ES2208964T3 - Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion. - Google Patents

Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.

Info

Publication number
ES2208964T3
ES2208964T3 ES97950891T ES97950891T ES2208964T3 ES 2208964 T3 ES2208964 T3 ES 2208964T3 ES 97950891 T ES97950891 T ES 97950891T ES 97950891 T ES97950891 T ES 97950891T ES 2208964 T3 ES2208964 T3 ES 2208964T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
carbon atoms
atoms
carbon
alkyl
radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES97950891T
Other languages
English (en)
Inventor
Ish K. Khanna
Richard M. Weier
Yi Yu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21866300&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2208964(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2208964T3 publication Critical patent/ES2208964T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UNA CLASE DE DERIVADOS DE PIRROLILO DESTINADOS A SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA INFLAMACION Y DE LOS TRASTORNOS QUE SE REFIEREN A LA INFLAMACION. SE DEFINEN UNOS COMPUESTOS QUE TIENEN UN INTERES ESPECIAL POR LA FORMULA (I) EN LA CUAL R 1 Y/O R 2 REPRESENTAN EL FENILO SUSTITUIDO POR EL METILSULFONILO O EL AMINOSULFONILO.

Description

Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamación.
Campo de la invención
Esta invención está en el campo de los agentes farmacéuticos antiinflamatorios y se refiere específicamente a compuestos y composiciones para tratar trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, tales como inflamación y artritis.
Antecedentes de la invención
Las prostaglandinas juegan un papel importante en el proceso de inflamación y la inhibición de la producción de prostaglandina, especialmente la producción de PGG_{2}, PGH_{2} y PGE_{2}, ha sido un objetivo común del descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, los fármacos antiinflamatorios no esteroideos comunes (NSAID) que son activos en la reducción del dolor inducido por prostaglandina y del hinchamiento asociado con el proceso de inflamación, también son activos en otros procesos perjudiciales regulados por prostaglandinas, no asociados con el proceso de inflamación. De esta manera, el uso de altas dosis de los NSAID más comunes puede producir graves efectos secundarios, incluyendo úlceras amenazadoras para la vida, que limitan su potencial terapéutico. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides, que tienen efectos secundarios incluso más drásticos, especialmente cuando está implicada una terapia de larga duración.
Se ha descubierto que los NSAID anteriores previenen la producción de prostaglandinas mediante la inhibición de enzimas en la ruta del ácido araquidónico/prostaglandina humana, incluyendo el enzima ciclooxigenasa (COX). El reciente descubrimiento de un enzima inducible asociado con la inflamación (denominado "ciclooxigenasa-2 (COX-2)" o "prostaglandina G/H sintasa II") proporciona un objetivo viable de inhibición que reduce de manera más eficaz la inflamación y produce menos efectos secundarios y menos drásticos.
Las referencias mostradas a continuación que describen la actividad antiinflamatoria, muestran los esfuerzos continuados para descubrir un agente antiinflamatorio seguro y eficaz. Los nuevos pirroles descritos en este documento son dichos agentes antiinflamatorios seguros y también eficaces que fomentan tales esfuerzos. Los compuestos de pirrolilo substituido descritos en este documento inhiben preferible y selectivamente la ciclooxigenasa-2 con respecto a la ciclooxigenasa-1.
Los pirroles se han descrito para varios usos, incluyendo el tratamiento de la inflamación.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.219.856, de R. Olson, describe de forma genérica los inhibidores de angiotensina-II que contienen pirrol. La Patente de Estados Unidos Nº 5.236.943, de Heitsch et al., describe de forma genérica inhibidores de angiotensina-II que contienen pirrol.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.128.485, de V. Kameswaran, describe un proceso para preparar 2-fenil-5-trifluorometilpirroles. El documento EP 492093, publicado el 1 de julio de 1992, describe un proceso similar.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.032.590, de Hubsch et al., describe 1,2-difenil-3-(4-fluorofenil)-5-isopropilpirrol como un intermedio en la preparación de un pirrol substituido con hidroxilamina.
H. Stetter y M. Schreckenberg (Chem. Ber., 107, 2453 (1974)] describen la preparación sintética de 1,2-diaril pirroles y, específicamente, 2-(4-clorofenil)-5-metil-1-fenilpirrol. F. Cerreto, et al. [Eur. J. Med. Chem. 27, 701 (1992)] describen los 1,5-diaril-2-metilpirroles como poseedores de actividad anti-Candida. M. Scalzo et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 43, 665 (1988)] describen pirroles 1,5-substituidos que tienen actividad antibacteriana. M. Scalzo et al. [Il Farmaco Ed. Sc., 43, 677 (1988)] describen otros pirroles 1,5-substituidos como poseedores de actividad antibacteriana. M. Scalzo et al. [Eur. J. Med. Chem, 23, 587 (1988)] describen 2-metil-5-(4-nitrofenil)-1-fenilpirroles como poseedores de actividad antibacteriana.
C. Gillet, et al. [Eur. J. Med. Chem, 11, 173 (1976)] describen los ácidos 1,5-diaril-3-pirrol-acéticos como poseedores de actividad antiinflamatoria. La patente alemana DE 2.261.965 describe 2-metil-1-fenilpirroles como poseedores de actividad antiinflamatoria. La patente belga 633.582 describe ácidos 1-aril-5-(4-alcoxifenil)-2-pirrol-propanoicos como agentes anticolesterolémicos. G. Thiault et al. [Il Farmaco Ed. Sc.,39, 524 (1984)] describen pirroles 1,5-substituidos como poseedores de actividad analgésica y antiinflamatoria. La patente de Estados Unidos Nº 4.694.018, expedida a L. Chin, describe derivados de ácido 1-(halofenil)-5-fenil-2-pirrol-propanoico como inhibidores de 5-lipoxigenasa. La patente de Estados Unidos Nº 5.096.919, expedida a Wasley et al., describe derivados de ácido 1-pirrolo-fenil-hidroxámico como inhibidores de 5-lipoxigenasa.
La patente de Estados Unidos Nº 4.267.184, expedida a S. Cherkofsky, describe 4,5-aril-2-tiopirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 4.267.190, expedida a S. Cherkofsky, describe 4,5-aril-2-metanotiolpirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 4.335.136, expedida a S. Cherkofsky, describe 4,5-aril-2-metanaminapirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 4.267.184, expedida a S. Cherkofsky, describe 4,5-aril-2-halopirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 3.531.497, expedida a G. Youngdale, describe 2,4,5-trifenilpirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 4.267.184, expedida a S. Cherkofsky, describe 4,5-fenilpirroles como agentes antiinflamatorios. La patente de Estados Unidos Nº 5.474.995, expedida a Ducharme et al., describe 4,5-fenilpirroles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2. W. Wilkerson et al., [Med. Chem. Res., 5, 399 (1995)] describen 4,5-diarilpirroles como inhibidores de COX-2. W. Wilkerson et al. [J. Med. Chem., 38, 3895 (1995)] describen 4,5-diarilpirroles como inhibidores de COX-2. El documento de patente PCT WO94/15932, publicado el 21 de julio de 1994, describe 3,4-difenilpirroles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
La patente de Estados Unidos Nº 5.187.185, de Outcalt, et al., describe 1-arilpirroles substituidos como pesticidas. El documento de patente europea EP 372.982, publicado el 13 de junio de 1990, describe compuestos similares.
La patente de Estados Unidos Nº 3.427.305, de L. Chinn, describe ácidos 1-[4-(aminosulfonil)fenil]pirrolo-propanoicos como antiinflamatorios. Específicamente, se describe el ácido 1-(4-(aminosulfonil)fenil]-5-(4-fluorofenil)-2-pirrol propanoico.
La patente británica GB 1.263.940 describe 1-fenilpirroles como poseedores de actividad antiinflamatoria. Específicamente, se describe 4-[2-metil-5-fenilpirrol-1-il]bencenosulfonamida.
Se ha descubierto que los compuestos de pirrolilo de la invención muestran utilidad como agentes antiinflamatorios con efectos secundarios mínimos.
Descripción de la invención
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la inflamación se define por la Fórmula I:
1
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono, donde R^{1} y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, halo, alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, arilamino y nitro;
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
en la que R^{4} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo, formilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, mercaptoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquil con 1 a 20 átomos de carbono-(hidroxi)alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono;
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2} sea fenilo substituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo y el otro se seleccione entre cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido y con la condición adicional de que R^{3} sea hidrido cuando R^{1} es fenilo substituido con aminosulfonilo o metilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula I serían útiles para, pero sin limitación, el tratamiento de la inflamación en un sujeto y para el tratamiento de otros trastornos mediados por la ciclooxigenasa-2, por ejemplo, como un analgésico en el tratamiento del dolor y de los dolores de cabeza, o como un antipirético para el tratamiento de la fiebre. Por ejemplo, los compuestos de la invención serían útiles para tratar la artritis, incluyendo, pero sin limitación artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis gotosa, osteoartritis, lupus sistémico eritematoso y artritis juvenil. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de asma, bronquitis, calambres menstruales, parto prematuro, tendinitis, bursitis, afecciones relacionadas con la piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras y dermatitis, y para la inflamación post-operatoria, incluyendo la de cirugía oftálmica tal como cirugía de cataratas y cirugía refractaria. Los compuestos de la invención también serían útiles para tratar afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino irritable y colitis ulcerosa. Los compuestos de la invención serían útiles para la prevención o tratamiento de cáncer, tal como cáncer colorrectal y cáncer de mama, de pulmón, de próstata, de vejiga, de cérvix y de piel. Los compuestos de la invención serían útiles en el tratamiento de la inflamación en enfermedades tales como enfermedades vasculares, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplástica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, fiebre reumática, diabetes de tipo I, enfermedad de uniones neuromusculares incluyendo miastenia gravis, enfermedad de la substancia blanca, incluyendo esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Behcet, polimiositis, gingivitis, nefritis, hipersensibilidad, hinchamiento producido después de una lesión, isquemia miocárdica, y similares. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías, uveítis, fotofobia ocular y de una lesión aguda en el tejido ocular. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de la inflamación pulmonar, tal como la asociada con infecciones víricas y fibrosis cística.
Los compuestos también podrían ser útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema nervioso central, tales como demencias corticales, incluyendo enfermedad de Alzheimer y lesiones del sistema nervioso central producidas por apoplejía, isquemia y trauma. Los compuestos de la invención son útiles como agentes antiinflamatorios, tales como para el tratamiento de artritis, con el beneficio adicional de que tienen efectos secundarios significativamente menos nocivos. Estos compuestos también serían útiles en el tratamiento de rinitis alérgica, síndrome de distrés respiratorio, síndrome de choque endotóxico y aterosclerosis. Los compuestos también serían útiles en el tratamiento del dolor incluyendo, pero sin limitación, dolor postoperatorio, dolor dental, dolor muscular y dolor producido por cáncer.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también pueden ser útiles en co-terapias, parcial o completamente, en lugar de otros antiinflamatorios convencionales, por ejemplo junto con esteroides, NSAID, inhibidores de 5-lipoxigenasa, antagonistas del receptor de LTB_{4} e inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa.
Los inhibidores de la LTA_{4} hidrolasa incluyen RP-64966, éster bencílico del ácido (S,S)-3-amino-4-(4-benciloxifenil)-2-hidroxibutírico (Scripps Res. Inst.), N-(2(R)-(ciclohexilmetil)-3-(hidroxicarbamoil) propionil)-L-alanina (Searle), ácido 7-(4-(4-ureidobencil)fenil)heptanoico (Rhone-Poulenc Rorer) y sal de litio del ácido 3-(3-(1E,3E-tetradecadienil)-2-oxiranil)benzoico (Searle).
Los antagonistas del receptor LTB_{4} incluyen, entre otros, ebselen, linazolast, ontazolast, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615de Leo Denmark, compuesto MAFP de Merck, compuesto TMK-688 de Terumo, compuesto T-0757 Tanabe, compuestos LY-213024, LY-210073, LY223982, LY233469 y LY255283, LY-293111, 264086 y 292728 de Lilly, compuestos ONO-LB457, ONO-4057 y ONO-LB-448 de ONO, compuesto S-2474 de Shionogi, calcitrol, compuestos de Lilly, compuestos SC-53228, SC-41930, SC-50605 y SC-51146 de Searle, compuesto BPC 15 de Warner Lambert, compuesto SB-209247 y compuesto SK&F SKF-104493 de SmithKline Beecham. Preferiblemente, los antagonistas del receptor LTB_{4} se seleccionan entre calcitrol, ebselen, Bay-x-1005 de Bayer, compuesto CGS-25019C de Ciba Geigy, compuesto ETH-615 de Leo Denmark, compuesto LY-293111 de Lilly, compuesto ONO-4057 de Ono y compuesto TMK-688 de Terumo.
Los inhibidores de 5-LO adecuados incluyen, entre otros, compuestos A-76745, 78773 y ABT61 de Abbott, Bay-x-1005 de Bayer, CMI-392 de Cytomed, E-3040 de Eisai, EF-40 de Scotia Pharmaceutica, F-1322 de Fujirebio, ML-3000 de Merckle, PF-5901 de Purdue Frederick, R-840 de 3M Pharmaceuticals, rilopirox, flubofeno, linasolast, lonapoleno, masoprocol, antasolast, tenidap, zileuton, pranlukast, tepoxalina, rilopirox, clorhidrato de flezelastina, fosfato de enazadrem y bunaprolast.
Los presentes compuestos también pueden usarse en terapias de combinación con opioides y otros analgésicos, incluyendo analgésicos narcóticos, antagonistas del receptor Mu, antagonistas del receptor Kappa, analgésicos no narcóticos (es decir, no adictivos), inhibidores de la captación de monoamina, agentes reguladores de adenosina, derivados canabinoides, antagonistas de la substancia P, antagonistas del receptor de neuroquinina-1 y bloqueantes del canal de sodio, entre otros. Se preferirían más las combinaciones con compuestos seleccionados entre morfina, meperidina, codeína, pentazocina, buprenorfina, butorfanol, dezocina, meptazinol, hidrocodona, oxicodona, metadona, Tramadol [enantiómero (+)], DuP 747, Dinorfina A, Enadolina, RP-60180, HN-11608, E-2078, ICI-204448, acetominofeno (paracetamol), propoxifeno, nalbufina, E-4018, filenadol, mirfentanil, amitriptilina, DuP631, Tramadol [enantiómero (-)], GP-531, acadesina, AKI-1, AKI-2, GP-1683, GP-3269, 4030W92, racemato de tramadol, Dinorfina A, E-2078, AXC3742, SNX-111, ADL2-1294, ICI-204448, CT-3, CP-99.994 y CP-99.994.
La presente invención incluye preferiblemente compuestos que inhiben selectivamente la ciclooxigenasa-2 con respecto a la ciclooxigenasa-1. Preferiblemente, los compuestos tienen un IC_{50} de ciclooxigenasa-2 igual a o menor de aproximadamente 0,2 \muM, y también tienen una relación de selectividad de la inhibición de ciclooxigenasa-2 con respecto a la inhibición de ciclooxigenasa-1 de al menos 50 y más preferiblemente de al menos 100. Aún más preferiblemente, los compuestos tienen un IC_{50} de ciclooxigenasa-1 mayor de aproximadamente 1,0 \muM y más preferiblemente mayor de 10 \muM. Tal selectividad preferida puede indicar una capacidad para reducir la incidencia de los efectos secundarios comunes inducidos por NSAID.
Las clases preferidas de compuestos constan de los compuestos que son la materia objeto de las reivindicaciones 2 a 5.
El término "hidrido" se refiere a un solo átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo o dos radicales hidrido pueden unirse a un átomo de carbono para formar un radical metileno (-CH_{2}-). Cuando se usa, solo o con otros términos tales como "haloalquilo", "alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e "hidroxialquilo", el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen de uno a veinte átomos de carbono o, preferiblemente, de uno a doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a diez átomos de carbono. Los radicales alquilo inferior más preferidos tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, iso-amilo y hexilo. El término "halo" significa halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que cualquiera de uno o más de los átomos de carbono del alquilo está substituido con halo como se ha definido anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos substituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alcoxialquilo" incluyen radicales que contienen oxi lineales o ramificados que tienen, cada uno, porciones alquilo de uno a diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término "alcoxialquilo" también incluye radicales alquilo que tienen dos o más radicales alcoxi unidos al radical alquilo, es decir, para formar radicales monoalcoxialquilo y dialcoxialquilo. Los radicales alcoxialquilo más preferidos son radicales "alcoxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o dos radicales alcoxi. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxibutilo y metoxipropilo. Los radicales "alcoxi" o "alcoxialquilo" pueden estar substituidos adicionalmente con uno o más átomos halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" o haloalcoxialquilo. Los radicales haloalcoxi más preferidos son radicales "haloalcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales halo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi. El término "cicloalquilo" incluye radicales carbocíclicos saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales "cicloalquilo inferior" que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo" incluye radicales carbocíclicos parcialmente saturados que tienen de tres a doce átomos de carbono. Los radicales cicloalquenilo más preferidos son radicales "cicloalquenilo inferior" que tienen de tres a ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. El término "arilo", sólo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno, dos o tres anillos, donde los anillos pueden unirse juntos de una manera colgantes o pueden condensarse. El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como halo, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilcarbonilo inferior y haloalquilo inferior. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más preferidos son radicales "alquiltio inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio, propiltio, butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" incluye radicales alquiltio unidos a un radical alquilo. Los radicales alquiltioalquilo más preferidos son radicales "alquiltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical alquiltio como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales incluyen metiltiometilo. El término "ariltio" incluye radicales que contienen un radical arilo, unido a un átomo de azufre divalente, tal como un radical feniltio. El término "ariltioalquilo" incluye radicales ariltio unidos a un radical alquilo. Los radicales ariltioalquilo más preferidos son radicales "ariltioalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical ariltio tal como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales incluyen feniltiometilo. El término "alquilsulfinilo" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=O)- divalente. Los radicales alquilsulfinilo más preferidos son radicales "alquilsulfinilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfinilo inferior incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término "sulfonilo", ya se use sólo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo" incluye radicales alquilo unidos a un radical sulfonilo, donde el alquilo se define como anteriormente. Los radicales alquilsulfonilo más preferidos son radicales "alquilsulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonilo inferior incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y propilsulfonilo. Además, los radicales "alquilsulfonilo" pueden estar substituidos con uno o más átomos de halo, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalquilsulfonilo". Los radicales haloalquilsulfonilo más preferidos son radicales "haloalquilsulfonilo inferior" que tienen uno o más átomos de halo unidos a radicales alquilsulfonilo inferior tal como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos de tales radicales haloalquilsulfonilo inferior incluyen fluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo y clorometilsulfonilo. El término "arilsulfonilo" incluye radicales arilo como se han definido anteriormente, unidos a un radical sulfonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenilsulfonilo. Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" se refiere a un radical proporcionado por el resto después de la retirada del hidroxilo de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acilo incluyen radicales formilo, alcanoílo y aroílo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya se usen solos o en combinación con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -CO_{2}H. El término "carbonilo", ya se use sólo o en combinación con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo", se refiere a -(C=O)-. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical que contiene un radical alcoxi, como se ha definido anteriormente, unido mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Preferiblemente, "alcoxicarbonilo inferior" incluye radicales alcoxi que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales éster de "alcoxicarbonilo inferior" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo y hexiloxicarbonilo substituidos o no substituidos. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo substituidos con arilo. Preferiblemente, los radicales aralquilo son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar adicionalmente substituido con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables. Los términos "alquilcarbonilo", "arilcarbonilo" y "aralquilcarbonilo" incluyen radicales que tienen radicales alquilo, arilo y aralquilo, respectivamente, como se han definido anteriormente, unidos mediante un átomo de oxígeno a un radical carbonilo. Los radicales alquilcarbonilo más preferidos son radicales "alquilcarbonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilcarbonilo y etilcarbonilo. Los radicales aralquilcarbonilo más preferidos son radicales "aralquilcarbonilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales aralquilcarbonilo incluyen bencilcarbonilo. Un ejemplo de un radical arilcarbonilo es fenilcarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" incluye radicales que tienen "alcoxicarbonilo", como se ha definido anteriormente, substituido en un radical alquilo. Los radicales alcoxicarbonilalquilo más preferidos son "alcoxicarbonilalquilo inferior" que tienen radicales alcoxicarbonilo inferior tal como se han definido anteriormente unidos a de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alcoxicarbonilalquilo inferior incluyen metoxicarbonilmetilo. El término "haloalquilcarbonilo" incluye radicales que tienen un radical haloalquilo como se ha descrito anteriormente unido a un radical carbonilo. Los radicales más preferidos son radicales "haloalquilcarbonilo inferior" en los que los radicales haloalquilo inferior, como se han definido anteriormente, están unidos a un radical carbonilo. El término "carboxialquilo" incluye radicales que tienen un radical carboxi como se ha definido anteriormente, unido a un radical alquilo. Los más preferidos son "carboxialquilo inferior" que incluyen radicales alquilo inferior como se han definido anteriormente. Los ejemplos de tales radicales carboxialquilo inferior incluyen carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo y carboxibutilo. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo substituidos con radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos incluyen aminometilo, aminoetilo y aminobutilo. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno substituido con al menos un radical alquilo. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son "alquilaminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono unidos a un radical aminoalquilo como se ha descrito anteriormente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. El término "alquilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales alquilo. Un "alquilamino" adecuado puede ser mono o dialquilamino, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o similares. El término "alquilaminocarbonilo" incluye radicales alquilamino, como se han definido anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los radicales alquilaminocarbonilo más preferidos son "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilamino inferior, como se han descrito anteriormente, unidos a un radical carbonilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-metilaminocarbonilo y N,N-dimetilaminocarbonilo. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que se han substituido con uno o dos radicales arilo, tales como N-fenilamino. Además, los radicales "arilamino" pueden estar substituidos sobre la porción de anillo arilo del radical. Los términos "N-arilaminoalquilo" y "N-aril-N-alquilaminoalquilo" se refieren a grupos amino que se han substituido con un radical arilo o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, y que tienen el grupo amino unido al radical alquilo. Los radicales arilaminoalquilo más preferidos son "arilaminoalquilo inferior" que tienen el radical arilamino unido a de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen N-fenilaminometilo y N-fenil-N-metilaminometilo.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se incluyen en la familia de los compuestos de fórmula I las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos o a partir de ácidos orgánicos. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos compuestas por ácidos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales son los ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, esteárico, toluenosulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, algénico, \beta-hidroxibutírico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmulas I-III incluyen sales metálicas obtenidas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc o sales orgánicas obtenidas a partir de N,N'-dibenciletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del correspondiente compuesto de fórmula I haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiada con el compuesto de fórmula I.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los esquemas I-VII, en los que los substituyentes R^{1}-R^{4} son como se han definido para la fórmula I anterior, con las excepciones que se indiquen.
Esquema I
2
El esquema I muestra el procedimiento general de dos etapas para la síntesis de pirroles substituidos 4 de la invención. En la etapa 1, el aldehído 1 se hace reaccionar con cetonas \alpha,\beta-insaturadas 2 en presencia de una base (tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina y similares) para dar el derivado de 1,4-dicetona 3. Los catalizadores adecuados para esta reacción son las sales o cianuros de tiazolio (por ejemplo, NaCN, KCN). En Angewandte Chemie (Ingl.)., 15, 639 (1976) y las referencias citadas en ese documento, se describe una diversidad de catalizadores y condiciones adecuadas para esta reacción. En la etapa 2, el intermedio de 1,4-dicetona 3 se hace reaccionar con aminas en presencia de catalizadores ácidos tales como ácido p-toluenosulfónico para dar los pirroles diana 4. Los disolventes adecuados para esta reacción son, por ejemplo, tolueno, xileno y benceno, con o sin presencia de tamices moleculares.
\newpage
Esquema III
3
El esquema III muestra la síntesis de pirroles substituidos 11 que contienen un grupo metilsulfonilo. La síntesis del intermedio clave 10 puede realizarse por desplazamiento directo de un átomo de flúor, tal como con sal sódica del ácido metanosulfínico. Los disolventes adecuados para esta reacción son, por ejemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 2-pirrolidinona a una temperatura de aproximadamente 100-140ºC durante de varias horas a días. Como alternativa, el intermedio 10 pueden sintetizarse por oxidación del correspondiente derivado de metiltio 9. Esta oxidación puede realizarse con agentes oxidantes tales como OXONE® o peróxido de hidrógeno. La conversión de 10 en los pirroles substituidos deseados puede realizarse por condensación con aminas substituidas 11 como se discute en la etapa 2, esquema I.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula I. Estas descripciones detalladas están dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como una restricción del alcance de la invención. Todas las partes están en peso y las temperaturas en grados centígrados a menos que se indique otra cosa. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coherentes con sus estructuras asignadas. En algunos casos, las estructuras asignadas se confirmaron con experimentos de efecto Overhauser nuclear (NOE).
Se usan las siguientes abreviaturas:
HCl - ácido clorhídrico
HBr - ácido bromhídrico
DMSO - dimetilsulfóxido
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4} - sulfato sódico
H_{2}SO_{4} - ácido sulfúrico
AcOH - ácido acético
DMF - dimetilformamida
THF - tetrahidrofurano
NaOH - hidróxido sódico
Pt/C - platino sobre carbono
Pd/C - paladio sobre carbono
EtOH - etanol
NaH hidruro sódico
KH - hidruro potásico
NaCN - cianuro sódico
KCN - cianuro potásico
KBr - bromuro potásico
min - minutos
h - horas
OXONE® - peroximonosulfato potásico
Ejemplo de referencia 1
4
1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
Etapa 1
Preparación de 1-[4-metiltio)fenil]pentano-1,4-diona
A una solución de 4-(metiltio)benzaldehído (12 ml, 0,09 mol) en etanol (30 ml) se le añadieron trietilamina (19,5 ml, 0,14 mol), metil vinil cetona (5,8 ml, 0,07 mol) y bromuro de 3-etil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazolio (3,53 g, 0,014 mol). La mezcla se calentó a 75-80ºC durante 20 horas y se enfrió. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trató con HCl 2 N (300 ml). Después de la extracción con cloruro de metileno, la capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso y agua. Las fracciones orgánicas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un líquido naranja bruto (16,2 g). Después de la cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 7/3), se aisló el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido (12,3 g, 71%): p.f. (DSC) 75ºC; IR (KBr) 3410, 3030, 1711, 1680, 1591, 1556, 1491, 1427; MS (EI) 222 (M^{+}). Anál. calc. para C_{12}H_{14}SO_{2}: C, 64,84; H, 6,35. Encontrado: C, 64,65; H, 6,33.
Etapa 2
Preparación de 1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona
A una solución de 1-(4-metiltiofenil)-1,4-pentanodiona (7,8 g, 35 mol) en metanol (150 ml) se le añadió Oxone® (37,7 g, 61,4 mmol) disuelto en agua (150 ml) durante 5 minutos. Después de agitar a 25ºC durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo con cloruro de metileno (3 x 400 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y agua (200 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración y de la concentración, el material bruto se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 3/1) para dar 1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona (8,0 g, 91%) en forma de un compuesto cristalino blanco: p.f. (DSC) 138ºC; IR (KBr) 3435, 3098, 3003, 1944, 1713, 1686, 1593, 1572, 1406; MS (DCI, NH_{3}-PCI) 255 (MH^{+}). Anál. calc. para C_{12}H_{14}SO_{4}: C, 56,68; H, 5,55. Encontrado: C, 56,60; H, 5,78.
\newpage
Etapa 3
Preparación de 1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
Una mezcla de 1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona (580 mg, 2,28 mmol) de la etapa 2, 4-fluoroanilina (0,24 ml, 2,5 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (30 mg) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. La mezcla bruta (820 mg) se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 7/3) para dar 1-(4-fluorofenil)-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol (595 mg, 79%) en forma de un sólido blanco; p.f. (DSC) 157ºC. Anál. calc. para C_{18}H_{16}NSO_{2}F: C, 65,64; H, 4,90; N, 4,25; S, 9,73. Encontrado: C, 65,44; H, 5,05; N, 4,16; S, 9,90.
Ejemplo 7
5
1-Ciclohexil-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol
Una mezcla de 1-(4-metilsulfonilfenil)-1,4-pentanodiona (ejemplo 1, etapa 2) (820 mg, 3,23 mmol), ciclohexilamina (410 \mul, 3,55 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (50 mg) en tolueno (75 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El sólido bruto (1,14 g) se purificó por cromatografía (gel de sílice, hexano/acetato de etilo, 1/1) para dar 1-ciclohexil-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol (350 mg, 36%) en forma de un sólido blanco: p.f. (DSC) 141ºC. Anál. calc. para C_{18}H_{23}NSO_{2}: C, 68,10; H, 7,30; N, 4,41; S, 10,10. Encontrado: C, 68,22; H, 7,25; N, 4,30; S, 10,16.
Evaluación biológica Ensayo de edema inducido por carragenina en la almohadilla de la pata de ratas
El ensayo de edema en la pata inducido por carragenina se realizó con materiales, reactivos y procedimientos esencialmente como los descritos por Winter, et al., (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962)). Se seleccionaron ratas Sprague-Dawley macho en cada grupo de forma que el peso medio corporal fuese lo más parecido posible. Las ratas se dejaron en ayunas con acceso libre al agua durante más de dieciséis horas antes del ensayo. Las ratas recibieron por vía oral (1 ml) compuestos suspendidos en vehículo que contenía metilcelulosa al 0,5% y tensioactivo al 0,025%, o sólo vehículo. Una hora más tarde, se administró una inyección subplantar de 0,1 ml de solución al 1% de carragenina/suero salino al 0,9% estéril y el volumen de la pata inyectada se midió con un pletismómetro de desplazamiento conectado a un transductor de presión con un indicador digital. Tres horas después de la inyección de carragenina, se midió de nuevo el volumen de la pata. El aumento medio de volumen de la pata en un grupo de animales tratados con fármaco se comparó con el de un grupo de animales tratados con placebo y se determinó el porcentaje de inhibición de edema (Otterness y Bliven, Laboratory Models for Testing NSAIDs, en Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). El % de inhibición muestra el % de reducción con respecto al volumen de la pata de control determinado en este procedimiento.
Evaluación de la actividad COX-1 y COX-2 in vitro
Los compuestos de esta invención presentaron inhibición in vitro de la COX-2. La actividad de inhibición de la COX-2 de los compuestos de esta invención ilustrada en los ejemplos se determinó por los siguientes métodos.
a. Preparación de baculovirus con COX recombinantes
Se prepararon COX-1 y COX-2 recombinantes como se ha descrito por Gierse et al, [J. Biochem., 305, 479-84 (1995)]. Un fragmento de 2,0 kb que contenía la región codificante de la COX-1 humana o murina o de la COX-2 humana o murina se clonó en un sitio BamH1 del vector de transferencia de baculovirus pVL1393 (Invitrogen) para generar los vectores de transferencia de baculovirus para COX-1 y COX-2 de una manera similar al método de D. R. O'Reilly et al (Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (1992)). Los baculovirus recombinantes se aislaron por transfección de 4 \mug de ADN de vector de transferencia de baculovirus en células de insecto SF9 (2 x 10^{8}) junto con 200 ng de ADN plasmídico de baculovirus linealizado por el método de fosfato cálcico. Véase M. D. Summers y G. E. Smith, A Manual of Methods for Baculovirus Vectors and Insect Cell Culture Procedures, Texas Agric. Exp. Station Bull. 1555 (1987). Los virus recombinantes se purificaron por tres vueltas de purificación en placa y se prepararon soluciones madre de virus de alta titulación (10^{7}-10^{8} pfu). Para la producción a gran escala, se infectaron células de insecto SF9 en fermentadores de 10 litros (0,5 x 10^{6}/ml) con la solución madre de baculovirus recombinante de tal forma la multiplicidad de la invención fuera de 0,1. Después de 72 horas, las células se centrifugaron y el sedimento celular se homogeneizó en Tris/Sacarosa (50 mM: 25%, pH 8,0) que contenía 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato al 1% (CHAPS). El homogeneizado se centrifugó a 10.000 xG durante 30 minutos y el sobrenadante resultante se almacenó a -80ºC antes de ensayarse con respecto a la actividad de COX.
b. Ensayo para la actividad de COX-1 y COX-2
La actividad de COX se ensayó como PGE_{2} formada/\mug de proteína/tiempo usando un ELISA para detectar la prostaglandina liberada. Se incubaron membranas de células de insecto solubilizadas en CHAPS que contenían la enzima COX apropiada en un tampón de fosfato potásico (50 mM, pH 8,0) que contenía epinefrina, fenol y hemo con la adición de ácido araquidónico (10 \muM). Los compuestos se pre-incubaron con la enzima durante 10-20 minutos antes de la adición de ácido araquidónico. Cualquier reacción entre el ácido araquidónico y la enzima se interrumpió después de diez minutos a 37ºC/temperatura ambiente mediante la transferencia de 40 \mul de mezcla de reacción en 160 \mul de tampón ELISA e indometacina 25 \muM. La PGE_{2} formada se midió por la tecnología ELISA convencional (Cayman Chemical). Los resultados se muestran en la tabla II.
TABLA II
Ejemplo COX-2 COX-1
IC50 \muM IC50 \muM
ref. 1 < 0,1 >100
7 0,5 62,4
Dentro de esta invención también se incluye una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables (denominados colectivamente en este documento materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse por cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento implicado. Los compuestos activos y la composición pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, intravascular, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o tópica.
La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), para definir el uso de un agente inhibidor de la ciclooxigenasa-2 y otro agente farmacéutico, pretende incluir la administración de cada agente de una manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y también pretende incluir la co-administración de estos agentes de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples y separadas para cada agente.
La frase "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente que reduce la gravedad y la frecuencia de incidencia con respecto al tratamiento de cada agente por sí mismo, mientras que evita los efectos secundarios adversos asociados típicamente con las terapias alternativas.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de tales unidades de dosificación comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la que puede usarse, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como vehículo adecuado.
La cantidad de compuestos terapéuticamente activos que se administran y el régimen de dosificación para el tratamiento de un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención dependen de una diversidad de factores que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado, y por lo tanto pueden variar ampliamente. Las composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 2000 mg, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a 500 mg y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1 y 100 mg. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal y aún más preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención en el área afectada de dos a cuatro veces al día.
Para las inflamaciones del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica, o como un supositorio, que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por ejemplo, el 0,075 al 30% p/p, preferiblemente del 0,2 al 20% p/p y aún más preferiblemente del 0,4 al 15% p/p. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible con agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos un 30% p/p de un alcohol polihidroxílico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumenta la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por un dispositivo transdérmico. Preferiblemente, la administración tópica se realizará usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se libera continuamente del depósito o de las micro cápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, al receptor se le administra un flujo controlado y predeterminado de agente activo. En el caso de las micro cápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede estar constituida por ingredientes conocidos de una manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, también puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el o los emulsionantes con o sin estabilizadores constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la denominada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa aceitosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato sódico, entre otros.
La selección de los aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que suelen usarse en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy baja. De esta manera, la crema preferiblemente debe ser un producto no graso, que no manche y lavable con una consistencia adecuada para evitar la salida de los tubos o de otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada, tales como di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Éstos pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos de alto punto de fusión tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios preferiblemente están presentes en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente a una concentración de aproximadamente el 1,5% p/p.
Para fines terapéuticos, los compuestos activos de esta invención de combinación normalmente se combinan con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden mezclarse con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil ésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones para la administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Estas soluciones o suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o gránulos estériles que tienen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para el uso en las formulaciones de administración oral. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula I
6
en la que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo, cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono, donde R^{1} y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, aminosulfonilo, halo-alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, halo, alquiltio con 1 a 10 átomos de carbono, alquilsulfinilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 10 átomos de carbono, amino, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono, arilamino y nitro;
en la que R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono; y
en la que R^{4} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 10 átomos de carbono, carboxilo, formilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 20 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarbonil con 1 a 10 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilcarboniloxi con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono, mercaptoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquiltio con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 20 átomos de carbono, haloalquil con 1 a 20 átomos de carbono(hidroxi)alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 20 átomos de carbono, alquilamino con 1 a 20 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono y alcoxi con 1 a 10 átomos de carbono;
con la condición de que uno de R^{1} y R^{2} sea fenilo substituido con metilsulfonilo o aminosulfonilo y el otro se seleccione entre cicloalquilo con 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido y cicloalquenilo con 3 a 12 átomos de carbono opcionalmente substituido y con la condición adicional de que R^{3} sea hidrido cuando R^{1} es fenilo substituido con aminosulfonilo o metilsulfonilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo, cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono y cicloalquenilo con 3 a 8 átomos de carbono, donde R^{1}y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados independientemente entre alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, aminosulfonilo, haloalquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, halo, alquiltio con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi con 1 a 6 átomos de carbono, amino, mono- o di-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono, arilamino y nitro; donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, metilo y alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono; y donde R^{4} es un radical seleccionado entre hidrido, halo, alquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo, formilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, alquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilsulfonilo con 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, carboxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilalquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarboniloxialquilo con 1 a 6 átomos de carbono, mercaptoalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, alquil con 1 a 6 átomos de carbono-tioalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilcarbonilo con 1 a 6 átomos de carbono, haloalquil con 1 a 6 átomos de carbono-(hidroxi)alquil con 1 a 10 átomos de carbono, aminoalquilo con 1 a 10 átomos de carbono, mono-di-alquilamino con 1 a 6 átomos de carbono-alquilo con 1 a 20 átomos de carbono y alcoxi con 1 a 6 átomos de carbono;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre fenilo, ciclohexilo y ciclohexenilo, donde R^{1} y R^{2} están opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados independientemente entre metilsulfonilo, aminosulfonilo, fluorometilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, fluoro, cloro, bromo, metiltio, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, metilcarbonilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, trifluorometoxi, amino, metilamino, N,N-dimetilamino, fenilamino y nitro; donde R^{3} es un radical seleccionado entre hidrido, fluoro, cloro, bromo, metilo, etoxicarboniletilo, y metoxicarbonilmetilo; y donde R^{4} es un radical seleccionado entre hidrido, fluoro, cloro, bromo, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, ciano, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, carboxilo, formilo, fenilo, metilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, hidroximetilo, hidroxietilo, metoximetilo, etoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, trifluorometilcarbonilo, trifluoro(hidroxi)etilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, carboximetilo, carboxipropilo, metilcarboniloximetilo, tienilo, furilo y piridilo, donde los radicales tienilo, furilo, piridilo y fenilo están opcionalmente substituidos en una posición substituible con uno o más radicales seleccionados entre fluoro, cloro, bromo, metiltio, metilsulfinilo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciano, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo, dicloropropilo, hidroxilo, metoxi, metilenodioxi, etoxi, propoxi, n-butoxi, hidroximetilo, hidroxietilo y trifluorometoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, del grupo compuesto por
1-ciclohexil-2-metil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol;
4-[1-(ciclohexil)-2-metil-1H-pirrol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[1-(ciclohexil)-1H-pirrol-5-il]bencenosulfonamida;
4-[5-(ciclohexil)-1H-pirrol-1-il]bencenosulfonamida.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre una familia de compuestos de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Uso de un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar un trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 en un sujeto.
7. Uso de la reivindicación 6, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es inflamación.
8. Uso de la reivindicación 6, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es artritis.
9. Uso de la reivindicación 6, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es dolor.
10. Uso de la reivindicación 6, en el que el trastorno mediado por la ciclooxigenasa-2 es fiebre.
ES97950891T 1996-12-10 1997-12-09 Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion. Expired - Lifetime ES2208964T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3268896P 1996-12-10 1996-12-10
US32688P 1996-12-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2208964T3 true ES2208964T3 (es) 2004-06-16

Family

ID=21866300

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES97950891T Expired - Lifetime ES2208964T3 (es) 1996-12-10 1997-12-09 Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5935990A (es)
EP (1) EP0946507B1 (es)
AT (1) ATE250576T1 (es)
AU (1) AU5377698A (es)
CA (1) CA2273836A1 (es)
DE (1) DE69725171T2 (es)
DK (1) DK0946507T3 (es)
ES (1) ES2208964T3 (es)
PT (1) PT946507E (es)
WO (1) WO1998025896A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100485642B1 (ko) * 1996-03-18 2005-09-30 에자이 가부시키가이샤 축합고리함유카르복실산유도체
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US6887893B1 (en) 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
DE19953025A1 (de) 1999-11-04 2001-05-10 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate als Phosphodiesterase VII-Hemmer
ATE283048T1 (de) * 1999-12-08 2004-12-15 Pharmacia Corp Cyclooxygenase-2 hemmer enthaltende zusammensetzungen mit schnellem wirkungseintritt
CA2393724A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
DE19963174A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substituierte Pyrrol-Mannichbasen
AU3653301A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
AU2001255600A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-07 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
WO2002005848A2 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Pharmacia Corporation Use of cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2 mediated disorders
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
MY137736A (en) 2001-04-03 2009-03-31 Pharmacia Corp Reconstitutable parenteral composition
US6673818B2 (en) * 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
KR20050033546A (ko) 2002-04-08 2005-04-12 글락소 그룹 리미티드 (2-((2-알콕시)-페닐)-시클로펜트-1-에닐) 방향족 카르보및 헤테로시클릭산 및 유도체
US7622117B2 (en) * 2002-04-17 2009-11-24 Dynamis Therapeutics, Inc. 3-deoxyglucosone and skin
GB0212785D0 (en) * 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
CA2496225C (en) 2002-08-20 2012-08-07 Sankyo Company Limited Process for the production of .gamma.-keto acetals
JP4601274B2 (ja) * 2002-08-20 2010-12-22 第一三共株式会社 γ−ケトアセタール類の製造方法
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
ATE479683T1 (de) 2002-11-05 2010-09-15 Glaxo Group Ltd Antibakterielle mittel
DE10261130A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Arzneimittel enthaltend substituierte 2,5-Diaminomethyl-1H-pyrrole
EP1745791B1 (en) * 2003-05-07 2013-06-26 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
ES2394782T3 (es) * 2003-05-07 2013-02-05 Osteologix A/S Composición con estroncio y vitamina D para la profilaxis y/o tratamiento de afecciones de cartílagos y/o huesos
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
GB0328024D0 (en) * 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2007008227A (es) * 2005-01-05 2007-09-11 Novacea Inc Prevencion de trastornos tromboticos con compuestos de vitamina d activa o mimeticos de los mismos.
FR2887548B1 (fr) * 2005-06-27 2007-09-21 Sanofi Aventis Sa Derives de 4,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20080064956A (ko) * 2005-09-27 2008-07-10 미리어드 제네틱스, 인크. 치료학적 화합물로서의 피롤 유도체
PT1975158E (pt) * 2005-12-27 2011-09-23 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Novos derivados de pirrole com actividade inibidora de histona desacetilase
MX2008016336A (es) * 2006-06-27 2009-01-16 Abbott Lab Derivados de tiazolina y oxazolina y sus metodos de uso.
EP2059504B1 (en) 2006-08-03 2015-09-09 Rottapharm Biotech S.r.l. 3-substituted-1,5-diarly-2-alkyl-pyrroles highly selective and orally effective cox-2 inhibitors
CA2662870A1 (en) * 2006-09-07 2008-03-13 Myriad Genetics, Inc. Therapeutic compounds for diseases and disorders
EP2170062A4 (en) 2007-07-12 2010-12-29 Tragara Pharmaceuticals Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CANCER DISORDERS, TUMORS AND TUMOR-DISORDED DISEASES
DK2315590T3 (da) 2008-08-15 2012-11-19 N30 Pharmaceuticals Inc Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase
WO2010019910A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents
DK2318007T3 (da) 2008-08-15 2013-03-25 N30 Pharmaceuticals Inc Nye pyrrol-inhibitorer af s-nitrosoglutathion-reduktase som terapeutiske midler
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3168531A (en) * 1963-06-12 1965-02-02 Parke Davis & Co 1-aryl-5-(p-lower alkoxyphenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds
BE633582A (es) * 1963-06-13
US3427305A (en) * 1966-11-01 1969-02-11 Searle & Co 5 - ((halo/alkoxy)phenyl) - 1 - (p - sulfonamido(phenyl/benzyl)) - 2 - pyrrolepropionic acids
US3531497A (en) * 1967-02-21 1970-09-29 Upjohn Co 2,4,5 - triphenyl - (and substituted triphenyl) - 3 - acetonitriles of pyrrole
DE1938904A1 (de) * 1968-08-02 1970-02-05 Innothera Lab Sa 1-Phenylpyrrole
US5187185A (en) * 1988-12-09 1993-02-16 Rhone-Poulenc Ag Company Pesticidal 1-arylpyrroles
DE2261965A1 (de) * 1971-12-23 1973-06-28 Continental Pharma Derivate der pyrrolessigsaeure und deren salze sowie von pyrrolacetonitril, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische produkte und verwendung dieser verbindungen und produkte
US4267184A (en) * 1979-02-08 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-2-(substituted-thio)pyrroles and their corresponding sulfoxides and sulfones
US4267190A (en) * 1980-04-18 1981-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory 4,5-diaryl-α,α-bis(polyfluoromethyl)-1H-pyrrole-2-methanethiols
US4335136A (en) * 1980-04-18 1982-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Anti-inflammatory 4,5-diaryl-α-(polyfluoroalkyl)-1H-pyrrole-2-methanamines
US4652582A (en) * 1985-01-09 1987-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antiinflammatory-2-halo-4,5-diarylpyrroles
US4694018A (en) * 1985-11-29 1987-09-15 G. D. Serale & Co. Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
DE3739882A1 (de) * 1987-11-25 1989-06-08 Bayer Ag Substituierte hydroxylamine
AU641905B2 (en) * 1988-12-09 1993-10-07 Rhone-Poulenc Agrochimie 1-substituted-phenyl pyrrole derivatives as insecticides and methods for their production
US5096919A (en) * 1989-01-05 1992-03-17 Ciba-Geigy Corporation Pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
DE4036706A1 (de) * 1990-11-17 1992-05-21 Hoechst Ag Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie
US5128485A (en) * 1990-12-17 1992-07-07 American Cyanamid Company Synthesis of 2-aryl-5-(trifluoromethyl)pyrroles useful as pesticidal agents and as intermediates for the preparation of said agents
EP0492093B1 (en) * 1990-12-26 1999-03-17 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-aryl 1-substituted-5-(trifluoromethyl)pyrrole compounds useful as insecticidal, acaricidal and nematocidal agents and as intermediates for the manufacture of said agents
US5144041A (en) * 1990-12-26 1992-09-01 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-aryl-1-substituted-5-(trifluoromethyl) pyrrole compounds useful as insecticidal, acaricidal and nematocidal agents and as intermediates for the manufacture of said agents
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
EP0764644A1 (en) * 1993-01-15 1997-03-26 G.D. Searle & Co. Use of medicaments containing 3,4-diaryl furans and analogs thereof for treating a gastrointestinal condition
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses

Also Published As

Publication number Publication date
AU5377698A (en) 1998-07-03
DE69725171D1 (de) 2003-10-30
PT946507E (pt) 2004-02-27
EP0946507A1 (en) 1999-10-06
EP0946507B1 (en) 2003-09-24
DE69725171T2 (de) 2004-07-15
ATE250576T1 (de) 2003-10-15
CA2273836A1 (en) 1998-06-18
DK0946507T3 (da) 2004-01-26
WO1998025896A1 (en) 1998-06-18
US5935990A (en) 1999-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208964T3 (es) Compuestos de pirrolilo substituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5985902A (en) Substituted isoxazole for the treatment of inflammation
US5633272A (en) Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
ES2311571T3 (es) Derivados de bencenosulfonamida sustituidos como profarmacos de inhibidores de cox-2.
ES2289139T3 (es) Profarmacos de inhibidores de la cox-2.
EP0731796B1 (en) 1,3,5-trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
PT808304E (pt) Piridinas 2,3-substituidas para o tratamento da inflamacao
RS49671B (sr) Kristalni oblik 4-/5-metil-3- fenilizoksazol-4-il/ benzolsulfonamida
PT808305E (pt) Piridinas substituidas com 3,4-diarilo para o tratamento da inflamacao
WO1996009293A1 (en) BENZ[g]INDAZOLYL DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION
EP1369415A1 (en) Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
HK1060124A (en) Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation