BRPI0922843A2 - piperidina espiro pirrolidinona e piperidinona substituídas, preparação e aplicação terapêutica das mesmas - Google Patents

Abstract

piperidina espiro pirrolidinona e piperidinona substituídas, preparação e aplicação terapâutica das mesmas a presente invenção refere-se a uma série de n-fenil-bipirrolidina carboxamidas substituídas de fórmula (i). em que r1, r2, r3, m, n e p são conforme descritos aqui, neste requerimento de patente. mais específicamente, os compostos desta invenção são moduladores de receptores h3 e, portanto, são úteis como agentes farmacêuticos, especialmente no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças moduladas por receptores h3 incluindo doenças associadas com o sitema nervoso central. adicionalmente, esta invenção também descreve métodos de preparação de n-fenil-bipirrolidina carboxamidas substituídas e intermediários para esse fim.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para '“PIPERÍDINA ESPIRO PIRROLIDINONA E PIPERIDINONA SUBSTITUÍDAS,. PREPARAÇÃO E APLICAÇÃO TERAPÊUTICA DAS MESMAS”.

Antecedentes da Invenção

Campo da invenção

A presente invenção refere-se a uma série de derivados de piperidine espiro pirrolidinona e piperidinona substituídas. Os compostos desta invenção são moduiadores de receptores H3 e são. portanto, úteis como agentes farmacêuticos, especialmerste no tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças moduladas por receptores H3 incluindo doenças associadas com o sistema nervoso central. Adicionalmente. esta invenção também se refere a métodos de preparação de piperidina espiro pirrolidinona e piperidinona substituídas e intermediárias para esse fim.

□escriçàod^lecntçi··

Histamina é uma molécula mensageira ubíqua liberada pelos mastócitos, células semelhantes a enterocromafina, e neurônios. As açbes fisiológicas da nistamina são mediadas por quatro receptores definidos farmaeologicamerite (H1, Hz, H3 e H4). Todos os receptores de histamina apreseritam sete domínios transmembrane e são membros da superfamília de receptores acoplados à proteína G (GPCRs).

O receptor H1 foi o primeiro membro dã família de receptores de histamina a ser farmacologicamente definido, com o desenvolvimento de anti-histamlnicos clássicos (antagonistas), tais como dlfenidramina e fexc-fenadina. Apesar do antagonismo do receptor Hi do sistema imune ser usado comumente para o tratamento de reações alérgicas, o receptor H1 lambem é expresso em vários tecidos periféricos e do sistema nervoso central (SNC) No cérebro, o H1 está envolvido no controle da vigíha. do humor, do apetite e da secreção hormonal

O receptor H2 também é expresso no sistema nervoso centrai, onde poda modular vários processos, incluindo cognição. No entanto, antagonistas do receptor H2 foram desenvolvidas essencialmente para melhorar úlceras gástricas inibindo a secreção da ácido gástrico por células parieiaís mediada por hlstamina. Antagonistas de H2 clássicos incluem cimetidina, ranitidina. e famotidina.

Deve ser observado adiaiunalmente que a função de receptores H4 permanece mai definida, mas pode envolver regulação imune e preces5 sos infla matérias

Por outro lado, os receptores H3 também foram identificados farmacalagicamente no sistema nervoso central, coração, pulmão, e estômago, O receptor H3 difere signifícativamente de outros receptores histaminicos, apresentando baixa homologia de sequencer (HI: 22%, Η2· 21%, H4: 10 35%). Η3 é urn autoneceptor pré sináptico sobre neurônios bisiamínicos no oêrebro e um hetererreceptor pré-sináptice em neurônios não contendo histamma neurons tanto no sistema nervoso centrai quanto no sistema nervoso periférico. Além da hlstamina. H3 também modula a liberação e/ou sintese de outros neurotransmissores. incluindo acetiicolina, dopamína, norepinefn15 na e serotonina. Digno de nota em particular, a modulação pré-sinápíica da liberação de histamrna por H3 possíbihfa significativa regulação de receptores Hl e H2 no cérebro, Modulando caminhos de sinalização de múltiplos neurotransmissores, H3 pode contribuir para varados processos fisiológicas Na verdade., extensiva evidência pré-dlnrca indica que H3 tem um papel na 20 cognioão, no ciclo de sano e vigília e na riomeoslase de energia.

Os modeladores da função do H3 podem ser úteis no tratamento de obesidade e de distúrbios do sistema nervoso central (Esquizofrenia, doença de Zdzheimer, transtorno de hiperatívidade e déficit de atenção, doença de Parkinson, depressão, e epilepsia), de distúrbios do sono (rrareolepsia e 25 insônia), de distúrbios cardiovasculares (enfarte do mmcárdo acudo), de distúrbios respiratórios (asma), e de distúrbios gastrointestinais. Vide da modo geral, Hancock. Biochem. Pharmacol, 2Q06.Apr 14: 71(8): 1103-13 e Esbenshade ef a/. Mol Interv, 2006 Apr; 6(2); 77-88, 59.

Patente dos Estados Unidos N⁹ 7,223.788 descreve uma série de 30 compostas, incluindo substituído bis-pírrolldínas, tenda antagonistas de receptores de hormônio concentrador de melanins (MCH). Mas es compostos descritos na mesma não sãa reportados por serem ativos no sítio receptor H3.

fadas art referências descritas aqui, neste requerimento de patente. são incorporadas aqui, a este requerimento de patente, por meie de referência ern sua totalidade.

Per conseguinte, è um objeto desta invenção proporcionar uma série de piperidine espiro pírroíidinona e pipendmona substituídas como ii~ gantes seletivos de receptores H3 para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central regulados por receptores H3.

Também ê um objetivo desta invenção proporcionar processos para a preparação das pipendina espiro pmolidinona e piperídrnona substituto idas conforme descrito aqui, neste requerimento de patente

Outros objetos e âmbito adicional da aplicabilidade da presente invenção se tornarão evidentes a partir da descrição detalhada que se seque.

Sumário da Invenção '15 Foi agora visto que os compostos de formula (?) são úteis cama antagonistas e/ou’ agonisías inversos de receptores H3. Deste mode·, de acardo com a prática desta invenção, é proporcionado um composto de fórmula (I) ·

m que:

m é 1 o u 2;

n é 1 ou 2;

p é 1 ou 2;

R: é hidrogênio, (C_}- C_s)alquila, CF_3< (C_r Ce)ahòóxi-(C>25 CíÇaiquila: e

R? ê hidrogênio. haiogeneto, (C_r Qqalquila ou QF₃;

R₃ è hidrogênio, (Cr C$)alquila. (C3-G_?)cÍGtoalquHa, te?cbmitoxicarbauite, (Gi-CzjcicloalquiKGr Cçjaiquila, tetra-hldropiraniía substitu ida ou não substituída, tetra-hidropiranilmetiia substituída ou não substituída, furanilmetíía substituída ou não substituída, benzila substituída ou não substituída, (Cr Cs)alcoximetil carbonila, (C-_S-C?)cícloaícano cruboniía substituída ou não substituída, benzoila substituída ou não substituída, benzil carboníla substituída ou não substituída, naftil carboníla substituída ou não substituída, niridins? carboníla substituída ou não substituída, furano carboníla substituída ou não substituída, tetra-hldropkano carboníla substituída ou não substituída, benzeu» sulfunila substituída ou não substituída, em que es substituirdes são selecionados entre balogeneto, trifiuorometõxi, (CrQJalcóxi, (C_?10 Cç)alquíla ou CF-j, benziloxícarboniia.

Esta invenção inclui adícionalmente vários sais dos compostos de fórmula (I) incluindo vários enanííómeros ou diastereômeros de compostos de fórmula (I).

Em outros aspectos desta invenção também são proporcionadas várias composições farmacêuticas compreendendo urn ou mais compostos de fórmula (I) bem como sua aplicação terapêutica no alivia de várias doenças as quais são mediadas em parte e/ou tofalmerite par receptores H3. Dã.êcúção Detalhada ,da.]nyençãg

Os termas conforme usado aqui, cars te requerimento de patente, 20 têm os seguintes significados'.

conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão ”(Cr C6)a!quila^!’ inclui grupamentos metíla e etila. e grupamentos de cadeia reta ou ramificada prupíla, e butiía. Grupamentos alquiia particulares são media, etda, n-propila, isopropila e tero butila Expressões derivadas tais 25 name ''(Ch- C-6)alcóxi''. ”(Cr C6)alcòxí(C_}·· CõjalquilaE ou '‘hidráxí(C_r· CSialquila ' devem ser interpretadas de acordo.

Conforme usada aqui, nesta requerimento de patente, a expressão ^f’aioioaiquila^<! inclui todos os radicais cíclicos conhecidos. Exemplos representativas de ’'cialoalquila incluem sem qualquer limitação cíclopropila, 30 cíclobutila, oiclopentila, cicio hexiia, ciclo-heptila, ctoe-nctila, u semelhantes. Expressões derivadas tais como cicloalcóxí”, ‘cicloalquilalquila^,\ ^!;cicioalquilaríla”, ’’clcloalquiloarbonila’' devem ser interpretadas de acorda.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expressão (Cr Cdperfluoroalquite'⁴ significa que todos os átomos de hidrogênio no referido grupamento alquila são substituídas com átomos de fiber. Exemplos ilustrativos incluem grupamentos trlfluorometíla a pentaflucroetila, e grupa·· 5 mentes de cadeia reta ou ramificada heptafiuuropropíla, aonafiucrobutíla. undecafiuoropentiía e tridecaflàor-hexHa. A expressão derivada, ”((>C^perfiucroaícóxi”, deve ser interpretada de acordo.

Conforme usada aqui, neste requerimento de patente, a expressão (C^-C flaute significa fenila ou naftila substituídas eu não substituídas. 10 Exemplos específicos de fenda ou naffiía substituídas Incluem o-, p-, mtolite, 1.2··. 1.3-, 1.4-xiliia. 1-metilnatete. 2-mefilnafiila, etc. Tenite substituída ou naftila substituída também incluem quaisquer dos possíveis subsiitmntes conformo definido adlcionalmente aqui, neste requerimento de patente, ou conforme è de conhecimento ria técnica. A expressão derivada, (Ce·· 15 Cv-Janlsulfoníia, deve ser interpretada de acordo.

Conforme usado aqm. neste requerimento de patente, a expressão ”(Ce-Ct£))aril(Cr-C\)alquHa significa que o (C_e-Ci_f?}arila conforme definido aqui, neste requerimento de patente, é adicionalmento anexado a {C_;-C<<) alquila conforme definido aqui, neste requerimento de patente. Exemplos 20 representativos incluam benzila, feniietila, 2-femipropila, 1-naffilmetite.

2-naftilmetila e semelhantes. De mude similar, a expressão (Cs-C^danlcai bonila' deve ser interpretada de acordo. Exemplos representativos incluem benzoila, naliílcarboníla, e semelhantes.

Conformo usado aqui, neste requerimento de patente, a expres25 são ’’heteroanla índul iodos os radicais aromáticos contendo heteroátomo conhecidos. Radicais heteroanla de 5 membros representativos incluem turanite, fienila ou tiofeníia, pbroiila, isopirrolíla, piraxolila, irnidazolite, oxazolite. ttezobía. Isotiazolila, e semelhantes. Radicals heferearite de 6 membros representativos incluem piridimla, pindazínlte. ptemidímisr piraziniia. triazíniia, e 30 radicais semelhantes Exemplos representativos de radicais heieroarila b;aiclioos incluem, benzofuranlía, benzotiofeníte. indoilla, quinolinila, isoquinolímla, cinolila, benzrmidazotHa,. indazolite. piridofuranite, pindotíenda, e radicais β/92 semelhantes. A expressão derivada ’’heteroanlcarborãla'* deve ser interpretada de acorda, por exempla, piridinacarbonila, furancvrarboniis, e semelhantes.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expres5 são heterooiclo” inclui todos os recheais cíclicos contendo heteroátorrjo reduzidos conhecidas. Radicais heterocíclo de 5 membros representativos incluem tetra-hidrofuranila. tetra-hidrofiofenila. pirrdídmila, .2-tiazoilníla, tetrahidrotíaxulíla, tetra hidraoxazaiila, e semelhantes. Radicais heterocício de 6 membros representativos incluem piperidmüa, piperaziníla, morfolínda, ho10 rnorfoliniía, tetra·· hidropiranila, e semelhantes. Vários outros radicais heterociclo incluem, sem qualquer limitação, azirídíníla, azepaníla, diazepanila, diazabícidop 2.1]hept2 iia, e triazocanila, e semelhantes. A expressão derivada ’’heterociclocarbonila e heterocícioalquÍ!(C_rC«,)alquiia^K deve ser interpretada: de acordo.

Halogênio ou halo” significa cloro, fluoro, bromo, e iodo.

Conforme usado aqui. neste requerimento de patente, ’'paciente'' significa urn animal de sangue quente, tal como, por exemplo, rato, camundongos, cães, gatos, parquinhos-da-india, e primulas tais corno humanos.

Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, a expres20 são veículo farmaceuticamente aceitável” significa um solvente. dispersante, exeipiente, adjuvante. ou outro material não tóxico o qual é misturado com o composto da presente invenção de mudes a permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto ê, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplo de um veículo semelhante ê óleo far2ô maceutscamente aceitável tipicamente usado para administração parenteral.

O termo sais farmaceuticamente aceitáveis conforme usado aqui, neste requerimento de patente, significa que as sa=s dos compostos da presente mvençan podem ser usados em preparações medicinais. Quires sais, no entanto, podem ser úteis na preparação dos oampostos de acordo 30 com a invenção ou de seus sais farmacêutica monte aceitáveis. Sais farmaceutlcamenle aceitáveis adequados dos compostos deste invenção incluem sais de adição de ácidos os quais podem ser formados, por exemplo, mistu

7/92 randa uma solução do composto da acordo com a invenção oom urna solução de um ácido farmaceutícarnente aceitável tal como adde clorídrico, ácido oromídríco, ácido nftrico, ácido sulfâmico, ácido sulfúrico. ácido metanossulfônico, .áddo 2-hidroxietanossulfôuicu, ácido p-toluenossulfõnico, ácido 5 fumárico, ácido msleico, ácido hídroximalelco, ácido rnàiíco, ácido asoórbíco, ácido suooinico. ácido glutárico, ácido acético, ácido prupiôniou, ácido salíclíico, ácido cinâmico, ácido 2-fenoxiberizoica, ácido hídroxibenzoico, ácido feniiacético, ácido benzoico, ácido oxàlico. ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico. ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônico ou 10 ácido fosfõrico. Os sais de metal de ácido lais como sódio orfofosfato de mono-hídrogênio e sulfato de hidrogênio de potássio também podem ser formados. Além disso, os sais formados deste modo podem estar presentes quer como sais de mono- ou di- ácido e podem existir substancialmente anidricos ou podem ser hidratadas. Além disso, onde os compostos da invents ção carregam uma porção acidifera. saís famnaoeuticameníe aceitáveis dos mesmos adequados podem incluir sais de meteis de áloali, por exemplo, saís de sódio ou potássio; sais de metais terrosos alcalinos, por exemplo, saís de cálcio ou magnésio, e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, saía de amònio quaternário.

A expressão ^>!esíereoisômeros'^! é um termo geral usado para todos os isômeros das moléculas individuais que diferem somente na orientação de seus átomos no espaço. Tipicamente índuí isôrneros de imagem espelhada que geralmente são formados devido a no mínimo urn centro assimétrico, (enantiõmeros). Onde os compostos de acordo com a invenção 25 possuem dois ou mais centros assimélricos, eles podem existir adicionalmente como dlastereôrneros. também algumas moléculas individuais podem existir corno isômeros geométricos (cis/kans). Similarrnente, alguns compostos desta invenção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas estruturalmente distintas que estão em rápido equilíbrio, conhecidas comu30 mente corno tautõmeros. Exemplos representativos de tautõmeros incluem tautõmeros cefo-enel, tautõmeros fenoi-cete, tautõmeros nitroso -exima, lau tômeros imina-enamma, ele. Deve ser entendido que todos os referidos isô

8/92 meros e misturas dos mesmos em qualquer proporção são englobadas dentro do âmbito da presente Invenção.

Conforme usado aqui, oeste requerimento de patente, ’R’ e Έ' são usados como termos comumente usados em química orgânica para de5 notar configuração específica de um centro quiral. O termo 'R^! (rectos) se refere à configuração de um centro quiral coa: uma relação em sentido horário de grupo de prioridades (mais elevada para segunda menor) quando visualizada aa longo da ligação em direção ao menor grupo de prioridades. O termo 'S’ (sdíteter) se refere á configuração de um centro quiral com uma 10 relação em sentido anti-horário do grupo de prioridades (mais elevada pam segunda menor) quando visualizada ao longo da ligação em direção ao menor grupo de prioridades. O grupo de prioridades se baseia em regras de sequência em que a priorizaçáo é primeiro baseada no numero atômico (de medo a reduzir o número atômico). Uma listagem e discussão de prioridades 15 está cor-tida em Sfemuc/?em?sfry of Organic Compounds, Ernest L Eliel.

Samuel H. Wílen e Lewis N Mender. editors, Wíley-lntotsoience. John Wiley & Sons, inc., New York, 1994.

Além do sistema (R)-(S). o sistema D-L mais antigo lambem pode ser usado aqui, neste requerimento de patente, para desolar oonfigma20 ção absoluta, especíaimeníe com referenda a aminoàcidos. Neste sistema uma fórmula de projeção de Fischer é orientada de modo que o carbono número 1 da cadeia principal tique no topo. O prefixo 'D' é usado para representar a configuração absoluta do isômero no qual o grupamento funcionai (determinante) está sobre o lado direito do carbono no centro quirai e Ί.Λ a 25 do isômero ao qual está sobre a esquerda.

Em um sentida amplo, o termo ''substituído'' é contemplada para incluir todos os substlfuintes permissíveis de compostos orgânicos. Em algumas das modalidades específicas conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, o termo substituído” significa substituído com um ou mais 35 substituiates selecionados de modo independente entre o grupo consistindo em (C',.C,_::;)alquiia, (Cg-C^alquenila, (C-_;.GY)perfluamaiquiia, fenila, hsdrdxi. CO?H, um êster, urna amida, (C<-CeJalcóxi, (C_rCe)tioalquila_! ((A

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Ce)peífluoroalcóxL -Ní-R, CL Br, I, F, -NH-alquila inferior. e -N(alquila Ir-ferior)_;>. No entanto, qualquer um dos outros substituinies adequados de conhe cimento de uma pessoa versada na técnica também pode ser usado nestas modalidades?

“Quantidade terapeutícamente eficaz significa uma quantidade do composto a qual è eficaz no tratamento da doença, distúrbio ou condição denominados.

O terms tratamento” se refere a;

(í) prevenir urna doença, distúrbio ou condição de ocorrer em um paciente que pode ser predisposto á doença, distúrbio e/ou condição, mas ainda não foi diagnosticado como tendo a mesma;

(ii) inibir a doença, distúrbio ou condição, isto é. parar seu desenvolvimento; e (iii) aliviar a doença, distúrbio ou condição, isto é, causar a re15 gressão da? doença, distúrbio e/ou condição.

Portanto, de acordo com a pratica desta invenção é proporcionado um composto da fórmula I:

Esta invenção inclui adicionalmente vários sais dos compostos de formula (l) rnclüindo vários enantiômeros ou d tastereórneros de compos20 tos de fórmula (I)

Em outros aspectos desta invenção também são proporcionados várias composições farmacêuticas compreendendo um ou reais compostos de fórmula (1) bem como sua aplicação terapêutica no alivio de vários doen ças as quais são mediadas em parte e/ou totalmente por receptores H3.

Portanto, de acordo com a prática desta invenção é proporcionado um composto da fórmula l:

mó 1 ου 2; ng I ou 2; p ό 1 ou 2:

R·; é hidrogênio, (Ci-C₄)alquíla, CF_S. (Ci-C^alcoxi-fCrC^alquita;

e

R;<è hidrogõmo. haíogeneto, {Ch-C^lquHa ou Qfo;

Rj é hidrogênio, (C_rC§)aíquíla, (Ci-C^alquiloxsoarbanila, tais corno tero-butiioxicarboniia, (C3-C7)cinícalquÍ!(C_rCf,)alquila, heterociolo substituído ou não substituído, tal como tetra-hidropiranila, heierocidoaíquií·· 10 (Cí Cs)aiquila substituída ou não substituída, tal como tetra-hidropiranil· menla, heternarií(C<-C6)alquiía de anel de 5 ou de 6 membros substituída ou não substituída, tal como furanitmetila. benzila substituída ou não substituída. (Cr-Cálaiooximetilcarbonila substituída ou não substituída, (Cs~Cz)cícla·· aioanooarbonila substituída ou não substituída, benziloarbonrla substituída 15 ou não substituída, (Cç-C^aríluarbomla substituída ou não substituída, t;?J como nafoícarbomla, benzoila, etc., heteroanlcarboníia de anel de 5 ou de 6 membros substituída ou não substituída, tal como piridinacarbonila ou fbrancsrbomla, heterociclocarbomla substituída ou não substituída, tal cerno tetrahidropiranocarbonlía, benzenossulfonsla substituída ou não substituída. em 20 que os substituintes são selecionados entre halegenefo, irifluorometóxi.

(Cv-C^aicóxi, {(te-Cqtaiquiía ou CF·.·.

Esta invenção incluí adicionalmente vários sais dos compostos de fórmula (!) incluindo várias enanfiômeros ou diastereômercs de compostos de fórmula (I). Conforme observado acima e a titulo de exemplos especí25 ticos nas partes que se seguem todos os sais que podem ser formados incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis são parte desta invenção. Conforma também observado acsma e nas partes que se seguem todas as formas enanlfoméncas n diastereomêrícas concebíveis de compostos de fórmula (h são pads; desta invenção.

Em uma das raodaíidades. iambérn são proporcionados os compostas de fàrmuia (i) em que :n., p e m são l;

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R; é metila. etíla, isopropila, a-propila ou metoximetila:

R₂ é hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila ou CFy. e

R₅ è hidrogênio, metoximetilearbonila, ferc-butiloxicarbonila. clclopropilmetiía. oiclnpenhlmetila, ctelo-hexilmetila, tetra-hidropvanlla, benzlla, 5 furaniimetila. ciciopentano-carbonila, ciolo-hexanocarbonila, trifiuorometoxibenzoila, tluorobenzoíla, benzil-oarboníta, naftilcarboaiIa, beazenossulfonila, fiuorobenzeno sulfonila ou metoxibenzenossulfonila,

Em outra modalidade desta invenção também ê proporcionado um composto de formula (·:), em que n è 2 e m é 1: ou n é 1 e rn é 2; p ê 1 ou 10 2:

R: é metila ou atila,

R₂ é hidrogênio, floor, cloro, rnetila, erila ou CF % e

R₃ ê hidrogênio, isopropíla, terc-butilcxicarbonila, oiciopropiimetila, ciclopentilmetila, ciclo··hexiímetila, tefra-hidropirar-iIa, benziIa, turanílmeti15 ia, tetra •hidrcpíranilmetila, cíclopentanc-cateonila, ciclo-hexanecarbonila, tetra-hídropirariocarbonila, benzoila, tufluorometoxibenzcila, fiuorobenzoíla, benzil-carbonila, naftiicarburhia, piridinacarbonila, furanocarbunHa ou benzeno-ssulfooila.

Fim um aspecto adicional desta invenção os seguintes campos20 tas englobados pelo âmbito desta invenção sem qualquer limitação podem ser enumerados:

éster terc-butlheo de ác>do 2*Ρ-Γπβ1ϋ·4-((2Η,3·Β)-2-Γηβ1ΙΗ1,3'|bipirroiidiaill'-ii)-fenin-1-oxa-2,8-d:aza-esplrQ[4,5]deaanG· 8-earboxilioo;

éster ierc butiiico de ácido 2-(2-ntetil-4-((2R,3’R)-2-metil-[1.3'|25 bipirrciidinii-1’il) -feni0-1 oxc-2.8-diaza-espiro[4 51decano-8-carboKiHco:

éster terc-butiiico de ácido 2-ρΕΓΠ^ίΙ·-4·-((2δ,3ΊΒ)··9··?·ηη111-(1,3'Jb ipirm I idinli·· 1 ’-ii) -fenii]-1 oxc-2.8-diaza-espiroF4,5Jdeca no-8 carboxilico:

éster terc-butliieo de ãcsdo 2'[2-metii-4-(Ç?S_;3'S)-2-meiii· (1,3’J· blpirrolidiml-1^,i!)-fenil]-1-oxo-2_!8“díaza--espiro{4 5jdeasnu -8-carboxi'Íico:

éster terc-butílico de ácido 2-{2-metil-4 (2· meiil ftOObipiuolidiml·

1' li)·· ten i I ]-1 -oxo -2,8 diaza -espir o[4,5}deeano-8-ca rboxilico;

éster terc-butílico de ácido 2-{2-ίηοίίΙ·4··((2ο·,3^!8)-2-ηΊ0ΐί:

(Ί ,3'jbjpírroHdsnil· ί '-B) -fe-nM j-1 -axo-2,9diaza-espiro(5,51undecano-9-carbo· xitox èster ferc-butílíco de ácido 2-(4-((23,75)-2-^655(1,3^510(00lidinil-1 ^!-j)-fenil]-1 -oxo~2,9-diaza -espire[5. ÔJundeaana -ü-carboxíhoo:

ester torc-biitilico de ácido 4-{[2-núor-4-((2S,335)-2~nietil-[1,3;’bi· pirrolidinií- r-i!)-feidl]-mei:i-carbamaiQ-4-propil-pipendina-1 -carboxihco;

ester terc-bidiiioo de ácida 2-{4 -(4-(2S-2-rneii|-pirroiidin-1~si)piperidin -1 -il j-fenis}-1 · oxo--2₍8-diaza-espiro(4.5]decano -S-oarboxílico;

ester terc-butílioa de ácido 2-44-(4--(28--2-metil-pirrnlidia-1-il)pipendin-1 -iíl-2-triHaorornetd-tenil}-1-oxo-2.8-dísza-espiíO?4.5ldeírano-8-cafboxiiioo:

ester tera-buHlico de ácido 2-{4-(4-(2S-2-rnetil-pirrolidín-1 -íl)pipendin-1il|-2-^uor-fenil}-1-oxo-2,8-diaza“€spiro[4.5]deoana-8-carboxihco:

ester terc-butiíico de ácide 2 -(4-(3-((28,3’3)--2-meiil-piper id in -1 il)-piiTohdío- 1-i|]-fenü}1 -oxo-2,8-díaza-espíro[4,3]decano-8-aafbaxilico:

ester tefo-butiíico de ácido 244-[3((2S_s3^!S)“2-metü-piperidin»1il) pinoiid in -1 -iil-2 - trifiuorornetil-tèoil) -1 -oxo-2,8-diaza-espifo[4,5jdecano-8aarboxílico;

èster terc-butíliao de ácido 2-{4-(3-((2S₍3'S)-2-rnetii-piperidia-1 - ü)pirrolidlri-1 íl]-2-flúor-fenil}-1 -oxo-2, B-diaza-espirepl .Sjdecano-b-oatbaxilica;

2'(2rrietil-4-((2S,37S)--2--axdsl-[1.3Jbipírrnlidinií-V--íl)--feriil|-2,8--díaza-espíro[4.5]deuan~ 1 -ona;

8-ciclopentílmeül-2 [2-rneti|-4-(2-metil-(1,3lbipirrolidinib1'-í)--rénírj2,8-diaza-espiro(4.5]decan-1 -ona;

2-[2-rneti54-((2S,3'S)-2-melii-[ 1,3 ']b ipirroiid in i I-1 '-sibíerdíl-8 (4-In titíarometòxí-benzoi0-2_;8-diaza--espiro(4.5]deaarj--1 -ana:

8-benzenos$cfenil-2-{4[4-(2S-2-nietil-pirralidin-1di)-pipendin-1d]-fenií}2,8-diaza-espiro[4 SJdecan-1 -ona;

8-(4-metôôxbberrzenossulfQnil)“2“[4“((2S_>3^,$»)-2-metd-[1,3'lbipirro lidinií-1 -diaza -espiro[4.5 Jdecan-1 -ona_:

2-(4-((2S,31o)--2-rneíil-[l.33bipirralidini! ·1'-ίΙ)--2-ίΓΝοθΓοι·ηη1ΐΙ·-ί6ηίΟ·2,8 -diaza-espiro(4.5}decan-1 -ona

2- (2-metd-4-((28,3'8)·2-melll· (1,31bipirrahdfoil·· 1 '-il)-íeniQ-2,8díaza-e&píro{4.5]deaan- 1 -ona;

Cíorídraio de 2-(2-metíi-4 -{(2R,3’R)-2-metd-[1,3‘lbipkrohdind- 1MÍ)fenií]-2 _s8-diaza-65pko(4,51decaa-1 -ona;

Cfondraio de 2-í2 meiii-4-((2R,3^!5)-2 ηΐ6ΐίΙ-(1.S’jbipkrohdjnii-Γ-Η)FeuiΠ-2,8-d iaza-espkoK 5]decao 1 -ona;

Cloudraio de 242-0^1.:1-4-((28,317)-2-metíl·( 1,3’Ibipirroiidiπií-1 -R)fenií]-2.8-diaza-espiro(4,5]denan~1-ona.

8-OíaÍDpent)ímetd-2-(2-rnatiM-((2R_>3^!S)-2-met)!f1.Olbipirrolidinií10 1 ^1)400(11-2,8-0)323-6^^^0(4,5jdecan-1 -ona;

8-οίαΙορηΓ41^<442··(2·ΠΊθ1ίΙ-4··((2(<3Ί2)-2-ΓΓίηίίΙ41_!3^>1Ρ)ρίίΤθίΙ8ίίΐί5- ’-Ι)4οηί!]-2,8-<ϋκζ3-«δρί?ο[4.5]Ροοοη-1 -ona;

-οΙοΕ>ρο^4ίΙπ^3ΐίΙ-2-[2-π)6()ί'·-4 -((25, 3ⁱR)-2-met)l-(1_!3']bipirroi)din)l· ^!-IMenil|-2,8-diaza-o$píío(4 .SJdeean -1 -ona;

8-610^601)1010111-2-(2^1651-4-((25,3^!S)-2-mstil-(1,3’|bipírrolidin)l1^:-ij-feni))-2,8-d(aza-ospírn[4,5]deoan-1 -ona,

2-(2-rnetil-4((2R,3’S)-2-metfí(t ,3'jbipkro(idiail· -T-il)-fenH}-8-(4ín8uorometóx(-benzo:l)-2_:8-d)aza-espíro(4.5]deca)')-l-ona;

2-(2-meul-4-((2R,3’R}· 2 -rneul-íl Glbipirrohdüfe-I¹ -(j}-fersin-8-(42.0 ?)f iuo)'Ofnetóx(-benzail)-2,8-d :sza · espiro(4.5 Jdeoan-1 -ona;

-(2- rneiii-4 ((2S,3‘R)-2-metiI-[ 1 //'jblpinalidiali-1 ’-ii)-tenil]-8-(4~ tnf)uorometóxi-b6nzo)l)“2₍8-diaza-espko[4.5]decan-1-ona;

2- (2-melií-4-(2-metií (1 _;33bipkroh'diní(-1 ‘··ί()4οηίΓρ8-(4 h1fh.)ornmetõxi-benzoii)-2.8-diaza-espíra[4,5]decan~ 1 -ona;

3-(2-01^(11-4-((28,378)-2-)065(-(1,3Jbipifrul(dinirin-fen(iJ-2,9diaza-espk o(5.5|undecan-1 -ono_:

3- (4-((2.8.3^:8)-2 -maübf 1,3'|bipir)olid (η (I-1^: · ii) · fen 1((-2,9 díazaespko[5,51 u ndecaπ -1 -ena, (2-800) -4-((28,37^-2-^65(-(1.3']bipin'oiidinii-1 ^046)55-2,9- diaza-espko(5 .Sjundecan -1 -ona;

3-(2-016(8-4-((28,373)-2-01651-(1,3']bipín'o5diiii(· 1 ’-iO-feniN·-9 (piridina-4 oarbomi)- 2,9-diazaaspif o(5.5|undeoan-1 -ona,

9-[ίυΓυη··3··οη4)οηϋ)2-[2ηιοϋΙ“4-((28,2^!8)·-2-(π©1ΙΙ-[1,3^:]bipirroiidinil- 1 ' ·ίΙ)-ίυηΗ]··2,9-diaza espiro[5.5]undecan-1-ona:

9-benzoii-2 -[4-((2S,3^!S)-2-niefil-[1,3^:Ibipiírníldiml--1‘-il)-feniH-2,9diaza-espko[5 5]undecan-1 -ona,

9'-(4-ίΙύ0Μ^ηζοίί'2-[4·((23,3^,δ)-2··?ηείΙΙ·[ΐ_!3^,^ΐρίποΙί6ίηΗ-Γ-ίΙ)· fenii]-2,9-díaza-espko[5.5]undecan-1 -ona;

9-oiclo-hexanocarbonií -2- [2-flúor-4-((28,3'54)-2 metíl·] 1,3‘jbipsrrolid inii-1 '-ii)-fcnil]-2. 9-diaza-e$piro{5, 5]undecan -1 ona'.

2-í2--flúor~4-((2S_: 3’8)-2-rne ti bí 1,3']bipi u olid i π i I--1 ’-il) -fen ilj -9 -(tetra10 hidro-piran-4 carbond) --2,9-diaza~espira[5. bjundecan-1 -ona:

9-isopropil-2-[2-metii-4-((28,3^,S)-2-rnetd-[1,3^!]bip!rrolidinil -Γ-ΙΙ)fend]-2,9-díaza-espiro[5 5(undacan-1-ona:

9-cick>nexdmeílb2-{2 -mat il--4-( (28, 3‘8) - 2-rnatil -ft G^hipinOlidinil·· il)-4énii}-2,9-dsaza-espiro[5 bjundecan- l-ona,

9cidopropiinietd-2-[4((2S,3'S)-2rriefii-[1.31bipim>lidinil-r--il)ferdíl-2₍9-diaza-espiro[5,5|undecan-1-ona;

2-[4-((2S.3^!S)-2-met.il-[1₎3Jbipiffoiidinii-r-il)4erHÍ}-9-(teüa-nidropíraη -4 H) -2.9-diaza espkaí5.5lundenan-1 -ona;

9-bqrrzíl-2-[2-(^0^--4-((28,385,0-2-0^1111-(1,3801^1101101011--1-11)-10(1^-20 2.9-diaza-espim[5 5lundecan 1 -ona_:

2-42-1100(-4-((.28,3^:S)2·· metil-f 1,3'jbipinolidi n il 1 '-4)-fenilp9-furarl·2n-ilmntil-2,9--diaxs-nspiru(5.5]undeean-1-ona;

2-44--(4--(28-2 -mutil-p ir r o lidin -1 - II)- piperidin-1 -ü]-fenil}-2 ₍3~diazaes pi ro[4, íi [doca n -1 -o a a :

2-{4 -(4--(2 8-2 -matii-pluOiidín-1 H) -pipsridin -1 -ii]-2-tafluommetilfenii}--2_í8-diaza-espiro[4.5]deaaa-t--or:a;

2-{4 -(4-(2 8-2-matil-pinalidin -1 - II)-piperidin -1 - i!]-2-fiúor-feníi}-2,8d :'aza-espi(o[4,5]decan -1 -ona:

2-{4-[3 -((2S,3^!S)-2 -metii -pipmidin-1 il)-pir í oiidin-1 - li] feη11} -2,830 d iazaespu o[4,5]decan-1 -ona:

2··{4··[3··((5?8.3^!8}-2-Γηυ1ί8ρίρθΓί6ίη-1-·ΙΙ)-ρίΓΓοΙίαίΠ-1·41|'·2-(Γί1ΙηαΓθmetil-fenil}-2,8-diaza-espif o[4, Sidecars-1 -ona:

2--(4-(3--((28,3^)-2--0^11-pipeddin-1--ií)-pirrGiidire1~i!]-2fiúur--feri:'i}·-2,8 •dteza-espfro^.Sjdeean·· 1 -ona;

8-(4~0úor-benzoil)244-(4-(2S-2-rneüi--piuolidin-1-il)-pipendin-1-1]teniíV2,8-diaza-ospiro[4. Sidecan-1 -ona;

8-c?ciohexanocarbonil-2 [2-flúor -4 -(4-(28-2-metrl-pirrdidin-1 -il)·· piperídin-1 -1]-femQ-2_:8-diaza~espir'o(4.51decan - 1 -ona;

8--(4-flúof-benzenossulfonil)-2-{4434(2S_i3^ÍS)-2-motil-pipeédin· -1il)-pin'alidin-1 il]-fenil)-2.8'diaza-espiro(4 5jdecan~1-aua_;

2-(4-4 3-((28_; 3*S) -2-metil-pipend in-1 -il)-p;rrolid in·· 1 4}-fen1}-8 -(tetra 10 hidro-piran-4earbonil)-2_!8-diaza-espire44.5]deoan-1-ona_:

8--ci!dapsrriannGarban.ii--2--{4-[3-((2S,3^>S)-2-rnefii-piperidin'1--ii)·· pirroHdin-1-iij-2-tnfjuoromebl-fenil}-2_t8-diaza-e5piro(4.5)decan-1-ona:

8-οΐ€^')ρΓορίΙη’'_:οΡΐ-2-{2··ίΚκ·ϊΓ-4·44·-(25··2·ηΊ€3Η·ρΙ:·ΓαΗΡϊη·1-1ί·ρίροΐ'ΐdin-ldlJ-fenilJ^^Bteiaza-espiroH.Sjdfôcan-l-ona;

8-ciciopentiimedl-2-{2“flúor-4-[4-(2.S-2-metll -pirrolídin -1 -il) •pipendin- 1 dj-fenil}-2,8-díaza-espiro(4.5]decan-1 -ona;

8~€ίοΙα-Η©χΐΐΓηβϋί-2-{4-[3-((2δ_!3Ό)··2··ηΊβ!ίΙ~ρίρρΓ5άΙη-·14Ι)-ρί?ίθϋάΐη·

-íip^triíluorcmetii-fenilJ-^JJ ••diazaespi?o|4.5Jdfòcan-’!-ona:

/'{z-flúo· -4 -(3--((28,3^,S)-2-metil-piperidin-1-:l)-pírralidÓ!-'l-íi}:eni'}··

2ü 8-(tef.ra-hidf‘o-piran'4-ilmetii)-2,8-dia£a-espiroí4.5}decan-t-ona:

2-[4-((2S.3'S)-2-metH-(1_:3^,p)ípkroiidínü-1^í-ii)-2--tnfiuc-romet-1-fenil}' 8-íeniiao£jtd-2_:8-diaza-fôspiro[4.5Jdecafi-bona;

8-(2-metàxi-anetil)-2-(4-((2S_<3'S)-2-meUl-[1 Qlbipirrolidirúl-l ^4)-2tnfleorometil-fenili-2, S-diaza-eapirolA .SJdeuan-1 -ona;

2- (4-((28.3'S)-2-metil-[1 ,.33bipirrnlídirsii-r--il)-2-tr4luuromeiil-feníi]8-(naftaieno-2-carbond)-2,8-díaza-espifo[4,5jdecan-1-ona;

8-benznil-2-(4-((2S,3’S)-2-metll |1,3’]blpir?Olk.liriil--1^<-íiy2--tdfiuorr)meíii-feníl]-2,8-díaza-espiro(4,5]deGan-1-ona_:·

8··(!υ{·0Γ^·3·αοΓ5()Πί<}--2·Ι4·(('253_:3^,8)·'2-·η·ΐ€1ίί-[1 .Tlbipinulídir^í-T-il)30 2 --tnfluoraaietil-fenilí-2_:8-diaza--cspirc(4.5}decan-1 -ona;

8-furan-Q-iimetil-2-(4-((28478)-2-5^0(11-(-: .S'jhipi-'roiidinil-l’-il/Q' tfif:uor0rnetil-fenílj-2₅8-diaz3-espirG{4,5]deean-1-ona:

8-ciclopropilmetil-2-(4 -((2S_; 3‘S)-2-meiil4¹ > 3’]b ίρ i red idinii -1^! Ui-zirifiuorumetii-fenin-.S.B-diaxa-e&pIrcjfT.bjdecan-l-una:

2-(4-((28, 3^!8}-2πιβ1ίΙ·[1_!3^<]οΐρΐΓ?·οίίάίΠίΙ-1^!-ιΙ)·2-1πΙΙυ0Γθπ·»οΐϋ·4οπί|]8(tetra-hidro-piran~4-iimetíl}-2,8'diaza-espirof4,5jdecan-1 -ona; e

2-(4-'((2S_;3T^}.2--metil--[1_!31bípirroÍidiníl-r-il)-24rifluoson>0tll--ferjsH· 2_;8-diaza-espiro(4. 5]dacan-1 -ona .

Todos os compostos acima também podem incluir sais correspondentes sempre que possível incluindo cs sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Em outro aspecto desta invenção os seguintes compostas englobados pelo composto de fórmula (í) desia invenção sem qualquer limitação podem ser enumerados;

8-οΙοΙοροηΙίΙποίίΙ·2-[2-metil-4 - ((2R,3‘S)-2-metíH 1 ^(bipirrelidinll1 ‘-l)-fenil]-2,8-disza~espíro[4.5]deGan-1 -ona;

8·ρίοΐορ0ηϋΙ?ηδίϋ’2-(2-ΓΠθ111·4-((2Α,3'Η)-2-ΓηοΙίΙ4Τ3Ί8!ρΐ^οΙΙοίπίΙ1'-!)-fenü]-2,8-diaza-espiro(4 .Sjdecan-1 -ona;

8-ci‘dopenliimel.ii-2-[2-metiT4-((2S,3‘R) -S-melil-p ^'jbipirmhdinii1‘-l)-fenH]-2,8-diaza-espiro(4.S]decan-1-ona;

8-cidopentilnjel.il-2 -[2 -metíi-4 · ((2S ,3'S)-2-metlí-f 1_:3' |b ipi rra lid ini I1’-ij-fenil)-2₍8-diaza-espiroM,5]decan-1-ona;

2-[2-metii-4 -((2R,3’S}-2 meUl -{1.3’jbipirrdidiail-l ' -il)-fenil] -8- í4-fri· tluorometóxi-benzoü)-2_>8-díaza-espirof4.51decaH-1-ona;

2-[2-me!íl-44(2R,3TT)--2-metiin_!3ⁱjbipirrolidia;í-1^<-il)-'teniI]-8-(4-trl·fluorometóxi'benzaií)-2_>8-diaza-espiroK Sldecaa--1 -ona;

2.-ρ-ΓηηΙίΙ-4-({2,$_;3^!Η)'·2·ϊηοΙΙΙ··Π ,3'jbipirmlidinii-Γ-il)-fenii]-8(4 -Influarornetoxi-benzoiíi-VuTdíaza-espi.rcIA Sjdecan -1 -ona;

2- [2-metil-4-(2-metil-( 1,3^:]bipir m lidimi-1 ^>-ii)’ténd|-8-(4-trifluoromatáxi'oenzoil;-2.8dlaza-espiío[4.5'jdecau-1-ona;

3- Γ2-!'ηοϋΙ-4-((2$,3^!3)·2-ίηοϋΙ4Τ3'^ίρίΓ^Ιί8ίπίΜ’-ΙΙ)-[οηΙφ2_>3- d iaza-espiro[5.5 lundecan -1 -orja;

304-.((28,353)-2-metil [1,3‘lbipirmlidinii· 1¹ -il)-fenlll-2,9-diazaespi ro(5.5 Jund ecan -1 -eus,

342-fíúor-4 -{(2S ,3'S)- 2-met.il-[1, 3’lbi p i rroíid ini I-1 '-il ;-feni?]-2,9diaza -espiro(5. 5]undecan-1 nua.

9--isopropil--2--[2--metil-4--((2S.3^!S)2-rnetil--( 1,3‘]bipirToh'd ini I-1 *-H) ferM]-2,9-diaza-eapka[5,5]uadecan-1-ona;

9-ciclo-hexilmetil-2-[2-metlí-4-((2S,3‘S)-2-rnelil(1_:3^t]bipírrolidiníl1 '-il)-fen íl]-2 _;9--diaza--espiru[e. 5]undecan-1 -ona;

9-dcl opropi kneti I-2 -(4--((25,373)-2 -i rseti H < 3' jbipi rroíid in i I -1 Ml)ten il] -2_; 9 -d iaza-espko[5.5]undecan-1 -ona;

2-í 44(25,3'8)-2-metil-[1,3’jbipirroiidinil-t -líj-feriilj-b-ttetra-hídru10 piran-4~ii)-2,9-disza-espiro[5.5]undefX3n-1 -ana;

9-benzií-2-(2 -f!Úor-4-((2S,3’S)-2-matil- [1.S'jbipirroiidiml-1 Ml)-feniij2,9-diaza-espiro[5 5]undecan -1 -ona;

-[2- 8úor-4-((2S.3^!S)-2- metib[ 13']bipirrolíd ind -1^! - ii)-fen üj - 9--furan 2-iÍmeül-2,9-diaza-espíraí5,5]undecan-1-ona,

3ciclopropilmeti!-2-{2-80or-4 (4-(2S2-rnetis-pirroHdin-1 -íl)-piperídin -1 -íl)-'fenil}2,8-diaza-ospií o[4. Sldecan-1 -ona;

8~C:c!opentiimetn''2''{2-'fiúor4-(4™{S?S'-2~metH''pirroHdin“1*M)~piperi dk>-14íj4enil}-2,8-diaxa~e$piro[4.5]deaan-1~ana·.

-{2~fiúor-4-(3-((2S₎3^,S)--2 -υ'ΐηΡί-ρ sporidia -1 ·-il)-pirrnlid in-1 - il] 4e π ¢1(20 8’(tetra-hidrG-piran-4-4metji)-2,8-diaza-eapiro(4.5]decan-i-ona:

84υ{·3η·2-!ΐπ3θϋΙ-2-[4-((23_ί3'8)-2-π'_ίαίίΙ·[1_!3^<1^ρί^οΐίάίηϊΙ-1^,-ϋ)·2ldfluaromeUI-fen!n-2,8-díaza-espiro[4.5]decan-1-ona;

-ciclop: opilrnelü-2 (4 ( (2S, 3‘S) -2 -matil ( 1,3^!]biplrroiidinü -1^: - d) - 2irifiuGrorneUI“ferHn-2.8“diaza-espiro[4.5]decan--1“Ona; e

2-(4-((2 S,3'S)--2-matil (1,3^!Ibípirrolid In 11-1 ’-il) -zirif luorometii - fenil]··

8--(tetrahídrQ“piran-4ilmeUi)2,6-diaza-ei?pirQ[4.5]decan-1--ona;

Novamenle kxlos os saís concebíveis dos compostos mencionados acima incluindo os sais farmaeeotioamonle aoailáveis são parte desta inveaçae,

Em outro aspecto desta invenção o composto desta invenção pode ser representado por urna forma estereaisomérica específica de fõrmu-

Em que R_b R₂, R_s. m, n e p são conforme definidos acima.

Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por quaisquer dos procedimentos conhecidos por uma pessoa versada na técnica. Específicamenie, vários dos materiais de partida usados na preparação dos compostos desla invenção são conhecidos ou estão os próprios disponíveis cornerciaímenle. Os compostos desta invenção e vãnos dos non:postos precursores também podem ser' preparados por métodos usados para preparar compostos similares conforme reportado na literatura e conforme adicionalmente descrito aqui, neste requerimento de patente. Por exemplo, vide R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations VC-H publishers, 1989.

Também é de conhecimento geral que em várias reações orgânicas pode ser necessário proteger grupamentos funcionais reativos, tais como, por’ exemplo, grupamentos amino, para evitar sua participação indoseíada nas reações. Grupamentos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática de rotina e de conhecimento de uma pessoa versada .na técnica, por· exemplo, vide T. W. .Greene, e P. G M. Wats in Protective Groups in Organic Chemistry” John WHey and Sons, Inc., 1991. Por exemplo, grupamentos de proteção de amine adequados incluem sem qualquer limitação sutfonila (por exemplo, tosiia), adia (por exemplo, benziloxicarôonila ou t-butoxicarboniia) e cnlalguila (por exemplo, benzHa), o qual pode ser removida subsequentemente por hidrólise ou hidrogenação conforme apropriado. Outros grupamentos de proteção de amina adequados incluem iriflucroacefila [-C(--O)CF^ o qual pode ser removido por hidrôlise catalisada por base, ou um grupamento benzlla ligado a resina de fase sólida, tai como um grupamento 2.6-dimetoxü>enzila ligado a resina de Merrifield (encadeador de Ellman) ou um 2.6-ύί?·πΡΐ.όχΙ-4-[2-(ροΙΐ5(ίηΙίη^1όχΙ)β(οχφοηζίΐ3, o qual pode ser removido por hidróüse catalisada por’ ácido, por exemplo, som TF A.

Mais especifteamente, os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, e várias precursores usados pars esse fim podem tier sintetizados de acardo aam as seguintes procedimentos dos Esquemas 1 a 5, em que R<. Rs, R_;?.< rn e n sãu conforme definidos para Fórmula I a menos que indicado de modo diverso.

Par exempla, o Esquema 1 ilustra a preparação do intermediário [1, 3^!]-pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (4), em que R é conforme definido οροί, neste requerimento de patente. Primeiro, na etapa 1, o Esquema 1, pirroiidinona de fórmula (1) convenientemente protegida (por exemplo, ferebutiloxicarbonila (boc)) ê condensada com uma pirralidiria de fórmula (2) substituída desejada por quaisquer-dos procedimentos de sminação redutiva conhecidos para formar um intermediário de fórmula (3). Por exemplo, as reações de condensação referidas são geralmente realizadas na presença de agentes redatores tais como triaceloxiboro-hídreto em uma atmosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio. A reação pode ser realizada quer em temperaturas de reação e pressões subambiente, ambiente ou superambiente, Tipicamente, as reações referidas são realizadas em temperatura ambiente em pressão atmosférica de nitrogênio. A mistura da reação é em seguida elaborada usando procedimentos de conhecimento de uma pessoa versada na técnica para isolar o intermediário de fórmula (3).

Na etapa 2. Esquema 1, o intermediário (3) é ern seguida desprotegido para formar a [1, Ól-ptoolídinsl-pirrolidina desejada de fórmula (4). As reações dei desproteção referidas são geralmente realizadas sab condições acidiferas, por exemplo, na presença de ácido clorídrico em temperaturas subambiente a ambiente, por exemplo, na faixa de temperatura de cerna de -10^;íC atè a temperatura ambiente. No entanto, oulras temperaturas de reação adequadas também podem ser usadas dependendo da natureza do intermediário de fórmula (3).

Esquema 2 ilustra a preparação de isômeros enantiumericamente puras da (1.3] pirrolidinil-pirrolidina de fórmula (9). em que R é conforme definido aqui,, neste requerimento de patente. Na etapa 1, Esquema 2, 5 álcool de pírrolidina ou piperidine oonvenieníernenfe protegido (por exemplo, bocj de fórmula (5) é tratado com cloreto de p-tolueno suifomia para for mar^- o intermediário de fórmula (6). Esta reação pode ser realizada usando quaisquer dos procedimentos conhecidos por^- uma pessoa versada na técnica, tal como, por exemplo, realizando a reação ria presença de uma base adequate da tal corno trietilamína e DMAP em um solvente orgânico adequado, prefereneialmente um solvente aprótico tal corno diclorornetano ern condições de temperatura subambiente ou ambiente.

Na etapa 2, Esquema 2, o intermediário de fórmula (6) é condensado com uma pirrolidina ou plpendina desejada de fórmula (7). Νονοί 5 mente, as reações de condensação referidas podam ser realizadas usando quaisquer dos procedimentos conhecidos por uma pessoa versada na técnica de modo a obter o intermediário de fórmula (8). Tipicamente, as reações de condensação referidas são realizadas na presença de urna base tal como carbonato de potássio na presença de solventes tais como acetorútula em 2,0 condições de temperatura ambiente a super-ambiente.

Na etapa 3, Esquema 2, o intermediária de fórmula (8) é em seguida reagido corn urn ácido, tal como ácido clorídrico em um solvente adequado. tal como dioxana, para formar o isómero estereos pacifica desejado de intermediário de fórmula (9). Foi agora viste que os intermedia nos de fórmula (9) podem ser prontemerrfe formados de acordo earn o processo desta invenção com elevada pureza enantiomédca, cujos detalhes específicos sãa proporcionados abaixo por meio ds varies exemplos, Em geral, a 5 pureza enanfioménca pode ser determinada per HPLC quirai.

Esquema 2

te i-Su*, TsCl teoi

J ...

te b J w \ .....--------........

/ \ (9) X

6) Esquema 3 ilustra a preparação do intermediário de fórmula (13). Na etapa 1, Esquema 3, ester 4-etíhcn de ester 1-íerc-butiiico de ácido plperidina-1,4-diaarboxiüeu disponível comemlaimente, de fórmula (10) é 10 tratado corrí base adequada, tal como aBulJ em presença de HMPA em THE. seguida per haietos de aiquenila, para formar o intermediário de fórmula (12), Esta reação pode ser realizada usando quaisquer dos procedimentos conhecidos por uma pessoa versada na técnica, tal como reportado na literatura (Nagumo, S.; Matoba A,; ef a/.. Tetrahedron, 2002, 58(49), 9871-9877;

Stafford. J. A; Heathcock, C. H, J. Qrg. Cham., 1990, 35(20). 5433-5434).

Na etapa 2. Esquema 3_t o alqueno (12) e ciivado com QsCA e NaiO,< e, propanol e água para former aldeido (13),

Esquema.3

Vf

O Esquema 4 ilustra a preparação de compostos desta invenção. O aldeído de fórmula (13) è condensado com um brometo disponível comercsalniente desejado de formula (16) por quaisquer dos procedimentos de amlnação redutiva conhecidos para formar um intermediário de fórmula (17) . Por exemplo, as reações de condensação referidas são geraímente realizadas na presença de agentes reduiores tais como tnacetoxiborohídrata em uma atmosfera inerte, tal como atmosfera de nitrogênio. A reação pode ser realizada, quer em temperaturas de reação e pressões subambien- te, ambiente ou super ambiente. Tipicamente. as reações referidas são realizadas em temperatura ambiente em pressão atmosférica de nitrogênio. A mistura da reação e em seguida elaborada usando procedimentos de conhecimento de uma pessoa versada na técnica para isolar o íntemiediáric de fórmula (17). A. ciolizaçâo é em seguida iniciada por quantidade catalítica de base, tal como t butóxido de potássio em solventes apròticos, tais corno THE. para formar oompostus de fórmula (13). O Intermediário de fórmula (18) é em seguida condensado com o intermediário de amine (4) ou (9) preparado de acordo com o Esquema 1 e 2 para formar es compostos desta invenção (19),

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Esquema 4

/..a í-m ψ*

Esquema 5 ilustra adiciunalmente derivação do composto de fórmula {19). Remoção do grupamento de proteção produz a amsna (20). E/sta amina pode ser alquilada sob condições de aminação redutiva ou asilaria com ácido carboxilioo ou sulfônico crí seu cloreto ácido ou anidrido ácido pam formar amidas ou sufonamidas.

Conforme já observado acima, os compostos desta invenção podem ser prontamenle son vertidos em sais. Mais particularmeníe, os compostos da presente invenção sao básicos, e deste modo os compostos desta invenção são úteis sob a forma da base livre ou sob a Forma da um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável da mesma. Saís de adição de ácido podem ser uma forma mais conveniente para aphcação; e, na prática, o uso da forma de sai inerenlemente corresponde ao uso da forma de base 5 livre. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição de ácido incluem preferencialmente aqueles os quais produzem. quando combinados com a base hvre. seis farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos únicas são não tóxicos pare o paciente em dosas farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos irabitórios benéficas inerentes na base livre não são 10 viciados por efeitos colaterais atribuíveis aos ânicns. Embora sais farmaceuiícamente aceitáveis do composto básico referido sejam preferenciais, todos os sais -de adição de ácido soo úteis somo fontes da forma de base livre mesmo se c sai em particular, per se. for desejado somente come um produto intermediário como, por exempla, quando o sal é formada somente para 15 fins de purificação, e identificação, ou quando é usado corno intermediário na preparação de um sal farrnaceutioamenfe aceitável por procedimentos de permute íônica.

Em outra aspecto desta modalidade, uma doença especifica, um distúrbio ou¹ uma condição que pode ser prevenida e/ou tratada com o com20 posto desta invenção incluem, sem qualquer limitação, as seguintes: distúrbios relacionadas com o sane (exemplos específicos incluem sem qualquer limitação narcolepsia, deficits de atenção, distúrbios do ritmo circadiano do sono, apneia abstrutiva do sono, movimentos periódicas dos membros e síndrcme das pernas inquietas, sonolência excessiva e torpor devido a efeito 25 colaíeral de medicação, etc.), distúrbios neurológicos (exemplas específicos que podem ser enumerados incluem mas .não estão limitados a demência, doença de Alzheimer, eeclerose múltipla, epilepsia e dor aeuropàtica), distúrbios neuropsicológiccs e cognitivos (alguns dos exemples especificas incluem sem qualquer limitação esquizofrenia, dèffoit do alençaa/hiperatvídade 30 distúrbio, doença de Alzheimer, depressão, distúrbio afetivo sasonal, e dísfunção cognitiva). Alguns das distúrbios também incluem disfunçâo cognitiva associada com esquizofrenia (CIA.S), transtornos de ansiedade tais como ansiedade generalizada, distúrbio de pânica e transtornas do estresse pôstraumático, e transtorno depressivo maior. Outras distúrbios incluem demência do tipo do Alzheimer (DAT), deficits cognitivos relacionados corn doenças .neurológicas tais como Alzheimer, Parkinson, Huntington, distensão cognitiva relacionada oom a idade, dísfunção cognitiva branda, demência vascular, demência por corpos de Lewis e quaisquer outros deficits cognitivos associados com cogniçâo

Conforma descrito abaixe? por meio de exemplos específicos, os compostas de fórmula (I) ligam aos receptores H3 e demonstram agonismo inverso versus atividade funcional de H3. Portanto, os compostas desta invenção podem ter utilidade nu tratamento de doenças ou condições melhoradas com iígentes de receptores H3. Mais especificamente, as compostas da presente invenção são ligant.es de receptores H3 que modulam a função do receptor H3 antagonizando a atividade do receptor. Adicionalmente, us compostos desta invenção podem ser agonistas inversos que inibem a atividade basal do receptor ou podem ser antagonistas que blaqueiam completamente a ação da agonistas ativadores de receptores. Adicionalmente, os compostos desta invenção também podem ser agonistas parciais que bloqueiam pardalmente ou ativam parcialmerúe o receptor H3 ou podem ser agonistas que ativam o receptor. Portanto, os compostos desta invenção podem atuar diferencialmente como antagonistas, agonistas inversos e/au agonistas parciais dependendo da potência funcional, do tom de histarnina e/ou do contexto teddual. Por conseguinte, as atividades diferenciais destes compostos podem possibilitar a utilidade para melhorar múltiplos estados de doença conforme espedficamente enumerado acima.

Portanto em um aspecto desta invenção é proporcionado um método de tratar uma doença em um paciente, a doença referida selecionada entre α grupo consistindo em distúrbio relacionado com o sono, demência. doença de Alzheimer, escterose múltipla, distúrbio cognitivo, transtorno de deficit de atenção e hiperattvidade e depressão, compreendendo administrar tao referida paciente uma quantidade terapeutícamente eficaz de um composto de fórmula (I).

Urna pessoa versada na técnica reconhecerá pronfamente que as patologias e estados do- doença exoressamenle determinados aqui, neste requerimento de patente, não devem ser pretendidas para serem hmitantes mas preferenciaimente para dustrar a eficácia dos compostos da presente 5 invenção. Portanto, deve ser entendido que os compostas desta invenção podem ser usados para tratar qualquer doença causada pelos efeitos de receptores H3, Isto ê, conforme observado acima, os compostos da presente invenção sãs modusadores de receptores H3 e podem ser administrados de modo eficaz para melhorai' qualquer estada de doença o qual è mediado no 10 fedo ou em pana por receptores H3,

Todas as várias modalidades dos compostos desta invenção conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, podem ser usadas no método de tratar vános estadas de doença conforme descrito aqui. Conforme determinado aqui, neste requerimento de patente, os compostos usa15 dos no método desta invenção são capazes de inibir os efeitos do receptor H3 fô deste modo aliviar os efeitos e/ou condições causadas devido à atividade de H3.

Ern outra modalidade do método desta invenção, os compostos desta invenção podem ser administrados por quaisquer dos métodos canhe20 aides na técnica Específioamerife, os compostas desta invenção podem ser administradas por via orai, intramuscular, subcutàriea, ratal, intratraqueal, íntranasai, intraperitoneal nu tópica.

Finalmente, em ainda outra modalidade desta invenção, também é proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo um veiculo 25 fannaceulicamente aceitável e um composto de fórmula (h, incluindo enantiõmeros, estereoisómeros, e tautômeros do referida composto e sais farmaceufíeamente aceitáveis, solvates ou derivados dos mesmos, com o referida composta tendo a estrutura gerai mostrada na fórmula I conforme descrito aqui, neste requerimento de patente

Conforms? descrito aqui, neste requerimento de patente, as composições farmaseuticas desta invenção caracterizam atividade inibitória de H3 e portanto são úteis no tratamento de qualquer doença, condição ou um distúrbio causado devido sos efeitos de H3 em um paciente. Novamente. conforme descrita acima, todas as modalidades preferenciais dos compostos desta invenção conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, podem ser usadas na preparação das composições farmacêuticas conforme 5 descrito aqui, neste requerimento de patente..

Preferencialmerite as composições farmacêuticas desta invenção estão em formas de unidade de dosagem tais como comprimidos, piluIas, cápsulas, pós. grânulos, soluções ou suspensões pareute?ais estéreis, sprays de aerossol ou liquido calibrados, geras, ampolas. dispositivos auioin10 jetores ou supositòrios; para administração oral, parenteral, iniranasal. sublingual ou ratal, ou para administração por irmlaçao ou insuflaçâo. Alternai!vamente, as composições podem ser apresentadas em uma forma adequada para administração uma vez por semana ou urna vez por mês; por exemplo, uni sal insolúvel do composto atsvo, tal como o sal de decanaato, pode 15 ser adaptado pa?a proporcionar uma preparação de depósito para Injeção intramuscular. Um polímero erodível sentencio o ingrediente ativo pode ser previsto. Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado corn um veículo farmacêutico, por exempla, ingredientes de produção de comprimidos convencionais tais corno arni20 do de milno, lactose, sacarose. sorbitol, laico, ácido esteãrico, estearam de magnésio, dicálcío fosfato ou gomas, e outros diluerrtes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamertte aceitável do mesmo. Ao se referir a estas compo25 sições de pré-formulação camo homogêneas, se indica que o ingrediente ativo é dispersado uníformernente por toda a composição de modo que a composição pode ser' prontamente subdividida em formas de unidade de dosagem iguslmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas Esta composição de prè-formulação sóhda é ern seguida subdividida em 30 formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca do 500 mg do Ingrediente ativo da presente invenção. Formas de unidade de dosagem aromatizadas contêm de 1 a 100 mg, por exempla 1, 2. 5

10, 25. 50 ou 100 mg. do ingrediente ativo. Os comprimidas ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou combinados de modo diverso para proporcionar uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo sob a forma de um envelope sobre o precedente. Os dois componentes podem ser separados par uma camada entérica a qual serve para resistir a desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto para dentre- do duodena ou tenha a liberação retardada Uma varie 10 dade de materiais podem ser usadas para semelhantes camadas; ou revestimentos eufóricos, os materiais referidas incluindo uma serie de ácidos poiimèricos e misturas de ácidos polimériaos com materiais tais como goma laca, álcool cetitico e acetato de celulose.

As formas líquidas nas quais as novas composições da presente 15 invenção podem ser incorporadas para administração por via oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes convenientemente aromatizarias, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões aromatizarias com óleos comestíveis tais corrro óleo de algodão. óleo de gergelim, óleo de cuco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticas similares. Agen20 tes díspersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como imgacants, acácia, alginate, dextrano, sódio carboxlmetilceluiose. metilcelulase. polivinil-pirrolidona ou gelatina.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser arimi2.5 nistrarias par quaisquer das métodos conhecidos na técnica. Em geral, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral, intramuscular, subeutânea. retal, iniratmquesl, intmnasal, intraperitoneal au tópica. As administrações preferenciais da composição farmacêutica desta invenção são por vias oral e mtranasal. Cmarsquer dos métodos co30 nhecidos para administrar composições farmacêuticas por uma via oral ou uma via intranasal podem ser usados para administrar a composição desta invenção.

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No tratamento de vários estados de doença conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, um nível de dosagem adequado é cerca de 0,01 a 250 mgfkg por dia, preferencialmente cerca de 0,05 a 100 mgZkg por dia, e especialmente cerca de 0.05 a 20 mg/kg por dia. Os com5 postos podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

Esta invenção adicíonaimente é ilustrada petos seguintes exemplos os quais são proporcionados para fins de ilustração e der modo algum para limitar o âmbito da presente invenção,

E xemp los (Ge ruis >

Conforme usado nos exemplos e preparações que se seguem, es termos usados nas mesmas devem ter os significado indicados· kg se refere a quilogramas. g se refere a gramas, mg se refere a miligramas, ”pu se refere a micregramas. pg se refere a picogramas. ib se refere a libras, oz se refere a onças, mol” se refere a mole, mmoi se refere a mi15 lirnols, pmo' se refere a rnioromols. ’nmol” se refere a nanomols, L” se refere a litros, “ml. ou ml“ se refere a mililitros, μΙ. se refere a micmlitros, gal se refere a galões, 'C se refere a graus Celsius, ”R₅· se refere a fafor de retenção, “mp ou “rn p. se refere a ponto de fusão, dec” se refere a decomposição.. ”bp” ou b p se refere a ponto de ebulição, mm de Hg se re20 fere a pressão ern milímetros de mercúrio, “cm se refere a centimetres, ”nm“ se refere a nanometres, abs. se refere a absoluta, conc. se refere a concentrada, ”c” se refere a concentração em g/mL, DMSO se refere a dirnetil sulfôxído, DMF se refere a Ν,Ν-dimetiíformamída, CDI se refere a H’-carboniidi-imidazok DCM” ou CH_ÃClj se refere a diclorometano, ”DCE” se refere a 1,2-dicicraetano, HCI” se refere a ácido clorídrico, “EtOAo” se refere a acetato de etila, PRE se refere a salina tamponada com fosfate, “IBMX se refere a 3-ísobutil-l-metiixantína, “PEG se refere a pnlretifenu glfeol, “MeOH se refere a metanol, MeNH/ se refero a rnetil amina, N/ se refere a gás nitrogênio, ΊΡγΟΗ” se refere a álcool isopropiíico, EtaO se re3Q fere a éter elílico, Ί..ΑΚ se refere a hidrato de aiurninio de Ütio, heptane se refere a n-heptane, resina HMBA-AM se refere a resina de metria de amino de ácido 4-hidroxímetilbenzoico, ”í^:?d(2b{dppf)?_: se refere a complexo de di

30/92 cloreto de 1_; 1'-bis(difeniifasfino)ferroceno-paiádiu (II) DCM, HBTLF se refere a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1il)-l1,3,3-tetrametilurõnio, “DIEA se refere a dlasopropitelilamlna, ^!‘CsF^<! se refere a fluoreto de césio, Mel” se refere a iadeto de mefila, AcN, MeCN ou CH3CN se refere a acetonia trite, 1 FA“ se refere a ácido trifluoroacétíco, ’'THF^,! se refere a tetrahídrofurano, NMP“ se refere a l-meíil-2-pirrulidinona, ^<:HaO se refere a água, “BOC se refere a t-butitoxicarhonila, salmoura se refere a uma solução aquosa saturada de cloreto de sõdío, M” se refere a molar, rnM se refere a rníllrnolar, “pM se refere a rmcromolar, nM“ se refere a nanomplar, 10 “N se refere a normal, TLC se refere a cromatografia de camada fina, 01PLC” se refere a orornalografia liquida de alto desempenho, HRMS se refere a espectro oe massa de alta resolução, L.O.D se refere a perda na secagem, “uCí se refere a microcuries, ^>!í.p. se refere a por via Intraperitoneal, ’’i.v. se refere a por vsa intravartusa, snhyd -- anídrlco; aq -- aquosa; min ~ 15 minuto; h -- hora; d - dia; saí. -- saturada; s ~ singlete, d - dubteto; i ··· tripteto; q ~ quarteto; rn - ruultipieto; dd ~ dubleto de dubtetos; br -- amplo; LC ™ crematografia líquida; MS ~ espectrografe de massa, ESI/MS - íonizaçao par eletrospray/espeutroorafia de massa; Tr - tempo de retenção; M - íon molecular, ~ aproximadamente.

As reações geralmente são realizadas sob uma atmosfera de nitrogênio. Os solventes são secos sobre sulfato de magnésio e são evaporados a vácuo sobre urn evaporadcr giratório. Análises por TLC são realizadas com lâminas 60 F254 de siiica-gel i-.M Science oom visualização por irradiação LJV, Crcmatografia por cíntilação é realizada usando cartuchos de sllioa·· gel prè-comprirnido Alltech. Os espectros Ή RMN são realizados a 300 MHz. em um espectrometro Gemsni 300 ou Vanan Mercury 300 com uma sonda ASW de 5 mm, e geralmente registrados era temperatura ambiente em um solvente doutorado, tal corne D>u}, ou CDUl₃ a monos que rnen oionado de modo diverso. Valores de substituições químicas ( ) são indica30 dos em partes por milhão (ppm) com referência a teframetiisilano (TMS) como o padrão interno.

Experimentos de Cromatografia Líquida de Alta Pressão Es

31/92 pectromeUia de Massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção (Tr) e ions de massa associados são realizados usando um dos seguintes métodos:

Espectros de Massa (MS) são registrados usando um espectrometro de massa Micromass. De modo geral., o método usado foi ionizaçâo por eletrospray positiva, varredura de massa m/z de 100 a 1000, Foi realizada cromatografia liquida em urn Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser; os detectores auxiliares usados foram: detector UV Hewlett Packard 1100 Series, comprimento de onda ~ 220 nm e Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scattering (ELS) temperatura do detector ~ 46%), N₂ pressão ~ 400 KPa (4 bar).

LOT: Grad (AcNH.U)5% de TEA):(H.O+OO5% de TEA) ~ 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 93:5 (3 min). Ooluna; YMC Jsphere 33x2 4 pM. 1 mi/rmn

MUX. Coluna: YMC Jsphere 33x2, 1 ml/min

Grad (AcNHL05% de TEA). (H2CH 0,05% de TEA) ~ 5.95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95.5 (4,4 min).

LOTS- YMC Jsphere 33x2 4 pM, (AcN+0,05% de TEA) : (Η2Ο·ι·0_;05% de TP.A) ~ 5 95 (0 min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 rain)

QU: YMC Jsphere 33x2 1 mi/min, (AcN +0,08% de ácido forrnico):(H2O'i'0,1% de ácido formica) - 5:95 (0 min) a 95. 5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min)

Os exemples que se seguem descrevem os procedimentos usados para a preparação de vários materiais de partida empregados na preparação dos compostos desta invenção.

INTERMEDIÁRIOS lDlermediàno.{:} ester terc-butiüco de ácido z’.-mettef^SIbipiiTOlidintLV-cafboxilico

...........................................................................

Ο

H..C......Á -CH, ch₃

A irmã solução de N-8OC-3-pirrolidlncna (4,22 eq, 22.9 mmols) 5 e 2-metilpirrolina (1,95 g, .22.9 mmols) (sal de HCI foi preparado per adição de 22,9 ml., de 1 M de HCI em éter na solução de DCM de 2-metiipirroiina. e ern seguida evaporado) em DOE (69 mL) foi adicionado tríacetoxiborohidreto de sódio pulverizado lentamente sob bb em temperatura ambiente.

A solução leitosa amarelada foi agitada em temperatura ambiente de um dia 10 para o outro. I..C/MS ~ rn/z 255 e 199 (base e M-tBu).

A reação toi extinta com solução aquosa de NaHCO;· (160 ml).

As duas camadas forem separadas, e a camada aquosa tei extraída corn

DGM (29 mL x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicar bonato da sódio (10 mL), e salmoura (5 mLx.2), secos (carbonato de po15 tássío anldrico), filtrados, e concentrados a vácuo O produto bruto foi purificado sobre uma coluna de süica-gel, elutriado com DCM e 7,591; de MeOH em DCM para obter 5,50 g (rendimento· 94%} do composto do titulo como um liquido.. MS: 255 (Ι9ΗΗΊ: TLC: 6.5 (10% de MeOH em DCM). l(Àt9íl139ÓÈAic..(lÜ

Ester terobutíhco de ácido 2-metíl-íl _:3^:jbipirrolidmil- Γ-carboxiiico (5,50 g < 21.62 mmols) foi tratado com 2.0 ml de 4 M de HCl em dioxana a 0°C. A solução foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (10% de MeOH em DCM) não detectou o material de partida. N₂ foi passado através da solução uom agitação. A saída foi passada através da solução de KOH para absorver HCl per 30 min, O sclveufo foi removido por evaporação até a secagem para obter o composto do titule corno um material gomoso higroscópino, 5..3 g (-10() %) Este material foi usado sem purificação adicional em etapas subsequentes conforme ilustrado abaixo. LCMS; Tr^ 0,35 minutos. MS: 155 (M+H).

Ί-Ι RMN (D_?O. 300 MHz): 4,30 (m), 3.85 (m), 3,76 (s). 3,5 (m),

3.46 (rn)_; 3.32 (m). 2.66 (m). 2.28 (m). 2.10 (m). '1.46 (bs).

ίΠ..<ο.Φ3Α.ό.ΐ4^λ.ίίί?1 ester........terg-butnioo........de........agido........íRh34lpluenp₂4-suifpnilóxí)-girruíidina--1carboxiliao

A um frasco de fundo redundo de 2 L equipado com uma baste de agitação mecânica e um funil de adição de 256 ml foi adicionado cloreto de p-tosila (58 eq. 305 mmols, 1,5 eq) e 600 ml de DCM amdrico. A soiução foi resfriada com banho de água gelada. EtjN (65 ml) e DMAP (2,65 eq) foram adtoioaados. Uma soiução de (Ri-S-f-j-N-Boc-liidròxi pinolidina (38 eq, 203 mmols, 1,0 eq) em 200 ml de DCM foi adicionada lentamente. A mistura da reação foi deixada para agitar em temperatura ambiente de um dia para o outro., TLC mostrou o completamento da reação. O produto teve um vaio? de Rí de 0,3 (TL.C desenvolvida em DCM), A reação foi resfriada por banho de água gelada Trisarnína sobre suporte de polímero (32 eu) foi adicionada e agáada por 30 mm Conta da trisarnína foi filtrada e enxaguada oom 300-400 ml. de DCM. A solução orgânica foi lavada com 200 ml de soíuçãe de HsPO^ (1 M) duas vezes, seguida por solução saturada de NaHCOx (200

34/92 ml), e salmoura (200 ml). A fase orgânica foi seca score ΚΑΚΑ. Depois de ccrrcentração, u produto bruto foi purificado por um cartucho de 759 eq de sDoa-gel (OCM a 5% de MeOH em OCM) para proporcionar o composto do titulo como um óleo bege (52 eq, 75%).

MS: 363 (NHNa*); TIO (DOM) Rí - 0,3.

^SH RMN (CDCh, 300 MHz), 3 (ppm): 7,80 (d, 9,0Hz, 2H), 7,35 (d, 7,8Hz, 2H). 5,04 (bs. 1H). 3/15 (m, 4H), 2,46 (bs, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

éster........terc-butiijco........de........ácido.(8)-3-(toiueno-4su;f anil0xi)-pirralidina-1carèoxíiicn

Um frasee de fundo redondo foi carregado cent 80 mL de DCM anidrico. O solvente foi evacuado e purgado corn nitrogênio. A este solvente foi adicionada (3S}-1 BOC-3-pirrclidinoi (obtida da Astatech), (16,32 g, 33,8 mmols), DMAP (0,4 eq). A soiuçao foi resfriada para urn banho de água gelada. A esta solução fria foi adicionada uma solução de cloreto de p-toluenosulfoniia (9,57 g, 50,87 rumais, 1,5 equiv) em 20 ml. de DCM. O banho de água gelada foi removida e a solução foi agitada sob nitrogênio de urn dia para o outro. TLC (5% de MeOi I em DCM para m?3teriai de partida, visualização Í2; DCM para produto, UV) mostrou o oompletamento da reação. A reação ίαι extinta por adição de amína sobre suporte de polímero (4.5 g't, agitada 30 min 50 ml. de DCM foi adicionado q filtrado. O bloca da filtração foi lavado com DEM (3 orgânico foi lavado com H3PO4 (1M, 2 x 50mL), seguido por NaHCO·; (50 ml... salmoura (50 mL), seca (K_;XXA). filtrado e concentrado para um liquida. Este foi purificado sabre uma coluna de 110 g de sí.hca-gel sabre Analogs* usando 0-2% de MeOH em DCM para obter prudu35/92 to puro, 8,82 g (77% de produção).

TLQ (DCM) Rf 0,3. I..C: Tf ~ 3,55 min, 100% pure com base aro ion total, MS· 363 (M+Na): 342, 327, 286 (base)

Ή RMN (300 MHz, CDCÍ₃), δ (ppm)' 7.31 (d, 8,7Hz.. 2H), 7,37 (d. 8.7Hz, 2H), 5,04 (bs. 1H), 3,45 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

Intermediário (v) éster terc-butilico de áado (28,3^):2:01011141.JTbipirrplidinilV-carbnxíiico

<) tosiiato (52 eq, O.lbmnl 1,0 eq), (2S)-2-metil pirroteíhte (25,2 eq. 0,3 mni, 2,0 eq), CH^CN anídrico (500 ml), e pó de K^CCA seco (59 eq, 36 mmols, 2,4 oq) foram adicionados a um frasco de funde nfoondo da 2 litros equipado com um agitador mecânico e um uondensader de refluxo. A suspensão resultante foi agitada a 75'C por 20 horas. O bioco de aquecimento foi ajustado a 88X.

LC/MS mostrou uma quantidade trivial de material de partida em m/z 363. A mistura da reação foi concentrada a vácuo O resíduo foi particionado entre 200 ml., de água e 400 ml. de DCM. A camada aquosa foi lavada cam 60 ml. de DOM duas vezes Os extratos orgânicos foram combinados e lavados com 150 ml. de solução saturada de NaHCOs. 150 ml. de salmoura, e secos sobre K2CO3. O bruto foi purificado por coluna de silicagel, eiutnado com 5 a 10% de MeOH em Π0Μ O produto ainda tinha absorção IJV fraca a 254 nm e 280 nm. Foi obtido um óleo amarelo-ciara. Rendimento: 24,5 eq (64%)

ICMS: Tr~ 1,27 minuto. MS: 255 (M H I).

•H RMN (300 MHz. CDCI4, 3 (ppm): 3.15 (rn, 2H). 3.3 (m, 3H), 2.97 (m. 1H). .2,71 (m, 1H), 2,47 (m, 1H). 1,98 (m, 2H), 1,96-1,67 (m, 4H),

1.46 (s. 9H), 1,06 (d, 6,2Hz, 3H).

36/92 èste£terc:.but0.igp.de.ácido (2Ρ_!3^<8)-2-^β!ίΙ-[1_!316ίρΙποΙί0ΙηΠ·Α^^οχΗίοο

O composto da título foi preparado em uma maneira substancíaimente a mesma que o intermediário èster tercbutiiico de ácido (2R.3'S)-2' 5 metii-[1 J^bipiriOiidinii-T-cafboxílíeo por condensação de èster ierc-butíhco de ácido 3-(3R)-(toluanu-d -sulfonilóxi)-plrroiidina- 1-carbuxiiico com R ( )-2 metilpipenndina (obtida da Advanced Asymmetries). LCMS: Tr ··· 1.05 minuta. MS; 255 (Nh-H).

Ή RMN (300 MHz, CDCb), Ô (pprn). 3,30 (m, 1H). 3.14 (bs, 2H>, 10 2.91 (m, 1H). 2.75 (rn, 1H). 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H). 1.46 (s. 9H).

1,10 (d, 6.0Hz, 3H).

Intermediário (vii) éster terc-butiiico de ácido (2S_:3^;R)-2 rnetil-|1,S’lbipirrolidinil-V-ciarbgxiHcp

baler terc-butihco de ácido 3-(33)-( Tolueno-4-sulfonüóxi) 15 pírrolidina-1-carbaxllica (6,82 g, 19.97 mmoís. 1 eq) e S-(+)-2-mefil·· piporindína (obtida da Advanced Asymmetries), (3,40 g, 40 mmols, 2 eq) foram dissolvidos ern CHj.CN anídrico (65 ml). A esta solução incolor foi adicionado pó de KjCCb (pó, malha .325, 98*%. 6,19 eq< 44.2 mmols, 2,2 equiv) em temperatura ambiente. A suspensão foi aquecida corn agitação 20 sob nitrogênio sobre um banho de óleo mantido a 80*C por 24h, TLC (336 de Me-OH em DOM para material de partida, 7,5% de MeOH em DCM para pro duto) mostrou que o matéria! de partida foi quase completamente consumido. LC/MS mostrou muito pouca quantidade de material de partida a m/z 363.

A suspensão foi concentrada até a secagem. O residue foi tornado em água (25mL) e DCM (80 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraida com DCM (20 mi..x2). Os extratos de DCM combinadas foram lavados com bicarbonate de sódio (25 mL), e salmoura (25 mL), secas (carbonato de potássio anidricu), filtrados, e concentrados a vácuo. O produto bruto fui purificada sobre uma coluna da silica-gel (70 g) sobre Anslogix, elutriado cum MeOH em DCM (0 a 7,5%) para obter 4,08 eq (80,3%) da composto do título como um material gomoso. LCMS: Tr ~ 1,14 minuto, MS; 255 (M*H).

H RMN (300 MHz, CDCh), δ (ppm): 3/30 (m. 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m. 1H), 2,75 (m. 1H), 2,51 (m. 1H), 2,07-1,69 (m, 6H). 1.46 (s, OH), 1,10 (d, 6,0Hz, 3.H).

.Íüte.tii’bbdiÁr.i9..íy>iil éster terc-butliico de ácido (2R.313)-2-metil-(1,3”bip.irroiidirHI-1^,-carbcxiiico

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substanoialmente a mesma que o intermediária· éster terc-butilioa de ácida (2R,3’S)-2meiirfl ,3Jbipirn.didini;-1’'-carbc<xitico por condensação de estar tero-butilieo de ácido 3-(3S)-(toiueno--4-suifanilóxi)-pírruíidina-1-carbuxiíica e R-(-)-2metiiptperindina (obtida da Advanced Asymmetries). L.OMS; Tr - 1,09 minuta, MS: 255

Ή RMN (300 MHz, CDCI*), δ (ppm): 3,15 (m, 2H), 3.,3 (m, 3H), 2,97 (rn, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,47 (m, ΓΗ), 1,98 (m. 2H), 1,96-1,67 (m, 4H),

1,46 (s, 9H), 1.06 (d. 6.2Hz, 3H).

38/92

Intermediário (lx) didpndrafo .de(28,31^)-2-1005111,37biplrr<?lidinila

2HCI

Éster ferc-bulllico de ácido 2(2S)-metíl-[1,3^!(3^fR)]bipirrolidiníb1‘carboxílieo (7,91 g , 31,14 mrnols) foi tratado com 28,8 ml de HC! em dioxane a (FC. A solução foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente de um dia para o outra, l auto TLC (10% de MeOH em DCM) quanto LC/MS não detectaram o material de partida, A reação fai considerada completa,

Ns foi passado através da solução com agitação. A saída foi passada através da solução de K.QH para absorver HCÍ por 1 hora. O solvente toi removido por evaporação até a secagem para obter o composto do titulo como um hígroscópico gomosa muito grossa (sal de 2HCI, hidratado composição exata desconhecida), 8.97 g (--100 %), MS: 155 (M-i- H).

'H RMN. (D₂Q, 300 MHz), -S (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H)

4,12 ( m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 ( m, 3H), 2,4-2,1 (m. 4H), 2,4(m, 2H), 1,6 (rn, 1H), 1.,4(d, 8,0 Hz,3H).

hitei:m^^.óP..íx).

giiclg.ryjrglo. de (28,3'8)-2-ηιη9Ι-[1,3^!]biMr:ohdinila

Estar tero-buhhco de ácido (2S,3^)-2.-016111-(1.31bipirralid lrJI-1’carboxilico (24,5 g) foi dissolvido em 30 mi de 1.4-dioxana seca. Solução de HC; (85 ml, 4 M em dioxana) foi adicionada a 0^:'C-. o deixada para agitar em temperatura ambiente. Apareceu gama marrom depois de cerca de 29 minutos Depois de 4 horas, st reação estava completa, R_;, foi passado através do frasco por uma hora corn agitação, A salda passada através de solução de

39/92

KOH para absorver HCI, O solvente fo: removido por vácuo parar proporcionar 29 g de goma bege hígrosoópica.

LCMS: Tr ~ 0,37 minuto, MS: 155 (ΜΗΉ).

’Η RMN: (CbO. 300 MHz), 3 (ppm): 11,6 (bs, 1H), 9,1 (bs, 1H)

4,12 ( m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4-2,1 (m, 4H), 2,4(rn, 2H), 1,6 (m_f 1H), 1,4(0, 6,0 ,Hz,.3H) l{<teíínedíárig.(xAl dicluridratu de ί2Η.,3Έ) 2 mgtjl41,3dbipirrqiidirsM vsssssr

U---’ η:·:::::

| 2HCI ch₃

O composto do tltuio foi preparado em uma maneira, substancialmente a mesma que o intermediário dicloridrato de (2S<3’R)-2-metü(1,3']biphroiidirsla par hidrôiise ácida de êster tero-butilico de? ácido 2(2R)rnetiM'1,3’(3’S)]bipirroiidinii-1 -carboxílico.

MS: 155 (M-rH).

Ή RMN: (DsO. 300 MHz), 6 (ppm): 11,6 (bs. 1H), 9,1 (ba, 1H)

4,12 ( m, 1H) 3,5, (rn, 2H), 3,3-3,1 ( rn, 3H), 2.,4-2,1 (m, 4H), 2.4(m, 2H}, 1,6 (m, 1H), 1,4(d, 6,0 Hz,3H).

jxjü dicloridrato de (2R ,3^?R)-2-rnetild 1,3^!1bipirrglidinila

O composta do titulo foi preparado em uma maneira substancíaimente a mesma que o intermediário cioridrato de (2S,3^:R)-2-metilΠ ,3'lbipirrulidinila por hidróiíse ácida de ester tero-butíiico de ácido 2~(2R)metil-f 1,3^:(3^:R)]bipirrui‘idini? -1 ‘--carboxi’hco.

MS: 155 (M-rH).

*H RMN: (EoO, 300 MHz), 3 (ppm); 11,6 (bs, 1H-, 9,1 (bs, 1H)

4,12 ( m, 1H) 3,5, (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,4 -2,1 (ro, 4H), 2.4(m, 2H), 1,6 (m, 1Η}, 1,4(4, 6,0 Hz,3H) éster......4retihço.....de......éster.......1 -ierc-butíiíco_____de......ácido ^-aiil-pipendsna-l .4disarboxílíco ° CFL,

CH

Ern um frasca de fundo redondo de 250 mL fui pesado 6.1 g (60 mmols) de di-isopropilamína e dissolvido em THF. Esta solução foi resfriada ate -78'Ό. A este foi adicionado 24 rnl.. de 2,5 M (60 rnmols) de butil litio em hexano e agitada por 15 min, aquecida até 0^:>C por 20 min, resfriada ate 78X. A esta foi adicionado èster 4 etiiioo de éster 1-terc-butílico de ácido piperidina-1 A-dicarboxílico (12.87 g, 50 mmols) em THF (W ml). Quase não 10 houve mudança de cor. Esta foi agitada a ·78^:Ε por 45 min. Em seguida, uma mistura de δ g de HMPA e 10,92 g do iodeto de a.Ma foi adicionado através de cânula, A solução ainda estava clara, de amarelo muito claro. Esta mistura foi agitada a ·78^φΟ por 20 mm, em seguida, o banho de gelo seco foi removido e a agitaçáo fui continuada para deixar a mistura da reação aque15 cer até a temperatura ambiente durante 40 min. A mistura da reação foi vertida em gelo (-50 g), NH4CI aquoso saturado (50 mL) e éter (50 ml). As duas camadas foram separadas, a camada aquosa foi extraída com éter (3x58 ml), As camadas orgânicas combinadas foram lavadas corn salmoura, sacas (K2CO3), filtradas, e concentradas a vácuo para obter 15 g (100¾) do 2.0 composto do titulo corno um líquido amarelo,

LC Tr -· 3.45 min, MS. 198, 242 (M-iBu)

RMN (300 MHz< CDCÍ3) 5: RMN (300 MHz. CDC13). 5,68 (m,

1H); 5,07 (. bs, 1H). 5.04 (d, 10,2Hz, 1 Η). 4.17 (q, 7,2, 2H). 3,88 (amplo d, 9Hz, 2H), 2.9 (amplo L 12,9Hz, 2H), 2.27 (d, 7,8Hz, 2H), 2.1 (amplo d, 25 13,2Hz), 1.45 (s. 9H), 1,26 (t, 7,2Hz, 3H).

éster 4-eiÜico de èste? 1-tero-butlüco de ácido 4-(2-oxo-etíj}-pipeddin3-1.4dfearbaxilicu

éster 4-etíiico de ester 1-teru-butílico de ácido T-alil-piperidina5 1,4-dicarboxílico (2,97 g, 10 mmois) foi dissolvido em íPrOH (50,0 ml) e H2Q (10,0 mL). A isto foi adicionada urna solução aquosa de NaiO,< (4,68 eq, 21,8 rnmois) em água (40,0 ml.), seguida por adição de OsO,< (8,4 mg, cristais, em uma porção) em temperatura ambiente, A solução foi agitada em temperatura ambiente. Depois da 30 min, formou-se turvação leitosa. A agi10 fação foi continuada de um dia para o outro. TI..C e t.C/MS não detectaram o material de parida, mas ainda está muito leitosa. A mistura da reação foi vertida em água gelada (20 mb) e EtOAc (30 mL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EiOAc (3x 15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, e concentrados até a seca15 gem para obter um liquido. G líquido foi submetido a uma destilação reduzida para remover isopropanol. O líquido restante foi purificado sobre uma coluna de 50 g de sílíca-gel eiutriada corn MeOH em DCM (0 a 5%). Nota: o produto não è ativo em UV. Foi usada visualização por anisaldeido. As frações de produto foram coletadas e concentradas para produzir 1,03 g (34% de produção) do composto do título como um líquido.

LC/MS: Tr ~ 2,84 mín, MS: 300.

RMN (300 MHz, CDCI3) 8; 9,73 (t, 1,8Hz, 1H), 4,22 (q. 7,2Hz, 2H), 3,69 (m. 2H), 3,20 (m, 2H), 2,58 (m, 2H). 2.12 (m, 2H), 1.52 (rn, 2H), 1,49 (S, 9H), 1,27 (t, 7,2 Hz, 3H), .25 intermediário (xv)

Oster 4-etelçg.....de.....ester......1.te.(.ç.-.bu.li.í.i.çG.....de.....adde.....4J2-(4-brrjntg-2 metil· ί^πΗ^ΓϊΊί\ΓΪ017^1^ϋΛ·Ρ,ΪΡθί^ίΠ.<·?”.1Λ^”.^..ί^.·;^.θ-?<ίΙί<2?>

^-Metil-A-bromo-anilina (0,637 g, 3.427 mmols) foi dissolvido em

DCE (15 ml): a esta solução foi transferida uma solução de ester 4-etílico de éster 1 -terc-butliluo de ácido 4-{2.--oxQ--efíl)-plperídina·1,4-dicarboxilico (1,03

g. 3,425 mmols) em DCE (35 ml.) O frasco foi submergido em um banho de água em temperatura ambiente. A esta solução dara foi em seguida adicionado ácido acêtino (0,647 g, 10,8 mmols, 3,1 eq). seguido por adição de 10 NaBH(O.Ac)3 em pò (2,18 g. 10,3 mmois, 3 eq) sub N2 em temperatura .ambiente, A .suspensão leitosa amarelada foi agitada em temperatura ambiente de um dia paia o outro. LC/MS mostrou m/z 469/471 em t -· 4,930 min junto com pequena quantidade de a.niíinã do material de partida em 2,103 (186/188}, TLC (53¾ de MeOH em DCM) não mostrou material de partida de 15 aideldo, mas anllina. A reação foi diluída com DCM (20 ml..), resfriada para banho de água gelada, e extinta com 10 ml., de NH4OH a 1 N. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída corn DCM (15 ml. x 3), Os extraias de DCM combinados foram lavados com bicarbonate de sódio (10 ml), e salmoura (10 ml), secos (carbonate de potássio anidrico).

filtrados, e concentrados. Q produto foi purificado sobre uma coluna de 40 g de silica-gel elutriada com 0 a 2% de MeOH em DCM para obter 0,65 g (41%) da composto do titula como um óleo.

LC/MS Tr~ '3,96 min, MS: 469/471 (M+H*)

RMN (300 MHz, CDC13) 8: 7,21-7,13 (m. 2H), 5,42 (d, 8,4Hz. 25 1H). 4,15 (q, 7,2Hz, 2H), 3,88 tal 3H). 3,13 (rn, 2H). 2,93 (m, 2H), 2,16 (bd,

2H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 1.43 (m. 2H), 1,42 (1 7,2Hz. 3H).

43/92 intermediária .(xy.ü ester 4-etílica de ester 1-terc-butílíço de ácido 4-|2--(4-bípmo-fenilamino)-etilT piper idioa-1.4-diçarbc>xílíçp

Este intermediário foi sintetizado em substanciaimente α mesma modo conforme descrita acima a partir de 1/75 g do aideido desejado para obter 1.45 g (54% de produção) do produto da título como um líquido incolor.

LC/MS, Tr ' 3,81 min; MS: 455/457

Intermediário (xvii) éster d-etilteodeèster 1-tem-butiliçp de ácida...4-í2-(4-brg?ng-2-trifiugmmeiíifenílamino)-etiH-piperjdina· t4-dicarboxiiica

r

Este intermediário foi sintetizada em substanciaimente o rnesrno modo conforme descrita acima a partir de 1,75 g do aideido desejado para obter 2,03 g (66 % de produção) do produto do títuio como um líquido amareio.

LC/MS: Tr ~ 4.18 min: MS: 523/525.

Intermediário (xviií) éster......4-elíilco.....de.....ester......IdermbutHiço.....de.....ácido......4 [244- bromo-2-OúoE feoHamin^

44/92.

Este intermediário foi sintetizado em substanciaímente o mesmo modo conforme descrito acima a partir de 1,75 g do aldeído desejado para obter 1,97 g (71% de produção) do produto do titulo como um líquido âmbar.

LG/MS: Tr -· 3,95 min; MS: 473/475.

Intermediária (xix) êster tem-butilico de ácido 2-(4-Bromo~2-metil4enil)-1-oxo-2. 8-d?azae$piro[4_:5jdecana-8-carboxiíico

A uma solução ciara de éster 4-etllico de éster 1 -terc-butilico de ácido 4 -(2-(4-bromO“2“metil4eniiammo}~etilppiperidina -1,4-dicarbcxiiico (3.42 10 mmols) em THF (40 ml) foi adicionada uma solução de t-bulóxido de potássio (1 M em Ti ll) 1 ml. (1 mmol, 0.3 eq) em temperatura ambiente {banho de água em temperatura ambiente). A solução clara se tornou um pouco turva. Depois rle 30 min, TLC (5% de MeOH em DCM) mostrou que a reação estava completa (ponto a ponto). L.C/.MS detectou o pino de prrxiuto de 15 423/425 (t 3,267 min). A reação foi resfriada em urn banho de água gelada, diluída com 100 ml de DCM, extinta com 20 ml. de agua. As duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x20 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados cc-m salmoura, e concentrados sobrei rotavap para produzir 0,90 g (53% de produção) do com posto do titulo 20 como um sólido branco.

LC Tf - 4,DO min, MS: 42.3/425 ;

RMN (300 MHz. CDCI3) δ: 7.,42 (m, 1H), 7,35 (m, IHk 7,00 (d. 8,4Hz, 1H). 4.03 (m, 2H)< 3,64 (t, 6,9Hz, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,57 (m, 2H). 1,47 (s. 9H).

intermediário ίχχ) estert^c-bytHico de..........ácido..........2-(4-bmmo-fenii)-1-C:Xo-2,...........tetíiazaespifo[4,5idecanu-8-ca?boxniup

Este intermediário é sintetizado no mesmo modo conforme des- coto acima a partir de 1,4-4 g da anllina desejada para obter 0,955 g (74 % de produção) do produto do titulo como um sólido bege.

LC/MS: 4,13 mm. /409.09 intermediário (x.xi) éster termbutilico de ácido 2-;4-taurrio--2--trifluprpraetil-fonil)-1;UXO-2.8--diaza1Q eapiru[4.5|decano-8-carbuxnicu

F

Este intermediário é sintetizado no mesmo modo conforme descrito acima a partir de 2,04 g da aniüna desejada para obter 1,79 g (97 % de produção) do produto do titulo como um sólido amarelo.

t.C/MS: R- - 4,13 min / MS: 477 intermediário (xxii) ésier terc-butílicodeácido Sitebronig-S-flitordegilM-Oxg-Zatojaz^ espirof4,5]decano-8-carboxílioo

Este intermediário é sintetizado no mesmo modo conforme descrita acima a parl.ir de 1,98 g da andina desejada para obter 1,75 g (98 % de 20 produção) do produto do titulo corno ura solido marrom.

I..Q/MS: Tr = 3,98 min MS: 427

46/92

Intermediário (xxiii) éster 4-etíifog deéster l-tero-bufílfog de ácido 4-ppt-3-enii-piperid.ina-1.4dicarbgxlltço ch. α

-'OH:,

........................: : : : :.........................: ....................................................................................................................... : : : : : :................ : : ,C. ...................................................................................................................................:........

Uma mistura de THE (160 ml) e di-isopropil arnina (9,92 mL,

70,8 mmols, 1.2 eq) foi resfriada atè -78^<:C e uma solução a 2,5 M de n-BuLI em heptanes (28,3 mL, 70,8 mmols, 1,2 eq) foi adicionada lenlamente. A solução foi agitada por 15 min. aquecida até OX por 20 min e resfriada de volta até -78 ^;sC. N-Bocpiperidina-4-carboxiíato de etíla (11 ml, 59 mmols. 1 eq) em 10 ml de THF foi adicionado gota a gota e agitado por 40 min antes de ser aquecido até a temperatura ambiente A mistura da reação foi agitada por 12 h. transferida para um funil separatório, exíinta cosí 500 ml., de água e extraida com acetato de etíla (2 x 300 ml..). Os orgânicos combinados foram secos sobra Na2SO4 e concentrado sub vácuo para dar o composto do titulo corno urn óleo amarela (13,9 g, 76%),

LC/MS: Tr - 4,15 nun MS: 3'12

RMN (300 MHz, CDC13) 5. 5,75 (ddt. 1H), 5.02 (d, 1H), 4,96 (L, 1H). 4.18 (q, 2.H), 3,89-3,86 (rn, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,11 (d, 2H), 1,99-1,93 (m. 2M), 1,66-1,57 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,43-1,32 (m. 2H), 1,27 (t, 3H) Intermediário (xxiv) èster 4-elilico de éster 1 terc-butilico de ácido 4-(3 oxa-propil) píperídína-l ,4dicarboxiliço

ester 4.-stiiicu de éster 1-terc butíiico de ácido 4-but-3-eaiípiparídina-1,4 dicarboxilico (13,5 g, 43,45 mmols, 1 eq) foi dissolvido em i·· PrOH (217 ml) e uma solução de NalO4 (20,23 g, 94.6 mmois, 2.18 eq) em 217 mL de água foi adicionada seguida per Os04 (37 mg, 0.144 mmoí, 0,003 eq), A mistura da reação foi vigorosamente agitada por 6 h, A mistura 6 da reação foi em seguida extinta com 1500 ml., de água, transferida para um funil separatòrio e extraída com acetato de atila (3 x 200 ml). Os orgânicos combinados foram secas sobre Na2SO4 e purificadas por cromatogíafia de coluna sobre silica-gel (coluna de 300 g, 30% de EiOAo em heptanes; 50 mL/min). Isto deu 8,5 g (63%) do composto do titulo coma um óleo bege.

LC Tr 3,02 min, MS: 314;

RMN (300 MHz, CDCI3) m 9.75 (s. 1H), 4,17 (q. 2H). 4,16-4.14 (m. 2H), 2.87 (I, 2H), 2,43 (dt< 2H), 2,10 (d, 2H). 1.85 (I, 2H). 1,45 (s. 9H), 1,36 (dd, 2H), 1,27 (t. 3H).

Intermediário (xxv) éster 4-afiliou.....de.....éster......1-ferc-butíhuo de ácido 4-13-(4-0romo-2-metil -

2-MetiM-bromo-anilina (1,68 g, 9,05 mmols. 1 eq) foi dissolvida em 1,2 dicioroeiano (95 mi..) Uma solução de éster 4~efíiico de éster 1-tercbutilico da ácido 4-(3-oxo--propil)-piperidina-l,4-diçarbox8ico (2,8 g, 9,05 20 mmols, 1 eq) em 95 ml., de 1,2-dicíorcetano foi adicionada à solução anterior seguida por anidrida aoético glacial (1,74 g, 28,05 mois, 3,1 eq) e NaBH(OAc)3 (5,76 g, 27,15 mmols, 3 eq), A mistura da reação foi agitada par 48 h, extinta com 200 mL de água, transferida para um funil separatòrio e extraída corn dkdurometano (2 x 109 ml.). Os orgânicos combinados foram 25 secos sobre Na2SO4 e purificados por crumstugrafia de coluna sobre silicagel (200 g coluna. 25'7; de lILiOAc em heptanes; 50 ml./min). Isto deu 3.78 g (86%) do composto do título como uma goma bege.

LC Tr - 4,82 min, MS: 383;

RMN (300 MHz, CDGI3) m 7,16 (dd, 1H). 7,15 (s, 1H), 5.40 (d, 1H). 4,16 (q, 2H), 3,8? (d. 2H). 3,41 (s. 1H), 3,09-3,09 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,13 (s. 1H), 2,09 (a, 3H), 1,66-1,52 (m. 3H), 1,45 (s, 9H), 1.26 (d. 3H), 1.271,17 (m, 2H). 0.88 (1., 3H)

Intermediário ίχχνό fester ..4-etíjiço de fester 1-terc-butiiico de ácido 4-[3-(4~bmmo-ténilamíno)propil|-pipendina'i_;4-diçarboxsíico

Este intermediário foi sintetizado em substancialmente o mesmo modo que acima,

T0 LC Tr 4,65 min, MS: 469 (MHt);

RMN (300 MHz, CDCI3) 3 7,23 (d, 2H). 6,44 (d. 2H), 4,16 (q,

2H). 3,67 (d. 2.H), 3,01 (s, 1H)< 3,04 (t, 2HQ, 2,88 (t, 2H), 2.10 (d, 2H), 1,631,48 (m, 3H). 1.45 (s, 9H), 1,26 (d, 3H), 6,88 (i, 3H) inteim^^^

1S fester.....4-eiílÍQO.....de.....éster.....t-tero-butilico.....de ácido 4'{3-j4-brpmo-2-fiúor.fenilamino)--propjl|-piperidina-l.,4-dícart>oxilico cm n

Este intermediário foi sintetizado em substancislmenfe o mesmo modo que acima.

LG Tr 4,82 min, MS; 487 (M-i-H);

RMN (300 MHz. CDCI3) Ô: 7,16-7,03 (m. 2H), 6.65 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,84-3.72 (m. 2H), 3.08 (q, 2H), 2,80 (t. 2H). 2,18 (d, 2H), 1.66-1,82 (m, 3H). 1.45 (s, 9H). 1,40-1.34 (rn, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,88 (t. 3H}.

I nterm ed i á rig.. (x χ v i i i) éster .t§m.-buti.!icode.......ácido_____2--(4 -Bromo--2metíi~fenil)1~oxo-2.9d iassesp?rof5_;5lundeçanQ-9narboxilico

éster 4-eiiiioa da éster l-ferc-butílico de ácido 4-(3-(4-broma-2-5 metíl-fenilamino^proptippiperídina-l^-dinarboxílíco (3,78 g. 7,-St mmols, 1 eg) foi dissolvido em THF (80 ml..) Uma soiução a 1 M de NaGt-Bu ern THF (7,8 mL, 7,8 mmols, 1 eq) foi adicionada e a mistura da reação foi agitada par 2 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi agitada por h, extinta corn 250 mL de água, transferida para urn funil separatdrio e extraída com didoromeiarro (2 x 150 ml..).. Os orgânicas combinados foram secos sobre N&2SO4 e purificados por cromatografia de aciona sobre silica·· gel (coluna de 200 g, 50% de EtOAo em heptanes: 50 mL/min). Isto deu 2,49 g (73'%) do composto do título como uma goma bege.

LC Tr » 4,03 min. MS: 437 (M-rH);

RMN (300 MHz. CDC13) ò: 7.40 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H). 6,96 (d,

1H), 3,85-3,71 (m,. 2H), 3.60-3,54 (rn, 1H). 3,39-3,22 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 3H), 2,12 (s, 3H), 1.97-1,88 (rn, 3H). 1.45 (s. 9H), 1,31-1.24 (rn, 2H). ί9ΐθ.(.01.^1Ε2.1ί<?...(>%ΐ-4ί éster............lerc-butíliçe.............de ácido___.2d4rBrQpig-fenil)1-uxo-2.9-diaza20 asplroF5,5lundecanu-9-çarbuxilíçg

Este intermediário foi sintetizado em subsiancialmente 0 mesmo muda que acima.

LC Tr 3,97 min, MS: 423 (M*H):

RMN (300 Mliz. CDCI3) 5: 7,49 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 3,83-3.75 (m, 2H). 3,64-3.60 (rn, 2H), 3,31-3,22 (m, 2H), 2.18-2,04 (m, 2H), 1.98-1,90 (m, 4H), 1,46 (s. 9H). 1.31-1,24 (m, 2H).

InlermediánsJxxxi ester.......terc-butiilco........de.......áçjdo.........iLil-Biomo;^ espirQ[5_?5|undecano-9-carboxiHpo

Este intermediário foi sintetizado em subsiancialmonte o mesmo modo que acima...

LC Rt 4,05 min, MS. 441 (M-H);

R,MN (300 MHz, CDCI3) 3: 7,33-7,28 (rn, 2H), 7.09 (t, 1H), 3.803,72 (m, 2Hh 3,50-3,55 (m. 2H), 3.36-3.27 {m, 2H). 2.16-2,04 (m, 2H), 1.99-

1,90 (m, 4H), 1,46 (s. 9H). 1,31-1,24 (m. 2H)

Exemplo.l

Éster terc-butííico de ácido 242-0101114--((2^,3^):2411^5115370^1001161011-5ii)-tenH51-oxa-2,8-diaxa-espiro;4,5]dacano-8-sarboxihuo

H_SG

O sai de HCi de (2R,3’8)-2-metil [1 _;3^:]bipinoHdinil foi dissolvido em 2 ml de MeOH com o auxilio de sonicação. À solução foi adicionado 50 ml. de DCM. A solução foi (esfriada para um banho de água gelada. A esta solução foi adicionado KOH em pó (0,-5 g< 9,5 mmols, 2.6 eg ao sal da amina) com agitação seb H2, A agitação foi continuada por 1 hora, 0,5 g de K2CO3 em pò foi adicionado cem agitação para formar uma suspensão delicada. A suspensão fui filtrada através de urn blooo de Celite, enxaguada com DCM ate não lixivlar mais amina foi per TLC (20% de MeOH em DCM, visualização por anisaldeido, ponto branco logo acima da origem), A solução foi concentrada até a secagem: o resíduo foi adicíonaimente seco sob alto vácuo com agitação por uma hora, redíssoívldo em anídrico toíueno e pronto para usar

Urn frasco de 20 ml. contendo uma barra de agitação foi carregado com Pd2(dba)3 (0,01 equiv., 0.002036 mmol, 2 mg.), 2-diciclor:exílfosfino-2^<,4^>,6^<tri-isopropil-bifenila (0,05 eq, 0,81018 mmol, 5 mg), e tbutõxido de sódio (2.5 eq, 0.509 mmois, 50 mg), O frasco foi degaseificado e repreenohido com très ciclos de N2. Uma solução de éster terc-butílicu de ácido 2-(4-broma-2metiiferiil)-1-QXo-2,8-diaza-espiro[4,5]decanu-8·· carboxíliaa (86 mg, 9,2 mmol; preparada a partir de 0.8.2 g dissolvido em 9.5 ml., de folueno. foi usado 1 ml para cada reação) foi introduzida e a solução vermelha foi agitada por 1 min em temperatura ambiente, em seguida a arnica em tolueno (1,11 eq. 1 ml cada, correspondendo a 60 mg. 6,22 mmol de bipirrolidina) foi introduzida. O frasco foi evacuado e rnpreenchidu com N2. A reação foi aquecida em um banho de óleo ajustado a 9Ü^r‘C por 2.5 horas, deixada para esfriar até a temperatura ambiente, Toluene foi evaporado sob pressão reduzida, O resíduo foi redissolvido em DCM (16 mb) e MaHCO3 aquoso (2 rnL). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída cam DCM (3 x 5 ml.}. Os extratos de DCM combinados foram lavados com bicarbonate de sódio (5 ml..), e salmoura (5 ml), secos (carbonato de potássio anídrico), filtrados, e concentrados, O produto bruta fai purificado sobre uma coluna de 10 g de sílíoa -gel e elutriada com DCM e 5% de 7 N de NH3 MeOH em DCM para obter o composto do titulo como um semissôíido.

L.C, Tr ~ 2.63 min; MS: 497.

Ή R.MN (CDCh, 360 MHz), § (pprn): 6,96 (rn, 1H), 6,39 (rn, 2H), 4,04 (rn, 2H), 3,59 (f, 6,6Hz, 2H), 3,45-3.1? (rn, 5H), 3.02 (rn, 3H), 2,79 (rn, 1H), 2,54 (q, 5,0Hz, 1H), 2,30-1.90 (m, 9H). 1,76 (m. 3H), 1.62-1,39 (m, 12H), 1.14 (d. 6,3Hz, 3H).

52/92

Éster terc-butihco de ácido 2-|2-metiM-((2R,3^<R)-2-metil-|1 .SlbipúroHciinü-1^;H)-fen{n-1-oxG-2_>8-diaza-espiro(4_t51deaano-8--oarb0x|Hcp

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci5 aimente a mesma que o Exemplo 1 para obter o composto do títuia como um semissóiido.

LC, Tr - 2,66 min; MS: 497..

h-l RMN (CDCte 300 MHz), 6 (ppm): 6,96 (m. 1H), 6.39 (m. 2H). 4,04 (rn. 2H), 3,69 (I, 6.6Hz, 2H), 3,50 (t, 7,2Hz, 1H). 3,3? (dt, 2,2Hz, 9,3Hz, W 1H), 3,245 (m, 3H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H). 2,54 (q, 6,0Hz, 1H), 2,17-

1,90 (m, 9H), 1,76 (m, 3H), 1,62-1,39 (m, 12H), 1.14 (d, 6,3Hz, 3H). Exempted

ELster.i^rc-;byt(hoo...de ...ácido. 2-12ÍQ:.Í9.n.ÜlJ.Hb\Q^

O composto do titulo foi preparado em urna maneira substenclaímente a mesma que o Exemplo 1 para obter o composto do título come um semissálido..

LC. Tr 2.56 min; MS: 497.

'Η RMN (CDCb, 300 MHzj, 6 (ppm). 6,96 (m. 1H), 6.39 (m, 2H).

2.0 4,04 (m, 2H), 3,59 (t. 6.6Hz, 2H), 3,45-3,17 (m. 5H), 3.02 (m, 3H), 2,79 (m,

1H), 2,54 (q, 6,0Hz, 1H), 2.30-1,90 (m> 1,76 (rn, 3H)_; 1.62-1,39 (m,

12H), 1,14 (d, 6.3Hz. 3H).

53/92.

Exemplo 4

Éíster terc-butíhno de áçsdo 2T2m^dfoH(^ ΐΜθθί(Ε.1^^^

O composto do título foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1 para obter o composto do título como um semíssolído.

LC, Tr - 2,61 mín; MS: 497.

H RMN (CDCh. 300 MHz), δ (ppm): 6,96 (m, 1H), 6,39 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.59 (i, 6,6Hz, 2H), 3.50 (t, 7.2Hz. 1H), 3,37 (dt, 2.2Hz. 9.3Hz. 1H), 3.245 (m. 3H), 3,04 (m, 3H), 2,77 (m, 1H). 2.54 (q. 6.0Hz, 1H). 2.17-

1,90 (m, 9H), 1,76 (m, 3HK 1,62-1,39 (m, 12H). 1,14 (d, 6,3Hz, 3H). ΕχθηΐρΙο.5

Ester tem-butilico de ácido 2“[2metH.~4T2-m^|4t_>3ΊbipiΓroüdinil·T-il)4enil^1~

G composto do título foi preparado em uma maneira substancisímente a mesma que o Exemplo 1 para obter o composto do título como um semissòíido.

LC. Tr - 2.62 min; MS: 497.

-Η RMN (CDCh. 300 MHz). ô (ppm); Foram observadas duas séries de espectros.

54/92

Exernplo 6 ^φίΛΡΐ^^ί^ϋΙίνΙζ^η^

HN

H.₅C'' éster tero-biítiíico de ácido 2-[2-rnetil-4-((2SJ'S)-2-rnetil(1.3’]bipifrolidind-1 -ib-tenii]-1 -oxo-2₍8-díaza-espiro[4,5]decano·8-carboxilico (150 mg) foi tratado com 1 ml. (excesso) de 4 M de HCI em dioxana a (FC. A agitação foi -oonfinuada em temperatura ambiente por 1h. O solvente foi evaporado e o sólido foi adicionalmente seco sob alto vàouo em temperatura ambiente por duas horas para obter o composto do titulo como um sólida castanho

LC. Tr ~ 1,41 min; MS: 397.

Exerppto.7 .Qofterato.....de.....242-η^ΐίΜ'((2Η,314)2--η^1ΐί-Π,315;ρΙποη6ίπί6Γ4Η-·ίβπίΙΙ;2,8;;

.Φί47/17.9.^

O composto do título foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC, Tr - 1,38 min; MS; 397.

55/92

Exemplo 8

Çíoddratq.....de.....

O composto do título foi preparado em uma maneira substance almente a mesma que o Exemplo 1

LC. Tr - 1,4 mm; MS: 397.

Exemnto 9

Qloridrato......de......2d2cmeWídHÍ2S,.3^ featespim[4_Â5jdecan-1mna

O composto do título foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1. LC,Tr~ 1,35 min: MS: 397.

Exempjo.1.0 .^e-diazg-espE

A 242-metiM-((2R.3'S)-2-metíH1.3^<]bipirroiídínii-T-ii)-feníl]-2_;8diaza-espirofo.bldecan-l-ona (40 mg, 0,1 mmoi) foi adicionada uma solução de ciuiapentann-carboxaideido (CAS 872-53-7, peso molecular 98,14) (30 mg, 0.3 mmol) em 5 ml.., seguida por tnacetoxiboro-hídreto de sódio em pó sob N2 em temperatura ambiente, A suspensão leitosa amarelada foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, A reação foi extinta com DCM (5 mL), NaHCG3 aquoso (2 ml.) e NaOH (1 N, 1 ml..).. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com DCM (5 5 mL). Os extratas de DCM combinados foram lavados cum bicarbonate de sódio (5 mb), e salmoura (5 mL), secos (carbonato de potássio anídrico), filtrados, e a solução foi diretamente carregada sobre urna coluna waters de 1D g de sílica-gel, elutriada com DCM, seguida par 5% de 7 N de NH3 / MeOH em DOM, A compilação das frações foi evaporada para obter um sólido, 0 LC, Tr ~ 1,65 mín; MS; 479.

H RMN (CDCK 300 MHz), o (ppm): 6,96 (m, 1H), 6,39 (m. 2H),

3,55 (t, 7,2Hz, 2H), 3,45-3.17 (m, 5H), 3,44-3,19 (m, 3H). 2.53 (q, 8.1Hz, 1H),

2,25 (m, 3H), 2,07-1,91 (m, 8H), 1,74 (m, 4H), 1,62-1,41 (m, 12H). 1,20 (m, 2H). 1,14 (d, 6,3Hz. 3H).

Exempla 11

8-Cídopentümetii--242-nretíl-4-((2R,3^ÍR)-2metiÍ-(1_Í3^<lbipirralidinii-ri)fer^n-

2,8-dia za -espi ro(4,Sldecan-1 -ona

O composto do titula foi preparada ern uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC, Tr 1,68 min; MS: 479.

’H RMN (CDCI_S; 300 MHz), 8 (ppm): 8,96 (m, 1H), 6,39 (m, 2H),

2,55 (t, 7,2Hz, 2H). 3,50 (t< 7,2Hz, 1H), 3,45-3,10 (rn, 4H), 3,01 (m, 1H), 2,89 (m. bs, 1H), 2,78 (sexteto, 6,9Hz, 1H>, 2,50 (q, 8,4Hz, 1H), 2,27 (m, 3H), 2,07-1.91 (rn, 8H), 1,74 (m, 4H), 1,52-1.41 (m, 12H)., 1,20 (m, 2H)< 1,13 (d,

57/92

Exemplo 12

B-Ciolopenhlmetil-S-R-metiM-ttgS.S'Rr^-metii-fl.SlbipirrGiidinii-T-O-fenill2.8diaza-eepiro[4,5|deean-1-ona

Q composto do titulo foi preparado em uma maneira substanoialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC, Tr~ 1,7 min; MS: 479.

Ή RMN (CDCh, 300 MHz). Ò (ppm): 6,96 (m, 1H), 6,39 (m, 2H),

3,55 (t, 7,2Hz, 2H). 3.45-3,17 (m, 5H), 3,44-3.19 (m. 3H). 2,53 (q, 8,1 Hz, 1H). 2,25 (m, 3H)_: 2.07-1,91 (rn, 8H), 1,74 (m, 4H), 1.62-1,41 (m. 12H), 1,20 (m, 2H), 1,14 (d, 6,3Hz, 3H).

Exemplo 13 8-€ί€ΐορβπίίΙ?η^Ι“242^^ίΙ··4·-((23._<3^ίβ)··2·.·.πΐ6ΐιΙ4.1.,3.^<|6.ίρίσοΙί6ίπίΙ'1^<-!)4βηίΐ]-

2.8-diaza-espiro(4.51deGan10na

O composto do titula foi preparado em uma maneira substanoialmente a mesma que o Exemplo 1,

LC, Tr - 1.67 min; MS: 479.

•H RMN (CDCh, 300 MHz). ô (ppm). 6,96 (m. ΊΗ), 6,39 (m, 2H),

2,55 (t, 7,2Hz, 2H), 3,50 (t. 7.2Hz, 1H), 3.45-3,10 (m, 4H), 3,01 (m_? 1H), 2,89 (rn, bs, 1H), 2.78 (sexteto. 6,9Hz, 1H), 2,50 (q, 8.4Hz. 1H), 2,27 (m, 3H), 2,07-1,91 (m, 8H), 1,74 (m. 4H), 1,6.2-1,41 (m, 12H), 1,20 (m, 2H), 1.13 (d, 6,3Hz, 3H).

58/92

Exemplo 14

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci5 aimente a mesma que o Exemplo 1.

LC, Tr ~ 1,53 min; MS: 479.

Η RMN (CDCh, 300 MHzi, 8 (ppm): Foram observadas duas séries de espectros, É ambíguo para atribuir os espectros.

Exernofo..l5:

2 ·12-Μο1ίΕ4 ((2R,3ⁱS)-2-tnetil41.33bipit'roiidiitil-1j-ii)-fenin“8-(4-trinuqrqmet0xi·· beriZoil)-2,8-diaza-espiro(4.5]decan-1-ona

A uma soiucáo da cloreto àcído em DEM foi adicionada 2-(2rnefe-4- ((25, OO^-metíl-p , 3‘jb ipirru I idirnl-1 Ml)-fenil]-2,S-dlaza-espíro(4,5]decan~1-ona (~ 20 mg, 0,06 mmol) seguida per carbonato de po15 iássio (40 mg, excesso). A suspensão Incolor foi deixada para agitar sob nitrogênio de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi extinta com DCM (5 ml.) e solução aquosa de bicarbonate de sódio (2 mL). As duas camadas foram separadas. A camada aquesa foi extraída com DCM (5 ml). A solução de DCM combinada fui seca sobre K2CO3, diretamente car20 regada sabre uma coluna de 10 g de sílica-gel, elutríado com DCM e 5% de solução a 7 N de NH3 de MeOH em DCM para obter o produto, corno na tabela.

LC, Tr - 2,52 mm; MS: 585.

59/92 •H RMN (COCb, 300 MHz), Ô (ppm): 7,49 (d, 8.4 Hz, 2H), 7,25 (d, 8,4Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,45-3.21 (m. 5H), 2,99 (m. 1H), 2,80 (m, 1H), 2,54 (q, 8,4Hz., 1H), 2,24 (m, 1H), 2,19-1,91 (m, 8H), 1,87-1,39 (m, 10H), 1,15 (d, 6,3Hz., 3H).

ExemsteJS

242-1^^(1-4-((2^,3^)-2.^6111-(1 .S^blpirTolidinil-l-iQ-feni^-S-^-frifluorometóxi.·.· benzoil)-2,8-diaz:a-esp1ro[4,S Idacan-1 -ana

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 15.

LC, Tr - 2.62 min; MS: 585.

'H RMN (CDCh, 300 MHz), 8 (ppmi; 7,49 (d. 8,4Hz. 2H), 7,25 (d, 8,4Hz, 2.H), 6,95 (m, 1H), 6,39 (m, 2H). 3,62 (m, 2H), 3,51 (t, 7,2Hz, 1H), 3,42-3,20 (m, 4H). 3,02 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2,54 (q, 8,4Hz, 1H), 2,24-1,92 (m, 9H), 1,87-1,39 (m, 10H), 1,14 (d, 6,3Hz, 3H).

O composta do título foi preparado em uma maneira substanciaimenie a mesma que o Exemplo 15.

LC, Tf - 2,62 min; MS; 585.

'H RMN (CDCl., 300 MHz), 5 (ppm): 7,49 (d, 8,4Hz, 2H), 7,25 (d, 8.4Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,39 (m, 2H). 3,62 (rn, 2.H), 3,45-3.21 (m. 5H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 1H). 2,54 (q. 8,4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.19-1,91 (rn, 8H), 1.87-1.39 (m. 10H). 1,15 (d, 6,3Hz, 3H).

242-Mehi-4-(2-met>l4 1,3!biph roRd i π M-1^s-il)-fen=118-(4 -trífluorometóxi · benzoíí) -

2.8-diaza-espiroi4,5ideaan-1-una

O composto do título foi preparado em uma maneira substance almenie a mesma que o Exemplo 15,

LC, Tr “ 2,62 min; MS: 585.

^!H RMN (CDCh, 300 MHz), b (ppm): Foram observadas duas séries de espectros, E ambíguo para atribuir os espectros.

Exemplo 19

242-Metí 1-4-((28,3;S)-2-metiM1 >315ίρί^οΙιΡΙη?ΕΓ:ίΙΕίοηίΙΙ-8-(4-(ύίΙυοίριροίόχρ benzorí}~2.8-diaza-espiro|4.5ldeçan-l-ona

O composto do título foi preparado em uma maneira substanciaímente a mesma que o Exemplo 15.

LC Tr ” 2,55 min, MS: 585 (M*H).

•H RMN (300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7,49 (d, 8,4Hz, 2H), 7,25 (d, 8,4Hz, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,39 (m, 2HÍ, 3,62 (m, 2H)„ 3,51 (t, 7,2Hz, 1H). 3,42-3,20 (m, 4H)< 3,02 (m, 1H), 2,78 (m. 1H), 2,54 (q, 8,4Hz, 1H), 2,24-1,92 (m, 9H), 1,87-1,39 (m, 10H), 1,14 (d, 6,3Hz„ 3H).

61/92

Éster terc-butilicp de ácido 2 (2- ^0/114-/(23,3^)-2-0)011541 _;3lbipkroh<jinü~1 ^τ~

O composta do titulo foi preparado em uma maneira substanciaimente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 4,88 min, MS; 511 (M t H).

^!H RMN (300 MHz, COCI-4 δ (ppm); 6,92 (d, 1H), 8,39-6,37 (m, 2H), 3,81-3,73 (m, 2H), 3,59-3,40 (m, 2H), 3,36-3,20 (m, ?H), 3,01-2,9 (m, 1H). 2,79-2.76 (m, 1H), 2.,52 (q, 1H), 2,17--2,13 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,041,51 (m, 13H). 1,45 (s, 9H), 1,13 (d, 3H).

ExernpÍQ.21

È.ster..te(Ç-buÍÍ.IicP de àcído 2-(4-((28,3^!S)-2-meiii-(1,33bipsrrelidinil-1^f-to-fenii]··

RR p-< o

X í iVr· p

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substance almente α mesma que o Exemplo 1.

LC Tr “ 4,68 min, MS: 497 (M-H).

Ή RMN (300 MHz, CDCI3) ô (ppm); 7,01 (d, 2H), 6,52 (d. 2.H), 3,83-3,75 (m, 2H), 3,58 (f. 2H), 3,50 (t, 1H)< 3,38-3,19 (m, 7H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,53 (q, 1H), 2.19-2,10 (m, 4H), 2,03-1,71 (m, 7H)„ 1,52-1,47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1,13 (d, 3H)

62/92

Exemplo 22

É&ter tero-butiíico de ácido 4-{(2-l^::lúaMq(2S.3'S)2-met4-[1 .Olbipirrolidinil-Ti!}-fenii]-metil-earbanioil}-4-prepil-piperidina-1-earboxiliao

O composta do titula foi preparado em uma maneira aubstanci5 almenie a mesma que u Exempla 1.

Í..C Tr - 4,9 min, MS: 515 (M+H).

Ή RMN (300 MHz, CDCI3) 3 (ppm). 6,98 (t, 1 H)_: 6,30-6,23 (m, 2H), 3/79--3,72 (m, 2H), 3,54 (i, 2H), 3,4'7 ft 1H), 3,36-3,19 (m. 7H), 3.00(dt, 1H). 2,77 (q, 1H), 2,51 (q, 1H), 2,17-2,09 (m, 4H), 2.93-1,75 (m. 7H), 1,5210 1,46 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1,12 (d, 3H).

Exempla 23

Clpndrato de 3-(2-010111--4--((23,3^)-2-^^111--(1 .3 Ibipirrojidinibl diaza-espirqí S,5]undecan~ 1 -ona

O composto do titula foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1,

LC Tr 1.72 min, MS: 411

Ή RMN (300 MHz., CDCI$) δ (ppm): 7,01 (d. 1H), 6.63-6,60 (m,

2.H). 4.16 (t. 1H), 3,81-3,21 (m, 17H), 3,31 (a. 3H), 2,60-2,45 (m, 1H), 2,38-

2,28 (m. 2H), 2.16-2,01 (m, 5H). 1,86-1,77 (m. 3H), 1,50 (d, 3H).

63/92

C lo rid rato de 344-((2S_!3^Í9)-2-metil-71,3^Í]bipiuolidinil-T--il)-feni||-2.9-diazaespiro(5.51undecan-1On.a

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substanci5 aimente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 1,59 min, MS: 397 (M*H).

’H RMN (300 MHz, CDChO 6 (ppm): 7,09 (d, 2H), 6,74 (d, 2H), 4,16 (t, 1H), 3,81-3.19 (m, 17H).. 2.60-2,47 (m, 1H), 2.38-2,27 (rn, 2H), 2.151,97 (m, 5H), 1,84-1,76 (rn, 3H)< 1.50 (d. 3H).

Êxemplo25

Cloridrato......de......3424100^4-((23,3^)-2^051-41.3'|bipirmlsdínil-1-in-fenill-2,9-

^H*^c ' .HCI

O composto do título foi preparado em urna maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 1,74 min, MS: 415 (M*H).

Ί-1 RMN (300 MHz, COCI₃) ê- (ppm): 7,13 (í, 1H), 6,53-6,49 (m.

214), 4,21 (t, 1H), 3,76-3,21 (m. 17H), 2,57-2,50 (m, 1H)< 2,36-2.26 (m, 2H), 2,12-1.97 (m, 5H)_. 1.84-1,77 (m, 3H)„ 1.50 (d. 3H).

64/92

Exemp to 28

3-[2-Metil-4-((28..3^<8)-27meiil-n,3^>lbipin'olidinR-T-íl)-tenin-9-(plrídína-4Ρ.ΕΦ.9.Ο..Ι^^^

O composto do título foi preparada em uma maneira substand5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 2,42 min. MS; 516 (M*H),

H RMN (300 MHz, CDCh) 5 (ppm): 8.67-8,63 (m. 2H). 7,77-7,73 (m, 1H). 7,34 (dd. 1H), 8,93-6,91 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H). 4,20-3,88 (m, 4H), 3,60-3,21 (m. 7H), 3.65-3,02 (m. 1H), 2,81 (q. 1H). 2,55 (q, 1H), 2,1310 1,46 {m, 17H), 1,15 (d, 3H).

Exempto.27

97(^^30:3-03.^00.0).-242-.-.0)6111-4-((28,3^)-2^6111-(13113^1^011(11011-1-11)-

:rp

O composto do título foi preparado em uma maneira substanoi15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 2,65 mm. MS' 505 (M4-H).

’H RMN (300 MHz, GDCi₃) 8 (ppm). 7,68 (s. 1H), 7,40 (t, 1H). 6,92 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6,40-8.38 (m. 2H) 4.05-3,91 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 4H), 3,42-3,30 (m. 2H), 3.27-3,21 (m. 2H), 3,02 (dt, 1H), 2,79 (q, 1H), 2.53 (q. 1H), 2.10 (s, 3H), 2,17-1,74 (m. 10H), 1,82-1,48 (m, 4H), 1.13 (d. 3H).

65/92

Exemplo 28

9-300^011-2-(4-((28,^8)-2-^0111-(1,31610^0116^11--1 H)feni.ll--2,9--diaz^·espirp[5..5Iundeean-1-ona

Ν'Χ ^:í<· ......... .......................

;> O

X—J: V......>^: 6.Q composto do título foi preparado em uma maneira substand5 almeate a mesma que o Exemplo 1.

LC Tf 2,67 mio, MS? 501 (M+H).

‘H RMN (300 ΜΉζ, CDCÍ₃) 8 (ppm): 7.31 (m, 5H), 7,22 (d. 2H), 6,94 (d. 2H), 4,00-3.90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,50-3,15 (m, 9H). 2,96 (q, 1H), 2,65 (q, 1H), 2,10-1,67 (m, 11H), 1,59-1.54 (rn, 2H), 1,37-1.23 (rn, 1H), 10 1,17 (d. 3H).

Exemplo 29

9-(4-FI0Qf-benxgiL2-[4~n2S_:.3^jS)-2“mehl41,31bipirrDlidinlt-r-il)-fenili~2.9diaza-espiro[5_>5]un6ecan--1-ona

O composto do título fui preparado em urna maneira substanci15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr 2.74 min, MS: 519 (M*H).

•H RMN (300 MHz. COCh) δ (ppm): 7.34 (dt, 2H). 7.00 (t. 2H), 6,94 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4..01-3,90 (rn, 1H). 3,80-3,61 (m_v 2.H.), 3,.52. (t, 2H), 3,43 (t, 1H), 3,33-3,15 (m, 5H), 2,94 (dt, 1H). 2,72 (q, 1H). 2.46 (q, 1H). 2,1020 1.37 (m. 14H). 1,06 (d. 3H).

66/92 .Exempio 30

composto do titulo foi preparado ern uma maneira subsiancialmsrrte a rnesrna que o Exemplo 1,

LC Tr 2.97 min, MS.' 525 (ΜΉ l).

•H RMN (300 MHz. CDCR) δ (ppm): 6,92 (t. 1H), 6,22-6.18 (m, 2H), 3,84-3..70 (m, 2H), 3.49-3,18 (m, 10H), 3,91 (q, 1H), 2.62 (q. 1H), 2,502,33 (rn, 1H), 2,15-1.18 (rn, 24H), 1,12 (d, 3H).

Exernplg 3t

242-Húor-4 -Ú2S, 3'S)-2-metil-f1 ,31bipirrolidinil-1 MI)-feníll-9-{tetra- hidrg-pirap4-carbonil)-2,9-diaza-eapi rol 5,51 u ndecan-1 -ona

K.

O57777777777Í77777777

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substancialmente a mesrna que o Exemplo 1,

LC Tr 2.45 min, MS: 527 (M+H), 'H RMN (300 MHz. CDCI3) 8 (ppm): 6,93 (t, 1H), 6,24-8,18 (rn,

2H). 3,95-3.75 (m, 6H), 3.48-3,30 (m, 10H), 3,19-3.13 (rn, 2H), 3,04 (q, 1H),

2,74-2,67 (m. 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,13-1,43 (m. 15H). 1,17 (d. 3H),

67/92

Exemple 32

9Ί5ΡΡΓαρΗ7242:-^^ίΜ-·((23_!3^<8)--2-^οίίΜ13Ί6φ1ίΎθΗ6ίηίμΐ^ί·-ΙΠ··ίοΓΗη··2.9·· dto-^

O composto do titulo foi preparado em uma maneira aubatarici5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tf - 1,77 min, MS: 453 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CDCl₃) 3 (ppm): 6,91 (d, 1H), 6,39-6,36 (m, 2H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,38-3,18 *m, 5H), 2,99 (dt, 1H), 2,86-2,69 (m, 4H), 2,55-2,44 (m, 4H), 2,27-2,14 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2.03-1,52 (m, 11H), 1,12 10 (d. 3H), 1,05 (d, 6H).

9?6·Ϊ9ΐθ~ΟόΧθΜΗ~2-ί2-Π)θίίΜ-((23,3Έ)·-2--ΓΠΘ11Ι-Π.3^,]ΟΙρΐΓΓθΙΙάΙπ1Ι-·1^,~ίΙ)-·ί0ηί112_;9~diaza.-espirgí5,5hjndeuan-1-una

O composto do título foi preparado em uma manesra substarmi15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr = 2,29 min, MS: 507 'H RMN (300 MHz. CDCLO 6 (ppm); 6,91 (d, 1H)_S 6,38-6.36 (m, 2H), 3,54-3,48 (rn, 2H), 3,39-3,18 (m. 5H), 2,99 (dt 1H), 2,77-2,66 (m, 4H). 2.51 (q, 1H), 2.,23 (d, 2H), 2.1.3 (d, 2.H). 2.09 (s, 3H), 2,03-1,43 (rn, 17H), 20 1.24-1,10 (m. 4H), 1,12 (d, 3H), 0.91-0,83 (m. 3H).

68/92

Exemplo 34

9-ΟίοΙορη~)ρίΙ?ηη8ί--2'{4-((26,3^?8)-2^οΙΙΙ-Γ1,310ΙρΗ·ι·αΙίΡ1ίν1· r-iJ)-feran-2.9-diaza://///:///////////1:ϊ|:ϊκ|:ϊϊϊ<ίϊ;|Βθϊϊϊϊϊϊϊϊϊίϊ|:|:ϊίϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊϊ|:^

ΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΪΚΪΪΪΪΪΪΪ

O composta da titula foi preparado em uma maneira substanoí 5 aímente a mesma que o Exempla 1.

I..C Tr 3,33 mln_f MS. 451 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CDCb) 3 (pprn); 6,93 (d. 2H), 6,43 (d, 2H).

3,48 (t, 2H), 3,41 (t 1H), 3,29-3,12 (m. 4H). 2,91 (dt 1H), 2,82-2,77 (m, 2H), 2.69-2,67 (m, 2H). 2,43 (q, 1H). 2,35-2,31 (m, 1H), 2,20 (d, 2H), 2,17-1,48 10 (m, 14H). 1.04 (d. 3H), 0,84--0,73 (m, 1H), 0.42 (m, 2H). 0.01 (m. 2H).

Exemplo 35

244-((28,^3^)-2-106841,314^^01^100-1^-11)460111--9-(161^-^^^01^0-4-11)-2,9diaza-espim[5<5]undeaan-1-ona

11/:

O composto do titulo foi preparado em ama maneira substanci15 almente a. mesma que o Exemplo 1.

LC Tr 3,24 min, MS: 481 (M-i-H).

'H RMN (300 MHz, CDCi₃) δ (ppm): 7,01 (d, 2H), 6,51 (d, 2H), 4.00 (dd. 2H). 3.56 (t. 2H). 3,49 (t, 1H). 3,40-3,20 (m< 7H). 2.99 (dt, 1H), 2.99-2,83 (m. 2H), 2,76 (q. 1H), 2,53-2.44 (m, 5H). 2.28-1,54 (rn, 16H), 1,12 20 (d„ 3H),

69/92

Exemplo 36

9-Βοηζϋ-242-ΗύθΓ-4-((28,3^>5)-2^61)Ι41.3Ί6ίρίΓΓθίίά)ΠίΙ·Γ-ΐΙ)-ίθηϋ1-2_ί9-άΙοζΗ-

Ο composto do título tbi preparado ern uma maneira substanoi5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr *= 2/14 min, MS: 505 (M-tel).

Ui RMN (300 MHz, CDCh) 6 (ppm): 7,37-7.24 (m, 5H), 7,00 (t, 1H), 6,31-6,24 (m, 2H), 3.54-3,46 (m, 4H), 3,36-3,20 (m, 4H), 3x00 (di, 1H), 2,79-2,74 (m, 3H), 2,52 (q. 1H), 2.35-2,27 (m, 4H), 2,04-1,76 (m. 10H), 1,6010 1,54 (m. 3H), 1,13 (d, 3H),

Bxempip 37

2-(27ΕΙ.ύθΕ4.-((23₁3^,8)-2-^βΙίΙ-Π,3^ίρίΓΓθΙίύίηΐΙ-1.^,.4Ι).··ίοπίΙ1-94υΓ8.η-2-ίΙηιθΰ|··2,9-

/................. Aí.....f:

O composto do titulo foi preparado em urna maneira substancí15 aimente a mesma que o Exemplo 1

LC Tr 2 min, MS: 495 (M * H),

Ή RMN (300 MHz, CCCR) 5 (ppm): 7,37 (d, 1H), 6,98 it, 1H). 6.3K23 (m. 3H), 6,18 (d, 1H), 3,56-3,44 (rn, 5H), 3,35-3/18 (m, 4H), 2,99 (dt, 1H), 2,78-2,72 (m., 3H), 2.53-2,42 (m, 3H), 2,30-2,24 (m, 2.H), 2,19-2,05 20 (m, 1 Η), 1,99-1,77 (m, 8H), 1,62-1,40 (m, 3H), 1,11 (d, 3H).

7W92

Exempla 38

Éster terc-butíiíco de ácido 2-{4-j4-(2S-2-melíi pirrolidin-l-in-pipendin-1-ΙΠ·· fenil}1-oxO“2.8-diaza-espiroH.5]de<^na-8-carboxíiíco <........|y||||||||||||||||||^||||||||||||í|||_g|||||||g^ ........

HC-À α ,—x H r^\....m / ⁵ ‘5- / s jq; ·*> \ g^:

Í'ÇC λ''Η X 4 ÇU-í to \......./\ /

............................................W........................

O composto do titula foi preparada em uma maneira substancí5 aimente a mesma que o Exempla 1.

LC Tr - 2.61 min, MS: 497 (M+H).

⁵H RMN (300 MHz, CDCh.) â (ppm): 7.49 (d. 2H), 6.94 (d, 2H),

4.04 (d. 2H), 3,78-3,67 (m. 4H). 3.04 (L 2.H), 2,92 (dd, 2H), 2,83-2.50 (m,

4H). 2,07 (t, 2H), 1,98-1,6 (m.12H). 1.45 (s, 9H), 1,3 (d, 3H).

Exemplo 39

Eister terc-butílica de áaida 2-{4'(4-'(2S-2-met4'Pirralidin-1-ii}-piperidin-1-in-.2 trffiuQrometHfenii}.1“.axp-.-2,8-diaza-esprro[4,Sldecana8-carboxiiicp

H,c q / \,...-ri...

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....... ........<<<<<<<<<< ^ ............................. <<<^ ......<<<<<_:£Χ<:<:<: ................... <<<<<<<:<< ^ ................... ..............

O composto do titula foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 2.75 min, MS: 565 ’H RMN (300 MHz. CDCh) Ô (ppm): 7,16 (d, 1H), 7,04 (2,Hj, 3,96 (d. 2H), 3,74 (d. 2H). 3.60 (d, 2H). 3,12-3,01 (m, 4H), 2.87 (m. 3H), 2,66 (dd, 1H). 2,10 (t.2H). 2.0-1.82 (m, 8H). '1,77-1.61 (m. 2H), 1,5 (d, 2H)., 1,4 (s, 9H),

Éster terc-bublico de ácido 2-{4-ί4-(2β~2^πβΗΙ-ρίίτοΐίόίπ-1 -ín-pioeridin-l ill-2·· fíúor~fe π i I}-1 -cxo-2,8-d íaza-espirofd, 6Jderiaao~8-c-arbox jiico ^Hs^c; o 7 V-K .2

H.C--V-0 .-—'. Ò / Y

Τοοοοοοοοοοοοοοοο/ΙοοογίΤ;.....YfooffLYfooojYiooo^f^/LçOol^Tfo/íofoooo^oooorX.^ioooooo/Ã^

H_SC ?^'·'· Ν X J/ MlX

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substand5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr 271 min, MS; 516 (M*H).

'H RMN (300 MHz, CDCb) 5 (ppm): 7,17 (t. 1H), 6,65 (dd, 2H), 3,99 (d, 2H) 3,68 (m, 4H), 3,09 (t. 2H), 2,95 (d, 2H), 2,74 (m, 4H), 2,09 (t, 2H), 1,9$) - 1,62 (m, 10H), 1,54 - 1,41 (m, 11 H), 1,09 (d, 3H).

OfômpM.4.1 éster. termbutllicp de ácido g^IYifgSYSTgmietil^piperidin-l-ilFpírrelidin-lill-feníD-l-oxo^.e^díaza-espkoH^ldecano-S-carboxihco

HC

O composto do titulo foi preparada om uma maneira substance aimente a mesma que o Exempio 1,

LC Tr - 2,74 min, MS: 497 (M-H), 'H RMN (30Q MHz, CDCI3) § (ppm), 7,37 (d,2H). 6,47 (d,. 2H), 3,93 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,52 (t, 1H), 3,43-3,30(m, 2H), 3,19 (dd, 2H)< 2,96 (t, 1H), 2,79 (m, 1H). 2,62 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,01-1,82 (m, 7H), 1,67 (m, 1H), 1,58 (d., 2H), 1,50-1,30 (m, 13H), 1,10 (d,3H),

72/92

Êster terc-bufilicg de ácido 2-(4-(3-((2S,S'Sj-g-mebl-piperidln-l -iO-pirrol;dΐn-1iIl·^2trrΠuorαπ}etí:feπil}-1:pxO:2_!8:diaza:espiro(4_i5]decano-S-carboxílico

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 2,97 min, MS: 565 (M+H).

Ή RMN (300 MHz, CDCh) δ (ppm). 7,05 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 3,98 (d, 2H). 3,66-3,40 (m, 5H), 3,32 (t, ΊΗ), 3,23 (dd, 1H), 3,11 (t 2H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (rn, 1H), 2.38 (m. 1H), 2,10-2,00 (m, 4H)< 10 1,98-1,94 (m,2H), 1,78-1,70 (m„ 1 Η), 1,60-1,41) (m, 13H), 1,08 9d, 3H).

Exemplo 43

Èster terc-butilico de ácido 2-(4-(3-((25,79)-2-meiil-piperidin-Vil)-pinplidm-1il]-2-flúor-feníi}-1-<>xo--2_;8--diazaespirp[4,51decana-8-carboxi|iço

O composto do titulo foi preparado em uma maneira subsianci15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr -- 2,66 min, MS: 515 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CDCl_s) 8 (ppm): 7,14 (t, 1H), 6,26-6,23 (m,

2H), 3,99 (d. 2H), 3,65 (t, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,49-3,34 (m„ 2H), 3,30-3,04 (m, 4H), 2,86 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,36 (rn, 1K), 2,11-1,93 (m, 7H), 1,78 20 (m, 1H), 1,65-1,43 (m, 15), 1,10 (d, 3H).

Exemplo 44

Çlondrato de 2.44-(4-(2S-2-metil~pirro]idin-1-il)-piperidla-1-in-feriill-2.8-diazaespiro(4,5IdeDan-1-ona

.HCl composto do título foi preparado em uma maneira substarioialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 2,43 min, MS: 39? (Mi-H).

Ή RMN (300 MHz, CDjOD) 3 (ppm): 7,86 (d, 2H), 7.73 (d. 2H), 3.93-3,84 (m 5H). 3,67 (rn. 2H), 3,60-3,56 (rn. 2H), 2,50-2,35 (m, 4H), 2,24 (t. 2H), 2.13-2,09 (rn, 4H), 1,88-1,80 (m, 4H). 1,53 (d. 3H),

Exemplo 45

Çlondrato de 2-{4-1'4-(2S~2-metll-pirrol idin-1 -il}-piperidln-1 -il]-2-tnfluorometil· feri i|}2,8-d iaza-espifoH,5 jdacan -1 - ona

..HCl

O composto do título foi preparado em uma maneira substanoiaimente a mesma que o Exemplo 1,

LC Tr 1,89 mio. MS: 465 (M*H).

'H RMN (300 MHz, CD₃OD) 5 (ppm): 7,57 (d, 2H), 7,44 (d, 1), 4.01 (d, 2H), 3,83 (m, 1H), 3.73 ft, 2.H), 3,61-3,50 (m, 4H), 3,25-3,20 (m, 4H), 2,33-2,25 (m, 5H), 2,12-2.,08 (m. 5H), 1,93-1.75 (m. 4H), 1,50 (d. 3H).

74/92

Exemplo 46

Cloõdmto............2-{4-[4-(2S-2-mefil-pi_<Tolidin-1-il)-pipendin-1àll-2-náor-fenilV2.&diaza-fòspiro(4,Sldecan-1~Gna

^f .HCl

O composto do título foi preparado em unia maneira substancíδ almente a mesma que o Exemplo 1,

LC Tr - 3,19 min, MS: 415 •H RMN (300 MHz, CD^OD) § (ppm): 7,34 (t, 1H), 7,03 (dd, 2H),

3,91 (d. 2H). 3.86-3,89 (m, 1H), 3,75 (t. 2H), 3,60-3,49 (m, 5H). 3,26-3,21 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,35-2,23 (m, 4H), 2,18-1,78 (m, 8H). 1.53 (d. 3H).

θ 47

Cloridrato.....de.....2j.4i;Hí2S^

O composto do título foi preparado em uma maneira substandalmente a mesma que o Exemple 1.

LC Tr_?- - 2.56 min, MS: 397 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CD₃OD) 8 (ppm): 7,42 (dd, 2H), 6,72 (t, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,61-3,49 (m, 6H), 3,24-3,19 (rn, 3H), 2,47 (dd, 1H), 2,20 (t, 3H), 2,18-2,07 (m. 3H), 1,95-1,83 (m, 6H). 1.79-1,68 (m, 3H). 1,47 (t, 3H).

75/92

Exemplp.48

Cforidrato_______________de______________2·'-{4-(3-((23,3·$)-2-ι·ηοΙΙΙ“ρίροί·ί6ίΓί··1··ίΙ)ρίΓΓαΙίάίπ-1-111--2-trifl uonametil-feni 1)-2,3-diaza-espi ra|4,5]deca η-1 -on a

^F ..HCI

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci5 aimente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 2,9 min, MS: 465 (M*H).

Ή RMN (300 MHz, CD₂OD) δ (ppm): 7,27 (dd, 1H). 6,94 (d, 2H). 3,75-2,68 (m, 3H). 3,60-3,48 (m, 6H), 3,24-3,20 (m, 3H), 2,51 (dd, 1H), 2,25 (t. 3H), 2,15-2,07 (m, 3H), 1.92-1,79 (m, 7H), 1,70-1,63 (m , 3H). 1.48 (t, 3H).

Exemplo 49

Cloridrato.......de........2-(443-((23_χ3^>)-2-Γηο0Ι-ρίρ6ηάίΠ-1·4Ι)-ρ{ΓΓθ08ΐπ··1ΐΠ-2··ίΙύθΓ-

O composto do título foi preparado em uma maneira subetanciaknente a mesma que o Exempla 1.

LC Tr 2,61 min, MS: 415

Ή RMN (300 MHz, CDjOD) 8 (ppm): 7.23-7,19 (m. 1H), 6,51 (t, 2H), 3,76-3,70 (m, 3H), 3,61-3,51 (m, 6H), 3,25-3,21 (m. 3H). 2,48 (m. 1H), 2,26-2,20 (m, 3H), 2.17-2,09 (m, 3H), 1,91-1,76 (m, 7H). 1,68-1,60 (m, 3H), 1,47 (L3H).

Exemplo 50

8Benzenossutfonil2-{4-[4-(2S-2-metiLpirrolidin-1-il}-pfperldin~1-in-fenn>2,8· diaza-espirpH.Sldecan-l-pna

O composta da título foi preparado em uma maneira substanci5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 4,99 min. MS: 537 (Μ·*·Η).

'H RMN (300 MHz, CD?OD) Ô (ppm): 7,79 (d, 2H), 7,69-7,60 (m ,

3H), 7.38 (d, 2H). 7,01 (d, 2H). 3,85-3,80 (rn, 3H). 3,74 (t. 1H), 3,68-3,64 (m ,

3H), 3,25-3,2.0 (m, 3H), 2,79 (t. 2H), 2,66 (t, 2H). 2,28-1,80 (m. UH), 1,65 10 (m. 1H), 1.47 (d., 3H).

Exempla.51

8··(4-ΕΙύθΓ·6βηζοίΙ)·-2··{4··|4(23··2·^Β5Ι··ρίσοΙΪ£ϋη··1··ϋ)-ρΐρθπύίη-1.-ΙΙΕ^η(ΙΤ·:2_χ8diaza-_;espiro(4,5 Ideua m1 ona

Q composto do tít.ulo foi preparado em urna maneira substanci15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 4,59 min, MS: 519 (M-r-H).

'H RMN (300 MHz. CLHOD) 8 (ppm): 7,52-7,44 (m< 4H). 7,21 (t. 2H), 7,03 (d, 2H), 3.86-3,82 (m, 6H), 3,48-3,30 (m, 3H), 3.2. (m. 3H), 2,8 (t. 2H), 2,35-1,98 (m. 8H), 1,90-1,77 (rn, 6H), 1,45 (d, 3H).

an

77/92 .52

B-Cido-hexan0cait)aniL2-{2-60or-4-[4-(2S-2-metil-pirrolidin~1-il)piperidin-1<n-feníl}-2.8~diaza-espifo[4.5]deqan-1.-Qna

O composto do titeto foi preparado em uma maneira substand5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 4,96 min. MS; 525 (M-HI).

Ή RMN (300 MHz, CD₃OD) δ (ppm). 7,20 (t. 1H). 6,81 (d, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 4,05-4,00 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 4H), 3,73 (t, 3H), 3,513,42 (m, 3H). 3,17-3,08 (m, 1H), 2,91-2,83 (m. 3H), 2.88 (m; 1H), 2.,32-2,19 IQ (m, 5H), 2,11-2,04 (m, 4H), 1,89-160 (m. 13H) 1,44 (d, 3H).

8-(4-ΕΙύθΓ-6βπζ0παρβοΙίοηΐΙ)-2-{443-((28_;3^ί8)-2-?ηοΙίΟρίρθίίΟίη-1-ίϊ)-ρίίΓθΙΐηίη1 -ílMenil 1-2,8-diaza-espirof4,5ldeçan-1 -ona

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 5,3 min, MS: 555

Ή RMN (300 MHz. CD₃OD) 5 (ppm): 7,88-7.84 (m, 2H), 7,427,33 (m. 4H). 6,67 (d, 2H). 4.30-4,26 (m, 1H). 3,75 {t, 2H). 3,67-3.56 (m. 6H), 3,38-3,33 (m, 2H), 2,69 {t, 2H), 2.48-2,32 (m. 4H), 2,06-1,78 (m, 8H), 1,75 20 (m, 3H), 1,45 (d. 3H).

78/92

Exemplo 54 {4··!3·((28_!8^,3>·2··?ηβ|ιΤρίΡβ?1<ϋη-1-ίϋ-βίΓΓ0ίίξϋη~1~ί!1-ΓβηΙ!ν8-ίΐ61Γ3-ΚΙ8?σ·ρΐΓ3Π4-carbpml )-2< S-diaza-espimlA,5]decan-1 -ona

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ” 4.26 min, MS: 509 ’H RMN (300 MHz, CD3OD) δ (ppm):. 7,39 (d, 2H), 6,67 (d, 2H), 4,39 (m,1H), 4,15 (m, 1H)„ 3,97 (m, 2H), 3,83 (t, 2Hk 3,66.3,47 (m. 7H), 3,032,98 (rn, 3H), 2,5-2,35 (rn, 2H) 2,21 (t. 2H), 2,10-2,00 (m. 1H), 1,88-1.79 (rn, 10H), 1,65-1,60 (m, 6H), 1,45 (d. 3H).

Exemplo 55 8-ÇicÍppent.anncamQnil-2-{4-f3-((22L3^,£l)--2-mel.il--piperidin-1-sl)-pirrolidin-1-in·2tOAtegron^^^

O composto do título foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que 0 Exemplo 1.

LC Tr ~ 5,24 min, MS: 561 'H RMN (300 MHz, CD^OD) 3 (ppm): 7,21 (d, 1H). 6,93 (rn, 2H), 4,38-4,28 (m. 1H), 4,10-4,06 (m. 1H), 3,79-3,83 (m, 8H). 3,43-3.40 (m,3H), 2,50-2.50 (m.2H). 2,25 (m, 2H), 2,07 (rn, 2H), 1,88-1,64 (m, 15H), 1,47 (d,

79/92

Exemplo 56

MhZâdfe

O composto do título foi preparado em uma maneira substanci5 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr “ 1 ,92 min, MS: 459 (M r-H).

^SH RMN (300 MHz, CD₃O0) 5 (ppm): 7,22 (t, 1H). 6,85 (d. 2H), 3.94-3,82 (m, 3H). 3,77-3,70 (t, 2H), 3,68-3.60 (m, 2H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3.36 (s. 2H), 3,27-3,19 (m, 2H), 3,02 (d, 2H). 2,91-2,83 (m. 2H), 2,32-179 10 (m, 13H), 1,43 (d, 3H), 1,10-1,06 (m, 1H). 0,75 (s, 2H), 0,43 (d, 2.H).

Exempla 57

8-C içlgpentilmat iI>2{2.4l.ÚGr4I4-12S-2-m

Mk^

O campaste do titulo foi preparado em uma maneira substancí15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr - 3,91 rnín, MS: 497 (M+H).

Ti RMN (300 MHz, CD_SOD) 3 (ppm): 7.21(t, 1H). 6,82 (d, 2H),

3,86 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,67-3,64 (m, 1H),3,34 (s, 2H), 3.23 (m. 1H), 3,183,09 (m, 4H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,57-2,39 (rn, 4H), 2,20-1,45 (m, 20H), 1.4020 1.17 (m.5H).

80/92 .E.xe_:mpplp.58

8-Cicio- ΚοχίΐΓΠθΟΕ2{4-ί3-((25_ί3Ό)-2Πϊθ1Η~Ρίρβπάΐη~1 -i b~pí noHdín-1 · ill 2tòfíuarometil-femll-2 ,8díaza-espirpJ4 _t5]deaan-1 -una

O composto da titula foi preparada em uma maneira substandaimente a mesma que o Exemplo 1

LC Tr ~ 4<41 min, MS: 661 (M*H).

H RMN (300 MHz. CD3OD) 8 (ppm): 7.11 (d, 1H), 8.81 (m, 2H), 3.85-3,62 (rn, 3H), 3,60-3,46 (m. 2K). 3.35 (s< 2H), 3,26 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 4H)< 2,71 (m. 1H), 2.46 (rn, 1H), 2,19-2.08 (rn, 8H), 2,01-1,94 (m, 2H), 1,82-1.45 (rn. 13H), 1,35-1,24 (m, 2H). 1.15 (d. 3H). 0,93 (dd, 2H).

Exemple 59

O-fE-iHüoM-fS-^SS.SO^-metil-piperidin-l-íil-pirrolidÍn-HlMémiEBHteVã'' hidrg_;.piran-4-ilmetil)-2,8-díaza-g-spirQf4,5]decan-1-ana

O composta do titulo foi preparado em uma maneira subslancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 3,61 min. MS; 513 (M+H).

Ί-Ι RMN (300 MHz. CD₃OD) 8 (ppm):. 7,08 (t, 1H), 8,40-6,32 (rn, 2H), 3,95-3.00 (m, 2H). 3,68-3.58 (m, 3H), 3,51-3.34 (m, 4H), 3,33 (s. 2H), 3,25 (m,1H), 2,89 (d, 4H). 2,69 (m_; 1H), 2,45 (m. 1H), 2,22-1.90 (rn, 11H), 1..89-1,40 (m, 8H), 1,38-1,20 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).

81/92

Exemplo 60

2-(4-((28,3^)72-^)051-(1,318101^1181011-1-11)-240900^0091-1001118-1401^00111.2,8-6(^

Τ'' f \ F F

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substanoi5 almente a mesma que o Exemplo 1

LC Tr ~ 3,01 min, MS: 869 (M4H).

^!H RMN (300 MHz, CDCl₃) 0 (ppm): 7,98-7,91 (m, 4H), 7.60-7,50 (rn, 3H), 7,17 (d, 1H)< 6,82-6,80 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3.81 (m, 1Hi, 3,67 (m,

2.H), 3.68 (t, 18), 3,46-3.34 (m. 4H), 3,2.7-3,21 (m. 2H), 3,04-2,97 (m, 1H).

2,92-2.82 (q. 2H). 2.65 (q. 1H), 2,25 (m, 2H), 2.10-1,95 (m, 3H), 1,83-1,78 (m, 3H), 1,68-1.40 (m, 3H). 1,18 (d. 3H).

8-(2-Metòxi-acetii)-2-(4-((2S,3^S)-2-metíl-[131bipirrolidini.l-11ül2-trifluorpmetii-í^:enin-2_Í8-diaza-espirgí4,51deGaa-1-una

0 composto do titulo foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1,

LC Tr 4,31 min, MS. 523 (M+H).

’H RMN (300 MHz, CDCh) ô (ppm): 7,21 (d, 1H), 6,90 (d. 2H),

4,30 (m. 1H), 4,2.1 (d, 2H), 4,05-3,97 (m. 1H), 3,93-3,75 (m, 2H), 3,69 (t, 2H),

3,61-3.57 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3.36-3,33 (m, 2H), 3.22-3,15 (m, 2H). 2,532,45 (m. 1H). 2,27-2.24 (m, 5H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,95-1,85 (m. 6H), 1,42 (d, 3H).

82/92

Exempla 62

25^ad>onii)2_>8díaza-^spiroí4_<$ldecan-1-ona

O composto da título foi preparado em uma maneira substand 5 aímente a mesma que o Exemplo 1,

LC Tr 3,21 min, MS: 605 (M*H).

'H RMN (300 MHz, CDCfe) Ô (ppn>>·. 7,98-7,91 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 3H), 7,17 (d, 1H), 6,82-6.80 (m. 2H). 4,48 (m, 1H), 3,81 (m, 1Hj, 3,67 (m, 2H), 3,58 (t, 1H), 3,46-3.34 (m, 4H}, 3,27-3,21 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 10 2.92-2,82 (q, 2H), 2.,65 (q, 1H), 2,25 (rn, 2H), 2,10-1,95 (m, 3H), 1,83-1,78 (m, 3H), 1,68-1,40 (m, 3H), 1,18 (d, 3H),

Exemplo; S3

6::^11490::14::((2^2^):2:^08141 Jlbipirrolidinil-T-in-B-tniluprornetil-fenill2,8--díaza-espirg|4,5ldec-an-1-ppa

0 composto du titule foi preparado errs uma maneira substancialmente a mesma que o Exempla 1.

LC Tr 2,93 min, MS: 555 (IvR H).

\H RMN (300 MHz, CD₃OD) 8 (ppm); 7,49-7,44 (m, 5H), 7.21 (d,

2), 6,93 (m, 2H), 4,42 (m. 1H), 4,16-4,11 (rn, 1H), 3,83-3,54 (m. 6H), 3,3820 3,34 (m. 2H). 3,24-3,20 (m, 2H), 2,80-2.53 (m, 2H). 2,36-2,22 (m, 5H), 2,152,10 (rn, 3H), 1,97-1,78 (m, 4H), 1.47 (d, 3H).

83/02

Exemplo 64

8-(^0^0-3-0^00011)-2-(4-((28^8)-2-016111-( 1_>3'l0ipiirolidioil-r-H)-24rifluofo.01681460111-2,8-0.^6.-.-650^014,.5106060-.-..1.-0.0¾

O composto cio título foi preparado em uma maneira substandalmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ~ 2,75 min. MS; 545 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CDCb) 3 (ppm): 7,88 (s. 1H), 7,60 (s. 1H}, 7.21 (d, 1H). 0.87 (s, 2H). 6.64 (s. 1H). 4,38-4,06 (m, 2H). 3,82-3,66 (m, 4H), 3,58-3,52 (m. 1H), 3,43-3,33 (m. 5H), 3,01-2,92 (q, 1H), 2,39-2,28 (m. 1H), 2,26-2.05 (m. 5H), 1.99-1,80 (m. 4H), 1,74 -1,60 (m. 3H), 1,35 (d, 3H).

Exemplo 65

8-(4-^610)(1-0602600550110010-244-((28.^8)-2+0611141,310101001101011-141)-2-tn8uorometiLfenill-2.8-díaza-espko[4,5'|decao-l-paa

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substandalmante a mesma que o Exemplo 1.

LC- Tr ~ 3.19 min, MS; 621 (M-rH)..

'H RMN (300 MHz, COjOD) δ (ppm): 7,.74 (d, 2H), 7,18-7,04 (m. 3H). 6,89 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3,86 (s, 3H). 3,78-3,72 (m, 1H), 3,63-3,55 (m_s 8H), 3.23 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 2H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,35-2,29 (m. 2H), 2,16-1,95 (rn, 6H), 1,80-1.65 (m, 3H), 1,45 (d, 3H).

84/92 .Exemplo .66

8~ΕυΓ8η-2-ΙΐΓηό.ΐΗ··244··((26_ί3*8}··2··ΠΊβϋΙ··ί1.3^<^ίρίπΌΗάίπίΜ^<-ίΙ)-24ΓίίΙυοΓθΓηθ^ί fenin-2,8~d iaza-e$píroí4_; 51decan- 1 -ona

O composto do título foi preparado em uma maneira subst.anei5 aimente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr ” 2,22 min, MS: 531 (M+H).

Ή RMN (300 MHz, CDCI₃) 8 (ppm): 7,56 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,50 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,09-4,07 (m, 1H), 3,95-3,93 (s, 2H), 3.81-3,49 (m, 8H)_; 3,19-3,15 (m, 2H), 2.74-2,68 (m 2H), 2.54-2,49 (m, 2H),

2,36-2,17 (m, 4H), 2,15-2.07 (m, 4H), 1,82-1,74 (m, 3H), 1,47 (d. 3'H)

8-CidopropílmetíE2-l4-((2S,3^>Sb2-metil-í1,3^rlbipírrolidíníl-r-íri-2“tnfloofomfôbí* fe.njn-2_A8:diazaespíro|4,5ldecan-1-ona

O oompoato do título foi preparado em uma maneira substartoi/15 aimente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr 3.72 min, MS: 505 (M+H).

'H RMN (300 MHz, CD_SOD) 5 (ppm): 7,29 (d, 1H), 6.94 (d, 2H),

4.15-4,10 (m, 1H), 3.80-3,53 (m, 8H), 3,40-3,33 (m, 2H), 3,04 (d, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,39-2,17 (m, 6H). 2,13 (t. 1H), 2,68-2,00 (m, 3H), 1,83-1,76 (rn, 20 1H), 1,47 (d, 3H). 1,2-1,15 (m, 1H), 0,79 (d, 2H), 0,49 (d, 2H).

85/92

Exemplo 68

composto do título foi preparado em uma maneira substancialmente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr 3.68 min, MS: 549 (M*H).

H RMN (300 MHz, CD₃OD) 3 (ppm): 7,29 (d, 1H), 6,96 (d, 2H), 4,17 (m, 2H). 3,97-3,93 (d, 4H). 3,85-3,77 (m, 2H), 3,72-3,32 (m, 8H), 3.253,22 (m, 2H). 3,03 (d. 2H). 2.592,53 (m, 1), 2,38-2.11 (m. 8H). 2.08-1,95 (m. 2H), 1,83-1.74 (m. 4H), 1,44 (d, 3H), 1,44-1.35 {m, 2H).

ExemfiloSà ciondra.to..d.ê..2>{4r{(2S_!3^,S}~2-metiEn,3^>lbipinOlidinil“1^>-4l)-2-tnfluorometiEfenin~

Oiii

HCI

O composto do titulo foi preparado em uma maneira substanuí' 15 almente a mesma que o Exemplo 1.

LC Tr™ 3.4 min, MS: 451 (ΜΉΙ),

Ή RMN (300 MHz, CD3OD) 5 (ppm). 7,6 (d. 1H). 6,95 (m, 2H). 4.24-4,21 (m. 1H). 3,86-3,80 (m. 1H), 3.75-3,67 (m, 3H). 3,56-3,48 (m, 3H). 3.40-3,34 (m. 2H). 3,26-3.21 (m. 2.H), 2.63-2,57 (m, 1H). .2,42-2.23 (rn, 5H).

2,15-2,08 (m, 4H), 1.91-1,81 (m, 4H), 1,52 (d, 3H).

Exemplos Biológicos

EíCãmqfeTO

Este Exemplo 70 demonstra a eficácia dos compostos deste invenção corns ligastes de receptores H3. Fsi demonstrada que os compostos

86.:92 desta invenção deslocam radioliganíe de ^Hj-metil-histamína ligando a membranas celulares de mamífero expressando receptor H3 de reso (Macacca mu/afía). Estes compostos apresentam constantes de afinidade (Kl) para H3 de reso na faixa de 1 μΜ a <1 nM. Adicionalmente. foi demonstrado 5 por prova de ligação de radíoiígante GTPyS que os compostos desta invenção inibem a atividade funcional constitutiva de H3 de reso nas membranas celulares, Esta inibição de ligação de radioligante GTPyS mediada por H3 de reso basal demonstra que os compostos desta invenção encontram utilidade como agonístas inversos, Estes compostos diminuiram a ligação de radioii10 gante GTPyS mediada por H3 de reso por 0 a 40% abaixo dos níveis basais.

Membranas de H3 de reso foram preparadas a partir da linhagem celular Flp-ln T-REx 293 (ínvifrogen) transfectada estavelrnente com pcDNA5/FRT/TO (ínvitrogen) contendo o receptor H3de 445 amínuácidus de macaco reso (Macacca mu/ada). (Genbank rT AY231154). Culturas transfec15 fadas estavelmente foram amplificadas em frascos de cultura de tecido por métodos de cultura de tecido de rotina e induzidas a expressar H3 de reso por exposição a 500 ng/ml de tetraciclina (Cellgro) por 24 floras. Depois da indução, as células feram dissociadas dos frasees utilizando Ceil Stripper (Cellgro). As células foram centrifugadas (1K x g, 5 min) e congeladas em 20 pélete em um banho de gelo seco de etanol para romper as membranas celulares. O pélete de células congeladas foi ressuspenso em 5 mM de HEPES (pH 7.4, ínvitrogen) a 10 ml/1000 cm’^; de células colhidas, A suspensão celular fui extraída através de uma agulha calibre 18 (2 a 3 vezes) seguida por uma agulha calibre 23 (2 a 3 vezes) para romper adicionalmente as mem2.5 branas celulares. A suspensão celular foi centrifugada (40K x g, 30 min). O pélete de membranas celulares foi ressuspenso em 5 mM de HEPES (pH 7,4, Invstrogen) em uma concentração de proteína final de 10 mg/ml. Membranas de H3 de reso foram armazenadas sub nitrogênio líquido antes do uso em provas de ligação de radioligante GTPyS e [3H]-Metíi-histamina, 30 A prova de ligação de radiolígante H3 de reso foi realizada usando membranas de receptor H3 de reso (preparadas conforme descrito acima), [3H]-Metil-histamina (Perkin Elmer) e contas de VVGA SPA (prova de

8’7/07 proximidade de cintilação du aglutínína de germe de frige) (Amersham), A prova foi realizada em OpK-Plates de 96 poços (Packard). Cada reação continha 50 pi de membranas H3 de reso (20 a 30 pg da proteína total), SO μΙ de contas WGA SPA (0,1 pg) e 50 pi da 83Ci/mmols de [Yft-Metii-histamina (concentração finai de 2 nM) e 50 μί de composto testado. Os compostos desta invenção e/ou veículo foram diluídos com tampão de ligação de estoques de 10 mM de DMSO. As lâminas de teste foram seladas com TopSeaí (Perkin Elmer) e misturadas um shaker (25°C, uma hora). As lâminas de teste foram lidas em contador de cintilação TopCount (Packard). Os resultados foram analisados por transformação de Hill e os valores da Ki foram determinados pela equação de Cheng-Prusoff. Os dados de ligação observados para alguns tios compostos representativos deste invenção estão resumidos na Tabela 1.

TABELA 1

FP. do Ex- i ki da ligação em H3 de i Agonismo Inverso: % de inibição i emplo | Reso (nM) i de ligação de GTPvS Basal em í i H3 de Reso

					.......................<
i 1			-24
	i 248		30
| 3..............................	.................... .......................		♦> “3

| 43 j - 31 j í 5 ( 18 i -13 í

Ι1|999999999|||||99999|9||:|||9||^

I|||||||||||||í||||||||||;||||||||||^

F™—----------------.................

|||||||||||g|||||g||||||||:|:||||||||||||^ [ 9I 0,6 | -35 i

........ςςτςςΙ ίί1··1ΙΙΙ11·

I 1:2 : _{;;:; ί;}·····_;;: ~20 ...,,. J l|||ll|lf|||||l|l|f|||||||(lBIIIII|i^ ............|g||çil|

Σ ...........................”—— ..........g

Jf___________________________j_..... _____________________i ___________......................YJ..... J

88/92

i NT do	Ex- I ki da ligação er	π H3 do [ Agonismo inverso: % de inibição
i emplo	i Rose (nM)	1 de ligação de GTPyS Basal em
		1 H3 de Reso
| 16	| 108	1-13
I 17	I 1.4	ί _g
| 18	I 6,2	„ .. . j,O::__________ ______________________ ______J

ϊ 19 i 1.4 I -19

I 20 )6,8I -13 ί 21 I 7 3 I -28

122 I 0.03J-27

I 23 I 0,07 1-19

31 1 I........................................?.................	0,4	_______I -19_______________________—____________
|ii|||||||||l|	0.4	1 -14
1 33 I	0,2	| -14
[34. :|	0,2	j -w.	.........................-Í
ββιβ	0,04	ί -18
	0,06_________
1 37 1	0,1	$ t .............

[38..............................[ 0,008[ -25

x>£?		0,9	I -22
40	/777777^2277/::::::::::	0.3	Í ^'71
41	/^<</^/^/<>t</^/^/^/^<	c <*< 0,0	11111111
42		64	I -15
43		4,3	I -19

89/92

NT do Exemplo	ki da ligação em H3 de Reso (nM)	Agonismo Inverso; % da Inibição de ligação de GTPyS Basal em H3 de Reso
44
45.........	9,15
46		ΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΙΐ·ΐΙΙ^
47	.................................ΡΛ................................	-17
4B77
49		-22
56	lllllllllliilllilillll
fliililililill	..............0.08	-17
52	0,2	•24
lililllillllli
54	3,3	-24
55	2,1
Iftlllllllllli
57	0,1	•21
58	0,15
w	11111^^	-19
60	144	lllllllllllllilill
it.'	193
62	8.1	19
i|l|li||||i|		liiiiiiilllliillllli
	9,6	-19
iBÉ.....	10,6
66	5.5	-19
i 67
68	4,2	-19
.69	0.99	.........................................................................................

Exempla 71

Este Exemplo ilustra o estudo de eficácia dos compostos desta

90/92 invenção no aumento da vigília am modelos animais.

Rafes machos Sprague Dawley (Charles River. França) pesando 250 ;i: 10 g foram anestesiados com ZOLETIL? 50 (60 rng/kg ip) e montados em um aparelho estereotáxico. Eletrodos corticais (pequenas eletrodos de 5 rosca de aço inoxidável de 0,9 mm de diâmetro) foram aparatusados dentro do osso sobre o cortex sensorimotor (1,5 mrn lateral á sutura mediana e 1,5 mm atrás da sutura fronto-parietal), o cortex visual (1,5 mm lateral à satura median e 1,5 mm na frente da sutura parietooccipital) e sobre o cerebelo (eietrodo de referência) Eletrodos cortinais foram afixados a um conector 10 (Winchester, 7-lead) e fixados com cimento dental ao crânio.

Depois de très semanas de recuperação do pós-operatório, os animais foram colocados dentro de cilindros de plexiglass (60 cm de diâmetro) com livre acessa a alimento e água. A temperatura do ambiente foi mantida constante (21 ± 1 ^t:C) e as luzes foram ligadas das 7 da manhã ás 7 na 15 noite. Os ratos furam registrados das 10 da manhã às 4 da tarde durante três dias consecutivos: dia de controle (D1)_s dia de fármaco (D2) e dia pósfármacc- (D3). Veiculo (D1 e D3) ou fármaco (D2) foram administrados 15 min antes do registro.

A atividade nos cortices sensorimotor e visual foi registrada por 20 comparação corn o eletrodo de referência colunado sobre u córtex cerebelar.

Foram diferenciados três estágios:

- vigília (W) caracterizada por atividade eletrocortical rápida de baixa voltagem (ECoG);

- sono NREM (movimento ocular não rápido ou sano de onda 25 lenta: SWS) caracterizado por um aumento na atividade eietrocortical; desenvolvimento de ondas lentas de elevada amplitude com algumas explosões de fusos de sana;

- sana REM (rápida movimenta ocular ou sana paradoxal· PS) caracterizada por hipersínaranízação do ritmo teta na área visual.

A. análise do sinal de IcCoG foi realizada automaticamente por meio de um sistema computadorizado discriminando entre as várias fases do sono usando análise espectral sequencial de períodos de dez segundos

91/92 (software Coherence da Deltamed).

Os compostos desta invenção foram dissolvidos em 0,6% de MTC tween e administrados por via oral (po). O volume de injeção foi 9,5 ml/WO g de peso corporal.

Dois tipos de análise foram usados para quantificar os efeitos dos compostos desta invenção sobre variáveis de sono-vigíliai a análise do período de uma hora e a análise do período de seis horas.

Os resultados são expressos em minutes (análise da período de uma hora) ou como a percentagem dos valores de controle (100%). Foi rea10 lixada análise estatística dos dados usando o teste t de Student para valores pareados para determinar variações significativas dos valores de controle. Exen}.pip..72

Teste de vocalizações idtrassõnlcas induzidas por estresse em ratos adultos

Este Exemplo ilustra o estudo de eficácia dos compostos desta 15 Invenção como agentes antidepressivos em modelas animais.

O procedimento usado foi adaptado da técnica descrita por Van Der Poel A.M, Noach E.J.K, Miczek K.A (1989) Temporal paffemfog of t/ffrasortie rástress caf/s fo the adb/f rah effects of morphfoe and benzodiazepines. (Padronização temporal de gritos de aflição ultrassônicos no rafo adulto: e20 feitos da morfina e de benz.odiaz.epinas) Psycfoop/wrrtacofogy 97:147-9. Os ratos foram colocados para uma sessão de treinamento em uma gaiola com um piso de grade de aço inoxidável (ME D Associates, lnc,< St. Albans, VT). Quatro choques elétricos (0,8 mA, 3 segundas) foram liberadas a cada 7 segundos e as vocalizações ultrassônicas {UV, 22 KHz) foram em seguida 25 registradas com o sistema Ultravox (Noldus, Wageningen, Países Baixos) durante 2 min. Um detectar de ultrassam modificado (modelo Mini-3 bat) conectada a um microfone foi usado para transformar som ultrassôníca em som audível. O sinal foi em seguida filtrado e enviado para um computador onde o software Ultravox registrou cada crise de UV que durou reais de 10 30 ms. Os ratos foram selecionados oom base em sua duração UV (>4Gs) e submetidos ao teste, 4 horas depois do treinamento. Para o teste, os ratos foram colocados na mesma gaiola que foi usada para o treinamento. Um

92/92 choque- elétrico (0,8 mA, 3 segundos) foi liberado e as UV (duração e frequência) forem em seguida registradas com o sistema Ultravox durante 2 min. Os compostos desta invenção foram administrados por via oral 60 min antes da prova,

Exenipln 73

Teste de nado forçado em ratos

Este Exemplo ilustra adicionalmente o estudo da eficácia dos compostos desta invenção como agentes antidepressivos ern modelos animais,

O procedimento foi uma modificação daquele descrito por Porsolt et af. (1977) Depression; a .new anirna/ mode/ sensfove fo anffdepressanf freafmenfs. (Depressão, um novo modelo animai sensível a tratamentos antidepressivus) A/afure 266: 730-2. Os rates foram colocados em cihndro de vidro individual (40 cm de altura, 17 cm de diâmetro) contendo água (2ΓΟ) até uma altura da 30 cm. Foram conduzidas duas sessões de nado (uma sessão de treinamento de 15 minutos seguida 24 horas depois por um teste de 6 minutos). Depois de cada sessão de nado, as ratos foram colocados sub uma lâmpada de aquecimento para evitar hipotermia. A duração da imobilidade foi medida durante o teste de 6 minutos. Os compostos desta inven20 ção foram administrados par via oral duas vezes (15 minutos depois da sessão de treinamento e 60 minutos antes do teste).

Embora a invenção tenha sido ilustrada por alguns de.s exemplos precedentes, não deva ser considerada como sendo limitada por estes; mas de preferência, a invenção engloba a área genérica conforme descrito 25 acima. Várias modificações e modalidades podem ser feitas sen? se afastar do espinto e do âmbito da mesma.

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composto de torrada (I):

   

   v.) em que

   5 m é 1 ou 2;

   π é 1 ou 2;

   pé 1 ou 2;

   R-_: é hidrogênio, (C^C^Ialquita, CF_S( (Cí-C^falcóxi-CC^ -C^alquila; (¾ é hidrogênio, halogeneto, (C_rC^jalquíla ou CF»; e

   W R;_} é hidrogênio, (CrC^alquila, (Ci-Cg)alquiloxicarboníla, (C;rC?)cidealqüil(CvCs)alquíla, beferocicio substituído ou não substituído, heterocidoalquíl(CrCf,)alquila substituída ou não substituída, heteroari;(CrCg)alquila de and de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, benzila substituída ou não substituída, (CrC^alocximetilGarbonila,

   15 (Cs-Cyjcicloalcanocarbonila substituída ou não substituída, benzílcarbonila substituída ou não substituída, (Cg-C^arilcarbonila substituída ou não substituída, heteroanlcarbonila de anei de 5 ou 6 membros substituída ou não substituída, heterociclocarbonila substituída ou não substituída, benzenossulfonila substituída ou não substituída, em que as substitdntes são seledo20 nados entre halogeneto, trifluorometôxi, (CvC^alcòxi, (CrC^)aiquiia ou CF_;<.;

   ou um enantiômero ou um diastereômero dos mesmos.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que m p, e rn são 1,

   R₅ ê media, atila, isopropila, rr-propsla ou metoximeda;

   .25 R_? ê hidrogênio, flúor, cloro, metila, etila ou CFç e

   R:í é hidrogênio, metoxietiloarbonila, terc-butiloxícarbonila. ciclopropilmetíla, ciclopentílmetila. cído-hexilrnetiía, letra-hidropiraniia, benzila, furardlmetila. ciclopentano-catboníla, ciclo-hexanocarbonlla, trifluorometuxi· benzoíla. fiuorobenzoíla, benzil-carboniía. naftücarbomía. benzenossulfoníla, fluorobenzeno sulfonila ou metoxibenzenossultbníla.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n e 2 e m é 1; ou n è 1 emé 2;

   p é 1 ou 2;

   R< é metíla ou etila;

   R_s ê hidrogênio, flúor, cloro, metíla, etila ou CF_S; e

   10 Rs é hidrogênio, isopropiía. terc-butiloxicarbonila, ciclopropilmetiia, ciclopeniiimetiía, ciclo-hexílmetiia, tetra-hídropiraníla. benzila, furanilmetiIa, tetra-hídropiraniímetila, oiclopentano carboníla, ciclo-hexano carboniia. tetra-hidropirano carboniia. banzaria, tnfluorometoxibenzaíia, tluorobenzoila, benzd carbonda, nafiil carboniia, piridiaa carboniia ou furano carbonda.

   15 4. Composto da acordo corn a reivindicação 1 selecionado entre o grupo consistindo erm êster tarc-butilico de ácido 242-metil-4-((2R.3‘S)-2-mstíl·· [ 1.33bipi rrolíd i n 11-1 ^!-il)-feniT 1 -oxo~2,8-diaza~espiroH. 5)decano-8-carboxiHco;

   èster terc-butiüco de ácido 2.-(2-0^0(11-4-((217,347)-2^0011120 [ 1.3‘)bipi rroiid i π ií~ 1 il )-fen i I]-1 -oxo-2,8-diaza-espiro(4.5]decano-8~carbox'íliao:

   éster ierc-butlhco de ácido 2-{2-matii-4-((2S,3'R)~2-metii~ [1.3^í]bip!rrolidiniM^!4l)'fenil)-1-oxo-2,8-diaza-espiro(4.5]decano-8'Carboxílíoa;

   éster Lerc-butílico de ácido 2-(2-metd~4-((2S,3‘S)~2.-meiii(1,3^:]bipírroÍidini;-T-ii)-feníll-1oxo-2,8--diaza-espiro(4.5]decano-8-earboxliiaa:

   25 éster terc-butilico de ácido 2-(2-metil -4-(2--metil-;1,3^f)bjpirrolidiniir-il)-fenil]-1 oxo-2<8-diaza espira(4.5)decano-8-carbox'ilica:

   éster terc-butilico de ácido 2-(2-metil-4-((2S,3’S)-2-metili1_:3^!:bipirrolidird.l-1^!-íl)-ferdl}-1“UXO-2.9-diaza-espiru(5.51undecano-9'-rx3rboxi'hQo;

   éster terc-butilico de ácido 2 (4-((2S.3’S)-2 -metii-(1 .Tlbipirmlidinil30 r-il)--fenil)-'1-oxo-2,9'diaza'espíro(5.5]uadecano-9-carboxilico;

   éster terc-butilico de ácido 4--{[2-ílúor-4-((2S_!3^,S)~2-metil(1 .Slbipirralidinil-T-il)-fenil}-metil-Garbamoii}-4-propil-piperidina-1-'Carbc-xilicu:

   3/9 ester teFC-butíhco de ácido 2-{444-(2S-2'rnetH-pirrolidin~1 h)píperidin-l-ilJ-feniQ-l-oxG^.S-diaza-espiFG^.Sjdecano-S-carboxíHco;

   êsler tefc-butílico de ácido 2-{4-(442S-2-me1:il~pÍFfolidín-1~il)-pipeFidin~1-ii]~2-trl9uorornetiHeail}-1-GX0-2,8-diaza-espirc44.5]daaano-8-caFbGXilico;

   éster terc-batíiíco de ácido 2-{4-[4-(2S-2-metil-pÍnOHdin-1-il)· pipend'in-1-il]~2-flúof-fenil}-1~ox0--2,8-díaza-espíro(4.5]decanO’8-carbox9jcG;

   ésíer ierc-butílíco de ácido 244-[3-{(28_!3^,8)-2-πΊθΐϋ-ρΙρ0πΟίη-1~ ii)-pirrolidin-1-il)-feni(}-1-oxG-2,8-diaza-espiro[4.5]decar)o-3carboxnico:

   éster terc-butílico de ácido 244434(2S.3’S)--2-me9l-pipendin-1il)-pirrolidin-1 Ül-2tmluoFOfnfôtil-feniQ-1-cxo~2_}8~diaza-espíro[4.5]decano-8“ carboxilico;

   ester tero butilico de ácido 244-(3-((28,3^cS)-2-me9l-piperidírl·· 1-11)· plaolídin~1-il]~2-flúor-feníl}-1-oxo-2_t8-dÍaza-espiro[4.5]deoano-8~carboxilico;

   242-^tH-4-((2S_t3\S)-2-meW41 Jlbipirratidinil-l-íO-fenslK?^diaza-espira[4.5]deoan-1-ona;

   8-aidapeatilmetll-242-metil~4-(2-rnetii41,3’]bipinalidinil-1^>-1)-fenii]~

   2.8- díaza espir0(4.5jdeean-1 -ona;

   2 (2 - metíí -4 -((28 _f3'S)-2-metií-[1,3'lbipin'oiidinil-1 ^!-íl) -fenil) -8 - (4-trb fluorometôxi-benzoii) -2,8-diaza -espirc(4.5 )decan-1 -ona;

   S-benzcacssuífuail-2 {4-(4-(2S-2-fnet:l-pirfohdin-1 -iI)-piperidiπ-1 ií]-fenil}-2_t8-diaza-e&piroí4.5jdecan--1--0na;

   8~(4-π)©1όχΙ-6οηζοηοδδΡΐ(οπίΙ)-2-[4·((28,3’5)-2-Γηο9ΐ-(1,3>ΐρΐΓΓθίίdiral-1ís)-2-iriflu>ofometíl~fenil]-2,8~diaza-espiro[4.5jdecan-1-oca;

   244-((25_t3^,S)-2-metil-[1_f31bipkrulidinil-T il)-2-trifiuar0met.il-fenil]-

   2.8- db.za -espiro(4 ,S|deoan-1 -ona

   242-metiM -((28_t3‘S)-2-metil-[1 .S’Jbipirrolidinil-y-iij-fenEllS.ediaza-espira(4.5 ideca η-1 -o na;

   Cioridrato de 2-{2-metll-44(2R,3‘R)-2-meH-íl31b;pirrulidiní;~1ⁱ-il)feniil - 2,8-diaza-espire[4.5]decan-l -una;

   Oloridrato de 242-metll-4-((2R_!3^!S)-2-metíl-í1.3^<jbipirrolidínii-1’ il)fenilj-2.8~diaza-espÍFo[4.5]decan1-<ina;

   OlonoVafo de 242-0^91-4-((28,374)-2-00111-11,3>ipirrolidind~1 ‘-H)··
4. 4/9 tonil|-2,8-díaza.“fèspitP(4,51decan-l-0na;

   8~c)dapentjifnetíl-2-(2rnetíl-4-({2R,3'S)-2-meiíl-(1,3^,]bíptrroiidjnil1 M)-fenH]-2,8-d)aza~espiro[4,5]decan-1 -ona:

   8-C)dopenWmetíl-2-(2~metil-4-((2R_>3^,R)-2-metn-[1_<3*]b)pinolídínil5 1 Mf-fenOH ,8-draza-espi)o(4 .djdecan-1 -ona:

   8- ddopenfHmet)l~242~mfôt6-4-((2S_!3^!R)-2~rneü5-í1,3^!]bÈpinObd)ní(-

   1 ~n-fenii]~2,8“diaza-espiro(4,5|decan-1 -ona;

   3<;ίοΙορ©πΙίΙπΊβΙϋ-2(2-ΓΠ^5Ι-4··((28_ι3^,3)-2-?ηρϋΗ1_!310ίρίσ0ΐΙ<ίίηϋ··

   1’l)-ffôníl]-2,8-díaza-espiro(4,5)decan-1-ona;

   10 2-[2-me6l-4-((2R. 3'S)-2-meW-[1, 3’Jbipí rrolidínil- 1 ‘ip-fenin-8- (4-trifíuor0mtôt6xi-benzoii)-2₍8-díaza-espiro[4.5)decan-1-Gna;

   2~ί2-ηΊΜΗ-4-((2Ρ₎312)-2-πι©ΙίΙ-Π>318ίρίπΌΠ8ίπΤΤ'ίΙ)·ί0ηίΙ]··8··(44π··

   6uorGmetóxi-benzoii)-2,8-d)aza-0spiro[4.5]deoan-1~ona;

   2·{2··ίηβίίί·4··{(2δ_>3^)-2··)ηβϋΙ·{1_!3^,}όΐρΐποΙί<Ιίπί!~Γ-1Ι)-ί©ηΐί]-8-(4-(π15 fiuDrGmetôxi-benzoil)-2,8-dfaza-espír0[4,5]deoan-1 -ona;

   242- )00654 -(2-meW-[1 _Γ3^5)ρί)ο4κοπί51 ' H)-fenH]-8~(44.rifluorometóxi-benzoíi)-2,8-diazs-espko(4,5]decan-1 -ona;

   342-010()1-4-((28.3^)-2-)0061-(1,3lbjpinolidinR-1'-h)-fenH]~2.9-drazaespko(5.5]undeean-1 -ona;

   20 3-(4-((28,3'S)-2-nie6i-[1,3‘]bipkrol)dínil· 1 ‘-il)-fenil]-2,9-díaza -espjfo[5.5]ondecan -1 -ona;

   342-fiúor-4-((28,3^)-2-)0061-(1,3^1^^0^)011-1-10-^0)1)-2,9-61323espko(5.5]uodecan-1 -ona;

   3 -(2 rned-4 -((2S_; 3’S)-2-me6l-{l, 3*)b i p krolidi n sí-1 -H)-fen h|-9- (pirí25 dina ·4 ·€3)Ροπ)1)-2₍9-6ί3Ζ3-&5ρίΓθ(5,5]υπ6βοοη-1 -ona;

   9- (furan-3-ca)boníl) -2·(2··ίηβ<ί54-((2,8. S'SVz-metsi-FLSlbipkTohdi- nií-l’-)l)-feníO2,9-díaza-espka(5.5)undecan-1-ona;

   9-80)^0)52-(4-((28,31S)-2-n)SlK--(1._;3']bipirr()hdíaH-V-ii)-tnnji]--2,<)~ diazs-espiro[5,5)undecan-1-ona;

   30 9-(48úe)-benzd52-(4-((28,358)-2-metH-{1 .S'jbipFfQlidiniU 1 Ml)feníl]-2,9-d iaza-esp))G<5,51undecan -1 -ona;

   9-ρίοΙο-Ιι©Χ3ηαΡ3Γ60ΠίΙ-242-ΠΰϋΓ-4”((28,3'8)-2-ΓΠΘί{!-(1_>3^,]8ΐρΐΓΓ0Ηb/9 dsnil· 1 * -H)-fenil]-2,9-diaza-espko[5.5lundeGan-1 -ona_;

   S-[Z-fIúor-4-((2S_>3’S)-2-metii(1_>3’Jbíp?íToHd_:iníJ~1’~H)-fenH)''<3~(teira~ hídro-píran^-caíixjntl^^foiaza-espíroIS.SJundeoan-l-ona;

   $)4δορΓορίΙ-2-(2-ΓηοϋΙ-4-((28_;3’δ) -2-meiil-[1,3^:]0ΙρίσοΗάίπϋ··1 ’· il)5 feniO-2 ,9-diaza-espiro{5. 5]undeoan-1 -ana;

   9-CiGk>hexHmetü-2--(2 -metH-4-((2S,3'S)-2-metil-(1,3‘)bipkrolidinil·

   1 ^,-0)-fenH]-2_J9-diaza-espka(5.5jundecap -1 ona;

   9-ciolopropiimetil-2-{4,3’JbipinoHdinil-1 ‘-ÍI}fenh]-2,9-diaza-espiro[5.5]undecan-1-Ona;

   10 2 · (4-((2S,3’S)-2~rne$-( 1, Tfbipirralid inil-1 'àQ-fenH^- (tetra-hidropiran-4il)-2,9-díaza-espíro(5.5}undeoan-l-ona;

   9-bfônzil-2-(2-flúor-4-((2S,3’S)-2-rne5i(1.3jbípírrQlidinil-1’-ü)-fenil]2,9~diaza-espiro[5.5]u ndeaan -1 ona;

   2-(2·ί1ύϋΓ·4··((2δ_<3^,δ)··2-ΓΠβίΐί-[1_<3^,15ίρΐπ·οΗάΙπίΙ·1^>-ίϊ)··ίοπίΙ]··9-ίυΓηπ··

   15 2-ilmetii-2.9 -díaza-eâpífu(5. 5]undecan-1 -ona;

   2-{4 -[4-(2S-2-nietil-pí?Tolidin-1 -ií}~pipend I n-1 -i ,8-diazaespko(4,5]decan-1 -cna;

   2-{4-[4-(2S-2~metil-pirrGlidin“1-ü)-píperidin-1-ii]~2-tdfluoromeiil· fenü}-2.8-àiaza~espíro[4.5]dfôGan-1-ona;

   20 2-{4-i4-(2S-2 mfôtil-pírraüdín-1 -il)-piperídin-1 -íi]-2-flúDr-faniQ-2,8diaza-es p iro(4.5]deca n -1 -ona;

   2··{4··!3··((28_<3^!δ)-2-ίη©ΙΙΙρίρυί^ίη1·'ίί)·-ρίηυ^Ιπ··1ίΠ··(υηίβ-2,8·· diaza -espífo(4.5]decan-1 -ona;

   2-(4-(3-((28,3^)-2-mety-pípuridin-1 - íí)-pínOÍidin-1 -íl]-2-tn‘fiuoro 25 metí I - feniQ-2 _;8-diaza-espiro(4.5)decan-1 -ona;

   2-{4-(3-((28,3^ί8)-2-ηΊ©ΙίΟρίρ0ΓίΡί'η1-ίί)·-ρίπ'οίΜίη-1-ίΠ·'2·-ί1ύθΓ·4^:υπΙί}·· 2.8diazaespiro(4.5)dec:an-1-ona;

   8(4-fhXsr~benzoil)-2-{4-(4-(2S-2-metil-pirroiídín-1-il)~piperidin--1-il]fenit}-2,8-djaza-espko[4.5]decan-1-ona,'

   30 8--ddO'hexanoca?boni?-2-{2-flúoM44-(2S-2a^etíl-pírroHdin-l-!l)· pip6ndm-1-íl]4enH}-2,8-díaza-te5pko[4.5]decan-1-ana;

   8-(4-11úor--benzenossulfontl)~2-{4 -(3-((2S, 3'S)-2-metd-pipeddín-1

   6/9

   ÍQ-pirroiid in-1 ~ií]-fen)l}-2,8-diaza-6spiro[4.5]decan-· 1 -ona;

   Z^-P-CCSS^’Sy-S-meiiipiperidln-lill-pkroHdinl-in-fenill-S· (tetra •hídro-p«an-4GarbonH)-2,8~diaza-espííP[4.5ldecan-1Ona;

   8-cíclopeaten0cafboni52-{443-((2S,3‘S)-2~metii~piperídía~1-il)-pir” rôlidin--1~51-2-trífloorometíl~fenil}-2₁8-diaza~espiro(4.5)deoan-1-ona;

   8+;ícl0prQpHmeb52-42~flúor-4-(4-(2S“2-nietíTpirrGiidin~1~il)-pipeddin-1 -5]~fen)l}-2_:8-diaz.a6apiro(4.51decan-l -ona;

   8Cid0p6n5lm6t)l-.2-{241òor-4-(4-(2S--2-me55p)rrol)din-1-ii)-p)pe~ nd)n-1-)1-fea)í)-2,8-díaz3-6sp)ra[4.Sldeoaa-l-ona;

   8-cjdChexilmetíi-2-{4 -p-^S^’Sl^motii-pipendin-l-in-pirrohdin-

   1- il]-2tnflüorome5lfenil)-2_!8díaza-espíra(4.5]de0an-l-0na;

   2-{2Rúor-4(3((2S_<3^<S)-2-me8lpíperídín-1il)-pinoi»din-1-íO-fenil}8-(tehahidrap)/an-4-5metil)--2,8--díaza-0spiro[4.51decan-1-ona;

   2- (4-( (2 S, 3’8 )-2-81015-( 1,3’]b ipirroüdi niM -5)-2-1/ íflaorornetil - feail]·· 8-fen5aceti5~2,8~d)aza-espiro(4. 5]decan--1 -ona;

   3- (2-016^1--0001)))-2-(4-((28,3^)-2-8161)1-(1,316)05801)6)575-10^)-2trifl uarometil fen i I] -2,8 -d iaza -espi ro(4.5]deca a -1 ona;

   2--(4 ((28,3^)-2-/005)-(1,310)0)^0^6)0)51^-)0-2-10500008101:1 -fend]8--(03^31080-2-^000)))--2,8--diaza-«spiro(4,5]deean--1 -ona;

   8--60^^0)1--2-(4--((28,3^)-2-/005)-(1,31650)00))5)/51-T-)l)-2fdfluororr?etí5fer5l}-2,8~diaza-a=spir0{4 SJdecan-l-ona;

   8-(fi5/an~3-carbon5)-2.-(4~((2S₍3^!S)-2-m655[1.3>)ρ)σαΙκ&551^S-H) -

   2- bit uGros7ieb8fen5]2,8-diaza~espiro(4.5]decan-1 -ona;

   8-furao~2-5m0t)52-(4~((28,3‘8)-2+net)5[1,31b)pirroiidini51 ^-)1)-2tnfh.fôrom655fe!7)1-2,3'6)aza-osp)ro(4 5]decan-1-ona;

   8-0)0100/00)1/061.)1-2-(4-((28458)-2-01055(1,316)0)0011550)1-8-)1)-2-tafluorGmeti5fenil]-2,8-diaza-esp)ro[4 5Mecan-1-ona;

   2--(4-((28.3T> )--2-01655(1 ,.31b';0irrol)dso)51 ^!-)))-2-5':11ηο/0ηιρ5ί'ίοπίΗ· 8~(t6tra-h)dí'o-p)ran-4-5oiet)l)-2.,8~d)aza-espir6(4.5]decan-1 -ona; e

   2-(4-((28,358)-2-/0085(1,316)0)//0))-5)0)51-)1)-2-5150010/001)1-(00512,S-diaza-es0)/o(4 5]decaa-1 -ona;

   ou oni saí das mesmos

   7/9
5. 5. .Composto de .acordo com ..a reivindicação 1 selecionado entre o grupo consistindo em:

   8-oiclopentilmetil-2[2-metíM-((2R,3’S)“2-metil{1₍3‘]bipirroiídinii1 '·· I)-fenilJ-^.B-diaza-espiraH. bldecan-1 -ona;

   8-ciak>pentilmetil-2-(2-metil-4~((2R_;3'R)-2-rnetiH1,3^!]bipirroHdinil1 '·· D-fenil] - 2.8-diazã”espiro[4.5]decan-1 -ona;

   S-ciatopentiimetil-^-j^-metilM-ti^S.TRhí-metíí-íl.SIbipirrolidiníl··

   1 l)-fenil]~2_}8-diaza-espiro[4.5)decan-1 -ona;

   8- ciclopemílmeÜi-2-(2rnfôtil-4-((2S.3’S)-2~metii-[1_}3’]bípírrolidinil-

   1 M)“fenin“2,8<liaza~espiro[4.5]decan·· 1 ona;

   242-ηιο(ίΙ-4-((2Η,3^ΐ8}2-ηΊο8Ι -(1,3^:]bipioolidinil-1^:-il)-fenil]-8-(4-tritluarometóxi-benzoil)-2_í8-diaza-espiro[4,5]decan-1 ona;

   2- (2-metií~4“((2R,3'R)-2-metil-[1₍3^,]bipirrolidínil-Til)-fenil]8-(4~tn-

   f] uorametòxi-beozoH)-2,8-d íaza-esp iro[4,5 Jdecan-1 -ona;

   242-οιο1ίΙ·4-((28,3Ή)-2 -oietíl-fl .3’]bipirrolidinil--1 '-st)-fenil]-8~(4-tritluorometòxi-benzoil)~2,8-d!aza-espíro[4.5]decan -1 -ona;

   242-metil-4'-(2-nieül-(1_{3‘]bípirrolídinil r -il)-fenil]-8-(4-4rif!uorometóKi-benzail)-2,8-diaza-espira(4.5]decan-1 -ona;

   3- 12 -01051-4-((28,3^)-2-010111-(1 _t3^:]bípirroiidíoíl-1^: -íl)-fenil] -2,9-diazaespiro(5.5]undecan-1-ona;

   3-(4-- ((28.3’8) -2 -rnetil-( 1.3']bip irrolid in il-1 ’-ií)~fenil|-2.9-diaza -espi ro[5.5]undecan-1 -ona;

   342411^-4-((28.3^)-2-010111-(1,3^^1^01^1011-1 ~il)-fenll]-2,3-diaza·' espim(5.5]undecao-1 -ona;

   S-isopropíl^M^metil-4-((28,3’S)-2-meiil-[1,3’]ΜρΐΓΓαμ8ίοίΙ-1 ’-ií)fenil]-2_:9-díaza~espíro[5. Sluodecao -1 -coa;

   9- ciclo-hexil.meiil-2-[2'-metil'4 4(2S.3'S)-2~metil41 .SJbipinoíidinií-

   1'~i!}~fenil]-2_t9-dlaza-espira(5.S]undecan-1-ona;

   9-ciclopropilraetil-244-((2S,3’S)-2-mat:'l{l,3^t]bipifrolidíníi~1^<-il)te o ii]-2,9-díaz.a-esp'so(5.5]undecan-1 -ona;

   2-(4-((28,3’5)“2'rr5etil41,3’jbipirrolidinil-1^<-il)-fenil]~9-(tetra-hidfupiran-A~4)~2,$)~diaza~espíro[5.5]uodecan-1 -ona;

   8/9

   9~0οηζ5ΐ-2~[2-ίΙύοΜ-((2.8.3'3)-2-πϊθ*5ί-[1,3^5ρ5ΓΓθϋά5η5ΐ-Τ-ϋ)-ί6ΠίΙ]2.9-diaza--espiro[5.5)undecan-1 -ona;

   2 -{2-tlúor-4-((2S, 373)-2 rnetíl (1, 3')bipirreíid inil-1 ’-i l)-fe.n ii]-9-furan2-ilmetil-2_!9-diaza-espira(5.5]und^an'1 ona;

   5 8-ciclopropilmetíl-2-{24lüor-4-(4-(2S-2-metilpirroíidÍ5i-1 -ib-piperi'· din-1 -in-feniQ-^.S-diaza-espiro^.-Sjdecari-l -ana:

   S-uííJoper-itílíTíetil^q.S-flúor-á-H-^S^-áíetil-pirroiidifv- l-il) -piperi· din-l ~íl)~fenil}-2,3-dlaza-espiro[4.Sjdecan-1 -ona;

   2-(2-f!úor'4-[3-({2S.3'S)-2-metil-piperidín~1 -iO-pirrotidin-l -il)-fenil}10 8-(tetra-hidro-piraa-4-ilmetil)-2.,8-diazax?spiro(4.5]decan-1 -una:

   8-furan-2-iimetií-2-(4-((2S, 3'S)-2-metil-(1,3’]btpirroiidinil-1 -/)-2trifluorometil-fen i I) - 2,8 -diaza -espiro[4.5)decan 1 -ona;

   8-dcícpropiímetil-2 [4-((2S,3TS)-2-metil-(1 pB^bipirrolídiail-T-ib-Ctrífkíorometil-feniI)- 2,8 diaza -espiro(4..5]decan-1 ona; o

   15 2-l4-((2S,3\S)-2metH-[1,3']bípínnlidmí!-ri>)-2-trifiuorometil -feml]8-(tetra~h5dro~piran-4-5lmetil)~2,8~diaza-esp!ro(4.5]decan~1-ona;

   ou um sai dos mesmos..
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 o qual está tendo a fórmula (ih:

   

   20 em que R^ ₍ R_;>, R^₍ m e n são como definidos na reivindicação 1.
7. 7, Composição farmacêutica compreendendo um ou mais compostos de acordo com quaiquer ?jma das reivindicações 1 a 6 ou urn sal farmaceutioamente aceitável, um enantiômero, ou um diastereõmeru dos mesmos em combinação com um nu mais veinulos, diluontes ou exciplentes

   25 farmacêutica mente aceitáveis.
8. 8. Uso de um composto de acordo com quaique?’ uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal farmaceuticamente aceitável um enantiômero, ou um diastereomers dos mesmos para a preparação de uma composição farmacêutica, cup composto e capaz de modular função de receptor H3 para tratar disfrmçao cognitiva associada cem esquizofrenia (CIAS), transtornos de ansiedade tais come ansiedade generalizada, distúrbio der pânico e transtornos do estresse pós-traumátioo, transtorna depressivo maior, demência do tipo do Alzheimer (DAT), deficits cognitivos relacionados com doenças neurológicas escolhidas entre Alzheimer, Parkinson ou Huntington, dlsfunçào cognitiva relacionada com a idade, disfunçâo cognitiva branda, demência vascular, demência por corpus de Lewis, cognição associada com défícits cognitivos, distúrbios relacionados com o sono, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e depressão, e obesidade,
9. 9. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do sono è selecionado entre o grupo consistindo em narcalepsia, distúrbio do ntrno circadiano do sono, apnela obstrutiva do sono, movimentas periódicos dos membras e sindrome das pernas inquietas, sonolência excessiva e torpor devida a efeito colateral de medicação,
10. 10. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que o distúrbio do sono é narcolepsia
11. 11. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a doença é disfunção cognitiva associada com esquizofrenia (CiAS).

    1.2. Uso de acordo com a reivindicação 8, em que a doença é demência do tipo do Alzheimer (DAT),