BRPI0923126A2 - Compostos inibidores de molécula pequena de necroptose, uso e composição compreendendo os mesmos e método de diminuir necroptose - Google Patents

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Emily S. Hsu
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Abstract

compostos inibidores de molécula pequena de necroptose, uso e composição compreendendo os mesmos e método de diminuir necroptose. a presente invenção caracteriza uma série de derivados heterocíclicos que inibem necroptose induzida por fator de necrose de tumor alfa (tnf-(alfa)). os compostos heterocíclicos da invenção são descritos pelas fórmulas (i)-(viii) e por compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), (58)-(70). estas necrostatinas são mostradas inibir necroptose induzida por tnf-(alfa) em variante deficiente de fadd de células t jurkat humadas. a invenção também caracteriza composições farmacêuticas caracterizando necrostatinas. os compostos e composições da invenção podem também ser usados para tratar distúrbios onde necroptose é provável desempenhar um papel substancial.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- . TOS INIBIDORES DE MOLÉCULA PEQUENA DE NECROPTOSE, USO E COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO OS MESMOS E MÉTODO DE DIM!I- ' NUIR NECROPTOSE", Referência Cruzada a Pedidos Relacionados Este pedido reivindica benefício do Pedido Provisório dos Esta- dos Unidos no. 61/140.615, depositado em 23 de dezembro de 2008, que é por meio deste incorporado por referência.
Declaração Quanto à Pesquisa Federalmente Patrocinada Esta invenção foi feita com suporte do governo sob UO1 NSO50560 concedido pelos National Institutes of Health.
O governo dos Es- tados Unidos tem certos direitos a esta invenção.
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a compostos e à morte celular, em particular através de necrose e necroptose, e regulação das mesmas por moléculas pequenas.
Antecedentes da Invenção Em muitas doenças, a morte celular é mediada através de trilhas apoptóticas e/ou necróticas.
Ao mesmo tempo que muito é conhecido em torno dos mecanismos de ação que controlam apoptose, o controle de ne-crose não é tão bem-entendido.
O entendimento dos mecanismos que regu-lam tanto necro- se quanto apoptose em células é essencial para sermos ca-pazes de tratar con- dições, tais como doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, do- ença cardíaca coronariana, doença renal, e doença hepática.
Um entendimento completo de trilhas necróticas e apoptóticas de morte celular é também crucial para tratar AIDS e as condições associadas com AIDS, tal como necrose retinal.
Morte celular foi tradicionalmente categorizada como apoptótica ou necrótica com base em características morfológicas (Wyllie et al., Int.
Rev.
Cytol. 68: 251 (1980)). Estes dois modos de morte celular foram tam- bém inicialmente considerados ocorrer por meio de processos regulados (dependentes de caspase) e não regulados, respectivamente.
Estudos mais recentes, entretanto, demonstram que os mecanismos de morte celular sub- jacentes resultando nestes dois fenótipos são muito mais complicados e, sob algumas circunstâncias, correlacionados. Além disso, condições que levam à necrose podem ocorrer por processos regulados independentes de caspase . ou não regulados. Uma trilha de morte celular regulada independente de caspase 7 5 com aspectos morfológicos parecendo-se com necrose, chamados necrop- tose, foi recentemente descrita (Degterev et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005)). Esta maneira de morte celular pode ser iniciada com vários estímu- los (por exemplo, TNF-a e ligante Fas) e em uma disposição de tipos de cé- lula (por exemplo, monócitos, fibroblastos, linfócitos, macrófagos, células epiteliais e neurônios). Necroptose pode representar um contribuinte signifi- cante para e, em alguns casos, modo predominante de morte celular sob condições patológicas envolvendo estresse celular excessivo, perda de e- - nergia rápida, e geração de espécies oxidativas maciças, onde o processo de apoptose altamente dependente de energia não é operativo.
"5 A identificação e otimização de moléculas de baixo peso molecu- lar capazes de inibir necroptose ajudarão em elucidação seu papel em pato- fisiologia de doença e podem fornecer compostos (isto é, necrostatinas) para terapêuticos antinecroptose. A descoberta de compostos que previnem mor- te celular independente de caspase (por exemplo, necrose ou necroptose) também fornecerá agentes terapêuticos úteis para tratar ou prevenir condi- ções em que necrose ocorre. Estes compostos e métodos seriam particu- larmente úteis para o tratamento de doenças neurodegenerativas, injúrias cerebrais e cardíacas isquêmicas, e trauma de cabeça.
Sumário da Invenção A invenção caracteriza uma série de derivados heterocíclicos que inibem necroptose induzida por fator de necrose de tumor alfa (TNF-a). A invenção também caracteriza composições farmacêuticas caracterizando necrostatinas. Os compostos e composições da invenção podem também ser usados para tratar distúrbios onde necroptose é provável desempenhar um papel substancial.
Em um primeiro aspecto, a invenção caracteriza um composto tendo uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula:
o RR, É ZA Ra i ts Xe (A, - onde cada Rui, Rh2, Rus, RHa4, R$s, R$10, R$17, Xn2, ZH1, ZH2, E N é co- mo definido para a fórmula (1), Xn2 é selecionado, independentemente, de O, S, ou NRHo; cada Rui, RH2, Rua, Rua, E Rus é selecionado, independentemen- te de H, halogênio, ciano, nitro, azido, C1.« alquila opcionalmente substituída, C2.6 alquenila opcionalmente substituída, C2.6 alquinila opcionalmente substi- tuída, C3.109 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs- 2 10 tituída, heterocíclla opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)RH12, -C(=O)ORH12, -C(FO)NRH12RH13, -C(ES)RH12, - " C(ESINR neRga -C(ENRH4)RH12 -C(ENRHa)NRH12RH13, OU [ZH (CRH1sRH16)-(C(=Xn2)lo-ZH2-R17]1, ou Ru: e Rua combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Zy; e Zh2 é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples, O, S, ou NRyH11; cada Rus, RHto, Ru11, RH12, RH13, R$14, R$15; Re16, E Ru17, é sele- cionado, independentemente de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, — heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substi- tuída; n é um número inteiro entre 0-6; e oéloute quando Ru; é H, Ru2 é H ou COxMe, Ru3 é H, Rua é fenila não — substituída ou fenila substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de metóxi, cloro, ou fluoro, Rus é CN, Rui é H, Zi é S, né 1, Xin é O, e Zio É NH, Ru17 não é H, metila, metóxi, 2-tiazolila não substituída, fenila não subs- tituída, 4-metoxifenila, 4-metilfenila, 2-etoxifenila, 4-isopropilfenila, 4- fluorofenila, ou 2,4,6-trimetilfenila,
ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. ' Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de a- cordo com a fórmula (1I-B) Pe" “Z f 2 Ru Rus Xe (LB), onde cada Ruy, e Ru3 é selecionado, independentemente, de H, halo- gênio, ciano, nitro, azido, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-109 ciclo- alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroci- 2— 10 clila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)RH12, -C(=0)ORH12, ou -C(=O)NRH12RH13, ou Ru, e Rua combinam-se ” para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Ru e Ruy17 é selecionado, independentemente, de arila op- cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; Rus é selecionado de H, CN, -C(=0)ORH12, ou -C(=O)NRyH12RH13; cada Ruio, RH11, RH12, é Ry13 é selecionado de H, C1.6 alquila op- cionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou hete- roarila opcionalmente substituída; Zn é selecionado de uma ligação simples ou S; Zn? É selecionado de uma ligação simples ou NRHW11; e XwméOousS; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em outras modalidades, o composto tem a seguinte estrutura: “ CN Oo É (IO), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qual-
quer estereoisômero do mesmo. Em algumas modalidades, Ry, e R1u3 são H. . Em algumas modalidades, Rus é CN. Em algumas modalidades, Ryo é H. “5 . Em algumas modalidades, ZW é S. Em algumas modalidades, Zh42 é NH, Em algumas modalidades, Ru, é fenila não substituída ou fenila tendo 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes. Em outras modalidades, a fenila inclui 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de F, Cl, ou ORH18, onde cada Ru13 é, in- dependentemente, selecionado de H ou Ci. alquila opcionalmente substituí- da. Em certas modalidades, a fenila é 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 2-metoxifenila, 3,4,5-trimetoxifenila, ou 3, 4 . dimetoxifenila. Em algumas modalidades, Ruy;; é heteroarila opcionalmente * 15 substituida. Em certas modalidades, heteroarila selecionada de furano, tiofe- no, pirrol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2 4-tiadiazol, 1,2,3-oxadiazol ou 1,2,5-oxadiazol, oxazol, benzoxazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, tiazol, benztiazol, 1,2,4- triazol, 1,2,3-triazol, benzotriazol, piridina, pirimidina, pirazinas, quinolina, isoquinolina, purina, pirazina, pteridina, 1,2,3-triazina, 1,2,4-triazina, 1,3,5- triazina, indol, 1,2,4,5-tetrazina, benzol[b]tiofeno, benzo[c]tiofeno, benzofura- no, isobenzofurano, e benzimidazol. Em um segundo aspecto, a invenção caracteriza um composto tendo uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula
R R “ 2 O Gago XasRa7 (IL-A), onde cada Rai, Ras, E Ras É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C>.« alguenila opcionalmente substitu- ída, C2.6 alquinila opcionalmente substituída, C3-.5 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ra: E Ras combi-
nam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; Ga está ausente ou -(CRa11Rat2)n-; . Xn;3 está ausente ou é O, S, ou NRag; cada Rag E Rai3 é selecionado, independentemente, de H, Ci6 * 5 alquila opcionalmente substituída, C3.109 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2RAata4, OU -CONRa14RAai5; cada Ras, Raio, Ra11, E Rai2 é selecionado, independentemente, de H, halogênio, C1. alquila opcionalmente substituída, C>.6 alquenila opcio- —nalmente substituída, C>xs alquinila opcionalmente substituída, C3.16 cicloal- quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; - cada Ra7, Raia E Rais É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-,5 cicloalquila opcionalmente subs- ' 15 tituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, heteroarila opcionalmente substituída; e cada m e n é, independentemente, 1,2, ou 3; e onde quando um de Ra; e Ras É H e o outro é selecionado de H ou CO-Et, e Ra; é fenila não substituída, Ga2-Xa3-Ra7 não é NHCHs, NH(p- CsHaF), NH(p-CsH.OH), NH(p-CsH.OMe), NH(3-O0H-4-CI-CsH4), -CH2(O-p- CeHaMe), — -CH>o(4-etilpiperazinila),) — -CH,S(2-feniltetrazolila)) — -CHS(4- clorofenila),) - -CHS(2-benzotiazolila),,) — -CH,S(2-(N-metilimidazolila)), — - CH2S(4,6-dimetilquinazolinila), adamantila, ou oxiranila opcionalmente subs- tituída; e onde quando Ra, e Ras São cada H e Ra; é 4-metoxifenila, Gar Xas-Ra7 não é oxiranila opcionalmente substituída; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Ra: e Ras são H.
Em algumas modalidades, Ra; é fenila não substituída.
Em algumas modalidades, Raz é fenila tendo 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes.
Em algumas modalidades, Ga está ausente. Em certas modalidades, X,.; está ausente e Ra7 é C3-109 cicloal- . quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
SOS Em outras modalidades, Xa; é NRag E Ra7 É C3-10 Cicloalquila op- cionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, Gas é CH>. Em algumas modalidades, X,.; é S e Ra7 É C3-19 Cicloalquila op- 10 cionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, X,.; está ausente e Ra; É C3.19 Ciclo- - alquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em um terceiro aspecto, a invenção caracteriza compostos de acordo com a seguinte fórmula R Rai Ras H (I|-C), onde cada Rai, Raz, Ras, E Ras É selecionado, independentemente, de H, -C(=O)-Xa3-Ra7z, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2.e alquenila op- cionalmente substituída, C2.6 alquinila opcionalmente substituída, C3.,05 ciclo- alquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ras E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada X,;3 está, independentemente, ausente, -O-, ou -NRag-, cada Ras é selecionado, independentemente, de H, C16 alquila opcionalmente substituída, C3-,05 cicloalquila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroa- rila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2Ra14, OU -CONRAa1aRAat5; cada Ra7, Raia E Rais é selecionado, independentemente, de H,
C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.109 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- - da, heteroarila opcionalmente substituída; e em que quando Ra; e Ras combinam-se para formar uma ligação a: dupla carbono-carbono e Ra é H, Ras não é 4-clorofenila, 4-metoxifenila, ou 4-(NHCO,'Bu)fenila; e onde quando Ra; é H, Ras É H ou CO2SEt, Ra> é fenila não substi- tuída, Ras não é -C(=O)-(fenila não substituída) ou -C(=O)-(4-metilfenita); e onde quando Ra; é H, Ras é -C(=O)-(fenila não substituída), Ra2 é d4-clorofenila, Ras não é COLE; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. ' Em algumas modalidades, Ras é H; cada Rai, Ra2z, Ras, E Rag É selecionado, independentemente, de H, arila opcionalmente substituída, he- ' 15 teroarila opcionalmente substituída, -C(=O)-Xa3-Ra7, ou Ra: € Ras combinam- se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Ra; é selecionado, independentemente, de H, Cie alquila opcionalmente substituída, C3-10 ci- cloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada X,; está, independentemente, ausente, -O-, ou -NRag-, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em certas modalidades, Rai e Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono.
Em outras modalidades, Ras é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, Ras é um grupo fenila tendo um subs- tituinte na posição 4. Em certas modalidades, Ra, e Ras São cada H, Rap é arila opcio- — nalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e Ras É - C(=O)-Xas-Ra7- Em outras modalidades, Ra> é fenila não substituída.
Em um quarto aspecto, a invenção caracteriza um composto tendo uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula: . Res Res & Re2 Rego Reio r OX QD.
Reg Res R& Rep — (HD), onde Re: é selecionado de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, - C(=O)Rg18, -C(=0)ORg18, ou -C(=O)NRg18Rg19; Re2 é selecionado de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C2.6 alquenila opcionalmente substituída, ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída; 2 10 cada Rg3 e Rg, é selecionado, independentemente de H, C1.« al- quila opcionalmente substituída, ou Rg; e Rega combinam-se para formar um ? grupo de formação de ponte tendo a estrutura -(CH2))-(CRg132CRg14)o- (CH2)p-; cada n, o, e p é, independentemente, O ou 1;
cada Res, Res, Rg7, Res, Res, Re10, Re11, € Rg12 é selecionado, in- dependentemente, de H, halogênio, -CN, -NO>, -N3, -Re13, -ORg13, -SRg13, - NRg13Rg14, -C(=O)Rg15, -C(=0)ORg:5, -C(FO)INRg15Re16, -OC(=O)Rg15, - OC(=0)ORg15, -OC(=O)NRg15Rg16, -NRe1isC(=O)Rg15, -NRgisC(=O0)ORg'16, - NRgisC(=O)NRg16RB17, -C(ES)Rg15s, -C(ES)NRg15R816, -NRg1sC(=S)Re16, -
NRegisC(=S)NRgi6sRB8i7, —-C(ENRgia)NRgisRgi6, -NRg15C(ENRgi3)RB816) NRg15C(=NRg13) NRg16R617;
cada Rg1:3 e Rg14 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.15 cicloalquila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -
C(=O)Rgi6, -C(=O0)ORg16, ou -C(=O)NReg18Rg19,
cada Reis, Reis, Rei7, Reis, € Re19 é selecionado, independen- temente, de H, C;1.5 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila op- cionalmente substituída;
onde quando cada n, o, e pé 0, Rea e Rea combinam-se para formar uma ligação simples, e . onde Rg; não é H ou CH3 quando Res, Res, Re7, Res, Res, Re10, Reg11, E Rg12 São cada H, Rg, é etila, etenila, 2-haloetenila, etinila, haloetinila, “5 propinila, ou -CEC-C(OH)(CH3)., e quando Re3 e Rea são cada H ou combi- nam-se para formar uma ligação, -CH2CH72- ou -CH=CH-; onde Rg; não é H quando Res, Res, Re7, Res, Re1o, é Rg11 São cada H, pelo menos um de Reg ou Rg12 é fluoro, Rg>2 é etinila, e quando Rg3 e Rea combinam-se para formar -CH2CH>-; em que Rg, não é H quando Res, Re7, Res, € Rg11 são H e um ou dois de Res, Res, Reto, € Re12 é halogênio, nitro, ou metila; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do ' mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Rg, é H.
Í 15 Em algumas modalidades, Rg2 é C1.3 alquila.
Em certas modalidades, Rg2 é C1.3 alguenila.
Em outras modalidades, Rg, é etinila.
Em algumas modalidades, Rg3 e Re, são cada H.
Em certas modalidades, o composto tem a seguinte estrutura 'B1 6 Re2 Reo Reto QASSx, Re12 (II-A), onde Re, é etila, etenila, ou etinila e cada Rego, Reto, Re11, E Re12 é se- lecionado, independentemente, de H e halogênio, ou qualquer sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Regio ou Reg12 é fluoro.
Em algumas modalidades, o composto tem a seguinte estrutura: B1 o Re2 Res Reto ASSx, Re12 (111-B),
onde Reg, é etila, etenila, ou etinila e cada Rego, Re10, Re, e Rg12 é se- . lecionado, independentemente, de H e halogênio, ou qualquer sal farmaceu- ticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em um quinto aspecto, a invenção caracteriza uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula Res x Re1 N Rea Re2 Re, onde 210 cada Rec1, Reo2, e Rec3 é selecionado, independentemente, de H, C1. alquila opcionalmente substituída, -Y-Rc7, ou Rc: e Rc2 combinam-se * para formar um grupo (=O) ou (=S), ou Rc: e Rca combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-nitrogênio; Rca é selecionado de H, halogênio, -CN, C1.« alquila opcional- mente substituída, Cz.105 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída, ou -C(=O)ZRcs, cada Rcs e Recs é selecionado, independentemente, de H, Ci. alquila opcionalmente substituída, ou Rcs e Rce combinam-se para formar uma Cz3105 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Rec7, Recs, Res, Reto, Rei, e Rei2 é selecionado, indepen- dentemente, de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3.,9 cicloalquila — opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X é -CRc1=CRc12-, O, S, ou NRco; Y é, independentemente, uma ligação simples, (CRcgRcs)n, O, S, ou NRc1o; e Z é uma ligação simples, O, S, ou NRci1o;
n é um número inteiro entre 04; e onde quando X é S, Rc: e Rca combinam-se para formar um . grupo (=O), Rca é H, e Ros e Rcs combinam-se para formar ciclopentila não substituída, Rc3 não é -CH>-Re7, onde Ro; é fenila não substituída, naftila : 5 não substituída, 8-quinolila não substituída, 2-oxoquinolila não substituída, ou fenila tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de F, OMe, Me, CN, ou CI; e em que quando X é S, Rc: e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Res e Ros são cada CHz3, Rca não é -CH2-Re7, onde Roc; éfenilanão substituída; e onde quando X é CH=CH, Rc, e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Ros e Ros são H, Rca não é -CH2(4-halofenila); ' ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do . mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, cada Rcs e Recs é C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
Em outras modalidades, o composto tem uma estrutura de acor- do com a seguinte fórmula: Dr al Rea Roz Res — (IVA), emqueX, Reis, Rec2, Rea, é Rea são como definidos para a fórmula (IV) e n é um número inteiro entre 0-3, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Rc; e Rc2 combinam-se para formar umgrupo(=O). Em outras modalidades, Xé S.
Em algumas modalidades, n é 1. Em certas modalidades, Rec3 é -Y-Re7. Em outras modalidades, Rc3 é -(CH>2)-(arila opcionalmente subs- tituída).
Em um sexto aspecto, a invenção caracteriza um composto ten- do uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula ' Rp2 ã” Yo (Ag N É = Rp1o Roi (VA), onde cada Yp, E Yp2 é selecionado, independentemente, de -C(=O)- ou -S(=O)2-; A é fenila tendo 0, 1, 2, 3, ou 4 substituintes adicionais; Rp2 e Rp3 são selecionados, independentemente de H, halogê- nio, CN, NC, N3, NO>, -CORp13, -CO2Rp13, -CONRpi3RD14, C1.6 alquila opcio- nalmente substituída, C3.,09 cicloalquila opcionalmente substituída, heteroci- - clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroari- la opcionalmente substituída; ' cada Rps, Ros, Roio, Ro13, E Ro14 é selecionado, independente- mente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.109 cicloalquila opcio- nalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rps e Ro1o combinam-se para formar uma heterociclila; e onde quando Rp2, Ro3, e Ros são H, Yp1 é -(C=O)-, Yp2 é -(SO2)-, e Rpg é Rvy1o são cada etila ou Rpg é metila e Ryo é CH2(2-tetra-hidrofurano), eaAéfenila tendo O substituintes adicionais, Yp; e Yp2 não são para um ao outro, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Yp: e Yp2 são orto ou meta um ao ou- tro.
Em outras modalidades, Yp: e Yp2 são para um ao outro.
Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de a- cordo com a seguinte fórmula o Roi7 Rois o R Roe —N IARA ” L = R > O Roo . Ros Ss Dis D20 (VB), - onde cada Rp2, Roa, Roi7, Ro18, Ro19, E Ro2o, é selecionado, indepen- dentemente de H, halogênio, CN, NC, N3, NO>2, -CORp13, -CO2Rp'13, - CONRpi3Rpi4, Ci.6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada Rps e Rp1o é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-16 cicloalquila opcionalmente substituí- da, ou arila opcionalmente substituída, ou Ros e Ru1o combinam-se para for- maruma heterociclila; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do . mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Ru17, Rv1s, Ru1s, € Ro2o são H.
Em algumas modalidades, Rp2 e Rp3 são H.
Em outras modalidades, Rus € Ru1o são cada C1.6 alquila opcio- nalmente substituída.
Em um sétimo aspecto, a invenção caracteriza um composto tendo uma estrutura de acordo com Ss Rem Rei A na la ee o Rea Rea o (VI-A) ou o (VI-B), onde cada Ze, e Ze; é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples, -(CResRe7)n-, -C(=O)-, ou Re, e Ze2-Re2 combinam-se para for- mar uma ligação dupla; cada Rei, Re2, e Rea É selecionado, independentemente, de H, Ciealquila opcionalmente substituída, C3-,0 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ou heteroarila opcionalmente substituída;
Re3 é selecionado de C3.19 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, . ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Reg e Re7 é selecionado, independentemente, de H ou C1.6 a. alquila opcionalmente substituída; e cada n é um número inteiro entre 1-6; e onde quando Re, e Rea são H, Ze? E Ze3 são cada CH7, e Re? é 3-indolila não substituída, Re3 não é 4-clorofenila ou CHXCH2O(p-CeHaF), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de a- cordo com . o Re3 SE” . XY NA N o Rº (VI-D-3) ou o Res < S no “x E Rº 9 (VI-DA4), onde Re; é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída; e Rº é H, halogênio, CN, NO2, OR”, NR?R'*, COR"?, COR”, ou C1.6 alquila opcionalmente substituída;
cada R'? e R** é selecionado, independentemente, de H, COR'"*, COR, C1.6 alquila opcionalmente substituída, Ca.10 cicloalquila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e,
cada R'** e R'º é selecionado, independentemente, de H, C1.6 al-
—quila opcionalmente substituída, C3.105 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
- Em algumas modalidades, Re;3 é arila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades, Re3 é C3.19 cicloalquila não substituí- da, heterociíclila não substituída, arila não substituída, ou heteroarila não substituída.
Em outras modalidades, Re3 é C3-19 cicloalquila substituída, hete- rociclila substituída, arila substituída, ou heteroarila substituída. Em outras modalidades, a C3.19 cicloalquila substituída, heterociclila substituída, arila substituída, ou heteroarila substituída inclui 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes se- lecionados, independentemente, do grupo que consiste em: C1.« alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, hete- 7 roarila, -N3a, -OR', -NR'C(=O)R", -C(=ONRR', -NRR', -OC(=O)NR'R", - NRC(=O0)OR', -OH, e -NC), em que cada R ou R' é selecionado, independen- temente, de H, C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalquila, hetero- ciclila, arila, ou heteroarila.
Em ainda outras modalidades, Re;3 é arila substituída ou heteroa- rila substituída. Em algumas modalidades, Re; é fenila substituída. Em al- gumas modalidades, a fenila substituída é substituída com pelo menos um halogênio. Em outras modalidades, a fenila substituída é substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados, independentemente, do grupo que consiste em: C1.5 alquila, Ca.5 alquenila, Ca.6 alquinila, cicloalquila, cicloal- quenila, heterocíclila, arila, heteroarila, -N3, -OR', -NR'C(=O)R", -C(=O)NRR', -NRR', -OC(=O)NR'R", -NRC(=0)OR', -OH, e -NC), em que cada R ou R' é selecionado, independentemente, de H, Cisalquila, Ca alquenila, C2 6 alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
Em algumas modalidades, o estereocentro marcado pelo aste- risco no composto de fórmula (VI) tem a configuração (R). Em outras moda- lidades, o estereocentro marcado pelo asterisco tem a configuração (S).
Em quaisquer das modalidades descritas aqui, um ou ambos de -Ze3 e Reg não incluem substituintes selecionados do grupo que consiste em: halogênio (por exemplo, F, Cl, Br, ou 1); nitro (-NO>), ciano (-CN), acilóxi(-
OC(=O)R'), acila (-C(=O)R'), ácido carboxílico (-CO2H), éster carboxílico (- COR), sulfonato (-S(=0)2OR), sulfonamida (-S(=O)NRR' ou -NRS(=O)2R'), . ou sulfonila (-S(=O)2R), onde cada R ou R' é selecionado, independente- mente, de H, C1.5 alquila, C>.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalquita, heteroci- clila, arila, ou heteroarila, como descrito aqui.
Em um oitavo aspecto, a invenção caracteriza um composto tendo uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula, Re F6 Rra Ro rs R zd.
Fº RR (VILA), onde
2 1o Zr, é selecionado de uma ligação simples, -(CH7)-, -C(=O)-, ou - S(=O)2-;
. Rr1 é selecionado de H, ORF14, C3-109 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
Rr2 e Rr4 são cada H, ou Rr? e Rra combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Rr6, Re7, Reg, E Reg é selecionado, independentemente, de H, halogênio, CN, NC, N3, NO>, ORFi12, SRe12, NRe2RF13, “COR e12, -CO> F12, -CONRrF12RF13, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-19 cicloalquila op- cionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada Re12, Re13, E Re14 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.16 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ouheteroarila opcionalmente substituída; e onde quando Rr>2, Rra, Re6, Re7, Reg, E Rr9 são cada He Zr, é - C(=O)-, Rr, não é -(1, 4-benzodioxano não substituído) ou -CH2-O-(fenila não substituída), ou -CH(CH3) O(o-tolila); ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Rr? e Rr, são cada H. Em outras modalidades, Rr6, Re7, Rre, e Rro são H. . Em certas modalidades, Zr, é -C(=O)-. Em outras modalidades, Rr1 é heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- "* 5 da, ouheteroarila opcionalmente substituída. Em um nono aspecto, a invenção caracteriza um composto ten- do uma estrutura de acordo com a seguinte fórmula
PA Roz Res — (VIA), onde 210 cada Rei, Re2, Res, E Res é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalqguila opcionalmente . substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Re: e Re2, ou Res e Res combinam-se para formar uma cicloalquila ou heterocíclila opcionalmen- te substituída; e onde quando Re, é fenila não substituída e Re2 é H, Res e Res não combinam-se para formar ciclopentila não substituída; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. Em algumas modalidades, Re; ou Res é fenila tendo 0, 1,2,3,4, ou 5 substituintes. Em certas modalidades, Re, é fenila não substituída. Em algumas modalidades, Rc2 ou Ros é fenila tendo 0, 1,2,3,4, ou 5 substituintes. Em outras modalidades, Re, e Re2, ou Res e Res combinam-se para formar uma cicloalquila opcionalmente substituída. Em certas modali- dades, a cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila. Em um décimo aspecto, a invenção caracteriza uma composição farmacêutica incluindo um excipiente farmaceuticamente aceitável e qual- quer composto de fórmulas (I)-(VIII), ou qualquer um dos compostos (1)-(7),
(13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), e (58)-(70), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo. . Em um décimo primeiro aspecto, a invenção caracteriza um mé- todo de tratar uma condição em um indivíduo, com o método incluindo a eta- * 5 pade administrar o composto de qualquer composto de fórmulas (I)-(VIII), ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), e (58)- (70), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo, ao referido indivíduo em uma dosagem suficiente para diminuir necroptose. Em algumas modalidades, a condição é uma doença neurode- generativa do sistema nervoso central ou periférico, o resultado de morte celular neuronal retinal, o resultado de morte celular de músculo cardíaco, o - resultado de morte celular de células do sistema imune; acidente vascular cerebral, doença hepática, doença pancreática, o resultado de morte celular associada com insuficiência renal; injúria isquêmica cardíaca, mesentérica, retinal, hepática ou cerebral, injúria isquêmica durante armazenagem de ór- gão, trauma de cabeça, choque séptico, doença cardíaca coronariana, car- diomiopatia, infarto do miocárdio, necrose avascular óssea, doença falcifor- me, desgaste muscular, doença gastrointestinal, tuberculose, diabetes, alte- ração de vasos sanguíneos, distrofia muscular, doença de enxerto-versus- hospedeiro, infecção viral, doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, ou qualquer condição em que alteração em proliferação celular, diferenciação ou sinalização intracelular é um fator causador. Em algumas modalidades, a condição é uma doença neurode- generativado sistema nervoso central ou periférico.
Em algumas modalidades, a condição é injúria isquêmica hepá- tica ou cerebral, ou injúria isquêmica durante armazenagem de órgão, trau- ma de cabeça, choque séptico, ou doença cardíaca coronariana.
Em algumas modalidades, a condição é acidente vascular cere- bra Em algumas modalidades, a condição é infarto do miocárdio. Em um décimo segundo aspecto, a invenção caracteriza um mé-
todo de diminuir necroptose, onde o método inclui contatar uma célula com qualquer composto de fórmulas (I)-(VIII), ou qualquer um dos compostos (1)- . (7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), e (58)-(70)), ou qualquer sal farmaceuti- camente aceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo. “5 Em um décimo terceiro aspecto, a invenção caracteriza um kit incluindo (a) uma composição farmacêutica compreendendo qualquer composto de fórmulas (I)-(VII!), ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)- (26), (27)-(33), (48)-(57), e (58)-(70), ou qualquer sal farmaceuticamente a- —ceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo; e (b) instruções para o uso da composição farmacêutica de (a) pa- ra tratar uma condição em um indivíduo. - Em quaisquer das composições, métodos, e kits da invenção, o composto pode ser selecionado do grupo que consiste em: 7 o Meo.
X K N NH H TO Es Meo n CN o ss OMe , Cc! , 9 O Ton MeO,C. a.
Í' Meo” en 9 sl e CN O“ É MeO , ' o o A N —N A N —N CN O çD CN % Dq DS Jd NO o W não : SMS ;
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: Por "C14 alcarila" entende-se um grupo C14 alquila tendo uma arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila opcionalmente substituí- dalocalizadaem qualquer posição da cadeia de carbono. O grupo C14 alqui- la pode ser linear ou ramíificado e pode também ser substituído com, por e- xemplo, 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes adicionais como descrito aqui. Por "alcóxi" entende-se um grupo tendo a estrutura -O(C1-.6 alqui- la opcionalmente substituída), onde a C;.6 alquila opcionalmente substituída pode ser ramificada, linear, ou cíclica. A C1.5 alqguila pode ser substituída ou não substituída. Uma C1.6 alquila substituída pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes localizados em qualquer posição. Grupos alcóxi e- xemplares incluem, porém não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, iso- propóxi, terc-butóxi, e similares.
Por "Ca. alquenila" ou "alquenila" entende-se um grupo C>.6 hi- drocarboneto insaturado opcionalmente substituído tendo uma ou mais liga- ções duplas carbono-carbono. Grupos C>.5 alquenila exemplares incluem, porém não são limitados a -CH=CH (etenila), propenila, 2-propenila, 2-metil- 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, e similares. Uma C>.« alguenila pode ser linear ou ramíficada e pode ser não substituída ou substituída. Uma C2.6 al- quenila substituída pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes localizados em qualquer posição.
Por "C1.« alquila" ou "alquila" entende-se um grupo C1.6 hidrocar- . boneto saturado opcionalmente substituído. Um grupo alquila pode ser line- ar, ramificado, ou cíclico ("cicloalquila"). Exemplos de radicais alquila inclu- “ 5 em, porém não são limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, sec-butila, sec-pentila, iso-pentila, terc-butila, n-pentila, neopentila, n-hexila, sec-hexila, n-heptila, n-octila, n-decila, n-undecila, dodecila, e simi- lares, que podem transportar um ou mais substituintes. Grupos alquila subs- tituídos podem ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes localizados em qualquer posição. Grupos alquila substituídos exemplares incluem, po- rém não são limitados a, grupos Ci, alcarila opcionalmente substituídos.
Por "C2.6 alquinila" ou "alquinila" entende-se um grupo Ca hi- - drocarboneto insaturado opcionalmente substituído tendo uma ou mais liga- ções triplas carbono-carbono. Grupos C>.6 alquinila exemplares incluem, po- “15 rémnãosão limitados a etinila, 1-propinila, e similares.
Por "amino" entende-se um grupo tendo uma estrutura -NR'R", onde cada R' e R" é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila op- cionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída, ou R' e R" combinam-se para formar uma heteroci- clila opcionalmente substituída. Quando R' não é H ou R' não é 6 Re R" podem ser não substituídos ou substituídos com, por exemplo, 1,2,3,4,5, ou 6 substituintes.
Por "arila" entende-se um grupo Cg-Ci4 Cíclico opcionalmente substituído com [4n + 2] Tr elétrons em conjugação e onde n é 1,2, ou 3. Exemplos não limitantes de arilas incluem heteroarilas e, por exemplo, ben- zeno, naftaleno, antraceno, e fenantreno. Arilas também incluem sistemas de anel bi- e tri-cíclicos em que um anel carbocíclico saturado ou parcial- mente insaturado não aromático (por exemplo, uma cicloalquila ou cicloal- — quenila) é fundido a um anel aromático tal como benzeno ou naftaleno. Ari- las exemplares fundidas a um anel não aromático incluem indanila, tetra- hidronaftila. Quaisquer arilas como definid aqui podem ser não substituídas ou substituídas. Uma arila substituída pode ser opcionalmente substituída com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes localizados em qualquer . posição do anel. Por "arilóxi" entende-se um grupo tendo a estrutura -O (arila op- “ 5 cionalmente substituída), onde arila é como definido aqui.
Por "azido" entende-se um grupo tendo a estrutura -N3.
Por "carbamato" ou "carbamoíla" entende-se um grupo tendo a estrutura -OCONR'R" ou -NR'COZR", onde cada R' e R" é selecionado, inde- pendentemente, de H, Ci. alquila opcionalmente substituída, cicloalquila 10 opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou R' e R" combinam-se para formar uma heterocíclila opcionalmente substituída.
- Quando R' não é H ou R" não é H, R'e R" podem ser não substituídos ou substituídos com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "carbonato" entende-se um grupo tendo a estrutura - OCOZR', onde R' é selecionado de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituí- da. Quando R' não é H, R pode ser não substituído ou substituído com, por exemplo, 1,2,3,4,5,ou6 substituintes.
Por "carboxamido" ou "amido" entende-se um grupo tendo a es- trutura -CONR'R" ou -NR'C(=O)R", onde cada R' e R" é selecionado, inde- pendentemente, de H, Cie alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou R' e R" combinam-se para formar uma heterocíclila opcionalmente substituída. Quando R' não é H ou R" não é H, R'e R" podem ser não substituídos ou substituídos com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "grupo carboxílico" entende-se um grupo tendo a estrutura - COsR', onde R' é selecionado de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituí-
da.
Quando R' não é H, R pode ser não substituído ou substituído com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes. . Por "ciano" entende-se um grupo tendo a estrutura -CN.
Por "C31o5 cicloalquila" ou "cicloalquila" entende-se um sistema “ &5 de anelde hidrocarboneto monocíclico ou policíclico de 3 a 10 membros sa- turado ou parcialmente insaturado, opcionalmente substituído (por exemplo, bicíclico, ou tricíclico). Onde uma cicloalquila é policíclica, os anéis de ciclo- alquila constituintes podem ser fundidos juntos, para formar uma estrutura espirocíclica, ou a cicloalquila policíclica pode ser uma cicloalquila em ponte (por exemplo, adamantila ou norbonanila). Cicloalquilas exemplares incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, e ciclo-heptila.
Cicloalquilas podem ser não substituídas ou substituídas.
Uma cicloalquila substituída - pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "cicloalquenila" entende-se um sistema de anel de hidrocar- “15 bonetomonocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros opcionalmente substituí- do, não aromático tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono.
Por exemplo, uma cicloalquenila pode ter 1 ou 2 ligações duplas carbono- carbono.
Cicloalquenilas podem ser não substituídas ou substituídas.
Uma cicloalquenila substituída pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituin- tes.
Cicloalquenilas exemplares incluem, porém não são limitadas a, ciclo- propenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclopentadienila, ciclo-hexenila, 1,3- ciclo-hexadienila, 1,4-ciclo-hexadienila, e similares.
Por "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" de um agente, como usado aqui, é aquela quantidade suficiente para execu- tar resultados benéficos ou desejados, tais como resultados clínicos, e, co- mo tal, uma quantidade eficaz depende do contexto em que ela está sendo aplicada.
Por exemplo, no contexto de administrar um agente que é um ini- bidor de necroptose, uma quantidade eficaz de um agente é, por exemplo, uma quantidade suficiente para obter uma redução em necroptose quando comparada à resposta obtida sem administração do agente.
Por "éster" entende-se um grupo tendo uma estrutura seleciona- da de -OCOR', onde R' é selecionado de H, C1.+ alquila opcionalmente subs-
tituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente . substituída.
Quando R' não é H, R pode ser não substituído ou substituído com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes. “5 Por "halogênio" ou "halo" entende-se flúor (-F), cloro (-CI), bromo (-Br), ou iodo (-!). Por "heteroarila" entende-se um grupo arila que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos na estrutura cíclica.
Heteroarilas exemplares incluem, porém não são limitadas a, furano, tiofeno, pirrol, tiadiazol (por exemplo, 1,2,3- 10 tiadiazol ou 1,2,4-tiadiazol), oxadiazol (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol ou 1,2,5-oxadiazol), oxazol, benzoxazol, isoxazol, isotiazol, pirazol, tiazol, benz- tiazol, triazol (por exemplo, 1,2 4-triazol ou 1,2,3-triazol), benzotriazol, piridi- : nas, pirimidinas, pirazinas, quinolina, isoquinolina, purina, pirazina, pteridina, triazina (por exemplo, 1,2,3-triazina, 1,2 4-triazina, ou 1,3,5-triazina)indóis, 1,2,4,5-tetrazina, benzo[b]ltiofeno, benzo[cltiofeno, benzofurano, isobenzofu- rano, e benzimidazol.
Heteroarilas podem ser não substituídas ou substituí- das.
Heteroarilas substituídas podem ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "heterocíclico" ou "heterociclila" entende-se um sistema de anelde3a10 membros, parcialmente insaturado ou totalmente saturado, não aromático opcionalmente substituído, que inclui anéis únicos de 3 a 8 átomos em tamanho, e sistemas de anel policíclicos (por exemplo, sistemas de anel bj- e tricíclicos) que podem incluir uma arila (por exemplo, fenila ou naftila) ou grupo heteroarila que é fundido a um anel não aromático (por e- xemplo, cicloalquila, cicloalqguenila, ou heterociíclila), onde o sistema de anel contém pelo menos um heteroátomo.
Anéis heterocíclicos incluem aqueles tendo de um a três heteroátomos independentemente selecionados de oxi- gênio, enxofre, e nitrogênio, em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode op- — cionalmente ser quaternizado ou substituído.
Em certas modalidades, o ter- mo heterocíclico refere-se a um anel monocíclico de 5, 6, ou 7 membros não aromático em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomo selecio-
nado de O, S, e N (em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados), e os átomos de anel remanescentes são car- . bonos, o radical sendo unido ao resto da molécula por meio de qualquer um dos átomos de anel. Onde um heterociclo é policíclico, os anéis constituintes * 5 podem ser fundidos juntos, formam uma estrutura espirocíclica, ou o hetero- ciclo policíclico pode ser um heterociclo em ponte (por exemplo, quinuclidila ou ). Heterocíclicos exemplares incluem, porém não são limitados a, aziridi- nila, azetindinila, 1,3-diazatidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, tirani- la, tietanila, tetra-hidrotiofenila, ditiolanila, tetra-hidrotiopiranila, oxiranila, oxe- 10 tanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piranonita, 3,4-di-hidro-2H- piranila, cromenila, 2H-cromen-2-onila, cromanila, dioxanila (por exemplo, 1,3-dioxanila ou 1,4-dioxanila), 1,4-benzodioxanila, oxazinila, oxatiolanila, - morfolinila, tiomorfolinila, tioxanila, quinuclidinila, e também derivados das referidas heterocíclicas exemplares onde o heterocíclico é fundido a um gru- po arila (por exemplo, um anel benzeno) ou heteroarila (por exemplo, uma piridina ou pirimidina). Quaisquer dos grupos heterocíclicos descritos aqui podem ser não substituídos ou substituídos. Um heterociclo substituído pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "cetona" ou "acila" entende-se um grupo tendo a estrutura - COR', onde R' é selecionado de H, C16 alquila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituí- da. Quando R' não é H, R pode ser não substituído ou substituído com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Por "nitro" entende-se um grupo tendo a estrutura -NO,.
Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" como usado aqui refere-se a qualquer ingrediente exceto os compostos descritos aqui (por exemplo, um veículo capaz de suspender ou dissolver o composto ativo) e tendo as propriedades de ser não tóxico e não inflamatório em um paciente.
Excipientes podem incluir, por exemplo: antiaderentes, antioxidantes, agluti- nantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, tinturas (cores), emolientes, emulsificantes, cargas (diluentes), revestimentos ou formadores de película, aromatizantes, fragrâncias, deslizantes (realçadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agen- . tes de suspensão ou dispersão, adoçantes, ou águas de hidratação. Excipi- entes exemplares incluem, porém não são limitados a: hidroxitolueno butila- * 5 do(BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cál- cio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovido- na, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil- celulose, lactose, estearato de magnésio, mattitol, manitol, metionina, metil- celulose, metil parabeno, celulose microcristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinado, propil parabeno, palmitato de retinila, goma-laca, dióxido de silicone, carboximetil celulose de sódio, citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbitol, amido (milho), ácido esteári- . co, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C, e xílitol.
Ú 15 O termo "sal farmaceuticamente aceitável," como usado aqui, representa aqueles sais que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e ani- mais sem toxicidade indevida, irradiação, resposta alérgica e similares e são comensurados com uma relação risco/benefício razoável. Sais farmaceuti- camente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-19. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e purificação dos compostos da invenção ou separadamente por reação do grupo de base livre com um ácido orgânico adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, bo- rato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, di- gluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoeptonato, glicero- fosfato, hemissuifato, heptonato, hexanoato, bromidrato, cloridrato, iodidrato, 2-hidróxi-cetanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, sulfato de laurila, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicoti- nato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-
fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, sais de valera- R to e similares. Sais de álcali ou metal alcalinoterroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares, bem como amônio não * 5 tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina, incluindo, porém não limita- dos a amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina e similares. O termo "solvatos farmaceuticamente aceitáveis," como usado aqui, refere-se a compostos que retêm associações não covalentes às molé- culas solventes residuais no estado sólido. Por exemplo, os solvatos podem ser preparados por cristalização, recristalização, ou precipitação de uma so- lução que inclui solventes orgânicos, água, ou uma mistura dos mesmos.
. Solvatos incluem, porém não são limitados a, compostos que incluem molé- culas solventes na treliça cristal seguindo recristalização. A estequiometria “15 molecularde solvatação pode variar de, por exemplo, 1:1 solvente:composto a 10:1 solvente:composto. Estas relações podem incluir uma mistura de mo- léculas solventes associadas. Exemplares, exemplos não limitantes de sol- ventes que podem formar solvatos com os compostos da invenção incluem água (por exemplo, mono-, di-, e tri-hidratos), N-metilpirrolidinona (NMP), sulfóxido de dimetila (DMSO), N ,N“dimetiformamida (DMF), NN- dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMEU), 1,3-dimetil- 3,4,5,6-tetra-hidro-2-(1H)-pirimidinona (DMPU), acetonitrila (ACN), propileno glicol, acetato de etila, álcool benzílico, 2-pirrolidona, benzoato de benzila, ou qualquer combinação dos mesmos.
Por "composição farmacêutica" entende-se uma composição contendo um composto da invenção, formulada com um excipiente farma- ceuticamente aceitável, e fabricada ou vendida com a aprovação de uma agência reguladora governamental como parte de um regime terapêutico para o tratamento de doença em um mamífero. Excipientes que consistem em bDMSO são especificamente excluídos. Composições farmacêuticas po- dem ser formuladas, por exemplo, para administração oral em forma de do- sagem unitária (por exemplo, um comprimido, cápsula, capsela, cápsula de gel, ou xarope); para administração tópica (por exemplo, como um creme, gel, loção, ou unguento); para administração intravenosa (por exemplo, co- . mo uma solução estéril livre de êmbolos particulados e em um sistema sol- vente adequado para uso intravenoso); ou qualquer outra formulação descri- “5 taaqui Por "estereoisômero" entende-se um diastereômero, enantiôme- ro, ou epímero de um composto.
Um centro quiral em um composto pode ter a configuração S ou a configuração R.
Enantiômeros podem também ser descritos pela direção em que eles giram a luz polarizada (isto é, (+) ou ()). 10 Diastereômeros de um composto incluem estereoisômeros em que alguns, porém não todos, dos centros quirais têm a configuração oposta bem como aqueles compostos em que substituintes são diferentemente orientados no . espaço (por exemplo, trans versus cis). Onde um grupo é substituído, o grupo pode ser substituído com 1,2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes.
Substituintes opcionais incluem, porém não são limitados a: C1.6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalquila, cicloal- quenila, heterociclila, arila, heteroarila, halogênio; azido(-N3), nitro (-NO>), ciano (-CN), acilóxil-OC(=O)R'), acila (-C(=O)R'), alcóxi (-OR'), amido (- NR'C(=O)R" ou -C(=O)NRR'), amino (-NRR'), ácido carboxílico (-CO2H), és- ter carboxílico (-COZR'), carbamoíla (-OC(=O)NR'R" ou -NRC(=0)OR'), hi- dróxi (-OH), isociano (-NC), sulfonato (-S(=O0)2OR), sulfonamida (- S(=O) NRR' ou -NRS(=O)2R'), ou sulfonila (-S(=O0)2R), onde cada R ou R' é selecionado, independentemente, de H, Cisalquila, Ca alquenila, C>2. 6 alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila.
Um grupo substituí- do pode ter, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ou 9 substituintes.
Em algu- mas modalidades, cada hidrogênio em um grupo pode ser substituído por um grupo substituinte (por exemplo, grupos per-haloalquila tais como -CF;3 ou -CF2CF;3 ou per-haloarilas tais como -CÊF5s). Em outras modalidades, um grupo substituinte pode por si mesmo ser também substituído por substitui- çãode um hidrogênio do referido grupo substituinte com outro grupo substi- tuinte tais como aqueles descritos aqui.
Substituintes podem ser também substituídos com, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes como definido aqui. Por exemplo, uma C1.6 alquila inferior ou um grupo substituinte de arila (por exemplo, heteroarila, fenila, ou naftila) pode ser também substituído . com 1, 2,3,4,5, ou 6 substituintes como descrito aqui. Descrição Detalhada da Invenção “5 Foi descoberta uma série de derivados heterocíclicos que inibem necroptose induzida por fator de necrose de tumor alfa (TNF-a). Os compos- tos heterocíclicos da invenção incluem, por exemplo, compostos de fórmulas (D-(VII!), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mes- mos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, e são mostrados inibir ne- croptose induzida por TNF-a em variante deficiente de FADD de células T Jurkat humanas. Ainda outras necrostatinas úteis incluem compostos (1)- (45). Compostos da invenção podem ser sintetizados de acordo com méto- . dos conhecidos na técnica ou pelos métodos fornecidos nos exemplos abai- xo. Composições farmacêuticas incluindo os compostos da invenção são também descritas. A invenção também caracteriza kits e métodos de trata- mento caracterizando os compostos e composições da invenção.
- Compostos de fórmula (1) Certos compostos da invenção podem ser descritos pela fórmula (O): x Rm H Ruz Yy Se.
RHGR6 Ruo O, onde cada Xu e Xn> é selecionado, independentemente, de O, S, ou NRho; Yn' é selecionado, independentemente, de O, S, ou NRu10; cada Rui, RH2, Rua, Rua, Ros, R$6, Ry67, E Rus, é selecionado, in- dependentemente de H, halogênio, ciano, nitro, azido, C1.6 alquila opcional- mente substituída, C265 alquenila opcionalmente substituída, C26 alquínila opcionalmente substituída, C3.16 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, heteroari-
la opcionalmente substituída, -C(=O)Ry12, -C(=0)ORH12, -C(FO)NRuH12RH13, - C(ES)RH12, -C(=S)NR Hi2RH13, -C(ENRH14)RH12, -C(ENRH14)NRH12RH13, OU - . [ZH1-(CRH15RH16))-[C(=Xn2))lo-ZH2-RyH17], ou Ru: e Rus, ou Rus e Ru7 combi- nam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; “5 cada Zu; e Zn2 é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples, O, S, ou NRuH11; cada Ryo, RH1o, Ru11, RH12, RH13, Re14, RH15, Re16, € Ry17, é sele- cionado, independentemente de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, —heterocíclila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substi- tuída; n é um número inteiro entre 0-6; e - oéboul; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do A5 mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Certos compostos da invenção podem ser descritos pela fórmula (I-A): o Rua! nº Rito Rus 7 ZA xa Rua Ruys Xto nm (HA), onde cada Rus, RH2, RH3, RH4, RyHs, RH10, Re17, Xn2, ZH1, ZH2, e 0 é como defi- —nidoparaa fórmula (1), ou pela fórmula (I-B) Ro q R nº RIO Rus eo ZA Ru H5 Xn2 (IB), onde cada Ru; e Ru3 é selecionado, independentemente, de H, halo- gênio, ciano, nitro, azido, C1.s alqguila opcionalmente substituída, C3.,09 ciclo- alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroci-
clila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)RnH12, -C(=O)ORH12, ou -C(=O)NRuH12RH13, ou Ru: e Rua combinam-se . para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Rua e Ruy17 é selecionado, independentemente, de arila op- * 5 cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída; Rus é selecionado de H, CN, -C(=O)ORn12, ou -C(FO)NRyH12RH13; cada Ru1o, Ru11, RH12, e Rh13 é selecionado de H, C1.6 alguila op- cionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou hete- 10 —roarila opcionalmente substituída; Zn é selecionado de uma ligação simples ou S; Zn É selecionado de uma ligação simples ou NRH11; e - XnméOousS; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. Em algumas modalidades de fórmula (1), o composto tem uma . estrutura de acordo com a seguinte fórmula: R [es 2N * CN o É (IC), onde Ru, é como de acordo com a fórmula (I-A) ou (I-B). Em algumas modalidades de fórmula (1), quando Ruy, é H, Rio é H ou COxMe, Ru3 é H, Rua é fenila não substituída ou fenila substituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de metóxi, etóxi, metila, isopropila, clo- ro, ou fluoro, Rus é CN, Rus e Rug é H, Rui é H, Xi é O, YWm É NH, e Rir É - [S-(CH2)-(C(=O))o-ZH2-Ri17], ZHo-Ru17 não é OCH3 ou NH-Ru17, onde Ruy; é H, 2Hiazolla não substituída, fenila não substituída, 4-metoxifenila, 4- fluorofenila, ou 2,4,6-trimetilfenila.
Compostos de fórmulas (1), (I-A), (I-B), e (|-C) pode ser prepara- dos de acordo com métodos conhecidos na técnica. Um método exemplar de síntese que pode ser usado é mostrado no Esquema 1 e é baseado nos protocolos descritos em Russian Chemical Bulletin, 48(12): 2308-2311
(1999) e em Chemistry of Heterocyclic Compounds, 38(10): 1269-1275 (2002). No esquema 1, R' e R" podem ser, por exemplo, um grupo arila op- . cionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Ainda ou- tros padrões de substituinte podem ser obtidos por variação do material de “5 partidadetioamida que é condensado com o aldeído. Esquema 1 o o
NI NH red, + R-CHO E Es =— E K o a) Ácido de Meldrum, N-Metilmorfolina, EtOH, TA, 12h; b) 2-Cloro-N-R"- acetamida, EtOH, H,O, refluxo, 2 min.
Compostos de fórmula (1) (por exemplo, (I-A), (I-B), ou (I-C)) ou ' qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qual- BR quer estereoisômero dos mesmos, podem também ser usados como descri- to aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Compostos exemplares "15 úteisnos métodos, composições, e kits da invenção, incluem porém não são limitados aqueles mostrados na Tabela 1. Outros compostos de fórmula 1 são mostrados na Tabela 2. Em algumas modalidades, as fórmulas (1), (1I-A), (1-B), ou (I-C) não incluem qualquer um dos compostos (1)-(12).
Tabela 1 (1) q . NH n Meo. D AO - Meo À o ss OMe (2) o
F NH H Pá NON Ss = & TO 6) 9
NH H Pá N N
AO - c CN o 4) o
NH H - DD NON
O CN o , Meo MeO (5) 9 MeO,zC. NH u
K N N
EO ci CN o (6) o
NH H A” NON Ss =) & TETO (7) o OMe NH H
PÁ N N Ss = & TO
Tabela 2 6) o A NH> CN | (9) o
NH H MeO. dd TO Meo en 9 OMe MeO (10) o
NH H Meo. PÁ N Destas ' MeO - (11) o NH nu : Meo. A” TO Meo en 9 F MeO (12) Q NH H Me MeO. A AO. Meo ON Are Me MeO Compostos de fórmula (11) Compostos selecionados da invenção podem ser descritos pela fórmula (1) Ra2 Ra Ras sed RM Ras (1), onde cada Ras, Ra2, Ras, Ras, Ras, E Rag É selecionado, independen-
temente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, Cas alquenila opcio- nalmente substituída, C26 alquinila opcionalmente substituída, C3.19 cicloal- . quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, ou um 7 5 grupo tendo a estrutura -Xai-Gai-Xa2-C(=Ya1)-Gaz-Xas-Raz, OU Rai E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Xa1, Xaz, E Xa; está, independentemente, ausente ou sele- cionado de -O-, -S-, ou -NRas-; Ga; está ausente ou -(CRa9Ra10)m-; Ga está ausente ou -(CRa1Rai2)n-; YmÉO, S, ou NRa13; cada Ras E Raiz é selecionado, independentemente, de H, C1-6 . alquila opcionalmente substituída, C3.,05 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, “15 heteroarila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2Ra14, OU -CONRa14RAais5; " cada Ras, Raio, Ra11, E Rai2 é selecionado, independentemente, . de H, halogênio, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C2.e alquenila opcio- nalmente substituída, C2.6 alquinila opcionalmente substituída, C3.19 cicloal- quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Ra7z, Ra1a E Rais É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C315 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, heteroarila opcionalmente substituída; e cada m e n é, independentemente, 1, 2, ou 3; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades de fórmula (II), quando Rai E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono, Ra? é H, Raz é CH;3 eRas é COH, Ras não é CH>(2-clorofenila). Em algumas modalidades de fórmula (11), quando Ra; E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono, Ra? é H, Ras é CH3 ou 'Bu, e Rag é NHC(=O)NHRa7, Ra7 não é clorofenila ou diclorofenila.
Certos compostos de fórmula (1I) podem ser descritos também . de acordo com a fórmula (II-A) Rai ' Rel Ras x O “Gao—XasRa7 (II-A), onde cada Ras, Ras, Ras, E Ra7 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ra; € Ras combi- nam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; : Ga está ausente ou é -(CRa11Ra12)n-; - Xa;z está ausente ou é O, S, ou NRag; : cada Rat1, Raio, € Rag É selecionado, independentemente, de H ou C1.6 alquita opcionalmente substituída; e 5 néiou2; ou de acordo com a fórmula (1I-B) Rao Rai Ras RM q (11-B), onde Ras É H;
cada Ras, Raz, Raz, Ras, E Rag É selecionado, independentemen- te, de H, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substitu- ida, -C(=O)-Xas-Ra7, ou Ra: E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono;
cada Ra; é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.,0 cicloalquila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou hete- roarila opcionalmente substituída; e cada X,; está, independentemente, ausente, -O-, ou -NRag-,
ou qualquer sal famaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. . Em algumas modalidades de fórmula (II) (por exemplo, (II-A) e (11-B)), quando um de Ra; E Ras É H e O outro é selecionado de H ou COZ2Et, e Ra; é fenila não substituída, Ga2r-Xa3-Ra; não é NHCsHs, NH(p-CesHaF), NH(p-CsH.OH), NH(p-CsH4OMe), NH(3-O0H-4-CI-CeHa4), -CH2(O-p-CeHaMe), - CH>a(4-etilpiperazinita),) -CH>S(2-feniltetrazolila),) -CH>S(4-clorofenila), - CH7S(2-benzotiazolila), -CH2S(2-(N-metilimidazolila)), -CH2S(4,6- dimetilquinazolinila), adamantila, ou oxiranila opcionalmente substituída.
Outros compostos de fórmula (II) incluem compostos de fórmula (11I-C): Rai Ras . H (I|-C), onde i cada Rai, Raz, Ras, E Ras É selecionado, independentemente, de “15H, -C(=O)-Xas-Raz, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C2.6 alquenila op- cionalmente substituída, C2.5 alquinila opcionalmente substituída, C3.10 ciclo- alquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rai E Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada X,; está, independentemente, ausente, -O-, ou -NRas-, cada Rag é selecionado, independentemente, de H, Cie alquila opcionalmente substituída, C3.15 cicloalquila opcionalmente substituída, hete- rociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroa- rila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2Ra14, OU -CONRasaRats; E cada Ra7, Raia E Ra1s É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.:05 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, heteroarila opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de fórmula (II-C), em que quando Ra; eRa combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono e Ra? é
H, Ras não é 4-clorofenila, 4-metoxifenila, ou 4-(NHCO>'Bu)fenila.
Em outras modalidades, quando Ra: é H, Ras É H ou CO2ZEt, Raz é fenila não substituí- . da, Rag não é -C(=O)-(fenila não substituída) ou -C(=O)-(4-metilifenila). Em ainda outras modalidades, quando Ra; é H, Ra, é -C(=O)-(fenita não substi- 65 tuída), Ra2 é 4-clorofenila, Ras não é COZEt.
Compostos de fórmula (II) (por exemplo, (II-A)-(II-C)) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica.
Métodos exem- plares de síntese são mostrados nos Esquemas 2-5. Esquema 2 Hy (6) nê (2a) PO 2" A? " HoN À - (2B) 8 (13) a) BoczO, THF, 3h, refluxo; b) diazometano de trimetilsilla, DMF, 100ºC, 60h. ' O Esquema 2A mostra um método que pode ser usado para preparar compostos de pirazol de fórmula (11). Alquinas terminais podem ser reagidas com trimetilsilidiazometano (TMS-diazometano) para fornecer compostos de fórmula (Il) onde Ra: e Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono e R' pode ser, por exemplo, arila opcional- mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
O Esquema 2B mostraa preparação do composto (13) usando o método no esquema 2A em que o grupo aniliha -NH> é protegido antes da reação com TMS- diazometano.
Esquema 3 p/AR EHO (a) Nr ES DA (3A) H -H1G E f O pero a PO O, X (3B) * >» (14) a) NoHa, EtOH; b) cloreto de carbonila de 1-adamantano, aquecimento, 5 min.
O Esquema 3A representa outro método que pode ser usado . para sintetizar compostos de pirazolina de fórmula (Il) de acordo com méto- dos descritos em J.
Chem.
Soc. 4686-90 (1952) e J.
Med.
Chem. 2127-2137 * 5 (2006). Por exemplo, acroleinas substituídas (por exemplo, R' pode ser arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída) podem ser tratadas com hidrazina etanólica (Etapa (a)) para fornecer um intermedi- ário de pirazolina.
A pirazolina pode em seguida ser tratada com um com- posto eletrofílico tendo um grupo de saída adequado (por exemplo, haletos de alquila, cloretos ácidos ou anidridos ácidos) e um promotor químico op- cional para fornecer pirazolinas N-substituídas.
O Esquema 3B mostra um método que pode ser usado para preparar o Composto (14) onde um clore- - to ácido pode ser usado na etapa (b) como mostrado.
Esquema 4 o . (15) O Esquema 4 mostra o composto (15) que pode ser preparado de acordo com o procedimento descrito em J.
Am.
Chem.
Soc., página 165 (1943). Este método pode também ser usado para preparar outros compos- tos de pirazolina de fórmula (11), onde Ras É -C(=O)-Ra7 E Raz E Ra7 São, in- dependentemente, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcional- mente substituída.
Esquema 5 IE O, AE O Nº N NON (5A) N N O j 1? nox Ss Eb) SS A a (5B) ONA Ne (16) a)PCls;, CHCI3, Tolueno, 3,5h; b) R", 70ºC.
O Esquema 5A representa um método pelo qual compostos de tetrazol de fórmula (Il) podem ser preparados usando métodos descritos em . WO2005115147 e em J.
Med.
Chem., 4686-90 (1952). Por exemplo, um composto de tetrazol que inclui um grupo de ácido carboxílico pode ser ati- “5 vado (por exemplo, tratamento com PCls como na etapa (a)) e subsequen- temente tratado com um nucleófilo R" como na etapa (b). O Esquema 5B mostra que 5-fenil-4,5-di-hidro-1H-pirazol pode ser usado como o nucleófilo na etapa (b') para fornecer o composto (16). Compostos de fórmula (11) (por exemplo, (II-A) e (II-B) e compos- tos (13)-(16)), ou qualquer sal favmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser u- sados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, . como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Com- postos exemplares adicionais úteis, por exemplo, nos métodos, composi- ções,e kits da invenção, incluem porém não são limitados aqueles mostra- ' dos na Tabela 3. Outros compostos de fórmula (Il) são mostrados na Tabela - 4. Em algumas modalidades, fórmulas (II), (II-A), e (II-B) não incluem qual-
quer um dos compostos (13)-(26).
Tabela 3 : (07) a Nº
A (18) SA AN Et
N ON Cl] eso | (19) o Sto |
À .N N
H . (20) d Sr . A
O . Cc!
O Ss e N y
Tabela 4 (22) HN-N ' Cl ” QE Eto,. à Nº Oo H (24) Cc!
NV - AN
N o H ' 2) o) CA : N x Me . SsoN
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Y SS
N C Me Compostos de fórmula (II!) Os compostos selecionados da invenção podem ser descritos pela fórmula (Ill) R Rei Rea R Res B5 O 2 Reo Reto AX Qt, Res Res R8& Rg — (ID, onde Rg: é selecionado de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, -
C(=O)Rg18, -C(=0) ORg18, ou -C(=O)NRg18Rg19; Re? é selecionado de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, . C2.6 alquenila opcionalmente substituída, ou Cos alquinila opcionalmente substituída; cada Re3 e Rg, é selecionado, independentemente de H, C1.6 al- quila opcionalmente substituída, ou Rg3 e Rea combinam-se para formar um grupo de formação de ponte tendo a estrutura -(CH>))-(CRg132CRg14)o- (CH2)p-; cada n, o, e p é, independentemente, O ou 1; cada Res, Res, Re7, Res, Res, Re1o0, Re11, E Rg12 é selecionado, in- dependentemente, de H, halogênio, -CN, -NO,>, -N3, -Rg13, -ORg13, -SRg13, - NRe1i3RB614, -C(=O)Rg15, -C(=O)ORg15, -C(=FOINRgisRe16, -OC(=O)Rg15, - : OC(=O)ORg:15, -OC(=O)NRg15Re16, -NReg15C(=O)Rg15, -NRg15C(=O0)ORg16, - NRg15C(=O)NRg16Rg17, -C(=S)Re15, -C(ESINRgisRe16, -NRg1sC(=S)Rg16, - NRgisCEES)NRgi6Reiz, -C(ENRgis)NR816R816, NResisC(ENRg13)Re16, Í NReg15C(=NRg13)NRg16Rg17; . cada Rg1:3 e Rg14 é selecionado, independentemente, de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3-109 cicloalquila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, - C(=O)Rg18, -C(=O)ORg18, ou -C(=O)NRg18RB19; cada Reg15, Re16, Rei7, Reis, € Rg19 é selecionado, independen- temente, de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3.,5 cicloalquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila op- cionalmente substituída; e onde quando cada n, o, e pé O, Reg e Rega combinam-se para formar uma ligação simples, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Compostos selecionados de fórmula (Ill) podem também ser descritos pela fórmula (III-A)
Rei à Re2 Res Reto . QASE.
Re12 (II-A), 7 onde Rg; é como descrito na fórmula (III), Rg2 é etila, etenila, ou etinila e ca- da Rego, Re10, Re11, E Reg12 é selecionado, independentemente, de H e halo- gênio, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Rg, é H.
Ainda outros compostos de fórmula (III) são descritos pela fór- mula (III-B) Re: - o Re2 Res Reto . OASEx.
Re12 (11I-B), onde Rg; é como descrito na fórmula (Ill), Rg? é etila, etenila, ou etinila e ca- da Res, Re10, Re11, e Rg12 é selecionado, independentemente, de H e halo- gênio, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, Rg, é H.
Em algumas modalidades de fórmula (Ill), Re: não é H ou CHs3 quando Res, Res, Re7, Res, Res, Re10, Re11, E Rg12 são cada H, Reg2 é etila, etenila, etinila, propinila, 2-haloetinila, -(CECC(-OH)(CH3)2), e quando Rg; e Rg, São cada H ou combinam-se para formar uma ligação, -CH2CH>2- ou - CH=CH-. Em outras modalidades de fórmula (III), Rg, não é H quando Res, Res, Re7, Res, Re1o0, é Rg11 são cada H, pelo menos um de Res ou Rei2 é fluo- ro, Rg? é etinila, e quando Rg3 e Rg combinam-se para formar -CH2CH72-. Em ainda outras modalidades de fórmula (1l!), Re: não é H quando Res, Re7, Res, —Rg1o e Regi: sãoHe um ou dois de Res, Res, Re10, é Rg12 é halogênio, nitro, ou metila.
Esquema 6 u Res Res O Roo Roo Res & VÁ Reo . (a), (b), (C) Res Reto IX Sr, 2 EE : (6A) Ds Res Rei
OD (6B) (27) (a) n-BuLifTrimetilsililacetileno, THF, 0ºC; THF, TA em seguida refluxo; (b) saciar com H* ou eletrófilo Rg1-X; (c) NaOH a 0,1M, MeOH, TA, 6h.
O Esquema 6A representa um método pelo qual compostos de fórmula (Ill) pode ser preparados. Um derivado de cetona pode ser tratado " com um nucleófilo de carbono aniônico (por exemplo, trimetilsililacetilida de : lítio formada na etapa (a)). O alcóxido resultante pode ser capturado usando um saciamento prótico ou pela adição de um reagente eletrofílico. Finalmen- Ú te, o grupo trimetilsilila pode ser desprotegido usando condições básicas. Se - desejado, o grupo alquina pode ser também manipulado (por exemplo, sub- metido a condições de hidrogenação para fornecer o grupo alqueno ou alqui- la correspondente ou tratado com um catalisador de metal/e eletrófilo orgã- nico em reações de acoplamento cruzado). O Esquema 6B mostra o Com- posto (27), que pode ser preparado usando estas condições.
Os compostos de fórmula (Ill) (por exemplo, (III-A) e (III-B) e composto (27)), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo, podem também ser usados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como ini- bidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Compostos exemplares adicionais úteis, por exemplo, nos métodos, composições, e Kits da invenção, incluem porém não são limitados aqueles mostrados na Tabela
5. Outros compostos de fórmula (Il!) incluem os Compostos (35)-(36), (39)- (40), e (42)-(47) mostrados na Tabela 6. Em algumas modalidades, a Fór- mula (Ill) não inclui qualguer um dos compostos (27)-(33), (35)-(36), (39)- (40), ou (42)-(47).
Tabela 5 | (28) o 1 o & (30) vo o G1) vo )
E | À 2 Ho, ) F
AS 63) o ms
Tabela 6 G5) “o
E (36) k nm (37) a
O : (38) a Cc
O o ff (40) (41) o ) CC] &
TC O (2) oem ma
: 44 45 46 - (47) no . “ ' Compostos de fórmula (IV) Ainda outros compostos podem ser descritos de acordo com a fórmula (IV) Res j x Ros JJ N Rec1 E Rea Rec2 Reg (IV), onde cada Rec1, Rec2, e Rec3 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, -Y-Rc7, ou Rc: e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O) ou (=S), ou Rc: e Rec3 combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-nitrogênio; Roca é selecionado de H, halogênio, -CN, C1.6 alquila opcional- mente substituída, C3.109 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op-
cionalmente substituída, ou -C(=O0)ZRcs, cada Recs e Ros é selecionado, independentemente, de H, C16 . alquila opcionalmente substituída, ou Rc; e Rc2 combinam-se para formar uma C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente a: substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Rec7, Recs, Recs, Reto, Rei, e Rei2 é selecionado, indepen- dentemente, de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; X é -CRcn1=CRc12-, O, S, ou NRco; Y é, independentemente, uma ligação simples, (CRcsRca)n, O, S, ' ou NRci1o; : Z é uma ligação simples, O, S, ou NRci1o; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
. Em algumas modalidades de fórmula (IV), quando X é S, Ro; e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Ros e Rcs combi- nam-se para formar ciclopentila não substituída, Ro; não é -CH7-Re7, onde ' Roc,é fenilanão substituída, naftila não substituída, 8-quinolila não substituí- da, 2-oxoquinolila não substituída, ou fenila tendo 1 ou 2 substituintes sele- cionados de F, OMe, Me, CN, ou CI. Em outras modalidades de fórmula (IV), quando X é S, Rc: e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rea é H, e Recs e Recs são cada Me, Rec3 não é -CH2-Re7, onde Rec7 é fenila não substi- tuída. Em outras modalidades de fórmula (IV), quando X é CH=CH, Rc e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rea, Res e Recs são H, Rca não é -CH>(4-halofenila).
Compostos selecionados de fórmula (IV) podem também ser descritos pela fórmula (IV-A) x No Rerp-nº Rea Roe Roz (IVA),
53/88 : onde X, Rec1, Rec2, Rea, e Rca são como definidos para a fórmula (IV) e né um número inteiro entre 0-3, . ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. Esquema 7 s E o. A (TA) é NH & No Ss, TA)
N Oo (7B) XD (48) - a) NaH, eletrófilo, THF, 0 ºC O Esquema 7A representa um método pelo qual compostos de fórmula (IV) (por exemplo, compostos de fórmula (IV-A)) podem ser prepara- Ú dos. Um derivado heterocíclico pode ser desprotonado usando uma base tal - como NaH e subsequentemente tratado com um eletrófilo (por exemplo, um haleto de alquila tal como brometo de benzila, um cloreto ácido, ou um ani- drido ácido) para fornecer um composto de fórmula (IV) tal como o composto (48) mostrado no esquema 7B. Compostos de fórmula (IV) (por exemplo, (IV-A) e composto (48)), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser usados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Compostos exempla- res adicionais úteis, por exemplo, nos métodos, composições, e kits da in- venção, incluem porém não são limitados aqueles mostrados na Tabela 7. Em algumas modalidades, a Fórmula (IV) não inclui qualquer um dos com- postos (48)-(57).
Tabela 7 (49) SAN | STILL - o (50) Ss Nx
OTA o Na ! (51) F Ss AANs eve o OMe (52) F ' SN O OMe
OTA ' o - (53) SAN OTA >
EO (54) SN CN
SALALTS o (55) o
VA N
QN o (56) Q
N
CFO N Cl (57) Ss AN, E! STA) o Cl Compostos de fórmula (V) Outros compostos da invenção podem ser descritos pela fórmula
V) Roi sa v Mor (A —Ypa— Goi ' Ros Xp2 Roa VV), ' onde cada Xp; e Xp> é selecionado, independentemente, de O, S, N- Ros, ouCRpsRo7; Yp, é selecionado de uma ligação covalente, -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-; Ypz2 é selecionado de uma ligação covalente, -C(=O)-, -OC(=O)-, “NRpgC(=O)-, -S(=O)-, -S(=0)2-, -OS(=0)-, -OS(=0)2-, -NRp8S(=O)-, - N- RopsS(=O)>, ou -C(=S)-; ' A é selecionado de arila opcionalmente substituída ou heteroari- . la opcionalmente substituída; Gp: é selecionado de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-10 Cicloalquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente “15 substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente subs- tituída, ORps, ou NRpaRpi1o; cada Rp1, Ro2, Ro3, Roa4, Ros, Ro7, é selecionado, independente- mente, de H, halogênio, CN, NC, N3z, NO>, ORpt1, SRp11, NRpnRD12, - CORp13, -CO2Rp13, -CONRp13Rp14, C1-.6 alquila opcionalmente substituída, C3z19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rp1 é Rpa, ou Rp1 e Ros, ou Ro: e Ros, ou Rp3 e Ros, ou Ro3 e Ros combinam-se para formar uma ligação dupla; cada Ros, Ros, Ros, Rop1o, Ro13, Rota, Ros, e Rois é selecionado, independentemente, de H, C;6 alquila opcionalmente substituída, C3z-,09 ci- cloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rpg e Rp1o6o combinam-se para formar uma heterociclila; cada Rp11 e Rp12 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 —alqguila opcionalmente substituída, C3.9 cicloalquila opcionalmente substituí-
da, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -CORp15, -CO2Rp15, -CONRpisRopi6, - . S(=FO)Rp15, -S(FO)ORp15, -S(=O)NRpisRovi6s, -S(=O)2Rp15, -S(=0)2ORp15, - S(=O)2NRp15Rov16; 6 onde Yp, e Yp2 são cada covalentemente ligado a um centro de carbono em A; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Ainda outros compostos de fórmula (V) podem ser descritos pela fórmula (V-A) Ros Ros Rp2 N MIA) Ya AN É DN Rpi1o ' Ros S (V-A), onde ' cada Yp, e Yp2 é selecionado, independentemente, de -C(=O)- ' ou -S(=O)2-; 115 A é fenila tendo 0, 1, 2, 3, ou 4 substituintes adicionais; Rp2 e Rp3 são selecionados, independentemente de H, halogê- nio, CN, NC, N3, NO>z, -CORp13, -CO2Rp13, -CONRp13Rp14, C1-6 alquila opcio- nalmente substituída, C3z.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heteroci- clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroari- laopcionalmente substituída; cada Rps, Ros, Ro1o, Ro13, E Ro14 é selecionado, independente- mente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-19 cicloalquila opcio- nalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rps e Roo — combinam-se para formar uma heterociclila; ou pela fórmula (V-B) o Rpiz Ros o R Rp2 K IAQAA D9 XL DN R S O Row Ros Ss Dig D20 (VB), onde cada Rp2, Rpa, Ruiz, Ro18, Ro19, E Rvo2o, é selecionado, indepen- dentemente de H, halogênio, CN, NC, N3, NO>, -CORp13, -CO2Rp13, - ' CONRpi3Rp14, C1.6 alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e , 5 cada Rps e Rp1o é selecionado, independentemente, de H, C16 alquila opcionalmente substituída, C3-19 Cicloalquila opcionalmente substituí- da, ou arila opcionalmente substituída, ou Rpg e Ro1o combinam-se para for- mar uma heterociclila; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades de fórmula (V), quando Ro; e Ro. combinam-se para formar uma ligação dupla, Rp2 e Rp3a são H, Xp, é NH, Xp> ' é S, Yo: É -(C=O)-, Yp2 é -(SO>)-, Gp: é -N(Et)>, e A é fenila não tendo ne- . nhum substituinte adicional, Yp; e Yp2 não são para um ao outro.
Esquema8 i Q 9 OO JAN AI Fo TT RN ô — 7 HO Oo yu o o MIOLO — É = a Ss (58) (a) EtaNH, NaOH, HO, 3,5h em seguida acidificar; (b) H2SO4, MeOH, reflu- xo; (c) NH3 em MeOH, TA; (d) 3H-Tiazol-2-ona, TiCh, Et2O, Hexano, -30ºC.
Os compostos de fórmula (V) (por exemplo, compostos de fór- mula (V-A) ou (V-B)) podem ser preparados, por exemplo, por tratamento de um composto arila ou heteroarila que têm dois grupos eletrofílicos sucessi- vamente com reagentes nucleofílicos para fornecer o composto desejado.
Por exemplo, como mostrado no esquema 8 e usando procedimentos adap- tados de Heterocyclic Communications, 12(6): 453-456 (2006) e Organic Synthesis, Collective Vol. 6, página 818, o derivado benzeno difuncional clo- reto de 4-CO,Hfenilsulfonila pode ser tratado com um nucleófilo tal como dietilamina para fornecer a sulfonamida correspondente.
Este composto po- dem em seguida ser esterificado antes do tratamento com um segundo nu- cleófilo (por exemplo, amônia metanólica). Finalmente, o composto fornecido pela etapa (c) pode em seguida ser condensado com um composto conten- do carbonila para fornecer os compostos de fórmula (V) tal como o Compos- . to (58). Compostos de fórmula (V) (por exemplo, (V-A) e (V-B) e com- , 5 posto (34)) ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser u- sados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Em algumas modalidades, Fórmulas (V), (V-A), e (V-B) não incluem Compostos (58) Compostos de fórmula (VI) Ainda outros compostos da invenção podem ser descritos pela " fórmula (VI) Re Ze i ER AO xXef : Re, FA Res TES (V)), onde cada Xe, e Xr3 é selecionado, independentemente, de N ou CRea; cada Xr, e Xes é selecionado, independentemente, de O, S, ou NRes; Xr2 é selecionado de O, S, ou N; cada Ze1, Ze, E Ze3 é selecionado, independentemente, de uma ligação simples, -(CRe6sRe7)n-, -C(=O)-, -S(=O)-, ou -S(=O)2-, ou Zer-Re: e Ze2-Re2 combinam-se para formar uma ligação dupla; cada Rei, Re2, Re3, Rea, Res, Res, E Re; é selecionado, indepen- dentemente, de H, C,.5 alquila opcionalmente substituída, C2.5 alquenila op- cionalmente substituída, C2.5 alquinila opcionalmente substituída, C3.19 ciclo- alquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; pédoule n é um número inteiro entre 1-6; e onde quando Xr7 é O ou S, Ze2-Re2 não está presente; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do . mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, cada Rei, Re2, Re3, Rea, Res, Res, E Re; é selecionado, independentemente, de H, Cie alquila opcionalmente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcio- nalmente substituída.
Em algumas modalidades, Re3 é selecionado de Ci; alquila substituída, Cas alquenila opcionalmente substituída, C26 alquinila opcio- nalmente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente substituída, heteroci- ' clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroari- : la opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de fórmula (VI), quando p é O, Xe, é : CH, -Ze1-Re, é -CHa(indol-3-ila), Xe, E Xes São O, e Xe2-Ze2-Re2 é NH, Xea- - Ze3-Re3 não é -NCH2(p-CICsH4) ou -NCH2CH2O(p-FCeH,).
Em outras modalidades, quando Xe1-Ze1-Re: é NH, Xe2-Ze é CH-CH>2, Re? é 3-indolila não substituída, p é 0, Xi é S, Xes é O, Xi é Ne Zr;é CH, Reg não é -CHCH>(4-moifolina).
Em ainda outras modalidades, quando Xe1-Ze1-Re: é NH, Xe2-Ze2 é CH-CH>, Re2 é 3-indolila não substituída ou substituída, p é O ou 1, ambos Xe, E Xes são O ou Xe. É S E Xes É O, Xe3 é N, e Ze3 é CH, Reg não é H, Ci. alquila não substituída, ou -CHzCH=CH,.
Em quaisquer dos compostos de fórmula (VI) descritos aqui (por exemplo, qualquer composto tendo uma estrutura de acordo com as fórmu- las (VI), (VI-A), (VI-B), (VI-C), ou (VI-D)), o grupo Re3 pode ser não substituí- do. Em algumas modalidades, um grupo Re;3 substituído inclui 1, 2, 3,4, ou 5 substituintes selecionados de, por exemplo, C1.6 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, heteroarila, azido(- N3), alcóxi (-OR'), amido (-NR'C(=O)R" ou -C(=O)NRR'), amino (-NRR'), car- bamoíla (-OC(=O)NR'R" ou -NRC(=0)OR'), hidróxi (-OH), ou isociano (-NC),
onde cada R ou R' é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila, C2. 6 alquenila, C2. alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila. Em outras modalidades, o grupo Res substituído incluí 1, 2, 3, ou 4 substituintes que são grupos de doação de elétron (por exemplo, grupos hidróxi, C1.« al- cóxi,Ciealquila, e amino).
Certos compostos de fórmula (VI) podem ser descritos pela fór- mula (VI-A) ou Fórmula (VI-B) o Penn ea o eo Rea o (VI-A), Ss Per | a Noz . Rea o (VI-B-1), ou . o Per - ea Rea Ss (VI-B-2), em que cada Ze? e Ze3 é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples, -(CResRe7)1-, -C(=O)-, ou Re, e Ze>-Re2 combinam-se para for- mar uma ligação dupla; cada Rei, Rea, Re3, E Rea É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C2.5 alguenila opcionalmente subs- tituída, Cas alquinila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcional- mente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Reg e Re7 é selecionado, independentemente, de H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e n é um número inteiro entre 1-6; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades, cada Rei, Re2, Rea, E Rea é selecio- nado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituí- da.
Em algumas modalidades, Re3 é selecionado de Ci. alquila substituída, Cas alquenila opcionalmente substituída, C26 alquinila opcio- nalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heteroci- —clila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroari- la opcionalmente substituída.
Em algumas modalidades de fórmula (VI-A), quando Re, e Re.
' são H, Ze2 E Ze3z São cada CH7, e Re? é 3-indolila não substituída, Re3 não é 4-clorofenila. Em certas modalidades, os compostos de fórmula (VI) são des- : critos pela seguinte fórmula: . Rô R$ Rº Xe
OS AA CA NY ; XE Ze3 Rê N R Z Xes Rº RO ROS (VI-C), onde cada Xe, e Xes é, independentemente, O ou S; Xc2 É O ou N; cada Ze? e Ze3 é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples ou -(CResRe7)n-; cada Re2 e Reg é, independentemente, H, C1.6 alquila opcional- mente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente substituída, C2.6 alguenila — opcionalmente substituída, C>.5 alquinila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroa- rila opcionalmente substituída; cada Rº e Rº é, independentemente, H, halogênio, ou C1.5 alqui- la opcionalmente substituída;
cada Ró, Rô, R”, Rº, e Rº é selecionado, independentemente, de H, halogênio, CN, NOs, OR"?, NRºR*4, COR", COR", C1.6 alquila opcio- nalmente substituída, ou arila opcionalmente substituída; R*º é selecionado de H, halogênio, CN, NOs, OR”?, NRºR'*, 5º COR”, COR”, Cie alquita opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, ou alquinila opcionalmente substituída; cada R"* e R** é selecionado, independentemente, de H, COR", COR, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.109 cicloalquila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada R"!, R?º, R*, e R'º é selecionado, independentemente, de ' H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3..09 cicloalquila opcionalmente ' substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e onde, independentemente, n é 0, 1,2, 3,4, ou 5, epé O ou 1; - ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo. Em algumas modalidades, p é O.
Em algumas modalidades, Re3 é selecionado de C;s alquila substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, C2.5 alquenila op- cionalmente substituída, Cas alquinila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, ou heteroa- rila opcionalmente substituída.
Compostos selecionados de fórmula (VI-C) podem também ser descritos pela fórmula VD: o RR Re:
Y NA N Xes Re Rº (VD), onde Xes é O ou S;
-Ze3-Re3 é C1,4 alcarila opcionalmente substituída; cada R?, Rº, e R"º é, independentemente, H ou C,1.6 alquila op- cionalmente substituída; Rº é H, halogênio, CN, NO2, OR"?, NRÉR't, COR", CO2R'S, ou Cigalquila opcionalmente substituída; cada R"* e R** é selecionado, independentemente, de H, COR"º, COR, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3109 cicloalquila opcional- mente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcional- mente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada R'!, Rº, R*, e R'º é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente 7 substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e onde né 1 ou 2; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do S mesmo, ou estereoisômero do mesmo. - Em algumas modalidades, o composto tem uma estrutura de a- cordo com a seguinte fórmula: 3 RS R$ R Re3 « ú note “ HA Ro RO (VIE), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou este- reoisômero do mesmo, onde n, Ze3, Rea, R?, Rº, Rº, e R'º são como defini- dos para a fórmula (IV-D). Nos compostos da invenção, o carbono sp”-hibridizado ao qual G é ligado (por exemplo, o centro quiral marcado com um asterisco em qual- quer uma das fórmulas (VI-A), (VI-B-1), (VI-B-2), (VI-C), (VI-D), ou (VI-E)) pode ter a configuração (R) ou (S). Por exemplo, compostos da invenção incluem
3 RO Ri o EA ?
Y RNA N Xes (R- Rº õS “o & (VI-D-1) e E3 x ponte
Y ANA N Xe5 (S- Re Rº (VI-D-2), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos. Em qualquer modalidade de fórmulas (VI-C), (VI-D), ou (VI-E), n =1eR?eR'são cada H. Em outra modalidade, R'º é H ou CH3. Em ainda outras modalidades, Rº é H, halogênio, C1.6 alquila opcionalmente substituí- : da, OH, ou -O-(C1.6 alquila opcionalmente substituída). Em qualquer modalidade de fórmulas (VI-C), (VI-D), ou (VI-E), - ' Ze3-Re; é benzila opcionalmente substituída. Em uma modalidade, -Ze3-Re;3 é . 10 benzilanão substituída. Em outra modalidade, -Ze3-Re3 é benzila tendo 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes. Em algumas modalidades, os substituintes são sele- ' cionados do grupo que consiste em C1.6 alguila, C>.5 alquenila, Ca.6 alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, heterociclila, arila, heteroarila, azido(-N3), alcóxi (- OR'), amido (-NR'C(=O)R" ou -C(=O)NRR'), amino (-NRR'), carbamoíla (- OC(=O)NR'R" ou -NRC(=0)OR'), hidróxi (-OH), e isociano (-NC), como des- crito aqui. Em uma outra modalidade, -Ze3-Re3a é CH7-(p-XCeH4), onde X é halogênio. Em algumas modalidades, X é F ou CI. Em qualquer uma das modalidades descritas aqui, um ou ambos de -Ze3 E Rea não incluem substituintes selecionados do grupo que consiste em: halogênio (por exemplo, F, CI, Br, ou 1); nitro (-NO>), ciano (-CN), aciló- xXICOC(=O)R'), acila (-C(=O)R'), ácido carboxílico (-CO2H), éster carboxílico (-COR'), sulfonato (-S(=0) OR), sulfonamida (-S(HO)NRR' ou - NRS(=O)2R'), ou sulfonila (-S(=O)2R), onde cada R ou R' é selecionado, in- dependentemente, de H, C1.5 alquila, Ca.6 alquenila, C2.6 alquinila, cicloalqui- la, heterociíclila, arila, ou heteroarila, como descrito aqui.
Esquema 9 [9 o O a IN NR (a) R o RO o À mn, N o O à (9B) (59) (a) eletrófilo R"-X, KOH, EtoH, HO, 100ºC, 12h; (a) eletróflo = 4- clorobenzilbrometo Compostos de fórmula (VI) (por exemplo, compostos de fórmu- las (VI-A), (VI-B), (VI-C), ou (VI-D)) podem ser preparados, por exemplo, por Ú tratamento de composto de hidantoína que tem, por exemplo, um substituin- - te R na posição 5 com uma base seguido por captura com um reagente ele- trofílico (Esquema 9A). Por exemplo, o Esquema 9B mostra que a síntese do Composto (59) pode ser obtida pelo uso de 4-clorobenzilbrometo como o ' eletrófilo. Em algumas modalidades, a Fórmula (VI) (por exemplo, com- postos de fórmulas (VI-A), (VI-B), (VI-C), ou (VI-D)) não inclui qualquer um dos compostos ou fórmulas descritas na patente dos Estados Unidos nº
6.756.394 e 7.253.201, na publicação de patente dos Estados Unidos nº 20050119260, e no pedido dos Estados Unidos pendente nº* 12/077.320 e 12/086.792, cada dos quais é por meio deste incorporado por referência. Compostos de fórmula (VI) (por exemplo, (VI-A)-(VI-D) e com- posto (59)), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser u- sados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Em algumas modalidades, a Fórmula (VI) não inclui o composto (59). Compostos de fórmula (VII) Ainda outros compostos podem ser descritos de acordo com a fórmula (VII) RF6 Rea Re7 Re5 Rre2 Reg N RF3 ZF1º Rea Fire (VID, onde Zr, É selecionado de uma ligação simples, -(CRFioRF11)N-, - C(=O0)-,-S(=O)-, ou -S(=0)2-; cada Rei, Re2, Rea, Re1o, Rei, Re12, E Re13, é selecionado, inde- pendentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.,09 cicloal- quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rr2 . 10 eRr, combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada Rr; e Res é selecionado, independentemente, de H, halo- ' gênio, CN, CO2Rr12, C16 alquila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila - opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- : cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
cada Rree6, RF7, Res, E Reg é selecionado, independentemente, de H, halogênio, CN, NC, N3, NO>2, ORF12, SRr12, NRei2RF13, -COR F12, -CO> F12, -CONRri2RF13, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila op- cionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e onde n é um número inteiro entre 1-6;
ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Certos compostos de fórmula (VII) podem também ser descritos pela fórmula (VII-A) Ree Re Re7 Rre2 Res N Rp9 ZF1-,
FREIO (VILA),
onde Zr, É selecionado de uma ligação simples, -(CH32)-, -C(=O)-, ou -
S(=O)2-;
Rr, é selecionado de H, C3.15 cicloalquila opcionalmente substi- tuída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ou heteroarila opcionalmente substituída;
Rr2 e Rra são cada H, ou Rr» e Rr4a combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono;
cada Rre, Re7, Reg, e Rro é selecionado, independentemente, de H, halogênio, CN, NC, N3, NO>, ORF12, SRrF12, NRF1i2RF13, -COR p12, -CO> F12, -CONRrFi2RF13, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila op-
cionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcio- nalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; e cada Rr12 e Rr13, é selecionado, independentemente, de H, C1.6 - alquila opcionalmente substituída, C3.,5 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; : ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do - mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
Em algumas modalidades de fórmula (VII-A), quando Rr>2, Rea, Rre6s, Re7, Res, E Rrs são cada H e Zr, é -C(=O)-, Rr; não é - (14 —benzodioxano não substituído) ou -CH7-(O-(fenila não substituída)). Esquema 10 Oo . 2 SD a CD o. (OD N o 4 o dd, (60) (a) Azodicarboxilato de dietila (DEAD), PPh3, THE, TA.
O Esquema 10 fornece um método pelo qual compostos de fór- —mula(VIl) tal como o Composto (60) podem ser preparados.
Por exemplo, um composto nucleofílico tal como indolina pode ser tratado com um eletrófi- lo (por exemplo, um composto contendo um ácido carboxílico) na presença de um promotor opcional tal como DEAD/PPh;3 para fornecer o composto requisitado.
Outro composto de fórmula (VI!!) é o Composto (61) (Esquema 19).
Esquema 11
DO o (61) Compostos de fórmula (VII) (por exemplo, (VII-A) e composto (60)), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser usados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Em algumas modali- dades, as Fórmulas (VII) e (VII-A) não incluem os compostos (60) ou (61). Compostos de fórmula (VIII) Ainda outros compostos úteis na invenção são descritos pela ' fórmula (VIII): Xe ' Rei De Res - ef, = ! Res 2 Roe — (VII), onde Xe é selecionado de -O-, -N-, ou -(CResRG1o)n-; Xc2 E Xc3 são selecionados, independentemente, de N ou CRE; cada Re1, Re2, Rea, Rea, Res, Res, Re7z, Res, Res, Reto, é Re é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituí- da, Ca.109 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Re, e Re2, ou Re3 E Rea, ou Res é Res, ou Re7 E Rog combi- nam-se para formar uma cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substitu- ida; e né 1ou2; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. Compostos selecionados de fórmula (VIII) podem também ser descritos pela fórmula (VIA: “PAO Re2 Res — (VIA), em que cada Rei, Re2, Res, é Res é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Rc; e Re2, ou Res e Res combinam-se para formar uma cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substituída, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos - 10 mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos. Em algumas modalidades de fórmula (VIII-A), quando Re; é feni- ' ta não substituída e Rc2 é H, Ros e Res não se combinam para formar ciclo- ' pentila não substituída, - métodos pelos quais compostos de fórmula (VIII) (por exemplo, compostos de fórmula (VIII-A)) podem ser preparados são conhecidos na técnica. Por exemplo, Composto (62) mostrado no esquema 12, pode ser preparado de acordo com métodos descritos em Synthesis, páginas 771-783 (2002). Esquema 12
O -N (62) Compostos de fórmula (VIII) (por exemplo, (VIII-A) e composto (62)), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos, podem também ser usados como descrito aqui (por exemplo, em composições farmacêuticas, como inibidores de necroptose, em métodos de tratamento, e em kits). Em algumas modalidades, as Fórmulas (VIII) e (VIII-A) não in- cluem o composto (62).
Inibidores de Necroptose Adicionais Outros compostos úteis nas composições, kits, e métodos da in- venção são descritos na patente dos Estados Unidos nº 6.756.394 e
7.253.201, na publicação de patente dos Estados Unidos nº 20050119260, e no pedido dos Estados Unidos pendente nº* 12/077.320 e 12/086.792, cada dos quais é por meio deste incorporado por referência. Além dos compostos descritos pelas fórmulas (1)-(VIII), outros inibidores de necroptose incluem, porém não são limitados às estruturas representadas na Tabela 8, ou qual- quer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, ou qualquer estereoisômero dos mesmos. Tabela 8 - (63) ; ' DA - o (64) : ; É
TVA (65) nº AO ( (66) / |
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KR N SE oe | Composições farmacêuticas As necrostatinas descritas aqui (por exemplo, compostos de fórmulas (1)-(VII!) ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), ou (58)-(70)) podem ser formulados em composições farmacêuti- caspara administração a indivíduos humanos em uma forma biologicamente compatível adequada para administração in vivo. Consequentemente, a pre- 7 sente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um - composto da invenção em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Procedimentos e ingredientes convencionais para a seleção e o preparação de formulações adequadas são descritos, por exemplo, em Re- mington's Pharmaceutical Sciences (2003 - 20º edição) e em The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19), publicado em
1999.
Os compostos podem ser usados na forma da base livre, na forma de sais, solvatos, e como profármacos. Todas as formas estão no es- copo da invenção. De acordo com os métodos da invenção, os compostos descritos ou sais, solvatos, ou profármacos dos mesmos podem ser adminis- trados a um paciente em uma variedade de formas dependendo da rotina de administração selecionada, como será entendido por aqueles versados na técnica. Os compostos da invenção podem ser administrados, por exemplo, por administração oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, retal, emplastro, bomba, ou transdérmica e as composições farmacêuticas formuladas con- sequentemente. A administração parenteral inclui modos de administração intravenoso, intraperitoneal, subcutâneo, intramuscular, transepitelial, nasal, intrapulmonar, intratecal, retal, e tópico. A administração parenteral pode ser por infusão contínua durante um período de tempo selecionado.
Excipientes Farmaceuticamente Aceitáveis Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem incluir, por e- xemplo: antiaderentes, antioxidantes, aglutinantes, revestimentos, auxiliares de compressão, desintegrantes, tinturas (cores), emolientes, emulsificantes, cargas (diluentes), revestimentos ou formadores de película, aromatizantes, fragrâncias, deslizantes (realçadores de fluxo), lubrificantes, conservantes, tintas de impressão, sorventes, agentes de suspensão ou dispersão, ado- çantes, ou águas de hidratação.
Excipientes exemplares incluem, porém não são limitados a: hidroxitolueno butilado (BHT), carbonato de cálcio, fosfato de cálcio (dibásico), estearato de cálcio, croscarmelose, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, cisteína, etilcelulose, gelatina, hidro- ' xipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, lactose, estearato de magnésio, . mailtitol, manitol, metionina, metilcelulose, metil parabeno, celulose microcris- talina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, amido pré-gelatinado, | propil parabeno, paimitato de retinila, goma-laca, dióxido de silicone, carbo- ' ximetil celulose de sódio, citrato de sódio, glicolato de amido de sódio, sorbi- tol, amido (milho), ácido esteárico, ácido esteárico, sacarose, talco, dióxido de titânio, vitamina A, vitamina E, vitamina C, e xílitol.
Administração Oral Qualquer um dos compostos descritos aqui (por exemplo, com- postos de fórmulas (I)-(VII!) ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57), ou (58)-(70)) pode ser administrado oralmente, por e- xemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível absorvível, ou — pode ser incluído em cápsulas de gelatina de casca dura ou macia, ou pode ser prensado em comprimidos, ou pode ser incorporado diretamente com o alimento da dieta.
Para administração terapêutica oral, um composto da in- venção pode ser incorporado com um excipiente e usado na forma de com- primidos ingeríveis, comprimidos bucais, pastilhas, cápsulas, elixires, sus- pensões, xaropes, bolachas, e similares.
Administração Parenteral Um composto pode também ser administrado parenteralmente.
As formas farmacêuticas adequadas para uso injetável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporâ- nea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis.
Em todos os casos a for- ma deve ser estéril e deve ser fluida na medida em que pode ser facilmente administrada por meio de seringa.
Administração Nasal Composições para administração nasal podem convenientemen- te ser formuladas como aerossóis, gotas, géis, e pós.
Formulações de ae- rossol tipicamente incluem uma solução ou suspensão fina da substância ativa em um solvente aquoso ou não aquoso fisiologicamente aceitável e são geralmente apresentadas em quantidades de dose única ou múltiplas doses em forma estéril em um recipiente selado, que pode tomar a forma de : um cartucho ou refil para uso com um dispositivo atomizante.
Alternativa- . mente, o recipiente selado pode ser um dispositivo de distribuição unitário, tal como um inalador nasal de dose única ou um distribuidor de aerossol a- daptado com uma válvula de medição que destina-se a descarte após o uso. " Onde a forma de dosagem compreende um distribuidor de aerossol, ele con- terá um propelente, que pode ser um gás comprimido, tal como ar comprimi- do ou um propelente orgânico, tal como fluorocloro-hidrocarboneto.
As for- masde dosagem de aerossol podem também tomar a forma de um atomiza- dor em bomba.
Administração Bucal ou Sublingual Composições adequadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, losangos, e pastilhas, onde o ingrediente ativo é for- —mulado com um veículo, tal como açúcar, acácia, tragacanto, ou gelatina e glicerina.
Composições para administração retal são convenientemente na forma de supositórios contendo uma base de supositório convencional, tal como manteiga de cacau.
Os compostos da invenção podem ser administrados a um ani- mal sozinhos ou em combinação com veículos farmaceuticamente aceitá- veis, como observado acima, a proporção dos quais é determinada pela so- lubilidade e natureza química do composto, rotina de administração escolhi-
da, e prática farmacêutica padrão.
Quantidades de Dosagem A quantidade de ingrediente ativo (por exemplo, um composto de fórmulas (I)-(VII!l) ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)- (33), (48)-(57), ou (58) (70))nas composições da invenção pode ser variada.
Um versado na técnica apreciará que as dosagens individuais exatas podem ser ajustadas um pouco dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a proteína a ser administrada, o tempo de administração, a rotina de admi- nistração, a natureza da formulação, a taxa de excreção, a natureza das condições do indivíduo, e a idade, peso, saúde, e gênero do paciente.
Ge- ralmente, os níveis de dosagem entre 0,1 ug/kg a 100 mg/kg do peso corpo- ral são administrados diariamente como uma dose única ou dividida em múl- ' tiplas doses.
Desejavelmente, a faixa de dosagem geral é entre 250 ug/kg a . 5,0 mg/kg do peso corporal por dia.
Variações amplas na dosagem necessá- ria devem ser esperadas em vista das eficiências divergentes das várias ro- tinas de administração.
Por exemplo, administração oral geralmente seria . esperada requerer níveis de dosagem maiores do que administração por injeção intravenosa.
Variações nestes níveis de dosagem podem ser ajusta- das usando rotinas empíricas padrões para otimização, que são bem- conhecidas na técnica.
Em geral, a dosagem terapeuticamente eficaz preci- sa será determinada pelo médico assistente em consideração dos fatores identificados acima.
Usos Terapêuticos e Métodos de Avaliação Os compostos descritos aqui (por exemplo, compostos de fórmu- las (I)-(VIll) ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)- (57), ou (58)-(70)) podem ser usados para tratar distúrbios onde necroptose é provável desempenhar um papel substancial (por exemplo, isquemia cere- bral, injúria cerebral traumática, uma doença neurodegenerativa do sistema nervoso central ou periférico, o resultado de morte celular neuronal retinal, o resultado de morte celular de músculo cardíaco, o resultado de morte celular de células do sistema imune; acidente vascular cerebral, doença hepática, doença pancreática, o resultado de morte celular associada com insuficiên-
cia renal; injúria isquêmica cardíaca, mesentérica, retinal, hepática ou cere- bral, injúria isquêmica durante armazenagem de órgão, trauma de cabeça, choque séptico, doença cardíaca coronariana, cardiomiopatia, infarto do mi- ocárdio, necrose avascular óssea, doença falciforme, desgaste muscular, — doença gastrointestinal, tuberculose, diabetes, alteração de vasos sanguií- neos, distrofia muscular, doença de enxerto-versus-hospedeiro, infecção viral, doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, ou qualquer condição em que alteração em proliferação celular, diferenciação ou sinalização intracelular é um fator causador). Compostos da invenção podem também ser usados em métodos de avaliação para identificar alvos de necroptose e para identificar inibidores de necroptose adicionais, bem como em desenvolvimento de en- saio. ' Compostos descritos aqui podem ser avaliados por suas propri- . edades farmacológicas em modelos animais de doença. Os compostos iden- tificados para diminuir necrose ou necroptose podem ser estruturalmente modificados e subsequentemente usados para diminuir necrose ou necrop- . tose, ou para tratar um indivíduo com uma condição em que necrose ou ne- croptose ocorre. Os métodos usados para gerar derivados estruturais das moléculas pequenas que diminuem necrose ou necroptose são facilmente conhecidos por aqueles versados nos campos da química orgânica e medi- cinal.
Terapia de acordo com a invenção pode ser realizada sozinha ou em conjunto com outra terapia, por exemplo em combinação com inibido- res de apoptose, e pode ser fornecida em casa, no consultório do médico, numa clínica, num departamento de paciente de ambulatório do hospital, ou num hospital. O tratamento geralmente começa em um hospital a fim de que o médico possa observar os efeitos da terapia intimamente e empregar quaisquer ajustes que são necessários. A duração da terapia depende da idade e condição do paciente, bem como, de como o paciente responde ao tratamento. Adicionalmente, uma pessoa tendo um maior risco de desenvol- ver uma condição pode receber tratamento profilático para inibir ou retardar sintomas da doença.
Em algumas modalidades, os compostos e métodos da invenção podem ser usados para tratar qualquer um dos seguintes distúrbios onde necroptose é provável desempenhar um papel substancial: uma doença neu- rodegenerativa do sistema nervoso central ou periférico, o resultado de mor- te celular neuronal retinal, o resultado de morte celular de músculo cardíaco, o resultado de morte celular de células do sistema imune; acidente vascular cerebral, doença hepática, doença pancreática, o resultado de morte celular associada com insuficiência renal; injúria isquêmica cardíaca, mesentérica, retinal, hepática ou cerebral, injúria isquêmica durante armazenagem de ór- gão, trauma de cabeça, choque séptico, doença cardíaca coronariana, car- diomiopatia, infarto do miocárdio, necrose avascular óssea, doença falcifor- me, desgaste muscular, doença gastrointestinal, tuberculose, diabetes, alte- , ração de vasos sanguíneos, distrofia muscular, doença de enxerto-versus- . hospedeiro, infecção viral, doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, e qual- quer condição em que alteração em proliferação celular, diferenciação ou sinalização intracelular é um fator causador. ' Condições Causadas por Alteração em Proliferação Celular, Diferenciação, ou Sinalização Intracelular Condições em que alteração em proliferação celular, diferencia- ção ou sinalização intracelular é um fator causador incluem câncer e infec- ção, por exemplo, por vírus (por exemplo, aguda, latente e persistente), bac- térias, fungos, ou outros micróbios.
Vírus exemplares são vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus Epstein-Barr (EBV), citomegalovírus (CMV), herpesvírus humano (HHV), vírus herpes simples (HSV), vírus de leucemia de célula T humano (HTLV), vírus de Varicella-Zoster (VZV), vírus do sarampo, papovavírus (JC e BK), vírus da hepatite, adenovírus, parvovírus, e papilomavírus humano.
Doenças exemplares causadas por infecção viral incluem, porém não são limitadas a, catapora, infecções por citomegalovírus, herpes genital, hepatite BecC, influenza, e herpes-zóster.
Bactérias exemplares incluem, porém não são limitadas a Cam- pilobacter jejuni, espécies de Enterobacter, Enterococcus faecium, Entero-
coccus faecalis, Escheríchia coli (por exemplo, E. coli 0157:H7), estreptoco- cos grupo A, Haemophilus influenzae, Helicobacter pilori, Listeria, Mycobac- terium tuberculosis, Pseudomonas aeruginosa, S. pneumoniae, Salmonella, Shigella, Staphilococcus aureus, e Staphilococcus epidermidis.
Doenças e- xemplares causadas por infecção bacteriana incluem, porém não são limita- das a, antraz, cólera, difteria, enfermidades transmitida por alimento, lepra, meningite, doença de úlcera péptica, pneumonia, sepse, tétano, tuberculose, febre tifoide, e infecção do trato urinário.
Doenças Neurodegenerativas Doenças neurodegenerativas exemplares são doença de Al- zheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral ami- otrófica, demência associada ao HIV, isquemia cerebral, esclerose lateral ' amiotrófica, esclerose múltipla, doença de corpo de Lewy, doença de Menke, : doença de Wilson, doença de Creutzfeldt-Jakob, e doença de Fahr.
Distrofi- as musculares exemplares ou doenças relacionadas são distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de Duchenne, distrofia miotônica, distrofia . muscular de membro-cintura, distrofia muscular de Landouzy-Dejerine, dis- trofia muscular facioescapuloumeral (doença de Steinert), miotonia congêni- ta, doença de Thomsen, e doença de Pompe.
Desgaste muscular pode ser associado com câncer, AIDS, insuficiência cardíaca congestiva, e doença pulmonar obstrutiva crônica, bem como inclui miopatia necrotizante de cui- dado intensivo.
Compostos e métodos da invenção podem adicionalmente ser usados para impulsionar o sistema imune, se ou não o paciente sendo trata- dotem uma condição imunocomprometedora.
Por exemplo, os compostos descritos aqui podem ser usados em um método para fortalecer o sistema imune durante imunização, por exemplo, funcionando como um adjuvante, ou sendo combinados com um adjuvante.
Kits Qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas da invenção (por exemplo, aqueles que incluem um composto de fórmulas (1)- (VII!) ou qualquer um dos compostos (1)-(7), (13)-(26), (27)-(33), (48)-(57),
ou (58)-(70)) pode ser usado juntamente com uma série de instruções, isto é, para formar um Kit. O kit pode incluir instruções para uso dos compostos da invenção em um método de avaliação ou como uma terapia como descri- to aqui. Os seguintes exemplos não limitantes são ilustrativos da presen- te invenção.
EXEMPLOS EXEMPLO 1: DETERMINAÇÃO DA ATIVIDADE INIBIDORA DE NECROP-
TOSE A avaliação da atividade inibidora de necroptose foi realizada usando uma variante deficiente de FADD de células T Jurkat humanas ou com células L929 tratadas com TNF-a como previamente descrito (Degterev " et al., Nat. Chem. Biol. 1:112 (2005) e Jagtap et al., J. Med. Chem. 50: 1886 ' (2007)). Utilizando estas condições as células eficientemente passaram por —necroptose. Para determinações de valor de ECr5,, as células foram tratadas com 10 ng/mL de TNF-a humano na presença de concentração crescente de ' compostos testes durante 24 horas seguido por estimativa de viabilidade baseada em ATP. Estimativa de viabilidade baseada em ATP: Brevemente, a ativi- dade de necroptose foi realizada usando uma variante deficiente de FADD de células T Jurkat humanas ou células 1.929 tratadas com TNF-a. Para de- terminações de valor de ECrs,5, as células (500.000 células/mL, 100 ul por cavidade em uma placa de 96 cavidades) foram tratadas com 10 ng/mL de TNF-a humano na presença de concentração crescente de compostos tes- tes durante 24 horas a 37 ºC em uma incubadora umidificada com CO; a 5% seguido por estimativa de viabilidade baseada em ATP. Soluções de maté- ria-prima (380 mM) em DMSO foram inicialmente preparadas e em seguida diluídas com DMSO para fornecer soluções de teste, que foram adicionadas a cada cavidade de teste. A concentração de DMSO final foi 0,5%. Onze — concentrações de teste de composto (0,030 - 100 uM) foram usadas. Cada concentração foi feita em duplicata. Estimativas de viabilidade celular foram realizadas usando um Kkit de ensaio baseado em ATP luminescente comercial (CellTiter-Glo, Promega, Madison, WI) de acordo com as instruções do fabricante. Brevemente, 40 ul do reagent de detecção de lise celular/ATP foram adicionados a cada cavi- dade. As placas foram incubadas sobre uma plataforma de balanço durante minutos em temperatura ambiente e a luminescência foi medida usando uma leitora de placa Wallac Victor 3 (Perkin Elmer, Wellesley, MA). A viabili- dade celular foi expressa como uma relação do sinal na cavidade tratada com TNF-a e composto para o sinal na cavidade tratada com o composto sozinho. Isto foi feito em favor de toxicidade não específica, que na maioria 10 dos casos foi < 10%. Os valores de EC55 foram calculados usando análise de regressão não linear de curvas dose-resposta sigmoides (inclinação vari- ável) de plotes de log[l] versus valores de viabilidade. , Os resultados obtidos usando estes procedimentos são mostra- ' dos na tabela 9. Tabela9 ' Compos- Estrutura ECso ECso LDso . to nº. Fadd /- | 1929 Fadd -/- Jurkat Jurkat (1) 9 0,4769 | 0,1971 | >2000
NH H Meo. DZ NON
TT o Ss Meo N OMe (2) o 0,7690
F NH H Pá N N
SN CN o E 3) o 0,8232
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Compos- Estrutura EC5o ECso LDso to nº. Fadd-/- | L929 | Fadd-/ Jurkat Jurkat 4) o 0,3540
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Ao mesmo tempo que a invenção foi descrita com relação às modalidades específicas da mesma, será entendido que ela é capaz de ou- tras modificações e este pedido é pretendido abranger quaisquer variações, usos, ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da in- venção e incluindo tais divergências da presente descrição que se incluem na prática conhecida ou costumeira dentro da técnica a qual a invenção per- tence e pode ser aplicada aos aspectos essenciais anteriormente relatados, e segue no escopo das reivindicações.
Outras modalidades incluem-se nas reivindicações.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES : 1. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma condição em que a é necroptose possui um papel substancial, em que o dito composto apresenta umaestruturade acordo com a seguinte fórmula Res x a Remyp-nó Rea Roo Roso em que cada Rec1, Roc2, e Rca é selecionado, independentemente, de H, C1-.6 alquila opcionalmente substituída, -Y-Rc7, ou Rc e Rec2 combinam-se para formar um grupo (=O) ou (=S), ou Rc: e Rca combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-nitrogênio;
    Rca é selecionado de H, halogênio, -CN, C;1.5 alquila opcional- mente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída, ou -C(=O)ZRcs,
    cada Recs e Ros é selecionado, independentemente, de C1.6 alqui- la opcionalmente substituída, ou Rcs e Ros combinam-se para formar uma C3-10 cicloalquila não substituída;
    cada Rec7, Recs, Ros, Reto, Ren, e Re12 é selecionado, indepen-
    dentemente, de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
    X é -CRc1=CRc12-, O, S, ou NRco;
    Y é, independentemente, uma ligação simples, (CRcsRce)n, O, S, ou NRc1o; e
    Z é uma ligação simples, O, S, ou NRc1o; e n é um número inteiro entre 0-4; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo. .
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que cada Recs e Recs é C1.6 alquila opcionalmente substituída, ou : qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o referido composto tem uma estrutura de acordo com a se- guinte fórmula x | a Re1 NO Rea i Rec2 Ros (VA), em que X, Rec1, Rec2, Rec3, e Recs são como definidos na reivindicação 1 en é um número inteiro entre 0-3, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rc: e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), ou Xés;ou Néi;ou Rec3 É Y-Rez, e preferencialmente em que R.3 é -Y-Re7, Rg é — (CH2)-(arila opcionalmente substituída), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do “mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que Rca é H, ou qualquer sal farmaceutica- mente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mes- mo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o dito composto é selecionado do grupo que consiste em:
    | S, N Ss N . N
    O E
    F
    SN S. N A (o f | Y N Oo Na ; O OMe ,
    F
    S N SN OMe 1 1 Y N
    Y N o o , ; 8 e CN
    OI RO
    ENE NH o ; "N o e Ss Ns Cc.
    SAI Oo or.
  7. 7. Composto, caracterizado pelo fato de que é para o uso na fa- bricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em que a necroptose possui um papel substancial, em que o dito composto apresenta uma estrutura de acordo com uma das seguintes fórmulas: (a) o Peri Ri + N —Re3 Re2 75 ear Rea o (VIA), em que cada Ze, e Ze3 é selecionado, independentemente, de uma liga- . ção simples, -(CResRe7)n-, -C(=O)-, ou Re, e Zez-Re2 combinam-se para for- mar uma ligação dupla; : cada Rei, Re2, e Re, É selecionado, independentemente, de H, Ci16alquila opcionalmente substituída, C3-109 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ou heteroarila opcionalmente substituída; Re; é selecionado de C3.19 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Res e Re7 é selecionado, independentemente, de H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e cada n é um número inteiro entre 1-6; ou (b) Ss Re na ao Rea o (VI-B), emque cada Ze? e Ze3 é selecionado, independentemente, de uma liga- ção simples, -(CResRe7)n-, -C(=O)-, ou Re, e Ze-Re2 combinam-se para for- mar uma ligação dupla; cada Rei, Rea, e Re, É selecionado, independentemente, de H, Ci alquila opcionalmente substituída, C3.109 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, ou heteroarila opcionalmente substituída; Re3 é selecionado de Cz3 10 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Reg e Re; é selecionado, independentemente, de H ou C1.6 alquila opcionalmente substituída; e cada n é um número inteiro entre 1-6; : ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  8. 8. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabri- 5 caçãode um medicamento para o tratamento de uma condição em que a necroptose possui um papel substancial, em que o dito composto apresenta estrutura de acordo com a seguinte fórmula: Rai RÁ XxX O Ga XasRaz (IA), onde cada Rai, Ras, € Ras É selecionado, independentemente, de H, Ci alquila opcionalmente substituída, C2.5 alquenila opcionalmente substitu- ida, C>2.5 alquinila opcionalmente substituída, C3.10 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ra; E Ras combi- nam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; Gn? está ausente ou -(CRa11Rat2)n-; Xaz está ausente ou é O, S, ou NRas; cada Rag E Ra13 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3-19 cicloalquila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, —heteroarila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2Rat4, OU -CONRasaRais; cada Ras, Rato, Rat1, E Ra12 É selecionado, independentemente, de H, halogênio, C1.. alquila opcionalmente substituída, C>.e alquenila opcio- nalmente substituída, C2.5 alquinila opcionalmente substituída, C3a.10 cicloal- quila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila — opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída; cada Raz, Raia E Rais É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alguila opcionalmente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente subs-
    tituída, heterocíclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- . da, heteroarila opcionalmente substituída; e cada m e n é, independentemente, 1, 2, ou 3; : ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  9. 9. Composto, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma condição em que a necroptose possui um papel substancial, em que o dito composto apresenta estrutura de acordo com a seguinte fórmula: e
    N Ras N H (1-0), onde cada Ras, Raso, Ras, € Rag É selecionado, independentemente, de H, -C(=O)-Xa3-Ra7, C1-6 alquila opcionalmente substituída, C26 alquenila op- cionalmente substituída, Ca. alquinila opcionalmente substituída, C3.15 ciclo- alquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, —arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída, ou Ra: € Ras combinam-se para formar uma ligação dupla carbono-carbono; cada X,; é, independentemente, ausente, -O-, ou -NRasg-, cada Ra; é selecionado, independentemente, de H, C;.5 alquila opcionalmente substituída, C3.15 cicloalquila opcionalmente substituída, hete- —rociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroa- Tila opcionalmente substituída, -CORa14, -CO2RAa14, Ou -CONRa1aRAai5; cada Raz, Raia E Rais É selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.,9 cicloalquila opcionalmente subs- tituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituí- da, heteroarila opcionalmente substituída; ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  10. 10. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a estru-
    YT tura de acordo com a seguinte fórmula: : Res o & Eee Des Rg10 OX Cs.
    Res Res RB Rgo — (ID, onde Re: é selecionado de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída,
    -C(=O)Rg18, -C(=0)ORg16, ou -C(=O)NRg18Rg19;
    s Re2 é selecionado de H, C1.5 alquila opcionalmente substituída, C26 alquenila opcionalmente substituída, ou Ca. alquinila opcionalmente substituída;
    cada Rg;3 e Re, é selecionado, independentemente de H, C1.6 al- quila opcionalmente substituída, ou Rega e Rea combinam-se para formar um grupo de formação de ponte tendo a estrutura -(CH2>))-(CRg132CRg14)o- (CH>2),p-;
    cada n, o, e p é, independentemente, O ou 1; cada Res, Res, Re7, Res, Res, Re1o, Re11, € Rg12 é selecionado, in- dependentemente, de H, halogênio, -CN, -NO,>, -N3, -Re13, -ORg13, -SRe13,
    -NReisReu, -C(=O)Rgis, -C(=2O)ORgis, -C(=ZO)NRg1sRe16, -OC(=O)Rgi5s, -OC(=0)ORg15, -OC(=O)NRg:sRe16, -NRg15C(=O)Rg15, -NRg15C(=0)ORg16, - NRg1sC(=O)NRgi6Re17, -C(=S)Rg15, -C(=ES)NRg1sRe16, -NRe1sC(=S)Rg:6, - NRgisC(=S)NRg1i6RB17, — -C(ENRs13)NRe15Re166 — -NRe15C(ENRg13)R616, - - NRe1sC(=NRg13)NRg16R817;
    cada Rg13 é Re14 é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.19 cicloalquila opcionalmente substituí- da, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C(=O)Rg16, -C(=0)ORg:18, ou -C(=O)NRg18Rg19,
    cada Regis, Reis, Rei7, Re18, € Re19 é selecionado, independen-
    temente, de H, C,15 alquila opcionalmente substituída, C3.,5 cicloalquila op- cionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila op- cionalmente substituída;
    ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ' a 9, caracterizado pelo fato de que a dita condição é uma doença neurode- generativa do sistema nervoso central ou periférico, o resultado de morte celular neuronal retinal, o resultado de morte celular de músculo cardíaco, o resultado de morte celular de células do sistema imune; acidente vascular cerebral, doença hepática, doença pancreática, o resultado de morte celular associada com insuficiência renal; injúria isquêmica cardíaca, mesentérica, retinal, hepática ou cerebral, injúria isquêmica durante armazenagem de ór- gão, trauma de cabeça, choque séptico, doença cardíaca coronariana, car- diomiopatia, infarto do miocárdio, necrose avascular óssea, doença falcifor- me, desgaste muscular, doença gastrointestinal, tuberculose, diabetes, alte- ração de vasos sanguíneos, distrofia muscular, doença de enxerto-versus- hospedeiro, infecção viral, doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, ou qualquer condição em que alteração em proliferação celular, diferenciação ou sinalização intracelular é um fator causador.
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a dita condição é uma doença neurodegenerativa do siste- ma nervoso central ou periférico, dano hepático ou isquêmico cerebral, dano isquêmico durante armazenagem de órgão, trauma de cabeça, choque sép- tico, doença coronariana do coração, acidente vascular cerebral, ou infarto do miocárdio.
  13. 13. Método de diminuir necroptose, caracterizado pelo fato de que compreende contatar a célula com o composto como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, ou qualquer sal farmaceuticamente a- ceitável ou solvato do mesmo ou estereoisômero do mesmo.
  14. 14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta uma es- trutura de acordo com a seguinte fórmula:
    Res x | | Recs ” N Rec2 Ros ; onde cada Rec1, Rca, e Rca é selecionado, independentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, -Y-Rc7, ou Rc; e Rca combinam-se para formar um grupo (=O) ou (=S), ou Rc; e Rca combinam-se para formar umaligação dupla carbono-nitrogênio;
    Rca é selecionado de H, halogênio, -CN, C1.6 alquila opcional- mente substituída, C3.,09 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila op- cionalmente substituída, ou -C(=O)ZRcs,
    cada Res e Ros é selecionado, independentemente, de C;1.6 alqui- la opcionalmente substituída, ou Ros e Ros combinam-se para formar uma C3-10 cicloalquila não substituída;
    cada Rec7, Res, Res, Reio, Rem, e Re12 é selecionado, indepen-
    dentemente, de H, C1.6 alquila opcionalmente substituída, C3.,6 cicloalquila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, arila op- cionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída;
    Xes;,
    Y é, independentemente, uma ligação simples, (CRcaRcs)n, O, S, ou NRc10; e
    Z é uma ligação simples, O, S, ou NRc1o;
    n é um número inteiro entre 0-4; e onde quando X é S, Rc1 e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Ros e Ros combinam-se para formar ciclopentila não substituída, Rca não é -CH2-Re7, onde Re; é fenila não substituída, naftila não substituída, 8-quinolila não substituída, 2-oxoquinolila não substituída, ou fenila tendo 1 ou 2 substituintes selecionados de F, OMe, Me, CN, ou CI;
    em que quando X é S, Rc, e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Ros e Ros são cada CHs3, Rec3 não é -CH>-Re7, onde
    Roc7 é fenila não substituída; e r onde quando X é CH=CH, Rc, e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O), Rca é H, e Res e Ros são H, Rca não é -CH>(4-halofenila); ! ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Rec1 e Rc2 combinam-se para formar um grupo (=O); ou Roe3 é Y-Re7, Rca é (CH>2)-(arila opcionalmente substituída), ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou qualquer estereoisômero do mesmo.
  16. 16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solva- to do mesmo, ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição para o tratamento de uma condição em que a necroptose possui um papel substancial.
  17. 17. Composição para o tratamento de uma condição em que a necroptose possui um papel substancial, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindica- ções1 a15,ou qualquer sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, ou estereoisômero do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  18. 18. Invenção, em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto —oude processo ou uso englobadas pela matéria inicialmente descrita, reve- lada ou ilustrada no pedido de patente.
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