BRPI0922366B1 - composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

composto, composição farmacêutica e uso de um composto Download PDF

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Abstract

INIBIDORES DE NS5A DE HCV São fornecidos neste documento compostos, composições químicas e terapias de combinação para a inibição de hepatite C.

Description

Campo da Invenção
A invenção refere-se aos compostos úteis para a inibição da replicação do virus da hepatite C (“HCV”), particularmente funções da proteína não-estrutural 5A (“NS5A”) do HCV.
Fundamentos da Invenção
O HCV é um vírus de RNA de filamento único que é um membro da família Flaviviridae. O vírus apresenta heterogeneidade genética extensa como existem atualmente sete genótipos identificados e mais de 50 subtipos identificados. HCV em células infectadas, o RNA virai é traduzido em uma poliproteína que é clivada em dez proteínas individuais. No terminal amino são proteínas estruturais: o núcleo de proteína (C) e as glicoproteínas do envelope, E1 e E2. p7, uma proteína integral de membrana, segue E1 e E2. Além disso, há seis proteínas não- estruturais, NS2. NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B, que desempenham um papel funcional no ciclo de vida HCV. (Ver, por exemplo, Lindenbach, B.D. e C.M. Rice, Nature. 436:933-938, 2005).
A infecção pelo HCV é um grave problema de saúde. Estima-se que 170 milhões de pessoas no mundo estão cronicamente infectadas com HCV. A infecção pelo HCV pode levar à hepatite crônica, cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. A infecção pelo HCV crônica é, portanto, uma das principais causas relacionadas ao fígado de mortalidade prematura em todo o mundo.
O padrão atual de regime de tratamento de cuidados para a infecção pelo HCV envolve o interferon-alfa, isoladamente, ou em combinação com ribavirina. O tratamento é complicado e às vezes tem efeitos colaterais debilitantes e graves e muitos pacientes não respondem ao tratamento de forma duradoura. Novos e eficazes métodos de tratamento da infecção pelo HCV são urgentemente necessários.
Sumário da Invenção
Características essenciais da proteína NS5A de HCV a tornam um alvo ideal para os inibidores. A presente divulgação descreve uma classe de compostos direcionados à proteína NS5A e métodos para seus usos para tratar a infecção por HCV em humanos.
Em um primeiro aspecto, os compostos de fórmula I são fornecidos:
Figure img0001
A' é selecionado a partir do grupo consistindo em ligação única, -(CR2)n- C(O)-(CR2)P- -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)- (CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p- e -(CR2)n- N(RN)-C(O)-O-(CR2)P- e um grupo heteroarila selecionado a partir do
Figure img0002
X1 éCH2. NH, O ou S, 15 Y1, Y2 e Z1 são cada independentemente CH ou N, X2 é NH, O ou S, V é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH2)a-N(RN)-(CH2)b- ou -(CH2)a- I O-(CH2)b-, sendo que a e b são independentemente 0, 1, 2. ou 3 « com a condição de que a e b não são ambos 0,
Figure img0003
opcionalmente inclui 1 ou 2 nitrogénios como heteroátomos no resíduo fenila, os carbonos do grupo heteroarila são cada independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, C1 a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, 10 alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino, os nitrogénios, se presentes, do grupo heteroarila são cada independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, C1 a Ci2 alquila, C1 a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida, a e b são independentemente 1, 2. ou 3, c e d são independentemente 1 ou 2, 20 n e p são independentemente 0, 1, 2 ou 3, k é 0, 1, ou 2, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, CTa Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino, cada RNé independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a Ci2alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, 5 alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida, e sendo que B pode ser ligado à ambos os lados de A' como no cado do exemplo de A' sendo
Figure img0004
pode ser
Figure img0005
B e B' são cada independentemente um anel de 4- a 8- mebros que é uma arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo, sendo que cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou S e sendo que pelo menos um de B ou B' é aromático; cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em - 15 OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a Ci2alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; e se B ou B' não for aromáico, pode ser também substituído por um ou mais oxo; cada r é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
Figure img0006
Figure img0007
Y1, Y2 e Z1 são cada independentemente CH ou N, X2éNH, OouS, V é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, -(CH2)a-N(RN)-(CH2)b- ou -(CH2)a-O-' (CH2)b-, sendo que a e b são independentemente 0, 1, 2. ou 3 com a condição de que a e b não são ambos 0,
Figure img0008
opcionalmente inclui 1 ou 2 nitrogénios como heteroátomos no resíduo fenila, W é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em -OH, -CN, -NO2. halogênio, a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino, W e anel B' podem ser ligados através ou de um átomo de carbono ou um u átomo de nitrogênio no B', e Cy é uma cicloalquila de 5- a 12- membros monociclica, biciclica ou tricicilica, heterociclo, grupo arila ou grupo heteroarila sendo que até três heteroátomoos são independentemente N, S ou O e que é 5 opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a Ci2alquila, C1 a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; cada Rc, Rd, Re e Rf é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, aralquila e um anel de 4- a 8- membros que podem ser cicloalquila, heterociclo, heteroaril ou arila, sendo que, 15 cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou Sr cada de Rc, Rd, Re e Rf pode opcionalmente ser substituído por C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, aralquila, ou um anel de 4- a 8- . membros que podem ser cicloalquila, heterociclo, heteroarila ou arila e sendo que cada heteroátomo, se presente, é independentemente 20 N, OouS, Rc e Rd são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 5- membros ou anel heteroarila, e Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- 25 membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 5- ' membros ou anel heteroarila; Y e Y’ são cada independentemente carbono ou nitrogênio; e Z e Z' são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, 1-3 aminoácidos,
Figure img0009
Ué selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-, -C(S)- e - S(O)2-, cada R4 R5 e R7 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C! a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroaril e aralquila, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, -C(O)-R81, " -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812. -S(O)2-R81 e -S(O)2-N-R812. sendo que cada R81 é independentemente escolhido a partir do 15 grupo consistindo em hidrogênio, CÍ a C8 alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroaril e aralquila, ' opcionàlmente, R7 e R8 juntos formam um anel de 4-7 membros7~ • cada t é independentemente 0, 1,2. 3, ou 4. e u é 0, 1, ou 2,
Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto, A' é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação única, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)- (CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)P- e - (CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p- e um grupo heteroarila selecionado a partir do grupo consistindo em
Figure img0010
Figure img0011
Em uma segunda 'modalidade do primeiro aspecto, A' é selecionado a partir do grupo conslstlndo em uma hgação untca
Figure img0012
Em uma terceira modalidade do primeiro aspecto, Rc, Rd, Re e Rf são cada 10 independentemente selecionadoss a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, C1 a C8alquila e C1 a C8 heteroalquila, sendo que, cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou S, Rc e Rd são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- 15 membros, e Re e Rfsão opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto, Rc e Rd ou Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma quinta modalidade do primeiro aspecto, Rc e Rd são unidos e formam um sistema de anel fundido heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0013
Figure img0014
sendo que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, CÍa C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma sexta modalidade do primeiro aspecto, Re e Rf são unidos e formam um sistema de anel fundido heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0015
consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12alquila, C-i a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma sétima modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são selecionadoss a partir do grupo consistindo em
Figure img0016
Figure img0017
sendo que cada X é independentemente N ou C e se C, pode incluir um hidrogênio como necessário para concluir a camada de valência; cada X' é independentemente -N- ou -CH-, com a condição de que não mais 10 que dois X' são -N-; cada Y é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -NH-, -O-, -S-, - C(O)2-, ou — S(O)i-2—; e B e B' ligados ao resto do composto em qualquer ponto de anexação disponível na molécula.
Em uma oitava modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0018
Figure img0019
sendo que * indica pontos de anexação ao resto do composto.
Em uma nona modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos são
Figure img0020
Figure img0021
de anexação ao resto do composto.
Em uma décima modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos
Figure img0022
Figure img0023
sendo que * indica pontos de anexação ao resto do composto sendo que não mais que 2 de X são nitrogênio.
Em uma décima primeira modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos são
Figure img0024
anexação ao resto do composto e RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, Ch a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima segunda modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos são
Figure img0025
é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, Ct a C12 alquila, O1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima terceira modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos são
Figure img0026
que * indica pontos de anexação ao resto do composto e RNé selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima quarta modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0027
resto do composto e o anel de seis membros opcionalmente contém um ou mais 10 nitrogénios adicionais como heteroátomos com a condição de que o número total de nirogênios no anel de seis membros não excede dois.
Em uma décima quinta modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0028
resto do composto e a fração fenila opcionalmente contém um ou mais nitrogénios como heteroátomos.
Em uma décima sexta modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0029
fração fenila opcionalmente contém um ou mais nitrogénios como heteroátomos; e RN-é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C-i a C12 10 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em um segundo aspecto da invenção, compostos tem fórmula II:
Figure img0030
Em uma primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula II sendo que A'é H ou H
Figure img0031
Em uma segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lIa:
Figure img0032
X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, - CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula Ha sendo que A'é H ou H .
Figure img0033
Em uma quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llb:
Figure img0034
que cada Xb e Xc é independentemente C ou N.
Em uma quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llb sendo que A'é H ou H .
Figure img0035
Em uma sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llc:
Figure img0036
que X e X’ são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)-|.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llc sendo que A'é
Figure img0037
Em uma oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lld:
Figure img0038
que cada Xb e X' é independentemente C ou N. , +
Em uma nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lld sendo que A'é
Figure img0039
Em uma décima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula IIe:
Figure img0040
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo 5 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, —CH2S—, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir - - do grupo consistindo em hidrogênio, C-i a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, " - carbamoíla e sulfonila substituída. •
Em uma décima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lie sendo que A'é
Figure img0041
Em uma décima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula IIf:
Figure img0042
que cada XbeXcé independentemente C ou N.
Em uma décima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula I If sendo que A' é
Figure img0043
.
Em uma décima quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llg:
Figure img0044
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo . consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)!.2-, —CH2O—, —CH2S~, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir - do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, 10 -cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, ; - carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula Ilg sendo que A' e
Figure img0045
Em uma décima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh:
Figure img0046
que X' e cada Xb é independentemente C ou N.
Em uma décima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh sendo que A'é
Figure img0047
. -
Em uma décima oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm _ fórmula lli:
Figure img0048
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)1_2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, 15 carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lli sendo que A'é
Figure img0049
Em uma vigésima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh ou lli sendo que Xc é C.
Em uma vigésima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh ou lli sendo que Xc é N.
Em uma vigésima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llj:
Figure img0050
que Xc é -CH2-, -NH- ou -CH2-CH2-; e cada Xb é independentemente C ou N.
Em uma vigésima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos.-têm_=- fórmula llj sendo que A'é
Figure img0051
.
Em uma vigésima quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llk:
Figure img0052
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, —CH2S~, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma vigésima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llk sendo que A'é
Figure img0053
.
Em uma vigésima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula III:
Figure img0054
cada Xb e Xc é independentemente C ou N; cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em oxo, -OH, -CN, - NO2. halogênio, CTa Ci2alquila, C1 a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, 15 carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; e s é 0, 1, 2. ou 3,
Em uma vigésima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula III sendo que A'é
Figure img0055
Em uma vigésima oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llm:
Figure img0056
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo 5 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída. . "
Em uma vigésima nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llm sendo que A'é
Figure img0057
.
Em um trigésima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lln:
Figure img0058
cada Xb e Xc é independentemente C ou N; Xb1 é N ou O; e Xb2 é S(O)2 ou C(O).
Em um trigésima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lln sendo que A' é
Figure img0059
Em um trigésima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lIo:
Figure img0060
Z’ sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-,~r -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, CÍ a C8 heteroalquila, 10 cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em um trigésima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lio sendo que A'é
Figure img0061
.
Em um trigésima quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llp:
Figure img0062
cada Xb e Xc é independentemente C ou N; Xb1 é N ou O; e Xb2 é S(O)2 ou C(O).
Em um trigésima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llp sendo que A'é
Figure img0063
.
Em um trigésima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llq:
Figure img0064
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo -10 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, —CH2S~, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir ' do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em um trigésima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llq sendo que A' é
Figure img0065
cada Xc é indepêndentemente C ou N.
Em uma primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula
Em uma segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llla:
Figure img0066
ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2- -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e 5 sulfonila substituída.
Em uma terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula Illa sendo que A'é
Figure img0067
.
Em uma quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllb:
Figure img0068
que cada Xb é independentemente C ou N.
Em uma quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllb sendo que A' é
Figure img0069
Em uma sexta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllc:
Figure img0070
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, 5 -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída. —. • .
Em uma sétima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllc sendo que A'é
Figure img0071
Em uma oitava modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llld:
Figure img0072
Em uma nona modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llle:
Figure img0073
Z' sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo 5 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula II If:
Figure img0074
Em uma décima primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllg:
Figure img0075
consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir _ do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila,. aralquila, alcanoíla, -alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm A fórmula Illh:.
Figure img0076
Em uma décima terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllh sendo que A’é
Figure img0077
Em uma décima quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llli:
Figure img0078
X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH,-CH,-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)m-, -CH2O-, -CH,S-, -C•H2S(O)1-2- e —- T .- -CH2N(R')-, sendo que R' é escolhido a partir do grupo consistindo em " 'hidrogênio," C[a C8 alquila; Cj a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, hetêroariia, aralquila, alcaUÍla, alcoxicarboriila, Carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llli sendo que A'é
Figure img0079
.
Em uma décima sexta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllj:
Figure img0080
Em uma décima sétima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllk:
Figure img0081
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo - -5 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I_2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir - do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, CT a C8 heteroalquila, - . .. cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila,- .alcanoíla,_ alcoxicarbonila,- carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma décima oitava modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm - fórmula llll:
Figure img0082
.
Em uma décima nona modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula IIIm:
Figure img0083
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo 5 consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, - -θH2O-, -CH2S-, -ÇH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila,.Ct a C8 . heteroalquila,. cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma vigésima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llln:
Figure img0084
cada Xb é independentemente C ou N.
Em uma vigésima primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llln sendo que A' é
Figure img0085
Em uma vigésima segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllo:
Figure img0086
que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, 4 -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I.2- e : -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em ’ 10 hidrogênio, a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma vigésima terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllo sendo que A' é
Figure img0087
Em uma vigésima quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllp:
Figure img0088
Em uma vigésima quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllq:
Figure img0089
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)I.2-, -CH2O-, -CH2S-, - 10 CH2S(O)1.2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em um quarto aspecto da invenção, os compostos têm fórmula IV:
Figure img0090
sendo que:
A' é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação única,
Figure img0091
cada Xb e Xc é independentemente C ou N.
Em uma primeira modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IV" sendo que A' é
Figure img0092
Em uma segunda modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IVa:
Figure img0093
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma terceira modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IVa sendo que A' é
Figure img0094
Em um quinto aspecto da invenção, os compostos têm fórmula V:
Figure img0095
4 .A' é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação unica,
Figure img0096
cada Xc é independentemente C ou N com a condição de que não mais que dois Xc são N.
Em primeira uma modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula V sendo que A'é
Figure img0097
Em uma segunda modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Va:
Figure img0098
que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, 5 -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma terceira modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Va eridÔ què"A' é
Figure img0099
Em uma quarta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vb:
Figure img0100
sendo que cada Xb é independentemente C ou N.
Em uma quinta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vb sendo que A'é
Figure img0101
Em uma sexta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vc:
Figure img0102
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-, 5 -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em uma sétima modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula-Vc sendo que A'é
Figure img0103
Em uma oitava modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vd:
Figure img0104
' sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Em um sexto aspecto da invenção, em qualquer composto de quaisquer dos segundo ou quinto aspectos, Rc, Rd, Re e Rf são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, C1 a C8alquila e C1 a C8 heteroalquila, sendo que, cada heteroátomo, se presentes, é independentemente N, O ou S, 10 Rc e Rd são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros, e Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma primeira modalidade do sexto aspecto, Rc e Rd ou Re e Rf são unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente - fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros. - ‘ .
Em uma segunda modalidade.do-sexto aspecto, ambos de Rc-.e Rd e.Re e - - ' Rf são unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em um sétimo aspecto da invenção, cada Ra, se presente em quaisquer dos outros aspectos da invenção, é independentemente -CN,-OCHF2.-OCF3, - CF3, OU -F.
Em um oitavo aspecto da invenção, se presente em qualquer composto de qualquer dos outros aspectos, um de Y e Y' é N.
Em uma primeira modalidade do oitavo aspecto, ambos Y e Y' são N.
Em um nono aspecto da invenção, Z e Z' em quaisquer dos aspectos anteriores são cada 1-3 aminoácidos.
Em uma primeira modalidade do nono aspecto, os aminoácidos estão na configuração D.
Em um décimo aspecto da invenção, Z e Z' em quaisquer dos aspectos anteriores são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8 e '-[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8,
Em uma primeira modalidade do décimo aspecto, ambos de Z e Z' são ’ -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8'
Em uma segunda modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma terceira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma quarta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma quinta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma sexta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma sétima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são - .-^-C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42);-C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R?’ ‘
Em-uma oitava modalidade do décimo aspecto, um ou ambos'de-Z e Z' são- • -C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R81 20 Em uma nona modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' sãp -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(O)-R81,
Em uma décima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' . são -C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-R81’ 25 Em uma décima primeira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(O)-O-R81’
Em uma décima segunda modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são 30 -C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-O-R81’
Em uma décima terceira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são ' -U-(CR42)t-R8’ ' Em uma décima quarta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z 35 e Z' são ’ -C(O)-(CR42)t-R8’
Em uma décima quinta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8' 5 Em uma décima sexta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' are -U-(C R42)t-N R5-(C R42)t-U-(C R42)t-O-(C R42)t-R8’ Em uma décima sétima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' are 10 -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(O)-(CR42)t-O-(CR42)t-R8’
Em uma décima oitava modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8' Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo os aspectos da invenção. - - Um décimo segundo aspecto da invenção fornece o uso dos compostos da - - invençãoTia fabricação-de úm-mèdicamento.-*‘ .ivíç-s ... ' ' Em uma primeira modalidade do décimo segundo aspecto, o medicamento é para o tratamento da hepatite C.
Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece um método de tratamento da hepatite C compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade d^ mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos . compostos da invenção.
Descrição Detalhada
A menos que indicado o contrário, os seguintes termos usados neste pedido, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, tem as definições dadas abaixo. Deve-se notar que, como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, as formas singulares “um,” “uma” e “o/a” incluem referentes no plural a menos que o contexto claramente indique o contrário. As definições dos termos 30 químicos padrão podem ser encontradas nos trabalhos de referência, incluindo Carey and Sundberg (2007) “Advanced Organic Chemistry 5th Ed.” Vols. A e B, Springer Science+Business Media LLC, New York. A prática da presente invenção 'empregará, a menos que indicado de outra forma, os métodos convencionais da 'química orgânica sintética, espectroscopia de massa, métodos preparativos e 35 analíticos de cromatografia, química de proteína, bioquímica, técnicas de DNA I . ... . 1 I- recombinantes e farmacologia.
O termo “alcanoíla” como usado aqui contempla um grupo carbonila com um grupo alquila inferior como um substituinte.
O termo “alquenila” como usado aqui contempla radicais alqueno 5 substituídos ou não substituídos, de cadeia reta ou ramificada, incluindo ambas as formas,E- e Z, contendo de dois a oito átomos de carbono. O grupo alquenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -CN, -NO2. CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2. -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. S(O)R, 10 SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2. fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heteroarila.
O termo “alcóxi” como usado aqui contempla um oxigênio com um grupo alquila inferior como um substituinte e inclui metóxi, etóxi, butóxi, triflurometóxi e similares. Também* inclui substituintes divalentes ligados a dois átomos de - - 15 . oxigênio separados como, sem limitação, -O-(CH2)I-4-O-, -O-CF2-O-,-O-(CH2)I-4- O-(CH2CH2-O)I^-e-(O-CH2CH2“O)1^-.*r" -- - - - -O termo “alcoxicarbonila” comó^usado aqui contempla um grupo carbonila- com um grupo alcóxi como um substituinte. ...... - .
O termo “alquila” como usado aqui contempla radicais alquila substituídos 20 ou não substituídos, de cadeia reta ou ramificada contendo de um a quinze átomos de carbono. O termo "alquila inferior" como usado aqui contempla ambo$ os radicais alquila de cadeia reta e ramificada contendo de um a seis átomos de carbono e inclui metil, etil, propila, isopropila, butila, isobutila, tert- butila e similares. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais 25 substituintes selecionados a partir de halogênio, -CN, -NO2.-C(O)2R, -C(O)R, -O- R,-N(RN)2. -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. - OC(O)R, -OC(O)N(RN)2.-SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2. fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, aril e heteroarila.
Os termos “alquileno,” “alquenileno” e “alquinileno” como usados aqui 30 referem-se aos grupos “alquila,” “alquenila” e “alquinila” respectivamente, quando eles são divalentes, isto é, ligados à dois átomos.
O termo “alquilsulfonila” como usado aqui contempla um grupo sulfonila > que tem um grupo alquila inferior como um substituinte. ‘ O termo “alquinila” como usado aqui contempla a cadeia de carbono 35 substituída ou não substituída, reta ou ramificada contendo de dois a oito átomos de carbono e tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. O termo alquinila inclui, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2- propinila, 1-butinila, 3-metil-1 -butinila e similares. O grupo alquinila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, -CN, NO2. 5 CO2R, C(O)R, -O-R, -N(RN)2. -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. - OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2. fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heteroarila. O termo “amino” como usado aqui contempla um grupo de estrutura -NRN2, O termo “aminoácido” como usado aqui contempla um grupo de estrutura
Figure img0105
tanto na configuração D ou L e inclui mas não limita-se a vinte aminoácidos “padrão”: isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptofano, valina, alanina, asparagina, aspartate, cisteína, glutamate, glutamina, glicina, prolina, serina, tirosina, arginina . e histidina. A presente invenção também inclui, sem limitação, aminoácidos tie 15 configuração D, beta-aminoácidos, aminoácidos tendo cadeias laterais assim como todos os aminoácidos não-naturais conhecidos por uma pessoa versada ria técnica. O termo “aralquila” como usado aqui contempla um grupo alquila inferior que tem como um substituinte um grupo aromático, tal grupo aromático pode ser 20 substituído ou não substituído. O grupo aralquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, -CN, -NO2. -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2. -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, - C(O)N(RN)2. -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2. fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heteroarila.
Os termos “arila,” “grupo aromático” ou “anel aromático” como usados aqui contemplam grupo aromáticos substituídos ou não substituídos de anel único ou múiltiplos (por exemplo, fenila, piridila e pirazol, etc.) e sistema de anel pilocíclicos ' (naftil e quinolinila, etc.). Os anéis policíclicos podem ter dois ou mais anéis nos quais dois átomos são comuns a dois anéis de ligação (os anéis são “fundidos”) sendo que pelo menos um dos anéis é aromático, ex., os outros anéis podem ser * «• cicloalquilas, cicloalquenilas, arila, heterociclos e/ou heteroarilas. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halogênio, alquila, -CN, -NO2. -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2. - N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. -SOR, - SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2.-SÍR3, -P(O)R, fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, arila e heteroarila.
O termo “arilsulfonila” como usado aqui contempla um grupo sulfonila que tem como um substituinte um grupo arila. O termo é compreendido por incluir, sem limitação, arilas monovalentes assim como de valências múltiplas (ex., arilas divalentes).
O termo “carbamoíla” como usado aqui contempla um grupo de estrutura
Figure img0106
O termo "carbonila" como usado aqui .contempla um.gru.po,de estHjtara
Figure img0107
O termo "carboxila" como usado aqui contempla um grupo de estrutura
Figure img0108
O termo “cicloalquila” como usado aqui contempla radicais alquila cíclicos substituídos ou não substituídos contendo de três a doze átomos de carbono e inclui ciclopropila, ciclopentila, ciclohexila e similares. O termo “cicloalquila” 20 também inclui sistemas policíclicos tendo dois anéis nos quais dois ou mais átomos são comuns a dois anéis de ligação (os anéis são “fundidos”). O grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, -CN, -NO2. -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2. - N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. -SOR, - ' 25 SO2R, -S(O)2N(RN)2 fosfato, fosfonato, alquila, cicloalquenila, arila e heteroarila.
O termo “cicloalquenila” como usado aqui contempla radicais alquenila cíclicos substituídos ou não substituídos contendo de quatro a doze átomos de carbono nos quais há pelo menos uma ligação dupla entre dois dos carbonos do anel e inclui ciclopentenila, ciclohexenila e similares. O termo “cicloalquenila” também inclui sistemas policíclicos tendo dois anéis nos quais dois ou mais átomos são comuns à dois anéis de ligação (os anéis são “fundidos”). O grupo 5 cicloalquenila pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados a partir de halo, -CN, -NO2. -CO2R, -C(O)R, -O-R, -N(RN)2. - N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. -OC(O)R, -OC(O)N(RN)2. -SOR, - SO2R, -S(O)2N(RN)2. fosfato, fosfonato, alquila, cicloalquenila, aril e heteroarila.
O termo “halo” ou “halogênio” como usado aqui inclui flúor, cloro, bromo e 10 iodino.
O termo “heteroalquila” como usado aqui contempla uma alquila com um ou mais heteroátomos.
O termo “heteroátomo”, particularmente dentro de um sistema de anél, refere-se a N, O e S. . .
O termo “grüpó. Keterocíclico”, “hetérociclò” ou “anel heterocíclicó”'como - . ' usado aqui contempla radicais cíclicos substituídos ou não substituídos, aromáticos e não-aromáticos tendo pelo menos um heteroátomo com um membro i do anél? Grupos heterocíclico preferidos são aqueles contendo cinco ou seis - ~ átomos do anel que inclui pelo menos um heteroátomo e inclui aminas cíclicas . como morfolino, piperidino, pirrolidino e similares e éteres cíclicos, como tetrahidrofurano, tetrahidropirano e similares. Grupos heterocíclico aromáticos, também chamados grupos “heteroarila”, contemplam grupos hetero-aromáticos de único anel que podem incluir de um a três heteroátomos, por exemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, oxodiazol, tiadiazol, piridina, pirazina, piridazina, pirimidina e similares. O termo heteroarila também inclui sistemas policíclicos hetero-aromáticos tendo dois ou mais anéis nos quais dois ou mais átomos são comuns à dois anéis de ligação (os anéis são “fundidos”) sendo que pelo menos um dos anéis é uma heteroarila, ex., os outros anéis podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, arilas, heterociclos e/ou heteroarilas. Exemplos de sistemas policíclicos heteroaromáticos incluem quinolina, isoquinolina, cinnolina, tetrahidroisoquinolina, quinoxalina, quinazolina, benzimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, indazol, purina, benzotriazol, pirrolpiridina, pirrazolpiridina e similares. O grupo heterocíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em halo, alquila, -CN, -NO2. -CO2R, - 5 C(O)R, -O-R, -N(RN)2. -N(RN)C(O)R, -N(RN)S(O)2R, -SR, -C(O)N(RN)2. -OC(O)R, - OC(O)N(RN)2. -SOR, -SO2R, -SO3R, -S(O)2N(RN)2. -SÍR3,-P(O)R, fosfato, fosfonato, cicloalquila, cicloalquenila, aril e heteroarila.
O termo “oxo” como usado aqui contempla um átomo de oxigênio ligado com uma ligação dupla. Por “farmaceuticamente aceitável” ou “farmacologicamente aceitável” compreende-se um material que é não desejado biologicamente ou de outra forma indesejável, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar qualquer efeito biológico indesejável ou interagir de uma maneira deletéria - com qualquer dos componentes da composição na qual está contido. - ** 1-5 * ' “Sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal de um-composto-da--- ‘ invenção que é feito com contraíons conhecidos na técnica por serem geralmente - aceitáveis para usos farmacêuticos e que possuem a atividade farmacológica do _ composto principal. Tais sais incluemL(l) sais de adição ácida, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido 20 nítrico, ácido fosfórico e similares; ou formados com ácidos orgânicos como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido lático, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, 25 ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]-oct-2-eno-carboxílico, ácido glucoheptônico, ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético ' 30 terciário, ácido sulfúrico laurila, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares;, ou (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto principal é substituído por um íon de metal, ex, um íon de metal alcalino, um íon alcalino- terrosos ou íon de alumínio; ou coordenados com uma base orgânica, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina, morfolina, piperidina, dimetilamina, dietilamina e similares. Também incluídos estão os sais 5 de aminoácidos como arginatos e similares e sais de ácidos orgânicos como ácidos glucúrmicos ou galactunóricos e similares {ver, ex., Berge et al., 1977, J. Pharm. Sei. 66:1-19).
Os termos “fosfato” e “fosfonato” como usados aqui referem-se às frações tendo as seguintes estruturas, respectivamente:
Figure img0109
Os termos “sais” e “hidratos” referem-se às formas hidratadas do composto que favoravelmente afetaria as propriedades físicas ou farmacocinéticas do composto, tais como solubilidade, palatabilidade, absorção, distribuição, "metabolismo é excreção. Outros fatores, mais práticos<êíTi’nátureza,-que‘aquelas ’? T5 pessoas versadas na técnica poderiam levar em consideração riarséleçãó incluem • " o custo das matérias primas, facilidade de cristalização, rendimento, estabilidade, solubilidade, higroscopicidade, fluxibilidade e industrialização do produto farmacêutico a granel resultante.
O termo sulfonamida como usado aqui contempla um grupo tendo a estrutura
Figure img0110
O termo “sulfonato” como usado aqui contempla um grupo tendo a estrutura
Figure img0111
sendo que Rs é selecionado a partir do grupo . consistindo em hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, Cr C10 alcanoíla, ou C1-C10 alcoxicarbonila.
O termo “sulfonila” como usado aqui contempla um grupo tendo a estrutura
Figure img0112
“Sulfonila substituída” como usado aqui contempla um grupo tendo a estrutura
Figure img0113
incluindo, mas não limitado a alquilsulfonila e arilsulfonila.
O termo “tiocarbonila,” como usado aqui, significa uma carbonila sendo que um átomo de oxigênio foi substituído com um enxofre. —
Cada R é independentemente selecionado a partir de hidrogênio,.-OH-,, T CN, -NO2. halogênio, C-i a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, TO' alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida, amino, e oxo. • Cada RN é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida. Dois RN 15 podem ser tomados junto com C, O, N ou S aos quais eles são ligados para formar um anel de conco a sete membros que pode opcionalmente conter um heteroátomo adicional.
Os compostos da presente invenção podem ser usados para inibir ou reduzir a atividade do HCV, particularmente a proteína NS5A dos HCVs. Nestes 20 contextos, inibição e redução da atividade da proteína NS5A refere-se a um nível inferior da atividade medida em relação a um experimento de controle no qual as células ou os indivíduos não são tratados com o composto de teste. Em aspectos particulares, a inibição ou redução na atividade medida é pelo menos uma redução ou inibição de 10%. Uma pessoa versada na técnica apreciará que a 25 redução ou inibição da atividade medida de pelo menos 20%, 50%, 75%, 90% ou 100%, ou qualquer número entre eles, pode ser preferida para aplicações * particulares.
Em um primeiro aspecto, os compostos de fórmula I são fornecidos:
Figure img0114
A' é selecionado a partir do grupo consistindo em ligação única, -(CR2)n- C(O)-(CR2)P-, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-S(O)k-N(RN)- 5 (CR2)p- _(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-C(O)-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-S(O)k-N(RN)-(CR2)p- e -(CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p- e um grupo heteroarila selecionado a
Figure img0115
Figure img0116
X2é NH, O ou S, V é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- ou -(CH2)a- O-(CH2)b-, sendo que a e b são independentemente 0, 1,2. ou 3 com a condição de que a e b não são ambos 0,
Figure img0117
opcionalmente inclui 1 ou 2 nitrogénios como heteroátomos no resíduo fenila, os carbonos do grupo heteroarila são cada independentemente opcionalmente substituídos com um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, 10 cicloalquila, heterociclo, arila, heteroàrila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila,- alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino, ' os nitrogénios, se presentes, do grupo heteroarila são cada * ihdependenteménte opcjonalmehte substituídos cpnvum_sul^^ a partir do grupo consistindo em -OH, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, 15 cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida, a e b são independentemente 1,2. ou 3, c e d são independentemente 1 ou 2, n e p são independentemente 0, 1, 2 ou 3, 20 k é 0, 1, ou 2, cada R é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, halogênio, -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida 25 e amino, cada RN é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida e 30 sendo que B pode ser ligado à ambos os lados de A' como no caso do
Figure img0118
B e B'são cada independentemente um anel de 4- a 8- mebros que é uma arila, heteroarila, cicloalquila, ou heterociclo, sendo que cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou S e sendo que pelo menos um de B ou B' é aromático; cada Ra é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em - OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, CÍa C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; e se B ou B' não for aromáico, pode ser também substituído ponum ou cada ré independentemente 0, 1, 2 ou 3;
Figure img0119
Figure img0120
X1éCH2.NH, O ou S, Y1, Y2 e Z1 são cada independentemente CH ou N, 5 X2 é NH, O ou S,
V é -CH2-CH2-, -CH=CH-, -N=CH-, (CH2)a-N(RN)-(CH2)b- ou -(CH2)a-O- (CH2)b-, sendo que a e b são independentemente 0, 1, 2. ou 3 com a condição de que a e b não são ambos 0,
Figure img0121
- opciÓnalmente inclui 1"OU 2 nitrogénios cómo ’ heteroátomos no resíduo fenila,
W é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, C-i a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, 15 sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino,
W e anel B' podem ser ligados através ou de um átomo de carbono ou um átomo de nitrogênio no B', e Cy é uma cicloalquila de 5- a 12- membros monocíclica, bicíclica ou tricícilica, heterociclo, grupo arila ou grupo heteroarila sendo que até 20 três heteroátomoos são independentemente N, S ou O e que é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, -CN, -NO2. halogênio, C1 a C12alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; cada Rc, Rd, Re e Rfé independentemente selecionado a partir do grupo 5 consistindo em: hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a C8 heteroalquila, aralquila e um anel de 4- a 8- membros que podem ser cicloalquila, heterociclo, heteroaril ou arila, sendo que, cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou S, cada of Rc, Rd, Re e Rf pode opcionalmente ser substituído por C1 a C8 10 alquila, C1 a C8 heteroalquila, aralquila, ou um anel de 4- a 8- membros que pode ser cicloalquila, heterociclo, heteroaril ou aril e sendo que cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, f - O ou S, - Rc -e -Rd -são opcionalmente unidos para formarum heteroGiclo-:de'4'-*a"8^7~ Í "r membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 5- membros ou anel heteroarila, e |
Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 5- membros ou anel heteroarila; Y e Y' são cada independentemente carbono ou nitrogênio; e Z e Z' são independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5-C(R42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8, e 25 -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8, sendo que, U é selecionado a partir do grupo consistindo em -C(O)-, -C(S)- e - S(O)2-, | cada R4 R5 e R7é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroaril e aralquila, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C-i a C8 5 alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, -C(O)-R81, -C(S)-R81, -C(O)-O-R81, -C(O)-N-R812. -S(O)2-R81 e -S(O)2-N-R812. sendo que cada R81 é independentemente escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 10 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroaril e aralquila, opcionalmente, R7 e R8 juntos formam um anel de 4-7 membros, — cada t é independentemente 0, 1, 2. 3, ou 4. e „ u é 0, 1, ou 2, Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 15 aceitáveis de I assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto, A' é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação única, -(CR2)n-O-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)- (CR2)P-, -(CR2)n-C(O)-N(RN)-(CR2)p-, -(CR2)n-N(RN)-C(O)-N(RN)-(CR2)p- e - (CR2)n-N(RN)-C(O)-O-(CR2)p- e um grupo heteroarila selecionado a partir do
Figure img0122
Em uma segunda modalidade do primeiro aspecto, A' é selecionado a partir
Figure img0123
Em uma terceira modalidade do primeiro aspecto, Rc, Rd, Re e Rf são cada- independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, C1 a Ce alquila e C1 a C8 heteroalquila, sendo que, cada heteroátomo, se presente, é independentemente N, O ou S, Rc e Rd são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros, e
Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- 15 membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto, Rc e Rd ou Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma quinta modalidade do primeiro aspecto, Rc e Rd são unidos e formam um sistema de anel fundido heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0124
Figure img0125
sendo que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12alquila, CM a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila^ substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma sexta modalidade do primeiro aspecto, Re e Rf são unidos e formam um sistema de anel fundido heterocíclico selecionado a partir do grupo consistindo em:
Figure img0126
Figure img0127
sendo que R' é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a Ci2alquila, C1 a Ci2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma sétima modalidade do primeiro aspecto, B e B’juntos são selecionados a partir do grupo consistindo em
Figure img0128
Figure img0129
sendo que cada X é independentemente N ou C e se C, pode incluir um hidrogênio como necessário para completar a camada de valência; cada X' é independentemente -N- ou -CH-, com a condição de que não mais que dois X' são -N-; cada Y é independentemente selecionado a partir de -CH2-, -NH-, -O-, -S-, - - C(O)2-, ou — S(O)1-2- ; e .
Be B' ligados ao resto do composto ém qualquer ponto de anexação disponível na molécula.
Em uma oitava modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0130
Figure img0131
sendo que * indica pontos de anexação ao resto do composto.
Em uma nona modalidade do primeiro aspecto, B e B’juntos são
Figure img0132
Figure img0133
anexação ao resto do composto.
Em uma décima modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos ’
Figure img0134
Figure img0135
anexação ao resto do composto.
Em uma décima modalidade do primeiro aspecto, B e B' junto
Figure img0136
Figure img0137
sendo que * indica pontos de anexação ao resto do composto sendo que não mais que 2 de X são nitrogênio.
Em uma décima primeira modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0138
anexação ao resto do composto e RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima segunda modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0139
é selecionado a partir do.grupo consistindo em hidrogênio, -OH, Ch a C12 alquila, -C1 a<i2 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo; arila, heteroarila-iaralquilar:alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima terceira modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0140
que * indica pontos de anexação ao resto do composto e RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquila, C-i a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em uma décima quarta modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0141
resto do composto e o anel de seis membros opcionalmente contém um ou mais nitrogénios adicionais como heteroátomos com a condição de que o número total de nirogênios no anel de seis membros não excede dois.
Em uma décima quinta modalidade do primeiro aspecto, B e B'juntos são
Figure img0142
resto do composto e a fração fenila opcionalmente contém um ou mais nitrogénios como heteroátomos.
Em uma décima sexta modalidade do primeiro aspecto, B e B' juntos são
Figure img0143
fração fenila opcionalmente contém um ou mais nitrogénios como heteroátomos; e RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarilararalquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato e sulfonamida.
Em um segundo aspecto da invenção, compostos tem fórmula II:
Figure img0144
Em uma primeira modálidade do-segundo aspecto; iis compotos tem- fórmula ll sendo que A' é
Figure img0145
Em uma segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lIa:
Figure img0146
X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, - CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo o'» •fr consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 5 aceitáveis de Ila assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula Ha sendo que A'é
Figure img0147
Em uma quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm 10 fórmula llb:
Figure img0148
que cada Xb e X' é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llb assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llb sendo que A'é
Figure img0149
Em uma sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llc:
Figure img0150
 que X e X'são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llc assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 10 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llc sendo que A' é
Figure img0151
.
Em uma oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lld:
Figure img0152
que cada Xb e Xc é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lld assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lld sendo que A'é
Figure img0153
Em uma décima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lIe:
Figure img0154
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i 2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)i-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lie assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula He sendo que A' é
Figure img0155
Em uma décima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula IIf:
Figure img0156
que cada Xb e X' é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Hf assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos. - - - - - -
Em uma décima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos• têm fórmjulajlf sendo que A' é
Figure img0157
Em uma décima quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula IIg:
Figure img0158
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)!.2-, 15 -CH2O-, —CH2S—, -CH^O)^- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a Cs heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 5 aceitáveis de llg assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llg sendo que A'é
Figure img0159
.
Em uma décima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh:
Figure img0160
que Xc e cada Xb é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llh assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh sendo que A' é
Figure img0161
Em uma décima oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lli:
Figure img0162
 sendo que X e X'são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a Cs heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lli assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos. .K
Em uma décima nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm ' fórmula lli sendo que A'é
Figure img0163
.
Em uma vigésima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh ou lli sendo que Xc é C.
Em uma vigésima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llh ou lli sendo que Xc é N.
Em uma vigésima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llj:
Figure img0164
 Xc é -CH2-, -NH- OU -CH2-CH2-; e cada Xb é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llj assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou - misturas diastereoméricas dos mesmos. -
Em uma vigésima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llj sendo que A'é
Figure img0165
.
Em uma vigésima quarta modalidade do segundo aspecto; os-compostos têm fórmula llk:
Figure img0166
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, ‘ ' w carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Ilk assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma vigésima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llk sendo que A'é
Figure img0167
.
Em uma vigésima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula III:
Figure img0168
sendo que: cada Xb e Xc é independentemente C ou N; cada Rb é selecionado a partir do grupo consistindo em oxo, -OH, -CN, - NO2. halogênio, C1 a C12 alquila, C1 a C12 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcóxi, alcoxicarbonila, alcanoíla, 15 carbamoíla, sulfonila substituída, sulfonato, sulfonamida e amino; e s é 0, 1,2. ou 3,
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de III assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma vigésima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula III sendo que A' é
Figure img0169
Em uma vigésima oitava modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula IIm:
Figure img0170
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Ce alquila, C1 a Cs heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída. ~
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente-— - aceitáveis de Hm assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos. -
Em uma vigésima nona modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula Hm sendo que A' é
Figure img0171
Em um trigésima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lln:
Figure img0172
cada Xb e Xc é independentemente C ou N; Xb1 é N ou O; e Xb2 é S(O)2 ou C(O).
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 5 aceitáveis de lln assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em um trigésima primeira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lln sendo que A'é
Figure img0173
.
Em um trigésima segunda modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula lIo:
Figure img0174
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, —CH2S—, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Ho assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 20 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em um trigésima terceira modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula Ho sendo que A'é
Figure img0175
Em um trigésima quarta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llp:
Figure img0176
que: cada Xb e Xc é independentemente C ou N; Xb1 é N ou O; e Xb2 é S(O)2 ou C(O).
Os'compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llp assim como um enantiômero oticamenteqmro, racemato ou 10^1 misturas diastereoméricas dos mesmos. „ í
Em um trigésima quinta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llp sendo que A'é
Figure img0177
. ..... _
Em um trigésima sexta modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llq:
Figure img0178
" sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, —CH2S~, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 5 aceitáveis de llq assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em um trigésima sétima modalidade do segundo aspecto, os compostos têm fórmula llq sendo que A'é
Figure img0179
.
Em um terceiro aspecto da invenção, compostos tem fórmula III:
Figure img0180
A' é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação única,
Figure img0181
cada Xc é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente ‘ aceitáveis de III assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula III sendo que A' é
Figure img0182
Em uma segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llla:
Figure img0183
são cada independentemente selecionados a partirdo’grupo consistindo eirnima . - ‘ ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, - ’ - - -CH2S(Ó)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir dó grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, - 10 heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla ,e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llla assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llla sendo que A'é
Figure img0184
.
Em uma quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllb:
Figure img0185
que cada Xbé independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de 11 lb assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 5 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllb sendo que A' é
Figure img0186
.
Em uma sexta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllc:
Figure img0187
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, 15 carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllc assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma sétima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllc sendo que A'é
Figure img0188
Em uma oitava modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llld:
Figure img0189
Os. com postos da.presente^invenção incluem .sais farmaceuticamente aceitáveis de llld assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma nona modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llle:
Figure img0190
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Ce alquila, C1 a Ce heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llle assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fromula IIIf:
Figure img0191
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllf assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllg:
Figure img0192
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2- —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, 5 carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllg assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllh:
Figure img0193
Xb é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllh assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllh sendo que A'é
Figure img0194
.
Em uma décima quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llli:
Figure img0195
X e X'são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -8(0)^-, -CH2O-, - CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo 5 consistindo em hidrogênio, C1 a Ce alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída. - Os compostos da presente invenção incluem 'sais farmaceuticamente ' aceitáveis de llli assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou- 10 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llli sendo que A'é
Figure img0196
.
Em uma décima sexta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllj:
Figure img0197
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllj assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima sétima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllk:
Figure img0198
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do.:grupo _consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, - —CH2O—, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir 10 do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila, ’ cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllk assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima oitava modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llli:
Figure img0199
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Illi assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma décima nona modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllm:
Figure img0200
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-, 10 -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, CM a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Him assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma vigésima modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llln:
Figure img0201
-cada ,Xb-é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de llln assim-como um enantiômero oticamente- puro, .racemato -ou. 10 misturas diastereoméricas dos mesmos. ..
Em uma vigésima primeira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula llln sendo que A'é
Figure img0202
.
Em uma vigésima segunda modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllo:
Figure img0203
que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2- -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir 5 do grupo consistindo em hidrogênio, a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, - carbamoíla e sulfonila substituída. ‘
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllo assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 10 misturas diastereoméricas dos'mesmos. - - Em uma vigésima terceira modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllo sendo que A'é
Figure img0204
Em uma vigésima quarta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllp:
Figure img0205
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllp assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma vigésima quinta modalidade do terceiro aspecto, os compostos têm fórmula lllq:
Figure img0206
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo - . . consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-, . -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)1-2- e -GH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir 10 do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a Cs heteroalquila, , cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de lllq assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em um quarto aspecto da invenção, compostos tem fórmula IV:
Figure img0207
sendo que:
A é selecionado a partir do grupo consistindo em uma ligação única,
Figure img0208
cada Xb e Xc é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente 5 aceitáveis de IV assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma primeira modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IV sendo que A'é
Figure img0209
. ”
Em uma segunda modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IVa:
Figure img0210
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, —CH2S—, -CH2S(O)1-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, CÍ a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de IVa assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 20 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma terceira modalidade do quarto aspecto, os compostos têm fórmula IVa sendo que A' é
Figure img0211
Em um quinto aspecto da invenção, compostos tem fórmula V:
Figure img0212
A' é selecionado ã partir do grupó consistindo em uma ligação única,
Figure img0213
cada Xc é independentemente C ou N com a condição de que não mais que dois Xc são N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de V assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma primeira modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula V sendo que A' é
Figure img0214
Em uma segunda modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Va:
Figure img0215
que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i.2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2S(O)I-2- e 5 -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Ce alquila, C1 a Cs heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.- Os compostos da presente “invenção incluem sais farmaceuticamente * ' aceitáveis de Va assim còmoum enantiômero óticamente puro, racemato òu 10 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma terceira modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Va sendo que A' é
Figure img0216
Em uma quarta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vb:
Figure img0217
sendo que cada Xb é independentemente C ou N.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Vb assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma quinta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vb sendo que A' é
Figure img0218
.
Em uma sexta modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vc:
Figure img0219
' sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir do.grupo . consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-,- -S(O)i-2-, ~ ' 10* —CH2O—, —CH2S~, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8alquila, C1 a C8 heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Vc assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma sétima modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vc sendo que A' é
Figure img0220
.
Em uma oitava modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Vd:
Figure img0221
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Vd assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em uma nona modalidade do quinto aspecto, compostos tem fórmula Ve:
Figure img0222
sendo que X e X' são cada independentemente selecionados a partir.do grupo consistindo em uma ligação, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -S-, -S(O)i-2-, —CH2O—, —CH2S—, -CH2S(O)I-2- e -CH2N(R1)-, sendo que R1 é escolhido a partir 10 do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a Cs alquila, C1 a Cs heteroalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, aralquila, alcanoíla, alcoxicarbonila, carbamoíla e sulfonila substituída.
Os compostos da presente invenção incluem sais farmaceuticamente aceitáveis de Ve assim como um enantiômero oticamente puro, racemato ou 15 misturas diastereoméricas dos mesmos.
Em um sexto aspecto da invenção, em qualquer composto de quaisquer dos segundo ou quinto aspectos, Rc, Rd, Re e Rf são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em: hidrogênio, C1 a C8alquila e C1 a C8 heteroalquila, sendo que, cada heteroátomo, se presentes, é independentemente N, O ou S, Rc e Rdsão opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros, e Re e Rf são opcionalmente unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma primeira modalidade do sexto aspecto, Rc e Rd ou Re e Rf são unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em uma segunda modalidade do sexto aspecto, ambos de Rc e Rd e Re e Rf são unidos para formar um heterociclo de 4- a 8- membros que é opcionalmente fundido a outro heterociclo de 3- a 6- membros.
Em um sétimo aspecto da invenção, cada Ra, se presentes em quaisquer dos outros aspectos da invenção, é independentemente -CN,-OCHF2 -OCF3, - CF3, OU -F.
Em um oitavo aspecto da invenção, se presentes em qualquer composto de qualquer dos outros aspectos, um de Y e Y' é N.
Em uma primeira modalidade do oitavo aspecto, ambos Y e Y' são N.
Em um nono aspecto da invenção, Z e Z' em quaisquer dos aspectos anteriores são cada 1-3 arriinoácidós
Em uma primeira modalidade do"nõnõ aspecto, os aminoácidos estão na- —- configuração D.
Em um décimo aspecto da invenção, Z e Z' em quaisquer dos aspectos anteriores são cada independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8 e -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8'
Em uma primeira modalidade do décimo aspecto, ambos de Z e Z' são -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8'
Em uma segunda modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma terceira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -U-(C R42)t-N R7-(C R42)t-R8’
Em uma quarta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8'
Em uma quinta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são 5 -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma sexta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8'
Em uma sétima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8’
Em uma oitava modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8'
Em uma nona modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(O)-R81’ .
Em uma décima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z'. são • ^ “-C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-R81 ' ' . ’
Em uma décima primeira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z’ são -C(O)-(CR42)n-NR7-(CR42)n-C(O)-O-R81’
Em uma décima segunda modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)n-NR7-C(O)-O-R81'
Em uma décima terceira modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de 25 Z e Z' são -U-(CR42)t-R8’
Em uma décima quarta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -C(O)-(CR42)t-R8'
Em uma décima quinta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' são -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8'
Em uma décima sexta modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' are -U-(CR42)t-NR5-(CR42)t-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8'
Em uma décima sétima modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z e Z' are -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(O)-(CR42)t-O-(CR42)t-R8’
Em uma décima oitava modalidade do décimo aspecto, um ou ambos de Z 5 e Z' são -U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8'
Síntese Geral
Os seguintes esquemas exemplicam algumas das rotas sintéticas que são usadas para as preparações dos compostos e seus análogos incluem nesta 10 invenção. Estas pessoas versadas na técnica irão compreender que as rotas alternativas também podem ser usadas para atingir os mesmos intermediários ou similarmente funcionalizados e moléculas alvo. Os reagentes alternativos para uma dada transformação também são possíveis. 15* ‘ As seguintes abreviações são usadas através deste pedido: ACN ... aq .. . Bn BnOH Acetonitrila Aquoso.. ... Benzila álcool benzílico 20 Boc DCE t-butoxicarbonila Dicloroetano 25 DCM DIEA(DIPEA) DMA DME DMF Diclorometano Diisopropiletilamina /V,/V-Dimetilacetamida 1,2-Dimetoxietano /V,/V-Dimetilformamida 30 DMSO Dimetilsulfóxido DMTMM cloreto de 4-(4,6-Dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolinio DPPA Difenilfosforil azida DTT Ditiotreitol EDO Cloridrato de etilcarbodiimida EDC1 Cloridrato de 1-Etil-3-[3-(dimetilamino) propil]carbodiimida EDTA ácido de etileno diamina tetracético  ESI Ionização de Eletrospray Et3N, TEA Trietilamina EtOAc, EtAc Acetato de Etila EtOH Etanol g Grama(s) h Hora(s) HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’- tetrametilurônio HOBt 1-Hidroxibenzotriazol IC5o A concentração de uma inibição que causa uma redução de 50 % na atividade medida LAH hidreto de lítio alumínio LDA Lítio diisopropilamida LCMS Espectrometria de Massa de Cromatografia Líquida Mel lodeto de Metilá . MeOH Metanol min Minuto(s) - mmol Milimol(es) NMM 4-Metilmorfolina NMP N-metilpirrolidinona PG Grupo Protetor PTT Tribrometo de Fenil trimetil Py Piridina rt Temperatura ambiente TEA Trietilamina Tf T rifluorometanosulfonato TFA Ácido Trifluoroacético TFAA Anidrido Trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografia de Camada Fina
“ Os reagentes e solventes usados abaixo podem ser obtidos a partir de ‘ fontes comerciais como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA). Os espectros 1H-NMR foram registrados em um espectrômero Bruker 400 MHz ou 500 MHz NMR. Os picos significativos são tabulados na ordem: multiplicidade (s, 5 singleto; d, dopleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo), constante(s) de acoplamento em Hertz (Hz) e número de prótons. A análise de espectrometria de massa da ionização de eletrospray spray (ESI) foi realizada em um espectrômetro de massa de eletrospray Hewlett-Packard 1100 MSD usando HP1 100 HPLC para a liberação de amostra. Os resultados de espectrometria de 10 massa são registrados como a razão da massa sobre a carga, seguida pela abundância relativa de cada íon (em parênteses) ou um valor m/z único para o íon M+H (ou, como observado, M-H) contendo os isótopos atômicos mais comuns. Os padrçoes de isótopo correspondem às formulas esperadas em todos os casos. '
Normalmente o analito foi dissolvido em metanol a 0,1 mg/mL e 5 microlitros foram infundidos com o solvente de entrega no espectrômetro de massa, que variou-de- - 100 a 1500 daltons. Todos os compostos poderiam ser analizados no modo-ESI - positivo, usando um gradiente acetonitrila/H^O (10%-90%) acetonitrila em H2O • ' . com 0,1% de ácido fórmico como solvente de entrega. Os compostos fornecidos-" • - abaixo também poderia ser analisados no modo ESI negativo, usando 2 mM • — 20 NH4OAC em acetonitrila/ H2O como solvente de entrega. A pureza enantiomérica - . •-<•- foi determinada usando um sistema Hewlett-Packard Series 1050 equipado com - - uma coluna HLPC quiral (ChiralPak AD, 4,6 mm x 150mm) e eluição isocrática . • ussando 5:95 isopropanol-hexano como uma fase móvel. Os compostos foram nomeados usando o programa ChemDraw da Cambridge Soft Inc.
Figure img0223
EXEMPLO 1 - Síntese dos compostos de fórmula llc
Esquema 1-1 descreve a preparação de moléculas alvo e seus análogos com extremidades funcionalizadas simétricas e não simétricas.
Etapa a. A uma solução de 2-bromonaftano a (62,0 g, 300 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado AICI3 (44,0 g, 330 mmol) e cloreto de 2-cloroacetila (34,0 g, 330 mmol) a 0 °C. A mistura da reação foi agitada a 0 °C por 1 h e depois H2O adicionada (500 mL) e extraída. A camada orgânica foi lavada com H2O, seca sobre Na2SO4 anidro, evaporada sob pressão reduzida para resultar em 80 g do produto cru, o qual foi purificado por re-cristalização de 10% EtOAc-hexano (v7v) para render b (28 g, 36% rendimento) como um sólido branco: 1H NMR (500 MHz, CDCh) δ 8,44 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H) ppm; LCMS (ESI) m/z 282,9 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução de b (28,0 g, 100 mmol) em DCM (500 mL) foi adicionado N-Boc-L-Pro-OH (24,7 g, 115 mmol) e Et3N (70,0 mL, 500 mmol) e a ,15 mistura foi agitada a rt por 2 h..A mistura foi concentrada.sob. pressão.reduzida .. para fornecer o cru c que foi usado para a próxima etapa sem’.purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 462,1 (M + H)+. - _-----r—.
Etapa c. A uma solução de c (46.0 g, 100 mmol) em tolueno (500.mL.).foi —.. adicionado NH4OAc (77 g, 1,0 mol) e a mistura foi agitada a 110 °C durante a . 20 noite, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo-resultante .fohpurificado portrrír~ cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 1:1 (v/v)) para . fornecer d (30 g, 68% rendimento) como um sólido amarelo: LC-MS (ESI) m/z 442,1 (M + H)+.
Etapa d. A uma solução de d (10,0 g, 23,0 mmol) em DME anidro (200 mL) 25 e molar igual do boronato e foi adicionado PPh3(1,2 g, 4,6 mmol), Pd(PPh3)4(1,6 g, 2,3 mmol), e 2,0 M soluão de Na2CO3, A mistura foi refluxada sob argônio durante a noite. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi tratado com H2O, extraído com EtOAc (2 x 200 mL). A fase orgânica combinada foi seca, filtrada, e concentrada a vácuo para resultar em um resíduo, 30 o qual foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 3:1 (v/v)) para fornecer f (10 g, 96% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 709,3 (M+H)+.
Etapa e. A uma solução agitada de f (150 mg, 0,29 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado 4,0 N HC1 em dioxano (3 mL) gota a gota. A mistura foi agitada a rt por 4 h, e depois concentrada para render um sólido amarelado (134 mg), que foi usado diretamente para a próxima etapa. O resíduo (134 mg, 0,290 mmol) foi suspenso em THF (5 ml_) e DIPEA (0,32 ml_) foi adicionado e seguido pelo adição de N-metoxicarbonil-L-Val-OH (151 mg, 0,860 mmol). Após agitação por 15 min, HATU (328 mg, 0,860 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada a rt por mais 2 h e depois concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para obter g (40 mg, 19% rendimento).
Figure img0224
Etapa a. Com referência ao Esquema 1-2. a uma solução do composto 3 (2,0 g, 4,5 mmol) em dioxano (25 mL) foi adicionado 4,0 N HC1 em dioxano (25 mL). Após agitação a rt por 4 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar um sólido amarelado (2,1 g), que foi usado 5 diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa b. Ao resíduo da etapa a (4,5mmol) foi adicionado DMF (25 mL), seguido pela adição de DIPEA (3,7 mL, 22,5 mmol) e N-metil carbamato-L-valina (945 mg, 5,4 mmol). Após agitação a rt por 15 min, a mistura da reação foi adicionada lentamente à H2O (400 mL). Um sólido branco precipitado foi filtrado e 10 seco para resultar no composto 6 (2,2 g, 98% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 499,1 (M+H)+.
Etapa c. A uma mistura do composto 6 (800 mg, 1,6 mmol), composto 7 (718 mg, 1,6 mmol), e NaHCO3 (480 mg, 5,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (15mL) e H2O (5mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (59 mg, 0,08 mmol). Após agitação a 80°C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 20% metanol/CHCI3 (100 mL) e H2O . (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa"foi'extraída COΠT 20% ’ ~ . metanol/CHCh (1Õ0 mL) outra vez. A fase orgânica combinada foi '• consequentemente lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e 20 concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, de .sílica gel (éter de petróleo/EtOAc=15:1(v/v)) para resultar nó composto 8 (1,0 g, 85% ' rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 732,4 (M+H)+. - - - '
Etapa d. A uma solução do composto 8 (200 mg, 0,27 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (3,0 mL). Após agitação a rt por 2 h, a 25 mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HC1 em rendimento quantitativo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa e. A uma solução do sal (0,27 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,47mL, 2,7 mmol), seguido pela adição de N,N-dimetil-D-fenil 30 glicina (59 mg, 0,33 mmol) e HATU (125 mg, 0,33 mmol). Após agitação a rt por 1 h, a mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase orgânica foi lavada sucessivamente com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para resultar no composto 9, LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+.
Figure img0225
Etapa a. A uma mistura do composto 3 (3,2 g, 7,2 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,86 g, 15,2 mmol), e KOAc (1,85g, 18,8mmol) em 1,4- dioxano (100 ml_) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (440 mg, 0,6 mmol). Após agitação a 80 °C por 3 h sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O 5 resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc=2/1 (v/v)) para resultar no composto 11 (2,8 g, 80% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 490,3 (M+H)+.
Etapa b. A uma mistura do composto 11 (626 mg, 1,27 mmol), composto 12 (570 mg, 1,27 mmol), e NaHCO3 (420 mg, 4,99 mmol) em 1, 2-dimetoxietano 10 (30 mL) e H2O (10 ml_) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (139 mg, 0,19 mmol). Após agitação a 80°C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 20% metanol/CHCI3 (100 mL) e H2O (100 mL). A fase aquosa foi extraída com 20% metanol/CHCI3(100 mL) outra vez. A fase orgânica combinada foi consequentemente lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por - cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc=2/1(v/v)) para- resultar no composto 13 (635 mg, 68% rendimento) como um sólido amarelo. LC- \ MS (ESI): m/z 732,4 (M+H)+. ’ - - " - - - - - '
Etapa c. A uma solução do composto 13 (200 mg, 0,27 mmol) em dioxano 20 (3,0 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (3,0 mL). Após agitação^a rt por 2 hra <- mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para render no"sal"^ de HC1 do composto 14 em rendimento quantitativo, que foi usado diretamente ’ para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa d. A uma solução do sal (0,27 mmol) em DMF (5,0 mL) foi 25 adicionado DIPEA (0,47 mL, 2,7 mmol), seguido pela adição de N,N-dimetil-D- fenil glicina (59 mg, 0,33 mmol) e HATU (125 mg, 0,33 mmol). Após agitação a rt por 1 h, a mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase orgânica foi consequentemente lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para resultar no 30 composto 15, LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+.
Figure img0226
Esquema 2-1-1 fornece um caminho sintético alternativo para os compostos aqui divulgados.
Figure img0227
EXEMPLO 2 - Síntese dos compostos de fórmula llle
Etapa a. Com referência ao Esquema 2-1, a uma mistura do composto 1 (5,05 g, 13,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,1 g, 27,9 mmol), e KOAc (3,2 g, 32,5 mmol) em,4-dioxano (100 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (400 mg, 0,5 mmol). 10 Após agitação a 80 °C por 3 h sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc=2/1(v7v)) para resultar no composto 2 (3,0 g, 53% rendimento) como um sólido cinza. LC-MS (ESI): m/z 414,2 (M+H)+.
Etapa b. A uma mistura do composto 2 (522 mg, 1,26 mmol), o composto 3 1^ (500 mg, 1,13 mmol), e NaHCO3 (333 mg, 3,96 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (74 mg, 0,1 mmol). Após agitação a 80°C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 20% metanol/CHCh (100 mL) e H2O (100 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com 20% metanol/CHCh (100 mL) outra vez. A fase orgânica combinada foi 5 consequentemente lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH=50:1 (v/v)) para resultar no composto 4 (450 mg, 55% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 649,3 (M+H)+.
Etapa c. A uma solução agitada do composto 4 (160 mg, 0,25 mmol) em 10 dioxano (2,0 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2,0 mL). Após agitação a rt por 3h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HC1 em rendimento quantitativo, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa d. A uma solução do sal acima (0,25 mmol) em DMF (4,0 mL) foi 15 adicionado DIPEA (0,44 mL, 2,5mmol), seguido pela adição- de N-metil carbamato-L-Treonina (110 mg, 0,62 mmol) e HATU (240 mg, 0,63-mmol). Após agitação a rt por 1h, a mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase . orgânica foi consequentemente lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para 20 resultar no composto 5 como um pó branco. LC-MS (ESI): m/z 767,3-(-M+H)
Figure img0228
a
Etapa a. Com referência ao Esquema 2-2. a uma mistura do composto 2 ' (1,16 g, 2,32 mmol), o composto 6 (1,40 g, 3,39 mmol), e NaHCO3 (823 mg, 9,8 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0,14 mmol). Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera 5 de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi dividido entre 20% metanol/CHCh (150 mL) e H2O (150 mL). A fase aquosa foi extraída com 20% metanol/CHCh (150 mL) outra vez. A fase orgânica combinada foi consequentemente lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel 10 (Éter de petróleo/acetona=1,5/1 (v/v)) para resultar no composto 16 (1,32g, 80% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 706.4 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 16 (200 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (3,0 mL). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no 15 sal de HC1 do composto 17 em rendimento quantitativo, que foi usado diretamente . - - para a próxima etapa. ...
Etapa c. A uma solução do sal (0,28 mmol) em DMF (5,0 mL) foi . adicionado DIPEA (0,49 mL, 2,8 mmol), seguido pela adição de 'N,N-dimetil-D- ’ fenil glicina (61 mg, 0,34 mmol) e HATU (129 mg, 0,34 mmol). Após agitação por 20 1h a rt, a mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase orgânica foi — ' ' consequentemente lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado pela-prep-HPLC para resultar-no--- - composto 18, LC-MS (ESI): m/z 767,4 (M+H)+.
Figure img0229
Etapa a. Com referência ao Esquema 2-3, a uma solução do composto 1 (4,0 g, 10,9 mmol) em dioxano (40 ml_) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (40 ml_). Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi lavado com DCM, filtrado, e seco a vácuo para fornecer um sal de 5 cloridrato em rendimento quantitativo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa b. A uma solução do sal (10,9 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado DIPEA (5,8 mL, 33,0 mmol), seguido pela adição N-metoxicarbonil-L- valina (2,1 g, 12,1 mmol) e HATU (4,6 g, 12,1 mmol). Após agitação a rt por 1 h, a 10 mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase orgânica foi consequentemente lavada com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/Éter de petróleo=4/1 (v/v)) para resultar no composto 19 (3,0 g, 65% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 423,1 (M+H)+.
Etapa c. A uma mistura do composto 11 (800 mg, 1,9 mmol), composto 19 - - - (7.00 mg, 1,7 mmol), e NaHCO3 (561 mg, 6.6 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (60- - mL) e H2O (20 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (183 mg, 0,25 mmol). Após • . agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a ifiͧtiJfavdaTrêaçã<>fófr^-s^^'^'-ff concentrada. O resíduo foi depois dividido entre 20% metanol/CHCI3 (100 mL) e 20 H2O (100 mL). A fase aquosa foi extraída com 20% metanol/CHCI3(100 mL) outra - . - vez. A fase orgânica combinada foi consequentemente lavada com salmoura, - seca com Na2SO4. filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc=2/1 (v/v)) para resultar no composto 20 (600 mg, 52% rendimento) como um sólido amarelo. LC- 25 MS (ESI): m/z 706.4 (M+H)+.
Etapa d. A uma solução do composto 20 (200 mg, 0,28 mmol) em dioxano (3,0 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (3,0 mL). Após agitação a rt por 2h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para render o sal de HC1 do composto 21 em rendimento quantitativo, que foi usado diretamente 30 para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa e. A uma solução do composto 21 (0,28 mmol) em DMF (5,0 mL) foi adicionado DIPEA (0,49 mL, 2,8 mmol), seguido por N,N-dimetil-D-fenil glicina (64 mg, 0,36 mmol) e HATU (129 mg, 0,34 mmol). Após agitação a rt por 1h, a mistura da reação foi dividida entre H2O e DCM. A fase orgânica foi lavada 35 sucessivamente com H2O e salmoura, seca com Na2SO4 anidro, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por prep-HPLC para resultar no composto 22. LC-MS (ESI): m/z 767,4 (M+H)+.
Figure img0230
Etapa a. A uma mistura do composto 74 (510 mg, 1,09 mmol), composto . 138 (300.mg, 0,68 mmol), NaHCO3_(228 mg, 2,72 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (20 ml_) e H2O (5 ml_) foi adicionado Pd(dppf)CI2,CH2CI2 (111 mg, 0,140 mmol) a rt sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80°C durante a noite sob uma . atmosfera de N2 a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi ‘diluído com"'; «- 10 EtOAc (100 ml_) e H2O (25 ml_). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca > com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc =1/2 (v/v)) para resultar no composto 142 (360 mg, 75% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 707,4 (M+H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 142 (115 mg, 0,16 mmol) em dioxano (2,0 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (2,0 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 607,3 (M + H)+.
Etapa c. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL) e a mistura resultante foi adicionado DIEA (0,28 mL, 1,6 mmol), N-Moc-L- (tetrahidro-2/-/-pyran-4-yi)glicina (41 mg, 0,19 mmol), e HATU (73 mg, 0,19 mmol). Após agitação a rt por 15 min, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado pela HPLC preparativa para resultar no composto 143, LC-MS: (ESI) m/z 806.4 (M+H)+.
EXEMPLO 3 - Síntese dos compostos adicionais de fórmula lie
Figure img0231
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-1, a uma solução do composto 1 (49,7 g, 0,25 mol) em DMSO foi adicionado 40% aq. HBr (0,50 mol) gota a gota a rt. Após agitação a 90 °C por 3 h, a mistura da reação foi derramada em H2O e a mistura resultante foi mantida a 50~60 °C. O sólido amarelo foi coletado por filtragem e re-cristalizado em acetona/H2O (1/19 (v/v) duas vezes para resultar no composto 2 (50 g, 87% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 212,9 (M+H)+.
Etapa b. Uma mistura de 2 (19,0 g, 80,0 mmol) e 4-bromobenzeno-1, 2- diamina (15,0 g, 80,0 mmol) em HOAc (180 mL) foi refluxada durante a noite. 5 Subsequentemente, a mistura da reação foi derramada em H2O gelo. O sólido foi coletado por filtragem e purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para resultar nos compostos 3 e 3' (2,8 g, 10% rendimento) como um par de regioisômeros. LC-MS (ESI): m/z 362,9 (M+H)+.
Etapa c. Uma mistura do composto 3 (4,8 g, 5,4 mmol), 10 bis(pinacolato)diboro (9,6 g, 38 mmol), acetato de potássio (3,8 g, 38 mmol), e Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (524 mg, 0,54 mmol) em dioxano (100 mL) foi agitada a 80°C por 17 h sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura da reação foi filtrada. O bolo filtrado foi lavado com EtOAc (50 mL x 3) várias vezes. O filtrado . .foi lavado.comH2O e seco com Na2SO4 anidro. O solvente.foi removido eo:=íz.w_ >,. 15 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/acetona = 10:^. 1 (v/v)) para resultar nos compostos 4 e 4'(2,2 g, 89% rendimento) como um par •.= . ' de regioisômeros. LC-MS (ESI): m/z 459,3 (M+H)+. (O ácido borônico' . correspondente também foi isolado e usado como um-intermediáriõ^ativo para a '-''^ ' próxima etapa).
Etapa d. Uma mistura dos compostos 4 e 4'(1,0 g, 2,2 mmol), (S)-tert-butih 2-(5-iodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (2,0 g, 5,4 mmol), bicarbonato de sódio (1,5 g, 18 mmol), e Pd(dppf)CI2CH2CI2 (427 mg, 0,44 mmol) em ---• - DME/H2O (3/1 (v/v) (80 mL) foi agitada a 80 °C por 17 h sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/acetona = 10: 1 (v/v)) para nos compostos 5 e 5'(590 mg, 40% rendimento) como um par de regioisômeros. LC- MS (ESI): m/z 677,3 (M+H)+.
Etapa e. Uma mistura dos compostos 5 e 5’ (200 mg, 0,3 mmol) em 4,0 N HC1 em dioxano (10 mL) foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 477,2 (M+H)+.
Etapa f. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (3 mL) e à 35 mistura resultante foi sequencialmente adicionado EtsN (304 mg, 3,0 mmol), N- Moc-L-Val-OH (116 mg, 0,66 mmol) e HATU (251 mg, 0,66 mmol). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi derramada em H2O (50 mL) e a suspensão resultante foi extraída com DCM várias vezes (20 mL x 3). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com MgSO4 anidro. O solvente foi 5 removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa e para resultar nos compostos 6 e 6' como um par de regioisômeros. LC-MS (ESI): m/z 791,4 (M+H)+.
Figure img0232
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-2. a uma solução do composto 7 10" (909 mg, 1,86 mmol), (S)-tert-butil- 2-(5-(6-bromopiridin-3-il)pirrolidina-1 - carboxilato (800 mg, 2,04 mmol), e NaHCO3 (625 mg, 7,44 mmol) em 1, 2- dimetoxietano (100 mL) e H2O (30 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (152 mg, 0,186 mmol) a rt sob uma atmosfera de Ar. Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído 15 com CH2CI2 (200 mL). A camada orgânica foi lavada com H2O e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 50:1 (v/v)) para resultar no composto 8 (700 mg, 55% rendimento). LC-MS (ESI) m/z: 676.4 (M+H)+.
Etapa b. A uma solução agitada do composto 8 (200 mg, 0,296 mmol) em 20 dioxano (3 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (3 mL). Após agitação a rt por 4 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 476.2 (M+H)+.
Etapa c. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (3 mL) e 25 a mistura resultante foi sequencialmente adicionado DIEA (388 mg, 3,0 mmol), N- Moc-L-Val-OH (116 mg, 0,66 mmol) e HATU (251 mg, 0,66 mmol). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi derramada em H2O (50 mL) e a suspensão resultante foi extraída com DCM várias vezes (20 mL x 3). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com MgSO4 anidro. O solvente foi 5 removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa e para resultar no composto 9, 1H NMR (500 MHz, CDCI3)δ9,09 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31-8,34 (m, 3H), 8,27-8,29 (m, 1H), 8,17-8,19 (m, 1H), 8,11-8,13 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90-7,91 (m, 1H), 5,29-5,31 (m, 2H), 4,26-4,27 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,93- 3,95 (m, 2H), 3,68 (s, 6H), 2,60-2,62 (m, 3H), 2,32-2,33 (m, 2H), 2,15-2,28 (m, 10 5H), 2,10-2,11 (m, 3H), 1,00-1,02 (m, 2H), 0,96-0,98 (m, 6H), 0,92-0,93 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M+H)+.
Figure img0233
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-3, a uma solução de 10 (45,0 g, 247 mmol) em MeOH (500 mL) foi adicionado NaOMe (1,4 g, 25 mmol) a rt. Após agitação a rt por 48 h, à mistura da reação foi adicionado NH4C1 (13,4 g, 250 mmol) e a mistura resultante foi agitada por mais 24 h. O solvente foi removido e 5 o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto 11, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: (ESI) m/z = 199,0 (M+H)+.
Etapa b. A uma solução de 11 (15 g, 75 mmol) em CH3CN (500 mL) foi adicionado K2CO3 (11,4 g, 83,0 mmol), seguido por 2-fluoro-5-nitrobenzaldeído (12,7 g, 75,0 mmol). Após refluxo por 12 h, a mistura da reação foi concentrada e 10 o resíduo foi lavado com MeOH para resultar no composto cru 12 (12 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS: (ESI) m/z = 330,0 (M+H)+.
Etapa c. Uma solução de 12 (5,0 g, 15 mmol) em MeOH (500 mL) foi - adicionado cloreto de estanho (II) (14,3 g, 75,0 -mmol) e ácido clorídrico- 15 _ concentrado (17 mL). Após agitação a rt por 3,5 h, à mistura da reação foi cuidadosamente adicionada solução-de NaHCO3 aquosa saturada (470 mL). A : mistura resultante foi extraída"com acetato de etila*(100 mL x 3)>Os extratos - . foram combinados é lavados corn salmoura e secos*- 'comv,Na'2SO4 anidrr O — solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 20- 13 (2,5 g). LC-MS: (ESI) m/z = 300,0 (M+H)+.
Etapa d. A uma solução de 13 (300 mg, 1,0 mmol) em HC1 concentrado (0,25 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (76 mg, 1,1 mmol) em H2O (1 mL) gota a gota a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 30 min, a mistura da reação foi adicionada a uma solução de K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol) e Et2NH (0,11 g, 1,5 25 mmol) em H2O gelo (1 mL). Subsequentemente, éter (100 mL) foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi separada, lavada com H2O (15 mL) e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 14 (350 mg), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 384,1 (M+H)+.
Etapa e. A uma solução do composto 14 (1,8 g, 4,7 mmol) e LiBr (834 mg, 9,6 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado TMSC1 (782 mg, 7,2 mmol) a rt. Após agitação a 60 °C por 15 min, a mistura da reação foi resfriada para a rt e tratada com 5% de solução de NaHCO3 aquosa (30 mL). A mistura foi concentrada e o resíduo foi extraído com CH2CI2 (50 mL x 3). Os extratos foram 35 combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Pentano/éter = 1/19 (v/v)) para resultar no composto 15 (1,0 g, 59% rendimento). LC-MS: (ESI) m/z = 362,9 (M+H)+.
Etapa f. A uma solução de 15 (300 mg, 0,82 mmol) em dioxano (20 mL) foi 5 sequencialmente adicionado bis(pinacolato)diboro (915 mg, 3,63 mmol), acetato de potássio (403 mg, 4,12 mmol), e Pd(dppf)CI2 (134 mg, 0,160 mmol) a rt sob uma atmosfera de Ar. Após agitação a 80 °C por 17 h sob uma atmosfera de Ar, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi 10 purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/acetona = 3/1 (v/v)) para resultar no composto 16 (227 mg, 60% rendimento) LC-MS (ESI): m/z 459,3 (M+H)+. (O ácido borônico correspondente também foi isolado e usado como um intermediário ativo para a próxima etapa).
Etapa g. Uma solução de 16 (300 mg, 0,65 mmol) em DME/H2O (3/1 (v7v); . 30 mL) foi sequencialmente adicionado (S)-tert-butil 2-(5-iodo-1 H-imidazol-2- mi-.'- il)pirrolidina-1=carboxilato (595 mg, 1,64 mmol), NaHCO3 (443 mg, 5,28 mmol), e - • Pd(dppf)CI2 CH2CI2* (126 mg, 0,13 mmol) a rt sob uma atmosfera de Ar. Após ’ ' : - agitáçãó a 80 °C por 17 h sòb~uma atmosfera de Ar, ã"misturará'reação'foi diluída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi isolada, lavada com 20 salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi * purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/acetona = 2/1 (v/v)) para » resultar no composto 17 (151 mg, 34% rendimento) como um sólido amarelado. LC-MS (ESI): m/z 677,3 (M+H)+.
Etapa h. A uma solução do composto 17 (100 mg, 0,15 mmol) em dioxano 25 (2 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 477,2 (M+H)+.
Etapa i. A uma solução do sal de HC1 em DMF (2 mL) foi adicionado 30 DIPEA (0,24 mL, 1,5 mmol), seguido por N-Moc-L-Val-OH (65 mg, 0,37 mmol), e HATU (141 mg, 0,37 mmol). Após agitação a rt por 30 min, a solução da reação foi derramada em H2O (50 mL). A suspensão foi filtrada e o sólido foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 18, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,69 (s, 1H ), 8,80 (d, 2H, J = 7,5), 8,49 (s, 1H), 8,35 (d, 2H, J = 8,0), 8,24 (d, 35 2H, J = 8,5), 8,15 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 2H), 7,93 (d, 2H, J = 8,5), 5,30- i ' 5,26 (m, 2H), 4,25 (d, 2H, J = 6.5), 4,12 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,67 (s, 6H), 2,61- 2,60 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 6H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,02-0,91 (m, 12H) ppm; LC- MS (ESI) m/z: 791,4 (M + H)+
Figure img0234
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-4. uma solução de 19 (5,00 g, 19,8 mmol) em CH3CN (200 mL) foi respectivamente adicionado EDC1 (9,10 g, 47,6 mmol), HOBt (1,34 g, 5,95 mmol), MeNH(OMe) HC1 (2,93 g, 30 mmol), e Et3N (6.6 10 g, 65,3 mmol) a rt. Após agitação a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em colúna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (v/v)) para resultar no composto 20 (5,1 g, 87% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 295,0 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 20 (2,0 g, 6.8 mmol) em THF (200 15 mL) foi vagarosamente adicionado 3M MeMgC1 em THF (4,5 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 0°C por 1 h e depois a rt por 1 h, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de algumas gotas de NH4C1 aquoso. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com NaHCO3aquoso (5 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/AcOEt = 10:1(v7v)) para resultar no composto 21 (1,0 g, 59%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 250,0 (M + H)+.
Etapa c. Uma solução do composto 21 (500 mg, 2,0 mmol) em HOAc (20 mL) e 48% de HBr aquoso (0,5 mL) foi vagarosamente adicionado Br2 (320 mg, 2,0 mmol) em 48% de HBr aquoso (0,5 mL) a rt. Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com H2O (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (100 mL x 3). Os extratos foram combinados e 10 lavados com NaHCO3 saturado (30 mL x 3) e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 22 (440 mg) como um sólido branco, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 327,9 (M + H)+.
Etapa d. Uma solução do composto 22 (415 mg, 1,26 mmol) em CH3CN . 15 (15 mL) foi respectivamente adicionado N-Boc-L-Pro-OH (300 mg, 1,36 mol) e Et3N (382 mg, 3,78 mmol) a rt. Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi / .. concentrada e o resíduo foi seco ã vácuo para resultar no composto cfu-23 (580 ‘ . mg),_què“foi‘üsado para a próxima ètápá"sem purificação adicional;"LC-MS (ESí)f ' m/z 463,1 (M + H)+.
Etapa e. Uma mistura do composto 23 (580 mg, 1,25 mmol) e NH4OAc (962 mg, 12,5 mmol) em tolueno (25 mL) foi agitada a 11Ò °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 9/1 (v7v)) para resultar no composto 24 (400 mg, 72%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 443,1 (M + H)+.
Etapa f. A uma mistura do composto 24 (380 mg, 0,86 mmol), (S)-tert-butil 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirolidina-1- carboxilato (378 mg, 0,860 mmol), e NaHCO3 (253 mg, 3,01 mmol) em 1, 2- dimetoxietano (15 mL) e H2O (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (35 mg, 0,04 mmol) sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL) e extraído com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos foram combinados e lavados com salmoura e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo /EtOAc = 5/2 (v7v)) para resultar no composto 25 (550 mg, 95% rendimento) como 35 um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M + H)+.
Etapa g. A uma solução do composto 26 (150 mg, 0,22 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, o solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS 5 (ESI): m/z 476.2 (M+H)+.
Etapa h. À uma solução do sal de HC1 em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,37 mL, 2,3 mmol), seguido por N-Moc-L-Val-OH (101 mg, 0,58 mmol) e HATU (218 mg, 0,58 mmol). Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no 10 composto 26. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) Õ7,96 (d, 2H, J =11,5 ), 7,83 - 7,78 (m, 4H), 7,72 (d, 2H, J =8,0) , 5,56 (m, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 2H), 4,46 - 4,42 (m, 1H), 4,27 - 4,26 (m, 1H), 4,21 - 4,13 (m, 2H), 3,97 - 3,94 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 2,89 - 2,86 (m, 1H), 2,64 - 2,62 (m, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 3H), 2,01 - 1,96 (m, 2H) , 0,94 - 0,87 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M + H)+.
Figure img0235
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-5, uma mistura de tricloroacetealdeído (7,2 g, 48 mmol) em água (120 mL) foi adicionado Na2SO4 (104 g), seguido por 4-bromobenzenamina (35) em HC1 conc. aq. (10 mL) e NH2OH HC1 (8,8 g, 0,13 mol) em H2O (100 mL). Após refluxo por 1 h, a mistura da 5 reação foi resfriada para a rt. O sólido foi coletado por filtragem e seco a vácuo para resultar no composto 36 (8,0 g, 91%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 243,0 (M + H)+.
Etapa b. À um frasco de fundo redondo foi carregado com 20 mL de H2SO4 (98%) e a solução foi aquecida para 50 °C. Subsequentemente, o composto 36 10 (4,8 g, 20 mmol) foi adicionado a uma taxa para manter a temperatura entre 60 e 70 °C. Após a conclusão da adição do composto 36, a mistura resultante foi aquecida para 80 °C e agitada por mais 10 min. A mistura foi resfriada para a rt e derramada em gelo (200 g). O sólido foi coletado por filtragem, lavados com água por várias vezes, e seco a vácuo para resultar no composto 37 (3,6 g, 80% 15 rendimento) como um sólido laranja. LC-MS (ESI) m/z: 225,9 (M + H)+. ~:
Etapa c. Uma mistura do composto 37 (1,35 g, 6.0 mmol)/!- (4-bromofenil) etanona (1,14 g, 5,7 mmol), e hidróxido de potássio (1,02 g, 18,3-mmol) em etanol ' . ’ (50 *mLpfoi *refluxadá durante a nõite. A mistura da reação foi concentráda~e o resíduo foi diluído com éter de petróleo (100 mL) e água (200 mL). A fase aquosa 20- foi isolada, acidificada pela adição de 1N HCI, e depois extraída com acetato de etila (50 mL* 3). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 38 (1,2 g) como um sólido vermelho, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z: 405,9 (M + H)+.
Etapa d. Um frasco carregado com o composto 5 (1,2 g, 2,95 mmol) foi aquecido para 300 °C por 30 min sob uma atmosfera de Ar. O sólido foi depois purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 19:1 (v/v)) para resultar no composto 39 (160 mg, 15% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z: 361,9 (M + H)+.
Etapa e. Uma mistura do composto 39 (0,11 g, 0,30 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,34 g, 1,3 mmol), acetato de potássio (0,15 g, 1,5 mmol), e Pd(dppf)CI2 (50 mg, 0,06 mmol) e dioxano (20 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (50 mL) e 35 seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por “ cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 10/1 (v/v)) para ' resultar no composto 40 (0,12 g, 86% rendimento). LC-MS (ESI) m/z: 458,3 (M + H)+. (O ácido borônico correspondente também foi isolado e usado como um intermediário ativo para a próxima etapa).
Etapa f. Uma solução do composto 40 (120 mg, 0,26 mmol) em DME/H2O (3/1 (v/v); 24 mL) foi sequencialmente adicionado (S)-tezí-butil 2-(5-iodo-1H- imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (290 mg, 0,80 mmol), NaHCOa (220 mg, 2,6 mmol), e Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (62 mg, 0,064 mmol) a rt sob uma atmosfera de Ar. Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar, a mistura da 10 reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi isolada, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (PE/acetona = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 17 (151 mg, 86% rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+.
Etapa g. A uma solução agitada do composto 41 (120 mg, 0,18 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HCI/dioxano (2 mL): Após agitação a rt durante- - --.i-a noité,-. a mistura da reaçãó foi concentrada e o resíduo foi sèco a vácuo pàra.. ~ resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+. -"-.-20’ Etapa h. À uma solução do sal de HC1 em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,3 mL, 1,8 mmol), seguido por N-Moc-L-Val-OH (79 mg, 0,45 mmol) e HATU (169 mg, 0,45 mmol). Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi lentamente derramada em H2O. O sólido foi coletado por filtragem e purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 42. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 25 8,96 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 8,63 (s, 1H), 8,53 (d, 2H, J = 10,0 Hz) , 8,40-8,39 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 13 Hz), 5,29-5,28 (m, 2H), 4,26^1,24 (m, 2H), 4,11-4,10 (m, 2H), 3,99-3,97 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,60 (m, 2H), 2,30-2,24 (m, 3H), 2,21-2,19 (m, 3H), 2,14-2,09 (m, 2H) , 1,00-0,83 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI) m/z: 790,4 (M + H)+.
Figure img0236
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-6, uma mistura de 4-metoxi-2- 5 nitrobenzaldeído (42) (1,4 g, 7,7 mmol) e 4-metoxifenil acetonitrila (1,13 g, 7,7 mmol) foi adicionada a uma solução de metilato de sódio (0,4 g, 7,7 mmol) em metanol (10 mL) a rt. Após agitação a rt por 5 h, a mistura da reação foi filtrada. O sólido foi lavado com água e 95% etanol, respectivamente, e seco a vácuo para resultar no composto 43 (1,82 g, 77% rendimento) como um pó amarelo. 1H NMR 10 (500 MHz, CDCh) δ 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 6.98 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm.LC-MS (ESI): m/z 311,1 (M + H)+.
Etapa b. Uma solução do composto 43 (15,5 g, 50 mmol) em THF/metanol (5/1 (v/v), 240 mL) foi adicionado NaBH4 (2,8 g, 75 mmol) a rt. Após agitação a rt 15 por 4 h, a mistura da reação foi derramada em água gelo e tratada com 1 N aq. HCI. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 2). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 44 (9,8 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 335,1 (M + Na)+.
Etapa c. Uma mistura do composto 44 (9,0 g, 29 mmol) e 10% Pd/C (4,5 g) em THF (240 mL) e MeOH (60 mL) foi agitada a 45 °C por 48 h sob uma atmosfera de H2. A mistura resultante foi filtrada através de CELITE™545; o bolo filtrado foi lavado com MeOH (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/Acetato 10 de etila 9:1) para resultar no composto 45 (5,5 g, 71 % rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.25 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,41 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,27 (t, J= 11,0 Hz, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 270,1 (M + H)+.
Etapa d. Uma mistura do composto 45 (2,7 g, 10 mmol) e 10% Pd/C (1,4 g) foi agitada a 270-280 °C por 30 min sob uma atmosfera de Ar. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter dê petróleo/EtOAc'= 6/1 . (v/v)) pára resultar no cõmpostõ~46 (1,8 g, 68%) como um sólido branco. LC-MS: (ESI): m/z 266.1 (M + H)+. .
Etapa e. A uma solução do composto 46 (0,80 g, 3,0 mmol) em CH2CI2 (30 mL) foi adicionado 4 N BBr3/CH2CI2 (4,5 mL, 18 mmol) a -40 °C. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi tratada com 1 N de solução de NaOH aq. para ajustar o pH para 8, e extraída com EtOAc (60 mL x 2). Os extratos foram combinados, lavados com 25 salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 47 (0,7 g, 99%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 238,1 (M + H)+.
Etapa f. A uma solução do composto 47 (0,82 g, 3,5 mmol) e piridina (1,3 30 g, 16 mmol) em CH2CI2 (45 mL) foi adicionado Tf2O (3,6 g, 13 mmol) a 0°C. Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 48 (0,40 g, 23%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 502,1 (M + H)+.
Etapa g. Uma mistura do composto 48 (0,40 g, 0,80 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,0 g, 4,0 mmol), acetato de potássio (0,55 g, 5,6 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,24 mmol) e dioxano (20 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura da reação foi 5 diluída com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (50 mL) e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 49 (0,20 g, 54% rendimento). LC-MS (ESI) m/z: 458,3 (M + H)+. (O ácido borônico correspondente também foi isolado e usado como um 10 intermediário ativo para a próxima etapa).
Etapa h. Uma solução do composto 49 (160 mg, 0,35 mmol) em DME/H2O (3/1 (v/v); 40 mL) foi sequencialmente adicionado(S)-tert-butil 2-(5-iodo-1H- imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (388 mg, 1,07 mmol), NaHCOs (289 mg, 3,44 mmol), e Pd(dppf)CI2CH2CI2 (71 mg, 0,090 mmol) a rt sob uma atmosfera de.Ar. Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar, a mistura da. ' reação foi diluída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi isolada, lavada *- . ' com salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e_o resíduo foi-. ~ "' . purificado põFUrômatografia èfn cóluhà^de'silicεTge'i (Éter de petróTeoVâcètõna'"- 2/1 (v/v)) para resultar no composto 50 (151 mg, 64% rendimento) como um sólido 20 amarelo. LÇ-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+.
Etapa i. A uma solução agitada do composto 50 (140 mg, 0,21 mmol) em ‘ dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem 25 purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+.
Etapa j. À uma solução do sal de HC1 em DMF (2 mL) foi adicionado DIPEA (0,35 mL, 2,1 mmol), seguido por N-Boc-L-Val-OH (92 mg, 0,53 mmol), e HATU (200 mg, 0,530 mmol). Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi derramada em água. O sólido foi coletado por filtragem e purificado por HPLC 30 preparativa para resultar no composto 51, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 9,29 (br, 1H ), 8,67-8,63 (m, 1H), 8,44-8,41 (m, 1H), 8,29-8,21 (m, 2H), 8,13 (s, 2H), 8,01 (s, 2H), 5,31-5,25(m, 2H), 4,26^4,23 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,05-3,91 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,31-1,95 (m, 7H), 1,01-0,86 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 790,4 (M + H)+ .
Figure img0237
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-7, uma mistura do composto 52 5 (9,35 g, 50 mmol), TMS-acetileno (7,35 g, 75 mmol), DIEA (21,0 mL, 150 mmol), Cul (475 mg, 2,50 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (3,51 g, 5,0 mmol), e PPh3 (2,62 g, 10,0 mmol) em anidro THF (100 mL) foi refluxada durante a noite sob uma atmosfera de Ar. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (50mL) e EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca 10 com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 53 (10,0 g, 98%) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 205,1 (M+H)+.
Etapa b. Uma mistura do composto 53 (2,4 g, 11,7 mmol) e K2CO3 (4,9 g, ' 35,3 mmol) em THF (20 mL) e MeOH (20 mL) foi agitada a rt por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL), lavado com salmoura, e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por 5 cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 54 (1,3 g, 84%) como um óleo amarelo. LC-MS (ESI): m/z 133,1 (M+H)+.
Etapa c. A uma solução do composto 55 (25,0 g, 184 mmol) em AcOH (125 mL) foi adicionado Br2 (11,0 mL, 220 mmol). Após agitação a rt por 4 h, a 10 mistura da reação foi filtrada. O sólido foi lavado com H2O e seco a vácuo para resultar no composto 56 (38 g, 96%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 215,0 (M+H)+.
Etapa d. Uma mistura do composto 54 (17,9 g, 83,3 mmol), composto 56 (11,0 g, 83,3 mmol), Cul (1,59 g, 0,25 mmol), Et3N (23,00 mL, 166.6 mmol), 15 Pd(PPh3)2CI2 (2,95 g, 4,20 mmol), e PPh3 (4,40 g, 16.7 mmol) em DMF (100mL) - • - foi agitada a 40 °C durante a noite sob uma atmosfera de Nf A-mistura da=reação- •• ‘ * ' foi concentrada é o resíduoTóí diluído corn EzfOA'c~(500 mL)f A’mistura^réstíltante*":-’* ->- "'^"f^lávádã^oní^ímóüfa e'seca cδm Nã2SÒ/afiidfo7Õ'solvente*foiirfemòvldó e o^' - - ~ resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de • 20 • petróleo/EtOAc = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 57 (9,8 g, 45%). LC-MS ’ (ESI): m/z 267,1 (M+H)+.
Etapa e. Uma solução do composto 57 (5,5 g, 21 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (1,73 g, 25,0 mmol) e NaOAc (2,05 g, 25,0 mmol), respectivamente. Após agitação a 60 °C por 2 h, à mistura da reação 25 foi adicionado K2CO3 (4,3 g, 31 mmol) e H2O (15 mL). A mistura resultante foi refluxada por 12 h e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e a mistura resultante foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 58 (5,8 g). LC-MS (ESI): m/z 282,1 (M+H)+.
Etapa f. Uma mistura do composto 58 (100 mg, 0,36 mmol) e 5% Pd/C (75 mg) em EtOH (25 mL) foi agitada a rt durante a noite sob uma atmosfera de H2. A mistura da reação foi filtrada através de CELITE™545. O bolo filtrado foi lavado com MeOH (25 mL x 3). o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para resultar no composto 59 (50 mg, 53%). 35 LC-MS (ESI): m/z 266.1 (M+H)+.
Etapa g. A uma solução do composto 59 (2,0 g, 7,5 mmol) em CH2CI2 (75 ' mL) foi adicionado 4N BBr3 em CH2CI2 (12 mL, 45 mmol) a -40 °C sob uma atmosfera de N2. Após agitação a rt durante a noite, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de água (10 mL). Subsequentemente, a mistura foi 5 tratada com NaHCO3 saturado aquoso para ajustar o valor do pH para 8. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 60 (1,36 g, 76%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 238,1 (M+H)+.
Etapa h. A uma solução do substrato 7 (1,36 g, 5,7 mmol) e piridina (2,03 g, 25,7 mmol) em CH2CI2 (120 mL) foi adicionado Tf2O (5,84 g, 20,7 mmol) em CH2CI2 (30 mL) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 30 min, a mistura da reação foi concentrada e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 61 (2,4 g, 84%) L5 - como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 502,0 (M+H)+. - -- - ~ TL- Etapa i. Uma mistura ndo composto 61 (2;0 g, 4,0 mmol), -V ~bis(pinacoíato)diboro (5;l'g, 20*mmol)7 acetato de potássio (2,7 g, 28 mmol), e T*-;: Td(dppf)CI2 (0,98 g,_1,2“*mmõl)~7ê dioxano (80 mLyfoFagitada^a 80 C duranterá ~"' noite sob uma atmosfera de Ar. Subsequentemente, a mistura da reação foi 20 - -diluída com EtOAc (100 mL). A mistura resultante foi lavada com H2O (50 mL) e seca com Na3SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por . cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 62 (986 mg, 54% rendimento). LC-MS (ESI) m/z\ 458,3 (M + H)+. (O ácido borônico correspondente também foi isolado e usado como um 25 intermediário ativo para a próxima etapa).
Etapa j. Uma solução do composto 62 (1,7 g, 3,7 mmol) em DME/H2O (3/1 (v7v); 40 mL) foi sequencialmente adicionado(S)-terf-butil 2-(5-iodo-1H- imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (3,70 g, 10,0 mmol), NaHCO3 (2,7 g, 32 mmol), e Pd(dppf)Cl2 (0,65 mg, 0,80 mmol) a rt sob uma atmosfera de Ar. Após 30 agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de Ar, a mistura da reação foi diluída com EtOAc (150 mL). A camada orgânica foi isolada, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 63 (650 mg, 26%) como um sólido amarelo. 35 LC-MS (ESI): m/z 676.4 (M+H)+.
Etapa k. A uma solução agitada do composto 63 (200 mg, 0,3 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (3 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima sem purificação 5 adicional. LC-MS (ESI): m/z 476.2 (M+H)+.
Etapa I. Subsequentemente, uma mistura do sal de HC1 em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,5 mL, 3,0 mmol), seguido por N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0,740 mmol), e HATU (281 mg, 0,740 mmol). Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi derramada em H2O. O sólido foi coletado por filtragem e 10 purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 64. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δppm 9,80 (s, 1H), 8,87-8,71 (m, 2H), 8,41-8,18 (m, 6H), 8,05-7,80 (m, 3H), 5,30-5,27 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,03-3,90 (m, 2H), 3,66 (s, 6H), 2,61 (s, 2H), 2,31-2,08 (m, 8H), 1,09-0,90 (m, 12H); LCMS (ESI): m/z 790,4 . (M + H)+~
Figure img0238
Etapa a. Com referência ao Esquema 3-8, a uma solução de 132 (3,70 g, 5 14,7 mmol) em DMF (50 mL) a rt, A/,O-Dimetilcloridrato de hidroxilamina (1,46 g, 15,0 mmol), HATU (6.15 g, 16.2 mmol), e Et3N (2,22 g, 22,0 mmol) foram adicionados. Após agitação a rt por 24 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (150 mL). A mistura foi lavada com NH4C1 saturado aquoso e salmoura, respectivamente, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi 10 removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 4/1 (v/v)) para resultar no composto 133 (3,78 g, 87% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 295,0 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 133 (3,53 g, 12,0 mmol) em THF (80 mL) foi vagarosamente adicionado 3M MeMgC1 em THF (6 mL) at 0 °C. Após agitação a 0°C por 1 h e depois a rt por mais 1 h, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de NH4C1 saturado aquoso. A mistura da reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionado NaHCO3 saturado aquoso (25 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 5 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto 134 (3,0 g, 100%) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 250,0 (M+H)+.
Etapa c. A uma solução do composto 134 (2,80 g, 11,2 mmol) em DCM (80 mL) foi adicionado 'Pr2NEt (5,79 g, 44,8 mmol). A mistura foi resfriada para 0 °C e 10 TMSOTf (7,47 g, 33,6 mmol) foi adicionado gota a gota. Após agitação a 0 °C por 30 min e depois a rt por mais 1 h, a mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, respectivamente, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 135 (3,6 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS 15 (ESI): m/z 322,0 (M+H)+. -
Etapa d. A uma solução do composto 135 (3,60 g, 11,2 mmol) em:THF-(60 . • mL) foi adicionado gotá'a gota ã solução de NBS (1,79 g, 10,1 mmol) enf THF (20 • » - mL)^ãf03?Ô^\pós ãgitaçãó^aTO-C’por'Th,-“a mistura dãTéa^^TõFcencentrada o resíduo foi diluído com DCM (150 mL). A mistura foi lavada com salmoura e 20 seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 136 (3,6 g), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 327,9 (M+H)+.
Etapa e. A uma solução do composto 136 (3,6 g, 10,9 mmol) em EtOAc (100 mL) a rt, (S)-N-Boc-Pro-OH (2,47 g, 11,5 mmol) e Et3N (3,31 g, 32,7 mmol) 25 foram adicionados. Após agitação a rt por 5 h, a mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso e salmoura, respectivamente, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 137 (5,0 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 463,1 (M+H)+.
Etapa f. Uma mistura do composto cru 137 (5,0 g) e NH4OAc (8,39 g, 109 mmol) em tolueno (100 mL) foi agitada a 115 °C durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A mistura foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 3/1 • (v/v)) para resultar no composto 138 (1,2 g, 25%) como um sólido branco. LC-MS • (ESI): m/z 443,1 (M+H)+.
Etapa g. A uma mistura do composto 138 (442 mg, 1,00 mmol), composto 139 (546 mg, 1,10 mmol), e NaHCOs (336 mg, 4,00 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (8 mL) e H2O (2 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2,CH2Cl2 (163 mg, 0,20 mmol) sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter 10 de petróleo/EtOAc =1/2 (v/v)) para resultar no composto 140 (500 mg, 68% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 733,4 (M+H)+.
Etapa h. A uma solução do composto 140 (139 mg, 0,19 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2,0 mL). Após agitação a rt por -V- 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em água (5 mL) 15 e adicionado NaHCOs saturado aquoso para ajustar o valor do.pH para 8:-A- _ ~ mistura resultante foi saturada com NaC1 e extraída com DCM (15 mL x 5). Os ~ - extratos foram combinados* e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido - • é o resídüõ~fÔi^êÓõ’á-vácuo pafãTesültár•êriFÕmã bãsé livre; quê'foi^usadá^áTa-ã--V - próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 633,3 (M + H)+.
Etapa i. Subsequentemente, a base livre foi dissolvida em DCM (5 mL) e à - - mistura foi adicionado N-Moc-L-Val-OH (40 mg, 0,23 mmol) e DIC (29 mg,-0;23 mmol). Após agitação a rt por 20 min, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 141, LC- MS (ESI): m/z 790,4 (M+H) +.
Figure img0239
EXEMPLO 4 - Síntese dos compostos de fórmula lie
Etapa a.Com referência ao Esquema 4-1, uma solução do composto 27 (5,0 g, 20 mmol) em CH3CN (200 mL) foi adicionado EDC1 (5,8 g, 30 mmol), HOBt (675 mg, 30 mmol), MeNH(OMe) HC1 (2,93 g, 30 mmol), e Et3N (6.1 g, 60 mmol) a 5 rt. Após agitação a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (v/v)) para resultar no composto 28 (5,4 g, 92% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 294,0 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 28 (2,9 g, 10 mmol) em THF (100 10 mL) foi vagarosamente adicionado 3M MeMgC1 em THF (20 mmol) a 0°C sob uma atmosfera de N2 Após agitação a 0°C por 1 h e depois a rt por 1 h, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de algumas gotas de NH4C1 aq. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 sat. aq. e seca com Na2SO4 anidro. O solvente 15 foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia emicolüna de sílica gel . (Éterjje petróleo/AcQEt = 10:1 (v/v)) para resultar no composto-29 (2,3 g, '92% _ rendimento)-LC-MS (ESI): m/z 249,0 (M + Hf. _ . _ _ . - -
Etapa c. A uma solução dé 29 (1,84 g, 7,4 mmol) "em DCM (TOOmL) foi . adicionado gota a gota Br2 (18,8 g, 14,7 mmol) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 30 20 min, a mistura da reação foi aquecida para a rt com agitação por mais 2 h. Subsequentemente, a mistura da reação foi respectivamente lavada com água, e NaHCO3 saturado aquoso, e a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 30 (2,0 g) como um sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem 25 purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M+H)+.
Etapa d. Uma solução do composto 30 (1,95 g, 5,9 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado N-Boc-L-Pro-OH (1,6 g, 7,3 mmol) e Et3N (1,7 mL, 12,2 mmol) a rt. Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi lavada com NH4C1 saturado, e salmoura, respectivamente; a fase orgânica foi seca com Na2SO4 30 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 31 (2,4 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 462,1 (M+H)+.
Etapa e. Uma mistura do composto 31 (2,4 g, 5,2 mmol) e NH4OAc (4,0 g, 52 mmol) em tolueno (52 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite. 35 Subsequentemente, a mistura da reação foi resfriada para a rt e diluída com EtOAc (100 mL). A mistura foi lavada com Na2CO3 saturado aquoso (50 mL x 2), e salmoura, respectivamente; a fase orgânica foi seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (v/v)) para resultar no composto 32 (1,4 g, 5 62%) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 442,1 (M+H)+.
Etapa f. A uma mistura do composto 32 (1,0 g, 2,3 mmol), (S)-terf-butil 2- (5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazol-2-il)pirolidina-1- carboxilato (1,0 g, 2,3 mmol), e NaHCO3 (0,76 g, 9,0 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (30 mL) e H2O (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (277 mg, 0,34 mmol) sob uma 10 atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL) e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). Os extratos foram combinados e lavados com salmoura e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o _ resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter-de petróleo • • __ /EtOAc = 5/2 (v/v)) para resultar no composto 33 (1,0 g, 78% r.endimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 675,4 (M + H)+. — ' • - -. t
Etapa g. A umasolúção agitada do composto 33 (250 mg, 0,37 mmol) em ! - - * 'dioxano •<(&mL) fõi adiêionaíio-gótà ã/gotàj4,0N HOl3en®tiiox^DT(í3mL) a-ft^iâósái: i . agitação a rt por 4 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a _ 20 ' vácuo .para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem , purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 475,3 (M + H)+.
Etapa h. Subsequentemente, o sal de HC1 foi suspenso em THF (5 mL) e DIPEA (0,35 mL) e N-Moc-L-Val-OH (130 mg, 0,74 mmol) a rt. Após agitação a rt por 15 min, HATU (340 mg, 0,89 mmol) foi adicionado e a mistura da reação 25 resultante foi agitada a rt por mais 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 34. 1H NMR (500 MHz, CDCI3)Ó 8,04-8,06 (m, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,91-7,92 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,70-7,71 (m, 2H), 7,66-7,67 (m, 2H), 7,60-7,61 (m, 2H), 5,29-5,31 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,68 (s, 6H), 2,63 (s, 2H), 2,17-2,32 (m, 30 6H), 2,12 (s, 2H), 0,93 - 0,97 (m, 12H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 789,4 (M+H)+.
EXEMPLO 5 - Síntese dos compostos de fórmula llll
Figure img0240
Etapa a. Com referência ao Esquema 5-J, uma mistura do^composto 'J r 7 /3Ç5~- (3Õ0 mg-, 1,05 mmol), (S)-tert-butil 2-(6-(4,4,5,54etrametil=Xθ;2'=dioxab0rolan-2-ii)^-i 1H-benzo[c/]imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (1,14 g, 2,75 mmol), e NaHCOs . (740 mg, 8,80 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados Pd(dppf)CI2 (179 mg, 0,220 mmol) a rt sob uma atmosfera-de N2.— Após agitação a 80 °C durante a noite, a mistura da reação foi concentrada. O 10 resíduo foi diluído com DCM (100 mL) e água (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 66 (650 mg, 86%). LC-MS (ESI): m/z 699,4 (M+H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 66 (110 mg, 0,16 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4,0 N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt por 3 h, uma mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 499,3 (M+H)+. 20 Etapa c. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL), seguido pela adição de DIPEA (207 mg, 16 mmol), N-Moc-L-Val-OH (68 mg, 0,39 mmol), e HATU (148 mg, 0,39 mmol) a rt. Após agitação a rt por 15 min, a mistura da reação foi adicionada em água. O sólido foi coletado por filtragem e purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 67, LC-MS (ESI) m/z 813,4 (M + H)+-
EXEMPLO 6 - Síntese dos compostos de fórmula llld
Figure img0241
Etapa a. Com referência ao Esquema 6-1, uma mistura do composto 70 (8,00 g, 35,7 mmol, comercializada pela Aldrich Chemicals, Milwaukee, 10 Wisconsin, USA), bis(pinacolato)diboro (10,9 g, 42,8 mmol), K2CO3 (10,50 g, 107,1 mmol) em 1,4-dioxano (600 mL) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (2,9 g, 3,6 mmol) a rt sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C por 3 h sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi resfriada para a rt e filtrada através Celiirt®545. O bolo filtrado foi lavado com EtOAct (100 mL x 3). O filtrado foi 15 concentrado e o resíduo foi diluído com EtOAc (500 mL). A mistura resultante foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o . resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/Acetona = 1/1 (v/v)) para resultar no composto 71 (8,28 g, 86% rendimento) como um sólido marrom claro. LC-MS (ESI) m/z 272,1 (M + H)+.
Etapa b. A uma mistura do composto 71 (5,90 g, 21,8 mmol), (S)-fert-butil 5 2-(5-iodo-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (9,50 g, 26.2 mmol), NaHCOa (7,30 g, 87,2 mmol) em 1,2-dimetoxietano (500 mL) e água (150 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (3,6 g, 4,4 mmol) sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (250 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com 10 salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 5/1 (v/v)) para resultar no composto 72 (5,30 g, 64% rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (ESI) m/z 381,2 (M + H)+.
Etapa c. A uma solução do composto 72 (2,0 g, 5,26 mmol) em 40 mL - - :_15 piridina foi adicionado gota a gota Tf2O (3,71 g, 13,1 mmol) a.O °C. Após agitação a 0 °C por 1 h e a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna" de sílica gel*(Éter de petróleõ/acetóna = 'T 4/1 (v/vj) p^raTêsultàr no cofnp'osto‘73 (2,04 g, 60%'rendime'nfto)’?comõ?um-sólido ’ amarelo. LC-MS (ESI) m/z 645,1 (M + H)+.
Etapa d. A uma mistura do composto 73 (500 mg, 0,78 mmol), metil (S)-3- metil-1-oxo-1-((S)-2-(6-(4,4,5,5-tertametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1/-/- benzo[cf|imidazol-2-il)butan-2-ilcarbamato (74) (419 mg, 0,89 mmol), e NaHCOs (299 g, 3,56 mmol) em 1,2-dimetoxietano (60 mL) e água (20 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (147 mg, 0,18 mmol) a rt sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 25 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2. a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL) e água (25 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 1:1 (v/v)) para resultar no composto 75 (0,40 g, 64% 30 rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 707,4 (M + H)+.
Etapa e. A uma solução do composto 75 (114 mg, 0,161 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- 35 MS (ESI) m/z 607,3 (M + H)+.
Etapa f. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL), seguido pela adição de Et3N (0,11 mL, 0,81 mmol), N-Moc-L-Val-OH (32 mg, 0,18 mmol), e HATU (69 mg, 0,18 mmol) a rt. Após agitação a rt por 1 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para 5 resultar no composto 76. LC-MS (ESI): m/z 764,4 (M + H)+.
Figure img0242
Etapa a. Com referência ao Esquema 6-2. uma solução do composto 78 10 (50,0 g, 0,30 mol) em THF (500 mL) e H2O (500 mL) foi adicionado K2CO3(83 g, 0,60 mol) e (Boc)2O (73,0g, 0,330 mol). Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi extraído com EtOAc (250 mL x 3). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no 15 composto cru 78 (62 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 230,1 (M + H)+.
Etapa b. A uma solução do composto 78 (60,0 g, 260 mmol) em EtOH (1 L) foi vagarosamente adicionado NaBH4 (50,0 g, 1,30 mol) a rt. Após agitação a rt durante a noite, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de acetona (10 mL). A mistura resultante foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (500 mL). A mistura foi lavada com salmoura e seca a vácuo. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de 5 petróleo/EtOAc = 1/1 (v7v)) para resultar no composto 79 (42,0 g, 80% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI) m/z 202,1 (M + H)+.
Etapa c. A uma solução do composto 79 (30,0 g, 150 mmol) e DMSO (35,0 g, 450 mmol) em DCM (1 L) foi adicionado cloreto de oxalila (28,0 g, 220 mmol) a -78 °C. Após agitação a -78 °C por 4 h, à mistura da reação foi adicionado Et3N 10 (60,0 g, 600 mol) e a mistura resultante foi agitada por mais 1 h a -78 °C. Subsequentemente, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de H2O. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM (200mL x 2). Os extratos foram combinados, lavados com salmoura, e secos com Na2SO4 O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto 15 cru 80 (22,0 g) como um óleo incolor, que foi usado imediatamente sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 200,1 (M + H)+. - -- -
Etapa d. Uma mistura do composto 8Ô (7,7 g, 38,5'mmól), 6-broniopiridina- . . 2,3-diamina(8,0 g, 42,8 mmol) (PCT Intl. Appl. WO ”2008021851 ),eiodo(1;08g,^“~'. • 4,28 mmol) em AcOH (30 mL) foi agitada a rt durante a noite. A mistura da reação 20 < foi neutralizada pela adição de NaHCO3 saturado aquoso. A mistura resultante fôi^^ • extraída com EtOAc (200 mL x 3). Os extratos foram combinados, lavados com - ' salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo-foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 80/1 (v/v)) para resultar no composto 81 (7,8 g, 55% rendimento). LC-MS (ESI) m/z 367,1 (M 25 + H)+.
Etapa e. Uma mistura do composto 82 (10,0 g, 20,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (7,65 g, 30,1 mmol), acetato de potássio (6.89 g, 70,3 mmol), e Rd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (886 mg, 1,0 mmol) em 1,4-dioxano (200 mL) foi agitada a 80 °C por 3 h sob uma atmosfera de N2.A mistura da reação foi filtrada 30 através CELITE™ 545 e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (200 mL x 3). O filtrado foi lavado com salmoura e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 50/1 (v7v)) para resultar no composto 83 (9,8 g, 89% rendimento) como um sólido branco: LC-MS (ESI) m/z 547,3 (M + H)+.
Etapa f. Uma mistura do composto 81 (2,0 g, 5,4 mmol), composto 83 (2,9 g, 5,4 mmol), NaHCO3 (1,60 g, 18,9 mmol), e Pd(dppf)CI2CH2CI2 (239 mg, 0,27 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (90 mL) e água (30 mL) foi agitada a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2. A mistura da reação foi concentrada e ao 5 resíduo foi adicionado DCM (200 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 80/1 (v/v)) para resultar no composto 84 (1,5 g, 40% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 707,4 (M + H)+.
Etapa g. A uma solução do composto 84 (200 mg, 0,28 mmol) em 3 mL de dioxano foi adicionado 4N HC1 em dioxano (3 mL). Após agitação a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- . — MS (ESI) m/z 607,3 (M + H)+.
Etapa h. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (3 mL), e * à mistura resultante foi adicionado Et3N (0,20 mL, 1,4 mmol), N-Moc-L-Val-OH (55 ç mg, 0,31 mmol), e HATU (118 mg, 0,31 mmol). Após agitação a rt por 1 h, a ' mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 85, LC-MS (ESI): m/z 764,4 (M + H)+.
Figure img0243
Etapa a. Com referência ao Esquema 6-3, a uma solução de N-Boc-L-Pro- 5 OH (29 g, 135 mmol) e DIPEA (29 g, 225 mmol) em THF (500 ml_)foi adicionado HATU (51 g, 135 mmol) a rt. Após agitação a rt por 10 min, 4-bromobenzeno-1,2- diamina (95) (25 g, 135 mmol) foi adicionado e a solução resultante foi agitada a rt por mais algumas horas. Subsequentemente, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (500 mL). A mistura resultante foi lavada com água por várias vezes (100 mL x 3) e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar uma mistura dos compostos crus 96 e 96', que foram usados para a próxima etapa sem purificação adicional. 5 LC-MS (ESI): m/z 384,1 (M+H)+.
Etapa b. Uma mistura dos compostos crus 96 e 96'obtida a partir da reação acima em AcOH (1000 mL) foi agitada a 40 °C por 12 h. Subsequentemente, a mistura da reação foi cuidadosamente neutralizada pela adição da solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso para ajustar o valor 10 do pH para 8. A mistura resultante foi extraída com EtOAC por várias vezes (250 mL x 3). Os extratos foram combinados, lavados com água, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 4/1 (v/v)) para resultar em 97 (35 g, 71% rendimento, duas etapas a partir de 95) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): 15 m/z 366.1 (M+H)+.
Etapa c- Uma mistura do composto 97 (10,0 g, 27,3 mmol), trimetilsililacetileno (4,0 g, 41,0 mmol), DIPEA (3,5 g, 27,3 mmol), Cul (220 mg, ‘ '"‘TÍ5*mfhòl);*PPh3 (172 g,'4Í6 mmol),’ e Pd(PPh3)2CI2 (T.6 g, 273~mmói) èm THF: -' anidro (200 mL) foi refluxada durante a noite sob uma atmosfera de N2. A mistura 20 da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (250 mL). A-mistura • foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de . petróleo/EtOAc = 3/1 (v/v)) para o composto 98 (7,8 g, 85% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 384,2 (M+H)+. 25 Etapa d. Uma mistura do composto 98 (7,7 g, 20 mmol) e K2CO3 (27,6 g, 0,2 mol) em THF (150 mL) e MeOH (150 mL) foi agitada a rt por 3 h. A mistura da reação foi filtrada através CELITE™ 545 e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (100 mL x 3). o filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com DCM (250 mL). A mistura foi lavada com salmourad e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi 30 removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 2/1 (v/v)) para resultar no composto 99 (4,7 g, 75% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 312,2 (M+H)+.
Etapa e. A uma solução de m-hidroxibenzaldeído (100) (30,0 g, 0,24 mol) em CHCI3 seco (245 mL) foi vagarosamente adicionado bromo (12,36 mL, 0,24 35 mol) durante 40-45 min a rt. Após a conclusão da adição, a mistura da reação foi • agitada a rt por 3h. Subsequentemente, NaHCO3 saturado aquoso foi cuidadosamente adicionado para neutralizar a mistura. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4.0 solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 101 (37 g) como um sólido marrom. 5 LC-MS (ESI): m/z 200,9 (M + H)+.
Etapa f. A uma solução do composto 101 (10 g, 49,8 mol) em THF/DMF anidro (5/1 (v/v), 120 mL) foi adicionado NaH (2,0 g, 51 mmol, 60% de dispersão em óleo mineral) a 0 °C sob uma atmosfera de N2.Após agitação a rt por 30 min, à mistura foi adicionado brometo de benzila (8,7 mL, 73 mmol) durante 20-25 min. 10 A mistura resultante foi agitada a rt durante a noite e a reação foi resfriada rapidamente pela adição de NH4C1 saturado aquoso (50 mL). A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter 15 de petróleo/EtOAc=10/1 (v7v)) para resultar no composto 102 (11 g, 77% J rendimento). LC-MS (ESI): m/z 291,0 (M + H)+. , '
Etapa g.*Uma mistura do composto 99 (2;80 g, 9,0'mmõl), composto 102 - (2,B g, 97Õ“rhmol)rPd(PPh)2Cl2 (6.3 g?0,9 mrnól)rctiíí(2;55’-gri;34 (2,5 mL, 18 mmol), e PPh3 (4,7 g, 1,8 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada a 60 °C •* *—20 por 12 h. Subsequentemente, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (v/v)) para resultar no composto 103 (4,0 g, 86% rendimento). LC-MS (ESI): 25 m/z 522,2 (M + H) +.
Etapa h. A uma solução do composto 103 (4,1 g, 7,9 mmol) em EtOH (100 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (650 mg, 9,4 mmol) e NaOAc (770 mg, 9,4 mmol), respectivamente, a rt. Após agitação a 60 °C por 2 h, à mistura da reação foi adicionado K2CO3 (1,64 g, 11,85 mmol) e água (20 mL). A mistura 30 resultante foi refluxada for 12 h. Subsequentemente, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/Acetona = 5/1 (v/v) para DCM/MeOH = 5/1 (v/v)) para resultar no 35 composto 104 (1,5 g, 36% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 537,2 (M + H) +.
Etapa i. Uma mistura do composto 104 e 10% Pd/C (1,5 g) em MeOH (50 ~ mL) foi agitada a rt durante a noite sob uma atmosfera de H2. Subsequentemente, a mistura da reação foi filtrada através CELITE™545 e o bolo filtrado foi lavado com MeOH (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por 5 cromatografia em coluna de sílica gel para resultar no composto 105 (670 mg, 56% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 431,2 (M + H)+.
Etapa j. A uma solução do composto 105 (650 mg, 1,5 mmol) em piridina anidra (711 mg, 9,0 mmol) foi adicionado Tf2O (1,07 g, 3,8 mmol) a 0 °C. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi 10 diluído com EtOAc (100 mL). A mistura foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (v/v)) para resultar no composto 106 (720 mg, 69% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 695,1 (M - + H)+.
Etapa k. Uma mistura do composto 106 (410 mg, 0,6 mmol), - bis(pinacolato)diboro (227 mg, 0,9 mmol), PdCI2(dppf);CH2CI2.'(100 mg, 0;12 . ' mmol), e KOAc (235 mg, 2,4 mmol) em dioxano (15 mL) foi agitada a 80 °C por 1 ’ — in sob'umã'atrinosfêrã*dé'N2. A mistura da reação foi usada para à -próxíma^Spa sem qualquer estímulo. LC-MS (ESI): m/z 673,2 (M + H)+.
Etapa l. À mistura da reação acima foi adicionado (S)-tert-butil 2-(5-iodo- 1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato (370 mg, 1,02 mmol), seguido por - - NaHCO3 (201 mg, 2,4 mmol), 1, 2-dimetoxietano (4 mL), água (2 mL), e Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (100 mg, 0,12 mmol) sob uma atmosfera de N2.Após agitação a 80 °C por 2 h sob uma atmosfera de N2, à mistura da reação foi adicionado 25 K2CO3 (691 mg, 5 mmol) e MeOH (20 mL). Após agitação a rt por 30 min, a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (150 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5/1 (v/v)) para resultar no composto 108 (140 30 mg, 36% rendimento; duas etapas a partir de composto 107). LC-MS (ESI) m/z 650,3 (M + H) +.
Etapa m. A uma solução do composto 108 (135 mg, 0,2 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para 35 resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LCMS (ESI): m/z 450,2 (M + H) +.
Etapa n. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL) e à mistura resultante foi adicionado DIPEA (0,33 mL, 2,0 mmol), N-THPoc-L-Val- OH (108 mg, 0,50 mmol), e HATU (190 mg, 0,50 mmol). Após agitação a rt por 15 5 min, a mistura da reação foi adicionada em água gelo. O sólido foi coletado por filtragem e purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 109, LC- MS (ESI): m/z 848,4 (M + H)
Figure img0244
+.
Etapa a.Com referência ao Esquema 6-4. a uma solução de ácido (S)-4- (te/í-butoxicarbonil)morfina-3-carboxílico (4,1 g, 22,0 mmol) e DIPEA (4,3g, 33,0 mmol) em THF (100 ml_)foi adicionado composto 95 (4,6 g, 20,0 mmol) a rt. Após agitação por 5 min, à mistura da reação foi adicionado HATU (7,6 g, 20,0 mmol) 5 foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a rt por 2 h. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em uma mistura crua dos compostos 110 e 110'(10 g), que foi usada para a próxima etapa sem purificação 10 adicional. LC-MS (ESI) m/z 400,1 (M + H) +.
Etapa b. Uma mistura dos compostos 110 e 110'(10 g) em AcOH (50 mL) foi agitada a 40 °C por 16 h. Subsequentemente, a mistura da reação foi adicionada em água gelo (200 mL) e neutralizada pela adição de Na2CO3 saturado aquoso para ajustar o valor do pH para pH 8. A mistura resultante foi 15 extraída com EtOAc (100 mL *3) e os extratos foram combinados, lavados com • salmoura, e secos com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = .1/3 - * * (v/v)) para resultar no composto’111 (4,5 g, 60% rendimento;-duas-etapas-a-partif ~ de 95) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 382,1 (M + H) +.
Etapa c. Uma solução de 1-(6-bromonaftalen-2-il)-2-cloroetanona (112) (27,0 g, 95,2 mmol) em DCM (200 mL) foi adicionado ácido (S)-4-(terf- butoxicarbonil)morfina-3-carboxílico (20,0 g, 86.6 mmol) e Et3N (60,0 mL, 433 mmol), respectivamente. Após agitação a 45°C durante a noite, a mistura da reação foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso (50 mL), NH4C1 saturado aquoso 25 (50 mL), e salmoura, respectivamente, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 113 (41,4 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 478,1 (M + H) +.
Etapa d. Uma mistura do composto cru 113 (41,4 g) e NH4OAc (100g, 1,30 30 mol) em tolueno (300 mL) foi agitada a 120 °C durante a noite. A mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EyOAc (500 mL). A mistura foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 6/1 to1/1 (v/v)) para resultar no composto 114 (24g, 61% rendimento; duas 35 etapas a partir de 112) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 458,1 (M + H)
Etapa e. Uma mistura do composto 114 (3 g, 6.55 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,83 g, 7,2 mmol), e K2CO3 (1,67 g, 17,03 mmol) em 1, 4- dioxano (100 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2DCM (0,8 g, 0,98 mmol) sob uma 5 atmosfera de N2.Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2, a mistura da reação foi filtrada através CELITE™545 e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (100 mL x 3). O filtrado foi lavado com salmoura e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 50/1 (v/v)) para resultar no composto 115 (2,0 10 g, 61 % rendimento). LC-MS (ESI): m/z 506.3 (M + H) +.
Etapa f. A uma mistura do composto 111 (500 mg, 1,3 mmol), composto 115 (900 mg, 1,78 mmol), e NaHCO3 (328 mg, 3,9 mmol) em DME (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 DCM (106 mg, 0,13 mmol) sob uma atmosfera . de N2.Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2, a mistura - '>4-5* da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (lOO .mL) e água (25- -w •• . mL). A-fase orgânica foi lavada com-salmoura e seca com Na2SO4 anidro. -O-- - -r v ..r-.zL- solvente^foi removido e ó FesíducrsõfrèTT a cromatografia em cõlunã-de silica. géLL . - . — </H*emE*-’(Éter de pétróleôZãcêtónã'’"- 4/1 (v/v)) para resultar”•nõ:?CGmpGsfôi'í16'(31;0;mgr ” 35% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 703,3 (M + Na) +. -
Etapa g. A uma solução agitada do composto 116 (150 mg, 0,31 mmol) em * dioxano (3,0 mL) foi adicionado 4 N HC1 em dioxano (3,0 mL) a rt. Após agitação ’ a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa h. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (3,0 mL) e a mistura resultante foi adicionado DIPEA (0,43 mL, 2,5 mmol), N-Moc-L-Val-OH (136 mg, 0,78 mmol), e HATU (353 mg, 0,93 mmol), respectivamente. Após agitação a rt por 2h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 117, LC-MS (ESI): m/z 795,4 (M 30 + H) +.
EXEMPLO 7 - Síntese dos compostos de fórmula lllq
Figure img0245
Etapa a.Com referência ao Esquema 7-1, a uma solução de 6-*'' - ‘ -bromoquinolin-2(47-/)-ona (70) (0,40 g, 1,8-mmol) em piridina anidra (12-mL) foi .. -- agjcioqado góta_a giota côm Tf2O (0,81 g, 2,9mmol)~a Ô°C. Após agitação a 0 °C,- “ *pòr 1 h é a”ft por 3T5, a mistura clareáçãòfoi concentrada?© resíduo foi dissolvido'*- em DCM (100 mL); a mistura resultante foi lavada com água (25 mL *3) e seca 10 com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi. purificado por.._ . cromatografia erri coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 2/1 (v7v)) para resultar no composto 86 (0,54 g, 84% rendimento) como um sólido amarelo. LC- MS (ESI) m/z 355,9 (M + H)+.
Etapa b. A uma mistura do composto 86 (0,54 g, 1,5 mmol), (S)-tert-butil 2- 15 (6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[c(]imidazol-2-il)pirrolidina- 1-carboxilato (1,24 g, 3,0 mmol), e NaHCO3 (1,01 g, 12,0 mmol) em 1,2- dimetoxietano (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (0,27 g, 0,3 mmol) a rt sob uma atmosfera de N2.Após agitação a 80 °C durante a noite, a mistura da reação foi concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc (100 mL) e 20 água (25 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 1/1 (v/v)) para resultar no composto 87 (1,0 g, 95% rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI) m/z 700,4 (M + H)+.
Etapa c. A uma solução do composto 87 (100 mg, 0,14 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2 mL) a rt. Após agitação a rt por 4 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 500,2 (M + H)+.
Etapa d. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL) e a mistura resultante foi adicionado EtsN (0,20 mL, 1,4 mmol), N-Moc-L-Val-OH (55 mg, 0,32 mmol), e HATU (122 mg, 0,32 mmol), respectivamente. Após agitação a rt por 30 min, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para resultar no composto 88, LC-MS (ESI): m/z 814,3 (M + 10 H)+.
Figure img0246
Etapa a. Com referência ao Esquema 7-2, uma mistura do composto 89 ?5 (7,44 g, 40,0 mmol) e Etil 2,2-dietoxiacetato (9,15 g, 52,0 mmol) foi agitada a 130 °C por 7 h. A mistura da reação foi dissolvida em éter de petróleo (250 mL). A mistura resultante foi lavada com NH4C1 sat. aq. e salmoura, respectivamente, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 90 (11,4 g) como um óleo amarelo, que foi usado 5 para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI) m/z 316.0 (M + H)+.
Etapa b. Uma mistura do composto 90 (12,4 g, 40 mmol) em H2SO4 conc. (50mL) foi agitada a rt por 5h. Subsequentemente, a mistura da reação foi derramada em gelo-água. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi neutralizado com 10% de NH4OH. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com água, e seco a 10 vácuo para resultar em uma mistura dos compostos 91 e 91'. LCMS (ESI) m/z 224,0 (M + H)+.
Etapa c. Uma mistura dos compostos 92 e 92'(222 mg, 1,0 mmol) em piridina anidra (5 mL) foi adicionado Tf2O (0,5 mL) a 0 °C. Após agitação a rt por 8 . h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (50 mL). A mistura foi lavada com água (25 mL x 3) e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel . ” (EtOAc/Éíer de petróleo = 5/1 (v/v)) páraresultaram uma mistúra dos compostos . '" 92é‘92'’(160'mg’, 45% rendimento) como um õTéõ amlKélõrW-MSTESI) m/z - ~ 355,9 (M + H)+.
Etapa d. A uma mistura do compostos 92 e 92'(160 mg, 0,45 mmol), (S)- - tert-butil 2-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-benzo[c/]imidazol-2- il)pirrolidina-1-carboxilato (463 mg, 1,12 mmol), e NaHCO3 (227 mg, 2,7 mmol) em 1,2-dimetoxietano (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 CH2CI2 (80 mg, 0,09 mmol) a rt sob uma atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a 25 noite, a mistura da reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionado EtOAc (100 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi isolada, lavada com salmoura, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc =1/1 (v/V)) para resultar no composto 93 (180 mg, 57% rendimento) e composto 93'(60 mg, 19% 30 rendimento). LC-MS (ESI) m/z 700,4 (M + H)+.
Etapa e. A uma solução do composto 93 (100 mg, 0,14 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado 4N HC1 em dioxano (2 mL). Após agitação a rt por 3 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- 35 MS (ESI) m/z 500,2 (M + H)+.
Etapa f. Subsequentemente, o sal de HC1 foi dissolvido em DMF (2 mL) e à mistura foi adicionado EtsN (0,2 mL, 1,4 mmol), N-Moc-L-Val-OH (55 mg, 0,32 mmol), e HATU (122 mg, 0,32 mmol), respectivamente. Após agitação a rt por 1hr, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC 5 preparativa para resultar no composto 94. LC-MS (ESI): m/z 814,4 (M + H)+.
EXEMPLO 8 - Síntese dos compostos de fórmula llq
Figure img0247
Etapa a. Com referência ao Esquema 8-1, a uma solução do composto 118 (57,5 g, 290 mmol) em HOAc (100 mL) foi vagarosamente adicionado Br2 (49,0 g, 290 mmol) a rt. Após agitação a rt por 2 h, à mistura da reação foi vagarosamente adicionado NaHCO3 saturado aquoso. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 119 (60 g), que foi usado para a próxima etapa sem 5 purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 276.9 (M+ H) +.
Etapa b. A uma solução do composto 119 (25,0 g, 89,9 mmol) em CH3CN (100 mL) foi adicionado (S)-N-Boc-Pro-OH (19,4 g, 89,9 mmol), seguido por Et3N (37,35 mL, 269,7 mmol) a rt. Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (250 mL). A mistura foi lavada com 10 água e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto 120 (37 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 313,2 (M-100 + H) +.
Etapa c. Uma mistura do composto cru 120 (37 g) e NH4OAc (69,2 g, 899 mol) em xileno (100 mL) foi agitada a 140 °C durante a noite. A mistura da reação 15 foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (500 mL). A mistura foi-lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi - - purificado por cromatografia êm coluna de sílica gel (Éterde petróleo/acetõna.= ....< ' ' 10/1 (v/v))'pãra resultar nocõmposto 121 (12*g, 40%7éncíirnento; three-stéps-Trom^-^ < composto 119) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 392,1 (M + H) +.
Etapa d. A uma mistura do composto 121 (3 g, 7,65 mmol), - bis(pinacolato)diboro (4,24 g, 16.8 mmol), KOAc (1,87 g, 19,1 mmol) em 1,4- dioxano (200 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (624 mg, 0,765 mmol) sob uma atmosfera de N2.Após agitação a 80 °C durante a noite sob uma atmosfera de N2, a mistura da reação foi filtrada através de CELITE™545 e o bolo filtrado foi lavado com EtOAc (100 mL x 3). O filtrado foi lavado com salmoura e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (Éter de petróleo/acetona = 8/1 (v/v)) para resultar no composto 122 (2,9 g, 86% rendimento) como um sólido cinza. LC-MS (ESI) m/z 440,3 (M + H)+.
Etapa e. À uma solução fervente de ácido 2-naftóico(123) (50,0 g, 290 mmol) em HOAc (100 mL) foi vagarosamente adicionada uma mistura de Br2 (46.3 g, 290 mmol) e l2 (1,25g, 43,5mmol). Após a conclusão da adição, a mistura da reação foi refluxada por 30 min. A mistura da reação foi resfriada para arte filtrada. O sólido foi lavado com HOAc e seco a vácuo para resultar no composto 35 cru 124 (50 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- • MS (ESI): m/z 251,0 (M + H)+.
Etapa f. Uma mistura do composto 124 (10,0 g, 39,8 mmol) em CH3CN (200 mL) foi adicionado EDC1 (18,3 g, 95,5 mmol), Et3N (16.08 mL, 159,2 mmol), e A/,O-Dimetilcloridrato de hidroxilamina (4,8 g, 50 mmol) a rt. Após agitação a rt 5 durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (250 mL). A mistura foi lavada com NH4C1 saturado aquoso, NaHCO3 saturado aquoso, e salmoura, respectivamente e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 8/1 (v/v)) para resultar no composto 125 (3,6 10 g, 31% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 294,0 (M + H)+.
Etapa g. A uma solução do composto 125 (3,60 g, 12,2 mmol) em THF (150 mL) foi vagarosamente adicionado 3M MeMgC1 em THF (8,31 mL) at 0°C. Após agitação a 0°C por 1 h e a rt por 1 h, a reação foi resfriada rapidamente pela . adição de NH4C1 saturado aquoso (5 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi --^45- diluído com DCM. A mistura foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro. O : •— solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de . sílica; gêí (Éter de petróléo/AcOEt^l Ó/1 (v/v)) para- resultar nò composto. 126. - '(3,05'g, 100% rendimento)' como uni sólido branco.TC-MS^ESI): m/z 249,0 (M'+ rT^ -™ ’ H)+.
Etapa h. A uma solução do composto 126 (3,05 g, 12,2 mmol) em DCM — (100 mL) foi vagarosamente adicionado Br2 (1,93 g, 12,2 mmol) em DCM (10 mL) a rt. Após agitação a rt por 2h, a reação foi resfriada rapidamente pela adição de NaHCO3 saturado aquoso (10 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo 25 para resultar no composto cru 127 (4,0 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 326.9 (M + H)+.
Etapa i. A uma solução do composto cru 127 (4,0 g) em CH3CN (15 mL) foi adicionado (S)-N-Boc-Pro- OH (3,14 g, 14,6 mmol) e Et3N (3,70 g, 36.6 mmol). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi 30 diluído com DCM (200 mL). Subsequentemente, a mistura foi lavada com NH4C1 saturado aquoso e respectiva água, e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi seco a vácuo para resultar no composto cru 128 (5,6 g), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z ' 462,1 (M + H)+.
Etapa j. Uma mistura do composto cru 128 (5, 6 g) e NH4OAc (9,36 g, 122 “ í- ir U * mmol) em tolueno (80 mL) foi agitada a 110 °C durante a noite. A mistura da ' reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com DCM (250 mL). A mistura foi lavada com água e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5 5/1 (v/v)) para resultar no composto 129 (3,0 g, 56 rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): m/z 442,1 (M + H)+.
Etapa k. A uma mistura do composto 122 (633 mg, 1,44 mmol), composto 129 (500 mg, 1,31 mmol), e NaHCOa (330 mg, 3,01 mmol) em 1, 2-dimetoxietano (15 mL) e água (5 mL) foi adicionado Pd(dppf)CI2 (107 mg, 0,131 mmol) sob uma 10 atmosfera de N2. Após agitação a 80 °C durante a noite, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc (50 mL) e água (20 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10/1 (v7v)) para resultar no composto 130 (400 mg, 45% 15 rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 675,4 (M + H)+. -
Etapa l. A uma solução do composto 130 (150 mg, 0,22 mmol) em dioxano . : : - " (2,0 mL) foi adicionado 4N HCl em dioxano (2,0 mL) a ft. Após agitação a rt por 3 7 h, á mistura da reáção“fói concentrada e o resíduo foi seco ã vácuo para resultar em um sal de HCl, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. 20 LC-MS (ESI): m/z 475,3 (M + H)+.
Etapa m. Subsequentemente, o sal de HCl foi dissolvido em DMF (2,0 mL) e a mistura foi adicionado DIPEA (0,36 mL, 2,2 mmol), N-Moc-L-Val-OH (86 mg, 0,49 mmol), e HATU (202 mg, 0,49 mmol) a rt. Após agitação a rt por 1 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa 25 para resultar no composto 131, LC-MS (ESI): m/z 789,4 (M + H)+.
EXEMPLO 9 - Síntese dos compostos de fórmula Iva
Figure img0248
Etapa a.Com referência ao Esquema 9-1, uma mistura de 2- bromobenzotiazol 1 (2,72 g, 9,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (2) (1,80 g, 10 mmol), Pd(dppf)CI2 (388 mg, 0,475 mmol) em 2 M Na2COs (10 mL) e dioxano (20 mL) foi tratada por um processo repetido de gegaseificação-e-re- enchimento com nitrogênio três vezes. A mistura da reação foi depois agitada a 10 95 °C em atmosfera de nitrogênio por 4 h. Após ser resfriada, a mistura foi diluída com THF, e depois filtrada através de uma almofada de CELITE™545. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi diretamente purificado por cromatografia instantânea (usando cloreto de metileno como eluente) para resultar no composto 3 (1,96 g, 60% rendimento) como um sólido branco.
Etapa b. Uma solução de n-butilitio (2,5 M em hexano, 25,3 mL, 63,1 mmol) foi vagarosamente adicionado em uma solução de diisopropilamina (6.97 g, 68,8 mmol) em THF (20 mL) a -78 °C durante 15 min. . Após a adição, permitiu-se que a solução fosse agitada por 30 min a -78 °C e I "depois aquecida para 0 °C. A solução de LDA foi resfriada para -78 °C para a próxima etapa
Etapa c. Uma solução de 3 (1,96 g, 5,74 mmol) e cloroiodometano (7,30 g, 41,2 mmol) em THF (15 mL) foi resfriada para -78 °C. A 5 solução de LDA preparada acima foi lentamente canulada nesta solução durante 20 min. A mistura resultante foi agitada por mais 1 h. A reação foi resfriada rapidamente pela adição lenta de uma solução de ácido acético em THF (1/1 (v/v), 40 mL) a -78 °C. A mistura da reação foi aquecida para a rt e depois diluída com água e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. 10 Uma camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O produto cru 4 (1,80 g) foi seco a vácuo e o resíduo foi usado diretamente para a próxima reação de condensação .
• Etapa d. Uma mistura de 4 (0,59 g, 1,61 mmol), N-Boc-L- Prolina (0,83 g, 3,85 mmol), Kl (0,64 g, 3,85 mmol) e diisopropiletilamina (0,64 g, 15 3,85 mmol) em DMF (40 mL) foi agitada a 50 °C por 4 h. O solvente foi evaporado - • •- e o resíduo foi tratado com água. Q sólido foi coletado por filtragem e lavadoicom - ' . água duas vezes. Apo's ser séco a vácuo, ò produto-cru foi'purificador-peía - '"—^t cromatografia flash (acetato de etila/hexanos = 1/9to1/5 (v/v))* para-fornecer 5 - (0,92 g, 67% rendimento) como um sólido branco.
• Etapa e. Uma mistura de diéster 5 (0,81 g, 1,12 mmol), acetato 'de amónio (2,59 g, 33,5 mmol) élrietilamina (3,39 g, 33,5 mmol) em toluêho (100 "' mL) em um tubo vedado foi agitada a 140 °C por 90 min. Após ser resfriada, a mistura da reação foi transferred para um frasco e concentrada para a secura. O resíduo foi dividido entre clorofórmio e água, e a camada orgânica foi lavada com 25 água e salmoura, e concentrada. O produto cru foi purificado pela cromatografia flash (NH4OH/acetona/acetato de etila = 1/2/100 (y/v/v))para resultar no composto 6 (0,51 g, 67% rendimento) como um sólido branco.
• Etapa f. Ácido trifluoroacético (3 mL) foi vagarosamente adicionado a uma solução de 6 em cloreto de metileno (10 mL) a rt. A mistura 30 resultante foi agitada à temperatura ambiente 1 h, e concentrada para a secura. O resíduo foi dissolvido em água, e a solução aquosa foi basificada para o pH 11. O produto foi extraído com clorofórmio 5 vezes. Após a remoção do solvente, 7 (274 mg, 76%) foi obtido como seu sal de TFA.
• Etapa g. Uma mistura de N-metoxicarbonil-L-valina (40 mg, 0,23 mmol), DIPEA (98 mg, 0,76 mmol) e HATU (87 mg, 0,23 mmol) em DMF foi agitada a rt por 30 min. 7 (80 mg, 0,076 mmol) foi adicionado como sólido. A mistura da reação foi agitada a rt por 2 h, e depois goejada na água. O precipitado foi formado e coletado por filtragem. O produto cru foi purificado por HPLC prep para fornecer o composto 8 (16 mg). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,8-7,6 (4H, m), 5 7,5-7,3 (3H, m), 7,08 (2H, s), 5,5-5,4 (2H, d), 5,3-5,2 (2H, m), 5,05 (1H, s), 4,5-4,3 (2H, m), 4,2-4,1 (IH, m), 3,8-4,0 (4H, m), 3,74 (6H, S), 2,6-2,0 (IOH, m), 1,10 (6H, d), 1,95 (6H, d) ppm. LC-MS (ESl): m/z 796.4 (M"H)".
Figure img0249
Etapa b. Uma mistura do produto (11,2 g, 33 mmol) da reação acima em AcOH (100 mL) foi aquecida a 40 °C por 18 h. Permitiu-se que a temperatura fosse aquecida para 60 °C, e aquecida ainda a mistura por 24 h. Todo o material de partida foi consumido com base na análise de LC-MS. O solvente em excesso 5 foi removido em um evaporador giratório para resultar em uma mistura crua, que foi submetida à purificação pela cromatografia em coluna eluindo com hexano/EtOAc = 3/1 (v/v) para resultar em um benzimidazol funcionalizado (10,2 g, 96% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 325,1 (M+H)+..
Etapa c. Uma mistura do produto (10,2 g, 31 mmol) da reação acima e 10 LiOH (7,54 g, 0,31 mol) em MeOH (200 mL) foi aquecida sob condição de refluxo por 60 h. A mistura leitosa foi acidificada com 10% de solução de HC1 para ajustar o pH 1 para resultar em precipitados brancos. O precipitado foi coletado por filtragem e depois seco a vácuo para fornecer o composto 3 (8,9 g, rendimento quantitativo), que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC- 15 MS (ESI): m/z 283,1 (M+H)+.
Etapa d..Uma mistura de 3 (8,9 g, 31-mmol) em cloreto de tionila (60 mL) . foi refluxada por 3 h. A mistúra da reação foi concèntradãré o resíduo.fòi seco a-ij_ ‘ vácuo*para"resultar’em cloreto ácido, que foi suspenso-em uma*mistura'de-dietirr " • éter seco (200 mL)/THF (50 mL). À uma suspensão foi adicionada gota a gota 20 uma solução de diazometano gerada instnataneamente (aproximadamente-166 —- * mmol de solução de diazometano gerada a partir de 25T‘mmol de 4-N,N-trimetíl- benzenosulfonamida) a 0 °C, e depois agitada a 0 °C a rt durante a noite (20 h). Todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório para resultar em um resíduo. O resíduo foi purificado pela cromatografia em coluna eluindo 25 hexanos/EtOAc = 3/1 (v/v) para resultar em um sólido amarelo (1,89 g, 17% rendimento).
Etapa e. À uma solução de 2-diazo-1-{2-[4-(2-diazo-acetil)-fenil]-1-metil-1H- benzoimidazol-5-il}-etanona obtida a partir da etapa acima (1,89 g, 5,49 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado lentamente HBr (48 % em AcoH, 1,62 mL, 14,31 30 mmol) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 13 h, e depois todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório para resultar mistura crua. A mistura crua foi ainda seca com tolueno em um evaporador giratório (2 x 25 mL) para resultar no composto 4 como sólido amarelo, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 448,9 (M+H)+.
Etapa f. A uma mistura crua do composto 4 (~5,49 mmol) em CH3CN (50 F7 —- * mL) foi adicionado N-Boc-L-Prolina (2,59 g, 12,01 mmol), seguido pela adição de "DIEPA (3,71 mL, 22,9 mmol) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 5 h, e resfriada rapidamente com H2O. A mistura foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (50 mL) e salmoura (50 mL), 5 seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em um evaporador giratório. A mistura crua foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z 719,3 (M+H)+.
Etapa g. A uma solução crua de 5 (~5,72 mmol) em xileno (50 mL) foi adicionado NH4OAc (6.61 g, 85,8 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 145 10 °C por 1,5 h, e depois todo solvente foi removido em um evaporador giratório para resultar a mistura crua, que foi submetida a cromatografia em coluna eluindo com hexano: EtOAc = 1:3 a EtOAc somente. O sólido amarelo-marrom foi obtido como o composto 6 (717 mg). LC-MS (ESI): m/z 679,4 (M+H)+.
Etapa h. A uma solução crua de 6 (717 mg, 1,06 mmol) em THF (7,5 mL) foi adicionado HC1 (4,0 M em dioxano, 10 mL) a rt.-A mistura-Tesultante foi agitada ~ ' a rt por 16 h, e depois todos os voláteis foram removidos em-um evaporador ...’i-czr-T.. giratório para resultar no sólido amarelo. O sólido amarelo foi lavada com dietil. -z. ” éter (2x10 mL) e dèpois-aindã seco à vácuo para-resultar ern um sal déTTCIFqüê"-*^ ~ foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z — '20 479,3, espectro de -1H NMR mostrou o produto cru foi uma mistura de dois regioisômeros com uma razão de 1:1, (M+H)+.
Etapa i. A uma solução crua do sal de HC1 (48 mg, ~0,1mmol), N-Boc-L- . . Val-OH (35 mg, 0,2 mmol), e HATU (76 mg, 0,2 mmol) em CH3CN (1,0 mL) foi adicionado DIEPA (65 DL, 0,4 mmol). A mistura resultante foi agitada a rt por 2,5 25 h, e depois todo solvente foi removido em um evaporador giratório para resultar na mistura crua. A mistura crua foi purificado pela HPLC prep eluindo H2O a CH3CN. Dois regioisômeros foram obtidos como 10,0 mg (sólido amarelo, 7) e 8,7 mg (sólido amarelo, 7’), respectivamente. Caracterização de 7: 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 (br s, 1H), 7,19-7,92 (m, 8H), 5,39-5,86 (m, 2H), 5,21-5,34 (m, 30 2H), 4,30-4,42 (m, 2H), 3,60-3,78 (m, 12H), 2,76 (Br s, 1H), 2,20-2,44 (m, 4H), 1,98-2,18 (m, 4H), 0,89-1,12 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+: 397, (M+1)+: 794, Caracterização do composto 7’. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,30 (Br s, 1H), 7,10-7,84 (m, 8H), 5,44-5,64 (m, 2H), 5,22-5,32 (m, 2H), 4,39 (t, J = 6.6 Hz, 35 2H), 3,63-4,00 (m, 12H), 2,68 (br s, 1H), 2,21-2,38 (m, 4H), 2,00-2,16 (m, 4H), 0,87-1,07 (m, 12H). LC-MS (ESI): m/z 793,4 (M+H)+. O análogo revestido de N-Moc-D-Phg-OH 8 foi obtido pelo seguinte mesmo procedimento do que o usado pela sintesação dos compostos 7 e 7’ e usando N- Moc-D-Phg-OH ao invés de N-Moc-L-Val-OH como um reagente de amida. 1H 5 NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 (br s, 1H), 7,23-8,00 (m, 18H), 5,42-5,60 (m, 2H), 5,24-5,40 (m, 2H), 3,86 (br s, 4H), 3,56-3,74 (m, 6H), 2,64-2,86 (m, 2H), 2,00-2,36 (m, 4H), 1,91 (brs, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z (M+2)/2+: 431, (M+1)+: 860,
Figure img0250
Etapa a. Uma mistura de metil 3-amino-4-hidroxibenzoato (2,5 g, 15 mmol) e 4-formilbenzoato de metila (2,46 g, 15 mmol) em metanol (75 mL) foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo remanescente foi dissolvido em diclorometano (150 mL). DDQ (3,5 g, 15,4 mmol) 5 foi adicionado e a mistura da reação foi agitada a rt por 1 h. O NaHCO3 saturado (200 mL) foi adicionado. A suspensão foi retirada por filtragem, o sólido resultante foi lavado com NaHCO3 saturado (50 mL), água (50 mL), e acetato de etila (100 mL) e seco a vácuo para resultar no composto 1 (4 g, 86% rendimento) como sólido amarelo.
Etapa b. Uma mistura de diéster 1 (4 g, 12,8 mmol) e monohidrato de hidróxido de lítio (2,7 g, 64 mmol) em uma mistura de solvente de metanol e água (60 mL, metanol/água=1/5) foi refluxada por 6 h. O metanol foi evaporado e a solução aquosa remanescente foi neutralizada por HC1 (con). A solução da suspensão resultante foi retirada por filtragem, o sólido foi lavado com água (50 15 mL) e seco a vácuo para resultar no ácido dicarboxílico correspondente'^3,3 g, .. . - '95% rendimento)*como sólido amarelo. .rrarfrsr.. -• ,-
Etapa c. Uma amostra do ácido dicarboxílico (2?88 g, 10,2 mmol) foi suspensa errTcloretó de tionila (30 mL), a mistura refloxaéfe^pexr^^rWTnistcirá-da ' reação foi evaporada sob pressão reduzida e seca a vácuo para fornecer o cloreto 20 de diacila correspondente (3,25 g) como sólido amarelo. *
Etapa'd? Uma suspensão do cloreto de diacila obtida (1,5 g, 4,7 mmol) em éter foi tratada com diazometano (71 mL, 0,33 N em éter, 23 mmol) a 0 °C por 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e seco a vácuo para resultar na diazocetona correspondente (1,55 g) como sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 25 332,1 [M+H]+.
Etapa e. A diazocetona obtida (1,55 g, 4,7 mmol) foi suspensa em ácido acético (10 mL) e a mistura foi adicionada gota a gota a 48% de HBr em AcOH (3,93 g, 23,3 mmol) a 0 °C. A mistura da reação foi depois aquecida para a rt e agitada por 1 h. O Na2CO3 saturado foi adicionado lentamente em uma mistura da 30 reação para neutralizar o ácido. A solução da suspensão resultante foi retirada por filtragem e o sólido foi lavado com água e seco a vácuo para resultar na bromocetona 2 (1,38 g, 69% rendimento) como sólido amarelo.
Etapa f. Uma solução de bromocetona 2 (1,38 g, 3,2 mmol), N-Boc- LProlina (2,7 g, 12,6 mmol) e DIPEA (2,2 mL, 12,6 mmol) em acetonitrila (3 mL) 35 foi agitada a rt durante a noite. A acetonitrila foi evaporada e o resíduo • remanescente foi dividido entre acetato de etila (50 mL) e água (25 mL). A fase orgânica foi depois coletada e seca sobre Na2SO4. Após a concentração sob pressão reduzida, o produto cru foi purificado através de silica gel (acetato de etila/hexano=35/65) para resultar no éster 3 (0,56 g, 25% rendimento) como sólido 5 amarelo. LC-MS (ESI): m/z 706.3 [M+H]+.
Etapa g. Uma mistura de éster 3 (560 mg, 0,8 mmol) e acetato de amónio (1,84 g, 24 mmol) em xileno degaseificado (3,3 mL) em um frasco vedado Parr foi agitada a 140 °C por 90 min. Mediante a remoção dos solventes voláteis o material residual foi purificado por cromatografia em sílica gel (acetato de etila 10 100%, depois acetato de etila/metanol=90/10 (v7v)) para resultar em bisimidazol 4 (474 mg, 89% rendimento) como sólido amarelo. LC-MS (ESI): m/z 666.3 [M+H]+.
Etapa h. A uma solução de bisimidazol 4 (474 mg, 0,71 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 4N HCl em dioxano (3,6 mL, 14 mmol) a rt. A mistura da . reação foi agitada a rt por 2 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi seco a :15 vácuo para resultar em-5 (ca. 330 mg) como um sal de HCL?-amarelo,-que-foi - *. usado para a próxima-etapa-sem purificação adicional. LC-MS (ESI): m/z*465,2^ - -- -[M+H]+. - - J •• '"'
Etãpã i. Â-uma soiução de S (T35 mg, Õ,29 mmol), N-Moc^L=Val-0H'(4'52,6 - mg, 0,87 mmol) e DMTMM (240,5 mg, 0,87 mmol) em uma mistura de solvente de 20 DMF-THF (2 mL, DMF/THF=1/3 (v/v)) foi adicionado DIPEA (0,5 mL, 2,9 mmol) a rt. A mistura da reação foi agitada a rt por 2 h. THF foi evaporado e a mistura da reação restante foi purificada via de HPLC prep para fornecer o composto 6 como sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ0,92 (m, 12 H), 2,05 (m, 4 H). 2,26 (m, 4 H), 3,65 (s, 6 H), 3,9 (m, 2 H), 3,99 (m, 2 H), 4,22 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 25 7,33 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=8,1 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 780,4 (M+H)+.
Figure img0251
Etapa a. Com referência ao Esquema 9-4. etil 2-bromo-6- benotiazolcarboxilato (100 mg, 0,35 mmol), ácido 4-acetilfenilborônico (69 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)CI2 (14 mg, 0,05 mmol) e CS2CO3 (228 mg, 0,70 mmol) foram dissolvidos em um solvente misturado (THF/DMF = 3:2. 5 mL) em um frasco 5 Schlenk. A mistura da reação foi degaseificada e re-preenchida com nitrogen três vezes. O frasco foi aquecido para 95 °C sob nitrogênio 6 h, resfriada para a rt. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi re-dissolvido em diclorometano (DCM). A solução de DCM foi lavada com NaHCOs saturado, salmoura e seca com Na2SO4 concentrado, purificado por coluna em sílica gel 10 (DCM/MeOH = 9,8/0,2 (v/v)) para resultar em 1 como sólido levemente amarelo (70 mg, 62% rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 3H), 8,06-8,13 (m, 3H), 4,43 (q, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,44 (t, 3H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 326.1 (M+H)+.
Etapa b. A uma suspensão de 1 (4,0 g, 12,3 mmol) na mistura de solvente 15 de THF/MeOH/H2O (100 mL) foi adicionado LiOH.H2O (2,58 g, 61,5 mmol). A mistura da reação foi agitada a rt durante a noite. O volátil-foi removido; e água (50 mL) foi adicionada e ó pH foi ajustado para 1-2 com 2N HCI. O precipitado foi ‘ * filtrado e seco*para résúítãr em um ácido livre (3,6 g,-160%) como^sólido-branco. - LC-MS (ESI) m/z: 298,0 (M+H)+.
Etapa c. Uma amostra do ácido (3g, 10 mmol) foi suspensa em cloreto de tionila(50 mL), aquecida para refluxo por 2 h. O volátil foi removido sob pressão reduzida e o resíduo (3,2 g) foi seco a vácuo para resultar no cloreto de acila correspondente.
Etapa d. À suspensão de cloreto de acila acima (3 g, 9,5 mmol) no 25 solvente misturado de DCM/THF (7/3 (v/v), 100 mL) a 0°C foi adicionado diazometano fresco (5,0 equiv.) em dietil éter. A mistura da reação foi agitada de 0°C para a rt 1h. LC-MS e 1H NMR mostrou que a reação foi conluída. O solvente foi removido para resultar no produto cru de diazocetona. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,43 (s, 1H), 8,20-8,23 (d, J = 7,5, 2H), 8,08-8,15 (m, 3H), 7,86 (d, J = 30 7,8, 1H), 6.0 (s, 1H), 2,68 (s, 3H) ppm.
Etapa e. A dizocetona foi dissolvida em ácido acético (50 mL) e HBr (1,1 equiv, 48% solução aq.) foi adicionada, agitada a rt por 1h, concentrada para resultar no composto 2 (4,5 g).
Etapa f. A uma solução da N-Cbz_L-Prolina (3,59 g, 14,4 mmol) em 35 acetonitrila (100 mL) e DMF (50 mL) foi adicionada diisopropiletilamina (6.0 mL, 36 mmol) e 2 (4,5 g, 12 mmol) em acetonitrila (50 mL). A mistura da reação foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi removido e o produto foi extraído com diclorometano (3x), lavado com NaHCOa (200 mL) e salmoura, seco sobre Na2SO4. Após a remoção do solvente, o produto cru foi purificado em coluna de 5 sílica (Hexano/EtOAc = 1/1 (v/v)) para resultar em 3 (1,2 g). LC-MS (ESI): m/z 543,2 (M+H)+.
Etapa g. A uma solução de 3 (1,2 g, 2,2 mmol) e TEA (2,18 mL, 13,2 mmol) em DCM foi adicionado TMS-OTf (0,8 mL, 4,4 mmol) a -78 °C. Após a reação foi agitada para a rt durante a noite, PTT (910 mg, 2,42 mmol) foi 10 adicionado. A reação foi agitada a rt por 2h e resfriada rapidamente com solução de NaHCOs. A mistura foi dividida entre água e CH2CI2 (3x), e a fase orgânica foi lavada com salmoura, seca, filtrada e concentrada a vácuo para resultar no composto cru 4 (1,37 g).
Etapa h. A uma solução de N-Boc-L-Prolina (568 mg, 2,6 mmol) em -15 acetonitrila (10 mL) foi adicionado DIPEA (0,54 mL, 3,3 mmol)-e 4 (1,37 gr2,2 * mmol) em acetonitrila (10 mL). A mistura da reação foi agitada^a rt durante a - \ noite.- Õ solvente foi removido e o produto foi extraído com diclorometano (3x), . lavado com NaHGOs^OB’mL-J-e'salmoura, seco cõíW^NãfS^vApós a-rem^ao'do-^r-'^'r solvente, o produto cru foi purificado em coluna de sílica (Hexanos/EtOAc =1/1 20 (v/v)) para resultar em 5 (900 mg, 54% rendimento). LC-MS-(ESI): m/z- 756.3 - (M+H)+. ' ' *
Etapa i. A uma solução de 5 (900 mg, 1,19 mmol) em o-xileno (20 mL) em um tubo de pressão foi adicionado acetato de amónio (2,75 g, 35,7 mmol) e trietilamina (5 mL, 35,7 mmol). O ubo foi vedado e aquecido para 140 °C por 1,5h, 25 resfriado para a rt O componente volátil foi removido a vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e CH2CI2, e a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada a vácuo. O material cru resultante foi purificado por uma cromatografia flash (Hex: EA: MeOH = 5:5:1) para fornecer 6 como resíduo amarelo (630 mg, 74% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 716.3 (M+H)+.
Etapa j. A uma solução de 6 (630 mg, 0,88 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TFA (5 mL). A mistura da reação foi agitada a rt por 2 h; TFA foi removido para resultar em um sal de TFA, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa k. A uma solução de the TFA salt (550 mg, 0,88 mmol) em DMF (10 35 mL) foi adicionado N-Moc-L-Val-OH (308 mg, 1,76 mmol), HATU (502 mg, 1,32 mmol) e DIPEA (871 μL, 5,28 mmol). A reação foi agitada a rtrt durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado em coluna de sílica gel (CF^Ch/MeOH = 9,8/0,2 (v/v)) para resultar 7 (500 mg, 74% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 773,3 (M+H)+.
Etapa I. A uma solução de 7 (500 mg, 0,647 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (50 mg) e algumas gotas de HC1 con., purgada com H2. A mistura da reação foi agitada no agitador sob 60 psi por 48h. A mistura foi filtrada em CELITE™ e concentrada; o resíduo foi purificado em coluna de sílica gel (DCM/MeOH = 8/2 (v/v)) para resultar em uma amina livre (300 mg).
Etapa m. A uma solução da amina livre da Etapa 8a (100 mg, 0,16 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado N-Moc-D-Phg-OH (43 mg, 0,204 mmol), HATU (60 mg, 0,157 mmol) e DIPEA (155 μL, 0,942 mmol). A reação foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado em HPLC preparativa para resultar em 8 (33 mg), em que R” é um grupo metila. 15 LC-MS (ESI): m/z 830,3 (M+H)+. - Exemplos Adicionais. Similarmente tomando uma amostra do amina livre a da Etapa 8a è pela substituição de N-Boc-D-Phg-OH for N-Moc-D-’Phg-OH na ” ’ Etapa b acima, o análogo de N-Boc correspondente 9 foi obtido (75 mg). LC-MS ” (ESI) m/z: 872,4 (M+H)]+. 20 Tomando uma amostra de 9 (70 mg, 0,08 mmol) em DCM (15 mL) e tratada com TFA (4 mL). O produto de -Boc correspondente foi obtido como úm sal de TFA. A uma solução do sal de TFA em THF (10 mL) foi adicionado DIPEA (132 μL, 0,8 mmol) e CDI (39 mg, 0,24 mmol). A reação foi agitada a rt até a reação ser 25 concluída (monitorada por LC-MS). À solução foi adicionado cloridrato de metil amina (54 mg, 0,8 mmol). A reação foi agitada a rt durante a noite. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC prep para resultar no composto 10 (12 mg) LC-MS (ESI): m/z 829,4 (M+H)+.
Figure img0252
EXEMPLO 10 - Síntese dos compostos de fórmula llm
Etapa a. Com referência ao Esquema 10-1, uma mistura de cloridrato de metil 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-6-carboxilato (4,28 g, 18,8 mmol), éster de metila de ácido 3,4,5-trifluorobenzóico (3,8 g, 20 mmol) e K2HPO4 (17,0 g, 98 5 mmol) em 60 mL de DMSO foi agitada a 80 °C por 8 horas. Após resfriamento, à mistura resultante foi dividida em 800 mL de EtOAc e 800 mL de H2O. A camada orgânica foi lavada com H2O seguida por salmoura e seca (Na2SO4). Após concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexanos/acetato de etila (v/v), 3/1 para 1/1) para fornecer o composto 1 (4,1 g, 10 60% rendimento) como sólido levemente amarelo. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,80 - 7,88 (m, 2H), 7,48 - 7,62 (m, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (t, 2H), 3,04 (t, 2H) ppm.
Etapa b. A uma solução de 1 (2,0 g, 5,53 mmol) e cloroiodometano (5,86 g, . 33,2 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado LDA (pré-resfriada para -78 °C, feita 1-5 recentemente a partir de 10 mL diisoproilamina e 26.5 mL.de 2,5 M n-BuLi em ,.r fiexanos em 40 mL de THF) a j7S °Ç,através de cânula durante 20 min. A mistura . . .— da-reação-foi . agitada por-duas-.horas a--78 -°C-.antes;-a<mesmarfoi^resfriada .- v..... > rapidamente pela adição gota a gota de 12 mL de AcOH/THF (v/v, 1/1). A mistura resultante foi aquecida e dividida em EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada 20 orgânica foi lavada com H2O e seca sobre-Na2SQ4r‘A'pÕsi-a^coffl2'et1tía'çãõ, o - resíduo foi purificado pela cromatografia flash em coluna (silica, hexanos/acetato . de etila, v/v, 4/1) para fornecer o composto 2 (1,19 g, 54% rendimento) como sólido marrom. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,76 - 7,81 (m, 2H), 7,42 - 7,56 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,07 (t, 2H) 25 ppm.
Etapa c. O composto 2 (1,19 g, 2,99 mmol), N-Boc-L-Prolina (1,65 g, 7,64 mmol), Kl (1,27 g, 7,65 mmol) e DIPEA (1,32 mL, 7,63 mmol) foram dissolvidos em CH3CN (15,3 mL). A mistura da reação foi depois aquecida para 50°C em um banho de óleo por 4 h e resfriada para a rt. O solvente foi removido sob vácuo, e o 30 cru foi dividido em EtOAc (20 mL) e H2O (10 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4. filtradas e concentradas sob vácuo. O material cru foi purificado pela cromatografia flash em coluna eluído com hexanos/acetato de etila (2/1 to 1/1 (v/v)) para fornecer 3 como um sólido amarelo 35 (1,1 g, 49% rendimento).
Etapa d. O composto 3 (1,0 g, 1,32 mmol), NH4OAc (2,89 g, 39,6 mmol), TEA (5,52 mL, 96.6 mL) foram dissolvidos em xileno (6.6 mL). A mistura da reação em um tubo vedado foi depois aquecida para 140 °C em um banho de óleo por 2 h e depois resfriada para a rt. EtOAc e H2O foram adicionados e a 5 camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 50 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre NaaSO^ filtradas e concentradas sob vácuo. O material cru foi purificado pela cromatografia flash em coluna eluída com hexanos/acetato de etila (1/2 to 0/1 (v/v)) para fornecer 4 como sólido amarelo (0,7 g, 74% rendimento).
Etapa e, Uma amostra do composto 4 (0,50 g, 0,70 mmol), dissolvida em dioxano (2 mL) com agitação, foi tratada com 4M HC1 em dioxano (14,3 mL, 57,3 mmol). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação foi concentrada e o resíduo foi seco a vácuo para resultar em um sal de HCI, que foi usado para a próxima . etapa sem purificação adicional. O sal de HC1 (50 mg, 0,097mmol) e N-Moc-L- 15. . Valina (34 mg, 0,194 mmol) foram dissolvidos em DMF (2 mL). DIPEA (0,2 mL, 1,16 mmol) e DMTMM (53,6 mg, 0,19 mmol) foram adicionados à mistura. Após - agitação a rt-durante a riõitê, a mistura da reação foi concentrada-e o resíduo foi * purificado*p'bT'HPLC'preparativa pára resultar nó composto*5T(9,3 mg')*como urh sólido amarelo claro 1H NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 8,18 (1H, s), 7,52-6.99 (7H, 20 m), 5,35-527 X1H,_m), 5,19-5,1 j _(2H,jn), 4,33 _(2H, s), 4,25-4,19 .(2H,m), 4,03- ’ 3,95 (3H, m), 3,90-3,80 (2H, m)’ 3,70-3,65 (6H, s), 3,50-3,45 (2H, m), 3,00-2,95 ' (2H, m), 2,40-1,98 (12H, m), 0,99-0,88 (12H, m) ppm. LC-MS (ESI): m/z 830,4 (M+H)+.
Figure img0253
EXEMPLO 11 - Síntese dos compostos de fórmula Vc
Etapa a.Com referência ao Esquema 11-1, a uma solução do brometo 1 (2,0 g, 4,2 mmol, preparada de acordo ocm as condições publicadas) em dioxano (60 mL) foi adicionado bis(pinacolato)diboro (4,32 g, 17 mmol), Pd(PPh3)4 (0,49 g, 5 0,42 mmol) e acetato de potássio (2,06 g, 21 mmol) sob atmosfera de nitrogênio.
A mistura da reação foi agitada a 80° C por 5 h, e depois diluída com acetato de etila (150 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (20 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi ainda purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (haxanos/acetato de etila =1/4 to 0/1 (v7v)) para resultar em 2 10 (1,73 g, 79% rendimento). LC-MS (ESI): m/z 523,3 (M+H)+.
Etapa b. Uma mistura de triflato de 2-quinolinol 3 (0,72 g, 1,4 mmol), éster borônico 2 (0,73 g, 1,4 mmol), Pd(dppf)CI2-DCM (114 mg, 0,14 mmol) em 2 M Na2CO3 (2,8 mL) e dioxano (5,6 mL) foi tratada por um processo de degaseificação-e-re-enchimento com nitrogênio três vezes. A mistura da reação 15 foi depois agitada a 90° C sob atmosfera de nitrogênio poi-4-h; Após ser resfriada, a.mistura foi diluída cqm^THF, e depois filtrada .através de uma_amofada de CELITE™. O filtrado foi concentrado e o produto cru foi purificado pela cromatografia flash (NH4θH/acetonitrila/acetato de etila, 1:8:100) fornecendo o produto puro 4 (0,80 g, 75% rendimento) como um sólido branco. LC-MS (ESI): 20 m/z 759,4 (M+H)+.
Etapa c. O ácido trifluoroacético (2,5 mL) foi vagarosamente adicionado em uma solução de 4 (0,80 g, 1,5 mmol) em CH2CI2 (5,0 mL) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 2 h, e depois concentrada para a secura. O produto cru foi seco a vácuo para resultar em um sal de TFA, que foi usado para a próxima etapa 25 sem purificação adicional. LCMS (ESI): m/z 659,3 (M+H)+.
Etapa d. À uma solução do sal de TFA (69,1 mg, 0,11 mmol) obtida a partir da reação acima em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,23 mL, 1,4 mmol), seguido por L- N-metoxicarbonil-(4-tetrahidro-2H-piran-4-il)glicina (30 mg, 0,14 mmol) e HATU (52 g, 0,14 mmol). Após agitação a rt por 2 h, a mistura da reação 30 foi lentamente gotejada em H2O durante a agitação. O precipitado resultante foi coletado por filtragem. O produto cru foi purificado pela HPLC prep para fornecer o produto 5 (34,5 mg). 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,90 (m, 1H), 7,80-7,60 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,10 (amplo s, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,44 (d, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,54 (t, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,10-3,93 (m, 7H), 3,68 (m, 7H), 3,42 (m, 2H), 3,00-2,22 (m, 8H), 2,08 (m, 5H), 1,80-1,40 (4H), 1,10-0,90 (m, 6H) ppm LC-MS (ESI): m/z 858,4 (M+H)+.
Etapa e. Uma solução do composto 5 (37,7 mg, 0,044 mmol), DDQ (10,0 mg, 0,044 mmol) em 6 mL de benzeno foi refluxada for 2,5 h. Após a remoção do solvente, o produto cru foi purificado pela HPLC prep para fornecer 6 (23 mg) como pó amarelo. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8,40-7,40 (m, 10H), 7,22 (s, 1H), 5,60-5,40 (m, 3H), 5,30 (m, 2H), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 6H), 3,70 (m, 10 7H), 3,44 (m, 3H), 2,50-2,00 (m, 13H), 1,10-0,92 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 856.4 (M+H)+.
Figure img0254
Após os procedimentos e condições descritos no Esquema 11-1 e substituindo o composto 1a pelo composto 1, o composto 6a foi preparado. 1H 15 NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9,21-9,18 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,56-8,50 (m, 3H), 8,26-8,19 (m, 3H), 8,10-8,07 (m, 1H), 5,32-5,25 (m, 2H), 4,34-4,24 (m, 2H), 4,13- 4,06 (m, 2H), 3,95-3,89 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3,24-3,09 (m, 6H), 2,65-2,10 (m, 12H), 1,60-1,30 (m, 4H), 1,01 - 0,91 (m, 6H) ppm; LC-MS (ESI): m/z 872,4 (M+H)+.
EXEMPLO 12 -Esquemas Sintéticos Adicionais para os compotos da invenção
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Etapa a. Com referência ao Esquema 12-8, uma mistura de etil 4-bromo-2- . . . ''metilbenzoato (l;0-g, 4,11 mmol) e NBSXIílõ grS ^femms^^HiíCCU-ílB.Z^mL^ifoixrj r^ài-i • 5 aquecida para refluxo por 6 h. O precipitado branco foi retirado por filtragem e o . filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um óleo amarelo 1 (1,47 . - g) que-continha-àprox. 25% do material-de -partida- nçao -reagido por LC/MS?i©<-.'?éE3a?^ material cru foi usado sem purificação adicional. . .
Etapa b. O éster cru 1 (4,11 mmol) foi dissolvido em ácido acético glacial (13,7 mL), e 4-bromoanalina (0,85 g, 4,93 mmol) foi adicionada à solução. A mistura da reação foi depois aquecida para refluxo por 12 h e resfriada para a rt. H2O (150 mL) foi adicionada e neutralizada com Na2CO3 sólido para o pH 7. A solução aquosa foi extraído com acetato de etila (3x100 mL), e as camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O 15 material cru foi purificado pela cromatografia flash em coluna eluído com hexanos/acetato de etila (12/1 to 10/1) ára o subproduto removido e depois com acetato de etila puro para fornecer o sólido marrom 2 (0,54 g, 36% rendimento). 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,79-7,69 (m, 3H), 7,68-7,67 (m, 2H), 7,65-7,52 (m, 2H), 4,82 (m, 2H) ppm.
Etapa c. Uma mistura do composto 2 (0,54 g, 1,46 mmol), pinacol diborano (0,82 g, 3,22 mmol), KOAc (0,86 g 8,76 mmol), e caralisador de Pd (0,12 g, 0,15 mmol) em dioxano (28 mL) foi aquecida a 110 °C por 30 h. A mistura da reação foi •j r/resfriada para a rt e diluída com H2O. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. filtrada e concentrada sob vácuo. O material cru foi purificado pela cromatografia flash em coluna eluída com acetato de etila para fornecer o sólido amarelo escuro 3 (0,49 g, 73% rendimento). 5 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7,90-7,70 (m, 7H), 4,81 (s, 2H), 1,40-1,20 (m, 24H) ppm.
Etapa d. Uma mistura de 3 (400 mg, 0,87 mmol), composto de iodoimidazol 4 (630 mg, 1,73 mmol) e Pd(PPh3)4 ( 200mg, 0,17 mmol) e carbonato de potássio (311 mg, 2,25 mmol) em DMSO (10 mL) e H2O (3,5 mL) foi aquecida 10 a 100 °C por 14h. A mistura da reação foi resfriada para a rt e diluída com H2O e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4„ filtradas e concentradas sob vácuo. O material cru foi purificado pela cromatografia flash em coluna (acetato de etila/metanol = 97/ 3 (v/v)) para fornecer 5 (357 mg, 61% rendimento) como um sólido amarelo claro. 1H NMR 15 (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95-6.90 (m, 9H), 4,95(m, 2H), 3,41 (m, 4H),.2,95 (m, 2H), 2,28-1,85 (m;6H), 1,50 (s,9H), 1,48 (s,9H) ppm. . .
Etapa e. A uma suspensão agitada de 5 (40 mg, 0,059 mmol) em THF (0,6 • - mL) á li foi'adicionada'a soíuçãd'de4 N HC1 em 1,4-dioxáhó; (0;6imií)ir'e a-mistarã't foi agitada a rt por 4 h. A mistura da reação foi concentrada a vácuo para resultar 20 em um sal de’HC1 (37 mg, 100% rendimento), que foi usado sem-purificação na - "' *-'-^róximaetapa. LC-MS (ESI) m/z: [(M+2H)/2]+ 478,'5?’ '' ~ ~
Etapa f. A uma solução agitada de sal de HC1 acima (37 mg, 0,059 mmol) e N-metoxicarbonil-L-valina (22,6 mg, 0,13 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado HATU (49 mg, 0,13 mmol) seguido por diisopropiletil amina (0,1 mL, 0,59 mmol). Após ser agitada a rt por 4 h, a mistura da reação foi diluída com H2O e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. filtradas e concentradas sob vácuo para resultar no produto cru, que foi purificado pela HPLC prep para resultar em 6 (6.4 mg, 14% rendimento) como um sólido branco. 1H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,95-7,20 (m, 9H), 5,20 (m, 2H), 4,40- 30 3,61 (m, 6H), 3,34 (s, 6H), 3,20-1,90 (m, 12H), 0,95 (dd, 6H), 0,90 (dd, 6H). LC- MS (ESI) m/z: [M-H]’ 793,
Etapa g. Da mesma forma, os análogos de seis membros (2a, 2b, 2c) do composto 2 foram preparados seguindo os procedimentos publicados. Os compostos 2a, 2b e 2c foram ainda transformados após as mesmas sequências 35 sintéticas e condições descritas acima fornecem seus respectivos análogos do composto 6.
Figure img0263
Etapa a. Com referência ao Esquema 12-9, ao piruvato de etila (24,4 g, 23,4 mL, 210 mmol) foi adicionado gota a gota H2O2 (35%, 13,6 g, 13,6 mL, 140 mmol) a 0 °C seguido por agitação por 5 min. À uma solução de 6-bromo- benzotiazol (10,0 g, 46.7 mmol) em H2O (45 mL) e H2SO4 (13,7 g, 7,5 mL, 140 5 mmol) foi adicionado simultaneamente à mistura de piruvato de etila preparada recentemente e FeSO4 7H2O (38,9 g, 140 mmol) em H2O (90 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi mantida a 0 °C e agitada a rt durante a noite. À mistura foi adicionado mais H2SO4 (27,4 g, 15,0 mL, 280 mmol) seguido pela mistura de piruvato de etila preparada recentemente (28,8 g de piruvato de etila, 46.8 mL, 10 420 mmol e H2O2 35%, 27,2 g, 27,2 mL, 280 mmol) e FeSO4 7H2O (77,8 g, 280 mmol) em H2O (180 mL) a 0 °C. Após agitação a 0 °C por 7,5 h, o excesso de gelo foi adicionado à mistura da reação e o pH foi ajustado para 10-11 com uma solução de 2,0 M KOH. A mistura básica foi extraída com EtOAc (5 x 300 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e 15 concentradas em um evaporador giratório para resultar no óleo amarelo. O ~ * produto cru 1 foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS/< • - -«ε (ESI) m/z: (M+1)+288, ' '
Etapa b. À^mistúrà crua "de T (~46:7 rnrnòl) "éifFMèÕFI (250^mE) foi' — -• " * adicionado KOH (25,2 g, 450 mmol). Após a mistura foi aquecida sob condição de 20 refluxo por 3 h, todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório — para resultar no sólido marrom. O sólido marrom foi dissolvido errrH2O (200‘mLj'e " depois extraído com EtOAc (3x200 mL). O pH da fase aquosa foi ajustado para 3- 4 com 10 % de solução de HC1 e extraído com EtOAc (5x200 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. filtrada, e concentrada em um 25 evaporador giratório para resultar em 2 como um sólido amarelo (9,66 g, 80% rendimento). LC-MS (ESI) m/z (M+1)+ 260,
Etapa c. À uma solução de 2 (1,43 g, 5,5 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado lentamente cloreto de oxalila (14,0 g, 9,5 mL, 110 mmol) seguido por uma gota de DMF a rt. Após a mistura resultante ser agitada a rt durante a noite 30 (15 h), todos os voláteiss foram removidos em um evaporador giratório. A mistura crua foi usada para a próxima etapa sem purificação.
Etapa d. A uma solução de cloreto de 6-bromo-benzotiazol-2-carbonil 2 (~5,5 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado gota a gota a solução de diazometano gerada instantâneamento (aproximadamente 16.6 mmol da solução 35 de diazometano gerada a partir de25,1 mmol da 4-N,N-trimetil- • benzenosulfonamida) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 30 min e depois permitiu-se que a temperatura fosse aquecida para rt. Após a agitação ser continuada a rt por 2,5 h, todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório. A mistura crua foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa e. À uma solução de 1-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-2-diazo-etanona obtida a partir do exemplo acima (~5,5 mol) em AcOH (30 ml_) foi vagarosamente adicionado HBr aquoso (48 %, 0,69 ml_, 6.1 mmol) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por mais 2 h. Todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório para resultar no sólido escuro. A mistura crua foi ainda seca pela 10 evaporação azeotrópica com tolueno em um evaporador giratório (15 mL X 2). O composto 3 foi obtido como um sólido marrom escuro e, que foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa f. À mistura crua de 2-bromo-1-(6-bromo-benzotiazol-2-il)-etanona - A7 (~5,5 mmol) em CH3CN (50 mL) foi adicionado 1 -tert-butil éster de pirrolidina- 15 1,2- dicarboxílico (1,31 g, 6.1 mmol) seguido pelo adição de DIPEA (2,14g, 2,69 . mL, 16.6 mmol) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 5 h, e depois resfriada rapidamente com H2O. A mistura foi extraída com EtOAc (3x50 mL), è T . depois as fases orgânicas combinadas foráfn lavàdãs com"#2θ:i(50’imE) 'TnE? ** salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas em um 1 .20 evaporador giratório. A mistura crua foi purificada pela cromatografia em coluna eluindo'com héxanos/EtOAc = 6:1 a 4:1 (v/v) para resultar nos compostos título como sólido marrom (297 mg, 12% para o total de 4 etapas a partir de 2). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 493,
Etapa g. A uma solução de (S)-2-(2-(6-bromobenzo[d]tiazol-2-il)-2-oxoetil) 25 1-tert-butil pirrolidina-1,2-dicarboxilato 4 (297 mg, 0,63 mmol) em xileno (5,0 mL) foi adicionado NH4OAc (488 mg, 6.32 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 145 °C por 2 h, e depois todo solvente foi removido em um evaporador giratório para resultar na mistura crua, que foi submetida a cromatografia em coluna eluindo com hexanos:EtOAc (1:1 to 0:1 ratio). O composto 5 foi obtido como 30 sólido marrom (65 mg, 23 %). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 451,
Etapa h. Uma mistura de 5 (43 mg, 0,1 mmol), 6 (44 mg, 0, 1 mmol, preparada como descrito anteriormente), Pd(dppf)CI2 (4 mg, 5 □mol), e Na2CO3 (35 mg, 0,33 mmol) em dioxano/H2O (2,0 mL/0,4 mL) foi purgada com N2. A mistura resultante foi agitada a 90 °C por 8 h, e depois diluída com H2O. A mistura 35 da reação foi extraída com EtOAc, e a camadas orgânica combinada foi seca sobre NasSO^ filtrada, e concentrada em um evaporador giratório. A mistura crua foi purificada pela cromatografia em coluna eluindo com hexanos:EtOAc =1:3 (v/v) para resultar em 7 um sólido amarelo (60 mg, 60 % rendimento). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 683; (M-H)' 681,
Etapa i. A uma solução crua do composto 7 (717 mg, 1,056 mmol) em THF (7,5 mL) foi adicionado HC1 (4,0 M em dioxano, 10 mL) a rt. A mistura resultante foi agitada a rt por 16 h, e depois todos os voláteis foram removidos em um evaporador giratório para resultar no sólido amarelo. O sólido amarelo foi lavado com dietil éter (2x10 mL) e depois ainda seco em um evaporador giratório para 10 resultar no sólido amarelo. O sólido cru foi usado para a próxima etapa sem purificação adicional. A amina livre desprotegida do exemplo acima (48 mg, ~0,1mmol) foi dissolvida em CH3CN (1,0 mL), foi tratada com N-metoxicarbonil-L- valina (35 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) e DIEPA (52 mg, 65 DL, 0,4 . mmol). A mistura resultante foi agitada a rt por 2,5 h, e depois todos os solventes 15 foram removidos em um evaporador giratório para resultar na mistura crua. A - . mistura crua foi purificada por HPLC prep eluindo H2O a CH3CN, e o composto isolado tinha ~80% de pureza. Õ produto foi -áinda purificado pela TLC prep. ' - eluindo com EtÕÀc com 5% NH4ÓH para fesültãr nó produto 8 (4,5"mg) ‘còfrio um':- ? sólido branco. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8,12 (Br s, 1H), 7,58-7,84 (m, 5H), - 20 7,28-7,46 (m, 4H), 5,38-5,58 (m, 4H), 4,36-4,42 (m, 2H), 3,87-3,98 (m, 2H), 3,71 : - (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 2H), 1,20-1,40 (m, 8H), 0,81- 0,91(m, 12H). LC-MS (ESI) m/z: (M+H)+ 795,
Atividade Biológica
A atividade biológica dos compostos da invenção foi determinada usando um ensaio de replicação de HCV. A linhagem celular 1 b_Huh-Luc/Neo-ET persistentemente expressando um replicon de genótipo bicistrônico 1b em células Huh 7 foi obtida a partir de ReBLikon GMBH. Esta linhagem celular foi usada para testar a inibição do composto usando a leitura da atividade da enzima luciferase como uma medida da inibição do composto dos níveis de replicon. No Dia 1 (o dia após o plaquemento), cada composto é adicionado em triplicata às células. As placas incubadas por 72 h antes da execução do ensaio da luciferase. A atividade da enzima foi medida usando um Bright-Glo Kit (número cat. E2620) fabricado pela Promega Corporation. A seguinte equação foi usada para gerar um valor de controle percentual para cada composto. 35 % Controle = (Valor do Composto Médio/Controle Médio)*100 ♦ O valor de EC50 foi determinado usando GraphPad Prism e a seguinte equação: Y = Fundo + (Topo-Fundo)/ (1+10A ((LoglC50-X)*HillSlope))
Os valores de EC50 dos compostos são repetidos várias vezes no ensaio de replicon.
Os compostos exemplares da invenção divulgada são ilustrados nas Tabelas 1 e 2. A Tabela 1 inclui a atividade inibidora para muitos dos compostos com relação ao HCV 1b. Adicionalmente os resultados de espectrometria de massa são fornecidos. A Tabela 2 fornece compostos exemplares adicionais da 10 invenção. A atividade biológica é indicada como sendo *, **, ***, ou *“*, o que corresponde a EC50 varia de >1000 nM, 999 nM a 10 nM, 9,9 nM a 1 nM, ou <1 nM respectivamente.
Composição farmacêutica
Um décimo primeiro aspecto da invenção fornece uma composição ' 15- farmacêutica compreendendo os compostos da-invenção. - Em uma primeira • _+ ; modalidácfé, a composição farmacêutica compreende ainda- um ou mais -4-. excipientes ou veículos farmaceüficamênte aceitáveis, *e opciónalmente outros “ '-"-jngrêdiènTés terapêuticos e/oü profiláticos: TaisTexãpiérfte^ãò'conhecidos'por-• I aqueles versados na técnica. Os compostos da presente invenção incluem, sem 20 limitação, compostos básicos tais como bases livres. Uma discussão completa dos excipientes e sais farmaceuticamente aceitável está disponível em Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990).
Dependendo do modo pretendido de administração, as composições 25 farmacêuticas podem estar sob a forma de sólidos, semi-sólido ou formas de dose líquidas, como, por exemplo, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsulas, pós, líquidos, suspensões, cremes, pomadas, loções ou similares, de preferência na forma de dose unitária adequada para a administração única de uma dose precisa. As composições incluem uma quantidade eficaz do fármaco selecionado 30 em combinação com um transportador farmaceuticamente aceitável e, além disso, pode incluir outros agentes, adjuvantes, diluentes, tampões farmacêuticos, etc.
A invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção incluindo isômeros, misturas racêmicas ou não racêmicas de isômeros, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos do 35 mesmo junto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis e - opcionalmente outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos.
Para as composições sólidas, transportadores sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, os graus farmacêuticos de manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, celulose, glicose, sacarose, 5 carbonato de magnésio e similares.
Para a administração oral, a composição geralmente assume a forma de um comprimido, cápsula, uma solução não aquosa de cápsula de softgel, suspensão ou xarope. Os comprimidos e cápsulas são as formas de administração oral preferidas. Os comprimidos e cápsulas para uso oral incluirão 10 geralmente um ou mais transportadores comumente utilizados, tais como lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também são tipicamente acrescentados. Quando as suspensões líquidas são utilizadas, o agente ativo pode ser combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, agentes aromatizantes, de coloração e/ou edulcorantes 15 também podem ser adicionados. Outros componentes opcionais para a . - incorporação em uma formulação oral" aqui inclúém*cmas nãoí se.'limitam-*a;‘ conservantes,-agentes de suspensão, agentes de espessamento e similares. ..
"Um décimo segúrido aspecto da invenção fornece d üsõ 'dos compostos da invenção na fabricação de um medicamento.
Em uma primeira modalidade do décimo segundo aspecto, o medicamento é para o tratamento da hepatite C. *
Um décimo terceiro aspecto da invenção fornece um método de tratamento da hepatite C compreendendo a administração a um indivíduo em necessidade da mesma, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 25 invenção, opcionalmente em uma composição farmacêutica. Uma quantidade farmaceuticamente ou terapeuticamente eficaz da composição será entregue para o indivíduo A quantidade eficaz precisa irá variar de indivíduo para indivíduo e vai depender da espécie, idade, saúde e tamanho do indivíduo, a extensão e natureza da condição sendo tratada, recomendações do médico do tratamento, e 30 a terapia ou combinação de terapia selecionada para administração. Assim, a quantidade eficaz de uma dada situação pode ser determinada pela experimentação de rotina. O indivíduo pode ser administrada com quantas doses forem necessárias para reduzir e/ou aliviar os sinais, sintomas, ou causas da desordem em questão, ou causar qualquer outra alteração desejada de um 35 sistema biológico. Uma pessoa versada na técnica do tratamento de tais doenças * será capaz, sem experimentação excessiva e dependendo do conhecimento pessoal da divulgação desta aplicação, para verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos desta invenção para uma determinada doença.
Terapia de Combinação
Os compostos da presente invenção e suas formas isoméricas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis no tratamento e prevenção da infecção por HCV sozinhos ou quando usados em combinação com outro compostos direcionados para elementos virais ou celulares ou funções envolvidas no cilco de vida do HCV. As classes dos compostos úteis na invenção podem incluir, sem limitação, todas as classes de antivirais de HCV. Para as terapias de combinação,classes mecanísticas de agentes que podem ser úteis quando combinados com os compostos da presente invenção incluem, por exemplo, • . inibidores de nucleosídeo e não-nucleosídeo da polimerase do HCV, inibidores de protease, inibidores de helicase, inibidores de NS4B e agentes medicinais que .. inibem funcionalmênte o sítio de entrada ribossomal interno (IRES) e outros .' __ - medicamentos quê inibem a ligação da célula de HCV ou entrada do vírus, . . tradução do RNA de HCV, transcrição de RNA de HCV, replicaçãb õu maturação — do HCV, montagem ou liberação do vírus. Os compostos específicos nestas 20 classes e úteis na invenção incluem, mas não são limitados a, inibidores de protease de HCV macrocíclicos, heterocíclicos e lineares como telaprevir (VX- 950), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), ITMN-191 (R-7227), TMC-435350 (a.k.a. TMC-435), MK-7009, BI-201335, BI-2061 (ciluprevir), BMS- 650032. ACH-1625, ACH-1095 (inibidor do do-fator da protease de HCV NS4A), 25 VX-500, VX-813, PHX-1766, PHX2054. IDX-136, IDX-316, ABT-450 EP-013420 (e congêneres) e VBY-376; a polimerase de HCV nucleosídica (replicase) inibidores úteis na invenção incluem, mas não são limitados a, R7128, PSI-7851, IDX-184. IDX-102. R1479, UNX-08189, PSI-6130, PSI-938 e PSI-879 e vários outros análogos de nucleosídeo e nucleotídeo e inibidores de HCV incluindo (mas 30 não limitados a) aqueles derivados como nucleos(t)ídeos 2’-C-metil modificados, nucleos(t)ídeos 4’-aza modificados, e nucleos(t)ídeos 7’-deaza modificados. Os inibidores da polimerase (replicase) de HCV não-nuclosídico úteis na invenção, incluem, mas não são limitados a, HCV-796, HCV-371, VCH-759, VCH-916, VCH- 222. ANA-598, MK-3281, ABT-333, ABT-072. PF-00868554. BI-207127, GS-9190, 35 A-837093, JKT-109, GL-59728 e GL-60667,
Além disso, os inibidores de NS5A da presente invenção podem ser usados em combinação com antagonistas de ciclofilina e imunofilina (ex., sem limitação, compostos DEBIO, NM-811 assim como ciclosporina e seus derivados), inibidores da quinase, inibidores das proteínas de choque térmico (ex., HSP90 e 5 HSP70), outros agentes imunomoduladores que podem incluir, sem limitação, interferons (-alfa, -beta, -ômega, -gama, -lambda ou sintéticos) como Intron A™, Roferon-A™, Canferon-A300™, Advaferon™, Infergen™, Humoferon™, Sumiferon MP™, Alfaferone™, IFN-β™, Feron™ e similares; compostos de interferon derivados de polietileno glicol (peguilados), como o interferon-α-2a PEG 10 (Pegasys™), interferon-α-2b PEG (PEGIntron™), IFN-a-con1 e similares peguilados; formulações de longa ação e derivatizações dos compostos de interferon como o interferon fundido a albumina, Albuferon™ , Locteron ™ e similares; interferons com various tipos de sistemas de entrega controlados (ex., - . ITGA-638, omega-interferon entregue pelo sistema de entrega subcutâneo . .. . - '-_ri5 DUROS™); os compostos que estimulam a síntese dos interferons nas células, como resiquimod: é .similares;- .interleucinas;' compostos' que intensificam - o- — -• - desenvelvimento da célula T ajudante tipo í, como SCV-07 e similares; agonistas"" L-'. - do receptor semelhante a TOLL como CpG-10101 (actilon')TísbtoTabinãrÃNÃ773“’”^^ e similares; timosina α -1; ANA-245 e ANA-246; histamina dicloridrato; - 20 propagermânii;- tetraclorodecaóxido; ampligen; IMP-321; KRN-7000; anticorpos, como civacir, XTL-6865 e similares e vacinas profiláticas e terapêuticas como InnoVac C, HCV E1E2/MF59 e similares. Além disso, qualquer dos métodos acima descritos envolvendo a administração de um inibidor de NS5A, um agonista do receptor de interferon tipo I (ex., um IFN-a) e um agonista do receptor de 25 interferon tipo II (ex., um IFN-y) podem ser aumentados pela administração de uma quantidade eficaz de um antagonista TNF-a. Exemplarmente, os antagonistas de TNF-a não-limitantes que são adequados para uso em tais terapias de combinação incluem ENBREL™, REMICADE™ e HUMIRA™.
Além disso, os inibidores de NS5A da presente invenção podem ser 30 usados em combinação com antiprotozoários e outros antivirais que acredita-se que são eficazes no tratamento da infecção por HCV, como, sem limitação, a prodroga nitazoxanida. A nitazoxanida pode ser usada como um agente em combinação com os compostos divulgados nesta invenção assim como em combinação com outros agentes úteis no tratamento da infecção por HCV como 35 peginterferon alfa-2a e ribavarina (ver, por exemplo,Rossignol. JF e Keeffe, EB, Á Future Microbiol. 3:539-545, 2008).
Os inibidores de NS5A da presente invenção também podem ser usados com formas alternativas de interferons e interferons peguilados, ribavirina ou seus análogos (ex., tarabavarina, levoviron), microRNA, compostos de RNA de interferência pequenos (ex., SIRPLEX-140-N e similares), análogos de nucleotídeo ou nucleosídeo, imunoglobulinas, hepatoprotetores, agentes anti- inflamatórios e outros inibidores de NS5A. Os inibidores de outros alvos no cilco de vida do HCV incluem inibidores de helicase NS3; inibidores do co-fator de NS4A; inibidores de oligonucleotídeo antisenso, como ISIS-14803, AVI-4065 e similares; RNA de hairpina curto codificado pelo vetor (shRNA); ribozinas específicas de HCV como heptazima, RPI, 13919 e similares; inibidores de entrada como HepeX-C, HuMax-HepC e similares; inibidores da alfa glucosidase como celgosivir, UT-231B e similares; KPE-02003002 e BIVN 401 e inibidores . - - IMPDH. Outros compostos inibidires de HCV ilustrativos incluem aqueles 15 divulgados nas seguintes publicações: Pat. N°. US. 5.0807.876; Pat. N°. US. . 6.498.178;- Pat. N°. US. 6.344.465; Pat. N°. US?-6:054.472; W097/40028; • - L ; _ WO98740381; WOOO/5633Í, WO 02/04425; WO Ó3/007945; WO 03/010141 ;7WO 03/000254’^WÕ^Ô 1732153; WO 00/06529; WO 00/1823T;“ WO'W/lVST^rWO’ ' 00/13708; WO 01/85172; WO 03/037893; WO 03/037894; WO 03/037895; WO — 20 02/100851; WO 02/100846; EP 1256628; WO 99/01582; WO 00/09543; --- WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO 98/22496; WO 99/07734~WO 05/073216, WO 05/073195 eWO 08/021927.
Adicionalmente, as combinações de, por exemplo, ribavirina e interferon, podem ser administradas como terapia de combinação múltipla com pelo menos um dos compostos da presente invenção. A presente invenção não é limitada às classes acima mencionadas ou compoustos e contempla os compostos conhecidos e novos e combinações dos agentes biologicamente ativos (ver, Strader, D.B., Wright, T., Thomas, D.L. e Seeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22. 2009 e Manns, M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. e Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000, 2007, Pawlotsky, J- M., Chevaliez, S. e McHutchinson, J.G., Gastroenterology. 132:179-1998, 2007 , Lindenbach, B.D. e Rice, C.M., Nature 436:933-938, 2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. e Herget, T., Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90, 2005, Beaulieu, P.L., Current Opinion em Investigational Drugs. 8:614-634. 2007, Kim, S-J., Kim, J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. e Oh, W-J., - The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041, 2004. Okamoto, T., Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi, K. e Matsuura, Y., The EMBO Journal. 1-11, 2006, Soriano, V., Peters, M.G. e Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320, 2009, Huang, Z., Murray, 5 M.G. e Secrist, J.A., Antiviral Research. 71:351-362. 2006 e Neyts, J., Antiviral Research. 71:363-371, 2006, cada um dos quais é incorporado por referência em suas totoalidades aqui). Pretende-se que as terapias de combinação da presente invenção incluam qualquer combinação quimicamente compatível de um composto deste grupo inventivo com outros compostos do grupo inventivo ou 10 outros compostos fora do grupo inventivo, na medida em que a combinação não elimina a atividade anti-viral do composto deste grupo inventivo ou a atividade anti-viral da própria composição farmacêutica.
A terapia de combinação pode ser sequencial, que é o tratamento com um . - primeiro agente e depois um segundo agente (por exemplo, onde cada tratamento . 15 compreende um composto da invenção diferente ou onde um tratamento _• - 'compreende um composto da invenção e o outro-compreende um ou mais- '• 'agentes biologicamente ativos) ólTpode ser tratamento com ambos agentes.ãos ’• - - mesmo tempo (simultaneamente). A terapia "sequencial pode incFüiruiH4emA ' razoável após a conclusão da primeira terapia antes de começar a segunda 20 terapia. O tratamento com ambos agentes ao mesmo tempo pode ser na mesma ' ' dõsè diáriâ“ou"eiTrdosês separadas? A terapia de combinação nao‘ precisa ser— limitada a dois agentes e pode incluir três ou mais agentes. As dosagens para ambas as terapias de combinação simultâneas e sequenciais dependerão da absorção, distribuição, metabolismo e taxas de excreção dos componentes da 25 terapia de combinação assim como outros fatores conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Os valores da dose também variarão com a severidade da condição a ser aliviada. Também deve-se compreender que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dose específicos e programações podem ser ajustados com o tempo de acordo com a necessidade individual e julgamento de 30 profissional da pessoa administrando ou supervisionando a administração da terapia de combinação.
Todas as publicações e pedidos de patente citados neste relatório descritivo estão aqui incorporadas por referência como se cada publicação ou pedido de patente individual estivesse especificamente e individualmente indicado 35 por estar incorporado por referência.
Embora a invenção anterior tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplo para fins de clareza da compreensão, será prontamente aparente para uma pessoa versada na técnica a luz dos ensimantos desta invenção que certas mudanças e modificações podem ser feitas à mesma sem 5 sair do espírito ou escopo da invenção como definido nas reivinidcações anexas.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a fórmula IIIe:
Figure img0264
em que X e X’ são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em , -CH2- e -CH2O-; Xb é C; Xc é C; cada r é 0; Z e Z’ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em 1-3 aminoácidos, -[U-(CR42)t-NR5-C(R42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8, e -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8, em que, U é -C(O)-, cada R4, R5 e R7 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, C1 a C8 heteroalquila compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S, cicloalquila de 3 a 12 membros, heterociclo de 5 ou 6 membros compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado a partir de N, O e S, e fenila, R8 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, C1 a C8 alquila, e -C(O)-O-R81, em que cada R81 é C1 a C8 alquila, ou, R7 e R8 juntos formam um anel de 4 a 7 membros, cada t é independentemente 0 ou 1, e u é 0 ou 1.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Z e Z‘ serem, cada um, 1-3 aminoácidos.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de os aminoácidos estarem na configuração D.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de Z e Z‘ serem, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8, -U-(CR42)t-R8 e -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-NR7-(CR42)t- R8.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -[C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-C(O)-(CR42)t-NR7- (CR42)t-R8
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(O)-(CR42)t-NR7- (CR42)t-R8
8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -C(O)-(CR42)t-NR7-(CR42)t-R8
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -U-(CR42)t-R8
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -[U-(CR42)t-NR5-(CR42)t]u-U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -C(O)-(CR42)t-NR5-(CR42)t-C(O)-(CR42)t-O- (CR42)t-R8.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de um ou ambos de Z e Z‘ serem -U-(CR42)t-O-(CR42)t-R8
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em
Figure img0265
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser
Figure img0266
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14.
16. Uso de um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser para produção de um medicamento para o tratamento de hepatite C em humanos.
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