -i I )fen i I)-1 -(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )fen i I)-1 -(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(5-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(2-metil-4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )tiofen-2-i I )-1 -(4(metilsulfonamido)fenil)-1H-pirrol-2-il)propanoico;
    ácido 3-(5-(2-metóxi-4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )fen i I )-1 -(4(metilsulfonamido)fenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico; e ácido 3-(5-(4-(2-metil-1 H-imidazol-1 -i I )fen i I )-1 -(4(metilsulfonamido) fenil)-1 H-pirrol-2-il)propanoico.
  13. 13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 9, juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceito.
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