ES2290538T3 - Nuevas imidazopiridinas y su uso. - Google Patents
Nuevas imidazopiridinas y su uso. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290538T3 ES2290538T3 ES03788216T ES03788216T ES2290538T3 ES 2290538 T3 ES2290538 T3 ES 2290538T3 ES 03788216 T ES03788216 T ES 03788216T ES 03788216 T ES03788216 T ES 03788216T ES 2290538 T3 ES2290538 T3 ES 2290538T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- imidazo
- pyridin
- bromo
- phenyl
- phenoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad de la quinasa Itk.
Description
Nuevas imidazopiridinas y su uso.
Esta invención se refiere al uso de derivados de
imidazopiridina como inhibidores de la quinasa Itk. También se
describen derivados de imidazopiridina junto con procedimientos para
su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su
uso en terapia.
La quinasa de células T inducible (Itk) es un
miembro de la familia Tec de tirosina quinasas proteínicas
citosólicas. En mamíferos, esta familia también incluye Btk, Tec,
Bmx, y Txk. Estas quinasas regulan diversas funciones celulares
inmunitarias que integran señales dadas por las otras tirosina
quinasas citosólicas así como también serina/treonina quinasas,
quinasas lipídicas, y proteínas G pequeñas. Las quinasas de la
familia Tec tienen la siguiente estructura general: un dominio
N-terminal de homología con pleckstrina (PH), un
dominio de homología con Tec que incluye un motivo Btk y uno o dos
motivos ricos en prolina (PR), un dominio SH3, un dominio SH2 y un
dominio C-terminal catalítico (SH1). Estas quinasas
se expresan exclusivamente en tejidos hematopoyéticos, con la
excepción de Tec y Bmx que también se han detectado en células
endoteliales. La distribución celular es diferente para los
miembros de la familia Tec. Por ejemplo, la Itk es expresada por
células T, células NK y mastocitos, mientras que Btk es expresada
por todas las células hematopoyéticas excepto las células T. De
este modo, las células hematopoyéticas pueden expresar una o varias
quinasas de la familia Tec. Por ejemplo, las células T expresan
Itk, Tec y Txk, y los mastocitos expresan Btk, Itk y Tec.
La Btk es, de lejos, la más ampliamente
estudiada entre las quinasas de la familia Tec, debido a su
asociación con agamma-globulinemia ligada al
cromosoma X (XLA); y Btk es actualmente la única quinasa de la
familia Tec con un fenotipo humano conocido. Los pacientes que
padecen XLA están virtualmente desprovistos de células B maduras, y
sus niveles de Ig están muy reducidos.
Los ratones Itk^{-/-} muestran defectos en la
activación y diferenciación de células T. La diferenciación de
células auxiliares T2 (Th2) está interrumpida en estos ratones,
mientras que la diferenciación de Th1 está aparentemente
intacta.
En las células T y B, la señalización a través
de los receptores de células T y de los receptores de células B
conduce a la activación de Itk y Btk, respectivamente. Más abajo de
Itk y Btk se engranan un número de diferentes mensajeros; proteínas
de andamiaje (SLP-76, LAT, SLP-65),
Src quinasas, MAP quinasas, y PI3-K. A todos estos
sucesos le sigue la activación de PLC-\gamma, que
conduce a la generación de IP3 y al flujo sostenido de Ca^{2+}, y
subsiguientemente a la activación de factores de transcripción. Se
ha sugerido que PLC-\gammaI es un sustrato
directo para Itk.
En células T, Itk (y Tec) también puede mediar
la señalización a través del correceptor de CD28. Además, se ha
implicado a Itk en células T en la activación de
\beta-integrina.
La señalización a partir de quinasas de la
familia Tec también se puede regular mediante localización de
membrana plasmática mediada por el dominio de PH, y se puede
regular mediante fosforilación, mediada por la familia Src, de
restos críticos de tirosina. De forma interesante, se ha mostrado
recientemente que Itk, Btk y Txk se translocan al núcleo tras la
activación.
A partir de los estudios que usan ratones
Itk-/-, se ha propuesto que Itk es requerida para el desarrollo de
células Th2 pero no de células Th1. Esto se demostró en los modelos
de infección con N. brasiliensis y L. major, en los
que los animales Itk-/- están protegidos en el modelo de Leishmania,
indicando una respuesta de Th1 intacta, mientras que son
susceptibles a la infección de N. brasiliensis, que requiere
una respuesta de Th2 intacta para la resolución de la infección.
Esto indica que la modulación de la actividad de Itk puede ser útil
para el tratamiento de trastornos y afecciones conducidos por
Th2.
Se ha identificado el papel crítico de Itk en la
regulación de las funciones de mastocitos y basófilos importantes,
y se ha establecido que la actividad de los mastocitos o basófilos
se puede inhibir a través de la inhibición de Itk. De este modo,
los inhibidores de Itk se pueden usar como agentes farmacéuticos
para el tratamiento de afecciones o enfermedades que impliquen
mastocitos o basófilos. En particular, se ha identificado a Itk
como una diana para inhibir varios sucesos claves en reacciones
alérgicas de fase tanto aguda como tardía, habituales en rinitis
alérgica y
asma.
asma.
El documento EP 209707 describe imidazoderivados
condensados particulares, incluyendo algunas imidazopiridinas, y su
uso como agentes cardiovasculares potenciales.
Los documentos DE 2305339 y US 3.985.891
describen ciertos derivados de imidazopiridina potencialmente útiles
como cardiotónicos, anticoagulantes y como agentes para alterar la
tensión arterial.
El documento WO 01/96336 describe ciertos
derivados de imidazopiridina que son útiles como inhibidores de la
enzima 15-lipoxigenasa.
El documento EP 049407 describe ciertos
derivados de 6-hidroxiimidazopiridinas
potencialmente útiles como cardiotónicos.
Ninguna de las publicaciones anteriores se
refiere a compuestos que tengan utilidad como inhibidores de la
quinasa Itk.
La presente invención describe derivados
2-arilsustituidos de
3H-imidazo[4,5-b]piridinas
6-sustituidas, que son útiles como inhibidores de
Itk.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto (I) de fórmula (Ia) a (Id).
en la que R_{3}, R_{10}, Ar,
R^{1} y m son como se definen más
adelante,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa la
inhibición de la actividad de la quinasa Itk.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantiómeras. Todos los enantiómeros, diastereoisómeros,
racematos y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance
de la invención.
Será fácilmente manifiesto a la persona experta
en la técnica que los compuestos de fórmula general (1) pueden
existir en formas tautómeras como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las citadas formas tautómeras y sus
mezclas están incluidas dentro del alcance de la presente
invención.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquilo de C1 a 6", citada aquí, significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo, pentilo y hexilo. Las expresiones alquilo
de C1 a 4, alquilo de C1 a 3 y alquilo de C2 a 4 se deben de
interpretar de forma análoga.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquinilo de C1 a 6", citada aquí, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, e incluye al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "cicloalquilo de C3 a 6", citada aquí, significa un
anillo carbocíclico saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
\newpage
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alcanoilo de C2 a 6", citada aquí, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 5
átomos de carbono, enlazado al resto de la molécula vía un grupo
carbonilo. Los ejemplos de tales grupos incluyen acetilo, propionilo
y butirilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alcoxi de C1 a 4", citada aquí, significa un
sustituyente oxigenado enlazado a un grupo alquilo de cadena lineal
o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de
tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
i-propoxi, n-butoxi,
i-butoxi y s-butoxi. La expresión
"alcoxi de C1 a 3", citada aquí, se ha de interpretar de forma
análoga.
Excepto que se indique de otro modo, el término
"halógeno", citado aquí, significa flúor, cloro, bromo y
yodo.
Los ejemplos de un anillo heteroaromático de 5 ó
6 miembros que incorpora 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S, incluyen piridilo, tienilo, furilo,
pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo,
pirazinilo, tiazolilo e isoxazolilo.
Los ejemplos de un anillo azacíclico saturado de
5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional
seleccionado de O, S y N, incluyen pirrolidina, piperidina,
piperazina, morfolina y tiomorfolina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico saturado
o parcialmente insaturado de 5 ó 6 miembros que incorpora 1 ó 2
heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, incluyen
tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, pirrolina,
piperidina, piperazina y morfolina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico saturado
de 5 ó 6 miembros que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, y que opcionalmente también
incorpora un grupo carbonilo, incluyen tetrahidrofurano,
tetrahidropirano, tetrahidropiranona, pirrolidina, pirrolidinona,
piperidina, piperidinona, piperazina y morfolina.
Los ejemplos de un anillo aromático o
azaaromático de 6 miembros incluyen fenilo, piridilo, pirazinilo y
pirimidinilo.
El uso de cada uno de los compuesto de fórmula
(I) que se ejemplifican específicamente en la sección de Ejemplos
de la presente memoria descriptiva, ya sea como tales, o como las
bases libres correspondientes, o como sus sales farmacéuticamente
aceptables, está incluido específicamente dentro de la presente
invención.
Un aspecto más particular de la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
alérgicas, autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas, y enfermedades mediadas por el sistema
inmunitario, incluyendo rechazo de órganos o tejidos transplantados
y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Según la invención, también se proporciona un
método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o
afecciones en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad
de la quinasa Itk, que comprende administrar a una persona que
padece o tiene riesgo de padecer dicha enfermedad o afección una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más particularmente, también se proporciona un
método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades alérgicas,
autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas, y enfermedades mediadas por el sistema
inmunitario, incluyendo rechazo de órganos o tejidos transplantados
y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), que comprende
administrar a una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha
enfermedad o afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
mismo.
Los ejemplos de estas afecciones son:
- (1)
- (el aparato respiratorio) enfermedades de las vías respiratorias que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o arraigada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica, incluyendo rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, incluyendo rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa, y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, incluyendo rinitis nerviosa (rinitis primaveral) y rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines; pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática; sinusitis, rinosinusitis crónica, poliposis nasosinusal; fibrosis pulmonar;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica y la enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tubo digestivo) celiaquía, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo migraña, rinitis o eccema;
- (5)
- (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática; tuberculosis;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico tras, por ejemplo, un trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y síndrome crónico de rechazo inverso.
Interesan particularmente afecciones o
enfermedades en las que están implicadas las células Th2 y/o en las
que están implicados los mastocitos y/o en las que están implicados
los basófilos.
De este modo, un aspecto más particular de la
invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o
afecciones en las que están implicadas las células Th2 y/o en las
que están implicados los mastocitos y/o en las que están implicados
los basófilos; y un método para tratar, o reducir el riesgo de,
enfermedades o afecciones en las que están implicadas las células
Th2 y/o en las que están implicados los mastocitos y/o en las que
están implicados los basófilos, que comprende administrar a una
persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o
afección una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto preferido de la invención, se
proporciona un método para el tratamiento o prevención de una
enfermedad de las vías respiratorias obstructiva reversible,
especialmente asma, que comprende administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a un ser humano que padece o
es susceptible a la enfermedad. También se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva
reversible, especialmente asma.
En otro aspecto preferido de la invención, se
proporciona un método para el tratamiento o prevención de rinitis,
que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo a un ser humano que padece o es susceptible a la rinitis,
especialmente rinitis alérgica. También se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
prevención de rinitis, especialmente rinitis
alérgica.
alérgica.
Se espera que la profilaxis sea particularmente
pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un
episodio previo, o de otro modo se considera que tienen un mayor
riesgo de sufrir, la enfermedad o afección en cuestión. Las
personas con riesgo de desarrollar una enfermedad o afección
particular incluyen generalmente aquellas que tienen antecedentes
familiares de la enfermedad o afección, o aquellas a las que se les
ha identificado mediante ensayo o cribado genético como
particularmente susceptibles de desarrollar la enfermedad o
afección.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas
anteriormente, la dosis del compuesto a administrar dependerá del
compuesto empleado, de la enfermedad que se trata, del modo de
administración, de la edad, el peso y el sexo del paciente. Tales
factores se pueden determinar por el médico. Sin embargo, en
general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los
compuestos se administran a un ser humano a una dosis diaria entre
0,1 mg/kg a 100 mg/kg (medida como el ingrediente activo).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar por
sí mismos, o en forma de formulaciones farmacéuticas apropiadas,
que comprenden el compuesto de la invención en combinación con un
diluyente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se
prefieren particularmente composiciones que no contienen ningún
material capaz de provocar una reacción secundaria, por ejemplo una
reacción alérgica. Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se
describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of
Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone,
1988.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es beneficiosa
la inhibición de la actividad de la quinasa Itk.
En un aspecto más particular, la invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para uso en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades alérgicas,
autoinmunitarias, inflamatorias, proliferativas e
hiperproliferativas, y enfermedades mediadas por el sistema
inmunitario, incluyendo rechazo de órganos o tejidos transplantados
y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Según la invención, se proporciona una
formulación farmacéutica que comprende preferiblemente menos de 95%
en peso, y más preferiblemente menos de 50% en peso, de un compuesto
de fórmula (I), en mezcla con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un método de preparación
de tales formulaciones farmacéuticas, que comprende mezclar los
ingredientes.
Los compuestos se pueden administrar
tópicamente, por ejemplo a los pulmones y/o a las vías
respiratorias, en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de
HFA o en formulaciones de polvo seco, por ejemplo formulaciones en
el dispositivo inhalador conocido como el Turbuhaler®; o
sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma
de comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o
mediante administración parenteral, por ejemplo en forma de
disoluciones o suspensiones parenterales estériles; o mediante
administración rectal, por ejemplo en forma de supositorios.
Las formulaciones de polvo seco y los aerosoles
de HFA a presión de los compuestos de la invención se pueden
administrar mediante inhalación oral o nasal. Para inhalación, el
compuesto está deseablemente dividido de forma muy fina. El
compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro medio
másico menor que 10 \mum, y se puede suspender en una mezcla de
propelentes con la ayuda de un agente dispersante, tal como un
ácido graso de C_{8}-C_{20} o una sal del mismo
(por ejemplo, ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un
alquilsacárido, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro
agente dispersante farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador
puede ser un inhalador de una sola dosis o de múltiples dosis, y
puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la
respiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto
finamente dividido con una sustancia portadora, por ejemplo un
mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar, o cualquier otro
poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo lactosa,
glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa,
sacarosa, manitol; y almidón. Como alternativa, el compuesto
finamente dividido se puede revestir con otra sustancia. La mezcla
de polvo también se puede dispensar en cápsulas de gelatina duras,
conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad es convertir el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de
inhalación. Este polvo con forma de esfera se puede introducir en el
depósito del fármaco de un inhalador de múltiples dosis, por
ejemplo el conocido como Turbuhaler®, en el que una unidad de
dosificación mide la dosis deseada que entonces es inhalada por el
paciente. Con este sistema se suministra al paciente el compuesto
activo, con o sin una sustancia portadora.
Para la administración oral, el compuesto activo
se puede mezclar con un adyuvante o con un vehículo, por ejemplo
lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; con un almidón, por ejemplo
almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; con un derivado
de celulosa; con un aglutinante, por ejemplo gelatina o
polivinilpirrolidona; y/o con un agente lubricante, por ejemplo
estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una
cera, parafina, y similar, y después se puede comprimir en
comprimidos. Si se requieren comprimidos revestidos, los núcleos,
preparados como se describe anteriormente, se pueden revestir con
una disolución concentrada de azúcar que puede contener, por
ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y
similar. Como alternativa, el comprimido se puede revestir con un
polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente
volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blandas, el compuesto se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite
vegetal o con polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras
pueden contener gránulos del compuesto que usan los excipientes
mencionados anteriormente para comprimidos. También se pueden
rellenar formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco en
cápsulas de gelatina duras.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo
disoluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y
una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol.
Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes
colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa
como agente espesante, u otros excipientes conocidos por los
expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar conjuntamente con otros compuestos usados para el
tratamiento de las afecciones anteriores.
\newpage
Un aspecto adicional de la invención proporciona
un compuesto de Fórmula (Ia)
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R^{1} representa (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} y n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- cuando m representa 2, un R^{1} representa cloro o OMe, y el otro R^{1} representa (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, y n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- R^{4} representa H o alquilo de C1 a 4;
- \quad
- R^{5} representa CH_{2}Ar^{2};
- \quad
- Ar^{2} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bencimidazólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o bencimidazólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, CH_{2}OH, alcoxi de C1 a 4, CO_{2}Me, CH_{2}OAc y piridilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En una realización, R^{1} en la fórmula (Ia)
representa (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} y n representa el
número entero 0.
En una realización, R^{3} en la fórmula (Ia)
representa halógeno. En otra realización, R^{3} en la fórmula
(Ia) representa bromo.
En otra realización, Ar en la fórmula (Ia)
representa fenilo.
Los nuevos compuestos particulares de fórmula
(Ia) incluyen:
4-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)benzonitrilo
N-bencil-N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-5-ilmetil)amina
3-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)benzonitrilo
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(4-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-clorobencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(4-clorobencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)amina
N-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-clorobencil)amina
[5-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)-2-furil]metanol
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(tien-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-furilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(tien-3-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-furilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(4-bromotien-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(2-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]amina
acetato de
[5-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)-2-furil]metilo
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(5-piridin-2-iltien-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(2-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
4-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo
N-bencil-5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina
5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(3-metoxibencil)piridin-2-amina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (Ib)
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- cuando m representa 2, un R representa cloro o OMe, y el otro R representa OR^{2};
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C3 a 4 sustituido con NR^{6}R^{7} y con OH;
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituido con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4} y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que también incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo y metoxifenilo;
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o indol opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
En una realización, R^{1} en la fórmula (Ib)
representa OCH_{2}CHOHCH_{2}NR^{6}R^{7}.
En una realización, R^{3} en la fórmula (Ib)
representa halógeno. En otra realización, R^{3} en la fórmula
(Ib) representa bromo.
En otra realización, Ar en la fórmula (Ib)
representa fenilo.
Los nuevos compuestos particulares de fórmula
(Ib) incluyen:
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-pirrolidin-1-ilpropan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}pirrolidin-3-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(dietilamino)propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-4-ol
1-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]propan-2-ol
4-[({2-hidroxi-3-(4-(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propil}amino)metil]fenol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propan-2-ol
3-[{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}(metil)amino]propanonitrilo
4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-ol
N^{2}-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida
1-[bencil(metil)amino]-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[metil(2-feniletil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)etil]imidazolidin-2-ona
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(3-metoxibencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-clorobencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(4-clorobencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(3-clorobencil)amino]propan-2-ol
4-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)piperidin-1-carboxilato
de etilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(ciclopropilamino)propan-2-ol
3-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-metoxietil)amino]propan-2-ol
2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propan-1-ol
1-(bencilamino)-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(1-etilpiperidin-3-il)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-morfolin-4-iletil)amino]propan-2-ol
1-[3-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propil]pirrolidin-2-ona
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-3-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}prolinamida
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-4-carboxamida
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-3-carboxamida
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propan-2-ol
2-(4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-il)benzonitrilo
6-(4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-il)nicotinonitrilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(1,3-tiazol-2-ilamino)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-metoxibencil)amino]propan-2-ol
4-[{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}(metil)amino]-ciclohexancarbonitrilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-fenilpiperidin-4-ol
2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)-3-metilbutan-1-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (Ic)
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R representa OR^{2};
- \quad
- cuando m representa 2, un R^{1} representa cloro, NO_{2} o OMe, y el otro R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C2 a 4 sustituido con un grupo NR^{6}R^{7};
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituidos con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4}, y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente también un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo y metoxifenilo;
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o indol opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, con la condición de
que:
- i)
- cuando R^{6} represente H o alquilo de C1 a 4, R^{3} no represente alquilo de C1 a 4 no sustituido; y
- ii)
- el grupo NR^{6}R^{7} no represente morfolina, tiomorfolina, 4-metilpiperazina o 4-fenilpiperazina no sustituidas.
En una realización, R^{3} en la fórmula (Ic)
representa halógeno. En otra realización, R^{3} en al fórmula
(Ic) representa bromo.
En otra realización, Ar en la fórmula (Ic)
representa fenilo.
Los nuevos compuestos particulares de fórmula
(Ic) incluyen:
6-bromo-2-[4-(2-{4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina
6-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]etanol
3-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]propanonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}pirrolidin-3-ol
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
N^{2}-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-etil-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina
N-bencil-N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N-metilamina
2-{4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N,N-bis(2-metoxietil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-metil-N-(2-feniletil)amina
6-bromo-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-(4-metoxibencil)amina
N-{2-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi)-etil}-N-(3-metoxibencil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(4-clorobencil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(3-clorobencil)amina
4-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)piperidin-1-carboxilato
de etilo
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
1-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)propan-2-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-metoxietil)amina
2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)propan-1-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-furilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina
N-bencil-N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(piridin-3-ilmetil)amina
N-2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(piridin-4-ilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi}-etil}-N-(tien-2-ilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(1-feniletil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1-etilpiperidin-3-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-metoxibencil)amina
1-[3-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(4-clorofenil)etil]amina
4-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexanocarbonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-3-ol
6-bromo-2-{4-[2-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-ciclopentilamina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-4-fenilpiperidin-4-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-3-carboxamida
6-bromo-2-{4-[2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(1S,2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)ciclohexanol
6-bromo-2-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-il)metanol
4-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)ciclohexanol
(1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil)piperidin-2-il)metanol
1'-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1,4'-bipiperidina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1,3-tiazol-2-amina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-carboxamida
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1H-1,2,4-triazol-3-amina
2-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)benzonitrilo
6-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)nicotinonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}prolinamida
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]-etoxi}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)etanol
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-ol
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)-3-metilbutan-1-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]amina
(2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}amino)-2-feniletanol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1H-tetrazol-5-amina
(1S,2R)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)ciclohexanol
6-cloro-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-nitrofenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (Id)
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, CN, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- R^{1} representa H, halógeno, CN, alquilo de C1 a 6, NO_{2}, SO_{2}Me, alquinilo de C1 a 6, CH_{2}OH, OR^{2}(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o fenilo opcionalmente sustituido con NH_{2};
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2; y cuando m representa 2, cada R^{1} se puede seleccionar independientemente;
- \quad
- n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- R^{2} representa H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo de C1 a 4 opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado de Ar^{1}, CONH_{2}, CO_{2}Et, OH, NR^{6}R^{7}, halógeno y epoxi; y cuando está sustituido con NR^{6}R^{7} o halógeno, dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- R^{4} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}Ar;
- \quad
- R^{5} representa H, alquilo de C1 a 6, alcanoilo C2 a 6, SO_{2}-Ar^{5} o CH_{2}Ar^{2}; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además con un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{8};
- \quad
- o el grupo -NR^{4}R^{5} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{8};
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituido con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4}, y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que opcionalmente también incorpora un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo o metoxifenilo;
- \quad
- R^{8} representa H, alquilo de C1 a 6 o CH_{2}Ph;
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- R^{10} representa halógeno, CN, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, NR^{14}R^{15} o un grupo -X-Y-Z;
- \quad
- R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- X representa O, S, un enlace o NR^{16}, en el que R^{16} representa H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- Y representa alquilo de C1 a 4 o un enlace;
- \quad
- Z representa:
- i)
- fenilo, naftilo o un sistema anular heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene una a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; o
- ii)
- un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O N y S; estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado; o
- iii)
- cicloalquilo de C3 a 6;
- \quad
- estando dicho anillo Z opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, hidroximetilo, metilsulfonilo y NR^{17}R^{18};
- \quad
- R^{17} y R^{18} representan independientemente H, alquilo de C1 a 4, formilo o alcanoilo de C2; o el grupo NR^{17}R^{18} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S;
- \quad
- Ar^{1} representa fenilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido además con halógeno;
- \quad
- Ar^{2} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bencimidazólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o bencimidazólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, CH_{2}OH, alcoxi de C1 a 4, CO_{2}Me, CH_{2}OAc y piridilo;
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o indólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
- \quad
- Ar^{5} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo de quinolina; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o quinolínico opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, alcoxi de C1 a 4, y OCH_{2}CH_{2}CN;
- \quad
- con la condición de que cuando R^{10} represente halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4 o NH_{2}, y Ar represente fenilo, entonces dicho fenilo no esté sustituido en la posición 4 con alcoxi C1-2, OH, halógeno o alquilo de C1 a 4.
En una realización, R^{3} en la fórmula (Id)
representa halógeno. En otra realización, R^{3} en la fórmula
(Id) representa bromo. En otra realización, R^{3} en la fórmula
(Id) representa cloro.
En otra realización, Ar en la fórmula (Id)
representa fenilo.
En otra realización, m representa 1 y R^{1}
representa OR^{2}.
En otra realización, R^{2} representa alquilo
de C2 a 4 sustituido con un grupo NR^{6}R^{7}.
Los nuevos compuestos particulares de fórmula
(Id) incluyen:
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-N-(2-metoxifenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
2-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]fenol
6-cloro-N-[1-(metilsulfonil)-3-pirrolidinil]-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-ciclopentil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N-bencil-6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-(1H-pirrol-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
1-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-pirrolidinamina
1-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-pirrolidinilformamida
6-cloro-N-(2-etilfenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-7-(4-morfolinil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
[3-({6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}amino)fenil]metanol
6-cloro-N-(2-fluorofenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-N-fenil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-(3-etilfenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
2-[bencil(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]etanol
2-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]etanol
N-bencil-6-cloro-N-metil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-metil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
7-(benciltio)-6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-N,N-dietil-1,4-bencenodiamina
N-{4-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]fenil}acetamida
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-fenoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-7-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-(1-feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-(4-metilfenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-(3-{6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)acetamida
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-7-tien-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6,7-dicarbonitrilo
7-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonitrilo
7-anilino-2-(4-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonitrilo
6,7-dicloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-3-nitrofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-[2-(4-morfolinil)etoxi]anilina
2-amino-5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}fenol
[5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil][(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amina
4-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N^{1}-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina
[5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
6,7-dicloro-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina
[5-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-morfolin-4-ilfenil]amina
2-(4-aminofenil)-6-cloro-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N-[4-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
6-bromo-7-metil-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-7-metil-2-(4-nitrofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-3-cianobencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-cianobencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]quinolin-8-sulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-metoxibencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-(2-cianoetoxi)bencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
N-[4-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-metoxibencenosulfonamida
6-cloro-2-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-metoxi-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-{4-[di(3-cianobencil)amino]fenil}-7-metoxi-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
3-({[4-(6-cloro-7-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)benzonitrilo)
N-[4-(6-cloro-7-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-cianobencenosulfonamida
6-cloro-7-metoxi-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Según la invención, también se proporciona un
compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.
La presente invención incluye compuestos de
fórmulas (I) y (Ia) y (Ib) y (Ic) y (Id) en forma de sales, en
particular sales de adición de ácidos. Las sales adecuadas incluyen
aquellas formadas con ácidos tanto orgánicos como inorgánicos.
Tales sales de adición de ácidos normalmente serán farmacéuticamente
aceptables, aunque las sales de ácidos no aceptables
farmacéuticamente pueden ser de utilidad en la preparación y
purificación del compuesto en cuestión. De este modo, las sales
preferidas incluyen aquellas formadas a partir de los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico,
láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico,
metanosulfónico y bencenosulfónico.
En un aspecto adicional, la invención
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de
fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (II):
en la que R^{3} y R^{10} son
como se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(III):
en la que m, R^{1} y Ar son como
se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en presencia de un
agente oxidante;
o
\newpage
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (II):
en la que R^{3} y R^{10} son
como se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(IV):
en la que m, R^{1} y Ar son como
se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en presencia de
POCl_{3};
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
en la que R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(VI):
(VI)R^{2}-LG
en la que R^{2} es como se define
en la fórmula (Ib), (Ic) o (Id), y LG es un grupo saliente;
o
\newpage
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (VII):
en la que n, R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ia) o (Id), con un compuesto de
fórmula
(VIII):
(VIII)Ar^{2}-CHO
en la que Ar^{2} es como se
define en la fórmula (Ia) o (Id),
o
\vskip1.000000\baselineskip
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (IX):
en la que R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ib) o (Id), con un compuesto de
fórmula
(X):
(X)HNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son
como se definen en la fórmula (Ib) o
(Id);
y, cuando se desee o sea necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), u otra sal
del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
convertir un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en otro
compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id); y, cuando se desee,
convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o
(Id) en un isómero óptico del mismo.
En el proceso (a), la reacción se lleva a cabo
en presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo cloruro de
hierro (III), y se burbujea continuamente aire a través de la
disolución de la reacción. Los disolventes adecuados incluyen
N,N-dimetilformamida. La reacción se lleva a cabo
generalmente a una temperatura elevada de hasta el punto de
ebullición del disolvente, y durante una longitud de tiempo
suficiente para que la reacción llegue a su término. Cuando la
reacción se realiza en N,N-dimetilformamida a
alrededor de 120ºC, los tiempos típicos de reacción son de 2 a 20
horas.
\newpage
En el proceso (b), la reacción se lleva a cabo
usando un exceso de POCl_{3}, actuando de ese modo el POCl_{3}
tanto como reactivo como disolvente. Si es necesario, también se
puede usar un codisolvente adecuado. La reacción se lleva a cabo
generalmente a una temperatura elevada de hasta el punto de
ebullición del disolvente, y durante una longitud de tiempo
suficiente para que la reacción llegue a su término. Cuando la
reacción se realiza en POCl_{3} a alrededor de 100ºC, los tiempos
típicos de reacción son 5 horas o más.
En el proceso (c), la reacción se lleva a cabo
generalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo hidruro
de sodio, y en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida.
En el proceso (d), la reacción se lleva a cabo
en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo
triacetoxiborohidruro de sodio o hidrogenación catalítica.
En el proceso (e), la reacción se lleva a cabo
en un disolvente orgánico adecuado, por ejemplo
N,N-dimetilformamida, a una temperatura adecuada
entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del
disolvente.
Se apreciará que, en los procesos anteriores,
puede ser necesario proteger ciertos grupos funcionales usando
grupos protectores estándar. La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe, por ejemplo, en "Protective Groups in
Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press
(1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ª edición,
T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience
(1999).
Los compuestos de la fórmula general (IX) se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general (V) con un compuesto de la fórmula general (VI), en la que
R^{2} es 2,3-epoxipropilo.
Los compuestos de fórmula (Id), en la que
R^{10} está enlazado al anillo de imidazopiridina vía O o N, se
pueden preparar mediante sustitución nucleófila de los compuestos
correspondientes de fórmula (Id), en la que R^{10} representa
cloro. La reacción de desplazamiento se puede realizar en
condiciones básicas, o ácidas o neutras, y a temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (Id), en la que
R^{10} representa un anillo aromático opcionalmente sustituido,
se pueden preparar mediante sustitución nucleófila del compuesto
correspondiente de fórmula (Id) en la que R^{10} representa
cloro, mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio
con un compuesto aromático adecuadamente funcionalizado. Por
ejemplo, usando el acoplamiento de Heck del compuesto bromoaromático
según los protocolos de acoplamiento conocidos de la bibliografía
(J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 813-821).
Las 2,3-diaminopiridinas de
fórmula (II) se pueden preparar a partir de la
2-aminopiridina correspondiente mediante nitración,
seguido de la reducción usando métodos que son bien conocidos en la
bibliografía.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Las sales de compuestos de fórmula (I) se pueden
formar haciendo reaccionar la base libre o una sal, un enantiómero,
un tautómero o un derivado protegido de la misma, con uno o más
equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a
cabo en un disolvente o medio en el que la sal es insoluble, o en un
disolvente en el que la sal es soluble, seguido de la eliminación
subsiguiente del disolvente a vacío o mediante liofilización.
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, dioxano,
etanol, 2-propanol, tetrahidrofurano o éter
dietílico, o sus mezclas. La reacción puede ser un proceso
metatético, o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio
iónico.
Los compuestos de la invención y los intermedios
se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y si es
necesario se pueden purificar adicionalmente usando técnicas
estándar.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y
(Id) pueden existir en formas enantiómeras o diastereómeras, o sus
mezclas, todas las cuales están incluidas dentro del alcance de la
invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante
separación de una mezcla racémica de los compuestos, usando técnicas
convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada o HPLC. Como
alternativa, los enantiómeros individuales se pueden obtener
mediante reacción de los materiales de partida apropiados,
ópticamente activos, en condiciones de reacción que no provocarán
la racemización.
Los compuestos intermedios también pueden
existir en formas enantiómeras, y se pueden usar como enantiómeros
purificados, diastereómeros, racematos o sus mezclas.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y
(Id), y sus sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros,
racematos y tautómeros, son útiles debido a que poseen actividad
farmacológica en animales. Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib),
(Ic) y (Id) tienen actividad como fármacos, en particular como
moduladores de la actividad de quinasa, especialmente de la
actividad de la quinasa Itk, y como tales se predice que son útiles
en terapia. Se pueden usar en el tratamiento o profilaxis de
enfermedades alérgicas, autoinmunitarias, inflamatorias,
proliferativas e hiperproliferativas, y en enfermedades mediadas por
el sistema inmunitario, incluyendo rechazo de órganos o tejidos
transplantados y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).
Los ejemplos de estas patologías se describen
más abajo.
Los compuestos de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y
(Id) se pueden usar por sí mismos, o en forma de formulaciones
farmacéuticas apropiadas que comprenden el compuesto de la invención
en combinación con un diluyente, adyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable. Se prefieren particularmente
composiciones que no contienen ningún material capaz de provocar
una reacción secundaria, por ejemplo una reacción alérgica. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en
"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E.
Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) y (Id), o una
sal farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los siguientes Ejemplos pretenden ilustrar pero
de ningún modo limitar el alcance de la invención.
Métodos generales. Todas las reacciones
se realizaron en cristalería seca en una atmósfera de argón a
temperatura ambiente, excepto que se señale de otro modo. Las
reacciones ayudadas por microondas se llevaron a cabo en un reactor
de microondas CEM, modelo Discovery, usando un funcionamiento de 300
vatios y vasijas de 10 ml con tabiques separadores, si no se
establece de otro modo. Todos los reactivos y disolventes se secaron
sobre tamices moleculares (3 \ring{A}) antes del uso. Se usó gel
de sílice 60 de Merck (0,040-0,063 mm) para la
cromatografía en gel de sílice preparativa. Se usó una columna
Kromasil
KR-100-5-C18 (250 x
20 mm, Akzo Nobel) y mezclas de acetonitrilo/agua (que contiene
0,1% de ácido trifluoroacético), a un caudal de 10 ml/min., para la
HPLC preparativa. Las reacciones se monitorizaron a 254 nm mediante
HPLC analítica, usando una columna Kromasil C-18
(150 x 4,6 mm) y un gradiente (que contiene 0,1% de ácido
trifluoroacético) de 5 a 100% de acetonitrilo en agua, a un caudal
de 1 ml/min. Las evaporaciones de los disolventes se realizaron a
presión reducida usando un evaporador giratorio a una temperatura
máxima de 60ºC. Los productos se secaron a presión reducida a
40ºC.
Los espectros de RMN ^{1}H se registraron en
un instrumento Varian Inova 400 MHz o Varian Mercury 300 MHz. Como
referencias internas, se usaron los picos centrales de disolvente de
cloroformo-d (\delta_{H} 7,27 ppm),
dimetilsulfóxido-d_{6} (\delta_{H} 2,50 ppm) o
metanol-d_{4} (\delta_{H} 3,35 ppm). Los
espectros de masas de baja resolución se obtuvieron en un sistema de
Hewlett Packard 1100 LC-MS, equipado con una cámara
de ionización APCI.
\global\parskip0.930000\baselineskip
El compuesto del título se preparó esencialmente
como se describe por Petrow. et al., J. Chem.
Soc.(1948) 1389, 1391. Una mezcla de
2-amino-5-bromo-3-nitropiridina
(62,2 g, 285 mmoles), polvo de hierro (171 g, 3,06 moles), ácido
clorhídrico concentrado (2,85 ml), agua (60 ml) y etanol (230 ml) se
puso a reflujo durante 2 horas, se filtró mientras estaba tibio,
los sólidos se lavaron dos veces con etanol (2 x 150 ml), y las
disoluciones etanólicas combinadas se evaporaron hasta sequedad. El
sólido bruto se recristalizó en agua, usando carbón mineral
decolorante, se filtró mientras estaba tibio, los sólidos se lavaron
dos veces con etanol tibio (2 x 100 ml), el etanol se separó por
evaporación, y el
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 75 ml) y se secó para dar el compuesto del título (27 g, 50%).
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua (3 x 75 ml) y se secó para dar el compuesto del título (27 g, 50%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,26 (1H, d); 6,78 (1H, d); 5,57 (2H, s); 4,97 (2H, s).
APCI-MS m/z: 188,1/190,1 [MH^{+}].
Una mezcla de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(11,3 g, 60 mmoles), 4-hidroxibenzaldehído (7,3 g,
60 mmoles) y cloruro de hierro (III) hexahidratado (0,48 g, 1,8
mmoles) en DMF (200 ml) se calentó hasta 120ºC con burbujeo de aire
continuamente a través la disolución hasta que la reacción se
completó (tiempo típico de reacción 4 a 16 horas).
La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo-agua, se filtró, y los sólidos se lavaron con
agua, etanol, metanol, y entonces se secaron. Los sólidos se
recristalizaron dos veces en DMF (250 ml, después 150 ml), se
filtraron, se lavaron con metanol, éter dietílico, y se secaron
para proporcionar el compuesto del título (11,3 g, 65%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,36 (1H, br s); 10,12 (1H, br s); 8,33 (1H, s); 8,15 (1H,
s); 8,05 (2H, d); 6,91 (2H, d). APCI-MS m/z:
290,1/292 [MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 38 se
prepararon siguiendo el método general del Ejemplo 1:
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(376 mg, 2 mmoles) y 4-[3-(dimetilami-
no)-propoxi]benzaldehído (420 mg, 2 mmoles).
no)-propoxi]benzaldehído (420 mg, 2 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,39 (1H, br s); 8,35 (1H, d); 8,19 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,11 (2H, d); 4,08 (2H, t); 2,36 (2H, t); 2,14 (6H, s); 1,87
(2H, qv).
APCI-MS m/z: 375,2/377,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-[(5-cloro-1,2,3-tiadiazol-4-il)metoxi]benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,50 (1H, br s); 8,37 (1H, d); 8,21 (1H, br s); 8,20 (2H,
d); 7,30 (2H, d); 5,59 (2H, s).
APCI-MS m/z: 422/424
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)-metoxi]benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,47 (1H, br s); 8,36 (1H, d); 8,20 (1H, br s); 8,17 (2H,
d); 7,84 (1H, s); 7,22 (2H, d); 5,54 (2H, s).
APCI-MS m/z: 421/423
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-(2-[4-[3-cloro-5-(trifluoro-metil)-2-piridinil]piperazin]etoxi)]benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,45 (1H, br s); 8,54 (1H, d); 8,35 (1H, d); 8,19 (1H, br
s); 8,17 (1H, br s); 8,15 (2H, d); 7,15 (2H, d); 4,22 (2H, t); 3,46
(4H, br t); 2,80 (2H, t); 2,66 (4H, br t).
APCI-MS m/z: 581,1 /583,1
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-[2-(1-piperidinil)etoxi]-benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,41 (1H, br s); 8,35 (1H, d); 8,19 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,12 (2H, d); 4,16 (2H, t); 2,67 (2H, t); 2,43 (4H, br t); 1,49
(4H, m); 1,38 (2H, m).
APCI-MS m/z: 401,1/403,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
5-hidroximetil-2-furaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,58 (1H, br s); 8,38 (1H, d); 8,17 (1H, br s); 7,28 (1H,
d); 6,57 (1H, d); 5,43 (1H, t); 4,52 (2H, d).
APCI-MS m/z: 294/296
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
7-metilindol-3-carboxaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,11 (1H, br s); 11,81 (1H, s); 8,31 (1H, s);
8,29-8,24 (2H, m); 8,13 (1H, br s); 7,11 (1H, t);
7,02 (1H, br d); 2,51 (3H, s).
APCI-MS m/z: 327/329
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,66 (1H, br s); 9,60 (1H, s); 8,42 (1H, d); 8,20 (1H, br
s); 8,02 (2H, d); 7,68-7,51 (3H, m).
APCI-MS m/z: 341/343
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y pirrol-2-carboxaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,11 (1H, br s); 12,00 (1H, s); 8,27 (1H, d); 8,06 (1H,
s); 6,99 (2H, m); 6,21 (1H, m).
APCI-MS m/z: 263/265
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y pirazol-3-carbaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,49 (2H, br s); 8,37 (1H, s); 8,15 (1H, br s); 7,92 (1H,
s); 6,94 (1H, d).
APCI-MS m/z: 264/266
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-bromo-1H-pirazol-5-carbaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,76 (2H, br s); 8,42 (1H, s); 8,22 (2H, br s).
APCI-MS m/z: 341,9/343,9/345,9
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído.
RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}/D_{2}O): \delta 8,29 (1H, s); 8,06
(1H, s); 7,78 (1H, s); 2,34 (3H, s).
APCI-MS m/z: 278/280
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,35 (1H, br s); 9,71 (1H, br s); 8,33 (1H, d); 8,16 (1H,
br s); 7,77 (1H, d); 7,67 (1H, dd); 6,91 (1H, d); 3,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 320/322
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
3-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,54 (1H, br s); 10,92 (1H, br s); 8,36 (1H, s); 8,22 (1H,
br s); 8,20 (1H, d); 8,01 (1H, dd); 7,12 (1H, d).
APCI-MS m/z: 323,9/325,9
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,58 (tautómero NH, s); 12,06 (tautómero NH, s); 10,22
(1H, s); 8,39-7,96 (3H, m); 6,57 (2H, m); 3,96 (3H,
br d).
APCI-MS m/z: 320/322
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
2-cloro-4-hidroxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,15 (1H, br s); 10,53 (1H, br s); 8,41 (1H, d); 8,23 (1H,
br s); 7,73 (1H, d); 6,99 (1H, d); 6,90 (1H, dd).
APCI-MS m/z: 323,9/325,9
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-dimetilamino-2-metoxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 12,04 (1H, br s); 8,29 (1H, s); 8,12 (1H, d); 8,01 (1H, br
s); 6,47 (1H, d); 6,35 (1H, s); 4,00 (3H, s); 3,03 (6H, s).
APCI-MS m/z: 347/349
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y
4-(2-hidroxietoxi)-benzaldehído.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,46 (1H, br s); 8,36 (1H, d); 8,19 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,13 (2H, d); 4,90 (1H, t); 4,08 (2H, t); 3,74 (2H, m).
APCI-MS m/z: 334/336
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,3 mmoles) y 3-fluorobenzaldehído (0,037
g, 0,30 mmoles). El producto se purificó mediante
RP-HPLC (10-60% de
acetonitrilo).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,42 (1H, br
s); 8,29 (1H, br s); 8,02 (2H, br d); 7,61 (1H, br d); 7,39. (1H,
br d).
APCI-MS m/z: 292,0/294,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 2-metilbenzaldehído (0,036
g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,44 (1H, br
s); 8,17 (1H, br s); 7,65 (1H, br d); 7,43-7,34 (3H,
m); 2,54 (3H, s).
APCI-MS m/z: 288,0/290
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 2-metoxibenzaldehído
(0,041 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,52 (1H, br
s); 8,22 (1H, br s); 8,16 (1H, br d); 7,62 (1H, t); 7,27 (1H, br
d); 7,17 (1H, t); 4,09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304,0/306,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-isopropoxibenzaldehído
(0,049 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,36 (1H, br s); 8,20 (1H, br s); 8,15 (2H, br d); 7,10
(2H, br d); 4,75 (1H, m); 1,31 (6H, d).
APCI-MS m/z: 332,0/334,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-cianobenzaldehído (0,039
g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,52-8,39 (3H, m); 8,25 (1H, br s); 8,07
(2H, br d).
APCI-MS m/z: 299,2/301,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y salicilaldehído (0,037 g, 0,30
mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,49 (1H, br
s); 8,21 (1H, br s); 8,14 (1H, br d); 7,45 (1H, t); 7,06 (2H,
m).
APCI-MS m/z: 290,0/292,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-isopropilbenzaldehído
(0,044 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,40 (1H, br d); 8,25 (1H, br s); 8,15 (2H, br d); 7,46
(2H, br d); 2,98 (1H, m); 1,25 (6H, d).
APCI-MS m/z: 316,0/318,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-metoxibenzaldehído
(0,041 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,38 (1H, br s); 8,21 (1H, br s); 8,18 (2H, br d); 7,14
(2H, br d); 3,85 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304,0/306,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 3-metoxibenzaldehído
(0,041 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,43 (1H, d); 8,29 (1H, br s); 7,83(1H, br s); 7,79
(1H, br d); 7,49 (1H, t); 7,13 (1H, br d); 3,87 (3H, s).
APCI-MS m/z: 304,0/306,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y
4-benciloxi-3-metoxibenzaldehído
(0,072 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,46 (1H, br
d); 8,16 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,71 (1H, dd); 7,48 (2H, br d);
7,42-7,32 (3H, m); 7,21 (2H, d); 5,23 (2H, s); 3,99
(3H, s).
APCI-MS m/z: 410,0/412,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 3-tiofencarboxaldehído
(0,034 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,47 (1H, d);
8,33 (1H, m); 8,18 (1H, d); 7,81 (1H, dd); 7,69 (1H, dd).
APCI-MS m/z: 280,2/282,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y 4-terc-butilbenzaldehído.
APCI-MS m/z: 343,3/345,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-dimetilaminobenzaldehído
(0,045 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,38 (1H, br
s); 8,06 (1H, d); 7,97 (2H, br d); 6,88 (2H, br d); 3,09 (6H,
s).
APCI-MS m/z: 330,3/332,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y 4-(1-pirrolidin)benzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,44 (1H, d);
8,11 (1H, d); 7,97 (2H, dd); 6,76 (2H, dd); 3,43 (4H, m); 2,09 (4H,
m).
APCI-MS m/z: 343,3/345,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,060 g, 0,32 mmoles) y 4-metilsulfonilbenzaldehído
(0,055 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,59 (1H,
dd); 8,20 (1H, dd); 8,02 (4H, s); 3,35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 352,0/354,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-diamino-5-metilpiridina
(0,037 g, 0,30 mmoles) y 4-dimetilaminobenzaldehído
(0,045 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,31 (1H, br
s); 8,01 (2H, br d); 7,97 (1H, br s); 6,93 (2H, br d); 3,13 (6H,
s); 2,55 (3H, s).
APCI-MS m/z: 253,1/254,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
2,3-diamino-5-metilpiridina
(0,088 g, 0,72 mmoles) y 4-isopropoxibenzaldehído
(0,1 17 g, 0,72 mmoles).
\global\parskip0.930000\baselineskip
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,34 (1H, br
s); 8,15 (1H, br s); 8,11 (2H, dd); 7,12 (2H, dd); 4,77 (1H, m);
2,57 (3H, s); 1,38 (6H, d).
APCI-MS m/z: 268,0/269,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,94 g, 5 mmoles) y 4-nitrobenzaldehído (0,76 g, 5
mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,49 (1H, d); 8,44 (4H, dd); 8,37 (1H, d).
APCI-MS m/z: 319,0/321,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
(0,056 g, 0,30 mmoles) y 4-acetamidobenzaldehído
(0,049 g, 0,30 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,64 (1H, s, tautómero NH); 13,22 (1H, s, tautómero NH);
10,23 (1H, s); 8,32 (1H, br d); 8,15 (2H, br d); 7,76 (2H, br d);
2,10 (3H, s).
APCI-MS m/z: 331,1/333,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-2,3-diaminopiridina
y 4-metilbenzaldehído, usando el método descrito en
el Ejemplo 1.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,66 (tautómero NH, s); 13,27 (tautómero NH, s); 8,37 (1H,
br s); 8,28 (1H, br s); 8,10 (2H, d); 7,37 (2H, d); 2,38 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 288/290
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó poniendo a
reflujo
6-bromo-2-(4-metilfenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina,
con un gran exceso de ácido acético toda la noche.
APCI-MS m/z: 366/368/370
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó calentando
6-bromo-2-[4-(bromometil)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
con un exceso de morfolina en NMP a 60ºC durante 30 minutos, y se
purificó mediante RP-HPLC (10-50% de
acetonitrilo).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,37 (1H, br s); 8,90 (1H, br s); 8,44 (1H, d); 8,31 (2H,
d); 7,70 (2H, d); 4,42 (2H, s); 4,02-3,60 (4H, dm);
3,34-3,07 (4H, m).
APCI-MS m/z: 373, 2/375,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-(6-cloropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y morfolina, usando el método descrito en el Ejemplo 204.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,88 (1H, d);
8,46 (1H, d); 8,28-8,25 (1H, dd); 8,16 (1H, d); 7,05
(1H, d); 3,82 (4H, t); 3,72 (4H, t).
APCI-MS m/z: 360,1/362,0
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
(58 mg, 0,2 mmoles) e hidruro de sodio (55-65%, 18
mg, 0,4 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió
2-cloroacetamida (19 mg, 0,2 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 60ºC durante 1 h. La cromatografía en columna sobre
sílice, usando acetato de etilo/metanol como eluyente, proporciona
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,61 (1H, br s); 8,36 (1H, br s); 8,21 (1H, br s); 8,16
(2H, d); 7,58 (1H, br s); 7,42 (1H, br s); 7,13 (2H, d); 4,53 (2H,
s).
APCI-MS m/z: 347/349
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
y cloroacetato de etilo, usando el método descrito en el Ejemplo
41.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,48 (1H, br s); 8,36 (1H, d); 8,21 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,12 (2H, d); 4,89 (2H, s); 4,18 (2H, q); 1,21 (3H, t).
APCI-MS m/z: 376/378
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
y 2-bromoetil(metil)carbamato de
terc-butilo, usando el método descrito en el Ejemplo 41,
seguido de la desprotección usando ácido trifluoroacético.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,35 (1H, s); 8,19 (1H, s);8,15 (2H, d); 7,12 (2H, d); 4,11
(2H, t); 3,31 (2H (NH), br s); 2,87 (2H, t); 2,35 (3H, s).
APCI-MS m/z: 347/349
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
y
1-bromo-3-cloropropano,
usando el método descrito en el Ejemplo 41.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,58 (1H, br s); 8,35 (1H, br s); 8,22 (1H, br s); 8,15
(2H, d); 7,14 (2H, d); 4,18 (2H, t); 3,80 (2H, t); 2,19 (2H,
qv).
APCI-MS m/z: 365,9/367,9
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
y
2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
usando el método descrito en el Ejemplo 41.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,40 (1H, br s); 8,34 (1H, d); 8,17 (1H, d); 8,10 (2H, d);
7,88-7,80 (4H, m); 6,96 (2H, d); 4,11 (2H, t); 3,77
(2H, t); 2,08 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 477/479
[MH^{+}].
\newpage
El compuesto del título se preparó agitando
2-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
con un gran exceso de metilamina en etanol, durante dos días, y se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,30 (1H, d); 8,15 (2H, d); 8,13 (1H, d); 7,09 (2H, d);
5,76 (2H, br s); 4,12 (2H, (NH2), t); 3,42 (1H, (NH), br s); 2,73
(2H, t); 1,83 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 347/349
[MH^{+}].
Se calentó una disolución de
6-bromo-2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(50 mg, 0,14 mmoles), yoduro de litio (20 mg, 0,15 mmoles) y
morfolina (0,1 ml, 1,15 mmoles) en DMF (5 ml) a 100ºC durante 6
horas. La cromatografía en columna sobre sílice usando cloruro de
metileno/metanol/amoníaco como eluyente proporcionó el compuesto
del título con un rendimiento casi cuantitativo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,10 (1H, br s); 8,34 (1H, d); 8,17 (1H, d); 8,14 (2H, d);
7,11 (2H, d); 4,10 (2H, t); 3,56 (4H, t); 2,42 (2H, t); 2,36 (4H,
brm); 1,89 (2H, qv).
APCI-MS m/z: 417/419
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidina, usando el método descrito en el Ejemplo 46.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,45 (1H, br s); 8,35 (1H, d); 8,18 (1H, br s); 8,14 (2H,
d); 7,11 (2H, d); 4,08 (2H, t); 2,38 (2H, t); 2,32 (4H, brm); 1,87
(2H, qv); 1,48 (4H, qv); 1,37 (2H, m).
APCI-MS m/z: 415,1/417,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y pirrolidina, usando el método descrito en el Ejemplo 46.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,22 (1H, br s); 8,35 (1H, d); 8,19 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,11 (2H, d); 4,11 (2H, t); 2,61 (2H, t); 2,53 (4H, m); 1,93
(2H, qv); 1,70 (4H, m).
APCI-MS m/z: 401,1/403,1
[MH^{+}].
Se disolvió
2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etanol
(2,0 g, 6 mmoles) y se puso a reflujo en cloruro de tionilo (30 ml)
durante 3 h. El exceso de cloruro de tionilo se separó por
evaporación, y el residuo se co-evaporó 2 veces con
tolueno para proporcionar el producto del título con un rendimiento
cuantitativo.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,60 (tautómero NH, s); 13,20 (tautómero NH, s); 8,34 (1H,
d); 8,25 (1H, br s); 8,16 (2H, d); 7,15 (2H, d); 4,35 (2H, t); 3,97
(2H, t).
APCI-MS m/z: 351,9/353,9
[MH^{+}].
Una disolución de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(50 mg, 0,14 mmoles), morfolina (0,037 ml, 0,42 mmoles) en NMP (5
ml) y N-etildiisopropilamina (0,24 ml, 1,4 mmoles)
se calentó a 120ºC durante 6 h. La cromatografía en columna sobre
sílice, usando cloruro de metileno/metanol/amoníaco como eluyente,
proporcionó el compuesto del título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,58 (tautómero NH, br s); 13,18 (tautómero NH, br s);
8,33 (1H, m); 8,25 (1H, m); 8,15 (2H, m); 7,13 (2H, m); 4,18 (2H,
t); 3,57 (4H, m); 2,72 (2H, m); 2,49 (4H, m).
APCI-MS m/z: 403/405
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 51 a 119 se
prepararon usando el método general del Ejemplo 50:
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y tetrahidrofurfurilamina.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,30 (1H, br s); 8,36 (1H, s); 8,22 (1H, br s); 8,15 (2H,
d); 7,13 (2H, d); 4,13 (2H, t); 3,88 (1H, m); 3,73 (1H, m); 3,60
(1H, m); 2,95 (2H, t); 2,65 (2H, m); 1,89 (1H, m); 1,79 (2H, m);
1,51 (1H, m).
APCI-MS m/z: 417,1/419,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y pirrolidina.
APCI-MS m/z: 387,4/389,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-(metilamino)etanol.
APCI-MS m/z: 391,4/393,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-(metilamino)propanonitrilo.
APCI-MS m/z: 400,3/402,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y morfolina.
APCI-MS m/z: 403,4/405,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y pirrolidin-3-ol.
APCI-MS m/z: 403,4/405,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-metilpiperazina.
APCI-MS m/z: 416,4/418,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
N,N-dimetilpirrolidin-3-amina.
APCI-MS m/z: 430,4/432,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
N,1-dimetilpirrolidin-3-amina.
APCI-MS m/z: 430,4/432,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y N^{1},N^{1},
N^{2}-trimetilglicinamida.
N^{2}-trimetilglicinamida.
APCI-MS m/z: 432,4/434,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
N'-etil-N,N-dimetiletano-1,2-diamina.
APCI-MS m/z: 432,4/434,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y N-bencil-N-metilamina.
APCI-MS m/z: 437,4/439,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-acetilpiperazina.
APCI-MS m/z: 444,4/446,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
N,N-bis(2-metoxietil)amina.
APCI-MS m/z: 449,5/451,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
N-metil-N-(2-feniletil)amina.
APCI-MS m/z: 451,5/453,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-fenilpiperazina.
APCI-MS m/z: 478,5/480,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-2-ilpiperazina.
APCI-MS m/z: 479,4/481,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
3-(1H-imidazol-1-il)propan-1-amina.
APCI-MS m/z: 441,4/443,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 4-metoxibencilamina.
APCI-MS m/z: 453,4/455,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-metoxibencilamina.
APCI-MS m/z: 453,4/455,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 4-clorobencilamina.
APCI-MS m/z: 457,4/459,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-clorobencilamina.
APCI-MS m/z: 457,3/459,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de etilo.
APCI-MS m/z: 488,5/490,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-(2-metoxietil)piperazina.
APCI-MS m/z: 460,5/462,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-amino-2-propanol.
APCI-MS m/z: 391,4/393,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-metoxietilamina.
APCI-MS m/z: 391,4/393,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
DL-2-aminopropan-1-ol.
APCI-MS m/z: 391,4/393,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y furfurilamina.
APCI-MS m/z: 413,4/415,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y tetrahidrofurfurilamina.
APCI-MS m/z: 417,4/419,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y bencilamina.
APCI-MS m/z: 423,4/425,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-3-ilmetanamina.
APCI-MS m/z: 424,4/426,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-4-ilmetanamina.
APCI-MS m/z: 424,4/426,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-tien-2-ilmetanamina.
APCI-MS m/z: 429,3/431,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y D,L-1-feniletilamina.
APCI-MS m/z: 437,4/439,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-etilpiperidin-3-amina.
APCI-MS m/z: 444,5/446,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-morfolin-4-iletanamina.
APCI-MS m/z: 446,4/448,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-metoxibencilamina.
APCI-MS m/z: 453,4/455,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
APCI-MS m/z: 458,5/460,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-(4-clorofenil)etanamina.
APCI-MS m/z: 471,4/473,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 4-(metilamino)ciclohexanocarbonitrilo.
APCI-MS m/z: 454,4/456,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-3-ol.
APCI-MS m/z: 417,4/419,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
3-piperidin-2-ilpiridina.
APCI-MS m/z: 478,4/480,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y ciclopentilamina.
APCI-MS m/z: 401,4/403,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
4-fenilpiperidin-4-ol.
APCI-MS m/z: 493,5/495,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y dihidrocloruro de
2-(1H-imidazol-4-il)etanamina.
APCI-MS m/z: 427,4/429,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-3-carboxamida.
APCI-MS m/z: 444,4/446,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-ilpirazina.
APCI-MS m/z: 480,5/482,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
e hidrocloruro de
(1S,2S)-2-aminociclohexanol.
APCI-MS m/z: 431,4/433,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-(3-metoxifenil)piperazina.
APCI-MS m/z: 508,5/510,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-ilmetanol.
APCI-MS m/z: 431,4/433,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
e hidrocloruro de 4-aminociclohexanol.
APCI-MS m/z: 431,4/433,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-2-ilmetanol.
APCI-MS m/z: 431,4/433,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1,4'-bipiperidina.
APCI-MS m/z: 484,5/486,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-aminotiazol.
APCI-MS m/z: 416,3/418,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-carboxamida.
APCI-MS m/z: 444,4/446,4
[MH^{+}].
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1H-1,2,4-triazol-3-amina.
APCI-MS m/z: 400,3/402,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-ilbenzonitrilo.
APCI-MS m/z: 503,5/505,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo.
APCI-MS m/z: 504,5/506,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y D-prolinamida.
APCI-MS m/z: 430,4/432,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 4-(2-metoxifenil)piperidina.
APCI-MS m/z: 507,5/509,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-iletanol.
APCI-MS m/z: 446,4/448,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-ol.
APCI-MS m/z: 417,4/419,4
[MH^{+}].
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-(2-metoxifenil)piperazina.
APCI-MS m/z: 508,5/510,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
(2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol.
APCI-MS m/z: 419,4/421,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-amina.
APCI-MS m/z: 418,3/420,3
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-(1H-indol-3-il)etanamina.
APCI-MS m/z:
476,4/478,4[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
(2R)-2-amino-2-feniletanol.
APCI-MS m/z: 453,4/455,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1H-tetrazol-5-amina.
APCI-MS m/z: 401,3/403,4
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
e hidrocloruro
(1R,2S)-2-aminociclohexanol.
APCI-MS m/z: 431,4/433,4
[MH^{+}].
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se añadió metóxido de sodio, obtenido a partir
de methanol (4 ml) y sodio (1,23 g, 53 mmoles), a una disolución de
6-bromo-2-(4-metoxifenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,304 g, 1 mmol) y bromuro cuproso (0,286 g, 2 mmoles) en DMF (6,4
ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo toda la noche.
Después de enfriar, se añadió agua (100 ml), y el precipitado se
separó por filtración. La sustancia sólida se disolvió en DMF (5 ml)
y se purificó mediante RP-HPLC
(10-60% de acetonitrilo) para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,15 (3H, d); 7,62 (1H, s); 7,16 (2H, d); 3,90 (3H, s);
3,86 (3H, s).
APCI-MS m/z: 256,2
[MH^{+}].
Se disolvió
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
(2 g, 6,89 mmoles) en DMF (200 ml), y se añadió hidruro de sodio
(0,9 g, 20,67 mmoles, 55% en aceite). La mezcla se agitó a 50ºC
durante 1 h, y se añadió epibromohidrina (0,94 ml, 11,37 mmoles)
gota a gota, seguido de la agitación durante 1 h a temperatura
ambiente. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre
sílice, usando acetato de etilo/heptano como eluyente, proporcionó
el compuesto del título (0,55 g, 23%).
APCI-MS m/z: 346/348
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,37 (1H, d); 8,20 (1H, br s); 8,17 (2H, d); 7,16 (2H, d);
4,47-4,43 (1H, dd); 3,96-3,92 (1H,
dd); 2,87 (1H, t); 2,75-2,73 (1H, dd).
A una disolución de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(119 mg, 0,35 mmoles) en DMF (8 ml) se añadió pirrolidina (144
\mul, 1,73 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC durante 10 h. Se
añadió cloruro de amonio acuoso al 5%, y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La fase orgánica se filtró y se concentró. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice,
usando cloruro de metileno/metanol/amoníaco como eluyente,
proporcionó el compuesto del título (35 mg, 24%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,37 (1H, s);
8,10-8,07 (3H, m); 7,14 (2H, d);
4,19-4,10 (2H, m); 4,06-4,02 (1H,
m); 2,86-2,82 (1H, m); 2,74-2,69
(5H, m); 1,88-1,82 (4H, m).
APCI-MS m/z: 417/419
[MH^{+}].
Los compuestos de los Ejemplos 123 a 173 se
prepararon usando el método del Ejemplo 122:
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y morfolina.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,37 (1H, d);
8,09-8,06 (3H, m); 7,14 (2H, d);
4,18-4,11 (2H, m); 4,07-4,02 (1H,
m); 3,71 (4H, t); 2,59-2,55 (6H, m).
APCI-MS m/z: 433/43S
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y pirrolidin-3-ol.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,38 (1H, d);
8,10-8,07 (3H, m); 7,1 5 (2H, d);
4,48-4,42 (1H, m); 4,27-4,18 (1H,
m); 4,15-4,05 (2H, m); 3,27-2,93
(6H, m); 2,27-2,15 (1H, m);
1,92-1,85 (1H, m).
APCI-MS m/z: 433/435
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidina.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,39 (1H, d);
8,10-8,08 (3H, m); 7,15 (2H, d);
4,23-4,19 (1H, m); 4,13-4,10 (1H,
m); 4,06-4,02 (1H, m); 2,74-2,65
(6H, m); 1,69-1,65 (4H, m);
1,55-1,51 (2H, m).
APCI-MS m/z: 431/433
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y dietilamina.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,38 (1H, d);
8,10-8,07 (3H, m); 7,15 (2H, d);
4,15-4,05 (3H, m); 2,85-2,70 (6H,
m); 1,13 (6H, t).
APCI-MS m/z: 419/421
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-ol.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,50 (1H, d);
8,21 (1H, d); 8,13 (2H, d); 7,22 (2H, d); 4,50-4,42
(1H, m); 4,17-4,11 (3H, m);
3,91-3,83 (1H, m); 3,75-3,69 (1H,
m); 3,54-3,08 (5H, m); 2,20-1,75
(4H, m).
APCI-MS m/z: 447/449
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(10 mg, 0,03 mmoles) y 1-acetilpiperazina (37 mg,
0,29 mmoles). La purificación mediante HPLC preparativa dio el
compuesto requerido (8 mg, 39%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,50 (1H, d);
8,21 (1H, d); 8,13 (2H, d); 7,21 (2H, d); 4,53-4,47
(1H, m); 4,19-4,13 (2H, m);
4,01-3,89 (2H, m); 3,64-3,33 (6H,
m); 2,17 (3H, s).
APCI-MS m/z: 474/476
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
(10 mg, 0,03 mmoles) y 3-dimetilaminopirrolidina
(13 mg, 0,12 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,49 (1H, d);
8,20 (1H, d); 8,13 (2H, d); 7,21 (2H, d); 4,44-4,38
(1H, m); 4,23-4,13 (3H, m);
4,04-3,97 (1H, m); 3,93-3,89 (1H,
m); 3,79 (1H, br s); 3,62-3,53 (3H, m); 2,99 (6H,
s); 2,70-2,61 (1H, m); 2,47-2,38
(1H, m).
APCI-MS m/z: 460/462
[MH^{+}].
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
(15 mg, 0,04 mmoles) y 4-metoxibencilamina (28
\mul, 0,22 mmoles).
APCI-MS m/z: 483/485
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-(metilamino)etanol.
APCI-MS m/z: 421/423
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y 3-(metilamino)propanonitrilo.
APCI-MS m/z: 430/432
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y 1-metilpiperazina.
APCI-MS m/z: 446/448
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y
N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida.
APCI-MS m/z: 462/464
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y N-bencil-N-metilamina.
APCI-MS m/z: 467/469
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y
N-metil-N-(2-feniletil)amina.
APCI-MS m/z: 481/483
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y 1-fenilpiperazina.
APCI-MS m/z: 508/510
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-2-ilpiperazina.
APCI-MS m/z: 509/511
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y
1-(2-aminoetil)imidazolidin-2-ona.
APCI-MS m/z: 475/477
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-metoxibencilamina.
APCI-MS m/z: 483/485
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-clorobencilamina.
APCI-MS m/z: 487/489
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y 4-clorobencilamina.
APCI-MS m/z: 487/489
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-clorobencilamina.
APCI-MS m/z: 487/489
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
4-aminopiperidin-1-carboxilato
de etilo.
APCI-MS m/z: 518/520
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-(2-metoxietil)piperazina.
APCI-MS m/z: 490/492
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y ciclopropilamina.
APCI-MS m/z: 403/405
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-amino-2-propanol.
APCI-MS m/z: 421/423
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-metoxietilamina.
APCI-MS m/z: 421/423
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
DL-2-aminopropan-1-ol.
APCI-MS m/z: 421/423
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y bencilamina.
APCI-MS m/z: 453/455
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-3-ilmetanamina.
APCI-MS m/z: 454/456
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-piridin-4-ilmetanamina.
APCI-MS m/z: 454/456
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-etilpiperidin-3-amina.
APCI-MS m/z: 474/476
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-morfolin-4-iletanamina.
APCI-MS m/z: 476/478
[MH^{+}]
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
1-(3-aminopropil)pirrolidin-2-ona.
APCI-MS m/z: 488/490
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-3-ol.
APCI-MS m/z: 447/449
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y D-prolinamida.
APCI-MS m/z: 460/462
[MH^{+}].
\global\parskip0.900000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-ilmetanol.
APCI-MS m/z: 461/463
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-2-ilmetanol.
APCI-MS m/z: 461/463
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-4-carboxamida.
APCI-MS m/z: 474/476
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y piperidin-3-carboxamida.
APCI-MS m/z: 474/476
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-iletanol.
APCI-MS m/z: 476/478
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-ilbenzonitrilo.
APCI-MS m/z: 533/535
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
6-piperazin-1-ilnicotinonitrilo.
APCI-MS m/z: 534/536
[MH^{+}].
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
APCI-MS m/z: 382/384
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 2-aminotiazol.
APCI-MS m/z: 452/454
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
2-piperazin-1-ilpirazina.
APCI-MS m/z: 510/512
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridina
y 2-metoxibencilamina.
APCI-MS m/z: 483/485
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 4-(metilamino)ciclohexanocarbonitrilo.
APCI-MS m/z: 484/486
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
3-piperidin-2-ilpiridina.
APCI-MS m/z: 508/510
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
4-fenilpiperidin-4-ol.
APCI-MS m/z: 523/525
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y
(2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol.
APCI-MS m/z: 449/451
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-[4-(oxiran-2-ilmetoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 1-(3-metoxifenil)piperazina.
APCI-MS m/z: 538/540
[MH^{+}].
A una disolución agitada de
6-bromo-2-(4-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(1,6 g, 5 mmoles) en metanol (45 ml) se añadió lentamente sulfuro
de amonio (8,5 ml, 25 mmoles, disolución al 20% en agua). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se
calentó y se puso a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se
concentró y se enfrió hasta 0ºC. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con metanol frío y se secó para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 7,51 (1H, br
s); 7,20 (1H, br s); 7,06 (2H, dd); 5,98 (2H, dd).
APCI-MS m/z: 289,0/291,0
[MH^{+}].
Se mezclaron
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(50 mg, 0,17 mmoles), 4-cianobenzaldehído (23 mg,
0,17 mmoles) y ácido acético (50 \mul) en NMP (500 \mul). Se
añadieron cloruro de trimetilsililo (44 \mul, 0,35 mmoles) y
NaBH(OAc)_{3} (73 mg, 0,35 mmol), y la mezcla se
agitó durante 2 h hasta que la LC-MS analítica
indicó que la reacción estaba terminada. Se añadió hidróxido de
sodio 1M (1 ml), y se formó un precipitado con la adición
subsiguiente de agua. El precipitado se recogió, se lavó con etanol
enfriado con hielo y se purificó mediante HPLC preparativa para
proporcionar el producto del título (28 mg, 26%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,33 (1H, d); 8,13 (1H, d); 7,93 (2H, d); 7,81 (2H, d);
7,55 (2H, d); 6,71 (2H, d); 4,50 (2H, s).
APCI-MS m/z: 404/406
[MH^{+}].
Los Ejemplos 176 a 203 se prepararon usando el
método general del Ejemplo 175:
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(0,289 g, 1 mmol) y benzaldehído (0,106 g, 1 mmol).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,27 (1H, s,
tautómero NH); 8,07 (1H, s, tautómero NH); 7,92 (2H, dd);
7,39-7,31 (4H, m); 7,25 (1H, br t); 6,96 (1H, t);
6,71 (2H, d); 4,37 (2H, d).
APCI-MS m/z: 379,0/381,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(0,145 g, 0,5 mmoles) y 2-imidazolcarboxaldehído
(0,048 g, 0,5 mmoles).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 9,75 (1H, br s); 8,38 (1H, d); 8,21 (1H, br s); 8,17 (2H,
br d); 7,66 (2H, s); 7,37 (2H, br d); 4,87 (2H, br s).
APCI-MS m/z: 369,1/371,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(0,145 g. 0,5 mmoles) y 4-formilimidazol (0,048 g,
0,5 mmoles).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,87 (1H, br
s); 8,47 (1H, br s); 8,15 (1H, br s); 7,96 (2H, d); 7,52 (1H, br
s); 6,88 (2H, d); 4,58 (2H, s).
APCI-MS m/z: 369,0/371,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 3-cianobenzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,43 (1H, d);
8,10 (1H, d); 7,90(2H, br d); 7,73-7,70 (2H,
br m); 7,63 (1H, br d); 7,53 (1H, t); 4,53 (2H, s).
APCI-MS m/z: 404,2/406,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 4-metoxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,46 (1H, d);
8,12 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,29 (2H, d); 6,89 (2H, d); 6,80 (2H,
d); 4,38 (2H, s); 3,78 (3H, s).
APCI-MS m/z: 409/411
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 2-metoxibenzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,48 (1H, d);
8,14 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,28-7,23 (2H, m); 7,00
(1H, d); 6,89 (1H, t); 6,80 (2H, d); 4,44 (2H, s); 3,90 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 409/411
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 3-metoxibenzaldehído.
\newpage
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,44 (1H, d);
8,11 (1H, d); 7,88 (2H, d); 7,24 (1H, t); 6,97-6,94
(2H, m); 6,83-6,77 (3H, m); 4,43 (2H, s); 3,77 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 409/411
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 2-clorobenzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,46 (1H, d);
8,13 (1H, d); 7,90 (2H, d); 7,45-7,40 (2H, m);
7,29-7,25 (2H, m); 6,78 (2H, d); 4,57 (2H, s).
APCI-MS m/z: 413/415
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 4-clorobenzaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,48 (1H, d);
8,14 (1H, d); 7,89 (2H, d); 7,39-7,32 (4H, m); 6,79
(2H, d); 4,45 (2H, s).
APCI-MS m/z: 413/415
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
1H-pirazol-3-carbaldehído.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,57 (1H, d);
8,22 (1H, d); 7,91 (2H, d); 7,60 (2H, d); 6,89 (2H, d); 6,31 (2H,
d); 4,49 (2H, s).
APCI-MS m/z: 369/371
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 3-clorobenzaldehído.
APCI-MS m/z: 413/415
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
5-(hidroximetil)-2-furaldehído.
APCI-MS m/z: 399/401
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y tiofen-2-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 385/387
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 2-furaldehído.
APCI-MS m/z: 369/371
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y tiofen-3-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 385/387
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
4-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 383/385
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y 3-furaldehído.
APCI-MS m/z: 369/371
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
1,3-tiazol-2-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 386/388
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
4-bromotiofen-2-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 463/465/467
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 369/371
[MH^{+}].
\newpage
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 383/385
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 398,2/400,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 441/443
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 462/464
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 433,2/435,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 397/399
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 383,1/385,1
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y
2-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
APCI-MS m/z: 440/442
[MH^{+}].
Se calentó ácido polifosfórico (3 g) hasta
140ºC, y se añadieron
2,3-diamino-5-bromopiridina
(417 mg, 2,22 mmoles) y ácido 6-cloronicotínico
(525 mg, 3,33 mmoles). La mezcla de reacción se agitó toda la noche
a 140ºC. Después de enfriar, se añadió hielo y el pH se ajustó a 7
con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se
formó un precipitado, el cual se separó por filtración y se lavó con
acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (341 mg,
53%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,30 (1H, d); 8,29 (1H, d); 8,20-8,17 (1H,
dd); 8,14 (1H, d); 6:50 (1H, d).
APCI-MS m/z: 290,9/292,9
[MH^{+}].
Se añadió
5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-ol
(300 mg, 1,03 mmoles) a oxicloruro de fósforo (6 ml), y la mezcla
se agitó a 110ºC durante 4 h. El exceso de oxicloruro de fósforo se
separó por evaporación, y el aceite que queda se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando acetato de etilo/heptano como
eluyente. El compuesto del título se aisló como un sólido amarillo
(139 mg, 44%).
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,91 (1H, br s); 9,21 (1H, d); 8,60-8,57
(1H, dd); 8,48 (1H, d); 8,37 (1H, br s); 7,78 (1H, d).
APCI-MS m/z: 308,9/310,9
[MH^{+}].
Se agitó
6-bromo-2-(6-cloropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(20 mg, 0,07 mmoles) en bencilamina toda la noche a 120ºC. La
purificación mediante HPLC proporcionó el compuesto del título (20
mg, 51%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,72 (1H, d);
8,44 (1H, d); 8,30-8,28 (1H, dd); 8,15 (1H, d);
7,42-7,35 (3H, m); 7,32-7,28 (1H,
m); 6,94 (1H, d); 4,65 (2H, s).
APCI-MS m/z: 380,2/382,2
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó a partir de
6-bromo-2-(6-cloropiridin-3-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y 3-metoxibencilamina, usando el método descrito en
el Ejemplo 204.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD): \delta 8,74 (1H, d);
8,41 (1H, d); 8,24-8,22 (1H, dd); 8,12 (1H, d); 7,27
(1H, t); 6,96 (2H, d); 6,85 (2N, d); 4,61 (2H, s); 3,78 (3H,
s).
APCI-MS m/z: 410,2/412,2
[MH^{+}].
Se disolvieron
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) (0,50 g, 2,5 mmoles) y ácido
4-(2-morfolin-4-iletoxi)benzoico
(Ejemplo 206c) (0,80 g, 2,5 mmoles) en POCl_{3} (10 ml), y se
calentó hasta 100ºC durante 10 h. El exceso de POCl_{3} se separó
por evaporación, y el residuo se disolvió en EtOAc y NaHCO_{3}
acuoso. La fase acuosa se hizo básica con NaOH 10M, y se extrajo
tres veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a
vacío para proporcionar el producto del título como un polvo
ligeramente amarillo (0,74 g, 75%).
APCI-MS m/z: 393,1, 395,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,41 (s, 1H), 8,18 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,18 (t,
J 5,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,71 (t,
J 5,7 Hz, 2H), 2,49-2,47 (m, 4H).
La
2-amino-4,5-dicloro-3-nitropiridina
(Ejemplo 206b) (1,04 g, 5,0 mmoles), polvo de zinc (2,4 g, 37
mmoles) y cloruro de calcio anhidro (3 g, 27 mmoles) se mezclaron
en etanol al 95% (30 ml), y se calentó a reflujo durante 1 h.
Cuando se enfrió, la mezcla de reacción se filtró a través de
celita, y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
metanol/diclorometano 1:1, y se cromatografió a través de una
columna corta de sílice (10 g), eluyendo con metanol/diclorometano
3:7. La fracción que contiene el producto se concentró a
vacío, y el residuo se disolvió en metanol/acetonitrilo 1:9, y
otra vez se concentró a vacío junto con sílice. El producto
se adsorbió de este modo en gel de sílice, y nuevamente se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el
producto puro como un polvo blanquecino (0,60 g, 67%).
APCI-MS m/z: 178,1, 180,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,36 (s, 1H), 5,95 (s, 2H),
5,27 (s, 2H).
Se disolvió
N-(4,5-dicloropiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanamida^{1}
(72,0 g, 0,29 moles) durante 1 h en ácido sulfúrico concentrado
(400 ml), y se enfrió hasta 10ºC. A esta disolución se añadió gota a
gota (10 min.) ácido nítrico (d = 1,52, 12 ml, 0,29 moles),
diluido con ácido sulfúrico concentrado (15 ml), mientras se
mantiene la temperatura por debajo de 14ºC. Cuando la adición estuvo
terminada, el baño de enfriamiento se intercambió por un baño de
aceite, y la mezcla de reacción se calentó hasta 35ºC hasta que todo
el material de partida se hubo consumido (2,5 h), según se juzga
por LC/MS. La mezcla de reacción se vertió luego en una mezcla
vigorosamente agitada de hielo y agua (4,5 kg en total), causando la
formación de un precipitado amarillo. Este sólido se recogió por
filtración y se lavó con agua hasta que el líquido de lavado fue
neutro (10 x 300 ml). El producto bruto se secó a vacío para
proporcionar 53,2 g (75% pureza, HPLC). La recristalización en
etanol/agua dio agujas marrones oscuras grandes (32,2 g, 53%) del
producto puro.
^{1} Synth. Commun., 1997, 27, 861
ES-MS m/z: 208,0, 210,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,37 (s, 1H), 7,39 (s,
2H).
Se disolvió 4-hidroxibenzoato de
metilo (40 g, 260 mmoles) en DMF (300 ml), se añadió K_{2}CO_{3}
(90 g, 650 mmoles), y la mezcla se calentó hasta 100ºC. A la
suspensión se añadió lentamente (35 min.) hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (53 g, 280 mmoles).
Después de 2 h a 100ºC, el sólido se eliminó por filtración, y la
disolución se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} acuoso, con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), para dar el producto puro como un polvo blanco
(70 g, 100%).
APCI-MS m/z: 266,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (d, J 8,9 Hz,
2H), 7,07 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J 5,7 Hz, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,60 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,74 (t, J 5,7
Hz, 2H), 2,52-2,47 (m, 4H).
Se disolvió 4-hidroxibenzoato de
metilo (40 g, 260 mmoles) en DMF (300 ml), se añadió K_{2}CO_{3}
(90 g, 650 mmoles), y se calentó hasta 100ºC. A la suspensión se
añadió lentamente (35 min.) hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (53 g, 280 mmoles).
Después de 2 h a 100ºC, el sólido se eliminó por filtración, y la
disolución se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} acuoso, con salmuera y se secó
(Na_{2}SO_{4}), para dar el producto puro como un polvo blanco
con rendimiento cuantitativo.
APCI-MS m/z: 266,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,93 (d, J 8,9 Hz,
2H), 7,07 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,19 (t, J 5,7 Hz, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,60 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,74 (t, J 5,7
Hz, 2H), 2,52-2,47 (m, 4H).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (30 mg) en o-anisidina (0,75 ml), y se calentó
en un horno de microondas (180ºC, 20 min.). La mezcla resultante se
diluyó con acetonitrilo (1 ml) y ácido acético (0,5 ml), y se
sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa. Las fracciones que contienen el
producto (sus co-eluatos con o-anisidina) se
reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en
EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 1% (10 ml). La
fase orgánica se trató con carbón activado y MgSO_{4}, se filtró
y se evaporó a vacío. El residuo oleoso se trituró con
n-heptano (1 ml) y unas pocas gotas de EtOAc, lo que causó
que el producto cristalizase. Éste se recogió por filtración y se
lavó con EtOAc para dar el producto puro como un polvo blanco
(10 mg, 27%). Una segunda cosecha (2,9 mg) cristalizó a partir del licor madre combinado y los líquidos de lavado.
(10 mg, 27%). Una segunda cosecha (2,9 mg) cristalizó a partir del licor madre combinado y los líquidos de lavado.
APCI-MS m/z: 480,4, 482,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,09 (s, 1H), 7,91 (d,
J 8,4 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,09 (t, J
7,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J 8,8 Hz, 2H), 6,89 (t, J 7,9
Hz, 1H), 4,13 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,56 (t,
J 4,6 Hz, 4H), 2,69 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,46 (t,
J 4,4 Hz, 4H), 13,30 (s, 1H).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (2,9 mg, 7,4 \mumoles) en HBr acuoso al 48% (1 ml),
y se calentó a 110ºC durante 3 h., después de lo cual la mezcla se
neutralizó con NaHCO_{3} acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (5
ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y
se evaporó para dar un polvo blanco (2,0 mg, 58%).
APCI-MS m/z: 466,5, 468,5
[MH^{+}].
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 19% mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
207, pero usando
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) y 1-(metil-
sulfonil)pirrolidin-3-amina.
sulfonil)pirrolidin-3-amina.
APCI-MS m/z: 521,0, 523,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,18 (s, 1H), 8,07 (d,
J 8,9 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,09 (d, J 8,9 Hz, 2H),
6,18 (d, J 7,7 Hz, 1H), 5,61 (quintete, J 6,8 Hz, 1H),
4,16 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,74 (dd, J 10,2, 6,5 Hz,
1H), 3,58 (t, J 4,7 Hz, 4H), 3,50 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,27
(m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (t, J 5,8 Hz, 2H),
2,51-2,43 (m, 4H), 2,35 (td, J 12,6, 7,1 Hz,
1H), 2,16 (dt, J 19,9, 7,4 Hz, 1H).
Se calentó
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (30 mg. 7,6
\mumoles) y ciclopentilamina (1 ml) en un horno de microondas (170ºC, 30 min.). El exceso de amina se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) con una gota de TFA. Esta mezcla se sometió a HPLC-C_{18} semi-preparativa. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío, y el residuo se recristalizó en metanol para proporcionar el producto puro (16 mg, 47%).
\mumoles) y ciclopentilamina (1 ml) en un horno de microondas (170ºC, 30 min.). El exceso de amina se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetonitrilo (1 ml) con una gota de TFA. Esta mezcla se sometió a HPLC-C_{18} semi-preparativa. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío, y el residuo se recristalizó en metanol para proporcionar el producto puro (16 mg, 47%).
APCI-MS m/z: 442,5, 444,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,07 (s, 1H), 8,06 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,09 (d, J 8,8 Hz, 2H),
5,73 (d, J 8,4 Hz, 1H), 5,39 (m, 1H), 4,15 (t, J 5,7
Hz, 2H), 3,58 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,71 (t, J 5,3 Hz,
2H), 2,47 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,67 (m, 6H).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,50 g, 1,3 mmoles) en bencilamina (1,2 ml), y se
calentó hasta 180ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc y HCl 2M, lo que causó que el producto cristalizase. Los
cristales se disolvieron en EtOAc y NaHCO_{3} acuoso. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío para
dar el producto (0,48 g, 80%).
APCI-MS m/z: 464,1, 466,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,05 (d, J 8,9 Hz,
2H), 7,88 (s, 1H), 7,41 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,26 (t, J
7,6 Hz, 2H), 7,15 (t, J 7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J 8,9
Hz, 2H), 6,88 (t, J 6,8 Hz, 1H), 5,38 (d, J 6,8 Hz,
2H), 4,14 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,6 Hz, 4H),
2,69 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,51-2,42 (m,
4H).
Se disolvió bis(trifluoroacetato) de
N-bencil-6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amonio
(Ejemplo 211) (13 mg, 19,5 \mumoles) en HBr acuoso al 48% (0,50
ml), y se calentó a 130ºC durante 5 min. Cuando se enfrió otra vez,
se recogieron cristales blancos por filtración y se disolvieron en
agua (5 ml). Se añadió K_{2}CO_{3} (s) hasta que el pH 9, con
lo que después la mezcla se extrajo con EtOAc (5 ml). La fase
orgánica se lavó con salmuera (5 ml) y se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. Esto proporcionó el producto puro (7,1
mg, 99%) como un polvo blanco.
APCI-MS m/z: 374,3, 376,4
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,05 (s, 1H), 8,08 (d,
J 8,6 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,10 (d, J 8,6 Hz, 2H),
6,44 (s, 2H), 4,16 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,58 (t, J 4,7
Hz, 4H), 2,71 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,48-2,45
(m, 4H).
Se disolvió
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-midazo[4,5-b]piridin-7-amina
(Ejemplo 212) (17 mg. 45 \mumoles) en ácido acético (5 ml). Se
añadió 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,20 ml), y la
mezcla se calentó (110ºC, 3 h) y luego se dejó enfriar, y los
disolventes y reactivos en exceso se eliminaron a vacío. El
aceite residual marrón se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y se
sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa. Las fracciones apropiadas se
reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en
EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (5 ml) y con salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para proporcionar el
producto puro (17 mg, 88%) como un polvo beige.
APCI-MS m/z: 424,4, 426,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
THF-d_{8}): \delta 12,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H),
8,11 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,51 (t, J 2,2 Hz, 2H), 7,06
(d, J 8,8 Hz, 2H), 6,32 (t, J 2,2 Hz, 2H), 4,18 (t,
J 5,9 Hz, 2H), 3,61 (t, J 4,7 Hz, 4H), 2,77 (t,
J 5,9 Hz, 2H), 2,53 (t, J 4,7 Hz, 4H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (40 mg, 110 \mumoles) y
3-aminopirrolidina (0,5 ml) a 195ºC durante 15 min.,
y luego se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc
(5 ml), y se extrajo con 4M HCl (4 ml). La fase acuosa se neutralizó
con NaHCO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con EtOAc (4 ml). La
fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió
en acetonitrilo (2 ml) y se sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa. Las fracciones apropiadas se
reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en
EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso
saturado (5 ml) y con salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para proporcionar el
producto puro (30 mg, 61%).
APCI-MS m/z: 443,4, 445,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,06 (d, J 8,9 Hz,
2H), 7,89 (s, 1H), 7,08 (d, J 8,9 Hz, 2H),
4,29-4,22 (m, 2H), 4,19-4,16 (m,
1H), 4,15 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,89 (dd, J 11,1, 4,8 Hz,
1H), 3,63 (m, 1H), 3,57 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,70 (t, J
5,7 Hz, 2H), 2,49-2,46 (m, 4H), 2,07 (m, 1H),
1,77(m, 1H).
Se añadió
1-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-pirrolidinamina
(Ejemplo 214) (20 mg, 45 \mumoles) a una mezcla de formiato de
sodio (1,0 g), ácido fórmico (10 ml) y anhídrido acético (1,0 ml),
y se agitó y luego se dejó reposar 20 min., con lo cual se concentró
a vacío. Al residuo se añadió agua (1 ml), TFA (0,10 ml) y
acetonitrilo (1,0 ml), y a la disolución restante se sometió a
HPLC-C_{18} semi-preparativa. Las
fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron a vacío
para proporcionar el producto como el bis(trifluoroacetato)
(18 mg, 85%).
APCI-MS m/z: 471,6, 473,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,27 (s, 1H), 10,09 (s,
1H), 8,45 (d, J 6,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J 9,0 Hz, 2H),
8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,17 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,44 (t,
J 4,8 Hz, 2H), 4,42-4,21 (m, 3H), 4,16 (dq,
J 7,7, 5,3 Hz, 1H), 4,00 (dd, J 10,9, 3,5 Hz, 3H),
3,72 (bs, 2H), 3,62 (t, J 4,3 Hz, 2H), 3,53 (bs, 2H), 3,23
(bs, 2H), 2,15 (td, J 12,9, 7,5 Hz, 1H), 1,92 (td, J
12,1, 5,0 Hz, 1H).
Esta sal (10 mg) se disolvió en EtOAc (5 ml), y
se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y con salmuera (2
ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
vacío para proporcionar la base libre (6 mg).
Se mezclaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (30 mg, 76 \mumoles) y o-etilanilina (0,75
ml), y se calentaron en un horno de microondas a 220ºC durante 1 h.
La mezcla se diluyó luego con HCl 4M (0,75 ml) y acetonitrilo (1
ml), después de lo cual se sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa. El producto se
co-eluyó con o-etilanilina, después de lo
cual las fracciones apropiadas se reunieron y se concentraron a
vacío para dar un residuo oleoso marrón, el cual se sometió a
una segunda purificación mediante HPLC-C_{18}
preparativa. Las fracciones apropiadas se reunieron y se evaporaron
a vacío para proporcionar el producto como una sal del TFA
(15 mg). Para los experimentos de RMN, estas sales se disolvieron
primero en CDCl_{3}, y se diluyeron luego con EtOAc (3 ml). Esta
disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (3 ml) y con
salmuera (3 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
a vacío para proporcionar el producto puro (10 mg, 27%).
APCI-MS m/z: 478,2, 480,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07
(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, J 8,6 Hz, 2H),
7,44-7,36 (m, 2H), 7,31-7,26 (m,
2H), 6,90 (d, J 8,6 Hz, 2H), 4,47 (bs, 2H),
4,03-4,00 (m, 4H), 3,70-3,66 (m,
2H), 3,54 (bs, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,67 (q, J 7,6 Hz, 2H),
1,20 (t, J 7,5 Hz, 3H).
Se mezclaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (30 mg, 76 \mumoles) e indolina (0,10 ml, 790
\mumoles) en xileno (mezcla de isómeros, 0,75 ml), y se calentó
en un horno de microondas a 180ºC durante 20 min. Cuando se enfrió
otra vez, se añadieron agua (0,75 ml) y ácido acético (0,75 ml) a
la mezcla, provocando la separación de dos fases. La fase acuosa se
separó y se sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa. Las fracciones apropiadas se
reunieron y se evaporaron a vacío. El residuo oleoso
amarillo se disolvió en EtOAc (20 ml). Esta disolución se lavó con
NaHCO_{3} al 1% acuoso (20 ml) y con salmuera (10 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para
proporcionar el producto puro (31 mg, 85%) como un polvo amarillo
pálido.
APCI-MS m/z: 476,4, 478,6
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,76 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,98 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J 7,1 Hz, 1H), 7,15
(t, J 7,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J 7,1 Hz, 1H), 6,94 (d,
J 8,6 Hz, 2H), 6,71 (d, J 7,9 Hz, 1H), 4,69 (bs, 2H),
4,45 (bs, 2H), 3,99 (bs, 4H), 3,66 (bs, 2H), 3,53 (t, J 3,7
Hz, 2H), 3,23 (t, J 7,5 Hz, 2H), 3,09 (bs, 2H).
La
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (10 mg, 25 \mumoles) se disolvió en morfolina (0,5
ml), y se calentó en un horno de microondas a 180ºC durante 15 min.
El exceso de morfolina se evaporó a vacío, y el residuo
oleoso se trituró con EtOAc. Los cristales formados se recogieron
por filtración y se lavaron con una mezcla 1:1
EtOAc/n-heptano. Esto proporcionó el producto como un polvo
blanco (5 mg, 44%).
APCI-MS m/z: 444,5, 446,5
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,34 (s, 1H), 8,11 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,10 (d, J 8,8 Hz, 2H),
4,16 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,67 (t, J 4,7
Hz, 4H), 3,58 (t, J 4,7 Hz, 4H), 2,71 (t, J 5,8 Hz,
2H), 2,51-2,46 (m, 4H).
Se mezclaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (100 mg, 275 \mumoles), N-óxido de
3-aminopiridina (100 mg, 900 \mumoles) y
monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (120 mg,
630 \mumoles) en NMP (2 ml), y se calentaron hasta 190ºC toda la
noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se sometió a
HPLC-C_{18} semi-preparativa. Esto
proporcionó el producto como una sal de TFA, la cual luego se agitó
en una disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3}, durante 15 min. La
base libre se pudo aislar luego por filtración y se lavó con agua
para proporcionar un polvo marrón (38 mg, 31%).
APCI-MS m/z: 451,3, 453,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,68 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,20-8,05 (m, 2H), 7,90 (d, J 7,9 Hz, 2H),
7,44 (m, 1H), 7,26 (dd, J 8,1 Hz, J 4,8 Hz, 1H), 7,05
(d, J 7,9 Hz, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,56 (m, 4H), 2,69 (m, 2H),
2,46 (m, 4H).
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 48% mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
219, pero usando
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) y (3-aminofenil)metanol.
APCI-MS m/z: 480,4, 482,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}):\delta 13,29 (s, 1H), 8,44 (s, 01H),
8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,18 (t, J 7,8
Hz, 01H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (d, J 8,9 Hz, 02H),
6,99-6,93 (m, 02H), 5,10 (t, J 5,7 Hz, 1H),
4,45 (d, J 5,7 Hz, 2H), 4,15 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,58
(t, J 4,6 Hz, 4H), 2,70 (t, J 5,7 Hz, 2H).
2,52-2,45 (m, 4H).
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 56% mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
219, pero usando
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) y 2-fluoroanilina.
APCI-MS m/z: 468,1, 470,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,15 (s, 1H), 8,32 (s, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,82 (d, J 7,8 Hz, 2H), 7,34 (t, J 7,6
Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 3H), 7,02 (d, J 8,4
Hz, 2H), 4,13 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,6 Hz,
4H); 2,69 (t, J 5,8 Hz, 2H), 2,46 (t, J 4,4 Hz,
4H).
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 44% mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
219, pero usando
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) y anilina.
APCI-MS m/z: 450,3, 452,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,43 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),
7,94 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J 11,8 Hz, 2H),
7,09-7,03 (m, 4H), 6,96 (t, J 7,3 Hz, 1H),
4,13 (t, J 5,8 Hz, 2H), 3,56 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,68
(t, J 5,7 Hz, 2H), 2,45 (t, J 4,4 Hz, 4H).
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 49% mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
219, pero usando
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) y 3-etilanilina.
APCI-MS m/z: 478,3, 480,3
[MH^{+}].
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H),
7,96 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,13 (t, J 7,7 Hz, 1H), 7,04
(d, J 8,8 Hz, 2H), 7,00-6,87 (m, 2H), 6,82
(d, J 7,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,56 (t,
J 4,6 Hz, 4H), 2,68 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,52 (q,
J 7,7 Hz, 2H), 2,45 (t, J 8,7 Hz, 4H), 1,13 (t,
J 7,6 Hz, 3H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,10 g, 0,25 mmoles) y N-benciletanolamina
(0,3 g) hasta 180ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó
con CH_{3}CN, y se purificó mediante HPLC-C_{18}
para suministrar el producto del título como el
bis(trifluoroacetato) (44%).
APCI-MS m/z: 508,1, 510,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,16 (d, J 9,0 Hz,
2H), 8,09 (s, 1H), 7,35 (d, J 7,3 Hz, 2H),
7,26-7,14 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 4,44 (t, J
4,5 Hz, 2H), 3,98 (bs, 4H), 3,70 (t, J 6,3 Hz, 2H),
3,64-3,57 (m, 4H), 3,23 (bs, 4H).
Se disolvió
2-[bencil(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]etanol
(Ejemplo 224) (0,05 g, 0,07 mmoles) en HBr acuoso al 48% (0,5 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 4 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3}, y se diluyó con CH_{3}CN (2 ml) y se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título como el bis(trifluoroacetato) (22%).
(Ejemplo 224) (0,05 g, 0,07 mmoles) en HBr acuoso al 48% (0,5 ml), y se calentó hasta 100ºC durante 4 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3}, y se diluyó con CH_{3}CN (2 ml) y se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título como el bis(trifluoroacetato) (22%).
APCI-MS m/z: 418,2, 420,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,12 (d, J 8,7 Hz,
2H), 8,03 (s, 1H), 7,16 (d, J 8,9 Hz, 2H), 4,43 (t, J
4,8 Hz, 2H), 4,16 (d, J 5,3 Hz, 2H), 3,97 (bs, 4H), 3,68 (t,
J 5,9 Hz, 2H), 3,60 (t, J 4,4 Hz, 2H), 3,23 (bs,
4H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,10 g, 0,25 mmoles) y N-metilbencilamina
(0,7 ml) hasta 180ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó
con éter dietílico (15 ml), y se extrajo con HCl 2M (40 ml). La fase
acuosa se basificó con NaOH 10M, y se extrajo con EtOAc. La fase
orgánica se evaporó a vacío, y el residuo oleoso se volvió
cristalino. Los cristales se lavaron con terc-butilmetiléter
para proporcionar el producto puro (42%).
APCI-MS m/z: 478,3, 480,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,11-8,08
(m, 3H), 7,39 (d, J 7,4 Hz, 2H), 7,31 (t, J 7,5 Hz,
2H), 7,22 (t, J 7,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J 8,7 Hz, 2H),
4,95 (s, 2H), 4,16 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,5
Hz, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,70 (t, J 5,7 Hz, 2H),
2,48-2,45 (m, 4H).
Se disolvió
N-bencil-6-cloro-N-metil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
(Ejemplo 226) (0,04 g, 0,08 mmoles) en HBr acuoso al 48% (0,5 ml), y se calentó a 110ºC durante 4 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} (s), y se formaron cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Esto proporcionó el producto del título como un polvo blanco (65%).
(Ejemplo 226) (0,04 g, 0,08 mmoles) en HBr acuoso al 48% (0,5 ml), y se calentó a 110ºC durante 4 min. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO_{3} (s), y se formaron cristales. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Esto proporcionó el producto del título como un polvo blanco (65%).
APCI-MS m/z: 388,2, 390,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,02 (s, 1H), 8,03 (d,
J 8,9 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,05 (d, J 8,9 Hz, 2H),
6,35 (q, J 4,9 Hz, 1H), 4,12 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,55
(t, J 4,6 Hz, 4H), 3,51 (d, J 5,1 Hz, 3H), 2,68 (t,
J 5,1 Hz, 2H), 2,48-2,45 (m, 4H).
Se disolvieron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,10 g,
0,25 mmoles), bencilmercaptano (0,036 ml, 0,3 mmoles) y terc-butanolato de potasio (0,071 g, 0,63 mmoles) en DMF (1 ml), y se calentaron a 80ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se extrajo con HCl 2M. La fase acuosa se basificó con NaOH 10 M, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{3}CN (3 ml) y se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título como un bis(trifluoroacetato) (37%).
0,25 mmoles), bencilmercaptano (0,036 ml, 0,3 mmoles) y terc-butanolato de potasio (0,071 g, 0,63 mmoles) en DMF (1 ml), y se calentaron a 80ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se extrajo con HCl 2M. La fase acuosa se basificó con NaOH 10 M, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{3}CN (3 ml) y se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título como un bis(trifluoroacetato) (37%).
APCI-MS m/z: 481,1, 483,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,25 (d, J 8,9 Hz,
2H), 8,19 (s, 1H), 7,37 (d, J 7,2 Hz, 2H),
7,28-7,17 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 4,45 (t, J
4,6 Hz, 2H), 3,97 (bs, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,29 (bs, 4H).
Se disolvieron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,02 g, 0,05 mmoles) y
4-(metilsulfonil)anilina (0,1 g) en o-diclorobenceno
(0,7 ml), y se añadieron 4 gotas de HCl concentrado y la mezcla de
reacción se calentó en un horno de microondas a 180ºC durante 10
min. La mezcla de reacción se diluyó con terc-butilmetiléter
(5 ml), y se extrajo con HCl 2M (10 ml). La fase acuosa se basificó
con NaOH 10 M, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó
a vacío, y el residuo se disolvió en CH_{3}CN (2 ml) y se
purificó por HPLC-C_{18} para dar el producto del
título (7 mg, 26%).
APCI-MS m/z: 528,3, 530,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,18 (s, 1H), 8,26 (s, 1H),
8,02 (d, J 8,6 Hz, 2H), 7,71 (d, J 8,8 Hz, 2H),
7,12-7,06 (m, 4H), 4,14 (t, J 5,7 Hz, 2H),
3,56 (t, J 4,6 Hz, 4H), 3,13 (s, 3H), 2,69 (t, J 5,7
Hz, 2H), 2,46 (t, J 4,6 Hz, 4H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,020 g, 0,051 mmoles) y
(4-morfolin-4-ilfenil)amina
(0,1 g) hasta 180ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó
con terc-butilmetiléter (5 ml), y se extrajo con HCl 2M (20
ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 10 M, y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se
disolvió en CH_{3}CN (2 ml) y se purificó por
HPLC-C_{18} para dar el producto del título (6 mg,
22%).
APCI-MS m/z: 535,3, 537,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H),
7,91 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,09-6,99 (m, 4H),
6,86 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,13 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,74
(t, J 4,7 Hz, 4H), 3,56 (t, J 4,6 Hz, 4H), 3,06 (t,
J 4,7 Hz, 4H), 2,68 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,46 (t,
J 4,5 Hz, 4H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,020 g, 0,051 mmoles) y
N,N-dietil-1,4-fenilendiamina
(0,1 g) hasta 180ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó
con terc-butilmetiléter (5 ml), y se extrajo con HCl 2M (20
ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 10 M, y se extrajo con
EtOAc. La fase orgánica se evaporó a vacío, y el residuo se
disolvió en CH_{3}CN (2 ml) y se purificó por
HPLC-C_{18} para dar el producto del título
(56%).
APCI-MS m/z: 521,2, 523,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (s, 1H), 7,99 (s, 1H),
7,89 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J 8,9 Hz, 2H), 6,97
(d, J 8,9 Hz, 2H), 6,63 (d, J 9,0 Hz, 2H), 4,12 (t,
J 5,7 Hz, 2H), 3,56 (t, J 4,6 Hz, 4H),
3,33-3,29 (m, 4H), 2,68 (t, J 5,7 Hz, 2H),
2,45 (t, J 4,5 Hz, 4H), 1,10 (t, J 7,0 Hz, 6H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,020 g, 0,051 mmoles) y
4-aminoacetanilida (0,1 g) hasta 180ºC durante 2 h.
La mezcla de reacción se diluyó con dietiléter (5 ml), y se extrajo
con HCl 2M (20 ml). La fase acuosa se basificó con NaOH 10 M, y se
extrajo con EtOAc. La fase orgánica se evaporó a vacío, y el
residuo se disolvió en CH_{3}CN (2 ml) y se purificó por
HPLC-C_{18} para dar el producto del título como
el bis(trifluoroacetato) (5 mg, 13%).
APCI-MS m/z: 507,3, 509,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400, MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,83 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J 8,8
Hz, 2H), 7,12 (d, J 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J 8,8 Hz,
2H), 4,41 (t, J 4,5 Hz, 2H), 4,03-3,91 (m,
4H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,27-3,12
(m, 4H), 2,02 (s, 3H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,030 g, 0,076 mmoles) y fenol (0,3 g) hasta 180ºC
durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{3}CN y
NH_{3} acuoso, y se purificó por HPLC-C_{18},
dando el producto del título (0,015 g, 44%).
APCI-MS m/z: 451,2, 453,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,39 (s, 1H), 8,03 (d,
J 8,3 Hz, 2H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,11 (t,
J 7,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J 8,9 Hz, 2H), 6,98 (d,
J 7,9 Hz, 2H), 4,14 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,56 (t,
J 4,6 Hz, 4H), 2,69 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,46 (t,
J 4,5 Hz, 4H).
Se calentaron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,010 g, 0,025 mmoles),
1-(2-hidroxietil)pirrolidina (0,5 ml) e
hidruro de sodio hasta 120ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{3}CN, y se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,006
g, 50%).
APCI-MS m/z: 472,2, 474,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,14-8,10
(m, 3H), 7,11 (d, J 8,9 Hz, 2H), 5,19 (t, J 5,2 Hz,
2H), 4,16 (t, J 5,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,6 Hz, 4H),
2,89 (t, J 5,8 Hz, 2H), 2,71 (t, J 5,7 Hz, 2H), 2,55
(t, J 5,5 Hz, 4H), 2,48-2,46 (m, 4H), 1,66
(quintete, J 3,3 Hz, 4H).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,010 g, 0,025 mmoles) en
2-morfolin-4-iletanamina
(1 ml, 8 mmoles), y se calentó en un vial cerrado herméticamente a
180ºC durante 40 min. El exceso de amina se eliminó a presión
reducida, y el residuo sólido se lavó con metanol, dando el
producto del título (0,005 g, 41%).
APCI-MS m/z: 487
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,0 (1H, bs), 8,06 (2H, d), 7,89 (1H, s), 7,09 (2H, d),
6,24 (1H, bs), 4,22-4,14 (4H, m), 3,59 (8H, t),
2,74-2,60 (2H, m), 2,65-2,60 (2H,
m), 2,54-2,44 (8H, m).
Se disolvieron
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,010 g, 0,025 mmoles) y pirrolidina (0,03 ml, 0,4
mmoles) en DMF (1 ml), y se calentó en un vial cerrado
herméticamente a 150ºC durante 3 h. El exceso de amina y el
disolvente se eliminaron a presión reducida, y el residuo sólido se
lavó con CH_{3}CN, dando el producto del título (0,002 g,
19%).
APCI-MS m/z: 428
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,1 (1H, bs), 8,06 (2H, d), 7,89 (1H, s), 7,08 (2H, d),
4,16 (2H, t), 4,10 (4H, t), 3,59 (4H, t), 2,71 (2H, t),
2,51-2,47 (4H, m), 1,92 (4H, q).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,030 g, 0,072 mmoles) en
1-feniletilamina (1 ml, 7,83 mmoles), y se calentó
en un vial cerrado herméticamente a 200ºC durante 2 h. El exceso de
amina se eliminó a presión reducida, y el residuo sólido se lavó con
éter dietílico, con NH_{3} (28% en agua) y con CH_{3}CN, dando
el producto del título (0,018 g, 52%).
APCI-MS m/z: 478
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,09 (2H, d), 7,92 (1H, s), 7,50 (2H, d), 7,27 (2H, t),
7,16-7,09 (4H, m), 6,63-6,58 (1H,
m), 6,31 (1H, d), 4,17 (2H, t), 3,59 (4H, t), 2,72 (2H, t),
2,51-2,47 (4H, m), 1,63 (3H, d).
Se mezclaron en un vial
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,050 g, 0,13 mmoles), ácido
4-metilfenilborónico (0,027 g, 0,19 mmoles),
K_{2}CO_{3} (0,097 g, 0,70 mmoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,029 g, 0,025 mmoles). Se añadió
dioxano (3 ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC en
argón durante 4 h. Se añadió EtOAc (50 ml), y la disolución se lavó
con agua. El secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación dieron el
material bruto, el cual se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol, 95:5), dando el producto del título (0,019
g, 33%).
APCI-MS m/z: 449
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,60 (1H, br s), 8,39 (1H, s), 8,09 (2H, d), 7,57 (2H, d),
7,37 (2H, d), 7,09 (2H, d), 4,17 (2H, t), 3,58 (4H, t), 2,71 (2H,
t), 2,50-2,47 (4H, m), 2,47 (3H, s).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 238, pero usando ácido
3-metoxifenilborónico. La purificación se logró
mediante recristalización (CH_{3}CN).
APCI-MS m/z: 465
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,60 (1H, bs), 8,40 (1H, s), 8,11 (2H, d), 7,49 (1H, t),
7,23-7,16 (3H, m), 7,09 (2H, d), 4,17 (2H, t), 3,83
(3H, s), 3,58 (4H, t), 2,71 (2H, t), 2,50-2,47 (4H,
m).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 238, pero usando ácido
3-(acetilamino)fenilborónico. La purificación se logró
mediante recristalización (CH_{3}CN).
APCI-MS m/z: 492
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,1 (1H, s), 8,39 (1H,s), 8,12 (2H, d),
7,81-7,75 (2H, m), 7,48 (1H, t), 7,28 (1H, d), 7,09
(2H, d), 4,16 (2H, t), 3,58 (4H, t), 2,71 (2H, t),
2,50-2,46 (4H, m), 2,07 (3H, s).
El compuesto del título se preparó mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 238, pero usando ácido
tien-3-ilborónico.
APCI-MS m/z: 441
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 10,0 (1H, bs), 8,41 (1H, s), 8,26-8,18 (3H,
m), 7,77-7,73 (2H, m), 7,20 (2H, d), 4,46 (2H, t),
4,04-3,94 (2H, m), 3,78-3,66 (2H,
m), 3,62 (2H, bs), 3,58-3,50 (2H, m),
3,30-3,18 (2H, m).
Se mezclaron en un vial
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,021 g, 0,053 mmoles), Zn(CN)_{2}
(0,0055 g, 0,047 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,012
g, 0,013 mmoles) y dppf (0,012 g, 0,022 mmoles). Se añadió DMF (2
ml), y la mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC en argón
durante 3 h. Se añadió EtOAc (20 ml), y la disolución se lavó con
agua. El secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación suministró el
material bruto, el cual se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,002
g, 10%).
APCI-MS m/z: 375
[MH^{+}].
Se mezclaron en un vial
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (0,063 g, 0,16 mmoles), Zn(CN)_{2}
(0,018 g, 0,153 mmoles), Pd_{2}(dba)_{3} (0,036 g,
0,039 mmoles) y dppf (0,036 g, 0,065 mmoles). Se añadió DMF (6 ml),
y la mezcla de reacción se calentó hasta 120ºC en argón durante 3
h. Se añadió EtOAc (50 ml), y la disolución se lavó con agua. El
secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación suministraron el
material bruto, el cual se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,015
g, 24%).
APCI-MS m/z: 384
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,1 (1H, bs), 8,56 (1H, s),
8,29 (2H, d), 7,25 (2H, d), 4,49 (2H, t), 4,08-3,94
(2H, m), 3,78-3,66 (2H, m), 3,62 (2H, bs),
3,58-3,48 (2H, m), 3,30-3,18 (2H,
m).
Se disolvió
7-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina-6-carbonitrilo
(Ejemplo 243)
(0,050 g, 0,13 mmoles) en anilina (2 ml), y se calentó a 180ºC durante 3 h en un vial cerrado herméticamente. El exceso de anilina se evaporó, y el producto bruto se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,001 g, 2%).
(0,050 g, 0,13 mmoles) en anilina (2 ml), y se calentó a 180ºC durante 3 h en un vial cerrado herméticamente. El exceso de anilina se evaporó, y el producto bruto se purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,001 g, 2%).
APCI-MS m/z: 441
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,97 (1H, bs), 9,24 (1H, s),
8,32 (1H, s), 8,08 (2H, d), 7,33 (2H, t), 7,26 (2H, d),
7,12-7,21 (3H, m), 4,44 (2H, t),
4,06-3,93 (2H, m), 3,76-3,65 (2H,
m), 3,61 (2H, bs), 3,57-3,58 (2H, m),
3,27-3,15 (2H, m).
Se disolvieron
5-bromopiridina-2,3-diamina
(0,5 g, 2,7 mmoles) y ácido
4-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-nitrobenzoico
(1,0 g, 2,7 mmoles) en POCl_{3} (10 ml), y se calentó hasta 105ºC
durante 10 h. El exceso de POCl_{3} se separó por evaporación, el
residuo se disolvió en EtOAc y NaHCO_{3} acuoso, y la fase acuosa
se basificó con KOH 10M. La fase acuosa se extrajo tres veces con
EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a vacío. El
residuo se purificó por HPLC-C_{18}, dando el
producto del título como un bis(trifluoroacetato (0,02 g,
1%).
APCI-MS m/z: 448,0/450,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,80 (s, 1H), 8,53 (d,
J 9,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,68 (d, J
9,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J 4,3 Hz, 2H),
4,09-3,92 (m, 2H), 3,78-3,61 (m,
4H), 3,58-3,48 (m, 2H), 3,34-3,22
(m, 2H).
Se disolvió
4-(2-morfolin-4-iletoxi)benzoato
de metilo (Ejemplo 206c) (30 g, 110 mmoles) en ácido sulfúrico
concentrado (70 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido nítrico
(d = 1,52, 4,7 ml, 110 mmoles), y la mezcla se dejó volver a
la temperatura ambiente dentro de 1 h. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de agua con hielo (600 g), después de lo cual
se formaron cristales. Los cristales se recogieron por filtración,
y se lavaron con agua para dar el producto puro como un polvo blanco
(25 g, 80%).
APCI-MS m/z: 297,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,94 (s, 1H), 8,38 (d,
J 2,1 Hz, 1H), 8,20 (dd, J 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (d,
J 9,0 Hz, 1H), 4,66-4,63 (m, 2H), 3,98 (d,
J 12,2 Hz, 2H), 3,73-3,62 (m, 4H), 3,52 (d,
J 12,2 Hz, 2H), 3,25 (t, J 10,7 Hz, 2H).
Se disolvió
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 206) (393 mg, 1 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (5
ml), y se enfrió hasta 5ºC. Se añadió ácido nítrico (d =
1,52, 0,10 ml, 2 mmoles), y la mezcla se dejó volver a la
temperatura ambiente (30 min.), después de lo cual se vertió en una
mezcla de hielo/agua (100 g). La disolución que queda se neutralizó
con K_{2}CO_{3} (s) (pH 8). Los cristales formados se
recogieron y se suspendieron en acetona (100 ml), y se filtraron. El
filtrado se evaporó a vacío y el residuo se suspendió en
agua caliente, y el producto se recogió por filtración y se lavó
con agua y se secó a vacío. Esto produjo 75 mg (17%) de un
polvo completamente blanco.
APCI-MS m/z: 438,0, 440,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,71 (d, J 1,7 Hz,
1H), 8,46 (d, J 10,5 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,59 (d,
J 9,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J 5,5 Hz, 2H), 3,54 (t,
J 4,4 Hz, 4H), 2,74 (t, J 5,5 Hz, 2H), 2,47 (m,
4H).
Se mezclaron
6,7-dicloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-3-nitrofenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 246)
(200 mg), polvo de zinc (200 mg) y CaCl_{2} anhidro (500 mg) en EtOH al 95% (20 ml), y se calentó (70ºC, 4 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar, y luego se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se sometió a HPLC-C_{18} semi-preparativa. La fracción apropiada se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y con salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para proporcionar el producto puro (2 mg, 1%).
(200 mg), polvo de zinc (200 mg) y CaCl_{2} anhidro (500 mg) en EtOH al 95% (20 ml), y se calentó (70ºC, 4 h). La mezcla de reacción se dejó enfriar, y luego se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se sometió a HPLC-C_{18} semi-preparativa. La fracción apropiada se evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en EtOAc (5 ml). Esta disolución se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (5 ml) y con salmuera (2 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para proporcionar el producto puro (2 mg, 1%).
APCI-MS m/z: 408,2, 410,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,71 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
7,61 (d, J 2,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J 8,1 Hz, 1H), 6,99
(d, J 8,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,15 (t, J 5,7 Hz,
2H), 3,58 (t, J 4,6 Hz, 4H), 2,74 (t, J 5,7 Hz, 2H),
2,49 (m, 4H).
Se disolvió
2,3-diamino-5-cloro-4-metilpiridina
(preparada mediante un método similar al Ejemplo 206a) (3,2 g, 20,3
mmoles) en acetonitrilo (150 ml). Se añadió
4-hidroxi-3-nitrobenzaldehído
(3,1 g), seguido de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico
(0,7 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo toda la noche.
El disolvente se eliminó después a vacío, y el residuo se
disolvió en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1). A esta
disolución se añadió gel de sílice y los disolventes se evaporaron
a vacío. La mezcla del producto soportado en sílice se
aplicó luego a cromatografía en columna, eluyendo primero con
diclorometano y luego con una mezcla de diclorometano y metanol
4:1. Esto proporcionó el compuesto del título de aproximadamente
75% pureza. Este material se suspendió en EtOAc caliente y se filtró
mientras todavía estaba caliente. El sólido recogido es
aproximadamente 95% puro. Una muestra analítica se preparó por
HPLC-C_{18} semi-preparativa.
APCI-MS m/z: 305,2, 307,3
[MH^{+}].
Se disolvió
5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-nitrofenol
(Ejemplo 248) (0,50 g, 1,6 mmoles) en metanol tibio (100 ml). Se
añadió una cantidad catalítica de níquel Raney. La mezcla se agitó
durante 2 h a presión de hidrógeno (3 atm). El catalizador se separó
por filtración y se lavó. La purificación por
HPLC-C_{18} dio el producto del título.
APCI-MS m/z: 275,0, 277,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,84 (s, 1H), 8,31 (s, 1H),
7,62 (d, J 1,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J 8,2, 1,7 Hz, 1H),
6,85 (d, J 8,3 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H).
Se disolvió
5-cloro-4-metilpiridina-2,3-diamina
(preparada mediante un método similar al Ejemplo 206a) (2,0 g, 12,7
mmoles) en DMF (40 ml), y se calentó hasta 100ºC. Se añadió
lentamente (10 min)
3-hidroxi-4-nitrobenzaldehído
(2,10 g, 12,7 mmoles) disuelto en DMF (10 ml). Se burbujeó aire a
través de la mezcla de reacción. Después de 16 h, la DMF se separó
por evaporación, y el residuo se purificó por cromatografía en
columna (EtOAc/metanol, 10:1), dando el compuesto del título (0,7
g, 18%).
APCI-MS m/z: 305,0, 307,0
[MH^{+}].
El compuesto del título se preparó mediante
reducción de
2-amino-5-cloro-4-metil-3-nitropiridina
(preparada de acuerdo con la vía descrita en el Ejemplo 206),
usando níquel Raney como se ha descrito arriba.
APCI-MS m/z: 158,0
[MH^{+}].
Se disolvió
(2R)-2-({(4-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-hidroxifenil]amino}metil)-pirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (Ejemplo 250a) (0,017 g, 0,037 mmoles) en
diclorometano (3 ml) y ácido trifluoroacético (1 ml). Después de 3
h, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título como un
bis(trifluoroacetato) (0,012 g, 55%).
APCI-MS m/z: 358,2, 360,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,95 (s, 1H), 8,96 (s, 1H),
8,46 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 6,77
(d, J 8,3 Hz, 1H), 3,84-3,73 (m, 1H),
3,52-3,38 (m, 2H), 3,29-3,13 (m,
2H), 2,61 (s, 3H), 2,17-2,05 (m, 1H),
2,02-1,82 (m, 2H), 1,74-1,62 (m,
1H).
Se disolvieron
2-amino-5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
(Ejemplo 249) (0,050 g, 0,18 mmoles) y
(2R)-2-formilpirrolidin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,036 g, 0,18 mmoles) en NMP (1,0 ml) y
ácido acético (0,10 ml). Se añadieron TMSCl (0,046 ml, 0,36 mmoles)
y NaBH(OAc)_{3} (0,072 g, 0,36 mmoles), y la mezcla
se agitó toda la noche. La mezcla bruta se purificó por
HPLC-C_{18} dando el compuesto del título (0,017
g, 21%).
APCI-MS m/z: 458,4, 460,3
[MH^{+}].
Se disolvió
6-cloro-7-metil-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-nitrofenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(100 mg) en metanol (100 ml), y hidrogenó (50 psi (=3,5
kg/cm^{2}), 3 h) con níquel Raney como catalizador. El catalizador
se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo se disolvió en acetonitrilo (50 ml), y se
añadieron Boc-Pro-CHO (100 \mul),
HOAc (0,5 ml) y NaHB(OAc)_{3} (200 mg). Esta mezcla
se calentó a 60ºC durante 3 h, y luego se dejó enfriar. Se filtró,
y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se disolvió
en diclorometano (40 ml) y se añadió TFA (1 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo y luego se dejó reposar a temperatura ambiente
durante 14 h, después de lo cual se filtró y se evaporó a
vacío. El residuo se aplicó a HPLC-C_{18}
semi-preparativa para proporcionar el compuesto puro
del título 1,0 mg (1%).
APCI-MS m/z: 471,3, 473,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}):\delta 8,23 (s, 1H), 7,50 (d,
J 8,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,00 (d, J 8,6 Hz, 1H),
4,18 (t, J 5,5 Hz, 2H), 3,58 (t, J 4,7 Hz, 4H),
2,89-2,82 (m, 2H), 2,79-2,70 (m,
3H), 2,62, (s, 3H), 2,55-2,38 (m, 8H),
2,27-2,25 (m, 2H).
Se disolvieron
4-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-nitrofenol
(Ejemplo 248) (105 mg, 0,34 mmol), hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (74 mg, 0,40 mmol) e
hidruro de sodio (29 mg, 1,2 mmoles) en DMF (13 ml). La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC toda la noche, y luego se paralizó con
agua (5 ml) y se evaporó. El residuo se disolvió en CH_{3}CN (4
ml) y una gota de TFA, y se purificó por
HPLC-C_{18}. Las fracciones apropiadas se
recogieron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto
del subtítulo (100 mg, 60%).
APCI-MS m/z: 471,3, 473,3
[MH^{+}].
Se mezclaron
5-cloro-4-metilpiridina-2,3-diamina
(Ejemplo 249b) (1,47 g, 9 mmoles) y ácido
4-fluoro-3-nitrobenzoico
(1,73 g, 9 mmoles) en oxicloruro de fósforo (50 ml), y se calentó
hasta 110ºC durante 64 h. Cuando se enfrió, el exceso de oxicloruro
de fósforo se eliminó a vacío para proporcionar un semisólido
marrón (alrededor de 4 g) que consiste en
6-cloro-2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
y diverso material inorgánico. A 1,0 g de este material bruto se
añadió
(2-morfolin-4-iletil)amina
(2 ml), y la mezcla se calentó en el horno de microondas (180ºC, 20
min).
La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se
sometió a HPLC-C_{18}
semi-preparativa para proporcionar el producto como
una sal de TFA. La sal se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con
disolución de NaHCO_{3} acuosa al 10% (5 ml), con salmuera (5
ml), y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente dio el
producto (usando estas condiciones, el grupo nitro se redujo y no
se pudo aislar ningún rastro del nitrocompuesto) como un polvo
blanquecino (34 mg,
39%).
39%).
APCI-MS m/z: 387,3, 389,3
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,10 (s, 1H), 8,14 (s, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J 8,2
Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,60 (t, J 4,6 Hz, 4H),
3,28-3,22 (m, 2H), 2,62-2,53 (m,
5H), 2,45 (t, J 4,4 Hz, 4H).
Se mezcló la
6-cloro-2-(4-fluoro-3-nitrofenil)-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
bruta (Ejemplo 252) (333 mg) y 1-metilpiperazina
(1,0 ml), y se dejó a temperatura ambiente durante 15 min, después
de lo cual se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con agua (100 ml).
La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml), y la fase orgánica
combinada se evaporó a vacío. El residuo oleoso amarillo se
disolvió en metanol (100 ml) y se hidrogenó en un aparato Parr
(níquel Raney, 60 psi (=4,21 kg/cm^{2}), 5 h). El catalizador se
eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó a vacío.
El residuo se purificó por HPLC-C_{18}
semi-preparativa, dando el producto como un
trifluoroacetato. La sal se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con
una disolución de NaHCO_{3} acuosa al 10% (5 ml), con salmuera (5
ml) y se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente
proporcionó el producto como un polvo blanquecino (67 mg, 25%).
APCI-MS m/z: 357,3, 359,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,39 (bs, 1H), 12,80 (bs,
1H), 8,21 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (d, J 8,3 Hz, 1H),
7,00 (d, J 8,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,89 (m, 4H), 2,60 (s,
3H), 2,58 (m, 4H), 2,29 (s,3H).
Se disolvieron
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) (0,10 g, 0,56 mmoles) y ácido
4-morfolin-4-ilbenzoico
(0,12 g, 0,56 mmoles) en POCl_{3} (5 ml), y se calentó hasta
105ºC durante 5 h. El exceso de POCl_{3} se separó por
evaporación, y el residuo se disolvió en EtOAc y K_{2}CO_{3}
acuoso. La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se evaporaron a vacío, y el residuo se
purificó por HPLC-C_{18}. El producto cristalizó a
partir de la fracción de cromatografía, y se separó por filtración
y se secó para proporcionar un polvo blanco (0,040 g, 20%).
APCI-MS m/z 349,2, 351,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,68 (s, 1H), 8,37 (s, 1H),
8,11 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d, J 9,0 Hz, 2H), 3,75
(t, J 4,8 Hz, 4H), 3,27 (t, J 4,8 Hz, 4H).
Se disolvieron
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) (177 mg, 1,0 mmol) y
4-morfolin-4-il-3-nitrobenzaldehído
(236 mg, 1 mmol) en DMF (50 ml). Se añadió monohidrato del ácido
p-toluenosulfónico (38 mg, 0,20 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 100ºC toda la noche. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1:0 a 3:7) para
proporcionar el nitrointermediario como un sólido amarillo (118
mg). Este intermediario se suspendió en metanol (100 ml) y se añadió
níquel Raney (aproximadamente 0,2 g), y la mezcla se hidrogenó en
un aparato Parr (3 atm., 6 h). El catalizador se eliminó por
filtración y la mezcla de reacción amarilla pálida se evaporó a
vacío. El residuo se purificó por HPLC-C_{18}
semi-preparativa dando el producto como un
trifluoroacetato. La sal se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con
disolución NaHCO_{3} acuosa al 10% (5 ml), con salmuera (5 ml) y
se secó (MgSO_{4}). La evaporación del disolvente proporcionó el
producto como un polvo amarillo (17 mg, 5%).
APCI-MS m/z: 364,2, 366,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,75 (s, 1H), 8,40 (s, 1H),
7,65 (s, 1H), 7,45 (d, J 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J 8,2
Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,77 (t, J 4,4 Hz, 4H), 2,88 (t,
J 4,4 Hz, 4H).
Se disolvió
6-cloro-2-(4-nitrofenil)-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
(0,35 g, 1,0 mmol) en 50 ml de metanol. Se añadió una cantidad
catalítica de níquel Raney. La disolución se agitó durante 45 min a
presión de hidrógeno (3 atm). El catalizador se separó por
filtración, y el disolvente se eliminó a vacío. El producto
bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice,
eluyendo con EtOAc/MeOH 9:1, dando el producto del título (0,29 g,
85%).
APCI-MS m/z: 336,0, 338,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}):\delta 8,36 (s, 1H), 8,06 (s, 1H),
7,76 (d, J 8,5 Hz, 2H), 7,21 (t, J 7,8 Hz, 2H), 7,02
(d, J 7,9 Hz, 2H), 6,90 (t, J 7,3 Hz, 1H), 6,59 (d,
J 8,6 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H).
Se disolvieron
6,7-dicloro-2-(4-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,73 g, 2,4 mmoles), anilina (0,70 ml) y una cantidad catalítica
de monohidrato del ácido p-toluenosulfónico en
o-diclorobenceno (4,0 ml), y se calentó hasta 180ºC durante
5 h. Se añadieron acetato de etilo y metanol, la mezcla se agitó y
el sólido se separó por filtración para proporcionar el compuesto
del título (0,68 g, 77%).
APCI-MS m/z: 366,0, 368,0
[MH^{+}].
Se disolvieron
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) (2,5 g, 14 mmoles) y ácido
4-nitrobenzoico (2,3 g, 14 mmoles) en POCl_{3}
(40 ml), y se calentó hasta 105ºC durante 5 h. El exceso de
POCl_{3} se separó por evaporación, y el residuo se disolvió en
EtOAc y K_{2}CO_{3} acuoso. La fase acuosa se basificó con KOH
10M, y se extrajo tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada
se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a
vacío para proporcionar el compuesto del título (2,5 g,
58%).
APCI-MS m/z: 308,9, 310,9
[MH^{+}].
Se disolvieron
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) (0,10 g, 0,56 mmoles) y ácido
4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]benzoico
(preparada de manera análoga al Ejemplo 206c) (0,14 g, 0,56 mmoles)
en POCl_{3} (5 ml), y se calentó a 105ºC durante 5 h. El exceso
de POCl_{3} se separó por evaporación, y el residuo se disolvió en
EtOAc y K_{2}CO_{3} acuoso. La fase acuosa se extrajo tres
veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron a
vacío, y el residuo se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título (0,006
g, 2%).
APCI-MS m/z 392,2/394,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,53 (s, 1H), 8,31 (s, 1H),
7,97 (d, J 8,7 Hz, 2H), 6,71 (d, J 8,8 Hz, 2H), 6,25
(t, J 5,1 Hz, 1H), 3,59 (t, J 4,2 Hz, 4H), 3,23 (q,
J 6,3 Hz, 2H), 2,56-2,50 (m, 2H),
2,46-2,38 (m, 4H).
Se disolvió
5-bromo-4-metilpiridin-2,3-diamina^{2}
(0,50 g, 2,5 mmoles) en DMF (7,0 ml). Se añadió hexahidrato del
cloruro de hierro (III) (0,033 g, 0,12 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 80ºC. Se añadió gota a gota
4-(2-piperidin-1-iletoxi)benzaldehído
(0,58 g, 2,5 mmoles) disuelto en DMF (3,0 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 5 h con burbujeó de aire a
través de la disolución. El disolvente se eliminó por evaporación,
y el residuo sólido se lavó con NaOH 1M y éter dietílico. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc/heptano, 1:1), para dar el producto del título (0,20 g,
19%).
^{2} Documento US 5.290.943
APCI-MS m/z: 415, 417
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,3 (1H, bs), 8,34 (1H, s), 8,17 (2H, d), 7,13 (2H, d),
4,16 (2H, t), 3,31 (3H, s), 2,68 (2H, t), 2,46-2,42
(4H, m), 1,53-1,49 (4H, m),
1,41-1,38 (2H, m).
Se disolvieron
5-bromo-4-metilpiridina-2,3-diamina
(6,2 g, 31 mmoles) y cloruro de 4-nitrobenzoilo (5,8
g, 31 mmoles) en THF (150 ml). Se añadió gota a gota base de Hünig
(5 ml, 31 mmoles) durante 25 min, y la mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
filtró a través de un tapón corto de sílice, y se lavó con EtOAc,
seguido de evaporación. Este intermedio se disolvió en ácido
metanosulfónico (170 ml), y se calentó hasta 100ºC. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla
de reacción con agitación. El precipitado marrón se separó por
filtración, se re-disolvió en disolución de KOH y
se extrajo con EtOAc. Después de secar (Na_{2}SO_{4}), filtrar y
evaporar la fase orgánica, se aisló el compuesto del título (8,77
g, 81%).
APCI-MS m/z: 332,9, 335,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 14,08 (bs, 0,34H), 13,47
(bs, 0,66H), 8,45 (m, 5H), 2,68 (s, 3H).
Se disolvió
6-bromo-7-metil-2-(4-nitrofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 259) (0,11 g, 0,34 mmoles) en metanol (15 ml), y se añadió
polvo de hierro (0,097 g, 1,70 mmoles). Se añadió gota a gota HCl
concentrado (1,8 ml) durante 15 min, y la mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El metanol se eliminó
parcialmente por evaporación, después de lo cual se añadieron agua y
amoniaco. La fase acuosa se extrajo con CHCl_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó para proporcionar el
producto (81,2 mg, 78%).
APCI-MS m/z: 303,0, 305,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,28 (bs, 0,69H), 12,66
(bs, 0,31H), 8,28 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 5,77 (s,
2H), 2,61 (s, 3H).
Se disolvió
4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(Ejemplo 260) (0,020 g, 0,07 mmoles) en piridina, y se añadió
cloruro de 3-cianobencenosulfonilo (0,013 g, 0,07
mmoles). La mezcla se calentó a 60ºC durante 3 h. Posteriormente,
el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se sometió a
purificación mediante HPLC-C_{18}. Rendimiento:
0,006 g (15%) del compuesto del título como el trifluoroacetato.
APCI-MS m/z: 467,9, 469,9
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,56 (s, 1H), 10,88 (s,
1H), 8,36 (m, 2H), 8,11 (t, J 8,0 Hz, 4H), 7,78 (m, 1H),
7,29 (d, J 8,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
bis(trifluoroacetato) mediante un procedimiento similar al
del Ejemplo 261, pero usando cloruro de
4-cianobencenosulfonilo.
APCI-MS m/z: 468,1, 470,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 10,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,09 (m, 4H), 7,98 (dd, J 6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,29 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
bis(trifluoroacetato) mediante un procedimiento similar al
del Ejemplo 261, pero usando cloruro de
quinolin-8-sulfonilo.
APCI-MS m/z: 494,1, 496,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta (1H, d), 8,67 (1H, d), 8,26 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 8,04
(1H, dd), 7,44 (1H, dt), 7,10 (1H, d), 7,03 (1H, t), 5,08 (1H,
t).
El compuesto del título se obtuvo como el
trifluoroacetato mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
261, pero usando cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo.
APCI-MS m/z: 473,1, 475,2
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}):\delta 10,58 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
8,07 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,77 (dd, J 6,9, 2,1 Hz, 2H),
7,27 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,08 (dd, J 7,0, 2,1 Hz, 2H),
3,78 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
trifluoroacetato, mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
261, pero usando cloruro de
4-(2-cianoetoxi)bencenosulfonilo.
APCI-MS m/z: 512,0,
514,0, 513,0 [MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,60 (s, 1H), 8,36 (s, 1H),
8,08 (d, J 8,7 Hz, 2H), 7,78 (dd, J 7,0, 1,9 Hz, 2H),
7,27 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,12 (dd, J 7,0, 2,0 Hz, 2H),
4,23 (t, J 6,0 Hz, 2H). 3,00 (t, J 5,9 Hz, 2H), 2,62
(s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
trifluoroacetato, mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
261, pero usando cloruro de
1-metil-1H-imidazol-4-sulfonilo.
APCI-MS m/z: 447,0,
449,0, 448,0 [MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H),
8,09 (m, 4H), 7,98 (dd, J 6,7, 2,0 Hz, 2H), 7,29 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
trifluoroacetato, mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
261, pero usando
4-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo.
APCI-MS m/z: 449,0, 451,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,10 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,77 (m, 2H), 7,28 (d, J 8,8
Hz, 2H), 7,08 (dd, J 7,1, 1,9 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo mediante un
procedimiento similar al del Ejemplos 258 y 259, pero a partir de
2,3-diamino-4,5-dicloropiridina
(Ejemplo 206a) y cloruro de 4-nitrobenzoilo.
APCI-MS m/z: 279,0
[MH^{+}].
Se disolvieron
2-(4-aminofenil)-6-cloro-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
(Ejemplo 256) (23,7 mg, 0,07 mmoles) y NaCNBH_{3} (8,8 mg, 0,14
mmoles) en NMP/MeCN (1:5, 2 ml). A la mezcla de reacción se
añadieron cloroacetaldehído (0,0046 ml, 0,07 mmoles), MgSO_{4} (50
mg) y más NMP/MeCN (mezcla 1:1, 1 ml). El pH se ajustó a 4 usando
unas pocas gotas de H_{2}SO_{4} concentrado, y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice
eluyendo con MeCN. La evaporación del disolvente dio un intermedio
que se disolvió en morfolina (3 ml), y se calentó hasta 130ºC
durante 15 min en un horno de microondas. La mezcla de reacción se
evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó
HPLC-C_{18} para proporcionar el producto, después
de la lioifilización, como un polvo blanco. Rendimiento: 2 mg (6%,
2 etapas).
APCI-MS m/z: 449,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,20
(s, 1H), 7,76 (d, J 8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J 7,8 Hz,
2H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,69 (d, J 8,8 Hz,
2H), 3,72 (t, J 4,6 Hz, 4H), 3,31 (m, 2H), 2,63 (t, J
6,6 Hz, 2H), 2,57-2,50 (m, 4H).
Se disolvieron
6-cloro-2-[4-(2-cloroetoxi)fenil]-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,27 g, 0,8 mmoles), morfolina (0,22 ml, 2,52 mmoles) y la base de
Hünig (1,42 ml, 8,15 mmoles) en NMP (20 ml), y la mezcla se calentó
a 100ºC durante 9 h. La NMP se eliminó parcialmente por evaporación,
después de lo cual se añadió agua. El material precipitado bruto se
purificó por cromatografía en columna (diclorometano/metanol 95:5),
dando el producto del título (0,022 g, 7%).
APCI-MS m/z: 389
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,5 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 8,14 (2H, d), 7,12 (2H, d),
4,64 (3H, s), 4,18 (2H, t), 3,59 (4H, t), 2,72 (2H, t),
2,51-2,47 (4H, m).
Se disolvió
2-[4-(6-cloro-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etanol
(0,26 g, 0,8 mmoles) en SOCl_{2} (10 ml). La mezcla de reacción
se puso a reflujo durante 3 h, después del cual el exceso de
SOCl_{2} se eliminó por evaporación. La
co-evaporación repetitiva con tolueno produjo el
compuesto del título puro (0,275 g, 100%).
APCI-MS m/z: 338, 340
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 8,18 (1H, s), 8,16 (2H, d), 7,16 (2H, d), 4,64 (3H, s),
4,36 (2H, t), 3,99 (2H, t).
Se disolvió
5-cloro-4-metoxipiridin-2,3-diamina
(0,498 g, 2,9 mmoles) en DMF (7 ml). Se añadió hexahidrato de
cloruro de hierro (III) (0,06 g, 0,2 mmoles), y la mezcla se calentó
hasta 80ºC. Se añadió gota a gota
4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (0,48 g, 2,9
mmoles) disuelto en DMF (4 ml), y la mezcla de reacción se calentó
a 110ºC durante 11 h con burbujeo de aire a través de la disolución.
El disolvente se eliminó por evaporación, el residuo sólido se
disolvió en metanol tibio y se filtró a través de un tapón corto de
gel de sílice. Tras la evaporación y la recristalización (metanol),
se aisló el compuesto del título (0,26 g, 28%).
APCI-MS m/z: 320,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,5 (1H, bs), 8,16 (1H, s), 8,14 (2H, d), 7,11 (2H, d),
4,91 (1H, t), 4,64 (3H, s), 4,08 (2H, t), 3,75 (2H, q).
El compuesto del título se obtuvo mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 206 (a, b), pero partiendo de
5-cloro-4-metoxipiridin-2-amina.
APCI-MS m/z: 174,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 7,26 (1H, s), 5,62 (2H, bs), 4,72 (2H, bs), 3,71 (3H,
s).
Se disolvió
4-(6-cloro-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(0,486 g, 1,77 mmoles) en NMP (5 ml). Se añadieron
3-cianobenzaldehído (0,235 g, 1,79 mmoles), ácido
acético (0,5 ml), TMSCl (0,45 ml, 3,6 mmoles) y
NaBH(OAc)_{3} (0,752 g, 3,55 mmoles), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Tras la
adición de NaOH 1M (5 ml), el producto bruto se separó por
filtración y se purificó por recristalización (metanol), seguido de
la filtración a través de un tapón corto de sílice, dando el
producto del título (0,060 g, 7%).
APCI-MS m/z: 505
[MH^{+}].
RMN ^{1}H ((DMSO-d_{6}):
\delta 13,3 (1H, bs), 8,10 (1H, s), 7,96 (2H, d),
7,75-7,55 (8H, m), 6,82 (2H, d), 4,91 (4H, s), 4,59
(3H, s).
Se disolvió
6-cloro-7-metoxi-2-(4-nitrofenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,56 g, 1,8 mmoles) en metanol (30 ml). Se añadió
(NH_{4})_{2}S (20% en agua, 5 ml, 15 mmoles), y la mezcla
se calentó a reflujo durante 5 h. El metanol se eliminó a presión
reducida, y el precipitado resultante se separó por filtración y se
lavó con agua enfriada con hielo, dando 0,486 g (96%) del compuesto
del subtítulo.
APCI-MS m/z: 275
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 13,15 (1H, bs), 8,08 (1H, s), 7,88 (2H, d), 6,67 (2H, d),
5,70 (2H, bs), 4,61 (3H, s).
Se disolvió
5-cloro-4-metoxipiridin-2,3-diamina
(0,500 g, 2,88 mmoles) en DMF (7 ml). Se añadió hexahidrato del
cloruro de hierro (III) (0,062 g, 0,23 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 80ºC. Se añadió gota a gota
4-nitrobenzaldehído (0,434 g, 2,87 mmoles) disuelto
en DMF (4 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante
11 h con burbujeo de aire a través de la disolución. El DMF se
eliminó por evaporación, el residuo sólido se disolvió en metanol
tibio y se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice. Tras
la evaporación y la recristalización (metanol), se aisló el
compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0,569 g (65%).
APCI-MS m/z: 305
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}):
\delta 14,1 (1H, bs), 8,48-8,41 (4H, m), 8,29 (1H,
s), 4,68 (3H, s).
Se disolvió
4-(6-cloro-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(Ejemplo 270a) (0,050 g, 0,18 mmoles) en NMP (1 ml). Se añadieron
3-cianobenzaldehído (0,018 g, 0,14 mmoles), ácido
acético (0,5 ml), TMSCl (0,046 ml, 0,36 mmoles) y
NaBH(OAc)_{3} (0,077 g, 0,36 mmoles), y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se diluyó con CH_{3}CN/TFA/agua, y se purificó por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título como el
trifluoroacetato (0,025 g, 22%).
APCI-MS m/z: 390,1, 392,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}):\delta 8,08 (s, 1H), 7,90 (d,
J 8,8 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,72-7,69 (m,
2H), 7,55 (t, J 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J 8,8 Hz, 2H),
4,62 (s, 3H), 4,46 (s, 2H).
El compuesto del título se obtuvo como el
trifluoroacetato mediante un procedimiento similar al del Ejemplo
261, pero usando
4-(6-cloro-7-metoxi-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
(Ejemplo 270a) y cloruro de
4-cianobencenosulfonilo.
APCI-MS m/z: 440,0, 442,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s, 1H), 8,17 (s, 1H),
8,05 (t, J 13,4 Hz, 4H), 7,96 (d, J 14,6 Hz, 2H),
7,25 (d, J 8,8 Hz, 2H), 4,59 (s, 3H).
El compuesto del título se obtuvo como el
bis(trifluoroacetato) mediante un procedimiento similar al
del Ejemplo 269, pero usando
5-cloro-4-metoxipiridin-2,3-diamina
y
4-(2-piperidin-1-iletoxi)benzaldehído.
APCI-MS m/z: 387,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,12
(d, J 10,3 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,12 (d, J 9,0 Hz,
2H), 4,63 (s, 3H), 4,43 (t, J 4,9 Hz, 2H), 3,63 (d, J
11,7 Hz, 2H), 3,57 (t, J 4,8 Hz, 2H), 3,05 (dd, J
12,2, 10,1 Hz, 2H), 1,97 (d, J 13,8 Hz, 2H),
1,91-1,73 (m, 3H), 1,53 (mult., 1H).
Se disolvió
5-bromopiridina-2,3-diamina
(0,1 g, 0,53 mmoles) en NMP (0,5 ml), y se calentó hasta 170ºC. Se
añadió lentamente (20 min)
2-(dietilamino)-1,3-tiazol-5-carbaldehído
(0,098 g, 0,53 mmoles) disuelto en nitrobenceno (1,0 ml). Después
de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{3}CN/agua y se
purificó por HPLC-C_{18}, dando el producto del
título (0,01 g, 6%).
APCI-MS m/z: 352,0/354,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,31 (s, 1H), 8,08 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 3,52 (q, J 7,1 Hz, 4H), 1,19 (t, J 7,1
Hz, 6H).
Se disolvió
5-cloropiridina-2,3-diamina
(4,0 g, 28 mmol) en NMP (3 ml), y se calentó hasta 170ºC. Se añadió
lentamente durante 30 min
5-nitrotiofen-2-carbaldehído
(4,4 g, 28 mmoles) disuelto en nitrobenceno (3 ml) y NMP (2 ml).
Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
purificó por cromatografía ultrarrápida seca (0%, 10%, 50%, 70% de
EtOAc en tolueno), para dar el producto del título (2 g, 25%).
APCI-MS m/z: 280,9/282,9
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (d, J 2,2 Hz,
1H), 8,25 (d, J 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J 4,5 Hz, 1H),
7,93 (d, J 4,4 Hz, 1H).
Se disolvió
6-cloro-2-(5-nitro-2-tienil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(Ejemplo 275) (0,10 g, 0,36 mmoles) en metanol (10 ml). Se añadió
una cantidad catalítica de níquel Raney. La disolución se agitó
durante 2 h a presión de hidrógeno (3 atm.). El catalizador se
separó por filtración, y el material bruto se purificó por
cromatografía en columna (EtOAc) para dar el producto del título
(0,04 g, 44%).
APCI-MS m/z: 251,0/253,0
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,15
(s, 1H), 7,76 (d, J 1,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J 4,1 Hz,
1H), 6,10 (d, J 4,0 Hz, 1H).
Se disolvió
6-bromo-2-[5-(4-nitrofenil)-2-furil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(0,060 g, 0,16 mmoles) en DMSO (3 ml) y una gota de agua. Se añadió
ditionito de sodio (140 mg, 0,8 mmoles), y la suspensión se calentó
hasta 50ºC durante 2 h. La suspensión se diluyó con EtOAc y se
purificó primero por cromatografía en columna, y luego por
HPLC-C_{18}, dando el producto del título como el
bis(trifluoroacetato) (0,01 g, 11%).
APCI-MS m/z: 355,1/357,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,38 (d, J 2,2 Hz,
1H), 8,20 (d, J 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J 8,5 Hz, 2H),
7,39 (d, J 3,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J 3,5 Hz, 1H), 6,79
(d, J 8,5 Hz, 2H).
El compuesto del título se obtuvo mediante un
procedimiento similar al del Ejemplo 274, pero a partir de
5-bromopiridin-2,3-diamina
y
5-(4-nitrofenil)-2-furaldehído.
APCI-MS m/z: 385,0/387,1
[MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,43 (s, 1H), 8,35 (d,
J 9,0 Hz, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J 9,0 Hz, 2H),
7,57 (d, J 3,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J 3,7 Hz, 1H).
Se disolvió
5-cloropiridin-2,3-diamina
(0,200 g, 1,39 mmoles) en DMF (5 ml). Se añadió hexahidrato de
cloruro de hierro (III) (0,025 g, 0,092 mmoles), y la mezcla se
calentó hasta 80ºC. Se añadió gota a gota
4-(2-piperidin-1-iletoxi)benzaldehído
(0,33 g, 1,41 mmoles) disuelto en DMF (2 ml), y la mezcla de
reacción se calentó a 120ºC durante 5 h con burbujeo de aire a
través de la disolución. La DMF se eliminó por evaporación, y el
residuo sólido se lavó con NaOH 1M y éter dietílico. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc/heptano,
1:1), dando el producto del título (0,017 g, 3%).
APCI-MS m/z: 357 [MH^{+}].
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 13,4 (1H, br, s); 8,28 (1H,
s); 8,16 (2H, d); 8,06 (1H, br, s); 7,13 (2H, d); 4,16 (2H, t);
2,68 (2H, t); 2,45-2,43 (4H, m);
1,53-1,48 (4H, m); 1,41-1,37 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de la quinasa Itk utilizó el dominio
de quinasa Itk humana recombinante fusionado con GST (Glutationa
S-Transferasa). La proteína se expresó en cinco
células de insectos importantes, se purificó en una etapa sobre una
columna de glutationa mediante cromatografía de afinidad, y se
almacenó en 50 mM de Tris/HCl (pH 7,6), 150 mM de NaCl, 5% (p/v) de
manitol, 1 mM de DTT, 30% de glicerol a -70ºC. El sustrato de
quinasa usado en el ensayo fue un péptido biotinilado derivado del
sustrato óptimo de Src (Nair et al., J. Med. Chem., 38:4276,
1995; biotina-AEEEIYGEFEAKKKK).
Las adiciones del ensayo fueron las siguientes:
se añadieron compuestos de ensayo (o testigos; 1 \mul en DMSO al
100%) a placas de fondo plano de 96 pocillos negros (Greiner
655076), seguido de 20 \mul de Itk en tampón de ensayo, y la
reacción se inició añadiendo 20 \mul de ATP y sustrato peptídico
en tampón de ensayo. La constitución del tampón de ensayo durante
la fosforilación fue: 50 mM de HEPES (pH 6,8), 10 mM de MgCl_{2},
0,015% de Brij 35, 1 mM de DTT, glicerol al 10%, 160 ng/pocillo de
Itk, 2 \muM de sustrato peptídico y 50 \muM de ATP. El ensayo
se detuvo después de 50 minutos (RT) añadiendo 150 \mul de
disolución de parada enfriada en hielo (50 mM de Tris/HCl, pH 7,5,
10 mM de EDTA, 0,9% de NaCl y 0,1% de BSA), junto con los reactivos
de LANCE (2 nM de PT66-Eu^{3+}, Wallac AD0069 y 5
\mug/ml de estreptavidina-APC, Wallac AD0059.
Ambas concentraciones fueron las finales en la disolución de ensayo
de parada). Las placas se midieron en un instrumento Wallac 1420
Victor 2, con ajustes de TRF después de 1 hora de incubación, y se
usó la relación (señal de 665/señal de 615)*10000 para calcular los
valores de inhibición. Los valores de IC_{50} se determinaron
usando XLfit.
Cuando se estudian en las identificaciones
anteriores, los compuestos de los Ejemplos 1 a 278 dieron valores
de IC_{50} para la inhibición de la actividad de Itk menores de 25
\muM, indicando que es de esperar que los compuestos de la
invención posean propiedades terapéuticas útiles.
\newpage
En la siguiente Tabla se muestran resultados
representativos:
Claims (19)
1. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 16, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es
beneficiosa la inhibición de la actividad de la quinasa Itk.
2. El uso según la reivindicación 1 de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o
profilaxis de enfermedades o afecciones en las que están implicadas
las células Th2 y/o en las que están implicados los mastocitos y/o
en las que están implicados los basófilos.
3. El uso según la reivindicación 2, en el que
la enfermedad es asma.
4. El uso según la reivindicación 2, en el que
la enfermedad es rinitis alérgica.
5. Un compuesto de fórmula (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R representa (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} y n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- cuando m representa 2, un R^{1} representa cloro o OMe, y el otro R^{1} representa (CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5}, y n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- R^{4} representa H o alquilo de C1 a 4;
- \quad
- R^{5} representa CH_{2}Ar^{2};
- \quad
- Ar^{2} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bencimidazólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o bencimidazólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, CH_{2}OH, alcoxi de C1 a 4, CO_{2}Me, CH_{2}OAc y piridilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el
que R^{3} es halógeno.
\newpage
7. Un compuesto según la reivindicación 5, que
es:
4-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)benzonitrilo
N-bencil-N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-5-ilmetil)amina
3-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)benzonitrilo
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(4-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-metoxibencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-clorobencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(4-clorobencil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-pirazol-3-ilmetil)amina
N-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-clorobencil)amina
[5-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-amino}metil)-2-furil]metanol
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(tien-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-furilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(tien-3-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(4-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(3-furilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(4-bromotien-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(1H-imidazol-4-ilmetil)amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(2-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]amina
acetato de
[5-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)-2-furil]metilo
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(5-piridin-2-iltien-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(2-etil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
N-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]amina
4-({[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato
de metilo
N-bencil-5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)piridin-2-amina
5-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N-(3-metoxibencil)piridin-2-amina
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula (Ib)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- cuando m representa 2, un R^{1} representa cloro o OMe, y el otro R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C3 a 4 sustituido con NR^{6}R^{7} y con OH;
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituido con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4} y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que también incorpora opcionalmente un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo y metoxifenilo;
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o indol opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R^{3} es halógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 8, que
es:
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-pirrolidin-1-ilpropan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-morfolin-4-ilpropan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}pirrolidin-3-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-piperidin-1-ilpropan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(dietilamino)propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-4-ol
1-(4-acetilpiperazin-1-il)-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]propan-2-ol
4-[({2-hidroxi-3-(4-(6-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propil}amino)metil]fenol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propan-2-ol
3-[{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}(metil)amino]propanonitrilo
4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-ol
N^{2}-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}-N^{1},N^{1},N^{2}-trimetilglicinamida
1-[bencil(metil)amino]-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[metil(2-feniletil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-fenilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)etil]imidazolidin-2-ona
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(3-metoxibencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-clorobencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(4-clorobencil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(3-clorobencil)amino]propan-2-ol
4-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)piperidin-1-carboxilato
de etilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(ciclopropilamino)propan-2-ol
3-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-metoxietil)amino]propan-2-ol
2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propan-1-ol
1-(bencilamino)-3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(piridin-3-ilmetil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(piridin-4-ilmetil)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(1-etilpiperidin-3-il)amino]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-morfolin-4-iletil)amino]propan-2-ol
1-[3-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)propil]pirrolidin-2-ona
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-3-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}prolinamida
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-4-carboxamida
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperidin-3-carboxamida
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]propan-2-ol
2-(4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-il)benzonitrilo
6-(4-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}piperazin-1-il)nicotinonitrilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(1,3-tiazol-2-ilamino)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)propan-2-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[(2-metoxibencil)amino]propan-2-ol
4-[{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}(metil)amino]-ciclohexancarbonitrilo
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)propan-2-ol
1-{3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}-4-fenilpiperidin-4-ol
2-({3-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-2-hidroxipropil}amino)-3-metilbutan-1-ol
1-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-3-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]propan-2-ol
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
11. Un compuesto de fórmula (Ic)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- R^{10} representa H;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; m representa un número entero 1 ó 2;
- \quad
- cuando m representa 1, R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- cuando m representa 2, un R^{1} representa cloro, NO_{2} o OMe, y el otro R^{1} representa OR^{2};
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C2 a 4 sustituido con un grupo NR^{6}R^{7};
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituidos con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4}, y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que incorpora opcionalmente también un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 ó 6 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo y metoxifenilo;
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo, anillo heteroaromático o indol opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo
con la condición de que:
- i)
- cuando R^{6} represente H o alquilo de C1 a 4, R^{3} no represente alquilo de C1 a 4 no sustituido; y
- ii)
- el grupo NR^{6}R^{7} no represente morfolina, tiomorfolina, 4-metilpiperazina o 4-fenilpiperazina no sustituidas.
12. Un compuesto según la reivindicación 11, en
el que R^{3} es halógeno.
13. Un compuesto según la reivindicación 11, que
es:
6-bromo-2-[4-(2-{4-[3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-1-il}etoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina
6-bromo-2-[4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]etanol
3-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]propanonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}pirrolidin-3-ol
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N,1-dimetilpirrolidin-3-amina
N^{2}-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N\sim1
N\sim1, N\sim2-trimetilglicinamida
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-etil-N',N'-dimetiletano-1,2-diamina
N-bencil-N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N-metilamina
2-{4-[2-(4-acetilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil-N,N-bis(2-metoxietil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-metil-N-(2-feniletil)amina
6-bromo-2-{4-[2-(4-piridin-2-ilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-[3-(1H-imidazol-1-il)propil]amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}-N-(4-metoxibencil)amina
N-{2-(4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi)-etil}-N-(3-metoxibencil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(4-clorobencil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(3-clorobencil)amina
4-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)piperidin-1-carboxilato
de etilo
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
1-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)propan-2-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-metoxietil)amina
2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)propan-1-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-furilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amina
N-bencil-N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(piridin-3-ilmetil)amina
N-2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(piridin-4-ilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi}-etil}-N-(tien-2-ilmetil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(1-feniletil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1-etilpiperidin-3-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-(2-metoxibencil)amina
1-[3-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}amino)propil]pirrolidin-2-ona
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(4-clorofenil)etil]amina
4-[{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}(metil)amino]ciclohexanocarbonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-3-ol
6-bromo-2-{4-[2-(2-piridin-3-ilpiperidin-1-il)etoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-ciclopentilamina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-4-fenilpiperidin-4-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(1H-imidazol-4-il)etil]amina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-3-carboxamida
6-bromo-2-{4-[2-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)etoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(1S,2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)ciclohexanol
6-bromo-2-(4-{2-[4-(3-metoxifenil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-il)metanol
4-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}amino)ciclohexanol
(1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil)piperidin-2-il)metanol
1'-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1,4'-bipiperidina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1,3-tiazol-2-amina
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-carboxamida
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1H-1,2,4-triazol-3-amina
2-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)benzonitrilo
6-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)nicotinonitrilo
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}prolinamida
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperidin-1-il]-etoxi}fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-(4-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}piperazin-1-il)etanol
1-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}piperidin-4-ol
6-bromo-2-(4-{2-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina
(2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)-3-metilbutan-1-ol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-4,5-dihidro-1,3-tiazol-2-amina
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-N-[2-(1H-indol-3-il)etil]amina
(2S)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-fenoxi]etil}amino)-2-feniletanol
N-{2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]-etil}-1H-tetrazol-5-amina
(1S,2R)-2-({2-[4-(6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenoxi]etil}amino)ciclohexanol
6-cloro-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo-[4,5-b]piridina
6-bromo-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-nitrofenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\newpage
14. Un compuesto de fórmula (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- R^{3} representa halógeno, CN, alquilo de C1 a 3 o alcoxi de C1 a 3;
- \quad
- Ar representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
- \quad
- R^{1} representa H, halógeno, CN, alquilo de C1 a 6, NO_{2}, SO_{2}Me, alquinilo de C1 a 6, CH_{2}OH, OR^{2}(CH_{2})_{n}NR^{4}R^{5} o fenilo opcionalmente sustituido con NH_{2};
- \quad
- m representa un número entero 1 ó 2; y cuando m representa 2, cada R^{1} se puede seleccionar independientemente;
- \quad
- n representa un número entero 0 ó 1;
- \quad
- R^{2} representa H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo de C1 a 4 opcionalmente sustituido además con un grupo seleccionado de Ar^{1}, CONH_{2}, CO_{2}Et, OH, NR^{6}R^{7}, halógeno y epoxi; y cuando está sustituido con NR^{6}R^{7} o halógeno, dicho alquilo está opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- R^{4} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}Ar^{2};
- \quad
- R^{5} representa H, alquilo de C1 a 6, alcanoilo C2 a 6, SO_{2}-Ar^{5} o CH_{2}Ar^{2}; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido además con un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{8};
- \quad
- o el grupo -NR^{4}R^{5} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y NR^{8};
- \quad
- R^{6} representa H, alquilo de C1 a 4 o CH_{2}CH_{2}OCH_{3};
- \quad
- R^{7} representa H, alquilo de C1 a 6, cicloalquilo de C3 a 6, Ar^{3}, un anillo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y opcionalmente sustituido con Me, Et o CO_{2}Et; estando dicho alquilo de C1 a 6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, CN, CONMe_{2}, CONHMe, alcoxi de C1 a 4, halógeno, NMe_{2}, Ar^{4}, y un anillo heterocíclico saturado, de 5 ó 6 miembros, que incorpora 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, y que opcionalmente también incorpora un grupo carbonilo; estando dicho cicloalquilo de C3 a 6 opcionalmente sustituido con OH o CN;
- \quad
- o el grupo -NR^{6}R^{7} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que incorpora opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado de O y NR^{9}; y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de OH, NMe_{2}, CONH_{2}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{2}OH, fenilo, piridilo, piperidinilo o metoxifenilo;
- \quad
- R^{8} representa H, alquilo de C1 a 6 o CH_{2}Ph;
\newpage
- \quad
- R^{9} representa CH_{2}CH_{2}OH, COCH_{3}, Me, CO_{2}Et, CH_{2}CH_{2}OMe o un anillo aromático o azaaromático de seis miembros opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl, CN, OMe y CF_{3};
- \quad
- R^{10} representa halógeno, CN, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, NR^{14}R^{15} o un grupo -X-Y-Z;
- \quad
- R^{14} y R^{15} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- X representa O, S, un enlace o NR^{16}, en el que R^{16} representa H o alquilo de C1 a 4; estando dicho alquilo opcionalmente sustituido además con OH;
- \quad
- Y representa alquilo de C1 a 4 o un enlace;
- \quad
- Z representa:
- i)
- fenilo, naftilo o un sistema anular heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene una a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; o
- ii)
- un anillo heterocíclico saturado de cinco o seis miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho anillo opcionalmente benzocondensado; o
- iii)
- cicloalquilo de C3 a 6;
- \quad
- estando dicho anillo Z opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, OH, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, hidroximetilo, metilsulfonilo y NR^{17}R^{18};
- \quad
- R^{17} y R^{18} representan independientemente H, alquilo de C1 a 4, formilo o alcanoilo de C2; o el grupo NR^{17}R^{18} junto representa un anillo azacíclico saturado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S;
- \quad
- Ar^{1} representa fenilo, tiazolilo o tiadiazolilo, opcionalmente sustituido además con halógeno;
- \quad
- Ar^{2} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo bencimidazólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o bencimidazólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, CH_{2}OH, alcoxi de C1 a 4, CO_{2}Me, CH_{2}OAc y piridilo;
- \quad
- Ar^{3} representa tiazolilo, triazolilo o tetrazolilo;
- \quad
- Ar^{4} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo indólico; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o indólico opcionalmente sustituido además con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno y OMe;
- \quad
- Ar^{5} representa fenilo, un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros, o un anillo de quinolina; incorporando dicho anillo heteroaromático 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; estando dicho fenilo o anillo heteroaromático o quinolínico opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, CN, alcoxi de C1 a 4, y OCH_{2}CH_{2}CN;
- \quad
- con la condición de que cuando R^{10} represente halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4 o NH_{2}, y Ar represente fenilo, entonces dicho fenilo no esté sustituido en la posición 4 con alcoxi C1-2, OH, halógeno o alquilo de C1 a 4.
15. Un compuesto según la reivindicación 14, en
el que R^{3} es halógeno.
16. Un compuesto según la reivindicación 14, que
es:
6,7-dicloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-N-(2-metoxifenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
2-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]fenol
6-cloro-N-[1-(metilsulfonil)-3-pirrolidinil]-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-ciclopentil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N-bencil-6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-(1H-pirrol-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
1-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-pirrolidinamina
1-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-3-pirrolidinilformamida
6-cloro-N-(2-etilfenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-(2,3-dihidro-1H-indol-1-il)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-7-(4-morfolinil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-piridin-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
[3-({6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}amino)fenil]metanol
6-cloro-N-(2-fluorofenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-N-fenil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-(3-etilfenil)-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
2-[bencil(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]etanol
2-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]etanol
N-bencil-6-cloro-N-metil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-N-metil-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
7-(benciltio)-6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-N-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N'-(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)-N,N-dietil-1,4-bencenodiamina
N-{4-[(6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-1H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il)amino]fenil}acetamida
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-fenoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]fenil}-7-[2-(1-pirrolidinil)etoxi]-1H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-7-pirrolidin-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-N-(1-feniletil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-(4-metilfenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-7-(3-metoxifenil)-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
N-(3-{6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-il}fenil)acetamida
6-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-7-tien-3-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-6,7-dicarbonitrilo
7-cloro-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonitrilo
7-anilino-2-(4-{2-[(2-metoxietil)(metil)amino]etoxi}-fenil)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-carbonitrilo
6,7-dicloro-2-{4-[2-(4-morfolinil)etoxi]-3-nitrofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
5-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-[2-(4-morfolinil)etoxi]anilina
2-amino-5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenol
5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-{[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amino}fenol
[5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil][(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]amina
4-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-N^{1}-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina
[5-(6-cloro-7-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amina
6,7-dicloro-2-[4-(4-morfolinil)fenil]-1H-imidazo[4,5-b]piridina
[5-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-2-morfolin-4-ilfenil]amina
2-(4-aminofenil)-6-cloro-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
N-[4-(6,7-dicloro-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-N-(2-morfolin-4-iletil)amina
6-bromo-7-metil-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-bromo-7-metil-2-(4-nitrofenil)-1H-imidazo[4,5-b]piridina
4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)anilina
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-3-cianobencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-cianobencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]quinolin-8-sulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-metoxibencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-(2-cianoetoxi)bencenosulfonamida
N-[4-(6-bromo-7-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
N-[4-(6,7-dicloro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-metoxibencenosulfonamida
6-cloro-2-{4-[(2-morfolin-4-iletil)amino]fenil}-N-fenil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-7-amina
6-cloro-7-metoxi-2-[4-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
6-cloro-2-{4-[di(3-cianobencil)amino]fenil}-7-metoxi-1-il-3H-imidazo[4,5-b]piridina
3-({[4-(6-cloro-7-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]amino}metil)benzonitrilo)
N-[4-(6-cloro-7-metoxi-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)fenil]-4-cianobencenosulfonamida
6-cloro-7-metoxi-2-[4-(2-piperidin-1-iletoxi)fenil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
17. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) según una cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 16, que comprende:
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{10} son
como se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m, R^{1} y Ar son como
se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en presencia de un
agente oxidante;
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{3} y R^{10} son
como se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(IV):
en la que m, R^{1} y Ar son como
se definen en la fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), en presencia de
POCl_{3};
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(V):
en la que R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ib), (Ic) o (Id), con un
compuesto de fórmula
(VI):
(VI)R^{2}-LG
en la que R^{2} es como se define
en la fórmula (Ib), (Ic) o (Id), y LG es un grupo saliente;
o
\vskip1.000000\baselineskip
d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (VII):
en la que n, R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ia) o (Id), con un compuesto de
fórmula
(VIII):
(VIII)Ar^{2}-CHO
en la que Ar^{2} es como se
define en la fórmula (Ia) o (Id),
o
\newpage
e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
general (IX):
en la que R^{3}, R^{10} y Ar
son como se definen en la fórmula (Ib) o (Id), con un compuesto de
fórmula
(X):
(X)HNR^{6}R^{7}
en la que R^{6} y R^{7} son
como se definen en la fórmula (Ib) o
(Id);
y, cuando se desee o sea necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), u otra sal
del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
convertir un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id) en otro
compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o (Id); y, cuando se desee,
convertir el compuesto resultante de fórmula (Ia), (Ib), (Ic) o
(Id) en un isómero óptico del mismo.
19. Una formulación farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(Ia), (Ib), (Ic) o (Id) según una cualquiera de las reivindicaciones
5 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla
con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0202462A SE0202462D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Novel use |
| SE0202462 | 2002-08-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2290538T3 true ES2290538T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=20288750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03788216T Expired - Lifetime ES2290538T3 (es) | 2002-08-14 | 2003-08-13 | Nuevas imidazopiridinas y su uso. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7410966B2 (es) |
| EP (1) | EP1539759B1 (es) |
| JP (1) | JP2006503010A (es) |
| KR (1) | KR20060005333A (es) |
| CN (1) | CN100358893C (es) |
| AT (1) | ATE370138T1 (es) |
| AU (1) | AU2003251272A1 (es) |
| BR (1) | BR0313461A (es) |
| CA (1) | CA2495511A1 (es) |
| DE (1) | DE60315674T2 (es) |
| ES (1) | ES2290538T3 (es) |
| IL (1) | IL166413A0 (es) |
| MX (1) | MXPA05001581A (es) |
| NO (1) | NO20051265L (es) |
| NZ (1) | NZ538156A (es) |
| SE (1) | SE0202462D0 (es) |
| WO (1) | WO2004016611A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200500887B (es) |
Families Citing this family (51)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA011242B1 (ru) | 2004-03-25 | 2009-02-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные имидазола |
| RU2007101544A (ru) | 2004-06-17 | 2008-08-10 | Уайт (Us) | Антагонисты рецепторов высвобождающего гонадотропин гормона |
| RU2007101509A (ru) | 2004-06-17 | 2008-07-27 | Уайт (Us) | Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин |
| US7799778B1 (en) * | 2005-01-12 | 2010-09-21 | Alcon, Inc. | 5-substituted 2-aminopyridine analogs for treating allergic and inflammatory diseases |
| KR20060087386A (ko) | 2005-01-28 | 2006-08-02 | 주식회사 대웅제약 | 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US7534796B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-19 | Wyeth | Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7538113B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-05-26 | Wyeth | 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582634B2 (en) | 2005-02-18 | 2009-09-01 | Wyeth | 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7531542B2 (en) | 2005-05-18 | 2009-05-12 | Wyeth | Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor |
| US7582636B2 (en) | 2005-05-26 | 2009-09-01 | Wyeth | Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor |
| WO2007007919A2 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Astellas Pharma Inc. | Heterocyclic janus kinase 3 inhibitors |
| CN101208339B (zh) | 2005-08-01 | 2010-12-29 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 杂环苄基氨基衍生物，它们的制备以及作为药剂的应用 |
| BRPI0503681A (pt) | 2005-08-19 | 2007-04-10 | Fundacao Oswaldo Cruz | compostos azóis usados como agentes tuberculostáticos e leishmanicidas, composições farmacêuticas contendo os mesmos, uso das respectivas composições farmacêuticas no tratamento ou inibição de doenças, bem como método de tratamento ou inibição de doenças |
| UY29823A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Derivados sustituidos de 7-cloro-3h-imidazol-(4,5-b) piridina, composiciones farmacéuticas que los contienen, procesos para la preparación de los mismos y aplicaciones |
| AR055669A1 (es) * | 2005-10-03 | 2007-08-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de 3h - imidazo[4, 5 -b]piridina como inhibidores selectivos de gsk3, metodos e internediarios para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso para la elaboracion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y mentales. |
| US8334290B2 (en) | 2005-10-31 | 2012-12-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | CETP inhibitors |
| EP1963315B1 (en) * | 2005-12-22 | 2014-10-08 | Cancer Research Technology Limited | Enzyme inhibitors |
| US20090170847A1 (en) * | 2006-01-23 | 2009-07-02 | Seung Chul Lee | Imidazopyridine Derivatives Inhibiting Protein Kinase Activity, Method for the Preparation Thereof and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| ITMI20061581A1 (it) * | 2006-08-04 | 2008-02-05 | Univ Bari | Ligandi del recettore beta-3 adrenergico e loro uso in terapia |
| NZ578944A (en) * | 2007-02-13 | 2011-03-31 | Ab Science | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF 2-AMINOTHIAZOLE COMPOUNDS SUCH AS 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino)-phenyl]-benzamide AS KINASE INHIBITORS |
| RU2009135616A (ru) * | 2007-03-30 | 2011-05-10 | Астразенека Аб (Se) | НОВЫЕ АМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИН-7-КАРБОКСАМИДЫ 704 |
| WO2008121064A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Astrazeneca Ab | New imidazo[4,5-b]pyridine-6-halo-7-aryl/heteroaryl compounds 705 |
| WO2009001021A1 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Chroma Therapeutics Ltd. | Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases |
| KR101703941B1 (ko) * | 2008-11-10 | 2017-02-07 | 내셔날 헬스 리서치 인스티튜트 | 티로신 키나아제 억제제로서의 접합 이환 및 삼환 피리미딘 화합물 |
| TWI461425B (zh) * | 2009-02-19 | 2014-11-21 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類 |
| AU2011308256B2 (en) * | 2010-09-28 | 2015-08-20 | Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel method of preparing benzoimidazole derivatives |
| ES2567552T3 (es) * | 2012-01-30 | 2016-04-25 | Cephalon, Inc. | Imidazo [4,5-b] derivados de piridina como los moduladores ALK y JAK para el tratamiento de trastornos proliferativos |
| WO2013153539A1 (en) | 2012-04-13 | 2013-10-17 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Tricyclic compounds as tec kinase inhibitors |
| CN103724331A (zh) * | 2012-10-11 | 2014-04-16 | 韩冰 | 一类治疗脑性瘫痪的化合物及其用途 |
| CN103800328A (zh) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 韩冰 | 一类治疗神经退行性疾病的化合物及其用途 |
| GB201302927D0 (en) | 2013-02-20 | 2013-04-03 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| WO2014175370A1 (ja) * | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピロリジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US9795604B2 (en) | 2013-10-25 | 2017-10-24 | Pharmacyclics Llc | Methods of treating and preventing graft versus host disease |
| WO2016034671A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Ctxt Pty Ltd | Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived prmt5-inhibitors |
| GB201415573D0 (en) | 2014-09-03 | 2014-10-15 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| WO2016034673A1 (en) | 2014-09-03 | 2016-03-10 | Ctxt Pty Ltd | Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors |
| EP3253754B1 (en) * | 2015-02-02 | 2021-03-31 | Kancera AB | 2-phenyl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity |
| AU2016317049A1 (en) | 2015-08-31 | 2018-03-15 | Pharmacyclics Llc | BTK inhibitor combinations for treating multiple myeloma |
| GB201604029D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201604027D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201604030D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201604020D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201604031D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201604022D0 (en) | 2016-03-09 | 2016-04-20 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| CN109563092B (zh) * | 2016-07-11 | 2021-09-14 | 坎塞拉有限公司 | 可用作哺乳动物酪氨酸激酶ror1活性的抑制剂的2-苯基咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺衍生物 |
| US11660303B2 (en) | 2016-07-11 | 2023-05-30 | Kancera Ab | 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ROR1 activity |
| AU2017355544A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-05-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a T cell therapy and a BTK inhibitor |
| US20210121466A1 (en) | 2018-05-03 | 2021-04-29 | Juno Therapeutics, Inc. | Combination therapy of a chimeric antigen receptor (car) t cell therapy and a kinase inhibitor |
| EP4107151A1 (en) | 2020-02-18 | 2022-12-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Heteroaryl-triazole compounds as pesticides |
| CN113582988B (zh) * | 2020-04-30 | 2025-09-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 吡啶并环类化合物及其医药用途 |
| WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985891A (en) * | 1973-02-03 | 1976-10-12 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 2-Phenyl-imidazo (4,5-b)pyridines and salts thereof |
| DE3037464A1 (de) * | 1980-10-03 | 1982-05-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel |
| US5296591A (en) * | 1990-12-31 | 1994-03-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Trifluoromethylketone derivatives, processes for preparation thereof and use thereof |
| JP2004503553A (ja) * | 2000-06-14 | 2004-02-05 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | ６，５−縮合二環式複素環 |
| BR0116113A (pt) * | 2000-12-12 | 2004-08-03 | Neurogen Corp | Espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-onas e 3h-espiroisoben-zofuran-1,4'-piperidinas |
-
2002
- 2002-08-14 SE SE0202462A patent/SE0202462D0/xx unknown
-
2003
- 2003-08-13 AU AU2003251272A patent/AU2003251272A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-13 KR KR1020057002263A patent/KR20060005333A/ko not_active Withdrawn
- 2003-08-13 AT AT03788216T patent/ATE370138T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 EP EP03788216A patent/EP1539759B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-13 JP JP2004529004A patent/JP2006503010A/ja not_active Withdrawn
- 2003-08-13 DE DE60315674T patent/DE60315674T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-13 BR BR0313461-0A patent/BR0313461A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 CN CNB03823193XA patent/CN100358893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-13 NZ NZ538156A patent/NZ538156A/en unknown
- 2003-08-13 MX MXPA05001581A patent/MXPA05001581A/es unknown
- 2003-08-13 CA CA002495511A patent/CA2495511A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-13 WO PCT/SE2003/001279 patent/WO2004016611A1/en not_active Ceased
- 2003-08-13 ES ES03788216T patent/ES2290538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-13 US US10/524,204 patent/US7410966B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-01-20 IL IL16641305A patent/IL166413A0/xx unknown
- 2005-01-31 ZA ZA200500887A patent/ZA200500887B/xx unknown
- 2005-03-11 NO NO20051265A patent/NO20051265L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR0313461A (pt) | 2005-07-05 |
| CN100358893C (zh) | 2008-01-02 |
| EP1539759B1 (en) | 2007-08-15 |
| DE60315674T2 (de) | 2008-06-19 |
| MXPA05001581A (es) | 2005-04-25 |
| SE0202462D0 (sv) | 2002-08-14 |
| AU2003251272A1 (en) | 2004-03-03 |
| IL166413A0 (en) | 2006-01-15 |
| WO2004016611A1 (en) | 2004-02-26 |
| KR20060005333A (ko) | 2006-01-17 |
| ATE370138T1 (de) | 2007-09-15 |
| JP2006503010A (ja) | 2006-01-26 |
| DE60315674D1 (de) | 2007-09-27 |
| NO20051265L (no) | 2005-05-12 |
| NZ538156A (en) | 2006-09-29 |
| US7410966B2 (en) | 2008-08-12 |
| EP1539759A1 (en) | 2005-06-15 |
| CN1684964A (zh) | 2005-10-19 |
| US20050261333A1 (en) | 2005-11-24 |
| CA2495511A1 (en) | 2004-02-26 |
| ZA200500887B (en) | 2006-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2290538T3 (es) | Nuevas imidazopiridinas y su uso. | |
| ES2955132T3 (es) | Compuestos heterocíclicos sustituidos con amina como inhibidores de EHMT2 y métodos de uso de los mismos | |
| JP7369458B2 (ja) | ヒストンデアセチラーゼ６阻害剤としての１，２，４－オキサジアゾール誘導体 | |
| ES2676826T3 (es) | Compuestos basados en imidazo[1,2-b]piridazina, composiciones que los comprenden y usos de los mismos | |
| ES2855135T3 (es) | Amidas heterocíclicas como inhibidores de quinasa | |
| ES2431466T3 (es) | Inhibidores de piridinonil pdk1 | |
| ES2663605T3 (es) | Dihidronaftiridinas y compuestos relacionados útiles como inhibidores de quinasas para el tratamiento de enfermedades proliferativas | |
| BRPI0806811A2 (pt) | derivados de purina | |
| AU2017258781B2 (en) | Di-substituted pyrazole compounds for the treatment of diseases | |
| BR112017020900B1 (pt) | Compostos de 1-ciano-pirrolidina como inibidores de usp30 e seu uso, composição farmacêutica | |
| PT97776A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de azol e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| BR112013004750B1 (pt) | Derivados de quinolina e quinoxalina como inibidores da cinase | |
| BRPI0908417A2 (pt) | composto, pró-droga, agente farmacêutico, método para inibir smo e para a profilacia ou tratamento de câncer em um mamídero, e, uso do composto | |
| ES2981048T3 (es) | Derivados de tiazolopirimidina fusionados como inhibidores de mnk | |
| ES3039926T3 (en) | Crf receptor antagonists and methods of use | |
| US20230089368A1 (en) | Polyaromatic urea derivatives and their use in the treatment of muscle diseases | |
| CN106459043A (zh) | 萘啶二酮衍生物 | |
| CN116262750A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN118159535A (zh) | 小分子sting拮抗剂 | |
| RU2797613C2 (ru) | Производные 1,2,4-оксадиазола в качестве ингибиторов гистондезацетилазы 6 | |
| JP2008504332A (ja) | ドーパミンｄ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物およびその医薬における使用 | |
| BR112020010534B1 (pt) | Derivados de 1,2,4-oxadiazol, seus usos como inibidores de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos |