ES3058497T3 - Pharmaceutical compositions comprising polypeptides and related methods of delivery - Google Patents

Pharmaceutical compositions comprising polypeptides and related methods of delivery

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ES3058497T3
ES3058497T3 ES20207996T ES20207996T ES3058497T3 ES 3058497 T3 ES3058497 T3 ES 3058497T3 ES 20207996 T ES20207996 T ES 20207996T ES 20207996 T ES20207996 T ES 20207996T ES 3058497 T3 ES3058497 T3 ES 3058497T3
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ES
Spain
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approximately
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solid form
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ES20207996T
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English (en)
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Paul Salama
Roni Mamluk
Karen Marom
Irina Weinstein
Moshe Tzabari
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Original Assignee
Amryt Endo Inc
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Publication date
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Abstract

La invención se refiere a una composición que comprende una suspensión que contiene una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad del 10 % o más en peso, donde el agente terapéutico es un polipéptido. La invención también se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediante la administración de las composiciones a sujetos afectados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Composiciones farmacéuticas que comprenden polipéptidos y métodos de administración relacionados Reivindicación de prioridad
[0003] Esta solicitud reclama prioridad de U.S.S.N. 61/097,716, presentada el 17 de septiembre de 2008, U.S.S.N.
[0004] 61/141,686, presentada el 31 de diciembre de 2008, y U.S.S.N. 61/161,387, presentada el 18 de marzo de 2009.
[0005] Campo de la tecnología
[0006] La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas que permiten una administración mejorada, por ejemplo la administración oral, y a métodos de utilización de tales composiciones.
[0007] Antecedentes
[0008] Las técnicas que permiten la transferencia eficiente de una sustancia de interés a través de una barrera biológica son de considerable interés en los campos de la biotecnología y la medicina. Por ejemplo, estas técnicas pueden utilizarse para el transporte de una variedad de sustancias diferentes a través de una barrera biológica regulada por uniones estrechas (es decir, los epitelios mucosos, que incluyen los epitelios intestinales y respiratorios, y los endotelios vasculares, que incluyen la barrera hematoencefálica, la membrana nasal, la córnea y otras membranas oculares, y las membranas genitourinarias). En particular, existe un gran interés en la administración oral de agentes terapéuticos para evitar el uso de medios de administración más invasivos y, de esta manera, mejorar la comodidad y el cumplimiento del paciente.
[0009] Se han empleado diversos vehículos de administración de fármacos, entre ellos liposomas, nanopartículas lipídicas o poliméricas y microemulsiones. Estos han mejorado la biodisponibilidad oral de ciertos fármacos, principalmente por el efecto protector que ofrecen. Sin embargo, en el caso de la mayoría de los fármacos más relevantes, la biodisponibilidad sigue siendo muy baja y no logra alcanzar los objetivos terapéuticos mínimos. Por lo tanto, existe una necesidad de un medio eficiente, específico, no invasivo y de bajo riesgo para atacar varias barreras biológicas para la administración no invasiva de diversos agentes terapéuticos tales como péptidos y polipéptidos, fármacos macromoléculas y otros agentes terapéuticos que incluyen moléculas pequeñas con baja biodisponibilidad.
[0010] Resumen
[0011] La invención se define por las reivindicaciones y cualquier otro aspecto, configuración o realización aquí expuestos que no caigan dentro del alcance de las reivindicaciones son sólo para información.
[0012] Los inventores de la presente invención han descubierto que la absorción de ciertos agentes terapéuticos en un sujeto puede mejorarse cuando se administran en una composición descrita en este documento. Por ejemplo, un agente terapéutico administrado en una formulación de acuerdo con una o más realizaciones exhibe una biodisponibilidad (BA) mejorada con respecto al mismo agente terapéutico administrado a través de una vía similar pero en una composición sustancialmente libre del componente de sal de ácido graso de cadena media descrito en este documento o que tiene una cantidad menor del componente de sal de ácido graso de cadena media descrito en este documento. Esta mejora en la BA relativa puede ser del orden de al menos aproximadamente 1.5, 2, 3, 5, 10, 50 o 100 veces. En algunos aspectos, una composición descrita en este documento mejora la absorción en el tracto gastrointestinal (GI) de un agente terapéutico que generalmente se caracteriza por una biodisponibilidad y/o absorción oral baja o nula. Estos agentes terapéuticos pueden tener una biodisponibilidad baja o nula, por ejemplo, en solución acuosa y en otras formulaciones orales conocidas en la técnica. En al menos un aspecto, una composición descrita en este documento mejora la biodisponibilidad al mejorar la permeabilidad de la pared/barrera GI a las moléculas del fármaco. Por ejemplo, una composición descrita en este documento puede facilitar la absorción al permear la pared/barrera GI principalmente a través de la ruptura de las uniones estrechas entre las células epiteliales GI, aunque también puede funcionar mediante absorción transcelular.
[0013] Los presentes inventores han ideado un proceso, aquí divulgado, para producir una composición farmacéutica (producto farmacéutico a granel) que implica preparar una composición soluble en agua que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media (y otros ingredientes - ver más abajo), secar (por ejemplo, por liofilización) la composición soluble en agua para obtener un polvo sólido y suspender el material liofilizado (el polvo sólido) en un medio hidrófobo (aceitoso), preferiblemente aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo (incluyendo otros ingredientes, por ejemplo, PVP y surfactantes y modificadores de viscosidad - ver más abajo), para producir una suspensión que contiene en forma sólida el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, produciendo así el producto farmacéutico a granel, que debe contener al menos 10% en peso de sal de ácido graso de cadena media. La forma sólida puede comprender una partícula (por ejemplo, consiste esencialmente en partículas, o consiste en partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación. El producto farmacológico a granel puede luego encapsularse en cápsulas que estarán recubiertas por un recubrimiento sensible al pH y podrán usarse para administración oral. En la Figura 1 se muestra un proceso típico para producir la formulación reivindicada, donde se ejemplifica la insulina como ingrediente farmacéutico activo (API) y la sal de ácido graso de cadena media es octanoato de sodio (Na-C8), también denominado caprilato de sodio.
[0014] La presente invención demuestra la administración del producto al intestino, que es un modelo para la administración oral, y de allí al torrente sanguíneo con alta biodisponibilidad.
[0015] La presente invención está dirigida a una forma sólida que comprende una pluralidad de partículas, en donde las partículas comprenden octreotida, al menos una sal de un ácido graso de cadena media y polivinilpirrolidona (PVP), en donde la sal de ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la forma sólida en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso.
[0016] Así, en un aspecto se divulga una composición. La composición incluye un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media asociada a un medio sustancialmente hidrófobo, preferiblemente aceite de ricino, donde el agente terapéutico y su sal de ácido graso de cadena media se encuentran en forma sólida, por ejemplo, en la misma forma sólida como partícula, obtenida por secado a partir de un medio acuoso, por ejemplo, liofilizando el medio acuoso, y donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en un 10 % en peso o más, preferiblemente 12-15 %, por ejemplo, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, o aproximadamente 17 %, y donde la composición contiene otros ingredientes (como se describe en este documento) pero está sustancialmente libre de un "agente fluidizante de membrana". Los "agentes fluidizantes de membrana" se definen como diversos alcoholes lineales, ramificados, aromáticos y cíclicos de cadena media, en particular geraniol y octanol. Las composiciones no son emulsiones. Casi todas las composiciones son suspensiones oleosas y la cantidad de agua en las composiciones es muy baja; algunas de las composiciones presentes que no son suspensiones incorporan una gran cantidad (aproximadamente un 78% de ácido octanoico) y son soluciones.
[0017] En las composiciones, el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media están en contacto íntimo con el medio sustancialmente hidrófobo. Por ejemplo, un polvo que comprende el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media se recubre, se sumerge o se suspende en el medio sustancialmente hidrófobo. Durante el proceso de producción, el medio acuoso que contiene el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media y los otros ingredientes se seca (por ejemplo, mediante liofilización) para obtener la fracción hidrofílica que es un polvo (por ejemplo, una forma sólida que comprende una pluralidad de partículas), y una partícula en ese polvo contiene todos los ingredientes, es decir, el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media están juntos en una sola partícula. La forma sólida puede ser, por ejemplo, una partícula granulada o una partícula liofilizada.
[0018] El agente terapéutico es octreotida.
[0019] En algunos aspectos de la divulgación, la composición incluye una pluralidad de sales de ácidos grasos de cadena media y derivados de los mismos. Por ejemplo, la partícula sólida puede incluir además una pluralidad de sales de ácidos grasos de cadena media y derivados de los mismos.
[0020] En algunos aspectos de la divulgación, la sal de ácido graso de cadena media se selecciona del grupo que consiste en hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio o una combinación de los mismos. De acuerdo con uno o más aspectos, la composición está sustancialmente libre de dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio. En algunos aspectos, el ácido graso de cadena media es octanoato de sodio y el octanoato de sodio está presente en una concentración superior al 10%, por ejemplo, aproximadamente el 11% y aproximadamente el 50% peso/peso (p/p).
[0021] En algunos aspectos de la divulgación, el medio sustancialmente hidrófobo comprende un triglicérido. Por ejemplo, el triglicérido puede seleccionarse del grupo que consiste en tributirato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo.
[0022] En algunos aspectos de la divulgación, el medio sustancialmente hidrófobo comprende aceite mineral, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de coco, aceite de maní, aceite de soja, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo o aceite de canola, o combinaciones de los mismos.
[0023] En algunos aspectos de la divulgación, la composición soluble en agua contiene una sal de ácido graso de cadena media y el medio hidrófobo contiene el ácido graso de cadena media correspondiente; en algunos aspectos particulares de la divulgación, la sal de ácido graso de cadena media es una sal de ácido octanoico tal como octanoato de sodio y el ácido graso de cadena media es ácido octanoico.
[0024] En algunos aspectos de la divulgación, la composición soluble en agua contiene una sal de ácido graso de cadena media y el medio hidrófobo contiene el monoglicérido de cadena media correspondiente o el triglicérido de cadena media correspondiente o una combinación de los mismos; en algunos aspectos particulares, la sal de ácido graso de cadena media es octanoato de sodio y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo y el triglicérido es tricaprilato de glicerilo.
[0025] En algunos aspectos de la divulgación, la composición incluye además uno o más excipientes. Los excipientes pueden ser una sal, por ejemplo MgCl<2>o un compuesto que contenga amina o manitol. En algunos aspectos, el excipiente está en la misma forma sólida que el agente terapéutico.
[0026] En algunas realizaciones, el excipiente es un estabilizador. Los inventores encontraron inesperadamente que, aunque la polivinilpirrolidina (PVP), en particular la PVP-12, se conoce en la técnica como un estabilizador, en las formulaciones de la invención sirve para aumentar el efecto del potenciador de la permeabilidad sobre la absorbancia del agente terapéutico.
[0027] En algunos aspectos de la divulgación, la composición incluye además uno o más surfactantes. Por ejemplo, el surfactante puede seleccionarse del grupo que consiste en monopalmitato de sorbitán (Span-40®), monooleato de polioxietilensorbitán (Tween80), lecitina y monooleato de glicerilo (GMO). En uno o más aspectos, el surfactante comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 6% en peso de la composición.
[0028] En aspectos preferidos de la divulgación, la composición es una forma de dosificación oral. Por ejemplo, la composición puede estar rellenada en una cápsula dura o blanda. En algunos aspectos, la composición tiene forma de supositorio. De acuerdo con uno o más aspectos, la composición puede estar en forma de una flota de enema.
[0029] En algunas realizaciones, la biodisponibilidad del agente terapéutico, cuando se administra a un sujeto, es de al menos 1.5-2 % con respecto a la administración parenteral (subcutánea o intravenosa). En algunas realizaciones, la composición, cuando se administra a un sujeto, proporciona una absorción superior al 2%, superior al 3%, superior al 5%, superior al 10%, superior al 20% o superior al 30% del agente terapéutico a través de una barrera biológica. Los niveles de absorción alcanzados producen los niveles terapéuticos necesarios para la indicación en cuestión.
[0030] En un aspecto, se divulga un método para tratar un trastorno en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto una cualquiera de las composiciones descritas en este documento.
[0031] En algunos aspectos de la divulgación, la composición se administra por vía oral. En otras realizaciones, la composición se administra por vía rectal, sublingual o mediante administración bucal.
[0032] En algunas realizaciones, el agente terapéutico es octreótido y el trastorno es acromegalia, motilidad GI anormal, gastroparesia, diarrea o hipertensión portal.
[0033] En algunas realizaciones, el método divulgado en este documento puede incluir encapsular la suspensión para formar una cápsula. El método puede incluir además el recubrimiento de la cápsula.
[0034] En algunas realizaciones, el método divulgado en este documento puede incluir proporcionar instrucciones para administrar la cápsula a un sujeto. Las instrucciones pueden relacionarse con la administración de la cápsula a un sujeto para cualquier indicación descrita aquí. En un aspecto, la invención presenta cápsulas provistas de instrucciones relacionadas con la administración de la cápsula a un sujeto para cualquier indicación descrita en este documento.
[0035] Todavía otros aspectos, realizaciones y ventajas de estos aspectos y realizaciones de ejemplo se discuten en detalle a continuación. Además, debe entenderse que tanto la información anterior como la siguiente descripción detallada son meramente ejemplos ilustrativos de diversos aspectos y realizaciones, y tienen como objetivo proporcionar una descripción general o marco para comprender la naturaleza y el carácter de los aspectos y realizaciones reivindicados. Los dibujos adjuntos se incluyen para proporcionar ilustración y una mejor comprensión de los diversos aspectos y realizaciones, y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva. Los dibujos, junto con el resto de la memoria descriptiva, sirven para explicar los principios y operaciones de los aspectos y realizaciones descritos y reivindicados.
[0036] A lo largo de esta solicitud se hace referencia a diversas publicaciones, incluidas patentes de los Estados Unidos, por autor y año, y a patentes y solicitudes por número. Las divulgaciones de estas publicaciones y patentes y solicitudes de patentes en su totalidad se proporcionan para describir más completamente el estado de la técnica al que pertenece esta invención.
[0037] Breve descripción de los dibujos
[0038] A continuación se analizan diversos aspectos de al menos una realización con referencia a las figuras adjuntas.
[0039] En las figuras, que no están destinadas a ser dibujadas a escala, cada componente idéntico o casi idéntico que se ilustra en diversas figuras está representado por un número igual. Para mayor claridad, es posible que no todos los componentes estén etiquetados en cada dibujo. Las figuras se proporcionan con fines ilustrativos y explicativos. En las figuras:
[0040] la FIG. 1 presenta un proceso para la producción de una formulación de insulina de una composición de acuerdo con una o más realizaciones como se hace referencia en los Ejemplos adjuntos;
[0041] las FIGS.2-5 presentan datos referenciados en los Ejemplos adjuntos 3 a 6;
[0042] la FIG.6 presenta datos a los que se hace referencia en el Ejemplo 8 adjunto;
[0043] la FIG.7 presenta datos de permeabilidad de marcadores de peso molecular a los que se hace referencia en el Ejemplo 33 adjunto;
[0044] la FIG. 8 presenta datos de permeabilidad en el transcurso del tiempo a los que se hace referencia en el Ejemplo 34 adjunto; y
[0045] las FIGS.9 y 10 presentan datos relacionados con la administración de octreotida a monos a los que se hace referencia en el Ejemplo 35 adjunto.
[0046] Descripción detallada
[0047] Las composiciones descritas en este documento se pueden administrar a un sujeto para proporcionar una biodisponibilidad mejorada de un agente terapéutico.
[0048] Composiciones farmacéuticas: Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media en contacto íntimo o asociación con un medio sustancialmente hidrófobo. Por ejemplo, el agente terapéutico y el ácido graso de cadena media o derivado del mismo pueden recubrirse, suspenderse, rociarse o sumergirse en un medio sustancialmente hidrófobo formando una suspensión. Las composiciones no son emulsiones. Casi todas las composiciones son suspensiones oleosas y la cantidad de agua en las composiciones es muy baja; algunas de las composiciones presentes que no son suspensiones incorporan una gran cantidad (aproximadamente un 78 % de ácido octanoico) y son soluciones mediante análisis visual. La suspensión puede ser una suspensión líquida que incorpora material sólido, o una suspensión semisólida que incorpora material sólido (un ungüento).
[0049] Muchas de las composiciones descritas en este documento comprenden una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10 % o más en peso. La forma sólida puede comprender una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas o consistir en partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación. En algunas realizaciones, preferiblemente después de la molienda, el 90 % (v/v) de las partículas están por debajo de 130 micrones y el 50 % (v/v) de las partículas están por debajo de 45 micrones.
[0050] Un compuesto de carga es un agente terapéutico (por ejemplo, insulina) o un compuesto de prueba (por ejemplo, dextrano de alto peso molecular) que se formula como se describe en este documento dentro de las composiciones.
[0051] Los inventores se esforzaron en incluir en muchas de las composiciones únicamente excipientes que son generalmente reconocidos como seguros, basándose en los datos disponibles sobre uso humano, seguridad animal y pautas regulatorias (por ejemplo, excipientes GRAS). Algunas composiciones pueden tener otros tipos de excipientes (por ejemplo, no GRAS). En algunas realizaciones, las composiciones tienen cantidades de excipientes que están dentro de las dosis diarias máximas como se indica en los datos disponibles para cada excipiente específico.
[0052] La sal de ácido graso de cadena media generalmente puede facilitar o mejorar la permeabilidad y/o absorción del agente terapéutico. En algunas realizaciones, las sales de ácidos grasos de cadena media incluyen derivados de sales de ácidos grasos de cadena media. El agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media están en forma sólida, por ejemplo, una partícula sólida tal como una partícula liofilizada, una partícula granulada, una pella o una microesfera. En realizaciones preferidas, el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media están ambos en la misma forma sólida, por ejemplo, ambos en la misma partícula. En otras realizaciones, el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media pueden estar cada uno en una forma sólida diferente, por ejemplo cada uno en una partícula distinta. Las composiciones descritas en este documento están sustancialmente libres de cualquier "agente fluidizante de membrana" definido como alcoholes de cadena media lineales, ramificados, aromáticos y cíclicos, en particular geraniol y octanol. Por ejemplo, las composiciones preferiblemente no incluyen agentes fluidizantes de membrana, pero ciertas realizaciones pueden incluir, por ejemplo, menos del 1% o menos del 0.5% o menos del 0.1% en peso de agentes fluidizantes de membrana.
[0053] A diferencia de las emulsiones, donde el agua es un componente esencial de la formulación, las composiciones descritas en este documento proporcionan una forma sólida, como una partícula que contiene el agente terapéutico, que luego se asocia con el medio hidrófobo (aceitoso). La cantidad de agua en las composiciones es generalmente inferior al 3% en peso, usualmente inferior a aproximadamente el 2% o aproximadamente el 1% o menos en peso.
[0054] Las composiciones descritas en este documento son suspensiones que comprenden una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media. La forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas o consisten en partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación. La sal de ácido graso de cadena media generalmente está presente en las composiciones descritas en este documento en una cantidad de 10 % o más en peso. En ciertas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10%-50%, preferiblemente 11%-18% o aproximadamente 11%-17% o 12%-16% o 12%-15% o 13%-16% o 13%-15% o 14%-16% o 14%-15% o 15%-16% o más preferiblemente 15% o 16% en peso, y el ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente 8, 9 o 10 átomos de carbono.
[0055] En algunas realizaciones de las composiciones descritas anteriormente, la forma sólida que incluye el agente terapéutico también incluye un estabilizador (por ejemplo, un estabilizador de estructura de proteínas). Los estabilizadores de la estructura protéica son compuestos que estabilizan la estructura protéica en condiciones acuosas o no acuosas o pueden reducir o prevenir la agregación del agente terapéutico, por ejemplo, durante un proceso de secado como la liofilización u otro paso de procesamiento. Los estabilizadores de la estructura pueden ser moléculas polianiónicas, como el ácido fítico, iones polivalentes como Ca, Zn o Mg, sacáridos como un disacárido (por ejemplo, trehalosa, maltosa) o un oligo o polisacárido como la dextrina o el dextrano, o un alcohol de azúcar como el manitol, o un aminoácido como la glicina, o moléculas policatiónicas, como la espermina, o surfactantes como el monooleato de polioxietilensorbitán (Tween 80) o el ácido plurónico. Los polímeros no cargados, como el manitol, la metilcelulosa y el alcohol polivinílico, también son estabilizadores adecuados.
[0056] Aunque la polivinilpirrolidona (PVP) se conoce en la técnica como un estabilizador, los inventores encontraron inesperadamente que, en las composiciones de la invención descritas en este documento, PVP, en particular PVP-12, sirve para aumentar el efecto del potenciador de la permeabilidad de manera sinérgica; además, aumentar el nivel de PVP-12 al 10% aumentó la absorción del agente terapéutico en la sangre debido a la actividad mejorada de las formulaciones. Los inventores demostraron que el dextrano tenía un efecto similar (pero menor) que PVP hizo. Otros polímeros formadores de matriz tienen un efecto similar.
[0057] En algunas realizaciones, como cuando el agente terapéutico es una molécula pequeña, se puede agregar un agente de carga, por ejemplo, manitol o glicina.
[0058] En ciertas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, el agente terapéutico es una proteína, un polipéptido, un péptido, un glicosaminoglicano, una molécula pequeña, un polisacárido o un polinucleótidointer alia,como tales como octreótido, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea, aminoácidos 1-34 de la hormona paratiroidea [PTH(1-34) denominada teriparatida], una heparina de bajo peso molecular o fondaparinuxinter alia.Las heparinas de bajo peso molecular se definen como sales de heparina que tienen un peso molecular promedio de menos de 8000 Da y para las cuales al menos el 60% de todas las cadenas tienen un peso molecular menor de 8000 Da.
[0059] En una realización particular de las composiciones aquí descritas la sal del ácido graso es octanoato de sodio y el medio hidrófobo es aceite de ricino; en otra realización particular la composición comprende además monooleato de glicerilo y monopalmitato de sorbitán o monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo y monooleato de polioxietilensorbitán; en otra realización particular la composición comprende además tributirato de glicerilo, lecitina, isovalerato de etilo y al menos un estabilizante. En realizaciones particulares, el agente terapéutico es octreotida, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea, teriparatida, interferón alfa (IFN-α), una heparina de bajo peso molecular, fondaparinux, ARNip, somatostatina y análogos (agonistas) de los mismos, incluidos peptidomiméticos, exenatida, vancomicina o gentamicinainter alia.
[0060] Agentes terapéuticos:
[0061] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento se pueden utilizar con una variedad de agentes terapéuticos (también denominados ingrediente farmacéutico activo = API). En algunas realizaciones, la composición farmacéutica incluye una pluralidad de agentes terapéuticos (efectores). Los agentes terapéuticos pueden estar en la misma forma sólida (por ejemplo, en la misma partícula) o pueden estar cada uno en una forma sólida independiente (por ejemplo, cada uno en partículas diferentes. En algunas realizaciones, el agente terapéutico está en forma de partícula, por ejemplo, una partícula granulada o sólida. La partícula está asociada con o está en contacto íntimo con un medio sustancialmente hidrófobo, por ejemplo, un medio hidrófobo descrito en este documento.
[0062] Los agentes terapéuticos que pueden usarse en las composiciones descritas en este documento incluyen cualquier molécula o compuesto que actúe como, por ejemplo, un agente biológico, terapéutico, farmacéutico o de diagnóstico, incluido un agente de formación de imágenes. Los agentes terapéuticos incluyen medicamentos y otros agentes incluidos los enumerados en la Farmacopea de los Estados Unidos y en otras farmacopeas conocidas. Los agentes terapéuticos se incorporan a las formulaciones sin ninguna modificación química. Los agentes terapéuticos incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, polinucleótidos, polisacáridos y moléculas pequeñas.
[0063] Por "molécula pequeña" se entiende un compuesto orgánico de bajo peso molecular que puede producirse sintéticamente u obtenerse de fuentes naturales y que típicamente tiene un peso molecular de menos de 2000 Da, o menos de 1000 Da o incluso menos de 600 Da, por ejemplo menos de o aproximadamente 550 Da o menos de o aproximadamente 500 Da o menos de o aproximadamente 400 Da; o de aproximadamente 400 Da a aproximadamente 2000 Da; o de aproximadamente 400 Da a aproximadamente 1700 Da. Ejemplos de moléculas pequeñas son ergotamina (peso molecular = 582 Da), fondaparinux (peso molecular = 1727 Da), leuprolida (peso molecular = 1209 Da), vancomicina (peso molecular = 1449 Da), gentamicina (peso molecular = 478 Da) y doxorrubicina (peso molecular = 544).
[0064] El término "polinucleótido" se refiere a cualquier molécula compuesta por nucleótidos de ADN, nucleótidos de ARN o una combinación de ambos tipos que comprende dos o más de las bases guanidina, citosina, timidina, adenina, uracilo o inosina,inter alia. Un polinucleótido puede incluir nucleótidos naturales, nucleótidos modificados químicamente y nucleótidos sintéticos, o análogos químicos de los mismos y puede ser monocatenario o bicatenario.
[0065] El término incluye "oligonucleótidos" y abarca "ácidos nucleicos".
[0066] Por "ARN de interferencia pequeño" (ARNip) se entiende una molécula de ARN (ribonucleótido) que disminuye o silencia (impide) la expresión de un gen/ARNm de su homólogo endógeno o celular. Se entiende que el término abarca "interferencia de ARN" (ARNi) y "ARN de doble cadena" (ARNdc).
[0067] Por "polipéptido" se entiende una molécula compuesta de aminoácidos unidos covalentemente y el término incluye péptidos, polipéptidos, proteínas y peptidomiméticos. Un peptidomimético es un compuesto que contiene elementos estructurales no peptídicos que son capaces de imitar las acciones biológicas de un péptido parental natural. Algunas de las características clásicas de los péptidos, como los enlaces peptídicos escindibles enzimáticamente, normalmente no están presentes en un peptidomimético.
[0068] El término "aminoácido" se refiere a una molécula que consiste en una cualquiera de los 20 aminoácidos naturales, aminoácidos que han sido modificados químicamente o aminoácidos sintéticos.
[0069] Por "polisacárido" se entiende un polímero lineal o ramificado compuesto de monosacáridos unidos covalentemente; la glucosa es el monosacárido más común y normalmente hay al menos ocho unidades de monosacárido en un polisacárido y usualmente muchas más. Los polisacáridos tienen una fórmula general de Cx(H2O)y donde x es usualmente un gran número entre 200 y 2500. Teniendo en cuenta que las unidades repetidas en la cadena principal del polímero son a menudo monosacáridos de seis carbonos, la fórmula general también se puede representar como (C6H10O5)n donde 40≤n≤S3000, es decir, normalmente hay entre 40 y 3000 unidades de monosacáridos en un polisacárido.
[0070] Un "glicosaminoglicano" es un polisacárido que contiene azúcares que contienen aminos.
[0071] Los agentes terapéuticos aniónicos de ejemplo incluyen polinucleótidos de diversos orígenes, y particularmente de origen humano, viral, animal, eucariota o procariota, vegetal o sintético, etc., incluidos sistemas para la administración de genes terapéuticos. Un polinucleótido de interés puede ser de distintos tamaños, desde, por ejemplo, un simple nucleótido traza hasta un fragmento de gen o un gen entero. Puede ser un gen viral o un plásmido. Los polinucleótidos de ejemplo que sirven como agentes terapéuticos incluyen secuencias de ADN específicas (por ejemplo, genes codificantes), secuencias de ARN específicas (por ejemplo, aptámeros de ARN, ARN antisentido, ARN interferente corto (ARNip) o un ARN inhibidor específico (ARNi)), poli CPG o polímeros sintéticos poli I:C de polinucleótidos.
[0072] Alternativamente, el agente terapéutico puede ser una proteína, tal como, por ejemplo, una enzima, una hormona, una incretina, un proteoglicano, una ribozima, una citoquina, un péptido, una apolipoproteína, un factor de crecimiento, una molécula bioactiva, un antígeno o un anticuerpo o fragmentos del mismo, etc. El péptido puede ser un péptido pequeño, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 40 aminoácidos, ejemplos incluyen antagonistas del receptor de fibrinógeno (péptidos que contienen RGD que son tetrapéptidos que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 600. Los péptidos de ejemplo son la somatostatina y sus análogos, por ejemplo, el octreótido y el lanreótido (Somatuline), que son octapéptidos cíclicos, y el pasireotido (SOM-230), que es un hexapéptido cíclico (Weckbecker et al., 2002, Endocrinology 143(10) 4123-4130; Schmid, 2007, Molecular and Cellular Endocrinology 286, 69-74). Otros péptidos de ejemplo son el acetato de glatiramer (Copaxone®) que es un tetrapéptido, la terlipresina que es un análogo peptídico de 12 aminoácidos (agonista) de la lisina vasopresina (ADH) y la exenatida, un péptido de 39 aminoácidos que es un agente mimético de la incretina, y otros análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1).(Byetta® es el nombre comercial de exenatida (Eli Lilly and Company/ Amylin Pharmaceuticals, Inc.). Otros péptidos incluyen la dalargina, que es un hexapéptido, y la ciotorfina, que es un dipéptido. Los péptidos incluyen péptidos liberadores de hormona de crecimiento que son péptidos de aproximadamente 12 aminoácidos o menos; véanse, por ejemplo, los péptidos divulgados en las patentes US números 4411890 (Momany) y 4839344 (Bowers et al).
[0074] Ejemplos de otros péptidos que pueden usarse en la práctica son los divulgados en la patente US No.4589881 (30 o más residuos de aminoácidos) de Pierschbacher et al; la patente US No.4544500 (20-30 residuos) de Bittle et al; y EP0204480 (>34 residuos) de Dimarchi et al y teriparatida. En algunas realizaciones, el agente terapéutico puede incluir un polisacárido, tal como un glicosaminoglicano. Los glicosaminoglicanos de ejemplo incluyen heparina, derivados de heparina, sulfato de heparán, sulfato de condroitina, sulfato de dermatán y ácido hialurónico. Ejemplos de derivados de heparina incluyen, pero no se limitan a, heparinas de bajo peso molecular como enoxaparina, dalteparina y tinzaparina. Un agente terapéutico con efecto similar a la heparina es el fondaparinux.
[0076] Otros ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, hormonas tales como la insulina, la eritropoyetina (EPO), el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), la hormona estimulante de melanocitos (alfa-MSH), la hormona paratiroidea (PTH), la teriparatida, la hormona del crecimiento (GH), leuprolida, acetato de leuprolida, el factor VIII, la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH), aminoácidos 3-36 del péptido YY (PYY<(3-36)>), la calcitonina, la somatotropina, la somatostatina, la somatomedina, las interleucinas como la interleucina-2 (IL-2), la alfa-1-antiripsina, el factor estimulante de colonias de granulocitos/monocitos (GM-CSF), el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), la T20, la testosterona, los interferones como el interferón-alfa (IFN-α), IFN-β e IFN-γ, la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante. (FSH), gonadotropina coriónica humana (hCG), encefalina, dalargina, kiotorfina, factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF), hirudina, hirulog, hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), péptido natriurético derivado del cerebro (BNP), activador tisular del plasminógeno (TPA), oxitocina y análogos y combinaciones de los mismos.
[0078] Otros ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes analgésicos, agentes antimigrañosos, agentes anticoagulantes, agentes antieméticos, agentes cardiovasculares, antihipertensivos y vasodilatadores, sedantes, antagonistas narcóticos, agentes quelantes, agentes antidiuréticos y agentes antineoplásicos.
[0080] Los analgésicos incluyen, pero no se limitan a, fentanilo, sufentanilo, butorfanol, buprenorfina, levorfanol, morfina, hidromorfona, hidrocodeína, oximorfona, metadona, lidocaína, bupivacaína, diclofenaco, naproxeno, paverina y análogos de los mismos.
[0082] Los agentes antimigrañosos incluyen, pero no se limitan a, naratriptán, naproxeno, almotriptán, butalbital, frovatriptán, sumatriptán, rizatriptán, acetaminofén, isometepteno, butorfanol, dicloralfenazona, alcaloides del cornezuelo como dihidroergotamina y ergotamina, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) como ketoprofeno y ketorolaco, eletriptán, butorfanol, topiramato, zolmitriptán, cafeína, aspirina y codeína, y análogos y combinaciones de los mismos.
[0084] Los agentes anticoagulantes incluyen, pero no se limitan a, heparina, hirudina, heparinas de bajo peso molecular y análogos de las mismas y fondaparinux. Los agentes antieméticos incluyen, pero no se limitan a, escopolamina, ondansetrón, domperidona, etoclopramida y análogos de los mismos. Los agentes cardiovasculares, antihipertensivos y vasodilatadores incluyen, pero no se limitan a, diltiazem, clonidina, nifedipina, verapamilo, isosorbida-5-mononitrato, nitratos orgánicos, nitroglicerina y análogos de los mismos. Los sedantes incluyen, pero no se limitan a, benzodiazeínas, fenotiozinas y análogos de las mismas. Los antagonistas narcóticos incluyen, pero no se limitan a, naltrexona, naloxona y análogos de las mismas. Los agentes quelantes incluyen, pero no se limitan a, deferoxamina y análogos de la misma. Los agentes antidiuréticos incluyen, pero no se limitan a, desmopresina, vasopresina y análogos (agonistas) de los mismos, como la terlipresina; el nombre comercial de la terlipresina es glypressin ®. Los agentes antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, 5-fluorouracilo, bleomicina, vincristina, procarbazina, temezolamida, 6-tioguanina, hidroxiurea, citarabina, ciclofosfamida, doxorrubicina, alcaloide de la vinca, epirrubicina, etopósido, ifosfamida, carboplatino y otros fármacos antineoplásicos basados en platino (como carboplatino (Paraplatin®, tetraplatino, oxaliplatino, aroplatino y transplatino), vinblastina, vinorelbina, clorambucilo, busulfán, mecloretamina, mitomicina, dacarbazina, tiotepa, daunorrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, esperamicina A1, dactinomicina, plicamicina, carmustina, lomustina (CCNU), tauromustina, estreptozocina, melfalán, dactinomicina, procarbazina, dexametasona, prednisona, 2-clorodesoxiadenosina, citarabina, docetaxel, fludarabina, gemcitabina, herceptina, hidroxiurea, irinotecán, metotrexato, rituxina, semustina, tomudex y topotecán, taxol y compuestos similares al taxol y análogos y combinaciones de los mismos.
[0085] Ejemplos adicionales de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, factores de coagulación y factores neurotróficos, anticuerpos anti-TNF y fragmentos de receptores de TNF.
[0086] Los agentes terapéuticos también incluyen agentes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en vitamina B12, un bisfosfonato (por ejemplo, pamidronato disódico, alendronato, etidronato, tiludronato, risedronato, ácido zoledrónico, clodronato de sodio o ácido ibandrónico), taxol, caspofungina o un antibiótico aminoglucósido. Los agentes terapéuticos adicionales incluyen una toxina o un agente antipatogénico, como un antibiótico (por ejemplo, vancomicina), un antiviral, un antifúngico o un agente antiparasitario. El agente terapéutico puede ser por sí mismo directamente activo o puede ser activadoin situpor la composición, por una sustancia distinta o por las condiciones ambientales.
[0087] En algunas realizaciones, la composición puede incluir una pluralidad de agentes terapéuticos (fármacos combinados). Por ejemplo, la composición puede incluir factor VIII y vWF, GLP-1 y PYY, IFN-α y análogos de nucleótidos (es decir, ribavirina), y alendronato o insulina y GLP-1.
[0088] En algunas realizaciones, la composición puede incluir una molécula pequeña y un péptido o proteína. Las combinaciones de ejemplo incluyen una combinación de IFN-α y análogos de nucleótidos (es decir, ribavirina) para el tratamiento de la hepatitis C, teriparatida y alendronato para el tratamiento de trastornos óseos, una combinación de GH más medicamentos para la terapia del VIH (por ejemplo, HAART) para tratar simultáneamente la infección viral y la lipodistrofia del VIH acompañante o los efectos secundarios debilitantes del SIDA. Se pueden utilizar combinaciones de dos moléculas pequeñas cuando una de ellas generalmente tiene una absorción o biodisponibilidad deficiente, incluso si la otra generalmente tiene una absorción o biodisponibilidad efectiva, como algunos antibióticos (por ejemplo, una combinación de vancomicina y un aminoglucósido como la gentamicina). Las combinaciones de ejemplo para el tratamiento y la prevención de trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad también incluyen la combinación de insulina y metformina, insulina y rosiglitazona, GLP-1 (o exenatida) y metformina, y GLP-1 (o exenatida) y rosiglitazona. Las indicaciones y afecciones que pueden tratarse con fondaparinux formulado como se describe en este documento incluyen trombosis venosa profunda, reemplazo de cadera o rodilla y pacientes postrados en cama. En algunas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, la composición incluye una combinación de una proteína o péptido con moléculas pequeñas que tienen o no buena absorción o biodisponibilidad. Por ejemplo, una composición puede incluir al menos un agente terapéutico que generalmente puede caracterizarse como poco absorbible o poco biodisponible. La composición también se puede utilizar para la administración de agentes terapéuticos que se absorben en el estómago y/o intestino, pero causan irritación en el estómago y/o intestino y por lo tanto son difíciles de tolerar. En tal situación, un sujeto podría beneficiarse si se mejorara la biodisponibilidad del agente terapéutico o si se absorbiera más agente terapéutico directamente en el torrente sanguíneo; si se administra menos agente terapéutico habrá claramente menos posibilidades de causar irritación al estómago y/o intestino. De este modo se prevén composiciones que comprendan dos o más agentes terapéuticos.
[0089] En general, la composición puede incluir de aproximadamente 0.01% a aproximadamente 50% en peso del agente terapéutico, por ejemplo, aproximadamente 0.01, 0.02, 0.05, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 o 50% en peso. El máximo incluido en la composición suele estar en el rango de aproximadamente 6%-33% en peso del agente terapéutico.
[0090] En algunas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, la forma sólida que incluye el agente terapéutico también incluye un estabilizador (por ejemplo, un estabilizador de estructura proteica). Los estabilizadores de la estructura protéica son compuestos que estabilizan la estructura protéica en condiciones acuosas o no acuosas o pueden reducir o prevenir la agregación del agente terapéutico, por ejemplo, durante un proceso de secado como la liofilización u otro paso de procesamiento. Los estabilizadores de la estructura pueden ser moléculas polianiónicas, como el ácido fítico, iones polivalentes tales como Ca, Zn o Mg, sacáridos tales como un disacárido (por ejemplo, trehalosa, maltosa) o un oligo o polisacárido como la dextrina o el dextrano, o un alcohol de azúcar como el manitol, o un aminoácido como la glicina, o moléculas policatiónicas, como la espermina, o surfactantes como el Tween 80 o el Span 40 o el ácido plurónico. Los polímeros no cargados, tales como la metilcelulosa y el alcohol polivinílico, también son estabilizadores adecuados.
[0091] Sal de ácido graso de cadena media:
[0092] Las composiciones descritas en este documento incluyen la sal de un ácido graso de cadena media o un derivado del mismo en forma sólida. Por ejemplo, la sal del ácido graso de cadena media está en forma de partícula, tal como una partícula sólida. En algunas realizaciones, la partícula puede caracterizarse como una partícula granulada. En al menos algunas realizaciones, la forma sólida puede resultar generalmente de un proceso de secado por aspersión o evaporación. En realizaciones preferidas, la sal del ácido graso de cadena media está en la misma partícula que el agente terapéutico. Por ejemplo, el agente terapéutico y la sal del ácido graso de cadena media se pueden preparar juntos preparando primero una solución, como una solución acuosa, que comprende tanto el agente terapéutico como la sal del ácido graso de cadena media y co liofilizando la solución para proporcionar una forma sólida o partícula que comprende tanto el agente terapéutico como la sal del ácido graso de cadena media (y otros ingredientes). Como se describió anteriormente, las partículas sólidas resultantes están asociadas a un medio hidrófobo. Por ejemplo, las partículas sólidas pueden estar suspendidas o sumergidas en un medio hidrófobo.
[0094] En diferentes realizaciones de las composiciones descritas en este documento, la sal de ácido graso de cadena media puede estar en la misma partícula o en una partícula diferente a la del API. Se encontró que la biodisponibilidad de un compuesto de carga era menor si el ácido graso de cadena media estaba en una partícula diferente al agente terapéutico, es decir, había una biodisponibilidad mejorada si la sal de ácido graso de cadena media y el compuesto de carga se secaban después de la solubilización juntos en la fracción hidrofílica. Se cree que si la sal de ácido graso de cadena media y el compuesto de carga se secan después de la solubilización juntos en la fracción hidrofílica, entonces están en la misma partícula en el polvo final.
[0095] Las sales de ácidos grasos de cadena media incluyen aquellas que tienen una longitud de cadena de carbono de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono. Ejemplos de sales de ácidos grasos son hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio (también llamado caprilato de sodio), nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio y tetradecanoato de sodio. En algunas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media contiene un catión seleccionado del grupo que consiste en potasio, litio, amonio y otros cationes monovalentes, por ejemplo, la sal de ácido graso de cadena media se selecciona de octanoato de litio u octanoato de potasio u octanoato de arginina u otras sales monovalentes de los ácidos grasos de cadena media. Los inventores encontraron que elevar la cantidad de sal de ácido graso de cadena media aumentaba la biodisponibilidad de la formulación resultante. En particular, elevar la cantidad de sal de ácido graso de cadena media, en particular octanoato de sodio, por encima del 10% a un rango de aproximadamente 12% a 15% aumentó la biodisponibilidad de los agentes terapéuticos en las composiciones farmacéuticas descritas en este documento.
[0097] En general, la cantidad de sal de ácido graso de cadena media en las composiciones descritas en este documento puede ser de entre el 10 % y aproximadamente el 50 % en peso de la composición farmacéutica a granel. Por ejemplo, la sal de ácido graso de cadena media puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 10%- 50%, preferiblemente aproximadamente 11%-40%, más preferiblemente aproximadamente 11%-28% en peso, por ejemplo, aproximadamente 12%-13%, 13%-14%, 14%-15%, 15%-16%, 16%-17%, 17%-18%, 18%-19%, 19%-20%, 20%-21%, 21%-22%,22%-23%, 23%-24%,24%-25%, 25%-26%, 26%-27%, o 27%-28% en peso de la composición farmacéutica a granel. En otras realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media puede estar presente en una cantidad de al menos aproximadamente 11%, al menos aproximadamente 12%, al menos aproximadamente 13%, al menos aproximadamente 14%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 16%, al menos aproximadamente 17%, al menos aproximadamente 18%, al menos aproximadamente 19%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 21%, al menos aproximadamente 22%, al menos aproximadamente 23%, al menos aproximadamente 24%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 26%, al menos aproximadamente 27% o al menos aproximadamente 28% en peso de la composición farmacéutica a granel. En realizaciones específicas, la sal de ácido graso de cadena media (sal de sodio, potasio, litio o amonio o una mezcla de las mismas) está presente en aproximadamente 12%-21% en peso de la composición farmacéutica a granel, preferiblemente 11%-18% o aproximadamente 11%-17% o 12%-16% o 12%-15% o 13%-16% o 13%-15% o 14%-16% o 14%-15% o 15%-16% o más preferiblemente 15% o 16%. En realizaciones específicas, la sal de ácido graso de cadena media (que tiene una longitud de cadena de carbono de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, particularmente 8, 9 o 10 átomos de carbono) está presente en aproximadamente 12%-21% en peso de la composición farmacéutica a granel, preferiblemente 11%-18%, aproximadamente 11%-17% o 12%-16% o 12%-15% o 13%-16% o 13%-15% o 14%-16% o 14%-15% o 15%-16% o más preferiblemente 15% o 16%. En realizaciones específicas, la sal de ácido graso de cadena media (por ejemplo, sales de ácido octanoico, sales de ácido subérico, sales de ácido geránico) está presente en aproximadamente 12%-21% en peso de la composición farmacéutica a granel, preferiblemente 11%-18%, aproximadamente 11%-17% o 12%-16% o 12%-15% o 13%-16% o 13%-15% o 14%-16% o 14%-15% o 15%-16% o más preferiblemente 15% o 16%. En ciertas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media está presente en el polvo sólido en una cantidad del 50% al 90%, preferiblemente en una cantidad del 70% al 80%.
[0098] Se divulga una composición que comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media no es una sal de sodio. La sal puede ser la sal de otro catión, por ejemplo, litio, potasio o amonio; se prefiere una sal de amonio.
[0100] Polímero formador de matriz:
[0102] En ciertas realizaciones, la composición comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico, al menos una sal de un ácido graso de cadena media y un polímero formador de matriz, y en donde el polímero formador de matriz está presente en la composición en una cantidad de 3 % o más en peso. En ciertas realizaciones, la composición comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico, al menos una sal de un ácido graso de cadena media y un polímero formador de matriz, y en donde el polímero formador de matriz está presente en la composición en una cantidad de 3% o más en peso. En particular En algunas realizaciones, el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).En realizaciones particulares, la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 18% en peso, más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, lo más preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10% en peso. En ciertas realizaciones particulares, la polivinilpirrolidona es PVP- 12 y/o tiene un peso molecular de aproximadamente 3000. Otros polímeros formadores de matriz tienen un efecto similar en las composiciones; dichos polímeros formadores de matriz incluyen polisacáridos iónicos (por ejemplo, ácido algínico y alginatos) o polisacáridos neutros (por ejemplo, dextrano y HPMC), derivados del ácido poliacrílico y del ácido polimetacrílico y alcoholes orgánicos de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol polivinílico).
[0103] Inhibidores de la proteasa:
[0104] En la técnica de administración de proteínas, polipéptidos y péptidos, se acepta generalmente que normalmente se deben agregar inhibidores de proteasa a la formulación para evitar la degradación del API. Sin embargo, en las formulaciones no es necesario añadir inhibidores de proteasa. Las formulaciones parecen conferir estabilidad al agente terapéutico frente a la degradación de la proteasa dentro del marco temporal de actividad, es decir, las formulaciones son aparentemente inhibidoras ambientales de la actividad enzimática. Además, los inventores realizaron un experimento en donde se añadió el inhibidor de proteasa aprotinina a una formulación y esto no tuvo ningún efecto beneficioso sobre la actividad. Se realizó un experimento similar en donde se añadió el inhibidor de proteasa ácido ε-aminocaproico a una formulación y esto tampoco tuvo ningún efecto beneficioso sobre la actividad. Por lo tanto, en algunas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en este documento está sustancialmente libre de un inhibidor de proteasa.
[0105] Fracción hidrofílica:
[0106] En realizaciones de la invención, los compuestos anteriores, incluido el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, se solubilizan en un medio acuoso y luego se secan para producir un polvo. El proceso de secado puede realizarse, por ejemplo, mediante liofilización o granulación. El polvo obtenido se denomina "fracción hidrofílica". En la fracción hidrofílica el agua normalmente está presente en una cantidad inferior al 6%.
[0107] La liofilización se puede llevar a cabo como se muestra en los Ejemplos aquí incluidos y mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe enLyophilization: Introduction and Basic Principles,Thomas Jennings, publicado por Interpharm/CRC Press Ltd (1999, 2002). El liofilizado puede opcionalmente molerse (por ejemplo, por debajo de 150 micrones) o molerse en un mortero.
[0108] Durante la producción industrial, el liofilizado se muele preferiblemente antes de mezclar la fracción hidrofílica y el medio hidrófobo para producir reproducibilidad de lote a lote.
[0109] La granulación se puede llevar a cabo como se muestra en los ejemplos aquí incluidos y mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, como se describe enGranulation,Salman et al, eds, Elsevier (2006) y enHandbook of Pharmaceutical Granulation Technology,2<nd>edition, Dilip M. Parikh, ed., (2005
[0110] Se pueden utilizar diversos aglutinantes en el proceso de granulación, tales como celulosas (incluidas las celulosas microcristalinas), lactosas (por ejemplo, lactosa monohidrato), dextrosas, almidón y manitol y otros aglutinantes como se describe en las dos referencias anteriores.
[0111] Medio hidrófobo:
[0112] Aceite: Como se describió anteriormente, en las composiciones de la invención descritas en este documento, el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media están en contacto íntimo o asociación con un medio hidrófobo. Por ejemplo, uno o ambos pueden estar recubiertos, suspendidos, sumergidos o de otro modo asociados con un medio hidrófobo. Los medios hidrófobos adecuados pueden contener, por ejemplo, moléculas alifáticas, cíclicas o aromáticas. Ejemplos de un medio hidrófobo alifático adecuado incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoglicéridos de ácidos grasos, diglicéridos, triglicéridos, éteres, ésteres y combinaciones de los mismos. Ejemplos de ácidos grasos adecuados son el ácido octanoico, el ácido decanoico y el ácido dodecanoico, también los ácidos grasos C7 y C9 y los ácidos diácidos tales como el ácido sebácico y el ácido subérico, y sus derivados. Ejemplos de triglicéridos incluyen, pero no se limitan a, triglicéridos de cadena larga, triglicéridos de cadena media y triglicéridos de cadena corta. Por ejemplo, el triglicérido de cadena larga puede ser aceite de ricino, aceite de coco o aceite de oliva, y el triglicérido de cadena corta puede ser tributirato de glicerilo y el triglicérido de cadena media puede ser tricaprilato de glicerilo. Los monoglicéridos se consideran surfactantes y se describen a continuación. Los ésteres de ejemplo incluyen isovalerato de etilo y acetato de butilo. Ejemplos de un medio hidrófobo cíclico adecuado incluyen, pero no se limitan a, terpenoides, colesterol, derivados del colesterol (por ejemplo, sulfato de colesterol) y ésteres de colesterol de ácidos grasos. Un ejemplo no limitante de un medio hidrófobo aromático incluye benzoato de bencilo.
[0113] En algunas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, es deseable que el medio hidrófobo incluya una pluralidad de moléculas hidrófobas. En algunas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, el medio hidrófobo también incluye uno o más surfactantes (ver a continuación). En algunas realizaciones de las composiciones descritas en este documento, el medio hidrófobo también incluye uno o más polímeros adhesivos tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa. (HPMC), o derivado de poli(acrilato) Carbopol®934P (C934P). Estos polímeros adhesivos pueden ayudar a la consolidación de la formulación y/o ayudar a su adherencia a las superficies mucosas.
[0114] Agentes con actividad de superficie (surfactantes): Las composiciones de esta invención descritas en este documento pueden incluir además un agente con actividad de superficie. Por ejemplo, el agente con actividad de superficie puede ser un componente del medio hidrófobo como se describió anteriormente, y/o el agente con actividad de superficie puede ser un componente de una forma sólida como se describió anteriormente, por ejemplo en la forma sólida o partícula que incluye el agente terapéutico.
[0115] Los agentes con actividad de superficie adecuados incluyen surfactantes iónicos y no iónicos. Ejemplos de surfactantes iónicos son la lecitina (fosfatidilcolina), las sales biliares y los detergentes. Ejemplos de surfactantes no iónicos incluyen monoglicéridos, cremóforo, un éter de alcohol graso de polietilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, Solutol HS15 o un poloxámero o una combinación de los mismos. Ejemplos de monoglicéridos son el monocaprilato de glicerilo (también denominado monooctanoato de glicerilo), el monodecanoato de glicerilo, el monolaurato de glicerilo, el monomiristato de glicerilo, el monoestearato de glicerilo, el monopalmitato de glicerilo y el monooleato de glicerilo. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de sorbitán incluyen monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán y monopalmitato de sorbitán (Span 40), o una combinación de los mismos. Ejemplos de ésteres de ácidos grasos de sorbitán incluyen monooleato de polioxietilensorbitán (Tween 80), monoestearato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de polioxietilensorbitán o una combinación de los mismos. Las preparaciones comerciales de monoglicéridos que se utilizaron también contienen diversas cantidades de diglicéridos y triglicéridos.
[0116] Las composiciones descritas en este documento que incluyen un agente con actividad de superficie generalmente incluyen menos de aproximadamente 12 % en peso del agente con actividad de superficie total (por ejemplo, menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 8 %, menos de aproximadamente 6 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente 2 % o menos de aproximadamente 1 %). En realizaciones particulares de la invención la suma total de todos los surfactantes es de aproximadamente 6%.
[0117] Métodos de elaboración de composiciones farmacéuticas y composiciones producidas: También se incluyen métodos para producir las composiciones descritas en este documento. Por tanto, una realización es un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende preparar una composición soluble en agua que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media (como se describió anteriormente), secar la composición soluble en agua para obtener un polvo sólido y suspender el polvo sólido en un medio hidrófobo, para producir una suspensión que contiene en forma sólida el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, produciendo así la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica contiene 10% o más en peso de sal de ácido graso de cadena media.
[0118] Una realización es un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar un polvo sólido de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico y un polvo sólido que comprende una sal de ácido graso de cadena media, y suspender los polvos sólidos en un medio hidrófobo, para producir una suspensión que contiene en forma sólida el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, produciendo así la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica contiene 10% o más en peso de sal de ácido graso de cadena media.
[0119] En una realización de los procesos y composiciones descritos en este documento, la composición soluble en agua es una solución acuosa. En ciertas realizaciones, el secado de la composición soluble en agua se logra mediante liofilización o mediante granulación. En el proceso de granulación se puede agregar un aglutinante a la composición soluble en agua antes del secado. En ciertas realizaciones, el paso de secado elimina suficiente agua para que el contenido de agua en la composición farmacéutica sea inferior a aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 3 % o aproximadamente 2 % o aproximadamente 1 % en peso. En ciertos casos En las realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el paso de secado elimina una cantidad de agua de modo que el contenido de agua en el polvo sólido sea inferior al 6% o 5% o 4% o 3% o preferiblemente inferior al 2% en peso. El contenido de agua normalmente es bajo y el agua puede adsorberse a la fase sólida durante la liofilización, es decir, el agua puede quedar retenida por enlaces intermoleculares. En ciertas realizaciones, la composición soluble en agua comprende además un estabilizador, por ejemplo, metilcelulosa. En realizaciones preferidas de los procesos y composiciones descritos en este documento, el medio hidrófobo es aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinación de los mismos y puede contener adicionalmente ácido octanoico; en ciertas realizaciones, el medio hidrófobo comprende un compuesto alifático, olefínico, cíclico o aromático, un aceite mineral, una parafina, un ácido graso tal como ácido octanoico, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el triglicérido es un triglicérido de cadena larga, un triglicérido de cadena media, preferiblemente tricaprilato de glicerilo, o un triglicérido de cadena corta, preferiblemente tributirato de glicerilo, y el triglicérido de cadena larga es aceite de ricino o aceite de coco o una combinación de los mismos. En ciertas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el medio hidrófobo comprende aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinación o mezcla de los mismos, y puede comprender adicionalmente ácido octanoico. En ciertas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el medio hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo o un éster de bajo peso molecular, por ejemplo isovalerato de etilo o acetato de butilo. En ciertas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el componente principal en peso del medio hidrófobo es aceite de ricino y puede comprender adicionalmente tricaprilato de glicerilo. En ciertas realizaciones de los procesos y composiciones descritos en este documento, el componente principal en peso del medio hidrófobo es tricaprilato de glicerilo y puede comprender adicionalmente aceite de ricino.
[0121] Se proporciona una formulación básica como una realización en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en aceite de ricino, monooleato de glicerilo y tributirato de glicerilo; en una realización adicional de la formulación básica, la fracción hidrofílica consiste esencialmente en agente terapéutico, PVP-12 y octanoato de sodio.
[0123] Se proporciona una formulación particular como una realización en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo, aceite de ricino, monocaprilato de glicerilo y Tween 80, y la fracción hidrofílica consiste esencialmente en agente terapéutico (por ejemplo, octreótido), PVP-12 y octanoato de sodio. Se proporciona otra formulación particular como una realización en donde el medio hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo, aceite de ricino, monocaprilato de glicerilo y Tween 80, y la fracción hidrofílica comprende un agente terapéutico (por ejemplo, octreotida), PVP-12 y octanoato de sodio. En ciertas realizaciones, el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y en ciertas realizaciones contiene adicionalmente aceite de ricino y/o monocaprilato de glicerilo.
[0125] En ciertas realizaciones, la composición comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10 % o más en peso. En ciertas realizaciones, el medio hidrófobo consiste esencialmente en aceite de ricino, monooleato de glicerilo y tributirato de glicerilo; o el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo; o el medio hidrófobo consiste esencialmente en aceite de ricino, tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo. En ciertas realizaciones, el medio hidrófobo comprende un triglicérido y un monoglicérido y en ciertas realizaciones particulares el monoglicérido tiene el mismo radical de ácido graso que el triglicérido. En algunas de estas realizaciones, el triglicérido es tricaprilato de glicerilo y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo. En ciertas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media en la composición soluble en agua tiene el mismo radical de ácido graso que el monoglicérido de cadena media o que el triglicérido de cadena media o una combinación de los mismos. En algunas de estas realizaciones, la sal de ácido graso de cadena media es caprilato de sodio (octanoato de sodio) y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo y el triglicérido es tricaprilato de glicerilo.
[0127] Muchas de las composiciones descritas en este documento comprenden una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10 % o más en peso. La forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas o consistir en partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación.
[0129] En una realización particular, la formulación consiste esencialmente en una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y aproximadamente un 10-20%, preferiblemente un 15%, de sal de ácido graso de cadena media, preferiblemente octanoato de sodio, y aproximadamente un 5-10%, preferiblemente un 10% de PVP-12; y en donde el medio hidrófobo comprende aproximadamente 20-80%, preferiblemente 30-70% de triglicérido, preferiblemente tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o aceite de ricino o una mezcla de los mismos, aproximadamente 3-10% de surfactantes, preferiblemente aproximadamente 6%, preferiblemente monocaprilato de glicerilo y Tween 80 y aproximadamente 1% de agua; en realizaciones particulares, el agente terapéutico está presente en una cantidad de menos de 33%, o menos de 25%, o menos de 10%, o menos de 1% o menos de 0.1%. La forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas o consistir en partículas). La partícula puede producirse por liofilización o por granulación. En una realización particular, la forma sólida puede ser una partícula y puede producirse por liofilización o por granulación.
[0131] En una realización adicional, la formulación consiste esencialmente en una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y aproximadamente un 10-20%, preferiblemente un 15%, de sal de ácido graso de cadena media, preferiblemente octanoato de sodio, y aproximadamente un 5-10%, preferiblemente un 10% de PVP-12; y en donde el medio hidrófobo comprende aproximadamente 20-80%, preferiblemente 30-70% de triglicérido de cadena media o corta, preferiblemente tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo, aproximadamente 0-50%, preferiblemente 0-30% de aceite de ricino, aproximadamente 3-10% de surfactantes, preferiblemente aproximadamente 6%, preferiblemente monocaprilato de glicerilo y Tween 80, y aproximadamente 1% de agua; en realizaciones particulares, el agente terapéutico está presente en una cantidad de menos del 33%, o menos del 25%, o menos del 10%, o menos del 1% o menos del 0.1%.
[0132] En una realización particular, la formulación consiste esencialmente en una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y aproximadamente un 15 % de octanoato de sodio y aproximadamente un 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrófobo comprende aproximadamente 41% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente 27% de aceite de ricino, aproximadamente 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente 2% de Tween 80, aproximadamente 1% de agua y 1% o menos de agente terapéutico; cuando el agente terapéutico es octreotida, está presente en aproximadamente 0.058%.
[0134] En otra realización particular la formulación consiste esencialmente en una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico y aproximadamente un 15 % de octanoato de sodio y aproximadamente un 10 % de PVP-12; y en donde el medio hidrófobo comprende aproximadamente 68% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente 2% de Tween 80, aproximadamente 15% de octanoato de sodio, aproximadamente 10% de PVP-12, aproximadamente 1% de agua y menos de 1% de agente terapéutico; cuando el agente terapéutico es octreotida, está presente en aproximadamente 0.058%.
[0136] Una realización es una composición que comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena media; en una realización adicional, la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10% o más en peso, preferiblemente 15% en peso; en una realización adicional, la forma sólida comprende adicionalmente un polímero formador de matriz. En una realización adicional, el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).En una realización específica, el polímero formador de matriz es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente aproximadamente 10% en peso. En una realización específica, la polivinilpirrolidona es PVP-12 y/o la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000. En realizaciones específicas, el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y la forma sólida consiste además en PVP-12 y octanoato de sodio. En realizaciones más específicas, el medio hidrófobo consiste además en aceite de ricino o monocaprilato de glicerilo o una combinación de los mismos y un surfactante. En otras realizaciones específicas, el medio hidrófobo consiste en tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80). En una realización adicional, la forma sólida consiste esencialmente en octreotida, PVP-12 y octanoato de sodio. En una realización particular, la composición contiene aproximadamente un 41% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente un 27% de aceite de ricino, aproximadamente un 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente un 2% de Tween 80, aproximadamente un 15% de octanoato de sodio, aproximadamente un 10% de PVP-12, aproximadamente 1% de agua y aproximadamente 0.058% de octreotida. En otra realización particular, la composición contiene aproximadamente un 68% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente un 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente un 2% de Tween 80, aproximadamente un 15% de octanoato de sodio, aproximadamente un 10% de PVP-12, aproximadamente 1% de agua y aproximadamente 0.058% de octreotida.
[0138] En todas las formulaciones anteriores, los porcentajes citados son peso/peso y la forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas, o consistir en partículas). Las partículas pueden producirse por liofilización o por granulación.
[0140] En condiciones normales de almacenamiento, el agente terapéutico dentro de las formulaciones de la invención es estable durante un período de tiempo prolongado. El estado químico y físico de la formulación es estable. Una vez administrado al intestino, el agente terapéutico está protegido del daño del entorno GI ya que las formulaciones están basadas en aceite y, por lo tanto, se crea un entorno local separado en el intestino donde el agente terapéutico está contenido en gotitas de aceite, lo que le confiere estabilidadin vivo.
[0141] En ciertas realizaciones, el proceso produce una composición que consiste esencialmente en un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media y un medio hidrófobo. En realizaciones de la invención, el polvo sólido (forma sólida) consiste esencialmente en un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media. Otras realizaciones de la invención son composiciones farmacéuticas producidas mediante el proceso descrito en este documento. En ciertas composiciones farmacéuticas, el agente terapéutico es una proteína, un polipéptido, un péptido, un glicosaminoglicano, un polisacárido, una molécula pequeña o un polinucleótido y, en realizaciones particulares, el agente terapéutico es insulina, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea, teriparatida, interferón-alfa (IFN-α), una heparina de bajo peso molecular, leuprolida, fondaparinux, octreotida, exenatida, terlipresina, vancomicina o gentamicina. Realizaciones particulares de la invención comprenden una forma de dosificación oral que comprende la composición farmacéutica, en particular una forma de dosificación oral que tiene recubrimiento entérico. Otras realizaciones de la invención comprenden una cápsula que contiene las composiciones de la invención, y en diversas realizaciones la cápsula es una cápsula de gel duro o una cápsula de gel blando, y generalmente la cápsula tiene recubrimiento entérico. Otras realizaciones de la invención comprenden una forma de dosificación rectal que comprende la composición farmacéutica, en particular un supositorio, o una forma de dosificación bucal. También se prevé un kit que comprende las instrucciones y la forma de dosificación.
[0142] El agente terapéutico o la sal de ácido graso de cadena media, o cualquier combinación de agente terapéutico y otros componentes, tales como estabilizadores de proteínas, se pueden preparar en una solución de una mezcla (por ejemplo, formando una solución o mezcla acuosa) que se puede liofilizar junta y luego suspender en un medio hidrófobo. Otros componentes de la composición también pueden liofilizarse opcionalmente o agregarse durante la reconstitución de los materiales sólidos.
[0143] En algunas realizaciones, el agente terapéutico se solubiliza en una mezcla, por ejemplo, que incluye uno o más componentes adicionales tales como una sal de ácido graso de cadena media, un estabilizador y/o un agente surfactante, y el disolvente se elimina para proporcionar un polvo sólido resultante (forma sólida), que se suspende en un medio hidrófobo. En algunas realizaciones, el agente terapéutico y/o la sal de ácido graso de cadena media se pueden formar en una partícula granulada que luego se asocia con el medio hidrófobo (por ejemplo, suspendida en el medio hidrófobo o recubierta con el medio hidrófobo). En general, las composiciones descritas en este documento están sustancialmente libres de "agentes fluidizantes de membrana" tales como alcoholes de cadena media.
[0144] Los "agentes fluidizantes de membrana" se definen como alcoholes de cadena media que tienen una longitud de cadena de carbono de 4 a 15 átomos de carbono (por ejemplo, incluidos de 5 a 15, de 5 a 12, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 átomos de carbono). Por ejemplo, un agente fluidizante de membrana puede ser un alcohol lineal (por ejemplo, saturado o insaturado), ramificado (por ejemplo, saturado o insaturado), cíclico (por ejemplo, saturado o insaturado) o aromático. Ejemplos de alcoholes lineales adecuados incluyen, pero no se limitan a, butanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, decanol, undecanol, dodecanol, tridecanol, tetradecanol y pentadecanol. Ejemplos de alcoholes ramificados incluyen, pero no se limitan a, geraniol, farnesol, rodinol y citronelol.
[0145] Un ejemplo de alcohol cíclico incluye, pero no se limita a, mentol, terpineol, mirtenol, perililo y alcohol. Ejemplos de alcoholes aromáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, ácido 4-hidroxicinámico, timol, estirenglicol y compuestos fenólicos. Ejemplos de compuestos fenólicos incluyen, pero no se limitan a, fenol, m-cresol y m-clorocresol.
[0146] Si se desea, la composición farmacéutica también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes amortiguadores de pH, y otras sustancias tales como por ejemplo acetato de sodio y oleato de trietanolamina.
[0147] En al menos una realización, un agente terapéutico, tal como una proteína, puede modificarse químicamente para mejorar su vida media en circulación. Por ejemplo, el agente terapéutico puede sufrir un proceso como la pegilación.
[0148] En algunas realizaciones, el proceso para producir una composición farmacéutica comprende preparar una composición soluble en agua que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media, secar la composición soluble en agua para obtener un polvo sólido y disolver el polvo sólido en una solución que consiste esencialmente en ácido octanoico, produciendo así la composición farmacéutica, que es una solución. En algunas realizaciones, la forma sólida puede ser una partícula (por ejemplo, consistir esencialmente en partículas o consistir en partículas). En algunas realizaciones, la partícula puede producirse por liofilización o por granulación. En algunas realizaciones de este proceso, el ácido octanoico está presente en la composición a un nivel de aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % o a un nivel de aproximadamente 70 a aproximadamente 85 %, preferiblemente aproximadamente 78 %. En algunas realizaciones de este proceso, la sal de ácido graso es octanoato de sodio; en otras realizaciones de este proceso, la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11% a aproximadamente 40% en peso o en una cantidad de aproximadamente 11% a aproximadamente 28% en peso o en una cantidad de aproximadamente 15% en peso. En algunas realizaciones de este proceso, la composición comprende adicionalmente un polímero formador de matriz y, en realizaciones particulares de este proceso, el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP);En otras realizaciones de este proceso, la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso o en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10% en peso. En ciertas realizaciones de este proceso, la polivinilpirrolidona es PVP-12 y/o tiene un peso molecular de aproximadamente 3000. La composición puede incluir además surfactantes como los descritos anteriormente. Los productos farmacéuticos de estos procesos son realizaciones adicionales de la invención, por ejemplo, una composición que contiene ácido octanoico en un nivel de aproximadamente 60 % a aproximadamente 90 % o en un nivel de aproximadamente 70 a aproximadamente 85 %, preferiblemente aproximadamente 78 %; sal de ácido graso, preferiblemente octanoato de sodio, presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11 % a aproximadamente 40 % en peso o en una cantidad de aproximadamente 11 % a aproximadamente 28 % en peso o en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso; polímero formador de matriz, por ejemplo, polivinilpirrolidona, preferiblemente PVP-12, presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso o preferiblemente una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 15 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso; y surfactantes como se describió anteriormente. También puede haber pequeñas cantidades de otros constituyentes hidrófobos como los descritos anteriormente.
[0149] Cápsulas: Las composiciones farmacéuticas preferidas son formas de dosificación orales o supositorios. Las formas de dosificación de ejemplo incluyen cápsulas de gelatina o vegetarianas como cápsulas de almidón hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), con recubrimiento entérico, que contienen el producto farmacéutico a granel. Las cápsulas que pueden usarse para encapsular las composiciones son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, enPharmaceutical Capsuleseditado por Podczech and Jones, Pharmaceutical Press (2004) y enHard gelatin capsules today- and tomorrow,2nd edition, Steggeman ed publicado por Capsugel Library (2002).
[0150] Formulaciones adicionales: Las composiciones de la invención pueden formularse utilizando métodos adicionales conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en las siguientes publicaciones:Pharmaceutical Dosage FormsVols 1-3 ed. Lieberman, Lachman and Schwartz, publicado por Marcel Dekker Inc, New York(1989);Water-insoluble Drug Formulation2<nd>edition, Liu, editor, publicado por CRC Press, Taylor and Francis Group (2008);Therapeutic Peptides and Proteins: Formulation, Processing and Delivery Systems,2<nd>edition por Ajay K. Banga (autor) publicado por CRC Press, Taylor and Francis Group (2006);Protein Formulation and Delivery,2<nd>edition, McNally and Hasted eds , publicado por Informa Healthcare USA Inc(2008); yAdvanced Drug Formulation to Optimize Therapeutic Outcomes,Williams et al eds, publicado por Informa Healthcare USA (2008).
[0151] Las composiciones de la invención pueden formularse utilizando tecnología de micropartículas, por ejemplo, como se describe enMicroparticulate Oral Drug Delivery,Gerbre-Selassie ed., publicado por Marcel Dekker Inc (1994) y en Dey et al,Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release,Tropical Journal of Pharmaceutical Research, Septiembre 2008; 7 (3): 1067-1075.
[0152] Usos médicos: Las composiciones descritas en este documento exhiben una administración enteral efectiva de una sustancia biológicamente activa inalterada (es decir, un agente terapéutico) y, por lo tanto, tienen muchos usos.
[0153] En particular, se puede administrar insulina para tratar y prevenir a sujetos (pacientes) que padecen diabetes tipo II (profilaxis de la diabetes), y para tratar a pacientes que padecen disglucemia, prediabetes y síndrome metabólico y otras afecciones. El síndrome metabólico es una combinación de trastornos médicos que aumentan el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y diabetes. El síndrome metabólico es un conjunto de diferentes síntomas: (1) hiperglucemia en ayunas (resistencia a la insulina, diabetes tipo II, etc.); (2) colesterol HDL disminuido; (3) triglicéridos elevados; (4) presión arterial alta; (5) obesidad central; y (6) estado proinflamatorio.
[0154] Un método de tratamiento o prevención de un sujeto que padece las condiciones anteriores, donde la cantidad de insulina suficiente para tratar la afección es una dosis baja de insulina formulada dentro de las composiciones de la invención. La insulina de dosis baja se proporciona en menos de 300 o menos de 200 unidades por cápsula, por ejemplo, se divulga de 40-200 unidades por cápsula.
[0155] Se puede administrar terlipresina (u otros análogos de vasopresina) para tratar a sujetos (pacientes) que padecen síndrome hepatorrenal (HRS), incluso HRS I y II, várices esofágicas sangrantes, hipertensión portal y otras afecciones. Estas formulaciones de terlipresina también pueden utilizarse para la profilaxis primaria y secundaria del sangrado varicoso. Una composición comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de terlipresina (u otros análogos de vasopresina) y al menos una sal de un ácido graso de cadena media.
[0156] Se puede administrar exenatida para mejorar el control glucémico en sujetos que padecen diabetes tipo II y para tratar otras afecciones como la obesidad y para su uso en el control del peso.
[0157] Se puede administrar interferón-alfa para el tratamiento de sujetos que padecen hepatitis C crónica y hepatitis B crónica y para tratar otras afecciones, incluido el cáncer.
[0158] Se puede administrar Copaxone para tratar a sujetos que padecen esclerosis múltiple y para tratar otras afecciones, incluidas enfermedades inflamatorias.
[0159] Se puede administrar desmopresina para tratar sujetos que padecen enuresis nocturna primaria, diabetes insípida central (DI) o trastornos hemorrágicos (enfermedad de Von Willebrand y Hemopilia A). Las preparaciones orales de desmopresina conocidas en la técnica adolecen de una biodisponibilidad oral extremadamente baja.
[0160] El octreótido se sintetizó por primera vez en 1979 y es un octapéptido que imita farmacológicamente a la somatostatina natural, aunque es un inhibidor más potente de la hormona del crecimiento, el glucagón y la insulina que la hormona natural. La octreótida u otros análogos de la somatostatina se pueden administrar de acuerdo con una o más realizaciones de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno en un sujeto que padece un trastorno como acromegalia, motilidad GI anormal, episodios de sofocos asociados con el síndrome carcinoide, hipertensión portal, un tumor endocrino (tales como carcinoides, VIPoma), gastroparesia, diarrea, fuga pancreática o un pseudoquiste pancreático. La diarrea puede ser resultado de la radioterapia o puede ocurrir, por ejemplo, en sujetos con tumores secretores de péptidos intestinales vasoactivos (VIPomas). Además, los pacientes que se someten a cirugía pancreática pueden sufrir secreción de páncreas extrínseco y son vulnerables a desarrollar fugas pancreáticas o pseudoquistes que pueden tratarse con productos de ocreotida de la invención. Algunas realizaciones preferidas están dirigidas a un método para tratar a un sujeto que tiene un trastorno como acromegalia, motilidad GI anormal, episodios de sofocos asociados con síndrome carcinoide, hipertensión portal, un tumor endocrino (tal como carcinoides, VIPoma), gastroparesia, diarrea, fuga pancreática o un pseudoquiste pancreático, que comprende administrar al sujeto una composición de la invención, en donde el agente terapéutico es octreotida, en una cantidad suficiente para tratar el trastorno. Las formulaciones de ocreotida de la invención también pueden usarse para la profilaxis primaria y secundaria del sangrado por várices, que puede ser causado por hipertensión portal; las várices pueden ser gástricas o esofágicas. Otros usos de las formulaciones de ocreotida de la invención son en el tratamiento del choque de origen hipovolémico (por ejemplo, hemorrágico) o vasodilatador (por ejemplo, séptico), síndrome hepatorrenal (HRS),reanimación cardiopulmonar e hipotensión inducida por anestesia. Se pueden utilizar otros análogos de la somatostatina en los métodos y composiciones en los que se utiliza octreotida.
[0161] La vancomicina (peso molecular 1449 Da) es un antibiótico glicopeptídico utilizado en la profilaxis y el tratamiento de infecciones causadas por bacterias grampositivas. La indicación original de la vancomicina era el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). La vancomicina nunca se convirtió en el tratamiento de primera línea para Staphylococcus aureus, una de las razones es que la vancomicina debe administrarse por vía intravenosa. Las preparaciones de vancomicina de la técnica anterior deben administrarse por vía intravenosa para terapia sistémica, ya que la vancomicina no atraviesa el revestimiento intestinal. Es una molécula hidrofílica grande que se distribuye pobremente a través de la mucosa gastrointestinal. La única indicación para la terapia oral con vancomicina es en el tratamiento de la colitis pseudomembranosa, donde debe administrarse por vía oral para llegar al sitio de la infección en el colon. La vancomicina utilizada para tratar o prevenir una infección en un sujeto puede administrarse por vía oral al sujeto. Se divulga un método para tratar o prevenir una infección en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición, en donde el agente terapéutico es vancomicina, en una cantidad suficiente para tratar o prevenir la infección.
[0162] La gentamicina (peso molecular = 478) es un antibiótico aminoglucósido, utilizado para tratar muchos tipos de infecciones bacterianas, particularmente aquellas causadas por bacterias gram-negativas. Cuando la gentamicina se administra por vía oral en las formulaciones de la técnica anterior, no es sistémicamente activa. Esto se debe a que no se absorbe en una medida apreciable en el intestino delgado.
[0163] Además, las composiciones también se pueden utilizar para tratar afecciones resultantes de la aterosclerosis y la formación de trombos y émbolos, como el infarto de miocardio. y accidentes cerebrovasculares. Específicamente, las composiciones se pueden utilizar para administrar heparina o heparina de bajo peso molecular o fondaparinux a través de los epitelios mucosos.
[0164] Las composiciones también se pueden utilizar para tratar enfermedades hematológicas y estados de deficiencia tales como anemia e hipoxia que son susceptibles de administración de factores de crecimiento hematológicos. Las composiciones se pueden utilizar para administrar vitamina B12 a un sujeto con alta biodisponibilidad en donde el epitelio mucoso del sujeto carece de suficiente factor intrínseco. El G-CSF también puede administrarse de acuerdo con diversas realizaciones. Además, las composiciones se pueden utilizar para tratar la osteoporosis, por ejemplo mediante la administración enteral de PTH, teriparatida o calcitonina una o dos veces o más al día.
[0165] La hormona del crecimiento humana (hGH) para tratar la deficiencia de la hormona del crecimiento, en particular en niños, puede administrarse de acuerdo con una o más realizaciones. En algunas realizaciones preferidas, una composición descrita en este documento que comprende hormona del crecimiento se puede administrar a un sujeto para tratar o prevenir trastornos metabólicos y relacionados con los lípidos, por ejemplo, obesidad, obesidad abdominal, hiperlipidemia o hipercolesterolemia. Por ejemplo, una composición que comprende hormona del crecimiento se puede administrar por vía oral a un sujeto, tratando así la obesidad (por ejemplo, obesidad abdominal). En algunas realizaciones preferidas, una composición descrita en este documento que comprende hormona de crecimiento se administra a un sujeto para tratar o prevenir la lipodistrofia por VIH (emaciación por SIDA) o para tratar el síndrome de Prader-Willi, el trastorno del crecimiento debido a la secreción insuficiente de hormona de crecimiento (por ejemplo asociado con disgenesia gonadal o síndrome de Turner), el trastorno del crecimiento en niños prepúberes con insuficiencia renal crónica y como terapia de reemplazo en adultos con deficiencia pronunciada de hormona de crecimiento. Las composiciones que comprenden hormona del crecimiento se pueden administrar por vía oral a un sujeto para promover la cicatrización de heridas y atenuar las respuestas catabólicas en quemaduras graves, sepsis, traumatismos múltiples, operaciones importantes, pancreatitis aguda y fístula intestinal.
[0166] Muchas otras afecciones además de la deficiencia de GH causan un crecimiento deficiente, pero los beneficios del crecimiento (aumento de altura) a menudo son menores que cuando se trata la deficiencia de GH. Otros ejemplos de causas de baja estatura que pueden tratarse con composiciones que comprenden hormona del crecimiento son el retraso del crecimiento intrauterino y la baja estatura idiopática grave. Otros usos potenciales de las composiciones que comprenden la hormona del crecimiento incluyen el tratamiento para revertir o prevenir los efectos del envejecimiento en adultos mayores, para ayudar al desarrollo muscular y como tratamiento para la fibromialgia.
[0167] Algunas realizaciones preferidas están dirigidas a un método para tratar un trastorno tal como obesidad, lipodistrofia por VIH, trastorno metabólico o deficiencia de crecimiento en un sujeto. que comprende administrar al sujeto una composición en donde el agente terapéutico (el efector) es la hormona del crecimiento, en una cantidad suficiente para tratar el trastorno.
[0168] Algunas realizaciones preferidas están dirigidas a un método para tratar un trastorno óseo en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición, en donde el agente terapéutico es teriparatida u hormona paratiroidea, en una cantidad suficiente para tratar el trastorno óseo.
[0169] Algunas realizaciones preferidas están dirigidas a un método para tratar o prevenir un trastorno de la coagulación sanguínea en un sujeto que comprende administrar al sujeto una composición en donde el agente terapéutico es heparina o un derivado de heparina o fondaparinux, en una cantidad suficiente para tratar o prevenir el trastorno de la coagulación sanguínea.
[0170] La leuprolida (agonista de GnRH) formulada en una realización se puede administrar para el tratamiento de la infertilidad femenina (por ejemplo, dosificación de una o dos veces al día), el cáncer de próstata y la enfermedad de Alzheimer.
[0171] Otra realización se refiere a composiciones para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno en un sujeto.
[0172] El régimen de dosificación que utiliza los compuestos se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la condición a tratar; la vía de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular o sal del mismo empleado.
[0173] Un médico o veterinario normalmente capacitado puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad efectiva del medicamento necesaria para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la enfermedad. Las dosificaciones orales, cuando se utilizan para los efectos indicados, pueden proporcionarse en forma de cápsulas que contienen 0.001, 0.0025, 0.005, 0.01, 0.025, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0 o 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800 o 1000 mg de agente terapéutico.
[0174] Los compuestos pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres, cuatro, cinco o seis veces al día. En algunas realizaciones, la composición se administra en una dosis diaria de entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 5000 mg/día, por ejemplo, administrada una vez al día (por ejemplo, por la mañana o antes de acostarse) o dos veces o más al día (por ejemplo, por la mañana y antes de acostarse).
[0175] Un producto representativo de la invención es una formulación basada en API administrada por vía oral como cápsulas con recubrimiento entérico: cada cápsula contiene API co-liofilizado con PVP-12 y octanoato de sodio, y suspendido en un medio hidrófobo (lipofílico) que contiene: tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y Tween 80; en otro producto representativo de la invención también está presente aceite de ricino. Las composiciones descritas en este documento se pueden administrar a un sujeto, es decir, un ser humano o un animal, para tratar al sujeto con una cantidad farmacológica o terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico descrito en este documento. El animal puede ser un mamífero, por ejemplo un ratón, una rata, un cerdo, un caballo, una vaca o una oveja. Tal como se utiliza en este documento, el término "cantidad farmacológica o terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un fármaco o agente farmacéutico (el agente terapéutico) que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca un investigador o un médico.
[0176] Las formulaciones permiten la incorporación del agente terapéutico a la formulación sin ninguna modificación química del agente terapéutico. Además, como se muestra arriba, se han formulado con éxito muchos agentes terapéuticos diferentes dentro de las formulaciones, incluidos polipéptidos, nucleótidos, moléculas pequeñas e incluso proteínas de tamaño mediano. Además, las formulaciones permiten una gran flexibilidad en la carga del agente terapéutico. La capacidad de carga depende del agente terapéutico. Hasta la fecha, no se han alcanzado los límites de capacidad de carga; sin embargo, se ha logrado una carga de hasta 1.5 % p/p (polipéptidos) y 6 % p/p (moléculas pequeñas) y se prevé una carga mayor, de hasta 33 %. Por último, las formulaciones protegen los compuestos de carga de la inactivación en el entorno GI debido, por ejemplo, a la degradación proteolítica y la oxidación.
[0177] A continuación se resumen los diferentes aspectos aquí descritos (aspectos 1-195):
[0178] 1. Una composición que comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10% o más en peso.
[0179] 2. La composición del aspecto 1 en donde la forma sólida comprende una partícula.
[0180] 3. La composición del aspecto 2 en donde la partícula se produce por liofilización o por granulación.
[0181] 4. La composición de los aspectos 1-3 en donde la forma sólida comprende un aglutinante.
[0182] 5. La composición de los aspectos 1-4 en donde el contenido de agua en la composición farmacéutica es inferior a aproximadamente 6 % en peso.
[0183] 6. La composición del aspecto 5 en donde el contenido de agua en la composición farmacéutica es inferior a aproximadamente 2 % en peso.
[0184] 7. La composición de los aspectos 1-4 en donde el contenido de agua en forma sólida es inferior a aproximadamente 6 % en peso.
[0185] 8. La composición del aspecto 7 en donde el contenido de agua en forma sólida es inferior al 2 % en peso.
[0186] 9. La composición de los aspectos 1-8 en donde la sal de ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
[0187] 10. La composición del aspecto 9 en donde la sal de ácido graso de cadena media es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal de potasio, litio o amonio correspondiente o una combinación de los mismos.
[0188] 11. La composición del aspecto 10 en donde la sal de ácido graso es octanoato de sodio.
[0189] 12. La composición de los aspectos 1-11 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 11% a 40% en peso.
[0190] 13. La composición del aspecto 12 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 12% a 18% en peso, preferiblemente 15% en peso.
[0191] 14. La composición de los aspectos 1-13 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en forma sólida en una cantidad de 50% a 90% en peso.
[0192] 15. La composición del aspecto 14 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en forma sólida en una cantidad de 70% a 80% en peso.
[0193] 16. La composición de los aspectos 1-15 que comprende adicionalmente un polímero formador de matriz. 17. La composición del aspecto 16 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0194] 18. La composición del aspecto 17 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso.
[0195] 19. La composición del aspecto 18 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15 % en peso.
[0196] 20. La composición del aspecto 19 en donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.
[0197] 21. La composición de los aspectos 17-20 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12.
[0198] 22. La composición de los aspectos 17-20 en donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0199] 23. La composición de los aspectos 1-22 en donde la composición está libre de un alcohol de cadena media.
[0200] 24. La composición de los aspectos 1-22 en donde la composición está libre de un agente fluidizante de membrana.
[0201] 25. La composición de los aspectos 1-24 en donde el medio hidrófobo comprende aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinación de los mismos.
[0202] 26. La composición del aspecto 25 que además comprende ácido octanoico.
[0203] 27. La composición de los aspectos 1-24 en donde el componente principal en peso del medio hidrófobo es aceite de ricino.
[0204] 28. La composición del aspecto 27 en donde el medio hidrófobo comprende adicionalmente tricaprilato de glicerilo.
[0205] 29. La composición de los aspectos 1-24 en donde el componente principal en peso del medio hidrófobo es tricaprilato de glicerilo.
[0206] 30. La composición del aspecto 29 en donde el medio hidrófobo comprende adicionalmente aceite de ricino.
[0207] 31. La composición de los aspectos 1-24 en donde el medio hidrófobo comprende un compuesto alifático, olefínico, cíclico o aromático.
[0208] 32. La composición del aspecto 31 en donde el medio hidrófobo comprende un compuesto alifático.
[0209] 33. La composición de los aspectos 1-24 en donde el medio hidrófobo comprende un aceite mineral, una parafina, un ácido graso tal como ácido octanoico, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos.
[0210] 34. La composición del aspecto 33 en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena larga, un triglicérido de cadena media o un triglicérido de cadena corta.
[0211] 35. La composición del aspecto 34 en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena larga.
[0212] 36. La composición del aspecto 35 en donde el triglicérido de cadena larga es aceite de ricino o aceite de coco o una combinación de los mismos.
[0213] 37. La composición del aspecto 33 en donde el éster en el medio hidrófobo es un éster de bajo peso molecular.
[0214] 38. La composición del aspecto 37 en donde el éster de bajo peso molecular es isovalerato de etilo o acetato de butilo.
[0215] 39. La composición del aspecto 34, en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena corta o un triglicérido de cadena media o una mezcla de los mismos.
[0216] 40. La composición del aspecto 39, en donde el triglicérido de cadena corta es tributirato de glicerilo y el triglicérido de cadena media es tricaprilato de glicerilo.
[0217] 41. La composición de los aspectos 1-40 en donde el medio hidrófobo comprende además un surfactante iónico o un surfactante no iónico.
[0218] 42. La composición del aspecto 41 donde el surfactante es lecitina o una sal biliar o un detergente.
[0219] 43. La composición del aspecto 41 en donde el surfactante es un monoglicérido, un cremóforo, un éter de alcohol graso de polietilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, Solutol HS15 (ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico), o un poloxámero o una combinación de los mismos.
[0220] 44. La composición del aspecto 43 en donde el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo o monooleato de glicerilo o monoestearato de glicerilo o una combinación de los mismos.
[0221] 45. La composición del aspecto 43 en donde el éster de ácido graso de sorbitán comprende monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán o monopalmitato de sorbitán o una combinación de los mismos.
[0222] 46. La composición del aspecto 43 en donde el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán comprende monooleato de polioxietilensorbitán (Tween 80), monoestearato de polioxietilensorbitán o monopalmitato de polioxietilensorbitán o una combinación de los mismos.
[0223] 47. La composición de los aspectos 1-24 en donde la composición consiste esencialmente en un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media y un medio hidrófobo.
[0224] 48. La composición de los aspectos 1-24 en donde el polvo sólido consiste esencialmente en un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media.
[0225] 49. La composición de los aspectos 1-24 en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo.
[0226] 50. La composición del aspecto 49 en donde el medio hidrófobo contiene adicionalmente aceite de ricino y/o monocaprilato de glicerilo.
[0227] 51. Una composición que comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10% o más en peso.
[0228] 52. La composición del aspecto 51 en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en aceite de ricino, monooleato de glicerilo y tributirato de glicerilo.
[0229] 53. La composición del aspecto 51 en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo.
[0230] 54. La composición del aspecto 51 en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en aceite de ricino, tricaprilato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo.
[0231] 55. La composición del aspecto 51 en donde el medio hidrófobo comprende un triglicérido y un monoglicérido.
[0232] 56. La composición del aspecto 55 en donde el monoglicérido tiene el mismo radical de ácido graso que el triglicérido.
[0233] 57. La composición del aspecto 55 en donde el triglicérido es tricaprilato de glicerilo y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo.
[0234] 58. La composición del aspecto 55 en donde la sal de ácido graso de cadena media en la composición soluble en agua tiene el mismo radical de ácido graso que el monoglicérido de cadena media o el triglicérido de cadena media o una combinación de los mismos.
[0235] 59. La composición del aspecto 58 en donde la sal de ácido graso de cadena media es caprilato de sodio (octanoato de sodio) y el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo y el triglicérido es tricaprilato de glicerilo.
[0236] 60. Una composición que comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico, al menos una sal de un ácido graso de cadena media y un polímero formador de matriz, y en donde el polímero formador de matriz está presente en la composición en una cantidad de 3% o más en peso. 61. La composición del aspecto 60 en donde la forma sólida comprende una partícula.
[0237] 62. La composición de los aspectos 60 y 61 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0238] 63. La composición del aspecto 62 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso.
[0239] 64. La composición del aspecto 63 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15 % en peso, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.
[0240] 65. La composición de los aspectos 60-64 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12.
[0241] 66. La composición de los aspectos 60-64 en donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0242] 67. La composición de los aspectos 60-66 en donde la sal de ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
[0243] 68. La composición del aspecto 67 en donde la sal de ácido graso de cadena media es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal de potasio, litio o amonio correspondiente o una combinación de los mismos.
[0244] 69. La composición del aspecto 68 en donde la sal de ácido graso es octanoato de sodio.
[0245] 70. La composición de los aspectos 60-69 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 11% a 40% en peso.
[0246] 71. La composición del aspecto 70 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 12% a 18% en peso, preferiblemente 15% en peso.
[0247] 72. La composición de los aspectos 60-71 en donde el medio hidrófobo comprende un aceite mineral, una parafina, un ácido graso tal como ácido octanoico, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos.
[0248] 73. Una composición que comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico, al menos una sal de un ácido graso de cadena media y un polímero formador de matriz, y en donde el polímero formador de matriz está presente en la composición en una cantidad de 3% o más en peso.
[0249] 74. La composición del aspecto 73 en donde la forma sólida comprende una partícula.
[0250] 75. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende preparar una composición soluble en agua que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos al menos un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media, secando la composición soluble en agua para obtener un polvo sólido, y suspendiendo el polvo sólido en un medio hidrófobo, para producir una suspensión que contiene en forma sólida el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, produciendo de este modo la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica contiene 10% o más en peso de sal de ácido graso de cadena media.
[0251] 76. El proceso del aspecto 75 en donde la forma sólida comprende una partícula.
[0252] 77. El proceso de los aspectos 75 y 76 donde la composición soluble en agua es una solución acuosa.
[0253] 78. El proceso de los aspectos 75 - 77 en donde el secado se logra mediante liofilización o mediante granulación y donde opcionalmente se añade un aglutinante a la composición soluble en agua antes del secado.
[0254] 79. El proceso de los aspectos 75-78 en donde el paso de secado elimina suficiente agua para que el contenido de agua en la composición farmacéutica sea inferior a aproximadamente el 5 % en peso.
[0255] 80. El proceso del aspecto 79 en donde el paso de secado elimina suficiente agua para que el contenido de agua en la composición farmacéutica sea inferior a aproximadamente el 2 % en peso.
[0256] 81. El proceso de los aspectos 75-78 en donde el paso de secado elimina una cantidad de agua tal que el contenido de agua en el polvo sólido es inferior al 6 % en peso.
[0257] 82. El proceso del aspecto 81 en donde el paso de secado elimina una cantidad de agua de modo que el contenido de agua en el polvo sólido es inferior al 2 % en peso.
[0258] 83. El proceso de los aspectos 75-82 en donde la sal de ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono.
[0259] 84. El proceso del aspecto 83 en donde la sal de ácido graso de cadena media es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal de potasio, litio o amonio correspondiente o una combinación de los mismos.
[0260] 85. El proceso de los aspectos 75-84 en donde la sal de ácido graso es octanoato de sodio.
[0261] 86. El proceso de los aspectos 75-84 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11% a aproximadamente 40% en peso.
[0262] 87. El proceso del aspecto 86 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11 % a aproximadamente 28 % en peso.
[0263] 88. El proceso del aspecto 87 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso.
[0264] 89. El proceso de los aspectos 75-84 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en el polvo sólido en una cantidad de 50% a 90% en peso.
[0265] 90. El proceso del aspecto 89 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en el polvo sólido en una cantidad de 70% a 80% en peso.
[0266] 91. El proceso de los aspectos 75-90 donde la composición soluble en agua comprende adicionalmente un polímero formador de matriz.
[0267] 92. El proceso del aspecto 91 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0268] 93. El proceso del aspecto 92 donde el polímero formador de matriz es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso.
[0269] 94. El proceso del aspecto 93 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15 % en peso.
[0270] 95. El proceso del aspecto 94 en donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.
[0271] 96. El proceso de los aspectos 92-95 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12.
[0272] 97. El proceso de los aspectos 92-95 en donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0273] 98. El proceso de los aspectos 75-97 en donde la composición está sustancialmente libre de un alcohol de cadena media.
[0274] 99. El proceso de los aspectos 75-97 en donde la composición está sustancialmente libre de un agente fluidizante de membrana.
[0275] 100. El proceso de los aspectos 75-97 en donde el medio hidrófobo comprende aceite de ricino o tricaprilato de glicerilo o tributirato de glicerilo o una combinación de los mismos.
[0276] 101. El proceso del aspecto 100 que además comprende ácido octanoico.
[0277] 102. El proceso de los aspectos 75-101 en donde el componente principal en peso del medio hidrófobo es aceite de ricino.
[0278] 103. El proceso del aspecto 102 en donde el medio hidrófobo comprende adicionalmente tricaprilato de glicerilo.
[0279] 104. El proceso de los aspectos 75-101 en donde el componente principal en peso del medio hidrófobo es tricaprilato de glicerilo.
[0280] 105. El proceso del aspecto 104 en donde el medio hidrófobo comprende adicionalmente aceite de ricino. 106. El proceso de los aspectos 75-99 en donde el medio hidrófobo comprende un compuesto alifático, olefínico, cíclico o aromático.
[0281] 107. El proceso del aspecto 106 en donde el medio hidrófobo comprende un compuesto alifático.
[0282] 108. El proceso de los aspectos 75-99 en donde el medio hidrófobo comprende un aceite mineral, una parafina, un ácido graso tal como ácido octanoico, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un éter o un éster, o una combinación de los mismos.
[0283] 109. El proceso del aspecto 108 en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena larga, un triglicérido de cadena media o un triglicérido de cadena corta.
[0284] 110. El proceso del aspecto 109 en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena larga.
[0285] 111. El proceso del aspecto 110 en donde el triglicérido de cadena larga es aceite de ricino o aceite de coco o una combinación de los mismos.
[0286] 112. El proceso del aspecto 108 en donde el éster en el medio hidrófobo es un éster de bajo peso molecular.
[0287] 113. El proceso del aspecto 112 en donde el éster de bajo peso molecular es isovalerato de etilo o acetato de butilo.
[0288] 114 El proceso del aspecto 109, en donde el triglicérido es un triglicérido de cadena corta o un triglicérido de cadena media o una mezcla de los mismos.
[0289] 115. El proceso del aspecto 114 en donde el triglicérido de cadena corta es tributirato de glicerilo y el triglicérido de cadena media es tricaprilato de glicerilo.
[0290] 116. El proceso de los aspectos 75-115 en donde el medio hidrófobo comprende además un surfactante iónico o un surfactante no iónico.
[0291] 117. El proceso del aspecto 116 donde el surfactante es lecitina o una sal biliar o un detergente.
[0292] 118. El proceso del aspecto 116 en donde el surfactante es un monoglicérido, un cremóforo, un éter de alcohol graso de polietilenglicol, un éster de ácido graso de sorbitán, un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, Solutol HS15 (ésteres de polioxietileno de ácido 12-hidroxiesteárico) o un poloxámero o una combinación de los mismos.
[0293] 119. El proceso del aspecto 118 en donde el monoglicérido es monocaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monodecanoato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo o monooleato de glicerilo o monoestearato de glicerilo o una combinación de los mismos.
[0294] 120. El proceso del aspecto 118 en donde el éster de ácido graso de sorbitán comprende monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán o monopalmitato de sorbitán o una combinación de los mismos.
[0295] 121. El proceso del aspecto 118 en donde el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán comprende monooleato de polioxietilensorbitán (Tween 80), monoestearato de polioxietilensorbitán o monopalmitato de polioxietilensorbitán o una combinación de los mismos.
[0296] 122. El proceso del aspecto 75-99 en donde el polvo sólido consiste esencialmente en un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media.
[0297] 123. El proceso de los aspectos 75-99 en donde el medio hidrófobo consiste esencialmente en tricaprilato de glicerilo.
[0298] 124. El proceso del aspecto 123 en donde el medio hidrófobo contiene adicionalmente aceite de ricino y/o monocaprilato de glicerilo.
[0299] 125. Una composición farmacéutica producida mediante el proceso de los aspectos 74-124.
[0300] 126. La composición del aspecto 125 en donde el agente terapéutico es un polipéptido, un glicosaminoglicano, un polisacárido, una molécula pequeña o un polinucleótido.
[0301] 127. La composición del aspecto 125 en donde el agente terapéutico es insulina, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea, teriparatida, interferón-alfa, una heparina de bajo peso molecular, leuprolida, fondaparinux, octreotida, exenatida, vancomicina o gentamicina.
[0302] 128. La composición de los aspectos 1-74 en donde el agente terapéutico es un polipéptido, un glicosaminoglicano, un polisacárido, una molécula pequeña o un polinucleótido.
[0303] 129. La composición de los aspectos 1-74 en donde el agente terapéutico es insulina, hormona del crecimiento, hormona paratiroidea, teriparatida, interferón-alfa, una heparina de bajo peso molecular, leuprolida, fondaparinux, octreotida, exenatida, vancomicina o gentamicina.
[0304] 130. Una forma de dosificación oral que comprende la composición de los aspectos 1-74 y 125-129.
[0305] 131. La forma de dosificación oral del aspecto 130 que además tiene recubrimiento entérico.
[0306] 132. Una forma de dosificación rectal que comprende la composición de los aspectos 1-73 y 125-129.
[0307] 133. Un kit que comprende instrucciones y la forma farmacéutica de los aspectos 130 - 132.
[0308] 134. Una cápsula que contiene la composición del aspecto 130.
[0309] 135. La cápsula del aspecto 134 en donde la cápsula es una cápsula de gel duro o una cápsula de gel blando.
[0310] 136. La cápsula de los aspectos 134-135 en donde la cápsula tiene recubrimiento entérico.
[0311] 137. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende proporcionar un polvo sólido de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico y un polvo sólido que comprende una sal de ácido graso de cadena media, y suspender los polvos sólidos en un medio hidrófobo, para producir una suspensión que contiene en forma sólida el agente terapéutico y la sal de ácido graso de cadena media, produciendo así la composición farmacéutica, en donde la composición farmacéutica contiene 10% o más en peso de sal de ácido graso de cadena media.
[0312] 138. El proceso del aspecto 137 donde la composición soluble en agua comprende adicionalmente un polímero formador de matriz.
[0313] 139. El proceso del aspecto 138 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0314] 140. El proceso del aspecto 139 donde el polímero formador de matriz es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso.
[0315] 141. El proceso del aspecto 140 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15 % en peso.
[0316] 142. El proceso del aspecto 141 en donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.
[0317] 143. El proceso de los aspectos 139-142 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12.
[0318] 144. El proceso de los aspectos 139-142 en donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0319] 145. Una composición farmacéutica producida mediante el proceso del aspecto 144.
[0320] 146. Una composición que comprende una suspensión que consiste esencialmente en una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico y al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y en donde la sal de ácido graso de cadena media no es una sal de sodio.
[0321] 147. Una composición del aspecto 95 en donde la sal de ácido graso de cadena media es una sal de litio, potasio o amonio, preferiblemente una sal de amonio.
[0322] 148. Un método para tratar a un sujeto que padece disglucemia, prediabetes o síndrome metabólico, que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 130-131, en donde el agente terapéutico es insulina, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0323] 149. Un método del aspecto 148 en donde la cantidad de insulina suficiente para tratar la afección es una dosis baja de insulina.
[0324] 150. Un método para tratar a un sujeto que padece síndrome hepatorrenal, varices esofágicas sangrantes o hipertensión portal, que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-73, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es vasoporesina u otros análogos de vasopresina, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0325] 151. Un método para tratar a un sujeto que padece diabetes tipo II u obesidad, que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-73, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es exenatida, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0326] 152. Un método para tratar a un sujeto que padece hepatitis C crónica o hepatitis B crónica o cáncer que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-74, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es interferón-alfa, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0327] 153. Un método para tratar a un sujeto que padece esclerosis múltiple, que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-73, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es acetato de glatiramer, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0328] 154. Un método para tratar a un sujeto que padece acromegalia, episodios de sofocos asociados con el síndrome carcinoide, hipertensión portal, diarrea por síndrome hepatorrenal, fuga pancreática o pseudoquiste pancreático, que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-74, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es octreotida u otro análogo de somatostatina, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0329] 155. Un método del aspecto 154 en donde el agente terapéutico es octreotida.
[0330] 156. Un método para tratar a un sujeto que padece una infección que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 1-74, 125-126 o 145-147, en donde el agente terapéutico es vancomicina, en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0331] 157. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende preparar una composición soluble en agua que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media, secar la composición soluble en agua para obtener un polvo sólido y disolver el polvo sólido en una solución que consiste esencialmente en ácido octanoico, produciendo así la composición farmacéutica.
[0332] 158. El proceso del aspecto 157 en donde la sal de ácido graso es octanoato de sodio.
[0333] 159. El proceso de los aspectos 157-158 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11% a aproximadamente 40% en peso.
[0334] 160. El proceso del aspecto 159 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 11 % a aproximadamente 28 % en peso.
[0335] 161. El proceso del aspecto 160 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 15 % en peso.
[0336] 162. El proceso de los aspectos 157-161 donde la composición soluble en agua comprende adicionalmente un polímero formador de matriz.
[0337] 163. El proceso del aspecto 162 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0338] 164. El proceso del aspecto 163 donde el polímero formador de matriz es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso.
[0339] 165. El proceso del aspecto 164 donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 5% a aproximadamente 15 % en peso.
[0340] 166. El proceso del aspecto 165 en donde la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 10 % en peso.
[0341] 167. El proceso de los aspectos 163-166 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12.
[0342] 168. El proceso de los aspectos 163-166 en donde la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0343] 169. El proceso de los aspectos 163-168 en donde el ácido octanoico está presente en la composición a un nivel de aproximadamente 60 a aproximadamente 90%.
[0344] 170. El proceso del aspecto 169 en donde el ácido octanoico está presente en la composición a un nivel de aproximadamente 70 a aproximadamente 85%.
[0345] 171. El proceso del aspecto 170 en donde el ácido octanoico está presente en la composición a un nivel de aproximadamente 78%.
[0346] 172. Una composición farmacéutica producida mediante el proceso de los aspectos 157-171.
[0347] 173. Una forma de dosificación oral que comprende la composición del aspecto 172.
[0348] 174. La forma de dosificación oral del aspecto 173 que además tiene recubrimiento entérico.
[0349] 175. Una composición que comprende un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media disuelta en una solución que comprende esencialmente ácido octanoico.
[0350] 176. Una composición que comprende un agente terapéutico y una sal de ácido graso de cadena media disuelta en una solución que comprende esencialmente un ácido graso de cadena media que tiene el mismo radical de ácido graso que la sal de ácido graso de cadena media.
[0351] 177. Una composición que comprende una suspensión que comprende una mezcla de un medio hidrófobo y una forma sólida, en donde la forma sólida comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de octreotida y al menos una sal de un ácido graso de cadena media.
[0352] 178. Una composición del aspecto 177 en donde la forma sólida comprende una partícula, preferiblemente producida por liofilización o por granulación.
[0353] 179. Una composición del aspecto 178 en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la composición en una cantidad de 10 % o más en peso, preferiblemente 15 % en peso.
[0354] 180 La composición de los aspectos 175-179 donde la composición soluble en agua comprende adicionalmente un polímero formador de matriz.
[0355] 181. La composición del aspecto 180 en donde el polímero formador de matriz es dextrano o polivinilpirrolidona (PVP).
[0356] 182. La composición del aspecto 181 donde el polímero formador de matriz es polivinilpirrolidona y la polivinilpirrolidona está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% en peso, preferiblemente aproximadamente 10% en peso.
[0357] 183. La composición de los aspectos 181-182 en donde la polivinilpirrolidona es PVP-12 y/o tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
[0358] 184. La composición de los aspectos 177-183 en donde el medio hidrófobo comprende tricaprilato de glicerilo y la forma sólida consiste adicionalmente en PVP-12 y octanoato de sodio.
[0359] 185. La composición del aspecto 184 en donde el medio hidrófobo consiste además esencialmente en aceite de ricino o monocaprilato de glicerilo o una combinación de los mismos y un surfactante.
[0360] 186. La composición del aspecto 185 en donde el medio hidrófobo consiste en tricaprilato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo y monooleato de sorbitán polioxietilenado (Tween 80).
[0361] 187. La composición del aspecto 186 en donde la forma sólida consiste esencialmente en octreotida activa, PVP-12 y octanoato de sodio.
[0362] 188. La composición del aspecto 187 que contiene aproximadamente 41% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente 27% de aceite de ricino, aproximadamente 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente 2% de Tween 80, aproximadamente 15% de octanoato de sodio, aproximadamente 10% de PVP-12, aproximadamente 1% de agua y aproximadamente 0.058% de octreotida.
[0363] 189. La composición del aspecto 187 que contiene aproximadamente 68% de tricaprilato de glicerilo, aproximadamente 4% de monocaprilato de glicerilo, aproximadamente 2% de Tween 80, aproximadamente 15% de octanoato de sodio, aproximadamente 10% de PVP-12, aproximadamente 1% de agua y aproximadamente 0.058% de octreotida.
[0364] 190. Un método para tratar a un sujeto que padece acromegalia, motilidad GI anormal, episodios de sofocos asociados con el síndrome carcinoide, hipertensión portal, un tumor endocrino, gastroparesia, diarrea, fuga pancreática o pseudoquistes pancreáticos que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 177-189 en una cantidad suficiente para tratar la afección.
[0365] 191. Un método para prevenir el sangrado varicoso en un sujeto que comprende administrar al sujeto la composición de los aspectos 177-189 en una cantidad suficiente para prevenir el sangrado.
[0366] 192. El método del aspecto 191 en donde el sujeto padece hipertensión portal.
[0367] 193. La composición de los aspectos 125 o 145 o 172 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno.
[0368] 194. La composición de los aspectos 177-189 para su uso en el tratamiento de la acromegalia, motilidad GI anormal, episodios de sofocos asociados con el síndrome carcinoide, hipertensión portal, un tumor endocrino, gastroparesia, diarrea, fuga pancreática o pseudoquistes pancreáticos.
[0369] 195. La composición de los aspectos 177-189 para su uso en la prevención del sangrado varicoso en un sujeto. La función y las ventajas de estos y otros aspectos/realizaciones se comprenderán mejor a partir de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos están previstos para tener carácter ilustrativo.
[0370] Ejemplos
[0371] Ejemplo 1: Formulaciones (no según la invención reivindicada)
[0372] A. Composición de una formulación de insulina
[0373] La Tabla 1A presenta un ejemplo de una composición de acuerdo con uno o más aspectos. Más específicamente, esta composición es una formulación de insulina. La insulina se obtuvo de Diosynth Biotechnology; octanoato de sodio y NaOH de Merck; MgCl<2>, MC400, Span40, lecitina y aceite de ricino de Spectrum; PVP-12 de BASF; isovalerato de etilo de Merck/Sigma; tributirato de glicerilo de Acros/Penta; y monooleato de glicerol de Abitec Corp.
[0374] Tabla 1A
[0377]
[0380] B. Una formulación para leuprolida: La Tabla 1B presenta un ejemplo de una composición para un API (ingrediente farmacéutico activo) de acuerdo con uno o más aspectos. Más específicamente, esta composición es una formulación de leuprolida.
[0381] Tabla 1B
[0384]
[0385]
[0388] C. Una formulación con una cantidad reducida de medio hidrófobo (50% de medio hidrófobo)
[0389] La Tabla 1C presenta un ejemplo de una composición para una API de acuerdo con uno o más aspectos. Más específicamente, esta composición es una formulación para dextrano (FD4). El FD4 es dextrano marcado con FITC con un MW de 4.4 kDa (Sigma, FD4) y este es el dextrano que se utilizó en todos los ejemplos a menos que se indique lo contrario. Esta formulación particular contiene aceite de coco (Sigma) en lugar de GTB.
[0390] Tabla 1C
[0393]
[0396] Las formulaciones anteriores se utilizan para una amplia variedad de agentes terapéuticos y brindan una buena biodisponibilidad al compuesto de carga en los modelos animales que se describen a continuación.
[0397] Téngase en cuenta que la cantidad neta de agente terapéutico puede variar según corresponda en cualquiera de las formulaciones y puede haber variaciones menores en las formulaciones; por ejemplo, no siempre se utiliza NaOH; se puede utilizar aceite de coco en lugar de tributirato de glicerilo; no siempre se utiliza MgCl<2>(por ejemplo, con hGH no se utiliza); todos los ingredientes se pueden sustituir como se describe anteriormente en la memoria descriptiva.
[0398] Ejemplo 2: Representación esquemática de la producción de formulación de insulina (no según la invención reivindicada)
[0399] La FIG.1 ilustra un método para producir una composición de acuerdo con uno o más aspectos. Por ejemplo, este método puede implementarse para elaborar las composiciones presentadas anteriormente en el Ejemplo 1.
[0400] Ejemplo 3: La combinación de partículas sólidas que contienen octanoato de sodio y un medio hidrófobo es fundamental para la actividad de permeación (no según la invención reivindicada)La FIG.2 presenta datos relacionados con los niveles de insulina sérica después de la administración rectal a ratas. Las ratas fueron anestesiadas y se les administró 100 µL de formulación de fármaco a granel que contenía una dosis de insulina de 328 µg/rata (9 IU/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos después de la administración y se preparó suero para la determinación de insulina humana mediante un kit de inmunoensayo sin reactividad cruzada entre la insulina de rata y la humana. Los datos se presentan como MEDIA ± DE, n = 5. El panel izquierdo de la FIG.2 se refiere a la administración de insulina humana con octanoato de sodio (Na-C8) o fracción sólida hidrofílica suspendida en agua (partículas sólidas en agua). El panel derecho de la FIG.2 se refiere a la administración de la formulación completa de insulina (partículas sólidas en medio hidrófobo). La Tabla 2 a continuación presenta un resumen de los valores de AUC calculados a partir de las curvas de concentración frente al tiempo.
[0401] Tabla 2
[0403]
[0405] Los datos son MEDIA ± DE
[0406] La exposición promedio (expresada por valores de AUC) a la insulina después de la administración rectal de insulina-SCD fue aproximadamente 50 veces mayor que la exposición después de la administración sin un medio hidrófobo. Se detectó una exposición mínima en ratas a las que se les administró insulina con octanoato de sodio solo o como parte de las partículas sólidas de la fracción hidrofílica (como se indica en el Ejemplo 1) suspendidas en agua. Estos datos demuestran la sinergia entre el octanoato de sodio sólido y un medio hidrófobo.
[0407] Ejemplo 4: Absorción intestinal de insulina después de la administración GI de insulina a ratas (no según la invención reivindicada)
[0408] La FIG. 3 presenta datos relacionados con los niveles de insulina sérica y los niveles de glucosa en sangre después de la administración rectal de solución de insulina e insulina en formulación a ratas. Las ratas fueron anestesiadas y se les administraron 100 µL de artículo de prueba (insulina en formulación o insulina en PBS) que contiene una dosis de insulina de 328 µg/rata (9 IU/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos después de la administración. El nivel de glucosa se determinó inmediatamente con un glucómetro y se preparó suero para la determinación de insulina humana mediante un kit de inmunoensayo sin reactividad cruzada entre la insulina de rata y la humana.
[0409] Los niveles de glucosa se presentan como porcentaje de los niveles basales medidos antes de la administración (tiempo 0). Los datos de la FIG.3 se presentan como MEDIA ± DE, n = 5.
[0410] Niveles de insulina (panel izquierdo de la FIG. 3) y glucosa (panel derecho de la FIG. 3) después de la administración rectal de insulina humana solubilizada en PBS (solución de insulina) o incorporada en la formulación. Los niveles de insulina aumentaron rápidamente en el suero de ratas después de la administración rectal de insulina en la formulación. Los niveles máximos se midieron dentro de los 6 minutos posteriores a la administración y se detectó una caída gradual hasta alcanzar los niveles basales aproximadamente 90 minutos después de la administración. Este aumento brusco y significativo de la insulina fue acompañado por una caída significativa de los niveles de glucosa, alcanzando un promedio del 20% de los niveles iniciales ya a los 30 minutos de la administración. Por el contrario, la administración rectal de insulina en PBS provocó sólo una reducción muy leve de la glucosa, que es idéntica a la observada después del tratamiento con el control PBS solo.
[0411] Ejemplo 5: Absorción de insulina tras la administración rectal de insulina en formulación a ratas (no según la invención reivindicada)
[0412] La FIG.4 presenta datos relacionados con los cambios en las concentraciones de glucosa en sangre e insulina sérica después de la administración SC (subcutánea) de solución de insulina (a 20 µg/rata) y la administración rectal de insulina en formulación (a 328 µg/rata). Se recogieron muestras de sangre a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 30, 40, 60 y 90 minutos después de la administración rectal y a los 0, 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 y 4 horas después de la administración SC. La glucosa se determinó inmediatamente con un glucómetro y la insulina mediante un kit de inmunoensayo. Los niveles de glucosa se presentan como porcentaje de los niveles basales medidos antes de la administración (tiempo 0). Los datos de la FIG.4 se presenta como MEDIA ± DE, n = 5. Se compararon los niveles de absorción de insulina del colon de rata después de la administración de insulina en la formulación con los niveles de insulina absorbida después de la administración SC. La exposición a la insulina se calculó a partir del área bajo la curva de concentración sérica versus tiempo (AUC) y la actividad se calculó como la biodisponibilidad relativa (rBA) de acuerdo con la siguiente ecuación:
[0413] rBA = (AUC<(0-∞)>rectal) /AUC<(0-∞)>SC) * (dosis SC/dosis rectal)
[0414] La penetración de la insulina en el torrente sanguíneo ocurre durante un período de tiempo estrecho, generalmente dentro de aproximadamente 10 minutos de la insulina rectal en la administración de la formulación. El aumento de la insulina sérica está en paralelo con una caída de los niveles de glucosa en sangre.
[0415] Con el fin de derivar información sobre la biodisponibilidad de la insulina cuando la insulina formulada se presenta en el colon, se determinó el AUC<(0-∞)>para la administración rectal y SC y el valor de rBA de la insulina humana fue 29.4 ± 3.4 % con un coeficiente de varianza (CV) = 11.4 %.
[0416] Se realizó la administración rectal de diversas formulaciones que contenían insulina en cientos de animales. El ensayo se desarrolló aún más y se calificó como un bioensayo para respaldar el desarrollo de la plataforma y las pruebas de liberación de lotes con un rango lineal de 10-200 µg/rata, una repetibilidad del 39% y una precisión intermedia del 33%.
[0417] La formulación de insulina descrita en este documento se probó en cinco estudios diferentes utilizando un total de 25 ratas. La rBA fue 34.1 ± 12.6% con CV de 28.9%.
[0418] Ejemplo 6: Absorción de insulina tras la administración intrayeyunal de insulina en formulación a ratas (no según la invención reivindicada)
[0419] El sitio objetivo de absorción de la plataforma administrada por vía oral de la invención es generalmente el intestino delgado. Para probar la actividad de la formulación de insulina en el intestino de ratas, se abordaron dos obstáculos principales: 1. No se encuentran disponibles cápsulas con recubrimiento entérico para ratas, por lo que se necesita un baipás estomacal que permita la administración intrayeyunal directa.2. La insulina es metabolizada extensamente por el hígado; en 50 -80% de humanos de la insulina endógena, secretada por las células β pancreáticas, es secuestrada por el hígado y, por lo tanto, no puede detectarse en la circulación sistémica. La insulina administrada por vía intestinal (mediante una formulación de insulina) imita la ruta endógena de la insulina, ya que el flujo sanguíneo intestinal se drena hacia la vena porta, que conduce directamente al hígado. Por lo tanto, para determinar la absorbancia de insulina, se deben extraer muestras de sangre de la vena porta (circulación portal, antes del hígado) así como de la vena yugular (circulación sistémica, después del hígado).
[0420] Se desarrolló un modelo de rata especializado en el que se implantan quirúrgicamente tres cánulas diferentes en ratas anestesiadas: 1. Cánula yeyunal - baipás estomacal, permite la administración de formulación de insulina, 2. Cánula de la vena porta - toma de muestra de sangre antes del hígado, determina la insulina que atraviesa la pared GI hacia la sangre y 3. Cánula de vena yugular - para determinar los niveles sistémicos de insulina. Utilizando este modelo, se determinó la biodisponibilidad de la insulina en la formulación (rBA). La FIG. 5 presenta datos de un estudio representativo relacionado con los niveles de insulina en las circulaciones portal y sistémica después de la administración intrayeyunal de control de insulina y formulación de insulina a ratas. Las ratas (8 ratas por grupo) fueron anestesiadas y su yeyuno fue expuesto mediante cirugía abdominal. El yeyuno que contenía el asa intestinal se colocó sobre una gasa y se mantuvo húmedo y completamente intacto durante todo el estudio. Se insertó una cánula temporal en el yeyuno y se administró insulina formulada. Se extrajo sangre de las venas portal y yugular en los mismos puntos de tiempo, con aproximadamente 4 puntos de tiempo por rata. El valor MEDIA ± DE de cada punto de tiempo se utilizó para crear una curva de concentración plasmática frente al tiempo. Se determinó el AUC y se calculó la rBA. Los niveles de insulina tanto en la circulación portal como en la sistémica aumentaron drásticamente después de la administración intrayeyunal de insulina en formulación. Esto contrasta con la absorbancia mínima de insulina detectada cuando se administró el control de insulina. La ventana de absorción fue corta y los niveles de insulina alcanzaron su punto máximo a los 6 minutos. Este perfil es similar al que se observa después de la administración rectal de insulina formulada (ver arriba). Se detectaron niveles más elevados de insulina en la circulación portal en comparación con la sistémica, con rBA de 10.1% en comparación con 5.6%, respectivamente.
[0421] Ejemplo 7: Formulaciones adicionales que comprenden diversos compuestos de carga (no según la invención reivindicada)
[0422] En la Tabla 3A se detallan los componentes de un rango de formulaciones de dextrano que se prepararon como se describe en los siguientes Ejemplos. El caprato de sodio se obtuvo de Fluka/Sigma, el aceite de oliva de Fluka, el ácido octanoico de Sigma y el aceite mineral de Acros.
[0423] Tabla 3A
[0425]
[0428] La Tabla 3B detalla los componentes de un rango de formulaciones de acetato de teriparatida y leuprolida que se prepararon como se describe en los siguientes Ejemplos. La teriparatida se obtuvo de Novetide y la leuprolida se obtuvo de Bambio.
[0430] Tabla 3B
[0433]
[0434]
[0436] En la Tabla 3C se detallan los componentes de las formulaciones de hGH que se prepararon como se describe y en los siguientes ejemplos. La hGH se obtuvo de PLR, Israel (GHP-24).
[0437] Tabla 3C
[0439]
[0440]
[0443] El proceso de producción de todas las formulaciones anteriores es esencialmente como se describe en la Figura 1 y en el Ejemplo 11.
[0444] Ejemplo 8: Efecto de la dosis de octanoato de sodio incorporada en la formulación sobre la actividad de la formulación (no según la invención reivindicada)
[0445] El efecto de aumentar la cantidad de octanoato de sodio (Na-C8) en la formulación sobre la actividad de la formulación se probó utilizando formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) como compuesto de carga y diferentes dosis de Na-C8, a saber, la formulación A en la Tabla 3A (que contiene 12 % de octanoato de sodio en peso) y formulaciones de dextrano similares que contienen diferentes dosis de Na-C8: 9%, 6% y 3% respectivamente.
[0446] Para probar la actividad de estas formulaciones en el yeyuno de ratas no anestesiadas, se estableció un modelo de rata en donde se implantaron quirúrgicamente dos cánulas diferentes en ratas Sprague-Dawley macho.
[0447] 1. Cánula yeyunal para evitar el estómago y permitir la administración directa de la formulación al yeyuno. 2. Cánula de vena yugular para determinar los niveles sistemáticos del dextrano administrado después de la administración yeyunal. Se permite que las ratas se recuperen durante 4 días antes del estudio y se las priva de alimentos durante 18 horas antes del inicio del estudio.
[0448] La Figura 6 presenta datos de un estudio que determina la biodisponibilidad del dextrano marcado con FITC (4.4 kDa) en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de formulaciones que contienen diferentes cantidades de Na-C8 o dextrano marcado con FITC solubilizado con Na-C8 en solución salina (control).
[0449] La biodisponibilidad de las diferentes formulaciones de dextrano y el control se evaluó administrando las diferentes formulaciones directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y midiendo los niveles plasmáticos de dextrano a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración. Se compararon los niveles de dextrano plasmático después de la administración de dextrano en formulación o en solución salina con los niveles de dextrano plasmático después de la administración intravenosa. Se determinaron los valores de exposición, AUC (0-90), para la administración yeyunal e intravenosa y se calculó la biodisponibilidad absoluta (aBA) de acuerdo con la siguiente ecuación:
[0450] aBA= (AUC yeyunal (0-90))/ (AUC iv (0-90))* (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como media ± DE (n≥ 5 ratas por grupo).
[0451] Los resultados muestran que aumentar la cantidad de Na-C8 incorporado en la formulación mejora la biodisponibilidad del dextrano de manera dosis-respuesta, alcanzando casi el 30% de aBA en la dosis del 12% (p/p). El dextrano administrado con Na-C8 en dosis similares y suspendido en una solución salina (es decir, no formulado) mostró una biodisponibilidad mucho menor (~6% aBA). En el Ejemplo 26 se muestran resultados adicionales de dosis-respuesta.
[0452] Ejemplo 9: Efecto de la relación de fracción hidrofílica/medio hidrófobo en la actividad de la formulación (no según la invención reivindicada)
[0453] Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación de cambiar la relación (peso/peso) entre la fracción hidrofílica y el medio hidrófobo utilizando formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) como carga (formulaciones A y B en la Tabla 3A). Se utilizó el modelo de rata no anestesiadain vivodescrito en el Ejemplo 8 para comparar la actividad de las formulaciones descritas.
[0454] En la Tabla 4 se presentan datos de biodisponibilidad después de la administración intrayeyunal de formulaciones que comprenden una relación diferente de fracción hidrofílica a medio hidrófobo.
[0455] Tabla 4
[0457]
[0460] Las formulaciones A y B se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de dextrano a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración de la formulación. Se compararon los niveles de absorción de dextrano del yeyuno de rata después de la administración de dextrano en la formulación con los niveles de dextrano absorbidos después de la administración intravenosa. Los valores de exposición, AUC (0-90), se determinaron para la administración yeyunal e intravenosa y la biodisponibilidad absoluta (aBA) se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación: aBA= (AUC yeyunal (0-90))/ (AUC iv (0-90))* (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como media ± DE (n ≥ 5 ratas por grupo).
[0461] Los resultados muestran que cambiar la relación entre la fracción hidrofílica y el medio hidrófobo en estas formulaciones con un bajo porcentaje en peso de agente terapéutico no tuvo un efecto significativo en la biodisponibilidad de la carga, lo que proporciona una flexibilidad de carga para diseñar formulaciones adicionales.
[0462] Ejemplo 10: Actividad de formulaciones que contienen diferentes compuestos de carga (no de acuerdo con la invención reivindicada)
[0463] Con el fin de probar la capacidad de la plataforma de formulación, se probó la actividad de formulaciones que contenían tres compuestos de carga (API) diferentes en tres modelos animales diferentes: administración yeyunal a ratas no anestesiadas, administración rectal a ratas anestesiadas y administración yeyunal a cerdos no anestesiados. En la Tabla 5 se resumen los resultados de experimentos representativos que prueban la biodisponibilidad de formulaciones que contienen diferentes API en los tres modelos animales diferentes descritos anteriormente.
[0464] Tabla 5
[0466]
[0469] * BA absoluta (en comparación con IV)
[0470] ** BA relativa (en comparación con SC)
[0471] A. Absorción de leuprolida tras la administración yeyunal de leuprolida en formulación a ratas
[0472] La Tabla 5-III presenta datos de un estudio representativo relacionado con el % de leuprolida aBA después de la administración intravenosa de solución de leuprolida (a 75 µg/kg) y administración yeyunal de leuprolida en formulación (a 450 µg/Kg; formulación K, Tabla 3B) a ratas no anestesiadas, como se describió previamente en el Ejemplo 8.
[0473] Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60 y 90 minutos después de la administración yeyunal y a los 3, 10, 25, 40, 90 min, 2, 3.3 y 5 horas después de la administración IV, se preparó el plasma y se determinaron los niveles de leuprolida en cada muestra. Los niveles de leuprolida en la circulación sistémica aumentaron drásticamente después de la administración yeyunal de leuprolida en la formulación. Los niveles sanguíneos de leuprolida alcanzaron su punto máximo 3 minutos después de la administración. El aBA promedio alcanzado después de la administración yeyunal de leuprolida en la formulación se calculó como se describe en los Ejemplos anteriores y fue del 10.1%. En un experimento de control, la administración yeyunal de leuprolida en PBS demostró una penetración insignificante en el torrente sanguíneo.
[0474] Se preparó una formulación de leuprolida similar que contenía 12 % de octanoato de sodio como se describe en la Tabla 1B; se probó en el modelo anterior y mostró la siguiente biodisponibilidad:
[0475] rBA (comparado con SC)= 21.1% ±12.0 (CV=57%).
[0476] B. Absorción de teriparatida tras la administración yeyunal de teriparatida en formulación a ratas
[0477] La Tabla 5-I presenta datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentración de teriparatida plasmática en función del tiempo después de la administración SC de solución de teriparatida (a 85 µg/formulación y administración yeyunal de teriparatida (teriparatida) en formulación (a 550 µg/kg; formulación I, Tabla 3B) a ratas no anestesiadas, como se describió previamente en el Ejemplo 8. Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración yeyunal y a los 3, 10, 30, 60, 90 minutos, 2 y 3 horas después de la administración SC, se preparó el plasma y se determinaron los niveles de teriparatida en cada muestra. Los niveles de teriparatida en la circulación sistémica aumentaron drásticamente después de la administración yeyunal de teriparatida en la formulación. Los niveles de teriparatida alcanzaron su punto máximo 3 minutos después de la administración. La rBA promedio alcanzada después de la administración yeyunal de teriparatida en la formulación se calculó como se describe en los Ejemplos anteriores y fue del 14.0 %. En un experimento de control, la administración yeyunal de teriparatida en solución salina no demostró penetración en el torrente sanguíneo.
[0478] C. Absorción de teriparatida tras la administración yeyunal de teriparatida en formulación a cerdos
[0479] En la Tabla 5-II se presentan datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentración plasmática de teriparatida en función del tiempo después de la administración SC de solución de teriparatida (a 10.65 µg/kg) y la administración yeyunal de teriparatida en formulación (a 100 µg/kg; formulación I, Tabla 3B) a cerdos no anestesiados.
[0480] Se estableció un modelo de cerdo en el cual se implantaron quirúrgicamente de forma permanente dos cánulas diferentes en cerdas domésticas:
[0481] 1- cánula yeyunal para evitar el estómago y permitir la administración directa de la formulación al yeyuno. 2- cateterización de la vena yugular para determinar los niveles sistemáticos de la carga administrada después de la administración yeyunal.
[0482] Se permitió que los cerdos se recuperaran durante 7 días antes del experimento y se les privó de alimento entre 18 y 20 horas antes del inicio del experimento.
[0483] Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a los 0, 3, 6, 10, 15, 25, 40, 60, 90 minutos, 2, 2.5 y 3 horas después de la administración yeyunal y a los 0, 3, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 2.5, 3 y 4 horas después de la administración SC, se preparó el plasma y se determinaron los niveles de teriparatida en cada muestra. Los niveles de teriparatida en la circulación sistémica aumentaron drásticamente después de la administración yeyunal de teriparatida en la formulación. Los niveles de teriparatida alcanzaron su punto máximo 10 minutos después de la administración. La rBA promedio alcanzada después de la administración yeyunal de teriparatida en la formulación se calculó como se describe en los Ejemplos anteriores y fue del 15.0 %.
[0484] Se realizó un experimento similar con cerdos utilizando dextrano (FD4, formulación A en la Tabla 3A) y se determinó que la biodisponibilidad promedio del dextrano fue del 20 % en cerdos en comparación con IV. D. Absorción de hGH después de la administración rectal de hGH en formulación a ratas
[0485] En la Tabla 5-IV se presentan datos de un estudio representativo relacionado con los perfiles de concentración plasmática de hGH en función del tiempo después de la administración SC de solución de hGH (a 81 µg/Kg) y la administración rectal de hGH en formulación (a 800 µg/Kg; formulación P, Tabla 3C), a ratas anestesiadas. A las ratas Sprague-Dawley macho se les privó de alimento durante 18 horas antes del inicio del experimento.
[0486] Las ratas fueron anestesiadas con una solución de ketamina:xilazina. La formulación (100 µL/rata) se administró por vía rectal utilizando un venflon 14G. Se extrajeron muestras de sangre de la vena yugular a los 3, 6, 10, 15, 40, 60 y 90 minutos después de la administración rectal y a los 15, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3 y 4 horas después de la administración SC. Se preparó plasma y se determinaron los niveles de hGH en cada muestra. Los niveles de hGH en la circulación sistémica aumentaron drásticamente después de la administración rectal de hGH en la formulación. Los niveles de hGH alcanzaron su punto máximo a los 15 minutos. La rBA promedio alcanzada después de la administración rectal de hGH en la formulación se calculó como se describe en los Ejemplos anteriores y fue del 17.9%. En un experimento separado se administró hGH al yeyuno y el aBA fue más bajo. En un experimento de control, la administración rectal de hGH en PBS no demostró penetración en el torrente sanguíneo.
[0487] Por tanto, los resultados presentados en la Tabla 5 demuestran que se obtuvo una exposición sustancial para todos los compuestos de carga probados en todos los modelos animales estudiados.
[0488] Los resultados anteriores demuestran que las formulaciones descritas en este documento permiten la administración de un amplio rango de macromoléculas diferentes a través del epitelio intestinal en diferentes modelos animales.
[0489] Ejemplo 11: Proceso de producción detallado de una formulación de teriparatida (no de acuerdo con la invención reivindicada)
[0490] Producción de la fracción hidrofílica: A 200 mL de agua se agregaron lentamente los siguientes ingredientes uno por uno (con 2-3 minutos de mezcla entre cada ingrediente): 172 mg de teriparatida, 200 mg de MgCl<2>, 4.0 g de PVP-12, 17.52 g de octanoato de sodio y 10.0 g de solución acuosa de MC-400 al 2%, preparados de la siguiente manera: Se añadió 1 g de polvo de MC-400 a 50 mL de agua a 60 ± 2 °C mientras se mezclaba. Después de 5 minutos de mezclar, el vaso de precipitados se transfirió a hielo hasta obtener una solución transparente.
[0491] Tras añadir la solución MC-400, la solución se mezcló durante 5 minutos más y luego se liofilizó durante aproximadamente 24 horas. Este procedimiento produjo aproximadamente 22 g de fracción hidrofílica.
[0492] Producción del medio hidrófobo: Se disolvieron 2 g de Span 40, 4 g de lecitina y 3.8 g de GMO en 17.3 g de isovalerato de etilo mientras se mezclaba. A esta solución se añadieron 39.1 g de GTB y 72.6 g de aceite de ricino. Este procedimiento produjo aproximadamente 136-138 g de medio hidrófobo.
[0493] Producción del producto farmacéutico a granel: La mezcla de la fracción hidrofílica y el medio hidrófobo se realizó a 20±2 °C.
[0494] Se añadieron lentamente 15.7 g de la fracción hidrofílica durante la mezcla a 84.3 g de medio hidrófobo a 600 ± 50 RPM. Después de la adición de toda la fracción hidrofílica, la velocidad de mezcla se incrementó a 2000 ± 200 RPM durante 2-10 minutos seguidos de 4-8 ciclos de 15 minutos de mezcla a 600 ± 50 RPM y 2 min de mezcla a 2000 ± 200 RPM.
[0495] Luego se aplicó la desgasificación por vacío de la siguiente manera: 5 min a 600 mBar, 5 min a 500 mBar y 30 - 120 min a 400 mBar. La suspensión resultante se vertió en una botella oscura de 100 ml y se almacenó a 2-8 °C. Esta es la formulación de teriparatida designada como “I”, descrita en la Tabla 3B.
[0496] Todas las demás formulaciones descritas en este documento se produjeron mediante este método, variando los ingredientes y las cantidades de acuerdo con los detalles dados en las Tablas correspondientes (véase, por ejemplo, el Ejemplo 29). En la Figura 1 se muestra un diagrama de este método (con insulina como carga).
[0497] Ejemplo 12: Efecto del aceite incorporado en la formulación sobre la actividad de la formulación (no de acuerdo con la invención reivindicada)
[0498] Se probó el efecto del tipo de aceite incorporado en la formulación (en el medio hidrófobo) sobre la actividad de la formulación. Se probaron en ratas formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) como compuesto de carga y diferentes tipos de aceites en el medio hidrófobo (formulaciones E, F y G en la Tabla 3A).
[0499] Para probar la actividad de estas formulaciones en el yeyuno de ratas no anestesiadas, se estableció un modelo de rata en donde se implantaron quirúrgicamente dos cánulas diferentes en ratas Sprague-Dawley macho: 1- Cánula yeyunal para evitar el estómago y permitir la administración directa de la formulación al yeyuno. 2- Cánula de vena yugular para determinar los niveles sistemáticos del dextrano administrado después de la administración yeyunal.
[0500] Se permite que las ratas se recuperen durante 4 días antes del estudio y se las priva de alimentos durante 18 horas antes del inicio del estudio.
[0501] En la Tabla 6 se presentan datos de un estudio en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de formulaciones que contienen diferentes aceites en el medio hidrófobo.
[0502] Tabla 6
[0505]
[0508] Se administraron formulaciones que contenían diferentes aceites directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de dextrano a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración de la formulación. Se compararon los niveles de absorción de dextrano del yeyuno de rata después de la administración de dextrano en la formulación con los niveles de dextrano absorbidos después de la administración intravenosa. Los valores de exposición, AUC (0-90), se determinaron para la administración yeyunal e intravenosa y la biodisponibilidad absoluta (aBA) se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación:
[0509] aBA= (AUC yeyunal (0-90))/ (AUC iv (0-90))* (dosis iv/dosis yeyunal). Los datos se presentan como Media ± DE (n ≥ 5 ratas por grupo).
[0510] Se logró una biodisponibilidad similar cuando se incorporó dextrano a formulaciones que contenían aceite de ricino o aceite de coco. También se obtuvo una buena biodisponibilidad en el yeyuno de rata cuando se utilizó teriparatida como compuesto de carga utilizando las formulaciones I y J; estas formulaciones contienen aceite de ricino y GTB, y aceite de ricino y aceite de coco, respectivamente.
[0511] Los resultados mostraron que las formulaciones que contienen diferentes tipos de aceites en su medio hidrófobo son activas, permitiendo la penetración de la carga (dextrano, teriparatida) transportada por la formulación. Así, los datos demostraron que todos los aceites probados permiten la biodisponibilidad de la carga transportada por la formulación. El aceite de ricino y el aceite de coco podrían ser superiores a los otros aceites probados.
[0512] Ejemplo 13: Preparación de una formulación utilizando granulación en lugar de liofilizaciónProducción de la fracción hidrofílica: A una bolsa de plástico se le añadieron los siguientes ingredientes: 1.00 g de PVP-30, 6.70 g de octanoato de sodio y 13.00 g de lactosa monohidrato como aglutinante. Después de 5 minutos de mezcla, todo el polvo se transfirió a un mortero y pistilo.
[0513] Se preparó una solución acuosa de dextrano FD4 de la siguiente manera: Se disolvieron 0.42 g de dextrano en 1.2 g de WFI. A continuación, se añadió lentamente toda la solución de dextrano al polvo, agitando a baja velocidad en un mortero y pistilo; la agitación duró aproximadamente 45 minutos. La mezcla se transfirió a una bandeja de liofilización y se secó en horno durante aproximadamente 20 horas a 50 °C. Este procedimiento produjo aproximadamente 20 g de fracción hidrofílica, que fue un granulado fino.
[0514] Producción del medio hidrófobo: Se disolvieron 2 g de Span 40, 4 g de lecitina y 3.8 g de GMO en 17.3 g de isovalerato de etilo mientras se mezclaba. A esta solución se añadieron 39.1 g de GTB y 72.6 g de aceite de ricino. Este procedimiento produjo aproximadamente 136-138 g de medio hidrófobo.
[0515] Producción del producto farmacéutico a granel: La mezcla de la fracción hidrofílica y el medio hidrófobo se realizó a 20 ± 2 °C.
[0516] 19.00 g (29.58% del BDP final) de la fracción hidrofílica se añadió lentamente durante la mezcla hasta 45.23 g (70.42% del BDP final) de medio hidrófobo a 600±50 RPM. Después de añadir toda la fracción hidrofílica, la velocidad de mezcla se aumentó a 2000 ± 200 RPM durante 2-10 minutos seguidos de 4-8 ciclos de 15 minutos de mezcla a 600 ± 50 RPM y 2 min de mezcla a 2000 ± 200 RPM.
[0517] Luego se aplicó la desgasificación por vacío de la siguiente manera: 5 min a 600 mBar, 5 min a 500 mBar y 30 - 120 min a 400 mBar. La suspensión resultante se vertió en una botella oscura de 100 mL y se almacenó a 2 8 °C.
[0518] Estudio de ratas: La suspensión anterior se administró por vía rectal a ratas como se describe anteriormente en los Ejemplos y los resultados fueron los siguientes: 35 %BA, 12.9 %SD. Se preparó otro lote de suspensión preparada por granulación como se describió anteriormente y se administró al yeyuno de ratas como se describió anteriormente en los Ejemplos, y los resultados fueron los siguientes: 21.8 %BA, 4.0 %SD. Se prepara un rango de formulaciones de manera similar utilizando granulación e incorporando una selección de agentes terapéuticos y variando la cantidad de octanoato de sodio.
[0519] Ejemplo 14: Selección de cápsulas
[0520] Se llevaron a cabo experimentosin vitroutilizando por separado tres tipos de soluciones: el medio hidrófobo como se describe en los Ejemplos anteriores, isovalerato de etilo solo e isovalerato de etilo que contenía 5% de cada uno de los siguientes surfactantes: lecitina, span 40 y mono-oleato de glicerilo. Se llenaron con cada una de estas soluciones tres tipos de cápsulas sin sellar: gelatina, almidón y HPMC. Las cápsulas llenas se mantuvieron luegoin vitrodurante 29 días a 22 ± 2 °C y 30-50 % de humedad relativa. Las cápsulas de gelatina y HPMC dieron los mejores resultados, es decir, ninguna deformación de la cápsula.
[0521] Se llevaron a cabo experimentos similares utilizando las mismas tres soluciones y cápsulas de gelatina y HPMC. Las cápsulas se llenaron con las soluciones, se sellaron (unieron) y luego se mantuvieron durante 8 días a 22 ± 2 ° C, 30-50 % de humedad relativa. Ambos tipos de cápsulas mostraron estabilidad ante las soluciones probadas, es decir, no hubo fugas ni deformaciones de las cápsulas.
[0522] Ejemplo 15: Efecto de la variación del catión en la sal de ácido graso de cadena media (no según la invención reivindicada)
[0523] Se prepararon formulaciones con dextrano (FD4) similares a la Formulación A de la Tabla 3A excepto que el 12 % de octanoato de sodio (0.722 M) se reemplazó por una molaridad igual de octanoato de litio u octanoato de potasio u octanoato de arginina (este último como modelo para una sal de amonio). Estas formulaciones se muestran a continuación en la Tabla 7A.
[0524] Tabla 7A
[0527]
[0528]
[0531] Cada una de estas formulaciones se probó en el modelo de yeyuno de rata descrito en el Ejemplo 8. Se obtuvieron los resultados y se calculó la biodisponibilidad. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 7B.
[0532] Tabla 7B
[0535]
[0538] La formulación A utilizada en el experimento anterior fue un lote diferente al utilizado en el Ejemplo 8, y por eso los resultados de BA dados aquí para la formulación A difieren ligeramente de los citados en la Tabla 4. Los resultados anteriores muestran que cuando se reemplazó el 12% de octanoato de sodio en la formulación por una molaridad equivalente de octanoato de litio u octanoato de potasio, la formulación aún tenía biodisponibilidad, pero a un nivel más bajo. La formulación de octanoato de arginina tuvo una actividad similar a la formulación de octanoato de sodio al 12%.
[0539] Ejemplo 16: Efecto de la adición de alcoholes de cadena media (geraniol y octanol) a el medio hidrófobo (no según la invención reivindicada)
[0540] Se prepararon formulaciones que contienen geraniol (BASF) y octanol (Spectrum/MP) como se describe anteriormente, utilizando los ingredientes que se muestran a continuación en la Tabla 8. El dodecanoato de sodio se obtuvo de Spectrum/Acros).
[0541] Formulación Q- bajo % de sal de ácido graso de cadena media: Se preparó una formulación de dextrano (FD4) esencialmente como se describe en el Ejemplo 11, que contiene un total de 2.9 % de sal de ácido graso de cadena media (octanoato de sodio 1.042 % dodecanoato de sodio 1.869 %) y también contiene geraniol y octanol en el medio hidrófobo, todo como se muestra en la Tabla 8 a continuación.
[0542] Formulación R- más del 10% de sal de ácido graso de cadena media: Se preparó una formulación de dextrano esencialmente como se describe para la Formulación A excepto que se agregaron geraniol y octanol al medio hidrófobo, todo como se muestra en la Tabla 8.
[0543] Tabla 8
[0546]
[0547]
[0550] La formulación Q (bajo % de sal de MCFA) se probó en el modelo de rata intrayeyunal descrito anteriormente y se calculó la biodisponibilidad: aBA = 4.4 %, DE = 3.8 (n = 12). Formulación R (sobre 10% de sal de MCFA) se probó en el modelo de rata intrayeyunal descrito anteriormente y se calculó la biodisponibilidad: aBA = 22.7%. SD= 1.6 (n=6). Las BA de estas formulaciones no difieren significativamente de formulaciones similares, descritas en los Ejemplos anteriores, que no contienen geraniol.
[0551] Ejemplo 17: Formulaciones para gentamicina y para ARN (no según la invención reivindicada)Se prepararon formulaciones para gentamicina y para ARN esencialmente como se describe en el Ejemplo 11, con los ingredientes del producto farmacológico a granel como se muestra a continuación en la Tabla 9. La gentamicina se obtuvo de Applichem y el ARN fue la sal sódica del ácido poliinosínico-policitidílico (Sigma).
[0552] Tabla 9A
[0555]
[0556]
[0559] La formulación de gentamicina se probó en el modelo yeyunal de rata descrito anteriormente y en el modelo rectal de rata descrito anteriormente (por ejemplo, Ejemplos 4 y 5). La gentamicina se analizó mediante un inmunoensayo (ELISA). Los resultados se muestran en la Tabla 9B a continuación; el % de BA se calcula en comparación con la administración IV. Se demostró que las formulaciones proporcionan biodisponibilidad a la gentamicina.
[0560] Tabla 9B
[0563]
[0566] De manera similar, la formulación de ARN de la Tabla 9A se prueba en el modelo yeyunal de rata y en el modelo rectal de rata descritos anteriormente. Se analiza el ARN y se espera que la formulación proporcione biodisponibilidad al ARN.
[0567] Ejemplo 18: Efecto sobre la actividad de formulación de los surfactantes en el medio hidrófobo (no según la invención reivindicada)
[0568] Se probó el efecto sobre la actividad de formulación de retirar surfactantes del medio hidrófobo utilizando formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) como carga (formulaciones A y H en la Tabla 3A).
[0569] En la Tabla 10 se presentan datos de un estudio en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de formulaciones con o sin surfactantes (por ejemplo, Span40, lecitina, monooleato de glicerilo) en el medio hidrófobo.
[0570] Tabla 10
[0573]
[0576] Las formulaciones con o sin surfactantes en el medio hidrófobo se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de dextrano a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración de la formulación. Se compararon los niveles de absorción de dextrano del yeyuno de rata después de la administración de dextrano en la formulación con los niveles de dextrano absorbidos después de la administración intravenosa.
[0577] Los valores de exposición, AUC (0-90), se determinaron para la administración yeyunal e intravenosa y la biodisponibilidad absoluta (aBA) se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación: aBA = (AUC yeyunal (0-90)) / (AUC iv (0-90)) * (dosis iv / dosis yeyunal). Los datos se presentan como aBA Media ±DE.
[0578] Se logró una menor biodisponibilidad cuando se incorporó dextrano a una formulación que no contenía surfactantes en el medio hidrófobo (formulación H) en comparación con una formulación que contenía surfactantes en el medio hidrófobo (formulación A). Los resultados demuestran que la retirada de surfactantes del medio hidrófobo afecta negativamente la actividad de la formulación.
[0579] Ejemplo 19: Efecto sobre la actividad de formulación de la extracción de ácidos grasos de cadena media de la fracción hidrofílica.
[0580] Se probó el efecto sobre la actividad de formulación de la extracción de ácidos grasos de cadena media (MCFA) de la fracción hidrofílica utilizando formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) como carga.
[0581] En la Tabla 11 se presentan datos de un estudio en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de formulaciones con o sin octanoato de sodio en la fracción hidrofílica (formulaciones A y D en la Tabla 3A, respectivamente).
[0582] Tabla 11
[0585]
[0588] Las formulaciones descritas anteriormente se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de dextrano a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración de la formulación. Se compararon los niveles de absorción de dextrano del yeyuno de rata después de la administración de dextrano en la formulación con los niveles de dextrano absorbidos después de la administración intravenosa. Los valores de exposición, AUC (0-90), se determinaron para la administración yeyunal e intravenosa y la biodisponibilidad absoluta (aBA) se determinó de acuerdo con la siguiente ecuación:
[0589] aBA= (AUC yeyunal (0-90))/ (AUC iv (0-90))* (dosis IV/dosis yeyunal). Los datos se presentan como aBA Media ± DE.
[0590] Se logró una penetración insignificante de dextrano cuando se incorporó dextrano a una formulación que carecía de ácidos grasos de cadena media en la fracción hidrofílica (formulación D, % aBA = 0.6 ± 1.0) en comparación con una formulación que contenía octanoato de sodio al 12 % p/p en la fracción hidrofílica (formulación A, % aBA = 28.0 ± 6.8). Los resultados demuestran que una formulación sin ácidos grasos de cadena media en la fracción hidrofílica no es activa.
[0591] Se realizó un experimento similar utilizando octreotida como carga en la formulación mejorada (ver a continuación). La rBA fue 0.11% (CV= 158%)
[0592] Ejemplo 20: Efecto sobre la actividad de formulación de la simplificación de la formulación
[0593] Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación de la simplificación de la formulación utilizando formulaciones que contenían dextrano (MW promedio = 4.4 kDa, marcado con FITC) u octreótido (Novetide) como carga. La formulación básica descrita en los Ejemplos anteriores (por ejemplo, las formulaciones designadas A, I y P) se simplificó al no agregar MgCl<2>y MC 400 a la fracción hidrofílica y al no agregar span40, lecitina e isovalerato de etilo al medio hidrófobo. Hay un aumento concomitante en las cantidades de monooleato de glicerilo (surfactante) y tributirato de glicerilo añadidos al medio hidrófobo. Estas formulaciones se muestran en la Tabla 12A a continuación. Estas formulaciones simplificadas no muestran precipitación visualmente aunque las partículas son visibles microscópicamente, es decir, son suspensiones estables.
[0594] Tabla 12A
[0597]
[0598]
[0600] El proceso de producción de estas formulaciones simplificadas anteriormente es esencialmente como se describe en la Figura 1 y en el Ejemplo 11 para las formulaciones básicas.
[0601] La formulación básica de ocreotida se muestra en la Tabla 12B a continuación.
[0602] Tabla 12B
[0604]
[0605]
[0608] En la Tabla 13 se presentan datos de un estudio en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de dos formulaciones diferentes de dextrano: la formulación A de la Tabla 3A y la formulación simplificada que se muestra en la Tabla 12A.
[0609] Tabla 13
[0612]
[0615] Los resultados anteriores muestran que se lograron valores de AUC similares cuando se incorporó dextrano a una formulación que contenía la formulación básica (formulación A) en comparación con una formulación simplificada.
[0616] En la Tabla 14 a continuación se presentan datos de un estudio en ratas no anestesiadas después de la administración intrayeyunal de dos formulaciones diferentes de octreotida: la formulación básica que se muestra en la Tabla 12B y la formulación simplificada que se muestra en la Tabla 12A. Se obtuvieron los niveles de absorción de octreotida del yeyuno de rata después de la administración de octreotida en formulación básica y formulación simplificada. Se determinaron los valores de exposición, AUC (0-25).
[0617] Tabla 14
[0620]
[0623] Los resultados anteriores en la Tabla 14 muestran que los valores de AUC fueron ligeramente menores cuando se incorporó octreótido en una formulación simplificada en comparación con la formulación completa.
[0624] Ejemplo 21: Efecto sobre la actividad de formulación de la sustitución del aceite de ricino por ácido octanoico (no según la invención reivindicada)
[0625] Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación de reemplazar el aceite de ricino (y el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo) por ácido octanoico (Aldritch) utilizando una formulación que contenía dextrano como carga. Esto se hizo para mantener el motivo C8 en la formulación, es decir, se consideró que podría ser ventajoso tener ácido C8 en el medio hidrófobo además de la sal C8 en la fracción hidrofílica.
[0626] También se probó el efecto de agregar ácido ricinoleico (Spectrum) elaborando una formulación de dextrano que contenía ácido octanoico/ácido ricinoleico. Se eligió el ácido ricinoleico porque el principal componente triglicérido del aceite de ricino se forma a partir del ácido ricinoleico.
[0627] Se prepararon tres formulaciones de dextrano como se muestra en la Tabla 15A a continuación. La formulación básica de dextrano se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. La formulación de dextrano octanoico se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por ácido octanoico. Se determinó que esta formulación era una solución mediante análisis visual, pero no se realizó un análisis de solubilidad real. Parece que el ácido octanoico en alta concentración (aproximadamentel 78% de esta formulación) disuelve la fracción sólida hidrofílica, con la PVP y el octanoato de sodio es soluble en ácido octanoico en alta concentración. La formulación de ácido ricinoleico/octanoico de dextrano se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por una mezcla de ácido octanoico y ácido ricinoleico. Esta formulación fue una suspensión como es habitual para la mayoría de las formulaciones de esta invención.
[0628] Tabla 15A
[0631]
[0634] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla ISA se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de dextrano plasmático después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 15B.
[0635] Tabla 15B
[0638]
[0639] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 15B demuestran que la absorción de dextrano mejoró mucho (más del doble) en la formulación que contenía ácido octanoico.
[0640] Además, se modificó la forma del gráfico mostrando una liberación más lenta pero más prolongada. Esto puede ser ventajoso ya que permite que el API actúe durante más tiempo en el cuerpo. Los resultados de dextrano ricinoleico/octanoico mostraron menos actividad que la formulación de ácido octanoico, pero aún así fueron mejores que la formulación básica.
[0641] Dado que las formulaciones de ácido octanoico y ácido ricinoleico/ácido octanoico mostraron una alta actividad, se prepararon formulaciones similares con exenatida como carga. Se produjeron tres formulaciones de exenatida como se muestra en la Tabla 16A a continuación. La formulación básica de exenatida se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. La formulación de exenatida/octanoico se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por ácido octanoico. Se descubrió que esta formulación que contiene aproximadamente 78% de ácido octanoico era una solución mediante análisis visual, al igual que la formulación de dextrano similar mencionada anteriormente. La formulación de ácido ricinoleico/octanoico de exenatida se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores pero en donde el aceite de ricino, el tributirato de glicerilo y el isovalerato de etilo se reemplazaron por una mezcla de ácido octanoico y ácido ricinoleico.
[0642] Tabla 16A
[0645]
[0648] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 16A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de exenatida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 16B.
[0649] Tabla 16B
[0652]
[0655] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 16B demuestran que la formulación de exenatida que contiene ácido octanoico mostró biodisponibilidad, pero la absorción de exenatida disminuyó en comparación con la formulación básica. Se cambió la forma del gráfico mostrando una liberación más lenta pero más prolongada como en el caso de la formulación de ácido octanoico de dextrano anterior; este perfil PK prolongado puede ser ventajoso. Téngase en cuenta que en el caso de la formulación de ácido octanoico, se utilizó un AUC de 0-180 min para los cálculos de BA debido al perfil PK prolongado. La formulación de ácido ricinoleico/octanoico de exenatida tuvo una biodisponibilidad incluso menor que la formulación de ácido octanoico.
[0656] Ejemplo 22: Respuesta a la dosis del ácido octanoico.
[0657] A. Formulaciones de ocreotida: Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación al variar la cantidad de ácido octanoico utilizando formulaciones que contenían octreotida como carga. Se prepararon cuatro formulaciones de ocreotida utilizando ácido octanoico al 0%, 5%, 10% o 15% como se muestra en la Tabla 17 a continuación. Las formulaciones son formulaciones básicas de ocreotida preparadas esencialmente como se describe anteriormente, en las que la cantidad de ácido octanoico varía como se describe y la cantidad de otros ingredientes en el medio hidrófobo (isovalerato de etilo y tributirato de glicerilo) se redujo concomitantemente. (En estas formulaciones se simplificó la fracción hidrofílica para omitir MgCl<2>y MC400).
[0658] Tabla 17
[0661]
[0664] B. Formulaciones de exenatida (no según la invención): Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación al variar la cantidad de ácido octanoico utilizando formulaciones que contenían exenatida como carga. Se prepararon cinco formulaciones de exenatida utilizando ácido octanoico al 0%, 10%, 15%, 20% o 35% como se muestra en la Tabla 18 a continuación. Las formulaciones son formulaciones básicas de exenatida preparadas esencialmente como se describe anteriormente, en donde la cantidad de ácido octanoico varía como se describe y la cantidad de otros ingredientes en el medio hidrófobo (isovalerato de etilo y tributirato de glicerilo) se redujo concomitantemente.
[0665] Tabla 18
[0668]
[0671] Las formulaciones descritas anteriormente en las Tablas 17 y 18 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de octreotida o exenatida después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las diferentes formulaciones. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 19.
[0672] Tabla 19
[0675]
[0676]
[0679] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 19 demuestran que la formulación de ocreotida muestra una mayor actividad en comparación con la formulación básica a medida que la cantidad de ácido octanoico aumenta al 15 % (la cantidad máxima probada). Además, los resultados que se muestran arriba en la Tabla 19 demuestran que la formulación de exenatida muestra una mayor actividad en comparación con la formulación básica a medida que la cantidad de ácido octanoico aumenta al 15% y la actividad disminuye a niveles más altos de ácido octanoico.
[0680] Ejemplo 23: Efecto de diferentes sales de ácidos grasos de cadena media.
[0681] A. Sebacato de sodio (sal disódica del ácido decanodioico): Se evaluó el efecto sobre la actividad de formulación de reemplazar el octanoato de sodio por sebacato de sodio (sal disódica C10) en una formulación de dextrano. Se preparó el sebacato de sodioin situde ácido sebácico (Aldrich) e hidróxido de sodio. La formulación producida se describe en la Tabla 20 a continuación. La formulación se preparó esencialmente como se describió anteriormente, pero el 12% de octanoato de sodio se reemplazó por sebacato de sodio, a la misma concentración molar que el octanoato de sodio, es decir, se utilizó una cantidad equimolar de sebacato de sodio (a saber, 0.72 M).
[0682] Tabla 20
[0685]
[0688] La formulación descrita anteriormente en la Tabla 20 se administró directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de dextrano después de la administración de la formulación. Se determinó el valor de exposición, AUC, para la formulación y se comparó con una formulación similar preparada con octanoato de sodio. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 21.
[0689] Tabla 21
[0690]
[0693] Los resultados que se muestran en la Tabla 21 demuestran que la formulación de dextrano que contiene sebacato de sodio mostró actividad, pero la absorción de dextrano disminuyó en comparación con la formulación que contenía una cantidad equimolar de octanoato de sodio.
[0694] B. Suberato monosódico o suberato disódico
[0695] Se prepararon formulaciones que contenían octreótido en las que se reemplazó el 12 % de octanoato de sodio por una cantidad equimolar (0.72 M) de suberato monosódico o de suberato disódico, que son sales C8. Estas sales de sodio se prepararonin situde ácido subérico (Tokyo Chemical Industry Co.) e hidróxido de sodio.
[0696] Tabla 22A
[0699]
[0702] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 22 se administran directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se miden después de la administración de la formulación. Se determinan los valores de exposición, AUC, para las formulaciones y se comparan con una formulación similar preparada con octanoato de sodio.
[0703] C. Sal de ácido geránico
[0704] Se prepararon dos formulaciones que contenían octreotida esencialmente como se describió anteriormente, en las que el 12 % de octanoato de sodio se reemplazó por un 18 % de sal sódica de ácido geránico (0.95 M) y 14.6 % (0.77 M) de sal sódica de ácido geránico, que es ácido 3,7-dimetil-2,6-octadienoico (obtenido de SAFC). Las formulaciones producidas se describen en la Tabla 22B a continuación.
[0705] Tabla 22B
[0706]
[0709] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 22B se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones y se compararon con una formulación similar preparada con octanoato de sodio. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 22C y demuestran que la formulación con 18% de geranato de sodio tuvo una actividad similar a la formulación con 12% de octanoato de sodio, y la formulación con 14.6% de geranato de sodio tuvo una actividad mayor.
[0710] Tabla 22C
[0713]
[0716] Ejemplo 24: Efecto de la PVP (polivinilpirrolidona) en la actividad de la formulación
[0717] Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación de reemplazar PVP-12 por manitol (Sigma) utilizando formulaciones que contenían exenatida como carga. Se entendió en la técnica que PVP-12 es un estabilizador y podría ser reemplazado en la formulación por otro estabilizador como el manitol. Se preparó la formulación que se muestra en la Tabla 23 a continuación. Esta formulación es una formulación básica de exenatida preparada esencialmente como se describió anteriormente, pero en donde PVP-12 se reemplaza por manitol.
[0718] Tabla 23
[0721]
[0722]
[0725] La formulación descrita anteriormente en la Tabla 23 se administró directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de exenatida después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para la formulación en comparación con la formulación básica. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 24.
[0726] Tabla 24
[0729]
[0732] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 24 demuestran el resultado sorprendente e inesperado de que la formulación de exenatida sin PVP-12 tuvo una actividad significativamente disminuida en comparación con la formulación básica. Por lo tanto, se decidió investigar más a fondo el efecto de la PVP sobre la biodisponibilidad.
[0733] Se probó el efecto sobre la actividad de la formulación al variar el peso molecular de PVP utilizando formulaciones que contenían exenatida como carga. Se prepararon tres formulaciones de exenatida utilizando PVP-12, PVP-17 o PVP-25 (todas obtenidas de BASF). PVP-12, PVP-17 y PVP-25 son todos polímeros de polivinilpirrolidona; los pesos moleculares promedio son de aproximadamente 2500-3000, 10000 y 30000 respectivamente. Las formulaciones son formulaciones básicas de exenatida preparadas esencialmente como se describe anteriormente, en las que la PVP varía como se describe y en las que la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400.
[0734] Tabla 25
[0737]
[0738]
[0741] Las tres formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 25 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de exenatida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 26.
[0742] Tabla 26
[0745]
[0748] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 26 demuestran que las formulaciones de exenatida que contienen PVP-12 mostraron una actividad mucho mayor que las formulaciones de exenatida que contenían PVP-17 y PVP-25. Así pues, el efecto de PVP-12 solamente se investigó más a fondo y se decidió realizar un estudio de dosis-respuesta utilizando PVP-12. El efecto de aumentar la cantidad de PVP-12 en la formulación sobre la actividad de la formulación se probó utilizando formulaciones que contienen octreotida como compuesto de carga y diferentes dosis de PVP-12 como se muestra en la Tabla 27 a continuación. Las dosis de PVP-12 probadas fueron del 2.75% (la dosis estándar utilizada en las formulaciones anteriores) y 5.0%, 7.5% y 10.0% de PVP-12; la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400. La formulación que contiene 10% de PVP era semisólido, es decir, aparentemente era una suspensión semisólida.
[0749] Tabla 27
[0751]
[0754] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 27 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las cuatro formulaciones diferentes. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 28A.
[0755] Tabla 28A
[0758]
[0761] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 28A demuestran que la absorción de ocreotida aumentó drásticamente a medida que aumentó la cantidad de PVP en la formulación. La formulación que contenía 10% de PVP-12 tuvo una absorción de octreotida aproximadamente 1.7 veces mayor que la formulación que contenía 2.75% de PVP-12. Una formulación mejorada de ocreotida en en donde había un 10 % de PVP-12 pero no octanoato de sodio, prácticamente no mostró actividad. La rBA fue 0.11% (CV= 158%) n=5.
[0762] Parece que la sal de ácido graso de cadena media actúa como un potenciador de la permeabilidad (facilitando o mejorando la permeabilidad y/o la absorción del agente terapéutico), y que la PVP sirve para aumentar el efecto del potenciador de la permeabilidad de manera sinérgica, ya que la PVP por sí sola prácticamente no tiene efecto. Véase también el Ejemplo 31.
[0763] Se realizó un experimento adicional para investigar si el 10% de PVP-12 podía reemplazarse por dextrano y aún así mantener la actividad de la formulación. El dextrano fue fabricado por Fluka; el peso molecular promedio es ~6000. Las formulaciones se prepararon esencialmente como se describe anteriormente, en donde la PVP y el dextrano varía como se describe y en donde la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400 y donde el octanoato de sodio se aumentó al 15%; ver Ejemplo 26.
[0764] Tabla 28B
[0767]
[0770] Las tres formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 28B se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 28C.
[0771] Tabla 28C
[0773]
[0776] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 28C demuestran que la absorción de ocreotida disminuyó cuando la PVP en la formulación fue reemplazada por dextrano, pero la actividad aún fue significativa. La formulación que contenía 10% de dextrano tuvo una absorción de ocreotida de aproximadamente el 75% de la formulación que contenía 10% de PVP, y la formulación que contenía 5% de dextrano tuvo una absorción de ocreotida de aproximadamente el 73% de la formulación que contenía 10% de PVP.
[0777] Ejemplo 25: Un estudio comparativo de sales de ácidos grasos de cadena media de C8, C9 y C10, a saber, octanoato de sodio, nonanoato de sodio y decanoato de sodio
[0778] Se probó el efecto sobre la actividad de formulación de reemplazar el octanoato de sodio con otras sales de sodio de ácidos grasos de cadena media utilizando formulaciones que contenían octreotida como carga. Se prepararon tres formulaciones de ocreotida, como se muestra en la Tabla 29 a continuación.
[0779] Todas estas son formulaciones básicas preparadas esencialmente como se describe anteriormente, donde la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400 y en donde la sal de ácido graso de cadena media es una cantidad equimolar de octanoato de sodio, nonanoato de sodio o decanoato de sodio.
[0780] Tabla 29
[0783]
[0786] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 29 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 30.
[0787] Tabla 30
[0790]
[0793] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 30 demuestran que cuando el octanoato de sodio en la formulación se reemplaza por nonanoato de sodio o por decanoato de sodio, existe una actividad similar. Según el análisis estadístico, no hay diferencias en la actividad entre las tres formulaciones.
[0794] Ejemplo 26: Respuesta a la dosis del octanoato de sodio
[0795] Se probó la respuesta a la dosis de octanoato de sodio al 12%, 15% y 18% elaborando las formulaciones que se muestran en la Tabla 31. Todas estas son formulaciones básicas preparadas esencialmente como se describió anteriormente, donde la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400 y el compuesto de carga fue octreotida. Además, se corrigió la formulación en cuanto a viscosidad, es decir, se mantuvo la misma viscosidad o una similar para las tres formulaciones; esto se logró variando las cantidades de aceite de ricino y tributirato de glicerilo.
[0796] Tabla 31
[0799]
[0802] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 31 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 32.
[0803] Tabla 32
[0806]
[0807]
[0810] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 32 demuestran que cuando el octanoato de sodio en la formulación aumenta del 12% al 15% hay un aumento en la actividad, pero un aumento adicional del octanoato de sodio al 18% no produce una actividad mayor que la obtenida al 15%. Por lo tanto, aproximadamente el 15% de octanoato de sodio parece ser la cantidad preferida.
[0811] Ejemplo 27: Investigación del efecto de variar el equilibrio hidrofílico/lipofílico de los surfactantes en la formulación
[0812] En la Tabla 33 a continuación se describen varias formulaciones de ocreotida. La primera columna, formulación (a), es la formulación básica preparada esencialmente como se describió anteriormente, donde la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400, y el compuesto de carga es octreotida. Los surfactantes son Span 40, lecitina y monooleato de glicerilo, y según cálculo el HLB es de aproximadamente 5-6. En las demás formulaciones (formulaciones b, c y d) se cambió el HLB como se indica (a 3.5, 6.7 y 14) reemplazando Span 40 y lecitina mediante diferentes cantidades de Tween 80 y variando la cantidad de monooleato de glicerilo.
[0813] Tabla 33
[0816]
[0819] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 33 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 34.
[0820] Tabla 34
[0823]
[0824]
[0827] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 34 demuestran que las tres nuevas formulaciones que reemplazaron Span 40 y lecitina con Tween 80 [b, c y d] tuvieron una actividad mucho mejor que la formulación básica [a], aunque el HLB en [b] fue menor, en [c] fue ligeramente mayor y en [d] fue mucho mayor que el HLB de los surfactantes en (a). Además, las actividades de todas las nuevas formulaciones [(b, c y d] fueron estadísticamente muy similares. Así pues, el HLB solo de los surfactantes no parece afectar la actividad, pero las características de los surfactantes parecen jugar un papel importante. En particular, reemplazar Span 40 y lecitina con Tween 80 es ventajoso para la actividad en estas formulaciones de ocreotida.
[0828] Ejemplo 28: Formulaciones de ocreotida con diferentes relaciones de tricaprilato de glicerilo y aceite de ricino.
[0829] Con base en la acumulación de resultados descritos anteriormente, incluidos los resultados de respuesta a la dosis de PVP-12, los resultados de respuesta a la dosis de octanoato de sodio y los resultados del surfactanteinter alia, se prepararon una serie de formulaciones de ocreotida utilizando 10% de PVP-12 y 15% de octanoato de sodio y variando la relación de tricaprilato de glicerilo y aceite de ricino. Además, el monooleato de glicerilo y el tributirato de glicerilo fueron reemplazados (si se utilizaban) por monocaprilato de glicerilo y tricaprilato de glicerilo (ambos suministrados por Abitec). Esto es para mantener el motivo C8 dentro de la formulación. Así, la fracción hidrofílica contiene una sal de un ácido C8 (octanoato) y el medio hidrófobo contiene monoglicéridos y triglicéridos que incorporan el mismo ácido C8. Los inventores creen que el uso de compuestos C-8 tanto en la fracción hidrofílica como en el medio hidrófobo puede ser ventajoso para la biodisponibilidad. Las cantidades de Tween 80 y monocaprilato de glicerilo también variaron en las formulaciones. Las formulaciones preparadas se muestran en la Tabla 35A a continuación. Las formulaciones I, II, V y VI eran semisólidas (aparentemente suspensiones) y las formulaciones III y IV eran las suspensiones líquidas habituales.
[0830] Tabla 35A
[0832]
[0835] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 35A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 35B.
[0836] Tabla 35B
[0837]
[0840] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 35B demuestran que las formulaciones I y IV tienen la mayor actividad. Dado que el aceite de ricino no está en la formulación IV, esto demuestra que el aceite de ricino no es esencial para la actividad. Parece que una alta relación de GTC: aceite de ricino, por ejemplo 6:4, es beneficiosa para la actividad. Además, dado que la formulación V (que tiene baja actividad) tiene la misma relación de GTC: aceite de ricino que la formulación I, parece que también es deseable el GMC (u otro monoglicérido) para la actividad. Además, se preparó una formulación similar a la formulación I de la Tabla 36 pero se omitió el octanoato de sodio. Esta formulación prácticamente no mostró actividad, rBA=0.1%.
[0841] El producto farmacéutico a granel de formulación IV (mejorado, sin aceite de ricino) se molió con un tamiz de 150 micrones y luego se determinó el tamaño de partícula utilizando la tecnología de difracción láser de Malvern. Los resultados preliminares indicaron que el 90% (v/v) de las partículas estaban por debajo de 130 micrones y el 50% (v/v) de las partículas estaban por debajo de 45 micrones.
[0842] Los experimentos preliminares que utilizaron formulaciones similares a la formulación I, pero con cantidades variables de octreotida aumentaron, dieron como resultado una BA similar, es decir, hubo una exposición aproximadamente lineal independientemente de la carga de API. Un experimento preliminar que utilizó una formulación similar a la formulación IV con una carga de ocreotida aún mayor - 1.5 % (p/p) - también arrojó una BA similar.
[0843] Se preparó una formulación mejorada similar a la formulación I anterior utilizando FD4 como carga en lugar de ocreotida, y se comparó con una formulación básica. Estas formulaciones se describen en la Tabla 36A a continuación.
[0844] Tabla 36A
[0847]
[0848]
[0851] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 36A se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de FD4 después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 36B.
[0852] Tabla 36B
[0855]
[0858] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 36B demuestran que la formulación mejorada tiene una actividad mucho mayor que la formulación básica.
[0859] Ejemplo 29: Proceso de producción detallado para una formulación de ocreotida seleccionada (mejorada)
[0860] La formulación de ocreotida del Ejemplo 28 (Tabla 6, primera columna) se preparó esencialmente como se describe en los Ejemplos anteriores. A continuación se detalla el proceso de producción de esta formulación. Producción de la fracción hidrofílica:
[0861] A 150 mL de agua se agregaron lentamente los siguientes ingredientes y se mezclaron: 24.05 g de octanoato de sodio, 16.04 g de PVP-12 y 92.4 g de solución acuosa de octreotida de 10 mg/mL. La solución resultante fue liofilizada.
[0862] Producción del medio hidrófobo:
[0863] Se mezclaron 3.25 g de Tween 80, 6.47 g de monocaprilato de glicerilo, 65.25 g de tricaprilato de glicerilo y 43.50 g de aceite de ricino.
[0864] Producción del producto farmacéutico a granel:
[0865] Se añadieron lentamente 26.08 g de la fracción hidrofílica a 73.92 g del medio hidrófobo a 20±2 °C mientras se mezclaba. Después de añadir toda la fracción hidrofílica, se aumentó la velocidad de mezcla. Luego se aplicó desgasificación al vacío y la suspensión resultante se almacenó a 2-8°C.
[0866] Para permitir que se disolvieran grandes cantidades de ocreotida, se ideó el siguiente método:
[0867] 1. La cantidad de agua de la preparación de la fracción hidrofílica fue la misma que el volumen calculado del producto farmacéutico final a granel.
[0868] 2. La PVP-12 se disolvió en la mitad de la cantidad de agua mencionada anteriormente.
[0869] 3. El octanoato de sodio se disolvió en la segunda mitad de agua.
[0870] 4. El octreótido se disolvió en la solución de PVP-12 (del párrafo 2).
[0871] 5. Se añadió la solución de octanoato de sodio a la solución de octreotida y PVP-12. En esta etapa hubo algo de precipitación, pero se volvió soluble después de mezclar.
[0872] Ejemplo 30: Experimentos en cerdos utilizando cápsulas
[0873] Con el fin de probar la actividad de las formulaciones de la invención cuando se administran en cápsulas, se estableció un modelo animal que permite la administración de cápsulas a cerdos (porcino doméstico). Para evitar el paso por el estómago y permitir la administración directa de cápsulas al intestino delgado del cerdo, se utilizó un modelo bien establecido en perros ("Nipple Valve model"; Wilsson-Rahmberg & O. Jonsson, Laboratory Animals (1997), 31, 231-240) adaptado al cerdo comercial.
[0874] Se prepararon las dos formulaciones de ocreotida que se muestran a continuación en la Tabla 37. La formulación de ocreotida (x) se preparó esencialmente como se describió anteriormente para la formulación básica en donde la fracción hidrofílica se ha simplificado para omitir MgCl<2>y MC400. La formulación de octreotida (y) se preparó esencialmente como se describió anteriormente para la formulación de octreotida mejorada. Las formulaciones se llenaron en cápsulas de gelatina (de Capsugel), formulación básica (x) a 0.42 mL/cápsula y formulación mejorada (y) a 0.44 mL/cápsula, lo que dio como resultado un contenido neto de octreotida de 5 mg en ambos tipos de cápsulas llenas. Las cápsulas no tenían recubrimiento entérico, es decir, no estaban recubiertas.
[0875] Tabla 37
[0878]
[0881] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 37 se administraron directamente al intestino delgado de los cerdos no anestesiados a través del baipás gástrico descrito anteriormente, y se midieron los niveles plasmáticos de octreotida después de la administración. Se determinaron los valores de exposición, AUC para las formulaciones. El % de BA se calculó en comparación con la exposición a octreotida después de la administración subcutánea. Los resultados obtenidos se muestran a continuación en la Tabla 38.
[0882] Tabla 38
[0885]
[0886] Los resultados anteriores en la Tabla 38 muestran que hubo biodisponibilidad en el modelo del cerdo para las formulaciones encapsuladas, tanto para las formulaciones básicas como para las mejoradas. La biodisponibilidad de ocreotida de la formulación mejorada fue aproximadamente tres veces el nivel de biodisponibilidad de la formulación básica.
[0887] Los resultados que aquí se dan para la biodisponibilidad están subestimados porque el tiempo de muestreo no fue suficiente para que los niveles de octreotida volvieran a los valores iniciales (0 ng/mL). Esto se debió al tiempo de exposición inesperadamente más largo en los cerdos en comparación con lo que se había medido previamente en ratas. Se modificó la forma del gráfico en comparación con los resultados de las ratas, que muestran un mayor tiempo para alcanzar los niveles máximos y un tiempo más prolongado en donde la octreotida permanece en la sangre. Esto puede ser ventajoso ya que permite que el octreótido actúe durante más tiempo en el cuerpo. Por lo tanto, la biodisponibilidad real en los cerdos debe ser mayor que las cifras dadas.
[0888] Basándose en los resultados en ratas, se extrapola que el nivel de biodisponibilidad en cerdos de octreotida administrada en solución acuosa es de aproximadamente 0.1%. Este nivel de biodisponibilidad está por debajo del nivel de sensibilidad del bioensayo utilizado para cerdos.
[0889] Ejemplo 31: Resultados de dosis-respuesta para PVP en la formulación mejorada.
[0890] Además de los resultados de PVP en el Ejemplo 24, se estudió el efecto sobre la actividad de aumentar la cantidad de PVP-12 en la formulación mejorada. Las formulaciones mejoradas, elaboradas esencialmente como se describe anteriormente, contenían octreotida como compuesto de carga y diferentes dosis de PVP-12 como se muestra en la Tabla 39 a continuación. Las dosis de PVP-12 probadas fueron 7.5%, 10.0% y 15.0% de PVP-12. Las formulaciones que contenían 10% y 15.0% de PVP eran semisólidas, es decir, aparentemente eran suspensiones semisólidas, y la formulación que contenía 7.5% de PVP era una suspensión viscosa.
[0891] Tabla 39
[0894]
[0897] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 39 se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y los niveles plasmáticos de octreotida se midieron después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las tres formulaciones. Estos resultados se muestran a continuación en la Tabla 40.
[0898] Tabla 40
[0899] T
[0902]
[0903]
[0906] Los resultados que se muestran arriba en la Tabla 40 demuestran que la absorción de ocreotida fue mayor cuando la PVP en la formulación era del 10%, y aumentar la cantidad al 15% da como resultado una disminución significativa en la actividad. Esto confirma la elección del 10% de PVP en la formulación mejorada. Experimento 32: Actividad del API empacado en la formulación en comparación con el API administrado concomitantemente a la formulación (no de acuerdo con la invención)
[0907] Se prepararon tres formulaciones básicas diferentes de tres compuestos de carga diferentes (dextrano, gentamicina y exenatida), esencialmente como se describió anteriormente (donde la formulación básica es la fracción hidrofílica básica no simplificada). Cada una de estas tres formulaciones se administró directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles de carga plasmática después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC, para las formulaciones. Además, se preparó una formulación similar con un compuesto de carga no relevante (una formulación simulada). Por separado, la formulación simulada se administró concomitantemente con dextrano, gentamicina o exenatida en solución acuosa y se determinaron los valores de exposición, AUC. La administración concomitante se logró administrando la carga en solución acuosa seguida inmediatamente de una administración simulada de la formulación a través de una cánula implantada en el yeyuno (baipás gástrico). Para cada compuesto, se comparó la exposición después de la administración de la carga formulada con la exposición después de la administración de la carga no formulada (concomitante). Los resultados comparativos se muestran a continuación en la Tabla 41. Los resultados muestran que hay una mayor actividad (biodisponibilidad) cuando la carga está formulada en comparación con la no formulada (concomitante) en los tres casos, y que la exenatida mostró por lejos el mayor aumento en la actividad debido a la formulación. Téngase en cuenta que el dextrano y la gentamicina son compuestos que no son sensibles a la degradación por proteasas, mientras que la exenatida, al ser un péptido, está sujeta a la degradación por enzimas intestinales. La gran diferencia de actividad entre la exenatida formulada en comparación con la exenatida no formulada puede deberse al efecto protector de la formulación contra la degradación.
[0908] Tabla 41
[0910]
[0913] Ejemplo 33: Evaluación de la hiperpermeabilidad intestinal
[0914] A. Limitación de tamaño: La tecnología y las formulaciones descritas anteriormente tienen como objetivo mejorar la permeabilidad del intestino, permitiendo la administración específica de proteínas, péptidos y otras moléculas que de otro modo serían impermeables a través de esta barrera. Como efecto secundario de este aumento de la permeabilidad específica puede producirse un cierto grado de penetración no específica del contenido intestinal. Se evaluó el tamaño de las moléculas que podrían penetrar el intestino de manera no específica utilizando diferentes marcadores de tamaño molecular.
[0915] Para evaluar el límite de tamaño molecular del aumento de la permeabilidad GI, se eligieron cinco dextranos marcados con FITC de diferente peso molecular para que sirvieran como marcadores moleculares para probar el aumento de la permeabilidad intestinal; el peso molecular promedio de los cinco dextranos fue 4.4, 10, 20, 40 y 70 kDa, equivalente a un radio de 14, 23, 33, 45 y 60 Å respectivamente. Estos marcadores de diferentes tamaños se administraron directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas, a través de una cánula intestinal implantada, y mostraron prácticamente que no hay penetración intestinal basal cuando se prueba solo. Cada uno de estos marcadores se administró luego directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas junto con 300 µL de formulación básica y se evaluó el grado de penetración mediante pruebas de los niveles de dextrano en sangre.
[0916] Los niveles plasmáticos de dextrano se midieron antes de la dosificación y a los 3’, 6’, 10’, 25’, 60’ y 90’ minutos después de la administración de la formulación. Se determinaron los valores de exposición, AUC (0-90), y los resultados se muestran en la Figura 7. Los datos se presentan como MEDIA ± DE, n ≥4.
[0917] Los resultados muestran que mientras que el marcador molecular más pequeño probado (dextrano de MW promedio=4.4 kDa), penetra en el intestino cuando se administra concomitantemente con una formulación, a medida que aumenta el tamaño de la molécula, el grado de penetración disminuye: una molécula marcadora de 10 kDa penetra en menor medida y un marcador de 20 kDa en menor medida aún. Una molécula marcadora de 40 kDa muestra una penetración mínima, mientras que una molécula marcadora de 70 kDa no muestra penetración alguna (penetración basal). Estos resultados indican que 40-70 kDa es un tamaño de corte para la mejora de la permeabilidad no específica mediante formulaciones de la invención. Por lo tanto, la administración de un gran volumen de formulación (300 µL) al yeyuno de ratas resultó en una mejora de la permeabilidad de la barrera intestinal, y esta mejora de la permeabilidad está restringida por el tamaño molecular, mostrando un tamaño de corte de 40-70 kDa y una penetración mínima a 40 kDa.
[0918] Los valores publicados del tamaño de las moléculas peligrosas (peso molecular y radio) que potencialmente podrían estar presentes en el intestino se muestran a continuación en la Tabla 42.
[0919] Tabla 42
[0922]
[0925] La Tabla 42 demuestra que las moléculas potencialmente peligrosas presentes en el intestino están por encima del tamaño de corte de la mejora de la permeabilidad mediante las formulaciones probadas, como se muestra arriba. Por tanto, estos resultados sugieren que las formulaciones probadas no facilitarán la penetración de moléculas peligrosas a través de la barrera intestinal y, por lo tanto, pueden considerarse seguras. Otras formulaciones de la invención dan resultados similares.
[0926] B. Formulación de dosificación repetida: Para investigar si la dosificación repetida de la formulación afecta la permeabilidad intestinal, se administró a ratas la formulación mejorada de octreotida (octanoato de sodio al 12 % con aceite de ricino) durante 14 días secuenciales utilizando el modeloin vivomencionado anteriormente (rata implantada con dos cánulas en el yeyuno). En los días 1, 7 y 14 de administración, se administró un marcador de permeabilidad al dextrano (FITC-dextrano de 4.4 kDa MW; FD4), 60 minutos después de la administración de la formulación. Esto se realizó para evaluar la permeabilidad del intestino mediante la penetración del FD4 desde el intestino hasta la sangre. No se encontraron diferencias significativas en la exposición a FD4 después de 14 días de dosificación repetida de la formulación. Estos resultados sugieren que no hay aumento en la permeabilidad intestinal después de este período de dosificación repetida de la formulación, y la permeabilidad intestinal mejorada sigue siendo un proceso reversible durante este período. Los resultados sugieren que la formulación no causa daño al tejido intestinal, sino que actúa abriendo específicamente la barrera intestinal, sin mostrar ningún efecto aditivo potenciador de la permeabilidad.Ejemplo 34: Evaluación de la hiperpermeabilidad intestinal: evolución temporal y reversibilidad (no según la invención)
[0927] Además del estudio del Ejemplo anterior, se diseñó un estudio para definir la evolución temporal del aumento de la permeabilidad intestinal debido a las formulaciones descritas y la reversibilidad de este proceso, utilizando dextrano como marcador de permeabilidad.
[0928] Para definir la ventana temporal de aumento de la permeabilidad intestinal, se desarrolló un modeloin vivoen ratas, en el cual se implantan una o dos cánulas en el yeyuno de las ratas. El dextrano marcado con FITC (peso molecular promedio 4.4 kDa, FD4), que prácticamente no tiene penetración intestinal basal, sirvió como marcador molecular para probar la permeabilidad intestinal. Se diseñó un experimento en donde el marcador de dextrano se administró concomitantemente con la formulación (mediante una cánula implantada en el yeyuno) o en diferentes intervalos de tiempo de la administración de la formulación (mediante una segunda cánula implantada en el yeyuno separada). La permeabilidad intestinal se evaluó probando la penetración de FD4 en la sangre. A las ratas se les administró una formulación básica concomitante con el marcador de dextrano, o la formulación básica y luego el marcador de dextrano en diferentes intervalos de tiempo (10, 30 y 60 minutos). Se analizaron muestras de sangre para determinar la concentración de dextrano antes de la administración y a los 3, 6, 10, 25, 60 y 90 minutos después de la administración de dextrano. Los resultados se muestran en la Figura 8. Los datos se presentan como media ± DE, n≥5.
[0929] La Figura 8 demuestra que el marcador de dextrano penetra en el intestino en mayor medida cuando se administra junto con la formulación. Un intervalo de 10 minutos entre la administración de la formulación y la administración del marcador de dextrano da como resultado una cantidad significativamente menor de penetración del marcador, y aumentar aún más el intervalo da como resultado una reducción exponencial de la penetración del marcador.
[0930] Estos resultados muestran que, si bien la formulación produce cierto grado de mejora de la permeabilidad no específica, esta se limita a un breve período de tiempo tras la administración de la formulación. La permeabilidad del intestino disminuye drásticamente con el tiempo y 60 minutos después de la administración de la formulación ya no hay penetración del marcador. Por tanto, la administración de la formulación al intestino de la rata da como resultado un período muy corto de hiperpermeabilidad de la barrera intestinal. Otras formulaciones de la invención dieron resultados similares.
[0931] Ejemplo 35: Administración oral de octreotida a monos
[0932] Para probar la farmacocinética de octreotida luego de la administración oral de octreotida formulada a monos, a cinco monos Cynomologus se les administraron por vía oral cápsulas que contenían una formulación mejorada de octreotida con aceite de ricino (similar a la formulación I de la Tabla 35 - pero con una carga más alta de octreotida). Las cápsulas utilizadas fueron cápsulas de gelatina tamaño 1 recubiertas con recubrimiento entérico Acryl-EZE® al 6.7%; este recubrimiento evita la desintegración de las cápsulas en el estómago y permite la apertura de las cápsulas en el intestino delgado de los animales dosificados. La dosis de octreotida utilizada fue de 5 mg/cápsula.
[0933] Los monos ayunaron durante la noche antes de la administración de la cápsula. Después de la administración oral, se extrajeron muestras de sangre durante un período de 9.75 horas, se procesaron para obtener plasma y se analizaron para determinar el contenido de octreotida mediante el método LC/MS/MS: véase la Figura 9. Se realizaron experimentos similares con la formulación mejorada sin aceite de ricino/GTC (similar a la formulación IV de la Tabla 35 pero con una mayor carga de API) y se obtuvieron resultados similares. También se realizaron experimentos similares con varios recubrimientos entéricos diferentes y se obtuvieron resultados similares.
[0934] Para comparar la farmacocinética de octreotida luego de la administración de la formulación mejorada de octreotida con la farmacocinética de octreotida inyectada, se administró solución de acetato de octreotida (0.1 mg/mono) por vía subcutánea a dos monos del grupo mencionado anteriormente para que sirviera como referencia. Se extrajeron muestras de sangre durante un período de cuatro horas, se procesaron para plasma y se analizaron para determinar el contenido de ocreotida por el método de LC/MS/MS.
[0935] Se comparó la farmacocinética de octreotida después de la administración oral y de una solución de octreotida inyectada por vía subcutánea (véanse las figuras 9 y 10). Los resultados de la formulación oral mostraron absorción en un período de unas pocas horas. Se modificó la forma del gráfico en comparación con la administración subcutánea, mostrando una liberación más lenta pero más prolongada de octreotida en la sangre. Esto puede ser ventajoso ya que permite la persistencia de ocreotida durante más tiempo en la sangre, prolongando potencialmente la ventana de actividad.
[0936] Una dosis aprobada para acetato de ocreotida inyectable en humanos es de 0.1 mg/paciente. Los resultados anteriores en los monos sugieren que la formulación mejorada que contiene aproximadamente 10 mg de octreotida por dosis generará exposición terapéutica en humanos.
[0937] Ejemplo 36: Datos de estabilidad
[0938] Las formulaciones básicas y mejoradas de octreotida de la invención se mantuvieron tanto a 4 °C como a 25 °C y se analizaron periódicamente para determinar el contenido de octreotida. Se encontró que ambas formulaciones eran estables.
[0939] Ejemplo 37: Formulaciones que incorporan vancomicina, interferón-alfa y terlipresina (no según la invención)
[0940] A. Vancomicina: En la Tabla 43 a continuación se describe una formulación mejorada de vancomicina, que contiene 10% de PVP y 15% de octanoato de sodio en la fracción hidrofílica, y que contiene tricaprilato de glicerilo como el componente principal del medio hidrófobo. La vancomicina se obtuvo de Gold Biotechnology.
[0941] Tabla 43
[0944]
[0947] En un experimento preliminar, la formulación descrita anteriormente en la Tabla 43 se administró directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas y se midieron los niveles plasmáticos de vancomicina después de la administración de la formulación. Se determinó el valor de exposición, AUC, para la formulación. Los resultados son que la BA absoluta es de aproximadamentel 5% (comparativo con IV, n=6). Cuando se administró vancomicina en solución salina al yeyuno de ratas no anestesiadas no se detectó BA.
[0948] Interferón-alfa: En la Tabla 44 a continuación se describe una formulación mejorada de interferón-alfa, que contiene 10% de PVP y 15% de octanoato de sodio en la fracción hidrofílica, y que contiene tricaprilato de glicerilo como el componente principal del medio hidrófobo. El interferón-alfa se suministra en un tampón (de Intas Biopharmaceuticals) y los ingredientes del tampón de interferón-alfa en la formulación están marcados con un asterisco (*).
[0949] Tabla 44
[0952]
[0953]
[0956] La formulación descrita anteriormente en la Tabla 44 se administra directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas. Los niveles plasmáticos de interferón alfa se miden después de la administración de la formulación.
[0957] C. Terlipresina:En la Tabla 45 a continuación se describe una formulación básica de terlipresina y una formulación mejorada de terlipresina que contiene 10 % de PVP y 15 % de octanoato de sodio en la fracción hidrofílica, y que contiene tricaprilato de glicerilo como el componente principal del medio hidrófobo. La terlipresina se obtuvo de Bambio. La formulación básica se preparó esencialmente como se describe anteriormente y la formulación mejorada también se preparó esencialmente como se describe anteriormente.
[0958] Tabla 45
[0961]
[0964] Las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 45 se administran directamente al yeyuno de ratas no anestesiadas. Los niveles plasmáticos de terlipresina se miden después de la administración de la formulación.
[0965] Ejemplo 38: Inhibición de la hormona del crecimiento in vivo por octreotida
[0966] Uno de los efectos mejor caracterizados de la octreotida es la inhibición de la liberación de la hormona del crecimiento. Para probar la eficacia de una formulación de octreotida de la invención sobre la inhibición de la hormona del crecimiento, se utilizó un modelo de rata en donde se monitorizaron los niveles de hormona de crecimiento de rata (rGH) endógena después de la administración de la formulación de octreotida al yeyuno del modelo de rata no anestesiado (descrito anteriormente). Se demostró que la administración de una formulación básica de octreotida (que contiene 12% de octanoato de sodio) al yeyuno de ratas reduce los niveles de rGH en un 87.4% en comparación con la administración de un control salino. Este resultado demuestra que las formulaciones de octreotida descritas en este documento permiten la administración de octreotida en su forma activa desde el lumen intestinal al torrente sanguíneo.
[0967] Ejemplo 39: Estudios de toxicología
[0968] Se realizó un estudio de administración de toxicidad de 28 días de control de formulación (solo excipientes, sin carga) en ratas Wistar. A los animales del grupo de prueba se les administró diariamente por vía rectal la dosis máxima posible de formulación (100 µL/animal/día) durante 28 días consecutivos. El grupo de prueba se comparó con dos grupos de control: un grupo (sin tratamiento) previo y un grupo al que se le administró solución salina (n = 15/grupo).
[0969] Se realizaron observaciones clínicas generales dos veces al día y observaciones clínicas detalladas semanalmente. Se midió semanalmente el peso corporal y el consumo de alimentos. La patología clínica y la patología macroscópica se realizaron un día después del último tratamiento. Se realizó un examen histológico de recto, colon, hígado y riñones y no se detectaron efectos tóxicos. Se observó histopatología limpia sin hallazgos GI o sistémicos locales, sin hallazgos clínicos relacionados con la formulación, sin cambios en los parámetros hematológicos y de química sanguínea, sin hallazgos macroscópicos en la necropsia y sin mortalidad. En conclusión, este experimento demostró que no se observó toxicidad durante una dosificación rectal diaria de la formulación a ratas durante 28 días consecutivos.
[0970] Habiéndose descrito así varios aspectos de al menos una realización, la descripción y los dibujos anteriores son sólo a modo de ejemplo, y el alcance de la invención debe determinarse a partir de la interpretación adecuada de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES
1. Una forma sólida que comprende una pluralidad de partículas, en donde las partículas comprenden octreotida, al menos una sal de un ácido graso de cadena media, y polivinilpirrolidona (PVP), en donde la sal de ácido graso de cadena media tiene una longitud de cadena de carbono de 6 a 14 átomos de carbono, y en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la forma sólida en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 90% en peso.
2. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la PVP tiene un peso molecular de aproximadamente 3000.
3. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la sal de ácido graso de cadena media es hexanoato de sodio, heptanoato de sodio, octanoato de sodio, nonanoato de sodio, decanoato de sodio, undecanoato de sodio, dodecanoato de sodio, tridecanoato de sodio o tetradecanoato de sodio, o una sal de potasio o litio o amonio correspondiente o una combinación de los mismos.
4. La forma sólida de la reivindicación 3, en donde la sal de ácido graso de cadena media es octanoato de sodio.
5. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la forma sólida en una cantidad de 70% a 80% en peso.
6. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la sal de ácido graso de cadena media está presente en la forma sólida en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso.
7. La forma sólida de la reivindicación 1, que comprende además un estabilizador seleccionado de una molécula polianiónica, un ion polivalente, un sacárido, un alcohol de azúcar, un aminoácido, una molécula policatiónica, un surfactante y un polímero no cargado.
8. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde la molécula polianiónica es ácido fítico.
9. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el ion polivalente es Ca, Zn o Mg.
10. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el sacárido es un disacárido, un oligosacárido o un polisacárido.
11. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el alcohol de azúcar es manitol.
12. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el aminoácido es glicina.
13. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde la molécula policatiónica es espermina.
14. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el surfactante es monooleato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de sorbitán o ácido plurónico.
15. La forma sólida de la reivindicación 7, en donde el polímero no cargado es metilcelulosa o alcohol polivinílico.
16. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde el contenido de agua de la forma sólida es inferior al 6% o 5% o 4% o 3% o 2% en peso.
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