BRPI1007902A2

BRPI1007902A2 - composoto de fenilmidazol

Info

Publication number: BRPI1007902A2
Application number: BRPI1007902-5A
Authority: BR
Inventors: Tadao Shibutani; Koushi Iwata; Satoshi Kido
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
Priority date: 2009-02-04
Filing date: 2010-02-03
Publication date: 2020-08-18
Also published as: US20110275823A1; ES2587942T3; US8329739B2; WO2010090200A1; TWI435871B; EP2394996B1; AU2010211753A1; EP2394996A1; CA2750704A1; CN102307861A; PL2394996T3; CN102307861B; DK2394996T3; HK1160123A1; BRPI1007902B1; MX2011008197A; KR101676889B1; SG172895A1; MY156539A; JP5540227B2

Abstract

COMPOSTOS DE FENILMIDAZOL. A presente invenção refere-se a um produto farmacêutico (agente quimioterápico) eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesidade, etc. Um composto de fenilimidazol representado pela seguinte Fórmula Geral (1): em que, R1 representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila inferior tendo opcionalmente um substituinte, ou grupo piridil alquila inferior tendo opcionalmente um substituinte, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituidos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi inferior. R' representa um grupo fenila tendo opcionalmente um substituinte. R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi inferior. Entretanto, quando R1 representa um grupo fenil alquila inferior não substituído, R2 representa um grupo alcóxi inferior, R3 representa um átomo de hidrogênio, R' representa um grupo fenila tendo opcionalmente um substituinte, e R5 representa um átomo de hidrogênio, R6 não é um átomo de hidrogênio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de lnvenção para "COMPOS- TOS DE FENILMIDAZOL". Campo Técnico A presente invenção refere-se a um riovo composto de fenilimi- 5 dazol. Antecedentes da Técnica Chamam a sociedade de hoje de uma sociedade de glutonaria, e o número de pessoas diagnosticadas com hiperlipidemia, obesidade, etc., tem sido nitidamente crescente. Condições, tais como hiperlipidemia, obesi- lO dade e similares são extremamente perigosas porque estas condições po- dem induzir diabetes e causar arteriosclerose e outras doenças, tais como enfarte cardíaco e enfarte cerebral, que são atribuidos à arteriosclerose.

. Consequentemente, para fins de prevenção e tratamento de hi- ·B t perlipidemia, obesidade, etc., uma variedade de estudos foi conduzida em ' W 15 produtos farmacêuticos, quimioterapia e similares para melhorar estas con- - dições. Quimioterapia usada para ativar LPL (lipoproteína lipase) e agentes quimioterápicos por isso são os exemplos de tais estudos. Ativação de LPL é . considerada ser eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesi- dade, etc. (Por exemplo, Documentos Não Patentes 1 a 6) 20 Documentos da Técnica anterior Documentos Não Patentes [Documento Não Patente 1] LPL Activation and Arteriosclerosis: J. Clin. Invest., 92, 411 (1993). [Documento Não Patente 2] LPL Activation and Cataract: Biol. 25 Pharm. Bull., 19, 1570 (1996). [Documento Não Patente 3] LPL Activation and Cachexia: Anti- cancer Research, 19, 4099 (1999). [Documento Não Patente 4] LPL Activity and Nephrosis: Metabo- lism, 49, 588 (2000)- 30 [Documento Não Patente 5] LPL Activation and Hyperlipidemia: Diabetes, 44, 414 (1995). [Documento Não Patente 6] LPL Activation and Obesity: Diabe-

tologia, 43, 875 (2000). Sumário da Jnvenção objetivo a ser Alcançado pela Invenção Um objeto principal da presente invenção é fornecer um produto 5 farmacêutico (agente quimioterápico) que é eficaz na prevenção e tratamen- to de hiperlipidemia, obesidade, etc.

Meios de Alcançar o objeto Para fins de fornecimento de um produto farmacêutico (agente quimioterápico) eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, obesi- lO ' dade, etc., os presentes inventores conduziram estudos intensivos para de- senvolver um composto tendo uma função de ativação por LPL, particular- mente uma função de ativação por LPL que é específica para o músculo es- " quelético. Durante o curso destes estudos, os inventores tiveram sucesso

I r em sintetizar um composto de fenilimidazol representado pela fórmula geral " 15 (1) mostrada abaixo e encontraram que o composto tem as propriedades desejadas. A presente invenção foi feita baseada neste conhecimento.

A presente invenção fornece as seguintes invenções de acordo com os ltens 1 a 30.

ltem 1. Um composto de fenilimidazol representado pela seguin- 20 te fórmula geral (1): [Quim. 1] R7 ,R8 R5 " °:J (,, ít "' Em que R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo piridil alquila inferior, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes se- 25 lecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo cia- no e gmpos alquila inferior substituídos por halogênio. Um de R2 e R3 repre- senta um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi inferior.

R4 representa um grupo alquila inferior, um grupo furila, um grupo tienila ou

~ um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecio- nados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituidos por halogênio. R5 e R6 são os mesmos 5 ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi inferior. Entretanto, quando R1 representa um grupo fenil alquila inferior não substituído, R2 representa um grupo alcóxi inferior, R3 representa um átomo de hidrogênio, R' representa um grupo fe- lO nila não substituído ou um grupo fenila tendo 1 ou 2 grupos alquila inferior substituídos por halogênio, e R' representa um átomo de hidrogênio, R' não é um átomo de hidrogênio. m ltem 2. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1, em d que R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio na fórmula geral (1).

W 15 Item 3. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou

W 2, em que R4 representa um grupo tienila na fórmula geral (1).

Y ltem 4. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1 ou 2, em que R' representa um grupo furila na fórmula geral (1)r ltem 5. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1 ou 20 2, em que, na fórmula geral (1), R' representa um grupo fenila opcionalmen- te substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consis- tindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior subs- tituídos por halogênio. 25 ltem 6. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo fenil alquila inferior não subs- tituído ou um grupo fenil alquila inferior substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. 30 ltem 7. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 6, em que, na fórmula geral (1), R'| é um grupo selecionado a partir do grupo con- sistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4-

= clorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila e 4-bromo-2- fluorobenzila. ltem 8. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 6, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo con- 5 sistindo em benzila, 4-cianobenziia, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4- clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila.

Item 9. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1, 2 ou 6, em que, na fórmula geral (1), R' é um grupo tienila, um grupo furila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecio- IO nados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. m ltem 10. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1, 2 ou 6, em que, na Fórmula Gera! (1), R' é um grupo selecionado a partir do " 15 grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3- . fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-cIorofenila, 3,4- diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-carboxifenila, 4- 20 (1,1-dimetiletil)fenila, l-metiletila e 4-metilfenila. ltem 11. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 10, em que, na Fórmula Geral (1), R' é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenüa, 2- 25 trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 3-c!oro-4-ff uorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4- (1,1-dimetiletil)fenila, l-metiletila e 4-metilfenila.

Item 12. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo piridil alquila inferior opcio- 30 nalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano, e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

ltem 13. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 12, em que, na Fórmula Geral (1), R' é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 5-trifluorometil-2-piridilmetüa, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 5- cloro-2-piridilmetila e 5-ciano-2-piridilmetila. 5 ltem 14. O composto de fenilimidazol de acordo com o ltem 1 ou 2, em que, na Fórmula Geral (1), R' é um grupo piridil alquila inferior opcio- nalmente substituído por um grupo alquila inferior substituído por halogênio. ltem 15. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 14, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo 10 consistindo em 2-piridilmetila e 6-trifluorometik3-piridilmetila. ltem 16. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1 ou 2, em que, na Fórmula Geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do gru- " po consistindo em benzila, 4-cIorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila, e R' é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4-trifluorometilfenila, r 15 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-clorofenila, 3,4-diclorofenila e 4-metilfenila.

Item 18. O composto de fenilimidazol de acordo com o Item 1, selecionado a partir dos seguintes compostos: "4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol '4-{4-(4-c|orobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-[4-(triHuorometil)feni|]- 1H-imidazol "4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol °4-(4-benziIóxi-3-metoxjfeni|)-2-(4-f|uorofeni|)-5-metil-1 H-imidazol '4-[4-(4-c|orobenzi|óxi)-2-metoxjfeni|]-2-(4-f|uorofenil)-1 H- imidazol °4-[4-(4-bromo-2-f|uorobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-(4-f|uorofeni|)- 1 H-imidazol °4-[4-(4-bromo-2-fÍuorobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-(4-c|orofeni|)-

1H-imidazol '4-[4-(4-bromo-2-Huorobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-(4-meti|feni|)- 1H-imidazol °4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-diHuorofenil)-1 H- 5 imidazol "4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol °4-(4-benzi|óxi-2-metoxifeni|)-2-(3,4-dic|orofeni|)-1 H-imidazol "4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H- imidazol. 10 ltem 19. Uma composição farmacêutica contendo, como um in- grediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18. ltem 20. Um ativador de LPL contendo, como um ingrediente ati- " vo, o composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18. ltem 21. Um agente para prevenção e tratamento de hiperlipi- - 15 demia contendo, como um ingrediente ativo, o composto de acordo com %

qualquer um dos Itens 1 a 18. ltem 22. Um agente antiarterioscleróüco contendo, como um in- - grediente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18. ltem 23. Um agente antiobesidade contendo, como um ingredi- 20 ente ativo, o composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18. ltem 24. Um método de ativação de LPL, compreendendo admi- nistração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com quaiquer umdosltens1a18. Item 25. Um método de prevenção ou tratamento de hiperlipide- 25 mia, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18. ltem 26. Um método de prevenção ou tratamento de arterioscle- rose, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18. 30 ltem 27. Um método de prevenção ou tratamento de obesidade, compreendendo administração de uma quantidade eficaz do composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18.

ltem 28. Uso do composto de acordo com qualquer um dos Itens 1 a 18 como um remédio. ltem 29. O uso do composto de acordo com qualquer um dos l- tens 1 a 18 para produção de um ativador de LPL. 5 Item 30. O composto de acordo com qualquer um dos ltens 1 a 18 para uso em ativação de LPL. Efeitos da Jnvenção O composto de fenilimidazol da presente invenção tem uma a- ção de ativação de lipoproteína Iipase (LPL), e é eficaz como um ativador de 10 LPL na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, arteriosclerose, obesida- de, etc. O Melhor Modo para Realizar a Invenção . Daqui em diante, o composto de fenilimidazol da presente inven- ção é descrito detalhadamente. " 15 Cada grupo descrito na fórmula geral (1) e em outro lugar no

V presente relatório descritivo é descrito mais especificamente como se segue. No presente relatório descritivo, o termo "inferior" usado para cada grupo contendo um carbono refere-se a um grupo "tendo 1 a 6 carbonos". Exemplos de grupos alquila inferior incluem grupos alquila C1-6 20 retos ou ramificados, tais como metila, etila, propila, l-metiletila, butila, 2- metilpropila, 1,1-dimetiletila, pentila, hexila, etc. Exemplos de grupos alcóxi inferior incluem grupos alcóxi C1-6, tais como metóxi, etóxi, propóxi, l-metiletóxi, butóxi, 2-metilpropóxi, 1,1- dimetiletóxi, pentiióxi, hexilóxi, etc. 25 Exemplos de átomos de halogênio incluem flúor, cIoro, bromo, iodo, etc. Exemplos de grupos furila incluem 2-furila, 3-furila, etc. Exemplos de grupos tienila incluem 2-tienila, 3-tienila, etc. Exemplos de grupos alquila inferior substituídos por halogênio 30 incluem um grupo halogenoalquila que tem um grupo alquila C1-6 reto ou ra- mificado substituído por pelo menos um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo consistindo em átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. Um e-

xemplo preferencial do mesmo é um grupo peralogenoalquila, e um exemplo preferencial do mesmo é um grupo perfluoroalquila.

Exemplos específicos dos mesmos incluem trifluorometila, pentafluoroetila, heptafluoropropila, no- nafluorobutila, undecafluoropentila, tridecafluorohexila, etc. 5 Exemplos de grupos alcoxicarbonila inferior incluem um grupo alcóxi carbonila C1-6 reto ou ramificado, tal como metoxicarbonila, etoxicar- bonila, propoxicarbonila, 1-metiletoxicarbonila, butoxicarbonila, 2- metilpropoxicarbonila, 1,1-dimetiletoxicarbonila, pentiloxicarbonila, hexiloxi- carbonila, etc. 10 Exemplos de grupos fenil alquila inferior opcionalmente substitu- Ídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituidos por

" halogênio incluem o seguinte: benzila, l-feniletila, 2-feniletila, 3-fenilpropila, 4-fenilbutila, 5-fenilpentila, 6-fenilhexila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- - 15 clorobenzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 2- . iodobenzila, 3-iodobenzila, 4-iodobenzila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4- f(uorobenzila, 2,4-diclorobenzila, 2,3-diclorobenzila, 3,5-diclorobenzila, 3,4- diclorobenzila, 2,5-diclorobenzila, 2,6-diclorobenzila, 2,4-difluorobenzila, 2,4- dibromobenzila, 2,4-di-iodobenzila, 4-bromo-2-fluorobenzila, 2-bromo-4- 20 fluorobenzila, 4-bromo-2-clorobenzila, 4-cloro-2-f1uorobenzila, 2- cianobenzila, 3-cianobenzila, 4-cianobenzila, 2,4-dicianobenzila, 3,5- dicianobenzila, 4-bromo-2-cianobenzila, 2-bromo-4-cianobenzila, 4-cloro-2- cianobenzila, 2-cloro-4-cianobenzila, 4-bromo-2-cianobenzila, 2-bromo-4- cianobenzila, 4-flúor -2-cianobenzila, 2-flúor A-cianobenzila, 1-(4- 25 clorofenil)etila, 2-(4-clorofenil)etila, 3-(4-clorofenil)propila, 4-(4-clorofenil) buti- la, 5-(4-clorofenil)pentila, 6-(4-clorofenil)hexila, 1-(4-cianofenil)etila, 2-(4- cianofenil)etila, 3-(4-cianofenil)propila, 4-(4-cianofenil)butila, 5-(4- cianofenil)pentila, 6-(4-cianofenil)hexila, 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etila, 2-(4- bromo-2-fluorofenil)etila, 3-(4-bromo-2-fluorofenil)propila, 4-(4-bromo-2- 30 fluorofenil)butila, 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pentila, 6-(4-bromo-2- fluorofenil)hexila, 2-trifluorometilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4- trifluorometilbenzila, 1-(4-trifluorometüfenil)etila, 2-(4-trifluorometilfen il)etila,

3-(4-trifluorometilfenil)propila, 4-(4-trifluorometilfenü)butila, 5-(4- trifluorometilfenil)pentila, 6-(4-trifluorometilfenil)hexila, 2-bromo-4- trif|uorometi|benzj|a, 2-ciano-4-trifluorometilbenzila, etc.

Exemplos de grupos piridil alquila inferior opcionalmente substi- 5 tuídas por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem o seguinte: 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 4-piridilmetila, (3- trifluorometik2-piridil)metila, (4-trifluorometil-2-piridil)metila, (5-trifluorometil-2- piridil)metila, (6-trif|uorometi|-2-piridi|)meti|a, (2-trifluorometil-3-piridil)metila, 10 (4-trifluorometil-3-piridil)metila, (5-trif1uorometil-3-piridil)metila, (6- trifluorometil-3-pirid il)metila, (2-trif|uorometi|-4-pindi|)meti|a, (3-trifluorometil-4- piridil)metila, (5-pentafluoroetik2-piridil)meti1a, (5-heptafiuoropropil-2- " pirjdi|)meti]a, (5-nonaflúor-butil-2-piridil)metila, (5-undecafluoropentik2- piridil)metila, (5-tridecafluorohexik2-piridil)metila, 1-(5-trifluorometil-2- ' " 15 piridil)etila, 2-(5-trifluorometil-2-piridiI)etila, 3-(5-trifluorometil-2-piridil)propila, 0

4-(5-trifluorometik2-piridil)butila, 5-(5-trifluorometik2-piridil)pentila, 6-(5- trifIuorometi|-2-piridi|)hexi|a, (3-bromo-2-piridil)metila, (4-bromo-2- - piridil)metila, (5-bromo-2-piridil)metila, (6-bromo-2-piridil)metila, (2-bromo-3- piridil)metila, (4-bromo-3-piridil)metila, (5-bromo-3-piridil)metila, (6-bromo-3- 20 piridil)metila, (2-bromo-4-piridil)metila, (3-bromo4piridil)metila, (5-cIoro-2- piridil)metila, (6-cloro-3-piridil)metila, (5-flúor -2-piridil)metila, (6-flúor -3- piridil)metila, (3-ciano-2-piridil)metila, (4-ciano-2-piridil)metila, (5-ciano-2- piridil)metila, (6-ciano-2-piridil)metila, (2-ciano-3-piridil)metila, (4-ciano-3- piridil)metila, (5-ciano-3-piridil)metila, (6-ciano-3-piridil)metila, (2-ciano-4- 25 piridil)metila, (3-ciano-4-piridil)metila, 1-(5-c|oro-2-piridi|)eti|a, 2-(5-cloro-2- piridil)etila, 3-(5-cloro-2-piridil)propila, 4-(5-cloro-2-piridil)butila, 5-(5-c1oro-2- piridil)pentila, 6-(5-cloro-2-piridi)hexila, etc.

Exemplos de grupos fenila opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila 30 inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio incluem os seguintes, além do grupo fenila: 2-clorofenila, 3-clorofenila, 4-

clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 2-iodofenila, 3- iodofenila, 4-iodofenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3,4- difluorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,3-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3,4- diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 2,6-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 2,4- 5 dibromofenila, 3,4-dibromofenila, 2,4-di-iodofenila, 4-bromo-2-fluorofenila, 2- bromo-4-fluorofenila, 4-bromo-2-clorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 2- metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 4-etilfenila, 4-propilfenila, 4-(1- metiletil)fenila, 4-butilfenila, 4-(2-metilpropil)fenila, 4-(1,1-dimeti]eti|)feni|a, 4- pentilfenila, 4-hexilfenila, 2,4-dimetilfenila, 2,3-dimetilfenila, 3,5-dimetilfenila, 10 3,4-dimetilfenila, 2,5-dimetilfenila, 2,6-dimetilfenila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila, 4-metoxifenila, 4-etioxifenila, 4-propoxifenila, 4-(1- metiletóxi)fenila, 4-butoxifenila, 4-(2-metilpropóxi)fenila, 4-(1,1-

" dimetiletóxi)fenila, 4-pentiloxifenila, 4-hexiloxifen ila, 2,4-dimetoxifenila, 2,3- dimetoxifenila, 3,5-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2,5-dimetoxifenila, 2,6- - 15 dimetoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, +

4-pentafluoroetilfenila, 4-heptafluoropropilfenila, 4-nonafluorobutilfenila, 4- undecafluoropentilfenila, 4-tridecafluoro-hexilfenila, 2,4-bistrifluorometilfenila, 2,3-bistrifluorometáfenila, 3,5-bistrifluorometilfenila, 3,4-bistrifluorometilfenila, 2,5-bistrifluorometiKenila, 2,6-bistrifluorometilfenila, 4-metóxi-2-metilfenila, 4- 20 metóxi-3-metilfenila, 3-metóxi-5-metilfenila, 4-cIoro-2-metilfenila, 4-cloro-3- metilfenüa, 3-cloro-5-metilfenila, 3-flúor -5-metiifenila, 3-flúor A-metilfenila, 3- bromo-5-meülfenila, 3-iodo-5-metilfenila, 2-metik4-trifluorometilfenila, 3-metil- 4-trifluorometilfenila, 3-metil-5-trifluorometilfenila, 2-cloro-4-metoxifenila, 3- cloro-4-metoxifenila, 3-cIoro-5-metoxifenila, 4-metóxi-2-trifluorometilfenila, 4- 25 metóxi-3-trifluorometüfenila, 3-metóxi-5-trifluorometilfenila, 4-cloro-2- trifluorometilfenila, 4-c|oro-3-trif|uorometi|feni|a, 3-cloro-5-trifluorometilfenila, 2-carboxifenila, 3-carboxifenila, 4-carboxifenila, 2-metoxicarbonilfenila, 3- metoxicarbonilfeniia, 4-metoxicarbonilfenila, 4-etoxicarbonilfenila, 4- propoxicarbonilfenila, 4-butoxicarbonilfenila, 4-penti|oxicarboni|feni|a, 4- 30 hexiloxicarbonilfenila, etc.

Na fórmula geral (1), R1 preferencial é um grupo fenil alquila infe- rior não substituído ou um grupo fenil alquila inferior substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halo- gênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. E- xemplos específicos de R' preferenciais incluem benzila, 4-cianobenzila, 3- cianobenzila, 2-cianobenzila, 4-clorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2- 5 fluorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila, etc. Exemplos específicos de Rl mais preferencial inciuem benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2- cianobenzila, 4-clorobenzila, 4-bromo-2-fluorobenzila, etc. Outro R1 preferencial é um grupo piridil alquila inferior opcional- mente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo 10 consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Exemplos específicos de R1 preferenciais inclu- em 5-trifluorometik2-piridilmetila, 2-piridilmetila, 3-piridilmetila, 5-cloro-2- " piridilmetila, 5-ciano-2-piridilmetila, etc. Outro R' preferencial é um grupo piridil alquila inferior opcional- 15 mente substituído por um grupo alquila inferior substituído por halogênio.

V Exemplos específicos de R' preferenciais incluem 2-piridilmetila, 6- trifluorometil-3-piridümetila, etc. Na fórmula geral (1), R4 preferencial é um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes 20 selecionados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos aIcoxicarboniIa inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio, R4 mais preferen- cial é um grupo furila, um grupo tienila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistin- 25 do em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halo- gênio. Exemplos específicos de R4 preferenciais incluem 2-tienila, 3- tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3-flúor A-metilfenila, 3,4- 30 d ifluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfen ila, 2-trifluorometitfenila, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofeniia, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4- fluorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-

metoxicarbonilfenila, 4-carboxifenila, 4-(1 ,l-dimetiletil)fenila, l-metiletila, 4- metilfenila, etc.

Exemplos específicos de R4 mais preferenciais incluem 2- tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trif|uorometi|feni|a, 3-trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 5 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3- metoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-(1 ,1-dimetiletil)fenila, l-metiletila, 4- metilfenila, etc.

Na fórmula geral (1), R4 preferencial e R5 são átomos de hidro- gênio. 10 Na fórmula geral (1), R7 pre'ferencial e R8 são átomos de hidro- gênio.

Um composto de fenilimidazol preferencial representado pela

" fórmula geral (1) é um composto em que R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila; e . 15 R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4- . trifluorometilfenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-cIorofenila, 3,4- diclorofenila e 4-metilfenila. - Exemplos específicos de um composto de fenilimidazol mais preferencial representado pela fórmula geral (1) incluem os seguintes com- 20 postos: "4-[4-(4-bromo-2-f|uorobenzi|óxi)-3-metoxifenj|]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol "4-[4-(4-cianobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-[4-(trif|uorometi|)feni|]- 1H-imidazol 25 '4-[4-(4-bromo-2-f|uorobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol "4-[4-(4-c|orobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(tri¶uorometi|)feni|]- 1H-imidazol "4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(3-tienil)-1 H-imidazol 30 '4-(4-benzilóxi-2-metoxifenü)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol °4-(4-benzilóxi-3-metoxifen il)-2-(4-fluorofenil)-5-metiM H-imidazol °4-[4-(4-c|orobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-(4-f|uorofeni|)-1H-

Exemplos específicos de um composto de fenilimidazol particu- larmente preferencial representado pela fórmula geral (1) incluem os seguin- tes compostos: '4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol °4-[4-(4-clorobenzi|óxi)-2-metoxifeni|]-2-[4-(tri¶uorometi|)fen il]- 1H-imidazol '4-(4-benn|óY-2-metoxifeni|)-2-(4-¶u0rofeni|)-1 H-imidazol '4-(4-benzüóxi-3-metoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol "4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H-

imidazol '4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)- 1H-imidazol '4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-clorofenil)- 5 1H-imidazol '4-[4-(4-bromo-2-f|uorobenzi|óxi)-2-metoxjfenj|]-2-(4-meti|feni|)- 1H-imidazol °4-[4-(4-clorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(3,4-diHuorofenil)-1 H- imidazol 10 "4-(4-benzilóxi-2-metoxifenil)-2-(3,4-difluorofenil)-1 H-imidazol ·4-(4-benzi|óxi-2-metoxifeni|)-2-(3,4-dic|orofeni|)-1 H-imidazol °4-[4-(4-cianobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-(4-fluorofenil)-1 H- imidazol. Método de Produção do Composto (1) da Presente invenção " 15 O composto de fenilimidazol da presente invenção pode ser pro- . duzido por vários métodos. Um exemplo preferencial do mesmo é como se segue.

Esquema de Reação 1 [Quim. 2] R7 Rb R' ,R8 R,5 " °O:, ,,' , ;C;,— R' oL!~(,"'": R' R' R5 R' R' (2) (3) (1) 20 em que, R', R2, R3, R4, R', R6, R' e R8 são como definidos aci- ma, X1 representa um átomo de halogênio.

Como mostrado no esquema de reação 1 descrito acima, o composto (1) da presente invenção pode ser produzido pela ciclização de composto (2) e composto (3)- 25 A reação de ciclização é realizada pela reação de quantidades substancialmente equimolares do composto (2) e composto (3) em um sol- vente inerte, tais como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, água, ou mistu- ra destes, na presença de um álcali, tais como bicarbonato de sódio, bicar- bonato de potássio, carbonato de sódio, etc., à temperatura ambiente até

1OO°C por 0,5 a 10 horas. 1 a 5 mols de álcali são usados por mol do com- posto (2). O composto (2), que é usado como um material inicial no es- quema de reação 1, pode ser obtido pela reação de halogenação mostrada 5 no esquema de reação 2 abaixo. Esquema de Reação 2 [Quim. 3] R7 R8 R7 ,R8 " °«, /r(p " [PhN(CH,)3]X'3 - R' oj"// /° "CH2 (5) ~: "CH-X' R'í (4) 'N r5 r2 (2) r3 r5 em que, R1, R2, R', R5, R', R8 e X' são como definidos acima.

O composto desejado (2) pode ser obtido pela reação do com- lO posto (4) e trialeto de trimetilfenilamônio (5), por exemplo, em um solvente . inerte, tal como tetra-hidrofurano (THF), 1,4-dioxano, etc., de O°C a 50°C por

N 5 a 20 horas. 1 a 1,3 mols de trialeto de trimetilfenilamônio (5) são usados por mol do composto (4). Além disso, no esquema de reação 2, o composto (4a) incluído 15 no composto (4) usado como um material inicial é um composto em que R1 é um grupo fenil alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substitu- intes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio; e o compos- to (4b) incluído no composto (4) é um composto em que R1 é um grupo piridil 20 alquila inferior opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes seleciona- dos a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Estes compostos (4a) e (4b) podem ser produzidos pelos métodos mostrados no esquema de reação 4 e esquema de reação 3 abaixo, respectivamente. 25 Esquema de Reação 3 [Quim. 4]

R7 ,R8 R7 ,R8 hoO—C° + Rla-X2 · Rí (6) (iH2 k R5 (7) '""°:íjí,: em que, R1' representa um grupo fenil alquila inferior opcional- mente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio, ou um grupo piridil alquila inferior opcionalmente 5 substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistin- do em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituí- dos por halogênio; e R2, R3, R5, R' e R8 são como definidos acima. X2 repre- senta um átomo de halogênio. O composto conhecido supracitado (6) pode ser convertido ao " 10 composto (4a) pela reação dele com haleto (7). A reação é realizada em um " solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), etc., na presença de um álcali, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., e é concluida à temperatura ambiente a 1OO°C de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 horas. 1 a 15 2 mols de haleto (7) são usados por mol do composto (6), e 1 a 3 mols de álcali são usados por mol do composto (6). Esquema de Reação 4 [Quim. 5] R7"\ ,R8" R Ia-X2 R7'\ ,R8" R7 R8 '°<\ /)-<° + (Z' . R1a-O<\"/H'° " """°t:' P (,,)°' %" "(,)'°" k?' (,,)"""f7' em que, R3b representa um grupo alcóxi inferior, R7" e R8' são os 20 mesmos ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi, e R1', R2, R3, R5, R', R8 e X' são como definidos acima.

O composto conhecido supracitado (6a) é reagido com haleto (7), convertido no composto (8), e em seguida alquilado. Por meio disso, o composto (4b) pode ser induzido do composto (6a). A reação do composto (6a) com haleto (7) é realizada sob as mesmas condições de reação, que a reação mostrada no esquema de reação 3 acima.

A reação de alquilação do composto resultante (8) é realizada 5 em um solvente inerte, tal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamida (DMA), dimetil sulfóxido (DMSO), etc., na presença de um álcali, tal como carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc., usando um haleto de alquila inferior, tal como iodometano, iodoetano, l-iodopropano, l- iodobutano, l-iodopentano, l-iodo-hexano, etc., e é concluída de O"C a 50°C 10 de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 horas. 1 a 3 equivalentes de álcali são usados por mol do composto (8), e 1 a 2 equivalentes de haleto de alquila inferior são usados por mol do composto (8). . Alguns compostos da presente invenção são capazes da forma- ção de sais de adição ácida farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, 15 cIoridrato, nitrato, sulfato, bromidrato, fosfato, carbonato, acetato, lactato, » citrato, etc.

Estes sais de adição ácida também podem ser produzidos de acordo com os métodos conhecidos.

A presente invenção também inclui es- tes sais de adição ácida.

Observar que alguns compostos da presente invenção podem 20 incluir isômeros óticos tendo um átomo de carbono como um centro assimé- trico.

A presente invenção inclui todos os racematos que são misturas de tais isômeros óticos, e formas oticamente ativas (isto é, isômeros óticos). Os i- sômeros óticos supracitados podem ser separados usando vários métodos de separação conhecidos. 25 O composto desejado em cada processo mostrado em cada es- quema de reação descrito acima e o composto da presente invenção podem ser facilmente isolados e purificados por meios de separação convencionais.

Exemplos de tais meios de separação incluem cromatografia de adsorção, cromatografia em camada delgada preparativa, recristalização, extração por 30 solvente, etc.

O composto da presente invenção (incluindo um sal do mesmo; o mesmo aplica-se abaixo) tem uma ativação de ação de lipoproteina lipase

(LPL), e é eficaz como um ativador de LPL na prevenção e tratamento de hiperlipidemia, arteriosclerose, obesidade, etc. Consequentemente, a pre- sente invenção também fornece um agente para prevenção e tratamento de hiperlipidemia, um agente antiarteriosclerótico, um agente antiobesidade e 5 similares. A presente invenção também fornece uma composição farma- cêutica contendo o composto da presente invenção. Tal composição farma- cêutica é normalmente usada na forma de uma preparação farmacêutica geral. Exemplos de veiculos farmaceuticamente aceitáveis usados para a 10 preparação farmacêutica da presente invenção incluem enchedores, exten- sores, ligadores, agentes umidificantes, desintegrantes, tensoativos, lubrifi- cantes, e diluentes e excipientes similares que são normalmente usados de " acordo com o uso das preparações farmacêuticas. Estes veiculos são apro- priadamente selecionados de acordo com a forma de dosagem de unidade 15 das preparações farmacêuticas resultantes.

P Uma variedade de formas de dosagem de unidade pode ser a- propriadamente selecionada para a preparação farmacêutica supracitada, dependendo do alvo terapêutico. Exemplos típicos são comprimidos, pÍlulas, pós, soIuções, suspensões, emulsões, grânulos, cápsulas, supositórios, in je- 20 ções (soluções, suspensões, etc.), pomadas, etc. Para formar comprimidos os seguintes, por exemplo, podem ser usados como os veículos supracitados farmaceuticamente aceitáveis: lacto- se, sacarose, cloreto de sódio, glicose, ureia, amido, carbonato de cálcio, caulim, celulose cristalina, ácido silícico, fosfato de potássio e outros excipi- 25 entes; água, etanol, propanol, xarope simples, soluções de glicose, soluções de amido, soluções de gelatina, carboximetilcelulose, hidroxipropj|ce|u|ose, metilcelulose, poHvinilpirrolidona e outros ligadores; carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropilcdulose pouco substituída, amido seco, alginato de sódio, ágar em pó, laminarina em pó, bicarbonato de 30 sódio, carbonato de cálcio e outros desintegrantes; ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, laurilsulfato de sódio, monoglicerídeos de ácido esteárico e outros tensoativos; sacarose, estearina, manteiga de cacau, ó-

leos hidrogenados e outros inibidores de desintegração; bases de amônio quaternário, lauril sulfato de sódio e outros promotores de absorção; glicerol, amido e outros agentes umidificantes; amido, lactose, caulim, bentonita, áci- do silícico coloidal e outros adsorventes; talco purificado, estearato, pó de 5 ácido bórico, po|ieti|enog|ico| e outros lubrificantes, etc.

Ainda, tais comprimi- dos podem ser recobertos com materiais de revestimento típicos como ne- cessário, para preparar por exemplo, comprimidos recobertos com açúcar, comprimidos recobertos com gelatina, comprimidos recobertos entericamen- te, comprimidos recobertos com filme, comprimidos com dupla ou multica- lO madas, etc.

Para formar pÍlulas, os seguintes, por exemplo, podem ser usa- dos como os veículos farmaceuticamente aceitáveis: glicose, lactose, amido, ' manteiga de cacau, óIeos vegetais hidrogenados, caulim, talco e outros ex- cipientes; goma arábica em pó, tragacanto em pó, gelatina, etanol e outros n

15 ligadores; laminarina, ágar e outros desintegrantes, etc. ¥

Para formar supositórios, os seguintes, por exemplo, podem ser usados como os veículos farmaceuticamente aceitáveis: polietilenoglicol, manteiga de cacau, alcoóis superiores, ésteres de alcoóis superiores, gelati- na, glicerídeos semissintéticos, etc. 20 Cápsulas são preparadas de acordo com métodos conhecidos, tipicamente pela mistura dos compostos da presente invenção com os veícu- los supracitados farmaceuticamente aceitáveis e carregamento da mistura em uma cápsula de gelatina dura, cápsula de gelatina macia ou similares.

Para preparar injeções, tais como soluções, emulsões, suspen- 25 sões, etc., as injeções são esterilizadas e preferencialmente produzidas iso- tônicas em relação ao sangue.

Para formar tais injeções, os seguintes, por exemplo, podem ser usados como diluentes: água, etanol, macrogol, propi- Ieno glicol, álcool isostearílico etoxilado, álcool isostearílico polioxilado, éste- res de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, etc.

Neste caso, a preparação 30 farmacêutica pode conter cloreto de sódio, glicose ou glicerol em uma quan- tidade suficiente para preparar uma solução isotônica, e também pode con- ter solubilizantes típicos, tampões, agentes suavizantes, etc.

Para formar pomadas, tais como pastas, cremes, géis, etc., os seguintes, por exemplo, podem ser usados como diluentes: petrolato branco, parafina, glicerol, derivados de celulose, polietileno glicol, silicone, bentonita, etc. 5 Além disso, a preparação da presente invenção pode conter, se necessário, agentes colorantes, conservantes, fragrâncias, sabores, agentes adoçantes, etc., e/ou outros remédios e ser preparada como uma prepara- ção farmacêutica.

A quantidade dos compostos (compostos de ingrediente ativos) 10 da presente invenção a ser contida na preparação da presente invenção não é particularmente limitada, e é apropriadamente selecionada a partir de uma ampla faixa.

Geralmente, a proporção da mesma na preparação farmacêuti-

" ca é aproximadamente 0,5 a aproximadamente 90% em peso, preferencial- mente aproximadamente 1 a aproximadamente 85% em peso. " 15 A via da administração da preparação farmacêutica descrita a- . cima não é particularmente limitada, e é determinada pela forma da prepara- ção, a idade do paciente, gênero e outras condições, a severidade da doen- ça, etc.

Por exemplo, comprimidos, pÍlulas, soluções, suspensões, emul- sões, grânulos e cápsulas são administrados oralmente. lnjeções são admi- 20 nistradas intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcu- taneamente ou intraperitonialmente, sozinhas ou em combinação com trans- fusões de in jeção tipicas, tais como soluções de glicose, soluções de amino- ácido ou similares.

Supositórios são administrados intrarretalmente.

A dosagem da preparação farmacêutica descrita acima é apro- 25 priadamente selecionada de acordo com o método de uso, a idade do paci- ente, gênero e outras condições, a severidade da doença, etc.

A quantidade dos compostos da presente invenção, isto é, os ingredientes ativos, é nor- malmente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg, preferencial- mente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg por kg de peso corpo- 30 ral por adulto humano por dia.

A preparação pode ser administrada uma vez por dia, ou 2 a 4 vezes por dia em doses separadas.

Além disso, a presente invenção é um método de ativação de

LPL em pacientes em necessidade de tratamento de ativação LPL, o método incluindo administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um com- posto da presente invenção aos pacientes.

Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de pre- 5 venção ou tratamento de hiperlipidemia em pacientes em necessidade de prevenção ou tratamento de hiperlipidemia, o método incluindo administra- ção de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente in- venção aos pacientes.

Adicionalmente, a presente invenção fornece um método de pre- lO venção ou tratamento de arteriosclerose de pacientes em necessidade de prevenção ou tratamento da arteriosclerose, o método incluindo administra- ção de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da presente in- ' venção aos pacientes.

Além disso, a presente invenção fornece um método de preven- 15 ção ou tratamento de obesidade de pacientes em necessidade de tratamen- . to de obesidade, o método incluindo administração de uma quantidade efi- caz de pelo menos um composto da presente invenção aos pacientes.

Além disso, a presente invenção fornece o uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição de ativação por LPL; o 20 uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição para prevenção ou tratamento de hiperlipidemia; e o uso dos compostos da presente invenção para produzir uma composição antiobesidade.

Exemplo A seguir, a presente invenção é descrita em mais detalhes com 25 referência a exemplos de referência, exemplos, etc.

Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes.

Exemplo de Referência 1 Produção de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3- metoxifenil]etanona 30 1-(4-hidróxi-3-metoxifenil)etanona (25,0 g, 0,15 mol) e carbonato de potássio (15,4 g, 0,11 mol) foram adicionados a DMF (80 mL). 4-bromo-1- (bromometil)-2-fluorobenzeno (50,2 g, 0,19 mol) foi adicionado à mistura, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e em seguida mistu- rada a 60°C por 16 horas.

Metanol (40 mL) foi adicionado a esta solução de reação, que foi agitada a 60°C por 1 hora e em seguida misturada com água (200 mL). Os cristais precipitados foram filtrados e lavados com água e he- 5 xano.

Os cristais foram secos a vácuo a 60°C por 3 horas, produzindo 1-[4- (4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3-metoxifenil]etanona (52,7 g). A seguir, o composto acima obtido (52,0 g) foi dissolvido em THF (170 mL), e tribrometo de trimetilfenilamônio (57,2 g, 0,15 mol) foi adi- cionado a este, sob condições resfriadas por gelo.

A mistura foi agitada sob 10 condições resfriadas por gelo, por 1 hora e ainda misturada à temperatura ambiente por 14 horas.

Água (200 mL) foi adicionada a esta solução, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol, produzindo os

" compostos desejados (59,7 g). A tabela 1 abaixo mostra a estrutura e ponto de fusão do composto obtido. ° 15 Exemplos de Referência 2 a 7 b

Cada um dos compostos listados na tabela 1 foi produzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1.

Tabela 1 Exemplo de Re(erên· Estrutura "Ponto de Fusão (°C)

1 139-141

2 =< 101-103

"+b< 112-114

4 N"©-\":~O \-8r cçtb< 127-129

'"' "3~° 122-124 '—Br

7 Q@< Mé 86-87

Exemplo de Referência 8 Produção de 2-bromo-1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2- 5 metoxifenüjetanona 1-(2,4-di-hidroxifenil)etanona (25,3 g, 0,17 mol) e 4-bromo-1- bromometil-2-fluorobenzeno (44,6 g, 0,17 mol) foram dissolvidos em DMF (150 mL). Carbonato de potássio (11,8 g, 0,09 mol) foi adicionado à solução sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições res- lO friadas por gelo e ainda misturada à temperatura ambiente por 12 horas.

No- vamente, carbonato de potássio (11,8 g, 0,09 mol) foi adicionado à mistura sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições res- friadas por gelo por 30 minutos e ainda misturado à temperatura ambiente por 12 horas.

Metanol (100 mL) foi adicionado a esta solução de reação, e a mistura foi agitada a 80°C por 1 hora.

Daqui em diante, água (150 mL) foi adicionada à mistura, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol. Os cristais foram secos por vácuo a 60°C por 2 horas, produzindo 1-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-hidroxifenil]etanona (43,5 g, rendimento: 75%). A seguir, o composto acima obtido (43,5 g, 0,13 mol) e carbona- 5 to de potássio (21,6 g, 0,16 mol) foram adicionados a DMF (100 mL), iodo- metano (27,3 g, 0,19 mol) foi adicionado gota a gota à mistura sob condições resfriadas por gelo, e a mistura foi agitada sob condições resfriadas por geb por 1 hora e em seguida misturada à temperatura ambiente por 48 horas. Metanol (100 mL) foi adicionado a esta solução de reação, e a mistura foi 10 agitada a 80°C por 2 horas. Daqui em diante, água (150 mL) foi adicionada à mistura, e os cristais precipitados foram filtrados e lavados com metanol. Os cristais foram secos por vácuo a 60°C por 1 hora, produzindo 1-[4-(4-bromo- 2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]etanona (42,1 g, rendimento: 92%). O composto obtido (42,0 g) foi dissolvido em THF (100 mL), e " 15 tribrometo de trimetilfenilamônio (44,7 g, 0,12 moi) foi adicionado à mistura

P sob condições resfriadas por gelo. A mistura foi agitada por 1 hora sob con- dições resfriadas por gelo e ainda misturada à temperatura ambiente por 13 horas. Água (100 mL) e metanol (100 mL) foram adicionados a esta solução, e os cristais precipitados foram filtrados e recristalizados a partir de acetato 20 de etila (100 mL) e metanol (200 mL), produzindo o composto desejado (46,8 g). A tabela 2 abaixo mostra a estrutura e ponto de fusão do composto obtido. Exempfos de Referência 9 a 12 Cada um dos compostos listados na tabela 2 foi produzido da 25 mesma maneira que no exemplo de referência 8.

Tabela 2 Exempb de Referé ncia Estrutura Ponto de Fusão (°C) Nq, ~Z, 122-123 o7A7 ,, 94-96 10 "+oG°"Z,, 113-115 11 """o_bd"2,, 167-170 12 ·«~O "Br 121-124 Exemplos de Referência 13 a 27 Cada um dos compostos Iistados na tabela 3 foi produzido da mesma maneira que no exemplo de referência 1 ou 8, usando os materiais iniciais apropriados. A tabela 3 mostra as estruturas dos compostos obtidos.

Tabela 3 Exemplo I I ~ I Re ferencia " I Estrutura II Ponto(°C) de fusao I No.

13 "'q"°"°í-, :,, 14 ""^cKhe,, 15 '3"^>':b4: , , 102-104 16 Q :'J A),, 203-206

I Exemplo I I Ponto de fusão I I Referência i Estrutura I (°C) No.

" I Q^"o": V;,, 18 i "'<yob,t, , '' i '"C""o7M , , 20 | "'«-to<g7 ,, OMe ^ m 2' I ""<->oj; ,, ,OMe

W ,, I F,C-( _ \'_\O O: B , I 125-128 ") '-J 'oA7,, 24 I (N^OA:'° , , 25 I ""<>,A7,, 26 I "'<,^,Â7,, 27 I f,c-(/, jr~ b , I 138-142 Exemplo 1

Produção de cloridrato de 4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-3- metoxifeni|]-2-[4-(trif|uorometi|)feni|]-1 H-imidazol Bicarbonato de potássio (2,8 g, 28,0 mmols), o composto (3,0 g, 6,9 mmols) do exemplo de referência 1, e di-hidrato de cIoridrato de p- 5 trifluorometilbenzamidina (1,6 g, 6,9 mmols) foram adicionados a uma solu- ção de mistura de água (4 ml) e THF (12 ml), e a solução de mistura foi agi- tada a 60°C por 16 horas. A solução de reação foi resfriada à temperatura ambiente, acetato de etila (70 ml) foi adicionado à solução, e a solução foi agitada por 30 minutos. Esta solução foi Iavada sequencialmente com água 10 e salina saturada, e seca com sulfato de magnésio anidro. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, dietil éter foi adicionado, e os cristais precipitados foram filtrados. Os cristais foram secos por vácuo a 70°C por 1 " hora, produzindo o composto desejado (3,0 g). A tabela 4 mostra a estrutura e as propriedades do composto obtido. ^ 15 Exemplos 2 a 101

B O composto da presente invenção foi produzido da mesma ma- neira que no exemplo 1, usando os compostos de exemplos de referência 1 a 12, conhecido como 2-bromo-1-(4-hidróxi-3-metoxifenil)etanona ou simila- res, como matérias-primas. A tabela 4 mostra as estruturas e as proprieda- 20 des dos compostos obtidos.

Tabeta 4 Ponto de 'H-RMN Exempb No. FÓrmula Estrutural Fusão (°C) A menos que de outra manêirã obsenladD, solvente DMSO foi usado 09i(1k bü 7BX2R d JM8Â 7,iB5(2R d M3). 722- "-QT" H 750(* wú wi(1fl 4 ma 510¢zr ú, . ü 1 174-17$ ~F, (oDcm)7+?» QIL m), 7JF7.42 (VQR nú 6A6 (1 2 "'"o=")-q? 87-$9 dA=2m5MmamMA B3Q= (Z9. m &24 (UL $}. 7.75 (JK d jmjHà:"""" 8-Qm~rm 7.¢7-7-&nR4723(]Ka^7m.5.77mÊj3m M, E) 3 z2+ízzs Hâ Lj meo B3€-Bm (2FL fÊü &23(1IL u 7.72-7.76 (M m), 757 (1FL dd, =ZJ. 83Fhü. 732-7.¢8 (5H. mL 7.1C (?FL d \—/ 'O NH m3m,5.¶6QRú3m(3KÚ 4 228-229 f"t_ Nk'O 8.1 (3k g 7-76 urt d. S=Z1Hà, 7s5(]fl« \—/ 'Q NH &LL B3HÜ 7À5-737 (7% m), 7A9 (IH, d j=83m

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7.72-7.75 QFL rrü. 7§7 (M $t 738-7.53 wtn 7M- 8 cm~ :@ 14&-F47 73S (lH. ETÜ Z29(m * J-Z1.&3HÚ, 7m (IH, d &$3HÜ SN BK d. 3H (3R E). 3.76 M Ü o4Z'gcL ,, 0- N H- h :K Vl . —· ;P . R , ;. , [j ·. i.· — -' . - b' 6 " A -e- -,, . .'. ^ 't 9 146-¶47 &2¶-824 Qrt m), 7:94 (HL d j=83). m üRyF7*"' 10 "'<^d" " HCl Lj za-24s 7S7 C3FL m), 7.46-753 (« m). 6N (FK d, ~Hz}. 6,8D(1FL &L jms. &3&Ü, 522 (ZiZ Ú. 193 (3Èí t) " p.'~,u (2h. m). zu (¶14 d j=83Hà 7.88 (rRer" 11 fjZ" hciÍj 239-240 j7.82-7.® (GH, m :» (IH. L sm.mj. 7.@(1h, 6d. jj=1.7, 7.âm 687 (M d; J'QJFÜ), 8£4 (1H. dd. J·2J. jBÁN). S» (2H. Ü, 3.N ,3lt *) B.W (M d. im@, 7.%-CN C2FL m),7:88 (2K á 12 ""©"oG>A> +1(13 .M3@, ?.88 (ZH d j=&3Fbü, 732-7:52 (&L rvü 6.58-

6.79 Qh. m), $26 (2FL &). 3M (3H. O)

Continuação-.. &43 (2H, d. J=&.3Rz). 8.03 (2H. d J=8.3Hzj, 7-98 (ÍÃÁ J=8.7H¥J. 7.92 (IFL 8). 7.33-7.50 (5H. m). 8.85 (IH. d, J=Z1Fhj, 8.81 (IH, dd, J=2.1. 8.7RÜ. 5.21 (2FL a 3µ ,, i c'y'oá°";Y"a ,, 231-232 (3H, £)

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8.20(fPi S). 8.19àEL dd, J=2.0, 10.8). 8.05(IH, d" mbCcb:.

8.4). 7.71(IH, d. J=2.0). 7.5K1H. dd, J=7A 8.4). 7.54(1 FL dCi. J=2.0. 8-4), 7.45-7.48(2FL m), 7.41(2H, dd, J=6.4, 8A), 1G 236-237 7.32-7.37(1 H, m). 7.18('1 H. d, J=B.4), 5,Í6(2H. S), 3.90(3H, Ò, 234(3H. B)

12.75(1H, bm), 821(2H. d. j=8.3Hü 8.Q7(¶H. brs).

17 N"^Ln<PZl ,,, 182-184

7.87(2H, d, J@.3HÚ, 7.82(2H, d. =8.3Hz). 7.67(2H, d, ^.3Hz), 7.5H1H, brs), 8.75(1 H. 6). 6.7¶(1FL dd. J=2.3,

8.5Hz), 528(2H, 6), 3.9Q(3H, E) 18 "'<SoG""yI ,,, 167'-170

12.74(1H, bm). H22(2H, d, J=8.3Hz). 8.05(1H, bm),

7.B3(2H. d. J%.3Hz), 7,63(1 H, dd, J=1.9. 9,7HÚ. 7.53-

7.60(2H, m). 7.49(1H, dd, J=1.7, 8.3HZ). 6.72-6.75(2H, rvü

5.i 7(2H. S). 3.92(3H, 6)

12.7Q(1H. brs), 820(2H, d J=7.5), 899(1H,

7.82(2H, d, J=7.9HÜ, 7.44-7.59(5H. m), 6-69-6.72(2H. m), 5 14(2H. 8), 3M(3H, S) 158-162 19 "~°AbcL ,,, 8,T8(1R dd, J=12. 3.8HZ), 7.98(1H, dd. J=1Z 5.OHÜ. ?.9Q(1H. d, J=8BHz). 7.79(1 FL S), 7.48-7.51(2H, m), 7.40- 20 "°G?, 139-142 7A4{2FL m). 7.32-7.38Ç2H. m). 6.84(1H. d, J=2-OHzj. &8XYR dd, J=2.3. &8HZ). 520(2H. F). 3.93(3H. S)

7.99(1FL bm), 7.88(211. dcl J=1.8, 6.7Hü. 7,68(2H. d ,OMe J=8.5Hz), 7.49-7.56(3H, m), 7.13(TH, dd. J4B, 5.OHZ).

21 ""<)"&C/'4 193-196 B.69-6.74(2FL m). 528(2H. 8j. 3.90(3H, S) Sj

7.98Ç1 jq br&), 7,45-7.58C7H. m). 7.13(1H, dd J48, 5.OH 22 "~o4 <"D 107-109

6.69-B.72QH. m), 5.V4(2H. &). 3-9Q(3H, $) 8J3(1IL d. =3£Hú, 7.%(ih d J=5.OHZ), 7-89(1H. d, 23 "'<3,"o:'g")°:;a 249-253 J=B.5HZ). 7.8OÇ1H. g. 7-63C1EL dd J=1.8, 9.7Hz), 7.58(1fL dd J=8.0, 8.oHü Z50(IH. dd J=1,8, 82Hã 734(1H, dd. J=42. 42HZ), 6.84(1H dd. J<.2, BBHz). &81(1H, d, J=2,OHZ), 5.22(2H. 6), 3.93(3H. S)

8.o3(1lZ d. J=9.7HZ), 722(1 H, S), 7S8-7.71(2H, m), 7.44- 24 >oB"tZ, 188-192

7.58(3H, m), 7.41(2H. dd, J=7.5. 7.5Flú. 7.34(1H. d, J=72HÜ 8-65-B.78(2FL m), 5.13(2H. 8), 3.89(3H. E) MeO 7.91(1ÍÍ. bw), 7.56-7.09(3H, m), 7,46(2H. d. j=7.OHz). 7AO(3FL dd J=7.5. 7.5HZ), ?.34(2H, d, J=73HU. 7.04(1 H, 25 " "Aua" 132-135 d, j=6.7Hü 5.09(2H, &), 3.85(3H, 6) KS7

12.34(IH, bm), 8M(IH, 6), 7.75(7H. $). 7.59(1H, 3). 733- 26 C) :7»çéÀ 177-179

7.47(7H. m), 7.02(1H. d, jm.6Hz). B.95(1H, B), 5.08(2H, $),

3.84(3H 8) Xçy'

Continuação... 1238(1 FL k), 7.84-8R2(2H. mi 7.B1(TH, 8), 728- 1_\ Mè'f 7-47(7h, m), 7.03C1 H. d, J=7.BHz), 5.08(2H, 6). 3.85(3H, £), 27 "R3<« N 146-148

3.80(3FL 8)

12.49(1K bw). 7M-8.02(2FL m), 7S4(1H. B), 724- ""^:nga

7.55(8H, m), 7.CN(1H, d. j=7.9Hz). 5.Q9(2H. S). 3.B5(3H. 6),

1.31(9H. B) 28 138-141 I1.B7(1FL byg), 7.42-?.48(2H, m), 7.39QH, dd, J=7.5, O :'b-s&

7.5Hz), 729-7.36(2H, m), 7-23(1 H, d j=7.9Hà 7.01- 7-I5(1H, Ái), 6.97(ÍH, d, J=.7hz), 5.06(2H, 6), 3.81(3H. 8). 29 148-152 Z94-3.01(1H, m), 1 26(6H, d J=7.1 Fk)

11.57(1H, bm), 7.94(1H, d, J·:B.7HÜ, 7A7(2Fggµí5üá 739(2H, dd, J=7,5. 7.5Hz). 733(111, dd J=7.T, 7.1Hz), 30 O"o<jS°"3' 154-156 72B(1H. 6). 8.58-B.76(2H. m). 5.10(2FL :6), 3.85(3H, 6).

2.9O-3.05(1H. m), L26(6H. d, J=7-1Hz) [

12.56(1 FL bm). 7-64(1H. brs), 7A3-7.80(6FL m). 7-39(1H.

31 ""c"^"ob_cNH 197-200 brs). 7.31(IK, d. J=7.IHz), 7.!3(1H. dd, J=4A 4.4HZ).

6.97-7.09(1 H, m), 5.09(2H, E), 885(3H. 6) S-Í (cDc|j9.B8(íH, brs), 7.9G(2H, ct¥i 9Àzs:j:gwÁã.

"'>:bctl ,,, J=83HZ). 7A8(1H, brs), 728-739(5FL m), Ã25(1 H, G), B.8B(1H. d, j=&7Hz). 5.12(2H, S), 3.84C3ft 6) 32 158-159

12.79(¶H, bm), 8.03(2H. d. J=12HÚ, 7.58(1H, dd. J=1.9, cf-CK"q' mZl ,, 1-9Hz), 7.42-7.54(8H, mX 736(1H. d J=8.3Hz), 7.05(1H, d =7.5HZ), 5.11(2H, 8). 3.8B(3H. 8) 33 142-145

12.61(IH, bm). mWH, d, J=7.ÍHD, 7.8QQH. d. J=83Hz), 34 o";t "m ,,, 160-165

7.47(2H. d. J=7.5Hz). 7.40(2H. dd. J=Z5. 7.5Hü 729-

7.37(2H. m), 7.D4-7.20(2H, m). 5.11(2H. 6), 3-85(3FL £), L48-2.50(3H. S)

11.69(1H. brs), 6.85-7-71(8H. m), 5MÇ2H, 6), 3.79¢3H, 6), 35 ""cK'MA" 126-128

2.90-3.05(IH, m), 1.24(SH, d. J=B.6Hz)

15.10(1H, krs). B.35-B.44(2H, m), 82ÍKíÍ1 ZFJ' 7à(¶FL $), 36 '>sb<i:, , 214-216 Z50-7.60Ç3H. m), 7.44-7.50(2H, m). 7.41(2H. dd, =m.

7.3Hà 73B(1FL d, J=7SHÜ. 7J9(1H. d, >8.3Hz).

5.1 H2H, &), 3.9D(3H, R)

8.43(2h, d, J%.3Hz), &24(iíí, e). 8.16(2h, d j=i.rm: 37 o"rY,b, ,,a 211-213

7.72(1H, d, j=l .7Hz). 75H¶H, dd, J=2.1, 83Hz), 7-47(2H. d, J=7.7HÜ, 7,40(2R dd, J=7.3. 73HQ, 7.35(1 FI, d, j=7.1Hü, 7.18(1H, d, j=3Fk), 5.16(2H, S), 4.37(2H. q, J=7,IHz), 3.90(3H. 8). 1.36(3H, t j=7.1Hàú

8.45(1 H, d, =2.5HZ). 8.43(7H, d. J=2.5Rz), &24(1 H. &), 38 Qmo"lyr= 222-227

8.18(2H, dd, J=1.9. 8.5Hz). ?.73(1 H. dd J=2.7, 2.7HZ),

7.53-7.59(IH, m), 7M-7A8(2H. m), 7.39-7.43(2H, mj 7,31-7.37(1H, m), 7.IB(1FL d J=83Hz), 5.W(2H, B), HCl lL,ÁCO,Me 3.91(3H. 6), 3.91(3Fi, B)

8.42(2H, d, ~.3HÜ, 825(1 H. 6), 8.I5(2H, d, J=8.3HÜ, í_7, MeO, 7.73(1H, d. j=1.7Hú, 7.57(1FL dd, J=13. 8.5HÜ, 7A7("H, —J 'O NH d, J=7,1HZ). 7.41(2H dd, J=7,5, 7,mú. 7.35(1H, d, 39 241-243 J=7.5HÚ, 7-18(1 H. d. J=8.7Hz). 5.1 B(2H. $). 3.91{3H. E) =,O,,

11.89(1H. brD, 7.44QH, d, J=7.5HÜ. 7.3B(2H, dd J=73, 7,3HÜ, 732(3H, dd, J=7.1. 7.1HZ). 7JQ-721(2H, m), GJ—;"° . NH 6.9B(IH, d J=73Hz), s.mn S), 3.81(3H. B). 2.29(3H, Ú 40 159-163 N"J"MÒ

Continuação...

14.40(1H, bm). 954(iKbrãK3f(2Ã, d, j=8.3ÃS, MeQ 821(1H, G), 8.Q8(2H, d J=83Hz). 7.49(IH, d. J=L7Hz), 41 Ho-o-qA ,, 197-198 736(IH, dd, J=l.9, &1Hd 6.93(1FL d. J=8.3HZ). 3.89(3H. $)

8.18(2H, dd, J=5.0, 9.1Hz), 7.82-7.84QFL m). 7A4-7.54(4l 42 O-bA: YH 217-220 m), 7AO(2H, dd J=7.3, 73HZ), 730-7.36(1H. m), &82(1H. d, J=Z1HZ), 6.78(1H, dd, J=2.1. 8.7Hz). 5.18¢2FL &). 380(3H, 6) HC' LJ-, 12A9(¶H, bw), 8M-8N(3FL m), 7.43-7.50(5H, m), "'->\D-+m , 728(2!1, dd, J=8.7, 8.7RÚ, 6.62-6.7B(2H, m), 5-1 1(2H, &), 3B7(3H, E) 43 (CDMJ1 1.70(1H, brs), 7-+8.O3(2H. m). 7.33(1H, &), MeO 724(IH. S). 7-21(1H. d J=7,9Hz). 7A4-7.13(2H. rn}, 44 "°D_cj;,, 116-123

6.9QàlZ d. j=8.3Hz), 3.94(3FL 6)

72.49(1K bm), 8.04-8 1O(3H. m). 7.89(2H, d j=83Fh 45 ""<y'o-c?": y" 189-191

7.68(2H. d. J=7.9Hz), 7.52(1 H, &), 7.31(2H, dd, ~.9,

8.9Hz), B.75(1 H. 6), B.70(1 FI, d, JM73FK). 5.2B(2H. e),

3.9K3H,Q Hcí LÁ, ?4.90(1 H. R), 82H1H, d. J=1OAHz), 822(1H, 6), 8.15(1H, 46 Q""m"~F 212-215 d. J=7.9HÜ 7.67-7.73QH, m), 7.56(1H. dd, J=1-9, 8-5HZ).

7.46-7.51(3H, m), 7.41(2H, dd, J=7.5, 7.5HÜ, 7.31-737(1H, m), 7.¶9(1FL d. J=83Haú, 5.16C2H. £), 3:9OÇ3H, 6) HCl L .,J

14.95(1 H. bm). 8.54(1 H. dd, J=8.9. 8.9Hz). 8.15-825CZH, o_:tuíb: uú 7.77(M dd. J=9-1, 9-1Hü. 7.70-7-73(1H. m), 7-54(1FL d. J=&3HZ). 7MQH. d. J=75Hz), 7AO(2H, dd, =ZS, 47 226-227 7SHz). 734(1H, « J=7.1. 7jHü. 7.18(1H, d, J=8.7Hz),

5.15(ZH. 8). 3.90(3EL $)

15.OF(1H. bnü. 8.36(2H. dd. j=52. 8.9Hz). 820(1H, 6), 48 "'<Rb-=, 243-245

7.71(M d, J=2.1HÜ 7.4&-7.5BC7H. m), 7.t8(1 H, d, J=8.3Hz), 5.Í7Ç2FL &). 3.90(3H. $) rrci f 1237(1H. brú. 7.93-8.W2H. m). 7.4«2H, d j=7.1 Hl). ,F7, MeO Me 7.39(2H dd j=7.3, 73Hú. 723-7.36(4H, m), 7-D720¢2 49 ""'LR'CÇ,, 214-218 m), 5.09C2H. b), 3£3(3H, Ü 2.43(3H, sj (CDCJJ11.87(TH. &16). B.Q2(2H. dd. J=5Z 8.5HX). 7.75(1FI.

50 Ct7t)<jtl , 204-206 d, J=79Hz), 7.69(1H. d j=7.9Hü 7.63(1F1, dd. J=7.7.

7.7HZ). 7.43(2H, dd, J=7.7, 7.7Hã 723-73U2H, m).

7.io(2FL dd. J=8.7, 8.7HÚ, 6.95(1 H, d. J=8.3HZ). 5.u(2H, S), 3.98(3H, 8)

12.86(1 H. $), B.21(2FL d. J=8.3HÜ 7.84(2H. d J=83HZ).

"'"?mym+ ,,,

7.7$(1FL bw), 7S2(YK dd, J=1.9, 9.7Hz), 7.47-7.55(3H, m), 7A9(1FL d. J=7.9Hz). 7.09(1H, d J=7.9Hz), 5.12(2FL &), 51 173-174 3.85(3H, &) 829-83B(2H. m), 8.19(1 H, B). 7.88(1 H, d, J=2.THZ), 52 "'-Q :b_^H 228-233 7,62(1I-L dd, J=L9, 9.7Hzi). 7.46-7.55(5H, m), 721(IH, d. J=&7M. 5-15(2H. B), 3.87(3H, 8) HCÍ LA,

8.16-820(2H. m), B.*1H, d, j=73Hü. 7.6).

53 "'G'"::'_' '"NH F 244-247 7,62(JH, dd, J=T.7, 1O.OFlú, 7,4+7.55(4FL m). 722(1H. d j=8.7hz), 5a mi, s), 3,87(3fl 6)

F HCl lL .J &18(JH, d, J=1O.OHÜ. 8.09CIK. d, j=8-3Hz), 7.9H1H. d, >'"""'°iZf' =8.7Hz), 7.B8(1H, 6), 7.65-7.74(1 H. m). 7.45-752(3Fl. m).

7.3B-7A5(M, m), 7.32-738(2H. rvi). 6.85(1H, d, J=2.5Hz). 54 231—235 6.81(1 H, dd, J=2.5, 8.7Ht), 521(2H. S), 3.93(3Fi. &)

Continuação...

12.87([ji br&), 8.21(2FL d, j·7-9H"z) 7 8FiB9(5H, m),

7.66(2FL d. j=8.3). 7.49(UL brü 73B(IH. d. J=79Hz},

7.05(1H, d, J=7.~, 523(2K G), 3.B9(3H, ») 231-233 ,, """orL,YcL ,,, }2.58(1H brü, 7.97-&1T(2FL m). 7.88(2H. d j=83HÚ.

7.G2-7.72(3H, m), 7.49(TFL $), 729-737(3H, m), 7-02(1H, d, J=7.9KÜ. 522(2FL S), 3.B8(3H, S) 224-226 56 '""cj==Zl , 14A4(1H. bm) 821-B25(2H, m), Z93(¶H. d, j=8.3Hü, " "'q"Q.:;4,

7.B1(IH. 6). 7.B3(1FL dd. J=1.9, B3HZ), 7-57(111, dd. J=7.9,

7.9Hz), 7.45-7.53(3H, m). 6.7H84(2FL rn), 520QH. 8), >250 3.92(3H. 6)

8.64(1H, 8), 8.54(1FL d, j=7.9Ha7%(2Áãd i=u,

8.1HÜ; 7.9i(1FL 6). 7.87(1H, dd, J=Z9. z9Hú, 7.63(M dd. j=i.7. 9.5Hú, 7.67(1H, dd, J=8.1. B.1m 7.49(114 dd >250 58 "'~m.. J=L9. 8.1 Hzi). 6.B2-6A6(2FL m). 521(2FL 6). 3.93(3H. Q

12.71(1H, br6), 7£2-7.95(3H, m). 7.71-7.B2(2H, m).

'""o"mb· 7S6(2H. d J=B,7HÒ, 7.49-7.54(2H, m). 731-7.41(1 H, m). 7J4-7-23(YH, m), 7.00-7-08(1 FL m). 5.22(2H. 8), 3BB(3H, 59 205-209 5)

8.1B(1H, d, j=1O.OHÜ 8.iO'(1FL d, j=7.5HZ), 7.98(1H. cL 60 ""_o"o<ç4m , 257-260 j=8.7HÒ. 7B7-7.89(3H, m), 7.64-7,71(3H, rrú. 7.47(1H, ddd, j=22. B.5. 8.5Hz), 686(IH. d. j=2.1 Hz). 6.79(1H, dd. j=Z1, 8.7HZ), 5.32(2H. 8), 3,92(3hl b) 8-33-837(2h, m), 820(ih, 6). 7.93(1ã. gr73izi.Bmü".

61 ,pa^m"" 242-244 m). 7.72(1 FL d N2.1HÜ 7.84(1H. dd. J=7.9. 7.9Hz), 7.50-

7.5K3H. m). 720(IH, d. J-8.3HÚ, 523(2H. 8). 3A2(3H, 6) HC' LA, 8-15(1H, 4 J=8.7HZ), 8.07(1H, d, J=6SHz), 796(jKã.

62 "'":F"m°":,:;o' 240-245 =5.8Hz), 7.89(1H, S), 7.55-7.72(3H, m), 7.4¥7.5Q(2H. m).

6.81-6.85(2H. m), 5-21(2H. S). 3.83(3H, Si) 787QH, d, j=7-1 Hz), ?.63(2H. d, j=8.QHZ), 754Ç2H, d.

'"<m"bg± j=8.DHZ), 7.32--7.41 (3H. m), 'L2B(1 H, 6). 7.2J(TH, d, J=7.9Hz), &83(1H, d, J=8.3Hz). 5-18(2H, &}, 3.9J(3H. 8) 63 193-196

7.81(2h, d, j%-7hz), 7.b5(2h, d, j=8.7Háirj 5$(rl. dcl ' 64 ""4"K°mNH 192-193 J=1.O, 3.5HZ), 7.41-7.47(3H. m), 730(1H. dd J=1.7, B.3Hz

7.1I(IH, dd, 3.5. 3,5HaÜ, 7.03(1H. d, J=8.3HÚ. 520(1FL $).

3.B8(3H, S) ¶2.34(1H, brs), 8maHÁ=5Ná=7- j5KãÃ, mj, 65 '"<ybD°ZN" 183-186

7.61-7-73(4H. m), 7.%(JH, F), 6.72(1H, 4 J=1.9HZ). B.69(1H. dd, J=1.9, 8.OHz). 5.27Ç2H, £). 3.g2(3FL &) Lg'

12.4B(IH. brs). 7.91(1h. dd, J=2-1, 2.1HZ), 7.88(2H, d, 66 """Q""m= "S" 176-180 J=8.3HÚ. 7.B3-7.67(SH. m), 7.46Ç¶H, d, J=1.7HZ). 7.35(1H, dd, JM.9, 8.1Hz). 7.01(1H, d, J=8.7Hz), S.21(2H, S),

3.87(3H. 8)

12.55(1h, bm), 7bo(1h. dd. d=1.7'. à.uià 7À5-7.S6t5ií 67 "'"clm""e"b 177-179 rrú. 7.38(1H. 6), 7.31(1 Ft d. =7.5Hü 7-12(1H. dd, j=3.5, 52HZ), 7-D5(1H, d, j=7.9Hü 599¢2H, 6), 3.82(3H, S)

8.62(1FL d, J=1 .7Hz). 7,97(1H, d, J=8-OHz), 7.95(1H, dd, B—q-\o a";NH J=1,7, 8.DHZ), 7.81(7H, dd. J·2.9. 5.OHÜ, 7.75(1 H, B).

7.B2(1FL dd, J=1.7. 9.5HZ). 7.55(1 H. dd. J=8-1, 8-IHz), 68 247-249 7.48(HL dd, J=3.7, 11.LHÜ 6,78©.B2(2H, m), 5.Q9(2H, S), HCf Lg 3.92(3K Ê)

Continuação-..

8.83(JH, dd, .F=1 2, z~8r|. dd, J=12, 69 "'Q,":7'2'l, 251-252

5.QHz). 7.B5(1I1 dd J=9, 5-4HÜ, 7-7Z(1KL d J=2,1Hz),

7.61(1K dd, J=1 A 9.7HÚ, 7A6-7.55(3H, rvú. 720(1 H, d J%3HZ), 5.15(2H, 6), 3.88(3H, 8)

8.68(1FL dd. J=LZ z9Hã 7.95(1H. dd. J=L2. 5.OHZ), 70 "Ky-o<!>H 238-241

7.92(IH. d, J=8.7HZ), 7£4(1H, dd.j=.9. smü ?.79(1 H, 5). 7-51(2H, d, J=.QHZ). 7.4B(2H. d. J=8.ON). 6.82(¶Fl, d. J=2.IHzj. 6.78(1H, dd, S·23. 85HÚ, 5.1 9(2H, B), 3.91(3, $ HCI Lg 12A2(ÍH, brú. 7.91(lHÁ). 7§7B3(9FL nú, 7.01(1FL d, 71 "'<>""2x"" 197-2Ql j=7.9Hzj 5.O8{2FL 6). 3.&4(M, &) lL-S/ &78(¶H, d, J=1.7HÚ. B.09(FH. &). B.O1(TH. dd j=i2, 72 ,P""Zm"'" HCl L," 224-227

5.OHzj. 7.90(1H. 6), 7.7±7B4(3H, m}, 7.70(1Fi, d, j=i.7 7-62(1H, dd =ZZ 7.7Hz), 7.52(1H. del j=2.1, 8.3HÜ,

7.16(1H, d. J=8.7Hz). 5.20(2H. $j 3.90(3H, ·) B.78(1H, dd, J=IZ 2.9FLÜ, 8.14(1f4 E q::7)-c"'

5.OHz), 7.9¶(IH, d, j=7.9Hz), 7.85(1 H, dd, J=2.9. 5.QHZ).

7.69-7.78(3H, m), 7J52-7.W2R m). 7-23(1H, d. .M.7hz). 73 236-237 5.27(2H, S). 3.B8(3H. B) ÀCl [,)

8.s6(iH, S). 8A5(IH, d. J=7BHz). 7.96(IH, d, J=7.9Hz 74 '"+°"'mqZ"L~" 248-250

7.84-7.90(5FL m), 7.67(2H. d. J=7-9Hz). à.85(1H. 6), 6-79(1 H, d, J=83Haú. 5.31(2H, $), 3.92(3H, $) B-72(1H, S), BS4(1N, ã jg 9"E)."ua7H G), 73Z(1FL d, 75 ""1:"LY,:'L~"" 231-232 J=7.9HZ). 7.BD-7W3H, m). 7.74(ipt sí 7.65(2H. d, j=7.9Fk). 755(1H. d. j=7.0Hz). 7J8(1H, d. j=8.7m

5.29(2H. 6). 3.93(3H. 6) IZ57(1H bm). 8.W%.W3H, m), L87(2K & =~, 76 '"<n-dZ" 186-187

7.67(2H, d. J=79HÜ, 7-45-7.55(2H, m), 6-74(1H. 6).

6.B9(M 5). 525(2H, 6). 3.89(3H, S) '~^CJ ¶2S7(1 K b:s), 8M(2H, d. J=7.9M. 7.8B(2H. d, J=8.3Hz), 77 ""+:7'KiÂ , 231-232

7.!7.72(3Fl, m). 7.35-7.60(4H, m). 7.04(1 H. d, 7.5HZ). 522(2H, S), 3.88(3H. B) 1492(ih, bm). 8.13(1h, d, j=7 9Hí) 8 wiiía."jàmú Me ·<)-,

7.96(111, d, J=8.3Hcr), 7.88(1H, E), 7.89(1 H, d, J=62Hz). 7AO-7.6O(5FL rrú, 6.84(1 H, €), 6.79(1 H, d, j=7.9Êtú. 78 cm Hci L J 231-232 5.2«2H, &), 3Á2(3FL 8)

15.1i(1fl bw), &20-8.30(2h, m), 8:i5(níÁNm":i "'<>":baT' 7-72(2H. S), 7.55(1 H, d, J=7.BHÚ, 7AO-7.B5(5H. m),

7.J8(1H. d, J=8.3Hz). 5.17(2FÍ, 6), 3.91(3H, G) 79 235-237

12.55(1FL bm). 8.07(1 H, d, J=8.OHz), &00(2H, d, J=8-3Hz), 80 "'"d"o<Pr_ 191-195

7.61(1 F!, dd, J=7,9. 9.7HÚ, 7.4B-7.57(5FL m). 6.7O-&80(2H nrú, 5J4(2EL E), 3.89(3Fl, B) 1489(1 R bw), 7-g3-8.*5H, m), 7,8CXTH, d, jEà 7Ííz5.

F OlVk 7-63(1H, dd. J=1-9. 9.7Hà 756(IH. dd. ^.L 8-1HÜ Br 7.48(1 Ft. dd. J=1.9, 8.1Hz), 6.B8(1 H, d, J=2.5Hz). 6.81(1 K. Bl çnh cf3 224-228 dd, J=.5. 8.7Hz), 520¢2H, 8), 393(3H, S) Rci} j

12.51(1FL bm). &D3(1 H. d 8.01(2H, d, J=8.3HZ), 7M- '""R« ,

7.52(7H, m), 6.67-6.72(ZH,m ), 5.13(2H. G), 3.89(3Fi. 8) B2 181-184

Continuação... 1229(1H, brs), 7.98(1H. brú. 7.86(M d. j=7e OMe 7.78(2H. m), 7-65(1 H, dd. J=7.5, 75Hz), 7.44-7.51(5H, m).

83 ""1-- o ' ,Ah çF3 158-161

6.72(1H, 6). 6-66(1 H, dd, J=23, 8.5Hz), 5-13(2H. 8). 3,89(3H. S) i239M, bm), 8.08(1H, dKHzÍ f 7-61(ÍH, dd J=2-0, 8.0m 7-55(1FL dd, J=8.0. 8.OHÜ 84 "'<^-c'b 160-162 7M-L48QH. rri). 725(2H, d, j=79HZ), 6S1-6.79(2H. m),

5.14QH, 6). 3.89(2H, 6). Z33(3H, S) 1238(1fl brs), 8.07(1h, d, j=8.3Fhú:ímÃÁ. mà* 85 ""<nd7c, M, 135-198

7.67(2H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H, &), 726{2H, d. J=7.9HZ), 6S7-6.73(2H, FTÚ, 525(2H, S), 3£9(3H, 8). 233(3H, $)

8.17(2H, d, j=8.7Hü, 793(1 H, d, J=8.7Hz), 7.78(1 H, S).

7.62Ç1H. dd. J=L9, 8.7Hz), 7.57(1H. dd J=8.1, B-1HÚ, pm" L48(1 H, dd, J=1.9, 8.1HZ), 7.19QH. d. J=8JHZ), 6.80- "' '° iitõ~ 86 >250 6.84QH. m), 5.21(2H, 6), 3.92(3H. $). 3B6(3H. 6) 1457(1H. bs). 821(2H, d, J=8.7M 7.95(1H, d, J=8.7Hz).

87 N"<nA2NH 183-186

7.88(2H, d J=&3HZ}, 7.79(1H, 6). 7.67aFL 4 J-8-3Hz),

7.19(2H, d, J@.7Hz), 6.86(1H. d. J=2.1), 6.79(1H. dd, J=Z1, 8.7). 5.32(2H. 8), &92(3H, S), 3B6(3H, S) hc' LÀOMe f 8.35-8.36 (IH, m), 8.19(IFL ddd, =Z4, 2.4. 4.5). 7.9K1EL d. j=8.7Hzi), Z88(1H,Ú. Z54-7.69(4h, m). 7.48(1K dd. 88 b'-O> m,°":b ,, 231-236 J=1.9, 8JHz). 6-80-6.84(2H, m), 521(2H, S), 332(3H, 6) f 8-3+8.441k|, m). 8.06-8.14(1H, m), 7.95(1H. d. J=83HZ). 7-87(IH, s), 7-60-7.70(1 H. nrú, 7.62(1H. dd, j=í.8, 8,QHZ), 89 "'^"j°";'g , 263-265

7.5«1H, dd J=8.0, 8,OFlú, 7.48(lR dd J=Í.9, 8.1Hú,

6.77-6,87(2H, m), 520(2H, &), 3.92(3H, S) c^= f 12.40(1H, bm). 8.ò8(1Fl, d, J=8.7HÚ, 7.90(2H d, J-S.3Hz).

7.3B-7,74(6H, m), 6.63-6.B1(2H. m), 5J4(2H, $), 3.89(3H, 90 "'") AZZLm., 177-180 $). 1.30(9H. S) F 8.30(2H, d, J-I .7HZ), 7.94(1H, d, j=8.3Hz), L89(1H. 5), OMe 7.83-7.%(1 H. m). 7S3(1H. d, J=1.7, 8.OHz), 7.57(ÍH, dd, 91 "'<>'O Í ct~ I,, 260-265 J=8.0. 8.OHz), 7.48(1 Fl. dd J=1 -7. 8.3Hz), 6.78%.88(2h. m), 5-2Í(2H, &), 3.93(3H. $) F Cl 8-13(2H. d. J=B.3Hz), 7.98-8.07(wm.61(1R dd. OMe J=L7, 9.5HÚ, 7.51-7-5B(2H. m), 7.47(1H. dd, J=1.7, 8.3Ftí), B'"(J_\ , NH 6.68-&76(2H, m). 5.15(2H, S). 3,9Q(3H, S), 3.85(311, S) °"CKaCl , O, M, '"-"' 92 F 7.93(1H, d, J=8.3, jCjMe m). 7-62(TH. dd, J=19, B-OHÒ. 7.541R dd, J=8.0, B.OHz), B'<^ 4mQH '.'8(1H. dd. J='A '-"òí'"«'H. d J=-7HÜ, B.84(1H. 93 O , · 255-256 d, J=2.1Hz), 6.81(IH. M.. -L3. 8.5Hz). 521(2H. S), "J ;;çj La ::: 3-S2(3H. $). 3.B9(3H.6). 3.85(3H. &) F 8-26(2H d. J=B.3HZ). 8.07(2Fl, d, j=8.7Hz), 7 §9(1FL d " J=8.3HZ), 7-76(1 H. &), 7.58(1 H, dd, J=1.7. 92Hz), 7.54(1 H, 94 "'<3"AiàA ,,, >250 d, J=8.OHZ), 7.4B(1H. dd. J=L7. &3Hz). 6.72+.81(2H, m). 5-17(2H, 5). 3.90(3H, $) 7Z44(1H, brÚ, B.07(IH. d.j=9.1Hz), 7£1(1H, 6). 7 76{1"« F d, J=7.1Hz), 7.40-7.64(4H, m), 7,32(IH, dd. J=7.7. 7.7Hz), 95 B'A'«6Q43°-"i"' ,^y N,, 120-123

7.15(1 H, d J=7.5HÚ, 6.7Q(2FI. &), 5.13QH, S), 3.B8(3H. 6), 2-36(3H, &)

Continuação...

12-59(1 FL brs), 7.8D-&09(5H, m). 7.65(2FL d J=8.OHZ),

7.45-755(2H, m). 6.72(1 H, 6), 6S8(1FL d J=7.9HZ).

" ""<^1; 173-176 523(2FL &). 3B7(3tt $) 1Z64(1H. bm), 7-95-&to(2H, m). 7.93(1FL d, J=72Hz), 7-84(2FL d J=8.OHz), 7.65(2H, d J=8.0@. 7.53(1FL S).

7.47(1H. dd. J=8.0. 8.~. 738(1FL d J=72Hz). 6.72(1H, 154-157 6), 6.68(1H, d, J=8.7HZ), 523(2H. 8). 3.87(3FL 8) 97 ""1m57cr ct—O7^CNH OMe Z94(2H,6). 6AK1H, d J=7.9HZ).

6.76(1FL d7.74-7:82(2R TTÚ. 739-754(6Èl"m), J=8.7HZ). 5.17(2H. S). 3.89(3FL S). 2-39(3H, S) 98 241-244 iicj M, F 7.82(1H, S). 7.80(FFL « J=83HZ), 7.43-7.70(6FL m).

7.18(2FL d J=83Hz), 6.75-6.87(2H. TTÚ. 5.19(2H, S), ·9 i "'<s>Ab~DM. 255-258

3.9O(3H, 5). 3.85(3FL S) HCl jl, %j 1Z49(1 H. brs). 8.09(1H. d. J=8.OHz). 7.88(2FL d, J=83Fk).

,,, ) """omZiy,M. 139-142

7.69(2H, d j=3Hzj 7.58-7.65(2FL m). 7.52(1FL S). 737(1Fl, dd J=8.0. B.OFLÚ. 6.92(1FL d, 2.5Hz). 6.74(1FL d. JM.5HZ), 6.70(1H. dd. J-23. 8.5Fk). 5.26(2H, 6), 3.91(3FL S), 3.83(3H, 6) C<J"\ NH ,0 }jMe 79Q(1FL d d, J=7.9HZ).

2.1Ftz), 6.80(1FL 7.wiR 8.5HZ), dd, J=2-3, 6), 7BO(1FL S).S), 521(2FL 7.73(1H, d

3.S3(3FL J=7.9Hz). 7.46-7.59(5H. m). 7.1 9(1EL d, J=62HZ), 6.85(1FL O ^ W. Me 256-258 S), 3.88(3FL 8) 101 ""' Cj Exemplos 102 a 139 O composto da presente invenção foi produzido da mesma ma- neira que no exemplo 1, usando os compostos de exemplos de referência ou materiais iniciais apropriados. A tabeía 5 mostra as estruturas e proprieda- des dos compostos obtidos.

Tabela 5 Exemplo Ponto de Fórmula Estrutural ) ) " 'H-RMN DMSo-d6) No. ) jFuSãO (°C) l ) '°' °isj; h ,,r .^. '"° !:*:::"'"'""'"" "'""" l 14.78(1Ftbt9. íü.1z(1el brsj, &z7-s3m m), I z&2(iK d ^7Hü z80(1ii $)t 7:759(uL ni), pn,. ! 14-64(1h, brs), l0.1 í(1h, s), 8.11(m d &83Hz), 108 ho1>Ch 1%. 260-262 l 6.62(1FL $).d6.55htt j 7.78QFj m3hl),d 7.77(1h. &&3ítt), 3.88{3h, $), 2.42(3h. $), 7.4$(2h, 4 jmrtú j) " Um, ]s) " 0_, or qmc ) 14M1H.bE). 8J?(2HA&7.5Hz), 7j4(1H, d ' ^nh i m3hú. 783(íh, s), 721-7.62(7k( m), 6.85aFL ·), 109 " ^ÍJ m, 219-222 ) ::1(1H, d=8.3Hz). 52Í(2H, S). 3S3(3H, g, ZÀ2(3hó j "" +A"~ ) ) 12S8(1H tjs)AZiiiiiír=iÃÁ=á 4' NH , j 7.99(1H, Ç, Jã3Hz), 7.73(ÍH, d, J·&8AZ), 758(1A 9t I 110 , _^_ "", jjL , 145-148 i 7.52(2FL d, ^8HZ). 7A7(2H,d,j48HÚ, 6,73(1FL &)F ]

6.70(1H. 4 J·&8XÚ. 5.15(2R S). 3M(3H, $) " OM' ) I 12§6(1ÉL brs). 824(1FL S), &Q7(1FL m), &(mH, dd, I N¢~l -ÇNH ,> I I JQA 83HZ), 7BML d.j=&3Hz] 7.73(1H, d, 111 ) " NG ) 137-140 l j=83Fk).7.6m d jmHÚ, ZXHL brs). 6.76(1K l à $), 6.71(1FL d J=&8hz), 527(M ú. 3.91{3H, g q_O_, O,ç,Ce 8.47-856(1H. m), &15-822(1H, m), 8ÁR(1H, d , j -("NH ) J=8HZ), L86QH S), 7.7±7m(1H m), 7,51(ZFL d 112 ' 17 , ) 252-257 J=83Hz),7,46(2H, 4 M3Rz), &8Z(lit dnkZ4Hz),

6.7J(1FL dd =4, 8.8'Hz), 5.19(2H, $), 3.92(#L S)

F

Continuação...

I 'mR;NH 8,45(1H, S), 8.26-8.30(1H, m), 8.03(1H, d, J"8.8Hz),

7.89(1H, S), 7.63-7.72(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.3Hz), I 113 I HQÍ,) 223-226 7.48(2H, d, J=8.3Hz), 6.84(IH, d, J=2.4Hz), 6.80(IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 5.21(2H, S), 3.94(3H, S) Ci I '©,Q"'"nh 8.14(1H, S), 8.08(1H, d, J=8.3HZ), 8.01(1H, d, J·8.5Hz),

7.81(1H, S), 7.40-7.55(6H, m), 6.82(1 H, d, J=2.2Flz), I 114 i - ,,,Ç 21 7-220 6,77(1H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 5.19(2H, S), 3.92(3H, S),

2.40(3H, S) Me 115 i '"O"bA"i'Ü, .,, 154-157

12.41(1H, brs), 8.09(1H, d, J=8.8HZ), 7.92(2H, d, J"8.3HZ), 7.42-7.56(7H, m), 6.71(1H, S), 6.69(1H, d, J·8.8Hz), 5.14(2H. $), 3.90(3H. $), 1.31(9H, $) ,,, l ""cwod":t'a ,.,, 12.41(1H, brs), 8.10(1H, d, J=8.8Hz), 7.93(2H, d, 177-184 J=7-8Hz), 7.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.68(2H, d J"8.3Hz),

7.44-7.53(3H, m), 6.74(1K S), 6.70(1 H, d, J=8-8Hz),

5.26(2H, S), 3.91(3H, S), 131(9H, S)

8.35(1H, S), 8.15(1H, S), 8.09(1H, d, J=7.5Hz), 8.02(1 H, ,,, |""cn1yj::{) 243-246 d, J=8.5Hz), 7.90(2H, d, J=8.3HZ), 7.85(1H, S), 7.69(2H. d J=8.3HZ), 7.53(1 H, dd, J=7.5, 7.5HZ), 7.46(1H, d, J·7.5Hz), 6.87(1H, d, J=Z2Hz), 6.80(1 H, d, J-22, N 8.5Hz), 5.33(2H, S), 3.94(3H, S), 2.42(3H, $) 118 Ni'ç^ 233-241

8.46(2H, d, J=1.9HZ), 8.04(1H, d, J·8.7Hz), 7.87(1H, S).

7.83(1H, dd, J=1.9HZ), 7.50(2H, d J=8.BHz), 7.46(2H, d, J=8.8Hz), 6.81(1H, d, J=2.4Hz), 6.76(1H, dd, J=2.4,

8.7Hz), 5.19(2H, S), 3.92(3H, S) Cl , , , l '""F,A°Znh 8.73(1H. S), 8.64(1H, d, J=8.1Hz), 8.05(1H. d J·8.6Hz),

7.99(1H, d, J=8.1Hz), 7.92(1H, S), 7,88(1H, dd, J=7.8, HcÍp 231-236 I 8.1Hz), 7.53(2H, 4 J=8-6Hz), 7-48(2H, d, J=8-6Hz), 6,86(1H, d, J=2.2HZ), 6.81(1FL dd, J=2,2, B.6Hz), Cf, 5.22(2H, S), 3.95(3H, S) ,,, I "-{3'o-t3";r::' if' >250

8.42(1H, d, J·1.8Hz), 8-33(1H, S), 8.02(1H, d, J=8.6Hz), 7,88-7.92(3FL m), 7.69(2H, d, J-83Hz), 6.86(1H, d, J=22HZ), 6.80(1H, dd, J=2.2, 8.6HZ), 5.33(2H, S),

3.94(3H, S) ,,, I O"D°:;w'"0 8-47-856(1H. m), 8.15-8.22(1H, m). 8.02(1H, d, J=8.5Hz), 7.88(1H, $), 7.77(1H, dd, J·8.6, 19.OFlz), 247-249 7.50(2H, d, J=7.2Hz), 7.42(2H, dd, J=72, 7.2HZ), HCÓ ^F

7.36(1H, dd, J·72, 72Hz), 6.84(1H, d, J=2.1Hz), È 6.80(1H, d, J=8.5Hz), 5.21(2H, S), 3.93(3H, S) ,,, |o"bgZy'. 12.64(1H, brs), 7.93-8.18(3H, m), 7.56(1H, $), 7.30- 754(7H, m), 6.67-6.81(2H, m), 5.14(2H, S), 3.91(3H, S) 142-145 tí ,,, O"'q cj";ú" 12.58(1H, brs), 7.98-8.12(3FL m), Z46-7.57(5H, m), 160-163 7.31-7.45(3H, m), 6.66-6.79(2FL m). 5.14(2H, $).

3.90(3H,s) ím

Continuação...

i 124 I o"'Ai::ç'| 8.62(1H, S), 826(1H, d, J=8.6Hz), 7,99(1H, d, J·8.6HZ),

7.91(1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, S), 7.48(2H, d, J=7.3HZ), 242-245 7.40(2H, dd, J=7.3, 7,3Hz), 7.34(1H. d, J=73Hz).

8.82(1H, S), 6.78(1H, d, J=8.6HZ), 5.19(2H, S), 3.92(3H, $) I ,,, |O"°1i:3'nN,A, 12.75(1 H, brs), 7.99-8.1 7(3H, m). 7.30-7.67(7H, m),

6.68-6.78(2H, m), 5.15(2H, S), 3.91(3H, S) 161-163

12.75(1H, brs), 826-8.47(2H, m), 8.1 1(1H, d J=7.3Hz), , ,, (>'A7: 159-162

7.64-7.78(2H, m), 7.60(1H, brs), 7.50(2H, d, J=7.3HZ),

7.41(2H, dd, J·7.3, 7.3HZ), 7.35(1H, d, J=7.3HZ), 6.68-

6.79(2H, m), 5.15(2H, S), 3.91(3H. $) CF3 OMe 8.15(1H. S). 8.09(1H, d, J=7.9Hz), 8.01(1H, d. J=8.7Hz).

"' " '°Uiz:

7.84(1H. $), 7.32-758(7H, m), 6.85(1H, d, J=2.4HÜ 194-196 6.80(1H, dd, JQ.4, 8.7Hz), 5.21(2H, $), 3.94(3H, S),

2.43(3H, $) Me ün\ OMe 8.24(2H, d, J=9.2Hz), 7.96(1H, d, J=8.6HZ), 7.79(1H, S). )u)jNH 7.50(2H, d, J=7.3Flz), 7.42(2H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 128 ~ 'èY> 154-165 7.37(1H. d, =7.3Hz), 720(2H, d, J·9.2Hz). 6.85(1H, d HC«^OMe J"2.2Hz), 6.80(1 H, dd, JM.2, 8.6Hz), 521(2H, S),

3.93(3H. $). 3.88(3H. $) 0_, RMe 12.39(1H, S), 8.Q8(1H, d, J=7.9Hz), 7.91(2H, d, 129 O ,_, ~GNH N" L." t.8u 227"229 J=8.3Hz), 7.26-7.53(8H. S), 3.89(3H, m), 6.65-6.78(2Fj m).-5.12(2H, S), 130(9H, $) l I 7.99(1 H. d, J=8.6HZ), 7.91-7.96(1H, m), 7.85(1 H, S), 130 o"^"?5¢ i 7.84(1H, d, J=8.1Hz), 7.55(1H, dd, J=8.1, 8.1HZ), 236-238 I 7-50(2H, d, J·7.3Hz), 7.42(2H, dd, J=7.3, 7.3HZ), I 7.37(1H, d, J=7.3Hz), 7.20(1H, dd, J=22, 8,1HZ), I 6.85(1Fl, d, J=2.2Hz), 6.80(1H, dd, J=22. 8.6Hz), ) 5-21(2Fl, $), 3.93(3H, S), 3.90(3H. $) F I 12.59(1 H, brs), 8.09(1H, d, J=8.3Hz), 8.01(1H, d, 131 '~?iN,Ò, , ) J=8.3Hz), 7.64(1H, dd, J=8.3, 8.3Hz), 7A7-7.58(4H. m), 191-194 I 7.36(1H, d, J·8.3HZ), 6.68-6.79(2H, m), 5.17(2H. S).

I 3.91(3H. S) I 12.79(1 H, brs), 822(2H, d, J·7.8Hzj, 8.10(1H, S), ,32 "ALrrY' I 7.83(2H. d, J=7.8Hz), 7.64(1H, dd, J=8.3, 8.3HZ), 165-166 I 7.58(IH, brs), 7.52(1H. dd, ,k2.1, IO.OHz), 7.36(1H, d, G^CF, I J"8.3Hz), 6.67-6.81(2H, m), 5.18(2H. $), 3.92(3H, S) I 8.25-8.32(2H, m), 7.95(1H, d, J=8.3Hz), 7,B8(1H, B).

,,, "tA&NH I 7.65(1H, dd, J·8.3, 8.3Hz), 7.50-7.58(3H, m), 7.38(1H, 259-260 I dd, J=2.0, 8.3Hz), 6.82-6.89(2H, m), 5.24(2H, S), I 3.94(3H, S) HCl La, F 7.95(1H. d, J=8.3Hz), 7.88(1H, S), 7.84-7.87(1 H, m), ,,, "<-:"od"íi-'{-., ! 7-78(1H, d, J=8.3Hz), 7.65(1H, dd, J=8.3, 8.3Hz), 7-50- 245-249 ! 7.59(2H. m), 7.38(1H, dd, J·2.4, 8.3HZ), 720(1H, dd, I J=2.4, 8.3Hz), 6£7(1H, d, J=2.4Hz), 6.84(1H, dd, J=2.4, I 8.3Hz), 5.24(2H, S), 3.94(3H, S), 3.89(3H, S)

Contin uação... F pmc 12.45(1h, brs), 8.03(1h, d J=7.8Hz), 7-85(1h, s), 135 ""O7)mC>rNH 7.80(1fl d. J=7.8Hz), 7.64(1h. dd, j=8.3, 8.3Hz), — nàç 115-120 7.51(1h. dd, jm.o, 102hz), 7.48(1h, 8), 7.3t-7.38(2h. m), 7.1 7(1h, d, J=7.8Hz), 6.74(1 h. s). 6.71(1 h, d, Me J=2.4Hz), 5.1 7(2h, s), 3,91(3h, s), z38(3h, 5) f c<ÁHmyH om, '.64(1h,

12.37(1h,dd. j·8.0. brs), 8.ohz).

8.02(1h, 7.51(1h, brs), 7.90(2h,dd jma, 9BHzj, d. J=8.3Hz), 136 ' = N" |1, 152-155 7.46(1 H, s), 7.36(1lt dd, J·2.0, 8.OHz), 727(2H, d, J=8.3Hz), 6.73(1H, s), 6.71(1H, d J=2.4Hz), 5.17(2H. s), Me 3.90(3H, s), 2.34(3H, s)

F f_Ó_ , ,j_ÇM, 837(1H, m), 8.08-8.17(1H, m), 7.98(1H, d, J=8.3Hz), C l , _ÇNH 7.90(1H, S), 7-72-783(1H, m), 7-65(1H. d j=8.3Hz), 137 \—/ èY> 251-255 7.53(1FL dd, j=2.0, 102Hz). 7.38(1H. d. J=8.3Hz). 681- HCl Y^f 6.89(2h, m), 524(2fl 8). 3.94(3h, s) f

F RÀ LT 8.57(IH, d, J-Q2Hz), 822(1H, dd, J=22, 8.5Hz). C J"NH 7.98(1H, d, J=8.3HZ), 794(1H, d, J=8.5Hz), 7.90(1H, S), ~ 254-258 7.65(1H. 4 J=8.3Hz), 7.53(1H, d« JQ.O, 9.8HZ). 138 Hcl[Yjm 7.38(1 H. d, J=8.3HÜ 6£1-6.87(2H, m), 5.23(2H, S), à 3.94(3H. S) B25(2H, dd, JM.9, 6.3Hzj. 7.99(1H, d J=8.5Hz).

F "Ó%mCK" ^ _T 249-251 10.2HZ). 8),

7.88(1H. 7.37(1FL dd, J;.O,m),

7.62-7.70(4H, 8.OHz), B.87(1FL

7.53(1H. d, dd, J=2.0.

m J=22HZ), 6.B4(1H, dd, -22, 8.5Hz), 524(2H, 6). HCI U 3.95(3H, S) Exemplos 140 a 188 O composto da presente invenção foi produzido da mesma ma- neira que no exemplo 1, usando materiais iniciais apropriados. A tabela 6 mostra as estruturas dos compostos obtidos. Tabela 6 Exemplo I Fórmula Estrutural I No.

140 B,EbAZyH 141 "A=7Cl ,

CN 142 "'D"O<Z?y, j^" F

Exemplo , l Formula Estrutural i No.

CN |143 I "<µo^°Znh G^cí

CN |144 I "4J"o (J'°":k7Cj, M,

CN |145 I "'n"o<°",Fw"", ~ '-^CF, 4 |146 I "<ç:")b'w7;o " l"' l "A:'::bç'cL,

CN |148 I "'t"o"b':l'~F luj"F·

CN l 149 i "'"t""o"m:"" ~^ Kçj

CN |150 I "^"°"M-" ~ Me

CN )151 I "^"°"t<""j,j ,,, )'5' I ""<->^"",,;

I Exemplo I Fórmula Estrutural I No.

|153 ! '"<>'^" n" L, : f |154 I """Q>r?7c(: jJMe |155 I '""Q"o<>ÇÍ' <^ci b |156 I ""<j"bAyÕ Me

Exemplo . Formula Estrutural No.

163 ""Q":"b_ç",,] ,,, 8,40(2H, dd, j=5,1, 9,OHz), F3c"O—::r'\m-NH 8,21(1H, S), 7,76-7,80(3H, 164 O Ay> 242-245 ")T 7,69(2H, d, J=8,3HZ), N" I "í 7,51-7,58(3H, m), 7,18(1 H, d, HCl I~ ^F J=8,3Hz), 5,19(2H, S), 3,93(3H, S) 12,89(1H, S), 8,20(2H, d, J=7,8Hz), 7,84(2H, d, ^ MeO\ \ / , J=7,8HZ), 7,81(1H, $). f3c1j> Qnh 7,78(2H, d, J=7,8HZ), 165 N" I~ 130-132 7,69(2H, d, J=7,8HZ), ^CF3 7,51(1H, J=8,3HZ), S), 7,40(1H, d, 7,06(1H, d, J=8,3HZ), 523(2H, S), 3,88(3H, S) 12,49(1 H. S), 8,09(1H, d, ,OMe " J=8,5Hz), 8,04(2H, dd, J=5,6, f3cKj_\ NFI 8,8HZ), 7.78(2H, d, J=8,3HZ), O ^Í> 7,71(2H, d, J=8,3HZ), 166 tl, A 176-179 7,52(1H, S), 7,31(2H, dd, F J=8,8, 8,8HZ), 6,75(1H, d, j=2,2HZ), 6,71(1 H, dd, j=2,2, 8,5Hz), 5,27(2H, S), 3,91(3H, S) 12,78(1H, S), 8,22(2H, d, ,OMe J=8,3HZ), 8,11(1H, d, f3"-O_\ NH J=7,8HZ), 7,83(2H, d, O ÁY-> J=8,3HZ), 7,78(2H, d, 167 N" L "L 177-179 J 7,8HZ), 7,72(2H, d, J CF3 J=7,8HZ). 7,61(1H, S), 6,77(1H, S), 6,73(1H, d, J=7,8HZ), 5,28(2H, S), 3,92(3H, S) 12,59(1H, S), 8,58(1H, d, J=4,1 Hz), 7,98-8,11(2H, m), Q :"bçyH 7,85(1 H, ddd, j=1,7, 7,5, 168 164-167 7.5Hz), 7,69(1H, S), 7,55(1H, L^, d, J=7,5HZ), 7,49(1 H, S), 7,25-7,42(4H, m), 7,03(1H, d, J=7,9Hz), 5,18(2H, S), 3,88(3H, S)

8,58-B,60(1H, m), 8,21(2H, d,

Q :"b-cNH J=7,9HZ), 7,82-7,88(3H, m), 7,74(1 H, brs), 7,56(1 H, d, 226-227 J=7,9HZ), 7,49(1H, S), 7,34- 169 N" ci CF, 7,39(2H, m), 7,07(1H, d, J=7,9HZ), 5,19(2H, S), 3,89(3H, S) 8,78(1H, d, J=4,6Hz), OMe 8,40(2H. dd, j=5,2, 8,9HZ), üN, \on1aL, 8,23(1 H, dd, j=6,4, 7,9HZ), 8,06(1H, d, J=8,5Hz),

254-257 7?88(1H, S), 7,86(1 H, d, 170 j=7,9HZ), 7,69(1 H, dd, j=4,6, 6,4Hz), 7,54(2H, dd, j=8,9, 8,9HZ), 6,94(1H, d, J=2,5HZ), 6,85(1 H, dd, j=2,5, 8,5Hz), 5,47(2H, S), 3,95(3H, S)

255-258 8.82(1H, d, J=5,OHZ), 8,55(1H, d, J=8,3HZ), 8,31(1H, dd, j=7,5, 7,5HZ), OMe 8,12(1H, d, J=8,3HZ), 8,05(2H, d, J=8,3HZ), 171 (-N' 'o|VG I 7,97(1 H, S), 7,93(1 H, d, HCli|, A,, j=7,5Hz), 7,77(1H, dd, j=5,0, 7,5HZ), 6,95(1H, d, J=2,1HZ), 6,87(1 H, dd, j=2,1, 8,3Hz), 5,52(2H, S), 3.97(3H, S)

172 ':-' :'bc;c,,

1"73 r"::bç",, i , ,, tu°rZ-"L A , 174

(,3w,r:Z-l'a 175 '"^CF,

"mÁomj"| .i , , 176

177 "'«7-tm-]t1 ,,,

"'_C:""oR"/:-« , 178 179 180

NC 181 N"-( J-, ljlH 182

NC 183 ^ MeO, 8,85(1H, S), 8,46(2H, d, F3C_\ J_\ ; \ / NH J=8,3HZ), 8,24(1H, S), N_ O èY> 8,15(1H, d, J=7,8Hz), HCI LL^F 8,01(2H, d, J=8,3HZ), 248-252 7,95(1H, d, J=7,8HZ), 7,71(1H, S), 7,55(1H, d, J=8,3HZ), 7,21(1H, d, J=8,3HZ), 5,32(2H, S), 184 3,90(3H, S) M'O—, /I 8,88(1H, S), 8,40(2H, "' 'N=J b-( )—t"" dd, J=5,1, 9,OHZ), :mcL 8,23(1H, S), 8,17(1H, d, CF3 J=7,8HZ), 7,98(1H, d, 185 252-254 J=7,8HZ), 7,77(1H, d, j=2,OHZ), 7,58(1 H, dd, J=2,0, 8,3HZ), 7,54(2H, dd, j=9,0, 9,OHz), 7,24(1H, d, J=8,3HZ), 5,35(2H, S), 3,92(3H, S) m"o,_ \ , 8,55(1 H, ddd, j=2,1, "" \—/ b<)~sy' 7,5, 11,6hz), 8,19- 186 _ ' "<ÇlX -F HCI 252-254 8,23(2H, m), 7,74- f 7,81(4H, m), 7,69(2H, d, J=7,9HZ), 7,56(1 H,

dd, j=2,1, 8,3HZ), 7,18(1H, d, j=8,3Hz), 5,29(2H, s), 3,92(3H, s)

'3"_cn ~nh OMe 12,58(1H, d, s),8,02(2H, j=8,5Hz), 8,09(1H, '^JCÍ d, j=8,3Hz), 7,78(2h, " "Cl d, j=8,3Hz), 7,71(2H,

187 180-182 d, j=8,3Hz), 7,52- 7,55(3H, m), 6,75(1H, d, j=2,2Hz), 6,71(1H, dd, j=2,2, 8,5HZ), 5,27(2H, s), 3,91(3H, s) 8,50(1H, ddd, j=1,8, _,OMe 7,7, 11,6Hz), 8,17- ""1^4>ç= 8,20(1H, m), 8,02(1H, '"' 'LrA, d, j=8,5Hz), 7,89(1H, 188 f >250 s), 7,71-7,80(5H, m), 6,87(1H, d, j=2,OHz), 6,81(1H, dd, j=2,0, 8,5Hz), 5,34(2H, s), 3,94(3H, s)

Exemplo teste 1

Teste de Confirmação de Efeito de Ativação de LPL em Células de Músculo Esquelético Humano e Células de Músculo Esquelético de Ca-

mundongo

5 Células de músculo esquelético humano (mioblastos de músculo esquelético humano) ou células de músculo esquelético de camundongo

(células C2C12) que foram semeadas nas pIacas, cultivadas, e diferenciadas foram expostas a meio de cultura contendo dimetil sulfóxido 0,3°6 no qual o composto da presente invenção foi dissolvido (concentração: 10 µM ou 30 µM). O meio foi removido 8 horas após exposição, 10 mM de tampão Tris-

HCl (NaCl 150 mM, 10 µ/mL: contendo sódio heparina) foi adicionado às cé-

Iulas, e as células foram incubadas a 37"C na presença de CO2 5% por 10 minutos.

A atividade de LPL no sobrenadante foi medida usando um conjun-

to de ensaio de atividade de LPL (produzido por Roar Biomedical lnc). Ativi-

dade de LPL foi avaliada com base no aumento na intensidade de fluores-

cência 10 a 70 minutos após mistura do sobrenadante com substrato de L-

PL.

O valor médio de aumento na intensidade de fluorescência das células expostas a meio de cultura contendo dimetil sulfóxido 0,3°6 da presente in- venção foi usado como o valor médio do grupo controle. Observar que os compostos dos exemplos 18, 19, 32, 45 e 57 foram testados usando células de músculo esquelético humano, e outros compostos foram testados usando 5 células de músculo esquelético de camundongo. A taxa de aumento (%) foi calculada dos valores medidos da ati- vidade de LPL no grupo controle e do grupo experimental, de acordo com a seguinte fórmula. A taxa de aumento na atividade LPL (°/0) = [(valor médio do gru- lO po experimental) - (valor médio do grupo controle)] / (valor médio do grupo controle) MOO A tabela 7 mostra os resuítados.

- Tabela 7 Quantidade de Adição - Exemplo No. 10 uM 30 uM 1 64 360 2 13 38 3 43 62 4 31 45 5 14 42 7 69 197 10 46 275 11 96 231 13 46 234 15 79 97 16 54 119 17 81 143 18 23 23 19 24 28 23 40 95 24 59 77 26 31 51

Quantidade de Adição Exemplo No. 10 uM 30 28 30 53 11 47 31 10 38 32 22 57 33 60 84 36 6 113 38 35 100 42 47 131 43 64 157 45 23 32 46 49 88 47 38 120 48 18 96 49 47 147 50 20 70 51 16 115 54 18 87 55 49 94 56 38 62 57 19 40 58 45 150 59 22 73 — 61 53 92 65 24 46 66 24 32 67 22 34 68 10 289 69 52 142 70 22 87

Quantidade de Adição Exemplo No. 10 uM 30 µM

71 42 114 72 70 123 73 55 108 74 10 55 75 43 89 76 115 263 77 54 133 78 14 60 79 16 64 80 21 302 81 32 89 82 27 86 83 29 100 84 53 97 85 10 99 86 40 375 87 23 144 88 12 98 90 18 130 91 28 95 92 42 123 93 36 174 94 9 15 96 27 96 97 27 63 99 14 90 100 12 43 102 44 88 103 30 92

Quantidade de Adi Exemplo No. 10 uM 30 µM 104 74 365 109 12 77 110 37 106 111 61 81 112 58 199 113 4 123 115 62 88 116 36 84 118 80 102 119 67 174 121 113 270 123 11 42 124 93 113 126 99 297 128 49 208 130 9 170 132 35 213 133 63 236 134 32 308 139 71 128 164 4 228 165 38 476 167 37 104 A tabela 7 indica um aumento na atividade de LPL causada pelo composto da presente invenção. [Exemplo Teste 2] Teste de Confirmação de Ação de Melhora de Lipídio e Efeito de inibição do Ganho de Peso Corporal Ratos SD de 8 semanas (japan Charles River: peso corporal médio de aproximadamente 350 g) foram usados.

Suspensão de goma ará- bica aquosa 5°/0, que foi preparada tal que a dosagem de um composto da presente invenção era de 100 mg/kg de peso corporal, foi oralmente admi- nistrada ao grupo experimental em uma quantidade de 5 ml/kg de peso cor- 5 poral.

Suspensão de goma arábica aquosa de 5°/0 (não contendo qualquer composto da presente invenção) foi oralmente administrada ao grupo contro- le em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal.

Os ratos foram agrupa- dos de acordo com seu peso corporal em 8 semanas de idade, tal que cada grupo tivesse 5 ratos.

Os compostos teste foram oralmente administrados 10 cada dia em um tempo fixo por 5 dias ou 2 semanas, começando quando os ratos tivessem 9 semanas.

O peso corporal foi regularmente medido durante o período da administração oral, e o efeito de inibição do ganho de peso

- corporal foi obseNado. 4 horas após administração final do composto teste, o sangue foi coIetado da veia, o plasma foi separado do sangue coletado, e 15 os exames bioquímicos sanguíneos (triglicerídeo, HDL-colesterol) foram rea- . lizados.

A taxa da inibição do ganho de peso corporal (°/0) foi calculada dos pesos corporais medidos de ratos no grupo controle e no grupo experi- mental, de acordo com a seguinte fórmula.

A tabela 8 mostra os resultados. 20 Taxa de inibição do ganho de peso corporal (°/0) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] / (valor médio do grupo controle) "100 Exames bioquímicos sanguíneos de ratos no grupo controle e no grupo experimental foram realizados.

As taxas da modificação (°6) foram 25 calculadas de acordo com as seguintes fórmulas dos valores medidos obti- dos dos exames bioquímicos sanguíneos.

A tabela 8 mostra os resultados.

Taxa de redução em níveis de triglicerideo (°/0) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] /(valor médio do grupo controle) moo 30 Taxa de aumento em níveis de coiesterol HDL (°/0) = [(valor mé- dio do grupo experimental) - (valor médio do grupo controle)] / (valor médio do gmpo controle) MOO

Tabela 8 Efeito no Peso Corporal Exemplo N° Taxa de inibição de ganho de oral 18 13 19 11 32 8 45 12 52 6 57 14' 67 7 70 14' 74 6 84 8 A tabela 8 confirmou que o composto da presente invenção tem -

O um efeito de inibição do ganho de peso corporal em ratos normais. 5 Tabela 9 I Exemplo No. I Taxa de aumento nos ní- I Taxa de aumento nos níveis t I veis de triglicerídeos (°/0) : de colesterol HDL (°/0) 18 69 171 19 79 99 32 57 16 45 51 27 52 62 36 ' 70 64 34 74 46 64 84 48 187 A tabela 9 confirmou que o composto da presente invenção tem o efeito de reduzir níveis de triglicerídeo no sangue e o efeito de aumentar os níveis de colesterol HDL (bom colesterol). Um aumento excessivo nos níveis de triglicerídeo no sangue pode causar hiperlipidemia e arteriosclero- lO se. Por outro lado, um aumento em níveis de coIesterol HDL pode inibir o início de hiperlipidemia e arteriosderose.

Consequentemente, estes resulta- dos sugeriram que o composto da presente invenção é eficaz na prevenção e tratamento de hiperlipidemia e arteriosclerose.

Exemplo Teste 3 5 Teste de Confirmação de Ação Antiobesidade em Camundongos em Dieta de Obesidade.

Camundongos AKR/J foram usados.

Estes camundongos foram alimentados uma dieta rica em gordura com gordura de 6Ô°/o kcal, e um mo- delo de obesidade dietética foi desenvolvido.

A suspensão de goma arábica 10 aquosa 5°/0, que foi preparada tal que a dosagem de um composto da pre- sente invenção seja 20 mg/kg de peso corporal, foi oralmente administrada ao grupo experimental de camundongos obesos em uma quantidade de 5

- ml/kg de peso corporal.

A suspensão de goma arábica aquosa 5°/0 que não contém nenhum dos compostos da presente invenção foi administrada ao ' 15 grupo controle em uma quantidade de 5 ml/kg de peso corporal.

Os camun- . dongos foram agrupados de acordo com o peso corporal.

A suspensão teste foi administrada diariamente em um tempo fixo por 4 semanas.

O peso cor- poral foi medido durante o periodo da administração oral, e o efeito de inibi- ção do ganho de peso corporal foi confirmado.

A taxa da redução de peso 20 corporal (°/0) foi calculada dos pesos corporais medidos de camundongos no grupo controle e do grupo experimental, de acordo com a seguinte fórmula.

A tabela 10 mostra os resultados.

Taxa da redução de peso corporal (°/0) = [(valor médio do grupo controle) - (valor médio do grupo experimental)] / (valor médio do grupo con- 25 trcde) moo.

Tabela 10 Efeito em camundongos em obesidade dietética Êxemplo No. I Taxa da redução de peso corporal (°/0 23 13 32 11 45 11 57 17 A tabela 10 indica que o efeito da redução de peso corporal também foi obseNado em um modelo de camundongos obesos. Consequen- 5 temente, o composto da presente invenção foi confirmado para ser eficaz no allvio de obesidade.

Exemplo de Preparação 1 0 Preparação de Comprimidos < Usando o composto obtido no Exemplo 18 como um ingrediente . 10 ativo, os comprimidos (10000 comprimidos) cada um contendo 300 mg do composto foram preparados de acordo com a seguinte formulação.

" Composto obtido no Exemplo 18 3000 g Lactose (produto de Japanese Pharmacopeia) 335 g Amido de milho (produto de Japanese Pharmacopeia) 165 g 15 Carboximetilcelulose de Cálcio (produto de Japanese Pharmacopeia) 125 g Metilcelulose (produto de Japanese Pharmacopeia) 60 g Estearato de magnésio (produto de Japanese Pharmacopeia) 15 g De acordo com a formulação acima, o composto obtido no e- xemplo 18, Iactose, amido de milho e carboximetilcelulose de cálcio foram 20 suficientemente misturados. A mistura foi granulada usando uma solução aquosa de metilcelulose, filtrada com uma tela de 24 mesh, misturada com estearato de magnésio, e comprimida em comprimidos, por meio disso pro- duzindo os comprimidos desejados.

Exemplo de Preparação 2 25 Preparação de Cápsulas Usando o composto obtido no exemplo 57 como um ingrediente ativo, as cápsulas de gelatina dura (10000 cápsulas) cada uma contendo

200 mg do composto foram preparadas de acordo com a seguinte formula- ção.

Composto obtido no exemplo 57 2000 g Celulose cristalina (produto de Japanese Pharmacopeia) 300 g Amido de milho (produto de Japanese Pharmacopeia) 170 g Talco (produto de Japanese Pharmacopeia) 20 g Estearato de magnésio (produto de japanese Pharmacopeia) 10 g De acordo com a formulação acima mencionada, cada um dos componentes foi triturado em um pó fino, e os pós foram misturados para formar uma mistura uniforme e carregados em cápsulas de gelatina de um tamanho desejado para administração oral, por meio disso produzindo as cápsulas desejadas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fenilimidazol representou pela seguinte fórmula geral (1): [Quim. 1] R7 ,R8 R,5 ""°"(\ / / '""' (1) 'N"4r4 R2' k 5 em que R' representa um átomo de hidrogênio, um grupo fenil alquila inferior ou um grupo piridil alquila inferior, e o anel de benzeno e o anel de piridina são opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes se- lecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo cia- "k no e grupos alquila inferior substituídos por halogênio. Um de R2 e R3 repre- 4 lO senta um átomo de hidrogênio e o outro representa um grupo alcóxi inferior. R4 representa um grupo alquila inferior, um grupo furila, um grupo tienila ou r% um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecio- nados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior 15 e grupos alquila inferior substituidos por halogênio. R5 e R6 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. R7 e R8 são os mesmos ou diferentes, e representam um átomo de hidrogênio ou um grupo alcóxi inferior. Entretanto, quando R' representa um grupo fenil alquila inferior não substituído, R2 representa um grupo alcóxi 20 inferior, R3 representa um átomo de hidrogênio, R' representa um grupo fe- nila não substituído ou um grupo fenila tendo 1 ou 2 grupos alquila inferior substituídos por halogênio, e R5 representa um átomo de hidrogênio, R6 não é um átomo de hidrogênio.

2. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, 25 em que R7 e R8 representam um átomo de hidrogênio na fórmula geral (1).

3. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa um grupo tienila na fórmula geral (1).

4. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou

2, em que R4 representa um grupo furila na fórmula geral (1).

5. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R' representa um gmpo fenila opcionalmen- te substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consis- 5 tindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupo carboxila, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior subs- tituidos por halogênio.

6. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo fenil alquila inferior não subs- lO tituído ou um grupo fenil alquila inferior substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

^, 7. Composto de feniiimidazol de acordo com a reivindicação 6, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo "" 15 consistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4- . cIorobenzila, 4-trifluorometilbenzila, 4-cloro-2-fluorobenzila e 4-bromo-2- fluorobenzila.

8. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 6, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo 20 consistindo em benzila, 4-cianobenzila, 3-cianobenzila, 2-cianobenzila, 4- clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila.

9. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 6, em que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo tienila, um grupo furila ou um grupo fenila opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecio- 25 nados a partir do grupo consistindo em grupos alquila inferior, grupos alcóxi inferior, átomos de halogênio, grupos alcoxicarbonila inferior e grupos alquila inferior substituídos por halogênio.

10. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 6, em que, na fórmula geral (1), R' é um grupo selecionado a partir do 30 grupo consistindo em 2-tienila, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3- fluorofenila, 3-flúor-4-metilfenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3- trifluorometilfenila, 2-trifluorometilfenila, 4-clorofenila, 3-cIorofenila, 3,4-

diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4-carboxifenila, 4- (1,1-dimetiletil)fenila, l-metiletila e 4-metilfenila.

11. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 10, 5 em que, na fórmula geral (1), R4 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-tieni)a, 3-tienila, 3-furila, fenila, 4-fluorofenila, 3-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila, 2- trifluorometilfenüa, 4-clorofenila, 3-clorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 3-cloro-4-fluorofenila, 3-metoxifenila, 4-metoxicarbonilfenila, 4- 10 (1,1-dimetiletil)fenila, 1-metiletila e 4-metilfenila.

12. Composto de fenilimidazol de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R' é um grupo piridil alquila inferior op- - cionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em átomos de halogênio, grupo ciano, e grupos alquila

W 15 inferior substituldos por halogênio. 0

14. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo piridil alquila inferior op- cionalmente substituído por um grupo alquila inferior substituído por halogê- nio.

15. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 14, 25 em que, na fórmula geral (1), R' é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 2-piridilmetila e 6-trifluorometil-3-piridilmetila.

16. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que, na fórmula geral (1), R1 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 4-clorobenzila e 4-bromo-2-fluorobenzila, e R' 30 é um grupo selecionado a partir do grupo consistindo em 4- trifluorometilfenila, 4-fluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-clorofenila, 3,4- diclorofenila e 4-metilfenila.

18. Composto de fenilimidazol de acordo com a reivindicação 1, selecionada a partir dos seguintes compostos: "4-[4-(4-bromo-2-fluorobenzilóxi)-2-metoxifenil]-2-[4- (trifluorometil)fenil]-1 H-imidazol "4-[4-(4-c|orobenzjlóxi)-2-metoxifenil]-2-[4-(triRuorometi|)feni]]- 10 1H-imidazol "4-(4-benzi|óxi-2-metoxifeni|)-2-(4-f|uorofeni|)-1 H-imidazol '4-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)-2-(4-¶uorofenil)-5-metil-1 H-imidazol

19. Composição farmacêutica contendo, como um ingrediente a- tivo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

20. Ativador de LPL contendo, como um ingrediente ativo, o 30 composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

21. Agente para prevenção e tratamento de hiperlipidemia con- tendo, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

22. Agente antiarteriosclerótico contendo, como um ingrediente ativo, o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

23. Agente antiobesidade contendo, como um ingrediente ativo, 5 o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18.

24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 para uso em ativação de LPL.

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