BRPI0922801A2 - compostos - Google Patents

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BRPI0922801A2
BRPI0922801A2 BRPI0922801-2A BRPI0922801A BRPI0922801A2 BR PI0922801 A2 BRPI0922801 A2 BR PI0922801A2 BR PI0922801 A BRPI0922801 A BR PI0922801A BR PI0922801 A2 BRPI0922801 A2 BR PI0922801A2
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Heinz Stadtmueller
Ioannis Sapountzis
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
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Abstract

COMPOSTOS. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), em que A, B, X, R1 a R3 são definidos como na reivindicação 1, os quais são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal das células, e o seu uso para a preparação de um medicamento tendo as propriedades acima mencionadas.

Description

? 1/96 ; BR Relatório — Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOS". A presente invenção refere-se às novas pirimidinas de fórmula geral (1) ; | Rº o |
FO | (5) R ; N —N
É o HN (1) ' « : — 5 em que os grupos A, B, X, R' a Rº têm os significados dados nas = reivindicações e no relatório descritivo, aos isômeros dos mesmos, aos processos para a preparação destas pirimidinas e ao seu uso como medicamentos. : Antecedentes da Invenção : As células de tumor que adquirem as propriedades para invasão e metastatização requerem sinais específicos de sobrevivência. Estes sinais | as permitem superar os mecanismos especiais de apoptose (anoikis): que | o são provocados, inter alia, pela perda de adesão da célula. Neste processo, | a quinase de adesão focal (FAK/PTK2) é uma das moléculas de sinais | essenciais que, por um lado, controla as interações entre célula-matriz | através das assim chamadas "adesões focais" e, por outro lado, confere resistência ao anoikis. A interferência com estes mecanismos por inibição da PTK2 pode resultar na morte celular apoptótica das células de tumor e | limitar o crescimento invasivo e por metastatização dos tumores. Além disso, a quinase de adesão focal tem significado principal para o ; crescimento, a migração e a sobrevivência das células endoteliais | associadas ao tumor. Uma atividade antiangiogênica pode, portanto, | também ser obtida por inibição da PTK2. | As pirimidinas são geralmente conhecidas como inibidores das quinases. Assim, por exemplo, o Pedido de Patente Internacional WO
' , 2/96 | . 2008038011 descreve pirimidinas como inibidores de aurora quinases, estas pirimidinas tendo, como substituintes, um grupo óxi-metil-piperidiná na posição 4 e o flúor na posição 5. | O objetivo da presente invenção é indicar novas substâncias ativas que possam ser usadas para a prevenção e/ou o tratamento de | doenças caracterizadas por proliferação de células excessiva ou anormal. | Descrição Detalhada da Invenção | Verificou-se que, surpreendentemente, os compostos de fórmula | e geral (1), onde os grupos A, B, X e R - Rº têm os significados dados abaixo, atuam como inibidores de tirosina-quinases específicas. —Assim; os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para 4 o tratamento de doenças ligadas com a atividade de tirosinas quinase + específicas e caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal: das células. : A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral o | Rº o | x ; Co E : o "> 1 (1) ! R onde ! A significa um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais R* idênticos | ou diferentes, selecionado dentre C3.,ocicloalquila, heterocicloalquila de 3-8 membros, Cs ,;5arila e heteroarila de 5-12 membros; Í B significa um sistema de anel carbo- ou heterobicíclico de 9-11 membros, ! opcionalmente substituído por um ou mais R? idênticos ou diferentes, | Í X significa O, S ou CH; ; | R' e R?, cada um independentemente um do outro, significam hidrogênio ou | um grupo selecionado dentre Rº, Rº e Rº substituído por um ou mais Rº e/ou | —Rº idênticos ou diferentes ! Rº significa um grupo selecionado dentre hidrogênio, halogênio, OR”, í 1 o |
" ; 3/96 | 1 ' -OCF3, -SRº, -NRºRº, —CF3, —-CN, -OCN, —SCN, —NO, -NO,>, Ci.3alquila, C,.ahaloalquila e C,1.3haloalquilóxi; ! cada Rº é selecionado, independentemente um do outro, dentre C,.salquila, Ca-ocicloalquita, Caecicloalquilalquila, Ce-,0arila, C7.,sarilalquila, heteroâluila de26 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e | heteroarilalquila de 6-18 membros; ; cada Rº é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre e =O, -ORº, Ci.ahaloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NOR”, =NNRºRº, =NN(RI9)C(O)NRºRº, -NRºR, -ONRºRº, -N(ORIRº, -N(RINRºRº, halogênio, —CF3, —-CN, —NC, —OCN, —SCN, -NO, -NO>, =N2, —N3, -S(O)Rº, -S(0)OR, = —S(O)2Rº, -S(0)ORº, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, -OS(O0)2Rº, e —OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O)2NRºRº, -C(O)Rº, -C(0) OR”, -C(O)SRº, ] —C(O)NRºRº, -C(O)N(R)NRºRº, —C(O)N(R9)OR", -C(NR)NRºRº, -C(NOHRº, -C(NOH)NRºRº, -OC(O)JR, —OC(O0)OR”, —OC(O)SR", -OC(O)NRºRº, -OC(NR9NRºRº%, —-SC(O)Rº, -SC(O)ORº, SC(O)NRºRº, ' —SC(NRº)NRºRº, -N(Rº)C(O)Rº, —N[C(O)R"], -N(ORYC(O)Rº, | N(R9C(NRIR, -N(RIN(RIC(IOIR, -NIC(O)RINRIR —-N(RIC(S)Rº, —N(Rº)S(O)Rº, -N(R9)S(O0) OR”, —N(Rº)S(O)2Rº, “NIS(OLR, -N(RIS(0) OR, -N(RIS(O)NRºRº, —N(R9[S(O)2]2Rº, -N(R9)C(O)ORº, o -N(R9)C(O)SR”, -N(R9)C(O)NRºRº, N(R9)C(O)NRºNRºRº, -N(R9)N(R9)C(O)NRºRº, -N(R9)C(S)NRºRº, -[N(R)C(O)]2Rº, N(R9)[C(O)|2Rº, -NIIC(O)LR%42, -N(RNC(O)ICOR, —N(RNC(O)IANRºRº, “NEC(O)IOR 2, -NÍIC(O)IaNRºR+, -[N(RY)C(O)2ORº, -N(R9)C(NR9)OR", -N(R9)C(NOH)R", -N(R9C(NR)SRº e -N(RI)C(NR)NRºRº, | cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferentes selecionado dentre C; gsalquila, C3,ocicloalquila, Cancicloalquilalquila,| Ce. 10arila, C7.,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- | 30 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; : ' cada Rº é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre | ! | |
' : 4/96 i : =O, -ORº, Ci 3haloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NORº, =NNRºRº, =NN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, -N(RNRºRº, halogênio, DCF, | —CN, -—NC, -OCN, —SCN, —NO, —NO,, =N,7, -N3z —S(O)Rº, -S(0)OR, | -S(O).Rº, -S(0)2ORº, -S(ONRºRº, —S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, OS(O)2Rº, | -OS(0) OR, —OS(O)NRºRº, -OS(O)NRºRº, —C(O)Rº, —C(O)ORS, —C(O)SRº, -C(O)NRºRº, -C(O)N(RY)NRºRº, -C(O)N(R9)OR*, -C(NR9)NRºRº, -C(NOH)Rº, — -C(NOH)NRºRº, — -OC(O)Rº, ——OC(O)OR”, OC(O)SR, -OC(O)NRºRº, -OC(NRNRºRº, -SC(O)Rº, —SC(O0)JORº, -SC(O)NRºRº, -SC(NR)NRºRº, -N(R9)C(O)Rº, —NI[C(O)Rº]2, -NORIC(O)RE, o 10 —N(RIC(INRIRY, -N(RIN(RIC(O)R, -NI[C(O)RINRºRº, -N(R9)C(S)Rº, -N(R9)S(O)Rº, -N(R9)S(0)ORº -N(R)S(O)2Rº, -NIS(O)2Rº], -N(R9)S(0)2ORº, 7 -N(R9)S(O)NRºR, “N(RIS(O)AeRº, -N(R9)C(O)OR", “N(R9)C(O)SRº, —N(R9)C(O)NRºRº, -N(R9)C(O)NRºNRºRº, -N(R9N(R9)C(O)NRºRº, N(R)C(SNRºRº, —-[N(R9C(O)IAR, — -N(R9[C(O)ARº, — -NIIC(O)LRºb, -N(RYI[C(O)ICORº, -N(RYC(O)IANRºRº, -NIIC(O)I2OR 4, -N(IC(O)IaNRº RL, —IN(R9)C(O)I2OR", -N(R9)C(NR9)ORº, -N(R9)C(NOH)Rº, -N(R9C(NR9SRº e N(Rº)C(NR9)NRºRº, Í cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rí e/ou Rº idênticos ou diferentes selecionado dentre C,salquila, C3.gcicloalquila, Cacicloalquilalquila,! Cs.1o o arila, C7.,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de: 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; Í cada R é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre halogênicoe-CF3;e : cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1.salquila, Ca.gcicloalquila, Ca.,,cicloalquilalquila, Ce.,oarila, C7.,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros ou heteroarilalquila de 6-18 membros; ' opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas deles, e opcionalmente os sais de 1
Í : 5/96 l : adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. | Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), onde X significa oxigênio. | Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmulageral(1a), RO sas R?
A
E o "OO. , a)
R e em que - W e Y, independentemente um do outro, representam CH7, O, N-Rº ou N- ORº, e | A, R', Re R? são definidos como na reivindicação 1. | Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1b), O. W-. Rº Y R? e e
E "> 1 (1b)
R em que W e Y, independentemente um do outro, representam CH2, O, N-Rº oú N- ORº, e A, R', Re Rº são definidos como na reivindicação 1. Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1c),
: 6/96 ; o i - Rº wW | 2 :
A R E i t HN (1c) | R | 1 em que | t W e Y, independentemente um do outro, representam CH72, O, N-Rº ou N- o ORº, e A, R', Re Rº são definidos como na reivindicação 1. ! a Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b) ou (10), em que A é fenila. ; 7 Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1d), | o í Rº wW Y 2 i “E | | HN R” | oe po (1d) : em que | W e Y, cada um independentemente um do outro, representam CH7, O, N-Rº ou N-ORº, e ' R' significa hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Rº, Rº e Rº substituído por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferentes Í cada Rº é selecionado, independentemente um do outro, dentre Cr.salquila, Ca1ocicloalquila, Cascicloalquilalquila, Ceoarila, Cr.1sarilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; | | 1
' 7/96
. cada Rº é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORº, Ci.3ahaloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NORº, =NNR“ºRº, =NN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, —-N(OR)Rº, -N(R9)NRºRº, halogênio, —CF3, CN, —NC, —OCN, —SCN, -NO, -NO>, =N2, —N3, -S(O)Rº, -S(O0)JORº, —S(O)Rº, -S(0) OR, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, -OS(O)2Rº, —OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O)aNRºRº, -C(O)Rº, -C(0)ORº, -C(O)SRº, —C(O)NRºRº, -C(O)N(Rº)NRºRº, —C(O)N(R9)ORº, -C(NRº)NRºRº, -C(NOH)Rº, — -C(NOH)NRºRº, — -OC(O)R%, — -OC(O)OR", -OC(O)SRº, -OC(O)NRºRº, -OC(NR9NRºRº, —-SC(O)Rº, -SC(O)JORº, —SC(O)NRºRº, o 10 —SC(NR)NRºRº, -N(Rº)C(O)Rº, —N[C(O)R"]2, “N(ORSC(O)RS, N(R9)C(NR9)Rº, -N(RIN(RYC(O)R, -NIC(IOJRINRR, -N(R)C(S)Rº,
' —N(R9)S(O)Rº, -N(R9)S(0) OR”, —N(Rº)S(O)2Rº, -N[S(O)2R“]2, | -N(R9)S(0)2OR, -N(RI9S(O)NRºRº, —N(R9IS(O) LR, -N(RIC(O)OR", Ú -N(R9)C(O)SR”, -N(R9)C(O)NRºRº, N(Rº9)C(O)NRºNRºRº,
-N(RIN(RIC(O)NRºR”, -N(R9)C(S)NRºRº, IN(Rº)C(O)-Rº, N(RYMC(O)IARº, -NAIC(O)IAR*2, -N(RNC(O)ILOR, N(R9MNC(O)IaNRºRº, NIIC(O)I2OR 2, -N(IC(O)IaNRºR%2, -IN(RYC(O)ILOR, -N(RI)C(NR)OR, -N(R9)C(NOH)R"º, -N(R9)C(NR)SRº e -N(R9)C(NR9)NRºRº, | cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo o 20 opcionalmente substituído por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferêntes selecionado dentre C,çalquila, Cz.,ocicloalquila, Ca,1cicloalquilalquila, Ce. 10arila, C;7.,sarilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- 8 membros, heterocicioalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de:5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
cadaRºé um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORº, Ciahaloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NORº, =NNR“ºRº, =NN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, —N(R9NRºRº, halogênio, =CF3, —CN, —NC, -OCN, —SCN, —NO, —-NO>, =N,, -N3 -S(O)Rº, —-S(OJORº, -S(O)2Rº, —S(0)2ORº, -S(O)NRºRº, —S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, OS(O)2Rº,
-OS(0)ORº, —OS(O)NRºRº, -OS(O)NRºRº, —C(O)Rº, —C(O)ORS, —C(O)SRº, -C(O)NRºRº, -C(O)N(R9)NRºRº, -C(O)N(R)ORº, -C(NRINRºRº, -C(NOH)Rº, — -C(NOH)NRºRº, — -OC(O)Rº, — -OC(O)ORº, — -OC(O)SRº, |
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: 8/96 ! ' ' —OC(O)NRºRº, -OC(NR9)NRºRº, -SC(O)Rº, -SC(0)ORº, -SC(O)NRºRº, -SC(NR9)NRºRº, -N(R9)C(O)Rº, —N[C(O)Rº], -N(OR9)C(Ó)R”, N(R)C(NR9Rº, -N(RIN(RIC(O)Rº, —N[C(O)RINRºRº, “N(R9)C(S)Rº, -N(R9S(O)Rº, -N(R9)S(0)ORº -N(R)S(O0)2Rº, -NIS(O)2R], -N(R9)S(0)20Rº, -N(R9S(O)NRºR, —N(R9IS(O) IR, -N(RIC(O)OR", “N(R9)C(O)SRº, —N(R9)C(O)NRºRº, -N(R9)C(O)NRºNRºRº, -N(R9)N(R9)C(O)NRºRº, N(RIC(S)INRR, —IN(RIC(IOER, —-N(RINC(OÊR%, — -NAIC(O)IAR |, N(RYMNC(O)12ORº, -N(RNC(O)IaNRºRº, -N(IC(O)I2ORº], “NIC(O)IANRº RL, | IN(R9)C(O)I2ORS, -N(RI)C(NR9)ORº, -N(RI)C(NOH)Rº, -N(R9)C(NR9)SRº e | o 10 —N(R9C(NR)NRºRº, | cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo Í opcionalmente substituído por um ou mais Rí e/ou Rº idênticos ou diferentes
Í . selecionado dentre C,.salquila, Ca gcicloalquila, Cancicloalquilalquila, Ce-10 arila, C;.,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; | cada R' é um grupo adequado e é independentemente selecionado déntre halogênio e -CF3; e cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1..alquila, oe 20 Cagcicloalquila, e | R' e R”, cada um independentemente um do outro, significam um grupo selecionado dentre hidrogênio, halogênio e -ORº, e ; | | R? e R? são definidos como na reivindicação 1. ; | Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b), (10) ou (1d), em que Rº é Cl ou CF3. Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em, | ! | | i a | | ' 9/96 |
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| i ' 13/96 ! | | ' medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de câncer, infecções, in- flamações ou doenças autoimunes. i Em um outro aspecto, a invenção refere-se às preparações far- macêuticas compreendendo um composto de fórmula geral (1), (1a), (Mb), (10) ou(1d)e pelomenos uma substância ativa citostática ou citotóxica adi- cional, diferente da fórmula (1), (1a), (1b), (10) ou (1d), opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisô- meros e das misturas deles, e opcionalmente os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. | o 10 Definições | Conforme usadas neste documento, as definições a seguir se 7 aplicam, salvo indicação em contrário: | A alguila é composta por subgrupos de cadeias, de i hidrocarbonetos saturados e cadeias de hidrocarbonetos insaturados, embora estas possam ser adicionalmente subdivididas em cadeias de hidrocarbonetos com uma ligação dupla (alquenila) e cadeias de | hidrocarbonetos com uma ligação tripla (alquinila). A alquenila contém: pelo | | menos uma ligação dupla, a alquinila contém pelo menos uma ligação tripla. | Se uma cadeia de hidrocarboneto for para carregar tanto pelo menos, uma ligação dupla quanto também pelo menos uma ligação tripla, por definição o ela pertenceria ao subgrupo alquinila.
Todos os subgrupos mencionados acima podem adicionalmente ser divididos em cadeia reta (não ramíficada) e ramificada.
Se uma alquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. j Os exemplos de representativos dos subgrupos individuais são listados abaixo. i Cadeias de hidrocarbonetos saturados de cadeia reta (não ramificada) ou ramificada: metila; etila; n-propila; isopropila (1-metiletila); n-butila; 1-metilpropila; idobu- tila (2-metilpropila); sec.-butila (1-metilpropila); ferc.-butila (1,1-dimetilétila); n-pentila; 1-metilbutila; 1-etilpropila; isopentila (3-metilbutila); neopentila (2,2- i 1 ]
| o 14/96 | ' ! : dimetil-propila); n-hexila; 2,3-dimetilbutila; 2,2-dimetilbutila; 3,3-dimetilbutila; 2-metil-pentila; 3-metilpentila; n-heptila; 2-metilexila; 3-metilexila; . 2,2- dimetilpentila; 2,3-dimetilpentila; 2,4-dimetilpentila; 3,3-dimetilpentila; 2,2,3- trimetilbutila; 3-etilpentila; n-octila; n-nonila; n-decila, etc. | —Alquenilade cadeia reta (não ramíficada) ou ramíificada: ! vinila (etenila); prop-1-enila; alila (prop-2-enila); isopropenila; but-1-enilã; but- 2-enila; but-3-enila; 2-metil-prop-2-enila; 2-metil-prop-1-enila; 1-metil-prop-2- enila; 1-metil-prop-1-enila; 1-metilidenopropila; pent-1-enila; pent-2-enila; pent-3-enila; pent-4-enila; 3-metil-but-3-enila; 3-metil-but-2-enila; 3-metil-but- o 10 1-enila; hex-1-enila; hex-2-enila; hex-3-enila; hex-4-enila; hex-5-enila! 2,3- dimetil-but-3-enila; 2,3-dimetil-but-2-enila; 2-metilideno-3-metilbutil;| 2,3- 7 dimetil-but-1-enila; hexa-1,3-dienila; hexa-1,4-dienila; penta-1,4-dienila; penta-1,3-dienila; buta-1,3-dienila; 2,3-dimetilbuta-1,3-dieno, etc. Alquinila de cadeia reta (não ramificada) ou ramificada: | etinila; prop-1-inila; prop-2-inila; but-1-inila; but-2-inila; but-3-inila; 1imetil- prop-2-inila, etc. Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc., sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos saturados com o número correspondente de átomos de carbono, todas as formas isoméricas sendo incluídas. ! o Pelos termos propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc, sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação dupla, todas as formas isoméricas, isto é, os isômeros (Z)/(E), sendo incluídas, onde aplicáveis. Pelos termos butadienila, pentadienia, hexadienila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila, etc., sem nenhuma definição adidional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e duas ligações duplas, todas as formas isoméricas, isto é, os isômeros (Z)/((E), sendo incluídas, ' onde aplicáveis. ! Pelos termos propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, | |
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: octinila, noninila, decinila, etc, sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação tripla, todas as fotrmas isoméricas sendo incluídas. '
Pelo termo heteroalquila pretendem-se os grupos que possam ser derivados da alquila, como definida acima em seu sentido mais amplo, se, nas cadeias de hidrocarbonetos, um ou mais dos grupos -CH;3 fórem substituídos, independentemente um do outro, pelos grupos -OH, -SHiou - NH>2, um ou mais dos grupos -CH7- forem substituídos, independentemente o 10 umdo outro, pelos grupos -O-, -S- ou -NH-, um ou mais dos grupos ! " forem substituídos pelo grupo : ss ij 1 um ou mais dos grupos =CH- forem substituídos pelo grupo =N-, um ou mais dos grupos =CH7 forem substituídos pelo grupo =NH ou um ou mais: dos grupos =CH forem substituídos pelo grupo =N, embora no todo possa somente haver um máximo de três heteroátomos em uma heteroalquila, o deva haver pelo menos um átomo de carbono entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofre e os grupos, em geral, devam ser quimicamente estáveis. : É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de alquila que a heteroalquila é composta dos subgrupos cadeias de hidrocarbonetos — saturados com heteroátomo(s), heteroalquenilá e heteroalquinila, e uma subdivisão adicional pode ser aplicada para cadeia reta (não ramificada) e ramificada.
Se a heteroalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso; em todosos átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio e/ou carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro.
A heteroalquila propriamente dita pode ser ligada à molécula como um substituinte tanto por meio de um
| : | . 16/96 ! ' átomo de carbono quanto por meio de um heteroátomo. :
Os exemplos típicos são listados abaixo: ; dimetilaminometila; dimetilaminoetila (1-dimetilaminoetila; 2-dimetil-amino- etila); dimetilaminopropila (1-dimetilaminopropila, 2-dimetilaminopropila,
3-dimetilaminopropila); dietilaminometila; dietilaminoetila (1-dietilaminóetila, | 2-dietilaminoetila); dietilaminopropila (1-dietilaminopropila, 2-dietilamino- propila, 3-dietilaminopropila); di-isopropilaminoetila (1-di-isopropilaminóetila, 2-di-isopropilaminoetila); * bis-2-metoxietilamino; [2-(dimetilamino-etil)-etil- amino]-metila; 3-[2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-propila; hidroximetila; o 10 2-hidróxi-etila; 3-hidroxipropila, metóxi; etóxi; propóxi; metoximetila; 2-metoxietila, etc. ; 7 O halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
A haloalquila é derivada da alquila como definida mais acimla em | seu sentido mais amplo, quando um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto forem substituídos, independentemente um do outro, por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes.
É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de alquila que a haloalquila é composta dos subgrupos cadeias de hidrocarbonetos saturados, haloalquenila e haloalquinila, e uma subdivisão adicional pode ser feitapara cadeia reta (não ramificada) e ramificada.
Se uma haloalquila for o substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. '
Os exemplos típicos incluem —CF3; -CHF2; —-CH2F; —CFsCF3;
—-CHFCF3; -CHCF3; -CF2CH3; -CHFCH3; -CF2CF2CF3; CF3CH3CHs; —CF=CF2; —CCI=CH2; -CBr=CH23; —CI=CH; -C=C-CF3; -CHFCH;COH3; e CHFCH3CFs. |
A cicloalquila é composta dos subgrupos de ant de hidrocarbonetos monocíclicos, anéis de hidrocarbonetos bicíclicos e anéis de — espiro-hidrocarbonetos, embora cada subgrupo possa ser adicionalíente subdividido em saturado e insaturado (cicloalquenila). O termo insaturado significa que, no sistema de anéis em questão, há pelo menos uma Te
'
' * 17/96 ; ' dupla, porém não se forma nenhum sistema aromático. Nos anéis de hidrocarbonetos bicíclicos, dois anéis estão ligados de modo tal que eles | tenham pelo menos dois átomos de carbono em comum. Nos anéis de espiroidrocarbonetos, um átomo de carbono (espiroátomo) é compartilhado pordois anéis. Se uma cicloalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. A cicloalquila propriamente dita pode estar ligada à molécula como substituinte por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis. o 10 Os exemplos típicos dos subgrupos individuais são listados abaixo: ' anéis de hidrocarbonetos saturados monocíclicos: ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclo-heptila, etc. ' anéis de hidrocarbonetos insaturados monocíclicos: cicloprop-1-enila; cicloprop-2-enila; ciclobut-1-enila; ciclobut-2-enila; ciclopent-1-enila; ciclopent-2-enila; ciclopent-3-enila; ciclo-hex-1-enila; ciclo- hex-2-enila; ciclo-hex-3-enila; ciclo-hept-1-enila; ciclo-hept-2-enila; ciclo- hept-3-enila; ciclo-hept-4-enila; ciclobuta-1,3-dienila; ciclopenta-1,4-dienila; ciclopenta-1,3-dienila; ciclopenta-2,4-dienila; ciclo-hexa-1,3-dienila; ciclo- : hexa-1,5-dienila; ciclo-hexa-2,4-dienila; ciclo-hexa-1,4-dienila; ciclo-hexa-2,5- o dienila, etc. anéis de hidrocarbonetos bicíclicos saturados e insaturados: : biciclo[2.2.0]hexila; biciclo[3.2.0]heptila; biciclo[3.2.1]octila; biciclo[2.2.2]- octila; biciclo[4.3.0]Jnonila (octa-hidroindenila); biciclo[4.4.0Jdecila (deca- hidronaftaleno); biciclo(2,2,1)heptila (norbornila); (biciclo[2.2.1])hepta-2,5- ! dienila — (norborna-2,5-dienila); biciclo[2,2,1])hept-2-enila — (norbornenila); biciclo[4.1.0]heptila (norcaranita); biciclo-[3.1.1]heptila (pinanila) etc. anéis de espiro-hidrocarbonetos saturados e insaturados: espiro[2.5]octila, espiro[3.3]heptila, espiro[4.5]dec-2-eno, etc.
A cicloalquilalquila significa a combinação dos grupos acima ! definidos alquila e cicloalquila, em cada caso em seu sentido mais amplo. O | grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por | [
MN ' 18/96 ' : sua vez, substituído por um grupo cicloalquila.
A alquila e a cicloalquila podem ser ligadas em ambos os grupos por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito.
Os subgrupos respectivos de alquila e cicloalquila estão também incluídos na combinação dos dois grupos. | A arila significa anéis de carbono mono-, bi- ou tricícliicos com pelo menos um anel aromático.
Se uma arila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do o 10 outro.
A arila propriamente dita pode ser ligada à molécula como substituinte por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis.
Os exemplos 7 típicos incluem a fenila, a naftila, a indanila (2,3-di-hidroindenila), a 1,2,3,4- tetra-hidronaftila e a fluorenila. l Os sistemas de anéis carbo-bicíclicos incluem, por exemplo, a indanila, a 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e a 6,7,8,9-tetra-hidrobenzociclo-heptila.
A arilalquila significa a combinação dos grupos alquila e arila como mais acima definidos, em cada caso em seu sentido mais amplo.
O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um grupo arila.
A alquila e a arila podem ser ligadas em ambos os grupos por meio de quaisquer átomos de carbono adequados o para este propósito.
Os subgrupos respectivos de alquila e arila estão também incluídos na combinação dos dois grupos.
Os exemplos típicos incluem a benzila; a 1-feniletila; a 2- feniletila; a fenilvinila; a fenilalila, etc. ; A heteroarila significa anéis aromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel aromático, que, comparados com a arila ou a cicloalquila correspondente, contêm, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro dentre nitrogênio, enxofre e — oxigênio, embora o grupo resultante deva ser quimicamente estável.
Se uma heteroarila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou
' . 19/96 nitrogênio que carregam hidrogênio, independentemente um do outro.
A heteroarila propriamente dita, como substituinte, pode ser ligada à molécula por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis, tanto carbono quanto nitrogênio. i Os exemplos típicos são listados abaixo. j heteroarilas monocíclicas: | furila; tienila; pirrolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; pirazolila; imidazolila; triazolila; tetrazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; piridila; pirimídila; piridazinila; pirazinila; triazinila; piridil-N-óxido; pirrolil-N-óxido; pirimidinil-N- o 10 óxido; piridazinil-N-óxido; pirazinil-N-óxido; imidazolil-N-óxido; isoxazolil-N- óxido; oxazolil-N-óxido; tiazolil-N-óxido; oxadiazolil-N-óxido; tiadiazolil-N- ' óxido; triazolil-N-óxido; tetrazolil-N-óxido, etc. ! heteroarilas policíclicas: i indolila; isoindolila; benzofurila; benzotienila; benzoxazolila; benzotiazolita; benzisoxazolila; benzisotiazolila; benzimidazolila; indazolila; isoquinolinila; quinolinila; quinoxalinila; cinolinila; ftalazinila; quinazolinila; benzotriazinila; indolizinila; oxazolopiridila; imidazopirídila; naftiridinila; indolinila; isócro- manila; cromanila; tetra-hidroisoquinolinila; isoindolinila; isobenzotetra- hidrofurila; isobenzotetra-hidrotienila; isobenzotienila; benzoxazolila; pirido- piridila; benzotetra-hidrofurila; benzotetra-hidro-tienila; purinila; benzodio- o xolita; fenoxazinila; fenotiazinila; pteridinita; benzotiazolila; imidazopirídila; imidazotiazolila; di-hidrobenzisoxazinila; benzisoxazinila; benzoxazinila; di- hidrobenzisotiazinila; benzopiranila; benzotiopiranila; cumarinila; isocúma- rinila; cromonila; cromanonila; tetra-hidroquinolinila; di-hidroquinolinita; di- —hidroquinolinonila; di-hidroisoquinolinonila; di-hidrocumarinila; di-hidroiso- cumarinila; isoindolinonila; benzodioxanila; benzoxazolinonila; quinolinil-N- óxido; indolil-N-óxido; indolinil-V-óxido; isoquinolil-N-óxido; quinazolinil-N- óxido; quinoxalinil-N-óxido; ftalazinil-N-óxido; indolizinil-N-óxido; indazolil-N- óxido; benzotiazolil-N-óxido; benzimidazolil-N-óxido; benzo-tiopiranil-S-óxido e benzotiopiranil-S,S-dióxido, etc. i Os sistemas de anéis heterobicíclicos incluem, por exemplo, a di-hidrobenzofurila, di-hidroisobenzofurila, di-hidroindolila di-hidroisoindolila, í j i 1
. 20/96 j
Í : di-hidrobenztiofenila, di-hidroisobenztiofenila, di-hidroindazolila, 1,2-Henzi- soxazolila, 1H-1,2-benzisoxazolila, 1,2 benztiazolila, 2,3-etra-hidro-1Htiso- quinolinila, 3,4-tetra-hidro-2H-isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, cromânila, isocromanila, isocromenila, tiocromanila, tiocromenila, di-hidro-2H-ftalazinita, tetra-hidrocinolinila, tetra-hidroquinazolinila, tetra-hidrobenzodiazepinila e tetra-hidrobenzoxazepinila. | | A heteroarilalquila significa a combinação dos grupos alquila e heteroarila definidos mais acima, em cada caso em seu sentido mais atnplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, o 10 por sua vez, substituído por um grupo heteroarila. A ligação da alquilaje da heteroarila pode ser obtida, sobre o lado da alquila, por meio de quaisquer " átomos de carbono adequados para este propósito e, sobre o tado da heteroarila, por quaisquer átomos de carbono ou nitrogênio adequados! para este propósito. Os subgrupos respectivos de alquila e heteroarila dstão também incluídos na combinação dos dois grupos. | Pelo termo heterocicloalquila pretendem-se os grupos que sejam derivados da cicloalgula, como definida mais acima, se, nos anéis de hidrocarbonetos, um ou mais dos grupos -CH7>- forem substituídos, | independentemente um do outro, pelos grupos -O-, -S- ou -NH- ou um ou maisdos grupos =CH- forem substituídos pelo grupo =N-, embora nao mas j o do que cinco heteroátomos possam estar presentes no total, deva haver pelo menos um átomo de carbono entre dois átomos de oxigênio e entre dois ' átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofré e o grupo, em geral, deva ser quimicamente estável. Os heteroátomos pádem simultaneamente estar presentes em todos os estágios possíveis de oxidação (enxofre > sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio > N-óxido). É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de cicloalquila que a heterocicloalquila é composta dos subgrupos heteroânéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos e espiro-heteroanéis, embora lcada subgrupo possa também ser adicionalmente subdividido em saturado e | insaturado (heterocicloalguenila)à)à) O termo insaturado significa que, no | sistema de anéis em questão, há pelo menos uma ligação dupla, porém não
Í
O ç t º 21/96 | : se forma nenhum sistema aromático.
Nos heteroanéis bicíclicos, dois anéis estão ligados de modo tal que eles tenham pelo menos dois átomos em comum.
Nos espiro-heteroanéis, um átomo de carbono (espiroátomio) é compartilhado por dois anéis.
Se uma heterocicloalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que carregam hidrogênio, independentemente um do outro.
A heterocicloalquila propriamente jdita, como substituinte, pode estar ligada à molécula por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis. | | o 10 Os exemplos típicos de subgrupos individuais são listados abaixo. | ] heteroanéis monocíclicos (saturados e insaturados) | tetra-hidrofurila; pirrolidinila; pirrolinita; imidazolidinila; tiazolidinila; imida- zolinila; pirazolidinila; pirazolinila; piperidinila; piperazinila; oxiranila; aziri-
dinila; azetidinila; 1,4-dioxanila; azepanila; diazepanila; morfolinila; tiomor- | folinila;, homomorfolinila; homopiperidinila, homopiperazinila; homotiomor- | folinila; tiomorfolinil-S-óxido; tiomorfolinil-S, S-dióxido; 1,3-dioxolanila; tetra- | hidropiranila; tetra-hidrotiopiranila; [1,4]-oxazepanila; tetra-hidrotienila; hoômo- tiomorfolinil-S, S-dióxido; oxazolidinonila; di-hidropirazolila; di-hidropirrolila; di-
hidropirazinila; di-hidropiridila; di-hidro-pirimidinila; di-hidrofurila; di-hidro-
o piranila; tetra-hidrotienil-S-óxido; tetra-hidrotienil-S, S-dióxido; homotiomor- folinil-S-óxido; 2,3-di-hidroazet; 2H-pirrolila; 4H-piranila; 1,4-di-hidropiridinila etc. ! heteroanéis bicíclicos (saturados e insaturados) !
8-azabiciclo[(3.2.1]octila; 8-azabiciclo[5.1.0]octila; 2-0xa-5-azabiciclo[2:2.1]- heptila; 8-0xa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila; 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octila; 2,5 diaza-biciclo-[2.2.1]heptila; 1-aza-biciclo[2.2.2]octila; 3,8-diaza-biciclo[3;2.1]- octila; 3,9-diaza-biciclo[4.2.1)nonila; 2,6-diaza-biciclo[3.2.2])nonila; hexa- hidro-furo[3,2-b]furila; etc. :
espiro-heteroanéis (saturados e insaturados) ; 1,4-dioxa-espiro[4.5]decila; 1-0xa-3,8-diaza-espiro[4.5]decila; e 2,6-diaza- ' espiro[3.3]heptila; 2,7-diaza-espiro[4.4]nonila; 2,6-diaza-espiro[3 4]octila; 3,9- |
MM | ' 22/96 ! , j diaza-espiro[5.5]undecila; 2,8-diaza-espiro[4.5]decila, etc. ! A heterocicloalquilalquila significa a combinação dos gfupos alquila e heterocicloalquila definidos mais acima, em cada caso em seu sentido mais amplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um órupo heterocicloalquila. A ligação da alquila e da heterocicloalquila pode ser obtida, sobre o lado da alquila, por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito e, sobre o lado da heterocicloalquila, por | quaisquer átomos de carbono ou nitrogênio adequados para este propósito. | o 10 Os subgrupos respectivos de alquila e heterocicloalquila estão tarhbém | incluídos na combinação dos dois grupos. ! ' Pelo termo "substituinte adequado" pretende-se um substituinte ! que, por um lado, seja apropriado por causa de sua valência e, por joutro lado, resulte em um sistema com estabilidade química. | Por "profármaco" pretende-se uma substância ativa na forrha de seu metabólito precursor. Pode ser feita uma distinção entre os sistemas de veículo-profármaco parcialmente de múltiplas partes e os sistemas de biotransformação. Estes contêm a substância ativa em uma forma que requer metabolização química ou biológica. A pessoa versada estará familiarizada com os sistemas de profármacos deste tipo (Sloan, Kenneth B.:; o Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2º Edição) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4º Edição) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri.
Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug: lead Í optimization: salt selection and prodrug design approaches. Américan Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). — Um profármaco adequado contém, por exemplo, uma substância das fórmulas gerais que | está ligada, por meio de um ligante enzimaticamente clivável (por exemplo, | carbamato, fosfato, N-glicosídeo ou um grupo dissulfeto), a uma substância | que melhora a dissolução (por exemplo, tetraetilenoglicol, sacarídeos, aminoácidos). Os sistemas de veículo-profármaco contêm a substância !
CC NR
O A 0" :e"ú2asgcIÓgO“ºO : | : 23/96 | | | i : ativa como tal, ligada a um grupo de mascaramento, o qual pode ser clivado por um mecanismo o mais simples possível.
A função dos grupos de mascaramento de acordo com a invenção, nos compostos de acordo com a | invenção, é neutralizar a carga para melhorar a captação da célula.
Se os j compostos de acordo com a invenção forem usados com um grupo de | mascaramento, estes podem também adicionalmente influenciar outros parâmetros farmacológicos, tais como, por exemplo, a biodisponibilidade oral, a distribuição no tecido, a farmacocinética e a estabilidade contra j fosfatases não específicas.
A liberação retardada da substância ativa pode o 10 também envolver um efeito de liberação constante.
Além disso, ipode ocorrer a metabolização modificada, assim resultando em uma eficiência ' maior da substância ativa ou especificidade orgânica.
No caso dei uma formulação de profármaco, o grupo de mascaramento, ou um ligante que ligue o grupo de mascaramento à substância ativa, é selecionado de modo tal que o profármaco seja suficientemente hidrofílico para ser dissolvido no soro sanguíneo, tenha estabilidade química e enzimática suficiente, para atingir o local de atividade e seja também suficientemente hidrofílico para assegurar que ele seja adequado para o transporte de membrana de difusão controlada.
Ademais, ele deve permitir a liberação química ou | enzimaticamente induzida da substância ativa dentro de um páriodo | o razoável e, nem é preciso dizer, os componentes auxiliares liberados devem ser não tóxicos.
Dentro do escopo da invenção, entretanto, o composto sem uma máscara ou ligante, e uma máscara, pode ser considerado como um profármaco que, antes de tudo, tem de ser preparado na célula a paitir do composto ingerido por processos enzimáticos e bioquímicos.
Í Lista de abreviações ! abs. absoluto, anidro : Ac acetila | Bn benzila i Boc ferc.-butiloxicarbonila ! Bu butila ! c concentração ! ) | ! 1
| | | i 7 24/96 | : cHex ciclo-hexano | d dia(s) ; TLC cromatografia em camada fina DCM diclorometano | DEA dietilamina DIPEA N-etil-N, N-di-isopropilamina (base de Húnig) DMF N N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila ESI ionização por pulverização de elétrons o Et etila | EtoH etanol | " h hora(s) i HATU tetrafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazo|-1-il)-N, NN'Nº tetrametil-urônio | hex hexila | HPLC cromatografia líquida de alto desempenho i iso | WV espectroscopia de infravermelho | conc. concentrado | LC cromatografia líquida | o Me metila | MeOH metano! min minuto(s) | | MPLC cromatografia líquida de média pressão | MS espectrometria de massa | | NMP N-metilpirrolidona NP fase normal | | Pdaxdba; — tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) | | Ph fenila | Pr propila | | Py piridina | rac racêmico | j |
NS 25/96 ! : F; (Fr) fator de retenção RP fase invertida 1 TA temperatura ambiente ' tetrafluorborato de — O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N' Nitetrametil- TBTU urônio : Temp. temperatura , terc. terciário TFA ácido trifluoracético | THF tetra-hidrofurano : o tret tempo de retenção (HPLC) : UV ultravioleta ' 7 X-Phos 2-diciclo-hexilfosfiono-2',4', 6' tri-isopropil -1,1'-bifenila : As características e vantagens da presente invenção tornar-se- ão aparentes a partir dos Exemplos detalhados a seguir, os quais ilustram os fundamentos da invenção a título de exemplo, sem restringirem o seu escopo: ' Preparação dos compostos de acordo com a invenção ' Geral . Todas as reações são realizadas - salvo indicação em contrário - em aparelho comercialmente obteníveli usando os métodos o convencionalmente utilizados nos laboratórios químicos.
Os materiais de partida sensíveis ao ar e/ou à umidade são armazenados sob gás protetor e as reações e as manipulações correspondentes que os utilizam são realizadas sob gás protetor (nitrogênio ou argônio). As reações nos micro-ondas são efetuadas em um Initiador preparado pela Biotage ou em um Explorer preparado pela CEM, em recipientes vedados (preferivelmente 2, 5 ou 20 mL), preferivelmente com agitação. ' Cromatografia ' Para a cromatografia de média pressão preparativa (MPLC, fase normal), utiliza-se a sílica-gel, a qual é preparada pela Millipore (chamada: Granula Silica SI-60A 35-70 um), ou a sílica-gel C-18 RP (fase RP)
i : 26/96 ' preparada pela Macherey Nage! (chamada: Polygoprep 100-50 C18). A cromatografia em camada fina é realizada sobre placas de TLC já preparadas de sílica-gel 60, sobre vidro (com indicador de fluorescência F-254) preparado pela Merck.
A cromatografia de alta pressão preparativa (HPLC) é realizada usando colunas preparadas pela Waters (chamadas: XTerra Prep.
MS C18, 5 UM, 30 x 100 mm ou XTerra Prep.
MS C18, 5 um, 50 x 100 mm OBD ou Symmetrie C18, 5 um, 19 x 100 mm ou Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 um ou Sunfire Prep C, 10 um OBD, 50 x 150 mm ou X-Bridge Prep C18, o 10 Sum OBD, 19 x 50 mm), pela Agilent (chamadas: Zorbax SB-C8, 5 um, PrepHT, 21,2 x 50 mm) e pela Phenomenex (chamadas: Gemini C18, 5 um, ] AXIA, 21,2 x 50 mm ou Gemini C18, 10 um, 50 x 150 mm), a HPLC analítica (controle da reação) é realizada com as colunas preparadas pela Agilent (chamadas: Zorbax SB-C8, 5 um, 21,2 x 50 mm ou Zorbax SB-C8, 3,5 um, 21x50 mm) e pela Phenomenex (chamadas: Gemini C18, 3 um, 2x 30 mm). ; espectroscopia de massa HPLC /espectrometria de UV , Os tempos de retenção/MS-ESI* para caracterizar os exemplos são obtidos usando uma aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alta performance com detector de massa) feita pela Agilent.
Os compostos o que eluem com o pico de injeção recebem o tempo de retenção tre: = 0,00. Método A: ! | Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 um, 2,1 x 30 mm, Nº da | Peça 186000592 El uente: A: HO com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila (grau HPLC) Detecção: MS: — Modo positivo e negativo : Faixa de massas: 120 — 900 m/z Fragmentador: 120 GanhoEMV: 1; Início: 150; Quantidade de incremento: 0,25; UV: 254 nm ; Largura da banda: 1 Injeção: Vol. de Inj.
Sul :
| ! ” | ' 27/96 : | ' : Separação: Fluxo 1,10 mL/min | Temp. da coluna: 40ºC | | Gradiente: 0,00 min: 5% de solvente B Í 0,00 — 2,50 min: 5% > 95% de solvente B | 2,50 — 2,80 min: 95% de solvente B 2,81 —3,10 min: 95% > 5% de solvente B Método B: Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 um, 2,1 x 50 mm, º da Peça 186000594 o 10 Eluente: A: HO com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila bom 0,1% de HCOOH | ' Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas: 100 — 1200 m/z í Fragmentador: 70 | 15 Ganho EMV: Início: 1 MAU; Quantidade de incremento: 2 ” UV: 254 nm assim como 230 nm Injeção: Padrão 1 ul. | Fluxo: 0,6 mL/min Í Temp. da coluna: 35ºC 20 Gradiente: 0,00 min: 5% de solvente B | o 0,00 — 2,50 min: 5% > 95% de solvente B 2,50 — 4,00 min: 95% de solvente B | 4,00 — 4,50 min: 95% > 5% de solvente B | 4,50 — 6,00 min: 95% de solvente A ! 25 MétodoC: | Coluna: Waters, X-Bridge C18, 3,5 um, 2,1 x 50 mm, | Eluente: A: HO com NH;3 a 10 mM; B: acetonitrila com Não a nM i Detecção: MS: Modo positivo e negativo | Faixademassas: 100 — 800 m/z | Fragmentador: 70 i Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 ú UV:
Í
' ' 28/96 ; l ! : 220-320 nm Injeção: Padrão 1 ul | Fluxo: 0,8 mL/min ! Temp. da coluna: 25ºC ! Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B ! 0,00 — 4,00 min: 2% > 98% de solvente B ! | 4,00 — 6,00 min: 98% de solvente B | Método D: í Coluna: Waters, X-Bridge C18, 3,5 um, 2,1 x 50 mm, ! o 10 Eluente: A: HO com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila com 0,1% de HCOOH | " Detecção: MS: Modo positivo e negativo | | Faixa de massas: — 100 — 800 m/z ! Fragmentador: 70 : Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nmi UV: 220-320 nm ! Injeção: Padrão 1 ul t Fluxo: 0,8 mL/min | | Temp. da coluna: 35ºC ! Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B ! o 0,00 — 4,00 min: 2% > 98% de solvente B : 4,00 — 6,00 min: 98% de solvente B | Método E: | Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3,0 um, 2,0 x 50 mm, ; Eluente: A: HO com NH;3 a 10 mM; B: acetonitrila com NH; a 10 nM Detecção: MS: Modo positivo e negativo : Faixa de massas: — 100 — 800 m/z ! Fragmentador: 70 | Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220-320nm ; Injeção: Padrão 1 ul. Í Fluxo: 1,0 mL/min | ! |
Í
, 29/96 i Temp. da coluna: 35ºC i Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B i 0,00 — 3,50 min: 2% > 98% de solvente B 3,50 — 6,00 min: 98% de solvente B ! MétodoF: | Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3,0 um, 2,0 x 50 mm, ; Eluente: A: HO com 0,1 % de HCOOH; B: acetonitrila com ola % de HCOOH Detecção: MS: Modo positivo e negativo j o 10 Faixademassas: 100800 m/z ! Fragmentador: — 70 ' Ganho EMV: Início: 1 MAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220- 320 nm i Injeção: Padrão 1 ul | Fluxo: 1,0 mL/min Í | Temp. da coluna: 35ºC ; Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B ! 0,00 — 3,50 min: 2% > 98% de solvente B 3,50 — 6,00 min: 95% de solvente B | Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos o métodos de síntese descritos abaixo, nos quais os substituintes das fórmulas gerais têm os significados especificados mais acima.
Pretende-se que estes métodos ilustrem a invenção sem restringi-la ao seu conteúdo ou limitar o escopo dos compostos reivindicados a estes Exemplos.
Onde a preparação dos compostos de partida não for descrita, eles são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos descritos neste documento.
As substâncias descíitas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados. | : | | j |
| ! ' 30/96 ;
Í : Esquema de reação A i o 3 9 j Rº o Rº R Í r É v To. ' o a2 om Os compostos de exemplo do tipo (1) são preparados a partir das 2,4-dicloro-pirimidinas A-1 por substituição aromática nucleofilica do cloro na posição 4 da pirimidina por um fenol OR?, um tiofenol SR? ou o 5 —acoplando-se os halogenetos de benzilmetal HalMetR? e subsequentemente trocando-se o segundo cloro por meio de uma amina AÍNH2. 7 Alternativamente, começando a partir das 2,4-dicloropirimidinas A-1, é possível realizar a troca na posição 2 da pirimidina por aminas A-NH) ea substituição subsequente do cloro na posição 4 da pirimidina por um feno! OR? um tiofenol SRº ou acoplando-se os halogenetos de benzilmetal HalMetRº?. — Como uma alternativa para as substituições nucleofílicas convencionais, é possível a reação catalisada por metal de transição da A- NH> com as 2-cloropirimidinas A-2 correspondentes. R' e R? são, cada um, grupos adequados para chegar aos compostos de exemplo. 1 As substituições aromáticas nucleofílicas em A-1, A-2 e ne são o realizadas usando métodos conhecidos da literatura (por exemplo: WOZ2008/040951), em solventes comuns, tais como, por exemplo, |THF, DCM, NMP, DMSO, tolueno ou DMF, usando base, tal como, por exemplo, DIPEA, piridina, LIOH, Cs2CO;3 ou KOfBu, um ácido, tal como, por exemplo, HClouunm ácido de Lewis, tal como, por exemplo, ZnChl. Os álcoois; OR?, os sulfetos SR?, os compostos organometálicos HalMetR? e as aminas A- NH>z usados são comercialmente obteníveis ou são sintetizados por métodos conhecidos da literatura. As 2-amino-4-oxopirimidinas, as 2-amino-4- tiopirimidinas ou as 2-amino-4-carbapirimidinas do tipo (1), que podem ser obtidas diretamente por estes métodos de reação, podem ser adicionalmente modificadas em R' e R? em um ponto adequado, no modo conhecido da literatura ou analogamente à literatura, para formar mais
Í A t
' , 31/96 | derivados do tipo (1). Assim, por exemplo, os grupos R' e R? de 2-amino-4- oxo-pirimidinas, 2-amino-4-tiopirimidinas ou 2-amino-4-carbapirimidinas do tipo (1) diretamente acessíveis, que consistem em uma arila ou heteroarila substituída com ácido carboxílico, ácido sulfônico, halogênio ou amino, podem ser convertidos por reações de substituição (na heteroarila propriamente dita), alquilação, acilação, aminação ou adição.
Materiais de partida Onde não for descrita a sua preparação, os materiais de partida | são comercialmente obteníveis, conhecidos da literatura ou facilmente o 10 — obteníveis pela pessoa versada usando métodos gerais, por exemplo ácido 4-amino-2-cloro-5-metóxi-benzoico, ácido 4-amino-2-flúor-5- ' metóxi-benzoico, (WO2008/040951) | ácido 4-(4-cloro-S5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-benzoico (WO | 2007003596) | ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-3-metóxi-benzoico, ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-2-cloro-S-metóxi- | benzoico, ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-2-flúor-5- | metóxi-benzoico, (analogamente ao WO 2007003596) 7-amino-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (WOZ2005/016894) | 4-benzilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de terc-butila, (J.
Med. | o Chem. (1999), 42(12), 2087-2104). | 8-amino-2-metil-3,4-di-hidro-isoquinolin-1-ona (WO2005/016894) | (3S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-piperidina-1-carboxilato | de benzila e (3R,4R)-4-ferc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-piperidina-1- carboxilato de benzila (WO 2004/058144) | 7-hidróxi-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona | No o o NaNO2 | Ox H2S04 es" | | A 7-amino-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (5 g) é suspensa | em uma mistura de gelo (12,6 g) e H2SO, conc. (8,62 g). A solução aquosa de nitrito de sódio (2,5 moles, 16 mL) é adicionada, gota a gota, de modo quea temperatura não aumente acima de 0ºC e a solução é agitada por 15 i , 32/96 min, nesta temperatura.
Então a HO (60 mL) é adicionada e a solução é aquecida para 80ºC por 30 min.
Para a preparação, ela é combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída duas vezes com 100 mL de CH2Clz.
As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo.
A purificação final é efetuada por HPLC preparativa. ; (R)-7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e (S)-7-hidróxi-2,3- dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona . e a) 2-metil-3-metileno-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona NO, O NO O 1 OS MEN O i BR o MeOH ; O etil-2-acetil-6-nitrobenzoato (11,12 g) é suspenso em uma mistura de MeOH (70 mL) e MgSO,. A metilamina (2 moles em THF, 28,13 mL) é adicionada, gota a gota, e a solução é agitada por 15 min nesta temperatura.
Então ela é pré-aquecida para 70ºC por 18 horas.
O solvente é eliminado em vácuo, o resíduo é absorvido em diclorometano (100 mL), lavado com solução de cloreto de sódio (10%), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo.
Para o a purificação, ele é recristalizado a partir do tolueno (250 mL). b) 7-amino-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona NO, O No : PdC | A 2-metil-3-metileno-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (13,96 g) é suspensa em THF e misturada com uma ponta de espátula de Pd/C (5%) e —hidrogenada sob pressão de H> [300 kPa (3 bar)]. Para a preparação, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em vácuo. c) 7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona : No o o NaNnO2 O H25S04 ” O |
Ú SS) ÃU?2—!.2)2s 29) ?!ººlt a”PPºSÚÂGÁ+a" AA“! “º“%“Úé éà O aa êÃto , 33/96 ! A 7-amino-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona/ (11,45 o é suspensa em uma mistura de gelo (27 g) e H2SO, conc. (9,70 mL) e esfriada para -10ºC. A solução aquosa de nitrito de sódio (2,5 moles, 31,18 mL) é adicionada, gota a gota, de modo que a temperatura não aumente acima de OCeasolução é agitada por 15 min, nesta temperatura. Então a HO (135 mL) é adicionada e a solução é aquecida para 80ºC por 15 min. Para a preparação, ela é combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída duas vezes com 100 mL de CH2Cl7. A fase orgânica é extraída com ' solução de NaOH (0,2 mol) e então a fase aquosa é acidificada mês aq. | o 10 — conc.) e extraída novamente com CH2Cl2. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em ' Vácuo. ; d) (R)-7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona/ e (S)7-hidróxic 3- dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona : o o o o o o | ! Os dois enantiômeros são separados por cromatografia do racemato através de uma coluna modificada de modo quiral (CHIRALCELº ' OD-I, n-heptano/CH2CI2 50/50). 1 o 7-hidróxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona ! a) 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila | “o “o ! Qs — O | O NaH (14,13 g, 60%) é suspenso em THF (400 mL) e estriado para 0ºC. A (3-metoxifenil)-acetonitrila (20 g) é dissolvida em THF (20'mL) e adicionada gota a gota. Após 30 minutos nesta temperatura, o iodéto de metila (19,46 mL) em THF (20 mL) é adicionado. Após 16 horas a 0ºC, a mistura de reação é combinada com H7O e extraída 3 vezes com CH2Cb. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio | | ; |
Í
| : 34/96 | : filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo.
O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. | b) ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico | A Kor OL o í A 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila (28,55 9, 80%) é dissolvida em etileno glicol, combinada com KOH (1448 g) e aquecida para o 150ºC.
Após 18 h, a mistura de reação é absorvida em solução aquosa de NaCl (10%) e extraída 3 vezes com CH2Cl; e EtOAc.
A fase aquosa é então . acidificada com HCl (1 molar, aquoso) e extraída com EtOAc.
A fase orgânica resultante é extraída outras 3 vezes com HCI (1 molar, aquoso), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo.
O resíduo é usado na etapa de reação seguinte sem qualquer purificação adicional. | c) 1-(1-isocianato-1-metiletil)-3-metoxibenzeno Í o ú | o O ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico (24,40 Ô é dissolvido em tolueno (120 mL) e esfriado para 0ºC.
A trietilamina (ss mL) e a difenilfosforilazida (24,37 g) são adicionadas.
Após 0,5 h, a mistura é aquecida até 110ºC.
Após 3 h, a mistura de reação é diluída com EtOAc, esfriada para 0ºC, extraída com solução de NaHCO; e solução de Nac (H2O, 10%), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo.
O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. | | j
» : ' 35/96 | | - ' | - d) 7-metóxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e 7-metóxi-3,3-dimetil-2,3- | di-hidro-isoindol-1-ona ; |
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À | " com solução aquosa de ácido tartárico, secada sobre sulfato de magnésio, : filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. Os| dois regioisômeros são separados usando uma coluna de sílica-gel (cHex/EtoAc 20:80 até 0:100). |; €) 7-metóxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona ! & o o o 1 | W Mel N— j | ; oe 1 A 7-metóxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona/ (3,16 o) é dissolvida em THF (50 mL) e o NaH (7,88 g) é adicionado, em batelada. | 15 Após 5 min, o iodeto de metila (7,18 mL) é adicionado. Após 18 hóras a 0ºC, a mistura de reação é combinada com H2O/ACCN, bem como Isolute, e purificada por RP HPLC. ! f) 7-hidróxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona | o o o o 1
Í A 7-metóxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (0,18 g) é ! 1 1 Í
; ' 36/96 | ms ! dissolvida em CH2Cl2 (4,5 mL) e esfriada para -78ºC. Após a adição dejBBr; " | (1 molar em CH2Ch2, 2,92 mL), a mistura de reação é deixada SS. - 10ºC dentro de 3 h. Para a preparação, ela é diluída com CH2Chk e extraída com solução de NaCl (H2O, 10%). A fase orgânica é secada sobre sUtrato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. |
Í (S3R,AR)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-ilamina ; oe a) (3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-piperidina-1-carboxilato he Benzila MK MK | Ú o o o o Me! N — N SÊ - Ê - oe o (38 4S)-4-ferc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-piperidina-1- carboxilato de benzila (5,00 g) é dissolvido em THF (6 mL) e combinado) com 30 mL de solução semiconcentrada, aquosa, de NaOH, cloreto de benziltrietilamônio, bem como sulfato de dimetila (2,26 mL). Após 22 horas, aH2O (200 mL) é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc (150 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. A purificação é realizada usando uma coluna de sílica-gel (cHex/EtOAc 65/35). i | i , 37/96 b) ((S8R,4R)-3-metóxi-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila hK K o ão CS sa ! Pd/H2 ! N — N Í Êo O o | o (S8R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-piperidiha-1- carboxilato de benzila (2,88 g) é dissolvido em etanol e combinado com, uma ' ponta de espátula de Pd/C e hidrogenado sob pressão de H, [400kPa (4 bar]. Após 18 horas, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em i vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. : c) ((SRAR)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila | 1 Ds AK : o o : oe sa O cHo Í N r— N ' | i O ((S8R,4R)-3-metóxi-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila (2,88 g)é dissolvido com formaldeído (1,79 mL, solução a 37% em H2O) e ácido acético (100 ul) em DMF. Então o Na(OAc)3BH (12,59 g) é adicionado. Após 20 horas, a mistura de reação é combinada com solução aquosa de NaHCO; (saturada com NaCl) e extraída 5 vezes com EtOAc. A' fase orgânica combinada é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. :
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: 38/96 I . d) (SR AR)-3-metóxi-1-metil-piperidin4-ilamina
K o ' O” O HCl
N N Í | O ((SRAR)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-il)-carbamato de terc- butila (3,01 g) é combinado com o HCI (40 molares em dioxano, 25 o oe Após uma hora, a mistura de reação é liberada do solvente em vácuo e usadana etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. - (3R4S)-4-amino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de ferc-butila
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N N O (3R,4S)-4-benzilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de ae. butila (2,13 g) é suspenso em THF e misturado com uma ponta de espátula de Pd(OH), e hidrogenado sob pressão de H> [700 kPa (7 bar)]. Pata a oe 10 preparação, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em tes eo resíduo é usado na etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. Exemplo 1: 2-Cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-0x0-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoato de benzila a) 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona Í | ci NS ) o XX DO . À csco,cHeh NO | Na N- es” ; A 2,4,5-tricioropirimidina (0,20 g) e a 7-hidróxi-2-metit 2 S-di hidro-isoindol-1-ona são dissolvidas em DCM (10 mL), esfriadas para oc e combinadas com o carbonato de césio (0,75 g). O banho de estriamento é removido e a mistura é agitada por 16 horas. Para a preparação, a mst é i , 39/96 combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída três vezes com 75 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. | b) 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-0x0-2 3-di-hidro-1H-isoindo|-4-ilóxi)- pirimidin-2-ilamino]-S-metóxi-benzoato de benzila |
N DO OO 0 Pd,dba,, XPhos | NON o o | cO Não à+ a E” o O o Cá oÉé o Cc! ! oo ij . o o O) | ! ' A 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1- ona (0,10 g), o 4-amino-2-cloro-S5-metóxi-benzoato de benzila (0,28 o. o Pd2dbas (18 mg), a X-Phos (37 mg) e o CsxCO; são pesados para um frasco de micro-ondas e a inundação com argônio é realizada. Então, o tolueno (1 mL) e a NMP (50 JL) são adicionados, a inundação com argônio é realizada novamente e a mistura é agitada por 5 min a 150ºC no micro-ondas. Para a preparação, a mistura é diluída com ACN (20 mL) e combinada com Isolute | oe (Separtis GmbH). O solvente é eliminado em vácuo e então purificado por HPLC preparativa. (ICso = 53 nmols) i '
c o j . 40/96 | | Exemplo 2: 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-0x0-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)- benzamida a) ácido 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-0x0-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-ilóXi)- pirimidin-2-ilamino]-S-metóxi-benzoico | a) cl
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Í eliminado em vácuo. | b) 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-0x0-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-ilóxi)- o pirimidin-2-ilamino]-S-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida | Cc! Cc NOS i
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. 41/96 min. A 1-metilpiperidin-4-amina (18 mg) é adicionada e a mistura de reação é agitada por uns 20 min adicionais. A mistura de reação é purificada por HPLC, sem preparação. (ICs9 = 1 nmol). Os compostos 3 a 215 a seguir são sintetizados analogamente, comas 2-cloropirimidinas correspondentes como extratos: Tabela 1: Exemplos 3 - 215 tret (HPLC) |MS PTK2 1IC5o [min] (M+H)' — [Inv] o É OS O.
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É A O: 215 n 1,86 542 3 Os Exemplos a seguir descrevem a atividade biológica dos com- postos de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a estes Exem- plos. Teste da enzima PTK2 Este teste utiliza a enzima PTK2 (Código da Invitrogen PV3832) e o poli-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275) como o substrato da quinase. A ativi- dade da quinase é detectada por meio da fosforilação do substrato em um
: 84/96 | i ensaio DELFIAS.
O substrato fosforilado é detectado com o anticorpo para ' fosfotirosina marcado com európio PY 20 (Perkin Elmer, Nº ADO038). :
Para determinar as curvas de concentração-atividade com ds Fr nibidores da PTK2, os compostos são diluídos em série em 10% de DM- SO/HyOe10uL de cada diluição são distribuídos por poço em uma placa de microtítulo de 96 poços (placa de base no formato de U, limpa, Greiner Nº 650101) (os inibidores são testados em duplicatas) e misturados cor 10 ul/poço de PTK2 quinase (0,01 ug/poço). A PTK2 quinase é diluída abro- priadamente de antemão com tampão de diluição de quinase (TRIS/HCI à 20 o 10 mM pH 7,5, EDTA à 0,1 mM, EGTA a 0,1 mM, ortovanadato de sódio a 0,286 mM, 10% de glicerol com a adição de BSA recentemente preparada (fração V 1 mg/mL) e DTT (1 mM)). O composto de teste e a PTK2 quina- ] sesão pré-incubados por uma hora na TA e agitados a 500 rpm.
Então 20 - ul de ATP Mix (TRIS/HCI a 30 mM pH 7,5, 0,02% de Brij, ortovanadato de sódioa0,2mM, acetato de magnésio a 10 mM, EGTA a 0,1 mM, 1 x Coque- | tel de Inibidor de Fosfatase 1 (Sigma, Nº: P2850), ATP a 50 uM (Sigma) Nº: A3377; solução de estoque a 15 mM)) são adicionados.
A reação é iniciada pela adição de 10 ul/poço de substrato poli (Glu,Tyr) (25 ug/poço del poli (Glu, Tyr), 0,05 ug/poço de poli (Glu,Tyr) biotinilado dissolvido em TRIS/HCI a250mMpH7,5, DITa9mM)-a concentração final do DMSO é 2%, A- o pós reação da quinase por uma hora (as placas são agitadas a 500 rpm), a reação é interrompida pela adição de 12 ul/poço de EDTA a 100 mM, PH 8,
e agitada por uns 5 min mais na TA (500 U/min). Í 55 ul da mistura de reação são transferidos para uma placa de estreptavidina (Strepta Well High Bind (transparente, 96 poços) feita ipela Roche, Nº: 11989685001) e incubados por 1 h na TA (agitação a 500 rpm). Então a placa de microtítulo é lavada três vezes com 200 uL/poço de D!PBS (Invitrogen, Nº:14190). 100 ul de anticorpo Antifosfotirosina Eu-N1 PY20 diluído a 1:2000 em DELFIA (Perkin Elmer, Nº: ADO038, diluído a 1:2000 em tampão de teste DELFIA (Perkin Elmer, Nº: 1244-111)) são então adiciona- dos e ela é incubada por 1 h na TA (agitação a 500 rpm). Então a placa é lavada três vezes com 200 ul/poço de tampão de lavagem DELFIA (Perkin
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85/96 ! | Elmer, Nº: 1244-114), 200 ul/poço de solução de reforço (Perkin Elmer, 'Ne: ' 1244-105) são adicionados e o todo é incubado por 10 min na TA (agitação a 300 rpm). A fluorescência por európio retardada com o tempo é então me- didaem uma leitora de placa de microtítulo (Victor, Perkin Elmer). O contro- le positivo consiste em poços que contêm solvente (2% de DMSO em tâm- | pão de teste) e mostram atividade da quinase não inibida.
Os poços que contêm o tampão de teste em vez da enzima atuam como um controle para | a atividade da quinase de base.
Os valores de ICs,5 são determinados a par- j o 10 tirdas análises de concentração-atividade por cálculo iterativo usando um algoritmo de análise da curva sigmoide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável. : ' Ensaio de Ágar Macio : - Este teste celular é usado para determinar a influência dos inibi- dores da PTK2 sobre o crescimento das células de carcinoma da próstata | PC-3 em ágar macio ("crescimento independente da ancoragem"). Após im tempo de incubação de duas semanas, a vitalidade da célula é demonstrada por coloração com Azul Alamar (resazurina). ! As células PC-3 (ATCC CRL-1435) são desenvolvidas em fras- cos de cultura de células (175 cm?) com Meio de Kaighn F12 (Gibco, Nº: o 21127), que tinha sido suplementado com 10% de soro de bezerro fetal (Invi- trogen, Nº: 16000-044). As culturas foram incubadas na incubadora a 37ºC e 5% de CO, e são corridas duas vezes por semana.
O teste 1 realizado em | placas de microtítulo (Greiner, Nº: 655 185) e consiste em uma camada infe- rior composta de 90 ul de meio com 1,2% de agarose (Invitrogen, 4% de gel de agarose 1x 40 mL de líquido, Nº: 18300-012), seguida por uma camada de células em 60 ul de meio e 0,3% de agarose e finalmente uma camada de topo compreendendo 30 ul. de meio que contém os compostos de teste (sem a adição de agarose). Para preparar a camada inferior, 4% de agarose j — sofrem decocção com 10x D-PBS (Gibco, Nº: 14200) e HO e, assim, são | | pré-diluídos sobre 3% de agarose em 1 x D-PBS.
Esta é ajustada com meio de cultura (de Kaighn F12/10% de FCS) e FCS até uma diluição final de | |
: 86/96 Í . 1 1,2% de agarose em Meio de Kaighn F12 com 10% de FCS. Cada poço de ' uma placa de microtítulo é suprido com 90 ul da suspensão para a camada inferior e esfriado para a TA por uma hora. Para a camada de células, as : células PC-3 são separadas usando tripsina (Gibco, 0,05%, Nº: 25300), con- ; 5 tadase semeadas em 60 ul de Kaighn F12 (10% de FCS) com a adição de 0,3% de agarose (37ºC). Após esfriamento até a TA por uma hora, os com- postos de teste (30 ul. a partir de diluições em série) são adicionados para as medições quádruplas. A concentração dos compostos de teste normal- : mente cobre uma faixa de teste de entre 10 uM e 0,3 nM. Os compostos o 10 (solução de estoque: 10 MM em 100% de DMSO) são pré-diluídos em Meio de Kaighn F12 + 6% de DMSO, para obter uma concentração final de 1% de DMSO. As células são incubadas a 37ºC e 5% de CO, em uma atmosfera : saturada com vapor, por 14 dias. A atividade metabólica das células vivás é . então demonstrada com o corante Azul Alamar (AbD Serotec, 'Nº: ' 15 BUFO12B). Para efetuar isto, 18 ul/poço de uma suspensão de Azul Alainar são adicionados e o todo é incubado por aprox. 8 horas na incubadora a 37ºC. O controle positivo consiste em poços vazios que são cheios com uma mistura de 18 ul de Azul Alamar reduzido por esterilização em autoclave e 180 ul de Meio de Kaighn F12 (10% de FCS). A intensidade da fluorescên- ciaé determinada por meio de um espectrômetro de fluorescência (Spec- o traMAX GeminiXS, Molecular Devices). O comprimento de ondas de excita- ' ção é 530 nm, o comprimento de ondas de emissão é 590 nm. ; Os valores de ECs59 são determinados a partir das análises] de | concentração-atividade por cálculo iterativo usando um algoritmo de análise dacurvasigmoide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável. ! Ensaio da Fosfo-PTK2 (pY397) j Este teste celular é usado para determinar a influência dos inibi- dores da PTK2 sobre o estado da fosforilação da PTK2 na tirosina 397 (pY397). ' As células PC-3 (carcinoma da próstata, ATCC CRL-1435) são desenvolvidas em frascos de cultura de células (175 cm?) com Meio de Kai- j
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. 87/96 | - ghn F12 (Gibco, Nº: 21127) com a adição de 10% de soro de bezerro fetal ' (Invitrogen, Nº: 16000-044). As culturas são incubadas na incubadora a 37ºC e 5% de CO, e corridas duas vezes por semana. ; Para o teste, 2 x 10º células por poço/90 ul de meio são prepa- —radas sobre placas de microtítulo de 968 poços (Costar, Nº: 3598) e incuba- das durante a noite na incubadora a 37ºC e 5% de CO7;. Os compostos de teste (10 ul a partir de diluição em série) são adicionados no dia seguinte.
A concentração dos compostos de teste normalmente cobre uma faixa de 50 uM e 0,8nM.
Os compostos de teste (solução de estoque: 10 mM em 100% | o 10 de DMSO) são diluídos em meio/meio de 10% de DMSO de modo tal que a concentração final seja 1% de DMSO.
As células são então incubadas na incubadora a 37ºC e 5% de CO, por duas horas.
Então o sobrenadante da | ] cultura é removido e as células são fixadas com 150 ul de 4 % de formalde- | - ido em D-PBS por 20 min, na TA.
O tecido com células é lavado cinco ve- | 15 zes com 200 ul de 0,1% de Triton X-100 em D-PBS por cinco minutos em cada caso e então incubado por 90 min com tampão de bloqueio (5% de pó de leite desnatado (Maresi Fixmilch) em TBST Tris/HCI a 25 mM, pH 8,0, NaCl a 150 mM, 0,05% de Tween 20). O tampão de bloqueio é substituído por 50 ul do primeiro anticorpo antifosfo PTK2 [pY397] monoclonal de coe- lho (Invitrogen/Biosource, Nº: 44-625G), que é diluído a 1:200 em tampão de o bloqueio.
Para propósitos de controle, alternativamente utiliza-se um anti- corpo para PTK2 [total] (clone 4.47 monoclonal de camundongo, Upstate, Nº: 05-537), diluído a 1:400 em tampão de bloqueio.
Esta incubação é reali- zada a 4ºC durante a noite.
Então o tecido de células é lavado cinco vezes ! com 100 ul de 0,1% de Tween em D-PBS por 5 min em cada caso e 50 ul/poço de segundo anticorpo são adicionados.
Para detectar o anticorpo para fosfo-PTK2 [pY397] ligado, utiliza-se um anticorpo anticoelho de cabra que é acoplado com a peroxidase da raiz forte (Dako, Nº: PO448; diluição a 1:500 em tampão de bloqueio). Para detectar os anticorpos para PTK2 [to- tais] ligados, utiliza-se um anticorpo anticamundongo de coelho, que é tam- bém acoplado com a peroxidase de rábano silvestre (Dako, Nº: PO161; dilu- Í ição a 1:1000 em tampão de bloqueio). Esta incubação é realizada por 1 h
. 88/96 na TA com agitação suave.
O tecido de células é então novamente lavado ' cinco vezes com 100 ul de 0,1% de Tween em D-PBS por 5 min em cada caso.
A coloração da peroxidase é realizada por adição de 100 ul de solu- ção de coloração (mistura a 1:1 de substrato de peroxidase de TMB (KPL, Nº 50-76-02) e solução de peroxidase B (H2O2) (KPL, Nº: 50-65-02). O de- senvolvimento da coloração ocorre por 10 - 30 min no escuro.
A reação é interrompida pela adição de 100 ul/poço de uma solução a 1 M de ácido fosfórico.
A absorção é determinada fotometricamente a 450 nm com um dispositivo de medição da absorção (VICTOR? PerkinElmer). A inibição da o 10 coloração imune de antifosfo PTK2 [pY397] é usada para determinar os valo- res de ECs5o.
A coloração com os anticorpos anti-PTK?2 [totais] é para propó- sitos de controle e deve permanecer constante sob a influência do inibidor. i Os valores de EC, são determinados a partir das análises de concentração- - atividade por cálculo iterativo com o auxílio de um algoritmo de análise da curva sigmoide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável.
As substâncias da presente invenção são inibidores da quinase PTK2. Em vista de suas propriedades biológicas, os novos compostos da fórmula geral (1) ou (1a), os seus isômeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por o proliferação excessiva ou anormal de células.
Tais doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exem- plo, HIV e sarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e autoimunes (por e- xemplo, colite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cura de feri- da); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasíticas; leucemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sarcomas), doenças da pele (por exemplo, psoríase); doenças baseadas em hiperplasia que são caracte- rizadas por um aumento no número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, ossos e células da medula óssea, células de cartilagem ou músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial)); doenças dos ossos e doenças cardiovasculares (por exemplo, reestenose e hipertrofia).
| Por exemplo, os seguintes cânceres podem ser tratados com os . compostos de acordo com a invenção, sem estarem restritos a eles: tumores do cérebro, tais como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocito- | mas, tais como astrocitomas fibrilares, protoplásmicos, gemistocitário, ana- ' plásticos, pilocíticos, glioblastoma, gliossarcoma, xantoastrocitoma pleomór- fico, astrocitoma de células gigantes de células grandes subependimário e astrocitoma infantil desmoplástico; linfomas do cérebro, metástases do cére- bro, tumor hipofisário, tal como prolactinoma, incidentaloma hipofisário, ade- noma produtor de HGH (hormônio do crescimento humano) e adenoma cor- | o 10 ticotrófico, craniofaringiomas, meduloblastoma, meningioma e oligodendro- | glioma; tumores dos nervos, tais como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo, tais como neuroblastoma, ganglioneuroma, paragangli- | ' oma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumores do glomo carótico, tumores | - sobre o sistema nervoso periférico, tais como neuroma de amputação, neu- rofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwanoma) e Schwanoma maligno, bem como tumores do sistema nervoso central, tais como tumores do cére- bro e da medula espinhal; câncer intestinal, tal como, por exemplo, carcino- | ma do reto, cólon, ânus e duodeno; tumores da pálpebra (basalioma ou ade- nocarcinoma do aparelho da pálpebra); retinoblastoma; carcinoma do pân- creas; carcinoma da bexiga; tumores do pulmão (carcinoma bronquial - cân- o cer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), tal como, por exemplo, carcinomas epiteliais de placas de células fusiformes, adenocarcinomas (acinares, papilares, bron- quioloalveolares) e carcinoma bronquial de células grandes (carcinoma de células gigantes, carcinoma de células claras)); câncer de mama, tal como carcinoma ductal, lobular, mucinoso ou tubular, carcinoma de Paget; linfo- mas não Hodgkin's (NHL linfático B ou linfático T), tais como, por exemplo, leucemia de células ciliadas, linfoma de Burkitt ou micose fungoide; doença de Hodgkin; câncer uterino (carcinoma do corpo ou carcinoma endometrial); síndrome de CUP (Câncer de Primária Desconhecida); câncer ovariano (carcinoma ovariano - cistoma mucinoso ou seroso, tumores endometriodais, tumores de células claras, tumor de Brenner); câncer de vesícula biliar; cân-
O . | | ' 90/96 !
Í , í | i cer de duto biliar, tal como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular (tumores de células germinativas embrionárias ou não embrionárias); cânter laríngeo, tal como, por exemplo, tumores supraglóticos, glóticos e subglóti- cos das cordas vocais; câncer do osso, tal como, por exemplo, osteocbn- droma, condroma, condroblastoma, fibroma condromixoide, condrossarto- ma, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, osteossarcoma, fibroma Ide osso não ossificante, osteofibroma, fibroma ósseo desmoplástico, fibrossar- coma ósseo, histiocitoma fibroso maligno, osteoclastoma ou tumor de cálu- las gigantes, sarcoma de Ewing, e plasmacitoma, tumores da cabeça e pês- o 10 —coço (tumores de HNO), tais como, por exemplo, tumores dos lábios, e cavi- dade oral (carcinoma dos lábios, língua, cavidade oral), carcinoma nasofa- ríngeo (tumores do nariz, linfoepitelioma), carcinoma faríngeo, carcinomas ' orofaríngeos, carcinomas das amídalas (malignoma das amídalas) e (base . da) boca, carcinoma hipofaríngeo, carcinoma laríngeo (câncer da laringe), tumores dos seios paranasais e cavidade nasal, tumores das glândulas sati- vares e orelhas; carcinoma de células do fígado (carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, leucemias agudas, tais como leucemia aguda linfática/linfoblástica (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML); câncer do estômago (adenocarcinoma papilar, tubular ou mucinoso, carcinoma adeno- o escamoso, escamoso ou indiferenciado; melanomas malignos, tais coro, por exemplo, melanoma superficial disseminante (SSM), nodular (NMM), lentiginoso maligno (LMM), lentiginoso das extremidades (ALM) ou amelanó- tico (AMM); câncer retal, tal como, por exemplo, carcinoma de células do im (hiperneffoma ou tumor de Grawitz); câncer esofágico; câncer do pênis; cân- cer da próstata; câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas da tire F- de, tais como, por exemplo, carcinoma da tireoide papilar, folicular, medular ou anaplástico; carcinoma do timo (timoma); câncer da uretra (carcinoma Ha uretra, carcinoma urotelial) e câncer da vulva. Os novos compostos podem ser usados para a prevenção, o tra- tamento de duração curta ou de longa duração das doenças acima mencio- nadas, opcionalmente também em combinação com a radioterapia ou T Í /
NR À
À : 91/96 , compostos do "estado da técnica", tais como, por exemplo, as substâncias citostáticas ou citotóxicas, os inibidores da proliferação de células, as subs- tâncias antiangiogênicas, os esteroides ou os anticorpos.
Os compostos da fórmula geral (1) podem ser usados sozinhos ouem combinação com outras substâncias ativas de acordo com a inven- ção, opcionalmente também em combinação com outras substâncias farma- cologicamente ativas.
Os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção incluem, sem es- o 10 tar restritos a eles, os hormônios, os análogos de hormônios e os anti- hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, fulvestrant, ace- tato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicalutamida, aminoglutetimida, ace- i tato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluo- . ximesterona, medroxiprogesterona, octreotida), os inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamesta- no), os agonistas e os antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de gose- relina, luprolida), os inibidores dos fatores do crescimento (os fatores do crescimento tais como, por exemplo, o "fator de crescimento dos derivados plaquetários" e o "fator do crescimento de hepatócitos", os inibidores são, porexemplo, os anticorpos para o "fator do crescimento", os anticorpos para o o "receptor do fator do crescimento" e os inibidores da tirosinaquinase, tais como, por exemplo, gefitinib, lapatinib e trastuzumab); os inibidores da transdução de sinal (por exemplo, imatinib e sorafenib); os antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, premetrexed e raltitrexed, análogos de pirimidina, tais como 5-fluorouracila, capecitabina e gencitabina, análogos de purina e adenosina, tais como mercaptopurina, tioguanina, cla- dribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); os antibióticos antitumor (por exemplo, antracíclinas, tais como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estrep- tozocina); os derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, car- boplatina); os agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, mecloreta- | mina, melfalan, clorambucil, bussulfam, dacarbazina, ciclofosfamida, ifosfa- | /
o 92/96 | | : . mida, temozolomida, nitrosouréias, tais como, por exemplo, carmustina e | lomustina, tiotepa); os agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides Vinca, tais como, por exemplo, vimblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, tais como paclitaxel, docetaxel); os inibidores da topoisomérase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como, por exemplo, etoposida e etopo- | fos, teniposida, ansacrina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona) e diversos agentes quimioterápicos, tais como amifostina, anagrelid, clodronat, filgrasti- na, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mêsna, mitotano, pamidronato e porfímero. ! | o 10 As preparações adequadas incluem, por exemplo, os comprimi- dos, as cápsulas, os supositórios, as soluções, - particularmente as soluções | para injeção (s.c., i.v., .m.) e a infusão - os elixires, as emulsões ou os pós : dispersáveis. O teor do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) deve - estar na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferivelmente 0,5 a 50% em peso da composição como um todo, isto é em quantidades que sejam suficientes pa- | ra atingir a faixa de dosagens especificada abaixo. As doses especificadas podem ser dadas diversas vezes ao dia, se necessário.
| Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exemplo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como o carbonato de cálcio, o fosfato de cál- o cio ou a lactose, desintegrantes, tais como o amido de milho ou o ácido algi- nico, aglutinantes, tais como o amido ou a gelatina, lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou o talco, e/ou agentes para retardar a liberação, tais como a carboximetilcelulose, o acetato ftalato de celulose, ou o po- lifacetato de vinila)). Os comprimidos podem também compreender diversas camadas, | Os comprimidos revestidos podem ser preparados de formá cor- respondente por revestimento dos núcleos produzidos analogamenté aos comprimidos com as substâncias normalmente usadas para os revestimen- tosde comprimidos, por exemplo, a colidona ou a goma laca, a goma arábi- ca, o talco, o dióxido de titânio ou o açúcar. Para obter a liberação retardada ou prevenir as incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diver- | ]
o ' 93/96 | - 1 ' sas camadas. Similarmente, o revestimento do comprimido pode consistir em diversas camadas para obter a liberação retardada, possivelmente usan- do os excipientes mencionados acima para os comprimidos. | Os xaropes ou os elixires contendo as substâncias ativas oujas | 5 suas combinações de acordo com a invenção podem adicionalmente coriter | um adoçante, tal como a sacarina, o ciclamato, o glicerol ou o açúcar, e um ' intensificador do sabor, por exemplo, uma essência, tal como a vanilina ob o extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão! ou | espessantes, tais como a carboximetil celulose sódica, agentes molhantes, o 10 tais como, por exemplo, os produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou conservantes, tais como os p-hidroxibenzoatos. | As soluções para injeção e a infusão são preparadas no modo ' usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, conservantes, fais - como os p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes, tais como os sais de metais alcalinos de ácido etilenodiaminotetracético, opcionalmente usando emulsifi- cantes e/ou dispersantes, embora se a água for usada como o diluente, jpor | exemplo, os solventes orgânicos possam opcionalmente ser usados cómo | agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para os frascos pequenos de injeção ou as ampolas ou os frascos de infusão. — | 20 As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou com- o binações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas mistu- rando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como a lactosé ou o sorbitol, e acondicionando-os em cápsulas gelatinosas. : Os supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, através de mistura com veículos proporcionados para este propósito, tais como as gorduras neutras ou o polietileno glicol ou os derivados dos mes- mos. i Os excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, a água, os solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como as parafinas (por exemplo, as frações de petróleo), os óleos vegetais (por e- xemplo, o óleo de amendoim ou de gergelim), os álcoois mono- ou polífun- cionais (por exemplo, o etanol! ou o glicerol), os veículos, tais como, por e- '
Í
. 94/96 | , xemplo, os pós minerais naturais (por exemplo, o caulim, as argilas, o tálco, a greda), os pós minerais sintéticos (por exemplo, o ácido silício altamente disperso e os silicatos), os açúcares (por exemplo, o açúcar da cana, a jlac- tose e a glicose), os emulsificantes (por exemplo, a lignina, os líquidos gas- tosde sulfito, a metilcelulose, o amido e a polivinilpirrolidona) e os lubrifican- tes (por exemplo, o estearato de magnésio, o talco, o ácido esteárico e o lauril sulfato de sódio). | As preparações são administradas pelos métodos usuais, prefe- rivelmente por rota oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rota dral. o 10 Paraa administração oral, os comprimidos podem, obviamente, conter, não considerando os veículos acima mencionados, aditivos, tais como o citrato de sódio, o carbonato de cálcio e o fosfato de dicálcio, juntamente com di- ' versos aditivos, tais como o amido, preferivelmente o amido de batata, age - latina e similares. Além disso, os lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, o lauril sulfato de sódio e o talco, podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de formação de comprimidos. No caso das suspen- sões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com diversos intensificadores do sabor ou agentes de coloração, além dos excipientes mencionados acima. : Para uso parenteral, podem ser usadas soluções das substân- o cias ativas com veículos líquidos adequados. ! A dosagem para uso intravenoso é de 1 - 1000 mg por hora, pre- ferivelmente entre 5 e 500 mg por hora. : Entretanto, pode ser necessário algumas vezes sair das quanti- dades especificadas, dependendo do peso do corpo, da rota de administra- ção, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo durante o qual o fármaco é administrado. Assim, em al- guns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima dada a- cima, enquanto em outros casos, o limite superior pode ter de ser excedido. Quando se administra grandes quantidades, pode ser recomendável dividi- las até em diversas doses menores distribuídas durante o dia. ; Os exemplos de formulações que seguem ilustram a presente /
J ESSA A | '
| : | | : 95/96 | ] : invenção, sem restringir o seu escopo: | Exemplos de formulações farmacêuticas A) Comprimidos por comprimido ' substância ativa de acordo com a fórmula (1) 100 mg lactose 140 mg amido de milho 240 mg polivinilpirrolidona 15 mg | estearato de magnésio —5mg ! 500 mg | o 10 A substância ativa finamente moída, a lactose e algo do amido de milho são misturados conjuntamente.
A mistura é peneirada, então une | decida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, gratu- Ú lada a úmido e secada.
Os grânulos, o amido de milho restante e o esteata. | . to de magnésio são peneirados e misturados conjuntamente.
A mistura é | comprimida para produzir comprimidos de formato e tamanho adequados. ' B) Comprimidos por comprimido | substância ativa de acordo com a fórmula (1) — 80 mg lactose 55 mg amido de milho 190 mg | celulose microcristalina 35 mg o polivinilpirrolidona 15 mg carboximetil amido de sódio 23 mg ! estearato de magnésio 2mgo Í 400 mg | A substância ativa finamente moída, algo do amido de milho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são misturados con- | juntamente, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho res- | tante e a água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado.
A carboximetil amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos de um tama- nho adequado. | |
- : 96/96 - C) Solução da ampola | substância ativa de acordo com a fórmula (1) 50 mg í cloreto de sódio 50 mg água para inj.
Sml A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e o cloreto de sódio é adicionado para torná- la isotônica.
A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o filtrado é trans- ferido, sob condições assépticas, para ampolas que são então esterilizadas e vedadas por fusão.
As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substân- o 10 ciaativa. ' ! | | o o

Claims (1)

  1. o : . 11111 : REIVINDICAÇÕES |
    1. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1), ' Rº q i
    CE Da ; | “O. o) ; R 1 | oe na qual: : A significa um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais R* idênticos ou diferentes, selecionado dentre C;3.,ocicloalquila, heterocicloalquila de 3-8 | o membros, Cg.,;5arila e heteroarila de 5-12 membros; ! . B significa um sistema de anel carbo- ou heterobicíclico de 9-11 membros, | opcionalmente substituído por um ou mais R? idênticos ou diferentes, ! X significa O, S ou CH; ; R'eR cadaum independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Rº, Rº e Rº substituído por um ou mais Rº elou | Rº idênticos ou diferentes : R? significa um grupo selecionado dentre hidrogênio, halogênio, OR”, o -OCF3, -SRº, -NRºRº, —CF3, —CN, —OCN, —SCN, —NO, -NO,, Cr.3alquita, Cisahaloalquila e C,.3haloalquilóxi; Í cada Rº é selecionado, independentemente um do outro, dentre C,.salquila, C3.1ocicloalquila, Ca-sscicloalquilalquila, Ce 10arila, C7.,6arilalquila, heteroalqui- la de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilal- quila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18membros; ! cada Rº é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORº, Ci3haloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NOR”, =NNRºRº, ZNN(RI)C(O)NRºRº, -NRºRº, -=ONRºRº, -N(ORRº, -N(RINRºRº, halogênio, —CF3, -CN, —NC, —OCN, -SCN, —NO, -NO>, =N>, —N3, -S(O)Rº, -S(O0) OR, —-S(O).Rº, -S(0)ORº, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, -OS(O0)JRº, 1 | |
    ' 2/11 Í : —OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O)aNRºRº, -C(O)Rº, -C(0)ORº, -C(O)SRº, —C(O)NR“ºRº, -C(O)N(Rº)NRºRº, —C(O)N(R9)OR”, -C(NR9)NRºRº, -C(NOH)Rº, — -C(NOH)NRºRº, — -OC(O)R, — -OC(O0) OR”, “OC(O)SR, -OC(O)NRºRº, -OC(NRINRºRº, -SC(OJ)Rº, -SC(O)OR”, —SC(O)NRÍRº, -SC(NRNRºRº, -N(R9)C(O)Rº, —N[C(O)R"], -N(OR)C(OJRº, N(R9)C(NR9Rº, -N(RIN(RIC(O)JR, —N[C(O)RINRºRº, -N(R9)C(S)R", -N(Rº)S(O)Rº, -N(Rº)S(0)ORº, N(R9)S(O)2Rº, “NIS(O)2RL, -N(R9S(0)ORº, -N(RS(O)NRºRº, N(RIS(O)2LRº, -N(R9)C(O)JOR", -N(R9)C(O)SRº, -N(R9)C(O)NRºRº, “N(R9C(O)NRENRER, o 10 -N(RIN(RIC(O)NRºRº, -N(RIC(S)NRºRº, -[N(RI)C(O)]AR"º, N(RYC(O)IAR", -NÚC(O)LR*, -N(RIC(O)IZOR, N(RINC(O)LNRºRº, -NIIC(O)I2OR +, i -NITC(O)IaNRºR +, -[N(RIC(O)I2ORº, —N(R)C(NR9 OR", -N(RI)C(NOH)Rº, - -N(R9)C(NRº)SRº e -N(R9)C(NR)NRºRº, | . cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferentes selecionado dentre C,.salquila, Cazocicloalquila, Ca.,cicloalquilalquila, Ps 10arila, C7.,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5:12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; | cadaRºé um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre oe =O, -ORº, Crahaloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NORº, =NNRºRº, =NN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, —N(R9NRºRº, halogênio, ci 3) —CN, —NC, -OCN, —SCN, —NO, -NO,, =N>2, -N3, -S(O)Rº, Scot | -S(O)2Rº, —-S(O)2ORº, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(OJ)Rº, —OS(O)2Rº, -OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O)aNRºRº, -C(O)Rº, -C(0)OR"º, —C(O)SRº, -C(O)NRºRº, —C(O)N(R)NRºRº, -C(O)N(R9)ORº, -CINRINReRS, —C(NOH)Rº, -C(NOH)NRºRº, —cOC(OJR%, -OC(OJORº, -OC(O)SR", | -OC(O)NRºRº, -OC(NR9NRºRº, -SC(O)Rº, -SC(O)OR*º, -SC(O)NRºRº, | -SC(NR)NRºRº, -N(R9)C(O)Rº, —N[C(O)Rº], “NCORIC(O)RS, N(RIC(INRRº, -N(RIN(RIC(O)Rº, —N[C(O)RINRºRº, -N(R9)C(S)Rº, -N(R9)S(O)Rº, -N(R9)S(O0)ORº -N(R9)S(O)2Rº, -NIS(O)2Rº]2, -N(Rº)S(0)2ORº, -N(R9)S(O)NRºRº, — -N(RIIS(O)aleaRº, —-N(R9)C(O)OR*, -N(R9)C(O)SRº, |
    Í | 1
    | | - . 3/1 ! | . —N(R9)C(O)NRºRº, -N(R9)C(O)NRºNRºRº, -N(R9IN(RI)C(O)NRºRº, N(R)C(SNRºRº, —-IN(RIC(O)LR, — -N(R9IC(O)LRº, — -NÍIC(O)IaRL, N(RNC(O)I2ORº, -N(RYC(O)IaNRºRº, -NÍ[C(O0)I2OR 2, -NI[C(O)IANRºRº)2, —IN(RYC(O)I2ORº, -N(RIC(NRYORº, -N(RYC(NOH)Rº, -N(R9)C(NR)SRº e N(R9C(NR)NRºRº, cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais R' e/ou Rº idênticos ou diferentes selecionado dentre Ci, .«ealquila, C3.gcicloalquila, Ca,cicloalquilalquila, Ce | 10arila, C;.,sarilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- o 10 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 | membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; Ú cada R é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre . halogênio e -CF3; e . cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1.salquita, —Csagcicloalquila, Ca1cicloalquilalquila, Ce-10arila, C7-,6arilalquila, heteroalquila | de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquila de 4- 14 membros, heteroarila de 5-12 membros ou heteroarilalquila de 6-18 membros; opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas deles, e opcionalmente os sais de a- oe dição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que X significa oxigênio.
    3. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1a), ROO "o Ns "OO (1a) na qual:
    | o A : 4111 ! ' | . W e Y, cada um independentemente um do outro, representam CH7, O, N-Rº ou N-ORº, e ! A, R', Re R? são como definidos na reivindicação 1.
    4. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1b), ! OW. |
    RR Y
    R Ns Neo ! ' o HN o) | | ] na qual: | - À - W e Y, cada um independentemente um do outro, representam CH,7, O, N-Rº ' ou N-ORº, e ! A, R', Re Rº são como definidos na reivindicação 1. |
    5. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1c), | O ' Rº W ' 2 : CC i : º Se | "NO. , o) ! R !
    Í na qual: ! W.eY, cada um independentemente um do outro, representam CH, O, NIRº ou N-ORº, e : A,R', R? e Rº são como definidos na reivindicação 1. !
    6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ab, caracterizados pelo fato de que A é fenila. :
    7. Compostos, caracterizados pelo fato de que apresentam a fórmula geral (1d), !
    Í j o : 511 ' | | a. . R W i Ns : | HN Rº | nº IX, (19) | ; na qual: ! | We Y, cada um independentemente um do outro, representam CH7, O, N-Rº o ou N-ORº, e : R' significa hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Rº, Rº e Rº substitu- Ú ido por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferentes ; o 5 cada Rº é selecionado, independentemente um do outro, dentre C, «alquila, | : . Caocicloalquila, Ca.,ecicloalquilalquila, Ce.,oarila, C7.,6arilalquila, heteroalqui- | la de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilal- | quila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilaiquila de | 6-18 membros; ' | cada Rºé um grupo adequado e é independentemente selecionado dehtre ' =O, -ORº, Ci3haloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NOR”, =NNRSRº, ZNN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, —-N(ORRº, -N(RI)NRºRº, halogênio, ' oe —CF3, -CN, —NC, -OCN, -SCN, —NO, -NO,, =N7, —N3, -S(O)Rº, -S(0) OR”, —S(O)2Rº, -S(0)ORº, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, -OS(O)2Rº, —OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O)NRºRº, -C(O)Rº, -C(0)OR"º, -C(O)SRº, —C(O)NRºRº, -C(O)N(Rº)NRºRº, —C(O)N(Rº)OR"º, -C(NR9)NRºRº, -C(NOH)Rº, — -C(NOH)NRºRº, — -OC(O)Rº, — -OC(O)OR”, —OC(O)SRº, -OC(O)NRºRº, -OC(NRNRºRº, -SC(OJ)Rº, -SC(O)ORº, —SC(O)NRºRº, -SC(NR)NRºRº, -N(Rº)C(O)Rº, —NIC(O)RºL, -N(OR9)C(O)Rº, -N(RIC(INRIRº -N(RIN(RIC(O)R, —N[C(O)RINRºRº, -N(RIC(S)Rº, —N(Rº)S(O)Rº, -N(R9)S(0) OR”, —N(Rº)S(O)2Rº, -NIS(O)2R" 2, -N(R9)S(0)2ORº, -N(R)S(O)NRºRº, —N(R9IS(O)2lRº, -N(R9)C(O)OR", ' -N(R9)C(O)SRº, -N(R9)C(O)NRºRº, -N(R9)C(O)NRºNRºRº, | -N(RN(RIC(O)NRºRº, -N(R)C(S)NRºRº, -[N(RC(O)IARº, -N(RINC(O)]L2Rº,
    | MN . 6/11 | | . -NIIC(O)LR*2, -N(RIIC(O)ICLOR, N(R[C(O)IANRºRº, -NAÍC(O)I2OR |, “NILC(O)IaNRº RL, -IN(RIC(O)ICORS, -N(R9)C(NR9ORº, -N(RI9)C(NOH)R”, -N(R9)C(NR9)SRº e -N(R9)C(NR9)NRºRº, ; cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rº e/ou Rº idênticos ou diferentes | selecionado dentre C;.salquila, Cz.1ocicloalquila, Ca.,1cicloalquilalquila,; Ce. | 10arila, C;,6arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- 8 membros, heterocicloaliquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; ! o 10 cada Ré um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORº, C1.3haloalquilóxi, -OCF3, =S, —SRº, =NRº, =NORº, =NNRºRº, | =NN(R9)C(O)NRºRº, -NRºRº, -ONRºRº, —N(R9NRºRº, halogênio, -CF3, | o —CN, —NC, -OCN, —SCN, —NO, -NO>,, =N,7, -N3z -S(O)Rº, -S(O)ORº, | ' -S(O)2Rº, —S(0)2ORº, -S(O)NRºRº, -S(O)NRºRº, -OS(O)Rº, OS(0);Rº, | -OS(0)2ORº, -OS(O)NRºRº, -OS(O).NRºRº, -C(O)Rº, -C(0)ORº, TC(O)SRº, | -C(O)NRºRº, —C(O)N(R)NRºRº, -C(O)N(Rº)ORº, -C(NR9)NRÉRº, | | —C(NOH)Rº, -C(NOH)NRºRº, cOC(O)Rº, -OC(O)JOR%, -OC(O)SR*º, | -OC(O)NRºRº, -OC(NR9)NRºRº, -SC(O)Rº, -SC(0)ORº, -SC(O)NRºRº, -SC(NR9)NRºRº, -N(R9)C(OJ)Rº, —N[IC(O)Rº], -N(OR9)C(O)Rº, j | 20 N(R9C(NRIRº, -N(RIN(RC(O)Rº, N[C(O)RINRºRº, -N(R)C(S)Rº, | CC) -N(R9)S(O)Rº, -N(R9)S(O0)ORº -N(RI)S(O)2Rº, -NIS(O)2Rº]2, “N(R9)S(0)2ORº, -N(R9)S(O)ANRºRº, —-N(RIS(O)aleR, -N(R9C(OJOR, -N(R)C(O)SRº, | —N(Rº)C(O)NRºRº, -N(R9)C(O)NRºNRºRº, -N(RN(R9)C(O)NRºRº, N(R9C(SINRRº, —IN(RICIONLR, —N(RINC(ONAR, — -NÍC(O)LAR2, | 25 N(R9IC(O)I2ORº, -N(R9NC(O)IANRºRº, -N(IC(O)12OR +, -NIIC(O)IaNRºRº+, —IN(R9)C(O0)J2ORº, -N(R9)C(NR9) ORº, -N(R9) C(NOH)Rº, -N(RI)C(NR9)SRº e —N(R9)C(NRº)NRºRº, : cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo Í | opcionalmente substituído por um ou mais R e/ou Rº idênticos ou diferentes | selecionado dentre C,ealquila, Cagcicloalquila, Ca,cicloalquilalquila, Cs. 1carila, C;.,sarilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3- 8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 o 1 '
    i . Í o 711 | ; . membros e heteroarilalquila de 6-18 membros; | | cada Rí é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre j halogênio e -CF3; e ) j cada Rº, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1.salquila, | 5 —Cagcicloalquila, e ; R' e R*, cada um independentemente um do outro, significam um grupo | selecionado dentre hidrogênio, halogênio e -ORº, e | R? e R? são como definidos na reivindicação 1. Í ' ! 8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 | o 10 a7, caracterizados pelo fato de que R? é Cl ou CF3. | ! 9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracteriza os ! pelo fato de que são selecionados a partir do grupo que consiste em ! 7 FF o FF o, - F F | NAN NAN de Cc. Ta ! AX, A, t NH cH, NH CH, i ; FF O PÁ FE o No FA & | i & O f(S |
    NÇZN NAN o f de ; AX, E | NH CH, NH | AS O i PRE o, NRO FE o, | i & && A | | NON NÇZN CH, ; Ls ke | | AX AX, | ; NH NH CH, | o. roi | |
    | : 8 | : ! i L AS o E, Or OS º : ' í ! 1 RS o 1 O o º EEN " r r ! EE Rã Q ? : j o Wes A | “ Foo E N AS o i OO O CÓ | no Y | ê o
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    10. Compostos ou os sais farmaceuticamente eficazes dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteriza-
    - 11/11 7 dos pelo fato de que são para uso como medicamentos.
    11. Compostos ou os sais farmaceuticamente eficazes dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteriza- dos pelo fato de que são para a preparação de um medicamento com uma atividade antiproliferativa e/ou pró-apoptótica.
    12. Preparações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm como substância ativa um ou mais compostos de fórmulas gerais (1), (1a), (1b), (10) ou (1d), como definidos em qualquer uma das reivindica- | ções 1 a 8, ou os sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, opcional- o 10 menteem combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.
    13. Uso dos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou : (1d), como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteriza- SJ do pelo fato de ser para a preparação de uma composição para o tratamento M e/ou a prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
    14. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula geral (1), (1a), (1b), (10) ou (1d), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e pelo menos uma subs- tância ativa citostática ou citotóxica adicional, diferente da fórmula (1), (1a), (1b), (10) ou (1d), opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas dos mesmos, e oe opcionalmente os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
    15. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas modalidades ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente descrita no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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