BRPI1000679A2

BRPI1000679A2 - pìlulas de pancreatina, mais particularmente micropìlulas de pancreatina e método de produção das mesmas

Info

Publication number: BRPI1000679A2
Application number: BRPI1000679-6A
Authority: BR
Inventors: Thomas Moest; Manfred Kurfuerst; Walter Doleschal
Original assignee: Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co Kg
Priority date: 2009-08-28
Filing date: 2010-03-04
Publication date: 2011-05-17
Also published as: US20110052706A1; EP2295039B2; DE202010004926U1; EP2295039B1; PL2295039T5; JP5761635B2; EP2295039A1; JP2011046682A; US8999394B2; PL2295039T3

Abstract

PìLULAS DE PANCREATINA, MAIS PARTICULARMENTE MICROPILULAS DE PANCREATINA E MéTODO DE PRODUçãO DAS MESMAS. Para evitar o enfraquecimento do efeito farmacológico da pan- creatina através da adição de substâncias auxiliares ou agentes de ligação, uma pílula de pancreatina consiste exclusivamente em pancreatina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PÍLULAS DEPANCREATINA, MAIS PARTICULARMENTE MICROPÍLULAS DE PANCREATINA E MÉTODO DE PRODUÇÃO DAS MESMAS".

A presente invenção refere-se a pílulas de pancreatina, maisparticularmente micropílulas de pancreatina, e métodos de produção dasmesmas.

A pancreatina é a mistura extraída de enzimas do pâncreasessencialmente composto de lipases, amilase e proteases. O material departida para a produção da pancreatina é o pâncreas de porco principalmen-te fresco ou congelado, do qual só a água e a gordura foram originalmenteretiradas para produzir a pancreatina. Contudo, considerando a sensibilidadedas enzimas, foram desenvolvidos métodos para permitirem que a pancrea-tina fosse obtida do modo mais brando possível. Um método adequado é odescrito na DE 32 48588 A1.

Como uma substância ativa, a pancreatina é usada em particu-lar para o tratamento de distúrbios digestivos causados pela deficiência depancreatina. A pancreatina é principalmente tomada na forma seca como umproduto medicinal oral, e como tal se mostrou que a eficácia terapêutica deadministração da pancreatina pode ser melhorada se a substância ativa fortomada na forma de pílulas ou micropílulas.

Tipicamente as pílulas de pancreatina são produzidas acrescen-tando substâncias auxiliares e agentes de ligação à pancreatina e à misturadestes componentes até que uma mistura homogênea seja obtida. Esta mis-tura homogênea é então introduzida em uma extrusora onde a mistura é tor-nada em um extrudado similar a uma tira. Esse produto extrudado é final-mente introduzido em um peletizador de esferas onde as tiras são destruídase formam pílulas esféricas. As pílulas são então secas e peneiradas de mo-do a serem separadas as frações com pílulas acima ou abaixo de um tama-nho definido. As pílulas assim obtidas, possuem uma estreita distribuição detamanhos, e podem então ser cobertas por um revestimento de um materialque seja resistente aos sucos gástricos.

Tal método de produzir micropílulas de pancreatina é descrito,por exemplo, na EP 0 583726 A2. De acordo com esse método, antes daextrusão 100 partes de pancreatina são misturadas com 15 a 50 partes empeso de polietileno glicol 4000, e 10 a 30 partes em peso de um álcool.O álcool, por exemplo, propanol, é destinado a dar à mistura uma forma ex-trudável. As tiras obtidas por meio da extrusão são misturadas com 1,5 a 5partes em peso de parafina antes de serem transferidas para o peletizadorde esferas e, mais 1,5 a 10 partes em peso do álcool sejam acrescentadas.As pílulas obtidas têm um teor de pancreatina de 65 a 85% em peso, de mo-do que as pílulas contêm, pelo menos, 15% em peso de substâncias auxilia-res e agentes de ligação.

Contudo, as substâncias auxiliares e os agentes de ligação ne-cessários para a extrusão podem ter efeitos indesejáveis. Por essa razão aseleção de substâncias auxiliares e agentes de ligação é submetida à moni-torização constante. Por exemplo, foi encontrado que a adição, até aqui ha-bitual, de óleos minerais não pode mais ser considerada como não crítica.

Nessas áreas um método foi proposto na EP 1931317 B1 com oqual seria possível produzir pílulas de pancreatina sem a adição de parafina.As pílulas de pancreatina contêm de 10 a 95% em peso de pancreatina, compelo menos 5% em peso de substâncias auxiliares e agentes de ligação, taiscomo polietileno glicol.

Contudo, pode-se esperar que preocupações substanciadas enão substanciadas possam surgir contra aditivos de qualquer espécie. Des-se modo, é desejável fornecer uma pancreatina em uma forma que de umlado possa ser tomada oralmente e por outro lado seja tão livre quanto pos-sível de qualquer aditivo.

O objetivo da presente invenção é eliminar as inadequadas deacordo com o estado da técnica. Mais particularmente as pílulas de pancrea-tina devem ser fornecidas possuindo características melhoradas, em que, demodo a evitar enfraquecimento por substâncias auxiliares ou agentes de Ii-gação acrescentados, as pílulas devem conter a pancreatina na forma maisativa possível sem aditivos ou agentes de ligação ou outras substâncias au-xiliares e a administração oral das pílulas deve ser feita de modo mais fácil.Além disso, deve ser estabelecida uma composição farmacêutica contendoas pílulas de pancreatina, de acordo com a presente invenção, bem comouma aplicação para as pílulas de pancreatina.

Isto é atingido pelas características das reivindicações 1 e 4. Asformas adequadas da modalidade da presente invenção são estabelecidaspelas características das sub-reivindicações.

De acordo com a presente invenção é antecipada uma pílula depancreatina que seja exclusivamente formada de pancreatina. A pílula depancreatina de acordo com a presente invenção, desse modo, consiste em100% de pancreatina e não contém nenhuma substância auxiliar ou agentesde ligação.

As pílulas de pancreatina de acordo com a presente invençãooferecem a vantagem de que o enfraquecimento do efeito farmacológico dapancreatina devido à adição de substâncias auxiliares ou os agentes de Iiga-ção, ou ambos, pode ser evitado.

Na presente invenção, o termo pílula é tomado como significan-do um corpo com uma forma esférica, elíptica ou similar a uma gota, em queo diâmetro da esfera ou o eixo de mais curto estão em uma faixa de variaçãode 0,4 mm a 2,5 mm.

As modalidades adicionalmente vantajosas da presente inven-ção formam o objetivo do assunto das sub-reivindicações.

Em uma forma da modalidade da presente invenção a pílula depancreatina é uma micropílula. Na presente invenção, o termo micropílula étomado de modo a significar um corpo com um formato esférico, elíptico oude gota, em que o diâmetro de esfera ou o eixo mais curto estão em umafaixa de variação de 0,4 a 0,8 mm.

A pancreatina foi preferivelmente obtida do pâncreas de ummamífero, preferivelmente de porcos ou do gado. A produção das pílulasestá integrada no processo de obtenção da pancreatina. A adição de umproduto auxiliar separado para produzir uma massa plástica, tal como é ne-cessário para a produção de pílulas usando uma extrusora de acordo com oestado da técnica não é, desse modo, necessária.As pílulas são assim obtidas por meio do seguinte procedimen-to: os pâncreas originários de porcos ou do gado são inicialmente trituradose sofrem autólise. Através da filtração do produto intermediário assim obtido,o filtrado peneirado é obtido. As enzimas contidas no filtrado peneirado sãoextraídas por precipitação, a mistura é filtrada e uma torta do filtro é obtida. Atorta do filtro é finamente moída e seca a vácuo até que ela tenha um teor deumidade residual de 0,1 a 0,3% em peso. O produto de pancreatina descritocom uma umidade residual de 0,3% é o produto final seco, enquanto que amassa extrudável da torta do filtro contém mais umidade residual/resíduosolvente orgânico que é da ordem de 50%. A torta do filtro sofre então umtratamento térmico a 80°C ou menos. Surpreendentemente, a torta do filtropode ser extrudada e transformada em esferas diretamente sem aditivose/ou agentes de ligação adicionais. As pílulas obtidas são então secas. Atorta do filtro termicamente tratada exibe plasticidade suficiente para extru-são de modo a se formarem tiras da torta do filtro. Depois a extrusão em es-feras pode ser executada, também sem a adição de aditivos e/ou agentes deligação ou outras substâncias auxiliares, como foi demonstrado pelos expe-rimentos executados pelo requerente. Nesses experimentos são obtidas pí-lulas esféricas, elípticas ou em forma de gota, que podem ser usadas comoestão ou como núcleos que devem ser recobertos com um revestimento.

De acordo com a presente invenção, uma pílula de pancreatinatambém é antecipada como tendo um núcleo e um revestimento, em que onúcleo é completamente constituído da pancreatina. O núcleo assim com-preende 100% de pancreatina e não contém nenhuma substância auxiliar ouagentes de ligação. Por outro lado, o revestimento pode consistir em pelomenos uma substância auxiliar e/ou pelo menos um agente de ligação.

Em outra forma de modalidade, o revestimento consiste em umaprimeira camada interior, que envolve o núcleo da pancreatina, e uma se-gunda camada exterior. Preferivelmente, a primeira camada é feita de pelomenos uma substância auxiliar e/ou pelo menos um agente de ligação, pre-ferivelmente de um material que é resistente a sucos gástricos.

A proporção em peso das substâncias auxiliares e agentes deligação na pílula de pancreatina deve estar entre 5 e 30% em peso. A pro-porção em peso do material resistente ao suco gástrico nas pílulas de pan-creatina deve estar entre 10 e 30% em peso.

As substâncias auxiliares e os agentes de ligação que envolvemo núcleo de pancreatina asseguram a coesão do núcleo, por exemplo, du-rante o armazenamento e o transporte das pílulas e desse modo evitamqualquer destruição mecânica ou química do núcleo. As substâncias auxilia-res e os agentes de ligação usados devem ser farmacologicamente tolerá-veis.

As substâncias auxiliares adequadas farmacologicamente tole-ráveis que podem constituir o revestimento ou a camada interior do revesti-mento, possivelmente em conjunto com os agentes de ligação descritos a-baixo, incluem, por exemplo, agentes de volume, agentes umectantes, lubri-ficantes, agentes de desintegração e corantes. Esta lista não está esgotada,de fato outras substâncias auxiliares conhecidas de uma pessoa versada natécnica também podem ser usadas.

Exemplos de agentes de volume adequados são selecionadosdo grupo contendo o fosfato de cálcio, celulose microcristalina, o dextrano,dextrina, carbonato de cálcio precipitado, dióxido de silício hidrolisado, cau-lim, lactose, manitol, amido de milho, polivinil pirrolidona, sorbitol, talco emisturas dos mesmos. Exemplos de agentes umectantes adequados sãoselecionados do grupo contendo glicerol, amido e misturas dos mesmos.Exemplos de agentes de desintegração adequados são selecionados do gru-po contendo, por exemplo, ácido algínico, amilose, alginato de cálcio, carbo-nato de cálcio, gelatina de formaldeído, carbonato de hidrogênio de sódio,ácido silicílico, sagu de amido, amido e misturas dos mesmos. Os lubrifican-tes adequados são selecionados do grupo contendo, por exemplo, estearatode cálcio ou de magnésio, amido, ácido estearílico, talco e misturas dosmesmos.

Os agentes de ligação adequados farmacologicamente tolerá-veis que podem constituir o revestimento ou a camada interior do revesti-mento, possivelmente em conjunto com as substâncias auxiliares descritasem cima são, por exemplo, a hidroxipropil metil celulose de contenção deselecionado do grupo de compostos, polietilenos glicóis, tais como polietile-no glicol 1500, polietileno glicol 2000, polietileno glicol 3000, polietileno glicol4000, polietileno glicol 6000, polietileno glicol 8000, polietileno glicol 10000,polioxietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e misturas dosmesmos. Esta lista não está esgotada, de fato outros agentes de ligaçãoconhecidos de uma pessoa versada na técnica também podem ser usados.Os corantes adequados são, por exemplo, corantes alimentícios, mais parti-cularmente corante alimentício descrito na ordem de corante farmacêuticaalemã. Esta lista não está esgotada, de fato outros corantes conhecidos deuma pessoa versada na técnica também podem ser usados.

A produção do revestimento de substâncias auxiliares e/ouagentes de ligação ou a camada interior do revestimento pode ser transpor-tada assim por meio de métodos conhecidos, tal como em uma colunaWurster ou um revestidor de esfera. Para o revestimento em um revestidorde esfera as pílulas, compondo-se exclusivamente da pancreatina, são in-troduzidas no revestidor de esfera e uma mistura homogênea previamenteproduzida de agentes de ligação e substâncias auxiliares é borrifada nomesmo.

O revestimento resistente aos sucos gástrico evita a destruiçãoda pancreatina no estômago em conseqüência do efeito dos ácidos gástricossobre o componente sensível ao ácido da pancreatina, mais particularmenteas lipases. Depois de passar pelo estômago e a modificação no valor de pHna entrada do intestino delgado, se dissolve a película protetora que forma orevestimento resistente aos sucos gástricos em volta do núcleo de pancrea-tina para que a pancreatina seja liberada. O material resistente ao suco gás-trico deve ser estável em um valor de pH de até 5,5 e só permitir a liberaçãoda pancreatina em um valor de pH de 5,5 e mais elevado, preferivelmente 6e mais elevado.

Os materiais resistentes aos sucos gástricos adequadas quepodem ser usados para revestir pílulas são conhecidos do estado da técnica.Normalmente tais revestimentos contêm umas substâncias formadoras depelícula, pelo menos um plastificante e, em alguns casos, um agente deseparação. As substâncias formadoras de película adequada são, por e-xemplo, selecionadas do grupo contendo acetato succinato de hidroxipropil-metil celulose (HPMCAS), ftalato de hidroxipropril metil celulose (HPMCP),ftalato acético de celulose (CAP), ftalato de poli(acetato de vinila) (PVAP),copolimerizados de metacrilato de metila ácidos metacrílicos e produtos co-polimerizados de acrilato de etila e ácidos metacrílicos, bem como misturasdos mesmos. Esta lista não está esgotada, de fato outras substâncias for-madoras de película, conhecidas de uma pessoa versada na técnica, tam-bém podem ser usadas.

Se, além da substância que forma uma película, o material re-sistente aos sucos gástricos contiver um plastificante, a proporção do últimoquanto às substâncias que formam película deve estar entre 1 e 20% empeso. Os plastificantes preferidos são álcoois monovalentes com 12 a 30átomos de carbono, tal como, por exemplo, álcool cetílico, álcool estearílico,álcool trietílico e misturas dos mesmos. Esta lista não está esgotada, de fatooutros plastificantes conhecidos de uma pessoa versada na técnica tambémpodem ser usados.

Se além das substâncias formadoras de película, e possivel-mente também um plastificante, o material resistente aos sucos gástricotambém contiver um agente de separação, a proporção desse último deveestar entre 0,5 e 5% em peso referente à substância formadora de película.Exemplos de agentes de separação são o óleo de rícino e a dimeticona.Esta lista não está esgotada, de fato outros agentes de separação conheci-dos de uma pessoa versada na técnica também podem ser usados.

Para produzir o revestimento do material resistente aos sucosgástrico, as substâncias formadoras de película, e se aplicável o plastificantee/ou o agente de separação podem ser dissolvidos ou dispersados em umsolvente em uma maneira conhecida. Depois de formar o revestimento, pelasecagem, por exemplo, o solvente é retirado. Os solventes adequados sãoselecionados do grupo contendo água, acetona, álcoois com 1 a 5 átomosde carbono, tais como metanol, etanol, n- e iso-propanol, n- e terc-butanol oumisturas dos mesmos.

O revestimento resistente aos sucos gástrico pode ser produzi-do por meio de métodos conhecidos, por exemplo, em uma coluna Wursterou em um revestidor de esfera. Para o revestimento em um revestidor deesfera as pílulas, que já estão cobertas com um revestimento de substânciasauxiliares e agentes de ligação, são introduzidas no revestidor de esfera e omaterial resistente aos sucos gástrico é borrifado nas mesmas.

As pílulas de pancreatina de acordo com a presente invençãopodem ser similares a uma gota ou de forma esférica. Preferivelmente, onúcleo é esférico, enquanto o revestimento dá à pílula de pancreatina a suaforma similar a uma gota, que facilita a administração das pílulas, por exem-plo, para escorrer sobre superfícies.

Uma forma de similar a uma gota oferece a vantagem de queescorrendo, as pílulas se orientam em uma direção. Isso permite uma conta-gem simples das pílulas de pancreatina em forma de gota, dispensadas apartir de um reservatório, tal como escorrendo sobre uma superfície.

As pílulas de pancreatina de acordo com a presente invençãosão particularmente adequadas para o tratamento e/ou a profilaxia de distúr-bios digestivos, pancreatite aguda, pancreatite crônica, insuficiência pancre-ática exócrina, diabete melito, mais particularmente do tipo I e do tipo II, efibrose cística.

As pílulas de pancreatina de acordo com a presente invençãopodem ser usadas para a produção de um composto farmacêutico para otratamento de distúrbios digestivos, pancreatite aguda, pancreatite crônica,insuficiência pancreática exócrina, diabete melito e fibrose cística. Preferi-velmente, a composição farmacêutica contém pílulas de pancreatina, deacordo com a presente invenção, em uma dose farmacologicamente ativa,que é adequada para administração oral.

As pílulas de pancreatina de acordo com a presente invençãosão também adequadas para a produção de substâncias nutritivas ou gêne-ros alimentícios ou como suplementos nutritivos.

A presente invenção será explicada mais detalhadamente abai-xo com a ajuda de exemplos, que não estão destinados a limitar a presenteinvenção, sob nenhum aspecto, e com referência aos desenhos, em que:

A figura 1 mostra uma vista da seção transversal de um primeiroexemplo da modalidade de uma pílula de pancreatina de acordo com a pre-sente invenção que é exclusivamente formada de pancreatina;

A figura 2 mostra uma vista da seção transversal de uma se-gunda forma da modalidade de uma pílula de pancreatina de acordo com apresente invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de ca-mada única;

A figura 3 mostra uma vista da seção transversal de uma tercei-ra forma da modalidade de uma pílula de pancreatina de acordo com a pre-sente invenção e um revestimento de duas camadas;

A figura 4 mostra uma vista da seção transversal de uma quartaforma da modalidade de uma pílula de pancreatina de acordo com a presen-te invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de camadaúnica em forma de gota; e

A figura 5 mostra uma vista da seção transversal de uma quintaforma da modalidade de uma pílula de pancreatina de acordo com a presen-te invenção com um núcleo de pancreatina e um revestimento de duas ca-madas em uma forma de gota.

A primeira forma da modalidade de uma pílula de pancreatina 1de acordo com a presente invenção mostrada na figura 1 mostra que estapílula exclusivamente se compõe de pancreatina 2. Ela não tem nenhumrevestimento.

Em contraste com isto, a segunda forma da modalidade de umapílula de pancreatina 1 de acordo com a presente invenção possui um nú-cleo 2 e a camada única de revestimento 3. O núcleo consiste exclusivamen-te em pancreatina. O revestimento consiste em substâncias auxiliares e a-gente de ligação. O revestimento 3 assegura a coesão do núcleo de pancre-atina 2 e evita, por exemplo, a destruição mecânica ou química do núcleo 2.

A terceira forma da modalidade da pílula de pancreatina de a-cordo com a presente invenção que é mostrada na figura 3 tem um revesti-mento de duas camadas. O revestimento interior 3 envolve o núcleo 2 depancreatina. Deste modo o núcleo de pancreatina é mantido coeso e é pro-tegido contra a destruição mecânica ou química. A camada exterior 4 consis-te em um material que é resistente a sucos gástricos.

Nas figuras 4 e 5, o revestimento está na forma de uma gota. Naforma da modalidade mostrada na figura 4, a pílula de pancreatina 11 temum revestimento da camada única 13 em forma de gota que envolve o nú-cleo esférico 12 consistindo exclusivamente em pancreatina. O revestimento13 consiste em substâncias auxiliares e agentes de ligação. Na figura 5, orevestimento é de duas camadas e compreende uma camada interior 13 euma camada exterior 14. Somente a camada 15 possui a forma similar auma gota, enquanto a camada interior 15 é esférica. O revestimento interior13 consiste em substâncias auxiliares e agentes de ligação que mantêm onúcleo coeso. A camada exterior 14 consiste em um material que é resisten-te a sucos gástricos.

Listagem de referência

1 - Pílula esférica de pancreatina.

2 - Pancreatina.

3 - Revestimento composto de substâncias auxiliares e agentes de ligação.

4 - Revestimento composto de um material que é resistente aos sucosgástricos.

11 - Pílula de pancreatina em forma de gota.

12 - Pancreatina.

13 - Revestimento composto de substâncias auxiliares e agentes de ligação.

14 - Revestimento composto de um material que é resistente aos sucosgástricos.

Claims

1. Pílula de pancreatina, caracterizada pelo fato de que as pílu-las (1, 11) exclusivamente consistem em pancreatina e não contém nenhu-ma substância auxiliar e agentes de ligação.

2. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 1, carac-terizada pelo fato de que as pílulas (1, 11) são uma micropílula.

3. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 1 ou areivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a pancreatina foi obtida dopâncreas de um mamífero.

4. Pílula de pancreatina, caracterizada pelo fato de que as pílu-las (1, 11) possuem o núcleo (2) e um revestimento (3, 4), em que o núcleoexclusivamente se compõe de pancreatina.

5. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que o revestimento (3, 4) consiste em pan-creatina.

6. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 4 ou 5,caracterizada pelo fato de que o revestimento (3) consiste em substânciasauxiliares e agentes de ligação.

7. Pílula de pancreatina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações precedentes caracterizada pelo fato de que o revestimento temuma primeira camada interna (3), que envolve o núcleo (2) composto dapancreatina, e uma segunda camada externa (4).

8. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 7, carac-terizada pelo fato de que a primeira camada (3) consiste em substânciasauxiliares e agentes de ligação.

9. Pílula de pancreatina de acordo com a reivindicação 7 ou 8,caracterizada pelo fato de que a segunda camada (4) consiste em um mate-rial que é resistente a sucos gástricos, em que as pílulas (1, 11) possuemuma forma similar a uma gota ou uma forma esférica.

10. Pílula de pancreatina de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 9, caracterizada pelo fato de que, as pílulas (1, 11) têmum formato esférico, elíptico ou similar a uma gota, em que o diâmetro daesfera ou o comprimento do eixo mais curto está em uma faixa de variaçãode 0,4 a 0,8 mm.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que, amesma contém uma quantidade farmacologicamente ativa de pílulas depancreatina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10.

12. Composição farmacêutica com pílulas de pancreatina comodefinida nas reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que, está dis-ponível em uma forma de dosagem que é adequada para a sua administra-ção oral.

13. Método de produzir uma pílula e/ou micropílula consistindoexclusivamente em pancreatina, como definida nas reivindicações 1 a 4 e 10, caracterizada pelo fato de que, o método compreende as seguintesetapas:a.) trituração dos pâncreas originários de porcos ou gado e ocor-rência de autólise;b.) obtenção de um filtrado peneirado por meio da filtração doproduto intermediário obtido de acordo com a etapa a);c.) precipitação das enzimas do filtrado peneirado;d.) filtração das misturas obtida de acordo com a etapa c) paraobter a torta do filtro;e.) trituração e secagem a vácuo da torta do filtro até que um te-or de umidade residual de 0,1 a 0,3% em peso seja obtido, em que o produtoda pancreatina com um teor de 0,1 a 0,3% em peso de umidade residual,constitui o produto final seco; enquanto que a massa de torta extrudável dofiltro contém mais umidade residual e/ou resíduos de orgânicos, que são daordem de 50%;f.) tratamento térmico da torta do filtro a 80°C ou em uma tempe-ratura situada abaixo de 80°C;g.) extrusão da torta do filtro, que foi termicamente tratada e exi-be plasticidade suficiente e não tem nenhum aditivo e/ou agente de ligação,de modo a formar tiras;h.) transformação em esferas sem aditivos e/ou agentes de liga-ção ou qualquer outra substância auxiliar para obter pílulas esféricas, elípti-cas ou em forma de gota.

14. Uso de pílulas de pancreatina como definidas em qualqueruma das reivindicações de 1 a 12, para produzir um produto medicinal, oucomo uma substância nutritiva ou gênero alimentício ou como um suplemen-to nutritivo.

15. Uso de pílulas de pancreatina como definidas em qualqueruma das reivindicações de 1 a 12, como produto medicinal para facilitar aadministração oral.