BRPI1003241A2 - compostos de di-hidroindolona, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents

compostos de di-hidroindolona, um processo para a sua preparação e composições farmacêuticas que os contêm Download PDF

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Abstract

COMPOSTOS DE DI-HIDROINDOLONA, UM PROCESSO PARA A SUA PREPARAçãO E COMPOSIçõES FARMACêUTICAS QUE OS CONTêM. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (I): em que: - m e n representam 1 ou 2, - A representa um grupo pirrolila, - X representa um grupo C(O), S(0) ou S0~ 2~, - R~ 1~ e R~ 2~ representam um grupo alquila ou, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo heterocíclico, - R~ 3~ e R~ 4~, juntamente com os átomos que os carregam, formam um grupo heterocíclico, - R~ 5~ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila, - R~ 6~ representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio. Medicamentos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS DE DI-HIDROINDOLONA, UM PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM".
A presente invenção refere-se aos novos compostos de di-hi-
droindolona, a um processo para a sua preparação e às composições que os contêm.
Os compostos da presente invenção são novos e têm características farmacológicas muito valiosas no campo de oncologia.
As demandas de terapia anticâncer requerem o desen- volvimento constante de novos agentes antitumor com o objetivo de obter medicamentos que sejam simultaneamente mais ativos e melhor tolerados.
Um dos problemas principais na oncologia vem da capacidade das células cancerosas de migrarem para outros locais a partir do tumor primário formado. A migração das células é um processo fisiológico que é fundamental para o desenvolvimento embriônico e a manutenção da homeostasia do tecido. A migração faz com que aconteçam alterações morfológicas substanciais e envolve a repressão das vias de sinalização intracelulares.
A desregulação da migração das células está altamente envolvida na patologia do câncer, e mais especialmente no processo da formação de metástases (Hanahan D. e outros, 2000, Cell, 100, 57-70). Como conseqüência, é especialmente importante ser capaz de controlar este processo, o qual inevitavelmente resulta no câncer generalizado e na morte certa do paciente.
Além de serem novos, os compostos da presente invenção têm atividade in vitro surpreendente na inibição da migração das células cancerosas e, consequentemente, da progressão do tumor. Os compostos da presente invenção, correspondentemente, têm propriedades que os tornam especialmente úteis para o tratamento de cânceres e, especialmente, de tumores sólidos metastáticos.
A presente invenção refere-se mais especialmente aos compostos de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
♦ m representa 1 ou 2,
♦ η representa 1 ou 2,
♦ A representa um grupo pirrolila que é não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos (C-i-C6)alquila linear ou ramificada,
♦ X representa um grupo C(O), S(O) ou SO2,
♦ R1 e R2, que são iguais ou diferentes, cada um, representam um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada,
ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo heterocíclico,
♦ R3 e H4 juntamente com os átomos que os carregam, formam um grupo heterocíclico,
♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificada,
♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, sendo entendido que:
um "grupo heterocíclico" significa um grupo mono- ou bicíclico, o qual pode conter de 5 a 8 vértices, que pode conter de um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que pode conter uma ou mais ligações insaturadas, sendo possível para o grupo heterocíclico assim definido ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (C1-C6)alquila linear ou ramificada, (C1-C6)alquenila linear ou ramificada, oxo, hidróxi, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, arila, arilalquila e arilalquenila,
"arila" significa um grupo fenila que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos (C1-C6)alquila linear ou ramificada,
a notação significa que a ligação dupla é de configuração Z ou E.
aos seus isômeros ópticos e geométricos, e também aos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfônico, o ácido acético, o ácido trifluoracético, o ácido láctico, o ácido pirúvico, o ácido malônico, o ácido succínico, o ácido glutárico, o ácido fumárico, o ácido tartárico, o ácido maleico, o ácido cítrico, o ácido ascórbico, o ácido oxálico, o ácido metanossulfônico, o ácido canfórico etc.
Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina etc.
É dada preferência ao valor de η e de m sendo 1.
R1 e R2 vantajosamente representam um grupo alquila, tal como, por exemplo, um grupo etila, ou, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo monocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como, por exemplo, um grupo piperidila, morfolinila, pirrolidinila, piperazinila ou metilpiperazina, ou um grupo bicíclico tendo de 6 a 8 elementos, tal como, por exemplo, um grupo octa-hidrociclopentapirrolila ou azabiciclo[3.1.0]hexanila. De preferência, Ri e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo morfolinila.
Vantajosamente, R3 e R4, juntamente com o grupo Xeo átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo monocíclico de 5 ou 6 elementos, tal como, por exemplo, um grupo pirrolidinonila, pirrolidinadionila, oxazolidinonila, oxazolidinadionila, dimetiloxazolidinadionila, tiazolidinonila, tiazolidinadionila, dimetiltiazolidinadionila, imidazolidinonila, imidazolidina- dionila, tiadiazinonila ou di-hidrotiadiazinonila, ou um grupo bicíclico de 6 elementos, tal como, por exemplo, um grupo azabiciclo[3.1.0]hexanonila ou azabiciclo[3.1.0]hexanodionila. É dada preferência a R3 e R4, juntamente com o grupo Xeo átomo de nitrogênio que os carrega, formando um grupo 2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-3-ila, 2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-ila, 2-oxo-1,3-tiazoli- din-3-ila, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ila, 4-hidróxi-2-oxo-1,3-tiazolidin-3-ila ou 2,4- dioxo-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ila.
R5 vantajosamente representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila ou etila.
X preferivelmente representa um grupo C(O).
É dada preferência a A sendo um grupo pirrolila não substituído e, mais especialmente, um grupo 1H-pirrol-2,4-ila.
A invenção refere-se, de preferência, aos compostos de fórmula (I) onde R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo morfolinila, m e η têm o valor 1, R5 e R6 representam um átomo de hidrogênio e A representa um grupo 1H-pirrol-2,4-ila.
A ligação dupla exocíclica dos compostos de fórmula (I) é de configuração Z ou E, mais especialmente de configuração Z.
Ainda mais especialmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula (I) que são:
• 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona,
• 3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H- indol-5-ilmetil]-oxazolidina-2,4-diona,
• 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-il- metil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
• 5-(4-hidróxi-2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-3-(4-morfolin-4-ilmetil-1 H- pirrol- 2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
• (1 R,5S)-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-ilmetil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona,
• 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5-(2-oxo-tiazolidin-3- 30 ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona,
• 3-{3-[1 -(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-propilideno]-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona, • 3-{3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)-etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona.
Os isômeros ópticos e geométricos dos compostos preferidos da invenção, e também os seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável, formam uma parte integral da invenção.
A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos de fórmula (I), processo este que é caracterizado pelo fato de que é utilizado, como material de partida, o composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que η e R6 são como definidos para a fórmula (I), com o qual é condensado, na presença de uma base, o composto de fór- mula (III):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que X, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, o qual é submetido à hidrogenação química ou catalítica para produzir o composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 7</formula>
em que η, X, R3, R4 e Re são como definidos mais acima, o qual é submetido à ação do tBuOCl, na presença do (metilsulfanil)acetato de etila, seguida pela ação sucessiva da trietilamina e do ácido clorídrico, para produzir o composto de fórmula (VI):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, o qual é submetido à ação do zinco em pó, para produzir o composto de fórmula (VII):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, com o qual é condensado, na presença de piperidina, o composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 8</formula>
em que m, A, R1, R2, e R5 são como definidos para a fórmula (I), para produzir, após tratamento com ácido, o composto de fórmula (I), o qual pode ser purificado de acordo com uma técnica usual de separação, conver- tido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou uma base far- maceuticamente aceitável e separado, onde apropriado, em seus isômeros de acordo com uma técnica usual de separação.
Os compostos de fórmulas (II), (III) e (VIII) estão comercialmente disponíveis ou acessíveis para a pessoa versada na técnica por meio de reações químicas usuais ou reações químicas descritas na literatura.
Uma variante vantajosa refere-se a um processo para a prepara- ção dos compostos de fórmula (I), processo este que é caracterizado pelo fato de que é usado, como material de partida, o composto de fórmula (IX):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que n' representa 0 ou 1, e R representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada, e R6 é como definido para a fórmula (I),
o qual é submetido à ação do tBuOCl, na presença de (metilsulfanil)acetato de etila, seguida pela ação sucessiva da trietilamina e do ácido clorídrico,
para produzir o composto de fórmula (X):
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que n', R e R6 são como definidos mais acima,
o qual é submetido à ação do zinco em pó, para produzir o composto de fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que n', R e R6 são como definidos mais acima,
o qual é colocado em um meio redutor para produzir o composto de fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que η e R6 são como definidos mais acima,
com o qual é condensado, na presença de piperidina, o composto de fórmula (VIII):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que m, A, R1, R2, e R5 são como definidos para a fórmula (I), para produzir, após tratamento com ácido, o composto de fórmula (XIII):
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que m, n, A, R1, R2, Rs e R6 são como definidos mais acima,
com o qual é condensado diretamente, na presença de trifenilfosfina e, por exemplo, azodicarboxilato de etila, o composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 10</formula>
em que X, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I)1 para produzir o composto de fórmula (I), o qual pode ser purificado de acor- do com uma técnica usual de separação, convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável e separado, onde apropriado, em seus isômeros de acordo com uma técnica usual de separação.
Os compostos de fórmulas (III)1 (VIII) e (IX) estão comercialmente disponíveis ou acessíveis para a pessoa versada na técnica por meio de reações químicas usuais ou reações químicas descritas na literatura.
O estudo farmacológico dos compostos da invenção mostrou que eles têm a capacidade de inibir a migração das células cancerosas. Esta propriedade, portanto, é de grande valor terapêutico no tratamento de cânceres, mais especialmente no tratamento de cânceres metastáticos.
Entre os tratamentos de cânceres considerados podem ser mencionados, sem estar limitados a eles, os cânceres do cólon, mama, fí- gado, rins, cérebro, esôfago, os melanomas, os mielomas, os cânceres do ovário, os cânceres de pulmão de células não pequenas, os cânceres de pulmão de células pequenas, os cânceres da próstata e pâncreas, e os sar- comas.
A presente invenção refere-se também às composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de fórmula (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que são adequadas para a administração oral, parenteral, nasal, per- ou transcutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, e especialmente os comprimidos ou as drágeas, os comprimidos sublinguais, os sachês, os pacotes, as cápsulas, os "glossettes", as pastilhas expectorantes, os supositórios, os cremes, os unguentos, os géis dérmicos e as ampolas bebíveis ou injetáveis.
A dosagem útil varia de acordo com o sexo, a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e quaisquer tratamentos associados e faixas de 0,01 mg a 1 g por 24 horas, em 1 ou mais administrações.
A presente invenção, além disso, refere-se também à associação de um composto de fórmula (I) com um agente anticâncer selecionado a partir de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabó- litos, inibidores dos proteassomas e inibidores das quinases, e também ao uso deste tipo de associação na manufatura de medicamentos para uso no tratamento de câncer.
Os compostos da invenção podem também ser usados em associação com a radioterapia no tratamento do câncer.
As Preparações e os Exemplos que seguem ilustram a invenção, sem limitá-la de modo algum.
Os pontos de fusão são medidos em um aparelho capilar. Preparação 1: 4-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
A uma solução de morfolina (0,38 mol) em ácido acético (120 ml), a 0°C, adiciona-se uma solução de 1 H-pirrol-2-carbaldeído (0,32 mol) em ácido acético (100 ml). O formaldeído (37 % aq., 26 ml) é então adicionado, gota a gota. A mistura de reação é então agitada por 65 horas, na temperatura ambiente. A mistura é concentrada (aproximadamente 50 ml) e esfriada em um banho de gelo. O pH da solução é tornado alcalino (pH = 12) usando solução aquosa a 20 % de hidróxido de sódio. O produto é extraído com diclorometano (DCM) (3 χ 250 ml). As fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido (óleo) é purificado sobre sílica-gel (SiO2, gradiente DCM/MeOH) para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 195,1124 (M+H)+ Preparação 2: 1 -(4-Morfolin-4-iImetil-1 H-pirrol-2-il)-etanona
A uma solução de morfolina (22 mmoles) em ácido acético (60 ml), a O°C, adicionam-se a 1-(1H-pirrol-2-il)-etanona (20 mmoles) e o formaldeído (20 mmoles) 37 % em água. A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. A O°C, a solução é levada para pH alcalino (10 - 12) usando solução aquosa a 20 % de NaOH e é então extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 209,1289 (M+H)+ Preparação 3: 4-[(1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3,1,0]hex-3-ilmetil]-3,5- dimetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
A uma solução de (1R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano (10 mmoles) em ácido acético (10 ml) adicionam-se 10 mmoles de 3,5-dimetil- 1 H-pirrol-2-carbaldeído e formaldeído (11 mmoles) 37 % em água. A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente, e então evaporada até a secura. Purificação por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; heptano/AcOEt) e então trituração em heptano para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 219,1503 (M+H)+
Preparação 4: 4-((1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3,1,0]hex-3-iImetil)-1 H-pirrol- 2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pelo (1 f?,5S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 191,1179 (M+H)+
Preparação 5: 1 -(4-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-iI)-propan-1 -ona
A uma solução de morfolina (89,3 mmoles) em ácido acético (50 ml), a O°C, adicionam-se a 1-(1H-pirrol-2-il)-propan-1-ona (81,2 mmoles) e o formaldeído (89,3 mmoles) 37 % em água. A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. Após concentração da mistura, a solução é levada para pH alcalino (10-12) usando solução aquosa a 20 % de NaOH, a 0°C, e é então extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura e purificada por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100 % de AcOEt até AcOEt/MeOH 9/1), para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 223,1444 (M+H)+ Preparação 6: 1-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído e 1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído 1-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirroI-2-carbaldeído
A uma solução de morfolina (130 mmoles) em ácido acético (60 ml), a 0°C, adicionam-se o 1-metil-1H-pirrol-2-carbaldeído (110 mmoles) e o formaldeído (110 mmoles) 37 % em água. A mistura de reação é agitada por 16 horas a 50°C. Após evaporação até a secura, adicionam-se cerca de 100 ml de solução aquosa a 25 % de hidróxido de sódio. Após extração com DCM, a fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCI1 secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH), para produzir os produtos do título 1-metil-4- morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído e 1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H- pirrol-2-carbaldeído em uma razão de 1/5.
1-Metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído Espectrometria de massa (ES +, m/z): 209,1282 (M+H)+ 1-Metil-5-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído Espectrometría de massa (ES +, m/z): 209,1286 (M+H)+ 25 Preparação 7: 5-Morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído Etapa A: 4-(1 H-Pirrol-2-ilmetil)-morfolina
A uma solução de morfolina (22 mmoles) em ácido acético (10 ml) adiciona-se o pirrol (20 mmoles), gota a gota, a 0°C. O formaldeído (37 % aq., 20 mmoles) é então adicionado, gota a gota. A mistura de reação é agitada por 2 horas, na temperatura ambiente. A solução é esfriada para 0°C e é levada para pH alcalino (10 - 11) usando solução aquosa a 20 % de NaOH. Após extração com DCM, as fases orgânicas são lavadas com água e com solução aquosa saturada de NaCI1 secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o produto do título na forma de um sólido branco, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 5-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
A uma solução de DMF (18,04 mmoles) em DCM (10 ml) adiciona-se o POCI3, gota a gota, a 0°C. Após agitar por 5 minutos, adiciona- se uma solução do composto obtido na Etapa A (9,02 mmoles), gota a gota. Após agitar por 3 horas a 0°C, a mistura de reação é aquecida a 40°C por 30 minutos. Na temperatura ambiente, uma solução aquosa de acetato de potássio (32 mmoles) é adicionada e então a mistura de reação é agitada a 40°C por 30 minutos. Na temperatura ambiente, a solução é levada para pH alcalino usando solução a 2M de NaOH e é então extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água e com solução saturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/AcOEt) para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 195,1150 (M+H)+
Preparação 8: 3-Morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-carbaldeído
Etapa A: 4-(1 -Triisopropilsilanil-1 H-pirrol-3-ilmetil)-morfolina
A uma solução de morfolina (98,5 mmoles) em ácido acético (100 ml), a 0°C, adicionam-se o 1-triisopropilsilanil-1 H-pirrol (89,5 mmoles) e o formaldeído (89,5 mmoles) 37% em água. A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. A solução é levada para pH alcalino (10 - 12) usando solução aquosa a 20% de NaOH e é então extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/AcOEt) para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 4-(1H-PirroI-3-ilmetil)-morfolina
A uma solução do composto obtido na Etapa A (75 mmoles) em THF (100 ml) adiciona-se, gota a gota, a 0°C, o Bu4NF 1,0M em THF (75,0 mmoles). Após agitar a O°C por uma hora, a solução é vertida sobre gelo e é então extraída com DCM. As fases orgânicas são combinadas e então lavadas com solução aquosa saturada de NaCI1 secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 3-Morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
A uma solução de DMF (66 mmoles) em DCM adiciona-se, gota a gota, a 0°C, o POCI3. Após agitar por 5 minutos, adiciona-se uma solução do composto obtido na Etapa B (33 mmoles) em DCM (60 ml), gota a gota. Após agitar por 4 horas a O0C e por 30 minutos ao refluxo, adiciona-se uma solução aquosa de acetato de sódio (110 mmoles). Após uns 30 minutos adicionais no refluxo, adiciona-se a solução aquosa a 2M de hidróxido de sódio, na temperatura ambiente, até que o pH esteja alcalino (9 - 10). A solução é agitada por 2 horas na temperatura ambiente, e então adicionam- se 300 ml de DCM. Após extrair com DCM, a fase orgânica é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCI, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/AcOEt) para produzir o produto do título.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 195,1134 (M+H)+
Preparação 9: 5-Dietilaminometil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 7, substituindo a morfolina pela dietilamina.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 181,1340 (M+H)+ Preparação 10: 4-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2-carbaldeído O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pela 1-metil-piperazina.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 208,1436 (M+H)+ Preparação 11: 4-Pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaIdeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pela pirrolidina.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 179,1183 (M+H)+ Preparação 12: 4-((3aR,6aS)-Hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2-(1 H)-il metil)-1 H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfoli- na pelo (3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 219,1481 (M+H)+
Preparação 13: 4-Piperidin-1 -ilmetil-1 H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfoli- na pelo (3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 193,1349 (M+H)+ Preparação 14: 4-Dietilaminometil-1H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pela dietilamina.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 181,1342 (M+H)+ Preparação 15: 4-((3aR,6aS)-Hexa-hídrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 3, substituindo o (1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano pelo (3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta [c]pirrol.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 247,1785 (M+H)+
Preparação 16: 5-Morfolin-4-iImetil-1H-pirrol-3-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo o 1H- pirrol-2-carbaldeído pelo 1 H-pirrol-3-carbaldeído.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 195,1133 (M+H)+
Preparação 17: 5-((1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-1 H-pirrol- 3-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo o MH- pirrol-2-carbaldeído pelo 1/-/-pirrol-3-carbaldeído e substituindo a morfolina pelo (1/?,5S)-3-azabiciclo-[3.1.0]hexano.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 191,1175 (M+H)+
Preparação 18: 4-[2-(Pirrolidin-1-il)etiI]-1H-pirrol-2-carbaldeído Etapa A: 2,2,2-Tricloro-1 -(1 H-pirrol-2-il)etanona
A uma solução de cloreto de tricloroacetila (160,7 mmoles) em éter etílico (26 ml) adiciona-se, gota a gota, durante um período de 3 horas, uma solução de pirrol (149 mmoles) em éter etílico (83 ml). Após agitar por mais uma hora, adiciona-se uma solução de carbonato de potássio (94 mmoles) em água (39 ml), gota a gota. As fases são separadas e a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio e filtrada. O carbono ativo é adicionado a esta fase orgânica. Após agitar por 5 minutos, a fase orgânica é filtrada e evaporada até a secura, para produzir o produto do título.
Etapa B: 5-(Tricloroacetil)-1 H-pirrol-3-carbaIdeído
A uma solução do composto obtido na Etapa A (87 mmoles) e ALCL3 em uma mistura de DCM/nitrometano (80 ml/80 ml) adiciona-se, gota a gota, a -30°C, o dicloro-metóxi-metano (130,5 mmoles). Após agitar por duas horas, a mistura de reação é vertida em 800 ml de água gelada. A fase aquosa é extraída com AcOEt, e então as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCI1 secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura, para produzir o produto do título (cristais marrons), o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 4-Formil-1H-pirrol-2-carboxilato de etila
A uma solução do composto obtido na Etapa B (83,7 mmoles) em etanol (200 ml) adiciona-se, gota a gota e durante 20 minutos, uma solução de etanolato de sódio (13,4 mmoles) em etanol (45 ml), na temperatura ambiente. Após agitar por 3 horas, a mistura é evaporada até a secura e então absorvida em éter etílico (200 ml). A esta fase orgânica adiciona-se uma solução aquosa de HCI a 2N (150 ml) e a mistura resultante é agitada, as fases são então separadas e a fase aquosa é extraída com éter etílico. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e com solução aquosa saturada de NaCI1 secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o produto do título (cristais marrons), o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 4-[(Dimetilamino)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etila
A uma solução do composto obtido na Etapa C e dimetilamina (1,1 eq.) adiciona-se, em porções, o NaBH(OAc)3 (952 mg). A mistura é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. Após evaporação até a secura, o resíduo é absorvido em CH2CI2 e água. A fase aquosa é extraída com CH2CI2. As fases orgânicas são combinadas e então extraídas com solução aquosa de HCI a 1N. A fase aquosa é tornada alcalina e é então extraída com CH2CI2. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa E: Iodeto de [5-(etoxicarbonil)-1H-pirrol-3-il]-N,N,N-trimetil- metanamínio
A uma solução do produto obtido na Etapa D (0,3 g) em uma mistura de tetraidrofurano (2,2 ml) e CH2CI2 (2,2 ml) adiciona-se o iodeto de metila (0,350 ml). Aparece um precipitado. A mistura de reação é agitada por uma hora, na temperatura ambiente, e é então deixada a 4°C durante a noite. A mistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo obtido é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa F: 4-(Cianometil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila
Uma solução do produto obtido na Etapa E e cianeto de sódio (0,225 g) em etanol é aquecida ao refluxo, por 72 horas. Após evaporação até a secura, o resíduo é absorvido em uma mistura de CH2CI2/água. A fase aquosa é extraída três vezes com CH2CI2. As fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa G: 4-(2-Aminoetil)-1H-pirrol-2-carboxilato de etila
A uma solução do produto obtido na Etapa F (7,45 g) em MeOH (1,5 L) adicionam-se 223 ml de uma solução a 1,4N de NH3 em MeOH e PtO2 (5,2 g). A mistura de reação é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e é então agitada por 20 horas, na temperatura ambiente. Após filtração e evaporação até a secura, o resíduo obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2: gradiente CH2CI2/MeOH com a adição de NH3 a 1,4N no MeOH), para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa Η: 4-[2-(Pirrolidin-1-il)etil]-1 H-pirrol-2-carboxilato de etila
A uma solução do produto obtido na Etapa G (1,3 g) em DMF (134 ml) adicionam-se a 2,6-lutidina (4,15 ml) e o 1,4-dibromo-butano (4,68 ml). A mistura de reação é agitada a 80°C por 12 horas e na temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação é diluída com 600 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, com água e com solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2: gradiente CH2Cl2/MeOH com a adição de NH3 a 1,4N no MeOH), para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa I: {4-[2-(Pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrol-2-il}metanol
A uma solução do produto obtido na Etapa H (0,2 g) em THF (10 ml), a 0°C, adiciona-se, em porções, o hidreto de lítio alumínio. Após agitar por 3 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação é hidrolisada a 0°C com solução aq. de NaOH e água. Após filtração, o filtrado é evaporado até a secura e o resíduo obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2: gradiente CH2Cl2/MeOH com a adição de NH3 a 1,4N no MeOH), para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa J: 4-[2-(Pirrolidin-1-il)etil]-1H-pirrol-2-carbaldeído
A uma solução do produto obtido na Etapa I (0,09 g) em THF (3,8 ml) adiciona-se o MnO2 ativado (0,315 g). Após agitar por 20 horas na temperatura ambiente, a mistura é filtrada e o filtrado é evaporado até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na etapa seguinte.
Preparação 19: 4-[2-(Morfolin-4-il)etil]-1H-pirrol-2-carbaldeído
O produto do título é obtido conforme descrito na Preparação 18, substituindo o 1,4-dibromo-butano na Etapa H pelo 1-bromo-2-(2- bromoetóxi)etano.
Preparação 20: 5-[(3aR,6aS)-Hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)- ilmetil]-1H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pelo (3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol. Espectrometría de massa (ES +, m/z): 219,1494 (M+H) Preparação 21: 4-[(4-Metoxipiperidin-1-il)metil]-1H-pirrol-2-carbaldeído
O procedimento é como na Preparação 1, substituindo a morfolina pela 4-metóxi-piperidina.
Preparação 22: 4-(Morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-3-carbaldeído Etapa A: 4-(Morfolin-4-ilcarbonil)-1H-pirrol-3-carboxilato de metila
A uma solução de ácido 4-(metoxicarbonil)-1H-pirrol-3- carboxílico (2,35 g) em DMF (49 mi) adicionam-se a di-isopropiletilamina (2,11 ml) e o HATU (4,9 ml). Após agitar por 15 minutos a 40°C, a morfolina (1,35 ml) é adicionada. Após agitar por 9 horas a 60°C e na temperatura ambiente durante um final de semana, a mistura é diluída com CH2Cb e solução a 1N de hidróxido de sódio. A fase aquosa é extraída 3 vezes com CH2Cb e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa B: [4-(Morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-3-il]metanol
O produto do título é obtido usando o protocolo descrito na Etapa I da Preparação 18 e a partir do produto obtido na Etapa A.
Etapa C: 4-Morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-carbaIdeído
O produto do título é obtido usando o protocolo descrito na Etapa J da Preparação 18 e a partir do produto obtido na Etapa B.
Procedendo-se no mesmo modo como na Preparação 1, começando a partir de reagentes apropriados, obtém-se a Preparação a seguir:
Preparação 23: 4-[(2-Metil-4-morfolinil)metil]-1H-pirrol-2-carbaldeído Exemplo 1: Cloridrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-di- ona
Etapa A: 3-Metilsulfanil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxilato de etila
A uma solução de 4-amino-benzoato de etila (40,0 g) em DCM (900 ml), a -60°C, adiciona-se, gota a gota, o (metilsulfanil)acetato de etila (34,5 mi), sob uma atmosfera de nitrogênio. 29,0 g de tBuOCI são então adicionados, gota a gota, à mistura de reação, durante 25 minutos, mantendo a temperatura entre -60°C e -55°C. Após agitar por uma hora a - 50°C, a trietilamina (15,4 ml) é adicionada, gota a gota. A mistura de reação é levada para 0°C e então a solução aquosa de HCI a 3M (485 ml) é adicionada, gota a gota. Após agitar por 12 horas na temperatura ambiente, as fases são separadas e a fase orgânica é lavada sucessivamente com solução aq. de HCI a 2M, água e então solução aquosa sat. de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é absorvido em éter. Os cristais obtidos são filtrados, lavados com éter e secados in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 2-Oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxilato de etila
A uma solução do composto obtido na Etapa A (0,1448 mol) em ácido acético glacial (700 ml) adiciona-se o zinco em pó (0,8690 mol). A mistura de duas fases é agitada a 40°C por 8 horas. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é então evaporado até a secura. O resíduo é agitado em água durante a noite e filtrado e o precipitado obtido é lavado com água. O produto é absorvido em tolueno e então evaporado até a secura, e é então absorvido em éter, filtrado, lavado com éter e então secado in vácuo a 40°C, sob P2O5, para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 5-Hidroximetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução/suspensão do composto obtido na Etapa B (66,8 mmoles) em THF (850 ml), a -65°C, adiciona-se, gota a gota, a solução a 1M de DIBAL-H (546 mmoles), durante uma hora e sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação é levada para -30°C durante 1 hora e 30 minutos. 22 ml de água são adicionados, gota a gota, e então 22 ml de solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio, a 0°C, e então 55 ml de água. O MgSO4 (300 g) é adicionado à mistura de reação e a agitação é efetuada por 30 minutos. A suspensão é filtrada sobre Celite e lavada com THF. O filtrado é evaporado até a secura para produzir um sólido pastoso que é de cor marrom. O resíduo é triturado em metanol, e o pó obtido é filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 5-Hidroximetil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-iImetileno)- 1,3-di-hidro-indoI-2-ona
Uma solução do composto obtido na Etapa C (18 mmoles), e do composto obtido na Preparação 1 (19 mmoles) e piperidina (18 mmoles) em etanol é aquecida ao refluxo. Após 40 minutos, a mistura de reação é esfriada em um banho de gelo. O precipitado formado é filtrado e lavado com etanol gelado. O produto obtido é absorvido em tolueno, aquecido ao refluxo por 5 minutos e então evaporado até a secura e secado in vácuo para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98/2) Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 340.1657 (M+H)+ e 340.1668 (M+H)+
Etapa E: Cloridrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metile- no}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
15,4 mmoles de tiazolidina-2,4-diona e trifenilfosfina suportada sobre resina (3 mmoles/g, 30,8 mmoles) são agitados sob uma atmosfera inerte, por 10 minutos, na temperatura ambiente, em THF anidro. A mistura é esfriada em um banho de gelo, e o azodicarboxilato de ferc-butila (15,4 mmoles) é adicionado. Após agitar por 10 minutos a 0°C, o composto obtido na Etapa D (10,2 mmoles) é adicionado. Após agitar por 1 hora e 30 minutos a 0°C, a mistura é filtrada e a resina é lavada com THF. O filtrado é evaporado até a secura e então cromatografado sobre sílica. O produto obtido é absorvido em uma mistura de DCM/metanol (4/1) (150 ml), e então uma solução a 1,25M de HCl em etanol (10 ml) é adicionada. A solução é concentrada até cerca de 15 ml e é então esfriada em um banho de gelo.
Os cristais formados são filtrados sob nitrogênio, lavados com etanol gelado e secados in vácuo a 40°C, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (99/1)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 439,1439 (M+H)+ e 439,1431 (M+H)+ Ponto de fusão: 211 °C Microanálise elementar:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 1a: Cloridrato de 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4- diona
O composto do título é obtido por purificação sobre sílica-gel (SiO2; gradiente CH2Cl2/MeOH) do composto obtido na Etapa E do Exemplo 1, antes da conversão em um sal, e então conversão no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros ZJE (1,5/98,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 439,1422 (M+H)+ e 439,1448 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
Exemplo 1b: 3-[(3-{[4-(4-Morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo- 2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
15,4 mmoles de tiazolidina-2,4-diona e trifenilfosfina suportada sobre resina (3 mmoles/g, 30,8 mmoles) são agitados sob uma atmosfera inerte, por 10 minutos, na temperatura ambiente, em THF anidro. A mistura é esfriada em um banho de gelo, e o azodicarboxilato de ferc-butila (15,4 mmoles) é adicionado. Após agitar por 10 minutos a 0°C, o composto obtido na Etapa D do Exemplo 1 (10,2 mmoles) é adicionado. Após agitar por 1 hora e 30 minutos a 0°C, a mistura é filtrada e a resina é lavada com THF. O filtrado é evaporado até a secura e então cromatografado sobre sílica. Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 439,1435 (M+H)+
Exemplo 2: Cloridrato de 3-{3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-Hidroximetil-3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- etilideno]-1,3-di-hidro-indol-2-ona Uma solução do composto obtido na Etapa C do Exemplo 1 (2,5 mmoles), do composto obtido na Preparação 2 (2,9 mmoles) e acetato de amônio (5,2 mmoles) em etanol (4 ml) é aquecida a 120°C, sob micro-ondas, por 20 minutos. O precipitado obtido é filtrado, lavado com etanol e éter etílico e então secado in vácuo para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1).
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 354,1799 (M+H)+ e 354,1793 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-{3-[1-(4-morfoIin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,3 mmol) e a tiazolidina-2,4-diona (1,7 mmol). O produto obtido após o tratamento é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 453,1586 (M+H)+ e 453,1600 (M+H)+ Ponto de fusão: 225°C
Microanálise elementar:
C H N S Cr % Teórica 56,49 5,15 11,46 6,56 7,25
% Experimental 55,90 5,00 11,06 6,25 8,29
Exemplo 3: Cloridrato de 3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-oxazolidina-2,4-diona Etapa A: Oxazolidina-2,4-diona
A uma solução de NaOMe (1,05 mmol) em MeOH (21 ml)
adicionam-se a 2-hidróxi-acetamida (1 mmol) e o carbonato de dietila (1,15 mmol), e a mistura de reação é então aquecida ao refluxo por 1,5 hora. A mistura de reação é evaporada até a secura e então absorvida em água. A fase aquosa é extraída com éter dietílico. A fase aquosa é acidificada (pH 2) e então evaporada até a secura. O resíduo é triturado em AcOEt e filtrado. O produto obtido é purificado sobre sílica-gel (c-Hexano/AcOEt, 1/1) para produzir o produto do título na forma de um pó branco. Etapa Β: Cloridrato de 3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-oxazolidína-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa D do Exemplo 1 (4,8 mmoles) e o composto obtido na Etapa A (7,31 mmoles). O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica- gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,1670 (M+H)+ e 423,1697 (M+H)+ Ponto de fusão: 216°C
Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 57,58 5,05 12,21 7,73
% Experimental 57,55 4,80 12,21 7,96
Exemplo 4: Cloridrato de 3-{3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirroI-2-il)- etilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1W-indol-5-ilmetil}-oxazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do produto obtido na Etapa A do
Exemplo 2 (1,54 mmol) e o composto obtido na Etapa A do Exemplo 3 (2,31 mmoles). O produto obtido após o tratamento da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt até AcOEt/MeOH, 9/1) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1) Espectrometría de massa (ES +, m/z): 437,1816 (M+H)+ e 437,1837 (M+H)+ Ponto de fusão: 220°C
Microanálise elementar:
C H N Cf
% Teórica 58,41 5,33 11,85 7,50
%Experimental 57,51 4,84 12,07 8,51
Exemplo 5: Cloridrato de 3-{3-[4-((1R,5S)-3-aza-biciclo[3,1,0]hex-3- ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5- ilmetil}-oxazolidina-2,4-diona
Etapa A: 3-[4-((1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-3,5-dimetil-1 H- pírrol-2-ilmetileno]-5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa D do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa C do Exemplo 1 (0,92 mmol) e do composto obtido na Preparação 3 (1 mmol), na presença de piperidina em etanol, a 105°C, sob ativação por micro-ondas.
Após filtração, o sólido obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98/2)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 362,1875 (M-H)+ e 362,1883 (M-H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-{3-[4-((1R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilme- til)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilme- til}-oxazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na
Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (0,63 mmol) e a oxazolidina-2,4-diona (0,95 mmol). O produto obtido após o tratamento da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 445,1865 (M-H)+ e 445,1846 (M-H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 26</column></row><table>
Exemplo 6: Cloridrato de 1-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-pirrolidina-2,5-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pela pirrolidina- 2,5-diona. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 421,1863 (M+H)+e 421,1881 (M+H)+
Ponto de fusão: 212°C
Microanálise elementar:
<formula>formula see original document page 27</formula>
Exemplo 7: Cloridrato de 5,5-dimetil-3-[3-(4-morfoIin-4-ilmetil-1H-pirrol- 2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-ilmetil]-oxazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pela 5,5-dimetil- oxazolidina-2,4-diona. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (96/4)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 451,1981 (M+H)+e 451,1981 (M+H)+
Ponto de fusão: 191°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 27</column></row><table>
Exemplo 8: Cloridrato de 1-metil-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-imidazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na
Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pela 1-metil- imidazolidina-2,4-diona. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97,5/2,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 436,1981 (M+H)+ e 436,2001 (M+H)+
Microanálise elementar: <table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo 9: Cloridrato de 5-(4-cloro-benzilideno)-3-[3-(4-morfolin-4- ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-(4-Cloro-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona
Uma solução de 4-cloro-benzaldeído (3 mmoles), tiazolidina-2,4- diona (3 mmoles) e piperidina (3 mmoles) em etanol é aquecida ao refluxo, durante a noite.
A mistura de reação é esfriada em um banho de gelo. Os cristais formados são filtrados, lavados com etanol gelado e secados in vácuo (40°C) para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 237,9732 (M-H)+
Etapa B: Cloridrato de 5-(4-cloro-benzilideno)-3-[3-(4-morfolin-4- ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]- tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pelo composto obtido na Etapa A. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (S1O2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5) Espectrometria de massa (ES +, m/z): 561,1377 (M+H)+e 561,1383 (M+H)+ Microanálise elementar:
<table>table see original document page 28</column></row><table>
Exemplo 10: Cloridrato de 3-{3-[4-((1R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil)-1 H-pirrol-2-il-metileno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetiI}- tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 3-[4-((1 R,5S)-3-Aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-1H-pirrol-2- ilmetileno]-5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Uma solução de 5-hidroximetil-1,3-di-hidroindol-2-ona (2,75 mmoles), o composto obtido na Preparação 4 (3,30 mmoles) e piperidina (2,75 mmoles) em etanol é aquecida ao refluxo. Após 2 horas, a mistura de reação é evaporada e o resíduo é triturado em AcOEt. O precipitado formado é filtrado para produzir o produto do título na forma de uma mistura de isômeros Z/E (96/4).
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 336,1706 (M+H)+ e 336,1733 (M+H)+
Etapa B: Cloridrato de 3-{3-[4-((1R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil)-1 W-pirrol-2-il-metileno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-ilmetil}- tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1 por condensação do composto obtido na Etapa B (2,02 mmoles) e a 5-(4-cloro-benzilideno)-tiazolidina-2,4-diona (3,04 mmoles). O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 435,1486 (M+H)+ e 435,1493 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 29</column></row><table>
Exemplo 11: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-iImetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-[1,3,4]tiadiazol-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pela 3H- [1,3,4]tiadiazol-2-ona. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 424,1437 (M+H)+ e 424,1459 (M+H)+ Microanálise elementar:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo 12: Cloridrato de 5,5-dlmetil-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1W-pirrol- 2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1W-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona Etapa A: 5,5-Dimetil-tiazolidina-2,4-diona
41,4 mmoles de 2-bromo-2-metil-propionato de metila e 4,56 mmoles de tioureia são dissolvidos em n-butanol (90 mL) e agitados a 11O0C por 5 horas. O solvente é evaporado até a secura e o resíduo é absorvido em etanol (120 ml) e HCI (2N, 120 mL) e então aquecido ao refluxo por 16 horas. O etanol é evaporado e a mistura é diluída com água (120 ml) e então extraída com AcOEt. A fase orgânica é lavada com solução saturada de NaCl, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura.
Os cristais obtidos são lavados com pentano, filtrados e secados in vácuo para produzir o produto do título. Ponto de fusão: 76,6°C
Etapa B: Clorldrato de 5,5-dimetil-3-[3-(4-morfolln-4-llmetll-1H-pirrol- 2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pelo composto obtido na Etapa A. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (95/5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 467,1754 (M+H)+ e 467,1750 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Exemplo 13: Cloridrato de 5-isopropilideno-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1W- pirrol-2-ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4- diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, substituindo a tiazolidina-2,4-diona pela 5- isopropilideno-tiazolidina-2,4-diona. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 479,1739 (M+H)+ e 479,1744 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 31</column></row><table>
Exemplo 14: Cloridrato de 3-[3-(1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidlna-254-diona Etapa A: 5-Hidroximetil-3-(1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa D do Exemplo 1, por condensação da 5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol- 2-ona (1,31 mmol) e do composto obtido na Preparação 6 (1,44 mmol), na presença de piperidina em etanol, a 105°C, sob ativação por micro-ondas. Após evaporação até a secura, o resíduo é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (65/35)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 354,1791 (M+H)+ e 354,1802 (M+H)+
Etapa B: Cloridrato de 3-[3-(1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (0,88 mmol) e a tiazolidina-2,4-diona (1,32 mmol). O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (30/70)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 453,1607 (M+H)+ e 453,1585 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Exemplo 15: Cloridrato de 3-{3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- propilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-Hidroximetil-3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- propilideno]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Uma solução de 5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,22 mmol), o composto obtido na Preparação 5 (0,44 mmol) e acetato de amônio (0,44 mmol) em n-butanol (4 ml) é aquecida a 150°C, sob ativação por micro-ondas, durante 1 hora. O produto obtido após a evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (92/8).
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 368,1941 (M+H)+ e 368,1970 (M+H)+
Step B: Cloridrato de 3-{3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1W-pirrol-2-il)- propilideno]-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil}-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (0,96 mmol) e a tiazolidina-2,4-diona (1,44 mmol). O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 467,1762 (M+H)+ e 467,1782 (M+H)+
Exemplo 16:5-(4-Hidróxi-2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-3-(4-morfolin-4- ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido no Exemplo 1 (1,37 mmol) em uma mistura de MeOH/dioxana (42 ml/55 ml) adiciona-se o NaBH4 (2,75 mmoles), a 0°C. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação é evaporada até a secura e absorvida em água (20 ml) e é então extraída com AcOEt (4 χ 40 ml). As fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (94,5/5,5)
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 441,1608 (M+H)+e 441,1621 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N S
% Teórica 59,98 5,49 12,72 7,28
Experimental% 59,86 5,58 12,56 6,93
Exemplo 17: Cloridrato de 3-[3-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-plrrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-Hidroximetil-3-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa D do Exemplo 1, por condensação da 5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol- 2-ona (1,84 mmol) e do composto obtido na Preparação 6 (2,02 mmoles), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo, por 4 horas. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica- gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (22/78)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 354,1860 (M+H)+ e 376,1577 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-[3-(1-metil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,63 mmol) e a tiazolidina-2,4-diona (2,69 mmoles). O produto obtido após o tratamento é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (30/70)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 453,1600 (M+H)+ e 453,1559 (M+H)+
Exemplo 18: Cloridrato de 3-[3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-Hidroxlmetil-3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ílmetileno)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa D do Exemplo 1, por condensação da 5-hidroximetil-1,3-di-hidro-indol- 2-ona (1,53 mmol) e do composto obtido na Preparação 7 (1,53 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo, por 3 horas. O precipitado formado é filtrado e lavado com etanol. O produto obtido é secado em vácuo para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99,8/0,2)
Etapa B: Cloridrato de 3-[3-(5-morfolin-4-ilmetil-1f/-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 1, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,21 mmol) e a tiazolidina-2,4-diona (1,82 mmol). O produto obtido após o tratamento é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99,5/0,5)
Microanálise elementar:
CHNS Cl-
<formula>formula see original document page 34</formula>
Exemplo 19:Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 3-(4-Nitro-benzil)-oxazolidin-2-ona
A uma suspensão de NaH (60 % como uma dispersão em óleo, 0,34 mol) em THF anidro (60 ml), a 0°C, adiciona-se, gota a gota, uma solução de oxazolidin-2-ona (0,31 mol), sob uma atmosfera inerte. A mistura de reação é levada para a temperatura ambiente e agitada por uma hora. Uma solução de 1-bromometil-4-nitro-benzeno (0,35 mol) em uma mistura de THF/DMF (10/1) (250 ml) é adicionada, gota a gota, a 0°C. A mistura de reação é então agitada durante a noite, na temperatura ambiente. A solução é então esfriada para 0°C. Adicionam-se, então, em sucessão, 20 ml de MeOH e 20 ml de água. A suspensão obtida é então concentrada e então vertida em 500 ml de água. A solução é então extraída com DCM e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCl, é secada sobre sulfato de sódio e é então filtrada. O filtrado obtido é concentrado e o sólido formado é filtrado, lavado com éter etílico e então secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 3-(4-Amino-benzil)-oxazolidin-2-ona
Uma solução do composto obtido na Etapa A (0,244 mol) e SnCl2.2H20 (1,0 mol) em etanol (300 ml) é agitada ao refluxo por 20 minutos. A solução é levada para 0°C e tornada alcalina em pH = 10 -12 com solução aquosa de hidróxido de sódio; 500 ml de DCM são adicionados e a emulsão obtida é filtrada sobre Celite. O filtrado é então extraído com DCM (2 χ 300 ml); as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com água e com solução aquosa saturada de NaCl, secada sobre sulfato de sódio e então filtrada. O filtrado obtido é evaporado até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa C: 3-MetilsulfaniI-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro- indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa B (0,113 mol) em uma mistura de CH3CN (200 ml) e THF (200 ml), a -60°C, adiciona-se, gota a gota, o (metilsulfanil)-acetato de etila (0,136 mol), sob uma atmosfera de nitrogênio. O tBuOCl (0,136 mol) é adicionado, gota a gota, à mistura de reação, durante 20 minutos, mantendo a temperatura entre -60°C e -55°C. Após agitar por uma hora a -50°C, a trietilamina (0,152 mol) é adicionada, gota a gota. A mistura de reação é levada para 0°C e então a solução aquosa a 3M de HCl (580 ml) é adicionada, gota a gota. Após agitar por 12 horas na temperatura ambiente, as fases orgânicas são evaporadas in vácuo e então a fase aquosa é extraída com DCM e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com água e então com solução aquosa saturada de NaCl. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O produto obtido é recristalizado a partir de uma mistura de éter etílico/etanol. Os cristais obtidos são filtrados, lavados com éter e secados in vácuo a 40°C para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 5-(2-Oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa C em ácido acético glacial (320 ml) adiciona-se o zinco em pó (1 mol). A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente, e é então filtrada. O filtrado é concentrado, e então 100 ml de água são adicionados. O sólido formado é filtrado e então recristalizado a partir de etanol para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 233,0905 (M+H)+
Etapa E: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5- (2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Uma solução do composto obtido na Etapa D (18,8 mmoles), o composto obtido na Preparação 1 (20,7 mmoles) e piperidina (13,2 mmoles) em EtOH (100 mL) é agitada ao refluxo por 3 horas, e então na temperatura ambiente por 12 horas. O sólido amarelo obtido é filtrado com água e etanol. O produto obtido é dissolvido no estado quente em 300 ml de uma mistura de DCM/MeOH (1/1). A solução é levada para a temperatura ambiente e 40 ml de solução de HCI (1,25M) em etanol são adicionados. O sólido amarelo formado é filtrado sob nitrogênio, lavado com éter etílico e secado a 40°C in vácuo durante 12 horas para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99/1).
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 409,1863 (M+H)+ e 409,1886 (M+H)+ Microanálise elementar: <table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 20: Cloridrato de 3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetiIeno)- 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,5 mmol) e do composto obtido na Preparação 7 (1,65 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após evaporação da mistura de reação até a secura, o resíduo obtido é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente c-Hexano/AcOEt).
O produto obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,3/1,7)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 409,1881 (M+H)+ e 409,1892 (M+H)+ Ponto de fusão: 195°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Exemplo 21:3-(3-Morfolín-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-5-(2-oxo- oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,4 mmol) e do composto obtido na Preparação 8 (1,7 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação até a secura é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM até DCM/MeOH 9/1) para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (90/10)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 409,1856 (M+H)+ e 409,1867 (M+H)+
Ponto de fusão: 192°C
Microanálise elementar: C H N % Teórica 64,69 5,92 13,72
%Experimental 64,37 5,73 13,73
Exemplo 22: Cloridrato de 3-[1-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-il)- etilideno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Uma mistura do composto obtido na Preparação 2 (3,22 mmoles), 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (2,15 mmoles) e NH4OAC (9,73 mmoles) em etanol é aquecida sob micro-ondas, a 110°C, por 45 minutos. O precipitado formado é filtrado e é então suspenso em água e aquecido novamente por 10 minutos, a 110°C, sob micro-ondas.
O sólido obtido é filtrado, suspenso em etanol e aquecido novamente por 10 minutos, a 110°C, sob micro-ondas. O produto obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99,5/0,5).
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,2012 (M+H)+ e 423,2056 (M+H)+
Ponto de fusão: 212°C
Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 60,19 5,93 12,21 7,72
% Experimental 59,88 5,73 11,82 8,00
Exemplo 23; Cloridrato de 3-(5-dietilaminometil-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-5- (2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,72 mmol) e do composto obtido na Preparação 9 (1,9 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado por cromatografia rápida sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100 % DCM até DCM/MeOH 9/1). O produto obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99,5/0,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 393,1933 (M+H)+ e 393,1933 (M+H)+ Ponto de fusão: 238°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 24: Cloridrato de (1R,5S)-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
Etapa A: 3-Metilsulfanil-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carbonitrila
A uma solução de 4-amino-benzonitrila (84,64 mmoles) em DCM (200 ml), sob uma atmosfera de nitrogênio, a -78°C, adicionou-se, gota a gota, o tBuOCI (84,64 mmoles) dissolvido em 20 ml de DCM, e então, após 10 minutos, o (metilsulfanil)acetato de etila (84,64 mmoles) dissolvido em 20 ml de DCM é adicionado, gota a gota, à mistura de reação. Após agitar por uma hora a -78°C, a trietilamina (0,152 mol) é adicionada, gota a gota. A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente por uma hora. A água é adicionada e as fases são então separadas. A fase orgânica é lavada com água e então com solução aquosa saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo é absorvido em éter etílico e a solução aq. de HCI a 2M é adicionada. Após agitar durante a noite, o precipitado amarelo é filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa B: 2-Oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carbonitrila
A uma suspensão de níquel Raney em THF (100 ml) adiciona-se o composto obtido na Etapa A (20 mmoles) dissolvido em THF (400 ml). A mistura de reação é agitada na temperatura ambiente até que o material de partida tenha desaparecido completamente. A mistura de reação é então filtrada sobre um leito de Celite e então evaporada até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa C: 5-Aminometil-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Uma solução do composto obtido na Etapa B (35 mmoles) em MeOH (500 ml) é adicionada a 6 ml de HCI concentrado. A mistura de reação é agitada por 3 dias sob 1 χ 106 Pa (10 bars) de hidrogênio. Após filtração sobre Celite1 o filtrado é evaporado até a secura para produzir o produto do título na forma de um pó branco, o qual é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa D: (1 R,5S)-3-(2-Oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-ilmetil)-3-aza- biciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona
Uma solução do composto obtido na Etapa C (15 mmoles) e a 3- oxa-biciclo[3.1.0]-hexano-2,4-diona (22,5 mmoles) em ácido acético (60 ml) é aquecida ao refluxo por 48 horas. A mistura é levada para a temperatura ambiente e o sólido formado é filtrado para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na reação seguinte.
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 257,0913 (M+H)+
Etapa E: Cloridrato de (1R,5S)-3-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa D (1,54 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,7 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração da mistura de reação é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 433,1857 (M+H)+ e 433,1861 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 25: Cloridrato de 3-(3,5-dimetil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 3-(3,5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona Uma solução de 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol- 2-ona (4,3 mmoles), 3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbaldeído (5,17 mmoles) e piperidina (3 mmoles) em etanol (30 ml) é aquecida ao refluxo, por 24 horas. O sólido formado é filtrado, lavado com etanol, com água e então com etanol e secado in vácuo para produzir o produto do título. Espectrometría de massa (ES +, m/z): 338,1485 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-(3,5-dimetil-4-morfoIin-4-ilmetil-1W-pirrol-2- ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa A (1,3 mmol) em ácido acético (20 ml) adicionam-se, a 0°C, a morfolina (1,43 mmol) e o formaldeído (37 % aq., 1,3 mmol). A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. A mistura é evaporada até a secura e o resíduo é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100% de DCM até DCM/MeOH 9/1). O produto obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (99,5/0,5)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 435,2036 (M+H)+ e 435,2035 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 60,95 6,18 11,85 7,50
XExperimentaI 60,13 5,88 11,81 7,70
Exemplo 26: Dicloridrato de 3-[3,5-dimetil-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- IH-irrol-2-ilmetilenol-]-5-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-
ona
A uma solução do composto obtido na Etapa A do Exemplo 25
(1,18 mmol), em ácido acético (20 ml), adicionam-se, a O°C, a 1-metil- piperazina (1,18 mmol) e o formaldeído (37 % aq., 1,18 mmol). A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. Após extração ácido-base, o produto obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Isômero Z Espectrometría de massa (ES +, m/z): 448,2377 (M+H)+ Ponto de fusão: 230°C (decomposição) Exemplo 27: Cloridrato de 3-(3,5-dimetil-4-piperidin-1 -ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa A do Exemplo 25 (1,48 mmol), em ácido acético (20 ml), adicionam-se, a 0°C, a piperidina (1,48 mmol) e o formaldeído (37 % aq., 1,48 mmol). A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente. Após extração ácido- base, o produto obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100 % de DCM até DCM/MeOH 9/1) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 435,2367 (M+H)+ e 435,2382 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 63,75 6,63 11,90 7,53
% Experimental 63,79 6,36 11,87 7,82
Exemplo 28: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 5-(2-Oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido como nas Etapas A a D do Exemplo 19, substituindo a oxazolidin-2-ona pela tiazolidin-2-ona na Etapa A.
Etapa B: Cloridrato de 3-(4-morfoIin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5- (2-oxo-tiazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,54 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,7 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração da mistura de reação é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100 % de DCM até DCM/MeOH 9/1) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (99/1)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 425,1633 (M+H)+ e 425,1679 (M+H)+
Ponto de fusão: 244°C Microanálise elementar:
c η ν s cr
% Teórica 57,32 5,47 12,15 6,96 7,69
% Experimental 56,55 5,30 11,80 6,74 8,13
Exemplo 29: Dicloridrato de 3-[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-pirrol-2- ilmetileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,66 mmol) e do composto obtido na Preparação 10 (2,07 mmoles), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente 100 % de DCM até DCM/MeOH 9/1) e é então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98/2)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 422,2183 (M+H)+ e 422,2198 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N cr
% Teórica 55,87 5,91 14,17 14,34
% Experimental 56,15 5,65 14,30 14,22
Exemplo 30: Cloridrato de 5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3- ilmetil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2- ona
Etapa A: 5-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]tiadiazin-2-ona
Uma mistura de 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (90,71 mmoles) e éster O-etílico de ácido hidrazina-carbotióico (90,71 mmoles) em acetonitrila (84 ml) é agitada na temperatura ambiente por 3 horas. O sólido formado é filtrado, lavado com acetonitrila e éter etílico e então secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 5-(4-Cloro-fenil)-3-(4-nitro-benzil)-3,6-di-hidro- [1,3,4]tiadiazin-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa A (57,83 mmoles) em acetonitrila (260 ml) adicionam-se o 1-bromometil-4-nitro-benzeno (63,61 mmoles) e o carbonato de potássio (231,32 mmoles). A mistura de reação é agitada a 80°C por 1 hora, sob nitrogênio. A mistura de reação é levada para a temperatura ambiente e 100 ml de água são adicionados. A extração com éter etílico (3 χ 350 ml) é efetuada e as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O sólido é triturado em éter etílico, filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 3-(4-Amino-benzil)-5-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro- [1,3,4]tiadiazin-2-ona
O composto obtido na Etapa B é reduzido, sob as condições descritas mais acima na Etapa B do Exemplo 19, para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 5-[5-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-3- metilsulfaníl-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa C (38,27 mmoles), em uma mistura de CH3CN (115 ml) e THF (115 ml), a -60°C, adiciona-se o (metilsulfanil)acetato de etila (45,92 mmoles), gota a gota, sob uma atmosfera de nitrogênio. O tBuOCI (45,92 mmoles) é adicionado, gota a gota, à mistura de reação, durante 20 minutos, mantendo a temperatura entre -60°C e -55°C. Após agitar por 1 hora a -60°C, a trietilamina (51,66 mmoles) é adicionada, gota a gota. A mistura de reação é levada para a temperatura ambiente. 240 ml de DCM e então a solução aquosa de HCI a 3M (340 ml) são adicionados. Após agitar por 12 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação é tornada alcalina (pH 10 - 11) usando solução aquosa a 20 % de hidróxido de sódio. Após extração com DCM, a fase orgânica é lavada com solução aquosa saturada de NaCI. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura.
O produto obtido é triturado em éter etílico, filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa E: 5-[5-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3-ilmetil]-1,3-di- hidro-indol-2-ona
O zinco em pó (18,09 mmoles) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa D (27,68 mmoles), em ácido acético glacial (350 ml). A mistura de reação é agitada durante a noite, na temperatura ambiente, e então filtrada. O filtrado é concentrado e então levado para pH 8 - 9 com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e sonicado por 5 minutos.
O sólido formado é filtrado e então recristalizado a partir de etanol, para produzir o produto do título.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 372,0561 (M+Hf
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Etapa F: Cloridrato de 5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3- ilmetil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2- ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa E (1,34 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,5 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração da mistura de reação é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98/2)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 548,1517 (M+H)+ e 548,1540 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 45</column></row><table>
Exemplo 31: Cloridrato de 5-(2-oxo-oxazoIidin-3-ilmetil)-3-(4-pirrolidin-1 - ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,08 mmol) e do composto obtido na Preparação 11 (1,08 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; AcOEt/MeOH 7/3) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 393,1899 (M+H)+ e 393,1896 (M+H)+
Ponto de fusão: 204°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 32: Cloridrato de 3-[4-((3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 2-(1H)-ilmetil)-1H-pirrol-2-ilmetileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3- di-hidro-indoI-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,08 mmol) e do composto obtido na Preparação 12 (1,13 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do 20 Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (96/4)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 433,2212 (M+H)+ e 433,2217 (M+H)+
Ponto de fusão: 237°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 46</column></row><table>
Exemplo 33: Cloridrato de 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-3-(4-piperidin-1- ilmetil-1 H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro- indol-2-ona (1,08 mmol) e do composto obtido na Preparação 13 (1,13 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (97/3)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 407,2047 (M+H)+ e 407,2053 (M+H)+
Ponto de fusão: 256°C
Microanálise elementar:
c η ν cr
% Teórica 62,37 6,14 12,65 8,00
%Experimental 62,36 6,04 12,78 7,99
Exemplo 34: Cloridrato de 3-(4-dietilaminometil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,08 mmol) e do composto obtido na Preparação 14 (1,08 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt até AcOEt/MeOH 7/3) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (93/7)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 395,2066 (M+H)+ e 395,2082 (M+H)+ Ponto de fusão: 192°C
Microanálise elementar:
C H N Cf
% Teórica 61,61 5,87 13,06 8,27
% Experimental 61,33 5,83 13,01 8,61
Exemplo 35: Cloridrato de 5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]tiadiazin-3- ilmetil]-3-[1 -(4-morfolin-4-ilmetil-1 H-pirrol-2-il)-etilideno]-1,3-di-hidro- indol-2-ona
Uma mistura do composto obtido na Etapa E do Exemplo 30 (1 mmol), o composto obtido na Preparação 2 (1,5 mmol) e o NH4OAc (4,5 mmoles) em etanol é aquecida sob micro-ondas, a 110°C, por 20 minutos. Após filtração, o sólido obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt até AcOEt/MeOH 9/1) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (98/2)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 562,1647 (M+H)+ e 562,1666 (M+H)+ Microanálise elementar:
CHNS
% Teórica 57,76 5,47 10,86 4,97
%Experimental 57,65 5,56 10,86 4,88
Exemplo 36: Cloridrato de 3-[4-((1 R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- 3,5-dimetll-1H-pirrol-2-ilmetileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-dl- hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,63 mmol) e do composto obtido na Preparação 3 (0,69 mmol), na presença de piperidina em etanol, a 1100C sob ativação por micro-ondas. Após filtração, o sólido obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros Z/E (93/7)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 431,2070 (M+H)+ e 431,2074 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N cr
% Teórica 64,03 6,23 11,95 7,56
%ExperimentaI 64,21 6,27 12,18 7,82
Exemplo 37: Cloridrato de (1R,5S)-3-[2-oxo-3-(4-piperidin-1-ilmetil-1H- pirrol-2-llmetlleno)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-ilmetil]-3-aza- biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa 5 do Exemplo 19, por condensação da (1 R,5S)-3-(2-oxo-2,3-di-hidro- 1H-indol-5-ilmetil)-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (0,62 mmol) e do composto obtido na Preparação 13 (0,65 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração da mistura de reação é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 431,2056 (M+H)+ e 431,2077 (M+H)+
Ponto de fusão: 198°C
Microanálise elementar:
C H N CR
% Teórica 64,30 5,83 12,00 7,59
% Experimental 63,52 5,80 12,16 8,18
Exemplo 38: Cloridrato de 3-[4-((1 R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- 1H-pirrol-2-ilmetileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2- ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 3-(5-(2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,5 mmol) e do composto obtido na Preparação 4 (1,9 mmol), na presença de piperidina, ao refluxo, em etanol, durante a noite. O produto obtido após filtração da mistura de reação é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (94,5/5,5)
Espectrometría de massa (ES +, m/z): 405,1923 (M+H)+ e 405,1926 (M+H)+
Ponto de fusão: 179°C
Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 62,65 5,71 12,71 8,04
% Experimental 62,45 5,73 12,88 8,75
Exemplo 39: Cloridrato de 3-[4-((3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol- 2(1H)-ilmetil)-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,72 mmol) e do composto obtido na Preparação 15 (2,06 mmoles), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (96,5/3,5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 461,2549 (M+H)+ e 461,2566 (M+H)+ Ponto de fusão: 204°C
Microanálise elementar:
C H N Cr % Teórica 65,25 6,69 11,27 7,13
% Experimental 64,82 6,32 11,21 7,24
Exemplo 40: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 5-(2-Oxo-piperidin-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido de acordo com as Etapas A até D do Exemplo 19, usando a piperidin-2-ona na Etapa A.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 245,1275 (M+H)+
Etapa B: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5- (2-oxo-piperidin-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,3 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,3 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. Após filtração, o sólido obtido é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5) Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 421,2222 (M+H)+ e 421,2245 (M+H)+ Microanálise elementar:
c η ν cr
% Teórica 63,08 6,40 12,26 7,76
% ExperimentaI 63,15 6,25 12,12 7,87
Exemplo 41: Cloridrato de 3-{[(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}- 5-[(1,1 -dióxido-2-isotiazolidinil)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Etapa A: 5-[(1,1-Dióxido-2-isotiazolidinil)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito nas Etapas A até D do Exemplo 19, usando o 1,1-dióxido de isotiazolidina na Etapa A.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 267.0796 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-{[(4-morfoliniImetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-5- [(1,1 -dióxido-2-isotiazoIidinil)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,32 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,65 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Mistura de isômeros ZJE (99,5/0,5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 443,1746 (M+H)+ e 443,1758 (M+H)+ Microanálise elementar:
c η ν s cr
% Teórica 55,17 5,68 11,70 6,69 7,40
%Experimental 54,42 5,64 11,58 6,55 7,50
Exemplo 42: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-(2-oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 5-(2-Oxo-pirrolidin-1-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito nas Etapas A até D do Exemplo 19, usando a pirrolidin-2-ona na Etapa A.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 231,1120 (M+H)+
Etapa B: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5- (2-oxo-pirrolidin-1 -ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa A (1,63 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,95 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após filtração é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (99,5/0,5) Espectrometria de massa (ES +, m/z): 407,2056 (M+H)+ e 407,2065 (M+H)+
Exemplo 43: Cloridrato de 3-(1-metil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2- ilmetileno)-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,31 mmol) e do composto obtido na Preparação 6 (1,44 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente AcOEt/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros ZJE (33/66)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,2034 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 52</column></row><table>
Exemplo 44: Cloridrato de 3-[4-((1 R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- 1H-pirrol-2-ilmetileno]-5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]oxadiazin-3- ilmetil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 1 -(4-Cloro-fenil)-2-hidróxi-etanona
Uma mistura de 2-bromo-1-(4-cloro-fenil)-etanona (100 mmoles) e formato de potássio (130 mmoles) em MeOH (100 ml) é agitada ao refluxo por 3 horas. A mistura de reação é vertida sobre gelo moído. O sólido formado é filtrado, lavado com MeOH gelado e então secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: N'-[1 -(4-Cloro-fenil)-2-hidróxi-etilideno]-hidrazinacarboxilato de etila
Uma mistura do composto obtido na Etapa A (195 mmoles) e hidrazina-carboxilato de etila (224 mmoles) em etanol é agitada ao refluxo por 18 horas. A mistura de reação é esfriada até 0°C e o precipitado formado é filtrado, lavado com éter etílico e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 5-(4-Cloro-fenil)-3,6-di-hidro-[1,3,4]oxadiazin-2-ona
O hidreto de sódio (60 % em óleo, 16 mmoles) é adicionado, em pequenas porções e na temperatura ambiente, a uma solução do composto obtido na Etapa B (100,5 mmoles) em etanol (800 ml). Após reagir por 2 horas, a mistura de reação é esfriada até O0C e a agitação é continuada por 30 minutos. O precipitado formado é filtrado, lavado com etanol gelado e então secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 211,0277 (M+H)+
Etapa D: 5-(4-Cloro-fenil)-3-(4-nitro-benziI)-3,6-di-hidro- [1,3,4]oxadiazin-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa C (47,48 mmoles) em acetonitrila (260 ml) adicionam-se o 1-bromometil-4-nitro-benzeno (52,23 mmoles) e o carbonato de potássio (189,92 mmoles). A mistura de reação é agitada ao refluxo por 4 horas, sob nitrogênio. A mistura de reação é levada para a temperatura ambiente e então diluída com 500 ml de DCM e 100 ml de água. A extração com DCM (2 χ 200 ml) é efetuada e então as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com solução saturada de NaCI e é então secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada até cerca de 75 ml. Após formação de um precipitado em suspensão, o éter etílico (150 ml) é adicionado, e a agitação é efetuada durante a noite, na temperatura ambiente. O precipitado é filtrado, lavado com éter etílico e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa E: 3-(4-Amino-benzil)-5-(4-cloro-fenil)-3,6-di-hidro- [1,3,4]oxadiazin-2-ona
Uma suspensão do composto obtido na Etapa D (42,02 mmoles), em uma mistura de EtOH (350 ml) e ácido acético (26 ml), é aquecida ao refluxo por 5 minutos. O ferro em pó (309 mmoles) e o FeCl3.6H20 (2,1 mmoles) são adicionados à solução resultante. A mistura de reação é agitada ao refluxo durante a noite. Após evaporação, a água (250 ml) é adicionada ao resíduo e então sonicada por 2 minutos. A mistura é tornada alcalina (pH 12) usando a solução aquosa de hidróxido de sódio a 2M, então diluída com AcOEt (500 ml) e então filtrada sobre Celite. As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com AcOEt. As fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com água e então com solução saturada de NaCl, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo é triturado em éter etílico, filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título na forma de um pó branco, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa F: 5-[5-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]oxadiazin-3-ilmetil]-3- metil-sulfanil-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O (metilsulfanil)acetato de etila (27,31 mmoles) é adicionado, gota a gota, a uma solução do composto obtido na Etapa E (23,75 mmoles) em THF (200 ml), a -60°C, sob uma atmosfera de nitrogênio. O tBuOCl (27,31 mmoles) é adicionado, gota a gota, à mistura de reação, durante 20 minutos, mantendo a temperatura entre -60°C e -55°C. Após agitar por 3 horas a -60°C, a trietilamina (29,68 mmoles) é adicionada, gota a gota. A mistura de reação é levada para a temperatura ambiente, a solução aquosa de HCl a 3M (340 ml) é então adicionada e a agitação é efetuada por umas 2 horas adicionais. A fase orgânica é evaporada e a suspensão aquosa é extraída com DCM. As fases orgânicas são combinadas, então lavadas com solução de HCl a 2M e então com solução saturada de NaCl, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas até a secura. O resíduo é triturado em éter etílico, filtrado e secado in vácuo para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa G: 5-[5-(4-Cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]oxadiazin-3-ilmetil]-1,3-di- hidro-indol-2-ona
O Zn em pó (157,3 mmoles) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa F (15,73 mmoles) em ácido acético glacial (150 ml). A mistura de reação é agitada por 6 horas e então filtrada. O filtrado é evaporado até a secura e então absorvido em água (200 ml) e DCM (400 ml). As fases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM; as fases orgânicas são combinadas. A fase orgânica obtida é lavada com água e então com solução saturada de NaCI1 secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo obtido é recristalizado a partir de etanol para produzir o produto do título.
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 356,0796 (M+H)+ Etapa H: Cloridrato de 3-[4-((1R,5S)-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- 1H-pirroI-2-ilmetileno]-5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]oxadiazin-3- ilmetil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa G (1,2 mmol) e do composto obtido na Preparação 4 (1,38 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (94,5/5,5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 528,1808 (M+H)+ e 528,1803 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 61,71 4,82 12,41 6,28
0ZoExperimentaI 61,91 4,43 12,51 7,52
Exemplo 45: Cloridrato de 5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H-[1,3,4]oxadiazin- 3-ilmetil]-3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-1,3-di-hidro-indol- 2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-[5-(4-cloro-fenil)-2-oxo-6H- [1,3,4]oxadiazin-3-ilmetil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona (1,2 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,38 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (98/2) Espectrometria de massa (ES +, m/z): 532,1721 (M+H)+ e 532,1749 (M+H)+
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Exemplo 46: Cloridrato de 3-(5-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-3-ilmetileno)- 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ílmetil)-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,86 mmol) e do composto obtido na Preparação 16 (0,91 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (78/22)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 409,1883 (M+H)+ e 409,1865 (M+H)+ Exemplo 47: Cloridrato de 3-[5-((1 R,5S)-3-aza-bicicIo[3.1.0]hex-3-ilmetil)-
1H-pirrol-3-iI-metileno]-5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-1,3-di-hidro-indol- 2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na Etapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (0,95 mmol) e do composto obtido na Preparação 17 (0,95 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após evaporação da mistura de reação até a secura é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) e então convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Mistura de isômeros Z/E (82/18)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 405,1931 (M+H)+ e 405,1931 (M+H)+ Exemplo 48: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)- 5-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
Etapa A: 2-[2-(4-N itro-fen i l)-eti Iam ino]-etanol Uma mistura de 1-(2-bromo-etil)-4-nitro-benzeno (86,9 mmoles) e 2-amino-etanol (869 mmoles) é aquecida a 150°C, sob ativação por micro- ondas, por 10 minutos. A mistura de reação é evaporada até a secura e o resíduo obtido é purificado sobre sílica-gel (SiO2; gradiente DCM/MeOH) para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa se- guinte.
Etapa B: 3-[2-(4-Nitro-fenil)-etil]-oxazolidin-2-ona
O CDI (89 mmoles) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (44,5 mmoles) e a DMAP (44,5 mmoles), em DCM (250 ml). Após agitar por 4 horas na temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com 300 ml de DCM e então lavada com solução de HCI a 2M (5 χ 200 ml). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e eva- porada até a secura para produzir o produto do título na forma de um sólido laranja, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 3-[2-(4-Amino-feniI)-etil]-oxazolidin-2-ona
O Pd/C 10 % (500 mg) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (16,6 mmoles) em MeOH (100 ml). A mistura de reação é agitada a 50°C, sob 450 kPa (4,5 bars) de hidrogênio, por 4 horas. O catali- sador é filtrado e então lavado com MeOH. O filtrado é evaporado até a se- cura e o produto obtido é triturado em 10 ml de MeOH. O sólido obtido é fil- trado e secado in vácuo a 40°C, durante a noite, para produzir o produto do título na forma de um sólido branco, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 2-Hidroxiimino-N-{4-[2-(2-oxo-oxazolidin-3- il)etil]fenil}acetamida
O sulfato de sódio (78,3 g) é adicionado a uma solução de hi- drato de tricloroacetaldeído (32,5 mmoles) em água (100 ml). À suspensão resultante adicionam-se uma solução de 3-[2-(4-amino-fenil)etil]oxazolidin-2- ona em água (20 ml) e uma solução de HCI concentrado (2,83 ml). Uma so- lução de cloridrato de hidroxilamina (95 mmoles) em água (50 ml) é então adicionada. A mistura de reação é aquecida ao refluxo por duas horas. A mistura é então esfriada até a temperatura ambiente. O sólido formado é então filtrado, lavado com água e secado in vácuo na presença de P2O5 e a 40°C durante a noite, para produzir o produto do título, o qual é usado dire- tamente na Etapa seguinte.
Etapa E: 5-[2-(2-Oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-1 H-indol-2,3-diona
O H2SO4 concentrado (20 ml) é aquecido até 50°C. O composto obtido na Etapa D (25,24 mmoles) é adicionado lentamente, na forma sólida, mantendo a temperatura entre 60 e 70°C. A mistura de reação é então agi- tada por uma hora a 80°C. A mistura é levada para a temperatura ambiente e então vertida sobre 200 g de gelo moído. Após 30 minutos, o sólido ver- melho formado é filtrado e lavado intensivamente com água gelada; ele é então secado in vácuo na presença de P2O5 e a 40°C durante a noite, para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte. Etapa F: 5-[2-(2-Oxo-oxazolidin-3-il)etil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa E (7,68 mmoles) em ácido acético (15 ml) adicionam-se o TFA (7 ml) e o Pd/C 10 % (400 mg). A mistura de reação é agitada a 50°C, sob 400 kPa (4 bars) de hidrogênio, durante a noite. O catalisador é filtrado sobre um leito de Celite e é então lavado com ácido acético (20 ml). O filtrado é evaporado até a secura e o ácido acético residual é removido por destilação azeotrópica com tolueno. O sólido obtido é recristalizado a partir de uma mistura de EtOH/éter etílico, para produzir o produto do título após secagem in vácuo. Etapa G: Cloridrato de 3-(4-morfolin-4-ilmetil-1H-pirrol-2-ilmetileno)-5- [2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)-etil]-1,3-di-hidro-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na E- tapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa F (1,62 mmol) e do composto obtido na Preparação 1 (1,86 mmol), na pre- sença de piperidina em etanol, ao refluxo. O produto obtido após a filtração é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Isômero Z.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,2031 (M+H)+ Microanálise elementar: C H N Cl·
% Teórica 60,19 5,93 12,21 7,72
%Experímental 60,21 5,77 12,09 8,17
Exemplo 49: Cloridrato de 3-[4-((1 R,5S)-3-aza-bicicIo[3.1.0]hex-3-ilmetil)- 1 H-pirrol-2-il-metileno]-5-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)etil]-1,3-di-hidro-indol- 2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na E- tapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-[2-(2-oxo-oxazolidin-3-il)etil]- 1,3-di-hidro-indol-2-ona (1 mmol) e do composto obtido na Preparação 4 (1,15 mmol), na presença de piperidina em etanol, ao refiuxo. O produto ob- tido após a filtração é convertido no cloridrato, conforme descrito na Etapa E do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Isômero Z.
Esoectrometría de massa (ES +, m/z): 419,2088 (M+H)+
Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica '63,36 5,98 12,32 7,79
%Experímental 63,40 5,78 12,22 8,16
Exemplo 50:3-r(6-Flúor-3-fr4-(4-morfolinilmetiI)-1 /y-pirrol-2-inmetileno)- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-(2-Cloroacetil)-6-fluorindolin-2-ona 20 mL de DCM são adicionados, gota a gota, sob nitrogênio, ao cloreto de alumínio (31,1 mmoles), a 0-5°C. A 6-fluorindolin-2-ona (5,18 mmoles) e o cloreto de acetila (6,73 mmoles) são adicionados à mistura. A mistura de reação é aquecida a 50°C, durante a noite. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e então vertida em um banho de gelo, e a suspensão obtida é filtrada e então lavada com água gelada para produ- zir o produto do título.
Etapa B: 6-Flúor-2-oxoindolina-5-carboxilato de metila
Uma solução do composto obtido na Etapa A (3,24 mmoles) em piridina (99 mmoles) é agitada a 90°C, por 2 horas. A mistura de reação é esfriada até a temperatura ambiente e então filtrada. O sólido obtido é la- vado com etanol e secado in vácuo a 50°C. O composto é dissolvido em MeOH (80 mL), e 0,434 mmol de carbonato de potássio é adicionado. A mis- tura é agitada a 80°C por 5 horas. Após esfriar até a temperatura ambiente, a solução de HCI a 4M/dioxana é adicionada (pH 3) e a mistura é evaporada até a secura. O resíduo obtido é triturado em água, filtrado, lavado com água e então secado in vácuo a 50°C, para produzir o produto do título.
Etapa C: 6-Flúor-5-(hidroximetil)indolin-2-ona
Uma solução do composto obtido na Etapa B (2,68 mmoles) em THF anidro (20 mL) é mantida sob nitrogênio, na presença de 0,3 mL de E- tOH. A solução é esfriada para O0C e então 5,28 mmoles de LiBH4 são adi- cionados. A mistura de reação é agitada por 2 horas, na temperatura ambi- ente; uma segunda porção de LiBH4 (6,20 mmoles) é então adicionada e a agitação é mantida por umas 3 horas adicionais. O EtOH (0,3 mL) e uma terceira porção de LiBH4 (9,14 mmoles) são adicionados e a mistura de rea- ção é agitada durante a noite. A mistura de reação é finalizada com 10 mL de água, e então a solução aquosa saturada de NH4CI (30 mL) é adicionada. A extração com EtOAc é efetuada, e as fases orgânicas são secadas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas in vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH 10:1) para produzir o produto do título.
Etapa D: 6-FIúor-5-(hidroximetil)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1W-pirrol-2- il]metileno}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A morfolina (0,662 mmol) e o composto obtido na Preparação 1 (0,696 mmol) são adicionados ao composto obtido na Etapa C (10,662 mmo- les), dissolvido em EtOH (3 ml), e a mistura é aquecida ao refluxo por 2 ho- ras. A mistura é esfriada usando um banho de gelo, e o precipitado sólido formado é filtrado, lavado com EtOH gelado, então suspenso novamente em tolueno e evaporado in vácuo (3 vezes). O resíduo obtido é secado in vácuo a 40°C, por 4 horas, para produzir o produto do título.
Etapa E: 3-[(6-Flúor-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2- oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
A tiazolidina-2,4-diona (0,350 mmol) e a trifenilfosfina sobre re- sina (1,66 mmol/g, 0,415 mmol) são agitadas por 10 min, na temperatura ambiente, em THF anidro (9 ml), sob nitrogênio. A mistura é esfriada em um banho de gelo e o azodicarboxilato de di-ferc-butila (0,369 mmol) é adicio- nado simultaneamente. A mistura é agitada a 0°C por 10 min, e então o composto obtido na Etapa D (0,238 mmol) é adicionado simultaneamente. A mistura é agitada a 0°C por 1,5 hora, e então a tiazolidina-2,4-diona (0,350 mmol), três porções de trifenilfosfina sobre resina (1,66 mmol/g; 0,166 mmol, 0,415 mmol e 0,166 mmol) e três porções de azodicarboxilato de ferc-butila (cada porção 0,369 mmol) são adicionadas durante um período de 48 horas.
A sílica-gel é adicionada e a mistura é evaporada in vácuo. O resíduo obtido é purificado por cromatografia rápida (DCM/MeOH 100:0 a 95:5) para produ- zir um sólido amarelo escuro que, após trituração em CH3CN, produz o pro- duto do título na forma de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 224-226°C
Exemplo 51:3-[(7-Flúor-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
O procedimento é como nas Etapas A a E do Exemplo 50, subs- tituindo a 6-fluorindolin-2-ona na Etapa A pela 7-fluorindolin-2-ona. O produto do título é obtido na forma de um sólido amarelo. Ponto de fusão: 246-248°C
Exemplo 52:3-[(4-Flúor-3-([4-(4-morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-inmetileno}- 2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
O procedimento é como nas Etapas A a E do Exemplo 50, subs- tituindo a 6-fluorindolin-2-ona na Etapa A pela 4-fluorindolin-2-ona. O produto do título é obtido na forma de um sólido amarelo.
Ponto de fusão: 248-250°C
Exemplo 53: Cloridrato de 3-({4-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirrol-2- il}metileno)-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na E- tapa E do Exemplo 19, por condensação da 5-(2-oxo-oxazolidin-3-ilmetil)- 1,3-di-hidro-indol-2-ona e do composto obtido na Preparação 19.
Ponto de fusão: 174°C
Microanálise elementar: C H N Cr
% Teórica 60,19 5,93 12,21 7,72
%Experímental 59,47 5,98 11,62 7,16
Exemplo 54: Cloridrato de 3-[(3-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-iI)metil]-1 ,3-tiazolidina-2,4-di- ona
Etapa A: 5-(Hidroximetil)-3-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1 W-pirrol-3- il]metileno}-1,3<li4iidro-2H-indol-2-ona
O composto do título é obtido por condensação do composto obtido na Etapa C do Exemplo 1 e do produto da Preparação 16, sob as condições descritas na Etapa D do Exemplo 1. Mistura de isômeros Z/E (46/54).
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 340.1645 (M+H) e 340.1665 (M+H) Etapa B: Cloridrato de 3-[(3-{[5-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3- il] meti leno}-2-oxo-2,3-d i-hid ro-1 H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-di- ona
O produto do título é obtido por condensação do produto obtido na Etapa Aea tiazolidina-2,4-diona, sob as condições descritas na Etapa E do Exemplo 1. Mistura de isômeros Z/E (47/53)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 439,1447 (M+H)+ e 439,1425 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N S Cl
% Teórica 55,63 4,88 11,80 6,75 7,46
%Experimental 56,17 4,89 12,62 5,92 7,84
Exemplo 55: Cloridrato de 3-{[3-({5-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3- ilmetil]-1H-pirrol-3-il}metileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1W-indol-5-il]metil}- 1,3-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 3-({5-[(1 R,5S)-3-Azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]-1 H-pirrol-3- il}metileno)-5-(hidróxi-metil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O composto do título é obtido por condensação do composto obtido na Etapa C do Exemplo 1 e do composto obtido na Preparação 17, sob as condições descritas na Etapa D do Exemplo 1. Mistura de isômeros Ζ/Ε (46/54)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 340,1645 (M+H) e 340,1665 (M+H) Etapa B: Cloridrato de 3-{[3-({5-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-iime- til]-1 H-pirrol-3-il}metileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il]metil}-1,3- tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido por condensação do produto obtido na Etapa Aea tiazolidina-2,4-diona, sob as condições descritas na Etapa E do Exemplo 1. Mistura de isômeros Z/E (60/40)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 435,1487 (M+H)+ e 435,1504 (M+H)+ Exemplo 56: Cloridrato de 3-({4-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- 1 H-pirrol-2-il}metileno)-6-flúor-5-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona
Etapa A: 1 -(Bromometil)-2-flúor-4-nitrobenzeno
A uma solução de 2-flúor-1-metil-4-nitrobenzeno (0,152 mol) em tolueno, ao refluxo, adicionam-se, gota a gota, durante 5 horas, 5,1 ml de dibromo. A mistura de reação é submetida à destilação fracionária. O resí- duo obtido é triturado em ciclo-hexano para produzir o produto do título na forma de cristais. O produto do título é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 3-(2-Flúor-4-nitrobenzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
A uma suspensão de hidreto de sódio 60 % em óleo (4,48 mmo- les), em uma mistura de THF/DMF (2,7 ml/0,45 ml), a O0C, sob uma at- mosfera inerte, adiciona-se, gota a gota, uma solução de 1,3-oxazolidin-2- ona (24,1 mmoles), em uma mistura de THF/DMF (71 ml/5,6 ml), durante 30 minutos. Após agitar por 1 hora, uma solução do composto obtido na Etapa A (26,5 mmoles) em uma mistura de THF/DMF (56 ml/11,2 ml) é adicionada, durante 1,5 hora, mantendo a temperatura abaixo de 10°C. A agitação é mantida por 1,5 hora. A água (12 ml) é lentamente adicionada à mistura de reação e então o THF é removido sob pressão reduzida. A mistura de rea- ção é diluída com solução aquosa saturada de NaCI e então extraída 3 ve- zes com 100 ml de AcOEt. As fases orgânicas são combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCI e então secadas com MgSO4. Após filtração, a fase orgânica é evaporada até a secura. O resíduo é purificado sobre sílica-gel (SiO2, eluente CH2Cb), para produzir o produto do título, o qual é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 3-(4-Amino-2-fluorbenzil)-1,3-oxazolidin-2-ona
A uma solução do composto obtido na Etapa B (10,37 mmoles) em etanol (25 ml) adicionam-se 122 microlitros de ácido acético. A solução é aquecida ao refluxo e agitada por 10 minutos. O ferro em pó (2,08 g) e 75 mg de FeCI3.6H20 são adicionados. Após agitar por 2 horas ao refluxo, a mistura é levada para a temperatura ambiente e então concentrada até a secura. 50 ml de água são adicionados ao resíduo obtido, e o pH é tornado alcalino usando hidróxido de sódio. A solução é extraída 4 vezes com AcO- Et. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com solução aquosa satu- rada de NaCI e então secadas com MgSO4. Após filtração, a fase orgânica é evaporada até a secura para produzir o produto do título, o qual é usado di- retamente na Etapa seguinte.
Etapa D: 6-Flúor-3-(metilsulfanil)-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]- 1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona e 4-flúor-3-(metilsulfanil)-5-[(2-oxo-1,3-oxa- zolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Os produtos do título são obtidos seguindo o protocolo descrito na Etapa C do Exemplo 19, usando a 3-(4-amino-2-fluorbenzil)-1,3-oxazoli- din-2-ona como material de partida, e são separados sobre sílica-gel (SiO2, gradiente heptano/AcOEt). Os produtos do título são usados diretamente na Etapa seguinte.
Etapa E: 6-Flúor-5-[(2-oxo-1,3-oxazoIidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-in- dol-2-ona
A 6-flúor-3-(metilsulfanil)-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3- di-hidro-2H-indol-2-ona obtida na Etapa D é tratada conforme descrito na Etapa D do Exemplo 19, para produzir o produto do título.
Espectrometna de massa (ES +, m/z): 251,0834 (M+H)+
Etapa F: Cloridrato de 3-({4-[(1R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil]- 1 H-pirrol-2-il}metileno)-6-flúor-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido como na Etapa E do Exemplo 19, usando o composto obtido na Etapa Eeo composto obtido na Preparação 4. Mistura de isômeros Z/E (93/7)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,1817 (M+H)+ e 423,1838 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N Cr
% Teórica 60,20 5,27 12,21 7,73
% Experimentai 59,84 4,86 11,76 7,20
Exemplo 57: Cloridrato de 6-flúor-3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)meti[]-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona
O produto do título é obtido como na Etapa E do Exemplo 19, usando o composto obtido na Etapa D do Exemplo 56 e o composto obtido na Preparação 1. Mistura de isômeros Z/E (95/5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 427,1784 (M+H)+ e 427,1795 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N cr
% Teórica 57,08 5,23 12,10 7,66
% Experimental 57,08 4,72 11,77 8,13
Exemplo 58: Cloridrato de 4-flúor-3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-5-[(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona
Etapa A: 4-Flúor-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H- indol-2-ona
A 4-flúor-3-(metilsulfanil)-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3- di-hidro-2/-/-indol-2-ona obtida na Etapa D do Exemplo 56 é tratada conforme descrito na Etapa D do Exemplo 19, para produzir o produto do título. Espectrometria de massa (ES +, m/z): 251.0831 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 4-flúor-3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2- ona
O produto do título é obtido como na Etapa E do Exemplo 19, usando o composto obtido na Etapa Aeo composto obtido na Preparação 1. Mistura de isômeros Z/E (97,4/2,6) Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 427,1781 (M+H)+ e 427,1785 (M+H)+ Microanálise elementar:
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 59: Cloridrato de 3-({4-[(1 R,5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetiI]- 1 H-pirrol-2-il}metileno)-4-flúor-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di- hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido como na Etapa E do Exemplo 19, usando o composto obtido na Etapa Aeo composto obtido na Preparação 4. Mistura de isômeros Z/E (98,5/1,5)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 423,1827 (M+H)+ e 423,1840 (M+H)+ Microanálise elementar:
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 60: Cloridrato de 3-[(3-{[3-(morfoIin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-di- ona
Etapa A: 5-(Hidroximetil)-3-{[3-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirrol-2- il]metileno}-1,3-di-hidro-2H-indoI-2-ona
O produto do título é obtido por condensação do produto obtido na Etapa C do Exemplo 1 e do produto obtido na Preparação 8, usando as condições descritas na Etapa D do Exemplo 1. Mistura de isômeros Z/E (96/4)
Esoectrometria de massa (ES +, m/z): 340,1652 (M+H)+ e 340,1638 (M+H)+ Etapa B: Cloridrato de 3-[(3-{[3-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-di- ona
O produto do título é obtido conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, a partir do produto obtido na Etapa A. Mistura de isômeros Z/E (96/4)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 423,1827 (M+H)+ e 423,1840 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N cr % Teórica 55,63 4,88 11,80 7,46 % Experimental 56,06 4,59 12,03 7,05
Exemplo 61:Cloridrato de 3-({5-[(3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c] pir- rol-2(1H)-iImetil]-1H-pirrol-2-iI}metileno)-5-[(2-oxo-1,3-oxazoIidin-3- il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O procedimento é como na Etapa E do Exemplo 19, substituindo
o produto da Preparação 1 pelo produto da Preparação 20. Mistura de isô- meros Z/E (98/2)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 433,2227 (M+H)+ e 433,2234 (M+H)+ Exemplo 62:3-{[3-({4-[(4-Metoxipiperidin-1-il)metil]-1H-pirroI-2-il}metil- eno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: 5-(Hidroximetil)-3-({4-[(4-metoxipiperidin-1 -il)metil]-1 H-pirrol- 2-ii}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O procedimento é como na Etapa D do Exemplo 1, substituindo o produto da Preparação 1 pelo produto da Preparação 21. O produto do título é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: 3-{[3-({4-[(4-Metoxipiperidin-1-il)metil]-1 H-pirrol-2-il}metilide- no)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
O procedimento é como na Etapa E do Exemplo 1, substituindo o produto da Etapa D do Exemplo 1 pelo produto da Etapa A. Neste caso, o produto obtido não é convertido no cloridrato. Mistura de isômeros Z/E (92,5/7,5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 467,1741 (M+H)+ e 467,1742 (M+H)+ Microanálise elementar:
C H N s- % Teórica 61,79 5,62 12,01 6,87 % Experimental 61,05 5,60 11,64 6,69
Exemplo 63:5-[(2-Οχο-1.3-oxazolidin-3-il)metin-3-({4-[2-fpirrolidin-1- il)etil]-1H-pirrol-2-il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na E- tapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa D do Exemplo 19 e do composto obtido na Preparação 18.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 407,2088 (M+H)+
Exemplo 64: Cloridrato de 3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-3-il]metile- no}-5-[(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)metil]-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido seguindo o protocolo descrito na E- tapa E do Exemplo 19, por condensação do composto obtido na Etapa D do Exemplo 19 e do composto obtido na Preparação 22. Mistura de isômeros Z/E (96,7/5,3)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 409,1871 (M+H)+
Ponto de fusão: 210°C
Microanálise elementar:
<table>table see original document page 68</column></row><table>
Exemplo 65:Clorídrato de 3-[2-(3-{[4-(morfolin-4-ilmetll)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)etil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
Etapa A: [3-(Metilsulfanll)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]acetato de etila
O produto do título é obtido conforme descrito na Etapa A do
Exemplo 1, a partir do (4-aminofenil)acetato de etila, e o produto obtido é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa B: (2-Oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)acetato de etila
O produto do título é obtido conforme descrito na Etapa B do Exemplo 1. O produto obtido é usado diretamente na Etapa seguinte.
Etapa C: 5-(2-Hidroxietil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O LiBr (1,03 g) é adicionado a uma solução de NaBH4 (0,45 g) em THF (15 ml). A mistura de reação é aquecida ao refluxo por 7 horas, e o composto obtido na Etapa B (1,3 g) é adicionado, seguido pelo B(OMe)3 (0,067 ml). Após refluxo por 18 horas, a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é absorvido em 20 ml de H2SO4 a 3N. A fase aquosa é saturada com NaCI e extraída com acetato de etila. A fase orgâ- nica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura.
O resíduo é purificado sobre sílica-gel (SiO2, eluente: AcOEt), para produzir o produto do título na forma de um sólido bege. O composto obtido é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa D: 5-(2-Hidroxietil)-3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2-il]-meti- leno}-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido como na Etapa D do Exemplo 1, u- sando o produto obtido na Etapa Ceo composto da Preparação 1. O pro- duto obtido é usado diretamente na reação seguinte.
Etapa E: Cloridrato de 3-[2-(3-{[4-(morfolin-4-ilmetil)-1H-pirrol-2- il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)etil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona
O produto do título é obtido conforme descrito na Etapa E do Exemplo 1, começando a partir do composto obtido na Etapa D.
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 453,1612 (M+H)+
Ponto de fusão: 289°C decomposição.
Microanálise elementar:
c η ν s cr
% Teórica 56,49 5,15 11,46 6,56 7,25
% Experimental 55,74 5,02 11,04 6,13 6,96
Exempio 66: Cloridrato de 3-{[3-({4-[(2-metil-4-morfolinil)metii]-1H-pirrol- 2-il}metileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4- diona
Etapa A: 5-(Hidroximetil)-3-({4-[(2-metil-4-morfolinil)metil]-1H-pirrol-2- il}metileno)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
O produto do título é obtido por condensação do composto ob- tido na Etapa C do Exemplo 1 e o produto obtido na Preparação 23, sob as condições descritas na Etapa D do Exemplo 1.
Etapa B: Cioridrato de 3-{[3-({4-[(2-metil-4-morfolinil)metil]-1H-pirrol- 2-il}metileno)-2-oxo-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona O produto do título é obtido por condensação do produto obtido na Etapa Aea tiazolidina-2,4-diona, sob as condições descritas na Etapa E do Exemplo 1. Mistura de isômeros Z/E (95/5)
Espectrometria de massa (ES +, m/z): 354,1807 (M+H)+ e 354,1803 (M+H)+ Microanálise elementar:
<table>table see original document page 70</column></row><table>
ESTUDO FARMACOLÓGICO
Os compostos da invenção são inibidores potentes da migração de células cancerosas, sem toxicidade não específica. A título de exemplo, são descritos a seguir os resultados do estudo das células de carcinoma de pulmão de células não pequenas A549.
EXEMPLO A: Inibição da migração das células A549: "ensaio de raspagem"
As células da linhagem A549 (carcinoma de pulmão de células não pequenas humano) são cultivadas em uma incubadora, a 37°C, na pre- sença de 5% de CO2, em meio RPMI 1640 contendo 10 % de soro de be- zerro fetal, 40 ng/ml de HGF (fator de crescimento de hepatócitos), gluta- mina a 2 mM, 50 unidades/ml de penicilina, 50 μg/ml de estreptomicina e tampão de Hepes a 10 mM, pH = 7,4.
Para o teste da migração, as células A549 são transferidas para placas de 96 poços (50.000 células por poço) e cultivadas por 24 horas para obter as células na confluência. Faz-se uma raspagem com espessura de um milímetro na camada de células, e as células são expostas aos com- postos de teste por 38 horas. As culturas de células são então fotografadas, e avalia-se o enchimento da raspagem como resultado da migração das células.
Os resultados mostram que os compostos da invenção são inibi- dores potentes da migração das células. A título de exemplo, o composto do Exemplo 1 mostra inibição total da migração em 30 nM.
EXEMPLO B: Ausência de toxicidade não específica Para mostrar a ausência de toxicidade não específica, as células A549 são transferidas para placas de 96 poços e expostas aos compostos de teste por 96 horas. A viabilidade da célula é então quantificada por um teste colorimétrico, o Ensaio de Tetrazólio de Microcultura ("MicrocuIture Te- trazolium Assay") (Câncer Res., 1987, 47, 939-942).
Os resultados mostram que os compostos da invenção não são tóxicos para as células A549 em concentrações que variam até 100 μΜ.
Os compostos da invenção, portanto, têm excelente atividade antimigratória, sem toxicidade não específica.
EXEMPLO C: Inibição do crescimento do tumor U87-MG
O tumor de glioblastoma humano U87-MG foi enxertado subcu- taneamente no camundongo BaIbC Nu fêmeo, em uma quantidade de 106 células. Os tumores foram então distribuídos a esmo para os grupos de oito camundongos assim que o volume do tumor atingiu 200 mm3. O tratamento diário (6,25, 12,5, 25 e 50 mg/kg) foi administrado por rota oral (veículo = água), durante um período de 17 dias, com a exceção dos finais de semana. Os volumes dos tumores foram medidos duas vezes por semana, usando um paquímetro. A inibição do crescimento verificada após a administração dos compostos de acordo com a invenção é estatisticamente significativa (ANOVA de dois fatores, com as medições repetidas ao longo do tempo, seguida por um teste de DUNETT) em todas as doses testadas entre o Dia 21 e o Dia 35 (data para o sacrifício ético dos camundongos no grupo de controle, em conformidade com as regras éticas). Consequentemente, a títu- lo de exemplo, o composto do Exemplo 1, no Dia 35, torna possível obter inibição do crescimento de 102 %, 84 % e 98 % para as doses de 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg e 25 mg/kg, respectivamente. A regressão da ordem de 70 % é observada em uma dose de 50 mg/kg.
EXEMPLO D: Composição farmacêutica: Comprimidos
1000 comprimidos, cada um contendo 5 mg de cloridrato de 3-[(3-{[4-(4- morfolinilmetil)-1 H-pirrol-2-il]-metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro-1 H-indol-5-il)metil]-
1,3-tiazolidina-2,4-diona (Exemplo 1) .............5 g
Amido de trigo .................................. 20 g <table>table see original document page 72</column></row><table>

Claims (23)

1. Compostos de fórmula (I): <formula>formula see original document page 73</formula> em que: ♦ m representa 1 ou 2, ♦ η representa 1 ou 2, ♦ A representa um grupo pirrolila que é não substituído ou substituído por 1 a 3 grupos (C1-C6)alquila linear ou ramificada, ♦ X representa um grupo C(O), S(O) ou SO2, ♦ Ri e R2, que são iguais ou diferentes, cada um, representam um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada, ou R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, formam um grupo heterocíclico, ♦ R3 e R4, juntamente com os átomos que os carregam, formam um grupo heterocíclico, ♦ R5 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (Ci-C6)alquila linear ou ramificada, ♦ R6 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio, sendo entendido que: -um "grupo heterocíclico" significa um grupo mono- ou bicíclico, o qual pode conter de 5 a 8 vértices, que pode conter de um a três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e que pode conter uma ou mais ligações insaturadas, sendo possível para o grupo heterocíclico assim definido ser não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de (C1-C6)alquila linear ou ramificada, (C1-C6)alquenila linear ou ramificada, oxo, hidróxi, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, arila, arilalquila e arilalquenila, "arila" significa um grupo fenila que é não substituído ou substituído por um ou mais grupos selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos (CrC6)alquila linear ou ramificada, a notação X significa que a ligação dupla é de configuração Z ou E. aos seus isômeros ópticos e geométricos, e também aos seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
2. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde η representa 1, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
3. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde m representa 1, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
4. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2 representam um grupo alquila, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
5. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, for- mam um grupo monocíclico de 5 ou 6 elementos, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
6. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, for- mam um grupo morfolinila, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
7. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R3 e R4, juntamente com o grupo Xeo átomo de nitrogênio que os car- regam, formam um grupo tiazolidinadionila, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
8. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R5 representa um átomo de hidrogênio, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
9. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R6 representa um átomo de hidrogênio, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
10. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde X representa um grupo C=O, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
11. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde A representa um grupo 1H-pirrol-2,4-ila, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
12. Compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, onde R1 e R2, juntamente com o átomo de nitrogênio que os carrega, for- mam um grupo morfolinila, m e η têm o valor 1, R5 e R6 representam um á- tomo de hidrogênio e A representa um grupo 1H-pirrol-2,4-ila, seus isômeros ópticos e geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
13. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual é a 3-[(3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di-hidro- -1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, seus isômeros geométricos, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, o qual é a 3-[((3Z)-3-{[4-(4-morfolinilmetil)-1H-pirrol-2-il]metileno}-2-oxo-2,3-di- hidro-1H-indol-5-il)metil]-1,3-tiazolidina-2,4-diona, e também seus sais de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável.
15. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é utilizado, co- mo material de partida, o composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 76</formula> em que η e R6 são como definidos para a fórmula (I), com o qual é condensado, na presença de uma base, o composto de fór- mula (III): <formula>formula see original document page 76</formula> em que X, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (IV): <formula>formula see original document page 76</formula> em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, o qual é submetido à hidrogenação química ou catalítica para produzir o composto de fórmula (V): <formula>formula see original document page 76</formula> em que η, X, R3, R4 e R& são como definidos mais acima, o qual é submetido à ação do tBuOCI, na presença do (metilsulfanil)acetato de etila, seguida pela ação sucessiva da írietilamina e do ácido clorídrico, para produzir o composto de fórmula (VI): <formula>formula see original document page 77</formula> em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, o qual é submetido à ação do zinco em pó, para produzir o composto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 77</formula> em que η, X, R3, R4 e R6 são como definidos mais acima, com o qual é condensado, na presença de piperidina, o composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 77</formula> em que m, A, R1, R2, e R5 são como definidos para a fórmula (I), para produzir, após tratamento com ácido, o composto de fórmula (I), o qual pode ser purificado de acordo com uma técnica usual de separação, conver- tido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou uma base far- maceuticamente aceitável e separado, onde apropriado, em seus isômeros de acordo com uma técnica usual de separação.
16. Processo para a preparação dos compostos de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado, como material de partida, o composto de fórmula (IX): <formula>formula see original document page 78</formula> em que n1 representa O ou 1, e R representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificada, e R6 é como definido para a fórmula (I), o qual é submetido à ação do tBuOCI, na presença de (metilsulfanil)acetato de etila, seguida pela ação sucessiva da trietilamina e do ácido clorídrico, para produzir o composto de fórmula (X): <formula>formula see original document page 78</formula> em que n', R e R6 são como definidos mais acima, o qual é submetido à ação do zinco em pó, para produzir o composto de fórmula (XI): <formula>formula see original document page 78</formula> em que n', R e R6 são como definidos mais acima, o qual é colocado em um meio redutor para produzir o composto de fórmula (XII): <formula>formula see original document page 78</formula> em que η e R6 são como definidos mais acima, com o qual é condensado, na presença de piperidina, o composto de fórmula (VIII): <formula>formula see original document page 79</formula> em que m, A, R1, R2, e R5 são como definidos para a fórmula (I), para produzir, após tratamento com ácido, o composto de fórmula (XIII): <formula>formula see original document page 79</formula> em que m, n, A, R1, R2, R5 e R& são como definidos mais acima, com o qual é condensado diretamente, na presença de trifenilfosfina e, por exemplo, azodicarboxilato de etila, o composto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 79</formula> em que X, R3 e R4 são como definidos para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (I), o qual pode ser purificado de acor- do com uma técnica usual de separação, convertido, se desejado, em seus sais de adição com um ácido ou uma base farmaceuticamente aceitável e separado, onde apropriado, em seus isômeros de acordo com uma técnica usual de separação.
17. Composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações -1 a 14, ou um seu sal de adição com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
18. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação -17, para uso na manufatura de medicamentos como agentes que inibem a migração de células cancerosas.
19. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação -17, para uso na manufatura de medicamentos para uso no tratamento de cânceres metastáticos.
20. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação -17, para uso na manufatura de medicamentos para uso no tratamento de cânceres do cólon, mama, fígado, rins, cérebro, esôfago, melanomas, mie- lomas, cânceres do ovário, cânceres de pulmão de células não pequenas, cânceres de pulmão de células pequenas, cânceres da próstata e pâncreas, e sarcomas.
21. Associação de um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, com um agente anticâncer selecio- nado a partir de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores dos proteassomas e inibidores das quinases.
22. Uso de uma associação como definida na reivindicação 21, na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de cânceres.
23. Uso de um composto de fórmula (I) como definido qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em associação com a radioterapia no trata- mento de cânceres.
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