BRPI0922801B1 - Compostos pirimidinas, seu uso e preparação farmacêutica que os compreende - Google Patents

Compostos pirimidinas, seu uso e preparação farmacêutica que os compreende Download PDF

Info

Publication number
BRPI0922801B1
BRPI0922801B1 BRPI0922801-2A BRPI0922801A BRPI0922801B1 BR PI0922801 B1 BRPI0922801 B1 BR PI0922801B1 BR PI0922801 A BRPI0922801 A BR PI0922801A BR PI0922801 B1 BRPI0922801 B1 BR PI0922801B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
acid addition
addition salt
pharmacologically acceptable
acceptable acid
compound according
Prior art date
Application number
BRPI0922801-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Stadtmueller
Ioannis Sapountzis
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42115425&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0922801(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Publication of BRPI0922801A2 publication Critical patent/BRPI0922801A2/pt
Publication of BRPI0922801B1 publication Critical patent/BRPI0922801B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

compostos. a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), em que a, b, x, r1 a r3 são definidos como na reivindicação 1, os quais são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal das células, e o seu uso para a preparação de um medicamento tendo as propriedades acima mencionadas.

Description

[001] A presente invenção refere-se às novas pirimidinas de fórmula geral (1)
Figure img0001
[002] em que os grupos A, B, X, R1 a R3 têm os significados dados nas reivindicações e no relatório descritivo, aos isômeros dos mesmos, aos processos para a preparação destas pirimidinas e ao seu uso como medicamentos.
Antecedentes da Invenção
[003] As células de tumor que adquirem as propriedades para invasão e metastatização requerem sinais específicos de sobrevivência. Estes sinais as permitem superar os mecanismos especiais de apoptose (anoikis) que são provocados, inter alia, pela perda de adesão da célula. Neste processo, a quinase de adesão focal (FAK/PTK2) é uma das moléculas de sinais essenciais que, por um lado, controla as interações entre célula-matriz através das assim chamadas "adesões focais" e, por outro lado, confere resistência ao anoikis. A interferência com estes mecanismos por inibição da PTK2 pode resultar na morte celular apoptótica das células de tumor e limitar o crescimento invasivo e por metastatização dos tumores. Além disso, a quinase de adesão focal tem significado principal para o crescimento, a migração e a sobrevivência das células endoteliais associadas ao tumor. Uma atividade antiangiogênica pode, portanto, também ser obtida por inibição da PTK2.
[004] As pirimidinas são geralmente conhecidas como inibidores das quinases. Assim, por exemplo, o Pedido de Patente Internacional WO 2008038011 descreve pirimidinas como inibidores de aurora quinases, estas pirimidinas tendo, como substituintes, um grupo óxi- metil-piperidina na posição 4 e o flúor na posição 5.
[005] O objetivo da presente invenção é indicar novas substâncias ativas que possam ser usadas para a prevenção e/ou o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação de células excessiva ou anormal.
Descrição Detalhada da Invenção
[006] Verificou-se que, surpreendentemente, os compostos de fórmula geral (1), onde os grupos A, B, X e R1 - R3 têm os significados dados abaixo, atuam como inibidores de tirosina-quinases específicas. Assim, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de doenças ligadas com a atividade de tirosinas quinase específicas e caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal das células.
[007] A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1)
Figure img0002
onde
[008] A significa um grupo, opcionalmente substituído por um ou mais R1 idênticos ou diferentes, selecionado dentre C3-10cicloalquila, heterocicloalquila de 3-8 membros, C6-15arila e heteroarila de 5-12 membros;
[009] B significa um sistema de anel carbo- ou heterobicíclico de 9-11 membros, opcionalmente substituído por um ou mais R2 idênticos ou diferentes,
[010] X significa O, S ou CH2;
[011] R1 e R2, cada um independentemente um do outro, significam hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ra, Rb e Ra substituído por um ou mais Rc e/ou Rb idênticos ou diferentes
[012] R3 significa um grupo selecionado dentre hidrogênio, halogênio, -ORc, -OCF3, -SRc, -NRcRc, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, - NO, -NO2, C1-3alquila, C1-3haloalquila e C1-3haloalquilóxi;
[013] cada Ra é selecionado, independentemente um do outro, dentre C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10arila, C7- 16arilalquila, heteroaluila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 512 membros e
[014] heteroarilalquila de 6-18 membros;
[015] cada Rb é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORc, C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, c cc g cc cc cc c c =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, c c c c cc - N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, cc c c c cc - S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, cc c c c cc - OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, g cc g c g cc c -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, cc c c c cc - C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , -OC(O)NR R , g cc c c cc g cc -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, - N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, g g c c cc g c g c - N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, -N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, - N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, g cc g g cc g g cc - N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, - N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2N RcRc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C (NRg)SRc e -N(Rg)C(NRg)NRcRc,
[016] cada Rc, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rd e/ou Re idênticos ou diferentes selecionado dentre C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C4-11cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
[017] cada Rd é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORe, C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, e ee g ee ee ee =NORe, =NNReRe, =NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, - N(Rg)NReRe, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, e e e e ee =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, - ee e e e ee S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, ee e e e ee - OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, - C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, ee e e e ee - C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , -OC(O)NR R , g ee e e ee g ee -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, - N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, - N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, - g ee g g ee g g ee N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, - N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, - N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, - N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)SRe e -N(Rg)C(NRg)NReRe,
[018] cada Re, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rf e/ou Rg idênticos ou diferentes selecionado dentre C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C4-11cicloalquilalquila, C6-10 arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
[019] cada Rf é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre halogênio e -CF3; e
[020] cada Rg, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C4-11cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros ou heteroarilalquila de 6-18 membros;
[021] opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas deles, e opcionalmente os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
[022] Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), onde X significa oxigênio.
[023] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1a),
Figure img0003
em que
[024] W e Y, independentemente um do outro, representam CH2, O, N-Re ou N-ORe, e
[025] A, R1, R2 e R3 são definidos como na reivindicação 1.
[026] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1b),
Figure img0004
em que
[027] W e Y, independentemente um do outro, representam CH2, O, N-Re ou N-ORe, e
[028] A, R1, R2 e R3 são definidos como na reivindicação 1.
[029] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1c),
Figure img0005
em que
[030] W e Y, independentemente um do outro, representam CH2, O, N-Re ou N-ORe, e
[031] A, R1, R2 e R3 são definidos como na reivindicação 1.
[032] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b) ou (1c), em que A é fenila.
[033] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1d),
Figure img0006
em que
[034] W e Y, cada um independentemente um do outro, representam CH2, O, N-Re ou N-ORe, e
[035] R1 significa hidrogênio ou um grupo selecionado dentre Ra, Rb e Ra substituído por um ou mais Rc e/ou Rb idênticos ou diferentes
[036] cada Ra é selecionado, independentemente um do outro, dentre C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C4-16cicloalquilalquila, C6-10arila, C7- 16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 512 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
[037] cada Rb é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORc, Ci-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRc, =NRc, c cc g cc cc cc c c =NORc, =NNRcRc, =NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, c c c c cc -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, cc c c c cc -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, cc c c c cc -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, -C(O)NRcRc, g cc g c g cc c -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, cc c c c cc -C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , -OC(O)NR R , g cc c c cc g cc -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, - N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]2, -N(ORg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, g g c c cc g c g c - N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, - N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, - N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, -N(Rg)C(O)SRc, g cc g g cc g g cc - N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRc Rc}2, -[N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C (NRg)SRc e -N(Rg)C(NRg)NRcRc,
[038] cada Rc, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rd e/ou Re idênticos ou diferentes selecionado dentre C1-6alquila, C3-10cicloalquila, C4-11cicloalquilalquila, C6-10arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
[039] cada Rd é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre =O, -ORe, C1-3haloalquilóxi, -OCF3, =S, -SRe, =NRe, e ee g ee ee ee =NOR , =NNR R , =NN(Rg)C(O)NR R , -NR R , -ONR R , - N(Rg)NReRe, halogênio, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, e e e e ee =N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, - ee e e e ee S(O)2NReRe, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, ee e e e ee - OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, - C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, ee e e e ee - C(NOH)NR R , -OC(O)R , -OC(O)OR , -OC(O)SR , -OC(O)NR R , g ee e e ee g ee -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, - N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, -N(Rg)S(O)ORe -N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, - N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, -N(Rg)C(O)SRe, - g ee g g ee g g ee N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, - N(Rg)C(S)NReRe, -[N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, - N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, -N{[C(O)]2NR eRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg) C(NRg)SRe e -N(Rg)C(NRg)NReRe,
[040] cada Re, independentemente um do outro, significa hidrogênio ou um grupo opcionalmente substituído por um ou mais Rf e/ou Rg idênticos ou diferentes selecionado dentre C1-6alquila, C3-8cicloalquila, C4-11cicloalquilalquila, C6-10 arila, C7-16arilalquila, heteroalquila de 2-6 membros, heterocicloalquila de 3-8 membros, heterocicloalquilalquila de 4-14 membros, heteroarila de 5-12 membros e heteroarilalquila de 6-18 membros;
[041] cada Rf é um grupo adequado e é independentemente selecionado dentre halogênio e -CF3; e
[042] cada Rg, independentemente um do outro, significa hidrogênio, C1-6alquila, C3-8cicloalquila, e
[043] R1’ e R1’’, cada um independentemente um do outro, significam um grupo selecionado dentre hidrogênio, halogênio e -ORc, e
[044] R2 e R3 são definidos como na reivindicação 1.
[045] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d), em que R3 é Cl ou CF3.
[046] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em,
Figure img0007
Figure img0008
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
[047] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos, ou aos sais farmaceuticamente eficazes dos mesmos, de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d) para uso como medicamentos.
[048] Em um outro aspecto, a invenção refere-se aos compostos, ou aos seus sais farmaceuticamente eficazes, de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d) para a preparação de um medicamento com uma atividade antiproliferativa e/ou pró-apoptótica.
[049] Em um outro aspecto, a invenção refere-se às preparações farmacêuticas contendo, como substância ativa, um ou mais compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d) ou os seus sais fisiolo- gicamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.
[050] Em um outro aspecto, a invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d) para a prepara-ção de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de câncer, infecções, inflamações ou doenças autoimunes.
[051] Em um outro aspecto, a invenção refere-se às preparações farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula geral (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d) e pelo menos uma substância ativa citostática ou citotó- xica adicional, diferente da fórmula (1), (1a), (1b), (1c) ou (1d), opcionalmente na forma dos tautômeros, dos racematos, dos enantiômeros, dos diastereoisômeros e das misturas deles, e opcionalmente os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Definições
[052] Conforme usadas neste documento, as definições a seguir se aplicam, salvo indicação em contrário:
[053] A alquila é composta por subgrupos de cadeias de hidrocarbonetos saturados e cadeias de hidrocarbonetos insaturados, embora estas possam ser adicionalmente subdivididas em cadeias de hidrocarbonetos com uma ligação dupla (alquenila) e cadeias de hidrocarbonetos com uma ligação tripla (alquinila). A alquenila contém pelo menos uma ligação dupla, a alquinila contém pelo menos uma ligação tripla. Se uma cadeia de hidrocarboneto for para carregar tanto pelo menos uma ligação dupla quanto também pelo menos uma ligação tripla, por definição ela pertenceria ao subgrupo alquinila. Todos os subgrupos mencionados acima podem adicionalmente ser divididos em cadeia reta (não ramificada) e ramificada. Se uma alquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro.
[054] Os exemplos de representativos dos subgrupos individuais são listados abaixo. Cadeias de hidrocarbonetos saturados de cadeia reta (não ramificada) ou ramificada:
[055] metila; etila; n-propila; isopropila (1-metiletila); n-butila; 1- metilpropila; isobu-tila (2-metilpropila); sec.-butila (1-metilpropila); terc.- butila (1,1-dimetiletila); n-pentila; 1-metilbutila; 1-etilpropila; isopentila (3-metilbutila); neopentila (2,2-dimetil-propila); n-hexila; 2,3- dimetilbutila; 2,2-dimetilbutila; 3,3-dimetilbutila; 2-metil-pentila; 3- metilpentila; n-heptila; 2-metilexila; 3-metilexila; 2,2-dimetilpentila; 2,3- dimetilpentila; 2,4-dimetilpentila; 3,3-dimetilpentila; 2,2,3-trimetilbutila; 3-etilpentila; n-octila; n-nonila; n-decila, etc. Alquenila de cadeia reta (não ramificada) ou ramificada:
[056] vinila (etenila); prop-1-enila; alila (prop-2-enila); isopropenila; but-1-enila; but-2-enila; but-3-enila; 2-metil-prop-2-enila; 2-metil-prop-1- enila; 1-metil-prop-2-enila; 1-metil-prop-1-enila; 1-metilidenopropila; pent- 1-enila; pent-2-enila; pent-3-enila; pent-4-enila; 3-metil-but-3-enila; 3- metil-but-2-enila; 3-metil-but-1-enila; hex-1-enila; hex-2-enila; hex-3-enila; hex-4-enila; hex-5-enila; 2,3-dimetil-but-3-enila; 2,3-dimetil-but-2-enila; 2- metilideno-3-metilbutila; 2,3-dimetil-but-1-enila; hexa-1,3-dienila; hexa- 1,4-dienila; penta-1,4-dienila; penta-1,3-dienila; buta-1,3-dienila; 2,3- dimetilbuta-1,3-dieno, etc. Alquinila de cadeia reta (não ramificada) ou ramificada:
[057] etinila; prop-1-inila; prop-2-inila; but-1-inila; but-2-inila; but- 3-inila; 1-metil-prop-2-inila, etc.
[058] Pelos termos propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, etc., sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos saturados com o número correspondente de átomos de carbono, todas as formas isoméricas sendo incluídas.
[059] Pelos termos propenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, octenila, nonenila, decenila, etc., sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação dupla, todas as formas isoméricas, isto é, os isômeros (Z)/(E), sendo incluídas, onde aplicáveis.
[060] Pelos termos butadienila, pentadienia, hexadienila, heptadienila, octadienila, nonadienila, decadienila, etc., sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e duas ligações duplas, todas as formas isoméricas, isto é, os isômeros (Z)/(E), sendo incluídas, onde aplicáveis.
[061] Pelos termos propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila, decinila, etc., sem nenhuma definição adicional, pretendem-se os grupos hidrocarbonetos insaturados com o número correspondente de átomos de carbono e uma ligação tripla, todas as formas isoméricas sendo incluídas.
[062] Pelo termo heteroalquila pretendem-se os grupos que possam ser derivados da alquila, como definida acima em seu sentido mais amplo, se, nas cadeias de hidrocarbonetos, um ou mais dos grupos -CH3 forem substituídos, independentemente um do outro, pelos grupos -OH, -SH ou -NH2, um ou mais dos grupos -CH2- forem substituídos, independentemente um do outro, pelos grupos -O-, -Sou -NH-, um ou mais dos grupos
Figure img0012
[063] forem substituídos pelo grupo
Figure img0013
[064] um ou mais dos grupos =CH- forem substituídos pelo grupo =N-, um ou mais dos grupos =CH2 forem substituídos pelo grupo =NH ou um ou mais dos grupos HCH forem substituídos pelo grupo HN, embora no todo possa somente haver um máximo de três heteroátomos em uma heteroalquila, deva haver pelo menos um átomo de carbono entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofre e os grupos, em geral, devam ser quimicamente estáveis.
[065] É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de alquila que a heteroalquila é composta dos subgrupos cadeias de hidrocarbonetos saturados com heteroátomo(s), heteroalquenila e heteroalquinila, e uma subdivisão adicional pode ser aplicada para cadeia reta (não ramificada) e ramificada. Se a heteroalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de oxigênio, enxofre, nitrogênio e/ou carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. A heteroalquila propriamente dita pode ser ligada à molécula como um substituinte tanto por meio de um átomo de carbono quanto por meio de um heteroátomo.
[066] Os exemplos típicos são listados abaixo:
[067] dimetilaminometila; dimetilaminoetila (1-dimetilaminoetila; 2- dimetil-amino-etila); dimetilaminopropila (1-dimetilaminopropila, 2- dimetilaminopropila, 3-dimetilaminopropila); dietilaminometila; dietilaminoetila (1-dietilaminoetila, 2-dietilaminoetila); dietilaminopropila (1-dietilaminopropila, 2-dietilamino-propila, 3-dietilaminopropila); di- isopropilaminoetila (1-di-isopropilaminoetila, 2-di-isopropilaminoetila); bis-2-metoxietilamino; [2-(dimetilamino-etil)-etil-amino]-metila; 3-[2- (dimetilamino-etil)-etil-amino]-propila; hidroximetila; 2-hidróxi-etila; 3- hidroxipropila; metóxi; etóxi; propóxi; metoximetila; 2-metoxietila, etc.
[068] O halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[069] A haloalquila é derivada da alquila como definida mais acima em seu sentido mais amplo, quando um ou mais átomos de hidrogênio da cadeia de hidrocarboneto forem substituídos, independentemente um do outro, por átomos de halogênio, que podem ser idênticos ou diferentes. É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de alquila que a haloalquila é composta dos subgrupos cadeias de hidrocarbonetos saturados, haloalquenila e haloalquinila, e uma subdivisão adicional pode ser feita para cadeia reta (não ramificada) e ramificada. Se uma haloalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro.
[070] Os exemplos típicos incluem -CF3; -CHF2; -CH2F; - CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3; -CF2CF2CF3; - CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C=C-CF3; - CHFCH2CH3; e -CHFCH2CF3.
[071] A cicloalquila é composta dos subgrupos de anéis de hidrocarbonetos monocíclicos, anéis de hidrocarbonetos bicíclicos e anéis de espiro-hidrocarbonetos, embora cada subgrupo possa ser adicionalmente subdividido em saturado e insaturado (cicloalquenila). O termo insaturado significa que, no sistema de anéis em questão, há pelo menos uma ligação dupla, porém não se forma nenhum sistema aromático. Nos anéis de hidrocarbonetos bicíclicos, dois anéis estão ligados de modo tal que eles tenham pelo menos dois átomos de carbono em comum. Nos anéis de espiroidrocarbonetos, um átomo de carbono (espiroátomo) é compartilhado por dois anéis. Se uma cicloalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. A cicloalquila propriamente dita pode estar ligada à molécula como substituinte por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis.
[072] Os exemplos típicos dos subgrupos individuais são listados abaixo: anéis de hidrocarbonetos saturados monocíclicos:
[073] ciclopropila; ciclobutila; ciclopentila; ciclo-hexila; ciclo- heptila, etc. anéis de hidrocarbonetos insaturados monocíclicos:
[074] cicloprop-1-enila; cicloprop-2-enila; ciclobut-1-enila; ciclobut-2-enila; ciclopent-1-enila; ciclopent-2-enila; ciclopent-3-enila; ciclo-hex-1-enila; ciclo-hex-2-enila; ciclo-hex-3-enila; ciclo-hept-1-enila; ciclo-hept-2-enila; ciclo-hept-3-enila; ciclo-hept-4-enila; ciclobuta-1,3- dienila; ciclopenta-1,4-dienila; ciclopenta-1,3-dienila; ciclopenta-2,4- dienila; ciclo-hexa-1,3-dienila; ciclo-hexa-1,5-dienila; ciclo-hexa-2,4- dienila; ciclo-hexa-1,4-dienila; ciclo-hexa-2,5-dienila, etc. anéis de hidrocarbonetos bicíclicos saturados e insaturados:
[075] biciclo[2.2.0]hexila; biciclo[3.2.0]heptila; biciclo[3.2.1]octila; biciclo[2.2.2]-octila; biciclo[4.3.0]nonila (octa-hidroindenila); biciclo[4.4.0] decila (deca-hidronaftaleno); biciclo[2,2,1]heptila (norbornila); (biciclo[2. 2.1]hepta-2,5-dienila (norborna-2,5-dienila); biciclo[2,2,1]hept-2-enila (norbornenila); biciclo[4.1.0]heptila (norcaranila); biciclo-[3.1.1]heptila (pinanila), etc. anéis de espiro-hidrocarbonetos saturados e insaturados:
[076] espiro[2.5]octila, espiro[3.3]heptila, espiro[4.5]dec-2-eno, etc.
[077] A cicloalquilalquila significa a combinação dos grupos acima definidos alquila e cicloalquila, em cada caso em seu sentido mais amplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um grupo cicloalquila. A alquila e a cicloalquila podem ser ligadas em ambos os grupos por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito. Os subgrupos respectivos de alquila e cicloalquila estão também incluídos na combinação dos dois grupos.
[078] A arila significa anéis de carbono mono-, bi- ou tricíclicos com pelo menos um anel aromático. Se uma arila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono que carregam hidrogênio, indepen-dentemente um do outro. A arila propriamente dita pode ser ligada à molécula como substituinte por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis. Os exemplos típicos incluem a fenila, a naftila, a indanila (2,3-di-hidroindenila), a 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e a fluorenila.
[079] Os sistemas de anéis carbo-bicíclicos incluem, por exemplo, a indanila, a 1,2,3,4-tetra-hidronaftila e a 6,7,8,9-tetra- hidrobenzociclo-heptila.
[080] A arilalquila significa a combinação dos grupos alquila e arila como mais acima definidos, em cada caso em seu sentido mais amplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um grupo arila. A alquila e a arila podem ser ligadas em ambos os grupos por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito. Os subgrupos respectivos de alquila e arila estão também incluídos na combinação dos dois grupos.
[081] Os exemplos típicos incluem a benzila; a 1-feniletila; a 2- feniletila; a fenilvinila; a fenilalila, etc.
[082] A heteroarila significa anéis aromáticos monocíclicos ou anéis policíclicos com pelo menos um anel aromático, que, comparados com a arila ou a cicloalquila correspondente, contêm, em vez de um ou mais átomos de carbono, um ou mais heteroátomos idênticos ou diferentes, selecionados independentemente um do outro dentre nitrogênio, enxofre e oxigênio, embora o grupo resultante deva ser quimicamente estável. Se uma heteroarila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. A heteroarila propriamente dita, como substituinte, pode ser ligada à molécula por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis, tanto carbono quanto nitrogênio.
[083] Os exemplos típicos são listados abaixo. heteroarilas monocíclicas:
[084] furila; tienila; pirrolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; pirazolila; imidazolila; triazolila; tetrazolila; oxadiazolila; tiadiazolila; piridila; pirimidila; piridazinila; pirazinila; triazinila; piridil-N- óxido; pirrolil-N-óxido; pirimidinil-N-óxido; piridazinil-N-óxido; pirazinil- N-óxido; imidazolil-N-óxido; isoxazolil-N-óxido; oxazolil-N-óxido; tiazolil-N-óxido; oxadiazolil-N-óxido; tiadiazolil-N-óxido; triazolil-N- óxido; tetrazolil-N-óxido, etc. heteroarilas policíclicas:
[085] indolila; isoindolila; benzofurila; benzotienila; benzoxazolila; benzotiazolila; benzisoxazolila; benzisotiazolila; benzimidazolila; indazolila; isoquinolinila; quinolinila; quinoxalinila; cinolinila; ftalazinila; quinazolinila; benzotriazinila; indolizinila; oxazolopiridila; imidazopiridila; naftiridinila; indolinila; isocro-manila; cromanila; tetra-hidroisoquinolinila; isoindolinila; isobenzotetra-hidrofurila; isobenzotetra-hidrotienila; isobenzotienila; benzoxazolila; pirido-piridila; benzotetra-hidrofurila; benzotetra-hidro-tienila; purinila; benzodio-xolila; fenoxazinila; fenotiazinila; pteridinila; benzotiazolila; imidazopiridila; imidazotiazolila; di- hidrobenzisoxazinila; benzisoxazinila; benzoxazinila; di- hidrobenzisotiazinila; benzopiranila; benzotiopiranila; cumarinila; isocuma-rinila; cromonila; cromanonila; tetra-hidroquinolinila; di- hidroquinolinila; di-hidroquinolinonila; di-hidroisoquinolinonila; di- hidrocumarinila; di-hidroiso-cumarinila; isoindolinonila; benzodioxanila; benzoxazolinonila; quinolinil-N-óxido; indolil-N-óxido; indolinil-N-óxido; isoquinolil-N-óxido; quinazolinil-N-óxido; quinoxalinil-N-óxido; ftalazinil-N- óxido; indolizinil-N-óxido; indazolil-N-óxido; benzotiazolil-N-óxido; benzimidazolil-N-óxido; benzo-tiopiranil-S-óxido e benzotiopiranil-S,S- dióxido, etc.
[086] Os sistemas de anéis heterobicíclicos incluem, por exemplo, a di-hidrobenzofurila, di-hidroisobenzofurila, di-hidroindolila di-hidroisoindolila, di-hidrobenztiofenila, di-hidroisobenztiofenila, di- hidroindazolila, 1,2-benzi-soxazolila, 1H-1,2-benzisoxazolila, 1,2 benztiazolila, 2,3-tetra-hidro-1H-iso-quinolinila, 3,4-tetra-hidro-2H- isoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, cromanila, isocromanila, isocromenila, tiocromanila, tiocromenila, di-hidro-2H-ftalazinila, tetra- hidrocinolinila, tetra-hidroquinazolinila, tetra-hidrobenzodiazepinila e tetra-hidrobenzoxazepinila.
[087] A heteroarilalquila significa a combinação dos grupos alquila e heteroarila definidos mais acima, em cada caso em seu sentido mais amplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um grupo heteroarila. A ligação da alquila e da heteroarila pode ser obtida, sobre o lado da alquila, por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito e, sobre o lado da heteroarila, por quaisquer átomos de carbono ou nitrogênio adequados para este propósito. Os subgrupos respectivos de alquila e heteroarila estão também incluídos na combinação dos dois grupos.
[088] Pelo termo heterocicloalquila pretendem-se os grupos que sejam derivados da cicloalqula, como definida mais acima, se, nos anéis de hidrocarbonetos, um ou mais dos grupos -CH2- forem substituídos, independentemente um do outro, pelos grupos -O-, -Sou -NH- ou um ou mais dos grupos =CH- forem substituídos pelo grupo =N-, embora não mais do que cinco heteroátomos possam estar presentes no total, deva haver pelo menos um átomo de carbono entre dois átomos de oxigênio e entre dois átomos de enxofre ou entre um átomo de oxigênio e um de enxofre e o grupo, em geral, deva ser quimicamente estável. Os heteroátomos podem simultaneamente estar presentes em todos os estágios possíveis de oxidação (enxofre ^ sulfóxido -SO-, sulfona -SO2-; nitrogênio ^ N-óxido). É imediatamente aparente a partir da definição/derivação indireta de cicloalquila que a heterocicloalquila é composta dos subgrupos heteroanéis monocíclicos, heteroanéis bicíclicos e espiro-heteroanéis, embora cada subgrupo possa também ser adicionalmente subdividido em saturado e insaturado (heterocicloalquenila). O termo insaturado significa que, no sistema de anéis em questão, há pelo menos uma ligação dupla, porém não se forma nenhum sistema aromático. Nos heteroanéis bicíclicos, dois anéis estão ligados de modo tal que eles tenham pelo menos dois átomos em comum. Nos espiro-heteroanéis, um átomo de carbono (espiroátomo) é compartilhado por dois anéis. Se uma heterocicloalquila for substituída, a substituição pode ser uma mono- ou polissubstituição em cada caso, em todos os átomos de carbono e/ou nitrogênio que carregam hidrogênio, independentemente um do outro. A heterocicloalquila propriamente dita, como substituinte, pode estar ligada à molécula por meio de qualquer posição adequada do sistema de anéis.
[089] Os exemplos típicos de subgrupos individuais são listados abaixo. heteroanéis monocíclicos (saturados e insaturados)
[090] tetra-hidrofurila; pirrolidinila; pirrolinila; imidazolidinila; tiazolidinila; imida-zolinila; pirazolidinila; pirazolinila; piperidinila; piperazinila; oxiranila; aziri-dinila; azetidinila; 1,4-dioxanila; azepanila; diazepanila; morfolinila; tiomor-folinila; homomorfolinila; homopiperidinila; homopiperazinila; homotiomor-folinila; tiomorfolinil-S- óxido; tiomorfolinil-S,S-dióxido; 1,3-dioxolanila; tetra-hidropiranila; tetra-hidrotiopiranila; [1,4]-oxazepanila; tetra-hidrotienila; homo- tiomorfolinil-S,S-dióxido; oxazolidinonila; di-hidropirazolila; di- hidropirrolila; di-hidropirazinila; di-hidropiridila; di-hidro-pirimidinila; di- hidrofurila; di-hidro-piranila; tetra-hidrotienil-S-óxido; tetra-hidrotienil- S,S-dióxido; homotiomor-folinil-S-óxido; 2,3-di-hidroazet; 2H-pirrolila; 4H-piranila; 1,4-di-hidropiridinila etc. heteroanéis bicíclicos (saturados e insaturados)
[091] 8-azabiciclo[3.2.1]octila; 8-azabiciclo[5.1.0]octila; 2-oxa-5- azabiciclo[2.2.1]-heptila; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octila; 3,8-diaza-bici clo[3.2.1]octila; 2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptila; 1-aza-biciclo[2.2.2] octila; 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]-octila; 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonila; 2,6- diaza-biciclo[3.2.2]nonila; hexa-hidro-furo[3,2-b]furila; etc. espiro-heteroanéis (saturados e insaturados)
[092] 1,4-dioxa-espiro[4.5]decila; 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decila; e 2,6-diaza-espiro[3.3]heptila; 2,7-diaza-espiro[4.4]nonila; 2,6-diaza- espiro[3.4]octila; 3,9-diaza-espiro[5.5]undecila; 2,8-diaza-espiro[4.5]de cila, etc.
[093] A heterocicloalquilalquila significa a combinação dos grupos alquila e heterocicloalquila definidos mais acima, em cada caso em seu sentido mais amplo. O grupo alquila como substituinte está diretamente ligado à molécula e é, por sua vez, substituído por um grupo heterocicloalquila. A ligação da alquila e da heterocicloalquila pode ser obtida, sobre o lado da alquila, por meio de quaisquer átomos de carbono adequados para este propósito e, sobre o lado da heterocicloalquila, por quaisquer átomos de carbono ou nitrogênio adequados para este propósito. Os subgrupos respectivos de alquila e heterocicloalquila estão também incluídos na combinação dos dois grupos.
[094] Pelo termo "substituinte adequado" pretende-se um substituinte que, por um lado, seja apropriado por causa de sua valência e, por outro lado, resulte em um sistema com estabilidade química.
[095] Por "profármaco" pretende-se uma substância ativa na forma de seu metabólito precursor. Pode ser feita uma distinção entre os sistemas de veículo-profármaco parcialmente de múltiplas partes e os sistemas de biotransformação. Estes contêm a substância ativa em uma forma que requer metabolização química ou biológica. A pessoa versada estará familiarizada com os sistemas de profármacos deste tipo (Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement. Percutaneous Penetration Enhancers (2a Edição) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4a Edição) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). Um profármaco adequado contém, por exemplo, uma substância das fórmulas gerais que está ligada, por meio de um ligante enzimaticamente clivável (por exemplo, carbamato, fosfato, N-glicosídeo ou um grupo dissulfeto), a uma substância que melhora a dissolução (por exemplo, tetraetilenoglicol, sacarídeos, aminoácidos). Os sistemas de veículo-profármaco contêm a substância ativa como tal, ligada a um grupo de mascaramento, o qual pode ser clivado por um mecanismo o mais simples possível. A função dos grupos de mascaramento de acordo com a invenção, nos compostos de acordo com a invenção, é neutralizar a carga para melhorar a captação da célula. Se os compostos de acordo com a invenção forem usados com um grupo de mascaramento, estes podem também adicionalmente influenciar outros parâmetros farmacológicos, tais como, por exemplo, a biodisponibilidade oral, a distribuição no tecido, a farmacocinética e a estabilidade contra fosfatases não específicas. A liberação retardada da substância ativa pode também envolver um efeito de liberação constante. Além disso, pode ocorrer a metabolização modificada, assim resultando em uma eficiência maior da substância ativa ou especificidade orgânica. No caso de uma formulação de profármaco, o grupo de mascaramento, ou um ligante que ligue o grupo de mascaramento à substância ativa, é selecionado de modo tal que o profármaco seja suficientemente hidrofílico para ser dissolvido no soro sanguíneo, tenha estabilidade química e enzimática suficiente para atingir o local de atividade e seja também suficientemente hidrofílico para assegurar que ele seja adequado para o transporte de membrana de difusão controlada. Ademais, ele deve permitir a liberação química ou enzimaticamente induzida da substância ativa dentro de um período razoável e, nem é preciso dizer, os componentes auxiliares liberados devem ser não tóxicos. Dentro do escopo da invenção, entretanto, o composto sem uma máscara ou ligante, e uma máscara, pode ser considerado como um profármaco que, antes de tudo, tem de ser preparado na célula a partir do composto ingerido por processos enzimáticos e bioquímicos. Lista de abreviações abs. absoluto, anidro Ac acetila Bn benzila Boc terc.-butiloxicarbonila Bu butila c concentração cHex ciclo-hexano d dia(s) TLC cromatografia em camada fina DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA N-etil-N,N-di-isopropilamina (base de Hünig) DMF N,N-dimetilformamida DMSO sulfóxido de dimetila ESI ionização por pulverização de elétrons Et etila EtOH etanol h hora(s) tetrafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- HATU tetrametil-urônio hex hexila HPLC i cromatografia líquida de alto desempenho iso IV espectroscopia de infravermelho conc. concentrado LC cromatografia líquida Me metila MeOH metanol min minuto(s) MPLC cromatografia líquida de média pressão MS espectrometria de massa NMP N-metilpirrolidona NP fase normal Pd2dba3 tris (dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Ph fenila Pr propila Py piridina rac racêmico Ft (Fr) fator de retenção RP fase invertida TA temperatura ambiente tetrafluorborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- TBTU tetrametil-urônio Temp. temperatura terc. terciário TFA ácido trifluoracético THF tetra-hidrofurano tRet. tempo de retenção (HPLC) UV ultravioleta X-Phos 2-diciclo-hexilfosfiono-2',4', 6' tri-isopropil -1,1'-bifenila
[096] As características e vantagens da presente invenção tornar- se-ão aparentes a partir dos Exemplos detalhados a seguir, os quais ilustram os fundamentos da invenção a título de exemplo, sem restringirem o seu escopo: Preparação dos compostos de acordo com a invenção Geral
[097] Todas as reações são realizadas - salvo indicação em contrário - em aparelho comercialmente obtenível, usando os métodos convencionalmente utilizados nos laboratórios químicos. Os materiais de partida sensíveis ao ar e/ou à umidade são armazenados sob gás protetor e as reações e as manipulações correspondentes que os utilizam são realizadas sob gás protetor (nitrogênio ou argônio).
[098] As reações nos micro-ondas são efetuadas em um Initiador preparado pela Biotage ou em um Explorer preparado pela CEM, em recipientes vedados (preferivelmente 2, 5 ou 20 mL), preferivelmente com agitação. Cromatografia
[099] Para a cromatografia de média pressão preparativa (MPLC, fase normal), utiliza-se a sílica-gel, a qual é preparada pela Millipore (chamada: Granula Silica Si-60A 35-70 μm), ou a sílica-gel C-18 RP (fase RP) preparada pela Macherey Nagel (chamada: Polygoprep 10050 C18).
[0100] A cromatografia em camada fina é realizada sobre placas de TLC já preparadas de sílica-gel 60, sobre vidro (com indicador de fluorescência F-254) preparado pela Merck.
[0101] A cromatografia de alta pressão preparativa (HPLC) é realizada usando colunas preparadas pela Waters (chamadas: XTerra Prep. MS C18, 5 μM, 30 x 100 mm ou XTerra Prep. MS C18, 5 μm, 50 x 100 mm OBD ou Symmetrie C18, 5 μm, 19 x 100 mm ou Sunfire C18 OBD, 19 x 100 mm, 5 μm ou Sunfire Prep C, 10 μm OBD, 50 x 150 mm ou X-Bridge Prep C18, 5 μm OBD, 19 x 50 mm), pela Agilent (chamadas: Zorbax SB-C8, 5 μm, PrepHT, 21,2 x 50 mm) e pela Phenomenex (chamadas: Gemini C18, 5 μm, AXIA, 21,2 x 50 mm ou Gemini C18, 10 μm, 50 x 150 mm), a HPLC analítica (controle da reação) é realizada com as colunas preparadas pela Agilent (chamadas: Zorbax SB-C8, 5 μm, 21,2 x 50 mm ou Zorbax SB-C8, 3,5 μm, 2,1 x 50 mm) e pela Phenomenex (chamadas: Gemini C18, 3 μm, 2 x 30 mm). espectroscopia de massa HPLC /espectrometria de UV
[0102] Os tempos de retenção/MS-ESI+ para caracterizar os exemplos são obtidos usando uma aparelho de HPLC-MS (cromatografia líquida de alta performance com detector de massa) feita pela Agilent. Os compostos que eluem com o pico de injeção recebem o tempo de retenção tRet = 0,00. Método A: Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 μm, 2,1 x 30 mm, No da Peça 186000592 Eluente: A: H2O com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila (grau HPLC) Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas: 120 - 900 m/z Fragmentador: 120 Ganho EMV: 1; Início: 150; Quantidade de incremento: 0,25; UV: 254 nm ; Largura da banda: 1 Injeção: Vol. de Inj. 5 μL Separação: Fluxo 1,10 mL/min Temp. da coluna: 40°C Gradiente: 0,00 min: 5% de solvente B 0,00 - 2,50 min: 5% ^ 95% de solvente B 2,50 - 2,80 min: 95% de solvente B 2,81 - 3,10 min: 95% ^ 5% de solvente B Método B: Coluna: Waters, Xterra MS C18, 2,5 μm, 2,1 x 50 mm, No da Peça 186000594 Eluente: A: H2O com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila com 0,1% de HCOOH Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas: 100 - 1200 m/z Fragmentador: 70 Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 254 nm assim como 230 nm Injeção: Padrão 1 μL Fluxo: 0,6 mL/min Temp. da coluna: 35°C Gradiente: 0,00 min: 5% de solvente B 0,00 - 2,50 min: 5% ^ 95% de solvente B 2,50 - 4,00 min: 95% de solvente B 4,00 - 4,50 min: 95% ^ 5% de solvente B 4,50 - 6,00 min: 95% de solvente A Método C: Coluna: Waters, X-Bridge C18, 3,5 μm, 2,1 x 50 mm, Eluente: A: H2O com NH3 a 10 mM; B: acetonitrila com NH3 a 10 nM Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas: 100 - 800 m/z Fragmentador: 70 Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220-320 nm Injeção: Padrão 1 μL Fluxo: 0,8 mL/min Temp. da coluna: 25°C Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B 0,00 - 4,00 min: 2% ^ 98% de solvente B 4,00 - 6,00 min: 98% de solvente B Método D: Coluna: Waters, X-Bridge C18, 3,5 μm, 2,1 x 50 mm, Eluente: A: H2O com 0,1% de HCOOH; B: acetonitrila com 0,1% de HCOOH Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas : 100 - 800 m/z Fragmentador: 70 Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220-320 nm Injeção: Padrão 1 μL Fluxo: 0,8 mL/min Temp. da coluna : 35°C Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B 0,00 - 4,00 min: 2% ^ 98% de solvente B 4,00 - 6,00 min: 98% de solvente B Método E: Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3,0 μm, 2,0 x 50 mm, Eluente: A: H2O com NH3 a 10 mM; B: acetonitrila com NH3 a 10 nM Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas : 100 - 800 m/z Fragmentador: 70 Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220-320 nm Injeção: Padrão 1 μL Fluxo: 1,0 mL/min Temp. da coluna : 35°C Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B 0,00 - 3,50 min: 2% ^ 98% de solvente B 3,50 - 6,00 min: 98% de solvente B Método F: Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3,0 μm, 2,0 x 50 mm, Eluente: A: H2O com 0,1 % de HCOOH; B: acetonitrila com 0,1 % de HCOOH Detecção: MS: Modo positivo e negativo Faixa de massas: 100 - 800 m/z Fragmentador: 70 Ganho EMV: Início: 1 mAU; Quantidade de incremento: 2 nm; UV: 220-320 nm Injeção: Padrão 1 μL Fluxo: 1,0 mL/min Temp. da coluna: 35°C Gradiente: 0,00 min: 2% de solvente B 0,00 - 3,50 min: 2% ^ 98% de solvente B 3,50 - 6,00 min: 95% de solvente B
[0103] Os compostos de acordo com a invenção são preparados pelos métodos de síntese descritos abaixo, nos quais os substituintes das fórmulas gerais têm os significados especificados mais acima. Pretende-se que estes métodos ilustrem a invenção sem restringi-la ao seu conteúdo ou limitar o escopo dos compostos reivindicados a estes Exemplos. Onde a preparação dos compostos de partida não for descrita, eles são comercialmente obteníveis ou podem ser preparados analogamente aos compostos ou métodos conhecidos descritos neste documento. As substâncias descritas na literatura são preparadas de acordo com os métodos de síntese publicados. Esquema de reação A
Figure img0014
[0104] Os compostos de exemplo do tipo (1) são preparados a partir das 2,4-dicloro-pirimidinas A-1 por substituição aromática nucleofílica do cloro na posição 4 da pirimidina por um fenol OR2, um tiofenol SR2 ou acoplando-se os halogenetos de benzilmetal HalMetR2 e subsequentemente trocando-se o segundo cloro por meio de uma amina A-NH2. Alternativamente, começando a partir das 2,4- dicloropirimidinas A-1, é possível realizar a troca na posição 2 da pirimidina por aminas A-NH2 e a substituição subsequente do cloro na posição 4 da pirimidina por um fenol OR2, um tiofenol SR2 ou acoplando-se os halogenetos de benzilmetal HalMetR2. Como uma alternativa para as substituições nucleofílicas convencionais, é possível a reação catalisada por metal de transição da A-NH2 com as 2-cloropirimidinas A-2 correspondentes. R1 e R2 são, cada um, grupos adequados para chegar aos compostos de exemplo.
[0105] As substituições aromáticas nucleofílicas em A-1, A-2 e A-3 são realizadas usando métodos conhecidos da literatura (por exemplo: WO2008/040951), em solventes comuns, tais como, por exemplo, THF, DCM, NMP, DMSO, tolueno ou DMF, usando base, tal como, por exemplo, DIPEA, piridina, LiOH, Cs2CO3 ou KOtBu, um ácido, tal como, por exemplo, HCl ou um ácido de Lewis, tal como, por exemplo, ZnCl2. Os álcoois OR2, os sulfetos SR2, os compostos organometálicos HalMetR2 e as aminas A-NH2 usados são comercialmente obteníveis ou são sintetizados por métodos conhecidos da literatura. As 2-amino-4-oxopirimidinas, as 2-amino-4- tiopirimidinas ou as 2-amino-4-carbapirimidinas do tipo (1), que podem ser obtidas diretamente por estes métodos de reação, podem ser adicionalmente modificadas em R1 e R2 em um ponto adequado, no modo conhecido da literatura ou analogamente à literatura, para formar mais derivados do tipo (1). Assim, por exemplo, os grupos R1 e R2 de 2-amino-4-oxo-pirimidinas, 2-amino-4-tiopirimidinas ou 2- amino-4-carbapirimidinas do tipo (1) diretamente acessíveis, que consistem em uma arila ou heteroarila substituída com ácido carboxílico, ácido sulfônico, halogênio ou amino, podem ser convertidos por reações de substituição (na heteroarila propriamente dita), alquilação, acilação, aminação ou adição. Materiais de partida
[0106] Onde não for descrita a sua preparação, os materiais de partida são comercialmente obteníveis, conhecidos da literatura ou facilmente obteníveis pela pessoa versada usando métodos gerais, por exemplo ácido 4-amino-2-cloro-5-metóxi-benzoico, ácido 4- amino-2-flúor-5-metóxi-benzoico, (WO2008/040951) ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)- benzoico (WO 2007003596) ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-3- metóxi-benzoico, ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-2- cloro-5-metóxi-benzoico, ácido 4-(4-cloro-5-trifluormetil-pirimidin- 2-ilamino)-2-flúor-5-metóxi-benzoico, (analogamente ao WO 2007003596) 7-amino-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (WO2005/016894) 4-benzilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de terc- butila, (J. Med. Chem. (1999), 42(12), 2087-2104). 8-amino-2-metil-3,4-di-hidro-isoquinolin-1-ona (WO2005/016894) (3S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-piperidina- 1-carboxilato de benzila e (3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3- hidróxi-piperidina-1-carboxilato de benzila (WO 2004/058144) 7-hidróxi-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0015
[0107] A 7-amino-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (5 g) é suspensa em uma mistura de gelo (12,6 g) e H2SO4 conc. (8,62 g). A solução aquosa de nitrito de sódio (2,5 moles, 16 mL) é adicionada, gota a gota, de modo que a temperatura não aumente acima de 0°C e a solução é agitada por 15 min, nesta temperatura. Então a H2O (60 mL) é adicionada e a solução é aquecida para 80°C por 30 min. Para a preparação, ela é combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída duas vezes com 100 mL de CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. A purificação final é efetuada por HPLC preparativa. (R)-7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e (S)-7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona a) 2-metil-3-metileno-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0016
[0108] O etil-2-acetil-6-nitrobenzoato (11,12 g) é suspenso em uma mistura de MeOH (70 mL) e MgSO4. A metilamina (2 moles em THF, 28,13 mL) é adicionada, gota a gota, e a solução é agitada por 15 min nesta temperatura. Então ela é pré-aquecida para 70°C por 18 horas. O solvente é eliminado em vácuo, o resíduo é absorvido em diclorometano (100 mL), lavado com solução de cloreto de sódio (10%), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. Para a purificação, ele é recristalizado a partir do tolueno (250 mL). b) 7-amino-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0017
[0109] A 2-metil-3-metileno-7-nitro-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (13,96 g) é suspensa em THF e misturada com uma ponta de espátula de Pd/C (5%) e hidrogenada sob pressão de H2 [300 kPa (3 bar)]. Para a preparação, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em vácuo. c) 7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0018
[0110] A 7-amino-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (11,45 g) é suspensa em uma mistura de gelo (27 g) e H2So4 conc. (9,70 mL) e esfriada para -10°C. A solução aquosa de nitrito de sódio (2,5 moles, 31,18 mL) é adicionada, gota a gota, de modo que a temperatura não aumente acima de 0°C e a solução é agitada por 15 min, nesta temperatura. Então a H2o (135 mL) é adicionada e a solução é aquecida para 80°C por 15 min. Para a preparação, ela é combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída duas vezes com 100 mL de CH2Cl2. A fase orgânica é extraída com solução de NaoH (0,2 mol) e então a fase aquosa é acidificada (HCl aq. conc.) e extraída novamente com CH2Cl2. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. d) (R)-7-hidróxi-2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e (S)-7-hidróxi- 2,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0019
[0111] Os dois enantiômeros são separados por cromatografia do racemato através de uma coluna modificada de modo quiral (CHIRALCEL® OD-I, n-heptano/CH2Cl2 50/50). 7-hidróxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona a) 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila
Figure img0020
[0112] O NaH (14,13 g, 60%) é suspenso em THF (400 mL) e esfriado para 0°C. A (3-metoxifenil)-acetonitrila (20 g) é dissolvida em THF (20 mL) e adicionada gota a gota. Após 30 minutos nesta temperatura, o iodeto de metila (19,46 mL) em THF (20 mL) é adicionado. Após 16 horas a 0°C, a mistura de reação é combinada com H2O e extraída 3 vezes com CH2Cl2. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. b) ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico
Figure img0021
[0113] A 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propionitrila (28,55 g, 80%) é dissolvida em etileno glicol, combinada com KOH (14,48 g) e aquecida para 150°C. Após 18 h, a mistura de reação é absorvida em solução aquosa de NaCl (10%) e extraída 3 vezes com CH2Cl2 e EtOAc. A fase aquosa é então acidificada com HCl (1 molar, aquoso) e extraída com EtOAc. A fase orgânica resultante é extraída outras 3 vezes com HCl (1 molar, aquoso), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. c) 1-(1 -isocianato-1-metiletil)-3-metoxibenzeno
Figure img0022
[0114] O ácido 2-(3-metóxi-fenil)-2-metil-propiônico (24,40 g) é dissolvido em tolueno (120 mL) e esfriado para 0°C. A trietilamina (16,61 mL) e a difenilfosforilazida (24,37 g) são adicionadas. Após 0,5 h, a mistura é aquecida até 110°C. Após 3 h, a mistura de reação é diluída com EtOAc, esfriada para 0°C, extraída com solução de NaHCO3 e solução de NaCl (H2O, 10%), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. d) 7-metóxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona e 7-metóxi-3,3- dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0023
[0115] O FeCl3 (40,00 g) é suspenso em dicloroetano (10 mL) e esfriado para 0°C. O 1-(1-isocianato-1-metiletil)-3-metoxibenzeno (21,40 g, dissolvido em 10 mL de dicloroetano) é adicionado, gota a gota. Após 1,5 h, a H2O é adicionada e a mistura é agitada por 15 min. Após a adição de CH2Cl2, a fase aquosa é separada e descartada. A fase orgânica é extraída com solução aquosa de ácido tartárico, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. Os dois regioisômeros são separados usando uma coluna de sílica-gel (cHex/EtOAc 20:80 até 0:100). e) 7-metóxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0024
[0116] A 7-metóxi-3,3-dimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (3,16 g) é dissolvida em THF (50 mL) e o NaH (7,88 g) é adicionado, em batelada. Após 5 min, o iodeto de metila (7,18 mL) é adicionado. Após 18 horas a 0°C, a mistura de reação é combinada com H2O/AcCN, bem como Isolute, e purificada por RP HPLC. f) 7-hidróxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0025
[0117] A 7-metóxi-2,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona (0,18 g) é dissolvida em CH2Cl2 (4,5 mL) e esfriada para -78°C. Após a adição de BBr3 (1 molar em CH2Cl2, 2,92 mL), a mistura de reação é deixada aquecer até -10°C dentro de 3 h. Para a preparação, ela é diluída com CH2Cl2 e extraída com solução de NaCl (H2O, 10%). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. (3R,4R)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-ilamina a) (3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-piperidina-1- carboxilato de Benzila
Figure img0026
[0118] O (3S,4S)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-piperidina-1- carboxilato de benzila (5,00 g) é dissolvido em THF (6 mL) e combinado com 30 mL de solução semiconcentrada, aquosa, de NaOH, cloreto de benziltrietilamônio, bem como sulfato de dimetila (2,26 mL). Após 22 horas, a H2O (200 mL) é adicionada e a mistura é extraída com EtOAc (150 mL). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. A purificação é realizada usando uma coluna de sílica-gel (cHex/EtOAc 65/35). b) ((3R,4R)-3-metóxi-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila
Figure img0027
[0119] O (3R,4R)-4-terc-butoxicarbonilamino-3-metóxi-piperidina- 1-carboxilato de benzila (2,88 g) é dissolvido em etanol e combinado com uma ponta de espátula de Pd/C e hidrogenado sob pressão de H2 [400kPa (4 bar)]. Após 18 horas, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. c) ((3R,4R)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila
Figure img0028
[0120] O ((3R,4R)-3-metóxi-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila (2,88 g) é dissolvido com formaldeído (1,79 mL, solução a 37% em H2O) e ácido acético (100 μL) em DMF. Então o Na(OAc)βBH (12,59 g) é adicionado. Após 20 horas, a mistura de reação é combinada com solução aquosa de NaHCO3 (saturada com NaCl) e extraída 5 vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. O resíduo é usado na etapa de reação seguinte, sem qualquer purificação adicional. d) (3R,4R)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-ilamina
Figure img0029
[0121] O ((3R,4R)-3-metóxi-1-metil-piperidin-4-il)-carbamato de terc-butila (3,01 g) é combinado com o HCl (40 molares em dioxano, 25 mL). Após uma hora, a mistura de reação é liberada do solvente em vácuo e usada na etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. (3R,4S)-4-amino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de terc- butila
Figure img0030
[0122] O (3R,4S)-4-benzilamino-3-flúor-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,13 g) é suspenso em THF e misturado com uma ponta de espátula de Pd(OH)2 e hidrogenado sob pressão de H2 [700 kPa (7 bar)]. Para a preparação, o catalisador é filtrado e o solvente é eliminado em vácuo e o resíduo é usado na etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. Exemplo 1: 2-Cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoato de benzila a) 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-2,3-di-hidro-isoindol-1-ona
Figure img0031
[0123] A 2,4,5-tricloropirimidina (0,20 g) e a 7-hidróxi-2-metil-2,3- di-hidro-isoindol-1-ona são dissolvidas em DCM (10 mL), esfriadas para 0°C e combinadas com o carbonato de césio (0,75 g). O banho de esfriamento é removido e a mistura é agitada por 16 horas. Para a preparação, a mistura é combinada com solução a 10% de NaCl (100 mL) e extraída três vezes com 75 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas do dessecativo e o solvente é eliminado em vácuo. b) 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1 H-isoindol-4-ilóxi)- pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoato de benzila
Figure img0032
[0124] A 7-(2,5-dicloro-pirimidin-4-ilóxi)-2-metil-2,3-di-hidro- isoindol-1-ona (0,10 g), o 4-amino-2-cloro-5-metóxi-benzoato de benzila (0,28 g), o Pd2dba3 (18 mg), a X-Phos (37 mg) e o Cs2CO3 são pesados para um frasco de micro-ondas e a inundação com argônio é realizada. Então, o tolueno (1 mL) e a NMP (50 μL) são adicionados, a inundação com argônio é realizada novamente e a mistura é agitada por 5 min a 150°C no micro-ondas. Para a preparação, a mistura é diluída com ACN (20 mL) e combinada com Isolute (Separtis GmbH). O solvente é eliminado em vácuo e então purificado por HPLC preparativa. (IC50 = 53 nmols) Exemplo 2: 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-N-(1-metil- piperidin-4-il)-benzamida a) ácido 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoico a)
Figure img0033
[0125] O 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoato de benzila (75 mg) é dissolvido em THF (150 mL), o Pd(OH)2 (0,01 g) é adicionado e a mistura é agitada por 2 h, sob gás H2. Para a preparação, a mistura é diluída com ACN (20 mL) e o Isolute é adicionado. O solvente é filtrado do catalisador e o solvente é eliminado em vácuo. b) 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-ilóxi)- pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida
Figure img0034
[0126] O ácido 2-cloro-4-[5-cloro-4-(2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-ilóxi)-pirimidin-2-ilamino]-5-metóxi-benzoico (65 mg), o TBTU (60 mg) e a DIPEA (0,1 mL) são suspensos em DMF (0,50 mL) e agitados por 5 min. A 1-metilpiperidin-4-amina (18 mg) é adicionada e a mistura de reação é agitada por uns 20 min adicionais. A mistura de reação é purificada por HPLC, sem preparação. (IC50 = 1 nmol).
[0127] Os compostos 3 a 215 a seguir são sintetizados analoga mente, com as 2-cloropirimidinas correspondentes como extratos: Tabela 1: Exemplos 3 - 215
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Figure img0039
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
Figure img0049
Figure img0050
Figure img0051
Figure img0052
Figure img0053
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
Figure img0057
Figure img0058
Figure img0059
Figure img0060
Figure img0061
Figure img0062
Figure img0063
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Figure img0071
Figure img0072
Figure img0073
Figure img0074
Figure img0075
Figure img0076
Figure img0077
Figure img0078
Figure img0079
[0128] Os Exemplos a seguir descrevem a atividade biológica dos compostos de acordo com a invenção, sem restringir a invenção a estes Exemplos. Teste da enzima PTK2
[0129] Este teste utiliza a enzima PTK2 (Código da Invitrogen PV3832) e o poli-Glu-Tyr (4:1, Sigma P-0275) como o substrato da quinase. A atividade da quinase é detectada por meio da fosforilação do substrato em um ensaio DELFIA®. O substrato fosforilado é detectado com o anticorpo para fosfotirosina marcado com európio PY20 (Perkin Elmer, No AD0038).
[0130] Para determinar as curvas de concentração-atividade com os inibidores da PTK2, os compostos são diluídos em série em 10% de DMSO/H2O e 10 μL de cada diluição são distribuídos por poço em uma placa de microtítulo de 96 poços (placa de base no formato de U, limpa, Greiner No 650101) (os inibidores são testados em duplicatas) e misturados com 10 μL/poço de PTK2 quinase (0,01 μg/poço). A PTK2 quinase é diluída apropriadamente de antemão com tampão de diluição de quinase (TRIS/HCl a 20 mM pH 7,5, EDTA a 0,1 mM, EG- TA a 0,1 mM, ortovanadato de sódio a 0,286 mM, 10% de glicerol com a adição de BSA recentemente preparada (fração V 1 mg/mL) e DTT (1 mM)). O composto de teste e a PTK2 quinasesão pré-incubados por uma hora na TA e agitados a 500 rpm. Então 20 μL de ATP Mix (TRIS/HCl a 30 mM pH 7,5, 0,02% de Brij, ortovanadato de sódio a 0,2 mM, acetato de magnésio a 10 mM, EGTA a 0,1 mM, 1 x Coquetel de Inibidor de Fosfatase 1 (Sigma, No: P2850), ATP a 50 μM (Sigma, No: A3377; solução de estoque a 15 mM)) são adicionados. A reação é iniciada pela adição de 10 μL/poço de substrato poli (Glu,Tyr) (25 μg/poço de poli (Glu, Tyr), 0,05 μg/poço de poli (Glu,Tyr) biotinilado dissolvido em TRIS/HCl a 250 mM pH 7,5, DTT a 9 mM) - a concentração final do DMSO é 2%. Após reação da quinase por uma hora (as placas são agitadas a 500 rpm), a reação é interrompida pela adição de 12 μL/poço de EDTA a 100 mM, pH 8, e agitada por uns 5 min mais na TA (500 U/min).
[0131] 55 μL da mistura de reação são transferidos para uma placa de estreptavidina (Strepta Well High Bind (transparente, 96 poços) feita pela Roche, No: 11989685001) e incubados por 1 h na TA (agitação a 500 rpm). Então a placa de microtítulo é lavada três vezes com 200 μL/poço de D-PBS (Invitrogen, No:14190). 100 μL de anticorpo Antifos- fotirosina Eu-N1 PY20 diluído a 1:2000 em DELFIA (Perkin Elmer, No: AD0038, diluído a 1:2000 em tampão de teste DELFIA (Perkin Elmer, No: 1244-111)) são então adicionados e ela é incubada por 1 h na TA (agitação a 500 rpm). Então a placa é lavada três vezes com 200 μL/poço de tampão de lavagem DELFIA (Perkin Elmer, No: 1244-114), 200 μL/poço de solução de reforço (Perkin Elmer, No: 1244-105) são adicionados e o todo é incubado por 10 min na TA (agitação a 300 rpm).
[0132] A fluorescência por európio retardada com o tempo é então medida em uma leitora de placa de microtítulo (Victor, Perkin Elmer). O controle positivo consiste em poços que contêm solvente (2% de DMSO em tampão de teste) e mostram atividade da quinase não inibida. Os poços que contêm o tampão de teste em vez da enzima atuam como um controle para a atividade da quinase de base. Os valores de IC50 são determinados a partir das análises de concentração-atividade por cálculo iterativo usando um algoritmo de análise da curva sigmoide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável. Ensaio de Ágar Macio
[0133] Este teste celular é usado para determinar a influência dos inibidores da PTK2 sobre o crescimento das células de carcinoma da próstata PC-3 em ágar macio ("crescimento independente da ancora-gem"). Após um tempo de incubação de duas semanas, a vitalidade da célula é demonstrada por coloração com Azul Alamar (resazurina).
[0134] As células PC-3 (ATCC CRL-1435) são desenvolvidas em frascos de cultura de células (175 cm2) com Meio de Kaighn F12 (Gib- co, No: 21127), que tinha sido suplementado com 10% de soro de bezerro fetal (Invitrogen, No: 16000-044). As culturas foram incubadas na incubadora a 37°C e 5% de CO2 e são corridas duas vezes por semana. O teste 1 realizado em placas de microtítulo (Greiner, No: 655 185) e consiste em uma camada inferior composta de 90 μL de meio com 1,2% de agarose (Invitrogen, 4% de gel de agarose 1x 40 mL de líquido, No: 18300-012), seguida por uma camada de células em 60 μL de meio e 0,3% de agarose e finalmente uma camada de topo compreendendo 30 μL de meio que contém os compostos de teste (sem a adição de agarose). Para preparar a camada inferior, 4% de agarose sofrem decocção com 10x D-PBS (Gibco, No: 14200) e H2O e, assim, são pré-diluídos sobre 3% de agarose em 1 x D-PBS. Esta é ajustada com meio de cultura (de Kaighn F12/10% de FCS) e FCS até uma di-luição final de 1,2% de agarose em Meio de Kaighn F12 com 10% de FCS. Cada poço de uma placa de microtítulo é suprido com 90 μL da suspensão para a camada inferior e esfriado para a TA por uma hora. Para a camada de células, as células PC-3 são separadas usando tripsina (Gibco, 0,05%, No: 25300), contadas e semeadas em 60 μL de Kaighn F12 (10% de FCS) com a adição de 0,3% de agarose (37°C). Após esfriamento até a TA por uma hora, os compostos de teste (30 μL a partir de diluições em série) são adicionados para as medições quádruplas. A concentração dos compostos de teste normalmente cobre uma faixa de teste de entre 10 μM e 0,3 nM. Os compostos (solução de estoque: 10 mM em 100% de DMSO) são pré-diluídos em Meio de Kaighn F12 + 6% de DMSO, para obter uma concentração final de 1% de DMSO. As células são incubadas a 37°C e 5% de CO2 em uma atmosfera saturada com vapor, por 14 dias. A atividade metabólica das células vivas é então demonstrada com o corante Azul Alamar (AbD Serotec, No: BUF012B). Para efetuar isto, 18 μL/poço de uma suspensão de Azul Alamar são adicionados e o todo é incubado por aprox. 8 horas na incubadora a 37°C. O controle positivo consiste em poços vazios que são cheios com uma mistura de 18 μL de Azul Ala- mar reduzido por esterilização em autoclave e 180 μL de Meio de Kaighn F12 (10% de FCS). A intensidade da fluorescência é determinada por meio de um espectrômetro de fluorescência (SpectraMAX GeminiXS, Molecular Devices). O comprimento de ondas de excitação é 530 nm, o comprimento de ondas de emissão é 590 nm.
[0135] Os valores de EC50 são determinados a partir das análises de concentração-atividade por cálculo iterativo usando um algoritmo de análise da curva sigmoide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável. Ensaio da Fosfo-PTK2 (pY397)
[0136] Este teste celular é usado para determinar a influência dos inibidores da PTK2 sobre o estado da fosforilação da PTK2 na tirosina 397 (pY397).
[0137] As células PC-3 (carcinoma da próstata, ATCC CRL-1435) são desenvolvidas em frascos de cultura de células (175 cm2) com Meio de Kaighn F12 (Gibco, No: 21127) com a adição de 10% de soro de bezerro fetal (Invitrogen, No: 16000-044). As culturas são incubadas na incubadora a 37°C e 5% de CO2 e corridas duas vezes por semana.
[0138] Para o teste, 2 x 104 células por poço/90 μL de meio são preparadas sobre placas de microtítulo de 96 poços (Costar, No: 3598) e incubadas durante a noite na incubadora a 37°C e 5% de CO2. Os compostos de teste (10 μL a partir de diluição em série) são adicionados no dia seguinte. A concentração dos compostos de teste normalmente cobre uma faixa de 50 μM e 0,8 nM. Os compostos de teste (solução de estoque: 10 mM em 100% de DMSO) são diluídos em meio/meio de 10% de DMSO de modo tal que a concentração final seja 1% de DMSO. As células são então incubadas na incubadora a 37°C e 5% de CO2 por duas horas. Então o sobrenadante da cultura é removido e as células são fixadas com 150 μL de 4 % de formaldeído em D-PBS por 20 min, na TA. O tecido com células é lavado cinco vezes com 200 μL de 0,1% de Triton X-100 em D-PBS por cinco minutos em cada caso e então incubado por 90 min com tampão de bloqueio (5% de pó de leite desnatado (Maresi Fixmilch) em TBST Tris/HCl a 25 mM, pH 8,0, NaCl a 150 mM, 0,05% de Tween 20). O tampão de bloqueio é substituído por 50 μL do primeiro anticorpo anti- fosfo PTK2 [pY397] monoclonal de coelho (Invitrogen/Biosource, No: 44-625G), que é diluído a 1:200 em tampão de bloqueio. Para propósitos de controle, alternativamente utiliza-se um anticorpo para PTK2 [total] (clone 4.47 monoclonal de camundongo, Upstate, No: 05-537), diluído a 1:400 em tampão de bloqueio. Esta incubação é realizada a 4°C durante a noite. Então o tecido de células é lavado cinco vezes com 100 μL de 0,1% de Tween em D-PBS por 5 min em cada caso e 50 μL/poço de segundo anticorpo são adicionados. Para detectar o anticorpo para fosfo-PTK2 [pY397] ligado, utiliza-se um anticorpo anticoelho de cabra que é acoplado com a peroxidase da raiz forte (Dako, No: P0448; diluição a 1:500 em tampão de bloqueio). Para detectar os anticorpos para PTK2 [totais] ligados, utiliza-se um anticorpo antica- mundongo de coelho, que é também acoplado com a peroxidase de rábano silvestre (Dako, No: PO161; diluição a 1:1000 em tampão de bloqueio). Esta incubação é realizada por 1 h na TA com agitação suave. O tecido de células é então novamente lavado cinco vezes com 100 μL de 0,1% de Tween em D-PBS por 5 min em cada caso. A coloração da peroxidase é realizada por adição de 100 μL de solução de coloração (mistura a 1:1 de substrato de peroxidase de TMB (KPL, No: 50-76-02) e solução de peroxidase B (H2O2) (KPL, No: 50-65-02). O desenvolvimento da coloração ocorre por 10 - 30 min no escuro. A reação é interrompida pela adição de 100 μL/poço de uma solução a 1 M de ácido fosfórico. A absorção é determinada fotometricamente a 450 nm com um dispositivo de medição da absorção (VICTOR3 Perki- nElmer). A inibição da coloração imune de antifosfo PTK2 [pY397] é usada para determinar os valores de EC50. A coloração com os anticorpos anti-PTK2 [totais] é para propósitos de controle e deve permanecer constante sob a influência do inibidor. Os valores de EC50 são determinados a partir das análises de concentração-atividade por cálculo iterativo com o auxílio de um algoritmo de análise da curva sig- moide (FIFTY, com base em GraphPAD Prism Versão 3.03) com um coeficiente de Hill variável.
[0139] As substâncias da presente invenção são inibidores da qui- nase PTK2. Em vista de suas propriedades biológicas, os novos com- postos da fórmula geral (1) ou (1a), os seus isômeros e os seus sais fisiologicamente aceitáveis são adequados para o tratamento de doenças caracterizadas por proliferação excessiva ou anormal de células.
[0140] Tais doenças incluem, por exemplo: infecções virais (por exemplo, HIV e sarcoma de Kaposi); doenças inflamatórias e autoimu- nes (por exemplo, colite, artrite, doença de Alzheimer, glomerulonefrite e cura de ferida); infecções bacterianas, fúngicas e/ou parasíticas; leu-cemias, linfomas e tumores sólidos (por exemplo, carcinomas e sar-comas), doenças da pele (por exemplo, psoríase); doenças baseadas em hiperplasia que são caracterizadas por um aumento no número de células (por exemplo, fibroblastos, hepatócitos, ossos e células da medula óssea, células de cartilagem ou músculo liso ou células epiteliais (por exemplo, hiperplasia endometrial)); doenças dos ossos e doenças cardiovasculares (por exemplo, reestenose e hipertrofia).
[0141] Por exemplo, os seguintes cânceres podem ser tratados com os compostos de acordo com a invenção, sem estarem restritos a eles:
[0142] tumores do cérebro, tais como, por exemplo, neurinoma acústico, astrocitomas, tais como astrocitomas fibrilares, protoplásmi- cos, gemistocitário, anaplásticos, pilocíticos, glioblastoma, gliossarco- ma, xantoastrocitoma pleomórfico, astrocitoma de células gigantes de células grandes subependimário e astrocitoma infantil desmoplástico; linfomas do cérebro, metástases do cérebro, tumor hipofisário, tal como prolactinoma, incidentaloma hipofisário, adenoma produtor de HGH (hormônio do crescimento humano) e adenoma corticotrófico, craniofa- ringiomas, meduloblastoma, meningioma e oligodendroglioma; tumores dos nervos, tais como, por exemplo, tumores do sistema nervoso vegetativo, tais como neuroblastoma, ganglioneuroma, paraganglioma (feocromocitoma, cromafinoma) e tumores do glomo carótico, tumores sobre o sistema nervoso periférico, tais como neuroma de amputação, neurofibroma, neurinoma (neurilemoma, Schwanoma) e Schwanoma maligno, bem como tumores do sistema nervoso central, tais como tumores do cérebro e da medula espinhal; câncer intestinal, tal como, por exemplo, carcinoma do reto, cólon, ânus e duodeno; tumores da pálpebra (basalioma ou adenocarcinoma do aparelho da pálpebra); retinoblastoma; carcinoma do pâncreas; carcinoma da bexiga; tumores do pulmão (carcinoma bronquial - câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), tal como, por exemplo, carcinomas epiteliais de placas de células fusifor- mes, adenocarcinomas (acinares, papilares, bronquioloalveolares) e carcinoma bronquial de células grandes (carcinoma de células gigantes, carcinoma de células claras)); câncer de mama, tal como carcinoma ductal, lobular, mucinoso ou tubular, carcinoma de Paget; linfomas não Hodgkin's (NHL linfático B ou linfático T), tais como, por exemplo, leucemia de células ciliadas, linfoma de Burkitt ou micose fungoide; doença de Hodgkin; câncer uterino (carcinoma do corpo ou carcinoma endometrial); síndrome de CUP (Câncer de Primária Desconhecida); câncer ovariano (carcinoma ovariano - cistoma mucinoso ou seroso, tumores endometriodais, tumores de células claras, tumor de Brenner); câncer de vesícula biliar; câncer de duto biliar, tal como, por exemplo, tumor de Klatskin; câncer testicular (tumores de células germinativas embrionárias ou não embrionárias); câncer laríngeo, tal como, por exemplo, tumores supraglóticos, glóticos e subglóticos das cordas vo-cais; câncer do osso, tal como, por exemplo, osteocondroma, condro- ma, condroblastoma, fibroma condromixoide, condrossarcoma, osteoma, osteoma osteoide, osteoblastoma, osteossarcoma, fibroma de osso não ossificante, osteofibroma, fibroma ósseo desmoplástico, fi- brossarcoma ósseo, histiocitoma fibroso maligno, osteoclastoma ou tumor de células gigantes, sarcoma de Ewing, e plasmacitoma, tumores da cabeça e pescoço (tumores de HNO), tais como, por exemplo, tumores dos lábios, e cavidade oral (carcinoma dos lábios, língua, ca-vidade oral), carcinoma nasofaríngeo (tumores do nariz, linfoepitelio- ma), carcinoma faríngeo, carcinomas orofaríngeos, carcinomas das amídalas (malignoma das amídalas) e (base da) boca, carcinoma hipo- faríngeo, carcinoma laríngeo (câncer da laringe), tumores dos seios paranasais e cavidade nasal, tumores das glândulas salivares e orelhas; carcinoma de células do fígado (carcinoma hepatocelular (HCC); leucemias, tais como, por exemplo, leucemias agudas, tais como leu-cemia aguda linfática/linfoblástica (ALL), leucemia mieloide aguda (AML); leucemia linfática crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (CML); câncer do estômago (adenocarcinoma papilar, tubular ou mu- cinoso, carcinoma adenoescamoso, escamoso ou indiferenciado; melanomas malignos, tais como, por exemplo, melanoma superficial dis- seminante (SSM), nodular (NMM), lentiginoso maligno (LMM), lentigi- noso das extremidades (ALM) ou amelanótico (AMM); câncer retal, tal como, por exemplo, carcinoma de células do rim (hipernefroma ou tumor de Grawitz); câncer esofágico; câncer do pênis; câncer da próstata; câncer vaginal ou carcinoma vaginal; carcinomas da tireoide, tais como, por exemplo, carcinoma da tireoide papilar, folicular, medular ou anaplástico; carcinoma do timo (timoma); câncer da uretra (carcinoma da uretra, carcinoma urotelial) e câncer da vulva.
[0143] Os novos compostos podem ser usados para a prevenção, o tratamento de duração curta ou de longa duração das doenças acima mencionadas, opcionalmente também em combinação com a radioterapia ou outros compostos do "estado da técnica", tais como, por exemplo, as substâncias citostáticas ou citotóxicas, os inibidores da proliferação de células, as substâncias antiangiogênicas, os esteroides ou os anticorpos.
[0144] Os compostos da fórmula geral (1) podem ser usados sozi nhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com a invenção, opcionalmente também em combinação com outras subs-tâncias farmacologicamente ativas.
[0145] Os agentes quimioterápicos que podem ser administrados em combinação com os compostos de acordo com a invenção incluem, sem estar restritos a eles, os hormônios, os análogos de hormônios e os anti-hormônios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxi- feno, fulvestrant, acetato de megestrol, flutamida, nilutamida, bicaluta- mida, aminoglutetimida, acetato de ciproterona, finasterida, acetato de buserelina, fludrocortisona, fluoximesterona, medroxiprogesterona, oc- treotida), os inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, liarozol, vorozol, exemestano, atamestano), os agonistas e os antago-nistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, luprolida), os ini-bidores dos fatores do crescimento (os fatores do crescimento tais como, por exemplo, o "fator de crescimento dos derivados plaquetá- rios" e o "fator do crescimento de hepatócitos", os inibidores são, por exemplo, os anticorpos para o "fator do crescimento", os anticorpos para o "receptor do fator do crescimento" e os inibidores da tirosina- quinase, tais como, por exemplo, gefitinib, lapatinib e trastuzumab); os inibidores da transdução de sinal (por exemplo, imatinib e sorafenib); os antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, premetrexed e raltitrexed, análogos de pirimidina, tais como 5- fluorouracila, capecitabina e gencitabina, análogos de purina e adeno- sina, tais como mercaptopurina, tioguanina, cladribina e pentostatina, citarabina, fludarabina); os antibióticos antitumor (por exemplo, antra- ciclinas, tais como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina e idarru- bicina, mitomicina-C, bleomicina, dactinomicina, plicamicina, estrepto- zocina); os derivados de platina (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina, carboplatina); os agentes de alquilação (por exemplo, estramustina, mecloretamina, melfalan, clorambucil, bussulfam, dacarbazina, ciclo- fosfamida, ifosfamida, temozolomida, nitrosouréias, tais como, por exemplo, carmustina e lomustina, tiotepa); os agentes antimitóticos (por exemplo, alcaloides Vinca, tais como, por exemplo, vimblastina, vindesina, vinorelbina e vincristina; e taxanos, tais como paclitaxel, do-cetaxel); os inibidores da topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxi- nas, tais como, por exemplo, etoposida e etopofos, teniposida, ansa- crina, topotecano, irinotecano, mitoxantrona) e diversos agentes qui- mioterápicos, tais como amifostina, anagrelid, clodronat, filgrastina, interferon alfa, leucovorina, rituximab, procarbazina, levamisol, mesna, mitotano, pamidronato e porfímero.
[0146] As preparações adequadas incluem, por exemplo, os com primidos, as cápsulas, os supositórios, as soluções, - particularmente as soluções para injeção (s.c., i.v., i.m.) e a infusão - os elixires, as emulsões ou os pós dispersáveis. O teor do(s) composto(s) farmaceu- ticamente ativo(s) deve estar na faixa de 0,1 a 90% em peso, preferi-velmente 0,5 a 50% em peso da composição como um todo, isto é em quantidades que sejam suficientes para atingir a faixa de dosagens especificada abaixo. As doses especificadas podem ser dadas diversas vezes ao dia, se necessário.
[0147] Os comprimidos adequados podem ser obtidos, por exem plo, misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhe-cidos, por exemplo, diluentes inertes, tais como o carbonato de cálcio, o fosfato de cálcio ou a lactose, desintegrantes, tais como o amido de milho ou o ácido algínico, aglutinantes, tais como o amido ou a gelatina, lubrificantes, tais como o estearato de magnésio ou o talco, e/ou agentes para retardar a liberação, tais como a carboximetilcelulose, o acetato ftalato de celulose, ou o poli(acetato de vinila). Os comprimidos podem também compreender diversas camadas.
[0148] Os comprimidos revestidos podem ser preparados de forma correspondente por revestimento dos núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com as substâncias normalmente usadas para os revestimentos de comprimidos, por exemplo, a colidona ou a goma laca, a goma arábica, o talco, o dióxido de titânio ou o açúcar. Para obter a liberação retardada ou prevenir as incompatibilidades, o núcleo pode também consistir em diversas camadas. Similarmente, o revestimento do comprimido pode consistir em diversas camadas para obter a liberação retardada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.
[0149] Os xaropes ou os elixires contendo as substâncias ativas ou as suas combinações de acordo com a invenção podem adicional-mente conter um adoçante, tal como a sacarina, o ciclamato, o glicerol ou o açúcar, e um intensificador do sabor, por exemplo, uma essência, tal como a vanilina ou o extrato de laranja. Eles podem também conter adjuvantes de suspensão ou espessantes, tais como a carboximetil celulose sódica, agentes molhantes, tais como, por exemplo, os produtos da condensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou con-servantes, tais como os p-hidroxibenzoatos.
[0150] As soluções para injeção e a infusão são preparadas no modo usual, por exemplo, com a adição de agentes isotônicos, con-servantes, tais como os p-hidroxibenzoatos, ou estabilizantes, tais como os sais de metais alcalinos de ácido etilenodiaminotetracético, op-cionalmente usando emulsificantes e/ou dispersantes, embora se a água for usada como o diluente, por exemplo, os solventes orgânicos possam opcionalmente ser usados como agentes de solvatação ou auxiliares de dissolução, e transferidos para os frascos pequenos de injeção ou as ampolas ou os frascos de infusão.
[0151] As cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparadas misturando-se as substâncias ativas com veículos inertes, tais como a lactose ou o sorbitol, e acondicionando-os em cápsulas gelatinosas.
[0152] Os supositórios adequados podem ser preparados, por exemplo, através de mistura com veículos proporcionados para este propósito, tais como as gorduras neutras ou o polietileno glicol ou os derivados dos mesmos.
[0153] Os excipientes que podem ser usados incluem, por exem plo, a água, os solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, tais como as parafinas (por exemplo, as frações de petróleo), os óleos ve-getais (por exemplo, o óleo de amendoim ou de gergelim), os álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, o etanol ou o glicerol), os veícu-los, tais como, por exemplo, os pós minerais naturais (por exemplo, o caulim, as argilas, o talco, a greda), os pós minerais sintéticos (por exemplo, o ácido silício altamente disperso e os silicatos), os açúcares (por exemplo, o açúcar da cana, a lactose e a glicose), os emulsifican- tes (por exemplo, a lignina, os líquidos gastos de sulfito, a metilcelulo- se, o amido e a polivinilpirrolidona) e os lubrificantes (por exemplo, o estearato de magnésio, o talco, o ácido esteárico e o lauril sulfato de sódio).
[0154] As preparações são administradas pelos métodos usuais, preferivelmente por rota oral ou transdérmica, mais preferivelmente por rota oral. Para a administração oral, os comprimidos podem, obviamente, conter, não considerando os veículos acima mencionados, aditivos, tais como o citrato de sódio, o carbonato de cálcio e o fosfato de dicálcio, juntamente com diversos aditivos, tais como o amido, preferivelmente o amido de batata, a gelatina e similares. Além disso, os lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, o lauril sulfato de sódio e o talco, podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de formação de comprimidos. No caso das suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com diversos intensificado- res do sabor ou agentes de coloração, além dos excipientes mencionados acima.
[0155] Para uso parenteral, podem ser usadas soluções das subs tâncias ativas com veículos líquidos adequados.
[0156] A dosagem para uso intravenoso é de 1 - 1000 mg por ho ra, preferivelmente entre 5 e 500 mg por hora.
[0157] Entretanto, pode ser necessário algumas vezes sair das quantidades especificadas, dependendo do peso do corpo, da rota de administração, da resposta individual ao fármaco, da natureza de sua formulação e do tempo ou intervalo durante o qual o fármaco é admi-nistrado. Assim, em alguns casos, pode ser suficiente usar menos do que a dose mínima dada acima, enquanto em outros casos, o limite superior pode ter de ser excedido. Quando se administra grandes quantidades, pode ser recomendável dividi-las até em diversas doses menores distribuídas durante o dia.
[0158] Os exemplos de formulações que seguem ilustram a pre sente invenção, sem restringir o seu escopo: Exemplos de formulações farmacêuticas
Figure img0080
[0159] A substância ativa finamente moída, a lactose e algo do amido de milho são misturados conjuntamente. A mistura é peneirada, então umedecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, granulada a úmido e secada. Os grânulos, o amido de milho restante e o estearato de magnésio são peneirados e misturados conjuntamente. A mistura é comprimida para produzir comprimidos de formato e tamanho adequados.
Figure img0081
[0160] A substância ativa finamente moída, algo do amido de mi lho, a lactose, a celulose microcristalina e a polivinilpirrolidona são mis-turados conjuntamente, a mistura é peneirada e trabalhada com o amido de milho restante e a água para formar um granulado, o qual é secado e peneirado. A carboximetil amido de sódio e o estearato de magnésio são adicionados e misturados e a mistura é comprimida para formar comprimidos de um tamanho adequado.
Figure img0082
[0161] A substância ativa é dissolvida em água em seu próprio pH ou opcionalmente em pH 5,5 a 6,5 e o cloreto de sódio é adicionado para torná-la isotônica. A solução obtida é filtrada livre de pirogênios e o filtrado é transferido, sob condições assépticas, para ampolas que são então esterilizadas e vedadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mg de substância ativa.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que são seleciona-dos a partir do grupo que consiste em
Figure img0083
Figure img0084
Figure img0085
Figure img0086
Figure img0087
Figure img0088
Figure img0089
Figure img0090
Figure img0091
Figure img0092
Figure img0093
Figure img0094
Figure img0095
Figure img0096
Figure img0097
Figure img0098
Figure img0099
Figure img0100
Figure img0101
Figure img0102
Figure img0103
Figure img0104
Figure img0105
Figure img0106
Figure img0107
Figure img0108
Figure img0109
Figure img0110
Figure img0111
Figure img0112
Figure img0113
Figure img0114
Figure img0115
Figure img0116
Figure img0117
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0118
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0119
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0120
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0121
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é
Figure img0122
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é
Figure img0123
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é
Figure img0124
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que é
Figure img0125
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0126
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0127
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0128
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0129
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0130
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é
Figure img0131
ou um sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável dos mesmos.
16. Composto ou os sais farmaceuticamente eficazes dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ca-racterizado pelo fato de que é para uso como medicamento.
17. Composto ou os sais farmaceuticamente eficazes dos mesmos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ca-racterizado pelo fato de que é para a preparação de um medicamento com uma atividade antiproliferativa e/ou pró-apoptótica.
18. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém como substância ativa um ou mais compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou os sais fisiologi- camente aceitáveis dos mesmos, opcionalmente em combinação com excipientes e/ou veículos convencionais.
19. Uso dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1a 15, caracterizado pelo fato de ser para a prepa-ração de uma composição para o tratamento e/ou a prevenção de câncer, infecções, inflamações e doenças autoimunes.
20. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e pelo menos uma substância ativa citostática ou citotóxica adicional, diferente dos compostos definidos acima, ou os sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis dos mesmos.
BRPI0922801-2A 2008-11-24 2009-11-24 Compostos pirimidinas, seu uso e preparação farmacêutica que os compreende BRPI0922801B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08169807.8 2008-11-24
EP08169807 2008-11-24
EP09169654 2009-09-07
EP09169654.2 2009-09-07
PCT/EP2009/065768 WO2010058032A2 (en) 2008-11-24 2009-11-24 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BRPI0922801A2 BRPI0922801A2 (pt) 2020-08-04
BRPI0922801B1 true BRPI0922801B1 (pt) 2021-12-21

Family

ID=42115425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0922801-2A BRPI0922801B1 (pt) 2008-11-24 2009-11-24 Compostos pirimidinas, seu uso e preparação farmacêutica que os compreende

Country Status (26)

Country Link
US (4) US8846689B2 (pt)
EP (1) EP2367800B9 (pt)
JP (1) JP5622740B2 (pt)
KR (1) KR101710058B1 (pt)
CN (2) CN102292322B (pt)
AP (1) AP2960A (pt)
AR (1) AR074210A1 (pt)
AU (1) AU2009317170B2 (pt)
BR (1) BRPI0922801B1 (pt)
CA (1) CA2744351C (pt)
CL (1) CL2011001215A1 (pt)
CO (1) CO6511283A2 (pt)
EA (1) EA021997B1 (pt)
EC (1) ECSP11011079A (pt)
ES (1) ES2664499T3 (pt)
GE (1) GEP20146072B (pt)
IL (1) IL212814B (pt)
MA (1) MA32811B1 (pt)
MX (1) MX337116B (pt)
MY (1) MY176944A (pt)
NZ (1) NZ592925A (pt)
PE (1) PE20120034A1 (pt)
TN (1) TN2011000259A1 (pt)
TW (1) TWI491605B (pt)
UY (1) UY32259A (pt)
WO (1) WO2010058032A2 (pt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
EP2464633A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Regioselective preparation of 2-amino-5-trifluoromethylpyrimidine derivatives
US8933227B2 (en) 2009-08-14 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of functionalized pyrimidines
US20120244141A1 (en) 2010-09-28 2012-09-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stratification of cancer patients for susceptibility to therapy with PTK2 inhibitors
EP2675794B1 (en) 2011-02-17 2019-02-13 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
DK2675793T3 (en) * 2011-02-17 2018-11-12 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd FAK INHIBITORS
EP2832734A4 (en) 2012-03-28 2015-08-26 Takeda Pharmaceutical HETEROCYCLIC COMPOUND
MX2016002974A (es) * 2013-09-09 2016-06-02 Peloton Therapeutics Inc Eteres de arilo y sus usos.
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
EP3268362B1 (en) 2015-03-11 2021-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US20170066778A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 Aunova Medchem LLC Solubility for target compounds
KR20220101677A (ko) 2019-11-18 2022-07-19 인엑스메드 (난징) 컴퍼니 리미티드 Nras 돌연변이를 갖는 종양을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 fak 억제제의 용도
MY209389A (en) * 2019-11-28 2025-07-07 Inxmed Nanjing Co Ltd Use of bi853520 in cancer treatment
EP4101453A4 (en) 2020-02-05 2024-05-15 Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. COMBINATION OF BI853520 WITH CHEMOTHERAPEUTIC DRUGS
US20230278985A1 (en) * 2020-08-03 2023-09-07 Inxmed (Nanjing) Co., Ltd. Solid form of compound
WO2023020291A1 (zh) 2021-08-16 2023-02-23 应世生物科技(南京)有限公司 In10018与pld的联用
TW202339755A (zh) 2021-12-10 2023-10-16 大陸商應世生物科技（南京）有限公司 治療腫瘤的藥物組合及用途
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
JP2024547090A (ja) * 2021-12-21 2024-12-26 ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド Ｆａｋ阻害剤としての化合物およびその使用
MX2024010431A (es) * 2022-02-28 2024-09-05 Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd Compuesto como inhibidor de fak y uso del mismo.
JP2025520715A (ja) * 2022-06-24 2025-07-03 ▲應▼世生物科技（南京）有限公司 腫瘍を処置するための組合せ医薬及びその使用
CN117462553A (zh) * 2022-07-20 2024-01-30 益方生物科技(上海)股份有限公司 药物组合产品以及组合疗法
EP4578449A4 (en) * 2022-08-24 2026-01-21 Inxmed Nanjing Co Ltd PHARMACEUTICAL COMBINATION OF FAK INHIBITOR AND MICROTUBULE INHIBITOR AND COMBINED USE
CN118580221A (zh) * 2023-03-02 2024-09-03 应世生物科技(南京)有限公司 化合物的固体形式

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
US6906067B2 (en) * 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1438053B1 (de) 2001-10-17 2008-09-10 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EA200500721A1 (ru) 2002-11-28 2005-12-29 Шеринг Акциенгезельшафт Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CL2004000303A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7504396B2 (en) * 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
BR122019017579B8 (pt) 2003-08-15 2021-07-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinadiaminas, seus usos, combinação e composição farmacêutica
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7521457B2 (en) * 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
GB0419160D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20070057798A (ko) 2004-09-30 2007-06-07 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 저해하는 5-탄소환 또는 복소환으로 치환된피리미딘
CN101103028A (zh) 2005-01-14 2008-01-09 神经能质公司 经杂芳基取代的喹啉-4-基氨类似物
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007035309A1 (en) 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2009520038A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ジェネンテック・インコーポレーテッド ピリミジンキナーゼインヒビター
FR2896503B1 (fr) * 2006-01-23 2012-07-13 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives soufres d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
TW200804364A (en) 2006-02-22 2008-01-16 Boehringer Ingelheim Int New compounds
CN101460483B (zh) 2006-03-31 2013-05-08 詹森药业有限公司 作为组胺h4受体调节剂的苯并咪唑-2-基嘧啶和吡嗪
GB0619343D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
WO2008040951A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Astrazeneca Ab Compounds
AU2007332654B2 (en) 2006-12-13 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP2099771A1 (en) 2006-12-19 2009-09-16 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
PT2114900T (pt) * 2007-01-31 2019-01-17 Ym Biosciences Australia Pty Compostos à base de tiopirimidina e as suas utilizações
NZ580671A (en) * 2007-04-16 2012-03-30 Hutchison Medipharma Entpr Ltd Pyrimidine derivatives
CA2718858A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Selective synthesis of substituted pyrimidines
SG10201510696RA (en) 2008-06-27 2016-01-28 Celgene Avilomics Res Inc Heteroaryl compounds and uses thereof
AR074209A1 (es) 2008-11-24 2010-12-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina utiles para el tratamiento del cancer
TWI491605B (zh) 2008-11-24 2015-07-11 Boehringer Ingelheim Int 新穎化合物
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201026682A (en) 2010-07-16
IL212814A0 (en) 2011-07-31
EP2367800B1 (en) 2018-02-28
MY176944A (en) 2020-08-27
NZ592925A (en) 2013-04-26
EA201100794A1 (ru) 2012-01-30
ECSP11011079A (es) 2011-06-30
US20160362404A1 (en) 2016-12-15
TN2011000259A1 (en) 2012-12-17
US20150376141A1 (en) 2015-12-31
ES2664499T3 (es) 2018-04-19
MX337116B (es) 2016-02-12
MA32811B1 (fr) 2011-11-01
CN102292322A (zh) 2011-12-21
JP2012509864A (ja) 2012-04-26
ES2664499T9 (es) 2022-01-03
US9676762B2 (en) 2017-06-13
AR074210A1 (es) 2010-12-29
BRPI0922801A2 (pt) 2020-08-04
EP2367800B9 (en) 2021-10-20
HK1160841A1 (zh) 2012-08-17
CO6511283A2 (es) 2012-08-31
AP2960A (en) 2014-08-31
CA2744351A1 (en) 2010-05-27
AU2009317170A1 (en) 2010-05-27
WO2010058032A3 (en) 2010-07-15
UY32259A (es) 2010-06-30
WO2010058032A2 (en) 2010-05-27
MX2011005420A (es) 2011-06-16
US20110288071A1 (en) 2011-11-24
JP5622740B2 (ja) 2014-11-12
CL2011001215A1 (es) 2011-09-30
IL212814B (en) 2018-05-31
AP2011005706A0 (en) 2011-06-30
AU2009317170B2 (en) 2015-05-28
CA2744351C (en) 2017-07-04
US20140371205A1 (en) 2014-12-18
CN102292322B (zh) 2015-11-25
EA021997B1 (ru) 2015-10-30
CN104478865A (zh) 2015-04-01
PE20120034A1 (es) 2012-02-19
GEP20146072B (en) 2014-04-10
CN104478865B (zh) 2017-09-22
KR20110084551A (ko) 2011-07-25
KR101710058B1 (ko) 2017-02-24
TWI491605B (zh) 2015-07-11
EP2367800A2 (en) 2011-09-28
US8846689B2 (en) 2014-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9676762B2 (en) Pyrimidine compounds containing seven-membered fused ring systems
US8785464B2 (en) Pyrimidine derivatives that inhibit FAK/PTK2
US8461147B2 (en) Diaminopyridines for the treatment of diseases which are characterised by excessive or anomal cell proliferation
US8198308B2 (en) Chemical compounds
US8377943B2 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivates as PTK2-inhibitors for the treatment of abnormal cell growth
US8410126B2 (en) Pyrimidine inhibitors of PKTK2
HK1164857A (en) 2, 4-diaminopyrimidines for the treatment of diseases characterised by excessive or abnormal cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09X Republication of the decision to grant [chapter 9.1.3 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/11/2009, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: INXMED (HONG KONG) LIMITED (HK)