JPH11246439A - 経粘膜用吸収促進剤 - Google Patents
経粘膜用吸収促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 吸収促進剤の効果に持続性を持たせ、薬物
（特に、生理活性ペプチド）をより効率的に経粘膜（特
に、大腸粘膜）から吸収させるための吸収促進剤を提供
する。 【解決手段】 中鎖脂肪酸塩類または胆汁酸塩類とグリ
チルリチン酸塩類とが配合されている経粘膜用吸収促進
剤。
（特に、生理活性ペプチド）をより効率的に経粘膜（特
に、大腸粘膜）から吸収させるための吸収促進剤を提供
する。 【解決手段】 中鎖脂肪酸塩類または胆汁酸塩類とグリ
チルリチン酸塩類とが配合されている経粘膜用吸収促進
剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、経粘膜用
吸収促進剤に関する物である。さらに詳しくは、この出
願の発明は、生理学的に活性な薬物を腸管、直腸、膣、
鼻腔、口腔等の経粘膜において吸収促進させるための吸
収促進剤に関するものである。慢性肝炎、アレルギー傷
害、炎症、胃潰瘍の治療薬として用いられている一方
で、経鼻粘膜投与の吸収促進剤として用いられている
が、培養細胞評価系において全く吸収促進効果の認めら
れないグリチルリチン酸塩類と、中鎖脂肪酸塩類または
胆汁酸塩類とを配合し、更にその配合比率を特定するこ
とにより、持続性並びに吸収促進作用を有する経粘膜用
吸収促進剤に関する。
吸収促進剤に関する物である。さらに詳しくは、この出
願の発明は、生理学的に活性な薬物を腸管、直腸、膣、
鼻腔、口腔等の経粘膜において吸収促進させるための吸
収促進剤に関するものである。慢性肝炎、アレルギー傷
害、炎症、胃潰瘍の治療薬として用いられている一方
で、経鼻粘膜投与の吸収促進剤として用いられている
が、培養細胞評価系において全く吸収促進効果の認めら
れないグリチルリチン酸塩類と、中鎖脂肪酸塩類または
胆汁酸塩類とを配合し、更にその配合比率を特定するこ
とにより、持続性並びに吸収促進作用を有する経粘膜用
吸収促進剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】経口投与における従来の経口製剤は、通
常大腸に達する前に崩壊、溶出が始まる。そのため、胃
腸管内で容易に分解される生理活性ポリペプチドは、経
口投与によっては薬理作用を期待することはできない。
そこで、これらの生理活性ペプチドは、これまで鼻腔、
経膣または直腸投与用生理活性ペプチド製剤などとして
開発されてきた。しかしながら、上記各種の投与形態
は、その使用上の不便さがあり、できるだけ経口投与の
剤型であることが望まれる。
常大腸に達する前に崩壊、溶出が始まる。そのため、胃
腸管内で容易に分解される生理活性ポリペプチドは、経
口投与によっては薬理作用を期待することはできない。
そこで、これらの生理活性ペプチドは、これまで鼻腔、
経膣または直腸投与用生理活性ペプチド製剤などとして
開発されてきた。しかしながら、上記各種の投与形態
は、その使用上の不便さがあり、できるだけ経口投与の
剤型であることが望まれる。
【０００３】生理活性ポリペプチドを経口投与の剤型と
するには、これらのポリペプチドが胃小腸管内で分解を
受けないことが必要である。一方、大腸は小腸に比べて
タンパク質分解酵素の活性が低いことから、ペプチド薬
物の吸収部位としての利用が期待される。ただし、大腸
部は小腸部に比べ細胞間隙が密であり、親水性の高いペ
プチド薬物の吸収は通常では困難である。そこで、大腸
粘膜からの吸収を良好にするために、様々な工夫が試み
られているが、そのひとつに吸収促進剤を用いる方法が
ある。吸収促進剤は、経鼻、経膣、直腸投与用または経
口製剤などにおいて、経粘膜吸収を促進することを目的
として広く用いられている。吸収促進剤としては、主
に、界面活性作用を持つ胆汁酸塩類（特開昭５９- １３
０８２０号公報）、イオン性あるいは非イオン性界面活
性剤（特開平４- ２４７０３４号公報）、また、鼻粘
膜、直腸粘膜からの吸収を促進する物質として、キレー
ト剤、中鎖脂肪酸塩（US４４７６１１６号明細書）、グ
リチルリチン酸アルカリ金属塩（特開平２- ４２０２７
号公報）などが報告されている。
するには、これらのポリペプチドが胃小腸管内で分解を
受けないことが必要である。一方、大腸は小腸に比べて
タンパク質分解酵素の活性が低いことから、ペプチド薬
物の吸収部位としての利用が期待される。ただし、大腸
部は小腸部に比べ細胞間隙が密であり、親水性の高いペ
プチド薬物の吸収は通常では困難である。そこで、大腸
粘膜からの吸収を良好にするために、様々な工夫が試み
られているが、そのひとつに吸収促進剤を用いる方法が
ある。吸収促進剤は、経鼻、経膣、直腸投与用または経
口製剤などにおいて、経粘膜吸収を促進することを目的
として広く用いられている。吸収促進剤としては、主
に、界面活性作用を持つ胆汁酸塩類（特開昭５９- １３
０８２０号公報）、イオン性あるいは非イオン性界面活
性剤（特開平４- ２４７０３４号公報）、また、鼻粘
膜、直腸粘膜からの吸収を促進する物質として、キレー
ト剤、中鎖脂肪酸塩（US４４７６１１６号明細書）、グ
リチルリチン酸アルカリ金属塩（特開平２- ４２０２７
号公報）などが報告されている。
【０００４】一方、薬物の腸管吸収性を評価する実験系
の一つとして、ヒト大腸癌由来の細胞株であるCaco- ２
細胞を用いる方法がある。Caco- ２細胞を二重チャンバ
ーの多孔性のポリカーボネート膜上で３週間ほど単層培
養すると、微絨毛や密着結合の形成など、形態学的、生
化学的に膜の極性を示し、腸管での薬物の吸収性を評価
できる細胞系であることが知られている（Hidalgo,I.J.
らGastroenterology,96:736-749, 1989）。密着結合が
形成され、細胞間隙が密となると、単層細胞層の上下間
に経上皮電気抵抗（Transepitherial elecctrical resi
stance ; TEER）が生じ、さらに、インビボ状態の小腸
と比べるとCaco- ２細胞は密着結合での細胞間結合が強
く、細胞間隙経路からの透過がきわめて低くなってい
る。また、Caco- ２細胞を用いた薬物透過性の結果は、
インビボの結果に高い相関性を示すことも知られている
（Yamashita S ら Pharm.Res. 14(4):486-491, 1997
）。これら理由から、細胞間隙を拡張することで吸収
を促進する促進剤の効果を、インビトロにおいて検討す
る手段として、Caco- ２細胞が広く用いられている（To
mita,Mら Pharm.Res. 5:341-346, 1988, Sawada,T ら P
harm.Res. 8:1365-1371, 1991 ）。
の一つとして、ヒト大腸癌由来の細胞株であるCaco- ２
細胞を用いる方法がある。Caco- ２細胞を二重チャンバ
ーの多孔性のポリカーボネート膜上で３週間ほど単層培
養すると、微絨毛や密着結合の形成など、形態学的、生
化学的に膜の極性を示し、腸管での薬物の吸収性を評価
できる細胞系であることが知られている（Hidalgo,I.J.
らGastroenterology,96:736-749, 1989）。密着結合が
形成され、細胞間隙が密となると、単層細胞層の上下間
に経上皮電気抵抗（Transepitherial elecctrical resi
stance ; TEER）が生じ、さらに、インビボ状態の小腸
と比べるとCaco- ２細胞は密着結合での細胞間結合が強
く、細胞間隙経路からの透過がきわめて低くなってい
る。また、Caco- ２細胞を用いた薬物透過性の結果は、
インビボの結果に高い相関性を示すことも知られている
（Yamashita S ら Pharm.Res. 14(4):486-491, 1997
）。これら理由から、細胞間隙を拡張することで吸収
を促進する促進剤の効果を、インビトロにおいて検討す
る手段として、Caco- ２細胞が広く用いられている（To
mita,Mら Pharm.Res. 5:341-346, 1988, Sawada,T ら P
harm.Res. 8:1365-1371, 1991 ）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】吸収促進剤の開発は、
上記したように数多く行われているが、十分な利用率が
得られていないのが現状である。その理由としては、従
来の吸収促進剤は、その効果の持続性が不十分であるこ
とが挙げられている。この出願は、以上の通りの事情に
鑑みてなされたものであって、吸収促進剤の効果に持続
性を持たせ、薬物（特に、生理活性ペプチド）をより効
率的に経粘膜（特に、大腸粘膜）から吸収させるための
吸収促進剤を提供することを目的としている。
上記したように数多く行われているが、十分な利用率が
得られていないのが現状である。その理由としては、従
来の吸収促進剤は、その効果の持続性が不十分であるこ
とが挙げられている。この出願は、以上の通りの事情に
鑑みてなされたものであって、吸収促進剤の効果に持続
性を持たせ、薬物（特に、生理活性ペプチド）をより効
率的に経粘膜（特に、大腸粘膜）から吸収させるための
吸収促進剤を提供することを目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、上記
の課題を解決するために、まず第１には中鎖脂肪酸塩類
とグリチルリチン酸塩類とが配合されている経粘膜用吸
収促進剤を提供する。そして、中鎖脂肪酸塩類とグリチ
ルリチン酸塩類との配合比率が、１対２から１対１００
であることを好ましい態様としている。
の課題を解決するために、まず第１には中鎖脂肪酸塩類
とグリチルリチン酸塩類とが配合されている経粘膜用吸
収促進剤を提供する。そして、中鎖脂肪酸塩類とグリチ
ルリチン酸塩類との配合比率が、１対２から１対１００
であることを好ましい態様としている。
【０００７】また、この出願の発明は、第２には、胆汁
酸塩類とグリチルリチン酸塩類とが配合されている経粘
膜用吸収促進剤を提供する。そして、胆汁酸塩類とグリ
チルリチン酸塩類との配合比率が、１対１から１対１０
０であることを好ましい態様としている。上記のいずれ
の発明においても、グリチルリチン酸塩類としては、グ
リチルリチン酸モノアンモニウム塩、グリチルリチン酸
アルカリ金属塩（例えば、二カリウムまたはナトリウム
塩、三カリウムまたはナトリウム塩）等、中鎖脂肪酸塩
類としては、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸等の
アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）
等、そして胆汁酸塩類としては、コール酸ナトリウム、
グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウ
ム、デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール
酸ナトリウム等を好ましいものとして用いる。
酸塩類とグリチルリチン酸塩類とが配合されている経粘
膜用吸収促進剤を提供する。そして、胆汁酸塩類とグリ
チルリチン酸塩類との配合比率が、１対１から１対１０
０であることを好ましい態様としている。上記のいずれ
の発明においても、グリチルリチン酸塩類としては、グ
リチルリチン酸モノアンモニウム塩、グリチルリチン酸
アルカリ金属塩（例えば、二カリウムまたはナトリウム
塩、三カリウムまたはナトリウム塩）等、中鎖脂肪酸塩
類としては、カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸等の
アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）
等、そして胆汁酸塩類としては、コール酸ナトリウム、
グリココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウ
ム、デオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール
酸ナトリウム等を好ましいものとして用いる。
【０００８】すなわち、以上のとおりのこの出願の発明
は、前記の課題を解決するための発明者による検討の結
果として得られた、ヒト大腸癌上皮由来の細胞株である
Ｃａｃｏ−２上皮細胞を用いて、既存の吸収促進剤をス
クリーニングにかけたところ、中鎖脂肪酸塩類（例えば
カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸等のアルカリ金属
塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩等）または胆汁
酸塩類（例えばコール酸ナトリウム、グリココール酸ナ
トリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール
酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム等）な
どの既存の吸収促進剤と、本培養細胞評価系において、
それ単独では全く吸収促進効果の認められないグリチル
リチン酸塩類（例えばグリチルリチン酸モノアンモニウ
ム塩、グリチルリチン酸アルカリ金属塩（例えば二カリ
ウムまたはナトリウム塩、三カリウムまたはナトリウム
塩等）との、配合比率を変化させることで、吸収促進剤
の効果が持続し、増強されるとの知見に基づいて完成さ
れている。さらには、この出願の発明の具体的特徴は、
グリチルリチン酸塩類であるグリチルリチン酸二カリウ
ムと、中鎖脂肪酸塩類であるカプリン酸ナトリウムまた
は胆汁酸塩類であるデオキシコール酸ナトリウムとを特
定の配合比率において用いた、経粘膜製剤用の作用持続
型吸収促進剤を提供することにある。
は、前記の課題を解決するための発明者による検討の結
果として得られた、ヒト大腸癌上皮由来の細胞株である
Ｃａｃｏ−２上皮細胞を用いて、既存の吸収促進剤をス
クリーニングにかけたところ、中鎖脂肪酸塩類（例えば
カプリン酸、カプリル酸、カプロン酸等のアルカリ金属
塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩等）または胆汁
酸塩類（例えばコール酸ナトリウム、グリココール酸ナ
トリウム、タウロコール酸ナトリウム、デオキシコール
酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム等）な
どの既存の吸収促進剤と、本培養細胞評価系において、
それ単独では全く吸収促進効果の認められないグリチル
リチン酸塩類（例えばグリチルリチン酸モノアンモニウ
ム塩、グリチルリチン酸アルカリ金属塩（例えば二カリ
ウムまたはナトリウム塩、三カリウムまたはナトリウム
塩等）との、配合比率を変化させることで、吸収促進剤
の効果が持続し、増強されるとの知見に基づいて完成さ
れている。さらには、この出願の発明の具体的特徴は、
グリチルリチン酸塩類であるグリチルリチン酸二カリウ
ムと、中鎖脂肪酸塩類であるカプリン酸ナトリウムまた
は胆汁酸塩類であるデオキシコール酸ナトリウムとを特
定の配合比率において用いた、経粘膜製剤用の作用持続
型吸収促進剤を提供することにある。
【０００９】
【発明の実施の形態】この発明の経粘膜用吸収促進剤
は、薬理活性物質と配合することによって、経口薬剤と
して製剤化される。薬理活性物質は、粘膜から吸収され
た際に有効な物質であれば特に制限されることはなく、
例えば、ソマトスタチン、インシュリン、アンギオテン
シン、ガストリン、ペンタガストリン、グルカゴン、カ
ルシトニン、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド）、EGF（上皮細胞増殖因子）、α-hANP（α- ヒト心
房性ナトリウム利尿ペプチド）、GM-CSF（顆粒球マクロ
ファージコロニー形成刺激因子）、G-CSF（顆粒球コロ
ニー形成刺激因子）、t-PA（組織プラスミノーゲン活性
化因子）、TNF（腫瘍壊死因子）、TCGF（Ｔ細胞成長因
子）、hGF（ヒト成長ホルモン）、ACTH（副腎皮質刺激
ホルモン）、MSH（黒色素細胞刺激ホルモン）、LH（黄
体形成ホルモン）、LH-RH（黄体形成ホルモン放出ホル
モン）、エンケファリン、エンドルフィン、ムラミルジ
ペプチド、ニューロテンシン、インターロイキン類、イ
ンターフェロン、EPO（エリスロポエチン）、ウロキナ
ーゼ、ネオカルチノスタチン、オキシトシン、甲状腺ホ
ルモン、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、PTH
（上皮小体ホルモン）、デスモプレシン、バソプレシ
ン、血管作用性腸ペプチド、コレシストキニン、ブラジ
キニン、イムノグロブリンおよびその消化物または誘導
体、各種アレルゲンおよびその消化物または誘導体など
のペプチドおよびタンパク質薬物があげられる。
は、薬理活性物質と配合することによって、経口薬剤と
して製剤化される。薬理活性物質は、粘膜から吸収され
た際に有効な物質であれば特に制限されることはなく、
例えば、ソマトスタチン、インシュリン、アンギオテン
シン、ガストリン、ペンタガストリン、グルカゴン、カ
ルシトニン、CGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド）、EGF（上皮細胞増殖因子）、α-hANP（α- ヒト心
房性ナトリウム利尿ペプチド）、GM-CSF（顆粒球マクロ
ファージコロニー形成刺激因子）、G-CSF（顆粒球コロ
ニー形成刺激因子）、t-PA（組織プラスミノーゲン活性
化因子）、TNF（腫瘍壊死因子）、TCGF（Ｔ細胞成長因
子）、hGF（ヒト成長ホルモン）、ACTH（副腎皮質刺激
ホルモン）、MSH（黒色素細胞刺激ホルモン）、LH（黄
体形成ホルモン）、LH-RH（黄体形成ホルモン放出ホル
モン）、エンケファリン、エンドルフィン、ムラミルジ
ペプチド、ニューロテンシン、インターロイキン類、イ
ンターフェロン、EPO（エリスロポエチン）、ウロキナ
ーゼ、ネオカルチノスタチン、オキシトシン、甲状腺ホ
ルモン、TRH（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、PTH
（上皮小体ホルモン）、デスモプレシン、バソプレシ
ン、血管作用性腸ペプチド、コレシストキニン、ブラジ
キニン、イムノグロブリンおよびその消化物または誘導
体、各種アレルゲンおよびその消化物または誘導体など
のペプチドおよびタンパク質薬物があげられる。
【００１０】この発明の経粘膜用吸収促進剤は、以上の
とおりの薬理活性物質とともに、賦形剤、結合剤および
／または崩壊剤と配合することによって製剤化すること
もできる。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖な
どの糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウ
モロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースな
どのセルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類などがある。
とおりの薬理活性物質とともに、賦形剤、結合剤および
／または崩壊剤と配合することによって製剤化すること
もできる。賦形剤としては、乳糖、ショ糖、ブドウ糖な
どの糖類、バレイショデンプン、コムギデンプン、トウ
モロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロースな
どのセルロース類、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カ
ルシウムなどの無機塩類などがある。
【００１１】結合剤としては、結晶セルロース、ブルラ
ン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどがあげられる。崩壊剤と
しては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン
酸ナトリウムなどの通常使用される医薬品用不活性物質
が用いられる。
ン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴールなどがあげられる。崩壊剤と
しては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、アルギン
酸ナトリウムなどの通常使用される医薬品用不活性物質
が用いられる。
【００１２】また、以上のとおりの組成を有する薬剤の
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などがあげら
れ、大腸粘膜のほか、経鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、
膣粘膜、肺粘膜、眼粘膜などの経粘膜投与製剤の吸収促
進剤としても用いることができる。さらに、大腸崩壊性
製剤と併用することで、従来の下部消化器官適用製剤に
見られるような利用率の低下または損失および個体間の
ばらつきを改善することが可能となる。
剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などがあげら
れ、大腸粘膜のほか、経鼻粘膜、口腔粘膜、直腸粘膜、
膣粘膜、肺粘膜、眼粘膜などの経粘膜投与製剤の吸収促
進剤としても用いることができる。さらに、大腸崩壊性
製剤と併用することで、従来の下部消化器官適用製剤に
見られるような利用率の低下または損失および個体間の
ばらつきを改善することが可能となる。
【００１３】
【実施例】以下、実施例、比較例および試験例を示し
て、この発明の経粘膜用吸収促進剤についてさらに詳細
かつ具体的に説明するが、この発明は以下の例によって
限定されるものではない。実施例１ グリチルリチン酸二カリウム（ALPS Pharmaceutical In
d, Co, LTD. ）、カプリン酸ナトリウム（東京化成工業
( 株) ）およびデオキシコール酸ナトリウム（シグマ
社）を表１に示した組成でバッファー（Hanks' balance
d solt solution/calcium , magnesium free（HBSS/CM
F）：Biowhittaker社）に混合し、吸収促進剤を調製し
た。
て、この発明の経粘膜用吸収促進剤についてさらに詳細
かつ具体的に説明するが、この発明は以下の例によって
限定されるものではない。実施例１ グリチルリチン酸二カリウム（ALPS Pharmaceutical In
d, Co, LTD. ）、カプリン酸ナトリウム（東京化成工業
( 株) ）およびデオキシコール酸ナトリウム（シグマ
社）を表１に示した組成でバッファー（Hanks' balance
d solt solution/calcium , magnesium free（HBSS/CM
F）：Biowhittaker社）に混合し、吸収促進剤を調製し
た。
【００１４】
【表１】
【００１５】吸収促進剤は、それぞれの化合物をバッフ
ァー（Hanks' balanced solt solution/calcium , magn
esium free（HBSS/CMF）：Biowhittaker社）に用時溶解
して試験に用いた。 ＜試験例１＞実施例１で調製した吸収促進剤について、
Caco- ２細胞のTEERへ及ぼす影響について検討を行っ
た。
ァー（Hanks' balanced solt solution/calcium , magn
esium free（HBSS/CMF）：Biowhittaker社）に用時溶解
して試験に用いた。 ＜試験例１＞実施例１で調製した吸収促進剤について、
Caco- ２細胞のTEERへ及ぼす影響について検討を行っ
た。
【００１６】Caco- ２細胞は、７５〜８６継代を用い、
カルチャーフラスコにて牛胎児血清（FCS ）入りダルベ
ッコ変法イーグル培地（DMEM）中、３７℃、９５％air-
５％ＣＯ2 の条件で培養した。培養液は隔日に交換し
た。継代は毎週０．２５％トリプシン/ ０．０２％エチ
レンジアミン四酢酸（EDTA）にて行った。細胞をフィル
ター上に３〜４週間培養して、十分な上皮透過電気抵抗
（TEER）であることを確認した後、実験に使用した。
カルチャーフラスコにて牛胎児血清（FCS ）入りダルベ
ッコ変法イーグル培地（DMEM）中、３７℃、９５％air-
５％ＣＯ2 の条件で培養した。培養液は隔日に交換し
た。継代は毎週０．２５％トリプシン/ ０．０２％エチ
レンジアミン四酢酸（EDTA）にて行った。細胞をフィル
ター上に３〜４週間培養して、十分な上皮透過電気抵抗
（TEER）であることを確認した後、実験に使用した。
【００１７】Caco- ２モノレイヤー上下間のTEERは、Mi
llicell-ERS （ミリポア）を用いて経時的に測定した。
実験を開始する１時間前に、頂端部側だけをHBSS/CMFに
交換して加温放置した。加温放置後、頂端部側だけに吸
収促進剤を含むHBSS/CMFを注ぐことで実験を開始した。
開始から２０分後に吸収促進剤を除去し、HBSS/CMFにて
丁寧に１回洗浄した後、再度HBSS/CMFを注いだ。 ま
た、比較例として、表２に組成を示した各化合物のバッ
ファー溶液を調製して、適宜に比較試験した。
llicell-ERS （ミリポア）を用いて経時的に測定した。
実験を開始する１時間前に、頂端部側だけをHBSS/CMFに
交換して加温放置した。加温放置後、頂端部側だけに吸
収促進剤を含むHBSS/CMFを注ぐことで実験を開始した。
開始から２０分後に吸収促進剤を除去し、HBSS/CMFにて
丁寧に１回洗浄した後、再度HBSS/CMFを注いだ。 ま
た、比較例として、表２に組成を示した各化合物のバッ
ファー溶液を調製して、適宜に比較試験した。
【００１８】
【表２】
【００１９】結果は図１〜３に示したとおりである。図
１〜３に示したように、カプリン酸ナトリウム- デオキ
シコール酸ナトリウムの配合による明確な効果は認めら
れなかったが（図１）、グリチルリチン酸二カリウムの
他成分との配合によって作用の持続（グリチルリチン酸
二カリウムとカプリン酸ナトリウム配合物；図２）、あ
るいは作用の増強（グリチルリチン酸二カリウムとデオ
キシコール酸ナトリウム配合物；図３）が認められた。実施例２ 表３に配合比率を示した吸収促進剤を調製した。
１〜３に示したように、カプリン酸ナトリウム- デオキ
シコール酸ナトリウムの配合による明確な効果は認めら
れなかったが（図１）、グリチルリチン酸二カリウムの
他成分との配合によって作用の持続（グリチルリチン酸
二カリウムとカプリン酸ナトリウム配合物；図２）、あ
るいは作用の増強（グリチルリチン酸二カリウムとデオ
キシコール酸ナトリウム配合物；図３）が認められた。実施例２ 表３に配合比率を示した吸収促進剤を調製した。
【００２０】
【表３】
【００２１】＜試験例２＞実施例２で作成した吸収促進
剤について、試験例１と同様に試験した。結果は、それ
ぞれ図４、図５に示したとおりであった。図４に示した
ように、グリチルリチン酸二カリウム濃度を変化させて
二成分配合比率を変化させたところ、グリチルリチン酸
二カリウム比が大きくなるのに伴う持続効果の増強が認
められた。この評価系においては、カプリン酸ナトリウ
ム−グリチルリチン酸二カリウム配合物は、配合比率１
対２〜１対２０のもので効果の増強と持続が認められ、
特に配合比率１対２０（実施例２−ｃ）が最も有効であ
った。さらに組成比を増やし、配合比率１対５０、１対
１００について検討を行ったがそれ以上の効果は認めら
れなかった。
剤について、試験例１と同様に試験した。結果は、それ
ぞれ図４、図５に示したとおりであった。図４に示した
ように、グリチルリチン酸二カリウム濃度を変化させて
二成分配合比率を変化させたところ、グリチルリチン酸
二カリウム比が大きくなるのに伴う持続効果の増強が認
められた。この評価系においては、カプリン酸ナトリウ
ム−グリチルリチン酸二カリウム配合物は、配合比率１
対２〜１対２０のもので効果の増強と持続が認められ、
特に配合比率１対２０（実施例２−ｃ）が最も有効であ
った。さらに組成比を増やし、配合比率１対５０、１対
１００について検討を行ったがそれ以上の効果は認めら
れなかった。
【００２２】また、図５に示したように、デオキシコー
ル酸ナトリウム−グリチルリチン酸二カリウム配合物
は、配合比率１対１〜１対１００のもので効果の増強と
持続が認められ、特に配合比率１対５０（実施例２−
ｅ）が最も有効であった。 ＜試験例３＞実施例２で調製したカプリン酸ナトリウム
- グリチルリチン酸二カリウム配合比率１対２０の吸収
促進剤（実施例２−ｃ）と、デオキシコール酸ナトリウ
ム-グリチルリチン酸二カリウム配合比率１対５０（実
施例２−ｅ）の吸収促進剤について、頂端部側をダルベ
ッコ変法イーグル培地（DMEM）〔１０％牛胎児血清〕に
交換し、２４時間の加温放置を行った。結果は図６に示
したとおりである。
ル酸ナトリウム−グリチルリチン酸二カリウム配合物
は、配合比率１対１〜１対１００のもので効果の増強と
持続が認められ、特に配合比率１対５０（実施例２−
ｅ）が最も有効であった。 ＜試験例３＞実施例２で調製したカプリン酸ナトリウム
- グリチルリチン酸二カリウム配合比率１対２０の吸収
促進剤（実施例２−ｃ）と、デオキシコール酸ナトリウ
ム-グリチルリチン酸二カリウム配合比率１対５０（実
施例２−ｅ）の吸収促進剤について、頂端部側をダルベ
ッコ変法イーグル培地（DMEM）〔１０％牛胎児血清〕に
交換し、２４時間の加温放置を行った。結果は図６に示
したとおりである。
【００２３】また、実施例２−ｃおよび実施例２−ｅの
吸収促進剤を添加したCac0- ２細胞の培地を除去し、リ
ン酸バッファーによる一回洗浄の後、すべての溶液を除
去した。０. ０５mg/ml ニュートラルレッド溶液を、頂
端部側、基底部側へそれぞれ０. ５mlずつ入れ、２４時
間加温放置した。加温放置後、溶液を除去し、細胞に蓄
積した色素を常法に従い抽出し、吸光度を測定した。結
果は図７に示したとおりである。
吸収促進剤を添加したCac0- ２細胞の培地を除去し、リ
ン酸バッファーによる一回洗浄の後、すべての溶液を除
去した。０. ０５mg/ml ニュートラルレッド溶液を、頂
端部側、基底部側へそれぞれ０. ５mlずつ入れ、２４時
間加温放置した。加温放置後、溶液を除去し、細胞に蓄
積した色素を常法に従い抽出し、吸光度を測定した。結
果は図７に示したとおりである。
【００２４】さらに、上記と同様に処置・洗浄した細胞
について、頂端部側へ０. ４% トリパンブルー溶液を約
０. １ml入れ、１〜２分放置し、リン酸バッファーで１
回洗浄した。細胞をフィルターごと抽出溶媒１. ０ml
(０. ５% Na2SO4：アセトン=３: ７) に入れ、超音波処
理後、遠心し、上清を５６０nmで測定した。なお、以上
の試験での抽出溶媒は１. ０mlを用いた。
について、頂端部側へ０. ４% トリパンブルー溶液を約
０. １ml入れ、１〜２分放置し、リン酸バッファーで１
回洗浄した。細胞をフィルターごと抽出溶媒１. ０ml
(０. ５% Na2SO4：アセトン=３: ７) に入れ、超音波処
理後、遠心し、上清を５６０nmで測定した。なお、以上
の試験での抽出溶媒は１. ０mlを用いた。
【００２５】また、以上の試験においては、細胞傷害作
用を及ぼす薬物として０. ２% ドデシル硫酸ナトリウム
処置群（比較例８）を設けた。図６に示したように、両
薬液処置群共に２４時間後のTEERが対照群と同等のレベ
ルまで復帰していたこと、図７、８に示したように無処
置群と同等の結果であったことから、以上の実験条件下
での吸収促進剤処置による細胞刺激性は、ほとんど無い
ものと考えられた。 ＜試験例４＞実施例２で調製したカプリン酸ナトリウム
−グリチルリチン酸二カリウムの配合比率が１対２０の
吸収促進剤（実施例２−ｃ）について、Caco- ２モノレ
イヤーの透過性試験を行った。透過性試験に用いる透過
剤として、フルオレセインナトリウム（シグマ社）また
はフルオレセインイソチオシアネートデキストラン４０
００（シグマ社）をそれぞれ、０. １mg/ml 、１. ０mg
/ml の濃度でHBSS/CMFに溶解したものを用いた。
用を及ぼす薬物として０. ２% ドデシル硫酸ナトリウム
処置群（比較例８）を設けた。図６に示したように、両
薬液処置群共に２４時間後のTEERが対照群と同等のレベ
ルまで復帰していたこと、図７、８に示したように無処
置群と同等の結果であったことから、以上の実験条件下
での吸収促進剤処置による細胞刺激性は、ほとんど無い
ものと考えられた。 ＜試験例４＞実施例２で調製したカプリン酸ナトリウム
−グリチルリチン酸二カリウムの配合比率が１対２０の
吸収促進剤（実施例２−ｃ）について、Caco- ２モノレ
イヤーの透過性試験を行った。透過性試験に用いる透過
剤として、フルオレセインナトリウム（シグマ社）また
はフルオレセインイソチオシアネートデキストラン４０
００（シグマ社）をそれぞれ、０. １mg/ml 、１. ０mg
/ml の濃度でHBSS/CMFに溶解したものを用いた。
【００２６】Caco- ２モノレイヤーの透過性試験は、TE
ER測定と同様の前処置を行った後、頂端部側のみを吸収
促進剤で２０分間処置した。吸収促進剤を除去し、HBSS
/CMFにて丁寧に１回洗浄した後、透過剤を含むHBSS/CMF
を注ぐことで実験を開始した。結果をそれぞれ図９およ
び図１０に示した。また、デオキシコール酸ナトリウム
- グリチルリチン酸二カリウムの配合比率が１対５０の
ものについて、フルオレセインナトリウム、フルオレセ
インイソチオシアネートデキストラン４０００の透過性
試験を行った。結果をそれぞれ図１１および図１２に示
した。 ＜試験例５＞実施例２−ｃリン酸バッファー（pH７）溶
液にサケカルシトニンを８０μg/mlの濃度で溶解したも
のを、エーテル麻酔下の実験動物（SDラット、８週齢、
雄）の大腸管内に２ml/head 投与し、吸収試験を行っ
た。投与後は無麻酔下で経時的にヘパリン加採血し、血
漿中カルシウム濃度を測定した。
ER測定と同様の前処置を行った後、頂端部側のみを吸収
促進剤で２０分間処置した。吸収促進剤を除去し、HBSS
/CMFにて丁寧に１回洗浄した後、透過剤を含むHBSS/CMF
を注ぐことで実験を開始した。結果をそれぞれ図９およ
び図１０に示した。また、デオキシコール酸ナトリウム
- グリチルリチン酸二カリウムの配合比率が１対５０の
ものについて、フルオレセインナトリウム、フルオレセ
インイソチオシアネートデキストラン４０００の透過性
試験を行った。結果をそれぞれ図１１および図１２に示
した。 ＜試験例５＞実施例２−ｃリン酸バッファー（pH７）溶
液にサケカルシトニンを８０μg/mlの濃度で溶解したも
のを、エーテル麻酔下の実験動物（SDラット、８週齢、
雄）の大腸管内に２ml/head 投与し、吸収試験を行っ
た。投与後は無麻酔下で経時的にヘパリン加採血し、血
漿中カルシウム濃度を測定した。
【００２７】結果は図１３に示したとおりであり、実施
例２−ｃの吸収促進剤は、その２成分単独で用いた場合
（比較例２および５）に比べ、作用が増強し、また作用
時間が持続することが明らかとなった。
例２−ｃの吸収促進剤は、その２成分単独で用いた場合
（比較例２および５）に比べ、作用が増強し、また作用
時間が持続することが明らかとなった。
【００２８】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願に
よって、吸収促進剤の効果に持続性を持たせ、薬物（特
に、生理活性ペプチド）をより効率的に経粘膜（特に、
大腸粘膜）から吸収させるための吸収促進剤が提供され
る。
よって、吸収促進剤の効果に持続性を持たせ、薬物（特
に、生理活性ペプチド）をより効率的に経粘膜（特に、
大腸粘膜）から吸収させるための吸収促進剤が提供され
る。
【図１】カプリン酸ナトリウムとデオキシコール酸ナト
リウム配合溶液による、吸収促進効果を示したグラフ図
である。
リウム配合溶液による、吸収促進効果を示したグラフ図
である。
【図２】カプリン酸ナトリウムとグリチルリチン酸二カ
リウムの配合溶液による、吸収促進効果を示したグラフ
図である。
リウムの配合溶液による、吸収促進効果を示したグラフ
図である。
【図３】デオキシコール酸ナトリウムとグリチルリチン
酸二カリウムの配合溶液による、吸収促進効果を示した
グラフ図である。
酸二カリウムの配合溶液による、吸収促進効果を示した
グラフ図である。
【図４】グリチルリチン酸二カリウムとカプリン酸ナト
リウム配合物の最も効果のある組成比を示したグラフ図
である。
リウム配合物の最も効果のある組成比を示したグラフ図
である。
【図５】グリチルリチン酸二カリウムとデオキシコール
酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比を示したグ
ラフ図である。
酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比を示したグ
ラフ図である。
【図６】カプリン酸ナトリウムあるいはデオキシコール
酸ナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムの配合溶液
処置後の、上皮透過電気抵抗の復帰について示したグラ
フ図である。
酸ナトリウムとグリチルリチン酸二カリウムの配合溶液
処置後の、上皮透過電気抵抗の復帰について示したグラ
フ図である。
【図７】ニュートラルレッド法による、カプリン酸ナト
リウムあるいはデオキシコール酸ナトリウムとグリチル
リチン酸二カリウムの配合溶液処置後の細胞刺激性につ
いて示したグラフ図である。
リウムあるいはデオキシコール酸ナトリウムとグリチル
リチン酸二カリウムの配合溶液処置後の細胞刺激性につ
いて示したグラフ図である。
【図８】トリパンブルー染色法による、カプリン酸ナト
リウムあるいはデオキシコール酸ナトリウムとグリチル
リチン酸二カリウムの配合溶液処置後の細胞刺激性につ
いて示したグラフ図である。
リウムあるいはデオキシコール酸ナトリウムとグリチル
リチン酸二カリウムの配合溶液処置後の細胞刺激性につ
いて示したグラフ図である。
【図９】グリチルリチン酸二カリウムとカプリン酸ナト
リウム配合物の最も効果のある組成比における、フルオ
レセインナトリウムの透過性を示したグラフ図である。
リウム配合物の最も効果のある組成比における、フルオ
レセインナトリウムの透過性を示したグラフ図である。
【図１０】グリチルリチン酸二カリウムとカプリン酸ナ
トリウム配合物の最も効果のある組成比における、フル
オレセインイソチオシアネートデキストラン４０００の
透過性を示したグラフ図である。
トリウム配合物の最も効果のある組成比における、フル
オレセインイソチオシアネートデキストラン４０００の
透過性を示したグラフ図である。
【図１１】グリチルリチン酸二カリウムとデオキシコー
ル酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比におけ
る、フルオレセインナトリウムの透過性を示したグラフ
図である。
ル酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比におけ
る、フルオレセインナトリウムの透過性を示したグラフ
図である。
【図１２】グリチルリチン酸二カリウムとデオキシコー
ル酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比におけ
る、フルオレセインイソチオシアネートデキストラン４
０００の透過性を示したグラフ図である。
ル酸ナトリウム配合物の最も効果のある組成比におけ
る、フルオレセインイソチオシアネートデキストラン４
０００の透過性を示したグラフ図である。
【図１３】グリチルリチン酸二カリウムとカプリン酸ナ
トリウム配合物の最も効果のある組成比における、イン
ビボでの効果を示したグラフ図である。
トリウム配合物の最も効果のある組成比における、イン
ビボでの効果を示したグラフ図である。
フロントページの続き (72)発明者 小田切 優樹 熊本県熊本市長峯東２−39−14 (72)発明者 今井 輝子 熊本県熊本市花立２−24−26
Claims (8)
- 【請求項１】 中鎖脂肪酸塩類とグリチルリチン酸塩類
とが配合されている経粘膜用吸収促進剤。 - 【請求項２】 中鎖脂肪酸塩類とグリチルリチン酸塩類
との配合比率が、１対２から１対１００である請求項１
記載の経粘膜用吸収促進剤。 - 【請求項３】 グリチルリチン酸塩類が、グリチルリチ
ン酸モノアンモニウム塩またはグリチルリチン酸アルカ
リ金属塩である請求項１または２記載の経粘膜用吸収促
進剤。 - 【請求項４】 中鎖脂肪酸塩類が、カプリン酸、カプリ
ル酸またはカプロン酸等のアルカリ金属塩である請求項
１または２記載の経粘膜用吸収促進剤。 - 【請求項５】 胆汁酸塩類とグリチルリチン酸塩類とが
配合されている経粘膜用吸収促進剤。 - 【請求項６】 胆汁酸塩類とグリチルリチン酸塩類との
配合比率が、１対１から１対１００である請求項５記載
の経粘膜用吸収促進剤。 - 【請求項７】 グリチルリチン酸塩類が、グリチルリチ
ン酸モノアンモニウム塩またはグリチルリチン酸アルカ
リ金属塩である請求項５または６記載の経粘膜用吸収促
進剤。 - 【請求項８】 胆汁酸塩類が、コール酸ナトリウム、グ
リココール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、
デオキシコール酸ナトリウムまたはケノデオキシコール
酸ナトリウムである請求項５または６記載の経粘膜用吸
収促進剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10049890A JPH11246439A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | 経粘膜用吸収促進剤 |
| PCT/JP1999/000923 WO1999044641A1 (en) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | Transmucous sorbefacients |
| EP99906507A EP1059091A4 (en) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | AGENTS PROMOTING ABSORPTION THROUGH MUCOUS MEMBRANES |
| US09/623,386 US6333046B1 (en) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | Transmucous absorption enhancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10049890A JPH11246439A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | 経粘膜用吸収促進剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11246439A true JPH11246439A (ja) | 1999-09-14 |
Family
ID=12843637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10049890A Pending JPH11246439A (ja) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | 経粘膜用吸収促進剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
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| EP (1) | EP1059091A4 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
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- 1998-03-02 JP JP10049890A patent/JPH11246439A/ja active Pending
-
1999
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- 1999-02-26 US US09/623,386 patent/US6333046B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 WO PCT/JP1999/000923 patent/WO1999044641A1/ja not_active Ceased
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|---|---|---|---|---|
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| EP1059091A4 (en) | 2005-12-21 |
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