BRPI1009689B1

BRPI1009689B1 - preparação espalhável para auxiliar na cicatrização de feridas e melhorar as características do tecido pós epitelialmente desenvolvido no local da ferida e método para a obtenção de uma preparação espalhável para auxiliar na cicatrização de feridas e no desenvolvimento de tecido de cicatriz

Info

Publication number: BRPI1009689B1
Application number: BRPI1009689-2A
Authority: BR
Inventors: Guilbaud Paul
Original assignee: Advanced Bio Tecnologies Inc
Priority date: 2009-06-18
Filing date: 2010-06-18
Publication date: 2019-11-12
Also published as: JP5740398B2; US9795706B2; US20130183256A1; EP2442771A1; CN102802572B; US20140314695A1; CA2765964C; CY1123227T1; US9339546B2; CN102802572A; JP2015166362A; IL217056A; SI2442771T1; PT2442771T; DK2442771T3; IL217056A0; PL2442771T3; WO2010148310A1; RU2011152511A; RU2530657C2

Abstract

preparação espalhável para auxiliar na cicatrização de feridas e melhorar as características do tecido pós epitelialmente desenvolvido no local da ferida e método para a obtenção de uma preparação espalhável para auxiliar na cicatrização de feridas e no desenvolvimento de tecido de cicatriz são descritos 1) um método para aumentar extremamente a solubilidade dos componentes ativos úteis nos preparados de formação da matriz de siloxano e 2) os próprios preparados associados. os coagentes volatilizantes são utilizados para obter novos géis contendo os aditivos anteriormente insolúveis em siloxano.

Description

PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL PARA AUXILIAR NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E MELHORAR AS CARACTERÍSTICAS DO TECIDO PÓS EPITELIALMENTE DESENVOLVIDO NO LOCAL DA FERIDA E MÉTODO PARA A OBTENÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL PARA AUXILIAR NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E NO DESENVOLVIMENTO DE TECIDO DE CICATRIZ

Referência a pedido correlato

O presente pedido reivindica a prioridade ao Pedido de Patente Norte-americano N°. 12/487.498, depositado em 18 de junho de 2009.

ANTECEDENTES

As lacerações e outras feridas que comprometem a integridade da pele são bastante comuns, e a maioria das pessoas já passou por isso, desde um joelho ralado até uma ferida que constitui risco de vida, tal como uma facada ou uma queimadura grave. Muitas rupturas da pele implicam a possibilidade de desfiguração devido às cicatrizes.

O desenvolvimento de tecido cicatricial é uma resposta defensiva a uma lesão pelo fato de que repara uma ruptura na pele, eliminando um local de infecção potencial e nova lesão. No entanto, a formação flagrante de tecido cicatricial pode resultar em uma superfície dérmica resistente sem a cor ou a consistência da pele circunvizinha.

Uma vez que a flexibilidade e a elasticidade do tecido cicatricial diferem daquelas da pele natural, o tecido cicatricial pode finalmente limitar as vidas daqueles que por ele são afetados. O tecido cicatricial é geralmente mais resistente do que o tecido da pele na área circunvizinha.

Isto é especialmente verdadeiro para o tecido cicatricial em que a pele é submetida à deformação e às tensões elásticas, tal como ou atrás do joelho ou do cotovelo. Tais áreas podem estar sujeitas a rupturas na borda da pele/do tecido cicatricial. O tecido cicatricial, particularmente as cicatrizes novas, que cobrem áreas que têm sulcos naturais para facilitar a flexão, como as linhas nas palmas das mãos,

Petição 870190079764, de 16/08/2019, pág. 5/11

2/33 são frequentemente fracas nestas linhas de flexão. O estiramento causado ao abrir e fechar a mão pode romper o tecido cicatricial nestes sulcos naturais, tendo por resultado um acúmulo de tecido cicatricial em um ou outro 5 lado do sulco, fazendo até mesmo com que o tecido recémformado no sulco tenha uma suscetibilidade ainda maior à ruptura com o movimento da mão. Em geral, a topografia natural de um local de ferida pode aumentar a probabilidade de nova ruptura, tendo por resultado longos tempos de 10 cicatrização.

A falta de flexibilidade e de maleabilidade do tecido cicatricial é complicada pelo fato que as áreas cicatriciais podem se tornar naturalmente contraídas durante e após a formação uma vez que a cicatriz se torna espessa, 15 rija e inelástica. Em consequência disto, o movimento daqueles que têm amplas lesões na pele, tal como vítimas de queimaduras, pode ser intensamente restrito. Uma mão gravemente queimada pode se tornar congelada de uma hora para outra. O tecido cicatricial devido às queimaduras em torno da 20 cintura pode impedir os movimentos de torção que a maioria das pessoas faz com facilidade.

Alguns preparados para o tratamento de feridas são formulados para terem um efeito positivo sobre as propriedades do tecido cicatricial formado durante a . 25 cicatrização. Por exemplo, alguns curativos para feridas têm funções tais como reduzir o ressecamento da ferida e impedir a exposição à luz ultravioleta. Tais formulações, podem impedir rachaduras e ressecamento repetidos, tendo por resultado, entre outras coisas, a formação de um tecido 30 cicatricial que tem características de flexibilidade, elasticidade e cor incrementadas em relação ao tecido formado na ausência da formulação.

Algumas formulações são feitas de materiais

3/33 estritamente orgânicos, tais como géis. Os géis têm propriedades que os tornam apropriados como curativos para feridas. Podem esfriar as feridas ao entrar em contato direto com as mesmas, ainda que as mantenham livres de contaminação. Outra propriedade útil dos géis é a sua consistência: muitos géis são similares à pele com relação à elasticidade e à capacidade de deformação, e podem ser flexionados, agrupados e estirados com as superfícies da pele e do tecido a que são unidos sem causar ruptura ou tensão no local de cicatrização da ferida.

No entanto, os géis podem ressecar rapidamente com o passar do tempo, podem se romper estrutural e/ou quimicamente e, geralmente, têm de ser reaplicados, o que pode ser um processo doloroso para o paciente, especialmente se a consistência do curativo ficou rija devido ao ressecamento. Alguns géis podem absorver a umidade, desenvolvendo uma consistência mole ou líquida. Uma vez que a consistência do gel tenha sido comprometida, o potencial para infecção bacteriana aumenta.

Foi verificado que os géis de siloxano são geralmente superiores a outros tipos de produtos de gel no tratamento de feridas e de tecido cicatricial. Os géis de siloxano funcionam ao formar uma matriz de polímero com base em silicone sobre um local de ferida. Os precursores do polímero, tais como a dimeticona, o crospolímero de dimeticona e outros siloxanos, são contidos em um preparado expansível que é aplicado a um local de ferida. Algumas formulações do precursor do polímero incluem a silica defumada. O preparado também contém um componente volátil que começa a evaporar quando da aplicação do preparado a um local de ferida. A matriz do polímero começa a se formar quando da evaporação de compostos voláteis do preparado expansível. Os preparados são, em muitos casos, tixotrópicos,

4/33 particularmente se a formulação contém silica defumada. As formulações tixotrópicas mudam de uma consistência rija a uma consistência similar a fluida quando da aplicação de tensão, tal como a aplicação a uma ferida, e são revertidas para uma 5 consistência mais rija menos fluida uma vez que a tensão tenha sido removida. Esta propriedade confere à formulação do precursor do gel de siloxano a capacidade de se expandir facilmente em uma camada relativamente fina sobre uma ferida e de permanecer no lugar sem se esvair do local da ferida, 10 tudo com um mínimo de tensão e de cisalhamento no local da ferida.

Outra vantagem dos géis de siloxano é que foi demonstrado que alguns deles têm um efeito benéfico sobre as _ propriedades do tecido cicatricial à medida que estão sendo 15 formados, diminuindo o grau de cicatrização e incrementando a textura do tecido cicatricial que se forma, de modo que a aparência final da ferida cicatrizada é similar à pele circunvizinha. Por exemplo, alguns preparados de siloxano, quando aplicados ao tecido cicatricial em desenvolvimento ou 20 recém-formado, demonstraram a capacidade de causar excelente esmaecimento e até mesmo o quase desaparecimento da cicatriz com aplicação constante.

Ao contrário de outros preparados expansíveis no mercado para ajudar na cicatrização de feridas, uma vez que 25 um grau de polimerização tenha ocorrido para formar a matriz do polímero de siloxano, o gel resultante teriT geralmehte a capacidade de reter a sua consistência com o passar do tempo. Além disso, o produto não-aplicado pode ser mais fácil de armazenar e usar do que outros tipos de géis, uma vez que 3 0 pode ser aplicado como os precursores da matriz do polímero de siloxano que não se consolidam até o período após a aplicação.

Uma vez que os géis de siloxano têm tais efeitos

5/33 benéficos sobre o tecido cicatricial em desenvolvimento, é desejável que tal preparado também tenha a capacidade de incluir aditivos que conferem funções úteis adicionais ao gel. Por exemplo, embora as formulações com base em silicone 5 antecedentes demonstrem propriedades de redução de cicatriz superiores, o tecido cicatricial em desenvolvimento é suscetível à mudança de cor e/ou textura, bem como a outros tipos de danos, tais como danos térmicos, quando da exposição à radiação ultravioleta e a outros comprimentos de onda de 10 radiação. Desse modo, é desejável incorporar compostos de filtro solar à formulação que será retida quando da formação da matriz. Além disso, as queimaduras e outros ferimentos que respondem melhor à aplicação tópica de géis podem continuar a ser muito dolorosos, mesmo depois que a ferida tenha começado 15 a cicatrizar. No entanto, a aplicação do preparado formador de matriz pode impedir a aplicação tópica de compostos para o alívio da dor: ao contrário das coberturas do tipo bandagem, a maioria dos géis tópicos não pode ser simplesmente retirada

e novamente colocada.	Desse modo,	pode ser desejável que	os
20 preparados formadores	de	matriz	compreendam	pelo menos	um
composto para o alívio	da	dor.
Infelizmente,	o	uso de	precursores	da matriz	de

siloxano limitou sobremaneira a variedade de aditivos que podem ser incluídos em curativos para feridas de silicone.

. 25 Muitos aditivos desejáveis não são prontamente solvatados na mistura de precursores da matriz, tais como a dimeticona e outros siloxanos que compreendem o preparado expansível. Por exemplo, muitos aditivos de filtro solar eficazes e geralmente utilizados, tais como, por exemplo, Octocrileno,

Octinoxato, Octisalato e Oxibenzona podem não se dissolver suficientemente no preparado pré-polimerizado. Outros exemplos de aditivos desejáveis que têm fraca solubilidade no preparado de pré-polimerização incluem os compostos do tipo

6/33 cortisona que reduzem a dor e a inflamação, tais como, por exemplo, o acetato de hidrocortisona.

Um método que explora as vantagens dos preparados para feridas formadores da matriz de siloxano, que ainda 5 assim permitem a inclusão de outros aditivos insolúveis nas formulações de curativo para feridas de silicone, seria bemvindo como um avanço significativo na técnica do preparado para o curativo para feridas.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

Surpreendentemente, foi verificado que o uso de determinados coagentes voláteis (além do componente volátil) com determinados componentes ativos, que têm uma solubilidade limitada ou nenhuma solubilidade nos precursores da matriz, permite a incorporação dos ativos em uma matriz de silicone.

Isto surpreende pelo fato de que o complexo que permite a incorporação do componente ativo à matriz formadora realmente retém um bom grau de volatilidade, ainda que seja complexado com o componente ativo e ainda que se espere que a matriz em desenvolvimento impeça a capacidade do coagente complexado de evaporar. Surpreendentemente, o coagente volátil não é incorporado dentro da matriz com o componente ativo. Em vez disso, o componente ativo insolúvel, que é insolúvel nos precursores da matriz sem o coagente, permanece incorporado dentro da matriz durante a sua formação, mesmo que o coagente . 25 volátil não permaneça complexado ao componente ativo, e se dissolve e perde na evaporação. De maneira ainda mais surpreendente, o componente ativo pode ter mobilidade dentro da matriz, resultando na capacidade de migrar através do gel ao local da ferida, tal como evidenciado pela eficácia dos aditivos analgésicos. Além disso, espera-se que a pressão de vapor do coagente volátil também seja reduzida quando da complexação com o componente ativo e ao ser incorporado com o ativo, dentro da matriz de siloxano em desenvolvimento.

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Contudo, ele retém uma pressão de vapor suficiente de maneira a evaporar de maneira limpa. O uso de coagentes voláteis, tais como aqueles aqui identificados, permite a incorporação de diversos tipos de aditivos nas formulações formadoras da matriz de silicone. A presente invenção permite a incorporação de componentes ativos insolúveis em uma mistura de precursores de silicone, que estendem enormemente a utilidade da tecnologia de cicatrização de feridas com gel de siloxano.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 mostra os resultados do teste de secagem. As curvas inferior, média e superior descrevem graficamente os resultados do ressecamento dos géis de filtro solar, de analgésicos e de controle, respectivamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Precursores da Matriz de Siloxano

A composição formadora de matriz da presente invenção compreende precursores da matriz de siloxano, um componente volátil, um componente ativo e um coagente volátil. O componente volátil e o coagente volátil evaporam parcial ou completamente da composição uma vez que a composição é aplicada a um local de ferida ou de cicatriz, deixando para trás 1) os componentes que participam da formação da matriz bem como 2) um ou mais componentes ativos que residem na matriz. Geralmente, os componentes que participam da formação da'matriz são unTou mais siloxãnos, em que um ou mais destes têm características orgânicas, isto é, compreendem componentes orgânicos, tais como são portadores dos grupos hidrocarbila. São preferidos os polidimetilsiloxanos tais como a dimeticona e o crospolímero de dimeticona. Uma matriz do polímero pode ser formada com o uso de outros siloxanos de polidimetila em vez de ou além da dimeticona e do crospolímero de dimeticona. Em particular,

8/33 acredita-se que a polimerização que envolve outros polissiloxanos, e particularmente outros dialquilpolissiloxanos, pode formar uma matriz que apresente as vantagens da presente invenção quando utilizada com os 5 componentes voláteis, coagentes voláteis e componentes ativos relacionados abaixo. Tais matrizes estão dentro do escopo da presente invenção. A silica defumada confere à composição pré-polimerizada uma consistência tixotrópica. A silica defumada também participa estruturalmente no gel, mas a sua 10 contribuição ou participação no processo de polimerização, caso haja alguma, é incerta. Contanto que um componente volátil esteja presente, os precursores da matriz no preparado podem ser geralmente armazenados à temperatura ambiente (25 K) por períodos de tempo prolongados, tais como ”15—üm,'dois? ’quatro? seis, doze meses ou mais sem passar por uma polimerização significativa. É preferível que os precursores da matriz compreendam um componente de crospolímero, tal como o crospolímero de dimeticona, bem como a dimeticona. Em algumas realizações, o componente de siloxano está presente 20 em porcentagens em peso na faixa de aproximadamente 25 a 60% em peso. Em realizações preferidas, o componente de siloxano está presente na faixa de 30 a 50% em peso. Em realizações preferidas, o componente de siloxano está presente em quantidades na faixa de aproximadamente 3 5 a 45% em peso. O 25 componente de siloxano preferido é a dimeticona. 0 componente do crospolímero está preferivelmente presente em quantidades na faixa de aproximadamente 5 a aproximadamente 8% em peso e, com mais preferência, na faixa de aproximadamente 1,5 a 5% em peso.

Componente Volátil

A composição da presente invenção compreende um componente volátil (distinto do coagente volátil, discutido abaixo). O componente volátil geralmente começa a vaporizar

9/33 quando da aplicação da composição no local da ferida. Em algumas realizações, a formação da matriz de siloxano pode começar imediatamente quando do início da evaporação, prosseguindo com a evaporação adicional. Em outras realizações, a matriz de siloxano começa a se formar apreciavelmente em algum momento durante a evaporação do componente volátil, com apenas uma formação insignificante antes do tempo. Em realizações preferidas, o componente volátil tem participação limitada ou nula na polimerização, mas é prontamente solvatado ou dissolvido nos precursores da matriz. Os exemplos preferidos são os compostos de siloxano voláteis que não têm quase nenhuma participação como reagentes na polimerização do siloxano. Por exemplo, os siloxanos cíclicos apresentam geralmente boas características ---TET ~dé ’soTvãtação e volatilidade nos siloxanos e a sua participação na formação da matriz é geralmente relativamente baixa devido ao fato que todos os átomos de oxigênio do silano ficam indisponíveis para a polimerização. É preferido um ciclopentassiloxano que contenha os constituintes que compreendem grupos hidrogênio ou hidrocarbila de menos de quatro átomos de carbono. Os constituintes que compreendem grupos hidrogênio ou hidrocarbila de um átomo de carbono são os preferidos. As quantidades preferidas do componente volátil ficam na faixa de aproximadamente 12 a

- 25 aproximadamente 45% em peso. Têm maior preferência as quantidades na faixa'dé aproximadamente 15 a 28% em peso, e têm ainda mais preferência as quantidades na faixa de aproximadamente 20 a 25% em peso.

O componente volátil está preferivelmente presente em quantidades tais que o componente volátil é mais do que 50 por cento evaporado após 15 minutos em uma ou mais temperaturas na faixa de aproximadamente 3 0 a 40°C.

Em geral, o componente volátil funciona de maneira

10/33 tal que, quando de sua evaporação parcial ou inteira, a matriz do polímero começa a se formar. Desse modo, em algumas realizações, a presença do componente volátil pode agir para inibir total ou parcialmente o processo de polimerização, de 5 maneira tal que, quando do início da volatilização, a taxa de polimerização aumenta. Em geral, a composição da presente invenção não fica limitada aos compostos especificamente descritos acima, mas compreende amplamente os compostos que podem ser utilizados em quantidades relativas de maneira tal 10 que inibem total ou parcialmente a formação da matriz de siloxano antes da aplicação sobre a ferida, mas começam a evaporar quando da aplicação do preparado a uma ferida, assim evaporando total ou parcialmente até a conclusão da formação da matriz de siloxano. Em algumas realizações, a evaporação Hó^-componente Volátil atinge o patamar com o tempo antes da evaporação completa. Em outras realizações, a evaporação do componente volátil continua depois que a matriz de siloxano é completamente formada. É preferível que o componente volátil evapore dentro de menos de 5% de seu peso original 20 (concentração sob armazenagem) dentro de três horas, mas em algumas realizações, o componente volátil evapora dentro de mais de 10, 20 e 30% de seu peso original dentro de três horas. Em algumas realizações, a porcentagem em peso da concentração do componente volátil antes do uso e durante a 25 armazenagem fica na faixa de aproximadamente 5 a

- - aproximadamente 40%. 'Em oütrãs realizações, a porcentagem em peso da concentração do componente volátil antes do uso e durante a armazenagem fica na faixa de aproximadamente 15 a aproximadamente 35%, e em realizações preferidas, a concentração do componente volátil antes do uso e durante a armazenagem fica na faixa de aproximadamente 18 a aproximadamente 30%.

Componentes Ativos e Coagente Volátil

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O preparado para a cicatrização da ferida da presente invenção compreende um coagente volátil. Sem desejar ficar limitado pela teoria, acredita-se que o coagente volátil auxilia na solvatação do componente ativo nos 5 precursores da matriz. Foi verificado que determinados compostos que funcionam como coagentes voláteis com determinados componentes ativos têm a capacidade de volatilizar apreciavelmente apesar do fato de serem associados quimicamente com o componente ativo que é 10 circundado por uma matriz crescente, a qual, por fim, não é volatilizada.

Muitos absorventes ultravioletas comuns não são prontamente solúveis nas soluções que compreendem precursores da matriz de siloxano. No entanto, foi verificado que muitos T5 absorventes Adltravioletas podem ser solvatados em soluções do precursor da matriz de siloxano na presença de ésteres de miristato. Por exemplo, os absorventes ultravioletas Escalol bem conhecidos, que têm as seguintes estruturas diversas, podem ser introduzidos nas matrizes de siloxano:

Octocrileno (Escalol 597 da ISP):

Octinoxato (Escalol .557 da ISP) : -

Octisalato (Escalol 587 da ISP):

12/33

Ο

Oxibenzona (Escalol 567 da ISP):

Em uma realização, o componente ativo é um composto absorvente ultravioleta que compreende pelo menos um anel aromático. Em uma realização preferida, o componente ativo compreende um ou mais compostos de Escalol, disponíveis junto à ISP Chemicals, e o coagente volátil é um éster: 1) de um _ ácido,. Ί ~i near __que tem -um—comprimento de -cadeia~ de ' carbono ha 10 faixa de aproximadamente 6 a 13 átomos de carbono, e 2) de metanol, de etanol ou de um álcool secundário que tem um teor total de carbono na faixa de aproximadamente três a aproximadamente oito átomos de carbono. Em uma realização preferida, o coagente volátil é um éster de miristato de 15 metanol, de etanol ou de um álcool secundário que tem um teor total de carbono na faixa de aproximadamente três a aproximadamente oito átomos de carbono, e o componente ativo é um composto de Escalol. Contudo, na realização preferida, o coagente volátil é o miristato de isopropila e o componente 20 ativo é o Octocrileno (Escalol- 597 -da- I-SP) , -Octinoxato(Escalol 557 da ISP) , Octisalato (Escalol 587 da ISP) ou Oxibenzona (Escalol 567 da ISP) . O componente ativo ou os componentes ativos para filtro solar presentes na formulação podem estar presentes em uma quantidade combinada na faixa de 25 aproximadamente 5 a 40% em peso, sendo que quantidades na faixa de 15 a 35% em peso são preferíveis. Em algumas realizações, os componentes ativos para filtro solar estão

13/33 presentes a quantidades na faixa de 25 a 30% em peso.

Em geral, o coagente volátil compreende preferivelmente um éster: 1) de um ácido linear que tem um comprimento de cadeia de carbono na faixa de aproximadamente 5 seis a treze átomos de carbono, e 2) de metanol, de etanol ou de um álcool secundário que tem um teor total de carbono na faixa de aproximadamente três a aproximadamente oito átomos de carbono; e com mais preferência, o miristato de isopropila; um glicol que compreende uma cadeia linear de 10 três ou mais carbonos e um ou mais grupos hidroxila; e em que todos os grupos hidroxila estão em carbonos adjacentes incluindo um carbono terminal; e, com mais preferência, pentilenoglicol; ou um isossorbeto substituído ou nãosubstituído; e, preferivelmente, isossorbeto de dimetila.

T5 - “Muitos compostos anti-inflamatórios comuns se baseiam na estrutura do composto esteroide. Foi verificado que alguns esteroides que têm baixa solubilidade nas soluções dos precursores da matriz de siloxano podem ser solvatados em soluções do precursor da matriz de siloxano na presença dos 20 compostos de glicol e/ou de isossorbeto.

Em uma realização, o componente ativo é um composto esteroide e o coagente volátil é um glicol que compreende uma cadeia linear de três ou mais carbonos e de um ou mais grupos hidroxila; e em que todos os grupos hidroxila ficam em 25 carbonos adjacentes incluindo um carbono terminal. Em uma realização preferida, o 'coagente volátil é um glicol que compreende uma cadeia linear de aproximadamente três a sete carbonos e dois grupos hidroxila, um unido a cada carbono terminal, e o componente ativo é um composto esteroide. 30 Contudo, na realização preferida, o coagente volátil é o pentilenoglicol e o componente ativo é o acetato de diidrocortisona.

Em uma realização, o componente ativo é um composto

14/33 esteroide e o coagente volátil compreende um isossorbeto substituído ou não-substituído. Em uma realização preferida, o componente ativo é uma cortisona e o coagente volátil compreende um isossorbeto bissubstituído. Contudo, na realização preferida, o coagente volátil é o isossorbeto de dimetila e o componente ativo é o acetato de diidrocortisona.

Em uma realização, o componente ativo é um composto de hidrocortisona e são utilizados os componentes ativos que compreendem um composto de glicol e um composto de 10 isossorbeto. Em um composto preferido, o componente ativo é o acetato de hidrocortisona.

composto esteroide está preferivelmente presente em uma quantidade que fica na faixa de 0,1 a 8% em peso. É preferida uma quantidade na faixa de aproximadamente 0,5 a 3% — 25 e_m“peso~ glicol e o isossorbeto estão presentes em quantidades na faixa de 5 a 4 0% em peso (peso combinado, se ambos estiverem presentes). Em realizações preferidas, ambos estão presentes, cada um deles em quantidades na faixa de 5 a 20 50% em peso. Em outras realizações, o glicol e o isossorbeto estão presentes a quantidades na faixa de 0 a 15% em peso, com uma porcentagem em peso total na faixa de 10 a 25%.

Deve-se observar que os componentes de glicol e isossorbeto podem ser utilizados com componentes ativos para 25 filtro solar em vez do miristato de isopropila se uma - penetração mais profunda for desejada.

A composição da presente invenção pode ser preparada ao misturar os precursores da matriz tais como, por exemplo, a silica defumada, a dimeticona e o crospolímero de 30 dimeticona; e o componente volátil, tal como, por exemplo, o ciclopentassiloxano. Os compostos acima podem ser misturados para formar uma base de siloxano. 0 componente ativo é misturado geralmente com o coagente volátil para formar uma

15/33 mistura que é adicionada à base de siloxano antes da introdução no restante da composição. Em uma realização, a base contém somente o ciclopentassiloxano e o crospolímero de dimeticona. A mistura é então combinada com a base. Em geral, é desejável pré-misturar o componente ativo com o coagente volátil. No entanto, em alguns casos, pode ser permitida a combinação do coagente volátil com todos os ingredientes exceto o componente ativo, adicionando o componente ativo ao preparado em uma etapa final.

EXEMPLO 1

Gel para cicatrizes com filtro solar FPS 30

Trata-se de um gel para cicatrizes, com 10,0% de Octocrileno, 7,5% de Octinoxato, 5,0% de Octisalato, 6,0% Oxibenzona, 8,0% de miristato de isopropila, 36% de

- 25’ dimêtícõnã, 3,5% 'de'silica defumada, 2% de crospolímero de dimeticona e 22% de ciclopentassiloxano. Todas as porcentagens são em peso/peso. O Octocrileno, o Octinoxato, o Octisalato e a Oxibenzona apresentam resistência contra UVA e UVB. Eles foram pré-misturados com o miristato de isopropila.

0 A mistura foi adicionada a uma combinação de ciclopentassiloxano e crospolímero de dimeticona. A silica defumada foi adicionada próximo à mistura total utilizando um processo de misturação de cisalhamento elevado (um extrator). A dimeticona foi adicionada por último e a mistura foi misturada até ficar homogênea, tendo por resultado um gel -viscoso - opaco^-, sem nenhum grumo óu separação visível. A formulação teve uma avaliação de FPS de 30 ou mais. Um teste de secagem foi realizado (tempo que levou para atingir um peso constante) (vide a Figura 1) e a formulação secou essencialmente na mesma quantidade de tempo que a formulação na ausência de Octocrileno, Octinoxato, Octisalato, Oxibenzona e miristato de isopropila (formulação do controle). A adição dos aditivos de filtro solar não retardou

16/33 apreciaveImente a secagem da formulação.

EXEMPLO 2

Gel para cicatrizes de acetato de hidrocortisona

Trata-se de um gel para cicatrizes, com 1,0% de acetato de hidrocortisona, 5,0% de propilenoglicol, 8,0% de isossorbeto de dimetila, 12,0% de pentilenoglicol, 45,0% de dimeticona, 3,0% de silica defumada, 2,0% de crospolimero de dimeticona e 24,0% de ciclopentassiloxano. Todas as porcentagens são em peso/peso. O acetato de hidrocortisona foi pré-misturado ao pentilenoglicol, ao isossorbeto de dimetila e ao propilenoglicol e foi ligeiramente aquecido para obter uma boa mistura antes da adição a uma batelada principal. A batelada principal foi preparada utilizando um aparelho de misturação de cisalhamento elevado (um extrator).

—15-' Nenhum^grurnõ õu partícula visível foi observado. A batelada resultante era uniforme e ligeiramente opaca. Um teste de secagem foi realizado (vide a Figura 1) e a formulação secou essencialmente na mesma quantidade de tempo que a formulação na ausência de acetato de diidrocortisona, propilenoglicol e isossorbeto de dimetila (formulação do controle). A adição do composto para alívio da dor/coceira não retarda apreciavelmente a secagem da formulação.

EXEMPLO 3

Detalhes Experimentais sobre os Testes de Secagem . 25 DETALHES SOBRE O GEL PARA CICATRIZES DE SILICONE

- COM FILTRO SOLAR FPS 30

O Gel para Cicatrizes de Silicone com Filtro Solar FPS 30 descrito no Exemplo 1, acima, contém os ingredientes do Gel para Cicatrizes da Fórmula do Controle com a adição 30 dos seguintes componentes ativos para filtro solar aprovados pelo FDA: 10,0% de Octocrileno, 7,5% de Octinoxato, 5,0% de Octisalato e 6,0% Oxibenzona. Além disso, 8,0% de miristato de isopropila, um éster emoliente, foram adicionados como um

17/33 agente de dispersão.

DETALHES SOBRE O GEL PARA CICATRIZES DE SILICONE DE ACETATO DE HIDROCORTISONA A 1%

O Gel para Cicatrizes de Silicone com Acetato de

Hidrocortisona a 1% descrito no Exemplo 2, acima, contém os ingredientes do Gel para Cicatrizes da Fórmula do Controle com a adição de 1% em peso/peso de acetato de hidrocortisona, um agente anti-inflamatório aprovado pelo FDA. Além disso, 5,0% de propilenoglicol (um agente umectante condicionante da pele) e 10,0% de isossorbeto de dimetila, um solvente que é um éter de dimetila de um anidrido de um isômero de sorbitol, utilizado para a melhor penetração na pele do acetato de hidrocortisona.

PROCEDIMENTO

- IS” ~ ^—Os^—trinta recipientes de pesagem de plástico foram etiquetados e precisamente pesados em uma balança analítica EP114 da O'Haus. As amostras do Gel para Cicatrizes da Fórmula do Controle foram espalhadas em uma película fina sobre dez recipientes de pesagem de plástico e os pesos 20 iniciais foram registrados (T = 0). As amostras foram colocadas na Lunaire Environmental Chamber ajustada em 35°C e então removidas e pesadas a intervalos de 5, 10, 40, 60, 180, 240, 300 e 1440 minutos. O processo foi repetido para o Gel para Cicatrizes de Silicone com Acetato de Hidrocortisona a . 25 1%. Os resultados do estudo comparativo são relacionados

- abaixo na TABELA- 1 - Resultados dõ Estudo de Evaporação do Gel para Cicatrizes da Fórmula do Controle; TABELA 2 Resultados do Estudo de Evaporação do Gel de Silicone com Filtro Solar FPS 3 0 e TABELA 3 - Resultados do Estudo de

Evaporação do Gel de Silicone com Acetato de Hidrocortisona a 1%. Os dados de cada tabela foram catalogados e indicados graficamente na Figura 1.

EQUIPAMENTO UTILIZADO:

18/33 (30) Recipientes de pesagem de plástico com 5,25 χ 3,50 χ 1,0 (1) Balança analítica calibrada EP114 Explorer Pro da Ο'Haus (1) Lunaire Environmental Chamber Modelo #GEO932M-4 ajustada a 35°C

RESULTADOS

TABELA 1

Resultados do Estudo de Evaporação do Gel para

Cicatrizes da Fórmula do Controle

	Recipie nte de Pesagem Vazio (g)	Peso até T=0 (g)	Peso até T=5 (g)	Peso até T=10 (g)	Peso até T=40 (g)	Peso até T=60 (g)	Peso até T=18 0 (g)	Peso até T=24 0 (g)	Peso até T=30 0 (g)	Peso até T=14 40 (g)
KCG Amosjt .. ra 1	3,1621	3,39 .. 4-8-	3,38 —88--	3,38 -6-3 -	3,37 - 8-6-	3,37 --23-—	3,27 —31	3,27 - 22 ’	3,27	3,27 —15
KCG Amo st ra 2	3,2660	3,34 10	3,33 85	3,33 58	3,32 86	3,32 78	3,30 75	3,30 52	3,30 31	3,30 15
KCG Amo st ra 3	3,5625	3,65 90	3,65 70	3,65 55	3,64 72	3,64 30	3,64 74	3,60 67	3,60 67	3,60 67
KCG Amo st ra 4	3,4816	3,57 15	3,56 69	3,56 21	3,55 23	3,55 00	3,52 13	3,52 00	3,51 98	3,52 01
KCG Amo st ra 5	3,5648	3,66 70	3,65 96	3,65 49	3,64 50	3,64 12	3,61 40	3,61 40	3,61 32	3,61 21
KCG Amo st ra 6	3,5218	3,61 02	3,60 50	3,59 10	3,56 60	3,56 30	3,56 00	3,55 99	3,55 58	3,55 58
KCG Amo st ra 7	3,3741	3,45 65	3,45 00	3,44 59	3,43 08	3,42 44	3,41 01	3,40 99	3,40 98	3,40 98
KCG Amo s t ra 8	3,4364	3,48 65 -	3,48 49	3,48 - 28-	3,47 38 -	3,46 8’8	3,45 - 85'	3,45 80	3,45 83	3,45 68
KCG Amo st ra 9	3,4109	3,47 24	3,46 98	3,46 84	3,45 85	3,45 47	3,43 91	3,43 83	3,43 82	3,43 83
KCG Amost ra 10	3,4764	3,51 53	3,51 ³⁷	3,51 13	3,50 32	3,49 53	3,49 03	3,48 88	3,48 89	3,48 88

Observação: T equivale ao intervalo de tempo, em minutos, em que os pesos foram determinados.

TABELA 2

19/33

Resultados do Estudo de Evaporação do Gel para

Cicatrizes de Silicone com Filtro Solar FPS 30

	Recipi ente de Pesage m Vazio (g)	Peso até T=0 (g)	Peso até T=5 (g)	Peso até T=10 (g)	Peso até T=4 0 (g)	Peso até T=60 (g)	Peso até T=18 0 (g)	Peso até T=24 0 (g)	Peso até T=30 0 (g)	Peso até T=14 40 (g)
SSG Amo st ra 1	3,3015	3,40 60	3,40 32	3,40 35	3,39 63	3,39 31	3,37 99	3,37 99	3,37 93	3,37 60
SSG Amo st ra 2	3,6727	3,77 53	3,77 35	3,77 23	3,76 51	3,76 19	3,74 77	3,74 77	3,74 74	3,74 38
SSG Amo st ra 3	2,9276	3,06 00	3,05 68	3,05 74	3,04 90	3,04 49	3,02 59	3,02 56	3,02 55	3,02 15
SSG Amo st ra 4	3,2265	3,36 01	3,35 71	3,35 48	3,34 53	3,34 10	3,32 24	3,32 30	3,32 30	3,32 00
SSG Amo st ra 5	3,2729	3,40 94	3,40 00	3,39 56	3,38 29	3,37 96	3,35 95	3,35 98	3,36 01	3,35 99
____S SG -. Amo st ra 6	..3,-3 635	- 3 ,-5-0 84	-3,50 08	- 3-4 9 - 80	- 3 r4’8 15	—3,-4-7 68	--3745^- 57	00	^— 3', 44 90	3,47 00
SSG Amo st ra 7	3,5379	3,67 44	3,67 21	3,66 99	3,66 17	3,65 79	3,63 96	3,63 80	3,63 73	3,63 40
SSG Amo st ra 8	3,7732	3,85 23	3,85 14	3,84 98	3,84 26	3,83 99	3,83 12	3 , 83 07	3,83 07	3,82 75
SSG Amo st ra 9	3,0460	3,15 85	3,15 67	3,15 49	3,14 72	3,14 34	3,13 01	3,12 92	3,12 92	3,12 60
SG Amo st ra 10	2,9573	3,03 48	3,03 33	3, 03 1¹⁸	3, 02 54	3,02 21	3, 01 51	3,01 42	3, 01 40	3,01 00

TABELA 3

Resultados - do Estudo de -Evaporação do “Gel para

Cicatrizes de Silicone com Acetato de Hidrocortisona a 1%

	Recipi ente de Pesage m Vazio (g)	Peso até T=0 (g)	Peso até T=5 (g)	Peso até T=10 (g)	Peso até T=40 (g)	Peso até T=60 (g)	Peso até T=18 0 (g)	Peso até T=24 0 (g)	Peso até T=30 0 (g)	Peso até T=14 40 (g)
HAG Amo St ra 1	3,1592	3,35 99	3,35 61	3,35 24	3,33 65	3,33 73	3,30 89	3,25 83	3,25 80	3,25 82
HAG	3,3183	3,41	3,40	3,40	3,39	3,38	3,74	3,74	3,74	3,74

20/33

Amo st ra 2		22	94	63	35	74	77	77	74	39
HAG Amo st ra 3	3,4812	3,58 98	3,58 60	3,58 27	3,56 72	3,56 11	3,53 61	3,53 80	3,53 80	3,53 53
HAG Amo st ra 4	3,5457	3,66 12	3,65 80	3,65 59	3,63 94	3,63 18	3,60 52	3,60 58	3,60 54	3,60 32
HAG Amo st ra 5	3,4292	3,51 17	3,50 86	3,50 71	3,49 35	3,48 81	3,47 19	3,47 42	3,47 42	3,47 51
HAG Amo st ra 6	3,6278	3,71 58	3,71 18	3,70 85	3,69 52	3,68 85	3,67 12	3,67 16	3,67 23	3,67 23
HAG Amo st ra 7	3,5343	3,66 15	3,65 87	3,65 54	3,64 00	3,63 14	3,60 07	3,60 30	3,60 18	3,60 02
HAG Amo st ra 8	3,3502	3,48 62	3,48 20	3,47 78	3,46 24	3,45 36	3,42 04	3,42 21	3,42 04	3,42 01
HAG Amo st ra 9	3,5731	3,71 00	3,70 70	3,70 48	3,69 27	3,68 31	3,64 50	3,64 50	3,64 50	3,64 49
HAG Amo st ra 10	3,4784	3,59 71	3,59 42	3,58 90	3,58 06	3,57 07	3,54 12	3,54 30	3,54 10	3,53 92

CÁLCULOS

Os valores da Porcentagem de Perda de Peso foram calculados tal como segue:

f de Perdí de Peso = (Peso ea 1=0-Peso do Recipiente de Pesíyea Vazio)-(Peso ea T=n-Peso do Recipiente de Pesíyea Vazio) x 100 (Peso ea T=0-Peso do Recipiente de Pesagea Vazio)

Em que n ê o peso registrado aos 5, 10, 40, 60, 180, 240, 300 e 1440 minutos.

Exemplo: A porcentagem de perda de peso para o Gel de Silicone com Acetato de Hidrocortisona a 1% em T=5 - minutos seria desse modo determinada.

% de Perda de Peso = (3,3599 g-3,1592 g)-(3,3561 g-3,1592 g)xl00= 1,8934% (3,3599 g-3,1592 g)

Os valores da porcentagem de perda de peso tiveram sua média calculada para cada um dos três produtos no intervalo de tempo apropriado (5, 10, 40, 60, 180, 240, 300 e 1440 minutos) e são graficamente exibidos (vide a FIGURA 1).

CONCLUSÃO

21/33

1. 0 Gel para Cicatrizes da Fórmula do Controle, o Gel para Cicatrizes de Silicone com Filtro Solar FPS 30 e o Gel para Cicatrizes de Silicone com Acetato de Hidrocortisona a 1% atingiram pesos a seco relativamente 5 estáveis na marca de 180 minutos.

EXEMPLO 4

Detalhes Experimentais dos Testes com FPS

Título: Avaliação do Fator de Proteção Solar

Estável (FPS) de uma Fórmula Contendo Filtro Solar

Objetivo: Medir o FPS Estável de uma Fórmula

Contendo Filtro Solar Vendida sem Receita Médica (OTC - Overthe-counter) e 8% de Homossalato Padrão (HMS) em voluntários humanos de acordo com a Monografia Final do FDA

Produto de Teste: Formulação de Teste - FPS 15' Previsto 30 ~

Projeto do Estudo: Não-randomizado, com avaliações cegas

Resultados: Cinco indivíduos concluíram o teste. O FPS médio do produto de teste, a Formulação de Teste, era de 20 33,1 (n = 5, SD = 2,0) . Provavelmente, o produto de teste atendería aos requisitos da Monografia Final do FDA para a rotulação como FPS Estável de 30+.¹

Experiências Adversas: Nenhuma experiência adversa foi relatada.

Resumo:

- - No primeiro dia dó estudo, cada indivíduo recebeu uma série de doses de UV de um simulador solar de arco de xenônio a um local desprotegido na metade posterior. No segundo dia, a dose de eritema mínima (DEM) foi determinada 3 0 como a dose de UV mais baixo que produziu eritema leve que atingiu as bordas do local de exposição. Então, 100 mg do produto de teste e 100 mg do HMS padrão foram aplicados a áreas de 50 cm² separadas e adjacentes da metade posterior

22/33 (8% de Homossalato Padrão (HMS) provido pela Cosmetech Laboratories, Inc., Fairfield, NJ).

O produto de teste tinha um FPS previsto de 30 e o filtro solar de HMS padrão tinha um FPS previsto de 4. Após 5 um período de secagem de 15 minutos, doses de UV que variam de 0,76 a 1,32 vezes o produto da DEM e 30 foram administradas à área de teste protegida por filtro solar. Doses de UV que variam de 0,64 a 1,56 vezes o produto da DEM e 4 foram administradas à área de teste protegida por filtro 10 solar de HMS padrão. Uma série de doses de UV também foi administrada a um segundo local desprotegido. No terceiro dia, a DEM foi determinada para os locais protegidos por filtro solar e o local desprotegido. O FPS de cada filtro solar foi calculado como a relação entre a DEM para cada Ί5 TõcaT^-protegido por filtro solar e a DEM final.

Os procedimentos detalhados para determinar o Fator de Proteção Solar Estável de acordo com a Monografia de Filtro Solar 1 do FDA são descritos em PROTOCOLO.

Os detalhes das calibrações para as lâmpadas 1, 2, 20 7, 8, 10, 13 e 14 são mostrados em CALIBRAÇÕES DA LÂMPADA.

De acordo com a Monografia Final do FDA¹, o FPS rotulado deve ser calculado tal como segue:

FPS Rotulado = Valor de FPS Médio - A

Arredondado para baixo para o número inteiro mais 25 próximo

- Para os valores de FPS > 31, õ produto de teste pode ser rotulado como FPS 3 0 +

Em que A = ts/sqrt (n) e representa o intervalo de confiança de 95%.

t = 5% superiores de distribuição de T Student = s = Desvio Padrão n = Número de Indivíduos

Para que o painel seja válido, o FPS do filtro

23/33 solar de HMS padrão deve se encontrar dentro da faixa de desvio padrão do FPS previsto (isto é, 4,47 ± 1,279) e o intervalo de confiança de 95% para o FPS médio do filtro solar de HMS padrão deve conter o valor 4.

Resultados:

Cinco indivíduos, dois homens e três mulheres, que apresentaram consentimento por escrito e informado, concluíram o estudo. Os indivíduos que concluíram todos os procedimentos incluíram dois com tipo de pele I, dois com tipo de pele II e um com tipo de pele III. As idades variaram de 21 a 38 anos, e a idade média era de 30,4 anos (n = 5,SD = 7,1) . Os resultados demográficos e de FPS estáveldos indivíduos são relacionados na Tabela 1.

O FPS estável médio do produto de teste,a

Formulação de Teste, era de 33,1 (n = 5, SD = 2,0). O FPS médio do HMS padrão era de 4,4 (n = 5, SD = 0,4).

Desvio de Protocolo:

Os desvios de protocolo foram relatados para o indivíduo 04. As avaliações da DEM de repetição e do FPS final foram executadas fora do intervalo de tempo de 22 a 24 horas (21:50 e 21:54, respectivamente). Este Desvio de Protocolo não afetou os resultados do estudo.

Inscrição:

O indivíduo 03 foi desqualificado durante o primeiro dia de procedimento devido a utilização de um medicamento proibido, e os indivíduos 05 e 06 foram desqualificados devido a um erro processual. Os dados para estes indivíduos não foram incluídos neste relatório.

Tabela 1. Dados Demográficos e de FPS Estável dos

Indivíduos para a Formulação de Teste e o HMS Padrão

SRL2008-105: Soluções Formuladas, LLC HMS

Indivíduo #*

ID# SRL

Idade

Sexo

Tipo de pele

Lâmpada

MED Final (seg)

FPS da Formulação de Teste

FPS do HMS Padrão

24/33


01	1792	21	F	I	8	10	34,50	4,40
02	1702	27	F	II	2	10	32,10	4,00
04	373	38	M	II	10	10	30,00	4,40
07	1803	29	M	III	1	13	34,54	4,38
08	895	37	F	I	2	8	34,50	5,00

Média= 30,4	Média = 33,1	Média = 4,4
SD= 7,1	SD= 2,0	SD= 0,4
n= 5	n= 5	n=5
Indivíduo 03	desqualificado -	medicamento proibido
Indivíduo 05	desqualificado -	erro processual
Indivíduo 06	desqualificado -	erro processual
Conclusão:

O produto de teste, a Formulação de Teste de Referência, provavelmente atendería aos requisitos da Monografia Final do FDA para a rotulação como um FPS Estável 30+.¹

Referências: _ __ _ __

1. U.S. Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use; Monografia Final; 21CRF Partes 310, 352, 700 e 740. Registro Federal 64 (98) de 21 de maio de 1999. pp. 27666-27693

PROTOCOLO

Objetivo: Medir o Fator de Proteção Solar Estável (FPS) de uma fórmula contendo filtro solar vendida sem prescrição médica (OTC) de acordo com a Monografia Final do FDA¹

Produto de Teste: FPS Previsto 30

Projeto do Estudo: Não-randomizado, com avaliações cegas

Indivíduos: Cinco voluntários masculinos e/ou femininos qualificados com a pele tipos I, II e/ou III farão uso do produto de teste. Com permissão do Patrocinador, até vinte indivíduos adicionais poderão se inscrever para atender aos requisitos para os testes da Monografia Final do FDA¹.

Introdução:

A Monografia Final do FDA¹ descreve os

25/33 procedimentos para determinar o Fator de Proteção Solar Estável. 0 FPS Estável é definido pela relação entre a dose de eritema mínima de radiação ultravioleta para a pele protegida por filtro solar e para pele desprotegida. A dose de eritema mínima (DEM) é a dose de radiação ultravioleta (UV) que produz eritema leve (queimadura de sol) com bordas claramente definidas, 22 a 24 horas após a administração. As doses de radiação UV programadas foram administradas utilizando uma lâmpada de arco de xenônio que simula a radiação solar. O técnico monitorou a saída do simulador solar utilizando um radiômetro calibrado para garantir que a irradiação eritemamente eficaz fosse constante. As leituras de irradiação eritemamente eficaz foram registradas.

Objetivo:

objetivo deste teste foi medir o FPS Estável de uma fórmula contendo filtro solar vendida sem prescrição médica (OTC) de acordo com a Monografia Final do FDA¹.

Projeto:

Este foi um estudo não-randomizado, com avaliações cegas.

Indivíduos: Os indivíduos incluíram até 25 voluntários masculinos e femininos saudáveis que concluíram o uso por produto com peles tipos I, II e/ou III¹ (vide abaixo).

Tipo de Pele	Eritema e Reações de Bronzeamento até a Primeira Exposição ao-Sol· na-Primavera*
I	Sempre queima facilmente; nunca bronzeia
II	Sempre queima facilmente; bronzeia minimamente
III	Queima moderadamente; bronzeia gradualmente
IV	Queima minimamente: sempre bronzeia bem

*Respostas relatadas pelos indivíduos para uma hora de exposição ao sol durante o verão.

Os indivíduos informaram acerca de qualquer

26/33 medicamento sem prescrição médica ou com prescrição médica utilizado na semana antes e durante a participação no estudo. Os indivíduos também atenderam aos seguintes critérios:

Critérios de Inclusão:

• Pelo menos 18 anos de idade, com a provisão de consentimento informado e por escrito com validade legal;

• Disposto e capaz de manter a prescrição do estudo e seguir instruções;

• Boa saúde geral;

	• Disposto a evitar a	exposição	ao sol e	a
exposição	a lâmpadas de bronzeamento	durante o estudo.
	Critérios de Exclusão:
	• Histórico de resposta	anormal à	radiação	ou
sensibilidade UV a qualquer ingrediente dos	produtos	de

teste;

• Queimadura solar, bronzeamento, lesões dérmicas ativas, tons de pele desiguais ou qualquer condição tal como nevos, marcas ou manchas congênitas que possam interferir com os procedimentos do estudo;

• Uso de qualquer medicamento que possa afetar os resultados do estudo, por exemplo, drogas fotossensibilizantes, anti-histamínicas, analgésicas ou antiinflamatórias;

• Gravidez, amamentação ou qualquer condição que possa aumentar o risco de participação no estudo;

Exposição a uma câmara ou lâmpada de bronzeamento nos últimos três meses;

Procedimentos do Estudo:

Todos os procedimentos (aplicação do produto, doses de UV e avaliações) foram executados com os indivíduos na mesma posição.

1° Dia:

Inscrição dos Indivíduos

27/33

Os indivíduos candidatos entraram em contato com o laboratório de testes e receberam uma explicação completa acerca dos procedimentos do estudo. Caso desejassem participar e concordassem com as condições do estudo, os 5 indivíduos assinariam um formulário de consentimento por escrito e com testemunha e uma permissão para liberação do formulário com informações pessoais sobre sua saúde, e proveríam um breve histórico médico. As costas dos indivíduos, entre a linha da cintura e as omoplatas, foram 10 examinadas quanto a tons desiguais da pele e manchas, utilizando uma lâmpada Woods. 0 técnico completou o Formulário sobre o Histórico do Indivíduo, e os indivíduos qualificados foram inscritos no estudo. Os números dos indivíduos foram atribuídos na ordem de inscrição no estudo.

~ Administração de Dose DEM

Uma série programada de 5 doses de UV, aumentando em incrementos de 25 por cento, foi administrada à parte média da coluna, imediatamente abaixo das omoplatas e acima da linha da cintura. As doses de UV para a DEM, as doses de 20 tempo, foram terminadas, e as leituras da lâmpada foram registradas no formulário de DEM.

Os indivíduos foram instruídos a evitar a exposição UV, medicamentos fotossensibilizantes, analgésicos, antihistamínicos e anti-inflamatórios e a retornar ao laboratório 25 de testes 22 a 24 horas após a conclusão das doses de UV.

2° Dia:

Determinação da DEM

Os indivíduos retornaram ao laboratório de testes dentro de 22 a 24 horas após a conclusão das doses de DEM 30 para a avaliação das respostas, e foram questionados de maneira não orientada para avaliar a complacência, identificar medicamentos concomitantes e monitorar experiências adversas. Um avaliador treinado classificou as

28/33

1'5 • 25 respostas dos locais expostos a UV, sob uma iluminação fluorescente ou de tungstênio morna de 450 a 550 lux, utilizando a faixa de classificação mostrada na Tabela 1.

Tabela 1. Faixa de Classificação para as Respostas com Eritema a Doses de UV Administradas a Locais Não-tratados e Locais Tratados com Filtro Solar

Nenhuma resposta com eritema

Eritema minimamente perceptível

Eritema leve com bordas claramente definidas

Eritema moderado com bordas bem definidas*

Eritema vermelho escuro com bordas bem definidas*

Eritema vermelho escuro com bordas bem definidas e possível edema*

Eritema intenso com bordas bem definidas e edema* — *se moderado, um eritema vermelho escuro ou intenso não atingiu as bordas do local exposto. Uma explicação será provida na seção de comentários dos formulários de avaliação.

A DEM foi determinada como o primeiro local de exposição na série que produz um eritema pelo menos do tipo 2 (eritema leve com bordas claramente definidas). A progressão dos tipos de eritema deve ser consistente com as doses de UV administradas.

Caso houvesse respostas de bronzeamento marcantes, o indivíduo deveria ser considerado como um provável tipo IV, e não seria qualificado para o estudo. Neste caso, o indivíduo ~ deveria' sér deixado de fora do estudo, e ser substituído. Os tipos para cada local exposto a UV, quaisquer comentários e o tempo de avaliação foram registrados.

	Se	requerido para	uma	programação prática,	o
indivíduo	era	levado a deixar	neste	momento o laboratório	de
testes e	deveria retornar	dentro	de uma semana para	a

conclusão dos procedimentos do 2^o dia.

Aplicação de Produtos para a Determinação do FPS

29/33

T5

Se a participação no estudo do indivíduo fosse interrompida, o indivíduo deveria ser questionado de maneira não orientada para avaliar a complacência, identificar os medicamentos concomitantes e monitorar as experiências adversas.

técnico do estudo extraiu retângulos de 50 cm nas posições designadas nas costas do indivíduo entre a linha da cintura e as omoplatas utilizando um molde e um marcador permanente. 0 técnico então aplicou 100 mg do produto de teste em seu retângulo designado e 100 mg de HMS padrão em um retângulo adjacente. Os filtros solares foram aplicados ao tingir o material através da área e espalhar delicadamente, utilizando um protetor de dedo, até que uma película uniforme seja aplicada à área inteira.

'0 técnico documentou as designações da fórmula do produto, as posições do local de teste e o tempo de aplicação.

Doses de UV para as Determinações do FPS Estável

Após pelo menos quinze minutos, o técnico administrou uma série de sete doses de UV programadas e progressivamente crescentes aos locais tratados com os produtos de teste. A série de doses foi determinada pelo produto do FPS previsto de cada produto de teste, pela DEM do indivíduo e pelos seguintes números:

Múltiplo da MED do Indivíduo e FPS Previsto (FPS> 15)

0,76 |... 0,87

0,93

1,00-

- 1,07-

- 1-, 15-

- 1,32-

O técnico documentou as doses de UV, os tempos completados e as leituras de irradiação eficazes da lâmpada para cada produto de teste.

Doses de UV para o HMS Padrão

Pelo menos quinze minutos após a aplicação do HMS padrão, o técnico administrou sete doses de UV programadas e progressivamente crescentes ao local de HMS padrão. A série

30/33 de doses foi determinada pelo produto do FPS do HMS padrão (4), pela DEM do indivíduo e pelos seguintes números:

Múltiplo da MED do Indivíduo e HMS Padrão (FPS=4)

0,64

0,80

0,90

1,00

1,10 1,25

1,56

O técnico documentou as doses de UV para o HMS padrão, os tempos completados e a leitura de irradiação eficaz da lâmpada.

Doses de UV para a Determinação da DEM de Repetição

O técnico administrou uma série programada de cinco doses de UV, aumentando em incrementos de 25 por cento, a uma área desprotegida da parte média das costas. A série de cinco doses incluiu a DEM original no centro, como segue:

Múltiplo da MED Original

0,64

0,80

1,00

1,25

1,56

As doses de UV para a DEM de repetição, os tempos completados e - a----irradiação eficaz da lâmpada foram registrados.

O técnico instruiu os indivíduos a retornarem ao laboratório de testes para avaliação dentro de 22 a 24 horas após a conclusão das doses de UV para o FPS Estável, o FPS do HMS padrão e a DEM de repetição.

3° Dia:

Avaliação das Respostas às Doses de UV para o FPS Estável e a DEM de Repetição

Os indivíduos retornaram ao laboratório de testes e foram questionados de maneira não orientada para avaliar a .complacência, -identificar - os medicamentos - concomitantes~ e monitorar as experiências adversas. Um avaliador treinado, que não participou das aplicações do produto nem da administração das doses de UV classificou todos os locais que receberam as doses de UV, utilizando a faixa mostrada na Tabela 1. O técnico que aplicou o produto de teste e administrou as doses de UV foi levado a auxiliar o avaliador, mas o técnico não deveria influenciar o avaliador quanto à

31/33 '15 20 classificação das respostas a UV. Os tipos das respostas de todos os locais tratados com filtro solar foram registrados.

Computação do FPS:

O técnico determinou a DEM de repetição como mencionado acima e computou os valores do FPS para cada indivíduo.

A DEM final deveria ser a DEM de repetição, a menos que a DEM de repetição não pudesse ser determinada. Nesse caso, a DEM inicial seria utilizada como a DEM final.

Os valores do FPS foram calculados como a relação entre a DEM para os locais protegidos com filtro solar e a DEM final.

O FPS rotulado foi calculado como segue, com base em vinte indivíduos:

' Valor de FPS Médio - A (arredondado para baixo ao número inteiro mais próximo)

Em que A = ts/sqrt(n) t = 5% superiores da distribuição de T Student s = Desvio Padrão n = Número de Indivíduos

Para que o painel seja válido, o FPS do filtro solar do HMS padrão deve se encontrar dentro da faixa de desvio padrão do FPS previsto (isto é, 4,47 ± 1,279), e o intervalo de confiança de 95% para o FPS médio do filtro solar do HMS'padrão deve conter o valor 4.

Experiências Adversas:

Quaisquer experiências adversas deveríam ser documentadas no arquivo do indivíduo, e a atenção médica imediata deveria ser obtida, se apropriado. Qualquer experiência adversa grave definida como ameaça à vida ou que exigisse medidas de emergência deveria ser relatada ao patrocinador dentro de 24 horas. Todas as experiências

32/33 adversas deveríam ser relatadas ao patrocinador.

Substituição dos Indivíduos:

Qualquer indivíduo desqualificado devido à nãocomplacência ou experiência adversa deveria ser substituído.

Os indivíduos cujos dados não permitiram uma computação bemsucedida dos valores de FPS deveríam ser substituídos.

Referência:

1. U.S. Food and Drug Administration. Sunscreen Drug Products for Over-the-Counter Human Use; Monografia 10 Final; 21CRF Partes 310, 352, 700 e 740. Registro Federal 64 (98) de 21 de maio de 1999. pp. 27666-27693

CALIBRAÇÕES DA LÂMPADA de abril de 2008

Calibração das Lâmpadas 1, 2, 7, 8, 10 e 14 (ata da 15~ Calibração)

Faixa (nm)	Lâmpada 1 S/N 4533 Filtro 010806 Bulbo 322470 19/1/08	Lâmpada 2 S/N 4534 Filtro 05144 Bulbo 322474 07/4/08	Lâmpada 7 S/N 9533 Filtro 080105 Bulbo 323771 16/4/08	Lâmpada 8 S/N 9560 Filtro 121805 Bulbo 323769 16/4/08	Lâmpada 10 S/N 9655 Filtro 081806C Bulbo 323774 14/4/08	Lâmpada 14 S/N 11476 Filtro 07072 Bulbo 323006 9/12/07	Requerimentos Colipa FDA 2006 2007 [1] [2] % 6
% de comt ribu ição rela tiva à ef ic ácia erit emal
<2’90	0,01	0,0 0	0,087%	0,012%	0,019%	0,01	<0,1	<0,1
290- 300	5,8	4,7	6,7%	6,5%	4,7%	7,1	1,08,0	46,067,0
290- 310	60,6	56,5	61,8%	60,4%	56,7%	62,7	49,0- 65,0
290- 320	89,2	86,3	89,3%	87,5%	86,8%	89,0	85,0- 90,0	80,0- 91,0
290- 330	94,3	92,1	94,1%	93,1%	92,5%	93,9	91,5- 95,5	85,5- 95,5
290- 340	96,3	94,5	96,0%	95,6%	94,8%	95,8%	94,0- 97,0	90,5- 97,0
290- 350	97,7	96,5	97,4%	97,4%	96,7%	97,4		93,5- 98,6
290- 400	100,0	100,0	99,9%	100,0%	100,0%	100,0%	99,9- 100	99,5- 100,0

33/33

Rela ções (%)
UVAI I/UV	26,5	23,3	25,3	30,2%	25,3	24,6	>20	-
UVAI /UV	62,0	68,0	64,6	60,9%.	64,6	65,4	£60
Valo res Abso luto s
Ener gia Tota 1 (mw/ cm²)	98	111	96	128	138	147	<150	<150

1/4

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL PARA AUXILIAR NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E MELHORAR AS CARACTERÍSTICAS DO TECIDO PÓS EPITELIALMENTE DESENVOLVIDO NO LOCAL DA FERIDA, dita preparação caracterizada por compreender:

a) um componente volátil, em que o componente volátil é um siloxano cíclico;

b) precursores de matriz de siloxano compreendendo dimeticona e/ou crospolímero de dimeticona; em que os ditos precursores são capazes de formar uma matriz de siloxano a temperaturas na faixa de 35°C a 37,8°C durante a evaporação do componente volátil;

c) um componente ativo compreendendo um esteroide ou um componente absorvente de UV em que o componente ativo tem baixa miscibilidade e baixa solubilidade nos ditos precursores de matriz de siloxano;

d) um coagente volátil incluindo pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de dimetil isossorbida, pentileno glicol e miristato de isopropila;

em que o dito coagente volátil é capaz de formar um complexo com o dito componente ativo para formar um componente ativo solubilizado; em que o complexo é miscível nos ditos precursores de matriz de siloxano, e em que todo ou uma parte do dito coagente volátil evapora a partir da preparação ante a formação da matriz de siloxano.
2. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo componente ativo compreender um agente que tem atividade de protetor solar.
3. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo componente ativo compreender um agente com atividade de anti-histamina ou de alívio de dor.
4. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a

Petição 870190079764, de 16/08/2019, pág. 6/11

2/4 reivindicação 2, caracterizada pelo componente ativo compreender um ou mais dos seguintes: Octocrileno (ISP ESCALOL 597), Octinoxato (ISP ESCALOL 557), Octisalato (ISP ESCALOL 587) ou Oxibenzona (ISP ESCALOL 567).
5. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo componente ativo compreender acetato de hidrocortisona USP.
6. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizada pelo coagente volátil compreender dimetil isossorbida.
7. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizada pelo coagente volátil compreender miristato de isopropila.
8. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 5, caracterizada pelo coagente volátil compreender pentileno glicol.
9. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelos precursores de matriz de siloxano compreenderem crospolímero de dimeticona, sílica pirolisada e dimeticona.
10. PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo componente volátil ser ciclopentassiloxano.
11. MÉTODO PARA A OBTENÇÃO DE UMA PREPARAÇÃO ESPALHÁVEL PARA AUXILIAR NA CICATRIZAÇÃO DE FERIDAS E NO DESENVOLVIMENTO DE TECIDO DE CICATRIZ, dita preparação caracterizada por compreender:

a) um componente volátil, em que o componente volátil é um siloxano cíclico;

b) precursores de matriz de siloxano compreendendo dimeticona e/ou crospolímero de dimeticona; em que os ditos precursores são capazes de formar uma matriz de siloxano a temperaturas na faixa de 35 a 37,8°C durante a evaporação do

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3/4 componente volátil;

c) um componente ativo compreendendo um esteroide ou um componente absorvente de UV que tem baixa miscibilidade e baixa solubilidade nos ditos precursores de matriz de siloxano;

d) um coagente volátil incluindo pelo menos um agente selecionado do grupo que consiste de dimetil isossorbida, pentileno glicol e miristato de isopropila;

em que o dito coagente volátil é capaz de formar um complexo com o dito componente ativo para formar um componente ativo solubilizado; em que o complexo é miscível nos ditos precursores de matriz de siloxano; e em que todo ou uma parte do dito coagente volátil evapora a partir da preparação ante a formação da matriz de siloxano; dito método compreendendo as etapas de:

a) fornecer o dito componente ativo;

b) fornecer o dito coagente volátil;

c) fornecer precursores de matriz de siloxano; e

d) formar um complexo entre o coagente volátil e o dito componente ativo que é miscível.
12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelos precursores de matriz de siloxano compreenderem sílica pirolisada e dimeticona e o componente volátil compreender ciclopentassiloxano.
13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo coagente volátil compreender miristato de isopropila e o componente ativo compreender um ou mais dos seguintes: Octocrileno (ISP ESCALOL 597), Octinoxato (ISP ESCALOL 557), Octisalato (ISP ESCALOL 587), ou Oxibenzona (ISP ESCALOL 567).
14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo coagente volátil compreender pentileno glicol e/ou dimetil isossorbida e o componente ativo