ES2664499T3 - Pirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer - Google Patents

Pirimidinas sustituidas para el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (1a) **(Ver fórmula)** en donde A designa un grupo, opcionalmente sustituido con uno o más R1 idénticos o diferentes, seleccionados de entre cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, arilo C6-15 y heteroarilo de 5-12 miembros; R1 y R2, cada uno independientemente del otro, designan hidrógeno o un grupo seleccionado de entre Ra, Rb y Ra sustituido con uno o más Rc y/o Rb idénticos o diferentes; R3 designa un grupo seleccionado de entre hidrógeno, halógeno, -ORc, -OCF3, -SRc, -NRcRc, -CF3, -CN, -OCN, - SCN, -NO, -NO2, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalquiloxi C1-3; W e Y, independientemente uno del otro, representan CH2, O, N-Re o N-ORe; cada uno de Ra se selecciona, independientemente uno del otro, de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C4- 16-alquilo, arilo C6-10, aril C7-16-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada uno de Rb es un grupo adecuado y se selecciona independientemente de entre >=O, -ORc, haloalquiloxi C1-3, - OCF3, >=S, -SRc, >=NRc, >=NORc, >=NNRcRc, >=NN(Rg)C(O)NRcRc, -NRcRc, -ONRcRc, -N(ORc)Rc, -N(Rg)NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Rc, -S(O)ORc, -S(O)2Rc, -S(O)2ORc, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)2ORc, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)SRc, - C(O)NRcRc, -C(O)N(Rg)NRcRc, -C(O)N(Rg)ORc, -C(NRg)NRcRc, -C(NOH)Rc, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rc, -OC(O)ORc, -OC(O)SRc, -OC(O)NRcRc, -OC(NRg)NRcRc, -SC(O)Rc, -SC(O)ORc, -SC(O)NRcRc, -SC(NRg)NRcRc, -N(Rg)C(O)Rc, - N[C(O)Rc]2, -N(0Rg)C(O)Rc, -N(Rg)C(NRg)Rc, -N(Rg)N(Rg)C(O)Rc, -N[C(O)Rc]NRcRc, -N(Rg)C(S)Rc, -N(Rg)S(O)Rc, - N(Rg)S(O)ORc, -N(Rg)S(O)2Rc, -N[S(O)2Rc]2, -N(Rg)S(O)2ORc, -N(Rg)S(O)2NRcRc, -N(Rg)[S(O)2]2Rc, -N(Rg)C(O)ORc, - N(Rg)C(O)SRc, -N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(O)NRgNRcRc, -N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc, -N(Rg)C(S)NRcRc, -[N(Rg)C(O)]2Rc, -N(Rg)[C(O)]2Rc, -N{[C(O)]2Rc}2, -N(Rg)[C(O)]2ORc, -N(Rg)[C(O)]2NRcRc, -N{[C(O)]2ORc}2, -N{[C(O)]2NRcRc}2, - [N(Rg)C(O)]2ORc, -N(Rg)C(NRg)ORc, -N(Rg)C(NOH)Rc, -N(Rg)C(NRg)SRc y -N(Rg)C(NRg)NRcRc; cada uno de Rc, independientemente uno del otro, designa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rd y/o Re idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C4-11-alquilo, arilo C6-10, aril C7-16-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada uno de Rd es un grupo adecuado y se selecciona independientemente de entre >=O, -ORe, haloalquiloxi C1-3, - OCF3, >=S, -SRe, >=NRe, >=NORe, >=NNReRe, >=NN(Rg)C(O)NReRe, -NReRe, -ONReRe, -N(Rg)NReRe, halógeno, -CF3, - CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, >=N2, -N3, -S(O)Re, -S(O)ORe, -S(O)2Re, -S(O)2ORe, -S(O)NReRe, -S(O)2NReRe, - OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)2ORe, -OS(O)NReRe, -OS(O)2NReRe, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)SRe, -C(O)NReRe, - C(O)N(Rg)NReRe, -C(O)N(Rg)ORe, -C(NRg)NReRe, -C(NOH)Re, -C(NOH)NReRe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)SRe, -OC(O)NReRe, -OC(NRg)NReRe, -SC(O)Re, -SC(O)ORe, -SC(O)NReRe, -SC(NRg)NReRe, -N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]2, -N(ORg)C(O)Re, -N(Rg)C(NRg)Re, -N(Rg)N(Rg)C(O)Re, -N[C(O)Re]NReRe, -N(Rg)C(S)Re, -N(Rg)S(O)Re, - N(Rg)S(O)ORe-N(Rg)S(O)2Re, -N[S(O)2Re]2, -N(Rg)S(O)2ORe, -N(Rg)S(O)2NReRe, -N(Rg)[S(O)2]2Re, -N(Rg)C(O)ORe, - N(Rg)C(O)SRe, -N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(O)NRgNReRe, -N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe, -N(Rg)C(S)NReRe, - [N(Rg)C(O)]2Re, -N(Rg)[C(O)]2Re, -N{[C(O)]2Re}2, -N(Rg)[C(O)]2ORe, -N(Rg)[C(O)]2NReRe, -N{[C(O)]2ORe}2, - N{[C(O)]2NReRe}2, -[N(Rg)C(O)]2ORe, -N(Rg)C(NRg)ORe, -N(Rg)C(NOH)Re, -N(Rg)C(NRg)ser y -N(Rg)C(NRg)NReRe; cada uno de Re, independientemente uno del otro, designa hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido con uno o más Rf y/o Rg, idénticos o diferentes, seleccionados de entre alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C4-11-alquilo, arilo C6-10, aril C7-16-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros y heteroarilalquilo de 6-18 miembros; cada uno de Rf es un grupo adecuado y se selecciona independientemente de entre halógeno y -CF3; y cada uno de Rg, independientemente uno del otro, designa hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C4-11- alquilo, arilo C6-10, aril C7-16-alquilo, heteroalquilo de 2-6 miembros, heterocicloalquilo de 3-8 miembros, heterocicloalquilo de 4-14 miembros, heteroarilo de 5-12 miembros o heteroarilalquilo de 6-18 miembros; opcionalmente en forma de los tautómeros, los racematos, los enantiómeros, los diastereómeros y las mezclas de los mismos, o las sales por adición de ácidos farmacológicamente aceptables de los mismos.

Description

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dióxido; 1,3-dioxolanilo; tetrahidropiranilo; tetrahidrotiopiranilo; [1,4]-oxazepanilo; tetrahidrotienilo; homotiomorfolinilS,S-dióxido; oxazolidinonilo; dihidropirazolilo; dihidropirrolilo; dihidropirazinilo; dihidropiridilo; dihidropirimidinilo; dihidrofurilo; dihidropiranilo; tetrahidrotienil-S-óxido; tetrahidrotienil-S,S-dióxido; homotiomorfolinil-S-óxido; 2,3dihidroazet; 2H-pirrolilo; 4H-piranilo; 1,4-dihidropiridinilo, etc.
Heteroanillos bicíclicos (saturados e insaturados):
8-azabiciclo[3.2.1]octilo; 8-azabiciclo[5.1.0]octilo; 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptilo; 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo; 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo; 2,5-diaza-biciclo-[2.2.1]heptilo; 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo; 3,8-diaza-biciclo[3.2.1]octilo; 3,9-diaza-biciclo[4.2.1]nonilo; 2,6-diaza-biciclo[3.2.2]nonilo; hexahidro-furo[3,2-b]furilo; etc.
Espiro-heteroanillos (saturados e insaturados):
1,4-dioxa-espiro[4.5]decilo; 1-oxa-3,8-diaza-espiro[4.5]decilo; y 2,6-diaza-espiro[3.3]heptilo; 2,7-diazaespiro[4.4]nonilo; 2,6-diaza-espiro[3,4]octilo; 3,9-diaza-espiro[5.5]undecilo; 2,8-diaza-espiro[4.5]decilo, etc.
Heterocicloalquilalquilo designa la combinación de los grupos alquilo y heterocicloalquilo definidos anteriormente, en cada caso en su sentido más amplio. El grupo alquilo como sustituyente está directamente unido a la molécula y, a su vez, está sustituido con un grupo heterocicloalquilo. El enlace del alquilo y heterocicloalquilo puede conseguirse en el lado alquilo a través de cualquier átomo de carbono adecuado para este fin y en el lado heterocicloalquilo mediante cualquier átomo de carbono o nitrógeno adecuado para este fin. Los respectivos subgrupos de alquilo y heterocicloalquilo también se incluyen en la combinación de los dos grupos.
Por la expresión "sustituyente adecuado" se quiere dar a entender un sustituyente que, por un lado, se ajusta a causa de su valencia y, por otro lado, conduce a un sistema con estabilidad química.
Por "profármaco" se quiere dar a entender una sustancia activa en forma de su metabolito precursor. (Los profármacos no forman parte de la invención). Se puede hacer una distinción entre los sistemas de profármaco portador multi-partes y los sistemas de biotransformación. Estos últimos contienen la sustancia activa en una forma que requiere la metabolización química o biológica. El experto estará familiarizado con los sistemas de profármacos de este tipo (Sloan, Kenneth B.; Wasdo, Scott C. The role of prodrugs in penetration enhancement.Percutaneous Penetration Enhancers (2ª Edición) (2006).51-64; Lloyd, Andrew W. Prodrugs.Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action (4ª Edición) (2006), 211-232; Neervannan, Seshadri. Strategies to impact solubility and dissolution rate during drug lead optimization: salt selection and prodrug design approaches. American Pharmaceutical Review (2004), 7(5), 108.110-113). Un profármaco adecuado contiene, por ejemplo, una sustancia de fórmula general que está unida mediante un enlazador escindible enzimáticamente (p. ej., carbamato, fosfato, Nglucósido o un grupo disulfuro a una sustancia que mejora la disolución (p. ej., tetraetilenglicol, sacáridos, aminoácidos). Los sistemas de portador-profármaco contienen la sustancia activa como tal unida a un grupo de enmascaramiento que puede escindirse por el mecanismo controlable más simple posible. La función de los grupos de enmascaramiento de acuerdo con la invención en los compuestos de acuerdo con la invención es neutralizar la carga para mejorar la absorción celular. Si los compuestos de acuerdo con la invención se utilizan con un grupo de enmascaramiento, éstos también pueden influir adicionalmente en otros parámetros farmacológicos tales como, por ejemplo, la biodisponibilidad oral, la distribución del tejido, farmacocinética y estabilidad frente a fosfatasas no específicas. La liberación retardada de la sustancia activa también puede implicar un efecto de liberación sostenida. Además, puede producirse una metabolización modificada, dando como resultado, por lo tanto, una mayor eficacia de la sustancia activa o especificidad orgánica. En el caso de una formulación de profármaco, el grupo de enmascaramiento o un enlazador que une el grupo de enmascaramiento a la sustancia activa se selecciona de modo que el profármaco sea suficientemente hidrófilo para disolverse en el suero sanguíneo, tenga suficiente estabilidad química y enzimática para alcanzar el sitio de actividad y también sea suficientemente hidrofílico para garantizar que sea adecuado para el transporte de membrana controlado por difusión. Además, debe permitir la liberación inducida química o enzimáticamente de la sustancia activa dentro de un período razonable y, huelga decir, que los componentes auxiliares liberados no deben ser tóxicos. Sin embargo, dentro del alcance de la invención, el compuesto sin una máscara o enlazador, y una máscara, puede considerarse como un profármaco que, en primer lugar, tiene que prepararse en la célula a partir del compuesto ingerido mediante procesos enzimáticos y bioquímicos.
Lista de abreviaturas
abs.
absoluto, anhidro
Ac
acetilo
Bn
bencilo
Boc
terc.-butiloxicarbonilo
Bu
butilo
C
concentración
cHex
ciclohexano
d
día(s)
15
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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55
TLC cromatografía en capa fina DCM diclorometano DEA dietilamina DIPEA N-etil-N,N-diisopropilamina (base de Hϋnig) DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido ESI Ionización por proyección de electrones Et etílico EtOH etanol h hora(s) HATU tetrafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio hex hexilo HPLC cromatografía líquida de alta resolución i iso IR espectroscopia infrarroja conc. concentrado LC cromatografía líquida Me metilo MeOH metanol min minuto(s) MPLC cromatografía líquida a media presión MS espectrometría de masas NMP N-metilpirrolidona NP fase normal Pd2dba3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Ph fenilo Pr propilo Py piridina rac racémico Rf (Rf) factor de retención RP fase invertida RT Temperatura ambiente TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-uronio Temp. temperatura terc. terciario TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano tRet. tiempo de retención (HPLC) UV ultravioleta X-Phos 2-diciclohexilfosfonio-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo
Características y ventajas de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes Ejemplos detallados que ilustran los fundamentos de la invención a modo de ejemplo, sin restringir su alcance (solamente ejemplos cubiertos por el alcance de las reivindicaciones forman parte de la invención):
Preparación de los compuestos de acuerdo con la invención
General
Todas las reacciones se llevan a cabo -a menos que se indique lo contrario -en un aparato que se puede obtener en el comercio, utilizando métodos utilizados convencionalmente en laboratorios químicos. Los materiales de partida sensibles al aire y/o a la humedad se almacenan bajo gas protector y las reacciones y manipulaciones correspondientes se llevan a cabo bajo gas protector (nitrógeno o argón).
Las reacciones de microondas se llevan a cabo en un Initiator fabricado por Biotage o un Explorer fabricado por CEM en recipientes sellados (preferiblemente de 2, 5 o 20 mL), preferiblemente con agitación.
Cromatografía
Para la cromatografía a presión media preparativa (MPLC, fase normal) se utiliza gel de sílice fabricado por Millipore (denominado: Granula Silica Si-60A 35-70 μm) o C-18 RP-silica gel (fase RP) fabricado por Macherey Nagel (denominado: Polygoprep 100-50 C18). La cromatografía de capa fina se lleva a cabo en placas de TLC de gel de sílice 60 preparadas sobre vidrio (con indicador de fluorescencia F-254) fabricadas por Merck.
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Detección:
MS: modo positivo y negativo
Intervalo de masas:
100 -800 m/z
Fragmentador:
70
EMV Ganancia:
Umbral: 1 mAU; Tamaño de paso: 2 nm; UV: 220-320 nm
Inyección:
Estándar 1 μL
Caudal
0,8 mL/min
Temp. de la columna
35ºC
Gradiente:
0,00 min: 2% disolvente B
0,00 -4,00 min: 2% → 98% de disolvente B
4,00 -6,00 min: 98% de disolvente B
Método E:
Columna:
Phenomenex Gemini C18, 3,0 μm, 2,0 x 50 mm,
Eluyente:
A: H2O con NH3 10 mM; B: acetonitrilo con NH3 10 nM
Detección:
MS: modo positivo y negativo
Intervalo de masas:
100 -800 m/z
Fragmentador:
70
EMV Ganancia:
Umbral: 1 mAU; Tamaño de paso: 2 nm; UV: 220-320 nm
Inyección:
Estándar 1 μL
Caudal
1,0 mL/min
Temp. de la columna
35ºC
Gradiente:
0,00 min: 2% disolvente B
0,00 -3,50 min: 2% → 98% de disolvente B
3,50 -6,00 min: 98% de disolvente B
Método F:
Columna:
Phenomenex Gemini C18, 3,0 μm, 2,0 x 50 mm,
Eluyente:
A: H2O con HCOOH al 0,1%; B: acetonitrilo con HCOOH al 0,1%
Detección:
MS: modo positivo y negativo
Intervalo de masas:
100 -800 m/z
Fragmentador:
70
EMV Ganancia:
Umbral: 1 mAU; Tamaño de paso: 2 nm; UV: 220-320 nm
Inyección:
Estándar 1 μL
Caudal
1,0 mL/min
Temp. de la columna
35ºC
Gradiente:
0,00 min: 2% disolvente B
0,00 -3,50 min: 2% → 98% de disolvente B
3,50 -6,00 min: 95% de disolvente B
Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan por los métodos de síntesis descritos a continuación, en los que los sustituyentes de las fórmulas generales tienen los significados especificados aquí anteriormente. Estos métodos están destinados a ilustrar la invención sin restringirla a su contenido o limitar el alcance de los compuestos reivindicados en estos Ejemplos. Cuando no se describe la preparación de los compuestos de partida, éstos se pueden obtener comercialmente o se pueden preparar análogamente a compuestos o métodos conocidos descritos en esta memoria. Las sustancias descritas en la bibliografía se preparan de acuerdo con los métodos publicados de síntesis.
Esquema de reacción A
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Compuestos de Ejemplo del tipo (1) se preparan a partir de 2,4-dicloro-pirimidinas A-1 mediante sustitución aromática nucleófila del cloro en la posición 4 de la pirimidina con un fenol OR2, un tiofenol SR2 o mediante el acoplamiento de haluros de bencilmetal HalMetR2 y posteriormente intercambio del segundo cloro por medio de una amina A-NH2. Alternativamente, a partir de 2,4-dicloropirimidinas A-1, es posible llevar a cabo el intercambio en la
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b) 7-amino-2,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
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2-metil-3-metileno-7-nitro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (13,96 g) se suspende en THF y se mezcla con una punta de espátula de Pd (al 5%)/C y se hidrogenó bajo presión de H2 (3 bares). Para el tratamiento, el catalizador se separa por filtración y el disolvente se elimina en vacío. c) 7-hidroxi-2,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
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7-amino-2,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (11,45 g) se suspende en una mezcla de hielo (27 g) y H2SO4 conc. (9,70 mL) y se enfría a -10ºC. Solución acuosa de nitrito de sodio (2,5 molar, 31,18 mL) se añade gota a gota, de modo que la temperatura no ascienda por encima de 0ºC y la solución se agita durante 15 min a esta temperatura. Luego se añade H2O (135 mL) y la solución se calienta a 80ºC durante 15 min. Para el tratamiento se combina con una solución de NaCl al 10% (100 mL) y se extrae dos veces con 100 mL de CH2Cl2. La fase orgánica se extrae con solución de NaOH (0,2 molar) y luego se acidifica la fase acuosa (HCl ac. conc.) y se re-extrae con CH2Cl2. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. d) (R)-7-hidroxi-2,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y (S)-7-hidroxi-2,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
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Los dos enantiómeros se separan por cromatografía del racemato a través de una columna quiralmente modificada (CHIRALCEL® OD-I, n-heptano/CH2Cl2 50/50).
7-hidroxi-2,3,3-trimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
a) 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo
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Se suspende NaH (14,13 g, 60%) en THF (400 mL) y se enfría a 0ºC. Se disuelve (3-metoxifenil)-acetonitrilo (20 g) en THF (20 mL) y se añade gota a gota. Después de 30 min a esta temperatura, se añade yoduro de metilo (19,46 mL) en THF (20 mL). Después de 16 h a 0ºC la mezcla de reacción se combina con H2O y se extrae 3 veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se separan por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional alguna.
b) Ácido 2-(3-metoxifenil)-2-metil-propiónico
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2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propionitrilo (28,55 g, 80%) se disuelve en etilenglicol, se combina con KOH (14,48 g) y se calienta a 150ºC. Después de 18 h, la mezcla de reacción se recoge en solución acuosa de NaCl (al 10%) y se extrae 3 veces con CH2Cl2 y EtOAc. La fase acuosa se acidifica luego con HCl (1 molar, acuoso) y se extrae con EtOAc. La fase orgánica resultante se extrae otras 3 veces con HCl (1 molar, acuoso), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra del desecante y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación adicional.
c) 1-(1-isocianato-1-metiletil)-3-metoxibenceno
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Se disuelve ácido 2-(3-metoxi-fenil)-2-metil-propiónico (24,40 g) en tolueno (120 mL) y se enfría a 0ºC. Se añaden trietilamina (16,61 mL) y difenilfosforilazida (24,37 g). Después de 0,5 h la mezcla se calienta a 110ºC. Después de 3 h la mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se enfría a 0ºC, se extrae con solución de NaHCO3 y solución de NaCl (H2O, 10%), se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional alguna. d) 7-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona y 7-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
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10 FeCl3 (40,00 g) se suspende en dicloroetano (10 mL) y se enfría a 0ºC. Se añade gota a gota 1-(1-isocianato-1metiletil)-3-metoxibenceno (21,40 g, disuelto en 10 mL de dicloroetano). Después de 1,5 h, se añade H2O y la mezcla se agita durante 15 min. Después de la adición de CH2Cl2, la fase acuosa se separa y se desecha. La fase orgánica se extrae con una solución acuosa de ácido tartárico, se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. Los dos regioisómeros se separan utilizando una
15 columna de gel de sílice (cHex/EtOAc 20:80 a 0:100). e) 7-metoxi-2,3,3-trimetil-2, 3-dihidro-isoindol-1-ona
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7-metoxi-3,3-dimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (3,16 g) se disuelve en THF (50 mL) y se añade NaH (7,88 g) por lotes. Después de 5 min, se añade yoduro de metilo (7,18 mL). Después de 18 h a 0ºC, la mezcla de reacción se 20 combina con H2O/AcCN así como Isolute y se purifica mediante RP HPLC. f) 7-hidroxi-2,3,3 -trimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
7-metoxi-2,3,3-trimetil-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (0,18 g) se disuelve en CH2Cl2 (4,5 mL) y se enfría a -78°C. Después de la adición de BBr3 (1 molar en CH2Cl2, 2,92 mL) se deja que la mezcla de reacción se caliente hasta
25 10ºC en el espacio de 3 h. Para el tratamiento se diluye con CH2Cl2 y se extrae con solución de NaCl (H2O, 10%). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional alguna.
(3R,4R)-3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilamina
a) (3R,4R)-4-terc. butoxicarbonilamino-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo
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(3S,4S)-4-terc.-butoxicarbonilamino-3-hidroxi-piperidin-1-carboxilato de bencilo (5,00 g) se disuelve en THF (6 mL) y se combina con 30 mL de solución acuosa semiconcentrada de NaOH, cloruro de benciltrietilamonio, así como sulfato de dimetilo (2.26 rnL). Después de 22 h, se añade H2O (200 mL) y la mezcla se extrae con EtOAc (150 mL). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. La purificación se lleva a cabo utilizando una columna de gel de sílice (cHex/EtOAc 65/35). b) ((3R,4R)-3-metoxi-piperidin-4-il)-carbamato de terc.-butilo
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(3R,4R)-4-terc.-butoxicarbonilamino-3-metoxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo (2,88 g) se disuelve en etanol y se
10 combina con una punta de espátula de Pd/C y se hidrogenó bajo presión de H2 (4 bares). Después de 18 h, el catalizador se separa por filtración y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional alguna. c) ((3R,4R)-3-metoxi-1-metil-piperidin-4-il)-carbamato de terc.-butilo
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15 ((3R,4R)-3-metoxi-piperidin-4-il)carbamato de terc.-butilo (2,88 g) se disuelve con formaldehído (1,79 mL, solución al 37% en H2O) y ácido acético (100 µL) en DMF. Luego se añade Na(OAc)3BH (12.59 g). Después de 20 h, la mezcla de reacción se combina con solución acuosa de NaHCO3 (saturada con NaCl) y se extrae 5 veces con EtOAc. La fase orgánica reunida se seca sobre sulfato de magnesio, se separa por filtración del desecante y el disolvente se elimina en vacío. El residuo se utiliza en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional alguna.
20 d) (3R,4R)-3-metoxi-1-metil-piperidin-4-ilamina
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
64
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
69
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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160
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170
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171
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175
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178
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Nº
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180
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181
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185
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186
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188
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189
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191
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194
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
195
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Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
200
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201
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imagen231 1,95 619 2
Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
205
imagen232 1,91 526 4
206
imagen233 1,88 603 2
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Nº
Estructura tRet (HPLC) [min] MS (M+H)+ PTK2 CI50 [nM]
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imagen237 1,68 601 1
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Claims (16)

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    imagen213
    imagen214
    o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  2. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen215
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  3. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen216
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  4. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  5. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen217
    imagen218
    imagen219
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  6. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen220
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  7. 13.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  8. 14.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen221
    imagen222
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  9. 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen223
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  10. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen224
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  11. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen225
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  12. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen226
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo. 10 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen227
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  13. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen228
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  14. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 de la fórmula
    imagen229
    -o una sal por adición de ácidos farmacológicamente aceptable del mismo.
  15. 22. Un compuesto -o las sales farmacéuticamente eficaces del mismo -de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 1 a 21 para uso como medicamento.
  16. 23. Un compuesto – o las sales farmacéuticamente eficaces del mismo – de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 21 para preparar un medicamento con una actividad antiproliferativa y/o pro-apoptótica.
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