BRPI1013540A2 - azetidinil diamidas como inibidores de monoacilglicerol lipases - Google Patents

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BRPI1013540A2
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trifluoromethyl
methyl
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Haiyan Bian
Sui-Po Zhang
Yue-Mei Zhang
Bin Zhu
Jose Clemente
Philip M. Pitis
Kristen M. Chevalier
Peter J. Connolly
Christopher M. Flores
Shu-Chen Lin
Li Liu
John Mabus
Mark J. Macielag
Mark E. McDonnell
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Abstract

AZETIDINIL DIAMIDAS COMO INIBIDORES DE MONOACILGLICEROL LIPASES. A presente invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento de várias doenças, síndromes, condições e distúrbios, incluindo dor. Tais compostos são representados pela fórmula (I) Fórmula (I) em que Y, Z, R1, e s são aqui definidos.

Description

" 1/486 ' Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AZETIDINIL DIAMIDAS COMO INIBIDORES DE MONOACILGLICEROL LIPASES".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS Este pedido reivindica a prioridade sobre os pedidos de patente — provisórios US nº 61/171658 e 61/171649, ambos depositados em 22 de abril de 2009, os quais estão aqui incorporados, por referência, em sua totalidade.
DECLARAÇÃO COM RELAÇÃO À PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO
PATROCINADO PELO GOVERNO FEDERAL A pesquisa e o desenvolvimento da invenção descritos abaixo nãoforam patrocinados pelo governo federal
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A planta Cannabis sativa tem sido usada no tratamento de dor por 4 muitos anos. Aº-tetraidrocanabino! é um ingrediente ativo principal de Cannabis S sativa e um agonista dos receptores canabinoides (Pertwee, Brit J Pharmacol, 2008, 153, 199 a 215). Dois receptores acoplados à protina G canabinoides foram clonados, o receptor canabinode tipo 1 (CB, Matsuda et al, Nature, 1990, 346, 561 a 4) e o receptor canabinoide tipo 2 (CB; Munro et al, Nature, 1993, 365, 61 a 5). O CB; é expresso centralmente nas áreas do cérebro, como o hipotátamo e o núcleo acumbente, assim como de maneira periférica no fígado, trato gastrointestinal, pâncreas, tecido adiposo e músculo esquelético (Di Marzo et al, Cum Opin Lipidol, 2007, 18, 129 a 140). O CB, é predominantemente expresso nas células imunes, como em monócitos (Pacher et al, Amer J Physiol, 2008, 294, H1133 e H1134), e, sob certas condições, também no cérebro (Benito et al!., Brit y Pharmacol, 2008, 153, 277 a 285) e no músculo esquelético (Cavuoto et al, Biochem Biophys Res Commun, 2007, 364, 105 a 110) e no músculo cardíaco (Hajrasouliha et al, Eur J Pharmacol, 2008, 579, 246 a 252). Uma abundância de dados farmacológicos, anatômicos e eletrofisiológicos com o uso de agonistas sintéticos indica que a sinalização canabinoide aumentada através do CB/CB> promove a analgesia em testes de —nocicepção aguda e suprime a hiperalgesia em modelos de dor inflamatória e neuropática crônica (Cravatt et al, J Neurobiol, 2004, 61, 149 a 60; Guindon et al., Brit J Pharmacol, 2008, 153, 391 a 334).
. 2/486 , A eficácia de agonistas sintéticos do receptor carabinoide está bem documentada.
Além disso, estudos usando antagonistas do receptor canabinoide e ratos knowckout implicam, também, o sistema endocanabinoide como um importante modelador importante de nocicepção.
Anandamida S —(AEA) (Devane ef al, Science, 1992, 258, 1946 a 9) e 2-araquidonoilglicero! (2-AG) (Mechoulam ef at., Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83 a 90; Sugiura et al, Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89 a 97) são 2 endocanabinoides principais.
A AEA é hidrolisada pela amida hidrolase de ácido graxo (FAAH) e 2-AG é hidrolisado pela monoacilglicero! lipase (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 2003, 4, 873 a 884). À ablação genética de FAAH eleva a AEA endógena e resulta em uma analgesia dependente de CB, em R modelos de dor aguda e inflamatória (Lichtman et a!., Pain, 2004, 109, 319 a Í 27), sugerindo que o sistema endocanabinoide funciona naturalmente para o inibir a dor (Cravatt et al, J Neurobiol, 2004, 61, 148 a 60). Diferentemente do aumento constitutivo nos níveis de endocanabinoide usando FAAH de camundongos knockout, o uso de inibidores FAAH específicos eleva transientemente os níveis de AEA e resulta na antinocicepção in vivo (Kathuria et al., Nat Med, 2003, 9, 76 a 81. Evidências adicionais para um tono antinociceptivo mediado por endocanabinoide são demonstradas pela formação de AEA na substância cinzenta periaquedutal após estimulação nóxica na periferia (Walker et al, Proc Natl Sci USA, 1999, 96, 12198 a 203) e, de modo inverso, pela indução da hiperalgesia após a inibição mediada por RNA antissenso de CB, na medula espinhal (Dogrul et at, Pain, 2002, 100, 203-9). Em relação ao 2-AG, a aplicação intravenosa de 2-AG produz analgesia nos testes de retirada da cauda (tail flick) (Mechoulam ef al, Biochem Pharmacol, 1995, 50, 83 a 90) e de placa quente (hot plate) (Lichtman et al, J Pharmacol Exp Ther, 2002, 302, 73 a 9. Ao contrário, foi demonstrado que 2-AG administrado sozinho não é analgésico no teste da placa quente, mas quando combinado com outros 2-monoacilgliceróis (isto é, 2-linoleoilglicerol e 2-palmitoilglicerol), analgesia significativa é obtida, um fenômeno chamado de "efeito sinérgico“ (entourage) (Ben-Shabat et
. 3/486 ' al, Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23 a 31. Estes 2-moncacilglicerols "entourage" são lipídios endógenos que são coliberados com 2-AG e potencializam a sinalização endocanabinoide, em parte pela inibição da hidrólise de 2-AG, mais provavelmente pela competição pelo sítio ativo na MGL. isto sugere que inibidores sintéticos de MGL terão um efeito similar. De fato, URB602, um inibidor MGL sintético relativamente fraco, apresentou um efeito antinociceptivo em um modelo de murino de inflamação aguda (Comelli et al., Brit J Pharmacol, 2007, 152, 787 a 794). Embora o uso de agonistas canabinoides sintéticos tenha demonstrado conclusivamente que o aumento de sinalização dos canabinoide produz efeitos analgésicos e anti-inflamatórios, tem sido difícil separar estes efeitos benéficos dos efeitos colaterais indesejáveis destes t compostos. Uma abordagem alternativa é aumentar a sinalização do sistema . endocanabinoide através de elevação do nível de 2-AG, o endocanabinoide mais abundante no sistema nervoso central (SNC) e trato gastrointestinal, o que pode ser obtido pela inibição de MGL. Portanto, os inibidores de MGL são potencialmente úteis para o tratamento da dor, inflamação e distúrbios do SNC (Di Marzo et al, Curr Pharm Des, 2000, 6, 1361 a 80; Jhaveri et al., Brit ] Pharmacol, 2007, 152, 624 a 632; McCarberg Bill Et al, Amer J Ther, 2007,14,475a83), assim como o glaucoma e estados doentios que surgem da pressão intraocular elevada (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Zhuanhong; Song, Zhao-Hui, Exp. Eye Res., 2008, 87(2):106 a 14).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (1)
XL
INIIOS (R)s Fórmula (1) sendo que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); Grupo a) é
' ) Ce 10 arila substituída, ii) Ca cicloalquila, iii) triluorometila; ou iv) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, piridinila, isoxazolila, imidazolila, furazan-3-ila, benzotienila, tieno[3,2-bJtiofen-2-ila, pirazolila, triazolila, tetrazoila, e [1,2,3]tiadiazolila; sendo que Cs.19 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, Ci4alquila, ciano, e trifluorometila; Grupo b) é | 1) Ce.106 arila; ' ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, : piridinila, indolila, indazolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, furo(2,3-b]piridinila, furazan-3-ila, — pirrolo[2,3-b]lpiridinila, — pirroto[3,2-blpiridinila, — tieno[2,3- blpiridinila, quinolinila, quinazolinita, tienila, e benzimidazolila; iii) heterocíclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ca,7cicloalquilcarbonila; Ca ,cicloalquilsuifonita; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C1,)alquila; (C1.salquilaminocarbonila; Ci salquilcarbonila; -C1 salquilcarbonit-C, ,alquila; C1-salquilsulfonila; pirimidinila; piridinila; e Ci ,alcoxicarbonila; sendo que C3a7 cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenikC,,2)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e sendo que a heterociíclila benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituida com um a dois substituintes adicionais — selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e Ci ,alquila; sendo que a fenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um substituinte trifluorometita ou cloro;
e 5/486 . iv) fenoxatiinila; v) 10-0x0-10H-10M-fenoxatiin-2-ila; vi) fluoren-9-on-2-ila; vii) 9,9-dimetil-9H-fluorenila; viii) 1T-cloro-nafto[2,1-b]tiofen-2-ila; ix) xanten-9-on-3-ila; x) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; xi) 6,7,8,9-tetraidro-5SH-carbazol-3-ila; xii) 3-metil-6,7-di-hidro-5H-1-tia-4a,8-diaza-s-indacen-4-0na-2- ila;, xiii) 3-metil-2-fenil-4-0x0-cromen-8-ila; xiv) 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-ona-5-ila opcionalmente ' substituída com 1-fenila, 1-(2,2,2-trifluoroetila), 1-(3,3,3-trifluoropropila), ou 1- o (4 A-difluorocicloexila), sendo que 1-fenila é opcionalmente substituída com um adoissubstituintes flúor ou trifluorometila; ou xv) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8- ila; sendo que Cçio arila e heteroarla do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) Ci-galquila; ii) Co2alquenila; iii) Ca.ecicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) 4,4-difluorocicloexilcarbonila; v) Cialcóxi; vi) 2-metóxi-etóxi; vii) Cialquiltio; viii) trifluorometila; ix) 2,2,2-trifluoroetila; x) 2,2-difluoroetila xi) 3,3,3-trifluoropropila '
é 6/4868 " xii) trifluorometóxi; xiii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xiv) 2,2,2-trifiuoroetóxi; xv) trifluorometiltio; Xvi) di(C14)alquillaminossulfonila; xvii) N-fenil-N-metillaminossulfonila; xviii) piperidin-1-ilsulfonita; xix) cloro; xx) ciano; xxi) hidróxi; xxii) flúor; xii) bromo; + xxiv) iodo; o xxv) NRºRº sendo que Rº é hidrogênio ou C,.salquila; e Rº é Ce alquila, fenila, Ca gcicloalquila, C3z.gcicloalquilcarbonila, C3.geicloalgil(C1.2 alquita),), Ci.salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, C, ,alcoxicarbonita, Cg.,oaril(C1.2)alquila, fenitcarbonila, ou fenil(C,.2)alquilcarbonila; sendo que Czgcicloalquila, Ca gcicloalquilcarbonila, Cg.,oarila de CsiarilC,2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de RP são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Ci .alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, um a dois substituintes flúor, e C, 3alquila; e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar morfolinila, tiomorfolinita, ou piperazinila, e sendo que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterocíclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C, salcoxicarbonila; xxvi) (1-R2)-pirrolidin-3-ilóxi; sendo que R? é pirrolidin-1- ilsulfonila, — dimetilaminocarbonita, — dimetilaminossuifonila, — pirrolidin-1-
* 7/486 ' ilcarbonila, = fenilcarbonila, — Ca7cicloalquilcarbonila, — Cialquilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, ou Ci ,alcoxicarbonila;
*xvii) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclla contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com Ci, alcoxicarbonila ou C,.1alquilcarbonita;
xxvil) piridinilói opcionalmente — independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C1.2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor;
xxix) piridinilcarbonila opcionalmente substituída com um substituinte cloro;
xxx) fenilcarbonila;
- xxxi) piperidin-1-ilsulifonila; o xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Cri.alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
xXxxii) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistindo em Ciaalquila, trifluorometila, e cloro;
xxxili) feniltio opcionalmente substituido com Cialquita,
trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
xxxiv) Ca.gcicloalquilóxi;
2000) C; salquilcarbonilóxi;
200xvi) etilaminocarbonil-metóxi;
*xxvii) 2-metilcarbonilamino-etóxi;
XXXviii) C1 salquilsulfonila; e xxxix) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila;
com a condição de que não mais que um substituinte em Cs 10 arila ou heteroarila é C3.gcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxiz NRºRº; (1- Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou Cas cicloalquilóxi,
. 8/486 ' s é 0, 1 ou 2; desde que quando se é 2, Rà é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, Ci3 alquila, e Ce-,0arilKC1.3)alquila; R' é Caparila, Cr saiquila, benziloximetita, hidróxi(C,.3)alquila, —aminocarbonila, carbóxi, trifluorometila, ciclopropita espirofundida, 3-0xo, ou aril(C,1.3)alquila; ou, quando s é 2 e R' é Cr.5alguila, os substituintes Cr.3 alquila são tomados com o anel piperizinita para formar um sistema de anel 3,8-diaza-bicicio[3.2.1]octanila ou 2,5-diaza-biciclo[2.2.2]Joctanila; com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja — substituída com outro além de C;,2aicóxi ou Ci .,alquiltio; com a condição de que quando a fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridínila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, O com NRºR”, Rº é diferente de C,.salquila, fenila, ou Ce-1oarilC12)alquita; o e, com a condição de que quando Rº? é C, salquila e a fenila é —para-substituida com NRºRP, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de C,.salquilcarbonila; ou com a condição de que um composto da Fórmula (1) seja diferente de um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 2-hidróxi-3- metilcarbonilamino-fenila, e sé O; um composto em que Y é 2-metóxi fenila, Z é 4-cicloexilfenila, esé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,eR é 3- fenila, um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 2-metili-(4,4- difluorocicloexi!)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3-metil- 2-fenitecromen-4-ona-B-ila, Z é tiazol4-ila, s é 1, e R| é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-fenilmetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro--3H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-cloro-benzofuran-2-ila, e s éO um composto em que Y é isotiazol-S-ila, Z é 6-trifluorometil-1 H-indol-2-ila, es é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é B-trifluorometil-furo[2,3- blpiridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é IH-pirrol-2ila, Z é 6-
" 9/486 ' triluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 5-bromo-furo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 5-bromo-furo[2,3-b]piridin-2-ila, 2 é tiazol4-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-trifluorometil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 6-bromo-7-metil-imidazo[1,2-alpiridin-2-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 8-bromo-6- cloroimidazo([1,2-a]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Zé Gtrifluorometilimidazo[1,2-alpiridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1 e R| é 3-fenila; um composto em que Y é : tiazol-2ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1 e R é 3-fenila; um composto em que Y é = tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, s é 1, e R é 3-fenila; um composto em que Y é o tiazol-4-ila, Z é 2-hidróxi-3-metilcarbonilaminofenila e s é 0; um composto em queYétiazolí-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-ila e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila Z é 4-(3- trifluorometilfenilsulfonilfenila e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 6-(2-clorofenilóxi)piridin-3-ila e s é O; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. A presente invenção se refere adicionalmente a um composto de Fórmula (1) o o
TN PAIO, (Rs Fórmula (1) sendo que Yezsãoindependentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); Grupo a) é 5) trifluorometila; ou
' ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, piridinila, e [1,2,3]tiadiazolila; sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila;
Grupo b) é i) Ce-:0 arila;
ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila,
benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, quinolinila, tienila, e benzimidazolila;
iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, CU e quando a porção heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de o nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C3,7cicloalquilcarbonila; Cz ;cicloalquilsulfonila; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrofilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C,14)alquila; (Cr.4alquil)>aminocarbonila; C,.salquilcarbonila; C, salquilcarbonil-C, ,alquila; C1.salquilsuifonila; pirimidinila; e piridinila; sendo que C3.7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenit(Cia)>alquila e fenilsuifonila são opcionalmente
— substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor;
e sendo que heterociclla benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e Ci.alquila;
sendo que a fenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um substituinte triftluorometila;
iv) fenoxatiinila;
v) fluoren-9-on-2-ila;
vi) 1-cloro-nafto[2,1-bltiofen-2-ita;
vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; ix) 86,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-fla; ou í x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[clquinolin-B-ila; sendo que Cgi arila e heteroarila do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em 1) C1 a alquila;
ii) Casalquenila;
iii) Cagcicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor;
iv) Ci4alcóxi;
v) 2-metóxi-etóxi;
vi) Cisalquiltio;
vii) trifluorometila;
a. viii) 2,2,2-trifluoroetila; o ix) 2,2-difluoroetila x) 3,3,3-trifluoropropila xi) trifluorometóxi;
xii) 2,2,2-trifluoroetoximetila;
xiii) 2,2,2-trifluoroetóxi;
xiv) trifluorometiltio;
xv) di(C1,alquil)>aminossulfonila;
xVi) cloro;
xvii) ciano;
xviii) flúor;
xix) bromo;
xx) iodo;
xxi) NRºRº sendo que Rº é hidrogênio or C, salquila; e Rº é Ci. alquila, fenila, Csgcicloalquila, C;3scicloalquitcarbonita, Cagcicloalqui(C1.2 alquila), Ci salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Cisalcoxicarbonita, Ce 19aril(C1.2)alquila, fenilcarbonila, ou fenil(C,2>)alquilcarbonila;
sendo que Cagcicloalquila, C3 gcicloalquilcarbonila, Ce ,oarila de Ce109arilC;.2)alquila, fenilcarbonita, e fenila de Rº são opcionalmente
' 12/486 Í substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Ci,alquila, trifluorametila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociíclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flior e Cisalquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido
—nodito anel com C, ealcoxicarbonila;
xxii) (1-R?)-pirrolidin-3ilóxi; sendo que R? é pirrolidin-1-
ilsulfonila, — dimetilaminocarbonila, — dimetilaminosulfonila, — pirrolidin-1-
CC ilcarbonila, — fenilcarbonila, — Ca 7cicloalquilcarbonita, — Cy ,alquilcarbonila, o morfolin-4-ilcarbonila, ou Cialcoxicarboniia;
xxiil) uma heterociíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila Ci40u aiquilcarbonila C 1.4;
xxiv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com uma dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C,1. 2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor;
xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com C,.,alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xxv) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistihdo em Cialquita, trifluorometila, e cioro;
xxvi) feniltio opcionalmente substituido com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e XXVii) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila;
com a condição de que não mais que um substituinte em Cg-10 arila ou heteroarila é Cagcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºR8; (1-R9)-
. 13/486 " pirrolidin-S-ilóxi; fenilcarbonita, fenilsuifonila; fenilóxiz feniltio: ou C3; cicloalquilóxi; séOloul R' é Cg6arita, C1 3alquila, ou trifluorometila; com a condição de que uma heteroarita do Grupo b) seja substituída com outro além de C,,4alcóxi ou Ci ,alquiltio; com a condição de que quando fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituído, respectivamente, com NRºRº, Rº é diferente de C,.salquila, fenita, ou Cg.,9arillC1.2)alquita;
e, com a condição de que quando Rº é C, .salquila e a fenila é para-substituíida com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinita é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de Ci -salquilcarbonila; ou o com a condição de que um composto da Fórmula (1) é o diferente de um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-metil-1-(4,4- difluorocicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R| é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro-
isoquinolin-B-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- 3H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5- fluoro-1H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5- ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ila, 2 é 6-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O;
um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1,e R? é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1,eR é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,eR/ é 3- fenila; um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 2-hidróxi-a- metilcarbonilamino-fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é
2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-B-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
, 14/486 ? A presente invenção se refere adicionalmente a um composto de Fórmula (1) CN o PAIO, (Rs Fórmula (1) sendo que Yezsãoindependentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b);
Grupo a) é i) trifluorometila; ou ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila,
oo 10 furanila, tiazolila, isotiazolila, pirrolila, piridinila, e [1,2,3]tiadiazolila; sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com com C« um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila; Grupo b) é i) Cg-10 arila;
ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo(2,3-b]piridinila, tieno(2,3-b]piridinila, quinolinila, tienila, e benzimidazolila;
iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C;3r7cicloalquilcarbonila; C3.;cicloalquilsuifonila; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsuifonila; feni(C,a)alquila;
(Cisalquibaminocarbonila; Ci galquilcarbonita; C, salquil carbonil-C, ,alquila; Cr.salquilsulfonila; pirimidinila; e piridinila; sendo que C3.7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, feni(Ci,)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor;
, 15/486 7 e sendo que a heterociclila benzofundida é opcionalmente substituida em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, bromo e C,,alquila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-g9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2,1-b]tiofen-2-ila; vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; by) 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-ila; ou x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-ila; sendo que Cs15 arila e heteroarla do Grupo b) são Co opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes o selecionados do grupo consistindo em i) Ca galquita; iN) Coalquenila; iii) Ca.egcicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) Ci alcóxi; v) Cialquittio; vi) trifluorometila; vii) 2,2,2-trifluoroetita; viii) 2,2-difluoroetila ix) 3,3,3-trifluoropropila x) trifluorometóxi; xi) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xii) 2,2,2-trifluoroetóxi; Xiii) trifluorometiltio; xiv) di(C, ,alquiljaminossulfonila; XV) cloro; xvi) ciano; xvii) flúor;
] xviii) bromo; xix) iodo; xx) NRºRº sendo que Rº é hidrogênio or C1.salquita; e Rº é Ci.s alquila, fenila, Cagcicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, C3 gcicloalquilC1.2 alquila), Cisalquilcarbonila opcionalmente substituida com um a três substituintes flúor, C,,alcoxicarbonila, Ce-10aril(C, 2)alquila, fenilcarbonila, ou fenil(C1.2)alquilcarbonila; sendo que C;gcicloalquila, Cz.gcicloalquilcarbonila, Ce 1oarila de Ce1oari(C,2)alquita, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Ci .,alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao CU qual eles são ligados para formar um anel heterocíclila de 5 a 8 membros, o opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalguila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociíclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C, salcoxicarbonila; xxi) (1-Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; sendo que Rº é pirrolidin-1- ilsulifonita, — dimetilaminocarbonila, — dimetilaminosulfonila, — pirrolidin-1- ilcarbonila, — fenilcarbonila, — C3.;cicloalquilcarbonita, — Cialquilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, ou C1.,alcoxicarbonila; xXxii) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com aicoxicarbonila Ci4ou alquilcarbonila C14; xxiii) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Ci.
—alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor; xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
“ 17/486 7 xxiv) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistindo em Cialquila, trifluorometila, e cloro; xxv) feniltio opcionalmente substituído com Ci.alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e xXVi) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais que um substituinte em Cg-10 arila ou heteroarila é Ca ecicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1- R?)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou Cz gcicloalquilóxi; séoou R' é fenita, C1.3alquila, ou triluorometila; 2 com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja o substituída com outro além de Cy ,4alcóxi ou C1,alquiltio;
com a condição de que quando fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, Rº é diferente de C; salquila, fenila, ou Ce-10aril(C1.2)alquila;
e, com a condição de que quando Rº é C;.salquila e a fenila é para-substituída com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída,
respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de Cr.salquilcarbonila;
com a condição de que um composto da Fórmula (1) é diferente de um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazolí-ila, Z é 2-metil-1-(4,4-
difluorocicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4ila, s é 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-8-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- 3H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-
fluoro-IH-benzimidazol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é isotiazol-5- ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ita, Z é 6-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O;
* 18/486 ' um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4- S tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (!)
XL AAprO (Rs Fórmula (1) sendo que oo 10 Yezsãoindependentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); : Grupo a) é i) trifluorometila; ou ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila; sendo que a heteroarila é opcionalmente substituída com com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila; Grupo b) é i) Ce-10 arila; à) heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridinila, indolila, benzotiazolila, benzotienila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno(2,3-b]piridinila; iii) heterociclila benzofundida ligada através de um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ca7cicloalquilcarbonita; C3, cicloalquilsulfonila; fenila; fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil (Cy a)alquila; C1.salquilsulfonita; pirimidinila; e piridinita; em que Cz,7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenilíC;,Jalquila e
" 19/486 . fenilsulfonila são opcionalmente substituídos com trifluorometila ou de um à dois substituintes flúor;
e sendo que a heterociclila benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila;
iv) fenoxatiinila;
v) fluoren-9-on-2-ila;
vi) 1-cloro-nafto[2,1-bJtiofen-2-ila; or vii) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin- 8-ila;
sendo que Cs arila e heteroarla do Grupo b) são o opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes o selecionados do grupo consistindo em i) C1.galquita;
ii) Cosalquenila;
iii) Ca gcicloalquila;
iv) Ciualcóxi;
v) trifluorometila;
vi) trifluorometóxi; | vii) 2,2,2-triluoroetoximetila;
viii) di(C; ,alquil)>aminossulfonila;
ix) cloro;
x) flúor;
xi) bromo;
xii) iodo;
xiii) NRºRº sendo que Rº é Ci salquila; e Rº é Cigalquila, Ca. cicloalquila, = C3gcicloalquil(C, 2alquita), -C1.salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Ci.alcoxicarbonila,
fenilcarbonila, ou fenil(C;.2)alquilcarbonila;
sendo que Cz.gcicloalquita, C;3 gcicloalquilcarbonila, Cg.,oarita de Ce0aril(C1.2)alquita, fenilcarbonila, e fenita de Rº são opcionalmente !
* 20/486 ' substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociíclita de 5 a 8 membros, S opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Ci3alquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito anel heterocíclla é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterocíclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C;.salcoxicarbonila;
xiv) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonita Cy1,40u o alquilcarbonila C1.4;
xv) piridinitóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Cr. 2alcóxi, bromo, trifluorometila e cloro;
xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com C; ,.alquila ou trifluorometila;
xvi) fenilóxi opcionalmente substituido com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistindo em Cialquila, trifluorometila, e cloro;
xvii) feníltio opcionalmente substituido com Crialquita, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
com a condição de que não mais que um substituinte em Cg-10 arila ou heteroarita é C3 gcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1- R3)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou Cas cicloaiquilóxi;
séDou1 R' é fenila; com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja substituída com outro além de Ci 4alcóxi ou C, salquiltio;
+ 21/486 . com a condição de que quando fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituído, respectivamente, com NRºRº, Rº é diferente de C,.salquila, fenila, ou Cea-19aril(C1.2)alquila; e, com a condição de que quando Rº é C; salquila e a fenila é — para-substituida com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de C;.salquilcarbonila; com a condição de que um composto da Fórmula (1) seja diferente de um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2ila, sé 1,6e R' é 3-fenila: um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-metil-1-(4,4- difluorocicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R| é 3-fenila; um o composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro- : isoquinolin-8-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- — 3H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 5- fluoro-1H-benzimidazo|-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5- ita, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ita, Z é 6-trifluorometil-1H-pirrolo(2,3-b]piridin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1,e R'é3fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4+ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção se refere a um composto de Fórmula (1)
TN ANDO, (Rs Fórmula (1) selecionado do grupo consistindo em: um composto em que Y é furan-2-ila, Z é 4-cicloexilfenila, e s é 0; ; j
Í í
* 22/486 v um composto em que Y é 1-metil-1H-imidazol-2-ila, Z é 4- cicloexilfenila, e sé 0; um composto em que Y é piridin-2-ila, Z é 4-cicloexilfenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-bromo-3-metóxi fenilaeséoO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-bromo-2-clorofenila, eséo, um composto em que Y' é tiazol-2-ila, Z é 4-fenoxifenila, e s é 1, e R' é 2-metila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-fenoxifenila, es é, e R' é 3-metila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-fenoxifenila, e sé O; o um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromofenila, es é 0; a um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-bromonaft-2-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 6-bromo-1H- benzimidazol-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tftiazol2ila Z é 5 trifluorometilbenzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 6 trifluorometilbenzotien-2ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 3-cloro-6 trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-3-cloro- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2la, 2 é 4 trifluorometilbenzotien-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-trifluorometil- benzotien-2ilaeséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-trifluorometil- benzotien-2-ila, e sé O;
. 23/486 .. um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 6-bromo-3-cloro- benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-trifluorometil- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é ftiazol2-la, Z é 3-cloro-B- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tazol2ilaa Z é 6 trifluorometilbenzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1H-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6sla, es é O; um composto em que Y é tiazol2-la Z é 1-3 trifluorometilfenilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-B-ila, e sé 0; oc um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(ciclopropilcarbonil)- 1,2,3 4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; o 15 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(cicloexilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-8-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metanossulfonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 1-(metanossulfonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(ciclobutilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2la, 2 é 1-(4 trifluorometilfenilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(fenilsulfonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2la, Z é 1-(3 trifluorometilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2sla, Z é 1-(3 fluorofenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2-la, Z é 1-(4 trifluorometilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé 0;
: 24/486 C um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(fenil metil)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorome- tilfenilmetil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-B-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorome- tilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé 0 O; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 1-(pirimidin-2-il)- 1,2,34tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2 la, Z é 1-3 trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; ] um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- o bromo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- bromo-1,2,3 4-tetraidroquinolin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tazol24la Z é 4(4 clorofenóxilfenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 4-(3-clorofe- nóxifenila,eséoO,; um composto em que Y é tiazol2 la Z é 4(34 diclorofenóxilfenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 4(3 trifluorometilfenóxilfenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-clorofeniltio)- fenila es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-(3-clorofeniíltio)- fenila, esé O; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 4(3 trifluorometilfeniltio)fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4ila Z é 4(3 trifluorometilfeniltio)fenila, e sé 0;
a 25/486 - um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-iodo-4-(1-(pirrolidin- 1-ilcarbonil)-pirrolidin-3-ilóxiXfenila STEREOCHEM, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2la Z é 4 metilcarboniloxifenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, 7 é 3-metil-4-0x0-2-fenil- cromen-8-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 2(4 metilfeniltio)piridin-3-ita, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2Zila, Z é 3-metóxi-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-7-fluoro-benzotien-2-ila, e sé O; e um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-trifluorometilfenil- suifonil)-fenila, e s é 0; CV 15 um composto em que Y é tiazol2la 27 é 4(4 trifluorometilpiridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4ila, Z é 3-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é fenoxatiin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-n-propil-fenila, e sé 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 3-cloro-6 trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol2-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é M4NN (dipropil)aminossulfonil)fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-cloro-5- trifluorometil-&-fluoro-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2-la Z é 6(3 trifluorometilfenóxi)piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(piridin-2-it)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; | i
: 26/486 S um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-fluoro-4-(3- clorofenóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-cloro-5- triluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-6- cloro-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(tien-2-ilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-iia, e s é 0; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-5-fluoro-B6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-clorofenil)- 3a A4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-ila, e s é 0; CG um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(pirimidin-2-il)- o 1,2,3 4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-pirrolidin-1-il-fenila, eséo; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro6- trifluorometil-7-fluoro-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 2(4,4- difluoropiperidin-1-il)-benzotiazol-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-t-butil-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-trifluorometil-5- cloro-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metil-6- trifluvorometil-benzotien-2-lla, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-bromo-6- trifluorometil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila), e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é S-trifluorometil- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-clorofeniltio)- fenila es é O; um composto em que Y é pirrol-2-ija, Z é fenoxatiin-2-ila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol2ila Z é 2-(3- trifluorometilcarbonil)-1,2,3 4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é [O um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenil metil)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-B-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-bromo-1-metil-1H- indol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-bromo-1H- indol-2-ita, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-(3-clorofenóxi)- piridin-3ila, eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; e um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorometil- cicloexilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; AS um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-n-propil-indol-5-ila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-metil-5-cloro-1H- indol2-la,eséoO; um composto em que Y é ftiazol4ila, 2 é 6-(3- trifluorometitfenóxi)piridin-3-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(pirrol-2-ilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-6- metil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é isotiazol5-ila, Z é 3-metil-6- triluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 3-cloro-4- trifluorometóxi-fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2,2,2-trifluoroetóxi- metil)-fenila, es é O; !
É 1 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-ciclobutit-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,3-dimetil-5-cloro- indol-2-iia, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro-7- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é fluoren-9-ona-2-ila, e séo; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-trifluorometil-6- cloro-benzotien-2ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metóxi-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; 2 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-metil-3-iodo-indol-6- o la, eséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2-cloro-5-fluoro- fenilcarbonilamino)-fenila, e sé O; um composto em que Y é S5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é isotiazol-5-ila, e sé 0; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-benzotien-2- ilaZétiazol2ila, esé O; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-benzotien-2- ila, Zé tiazol4-lla, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2,2,6,6-tetrametil- 3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-8- metil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-(2-clorofenóxi)- piridin-3-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(cicloexilcar- bonilamino)-fenila esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é xanten-9-ona-3-ila, e séo,
um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(2,2-difluoroetil)- indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-trifluorometil-6- metil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-(fenilmetilamino)- fenila es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-ciclopropil-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(6-fluoropiridin-2- ilód)fenila,esé0O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, 2 é tiazol-4-ila, es é O; " um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(5-cloro-piridin-2- ilóxi)-fenila, e sé O; VC 15 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-trifluorometil- benzotiazol-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-fluoro-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-(3-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-Z-iia, Z é 3-metil-6-metóxi- benzofuran-2-ila, e sé O; um composto em que Y é S-trifluorometil-benzotien-2-ila, 2 é 1H- pirrol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-bromo-4-metil-tien- 2-la, esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é (1-fenilcarbonil)-2,3- di-hidro-1H-indol-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-etil-fenila, e sé O; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-benzotien-2- ila, Z é tiazol4-ila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-3-metil- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-cloro-benzotiazol-2- la, eséO; - um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 2-(4,4-trifluorometil- cicloexilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 4(2,2,2- trifluoroetóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2ila, Z é 3-metil-6- trifluorometilbenzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-cicloexil-2-metil- benzimidazol-5-ita, e s é O; o um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,3-dimetil-S-cloro- o indol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-3-ilóxi-fenila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-cicloexil-1H- benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-trifluorometil-5- metil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol4-la, 2 é 4(3 trifluorometi!fenilsulfonil)-fenila, e s é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 3-bromo-6- trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila), e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1isopropil-2- trifliuorometil-benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é S-trifluorometil-benzotien-2-ila, 2 é 1H-pirrol2ila, eséo; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metil-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6,7-dicloro-quinolin-3- ila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-(2,3-dimetil- fenilamino)-fenila, e s é O; ; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-5-metil-tien- 2ila, eséo; um composto em que Y é 3-bromo-S-trifluorometil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, Z é tiazol-2-ila, es é O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-1H-indol-2-ila, Z é tiazoldila, eséO; um composto em que Y é 3-metil-S-trifluorometil-benzotien-2- ila, Z é 1H-pirrol-3-ila, e sé O; o um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metil-6- e trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2la, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 9-metil-9H-carbazol- 3ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-metil-5-fluoro- benzofuran-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-4-(piridin-2- ilóxi)-fenila,eséo; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é 1,2,3-tiadiazol-4-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-(3-fluoro- fenilamino)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-5-cloro-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(5-cloro-piridin-2- ilóxi-fenila, esé0O; um composto em que Y é tiazolá-ila, Z é 1,3-dimetil-5-cloro- indol-2-ila, e sé 0;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-7-metóxi-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- benzimidazol-5-ila, e sé O; um composto em que Y é 1,3-dimetil-S-cloro-indol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazol-&ila eséo; um composto em que Y é 5-cloro-benzotiazol-2-ila, Z é tiazol-2- ila, esé O; oo um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-(5-bromo-piridin-2- ilóxi)-fenila, e s é O; CÚ 15 um composto em que Y é tiazol-2-ila, 2 é 2,2-dimetil-2,3-di- hidro-benzofuran-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 9-metil-9H-carbazol- 3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(3-trifluorometil- fenilamino)fenila esé O; um composto em que Y é tiazol4-4la Z é 4-4 trifluorometilpiridin-2-ilóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1 ,4Jdioxepin-7-ila, e s é O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-tH-indol-2-ila, 2 é tiazol-4-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(ciclopropilcarbonil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-bromo-6- trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ita, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilmetilamino)- fenila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3,5-di-t-butil-fenila, e séo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-1-(3,3,3- . trifluoro-propil)-1H-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, s é 1, e R' é 2-triluorometila; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 4-cloro-2- trifluorometil-quinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil-iH-benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilamino)-fenila, eséo, o um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2-metóxi-etóxi)- o fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-benzotiazol-5- ila,eséo; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(6-fluoro-piridin-2- ilóxi)-fenila, es é O; um composto em que Y é S-cloro-benzofuran-2-ila, Z é tiazol-2- il,eséo um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-2-metil- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-cloro-quinolin-3&-ila, eséo;, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2,6-dimetil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-pirrol-3-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-metil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-benzimidazo|-S-ila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-trifluorometil- feniltio)fenilaeséoO, um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 5-cloro-2-metil- quinolin-3-ila, e s é O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-1H-indol-2- ila, e sé O; um composto em que Y é 1-cicloexil-2-metil-1 H-benzimidazol- S-ila, Z é tiazol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilmetilamino)- tiazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,2-dimetil-1H-indot- 3SilaeséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-cloro-quinolin-3-ila, eséo; CU um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-metil-1-(4,4- o difluoro-cicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-cicloexit1H- benzimidazol-S-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-B- trifluorometil-benzotien-2-ila, sé Te R' é 2(R,S)-trifluorometila; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 6-(3-cloro-fenóxi)- piridin-3-ita, e s é 0; um composto em que Y é S5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é tiazol-2-ila, e s é 1, e R é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenil1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-lla, Z é 4-bromo-tien-2-ila, e séo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 10-0x0-10H-10M- fenoxatiin-2-ila, e s é O;
um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é &6-trifluorometil- furo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 5-cloro-benzofuran-2-ila, Z é tiazol-4- ila eséo; um composto em que Y é piridin-2-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-(2-cloro-fenóxi)- piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-bromo-benzofuran- Z2ZilareséoO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2-difluoro-etil)- 1H-indol-S-ila, e sé O; o um composto em que Y é 3-metil-6-triluorometil-benzotien-2- o ila, Z é 4-trifluorometil-tiazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(morfolin-4-il)-fenila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(etilaminocarboni!- metóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazol&ilaeséo; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 5-cloro-benzofuran-2- ila eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(pirimidin-2-il)- 1,2,3 A4-tetraidro-isoquinolin-B-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1H-indazot-5-ila, es é O; um composto em que Y é 5-cloro-benzotiazol-2-ila, Z é tiazol-2- la, eséoO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(fenilsulfonil)-fenila, eséo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5,7-dicloro-2-metil- quinolin-3-ila, e s é 0;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-6,7-di-hidro- 5H-1-tia-4a9,8-diaza-s-indacen-4-ona-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 6-bromo-3-metil- imidazo[1,2-ajpiridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-cloro-2-metil- quinolin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é 2-cicloexit-1H-benzimidazoLl-5-ila, 2 é tiazol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- indol2-la,eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2,3-di-hidro-1H-indol- Silla, e sé O; e um composto em que Y é BS-trifluorometil-1H-pirrolo[3,2- blpiridin-2-ila, Z é tiazol-4-ila, e sé 0; Vs 15 um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(isopropil)-2- trifluorometil-benzimidazol-5S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(cicloexil)-2-metil- benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 3-cloro-B- trifluorometil-benzotien-2-ila, sé 1, e RN é 3-trifluorometila; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2sla, Z é 6-cloro-2-metil- quinolin-3-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2la Z é 4(2 metilcarbonilamino-etóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(4 trifluorometilpiridin-2-itóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1I-metil-indol-3-ila, e séo; um composto em que Y é 1,3-dimetil-5-cloro-indol-2-ila, Z é 1H- pirrol-L-ila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-7-metóxi-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é 4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ila, Zétiazol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 4-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-iI)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é G6-trifluorometil- furo(2,3-blpiridin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-7-metóxi- quinolin-3-ila, e sé 0; CGC um composto em que Y é 3-metil-7-metóxi-1H-indoLl-2-ila, Z é o tiazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-hidróxi fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-cloro4- trifluorometil-quinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metóxi-5S-t-butil- fenila e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-6-metóxi- benzofuran-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil)-1H-benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-7-metil- imidazo[1,2-alpiridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y' é 2-cicloexil-1H-benzimidazol-S-ila, Z é tiazol-4-ila, e s é O; um composto em que Y é 3-metil-2-fenil-4-0xo-cromen-8-ila, Z é tiazol-2-ila, s é 1, e Rº é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-cloro-benzotiazol-2- ila,eséo;
um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 1H-indol-S-ila, e séo; um composto em que Y é 3-metil-7-metóxi-1H-indol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 2- metil-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é 4-cloro-4-trifluorometil-quinolin-6-ila, Zétiazol4-illa, e sé O; um composto em que Y é 6-trifluorometil-furo[2,3-b]piridin-2-ila, Zétiazol2-ila,eséo; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-t-butoxicarbonil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-8-ila, e s é O; e um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é S-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e s é O; VU 15 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-trifluorometil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z és 5-bromo-furo[2,3- b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- pirrolo(2,3-bjpiridin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil)-2-metil-1 H-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-3-metil- imidazo[1,2-a]piridin-2-ila), es é O; um composto em que Y é trifluorometita, Z é 4-(piridin-2-ilóxi)- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 7-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(5-bromopiridin- 2ilóxifenila,yeséoO, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-imidazo[1,2- alpiridin-2-ila, e s é O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-fenilcarbonil-1H- pirrol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-clorofenóxi)-3- fluoro-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol24la Z é 4(3 clorofenilsulfonil)-fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(5-bromopiridin-2- ilóxi)fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 6-(2-fluoro-5- trifluorometitfenóxi)-piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(3-trifluorometilfenil- metil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; CU um composto em que Y é tiazol-2-ila, 2 é 2-(4-trifluorometilfenil- o metil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(3-trifluorometilfenil- metil)-2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorometilfenil- metil)-2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-Zila, Z é 2-fenil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-2,3- di-hidro-1H-indol-4-ita, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-2,3- di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é fenoxatiin-2-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(1,1-dimetil propil)- fenila e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-azepan-1-il-fenila, eséo;, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-cicloexil-fenita, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-cloro-nafto[2,1- bltiofeno-2-ila, e sé 0;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-isobutil-fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-heptil-fenita, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-pentil-fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-n-butil-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 3-cloro-5- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2la Z é 3-metil-5- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazolí-ila, Z é 3-metil-5- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; o um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; AB um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-5-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2la, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-6-fluoro-benzotien-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-7-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(1-t-butóxi carbonil- Piperidin-4-il)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(S-metoxipiridin-3- ilóxi)-fenila, e sé 0: um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(cicloexilsulfonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tazol24la Z é 2(4 trifluorometilfenilcarbonil)-1,2,3 4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é S-trifluorometil- benzotien-2-ila, e sé O;
um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-2-ilóxi-3- fluoro-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-bromo-5- trifluorometilfenila, eséo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1IH-indol-5-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-bromo-5-fluoro fenilae sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-2-ilóxi-fenila, eséo; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 43 clorofenilsulfonil)-fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fluoro-5- CU bromofenila, e sé O; o um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2H-isoquinolin-6-ila, e séo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6-(3- trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-0x0-1,3-di-hidro- indol-S-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6-(4- trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6-(5- clorotien-2-i1)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é furazandila,eséoO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-piridin-2-ilóxi-fenila, eséo, um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-bromo-5- trifluorometiifenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- fenil-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e s é 0;
um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 2-fluoro-5- bromofenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-fluoro-5- bromofenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilsulfonil)-3,4-di- hidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol24la Z é 2-(4 trifluorometilfenilsulfonil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro- benzotien-2ilaeséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-S-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; o um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-clorofenóxi)- o 3-fluoro-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-fenil-1,3-di-hidro- benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(3,4-difluorofenil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tazol-2ila Z é 1-(4 trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-benzoimidazo!|-2-on-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-la, Z é 1-(3,3,3- trifluoropropil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-S-ila e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-fenil-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-1,3- di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é 0;
um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(3,4-difluorofenil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tazoláila, Z é 1(4 trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 1-(33,3- trifluoropropil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicioexil)-1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(N-fenil-N- metilaminossulfonil)-fenila, e s é 0; OU um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(piperidin-1- ' ilsulfonil)-fenil, e sé 0; i 15 um composto em que Y é tiazol2-la Z é 3-(4,4 difluorocicloexilcarbonil)-1H-indol-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-(6-cloropiridin-3- ilcarbonil)-1H-indot-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-(piridin-3-ilcarbonil)- 1iH-indol&-ila esé O; um composto em que Y é tiazol-2-la, Z é 1-(4-tiomorfolin-4-i- quinazolin-7-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 9,9-dimetil-9H- fluoren-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6B-trifluorometil- benzotien-2-ila, s é 2, e R' é cis-2,6-dimetila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é G6-trifluorometil- benzotien-2-ila, s é 2, e R é cis-3,5-dimetila; ou um solvato ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
A presente invenção também fornece, entre outros, uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em e/ou que consiste essencialmente em um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmula (|) ou uma forma do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Também são fornecidos processos destinados à fabricação de uma composição farmacêutica que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em misturar um composto de Fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção fornece, ainda, entre outros, métodos destinados ao tratamento ou alívio de um distúrbio modulado por MGL em um indivíduo, incluíndo um ser humano ou outro mamífero no qual a doença, CU síndrome, ou condição é afetada pela modulação da enzima MGL, como dor o e as doenças que levam a essa dor, inflamação e distúrbios do SNC, usando um composto da Fórmula (1).
A presente invenção também fornece, entre outros, métodos destinados à produção de compostos instantâneos e composições farmacêuticas e medicamentos dos mesmos.
DESCRIÇÃO DETALHADA Com referência aos substituintes, o termo "independentemente" refere-se à situação em que quando mais de um substituinte é possível, os substituintes pode ser iguais ou diferentes entre si.
O termo "alquila", seja usado sozinho ou como parte de um grupo substituinte, refere-se a cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo 1 aê átomos de carbono. Portanto, os números designados de átomos de carbono (e.g., C1.8) se referem independentemente ao número de átomos de carbono em uma porção alquila ou à porção aquila de um substituinte maior contendo alquila. Em grupos substituintes com múltiplos grupos alquila, como (C;ealquil)>=amino, os grupos Ci. alguila do dialguilamino podem ser iguais ou diferentes.
O termo "alcóxi" refere-se a um grupo O-alquila, sendo que o termo "alquila" é conforme definido acima.
Os termos "alquenila" e "alquinila" referem-se a cadeias carbônicas retas e ramificadas tendo 2 ou mais átomos de carbono, sendo que uma cadeia alquenila contém pelo menos uma ligação dupla e uma cadeia alquinila contém pelo menos uma ligação tripla.
O termo "cicloalquila" refere-se a anéis hidrocarbônicos saturados ou parcialmente saturados, monocíclicos ou policíclicos de 3 a 14 átomos de carbono. Exemplos desses anéis incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e adamantila.
O termo “cicloalquila benzo-fundida" refere-se a um anel de cicloalquila de 5a 8 membros fundido a um anel benzeno. Os membros de anel de átomo de carbono que formam o anel cicloalquila podem ser completamente saturados ou parcialmente saturados.
e O termo "heterociíclila" referese a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico não aromático tendo 3 a 10 membros de anel e que “7 15 contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S. Incluído na descrição do termo heterociíclila encontra-se um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros, sendo que 1 a 2 membros são nitrogênio, ou um anel cíclico não aromático de 5 a 7 membros no qual 0, 1 ou 2 membros são nitrogênio e até doismembros são oxigênio ou enxofre e pelo menos um membro deve ser nitrogênio, oxigênio ou enxofre; sendo que o anel contém, opcionalmente, nenhuma ou uma ligação insaturada, e opcionalmente quando o anel tiver 6 ou 7 membros, o mesmo contém até duas ligações insaturadas. Os membros de anel de átomo de carbono que formam um anel heterociclo podem ser completamente saturados ou parcialmente saturados. O termo "heterocíclo" inclui, também, dois grupos heterocicloalquita monocíclicos de 5 membros ligados em ponte de modo a formar um anel bicíclico. Esses grupos não são considerados como sendo completamente aromáticos e não são denominados como grupos heteroarila. Quando um heterociclo for bicíclico, ambos os anéis do heterociclo são não aromáticos e pelo menos um dos anéis contém um membro de anel de heteroátomo. Exemplos de grupos heterociclo incluem e não estão limitados a pirrolínila (incluindo 2H-pirrol, 2-
pirrolinila ou 3-pirrolinila), pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila e piperazinila. Exceto onde especificado em contrário, o heterocicio é ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. O termo "heterocíclila benzo-fundida" refere-se a um anel heterociclila monocíclico de 5 a 7 membros fundido a um anel de benzeno. O anel heterociclo contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S. Os membros de anel de átomo de carbono que formam o anel heterociclo podem ser completamente saturados ou parcialmente saturados. O anel heterociclo benzo-fundido é ligado a seu grupo pendente em um átomo de carbono do anel de benzeno. o O termo “arila" refere-se a um anel insaturado, aromático e monocíclico ou bicíclico de 6 a 10 membros de carbono. Exemplos de anéis dearilaincluem fenila e naftalenila.
O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo 5 a 10 membros de anel e que contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S. Incluído na descrição do termo heteroarila encontram-se os anéis aromáticos de 5 ou 6 membros, sendo que o anel consiste em átomos de carbono e tem pelo menos um membro heteroátomo. Os heteroátomos adequados incluem nitrogênio, oxigênio e enxofre. No caso de anéis de 5 membros, o anei heteroarila contém, de preferência, um membro de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e, além disso, até três átomos de nitrogênio adicionais. No caso de anéis de 6 membros, o anel contém, de preferência, de um a três átomos de nitrogênio. Para o caso no qual o anel de 6 membros tem três átomos de nitrogênio, no máximo dois átomos de nitrogênio são adjacentes. Quando uma heteroarila for bicíclica, pelo menos um heteroátomo está presente em cada anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolita, tiazolila, imidazolila, pirazolila, Isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila. Exceto onde especificado em contrário, a heteroarila é ligada a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável.
Exceto onde especificado em contrário, o termo "“heteroarila benzo-fundida" refere-se a um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros fundido a um anel de benzeno.
O anel heteroarila contém átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados do grupo consistindo em N, O e S.
Exemplos de grupos heteroarila com os anéis opcionalmente benzo-fundidos incluem indolila, isoindolila, indolinila, benzofurila, — benzotienila, indazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, —benzoxazolila, benzisoxazolila, benzotiadiazolita, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila e quinazolinila, Exceto onde especificado em contrário, a heteroarila benzo-fundida é ligada a seu grupo pendente em qualquer o heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. o O termo "halogênio" ou "halo" refere-se à flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "formila" refere-se ao grupo —C(=O)H.
O termo "oxo" refere-se ao grupo (=O). Quando o termo "alquila" ou "arila" ou qualquer de suas raízes de prefixo aparecer em um nome de um substituinte (por exemplo., arilalquila, —alquilamino), o nome deve ser interpretado como incluindo essas limitações dadas acima para "alquila" e “arila." Os números designados de átomos de carbono (por exemplo., C1-Cs) se referem, independentemente, ao número de átomos de carbono em uma porção alquila, em uma porção arila, ou na porção de um substituinte maior no qual a alquila aparece como sua raiz de prefixo.
Para substituintes alquila e alcóxi, o número designado de átomos de carbono inclui todos os membros independentes incluídos em uma determinada faixa específica.
Por exemplo, C;salquila poderia incluir metil etila, propila, butila, pentila e hexila individualmente, bem como sub- combinações dos mesmos (por exemplo, C1.2, C1.3, C14, C1.5, Car.6, Ca6, Cas, Css Cos, 8). Em geral, sob as regras de nomenciatura padrão usadas ao longo da presente descrição, a porção terminal da cadeia lateral designada é descrita primeiro seguida pela funcionalidade adjacente relacionada ao ponto de fixação. Portanto, por exemplo, um substituinte "Cyi-Cs alquitcarbonila" refere-se a um grupo da fórmula: EE—cres alquila O sistema de numeração mostrado abaixo é usado para descrever a posição dos substituíntes R' no anel piperazinila da Fórmula (1):
NA 2 O (Rs O termo "R" em um estereocentro designa que o estereocentro apresenta claramente a configuração R conforme definido na técnica; da e mesma forma, o termo "S" significa que o estereocentro apresenta claramente a configuração S. Para uso na presente invenção, os termos "*R" “10 ou"*S"em um estereocentro são usados para designar que o estereocentro apresenta uma configuração clara, porém, desconhecida, Para uso na presente invenção, o termo "RS" refere-se a um estereocentro que existe como uma mistura das configurações R e S. De modo similar, os termos "*RS" ou "*SR" referem-se a um estereocentro que existe como uma mistura das configurações Re Se é de configuração desconhecida em relação a outro estereocentro na molécula.
Os compostos que contêm um estereocentro extraído sem uma designação de ligação estéreo consistem em uma mistura de dois enantiômeros. Os compostos que contêm dois estereocentros ambos extraídos sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de quatro diastereômeros. Os compostos com dois estereocentros ambos identificados como "RS" e extraídos com designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa conforme extraído. Os compostos com dois estereocentros ambos identificados como "R$" e extraídos com designações de ligação estéreo consistem em uma mistura de dois componentes com estereoquímica relativa conforme extraído. Os estereocentros não identificados extraídos sem designações de ligação estéreo consistem em uma mistura das configurações R e S. Para estereocentros não identificados extraídos com designações de ligação estéreo, a estereoquímica absoluta é descrita de acordo com o presente documento.
Exceto onde especificado em contrário, pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável em um loca! específico em uma molécula seja independente de suas definições em qualquer lugar nesta molécula, Compreende-se que os substituintes e os padrões de substituição nos compostos de Fórmula (1), conforme definido aqui, possam ser selecionados por um indivíduo versado na técnica de modo a proporcionar os compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas na técnica, assim como os métodos aqui descritos.
O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere-se a CÚ um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser e humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico, incluindo um composto da presente invenção, que produza uma resposta biológica ou médica em um sistema tecidual, animal ou humano que esteja sendo procurado por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro médico, que inclua um alívio ou um alívio parcial dos sintomas da doença, síndrome, condição, ou distúrbio sendo tratado.
O termo "composição" refere-se a um produto que inclui os ingredientes específicos em quantidades terapeuticamente eficazes, assim como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.
O termo "inibidor de MGL" tem por objetivo abranger um composto que interage com MGL para reduzir ou eliminar substancialmente sua atividade catalítica, portanto, aumentando as concentrações de seus substratos. O termo "modulado por MGL" é usado para se referir à condição de ser afetada pela modulação da enzima MGL que inclui a condição de ser afetada pela inibição da enzima mGL, como, por exemplo, dor e as doenças que levam a tal dor, inflamação e distúrbios do SNC.
Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo "afeta" ou "afetado" (quando se refere a uma doença, síndrome, condição ou distúrbio que é afetada pela inibição de MGL) deve incluir uma redução na frequência e / ou severidade de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio; e/ou incluem a prevenção do desenvolvimento de um ou mais sintomas ou manifestações da dita doença, síndrome, condição ou distúrbio ou o desenvolvimento da doença, condição, síndrome ou distúrbio.
Os compostos da Fórmula (1) são úteis em métodos para tratar, aliviar e/ou evitar uma doença, uma sindrome, uma condição ou um distúrbio que é afetada pela inibição de MGL. Estes métodos compreendem, consistim de e/ou consistim essencialmente da o administração a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero, e um ser humano precisando de tal tratamento, alívio e/ou prevenção, de uma 5 quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) conforme definido aqui, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em particular, os compostos da Fórmula (1) conforme definido aqui são úteis para tratar, aliviar e/ou evitar dor ou doenças, síndromes, condições, ou distúrbios que causam tal dor, ou para o tratamento de inflamação ou distúrbios do SNC. Mais particularmente, os compostos da Fórmula (1) conforme definido aqui são úteis para tratar, aliviar e/ou evitar dor inflamatória, condições de hipersensilbilidade inflamatória e/ou dor neuropática, que compreende a administração a um indíviduo que necessita do mesmo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui.
Exemplos de dores inflamatórias incluem dores devido a uma doença, condição, síndrome, distúrbio, ou um estado de dor, incluindo doença inflamatória intestinal, dores viscerais, enxaqueca, dores pós- operatórias, osteoartrite, artrite reumatoide, dorsalgia, dores na lombar, dores nas articulações, dores abdominais, dores no peito, labor, doenças músculo-esqueletais, doenças de pele, dor de dente, estado febrila,
queimaduras, queimaduras causadas pelo sol, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, mordida de aranha, picada de insetos, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite/hipersensibilidade por contato, .coceiray eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, síndrome de dor pós-mastectomia, dores menstruais, endometriose, dor, dor devido a trauma físico, dor de cabeça, dor de cabeça de origem sinusal, dor de cabeça causada por tensão, ou aracnoidite. Um tipo de dor inflamatória é a hiperalgesia / hipersensibilidade inflamatória. Exemplos de hiperalgesia inflamatória incluem uma doença, síndrome, condição, distúrbio, ou estado de dor incluindo inflamação, osteoartrite, artrite reumatoide, dorsalgia, dores nas articulações, dores CU abdominais, doenças músculo-esqueletais, doenças de pele, dores pós- o operatória, dores de cabeça, dor de dente, queimaduras, queimaduras causadas pelo sol, picada de insetos, bexiga neurogênica, incontinência urinária, cistite intersticial, infecção do trato urinário, tosse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite, dermatite/hipersensibilidade por contato, coceira, eczema, faringite, enterite, síndrome do intestino irritável, doenças inflamatórias intestinais incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, incontinência urinária, hipertrofia prostática benigna, tosse, asma, rinite, hipersensbilidade nasal, coceira, dermatitis por contato e/ou alergia dérmica e doença pulmonar obstrutiva crônica.
Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método destinado ao tratamento, alívio e/ou prevenção de hiperalgesia visceral inflamatória na qual! existe uma irritabilidade visceral aumentada, que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente na etapa de administrar a um indivíduo precisando de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal ou solvato da Fórmula (1). Em uma outra modalidade, a presente invenção é encaminhado a um método para tratamento hiperalgesia somática inflamatória na qual uma existe uma hipersensibilidade a estímulos térmicos, mecânicos e/ou químicos, que compreende administrar a um mamífero que preciso de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um enantiômero, diastereômero, solvato or sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade adicional da presente invenção é direcionada a um método para tratar, aliviar e/ou evitar dor neuropática. Exempios de uma dor neuropática incluem dores causadas por uma doença, síndrome, condição, distúrbio, ou estado de dor incluindo câncer, distúrbios neurológicos, cirurgia nervosa espinhal e periférica, tumor cerebral, lesão cerebral traumática (TBI), trauma do cordão espinhal, sindrome de dor crônica, fibromialgia, síndrome de fadiga crônica, lupus, sarcoidose, neuropatia periférica, neuropatia periférica bilateral, neuropatia diabética, dor central, neuropatias associadas a lesão da medula espinhal, derrame, e esclerose lateral amiotrófica (ALS), doença de Parkinson, esclerose múltipla, neurite ciática, nevralgia da articulação mandibular, neurite periférica, “15 polineurite, dor fantaama em pacientes submetidos à amputação, fraturas ósseas, dores neuropáticas orais, dor de Charcot, sindrome de dor regional complexa | e Il (CRPS WII), radiculopatia, síndrome de Guiltain-Barre, meralgia parestética, síndrome da boca ardente, neurite ótica, neurite pós-febrila, neurite migratória, neurite segmentária, neurite de Gombault, neuronite, nevralgia cervicobraquial, nevralgia craniana nevralgia geniculada, nevralgia glossofaríngea, “nevralgia migranosa, nevralgia idiopática, nevralgia intercostal, nevralgia mamária, nevralgia de Morton, nevralgia nasociliar, nevralgia —occipital, —eritromeralgia, —nevralgia de Siuder, nevralgia esfenopalatina, nevralgia supraorbital, vulvodinia, ou nevralgia vidiana.
Um tipo de dor neuropática é a alodinia neuropática ao frio, que pode ser caracterizada pela presença de um estado alodínico associado à neuropatia no qual existe uma hipersensibilidade a estímulos de resfriamento. Exemplos de alodinia neuropática ao frio incluem alodinia causada devido a uma doença, condição, síndrome, distúrbio ou estado de dor incluindo dor —neuropática (nevraigia), dor que surgem a partir de cirurgias ou traumas nervosos espinhais periféricos, lesão cerebral traumática (TB), nevralgia trigeminal, = nevralgia pós-herpética, causalgia, neuropatia periférica,
neuropatia diabética, dor central, derrame, neurite periférica, polineurite, sindrome de dor regional complexa | e II (CRPS ll) e radiculopatia. Em uma outra modalidade, a presente invenção é direcionada a um método para tratar, aliviar e/ou evitar alodínia neuropática ao frio no qual existe uma hipersensibilidade a um estímulo de resfriamento, que compreende, que consiste em, e/ou consistindo essencialmente na etapa de administrar a um indivíduo que precisa de tal tratamento, um quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1)) conforme definido aqui, ou um enantiômero, diastereômero, solvato ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Uma modalidade adicional da presente invenção é direcionada a um método para tratar, aliviar e/ou evitar distúrbios do SNC. Exemplos de o distúrbios do SNC incluem ansiedades, como ansiedade social, distúrbio de o estresse pós traumático, fobias, fobia social, fobias especiais, distúrbios do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade por separação, e distúrbio de ansiedade generalizada, bem como depressão, como depressão principal, transtorno bipolar, distúrbio afetivo sazonal, depressão pós natal, depressão maníaca, e depressão bipolar. A presente invenção inclui uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (1) sendo que:
XY EN
AAIO (Rs Fórmula (1) sendo que a) Grupo a) é à) Cg-10 arila substituída, ii) trifluorometila; ou iii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolita, oxazolila, pirrolila, piridinila, e [1,2,3]Jtiadiazolila;
sendo que a Ce.10 arila é substituída com; e a heteroarita é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila;
b) Grupo a) é ii) Cg-16 arila substituída,
iii) triluorometila; ou iv) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila;
sendo que a Ceg.19 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila;
c) Grupo a) é CG i) Cg-10 arila substituída, ou o ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila,
furanila,tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila;
sendo que a Ce.109 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila;
d) Grupo b) é
1) Ce-10 arila;
ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazotlila, piridínila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, quinolinila, tienila, e benzimidazolila;
iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Cz.7cicloalquilcarbonila; Ca ,cicloalquilsulfonila; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C1,)alquila;
(Cisalquibaminocarbonila; C,.salquilcarbonila; C1.salquil carbonil-C, .,alquila; Ca.salquilsutfonita; pirimidinila; e piridinila; sendo que C3-7cicloalquilcarbonila,
fenila, fenilcarbonila, feni((Ci4)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e sendo que heterociclila benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente —independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e Ci.alquila; sendo que a fenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um substituinte trifluorometila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2, 1-bltiofen-2-ila; vii) xanten-9-on-3-ila; CU viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; o ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-ila; ou x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[clquinolin- 8-ila; sendo que Cç19 arila e heteroaria do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em 1) C1-salquila; ii) Casalquenila; iii) Ca.egcicloalquita opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) Ci4alcóxi; v) 2-metóxi-etóxi; vi) Cialquiltio; vii) trifluorometila; viii) 2,2,2-trifluoroetila; ix) 2,2-difluoroetila x) 3,3,3-trifluoropropila xi) trifluorometóxi; xii) 2,2,2-trifluoroetoximetila;
xiii) 2,2,2-trifluoroetóxi;
xiv) trifluorometiltio;
xv) di(C1i4alquil>aminossulfonila;
xvi) cloro;
xvii) ciano;
XViii) flúor;
xix) bromo;
2x) iodo;
xxi) NR?Rº? sendo que Rº é hidrogênio or C1.salquila; e Rº é
Ciçalquila, fenila, Ca.gcicloalquila, Ca gcicloalquilcarbonita, Ca-scicloalquil(C1-2 alquil), Ci salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Ci ,alcoxicarbonila, Cg-10aril(C1-2)alquila, fenilcarbonila, ou
O fenil(C,.2)alquilcarbonila; : sendo que Cz.gcicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, Cg.,carila i 15 de Ceioaril(Ci.2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre C,,alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor;
ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qua! eles são ligados para formar um anel heterociíclila de 5 a 8 membros,
opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido noditoanelcom C;.«alcoxicarbonila;
xi) (1-R2)-pirrolidin-3-ilóxiz sendo que R? é pirrolidin-1- ilsuifonila, dimetilaminocarbonila, dimetilaminosulfonila, — pirrolidin-1- ilcarbonila, — fenilcarbonila, — Ca.zcicloalquilcarbonila, — Ci ,4alquilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, ou Ci 4alcoxicarbonila;
xxiii) uma heterociclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila C;40u alquilcarbonita C14; XXxiv) piridinilóxi opcionalmente — independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo emCioalcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor; xv) fenilsulifonila opcionalmente substituída com Ci .4alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xxv) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistindo em Ciaalquila, trifluorometila, e cloro; xxvi) feniltio opcionalmente substituído com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e CG xxvii) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; o com a condição de que não mais que um substituinte em Cs-10
—arila ou heteroarila é Cagcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1-R?)- pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio ou Cas cicloalquilóxi;
e) Grupo b) é 1) arila Cg-10;
ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinita, indolila, pirrolita, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, quinolinita, tienila, e benzimidazolila;
iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono,
equando a porção heterocíclla contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Cz,7cicloalquilcarbonila; C3.,cicloalquilsulfonita; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C14)aiquila; (C1i4alquilaminocarbonila; C1.esalquilcarbonila; C1 salquil carbonit-C, ,alquila;
Cisalquilsulfonila; pirimidinila; e piridinila; sendo que Ca 7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenil(Cia)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor;
e sendo que a heterocíclila benzofundida é opcionalmente substituida em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, bromo e C,,alquila; iv) fenoxatiínila; v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2,1-b]tiofen-2-ila; vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-SH-carbazol-3-ila; ou x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin- 8g-ila; CC sendo que Cs10º arila e heteroarila do Grupo b) são o opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) C1.salquila; ii) Coualquenila; iii) Ca.gcicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) Ca4alcóxi; v) Ci4alquiltio; vi) trifluorometila; vii) 2,2,2-trifluoroetila; viii) 2,2-difluoroetila ix) 3,3,3-trifluoropropila x) trifluorometóxi; xi) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xii) 2,2,2-trifluoroetóxi; xiii) triluorometiltio; xiv) di(C1,alquil)aminossulfonila; xy) cloro; xvi) ciano;
xvii) flúor;
xviii) bromo;
xix) iodo;
xx) NRºRº sendo que Rº é hidrogênio or C.ealquila; e Rº é
Cisalquila, fenila, Ca.gcicloalquila, Cagcicloalquilcarbonila, C3 acicloalquil(C1. 2alquila), C, salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, C,.2alcoxicarbonila, Ce-10aril(C1.2)alquita, fenilcarbonila, ou fenil(C1.2)alguilcarbonila;
sendo que C; zgcicloaiquila, C;3 gcicloalquilcarbonila, Cs.,parila de Ceoaril(C,2)alquita, fenilcarbonila, e fenila de RP são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Ci .,alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor;
e ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclila de 5 a 8 membros, “15 opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalguila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido noditoanelcom C;.salcoxicarbonila;
xxi) (1-R?)-pirrolidin-3-ilóxi; sendo que R? é pirrolidin-1- ilsulfonila, — dimetilaminocarbonila, — dimetilaminosulfonila, — pirrolidin-1- ilcarbonila, — fenilcarbonila, — Ca.7cicloalquilcarbonila, — Ci alquilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, ou Ci ,alcoxicarbonila;
xxii) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila Cy 420u alquilcarbonila C14;
xxil) — piridinilóxi opcionalmente — independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C, 2alcóxi, bromo, trifluorometita, cloro, e flúor;
xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Ci .4alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xxiv) fenilóxi opcionalmente substituido com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistndo em Ciaalquila, trifiuorometila, e cloro; xxv) feniltio opcionalmente substituído com Cia.alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e xxvi) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais que um substituinte em Cs.
i9arilaou heteroarila é Czgcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1- R2)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonita; fenilóxi; feniíltio; ou C3. acicloalquilóxi; CU f Grupo b) é oe i) Cg-10 arila; ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridinila, indolila, “benzotiazolila, benzotienila, pirrolo(2,3-b]piridinila, = tienof2,3- blpiridinila; iii) heterociclila benzofundida ligada através de um átomo de carbono, e quando a porção heterociíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Cz37cicloalquilcarbonila; C3 7cicloalquilsulfonita; fenila; fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonita; fenilsulfonila; fenil (C1.a)alquita; C1.salquilsulfonila; pirimidinila; e piridinila; em que Csr7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenil(Cijalquila e fenilsuifonila são opcionalmente substituídos com trifluorometila ou de um a dois substituintes flúor; e sendo que a heterociíclila benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ila;
vi) 1-cloro-nafto[2,1-b]tiofen-2-ila; or vii), 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin- 8-ila; sendo que Cgi, arila e heteroarla do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) Ci.galquila; ii) Caalquenila; ii) Ca egcicloalquila; iv) Ci2alcóxi; v) trifluorometila; vi) trifluorometóxi; o vii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; o viii) di(Cr,4alquil)aminossulfonila; dx) cloro; x) flúor; xi) bromo; xii) iodo; xiii) NRºRº sendo que Rº é C, salquila; e Rº é C,1 salquila, Ca. cicloalquila, Cagcicloalquil(C;.2alquila), C;i.salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Cisalcoxicarbonila, fenilcarbonila, ou fenil(C1-2)alquilcarbonila; sendo que C;.gcicloalquila, C3.sgcicloalquilcarbonila, Cg-19arila de CgioarilíC,2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterocíclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e sendo que o dito ane! heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C, salcoxicarbonila;
xiv) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociciila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila C140u alquilcarbonila C14;
xv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Cr. 2alcóxi, bromo, trifluorometila e cloro;
xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com C,,alquila ou trifluorometila;
xvi) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois
CU substituintes — selecionados do grupo consistindo em Ci.alquila, e trifiuorometila, e cloro;
xvii) feniltio opcionalmente substituído com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
com a condição de que não mais que um substituinte em Cs. 10 arila ou heteroarila é Cz3.gcicloalquita; heterociciilóxi; piridinilóxi; NRºRP; (1- Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsutfonila; fenilóxi; feniltio: ou Cz gcicioalquilóxi,
g9)sédou h) R' é Ce 10arita, C1.3alquila, ou triltuorometila; i) R' é fenila, C1.3alquila, ou trifluorometila; j) R' é fenila;
e qualquer combinação das modalidades a) a j) acima, desde que seja compreendido que combinações nas quais diferentes modalidades do mesmo substituinte seriam combinadas estão excluídas;
com a condição de que um composto da Fórmula (1) é diferente de um composto em que Y é 2-metóxi fenila, Z é 4-cicloexilfenila, esé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1, e RN é 3- fenila, um composto em que Y é tiazol4-ila Z é 2-metil-1-(4,4-
difluorocicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3-metil- 2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R é 3-fenila, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenilmetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro-3H-benzimidazol|-2-ila, e s é0O um compostoem que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-fluoro-1H-benzimidazol|-2-ita, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-cloro-benzofuran-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5-ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, es é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-furo[2,3- blpiridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é IH-pirrol-Ziila, Z é 6 trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-bromo-furo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 5-bromo-furo[2,3-b]piridin-2-ila, Z é CÚ tiazol-4-ila, e s é O; o um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 5-trifluorometil-1H- pirrolo(3,2-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-Z-ila, Z é 6-bromo-7-meti-imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 8-bromo6- cloroimidazo[1,2-a]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-triluorometilimidazo[1,2-a]piridin-2-ila e s é 0; um composto em que Y é tiazolduila,Z é tiazol4a-lla, sé 1 e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol- 2-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1 e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é tiazol-2-la, s é 1 e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2- hidróxi-3-metilcarbonilaminofenila e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2fenil metil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-8-ila, e s é 0; e enantiômeros, diastereômeros, solvatos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
Para uso na medicina, os sais de compostos de Fórmula (1), conforme definido aqui, se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos.
No entanto, outros sais podem ser úteis na preparação de compostos de Fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados de compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, ser formados misturando-se uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Além disso, onde os compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, têm uma porção ácida, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem incluir sais de metais alcalinos, como sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio ou magnésio; e sais formados por ligantes orgânicos adequados, como sais de amônio quaternário. Portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis representativos incluem acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, di-hidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, o gluconato, — glutamato, —glicolilarsanilato, — hexitresorcinato, — hidrabamina, o hidrobrometo, —cloridrato, hidróxi naftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N- metilglucamina, —oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicitato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto e valerato.
Ácidos e bases representativos que podem ser usados na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos que incluem ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)- —canfórico, ácido canforsulfônico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfônico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfárico, ácido etano-1,2-disulfônico, ácido etano sulfônico, ácido 2-hidróxi-etano sulfônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoeptônico, ácido D-glucônico, ácido D-glucorônico, ácido L-glutâmico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromídrico, ácido clorídrico, (+)-ácido L- láctico, (+)-ácido Dl -lático, ácido lactobiônico, ácido maléico, (-)-L-ácido múálico, ácido malônico, ácido (+)-DL-mandélico, ácido metanossulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido naftaleno-1,5-dissulfônico, ácido 1- hidróxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido paimítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L- piroglutâmico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebaico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tânico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociânico, ácid p-toluenossuifônico e ácido undecilênico; e bases incluindo amônia, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de cálcio, colina, deanol, dietanol amina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilenodiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, magnésio hidróxido, 4-(2-hidróxi etil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potássio, 1-(2-hidróxi etil)-pirrolidina, amina secundária,
CU hidróxido de sódio, trietanol amina, trometamina e hidróxido de zinco. o Modalidades da presente invenção incluem pró-fármacos de compostos da Fórmula (1) conforme definido aqui.
Em geral, esses pró- fármacos serão derivados funcionais dos compostos que são prontamente conversíveis in vivo em compostos necessários.
Portanto, nos métodos de tratamento ou prevenção das modalidades da presente invenção, o termo "administrar" abrange o tratamento ou prevenção de várias doenças, condições, síndromes e distúrbios descritos pelo composto especificamente apresentado ou por um composto que não pode ser especificamente apresentado, porém, que se converte em compostos específicos i/n vivo após a administração em um paciente.
Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequados são descritos,
porexemplo, em "Design of Prodrugs”", ed.
H.
Bundgaard, Elsevier, 1985. Onde os compostos de acordo com as modalidades desta invenção têm pelo menos um centro quiral, eles também podem existir, consequentemente, como enantiômeros.
Onde os compostos possuem dois ou mais centros quirais, eles podem adicionalmente existir como diastereômeros.
Deve-se entender que todos estes isômeros e misturas dos mesmos estão no escopo da presente invenção.
Além disso, algumas das formas cristalinas dos compostos podem existir como polimorfos e como tais estão inclusos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns e fais solvatos estão também no escopo desta invenção. Os versados na técnica compreenderão que o termo composto para uso na presente invenção, significa incluir os compostos solvatados da Fórmula |.
Quando os processos para a preparação dos compostos de acordo com determinadas modalidades da invenção dão origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros podem ser separados por técnicas convencionais, como cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados em forma racêmica, ou enantiômeros individuais podem ser preparados por síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser separados em seus enantiômeros CÚ componentes através de técnicas padrão, como a formação de pares o diastereoméricos através da formação de sal com um ácido opticamente ativo, como ácido ()-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-I- tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser separados através da formação de ésteres ou amidas diastereoméricas, seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral, Alternativamente, os compostos podem ser separados com o uso de uma coluna HPLC quiral.
Uma modalidade da presente invenção se refere a uma composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em um (+)-enantiômero de um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui, sendo que a dita composição é substancialmente isenta do (-)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento significa menos que cerca de 25 %, de preferência, menos que cerca de 10 %, com mais preferência, menos que cerca de 5 %, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2% e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1 % do (-)-isômero calculado da seguinte forma. s %(+) -enantiômero = TE Aa aa oramoTao) 100
Outra modalidade da presente invenção consiste em uma composição, incluindo uma composição farmacêutica, que compreende, que consiste em, e que consiste essencialmente no (-)-enantiômero de um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui, sendo que a dita composição é substancialmente isenta do (+)-isômero do dito composto. No presente contexto, substancialmente isento de significa menos que cerca de 25 %, de preferência, menos que cerca de 10 %, com mais preferência, menos que cerca de 5 %, com mais preferência ainda, menos que cerca de 2 % e, com mais preferência ainda, menos que cerca de 1 % do(+)-isômero calculado da seguinte forma s %() - enantiômero = (massa(+)- E RNoNSS Na enantiômero) x100 .
e Durante qualquer um dos processos para preparação dos compostos das várias modalidades da presente invenção, pode ser VC necessário e/ou desejável proteger os grupos sensitivos ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Segunda Edição, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; TW. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991; e TW. Greene & P.G.M. Wuts, Profective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley & Sons, 1999 Os grupos protetores podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente com o uso de métodos conhecidos na técnica. Muito embora os compostos das modalidades da presente invenção (incluindo seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos farmaceuticamente aceitáveis) possam ser administrados sozinhos, os mesmos serão, em geral, administrados em uma mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável e/ou um diluente farmaceuticamente aceitável selecionados de acordo com a via de administração pretendida e práticas padrão farmacêuticas ou veterinárias. Portanto, as modalidades específicas da presente invenção se referem a composições farmacêuticas e veterinárias que compreendem compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, e/ou diluente farmaceuticamente aceitável A título de exemplo, nas composições farmacêuticas das modalidades da presente invenção, os compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui podem ser misturados com quaisquer aglutinantes, lubrificantes, agentes de suspensão, agentes de revestimento, agentes solubilizantes adequados e combinações dos mesmos.
As formas sólidas de dosagem oral, como tabletes ou cápsulas, que contém os compostos da presente invenção podem ser administradas em pelo menos uma forma de dosagem em um horário, conforme for adequado. Também é possível administrar os compostos em formulações com liberação sustentada.
CU As formas orais adicionais nas quais os presentes compostos e da invenção podem ser administrados incluem elixires, soluções, xaropes e suspensões; cada um contendo opcionalmente agentes flavorizantes e agentes corantes, Alternativamente, os compostos da Fórmula (), conforme definido aqui, podem ser administrados pela inalação (intratraqueal ou intranasal) ou sob a forma de um supositório ou pessário, ou os mesmos podem ser aplicados topicamente sob a forma de uma loção, solução, creme, pomada ou talco. Por exemplo, os mesmos podem ser incorporados em um creme que compreende, que consiste em, e/ou que consiste essencialmente em uma emulsão aquosa de glicóis de polietileno ou parafina líquida. Os mesmos podem também ser incorporados, a uma concentração entre cerca de 1 % e cerca de 10 %, em peso, do creme, em uma pomada que compreende, que consiste em, e/ou consiste essencialmente em uma cera branca ou base de parafina flexível branca junto a quaisquer estabilizadores e preservativos conforme pode ser necessário. Um meio alternativo de administração inclui administração transdérmica utilizando-se uma emplastro dérmico ou transdérmico.
As composições farmacêuticas da presente invenção (assim como os compostos da presente invenção sozinhos) podem também ser injetadas — parenteralmente, por exemplo intracavernosa, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intradérmica ou intratecalmente. Nesse caso, as composições incluirão, também, pelo menos um entre um veículo adequado, um excipiente adequado e um diluente adequado.
Para administração parenteral, as composições farmacêuticas da presente invenção são mais bem utilizadas sob a forma de uma solução estéril aquosa que possa conter outras substâncias, por exemplo, sais e monossacarídeos suficientes para constituir a solução isotônica com o sangue.
Para administração bucal ou sublingual as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrada sob a forma de tabletes ou pastilhas, que podem ser formuladas de maneira convencional.
Por meio de exemplos adicionais, as composições farmacêuticas, 2 que contêm pelo menos um dos compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando-se o(s) o 15 composto(s) com um veículo famaceuticamente aceitável, um diluente farmaceuticamente aceitável, e/ou um excipiente farmaceuticamente aceitável de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo, o excipiente, e o diluente podem assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral, etc.). Portanto, para preparações orais líquidas, como suspensões, xaropes, elixires e soluções, veículos, excipientes e diluentes adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservativos, estabilizadores, agentes corantes e similares; para as preparações orais sólidas, como pós, cápsulas e tabletes, os veículos, excipientes e diluentes adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração similares. As preparações orais sólidas podem, também, ser opcionalmente revestidas com substâncias, como, açúcares, ou ser entericamente revestidas, com a finalidade de modular o principal local de absorção e desintegração. Para administração parenteral, o veículo, excipiente e diluente incluirão, em geral, água estéril, e outros ingredientes podem ser adicionados com a finalidade de aumentar a solubilidade e a preservação da composição. Podem-se preparar, também,
suspensões ou soluções injetáveis através do uso de veículos aquosos junto com aditivos adequados, como solubilizantes e preservativos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) conforme definido aqui ou uma composição farmacêutica do mesmo inclui uma dose na faixa de cerca det 0,1 mg a cerca de 3000 mg, ou qualquer quantidade específica ou faixa da mesma, em particular de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, ou qualquer quantidade específica ou faixa da mesma, ou, mais particularmente, de cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, ou qualquer quantidade específica ou faixa da mesma, de ingrediente ativo em um regime de cerca de 1 a cerca de 4 vezes por dia para um ser humano de peso médio (70 kg); embora seja aparente ao versado na técnica que a quantidade terapeuticamente eficaz para um CG composto de Fórmula (1) conforme definido aqui irá variar como variam as o doenças, síndromes, condições e distúrbios sendo tratados.
Para uma administração oral, uma composição farmacêutica é fornecida, de preferência, sob a forma de tabletes contendo cerca de 0,01, cerça de 10, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, e cerca de 500 miligramas de um composto da Fórmula (1) conforme definido aqui.
Vantajosamente, um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui, pode ser administrado em uma única dose diária, ou a dosagem total diária pode ser administrada em doses divididas em duas, três e quatro vezes ao dia.
As dosagens otimizadas de um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui, a serem administradas podem ser prontamente determinadas e variarão de acordo com o composto particular usado o modo de administração, a força da preparação e o avanço da doença, síndrome, condição, ou distúrbio. Além disso, os fatores associados ao indivíduo particular sendo tratado, incluíndo o sexo, idade, peso, dieta e horário de administração do indivíduo, resultarão na necessidade de ajustar a dosagem de modo a alcançar um nível terapêutico adequado e o efeito terapêutico desejado. As dosagens acima mencionadas são,
portanto, exemplificadoras do caso médio. Naturalmente, podem existir casos individuais onde faixas maiores ou menores de dosagem são merecidas e estas encontram-se no escopo da presente invenção. Os compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, podem ser administrados em qualquer uma das composições e regimes de dosagem anteriores ou por meio dessas composições e regimes de dosagem estabelecidos na técnica quando o uso de um composto da Fórmula (1), conforme definido aqui, for exigido por um indivíduo em necessidade do mesmo.
Como inibidores de MGL, os compostos da Fórmula (1), conforme definido aqui, são úteis em métodos destinados ao tratamento e prevenção de uma doença, uma síndrome, uma condição, ou um distúrbio CU em um indivíduo incluindo um animal, um mamífero e um ser humano no
1. qual a doença, a síndrome, a condição, ou o distúrbio é afetado pela modulação da enzima MGL. Esses métodos compreendem, consistem em e/ou consistem essencialmente em administrar a um indivíduo, incluindo um animal, um mamífero e um ser humano precisando de tal tratamento ou prevenção, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, sal, ou solvato da Fórmula (1), conforme definido aqui. Em particular, os compostos da Fórmula (1) conforme definido aqui são úteis para evitar ou tratar dor, ou doenças, síndromes, condições, ou distúrbios que causam tal dor, ou para o tratamento de inflamação ou distúrbios do SNC.
Exemplos de dores inflamatórias incluem dores devido a uma doença, condição, síndrome, distúrbio, ou um estado de dor, incluindo processo inflamatório intestinal, dores viscerais, enxaqueca, dores pós- operatórias, osteoartrite, artrite reumatoide, dorsalgia, dores na lombar, dores nas articulações, dores abdominais, dores no peito, labor, doenças músculo-esqueletais, doenças de pele, dor de dente, estado febrila, queimaduras, queimaduras causadas pelo sol, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, mordida de aranha, picada de insetos, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite/hipersensibilidade por contato, coceira, eczema, faringite,
mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, síndrome de dor pós-mastectomia, dores menstruais, endometriose, dor, dor devido a trauma físico, dor de cabeça, dor de cabeça de origem sinusal, dor de cabeça causada por tensão, ou aracnoidite.
Exemplos de distúrbios do SNC incluem ansiedades, como ansiedade social, distúrbio de estresse pós traumático, fobias, fobia social, fobias especiais, distúrbios do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de ansiedade por separação, e distúrbio de ansiedade generalizada, bem como depressão, como depressão principal, transtorno bipolar, distúrbio afetivo sasonal, depressão pós natal, depressão maniacça, e depressão bipolar.
Métodos sintéticos gerais CC Os compostos representativos da presente invenção podem o ser sintetizados de acordo com os métodos sintéticos gerais descritos abaixo e ilustrados nos esquemas que se seguem. Visto que os esquemas consistem em uma ilustração, a invenção não deve ser construída em caráter limitativo pelas reações químicas específicas e condições específicas descritas nos esquemas. Os vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos contidos no âmbito da prática dos versados na técnica. As variáveis são conforme definidas aqui.
As abreviações usadas no presente relatório descritivo, particularmente nos esquemas e exemplos, são as seguintes: AcCi Cloreto de acetila ACOH ácido acético glacial i aq. aquoso Bn ou Bz! benzila CAN nitrato de amônio cérico conc. concentrado DBU 1,8-diazabiciíclo[5.4.0]Jundec-7-eno DCC N, N'-dicicloexilcarbodiimida DCE 1,2-dicloro etano DCM diclorometano
73/486 .
DIAD Diisopropila zodicarboxitato DIPEA diisopropil-etil amina DMF N,N-dimetil formamida DMSO dimetil sultfóxido DPPA difenil fosforil azida EDC N(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida cloridrato ES! ionização por eletrospray EtoAc acetato de etila EtoH etanol h hora(s) HATU O-(1H-7-azabenzotriazol-1-i1)-1,1,3,3- tetrametilurônio hexafluorofosfato . HBTU O-(1H-benzotriazol-1-11)-1,1,3,3- ' tetrametilurônio hexafluorofosfato o HEK rins embrionários humanos HPLC cromatografia líquida de alta eficiência mMCPBA ácido meta-cloroperóxi benzoico MeCN acetonitrila MeOH metanol MeOTf triflato de metila MHz megahertz min minuto(s) MS espectrometria de massa NBS N-bromosuccinimida RMN ressonância magnética nuclear PiBrOP bromo-tris-pirrolidinofosfônio hexafluorofosfato RP fase reversa R: tempo de retenção TEA ou EtgN trietilamina TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina TMS tetrametilsilano
O Esquema A ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-A, sendo que R',s, Y, e Z são conforme definido aqui. Esquema À . -PG dE e O ms RJ o (Rk O (Rh A mo, RBS AA Ph RR 2 PATOS, ——— IA (Rs (Rh o o o az à nz NE o as TE o O mA O. Tao O oc S (Rs Rk
X LL Zz
ON
A O (Ro Fórmula (1)-A Um composto da fórmula A1, onde PG é um grupo protetor de amino convencional, como Boc, Fmoc, Cbz, e similares, está comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto da fórmula A1 na presença de uma base não nucleofílica, como piridina, pode ser tratado com anidrido trifluoracético para produzir um composto da fórmula A2. A remoção do grupo protetor (PG) por métodos convencionais produz um composto da fórmula A3. Um composto da fórmula A3 pode ser tratado com um composto de fórmula A4 na presença de base amina impedida, como DIPEA, para produzir um composto de fórmula A5. O tratamento de um composto da fórmula A5 com cloroformato de 1-cloroetila seguido de metanólise produz a amina correspondente de fórmula A6. De modo similar, quando o substituinte R' de um composto da fórmula A5 é hidróxi(C1.3)alquila, o grupo benzidrila pode ser removido por hidrogenação na presença de um catalisador de paládio para produzir a amina de fórmula A6. Um composto da fórmula A6 pode ser acoplado com um ácido carboxílico de fórmula A7 onde Q é hidróxi, na presença de um agente acoplador adequado como HATU, DCC, EDC, HBTU, PiBrOP, e similares; opcionalmente na presença de uma base coma DIPEA, para produzir uma amida de fórmula A8. De modo similar, um cloreto de ácido de fórmula A7 onde Q é cloro pode ser usado para efetuar a acilação de um composto de fórmula A6. Nesse caso, uma base não nucleofílica como piridina pode ser adicionada para produzir uma amida de fórmula A8. A remoção do grupo trifluoracetila de um composto da fórmula A8 pode ser realizada pela ação de carbonato de potássio ou TEA na presença de um solvente alcoólico como metanol para produzir um composto dafórmula A9. Um composto da fórmula A9 pode ser acilado com um ácido carboxítico ou cloreto de ácido de fórmula A10, onde Q é hidróxi ou cloreto, respectivamente.
Condições de acoplamento adequadas quando é usado um CV composto da fórmula A10 (em que Q é OH) incluem um agente de o acoplamento, como HATU, DCC, EDC, HBTU, PiBrOP, e similares; e uma base como bDIiPEA para produzir um composto da Fórmula (I)-A.
Quando a acilação é realizada pela adição do cloreto de ácido correspondente, a adição de uma base não nucleofílica como piridina produz um composto da Fórmula (1)-A.
O Esquema B ilustra uma rota alternativa para a síntese de compostos da Fórmula (1)-A, onde R', s, Y, e Z são conforme definido aqui. o Esquema B Or ma a IO ERR AO No a THA SA a te] e (R) o (Ry E o (Rs Ph MSOX<N < Ss YA Ph xr A mb IÁPIO AA =—=—=—- JÁ O! R' (RR, x o dz A7 O ? o.
Fórmula (1)-A
Um composto da fórmuia A1, onde PG é um grupo protetor de amino convencional, como Boc, Fmoc, Cbz, e similares, está comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto da fórmula A1 pode ser acilado com um composto da fórmula A10 usando-se os métodos e reagentes anteriormente descritos no Esquema A para produzir um composto da fórmula B1. Na remoção convencional do grupo protetor PG, um composto da fórmula B2 pode ser tratado com um composto da fórmula A4 na presença de uma base de amina impedida como DIPEA usando-se os métodos descritos no Esquema A para produzir um composto de fórmula B3. O tratamento de um composto da fórmula B3 com cloroformato de 1-cloroetila seguido de metanólise produz a amina correspondente de fórmula B4. De modo similar, o quando o substituinte R' de um composto da fórmula B3 é hidróxi(C1-3)alquila, o grupo benzidrila pode ser removido por hidrogenação na presença de um O 15 catalisador de paládio para produzir a amina de fórmula B4. Uma reação de acilação com um composto da fórmula A7 usando-se os métodos descritos no Esquema A produz o composto de Fórmula (1I)-A correspondente. O Esquema C ilustra uma rota alternativa para a síntese de compostos da Fórmula (1)-A, onde Rº, s, Y, e Z são conforme definido aqui. Esquema C Oy o=On-Boc
Y A ss A AA IA IO (Rs
À Pe amina % Dem ey DN) ? ó " Acilação ESP Fórmula (-A Ro o RR Um composto da fórmula B2 pode ser tratado com uma cetona de fórmula C1 na presença de decaborano ou um agente redutor, como triacetoxiboroidreto de sódio, para produzir um composto de fórmula C2. A remoção do grupo protetor Boc-amino, com o uso de reagentes e métodos convencionais, produz um composto de fórmula B4. O acoplamento com um composto de fórmula A7 conforme descrito na presente invenção fornece um composto da Fórmula (1)-A. O Esquema D ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-A, onde R', s, Y e Z são conforme definido aqui. Esquema D Ph
MSOAONA PowPê Ph Ps Ph Remoção en 1 — AM , pen NAONA — der Ro At base | Di Ph ' (R)
À TN Ph Yv o Ph HO NON o eat AN NXÔ)] PR Y + Ph Acilação Y Y < a (R) D2 (R)s B3 o o o Jd À o TN X “Za NZ AN pr — PS 1 BA Acilação VN >) (R)s N | Fórmula (I)-A 9 Rh Um composto da fórmula A1, onde PG é um grupo protetor de amino convencional, como Boc, Fmoc, Cbz, e similares, está comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto da fórmula A1 pode ser tratado com um composto de fórmula A4 para produzir um composto da fórmula D1. Na remoção convencional do grupo protetor PG, um composto da fórmula D2 pode ser acoplado com um composto de fórmula A10 (onde Q é OH) na presença de um agente de acoplamento, como HATU, DCC, EDC, HBTU, PIiBrBrOP, e similares; opcionalmente na presença de uma base como DIPEA, para produzir um composto da fórmula B3. Quando a acilação é realizada pela adição do cloreto de ácido correspondente, a adição de uma base não nucleofílica como piridina produz um composto da fórmula B3. A remoção do grupo benzidrila conforme descrito na presente invenção, seguido de acilação com um composto de fórmula A7 produz um composto da Fórmula (1)-A.
O versado na técnica reconhecerá que as sequências sintéticas dos Esquemas A, B, C e D podem ser alteradas de modo que a acilação com um composto da fórmula A7 precede a remoção do grupo benzidrila, que é então seguido pela acilação com um composto da fórmula A10revertendo, assim, a ordem de introdução dos grupos Y e Z.
O Esquema E ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-E, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é um anel Ca 10 aria ou um grupo heteroarila, substituído com um grupo opcionalmente substituído Cs ,oarila ou grupo heteroarila, conforme definido aqui.
Esquema E o=<Ôn-BOC PÃs Amin on no E OEA Ta a o ec E Acoplamento Es Ae e o re IO erE e ON Ya ato Are | Are , Rh E ER ES Aciação q.
A 4 Mo nAra % Ps A Y RIO Ne Acoplamento — Ne o ArgoArea RE E ansversa! Rs Fórmula (I-E Um composto da fórmula C1 pode ser desprotegido usando-se métodos convencionais para produzir a amina livre correspondente da fórmula E1. O acoplamento com um ácido carboxílico de fórmula E2, (onde Arg é um grupo Ce.16arila ou heteroarita, e a dita Arc é substituída com um substituinte bromo, cloro, ou iodo), na presença de um agente de acoplamento, como HATU, DCC, EDC, HBTU, PiBrOP, e similares; opcionalmente na presença de uma base como DIPEA, produz um composto da fórmula E3. Uma cetona de fórmula E3 pode sofrer uma aminação redutora com um composto da fórmuia A1 na presença de decaborano, triacetoxiboroidreto de sódio, e similares, para produzir um composto da fórmula E4. Mediante a remoção convencional do grupo protetor PG, a amina livre da fórmula ES pode ser acilada com um composto da fórmula
A10 conforme descrito na presente invenção para produzir um composto da fórmula E6. O substituinte Are substituído da fórmula E6 pode ser tratado com um ácido bórico Are; adequadamente substituído ou éster (E7), ou um reagente trilaquilestanho adequadamente substituído, trialquilsilano, e similares (onde Arc; é um opcionalmente substituído Cg.,oarila ou heteroarila conforme definido aqui), usando-se uma variedade de reações de acoplamentos (e.g., reações de Suzuki, Stille, e Hiyama) que são bem conhecidas dos versados na técnica; na presença de um catalisador adequado e na presença de uma base como carbonato de césio, bicarbonato de sódio, fluoreto de potássio, e similares; para produzir um composto da Fórmula (1)-E.
O Esquema F ilustra uma rota para a síntese de compostos da CU Fórmula (I)-F, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é um grupo e Ce-10aril(C1.6)alquila ou Ce oaril(Ca.6)alquenila opcionalmente substituídos, ondel é (Cis)alquila ou (C2.e)alquenila, respectivamente.
Esquema F An ou o o PADeOm - F2 AOS Rs B4 coplamento (R)s Fórmula (I)-F Um composto da fórmula B4 pode ser acoplado com um composto comercialmente disponível da fórmula F2 (onde Ar- é um substituinte um Cg.,0arila opcionalmente substituído conforme definido aqui) na presença de um agente de acoplamento, como HATU, DCC, EDC, HBTU, PiBrOP, e similares; opcionalmente na presença de uma base, como DIPEA; para produzir um composto da Fórmula (1)-F.
O Esquema G ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-G e Fórmula (1)-G1, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, ezé uma Cgi6arila (Arç) substituida com fenil(C>.e)alquinila opcionalmente substituída (Fórmula (1)-G) ou uma Ces6arila opcionalmente substituída substituída com fenil(C1s)alquila.
Esquema G o o LENA Cs pie ON o4 Oz os ET oamem o o (Ra, ane varal O (Rh, — Fórmula(iG X=Broul
À Redução LN CO
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ES O (RR) Fórmula (1)-G1 Um composto da fórmula G1 pode ser preparado de acordo com e os métodos aqui descritos, onde Arç é Cegkarila e X é um substituinte selecionado a partir de bromo ou iodo. Um anel Arg X-substituído pode ter um VU 5 acoplamento cruzado com um composto de fórmula G2 na presença de um catalisador de paládio, iodeto de cobre, e uma base como trietilamina para produzir um composto da Fórmula (1)-G. A funcionalidade alquinila de um composto da Fórmula (1)-G pode ser reduzida ao grupo alquila correspondente por hidrogenação catalisada por metal de transição, com o uso de um metal de transição como paládio em carbono, hidróxido de paltádio (tl), ou platina, sob atmosfera de gás hidrogênio, para produzir um composto da Fórmuia (1)-G1. O Esquema H ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-H, H1, H2, e H3, onde R, s, e Y são conforme definido aqui, e Z é uma heterocíclila benzofundida fixada via o anel benzo, sendo que a porção heterociíclila contém um átomo de nitrogênio, e sendo que o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído. Apenas para fins de ilustração, um grupo 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinila foi selecionado para representar uma heterociclila benzofundida contendo nitrogênio da presente invenção.
Esquema H near N NOÉ ã E fº E Qi Despacão WON ) Ba À ————e===— Fórmula Y + Acoplamento | 2 oa o Rh o Rs o Rus SOC! & N base voN) o fm f + Fórmula (1)-H1 o (RL o N Hs H4 Lx Rua (Cisalquil4G O LD QD O H o SET , ins e Fórmula (I-H ouRa (Go salquil-CHO o (Rs Fórmula (1)-H2 o O (Rs Das Cc Aos He x O Qt Acoplamento Yf di Fórmula (1)H3 O (RL AMA H7 DA D Os = IA
VN AN Di. + Fórmula (I-H4 o (R) Um composto da fórmula B4 pode ser acoplado com uma heterociclila benzofundida substituída com ácido carboxílico, da fórmula H1 (onde PG é um grupo protetor de amino convencional) para produzir um composto da fórmula H2. A desproteção da funcionalidade amino de um composto de fórmuia H2 produz a amina correspondente da Fórmula (I)-H, que pode ser derivatizada com o uso de uma variedade de métodos sintéticos para formar compostos adicionais da presente invenção. Por exemplo, um composto da Fórmuia (1)-H pode ser tratado com um cloreto de sulfonila adequadamente substituído de fórmula H3 na presença de uma base orgânica para produzir um composto da Fórmula (I1)-H1 (onde Ru> é fenila ou Ciealquila. Adicionalmente, um composto da Fórmula (I)-H2 pode ser preparado por alquilação da funcionalidade amino de um composto da Fórmula (I)-H com um agente alquitante de fórmula H4 (onde Ru; é fenila ou
Ci;.salquilcarbonila) na presença de uma base.
LG de um composto da fórmula H4 é um grupo de saída comum, como um brometo, iodeto, mesilato, e similares.
Um composto da Fórmula (1)--H2 pode também ser preparado por uma aminação redutora com um composto da fórmula H5 na presença de um agenteredutor, como triacetoxi boroidreto de sódio.
Um composto da Fórmula (1)-H3 pode ser preparado via uma reação de acoplamento peptídico entre um composto de Fórmula (I)-H e ácido carboxílico adequadamente substituído de fórmula H6 (onde Rh é uma cicloexila opcionalmente substituída, C,.esalquila, ou fenila conforme definido aqui) na presença de um agente de acoplamento adequado.
Finalmente, os compostos da Fórmula (I)-H4 da presente invenção, onde Ar, é pirimidina ou um grupo fenila adequadamente substituído podem ser preparados pelo tratamento de um composto da VU Fórmula (1)-H com um composto de fórmula H7 (onde X; é um grupo como o cloro, bromo, ou iodo e Ary é conforme definido aqui) na presença de um catalisador à base de metal de transição, como acetato de paládio, um ligante fosfina adequado como BINAP, e uma base, como t-butóxido de potássio.
O Esquema | ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-1, onde R', s, e Y são conforme definido aqui e Z é uma Cç.,9arila substituído com Cg.109aril(C14)alcóxi conforme definido aqui.
Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z-Cç.,parila é mostrado com um grupo fenila.
Esquema | o A nes A PA DEO! í iversão em SS 1 HOC jOCloNHa .— MOI JOCIOEHs (R) 84 n p o o o o A toa 2 ADO, RB Z Ryu PD CN o Ar(Cy4alquil)-X, A NANÁ « | 5 Rs (Trote sagina Xi=1, Br, Cl, OTs ou OH Fórmula (1H
Um composto de fórmula 4 comercialmente disponível pode ser convertido em um composto de fórmula I2 pela ação de um agente de clorinação como cloreto de oxalila, cloreto de tionita, e similares.
Um composto da fórmula B4 pode ser tratado com um composto de fórmula 12 para produzir um composto da fórmula 13. A remoção da funcionalidade acetila de um composto da fórmula 13 por hidrólise na presença de uma base como hidróxido de lítio, produz o composto correspondente de fórmula 4. A alquilação com um composto de fórmula I5 (onde Ar; é um grupo Cecarila opcionalmente substituído e X, é |, Br, Cl, ou tosilato) produz um composto da Fórmula (1)-l.
Similarmente, a reação de Mitsunobu com um composto de fórmula 16 (em que X é hidróxi) pode ser usada para preparar um composto da Fórmula (Il.
O Esquema 4J ilustra uma rota para a síntese de compostos da CV Fórmula (1)-J, onde R', s, e Y são conforme definido aqui e Z é uma Cs ,oarila e substituída com Ce10aril(C14)alcóxi conforme definido aqui.
Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z Ce.,oarila é mostrado com um grupo fenila.
Esquema J PA rs FAZ PA Bstenaguna, Saponificação n J o PA steam, Fm RI A A Sete rainas ss JN NON : é MZ Y Y A Fórmuta (1)-J e A Um composto da fórmula J1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica.
Um composto da fórmula J1 pode ser aiquilado com um compostos da fórmula I5 (onde X, é |, Br, CI, ou tosilato) para produzir um composto da fórmula J2. À saponificação de um composto da fórmula J2 produz um composto da fórmula J3 (onde Q, é hidróxi), que pode ser acoplado com um composto de fórmula B4; ou o ácido carboxílico pode ser primeiro convertido em seu correspondente cloreto de ácido de fórmula J3 (onde Q,é cloro) seguido da acilação de um composto da fórmula B4; para produzir um composto da Fórmula (1)-J.
O Esquema K ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-K, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é uma Ce 1oarila opcionalmente substituída, adicionalmente substituída com fenilóxi, e sendo que o fenilóxi é opcionalmente substituído com C;,alquila, trifluorometita, ou um a dois substituintes cloro conforme definido aqui. Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z Cs ,oarila é mostrado com um grupo fenila.
HCO, Esquem aK 1. Saponifi 3 às ArKB(OH), OR . Saponificação Do eo SS Dom 2. Conversão opcional em 0" e cloreto de ácido Ox o FO Fa ADO E om . PÁ JA PEOS && NZ Fórmula (1)-K
RM CÚ Um composto da fórmula K1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura cientifica. Um composto da fórmula K1, ou um derivado opcionalmente substituído do mesmo, pode ser acoplado com um ácido aril borônico de fórmula K2 (onde Arx é fenila opcionalmente substituída com C1.a alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro), na presença de um catalisador de cobre, como iodeto de cobre ou acetato de cobre (11), ligantes adequados, como piridina, 1,10-fenantrolina, etilenodiamina e similares, e uma base orgânica, como trietilamina, para produzir um composto da fórmula K3. Alternativamente, os compostos de fórmula K3 podem ser preparados por deslocamento nucileofílico aromático de um derivado halobenzoato de metila adequadamente substituído, sendo que um substituinte halogênio preferencial éflúor, com Arç-OH, onde Arx é conforme anteriormente definido, na presença de uma base. A saponificação seguida de tratamento opcional com um agente de clorinação adequado produz um composto de fórmula K4 onde Qx é hidróxi ou cloro. A acilação de um composto de fórmula B4 com um composto de fórmula K4 produz um composto da Fórmula (1)-K.
O Esquema L ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (IL, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é uma Ce ,5arila opcionalmente substituída, adicionalmente substituída com fenilóxi, e sendo que o fenilóxi é opcionalmente substituída com C,,alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro conforme definido aqui. Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z Ce ,parila é mostrado com um grupo fenila. Esquema L PAD e. PAG sm Saponificação u L3 Ho Acoplamento de peptídeo o FíDsm FO ADO Sem - Y IO Rs º emula 1
RM Um composto da fórmula 11 encontra-se comercialmente > disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos o na literatura científica. Um brometo de arila da fórmula L1, ou um derivado opcionalmente substituído do mesmo, pode ter um acoplamento cruzado com um composto da fórmula L2 (sendo que Ar, é fenita opcionalmente substituída com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro), na presença de um catalisador de paládio, como tetrakis(trifenilfosfina)paládio, ligantes adequados, como ftrifeniifosfina, e uma base, como t-butóxido de potássio, para produzir um composto da fórmula L3. A saponificação do metil éster produz um composto da fórmula L4. Um composto da fórmula B4 pode ser acoplado com um composto da fórmula L4 na presença de um agente de acoplamento peptídico adequado como DCC, EDC, HBTU, PiBrOP, e similares para produzir um composto da Fórmula (I)-L. O Esquema M ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (I)-M, onde R|, s, e Y são conforme definido aqui e Z é uma Ceg-10 arila substituída com fenilsulfonila. Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z Ce 10arila é mostrado com um grupo fenila.
Esquema M Ag Oxidação PA som > mi M2
IA Nº) N N SS Y E. JÁ Fórmula (1)-M Um composto da fórmula M1 pode ser preparado de acordo com os métodos descritos no Esquema L. A oxidação da funcionalidade tioéter pode ser realizada pela ação de um agente oxidante adequado como —mCPBA, peróxido de hidrogênio, e similares, para produzir um composto da e fórmula M2. Na saponificação e subsequente acoplamento peptídico com um composto da fórmula B4, pode ser preparado um composto da Fórmula (1)-M.
7 O Esquema N ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (I)-N, onde Ri, s, e Y são conforme definido aqui e Z é Cg.oarila substituída com um heterociclilóxi de 5 a 8 membros opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio com fenilcarbonila, Cia alquilcarbonila, ou C,.2alcoxicarbonila. Para propósitos ilustrativos apenas, o anel Z-Cg 16arila é mostrado com um grupo fenila.
Esquema N HO, o N Em o wo nã ANA. . Rs 2 TO o Fórmula (I)-N Yo Fm Pp AA PO N Rá 1 (en Rx HO. “o
N N2 be LL Pp A o VT pros icoplamento — Remoção e: de PG (Rs Z TO = Nn3 N
H : À " Ra o Na AN " = PN DO, CP o acilação E (3-o AA Ok Ss. (RL de 4 Fr (> o 4 Fórmula (1)-N FP N3 N Ru28S02C] o Ns JN NOS Pp base Y YW ts | 3-o, (Rs Z TO
N Fórmula (I)-N2 0=8-Rz o Um composto da fórmula I4 pode ser acoplado com um composto de fórmula N1 (onde Rw é fenila, Ciaalquila, Ci4alcóxi, Cia alquilamino, C1adialquil amino, ou heterociclila contendo N fixada via o átomo de nitrogênio) sob condições Mitsunobu em um solvente orgânico aprótico, como THF, para produzir um composto da Fórmula (I)--N. O acoplamento Mitsunobu pode também ser realizado entre 14 e um composto da fórmula N2, onde PG é um grupo protetor de amino convencional, como Boc, Fmoc, Cbz, e similares. A subsequente remoção do grupo protetor (PG) por métodos convencionais produz um composto da fórmula N3, que pode ser derivatizado com o uso de uma variedade de métodos sintéticos para formar compostos adicionais da presente invenção. Por exemplo, um composto da fórmula N3 pode ser acoplado com um ácido carboxílico (Q é hidróxi, Rv é fenila ou Cia alquila), cloreto de ácido (Q é cloreto, Ry é fenita ou Ci ,alquila), cloroformato (Q é cloreto, Rv é Cialcóxi), ou cloreto de carbamoíla (Q é cloreto, Ru é C14 alquilamino, C;.adialquil amino, ou heterociclila contendo N fixado através do átomo de nitrogênio) de fórmula N4 conforme descrito aqui para fornecer um composto da Fórmula (I)-N.
Adicionalmente, um composto da fórmula N3 pode ser reagido com um cloreto de sulfamoila de fórmula N5, onde Rn2 é C14 alquitamino, C,,4dialquil amino, ou heterociclila contendo N fixado através do átomo de nitrogênio, para produzir um composto da Fórmula (I)-N2. O Esquema O ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-O, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é uma Cg.iparila opcionalmente substituída, substituída adicionalmete com Ro, onde Ro é (1- R)-pirrolidin-3-ilóxi, Ciaalquila, ou Cegioaril(Ci1)alquila.
Para propósitos CG ilustrativos apenas, o anel Z-Cs.,parila é mostrado com um grupo fenila. e ou Esquema O A RoXo Q eo Ro 9 aço neo —— " o O Saponificação DS O ” Acoplamento de peptíideo —— Q o 9 A PAIO AOS A Ro (R) 27 (R)s B4 Fórmula (1)-O Um composto da fórmula O1 pode ser acoplado com um composto de fórmula O2 (onde Xo é hidróxi) sob condições Mitsunobu para produzir um composto de fórmula O3. A alquilação pode ser obtida via uma reação de deslocamento nucleofílico com um composto da fórmula O2 (onde Xo é |, Br, Cl, ou tosilato) na presença de uma base para produzir um composto da fórmula O3. A saponificação do metil éster de um composto da fórmula O3 produz o correspondente ácido carboxílico de fórmula O4. Um composto da fórmula O4 pode ser acoplado com um composto da fórmula B4 conforme descrito aqui para produzir um composto da Fórmula (1)-O.
Além disso, um composto da fórmula O3, onde Ro é (1-R2)-pirrolidin-3-lilóxi e R?ºé um grupo protetor de amino convencional, pode ser desprotegido e derivatizado adicionalmente no nitrogênio pirrolidina, conforme descrito aqui,
após conversão a um composto da fórmula O4 e subsequente acoplamento com um composto da fórmula B4, um composto da Fórmula (1)-O. O Esquema P ilustra uma rota para a síntese de compostos da Fórmula (1)-P, onde R', s, e Y são conforme definido aqui, e Z é Cs. ioarila substituída com fenil-(Q)-C;.-salquila onde Q é O, S, ou NH; e a fenila da fenil-(Q)-C,.salquila é opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes selecionados a partir de bromo, cloro, flúor, iodo, Ci4alquila, Ci,alcóxi, e trifluorometila. Esquema P
AOS O IES a SG IE Saponificação P1 Ps " 3 fe fenaneno de peptídeo d Deo A O no NZ UN Om F (CÁ te Pa Y YW E» Fórmuta (1)-P Rã.
Um composto da fórmula P1 (onde Xp é hidróxi, cloro, ou bromo) encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado por métodos conhecidos descritos na literatura científica. Um composto da fórmula P1 pode sofrer uma alquilação via reação de Mitsunobu ou reação de deslocamento nucleofílico com um composto de fórmula P2 para produzir um composto da fórmula P3. A saponificação do metil éster de um composto de fórmula P3 produz o correspondente ácido carboxílico de fórmula P4. Um composto da fórmula P4 pode ser acoplado com um composto de fórmula BA conforme descrito aqui para produzir um composto da Fórmula (I)-P.
O Esquema Q ilustra a preparação de certos intermediários úteisde fórmula A7 (Q é hidróxi) sendo que Z é uma heteroarila substituída com um grupo arila opcionalmente substituído (Arq). Para propósitos ilustrativos apenas, o anel heteroarila é representado por um indol.
Esquema Q o Ara! o o o OO q2 A LioH oo NO NEAR O nº HO, THF N os H Õ o; Ào as Aro K3PO;, Cul tolueno 110ºC Um composto da fórmula Q1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto Q1 pode ser tratado com um iodeto de arila de fórmula Q2 na presença de iodeto de cobre, frans-N, Nº dimetilciclbexano-1,2-diamina, e fosfato de potássio para produzir um composto da fórmula Q3. Subsequente saponificação produz intermediários CV de ácido carboxílico da fórmula Q4. e O Esquema R ilustra a preparação de certos intermediários úteis de fórmula A7 (Q é hidróxi) sendo que 2 é uma benzimidazolila ou benzoxazolila, e Z é substituído com um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituído (Arg) ou com Arzg(C1.4)alquila. Esquema R MeO. O MeO0. O o NH DCC, DMAP, Ã + Arg(Cogaquirco.H — CHRCR NHT (Co s)alquil-Arg XR R2 xx R1 R3 Xge NH; ou OH Fechamento MONO HO O de anel H Saponificação H —— N ———— N HOAc DP (Cosdalquit-Arg & A (Co adalqui-Ar
N N R4 R5 ou MEO O HO. O N Seponificação N IT Cosalaui-Ara 2 Conelqui-Ara R6 R7 Um composto da fórmula R1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica.
O composto R1 pode ser tratado com um ácido carboxílico substituído por arita ou heteroarila de fórmula R2 na presença de um agente de acoplamento como DCC, e uma base impedida como DMAP, em um solvente orgânico aprótico para produzir um composto de fórmula R3. O fechamento do anel catalisado por ácido de um composto da fórmula R3 produz o benzimidazol ou benzoxazol substituído da fórmula R4 ou R6, respectivamente.
Subsequente saponificação produz intermediários úteis de ácido carboxílico de fórmula R5 ou R7. O Esquema S ilustra a preparação de certos intermediários úteis de fórmula A7 (Q é hidróxi) onde Z é um grupo benzotienila opcionalmente substituído, e Rg representa substituintes adequados como definido na Fórmula (1). CÚ Esquema S o 1) SOCL o LiOH a e Ão clorobenzeno «OS THF, HO Oo REA 2) MeOH FE OMe FS ou s1 s2 sa Um composto da fórmula S1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica.
O composto da fórmula S1 pode ser tratado com cloreto de tionila em um solvente orgânico aprótico, seguido de tratamento com metanol para produzir um composto da fórmula S2. Subsequente saponificação produz intermediários de ácido carboxílico da fórmula S3. O versado na técnica reconhecerá que compostos assimetricamente substituídos da fórmula S1 podem resultar em misturas de isômeros posicionais durante a ciclização com cloreto de tionita.
Os isômeros podem, então, ser separados e isolados usando cromatografia convencional conhecida pelos versados na técnica.
O Esquema T ilustra a preparação de certos intermediários úteis de fórmula A7 (Q é hidróxi) onde Z é uma Ceoarila (Ary) substituída por um grupo Cs.,oarilmetila opcionalmente substituído.
Esquema TI o — mi O Ar Meo Par Am meo ta O, THF notas ” Ti Pd (dppf) Cla T3 TA Um composto da fórmula T1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto de fórmula T1 pode ser tratado com um reagente organometálico adequadamente substituído, como um cloreto de Arri-metilzinco de fórmula T2, na presença de um catalisador de paládio para produzir um composto da fórmula T3. Subsequente saponificação produz intermediários de ácido carboxílico da fórmula T4. O Esquema U ilustra a preparação de certos intermediários -— 10 úteis de fórmula A7 (Q é hidróxi) onde Z é um grupo benzotienila substituído com um substituinte flúor e um grupo Ceg.,o0arila ou heteroarila o opcionalmente substituído (Arc;1). rn Esquema U IAAIT” FE, Í O. SS" LioHH20 O o" Meo SS Mes Ss THFE/HO Ho S ui uz us
EE TO, e n-BulLi, THE no us Um composto da fórmula U1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto de fórmula U1 pode ser acoplado de modo cruzado com um ácido borônico ou éster (E7) na presença de um catalisador de paládio; e na presença de uma base adequada como carbonato de potássio para produzir um composto da fórmula U2. A saponificação produz o ácido carboxílico correspondente U3, que pode ser tratado com N- fluorbenzenossulfonimida na presença de uma base organometálica como n- butil-litio, para produzir o composto fluorinado de fórmula U4.
O Esquema V ilustra a preparação de certos intermediários úteis de fórmulas V6, V8, e V10 (Q é hidróxi) onde Z é um grupo benzimidazolila substituído com um grupo Ary (sendo que Ary é um substituinte arila ou heteroarila opcionalmente substituído conforme definido naFórmula(l))e opcionalmente substituído na posição 2 com meti! ou oxo. Esquema V ? AryNH> Â NO, R NH, Mm NE v2 o redução mo O F base NH NH vi v3o Av va Av Pos meo N e % “E 1N NaOH NW DMF vs Ary EtoH ve Av o OO, o o o & ORE 1N NaOH Os eo OE TBM o AV BR ço va . SNS 9 H 9 H O o mma Oo DMF vo Av EtoH vio Ay Um composto da fórmula V1 encontra-se comercialmente disponível ou pode ser preparado através de métodos conhecidos descritos na literatura científica. O composto da fórmula V1 pode ser tratado com um composto de fórmula V2 para produzir um composto da fórmula V3. O grupo amino pode ser reduzido pela ação de cloreto de estanho em um solvente alcoólico, ou por hidrogenação catalisada por paládio para produzir a diamina de fórmula V4. O tratamento com ortoformiato de trimetila produz um benzimidazo! de fórmula V5, que pode ser saponificado para produzir um composto da fórmula V6.
Um composto da fórmula V4 pode ser tratado com ortoacetato de trimetila seguido de saponificação para produzir o benzimidazol 2-metil substituído correspondente, V8. Similarmente, um composto da fórmula V4 pode ser tratado com 1,1'-carbonildiimidazol em DMF, seguido de i saponificação —para produzir o benzimidazol 2-0xo substituído correspondente, V10. Exemplo 1 “ x he O dh TFA, CHzCk nO ' ' E” CH;Ch epi 1a 1c mon" 5 x F. h o 10 o 1" “o Q
FO F; Fx 1h N . ts SÊ o t K; N 1k o cp1 A. Éster terc-butilio de ácido 4-(2,2,2-trifluoro-acetil)- piperazina-I-carboxílico, 1c. A uma solução de éster ter-butílico de ácido piperazina-1-carboxílico (1a, 10 9, 5369 mmol) e piridina (8,7 mL, 107,57 mmol) em CH>3Cl> (100 mL) foi adicionado por gotejamento o composto 1b (10,5 mL, 75,54 mmol) a 0ºC. A mistura foi agitada a 0ºC durante 2 h. HCI 2N (60 mL) foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi seca com MgSO,, filtradaeentão concentrada. O composto bruto 1c foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (MH*-Boc) 183,1, (MH*-CaHs) 227,1; RMN H' (300 MHz, CDC): 5 3,45-3,7 (m, 8H), 1,5 (s, 9H). B. 2,2,2-Trifluoro-1-piperazin-1-il-etanona, 1d. A uma solução do composto 1c (15,15 g, 53,689 mmol) em CHCl2 (60 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (18 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi removido por evaporação. Éter (100 mL) foi adicionado ao resíduo. O sólido branco foi coletado por filtração, lavado com éter, e secado a vácuo. O composto bruto 1d foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H”) 183,1.
C. 1-[4-(1-Benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-1-11]-2,2,2-trifluoro- etanona, 1f. A uma solução do composto 1d (6 9, 32,94 mmol) e composto 1e (1259 3938 mmol) em CH;CN (60 mL) foi adicionado DIPEA (12 mL, 68,89 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante 2 h. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi particionado entre CHCl e NaHCO; aq. À camada orgânica foi lavada com NaHCO; aq (2x) e então extraída com 1N HCI (2x). À camada aquosa foi resfriada e então o pH ajustado com NaOH 1N até se tornar básico (pH=10). A mistura foi extraída com CH>Cl, (2x). A camada orgânica foi secada com MgSO, e concentrada. O composto 1f foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M+H*) 404,2. CU D. 1-(4-Azetidin-3-il-piperazin-1-11)-2,2,2-trifluoro-etanona, a 1g. A uma solução do composto 1f (2,11 g, 5,23 mmol) em CH2Cil> (60 mL) foi adicionado cloroformato de 1-cloroetila (2,0 mL, 18,35 mmol) a 0ºC sob N7. A mistura foi agitada a 0ºC durante 90 min e então foi adicionado MeOH (4 mL). A mistura foi refluxada durante 1 h. No resfriamento, adicionou-se Etr»O (50 mL) à mistura. O sólido resultante foi coletado por filtração e submetido a secagem. O composto bruto 1g foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 238,1.
E. 144-[1-(4Cicloexil-benzoil)-azetidin-3-iN-piperazin-1-il)- 2,2,2-trifluoro-etanona, 11. À uma solução do composto 1g (2,5 g, 10,54 mmol) e HATU (4 g, 10,52 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado DIPEA (5 mL, 28,70 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, eentãoo composto 1h (2 g, 9,79 mmol) foi adicionado à mistura. À reação foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas. Água (40 mL) foi adicionada à reação. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada orgânica foi secada com MgSO,, filtrada e concentrada. O composto bruto 1i foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M+H) 424,2.
F. (4-Cicloexil-fenil)-(3-piperazin-1-1l-azetidin-141)-metano- na, 1). A uma solução do composto 1i (0,95 g, 2,24 mmol) em CH;OH (16 mL) e H;O (4 mL) foi adicionado KCO;3 (0,8 g, 5,79 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Após a filtração, o solvente foi removido por evaporação. O composto bruto 1j foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 328,2.
G. 1-(1-[(4-Cicloexilfenil)carbonil]Jazetidin-3-il)-4-(fenilcar- bonil)piperazina, Cp 1. A uma solução do composto 1j (0,08 g, 0,24 mmol) e HATU (0,093 g, 0,24 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado DIPEA (0,1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e então o composto 1k (0,03 g, 0,25 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Água (6 mL) foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x 6 mL). À camada orgânica foi secada com MgSO;,, filtrada e concentrada. O os composto bruto 1 foi purificado por cromatografia de fase reversa. RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,58 (d, 2H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,34 (d, 2H), 4,6 (m,
45. 1H),4,42 (m, 2H), 4,27 (m, 1H), 3,85 (m, 5H), 3,05 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 1,85 (m, 5H), 1,45 (m, 5H). MS m/z (M+H*) 432,3.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o exemplo 1 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 2 141-[(4-Cicloexilfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(furan-2- ilcarbonil)piperazina — Eee (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,05 (m, 4H), 3,98(m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,58 (m, 1H), 1,84 (m, 5H), 1,24-1,52 (m, SH) MS m/z (M+H”) 422,2 imidazol-2-il)carbonil|piperazina MS nm/z (M+H*) 436,2 ilcarbonil)piperazina . MS m/2 (M+H”) 433,2
Nome do Cp e Dados de caracterização
11-(Bifenil-4-ilcarboniN)azetidin-3-i1)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDzOD): 5 7,65 (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,25-7,46 (m, 8H), 4,58 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,78 (m, 4H), 3,09 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 426,1 1H41Bifenil4Hlcarbonil)azetidin-3-it-4-(furan-2- iicarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,66 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 3,01 (m, 4H) MS nvz (M+H*) 416,2
7 1-1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol4- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDs;OD): 5 8,97 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,66
CGU (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,95 (m, .. 1H), 3,14 (m, 4H)
MS rm/z (M+H*) 433,2 1-1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-i-4-(1,3-tiazol-5- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 9,08 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,56 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,73 (m, 1H), 2,92 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 433,2 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- iicarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 7,38 (t, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (m, 3H), 3,13 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 433,2
1-[1-(Bifenil-4-ilcarboniN)azetidin-3-i1)-4-[(2-metil-1,3-tiazol-4- iNcarbonilpiperazina MS rm/z (M+H*) 447,1 n 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-114-[(1-metil-1H-pirrol-2- iDcarbonillpiperazina MS m/z (M+H*) 429,3
Nome do Cp e Dados de caracterização 12 111-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-il-4-[(5-bromofuran-2- iDcarbonillpiperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,76 (m, 4H), 7,66 (d, 2H), 7,47 (t, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,914,10 (m, 5H), 3,17 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 494,1/496,0 13 1-[1-(Bifenil 4-ilcarbonil)azetidin-3-i)-4-(tiofen-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDsOD): 5 7,75 (m, 4H), 7,61-7,72 (m, 3H), 7,34-7,52 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,96 (m, 4H), 3,90 (m, 1H), 3,07 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 432,1 (calculado para CasHasN302S, 431,56) 14 1-[1(Bifenil-4ilcarbonil) azetidin-3-i1 4-[(5-metiltiofen-2- iDcarboniljpiperazina = MS m/z (M+H") 446,1 111-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-[(5-bromotiofen-2- oO iNcarbonillpiperazina MS m/z (M+H”) 510,1/512,1 16 1-/1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3i1)-4-[(5-clorotiofen-2- iNcarbonil|piperazina MS m/z (M+H”) 466,1/467,1 17 11 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-)-4-[(3-bromotiofen-2- iNcarbonil|piperazina MS rm/z (M+H*) 510,0/512,1 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-11)-4-[(4-bromotiofen-2- iNcarbonilpiperazina MS mz (M+H*) 510,0/512,1 19 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-11)-4-(tieno[[3,2-b]tiofen-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 488,1 1-(1-Benzotiofen-2-ilcarbonil)-4-[1-(bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3- ilpiperazina MS m/z (M+H) 482,1 21 1-[1(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i])-4-[(3-metoxitiofen-2- icarbonil|piperazina MS m/z (M+H*) 462,1 22 141-[A4-Bromo-2-metilfenil)carbonilJazetidin-3-i1—Xa- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 442,22/444,19
Nome do Cp e Dados de caracterização 23 141-(4-Bromo-3-metoxifenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 465,0/467,1 24 141-[(4-Bromo-3-metoxifenil)carbonilJazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 458,1/460,0 25 141-[(4-Bromo-2-clorofenil)carbonilJazetidin-3-ilk-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 469,04/471,04 26 141-[(4-Bromo-2-clorofenil)carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 462,11/464,11 581 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-(f4-[5-(trifluorometil)tiofen-2- illfenilkcarbonil)azetidin-3-ilJpiperazina .- MS rm/z (M+H”) 500 1382 2-Fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol4-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- e ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H+) 474 1071 1-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)-4-[1-(f4-[5-(trifluorometiNtiofen-2- ilfenil)carboniN)jazetidin-3-i|piperazina MS m/z (M+H*) 507 1361 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[5-(trifluorometil)tiofen-2- ilfenilicarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 507 Exemplo 1a o [9] o Br Y 220ºC H3O, THF
Q Q 1 1 im mo H. Metil 1-(4-fluorofenil)-indol-S-carboxilato, Im. Uma mistura de metil indol-5-carboxilato 1j (0,5 9, 2,85 mmol), 1-bromo-4-fluoro- benzeno 1k (2 mL, 18,21 mmol), Cul (0,544 g, 2,85 mmol), e K.CO; 5 (0,5919g,4,28mmol) foi aquecida em micro-ondas a 220ºC durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com CH2CLb e filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 15% EtOAc/heptano) para produzir 1m (0,58 g).
|. Ácido 1-(4-fluorofenil)-indol-5-carboxílico, tn.
Uma mistura de metil 1-(4-fluorofenil)-indol-S-carboxilato 1m (0,58 g, 2,15 mmol) e LIOH H5O (0,36 9, 8,86 mmol) em THF (15 mL) e HO (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias.
Uma solução aquosa de HCl 10% foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH = 3 -— 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). À solução orgânica foi lavada com NaCl! aq., secada em NazSO, e concentrada para produzir 1n (0,59). J. 1-(4-Fuorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilazetidin-1-iBbcarbonil)-1H-indol, Cp 487. O composto título, Cp 487, foi preparado de acordo com o Exemplo 1 com o uso do intermediário 1n do Exemplo 1a e do intermediário 1g no Exemplo 1 como materiais de partida.
RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3 Hz, CGC 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,34 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), o 6,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,52 (bs, 1H), 4,43— ,20 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 3,95- 3,80(m, 2H),3,25(m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 490. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1a, Etapas H e |, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: ASA oo Os oo O N N ce, N F N q O- & GO Fa Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1a, Etapa J, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 567 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-Jazetidin-1- icarboni)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CD;OD): d 7,99 (s, 1H), 7,55-7,21 (m, 12H), 6,73 (s, 1H), 4,37 (bs, 1H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (bs, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 3,48 (bs, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,50-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 483 587 1-Fenil-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indazol MS m/z (M+H*) 466 579 1-(2,4-Difluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 501 1356 S-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- CU illcarbonil)-1-[3-(trifluorometiNfenil)-1H-indol.
MS m/z (M+H*) 540 CU 1408 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)Yfenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 540 1357 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBcarbonil)-1-f4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol RMN H' (400 MHz, CD3OD): d 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J =8,6 Hz, 2H), 7,59 (s, 2H), 7,54 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,41 (d J = 3,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,43 (m, 2H), 4,28 (m, 2H), 4,14 (bs, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 540 1358 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 490 1359 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)-114-(trifluorometil)fenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 540 1163 1-Fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilicarbonil)-1H-indazol MS m/z (M+H”) 473
Nome do Cp e Dados 1-Fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazoi-2-ilcarbonil)piperazin-1-itjazetidin- 1-ifcarbonil)-1H-indazo| RMN H'* (400 MHz, CD;OD): d 8,27 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (d, J=3 Hz, 1H), 7,77 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,41 (t J=8 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,44-4,28 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z 490 (MH) MS m/z (M+H") 473 1364 1-(2,4-Difluorofenil)-S5-((3-T4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonitl)-1H-indo! MS m/7 (M+H*) 508 1139 1-(2,4-Difluorofenil)-S5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (CDCI3,400 MHz): d = 8,79 (d, 1 = 2,0 Hz, 1 H), 7,93- 8,09 (m, 2 H), 7,39-7,64 (m, 2 H), 7,18-7,34 (m, 2 H), 6,98-7,158 e (m, 2 H), 6,76 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 4,204,51 (m, 3 H), 4,13 (d, J =3,9 Hz, 1 H), 3,92 (br. s., 3 H), 3,67-3,84 (m, 1 H), 3,18-3,32 . (m, 1 H), 249 (br. s., 4H). MS m/z (M+H') 508 1061 1-(2,4-Difluorofenil)-5-(f3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-14lkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 4890 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1a, Etapas H e |, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: o o
N Pa 2 NO? > — Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o exemplo 1a, Etapa J, com a exceção do uso de dioxano como solvente na Etapa A, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados
5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il;kcarbonil)-1- pirimidin-2-i-1H-indol MS m/z (M+H*) 467 598 1-(S-fluoropirimidin-2-il)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 485 1174 1-Pirimidin-2-11-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonit)-1H-indol RMN H'* (CDCI;3,400 MHz): d = 8,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,73 (d, Jd=4,7 Hz, 2 H), 8,33 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,80-8,02 (m, 2 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 7,10 (t, J=4,9 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,03-4,72 (m, 6 H), 3,86 (m, 2 H), 3,08-3,37 (m, 1 H), 2,31-2,68 (m, 3 H). MS m/z (M+H*) 474 1201 1-Pirimidin-2-il-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- os ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 474 CG 1248 i1-(5-Fluoropirimidin-2-i1)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indolt MS m/z (M+H*) 492 1147 |1-(5-Fluoropirimidin-2-11)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 492 Exemplo 1b o —NH AN— NÉ q
O OO Oo + O Õ SN LioH N N E F K2PO,, Cut H2O, THF O tolueno U to — 110% 1 º 17) FP K. Metil 1-(3,4-diftuorofenil)-indol-S-carboxilato, 1p. Uma mistura de metil indol-5-carboxilato 1) (2 g, 11,4 mmol), 1-iodo-3,4-difluoro- benzeno 10 (1,5 mL, 12,5 mmol), Cul (0,22 g, 1,14 mmol), trans-N, Nº- dimetilciciocexano-1,2-diamina (0,54 mL, 3,43 mmol), e K;PO, (6,08 9, 28,5 mmol) em tolueno (12 mL) foi aquecida a 110ºC durante 7 horas. À mistura de reação foi diluída com CH;Cl e filtrada. A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20% EtOAc/heptano) para produzir 1p (3,0 9).
L. Ácido 143,4-difluorofenil)-indol-5-carboxílico, 19. Uma mistura de metil 1-(3,4-difluorofenil)-indol-S-carboxilato 1p (3,0 g, 10,4 mmol) e LiOH (1,0 g, 41,8 mmol) em THF (120 mL) e H;O (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias. Uma solução aquosa de HCL 10% foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH = 3 - 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl! aq., secada com Na2zSO, e concentrada para produzir 1g (2,85 9). M. 1-(3,4-Difluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazo]-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1IH-indol, Cp 1362. O composto título, Cp 1362, foi preparado de acordo com Exemplo 1 com o uso do intermediário 19 do Exemplo 1b e o intermediário 1g no Exemplo 1 como materiais de partida. RMN H* (CDCI3, 400 MHz): d = 7,99 (d, J = CV 1,6 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 7,44-7,64 (m, 3 H), 7,18-7,44 (m, 4 H), 1 6,75 (d, 1 H), 4,47-4,63 (m, 1 H), 4,19-4,47 (m, 4 H), 4,07-4,19 (m, 1 H), 3,89 (brs, 2H) 3,18-3,33(m, 1H), 2,50 (tl, J=5,1 Hz, 4H). MS m/z (M+H*) 508. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1b, as Etapas K e L, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: o o o ANSA OOo AS Oo “oo
N N EF Rh od OD RS FF E F OCFz FsC tes cn o ce o CHs Q eHs Ho R no” Co os co oo
N N N N N Q SG O O & er F F o o o o
HO R
CRP o o o o “oo ToTo “aúTXo
N N N N N GT PR D h h Qu O Q& Q O OMe o o o o o
N N N N N Na/ F CF; CF; [) o o o o
N N N N N Ô & SD O O & “SN N a. o o “OQ “o
N N F
N como uma mistura 2:1 CFa F3C HO O Ha, HA,
NY Y N Y XY N N N
F x oH x F o F o o " (Ss CB FS Y i
F F F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1b, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados
1363 1-(3,4-Difluorofenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo] RMN H' (CDCI3,400 MHz): d = 8,79 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, 2 H), 7,44-7,65 (m, 2 H), 7,18-7,42 (m, 4 H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,20-4,46 (m, 3 H), 4,13 (br. s., 1 H), 3,93 (br. s., 3 H), 3,67-3,85 (m, 1 H), 3,17-3,36 (m, 1 H), 249 (br.s., 4H) MS m/z 508 (M+H”)
1366 1-(3,4-Difluorofenil)-5-(13-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ifcarbonil)-1H-indol RMN H' (CDCk,400 MHz): d = 9,42-9,61 (m, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,54-7,64 (m, 1 H), 7,45-7,54 (m, 1 H), 7,15-7,43 (m, 4H), 6,93 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,52 (br. s., 1 H), 6,18- 6,31 (m, 1 H), 4,19-4,42 (m, 3 H), 4,08-4,19 (m, 1 H), 3,90 (br. s., 4 H), 3,24 (s, 1 H), 2,34-2,56 (m, 4 H)
' MS m/z 490 (M+H*) e 603 5-((3-[4-(Fenilcarbonil) piperazin-1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1-
piridin-4-11-1H-indol MS m/z (M+H*) 466,1
630 1-(2-Metilpiridin-4-11)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJlazetidin-1-ilkcarbonil)-1 H-indol MS m/z (M+H*) 480,1
1192 1-Piridin-3-il-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 473,2
1247 1-Piridin-3-il-5-(13-[4-(1 H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 456,3
1127 1-Piridin-4-il-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ifxcarbonil)-1H-indoi MS m/z (M+H*) 473,0
1072 —|1-(6-Metoxipiridin-3-il)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 503,2
1176 16-Metoxipiridin-3-il)-5-((3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin- 1illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 485,4
Nome do Cp e Dados
1105 1-(6-Metilpiridin-3-i1)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-illazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487,3
1181 1-(6-Metilpiridin-3-il)-5-(13-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 469,3
1062 5-((3-[4-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilcarbonil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-i1)-1H-indo! MS nz (M+H*) 523,2
1312 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-[6-(trifluorometil)piridin-3-i1)-1H-indol MS m/z (M+H*) 541,3
1107 1-(2-Metoxipiridin-4-il)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-
e ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 503,0 O 1263 1-Pirimidin-2-il-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-
illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 474,1
1410 1-(2-Metilpiridin-4-11)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487,0 5-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilcarbonil)-1-[5- (trifluorometil)piridin-2-i1)-1H-indol MS m/z (M+H*) 534,1 1-(5-Fluorpiridin-2-i1)-5-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol MS rm/z (M+H*) 484,0
1135 1-Piridin-2-il-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetídin-1-ilkcarboni!)-1H-indol MS m/z (M+H*) 473,2
1189 1-Piridin-2-il-5-(f3-[4-(1 H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 455,2
1073 1-(5-Metilpiridin-2-i1)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 509,0
. . Nome do Cp e Dados 1126 1-(6-Metitpiridin-2-il)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 487,3 1128 1-(4-Metilpiridin-2-il)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iazetidin-1-il)carboni!)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487,2 1216 1-(2-Metilpirimidin-4-i0)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo]l MS m/z (M+H*) 488,0 1314 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-[5-(trifluorometil)piridin-2-1]-1H-indol MS m/z (M+H*) 541,0 1121 1-(5-Fluoropiridin-2-i)-5-(43-[4-(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- eos 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 491,0 CÚ 1197 1-(4-Metilpiridin-2-i1)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487,1 1337 S-(f4-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 9,06 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 7,9- 7,68 (m, 8H); 7,4 (ar, 1H); 4,97 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 4,16 (bs, 1H) MS m/z (M+H*) 508,0 1338 S-((4-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-illpiperazin-1- ilkcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indo] RMN H' (400 MHz, CDC): 5 7,91 (m, 1H); 7,81 (m, 4H); 7,70 (m, 2H); 7,60 (m, 2H); 7,30 (m, 1H); 6,75 (m, 1H); 5,01-4,84 (m, 2H); 4,37 (m, 2H); 4,19 (bm, 1H) MS m/2z (M+H*) 540,2 1339 8-(13-[4-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-[4-(trifluorometiNYfenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 522,2 ' |
7 Nome do Cp e Dados 1097 5-(f3-[4-(Isotiazol-S-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- iBcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,44 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 7,80 (m, 2H); 7,69 (m, 2H); 7,59 (m, 2H); 7,49 (m, 2H); 6,77 (m, 1H); 4,65-4,15 (bm, 3H); 3,81 (bm, 4H); 3,0 (bm, 4H) MS m/z (M+H”) 540,2 1230 1-(A4-Ffluorofenil)-3-metil-5-((4-[1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1-ilkcarbonil)-1 H-indo! MS m/z (M+H*) 504,1 1089 1-(4-Fluorofenil)-3-metil-5-(f4-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazin-1-ilcarbonil)-1H-indo! RMN H' (400 MHz, CDCIs): 5 7,92 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,69 (m, 1H); 7,42 (m, 3H); 7,21 (m, 6H); 4,94 (m, 1H); 4,40 (dd, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,0 (bm, 1H); 3,85 (bm, 3H); 3,15 (bm, 3H); e 2,3 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 504,1 VU 1120 5-((4-[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 522,1 1134 1-(3,4-Difluorofenil)-3-metil-5-(f4-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1-il)carbonil)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,0 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,62-7,42 (m, 3H); 7,36 (m, 3H); 5,05 (m, 1H); 4,5 (m, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,08 (bm, 1H); 3,94 (bm, 4H); 3,24 (m, 3H) MS m/z (M+H*) 522,2 1-(3,4-Difluorofenil)-3-metil-5-(f4-[1-(1 H-pirrot-2- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 465,1 Exemplo 1c o ES SA => o no O. STS 1 % NY
BR AA ON N
JN NONE ó —— HATU, DIPEA, DMF FO NO O o NA 18 Cp 1184 N. 1-(5-Metilpiridin-2-11)-5-((3-[4(trifluoracetil)piperazin-1-11] azetidin-1-il) carbonil)-1H-indol, Cp 1184. O composto título, Cp 1184, foi
' preparado de acordo com Exemplo 1 com o uso do intermediário 1r do Exemplo 1b e o intermediário 1g no Exemplo 1 como materiais de partida.
MS n/z (M+H*) 472,1 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo fc, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: de sal 1409 — |1-(S-Cloropiridin-2-if)-5-((3-[4-(trifluoracetil)piperazin-1- !N-TFA iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol Cf 1199 1-(4-Metilpiridin-2-il)-5-((3-[4-(trifluoracetil)piperazin-1- IN-TFA UU ilJazetidin-1-ilXcarbonii)-1H-indol feia CV 656 1-(1-f[3-Cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- N-TFA iljcarboniljazetidin-3-I)-4-(trifluoracetil)piperazina So SA 1079 —|1-(4-Fluorofenil)-5-(f3-f4-(trifluoracetil)piperazin-1- N-TFA illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol [O gato Exemplo 1d o o mo Oo Cê Foram ms NH * 2 1s 1 qu LiOoH x v O.
Metil 2-fenil-benzoxazol-6-carboxilato, tu.
Uma mistura de metil 4-amino-3-hidróxi-benzoato 1s (0,3 g, 1,8 mmol) e cloreto de benzoila 1t (0,23 mL, 2,0 mmol) em dioxano (2,5 mL) foi aquecida a 210ºC por micro-ondas durante 15 min.
A mistura de reação foi diluída com CH2Cl, e lavada com NaHCO; aq.
A solução orgânica foi secada com NazSO,, |
Í concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20% EtOAc/heptano) para produzir Tu (0,39 g).
P. Ácido 2-fenil-benzoxazol-6-carboxílico, 1v. Uma mistura de metit 2-fenil-benzoxazol-6-carboxilato 1u (0,37 g, 1,46 mmol) e LiOH S (0,109,4/2mmol) em THF (4 mL), MeOH (4 mL), e HO (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. Uma solução aquosa de HCl 1N foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 3-4. A mistura resuíitante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl aq, secada com Na2SO, e concentrada para produzir 1t (0,34 g).
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1d e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, CC prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: .—. R O o "CO-Q “TOO “O: CF; r Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1141 2-Fenil-6-(13-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin- 1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazo] Er 1151 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBcarboni!)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazot
E 1158 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-benzoxazol |U feno RE |
' Exemplo te o o Pd(dppf)Cl, KCOz a: Quan PERO, NO
N MW Mx tw LioH o o THF, H s TF OOS-O tz OQ. Etil 2-fenil-benzotiazol-6-carboxilato, 1y. Uma mistura de etil 2-bromo-benzotiazol-6-carboxilato 1w (300 mg, 1,05 mmol), ácido fenilborônico 1x (192 mg, 1,57 mmol), KCO;3 (188 mg, 1,36 mmol) e — Pd(dpph'Cla.CH2Cls (43 mg, 0,05 mmol) em dioxano (2 mL) e HzO (0,4 ml) -O foi aquecida a 120ºC durante 25 min sob micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl;z, lavada com HzO, secada com NasSO,, e CV concentrada. A purificação por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 15% EtOAc/heptano) resultou em 1y (220 mg). R. Ácido 2-fenil-benzotiazol-6-carboxílico, 1z. Etil 2-fenil- benzotiazol-S-carboxilato 1y (220 mg, 0,78 mmol) foi agitado com LIOH (74 mg, 3,1 mmol) em THF (4 mL) e H2O0 (4 mL) durante 16 h, Uma solução aquosa de HCl 1N foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 3-4. À mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada comNacCl aq, secada com NazSO, e concentrada para produzir 12 (200 mg). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1e e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos:
ADS PQ
F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
. Nome do Cp e Dados 2-Fenil-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1Jazetidin-1- ilicarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 483 1125 2-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilicarbonil)-1,3-benzotiazol RMN H' (400 MHz, CD;OD): d 8,25 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 3H), 7,88 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J =8 Hz, 1H), 7,53 (m, 4H), 4,53 (bs, 1H), 4,4-4,26 (m, 4H), 4,15 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,50 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 490 1187 2-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilicarbonil)-1,3-benzotiazo! MS m/z 490 (M+H*) e Exemplo 1f FR ANs o o o o MO, OO Oo OB mr, N LIOHTHF! N NÚ K200s NNP O MeOHMHZO & u Cc 1cc Cc 1bb Q.
Metil 1S-cloropiridin-2-i1)-1H-indol-S-carboxilato, 1bb.
Uma mistura de 1) (1,14 mmol, 200 mg), 1aa (1,414 mmol, 150 mg), KCO; (2,28 mmol, 315 mg) e NMP (1,5 mL) foi aquecida a 200ºC em um reator de micro-ondas durante 2 h.
À mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na7zSO, e concentrada a vácuo.
A purificação foi realizada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 15% EtOAc/heptano) para produzir 290 mg de 1bb (290 mg). R.
Ácido (5-cloropiridin-2-il)-1H-indol-S-carboxílico, ice.
Uma mistura de 1bb (0,942 mmol, 270 mg), LIOH (3,77 mmol, 90 mg), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e H2O (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura de reação foi acidificada com HCl 1N aquoso até pH = 5. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com EtOAc, e secado a vácuo para resultar 202 mg de tcc.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, Prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1313 — |1-(5-Cloropiridin-2-i)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol RMN H' (CDCI3) d: 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, 1 = 8,6,2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J] = 3,4 Hz, 1H), 4,51 (br. s., 1H), 4,19-4,47 (m, 4H), 4,12(q, J=7,1 Hz, 2H), 3,74-3,95 (m, 2H), 3,25 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,49 (br. s., 4H) MS m/z (M+H*) 508,0 Ss 629 1-(5-Cloropiridin-2-i1)-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)kcarbonil)-1H-indol .. MS m/z (M+H*) 501,0 14(S-Cloropiridin-4-i)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (CDC13) d: 8,79 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,21 (d J= 8,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7 42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,31-4,47 (m, 1H), 4,16-4,31 (m, 1H), 4,11 (q, J =7,0 Hz, 1H), 3,84-4,04 (m, 3H), 3,80 (br. s., 1H), 3,18-3,31 (m, 1H), 2,47 (br. s., 3H), 2,40 (br. s., 1H) MS m/z (M+H*) 507,0 Exemplo 2 Ph MsO- <A. s x NT io OA E n DIPEA, CH;ON o Ph CHIC, MeoH 9 20 2a Joc E
N A a. EO NH B! o IO HBTU, HATU, OO DIPEA, DMF o cp2T A. [4-(1-Benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-1-i1]-fenil- metanona, 2b. O composto título 2b foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 2a pelo composto 1d em
Í Procedimento C. O composto bruto 2b foi purificado por cromatografia de coluna rápida. MS m/z (M+H*) 412,2. B. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-il)-fenil-metanona, 2c. O composto título 2c foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 2b pelo composto 1f em Procedimento D. O composto bruto 2c foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS rm/z (M+H*) 246,1. C. 141-(4-Bromofenil)carbonilJazetidin-3-1)-4-(fenilcarbo- nil) piperazina, Cp 27. O composto título 27 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 2c pelo composto 1g e substituindo-se o composto 2d pelo composto 1h no Procedimento E. O composto bruto 27 foi purificado por cromatografia de CU fase reversa. MS m/z (M+H*) 428,1/430,0 e Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 2 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 28 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[4-(1H-pirrol-1- iNfenillcarboniljazetidin-3-il)piperazina o EESC 29 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-pirrolidin-1-ilfenil)carboniljazetidin- 3-ilpiperazina 7 EEE E N N-Dietil-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)anilina finas o N,N-Dimetil-4-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)anilina fee 32 1-41-[(4-Fenoxifenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4- : (fenilcarbonil)piperazina
ER
. Nome do Cp e Dados
33 141-[(4'-fluorbifenil-4il)carboniljazetidin-3-iI)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 444,1
34 1-(1-[(4'-Metoxibifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H”) 456,1
1-(14[4-(Benzilóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS (m/2) (M+H*) 456,1
36 141-I(2'-Clorobifenil-4-il)carboniljazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 460,2
37 1-Cicloexil-2-metil-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-
os iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazol LC/MS m/z (M+H*) 486,3 VU 38 1-(1-Metil etil)-5-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-
ilkcarbonil)-2-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol LC/MS m/z (M+H*) 500,3
39 141-[(3', 4'-Diclorobifenil-4-i)carboniljazetidin-31)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,73 (d, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,50 (m, 2H), 7,35-7,46 (m, SH), 4,55 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,17 (m, 4H); LC/MS m/z (MH) 494,1 (calculado para Ca7H25ClaN302, 494,43)
40 N-Metil-N-fenil-4-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)anilina RMN H? (300 MHz, CD3OD): 5 7,45-7,56 (m, 7H), 7,41 (Lt 2H), 7,22 (m, 3H), 6,80 (d, 2H), 4,27-4,75 (m, 4H), 4,17 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,25 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 455,3 (calculado para CagH39N4O>, 454,58)
41 1-[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarboniDNfenillazepano RMN H'º (300 MHz, CD3OD): 5 7,45-7,57 (m, 7H), 6,73 (d, 2H), 4,28-4,73 (m, 4H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,30 (m, 8H), 1,80 (m, 4H), 1,54 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 447,3 (calculado para Ca7H34N4O>2, 446,6) 5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-i]Jazetidin-1-ilkcarboni!)-1- propil-1H-indol LC/MS m/z (M+H*) 431,1
. Nome do Cp e Dados 43 14Bifenil-4-ilcarbonil)-2-fenil-4-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazina RMN H' (400 MHz, MeOD): 5 7,86-7,95 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,53-7,59 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,33-7,41 (m, 4H), 7,21-7,33 (m, 2H), 5,67 (br. s., 1H), 4,51-4,62 (m, 2H), 4,19-4,38 (m, 1H), 4,11-4,12 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 1H), 3,54-3,67 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,98-3,12 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 1H), 2,44- 2,56 (m, 1H); MS m/z (M+H*) 509,2 (calculado para CaoH2gN4O»S, 508,65) 44 1Bifenil-4-ilcarbonil)-2-fenil-4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3- ' illpiperazina RMN H' (400 MHz, MeOD): 5 7,67-7,75 (m, 2H), 7,59-7,67 (m, 4H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,40-7,53 (m, 9H), 7,31-7,40 (m, 2H), 5,73 (br. s., 1 H), 4,34-4,57 (m, 1H), 4,23-4,34 (m, 1H), 4,12- -s 4,18 (m, 2H), 3,69-3,88 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,35-3,46 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 2,81-2,93 (m, 1H), 2,43-2,63 (m, 1H); oO MS m/z (M*) 502,2 (calculado para CasH3N3O,>, 502,23) 45 1-[1(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]--2-metil-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 447,29 (calculado para CasH26N4O>S, 446,58) 46 2-Metil-1-41-[(4-fenoxifenil)carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,2 (calculado para CasH26N4O03S, 462,57) 47 1-(1-[(4-Benzilfenil)carbonilJazetidin-3-il-2-metil-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 461,0 (calculado para CosHosN4O2S, 460,60) 1-[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarboniNYfenil)-1 H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 468,3 (calculado para CogH27NsO,», 465,56) 141-(4-fluorofenil)carboniljazetidin-3-11)-- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 368,2 (calculado para Ca:H22FN30O;>, 367,43) N-Benzil-5-((3-[4-(fenilcarboniD piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)-1,3-tiazol-2-amina MS m/z (M+H*) 462,2 (calculado para Ca5H27N502S, 461,59)
- Nome do Cp e Dados 51 9-Metil-3-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilicarbonil)-9H-carbazol MS m/z (M+H*) 453,3 (calculado para CosHogN4O>, 452,56) 52 N-Benzil-2-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 455,3 (calculado para CoagHaN39O>2, 454,58) 53 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-piperidin-1-ilfenil)carbonilJazetidin- 3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 433,3 (calculado para CasH32N4O», 432,57) 54 N-Butil-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonilanilina MS m/z (M+H*) 421,2 (calculado para CasH32N4C>, 420,56) 55 6-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- o 2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol MS (m/2) (M+H*) 443,3 (calculado para Ca7H36NaO>, 442,57) o 2-[3-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)fenil]-2,3-di-hidro-1H-isoindol MS m/z (M+H*) 467,2 (calculado para CasH4N30O,>, 466,59) 57 2-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-N- [3-(triluorometil)YfenilJanilina MS m/z (M+H*) 509,1 (calculado para CagH27F3N4O,>, 508,55) N-Fenil-2-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)kcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 441,2 (calculado para CosHo7N4O,, 440,55) N-(3-fluorofenil)-2-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-Jazetidin-1- ilcarboniDanilina MS m/z (M+H*) 459,2 (calculado para Ca7H27FN4O,2, 458,54) 2,3-Dimetil-N-[2-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-itJazetidin-1- ilicarboniN)fenilJanitlina MS m/z (M+H*) 469,2 (calculado para CasH32N4O,, 468,60) 461 1-(14[2-(Benzilóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H") 456,221 462 141-[(3-Fenoxifenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 442,3
. Nome do Cp e Dados 463 1-(1-[(2-Fenoxifenil)carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 442,3 464 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[4- (triluorometóxi)fenil|carboniljazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 434,161 465 1-(1-[(3-Bromo-4-metoxifenil)carbonifJazetidin-3-il-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 458,1 1-(1-[[(3-Cloro-4-metoxifenil)carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 414,151 467 141-[(4-Etoxifenil)carbonilJazetidin-3-i)-4- o (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 394,205 7 468 141-[(3-lodo4-metoxifenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 506,086 1-(1([4-(1-Metiletóxi)fenil]|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 408,221 470 1-(1-([4-(Metilsulfanil)fenil|carbonilyazetidin-3-i1)-4- (feniicarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 396,167 471 4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)fenil acetato MS m/z (M+H*) 415,136 472 1-(14[4-(MetilsulfoniNfenil|carbonil)azetidin-3-11)-4- (fenilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 428,157 539 N-3-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)Yfenillcicloexanocarboxamida MS m/z (M+H*) 475,2 622 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((4-[3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1- ilifenilicarbonil)azetidin-3-il|piperazina MS m/z (M+H*) 484,0
- Nome do Cp e Dados N-Benzil-3-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ibcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 455,1 1-Benzil-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iDcarbonil)piridin-2(1H)-ona MS m/z (M+H*) 457,1 1-(3-Clorobenzil)-3-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)piridin-2(1H)-ona MS m/z (M+H”) 491,1 627 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-f[3-(1H-pirrol-1- iNfenillcarbonilazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 415,2 541 4-[4-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- - ilkcarboniNfenil|morfolina MS m/z (M+H*) 435,1 ' 1485 4-[5-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)piridin-2-illmorfolina MS m/z (M+H*) 436,0 4-f1-[(4-Benzilfenil)carbonilJazetidin-3-11)-2-fenil-1- (feniicarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 516,1 628 4-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-2-fenil-1- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 502,0 1404 4-[1Bifeni4-ilcarbonil)azetidin-3-11]-2-fenil-1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 509,1 4-(1-[(4-Benzilfenil)carboniiJazetidin-3-i1)-2-fenil-1-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 523,1 1266 2-Benzil-1-(bifenil-4ilcarbonil)-4-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H”) 523,3 1284 2-Benzil-1-(bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)azetidin-3-iNpiperazina MS m/z (M+H*) 523,2
: 954 (2R,68)-2,6-Dimetil-1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[6- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonilYazetidin-3- iDpiperazina Exemplo 3 o LIA HBTU, DIPER, MeCN SOS 1a 2) TFA, DOM as
O h d CE Soho . DIPEA, CH;CN o Ph CHCh, MeOH 3e . O *e o FOME SO" 3d DIPEA, DMF o ces A. (4-Benzil-fenil)-piperazin-1-il-metanona, 3b. À uma solução do composto 1a (1 9, 5,368 mmol), composto 3a (1,14 g, 5,36 mmol), e DIPEA (1,38 g, 10,7 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi adicionado HBTU (2,64 g, 7,0mmol). A reação foi agitada durante 18 h enquanto o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por HPLC de fase reversa. Durante a liofilização, o sólido remanescente foi dissolvido em DCM (20 mL) e ácido trifluoroacético foi adicionado lentamente (15 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 2 h, os solventes foram removidos e o resíduo particionado entre NaOH 1N aquoso e CHCl;, A camada orgânica foi separada, secada (MgSO;), filtrada, e então, concentrada para produzir o composto 3b (1,21 g). B. [4-(1-Benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-1-11] -4-benzil-fenil- metanona, 3c. O composto título 3c foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 3b pelo composto 1d no Procedimento C.
' C. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-11)-4-benzil-fenil-metanona, 3d. O composto título 3d foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 3c pelo composto 1f no Procedimento D. D. 1-I(4-Benzilfenit)carbonil]-4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3- illpiperazina, Cp 61. O composto 3d foi convertido no composto título 61 usando-se o método descrito no Exemplo 2, substituindo-se o composto 3d pelo composto 2c, ácido benzoico (composto 1k) pelo composto 2d, e HBTU por HATU no Procedimento D. RMN H* (400 MHz, MeOD): 5 7,64 (d, J=1,7 Hz, 2 H), 7,51-7,58 (m, 1 H), 7,48 (br. s., 2 H), 7,38 (s, 2 H), 7,33 (d, Jy=81H2,2H),7,25(br.s., 2H), 7,20 (d, J=7,3 Hz, 3 H), 4,51-4,64 (m, 1H), 4,334,51 (m, 2 H), 4,20-4,33 (m, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 3,86-3,96 (m, 2 H), 3,69-3,86 (m, 3 H), 3,07 (br. s., 4 H); MS m/z (M+H*) 440,2 (calculado ' para CagH29N3O,, 439,56) Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o ' 15 Exemplo 3 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1246 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazina ana 1235 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(isotiazol-5-ilcarbonil)azetidin-3- ilpiperazina Cone 1242 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-(1-[(3-fluorofenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina
MA 1236 1Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazina aaa 13883 1-(Bifenil-4-ilcarbonin)-4-[1-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazina
O E
. Nome do Cp e Dados 1276 1Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,2,3-tiadiazol-4- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 434,0 1292 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1H-pirrol-3-ilcarboniN)azetidin-3- illpiperazina MS m/z (M+H*) 413,0 1400 — |2-((3-[4-(Bifenil-4+ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)pirimidina MS m/z (M+H*) 428,1 1283 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- ilpiperazina MS m/z (M+H*) 417,0 676 1-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il)-4-f[5-(trifluorometil)- - 1-benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 481,1 ' 722 1-[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-f[5-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 462,1 741 1-[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il)-41[5-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-il]carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 461,0 716 1-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-([5-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2-il)carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 481,0 703 1-[1-(Isotiazol-S-ilcarbonil) azetidin-3-il)-4-f[5-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 481,0 1-[1-(1,2,5-Oxadiazol-3-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4-f15- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 466,1 753 1-11-(1,2,3-Tiadiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-([5- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 482,2 1067 1-[1-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)azetidin-3-il-4-[3"- (trifluorometil)bifenil-4-ilJ|carbonilypiperazina MS m/z (M+H*) 501,0
- Nome do Cp e Dados 1243 1-[1-(1H-Pirrol-3-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-([3"- (trifluorometil)bifenil-4-il|carbonillpiperazina MS m/z (M+H*) 483,0 1-[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4-[[3"- (trifluorometil)bifenil-4-ilJ|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 483,0 1402 1-(Bifenil-4-ilcarbonil)-2-fenil-1-[1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 509,0 1401 1-(Bifenil-4ilcarbonil)-2-fenil-1-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazina MS m/z (M+H*) 509,0 Exemplo 4 Í o=KCn-Boc (ON & q Fx TFA, CHzCh q - Fo Bon e am NO BioHie, CH;OH & NC NAO BOC é NO NOM 2a 4 20 o RO s ú DO-O 4e O) N DIPEA, DMF o Cp62 A.
Éster terc-butílico ácido de 3-(4-benzoil-piperazin-1-il)- azetidina-1-carboxílico, 4h.
A uma solução de 7-Boc-azetidin-3-ona (composto 4a) e composto 2a em CH;OH foi adicionado decaborano à iemperatura ambiente.
A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.
O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o composto bruto 4b foi usado na reação subsequente sem purificação adicional.
MS m/z (M+H*) 346,2. B. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-iI)-fenil-metanona, 2c.
O composto título 2c foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 4b pelo composto 1c no Procedimento B.
O composto bruto 2c foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
MS m/z (M+H*) 246,1.
. C. 1-(1-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)carbonilJazetidin-3-i- 4-(fenilcarbonil)piperazina, Cp 62. O composto título 62 foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 1, substituindo o composto 2c pelo composto 1g e substituindo o composto 4c pelo composto 1h no Procedimento E. O composto bruto 62 foi purificado por cromatografia de fase reversa. MS m/z (M+H*) 447,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 4 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 141-H(4-Metil-2-tiofen-2-il-1,3-tiazol-5S-il)carbonilJazetidin-3-1/)- . 4-(fenilcarbonil)piperazina o feno | - 1-(14[4-Metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-S-i|carbonillazetidin-3-1)- 4-(fenilcarbonil)piperazina [7 EE ESSO 1-[1-(f4-Metil-2-[4-(trifluorometiN)fenil]-1,3-tiazot-5- iNcarbonil)azetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina
ESTES 1-(Fenilcarbonil)-<4-(11(3-tiofeno-2-itfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina
CEA 67 1-(Fenilcarbonil)-4-f1-[(4-tiofeno-2-ilfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina
MME SA 1-(Fenilcarbonil)-441-[(3-piridin-2-ilfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina Ane o | 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(3-piridin-3-itfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina o ea 70 1-(Fenilcarbonit)-4-41-[(3-piridin4-ilfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina Mr
. Nome do Cp e Dados 71 T1(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-piridin-3-itfenil) carbonilJazetidin-3- ifpiperazina LC/MS m/z (M+H”) 427,2 72 1(Fenilcarbonil)-4-(14[2'-(triluorometil)bifenil-4- illcarboniljazetidin-3-i)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,81 (d, 1H), 7,64-7,77 (m, 3H), 7,59 (t, 1H), 7,42-7,54 (m, 7H), 7,36 (d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,19 (m, 4H); LC/MS nm/z (M+H*) 494,2 (calculado para CTogtasF3aN3O>, 493,53) 73 1-(Fenilcarbonil)- 4-(1 4[2'-(triluorometil)bifenil-3- illcarbonillazetidin-3-il)piperazina LC/MS m/z (M+H") 494,2 74 TFenilcarbonil)-4-(14[4"-(trifluorometil)bifenil-3- - illcarboniljazetidin-3-i)piperazina ; LC/MS m/z (M+H*) 494,2 ' 75 1Fenilcarbonil)-4-(14f4-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniljazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,74-7,89 (m, 8H), 7,46-7,54 (m, 5H), 4,68 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,88 (m, 4H), 3,23 (m, 4H)); LC/MS nm/z (M+H*) 494,2 (calculado para CagH2a6F3N3O>, 493,53) 76 4'-((3-]4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-i azetidin-1-ilkcarbonil)bifenil- 3-carbonitrila LC/MS m/z (M+H*) 451,0 77 141-[(3"-Clorobifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,77-7,86 (m, 3H), 7,68-7,76 (m, 3H), 7,43-7,58 (m, 7H), 4,60 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,29-3,94 (m, 6H), 3,06 (m, 2H); LC/MS nvz (M+H*) 460,0 (calculado para Ca7Ho6CIN3O>, 459,98) 78 141-[(4'-Clorobifenil 4-il)carbonilJazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 460,0
6. 2 Nome do Cp e Dados 79 141-[(3',5'-Diclorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i0)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,87 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,48 (m, 5H), 4,67 (m, 1H), 4,58 (t, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,29 (t, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,25-3,93 (m, 6H), 3,06 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 494,1 (calculado para Ca7H2sClN3O»>, 494,43) 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(5-fenilpiridin-3-il)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina LC/MS nm/z (M+H*) 427,2 141-[(2-fluorbifenil-4-il)carbonilaJazetidin-3-ila>—4- (fenilcarbonil)piperazina LCO/MS m/z (M+H*) 444,1 82 4'-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilcarbonil)bifenit- . 4-carbonitrila + LC/MS m/z (M+H*) 451,2 t 83 141-[(4'-Bromobifenil-4-ila)carbonilaJazetidin-3-ila—4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDz30D): 5 7,25-7,74 (m, 13H), 4,18-4,59 (m, 4H), 3,43-3,97 (m, 5H), 2,92 (m, 44); LC/MS m/z (M+H*) 504,1/506,1 (calculado para Ca7H26BrN3O>, 504,43) 474 1-(1([2-(4-Clorofenóxi)piridin-3-iljcarbonilaYazetidin-3-1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H") 477,2 473 141-13-(4-Metilfeni)propanoilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 392,3 14113-(4-Clorofenil)propanoiljazetidin-3-il4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 412,21 (calculado para Ca3Ho6CIN3O>, 411,92) 141-[3-(4-Bromofenil)propanoiljazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 456,15 (calculado para CasHosBrN3O,>, 456,38) 1-(Fenilcarbonil)-4-(143-f4-(trifluorometil)fenil|propanoilazetidin- 3i)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 446,23 (calculado para CosHogF3N3O>, 445,48)
. Nome do Cp e Dados 87 14143-(3-Clorofenil)propanoiljazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 412,18 (calculado para Ca3Ho6CIN3O,, 411,92) 88 141-43-(2-Clorofenil)propanoilJazetídin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 412,21 (calculado para CasHo6CIN3O,>, 411,92) 141-13-(2,6-Diclorofenil)propanoilJazetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 446,16 (calculado para CosHa5sCloN3O,>, 446,37) 141-[3-(1,3-Benzodioxol-S-il)propanoilJazetidin-3-iN-4- (fenilcarbonil)piperazina é LC/MS m/z (M+H*) 422,2 (calculado para CaaHo7N3O3, 421,49) 91 1-(Fenilcarbonil)-441-[(2E)-3-f4-[(trifluorometil)sulfanilYfenil)prop- t 2-enoillazetidin-3-illpiperazina LC/MS m/z (M+H") 476,20 (calculado para CasH24F3N30>2S, 475,54 92 1-(143-[3,5-Bis(triluorometiNfenil]propanoiltazetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 514,18 (calculado para CasHosFeN3O>, 814,18) 93 1-[1-(3-Naftalen-1-ilpropanoil)azetidin-3-i1]-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 428,27 (calculado para Ca7H269N3O,, 427,54) 141-[3-(3,4-Diclorofenil)propanoilJazetidin-3-iN)-4- (fenilcarbonipiperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 448,16 (calculado para Ca3H25Cl2N3O,>, 446,38) 141-13-(4-Fenoxifenil)propanoiljazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 470,29 (calculado para CaoH31N3Os, 469,59) 141-[(4-Clorofenóxi)acetilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H"*) 414,21 (calculado para CooHaCIN3O;, 413,91)
- Nome do Cp e Dados 97 1Fenilcarbonil)-4-(1-[3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8- tetraidronaftalen-2-ipropanoiljazetidin-3-ilpiperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 488,32 (calculado para C31H41N3O>, 487,69) 14143-(2-Bromofenil)propanoiljazetidin-3-il-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LO/MS m/z (M+H*) 458,18 (calculado para CosHosBrN3O,, 456,39 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[4-(triluorometóxi)fenóxilacetillazetidin-3- iDpiperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 464,26 (calculado para Ca3H24F3N30O4, 475,54 100 N-Ciclopropil-4-(3-0x0-343-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-iNpropil)benzenossulfonamida.
LC/MS m/z (M+H*) 497,23 (calculado para CasH32N,O4S, 496,21 é N-(Cicloexilmetil)-N-metil-4-(3-0x0-3-(3-[4- (fenilearbonilpiperazin-1-ilJazetidin-1-ipropil)>anilina.
LC/MS m/z (M+H*) 503,37 (calculado para Ca: Ha2N4O>, 502,71 102 1411-(1-Benzotiofen-2-ilcarbonil)azetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS rm/z (M+H*) 406,2 (calculado para Ca3H23N30>S, 405,52 103 141-I(2E)-3-(2-Clorofenil)prop-2-enoilJazetidin-3-il-4- (fenilcarbonilpiperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 410,29 (calculado para Ca3H2,CIN3O,, 409,92 141-1(2E)-3-(2-Bromofenil)prop-2-enoiljazetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 456,16 (calculado para Co3H24BrN3O,, 454,37 105 141-[(2E)-3-Naftalen-2-ilprop-2-encitlazetidin-3-il-4- (fenilearbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 426,32 (calculado para CorHo7N3O,>, 425,54 106 1-(Fenilcarbonil)-4-[1(4-fenilcicloexil)carbonillazetidin-3- ilipiperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 432,38 (calculado para Ca7H33N30,>, 431 ,58 107 3-Metil-2-fenil-8-(f(3-[4(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-4H-cromen-4-ona.
LC/IMS m/z (M+H*) 508,31 (calculado para C31H29N,O;, 507,59
. Nome do Cp e Dados 108 Fenil[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilkcarbonil)cicloexil|metanona.
LC/MS m/z (M+H*) 460,35 (calculado para CosH33N3Os, 459,59) terc-Butil 4-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilcarbonil)Yfenillpiperidina-1-carboxilato.
RMN Hº (300 MHz, MeOD): 3 7,55 (Ar, 2H), 7,4 (m, 5H). 7,25 (ar, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 3H), 3,7 (bm, 4H), 3,0 (bm, 4H), 2,7 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,4 (s, 9H). LC/MS m/z (M+H*) 533,33 (calculado para Ca: HaoN4O,, 532,69 110 1414(2-Fenoxipiridin-3-il)carbonilJazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 443,28 (calculado para CasHagN4O;, 442,52 111 terc-Buitil 3-[2-((3-[4(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)feniljpirrolidina-1-carboxilato. t LC/MS m/z (M+H*) 519,35 (calculado para CanHsgNsO4, 518,66) 496 terc-Butil [4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- t ilcarboniNYfenil|carbamato RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J =8,8 Hz, 2H), 7,36 - 7,42 (m, 4H), 7,20 (s, 1H), 4,25 - 4,34 (m, 1H), 4,17 - 4,26 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,97 - 4,18 (m, 1H), 3,81 - 3,95 (m, 1H), 3,68 - 3,80 (m, 1H), 3,32 - 3,61 (m, 2H), 3,15- 3,27 (m, 1H), 2,16 - 2,59 (m, 4H), 1,50 (s, 9H) MS (m/z) (M+H*) 465,2 1-(14[2-(4-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-illcarboniljazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 481,0 618 1-[1-((4-Metil-2-[3-(trifluorometil)Yfenil]-1,3-tiazol-5- il)carbonil)azetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 515,1 620 1-(14[2-(3-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-illcarboniNazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 481,0 621 1-(1-f[2-(4-Fluorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-icarbonillazetidin-3- il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 465,1 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[2-fenil-S-(trifluorometil)-1,3-0xazol-4- illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 485,1
- Nome do Cp e Dados 623 141-[(2-Metil-5-fenilfuran-3-i)carbonilJazetidin-3-i0-4- (fenilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 430,2 624 1-(Feniticarbonil)-4-(14[5-fenil-2-(trifluorometil)Yfuran-3- illcarbonilazetidin-3-iDpiperazina MS mz (M+H*) 484,0 1-[1-((2-[(4-Clorofenóxi)metil] 4-metil-1,3-tiazol-5- iNcarbonil)azetidin-3-iN)-4(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 511,1 626 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[1-fenil-5-(trifluorometil)- 1H-pirazol-4- illcarboniliazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 484,2 Exemplo 5 1 MOON " Ph ONA 1e Nam h TFA, CH2Chk * soc DIPEA, CH;CN no IO 1a Sa Aa t Ho Y DD e A < AF AA, am O NOIS OCO HATU, DIPEA, DMF « Ph Praia. MeOH sb bi.
O : DR-O CO Ex CC N A WAS HATU, DIPEA, DMF o E se o Cp133 A. Éster terc-butilico do ácido 4-(1-benzidrilazetidin-3-i1)- piperazina-1-carboxílico, Sa. O composto título 5a foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 1a pelo — composto 1d no Procedimento C. O composto bruto 5a foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 408,1. B. 141-Benzidril-azetidin-3-il)-piperazina, 5b. O composto título Sb foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o
7 composto 5a pelo composto 1c no Procedimento B.
O composto bruto 5b foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
MS m/z (M+H*) 208,1. C. [4-(1-Benzidril-azetidin-3-il)-piperazin-1-il]-tiazol-2-il- metanona, Sd.
O composto título 5d foi preparado usando-se o método descritono Exemplo 1, substituindo-se o composto 5h pelo composto 1g e substituindo-se o composto 5c pelo composto 1h no Procedimento E.
O composto bruto 5d foi purificado por cromatografia de coluna rápida.
MS m/z (M+H*) 419,2. D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-il)-tiazol-2-il-metanona, 5e.
O composto título Se foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 5d pelo composto 1f no Procedimento D.
O composto bruto Se foi usado na reação seguinte sem purificação adiciona.
MS m/z (M+H*) 253,2. ' E. 141H(4-Metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)carbonilJazetidin-3-il)-4- t 15 (1,3-tiazol-Zilcarbonil)piperazina, Cp 133. O composto título composto 133 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto Se pelo composto Tg e substituindo-se o composto 4c pelo composto 1h no Procedimento E.
O composto bruto 133 foi purificado por cromatografia de fase reversa.
RMN H' (300 MHz, CDsOD): 5 7,98 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,46- 7,55 (m, 3H), 4,80 (m, 1H), 4,41-4,69 (m, 4H), 4,19 (m, 3H), 3,35 (m, 5H), 2,68 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H') 454,2 (calculado para Ca2H23N5O2S>, 453,59). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 5 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Eae 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina — Escótue (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 4,35-4,69 (m, 4H), 4,17 (m, 3H), 3,33 (m, 5H), 2,62 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 460,0 (calculado para CaoH21N5O2S3, 459,61)
- Nome do Cp e Dados 135 1-(1H[4-Metil-2-(4-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il|carbonil)azetidin-3- i)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,82-7,91 (m, 3H), 7,32 (d, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,40-4,66 (m, 4H), 4,18 (m, 3H), 3,34 (m, 5H), 2,66 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H”) 468,1 (calculado para Ca3H25N5O02S>, 467,62) 136 141-((4-Metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5- ilcarboniN)azetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 8,19 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 4,25-4,76 (m, 5H), 3,95 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,69 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 522,2 (calculado para CosHo2F3NsO2S,, 521,59) 137 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[(3-tiofen-2- ilfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CDs3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,83 (at, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,13 (dd, 1H), . 4,30-4,79 (m, 5H), 4,12 (m, 3H), 3,24 (m, 5H); LC/MS nz (M+H”) 439,0 (calculado para Co2Ho2N4O028>, 438,57) * 138 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[(4-tiofen-2- itfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,51 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 4,28-4,82 (m, 5H), 4,12 (m, 3H), 3,25 (m, SH); LC/MS m/z (M+H”) 439,1 (calculado para C22H22N4028,>, 438,57) 139 141-(3-Piridin-2-ilfenil)carbonilJazetidín-3-i14-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 434,0 140 1-(1-K3-Piridin-3-ilfenilcarbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonilpiperazina LC/MS m/z (M+H”) 434,0 141 141-[(3-Piridin-4-ilfenil)carboniljazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina LC/MS rm/z (M+H*) 434,0 142 141H(4-Piridin-3-ilfenil)carboniljazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 434,0 143 5-13-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarboniN)fenil]pirimidina LC/MS m/z (M+H*) 435,0
- Nome do Cp e Dados 144 9-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)fenilJpirimidina LC/MS m/z (M+H*) 435,0 145 2-[3-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarboniNpiperazin-1-ilJazetidin-1- iicarboniNfenilpirimidina LC/MS m/z (M+H*) 435,0 146 2-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilrcarbonil)fenillpirimidina LC/MS m/z (M+H*) 435,0 147 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[[2'(triluorometil)bifenil-4- iljcarboniljazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 4,33-4,82 (m, 5H), 4,14 (m, 3H), 3,27 (m, 5H); LC/MS rm/z (M+H*) 501,0 (calculado para CosHo3F3N,4O>S, . 500,55) ' 148 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[2'-(trifluorometil)bifenil-3- ilcarbonilazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,73 (dt, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,49-7,64 (m, 4H), 7,39 (d, 1H), 4,30-4,81 (m, 5H), 4,13 (m, 3H), 3,25 (m, 5H); LC/MS m/z (M+H”) 501,0 (calculado para CosH23F3N402S, 500,55) 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-f[4"-(trifluorometil)bifenil-3- illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 501,0 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[4'(trifluorometil)bifenil-4- illcarbonilyazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,76-7,89 (m, 9H), 4,62-4,77 (m, SH), 3,97 (m, 3H), 3,13(m, 5H); LC/MS m/z (M+H”) 501,0 (calculado para CasH23F3NC402S, 500,55) 151 1-(1([3-(6-Bromopiridin-2-il)fenilJ|carbonil)azetidin-3-i)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 8,34 (t, 1H), 8,21 (dt, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72-7,82 (m, 2H), 7,54- 7,67 (m, 2H), 4,26-4,68 (m, 6H), 3,84-4,16 (m, 3H), 3,13 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 512,0/513,9 (calculado para CasH22BrN5OzS, 512,43) 152 1-(14[3-(5-Nitropiridin-2-iN)fenil|carbonilYazetidin-3-i0)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 479,0 e Nome do Cp e Dados 153 1-(14[4-(S-Nitropiridin-2-iDfenillcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 479,0 154 1-(14f[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iljcarboniNJazetidin-3-1N)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 452,0 1-(14[2-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina LC/MS rm/z (M+H*) 458,0 1-(1f[2-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-4-il|carboniltazetidin-3-iN)-4- (1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 458,0 157 1-(11[2-(2,4-Diciorofeni!)-1,3-tiazol-4-iljcarbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina . LC/MS m/z (M+H*) 507,9 158 1-(1f[2-(3,5-Diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il|carbonil)azetidin-3-i1)-4- t (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): à 8,31 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,79 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 3,93 (m, 3H), 3,17 (m, 4H); LC/MS rm/z (M+H*) 507,9 (calculado para Co H1oCIaNsO2S», 508,45) 1-(14[2-(4-Metoxifenil)-1,3-tiazol-4-il|carboniljazetidin-3-i)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 470,0 160 1-(1-[(2-Fenit-1,3-tiazol-4-il)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 440,0 161 4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)bifenil-3-carbonitrila RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,10 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 3H), 7,46-7,58 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,27-3,87 (m, 6H), 3,12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 458,1 (calculado para CasH23N5O>2S, 457,56)
« Nome do Cp e Dados 162 141-H(3'-Clorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,10 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,68-7,77 (m, 3H), 7,46-7,58 (m, 2H), 4,61 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,30-3,84 (m, 6H), 3,08 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 467,1 (calculado para Ca4H23CIN4O,2S, 466,99) 163 1-1-1(4'-Clorobifenil-4-il)carbonilJazetídin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,66 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 4,71 (m, 3H), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,23 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 467,1 (calculado para CasH23CINÇ40>S, 466,99) 164 1-(1-[(3',5'-Diclorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarboniNpiperazina 7 RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,88 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 4,57 (m, 3H), 4,45 (m, 1H), t 4,35 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,03 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 501,0 (calculado para Cr4H22CI2N4O028, 501,44) 165 141-[(5-Fenilpiridin-3-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 434,1 166 1-(1-[(2-fluorbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,37- 7,67 (m, 8H), 4,66 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,07 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 451,0 (calculado para CzaH23FN4028, 450,54) 167 4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)bifenil-4-carbonitrila RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,77-7,92 (m, 9 H), 4,63-4,79 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,90- 4,13 (m, 3 H), 3,19 (m, 4 HS); LC/MS m/z (M+H*) 458,1 (calculado para CasH23N5O2S, 457,56)
- Nome do Cp e Dados
168 141-[(4'-Bromobifenit-4-il)carbonilJazetidin-3-iN-4-(1,3-tiazol-2- iicarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDsOD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,62 (dd, 4H), 4,67 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,10 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 511,0/513,0 (calculado para CraH23BrNÃO>S, 511,44) 141-[(5-Fenilpiridin-3-il)carboniljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 434,1
170 141-[(2-fluorbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i0)-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,37- 7,67 (m, 8H), 4,70 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,11 (m, 4H), 3,99 (m, 1H), 3,17 (m, 4H); LC/MS mz (M+H*) 451,0 (calculado para C24H23FN40>2S, 450,54)
: 171 4'-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- 1 ilicarbonil)bifenil-4-carbonitrila
LC/MS m/z (M+H*) 458,1
172 141H(4"-Bromobifenil-4-il)carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina RMN H'* (300 MHz, CD3;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,61 (dd, 4H), 4,68 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 4H), 4,14 (m, 1H), 3,22 (m, 4H); LC/MS rm/z (M+H*) 511,0/513,0 (calculado para CraHo3BrN,O2S, 511,44)
475 141-[(4-Fenilcicloexil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarboniDpiperazina MS m/z (M+H*) 439,2
476 3-Metil-2-fenil-8-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-4H-cromen-4-ona MS mz (M+H*) 515,2
477 1-[1-(3-Fenilprop-2-inoil) azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 381,1
478 Fenil-[4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)cicloexiljmetanona MS m/z (M+H*) 467,2
Nome do Cp e Dados 479 1-[1-(f2-[(4-Metilfenil)sulfanil]piridin-3-ilkcarbonil) azetidin-3-i1]- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 480,1 1-(14[5-(4-Metilfenil)-1H-pirrol-2-iljcarbonilazetidin-3-1N)-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 436,2 112 2-Metil-1-[1-[(4-fenoxifenil)carbonilJazetidin-3-iI)-1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,2 (calculado para CasH2sN4O3S, 462,57) 113 2-Metil-4-[1-[(3-fenoxifenil)carbonilJazetidin-3-iI)-1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 463,2 (calculado para CasHo6N4038S, 462,57) 1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-i]]-2-fenil-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 509,0 (calculado para CaoH2gN,O2S, 508,65) 115 4-(1-[(4-Benzilfenil)carbonilJazetidin-3-1)-2-metil-1-(1,3-tiazol- 7 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 461,0 (calculado para CasH2gN.O>2S, 460,60) 4-[1-(Bifenil-3-ilcarbonil) azetidin-3-il]-2-metit-1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 446,9 (calculado para CasHo6N402S, 446,58) 1107 4-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-i1)-2-metil-1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS nm/z (M+H+) 447,3 (calculado para CasH26N4OzS, 446,58) 489 1-(14[2-(4-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-ilJcarbonil)azetidin-3- iN)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarboniDpiperazina RMN *1 (300 MHz, CD3OD): 5 7,81-8,02 (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 4,30-4,64 (m, 6H) 3,84-4,19 (m, 3H), 3,10-3,29 (m, 4H), 2,67 (s, 3H); LOC/MS m/z (M+H*) 488,1 (calculado para C22H22CIN5O2S>, 488,03) 1-(1-([2-(3-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-ilJcarbonil)azetídin-3- 11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDs3OD): 5 7,95-8,05 (m, 2H), 7,84-7,94 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 4,32-4,84 (m, 6H) 3,92-4,19 (m, 3H), 3,15-3,27 (m, 4H), 2,68(s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 488,1 (calculado para C22H22CIN5O2S>, 488,03)
. Nome do Cp e Dados 1-[1-(f4-Metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5- ilicarbonil)azetidin-3-11]-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,16-8,36 (m, 3H), 7,79-7,89 (m, 1H), 7,66-7,78 (m, 1H), 4,23-4,76(m, 4H) 3,84- 4,22 (m, 5H), 3,04-3,22 (m, 4H), 2,70(s, 3H); LC/MS m/z (M+H”) 522,2 (calculado para CasH>2F2N5O>2S>, 521,59) 744 2,3-Dimetil-N-[2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)fenilJanilina MS m/z (M+H*) 476,1 1297 141H(1,5-Difenil-1H-pirazol-4-il)carbonilJazetidin-3-11-4-(1,3- tiazol-2-iicarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 499,1 768 2-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-N-[3-(trifluorometilYfenilJanilina MS m/z (M+H*) 516,2 ' 781 N-Fenil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iazetidin-1- ilcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 448,0 1460 N-(3-Bromofenil)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)benzamida MS m/z (M+H*) 552,0/554,0 1214 1-(14[5-Metil-2-(4-metilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4- illcarbonil-azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 452,1 754 N-(3-fluorofenil)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 466,0 1103 1-(14[5-(4-Clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- iljcarbonifazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 615,0 886 1-[1(Fenoxatiin-2-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 479,1 1301 1-(14[1-(4-fluorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4- illcarbonil)azetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 469,1
. Nome do Cp e Dados | 1164 141H(1,5-Difenil-1H-pirazol-3-il)carboniljazetidin-3-i1-4-(1,3- tiazoi-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 499,1 1218 1-(1-([2-(4-Clorofenil)-S-metil-2H-1,2,3-triazol-4- illcarboniljYazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 472,1 843 4-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilicarboniDffenilJtiomorfolina 1,1-dióxido MS m/z (M+H*) 490,0 815 4-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- iicarboniNfenil|morfolina MS nm/z (M+H*) 442,0 1249 — |[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-11-(f4-[3-(trifluorometil)-1 H-pirazol- 1-illfenil;carboniNazetidin-3-illpiperazina - MS m/z (M+H*) 491,1 1300 1-(1-[(2-Fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)carbonilJazetidin-3-i1-4-(1,3- ' tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 424,0 4-[4-((3-[4-(1,3-Tiazot-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- illcarbonil)piperidin-1-il|benzonitrila MS m/z (M+H*) 465,1 763 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazo! MS m/z (M+H*) 450,1 750 9-Metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-9H-carbazol MS m/z (M+H*) 460,2 795 N-Benzil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- T-ilkcarbonil)-1,3-tiazol-2-amina MS m/z (M+H*) 469,0 1225 1-(1-[11-(3,A4-Diclorofenil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4- illcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 519,0 636 1-(1-Hexadecanoilazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 491,4
. Nome do Cp e Dados 687 1-Propil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 438,3 776 141-[(3,5-Di-terc-butilfenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 469,4 637 1-(1-([4-(4-Clorofenil)cicloexil|carbonil)azetidin-3-iN)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 473,2 672 141-[(4-terc-Butilfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 413,3 141-f(4-Pirrotidin-1-itfenil)carbonilJazetidin-3-ilX4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 426,3 887 1-(14[4-(1,1-Dimetilpropil)fenil|carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3- . tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 427,2 1434 1-[1-(4-Fenilbutanoil)azetidin-3-11]-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 399,3 888 1-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilkcarbonil)Yfeniljazepano MS m/z (M+H*) 454,4 889 1-[1-[(4-Cicloexilfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 439,2 890 141-[(1-Cloronafto[2,1-b]Jtiofen-2-il)carboniljazetidin-3-i)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 497,1 891 1-(1-([4-(2-Metilpropil)fenilJ|carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 413,3 1-(1-[(4-Heptilfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 455,3
. Nome do Cp e Dados 893 141-[(4-Pentilfenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 427,2 1-(1H4(4-Propilfenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 399,1 894 1-(1-[(4-Butilfenil)carboniljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 413,3 849 1-(1-[(5-terc-Butil-2-metoxifenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina : MS m/z (M+H*) 443,2 639 141-1(52,82,112,14Z)-lIcosa-5,8,11,14-tetraenoiljazetidin-3-i- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 539,4 641 141-[(92Z)-Octadec-9-enoillazetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2- ' ilcarbonibpiperazina MS m/z (M+H*) 517,3 638 1-(1-[(97,127)-Octadeca-9, 12-dienoilJazetidin-3-il--4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 515,4 1017 Fenil[4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)fenil|metanona MS m/z (M+H”) 461,1 1082 1-[1-(14-[4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]fenil)carbonil)azetidin-3- i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 534,2 1245 1-[1-((4-[5-(4-Metilfenil)-1H-1,2,3-triazol-1- illfenilYycarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 500,1 1326 1-(1-([4-(4-Fenil-1,3-tiazol-2-il)fenilJ|carbonil+azetidin-3-i-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/2 (M+H*) 516,2 1327 3-(4-Clorofenil)-2-[4-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iJazetidin-1-iRcarbonil)fenil)-4,5,6,7-tetraidro-2H-indazo] MS m/z (M+H*) 587,3
. Nome do Cp e Dados 1179 1-(1([4-(4,5-Difenit-1H-imidazol-2-il)fenil|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 575,2 693 1-(1-(13-Cloro-4-(trifluorometóxi)fenil|carbonilazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 475,0 667 4-(3-Clorofenil)-8-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H- ciclopentaf[c]quinolina MS m/z (M+H*) 560,2 1328 1-[1-(f4-[4-(2-Clorofenil)-1,3-tiazol-2-i]fenil)carbonil)azetidin-3- 11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 550,0 1329 1-[1-(f4-[4-(2 4-Diclorofenil)-1,3-tiazol-2- . ilfenil;carbonil)azetidin-3-i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 584,1 ' 640 1-(1-lIcosanoitazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 547,3 1-[1-((4-[5-(4-Metilfenil)-1,3,4-0xadiazol-2- illfenificarbonil)azetidin-3-iN]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 515,2 1330 2-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)feni!]-3-13-(trifluorometiil)fenil]-2,4,5,6- tetraidrociclopenta[c]pirazo! MS m/z (M+H*) 607,3 826 T7-Cloro-2-metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ifkcarbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 456,1 797 6-Cloro-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iazetidin-1- il)carbonilquinolina MS m/z (M+H”) 442,2 787 7-Cloro-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 442,2 835 6-Cloro-2-metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetídin-1-il)carboniN)quinolina MS m/z (M+H*) 456,1
, Nome do Cp e Dados 743 6,7-Dicloro-3-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 476,1 1331 1-[1-((4-[4-(3, 4-Diclorofenil)-1,3-tiazol-2- illfenil;carbonil)azetidin-3-i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 584,1 727 1414(4-Bromo-3-metilfenil)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 447,1/449,1 786 1-(1-[(4-Bromo-2-metilfenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 447,1/449,1 766 1-(1-[(2,2-Dimetil-2, 3-di-hidro-1-benzofuran-5- il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 427,2 N N-Dipropil-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- - iljazetidin-1-il)carbonil)benzenossulfonamida MS nm/z (M+H*) 520,2 816 N-Etil-2-[4-(13-[4-(1,3-tiazot-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)fenóxilacetamida MS m/z (M+H*) 458,3 874 Fenil[5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilxcarbonil)-1H-pirrol-3-il]|metanona MS m/z (M+H*) 450,1 1332 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[(4-[4-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3- tiazol-2-iNfenil)carbonillazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 584,1 1333 2-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 472,2 1083 1-(14[5-(4-Clorofenil)-1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3- illcarbonil-)azetidin-3-iN)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 601,0 788 1-(1412,5-Dimetil-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-pirrol-3- illcarboniltazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 456,1
- Nome do Cp e Dados 702 2-Cloro-S-fluoro-N-f4-([3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarboniNfenil|benzamida MS m/z (M+H*) 529,0 770 1-[1-(3,4-Diidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilcarbonil)azetidin-3- iN|-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 429,1 783 2-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iiJazetidin-1- ilxcarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 428,1 694 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-((4-[(2,2,2- trifluoroetóxi)mMetillfenilicarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 469,2 836 N-f2-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetiídin-1- ilxcarboniNYfenóxiletilyacetamida - MS m/z (M+H*) 458,3 730 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-([4-(2,2,2- 7 trifluoroetóxi)fenillcarbonilazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 455,1 1334 1-[1-(f4-[4-(4-Clorofenil)- 1H-pirazol-1-il]fenil)carbonil) azetidin- 3-i1]-4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 533,1 1203 1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilearboniNpiperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-pirazolo[3,4- b]lpiridina MS m/z (M+H*) 506,2 1146 3-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iazetidin-1- ilkcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-tieno[2,3-c]pirazol MS m/z (M+H*) 561,0 1272 1-f1-[(4-Metil-2-piridin-4-11-1,3-tiazol-S-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazina MS m/z (M+H”) 455,1 1119 2,3-Difenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)- 1 H-indo! MS m/z (M+H*) 548,2
- Nome do Cp e Dados 824 3-Metil-2-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ificarbonil)-7,8-di-hidropirrolo[1,2-altieno[2,3-d]pirimidin-4(6H)- ona MS m/z (M+H") 485,1 710 3-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-9H-xanten-9-ona MS m/z (M+H*) 475,1 823 8,7-Dicloro-2-metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)quinolina MS rm/z (M+H*) 490,0 782 1-(14[4-(2-Metoxietoi)fenil|carbonil-azetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 431,3 698 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetídin-1- - ilcarbonil)-9H-fluoren-g9-ona MS m/z (M+H”) 459,1 : 1123 1-[1-((4-[4-(3,5-Difluorofenil)-1H-pirazol-1- illfeniticarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS nm/z (M+H*) 535,2 791 S5-Cloro-2,8-dimetil-3-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilcarbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 470,1 7-Metóxi-2-metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 452,2 1412 1-[1-(f4-[5-(4-fluorofenil)- 1 H-pirazol-1-iYfenil)carbonil)azetidin- 3-i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 518,1 N-Metil-N-fenil-4-(13-[4-(1,3-tiazol-2-iicarboniDpiperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)Dbenzenossulfonamida MS m/z (M+H*) 526,0 1041 2-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)fenóxil-N-[3-(trifluorometil)fenilJacetamida MS m/z (M+H*) 574,0
- Nome do Cp e Dados 1042 4-([2,5-Dimetil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-pirrol-1- illmetil)benzenossulfonamida MS m/z (M+H*) 544,0 947 1-(14[4-(Piperidin-1-ilsuifonil)fenil|carbonil-azetidin-3-iN-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 504,1 1053 1-(4-Clorobenzil)-3-metil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-tieno[2,3- clpirazol MS m/z (M+H*) 542,2 952 1-(1-[(9,9-Dimetil-9H-fluoren-2-i)carbonilJazetidin-3-i1--4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 473,0 - 1407 1-[1-((4-Metil-2-[3-(trifluorometil)Yfenil]-1,3-tiazol-5- ilkcarbonil)azetidin-3-il]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina - RMN H' (300 MHz, CD;3OD): d 8,28 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 4,35-4,81 (m, 6H), 3,92-4,13 (m, 3H), 3,19-3,27 (m, 4H), 2,71 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 522,2 1384 1-(1-(f2-(4-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-ilJ|carbonil)azetidin-3- iI)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 488,1 1381 1-(1f[2-(3-Clorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-ilJjcarbonil)azetidin-3- i)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 488,1 1-(14[2-(4-fluorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-ilcarbonil+azetidin-3- i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 472,0 1386 1-(1[2-(4-fluorofenii)-4-metil-1,3-tiazol-S-ilJ|carbonil>azetidin-3- i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 472,0 1385 1-(14[2-Fenil-S-(trifluorometil)-1,3-0xazol-4-il|carbonil)azetidin- 3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 492,1
- Nome do Cp e Dados 1378 1-(1-[(2-Metil-5-fenilfuran-3-iI)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 437,1 13879 1-(14[5-Fenil-2-(trifluorometil)furan-3-illcarboniltazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 491,1 1-[1-((2-[(4-Clorofenóxi)metil]-4-metil-1,3-tiazol-5- iNcarbonil)azetidin-3-il]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 518,1 1392 1-(1-(F-Fenil-S-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-4-illcarbonilazetidin- 3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 491,1 1403 1-(1-([2-Fenil-S-(trifluorometil)-1,3-oxazol-4-il|carboniljazetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 492,1 1396 1-(1-[(2-Metil-S-fenilfuran-3-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3- - tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 437,1 1397 1-(14[5-Fenil-2-(trifluorometil)furan-3-il|carbonil)azetidin-3-11)-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS rm/z (M+H*) 491,1 1H11-((2-[(4-Clorofenóxi)metil|-4-metil-1,3-tiazol-5- ilicarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 518,1 1477 1-(14[1-Fenil-S-(trifluorometil)- 1 H-pirazol-4-il|carboniBazetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS nz (M+H*) 491,1 1395 1-(14[2-(3,5-Diclorofenil)-1,3-tiazol-4-il|carboniljazetidin-3-11)-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 507,9/508,8 923 1-(14[3-Bromo-S-(trifluorometil)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 503/505 1-(14f[3-Bromo-S-(trifluorometil)Yfenillcarbonillazetidin-3-i)-4- (1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 503/505
. Nome do Cp e Dados 1-(1-[(5-Bromo-2-fluorofenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 453/455 912 141-[(5-Bromo-S-fluorofenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 453/455 925 1-(1-[(5-Bromo-2-fluorofenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol- 4-ilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 453/455 1-(1-[(3-Bromo-S-fluorofenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 4-ilcarboniNpiperazina MS m/z (M+H*) 453/455 1202 1-(14[2-(2-fluorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-5-il|carboniltazetidin-3- i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina . MS m/z (M+H*) 472,2 1287 1-(14[2-(4-fluorofenil)-4-metil-1,3-tiazol-S-il|carbonilazetidin-3- . iNn-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 472,2 1-(1-Metiletil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-2-(trifluorometil)- 1H-benzimidazo]l MS m/z (M+H*) 507,1 740 1-(1-Metiletil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il;carbonil)-2-(trifluorometil)- 1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 507,1 1432 2-(2-O0x0-2-(3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-iljetil)-1,2-benzisotiazol-3(2H)-ona 1,1-dióxido MS m/z (M+H*) 476,1 517 2-Fenil-4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3-il]-14[5-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 550,03 1489 3-Metil-2-fenil-8-((2-fenil-4-[1-(fenilcarbonila)azetidin-3- illpiperazin-1-ilkcarbonila)-4H-cromen-4-ona MS m/z (M+H*) 584,34 1490 1-(1-[(S-Fluoro-3-metil-1 -benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 422,06
- Nome do Cp e Dados 526 7-Metóxi-3-metil-2-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 433,2 610 1-[4-((4-[1-(Fenilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilicarboniN)fenil]-1H-benzimidazol MS nm/z (M+H*) 466,2 523 1-Cicloexil-2-metil-5-(f4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin- 1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 486,3 1491 1-f1-[(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 424 611 2-Fenil-5-(f4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- iNcarbonil)- 1H-benzimidazol - MS mz (M+H”) 466,2 524 1-[(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-4-[1- . (fenilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 432,9 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[4- (trifluorometil)cicloexil|carbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 424 503 1-(14[4-(4-Clorofenil)cicloexil]|carbonilazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS nm/z (M+H*) 466 648 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-[(2E)-3-[4- [(trifliuorometil)sulfanil]fenilyprop-2-enoilJazetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 483,3 644 1-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)-4-(1-([4- (trifluorometil)cicloexil]|carbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 431,29 643 1-(14[4-(4-Clorofenil)cicloexil|carbonilzazetidin-3-iN)-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 473,27 1481 4-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-2-fenil-1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 509,28
. Nome do Cp e Dados 804 2-Fenil-4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-11]-1-f[5- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonillpiperazina MS m/z (M+H*) 557,14 2-Fenil-4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-14[5- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 9,02 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,12 (m, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,89 (m, 1H); 7,50 (m, 5H); 7,35 (m, 1H); 5,91 (bm, 1H); 4,83 (m, 1H); 4,64 (m, 1H); 4,48-4,46 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 3,86 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,51 (m, 1H); | 3,12 (t, 1H); 2,97 (m, 1H). MS m/z (M+H*) 557,18 1436 3-Metil-2-fenil-8-((2-fenil -4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-il)carbonil)-AH-cromen-4-ona MS m/z (M+H*) 591,26 854 3-Metil-2-fenil-8-((2-fenil-4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- . illpiperazin-1-ilkcarbonil)-4H-cromen-4-ona MS m/z (M+H*) 591,24 7 1307 1-(1([5-(4-Clorofenil)-1H-pirrol-2-il|carbonil)azetidin-3-iI)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 256 141-[(5-Feniltiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 1H); 7,71 9m, 2H); 7,52-7,32 (m, 4H); 4,75 (b, 4H); 4,1 (bm, 3H); 3,22 (bm, 4H) MS m/z (M+H*) 439,16 1473 1-(14[5-(4-Clorofenil)-1,3-oxazol-4-il|carboniltazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS nz (M+H*) 458,13 838 1-Metil-3-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNicarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 410,12 796 1,2-Dimetil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetídin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 424,21 1475 1-(1-[(3-Fenil-1H-pirazol-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 323,13
- Nome do Cp e Dados 993 1-Benzil-3-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 486 1-[1-[(6-Metóxi-3-metil-1 -benzofuran-2-il)carboniljazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 441,1 721 1-11-[(6-Metóxi-3-metil-1 -benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS nz (M+H*) 441,1 862 1-(1-[(5-fluoro-3-metil-1 -benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol4ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 429,1 751 1-(1-[(5-Fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-iN- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 429,1 840 7-Metóxi-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ' ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 440,1 760 7-Metóxi-3-metil-2-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-iNXcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 440,1 1442 6-Fluoro-2-(f3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1ilcarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H) 415 846 T7-Metóxi-3-metil-2-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 439,7 440,3 871 1-f1-[(7-Fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 428,8 857 7-Metóxi-3-metil-2-(f4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 440,1 755 5-Cloro-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 444,1
- Nome do Cp e Dados 1443 5-Fluoro-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- T-il)carbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 415,2 794 141-I(7-Fluoro-3-metil-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 428,8 688 5-Cloro-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonii)-1H-indol RMN H' (CDC): 5 7,88 (d, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,5 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 4,16 (bm, 1H); 4,32 (bm, 2H); 3,16 (m, 3H); 2,36 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 443,1 1293 1-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilYcarbonil)fenil]-1H-benzimidazo!| : MS m/2 (M+H*) 472,83 1223 1-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- . ilcarbonil)fenil])-1H-benzimidazo!l MS m/z (M+H*) 473,1 1-[4-(f4-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1- ilkcarboniN)fenil]-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 473,1 1298 1-f4-(f4-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilcarboniNYfenil]-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 473,1 732 1-Cicloexil-2-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1 H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 493,2 793 1-Cicloexil-2-metil-5-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-il)carbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 493,2 14[3-Metil-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2-il|carbonil)-4-(1- fI4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-illcarbonil-azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 563,1 800 2-Cicloexil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 479,1
. Nome do Cp e Dados 735 2-Cicloexil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilazetidin-1-il)carbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 479,1 827 2-Cicloexil-5-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- ilpiperazin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 479,1 853 2-Cicloexil-5-((4-[1-(1,3-tiazol-4ilcarboniN)azetidin-3- illpiperazin-1-il)carbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 479,1 1299 2-Fenil-S5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 473,1 1194 2-Fenil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- ilcarbonil)- 1H-benzimidazol - MS m/z (M+H*) 473,1 1271 2-Fenil-5-(f4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazin-1- : ilicarbonil)- 1H-benzimidazo!] MS m/2 (M+H*) 473,1 1444 1-(1-[(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carboniljazetidin-3-iN-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 431 818 141-1(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-11-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 431 785 1-[(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-4-[1-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 430,86 809 1-[(5-Cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-4-[1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 430,93 1000 2-(2-Feniletil)-5-((3-f4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 501,1 2-Benzil-6-(f4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarboniN)azetidin-3-il|piperazin- 1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 486,9
2 Nome do Cp e Dados 5-Cloro-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 447,6 1002 2-(2-Feniletil)-6-((4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 501,1 728 5-Cloaro-2-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzotiazo| MS rm/z (M+H*) 448 764 5-Cloro-2-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetídin-3-ilpiperazin-1- ificarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 448 1003 2-Benzil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo! - MS m/z (M+H*) 487 2-Benzil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iazetidin- ] 1-ifcarbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 487 821 S-Cloro-2-((4-[1-(1,3-tiazot-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzotiazo! MS m/z (M+H*) 448,1 779 4-Cloro-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-2-(trifluorometil)quinolina MS m/z (M+H*) 5,1 848 4-Cloro-6-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilazetidin-1- ilcarbonil)-2-(trifluorometil)quinolina MS mz (M+H*) 509,72 4-Cloro-6-((4-[1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)azetidin-3-il)piperazin-1- ilkcarbonil)-2-(trifluorometil)quinolina MS m/z (M+H*) 510 842 4-Cloro-6-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- iBkcarbonil)-2-(trifluorometil)quinolina MS m/z (M+H*) 510 756 2-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol MS mz (M+H*) 463,81
» Nome do Cp e Dados 828 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 463,81 1445 2-(13-[4-(Isotiazol-5-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-6-(trifluorometil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 463,81 747 2-(14-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ilkcarboni!)-S-(trifluorometil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 464,1 712 2-(14-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1- ilicarbonil)-S-(trifluorometil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 464,1 726 1-([3-Metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-ilJ|carbonil)-4-[1- (1,3-tiazol-S-ilcarbonil) azetidin-3-ilpiperazina . MS m/z (M+H*) 494,97 731 1-(13-Metil-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2-ilJ|carbonil)-4-[1- ' (1H-pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 477,02 748 14[3-Metil-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2-illcarbonil)-4-[1- (1H-pirrol-3-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 477,02 844 2-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ificarbonil)-6-(trifluorometil)furo[2,3-bjpiridina MS m/z (M+H*) 466,1 808 2-(13-14-(1,3-Tiazol-4-iicarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometilfuro[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,98 2-(13-[4-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)furo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 448,2 860 2-((4-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)furo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 466
> Nome do Cp e Dados 678 1-[1-(Fenoxatiin-2-ilcarbonit)azetidin-3-11-4-(1H-pirrol-2- ilcarboniNpiperazina RMN H' (CDC): 5 7,38 (m, 2H); 7,19-6,84 (m, 5H); 6,88 (m, 1H); 6,56 (m, 1H); 6,43 (m, 1H); 4,67-4,21 (m, 3H); 4,12-3,90 (bd, 4H); 3,25 (bm, 3H) MS m/z (M+H*) 461,2 799 2-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- il)carboni?)-S-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,2 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,1 1447 2-(13-[4-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina : MS m/z (M+H”) 447,1 1448 S-Bromo-2-(f3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- . 1ilicarbonilNfuro(2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 477,1 864 5-Bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-NJazetidin- 1-ilkcarbonil)furo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 477,1 1449 5-Bromo-2-(f4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin- 1il)carbonil)furo(2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 477,1 5-Cloro-1,3-dimetil-2-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 458,2 758 8-Cloro-1,3-dimetil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 458,1 762 5-Cloro-1,3-dimetil-2-((4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3- illpiperazin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 485,1 839 5-Cloro-1,3-dimetil-2-(f4-[1-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3- ilpiperazin-1-il)carbonit)-1H-indol MS m/z (M+H*) 440,2
2 Nome do Cp e Dados 7T7TA 3-Bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- T-iljcarbonil)-6-(trifluorometil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 543,1 733 5-Cloro-1,3-dimetil-2-(13-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iazetidin-1-ilkcarbonil)- 1 H-indol MS m/z (M+H*) 440,2 675 3-Bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-il)carbonil)-6-(trifluorometil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina MS m/z (M+H*) 543,1 739 3-Bromo-2-(f3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-NJazetidin- 1-ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo(2,3-b]piridina MS m/2z (M+H*) 525,2 746 3-Bromo-2-(f4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin- 1-ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina - MS m/z (M+H*) 543 863 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-Jazetidin-1- : iBkcarbonil)-S-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,1 830 2-(14-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazin-1- ilcarbonil)-5-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,1 2-((3-[4-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-S-(trifluorometil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina MS m/z (M+H*) 465,1 719 S-Fluoro-3-metil-2-((3-f4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilcarboni!)-1H-indol MS m/z (M+H*) 428,3 852 6-Bromo-7-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)imidazo[1,2-alpiridina MS m/z (M+H*) 495,1 1451 6-Bromo-7-metil-2-((3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)imidazo[1,2-a]piridina MS m/z (M+H*) 472,8 1452 8-Bromo-S-cloro-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ificarboniN)imidazo[1,2-a]piridina MS mz (M+H*) 472,8
+ Nome do Cp e Dados 1453 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iNazetidin-1- ifcarbonil)-6-(trifluorometi)imidazo[1,2-a]piridina MS m/z (M+H*) 465,1 682 S-Bromo-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 488,1 868 6-Bromo-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)imidazo[1,2-a]piridina MS nm/z (M+H*) 490,1 873 6-Bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin- 1-ilicarbonil)imidazo[1,2-a]piridina MS m/z (M+H*) 475 825 6-Bromo-3-metil-2-((3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-il)carboniljimidazo[1,2-ajpiridina : MS m/z (M+H*) 471,1 792 6-Bromo-2-((314-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- ' 1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 476,1 2953 (2R,68)-2,6-Dimetil-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)-1-(1-f16- (trifluorometil)-1-benzotiofen-2-ilJ|carbonil)azetidin-3- il)piperazina MS rm/z (M+H*) 509,0
. Exemplo 6 o “O Br get 0a E ÃO sa 6 ATUDIPEADMF = & Br
EN BOCN NH
FAN ta FA P —TFACHCL NO TT ——"Boc-N N ———— m"/
BELO AO S se 6d Br Br (OH —s 2 A PE) R E FO E. DAR HATU DIPEA DME — NA PrdpeNCL, NA) Só Goars Eron OQ - cita à ' Ts cp17ra F . A. Azetidin-3-ona, 6a. O composto título 6a foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 4a pelo composto tc no Procedimento B. O composto bruto 6a foi usado na - 5 reação seguinte sem purificação adiciona. MS m/z (M+H*+CF;CO2H) 186,1.
B. 1-(4-Bromo-benzoil)-azetidin-3-ona, 6b. O composto título 6b foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 6a pelo composto 1g e substituindo-se o composto 2d pelo composto 1h no Procedimento E. O composto bruto 6b foi usado na reação seguinte sem purificação adiciona. MS m/z (M+H*) 419,2.
C. Éster terc-butílico de ácido 4-[1-(4-bromo-benzoil)- azetidin-3-il]-piperazina-1-carboxílico, 6c. O composto título 6c foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 4, substituindo-se o composto 6b pelo composto 4a e substituindo-se o composto 1a pelo composto 2a no Procedimento A. O produto bruto 6c foi purificado por cromatografia de coluna rápida. MS m/z (M+H*) 424,0/426,1 D. (4-Bromo-fenil)-(3-piperazin-1-il-azetidin-1-il)-metanona, 6d. O composto título 6d foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 6c pelo composto lc no
? Procedimento B. O composto bruto 6d foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 324,08/326,08 E. 141-[(4-Bromofenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina, Cp 173. O composto título Cp 173 foi preparado usando-seo método descrito no Exemplo 1, substituindo-se o composto 6d pelo composto 1g e substituindo-se o composto 5c pelo composto 1h no Procedimento E. O composto bruto 173 foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 435,0/437,0 F. 141-[(4'-Fluorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3- tiazol-Z-ilcarbonil)piperazina, Cp 174. À uma suspensão de composto 173 (0,05 g, 0,115 mmol), o composto 6e (0,0193 g, 0,14 mmol), e Cs.CO; (0,094 g, 0,288 mmol) em (3 mL) de dioxano e (1 mL) de EtOH foi adicionado Pd(dppfh)Cl> (0,0084 g, 0,0115 mmol). A mistura de reação foi ' agitada a 80ºC durante 3 h. Após o resfriamento, o sólido foi removido por . 15 filtração e lavado com CHzOH. O filtrado foi concentrado. O composto bruto 174 foi purificado por cromatografia de fase reversa. RMN H'* (300 MHz, CD3OD):"" 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,65-7,79 (m, 6H), 7,21 (t, 2H), 4,67 - (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,11 (m, 4H); MS m/z (M+H*) 451,2 (calculado para CosHo3FN40»2S, 450,54). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 6 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
FE 2-ilcarbonifpiperazina — scan (d, 1H), 7,77 (m, 4H), 7,62 (m, 2H), 4,54-4,81 (m, 4H) 4,46 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,14 (m, 3H), 3,25 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 501,0/503,1 (calculado para CosHa2ClaN4O»>, 501,44)
162/486 : 2 Nome do Cp e Dados 176 141-1(3'-Metilbifenil4-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,45 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,68 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87-4,15 (m, 3H), 3,15 (m, 4H); LC/MS nz (M+H*) 447,1 (calculado para CasHaosN40>2S, 446,58) 177 141-[(5-fluoro-2'-metilbifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-11-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN Hº (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,30 (dd, 1H), 7,02 (td, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,68 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,14 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H”) 465,1 (calculado para CasH2sFN4028S, 464,57) 178 — |1-1-[(3-Cloro-4-fluorbifenil-4-il)carbonillazetidin-3-il-4-(1,3- tiazol-2-iicarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CDzOD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,64 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 4,68 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,89-4,16 (m, 3H), 3,16 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 485,1 (calculado para : CaaH22CIFNÃ02S, 484,98) 179 1-(1-[(2' 4'-Difluorbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- - 2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87(d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,65 (m, 3H), 4,50 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,07 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H”) 469,0 (calculado para CaH22F2N4O2S, 468,53) 1-(1-[(3'-Metoxibifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,39 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,97 (dd, 1H), 4,67 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,15 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 463,2 (calculado para CasH26N4O0,3S, 462,57) 181 1-(14[4-(1,3-Benzodioxol-S-iNfenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-24lcarbonil)piperazina RMN H* (300 MHz, CDsOD): 5 7,98 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,70 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 6,92 (d, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,89 (m, 3H), 4,54 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,33(m, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,17 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 477,1 (calculado para CasH2aN404S, 476,56)
. Nome do Cp e Dados 182 1414(4-Naftalen-2-ilfenil)carbonilJazetidin-3-14-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,79-8,01 (m, 11H), 7,50-7,56 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,18 (m, 4H), 3,95 (m, 1H), 3,14 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 483,1 (calculado para CogHagNsO»S, 482,61) 183 1-(1-[(3'-Nitrobifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 8,53 (t, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,82-7,90 (m, 5H), 7,75 (t, 1H), 4,69 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,88-4,17 (m, 3H), 3,15 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H"*) 478,2 (calculado para C2aH23N5O04S, 477,55) S-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)fenillquinolina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 9,14 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,24 - (d, 1H), 8,13 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (m, 5H), 7,68 (m, 2H), 4,70 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,12 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 484,2 (calculado para Ca7H25NsO>S, 483,6) - 185 1-(1-[(2' 4-Dimetoxibifenil-4-il)carboniljazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina ' LC/MS m/z (M+H*) 486,1 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[3"-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniljazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,45-7,53 (m, SH), 4,66 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,10 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 494,1 (calculado para CosHosF3N3O>2, 493,53) 187 1-(1-[(2'-Fluorobifenil-4il)carboniiJazetidin-3-iI)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 444,1 188 1-(1(13'-(1-Metiletóxi)bifenil-4-iilcarboniltazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3O0D): 5 7,73 (m, 4H), 7,48 (m, 5H), 7,36 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,19-4,82 (m, SH), 3,83 (m, 5H), 2,98 (m, 4H), 1,34 (d, SH); LC/MS m/z (M+H”) 484,2 (calculado para CaoH3a3N3Os, 483,62)
. Nome do Cp e Dados 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[[4'-(trifluorometóxi)bifenil-4- iljcarbonil)azetidin-3l)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 510,1 190 1-(1-([4-(2-Fluoropiridin-4il)Yfenil|carbonilYazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 445,2 191 1-(1-[(3"-Fluoro-4'-metoxibifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-iN-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 474,1 192 Metil 4'-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1Ijazetidin-1- ilicarbonil)bifenit-4-carboxilato LC/MS m/z (M+H*) 484,2 1Fenilcarbonil)-4-[1-[(3',4',5'-trifluorbifenil-4- icarbonillazetidin-3-ilpiperazina . LC/MS m/z (M+H*) 480,1 194 N N-Dietil-4'-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- : iBcarbonil)bifenit-3-carboxamida : LC/MS m/z (M+H*) 525,3 141-[(3'-Fluorobifenil-4-il)carboniljazetidin-3-i1)-4- BR (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,76 (m, 4H), 7,38-7,54 (m, 8H), 7,13 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,11 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 444,1 (calculado para Co7H26FN;3O;, 443,53) 196 1-(Fenilcarboni!l)-4-(1([2'-(trifluorometóxi)bifenil-4- illcarbonillazetidin-3-il)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,77(d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,39- 7,55 (m, 9H), 4,68 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,13 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 510,1 (calculado para CogHosF3aN3O;, 509,53) 197 141-[(4'-Metilbifenil-4-il)carboniiJazetidin-3-11-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS nm/z (M+H*) 440,2 198 1-(1-f[2-(1-Metiletóxi)bifenil-4-il]|carbonilYazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 484,2
. Nome do Cp e Dados 199 Metil 4'-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)bifenil-2-carboxilato LC/MS m/z (M+H*) 484,2 200 1-(1-[(4'-Fluoro-2"-metoxibifenil-4-il)carboniljazetidin-3-i1-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS rm/z (M+H*) 474,3 141-[(2',3'-Dimetoxibifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 486,3 202 1-(1-[(2',5"-Difluorbifenil-4-il) carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 462,1 203 1-(1-[(2'-Fluoro-6"-metoxibifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina - LC/MS m/z (M+H*) 474,3 1-(1-[(2',3'-Difluorobifenil-4-it)carbonilJazetidin-3-i)-4- . (fenilcarbonil)piperazina LC/MS mz (M+H*) 462,1 205 N,N-Dimetil-N'-[4'-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- . ilkcarbonil)bifenil-3-ilsutfamida RMN Hº (300 MHz, CD30D): 5 7,73 (dd, 4H), 7,33-7,54 (m, 8H), 7,23 (dt, 1H), 4,18-4,72 (m, 4H), 3,83 (m, 5H), 3,01 (m, 4H), 2,80 (s, 6H); LC/MS m/z (M+H”) 548,3 (calculado para CasH33N5O,4S, 547,68) 206 Ácido 4-((314-(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- il)carbonil)bifenil-3-carboxílico LC/MS m/z (M+H*) 477,1 207 [4'-((3-4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-i]Jazetidin-1- ilicarboniN)bifenil-3-ilJacetonitrila RMN H' (300 MHz, CD;30OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,65 (m, 2H), 7,51 (t, 1H), 7,42 (d, 1H), 4,254,76 (m, 6H), 4,10 (s, 2H), 3,86-4,13 (m, 3H), 3,13 (m, 4H); LCAMS m/z (M+H*) 472,2 (calculado para CasHosNsO2S, 471 ,59) 208 1-(1-f73-(Metilsulfonil)bifenil-4-il|carbonillazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 8,22 (m, 1H), 7,95-8,07 (m, 3H), 7,71-7,90 (m, 6H), 4,31-4,81 (m, 6H), 4,13 (m, 3H), 3,21- 3,36 (m, 4H), 3,19 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 511,2 (calculado para CosHogN4O048>, 510,64)
. Nome do Cp e Dados 1-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilcarboni)bifenil-4-ilJetanona RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 8,11 (d, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,76- 7,91 (m, 7H), 4,70 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,98 (m, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,65 (s, 3H); LC/MS m/7z (M+H*) 475,2 (calculado para CosHoeN403S, 474,59) 4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)bifenil-3-carbaideído RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,69 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,96 (m, 3H), 3,15 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 461,2 (calculado para CasH2aN4O3S, 460,56) 211 4 -((3-[4-(1,3-Tiazot-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)bifenil-4-01 RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,86(d, 1H), 7,69 ' (m, 4H), 7,52 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 4,66 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,09 . (m, 4H); LC/MS rm/z (M+H*) 449,2 (caiculado para CraH24N4O038, 448,55) ' 212 1-(1-1[4'-Cloro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil-azetidin-3- i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H!' (300 MHz, CD;OD): à 8,03 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,80 (m, 4H), 7,73 (d, 1H), 4,82 (m, 3H), 4,45 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,968 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,03 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 535,0 (calculado para CasH2a2CIF3N402S, 534,99) 213 N,N-Dimetil-4'-([(3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)bifenil-4-sulfonamida RMN H'º (300 MHz, CDzOD): 5 7,97 (d, 1H), 7,78-7,95 (m, 9H), 4,70 (m, 3H), 4,55 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,97 (m, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,72 (s, 6H); LC/MS m/z (M+H*) 540,2 (calculado para CasH29N5O048>, 539,68) 214 141-[(4,5"-Difluoro-2'-metoxibifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-i)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,70 (m, 3H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,20 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 499,2 (calculado para CasHa4F2N4O03S, 498,56)
. Nome do Cp e Dados 215 |141ANitrobifenil4-i)carboniljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 8,36 (d, 2H), 7,78-7,99 (m, 8H), 4,67 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,12 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 478,2 (calculado para CasH23N5O4S, 477,55) 216 4-Metóxi-4'-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilcarbonil)bifenil-3-carbaldeído RMN H' (300 MHz, CD;CN): 5 10,38 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H), 7,59-7,69 (m, 5H), 7,19 (d, 1H), 4,33-4,64 (m, 4H), 4,23 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,02 (m, 4H); LC/MS nm/z (M+H*) 491,2 (calculado para CTosHagN4O,4S, 490,59) 217 4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)bifenil-3-carboxamida LC/MS m/z (M+H*) 476,1 4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)bifenil-3-o1 RMN Hº (300 MHz, CD3OD): 5 7,987 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,72 BR (m, 4H), 7,28 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,64 (m, 3H), 4,49 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,03 (m, 4H); LC/MS nv/z (M+H*) 449,2 ' (calcutado para Ca4H2aN403S, 448,55) 219 N-[4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)bifenil-3-iljmetanossulfonamida RMN H' (300 MHz, CDz3OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,73 (m, 3H), 4,60 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,13 (m, 3H), 3,26 (m, 4H), 3,00 (s, 1H); LC/MS m/z (M+H*) 526,2 (calculado para CasH27N5O048>, 525,65) 220 terc-Butil [4'-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)bifenil-3-il|carbamato RMN H' (300 MHz, CD;OD): 3 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,37 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,69 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,85-4,17 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 1,53 (s, 9H); LC/MS m/z (M+H”*) 548,3 (calculado para CooH33N5O4S, 547,68)
. Nome do Cp e Dados 221 1-(14[3'-(2-Metilpropóxi)bifenil-4-iljcarbonil-azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDsOD);: 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (m, 4H), 7,37 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,96 (da, 1H), 4,67 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,76- 4,14 (m, 5H), 3,10 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,06 (d, SH); LC/MS m/z (M+H*) 505,2 (calculado para CagH32N4038, 504,66) 222 N-(2-Cianoetil)-4'-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ifcarbonil)bifenil-3-carboxamida LC/MS m/z (M+H*) 529,2 223 3-[4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)bifenil-3-il|prop-2-enonitrita RMN H'* (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,76 (m, 1H), 7,50-7,89 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,48 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,95 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,00 (m, 4H); LC/MS ' m/z (M+H*) 484,2 (calculado para Ca7HosN5O>S, 483,6) 224 Metil 3-[4'-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin- " 1ilkcarbonil)bifenil-4-il]prop-2-enoato . RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,74 (m, 5H), 6,60 (d, 1H), 4,66 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, B 3H), 3,11 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 517,2 (calculado para CasH28N4O,4S, 516,62) 225 141-[(4-fluorbifenil-4-il)carboni!Jazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,74 (m, 4H), 7,69 (dd, 2H), 7,21 (t, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,94-4,22 (m, 5H), 3,18 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 451,2 (calculado para CosHo3FN,0>S, 450,54) 1-(1-[(2',4'-Difluorbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,94- 4,22 (m, 5H), 3,20 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 469,1 (calculado para Ca4H22F2N4O2S, 468,53)
. Nome do Cp e Dados 227 141-[(3'-Cloro-4'-fluorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDz30D): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,76 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 7,35 (t, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,95-4,23 (m, 5H), 3,21 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 485,1 (calculado para C24H22CIFNÇO7S, 484,98) 228 1-11-1(3' 4'-Diclorobifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-iN-4-(1,3-tiazol- 4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 8,96 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (m, 44), 7,52 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,88-4,15 (m, 5H), 3,13 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 501,1 (calculado para CaH22CIoN4O»S, 501,44) 229 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(14[3'-(trifluorometil)bifenit-4- iljcarboniljazetidin-3-il)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CD;0D): 3 9,06 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,80 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,45 (m, - 2H), 4,11-4,29 (m, 5H), 3,30 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H”) 501,1 (calculado para CasHa3F3N4O0>2S, 500,55) 7 230 4'-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilYcarbonil)bifenil-3-amina ' RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,75 (d, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 4,52-4,80 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,89-4,10 (m, 3H), 3,17 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 448,0 (calculado para CosHosNsO,2S, 447,56) 231 1-(1f[3'(Metilsulfonil)bifenil-4-il|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina LC/MS nm/z (M+H*) 504,0 232 1-(14[4'-Cloro-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil)azetidin-3- il)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,21 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,79 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 4,62 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,06 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 528,0 (calculado para CagH2sCIF3N3O>, 527,98) 233 N-4'-(f3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetídin-1- il)carbonil)bifenil-3-iljacetamida LC/MS m/z (M+H*) 483,3
” Nome do Cp e Dados 234 N-[4'-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)bifenil-3-ilJacetamida RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,10 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,57 (dt, 1H), 7,34- 7,46 (m, 2H), 4,681 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,35-3,82 (m, 6H), 3,09 (m, 2H), 2,07 (s, 3H); LCG/MS m/z (M+H*) 490,2 (calculado para CosH27N5O3S, 489,6) 235 N-[4'-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)bifenil-3-iacetamida LC/MS m/z (MH+) 490,2 236 1-(14[3-(Metilsulfonil)bifenil-4-il]carbonil)azetidin-3-1)-4-(1 3 tiazol-4-ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 511,2 237 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina i RMN H' (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,01-8,14 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 7,67-7,83 (m, 4H), 4,60 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,28 (m, . 1H), 4,16 (m, 2H), 3,22-3,85 (m, 5H), 3,10 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H”) 501,1 (calculado para CasHa3F3N,02S, 500,55) ” 238 1-(1 AÁI3-Metil-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil-azetidin-3-i1)- 4-(fenilcarbonil)piperazina , RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,85-7,94 (m, 2H), 7,40-7,73 (m, 10H), 4,42 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,61-3,96 (m, SH), 2,99 (m, 4H), 2,47 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 508,2 (calculado para CoaoH28gF3N3O>, 507,56) 239 1-(1f[3-Metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,85-8,01 (m, 4H), 7,54-7,72 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 4,69 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,20 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 2,49 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 515,1 (calculado para CagHasF3N4O,S, 514,57) 1-(1413-Metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il]carbonil)azetidin-3-i)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H* (300 MHz, CD;OD): ô 9,04 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,51-7,72 (m, 4H), 7,45 (d, 1H), 3,87-4,54 (m, 9H) 3,14 (m, 4H), 248 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 515,1 (calculado para CasH25F3N4O0>2S, 514,57)
« Nome do Cp e Dados 241 1-(1 -([2-Metil-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,54- 7,77 (m, 6H), 7,36 (d, 1H), 4,64-4,80 (m, 3H), 4,59 (m, H), 4,48 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,92-4,12 (m, 3H), 3,27 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H”*) 515,1 (calculado para CosH2sF3N40»S, 514,57) 242 1-(1-t[4-Metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il|carboniljazetidin-3-i1)- 4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD30D): 9,07 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,49- 7,78 (m, 6H), 7,34 (d, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,39-4,58 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,87-4,20 (m, SH), 3,14 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); LC/MS mz (M+H*) 515,1 (calculado para CosHosF3N4O»S, 514,57) 243 1-(1-([2-Metil-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonilazetidin-3-i1)- 4-(fenilcarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,44-7,75 (m, 11H), 7,34 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,34-4,55 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,66- . 3,97(m, SH), 3,03 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 508,2 (calculado para CoaoH2gF3N3O>, 507,56) r 1-(1-f[3-fluoro-3"-(trifluorometi)bifenil-4-il|carbonila-azetidin-3-1)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,91-8,05 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,56-7,80 (m, 5H), 4,60-4,77 (m, 2H), 4,38-4,51 (m, 2H), 4,24- 4,38 (m, 2H), 3,84-4,19 (m, 3H), 3,10 (m, 4H); LCO/IMS m/z (M+H”*) 519,2 (calculado para CasHo2F4N4028, 51 8,54) 245 1-(14[3-Fluoro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-illcarbonila+azetidin-3- il)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,55-7,80 (m, 5H), 4,38-4,51 (m, 2H), 4,25-4,38 (m, 2H), 3,86-4,19 (m, SH), 3,08 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 519,2 (calculado para CosH22F4N,O>2S, 518,54) 246 1-(14[3-fluoro-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonila)azetidin-3- iN)-4-(tiazolilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,90-8,01 (m, 2H), 7,56-7,80 (m, 5H), 7,42-7,56 (m, 5H), 4,35-4,50 (m, 2H), 4,20-4,35 (m, 2H), 3,66-3,98 (m, 5H), 3,00 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 512,1 (calculado para CogHosF4N3O0>2, 511,52)
” Nome do Cp e Dados 247 1-(14[2-Metóxi-3"-(triluorometil)bifenil-4-il|carboniNJazetidin-3-i)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H'º (300 MHz, CD3OD): 5 7,79 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,71 - 7,82 (m, 2H), 7,56 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 4,61 - 4,78 (m, 3H), 4,57 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,87 - 4,16 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,17 (m, 4H) LCO/MS m/z (M+H*) 531,2 (calculado para CosHosF3NÇ4O;S, 530,57) 248 1-(14[2-Metóxi-3"-(trifluorometil)bifenil-4-ilJcarbonil)azetidin-3- 11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDs;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,71- 7,81 (m, 2H), 7,55-7,69 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,33 (dd, 3H), 4,70 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,94-4,25 (m, 5H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H”*) 531,2 (calculado para CasHosF3N4O;3S, 530,57) 249 1-(14[2-Metóxi-3"-(trifluorometil)bifenil-4-illcarbonila+azetidin-3- iN)-4-(tiazolilcarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CDz3OD): 5 7,72-7,84 (m, 2H), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,27-7,56 (m, 8H), 4,66 (m, 1H), 4,37-4,59 (m, 2H), 4,32 - (m, 1H), 3,66-4,13 (m, 8H), 3,08 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 524,3 (calculado para CasH>ogF3N3O3, 523,56) ' 250 1-(14[3-Cloro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-ilJcarbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 7,90-8,03 (m, 3H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,62-7,79 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 4,62-4,78 (m, 2H), 4,41-4,54 (m, 1H), 4,20-4,40 (m, 3H), 3,90-4,10 (m, 3H), 3,02- 3,24 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 535,0 (calculado para CosHa2CIF3NÇ402S, 534,99) 251 1-(14[3-Cloro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN Hº (300 MHz, CDs.OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,90- 8,02 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,63-7,81 (m, 3H), 7,56 (d, 1H), 4,40-4,54 (m, 1H), 4,17-4,38 (m, 3H), 3,85-4,17 (m, 5H), 2,98- 3,15 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 535,0 (calculado para CasHa2CIF3N4O02S, 534,99) 252 1-(14[3-Cloro-3'-(trifluorometil)bifenit-4-il|carbonilYazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDs2OD): 5 7,87-7,97 (m, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,64-7,79 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,41-7,52 (m, 5H), 4,41 (da, 1H), 4,21-4,34 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H), 3,65-3,99 (m, 5H), 2,94 (m, 4H); LC/MS nm/z (M+H*) 528,2 (calculado para CagH2sCIF3N3O,, 527,98)
e” Nome do Cp e Dados 253 1-(1-[(3-Cloro-4"'-fluoro-3-metilbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN Hº (300 MHz, CD3OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55-7,66 (m, 2H), 7,51 (dd, 1 H), 7,27-7,45 (m, 2H), 4,42 (dd, 1H), 4,21-4,34 (m, 2H), 3,95-4,21 (m, 5H), 3,88 (m, 1H), 2,94-3,15 (m, 4H), 2,46 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 499,0 (calculado para CasH24CIFN,028S, 499,01) 254 1-(1-f[4'-Cloro-3'-metil-3'(triluorometil)bifenil-4- ilcarboniljazetidin-3-i)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H! (300 MHz, CD3OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,57 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,23-4,35 (m, 2H), 3,85-4,23 (m, 6H), 2,96-3,19 (m, 4H), 2,48 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H”) 549,2 (calculado para CosH2o4CIF3;N,O02S, 549,02) 255 1-(1-[(3-Cloro4"-fluoro-3-metilbifenil-4il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CDz0D): 5 7,75 (dd, 1H), 7,28-7,65 (m, 10H), 4,38 (dd, 1H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,10(m, 1H), 3,60-3,95 - (m, 5H), 2,91 (m, 4H), 2,45 (s, 3 Hs); LC/MS m/z (M+H*) 492,1 (calculado para CagH27CIFN30>, 492,00) 7 256 1-(1-([4'-Cloro-3-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniltazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina ' RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,38-7,52 (m, 6H), 4,39 (dd, 1H), 4,16-4,28 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,63-3,93 (m, SH), 2,91 (m, 4H), 2,47 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 542,1 (calculado para CagHa7CIF3N30>2, 542,01) 257 1-(14(3-Cloro-4'-fluoro-2-metilbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDzOD): 5 9,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,49- 7,67 (m, 2H), 7,44 (dd, 1H), 7,20-7,37 (m, 3H), 4,63 (m, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,84-4,19 (m, 5H), 3,12 (m, 4H), 2,30(s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 499,0 (calculado para CasH2CIFNÃO>2S, 499,01) 1-(14[4'-Cloro-2'-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniljazetidin-3-iN)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;3OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,66- 7,76 (m, 2H), 7,51-7,65 (m, 3H), 7,36 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,37-4,56 (m, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,84-4,21 (m, 5H), 3,09 (m, 4H), 2,30(s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 549,2 (calculado para CrosH24CIF3NÃO,S, 549,02)
. - Nome do Cp e Dados 259 141-[(3-Cloro4'-fluoro-2-metilbifenil-4-il) carboniljazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 7,59 (m, 1H), 7,40-7,57 (m, 7H), 7,23-7,39 (m, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,37-4,58 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 3,67-4,15 (m, 5H), 3,11 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 492,1 (calculado para CagH27CIFN3O,>, 492,00) 260 1-(14[4'-Cloro-2-metil-3'-(trifluorometil)bifenit-4- illcarbonilBazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H (300 MHz, CD3OD): 5 7,70-7,80 (m, 3H), 7,42-7,68 (m, 7H), 7,35 (d, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,34-4,55 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 3,67-3,98 (m, 5H), 3,02 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 542,1 (calculado para CaoH27CIF3N30,>, 542,01) 261 1-€1-[(3"-Cloro-4'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il) carbonilJazetidin-3- il-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,20-7,50 (m, 5H), 4,67 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,43 ' (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,90-4,25 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,11 (m, 4H); LC/IMS m/z (M+H*) 515,1 (calculado para . CosHosCIFNÇ4O038, 515,01) 1-(14[4'-Cloro-2-metóxi-3"-(trifluorometil)bifenil-4- 7 il|carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 ' (s, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,33-4,56 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,89-4,12 (m, SH), 3,89 (s, 3H), 2,97 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 565,0 (calculado para CosH2sCIF3NÇ403S, 565,02) 263 1-(1-[(3'-Cloro4"'-fluoro-2-metoxibifenil-4-il) carbonilJazetidin- 3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3;OD): 5 7,61 (dd, 1H), 7,38-7,57 (m, 7H), 7,35 (d, 1H), 7,23-7,33 (m, 2H), 4,65 (m, 1H) 4,36-4,57 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67-3,97 (m, 5H), 3,05 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 508,0 (calculado para CagH27CIFN3O;3, 508,00) 1-(1-([4'-Cloro-2-metóxi-3'(trifluorometil)bifenit-4- iljcarboniljazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CDsOD): 5 7,88 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (d, 1 H), 7,42-7,57 (m, 6H), 7,38 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H), 4,58-4,69 (m, 1H), 4,36-4,58 (m, 2H), 4,20- 4,33 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60-4,14 (m, SH), 3,03 (m, 4 H); LC/MS m/z (M+H*) 558,2 (calculado para Ca6H27CIF3N303, 558,01)
"> - Nome do Cp e Dados 1-(1-[(3,3'-Dicloro-4'-fluorbifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-iN-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN Hº (300 MHz, CD3OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,77- 7,83 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H), 7,58-7,67 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,22- 4,35 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H), 3,80-4,13 (m, 5H), 2,90-3,11 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 519,0 (calculado para CaaH21CI2FN.028, 519,43) 266 1-(141(3,4'-Dicloro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-ilJ|carbonillazetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN Hi (300 MHz, CD;OD): 5 9,05 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,81-7,98 (m, 2H), 7,74 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 4,36- 4,49 (dd, 1H), 4,22- 4,35 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H), 3,80-4,13 (m, SH), 2,90-3,11 (m, 4H); LC/MS mz (M+H*) 569,0 (calculado para CasH2, CLF3N40258, 569,44) 267 1 -11-1(3,3"-Dicloro4'-fluorbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina 7 RMN H' (300 MHz, CDsOD): 5 7,77-7,84 (m, 2H), 7,58-7,71 (m, 2H), 7,42-7,57 (m, 6H), 7,36 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H) 4,13-4,34 (m, - 3H), 3,62-4,11 (m, 5H), 2,98 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 512,1 (calculado para Ca7H24CloFN30>, 512,42) " 268 1-(1-f[3,4"-Dictoro-3'-(trifluorometil)bifenil-4- il|carbonila+azetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina Ú RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 8,01 (d, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,41-7,53 (m, 5H), 4,43 (dd, 1H), 4,14-4,35 (m, 3H), 3,63-4,14 (m, 5H), 2,99 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 562,0 (calculado para CagHo4sClaF3N30>, 562,42) 488 1-(1-[(3-Metilbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina RMN Hº (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,30- 7,71 (m, 8H), 3,92-4,57 (m, 9H) 3,11-3,29 (m, 4H), 2,46(s, 3H); LC/MS m/z (M+H*) 447,1 (calculado para CasH26N4O»S, 446,58) 1070 1-(14[2-Fluoro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonila)azetidin-3- i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H)518,9 1102 1-(1f[2-Cloro-3"-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil)azetídin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 434,9
Exemplo 7 FAN pp O2H — HATU, DIPEA, DMF XX K2CO; 0 + É —— E, MeoH Ho 1d se D 7a O: NBOC DO" ed IA Craos TFA, CH2Ch RS " Biot 4, MeOH RS 7: à HATU, DIPEA, DMF o nel NC N<Onh cor FOCA Rs se AT” Rs cp 269 Cc! 7d A. 2,2,2-Trifluoro-1-[4-(tiazol-2-carbonil)-piperazin-1-il)-etano- na, 7a.
À uma solução do composto 1d (5 g, 0,027 mol) em DMF (50 mL) e . DIPEA (19,5 mL, 0,11 mol) foi adicionado o composto 5c (3,3 g, 0,0255 mol) e . 5 HATU(12,68g, 0,033 mol). A reação foi agitada durante 4 h então vertida em água e extraída com EtOAc.
As porções orgânicas foram lavadas com água e ' salmoura, e secadas com MgSO,. Os solventes foram evaporados a vácuo.
O resíduo foi passado através de uma coluna de gel de sílica (30 a 10%: EtOAc - heptano) para resultar no composto 7a (3,8 g). MS m/z (M+H*) 294,1. B.
Piperazin-1-il-tiazol-2-il-metanona, 7b.
Uma solução do composto 7a (3,8 9, 0,013 moi) e K2CO;3 (3,5 g, 0,026 mol) em MeOH (40 mL) e água (10 mL), foi agitada durante 4 h.
O sólido foi coletado por filtração e o solvente evaporado a vácuo para resultar no composto 7b (8,12 g). MS m/z (M+H*) 198,1. C.
Éster terc-butilico de ácido 3-[4-(tiazol-2-carbonil)- piperazin-1-i]-azetidina-1-carboxílico, 7c.
Uma solução do composto 7b (6,1 g, 0,031 mol) e (5,1 g, 0,03 mol) composto 4a em MeOH (30 mL) foi agitada durante 15 min.
Decaborano (1 g, 0,008 mol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 18 h.
Os solventes foram evaporados a vácuo.
O resíduo foi —usadosem purificação adicional na etapa seguinte.
MS m/z (M+H*) 353,1.
D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-il)-tiazol-2-il-metanona, 5e.
À uma solução do composto 7c em CH2Cl (100 mL) foi adicionado TFA (30 mL). A reação foi agitada durante 3,5 h e o solvente foi evaporado a vácuo.
O resíduo foi purificado por HPLC preparatória de fase reversa para —resultarno composto Se (5,15 g). MS m/z (M+H*) 253,1. E. 1-(1-[3-(4-Clorofenil)propanoil]Jazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina, Cp 269. A uma solução de composto 5e (150 mg, 0,52 mmol) em (5 mL) de DMF e (0,40 mL, 2,2 mmoles) de DIPEA foi adicionado o composto 7d (125 mg, 0,067 mmol), e HATU (0,25 q, 0,067 mmol). A reação foi agitada durante 4 h, então vertida em água e extraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram concentrados a vácuo.
O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para resultar no composto 269 (20,2 mg). LC/MS m/z (M+H*) 419,15 (calculado para Ú C2oH23CINÇO2S, 418,95). - 15 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 7 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os i métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, . prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. 270 141-[3-(4-Bromofenil)propanoilJazetidin-3-iN-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina [7 ESA | 463,40) 271 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[3-[4- (trifluorometil)fenil]propanoiljazetidin-3-il)piperazina. | ESET. | 452,50) 272 14143-(3-Clorofenil)propanoilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonilpiperazina.
Nome do Cp e Dados 273 1-11-[3-(2-Clorofenil)propanoilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
RMN H*? (300 MHz, MeOD): 5 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 4,7 (bm, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,3-4,1 (m, 2H), 4,1 (bm, 2H), 3,25 (m, 5H), 3,0 (m, 2H), 2,5 (m, 2H) LC/MS m/z (M+H*) 419,16 (calculado para CaoH23CIN(O>S, 418,95) 274 141-[3-(2,6-Diclorofenil)propanoilJazetidin-3-i1-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina, RMN H' (300 MHz, MEeOD): 5 8 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,4 (ar, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,5-4,1 (m, 5H), 4,1 (m, 3H), 3,2 (m, 5H), 2,4 (m, 3H) LC/MS m/z (M+2H*) 455,10 (calculado para CaoH22ClN40>2S, 453,39) 275 141-[3-(3,4-Difluorofenil)propanoiljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ' ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 421,19 (calculado para CaoH22F2N40»S, : 420,48) 276 141-[3-(4-Metilfenil)propanoilJazetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2- ' ilearbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 399,23 (calculado para Co Ho6N4O>S, Ú 398,53) 277 141-[3-(4-Metoxifenil)propanoiljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina3 LC/MS m/z (M+H*) 415,23 (calculado para C2:H26N403S, 414,53) 278 1-(143-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil|propanoil)azetidin-3-il)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 521,14 (calculado para Co2H22FeN4O»2S, 520,50) 279 1-[1-(3-Naftalen-1-ilpropanoil)azetidin-3-11]-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 435,22 (calculado para CasHo6N,O»S, 434,56) 141-[3-(4-Fenoxifenil)propanoilJazetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 477,20 (calculado para CasH2gN,4O;3S, 476,80)
Nome do Cp e Dados 281 141-[3-63,4-Diclorofenil)propanoiljazetidin-3-i)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina, RMN H' (300 MHz, MeOD) d 8,0 (ar, 1H), 7,9 (ar, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,4 (dd, 1H), 4,3-4,2 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (m, 4H), 3,0 (bs, 1H), 2,9 (m, 2H),2,5 (m, 2H) LC/MS m/z (M+2H*) 455,10 (calculado para CaoH22ClN40>S, 453,39) 282 1-[1-[3-(5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetraidronaftalen-2- i)propanoilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina.
RMN H' (300 MHz, MeOD): à 7,9 (ar, 1H), 7,7 (ar, 1H), 7,13 (ar, 1H), 7,0 (ar, 1H), 6,9 (ar, 1H), 4,2-4,1 (m, 2H), 4,1-4,1 (m, 1H), 3,9, (bs, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 3,11 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 2,3 (t, 2H), 1,5 (s, 4H), 1,1 (dd, 12H). LC/MS m/z (M+H*) 495,24 (calculado para CagH3asN4O,S, 494,70) : 283 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-[(2E)-3-f4- [ttrifluorometil)sulfanil]fenilyprop-2-enoilJazetidin-3-il)piperazina ' LC/MS m/z (M+H*) 483,18 (calculado para Ca:H21F3N402S,, 482,55) 141-[(3-Clorofenóxi)acetiljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- : ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 421,12 (calculado para CigH2,CINÃO;3S, 420,92) 285 1-(1-[(2-Clorofenóxi)acetilJazetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 421,12 (calculado para CisH2 CINÃO3S, 420,92) 1-[1-[3-(2-Bromofenil)propanoilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+2H*) 465,07 (calculado para CaoH23BrN,O,S, 463,40) 287 1-(1(3-[4-(3,4-Dimetil-1H-pirazol-1-iI)fenil|propanoiltazetidin-3- 1N)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 479,20 (calculado para CasH3oNsO>S, 478,62) 288 1-11-[(2,4-Diclorofenóxi)acetilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+2H") 457,13 (calculado para CisHooCIaN4OsS, 455,37) i
Nome do Cp e Dados 289 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-A4-(1-([4- (trifluorometóxi)fenóxilacetil)azetidin-3-il)Diperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 471,16 (calculado para CooH2oF3N,O4S, 470,47) 290 N-Ciclopropil-4-(3-0x0-3-[3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iJazetidin-1-ilpropil)benzenossulfonamida.
RMN H' (300 MHz, MeOD) d 8,0 (d, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,4 (m, 4H); 4,7 (bs, 2H), 4,4-4,1 (m, 3H), 4,1-3,9 (m, 3H), 3,8 (m, 1H), 3,1 (m, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 2,1 m, 1H), 0,5 (m, 4H) LC/MS m/z (M+H*) 504,20 (calculado para Co3H29N5O4S>, 503,65) 291 N(Cicloexilmetil)-N-metil-4-(3-0x0-3-[3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-if)propiN)anilina.
RMN H'! (300 MHz, MeOD): 5 8,0 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 4H), 4,4 (bm, 2H), 4,25-4,1 (m, 4H), 3,8 (m, 1H), 3,4 (d, 2H), . 3,2 (s, m, 3H), 3,1 (bs, 3H), 3,0 (t, 2H), 2,5 (t, 2H), 1,7 (m, SH), 1,1 (m, 5H) . LC/MS m/z (M+H*) 510,32 (calculado para CogH3oNsO,S, 509,72) . 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f[4- (trifluorometil)fenillsulfanilJacetil)azetidin-3-il|piperazina ' LC/MS m/z (M+H*) 471,18 (calculado para CaoH21F3N4028>, 470,54) 293 1-[1-(1-Benzotiofen-2-ilcarbonil)azetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina LC/MS m/z (M+H*) 413,20 (calculado para CooHaoN2O4S>, 412,54) 294 1-(1-[3-(4-Etoxifenil)oropanoilJazetidin-3-il--4-(1,3-tiazol-2- Hlcarbonil)piperazina.
LC/MS rm/z (M+H*) 429,27 (calculado para Ca2H28N203S, 428,56) 295 1414(2E)-3-(2-Clorofenil)prop-2-enoilJazetidin-3-il)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 417,0 (calculado para CooHa CINÃO,S, 416,93) 296 141-[(2E)-3-(2-Bromofenil)prop-2-enoilJazetidin-3-i)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina.
LC/MS m/z (M+H*) 462,9 (calculado para CaoH21BrN,O»S, 461,38)
Nome do Cp e Dados 297 3-Naftalen-2-1-1-[(3-[4-(tiazol-2-carbonil)-piperazin-1-il]--azetidin- 1-il-propenona LC/MS m/z (M+H*) 433,29 (calculado para CaH2a:N40>S, 432,55) Exemplo 8 son " x e Po a <A Ade MeOH Cha! Hr , N a MeIHO 7 DIPEA, CH;CN Ph CH3Chk 8a sb
FDA no ' Fonte NX , CN NON Era PORCA, — HBTU, DIPEA, DMF Ph ss se ' Q o AD . NX HO Pa OA la 2 O ÃO, . a Ph — HBTU,DIPEA, DMF F Gr 299 h : A. Éster benzílico de ácido 4-(1-benzidril-azetidin-3-il)- piperazina-1-carboxílico, 8h. A uma solução do composto 8a (1,4 g, 86,3 mmol) e composto Te (2 g, 6,3 mmol) em CH;CN (30 mL) foi adicionado DIPEA(1,5mL,8,1mmol) à temperatura ambiente. À mistura foi refluxada durante 18 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi particionado entre CHCI; e água. A camada orgânica foi secada com K2CO;, filtrada, e concentrada para resultar no composto bruto 8b (2,65 9). MS m/z (M+H*) 442. B. Éster benzítico de ácido 4-azetidin-3-il-piperazina-1- carboxílico, 8c. A uma solução do composto 8b (3,4 g, 7,7 mmol) em CH2CLz foi adicionado cloroformato de 1-cloroetila (2,5 mL, 23,1 mmol) a 0ºC sob uma atmosfera de N2. O banho de gelo foi removido e a reação agitada durante 2 h. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e MeOH foi adicionado ao resíduo resultante. A reação foi refluxada durante 2h e nesse período o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre clorofórmio e HCl (1N) aquoso. A camada aquosa foi separada, alcalinizada com NaOH (3N) aquoso, e extraída com clorofórmio.
A camada orgânica foi então submetida a secagem (K2CO;), filtrada e concentrada para produzir o composto 8c (2,65 g). MS m/z (M+H*) 276. C.
Éster benzílico de ácido 4-[1bifenil-4-carbonil)-azetidin- S —3ll-piperazina-t-carboxílico, 8e.
A uma solução do composto 8c (28 9, 9,4 mmol), composto 8d (1,87 g, 9,4 mmol), e DIPEA (2,43 g, 18,9 mmol) em acetonitrila foi adicionado HBTU (4,6 g, 12,3 mmol). A reação foi agitada durante 18 h enquanto o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto purificado por HPLC de fase reversa.
A liofilização forneceu o composto 8e (1,74 9). MS m/z (M+H*) 456,2. D.
Bifenil-4-il-(3-piperazin-1-il-azetidin-1-il)-metanona, 8f.
Uma mistura do composto 8e (1,7 g, 2,9 mmol) e 10% paládio em carbono (300 mg) foi hidrogenada (0,34 MPa (50 psi) de gás hidrogênio) com o uso ' de um aparelho Parr durante 18 h.
O catalisador foi removido por filtração, e - 15 o solvente concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto bruto 8f (1,5 g). MS m/z (M+H*) 322. E. 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-[(4-fluorofenil)- - carbonilalpiperazina, Cp 299. A uma solução de composto 8f (100 mg, 0,3 mmol), composto 8g (44 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (80 mg, 0,8 mmol) em dimetifformamida, foi adicionado HBTU (141 mg, 0,37 mmol). Após agitação durante 18 h, a reação foi purificada por HPLC preparatória de fase reversa para produzir o composto 299. RMN H' (400 MHz, MEeOD): 5 7,93-8,03 (m, 1H), 7,61-7,71 (m, 4H), 7,54-7,61 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 1H), 7,07-7,20 (m, 2H), 4,55-4,67 (m, 1H), 4,43-4,53 (m, 1H), 4,324,43 (Mm, 1H),4,194,32 (m, 1H), 3,894,10 (m, 1H), 3,66-3,89 (m, 4H), 3,08 (br. s., 4H); MS m/z (M+H*) 444,2 (calculado para Co7HasFN3O>, 443,53). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 8 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: |
Nome do Cp e Dados 300 1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil) azetidin-3-iN)-4-[(2- fluorofenil)carbonil]piperazina MS m/z (M+H*) 444,2 (calculado para Ca7H26sFN30O,>, 443,53) 1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-(tiofen-3- ilcarbonil)piperazina MS rm/z (M+H*) 432,1 (calculado para CasHosN30>S, 431,56) 302 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1]--4-(1H-pirrol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+2H*) 416,2 (calculado para CasHasN4O,, 414,51) 303 1-[1-(Bifenil-4-llcarbonil)azetidin-3-i1]-4- (ciclopropilicarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 390,23 (calculado para Ca4H27N3O,, 389,5) 304 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-il)-4-[(3- ' fluorofenil)carbonil]piperazina MS rm/z (M+H”) 444,2 (calculado para CorH26FN3O,>, 443,53) ' 305 1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il-4-(1,3-0xazol-2- ilcarbonil)piperazina ' MS m/z (M+H*) 417,2 (calculado para CasH24N3O,, 416,48) R 306 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4-(1,2,3-tiadiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 434,1 (calculado para Ca3H23N5O2S, 433,54) 307 1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-11)-4-(isoxazol-5- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 417,2 (calculado para CosH24N3O,, 416,48) 308 1-[1Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-(1,2,5-oxadiazol-3- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 418,2 (calculado para Ca3H23N3Os, 417,47) 309 S-(f411-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-ipiperazin-1- illcarboniDtiofeno-3-carbonitrila MS m/z (M+H”) 457,2 (calculado para CosH24N,O>S, 456,57)
Nome do Cp e Dados 310 1-[1-(Bifenil-4-licarbonil)azetidin-3-il]-4-(isotiazol-5- ilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, MeOD): 5 8,44 (s, 1H), 7,65 (s, 4H), 7,53- 7,58 (m, 2H), 7,47 (d, J= 1,71 Hz, 1H), 7,34-7,40 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 4,49-4,60 (m, 1H), 4,37-4,49 (m, 1H), 4,27-4,37 (m, 1H), 4,15-4,27 (m, 1H), 3,72-3,88 (m, 5H), 2,92-3,02 (m, 4H); MS m/z (M+H*) 433,2 (calculado para CosH24N4O02S, 432,55) 3 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-i)-4-(1H-pirroi-3- ilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, MeOD): 5 7,66 (s, 4H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,385-7,41 (m, 2H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,08- 7,15 (m, 1H), 6,64-6,75 (m, 1H), 6,24-6,31 (m, 1H), 4,54-4,64 (m, 1H), 4,43-4,51 (m, 1H), 4,32-4,41 (m, 1H), 4,20-4,28 (m, 1H), 3,85-3,97 (m, 5H), 3,06 (br. s., 4H); MS m/z (M+H*) 415,2 (calculado para CasHogN4O>, 414,51) : 312 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-il)-4-[(5-clorofuran-2- iNcarbonillpiperazina RMN H' (400 MHz, MeOD): 5 7,66 (s, 4H), 7,54-7,59 (m, 2H), . 7,38 (d, J=7,58 Hz, 2H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,05 (d, J= 3,67 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 3,42 Hz, 1H), 4,50-4,63 (m, 1H), 4,40- 4,48 (m, 1H), 4,28-4,39 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 1H), 3,87-3,97 ' (m, 4H), 3,78-3,87 (m, 1H), 2,97-3,07 (m, 4H); MS m/z (M+H*) 450,1 (calculado para CasH24CIN3O;, 449,94) 480 N-[4-(14-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- iNcarbonil)-1,3-tiazol-2-illacetamida MS m/z (M+H*) 490,2 1478 2-(14-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1- ifcarbonil)pirimidina MS m/z (M+H*) 428,0 1398 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4- (ciclopentilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 418,2 1465 1H41-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il-4-[(5-metilisoxazol-3- iDcarbonillpiperazina MS m/z (M+H*) 431,3 1258 1-[1-(1,3-Oxazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)--4-4[3"- (trifluorometil)bifenil-4-il|carbonilypiperazina MS m/z (M+H*) 485,0
Nome do Cp e Dados 1262 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-(isoxazol-3- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H5) 417,1 1-[1(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-i1]-4-(1,3-0xazol-4- ilcarbonil)piperazina MS nm/z (M+H*) 417,0 1269 1-[1-(Bifenil-4-llcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1H-1,2,3-triazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 417,0 1256 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-i1)-4-1(2,2- difluorociclopropil)carbonillpiperazina MS mz (M+H*) 426,0 1310 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-il|-4-(1H-pirazol-4- ilcarbonil)piperazina . MS m/z (M+H*) 416,2 1140 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-i1)-4-(furan-3- ' ilcarbonil)piperazina . MS m/z (M+H*) 416,2 1232 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i]-4- . (ciclobutilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 404,2 1308 3-((4-[1-(Bifenil 4-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazin-1-il)carbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 465,3 1324 1-(1H-Pirrol-3-ilcarbonil)-4-(1-([3"-(trifluorometil)bifenil-4- il|carbonitjazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 481,0 1325 1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)-4-(14[3"-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniltazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 483,1 186-5A — |[1-[(Ds)Fenilcarbonil]-4-(1-f[3"'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniljazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 499,4 1169 1-(1,3-Oxazol-S-ilcarbonil)-4-(1-([3'-(triluorometil)bifenil-4- ill|carbonilyazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 485,0
Nome do Cp e Dados 1335 1-[(5-Bromofuran-2-il)carbonil]-4-(14[3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 560,0/562,0 1087 1-[(4-Bromotiofen-2-il)carbonil]-4-(1-([3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarbonilazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 576,0/578,0 1078 1-[(5-Clorofuran-2-il)carbonil]-4-(1-([3'-(trifluorometil)bifenit-4- il|carbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 518,2 1118 1-(Isoxazol-S-ilcarbonil)-4-(1-f[3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarboniltazetidin-3-iDpiperazina MS m/z (M+H*) 485,1 1336 1-[(5-Fluorotiofen-2-il)carbonil]-4-(1([3'-(triluorometil)bifenil-4- ill|carbonil)azetidin-3-il)piperazina . MS m/z (M+H') 519,2 1145 1-(Isoxazol-3-ilcarbonil)-4-(14[3'-(trifluorometiN)bifenil-4- . illcarboniltazetidin-3-il)piperazina : MS m/z (M+H*) 485,2 1143 1-[(5-Clorotiofen-2-il)carbonil)-4-(1 AI3'(trifluorometiN) bifenil-4- : illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 535,2 1-(1,3-Oxazol-2-ilcarbonil)-4-(1-([3"-(trifluorometil)bifenil-4- ilcarboniltazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 485,1 1112 1-I(2,2-Difluorociclopropil)carbonil]-4-(1-(f3"- (trifluorometil)bifenit-4-iljcarbonilyazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 494,2 1094 1-(1,3-Oxazol-4-ilcarbonil)-4-(1-([3'-(trifluorometil)bifenil-4- illearboniltazetidin-3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 485,2 1057 1-(Ciclopropitcarbonil)-4-(14[3"-(trifluorometil)bifenik-4- iljcarboniljazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 458,3 1217 1-[(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)carbonil]-4-(1-([3"-(triluorometil)bifenil- 4-il|carboniljazetidin-3-il)piperazina MS nz (M+H*) 516,3
Nome do Cp e Dados 1423 S-[(3-(4-[(5-Clorotiofen-2-il)carbonil]piperazin-1-ilkazetidin-1- icarbonil]-1-(4-fluorofenil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 523,2 1424 1-(4-Fluorofenil)-5-[(3-(4-[(3-fluorofenil)carbonilJpiperazin-1- ilazetidin-1-il)carbonil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 501,2 1425 S5-[(344-[(5-Clorofuran-2-il)carbonil]piperazin-1-il)azetidin-1- iNDcarbonil]-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol MS mz (M+H*) 507,1 1426 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indot MS m/z (M+H*) 474,1 567-A 1-(4-Fluorofenil)-5-[(3-f4-[(-2-H 5 Yfenilcarbonilipiperazin-1- ilazetidin-1-il)carbonil]-1H-indol . MS m/z (M+H*) 488,1 1427 1-(4-Fluorofenil)-5-[(3-(4-[(5-fluorotiofen-2-il)carbonil]piperazin- . 1-iljazetidin-1-iN)carbonil]-1H-indol : MS m/z (M+H*) 507,1 1428 1-(4-Fiuorofenil)-5-((3-[4-(1,3-0xazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- . ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 474,1 1429 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 474,1
Exemplo 9 o mm RP HATU TFA Aos EN NA MEGN, CHZOB o a EHZOR a se 1a o CT Sa Ui oe ssh 4a o O TFA, CH;CkL FR ae RA O O TFA CHCOMT DOE Te "O E) o Br e OO EO Br o && N N Ou EN, CH;Ck o ' se Cp313 . A. Éster terc-butilico de ácido d4-(tiazol-2-carbonil)- piperazina-1-carboxílico, 9a. À uma solução do composto 5c (2,0 9, : 15,50 mmol), composto ta (3,2 g, 17,20 mmo!), e Et;N (8,6 mL, 61,2 mmol) - 5 em CHChb (100 mL) foi adicionado HATU (6,5 9, 17,1 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi diluída com CH2CL; e lavada com NaHCO; aq. A camada orgânica foi secada com NazSO,, filtrada e concentrada. À purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 30% EtOAc/heptano) produziu o composto 9a(4,09). B. Sal de ácido de piperazin-1-il-tiazol-2-il-metanona trifluoracético, 9b. A uma solução do composto 9a (3,5 g, 11,78 mmol) em CH2Ch (40 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A seguir, a solução foi concentrada para produzir o composto 9b, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. C. Éster terc-butilico de ácido 3-[4-(tiazol-2-carbonil)- piperazin-1-i]-azetidina-1-carboxílico, 7c. A uma solução do composto 9b (11,78 mmol) e composto 4a (2,2 g, 12,87 mmol) em 1,2-DCE (835 mL) e !
Í i ácido acético (2 mL) foi adicionado Na(OAc);BH (2,75 g, 12,97 mmol). À reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h. À mistura reacional foi adicionado NaHCO; aq, e a mistura resultante foi extraída com CH;CL. À camada orgânica foi submetida a secagem com NazSO, e concentrada a S vácuo, A purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 80% EtOAc/heptano) produziu o composto 7c (3,78 9).
D. (4-Azetidin-3-il-piperazin-1-i])-tiazol-2-il-metanona, 5e. À uma solução do composto 7c (1,2 g, 3,41 mmol) em CH.CLb (12 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 h, concentrada, e ao resíduo resultante foi adicionado NaHCO; aq. A mistura foi extraída com 2% MeOH/CH3Cl; (3X). À solução orgânica foi secada com Na-SO, e concentrada para resultar no composto Se, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
" D. 141-[(5-Bromonaftalen-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3- . 15 tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 313. A uma solução de composto Se (63 mg, 0,25 mmol), composto 9c (95 mg, 0,38 mmo!), e EtN (0,14 mL, ' 1,01 mmol) em CH2Cl (3 mL) foi adicionado HATU (143 mg, 0,38 mmol). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, então diluída com éter dietílico e lavada com NaHCO; aq. e NaCl aq. A camada orgânica foi submetida a secagem com Na>SO, e concentrada a vácuo. À purificação por cromatograffa em coluna rápida (síilica-gel, 3% MeOH/CH2CL) resultou no composto 313. RMN Hº (400 MHz, CD;OD): à 8,28 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 3H), 7,81 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,45 (bs, 1H), 4,34 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 485/487. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Í |
Nome do Cp e Dados 314 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-2-[4-(trifluorometil)Yfenil]-1, 3-benzoxazo! RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,45-4,25 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 542 8-Bromo-2-([3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- Tillcarbonil)-1H-benzimidazo!l MS m/z (M+H") 475/477 316 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1[5-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-iljcarbonil)azetidin-3-il)piperazina RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, J= 8,6 : Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,685 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,62-4,40 (m, 4H), 4,31 (m, . 1H), 4,16 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 481 317 2-Fenil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- : il)carbonil)-1,3-benzoxazol RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,26 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,88 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 4H), 4,60-4,40 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,28 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 474 318 2-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,28 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,60 — 4,20 (m, 5H), 4,15 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 474
Nome do Cp e Dados 319 terc-Butil 6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- iBcarbonil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato.
RMN * H (CDC13): 5 7,44-7,39 (m, 7H), 7,13 (d, J = 0,02, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,27-2,23 (m, 4H), 1,49 (s, 9H) MS m/z 405,0 (M-Boc), 449,0 (M-Bu-t), 527 (M+Na), 1009,2 (2M+H) 320 1414(4,5-Dibromotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 511,8, 513,8, 514,8 321 1-(1-[(S-Benziltiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-11)-4- (fenitcarbonil)piperazina, RMN' H (CDCiz): 5 7,42-7,38 (m, 5H), 7,33-7,29 (m, 3H), 7,26 (m, 3H), 6,78 (d, J = 0,01, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), . 4,13 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 4H) . MS m/z (M+H*) 446,6 322 1-f1-[(5-Bromotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)-4- 7 (fenilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 432,4, 434,4 832 1-Cicloexil-2-metil-5-(£3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)kcarbonil)-1 H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 493,0 1198 1-(14[5-(4-Clorofenil)- 1-(2 4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- illcarbonilmiazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina MS m/2z (M+H*) 615,0 647 4-[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)piperidin-1-il]benzonitrila MS m/z (M+H*) 465,1 1302 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-[1-((4-[3-(trifluorometil)- 1 H-pirazol- 1-ilfenil;)carbonil)azetidin-3-iIlpiperazina MS m/z (M+H”) 491,1 141H(1,5-Difenil-1H-pirazol-3-i)carbonilJazetidin-3-i-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 499,2
Nome do Cp e Dados 1-[1-(Fenoxatiin-2-ilcarbonil)azetidin-3-i11-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 479,1 767 9-Metil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonit)-9H-carbazo! MS m/z (M+H*) 460,0 822 1-(1-([4-(FenilsulfoniN)fenil|carbonil-azetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 497,1 817 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-2,3,4,9-tetraidro-1H-carbazol MS m/z (M+H*) 450,1 775 N-Benzil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iMazetidin-1- i)carbonil)anitina « MS m/z (M+H*) 462,3 713 N-Benzil-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ' ilkcarbonil)anilina : MS m/z (M+H*) 462,3 1413 3-Metil-1-[4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin- . 1-ilkcarboniNfenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 486,1 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona MS m/z (M+H*) 412,1 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-2,3-di-hidro- 1H-indol] RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 7,99 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,28- 4,90 (m, 6H), 4,11-4,22 (m, 3H), 3,73 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,37 (br. s., 4H), 3,19 (t, J = 8,2 Hz, 2H) MS m/z (M+H*) 398,1
Nome do Cp e Dados 1320 1-(4-Fluorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol RMN Hº (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,50- 7,57 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,26 (m, 3H), 6,99 (d, y = 3,2 Hz, 1H), 4,15-4,63 (m, 6H), 3,75-3,99 (m, 2H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,37- 2,62 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 490,1 806 141-I(4-Bromotiofen-2-il)carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS mz (M*) 440,0, (M+2*) 442,0 718 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-2-(trifluorometil)-1,3-benzotiazol MS m/z 482 (M+H*) 1088 1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-(£3-[4-(1,3-tiazol-2- . ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol RMN H' (CDCI3,400 MHz): 5 7,98 (s, 1 H), 7,88 (d, J=3,1 Hz, ' 1H), 7,47-7,58 (m, 2 H), 7,38-7,47 (m, 3 H), 7,16-7,26 (m, 2 H), 7,12 (s, 1 H), 4,47-4,64 (m, 1 H), 4,38 (br. s., 4H), 4,17- ' 4,19 (m, 1 H), 3,74-3,97 (m, 2 H), 3,17-3,33 (m, 1 H), 2,50 (tJ =4,9 Hz, 4 H), 2,39 (s, 3H). ' MS m/z 504 (M+H*) 1131 2-(3-Fluorofeni!)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ikcarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z 508 (M+H*) 1054 3-Metil-1-fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol! MS m/z 486 (M+H*) 1152 3-Metil-1-fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z 486 (M+H”*) 1367 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-indol MS m/z 526 (M+H”)
Nome do Cp e Dados 1106 1-(3,4-Difluorofeni!)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indazo! RMN H' (CDCI3,400 MHz): 5 8,27 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,88 (br. s., 1 H), 7,67-7,85 (m, 2 H), 7,42-7,67 (m, 3 H), 7,36 (q, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,49-4,62 (m, 1 H), 4,20-4,48 (m, 4 H), 4,15- 4,20 (m, 1 H), 3,84 (br. s., 2 H), 3,20-3,38 (m, 1 H), 2,51 (m, 4 H). MS m/z 509 (M+H*) 1129 1-(3,4-Difluorafenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazo] MS m/z 509 (M+H*) 1055 95-(13-[4-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)-1-(3,4,5-trifluorofenil)-1H-indol MS m/z 526 (M+H*) 1077 2-(3,4-Difluorofenil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ' ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazo| MS m/z 510 (M+H*) i 1178 2-(3,4-Difluorofenil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- ' iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z 510 (M+H*) ' 1368 1-(3-Fluorofenil)-3-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z 504 (M+H*) S5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1H-indo] MS n/z 556 (M+H*) 1370 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1H-indo]l MS m/z 556 (M+H*) 1371 1-(3,5-Difluorofenil)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilycarbonil)-1H-indo!t MS m/z 508 (M+H*) 1068 3-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- icarbonil)-143-(trifluorometóxi)fenil]-1H-indol MS m/z 570 (M+H*)
Nome do Cp e Dados 1110 1-(3-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-illcarbonil)- 1H-indazo! MS m/z 491 (M+H*) 1372 1-(4-Coro-3-fluorofenil)-S5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- iicarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z 523 (M+H*) 1373 1-(2,5-Difluorofenil)-5-(13-[4-(1 ,3-tiazol-2-ilcarboniN)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z 508 (M+H*) 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-iRcarbonil)- 1H-indazo! MS m/z 491 (M+H*) 1492 141-[(5-Bromo-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i/)-4- (fenilcarbonil)piperazina : MS m/z (M+H*) 455, 457 812 1-(1-I(5-Bromo-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-iI)-4-(1,3- - tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 468, 470 ' 7-Bromo-1-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-1 H-indol MS m/z (M+H*) 488, 490 723 1-(1-[(5-Bromo-4-metiltiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i[)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 455, 457 745 1-14(4-Bromo-S5-metiltiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 475, 477 1224 1-(4-Fluorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilazetídin-1-ilkcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 490 1226 1-(3-Fluorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1H-indo] MS m/z (M+H*) 490 1279 1-(3-Fluorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ikcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 490
Nome do Cp e Dados 1295 1-(4-Fluorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 490 1275 2-Fenil-6-((4-[1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H*) 474,1 606 7-(Bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(fenilcarbonil)azetidin-3-il]-4,7- diazaspiro[2,5]Joctano MS m/z (M+H*) 452,4 1286 7-(Bifenil-4ilcarbonil)-4-[1-(1 ,3-tiazol-4ilcarbonil)azetidin-3-il]- 4,7-diazaspiro[2,5]octano MS m/z (M+H*) 459,3 4-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-il]-7-(fenilcarbonil)-4,7- diazaspiro[2,5]Joctano « MS m/z (M+H*) 272 820 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-lJazetidin-1- ' ilcarbonil)-1H-indazol : RMN H' (400 MHz, CDC): 5 3,34-3,48 (m, 1 H), 3,89 (br. s., 3 H), 4,18-4,66 (m, 8 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d J= 3,2 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 3,2 : Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,09 (s, 2H) MS m/z (M+H*) 397,2 1277 1-(4-fluorofenil)-6-([3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-pirrolo[3,2-b]pirídina RMN H' (400 MHz, CDC): 5 2,92-3,16 (m, 4 H), 3,76 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,16 (br. s., 2 H), 4,39 (br. s., 1 H), 4,49-4,93 (m, H), 7,23 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,30-7,38 (m, 2 H), 7,44-7,54 (m, 2 H), 7,60 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 7,89 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1H), 9,12(s, 1H) MS m/z (M+H*) 491,2 1-(4-Fluorofenil)-5-(f3-[4-(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina RMN H' (400 MHz, CDC): 5 3,75 (s, 1 H), 4,11 (br. s., 2H), 4,32-5,02 (m, 10 H), 6,75 (d, J= 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J=8,9 Hz, 2 H), 7,53 (d, J= 3,7 Hz, 1 H), 7,681 (d, J= 3,2 Hz, 1 H), 7,65 (m, J = 9,0, 4,7 Hz, 2 H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 8,33 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,60 (d, J= 1,7H2, 1H) MS m/z (M+H*) 491,2
Nome do Cp e Dados 1153 1-(4-Fluorofenil)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il;carbonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina RMN H'* (400 MHz, CDCI3): 5 3,83-4,34 (m, 9 H), 4,41-4,70 (m, 2 H), 5,14 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 6,90 (br. s., 1 H), 7,28(d,J = 8,2 Hz, 2 H), 7,38-7,51 (m, 2 H), 7,62 (d J=3,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 7,99 (d J=86Hz, 1H) MS m/z (M+H*) 491,2 1306 1-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil) azetidin-3-i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)- 2-(trifluorometil)piperazina RMN H'? (400 MHz, CD3;OD): à 2,14 (da, J = 22,7, 10,5 Hz, 1 H), 2,43 (dd, J = 41,6, 11,7 Hz, 1 H), 2,87-3,18 (m, 1 H), 3,18- 3,44 (m, 1,5 H), 3,58-3,81 (m, 0,5 H), 3,95-4,17 (m, 1 H), 4,18- 4,40 (m, 2 H), 4,49 (m, 1,5 H), 5,43 (d, J = 26,4 Hz, 1 H), 6,95 (br. s., 0,5 H), 7,33-7,43 (m, 1 H), 7,43-7,51 (m, 2 H), 7,66 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 7,70-7,80 (m, 4 H), 7,88 (br. s., 1 H), 7,93- . 8,03 (m, 1 H) MS m/z (M+H*) 501,1 ' 856 5-(13-[4-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- icarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 378 - 1116 mistura 2:1 de 2 componentes: Principal: 1-[3-Cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-i1)-5-(13-[4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indoi MS m/z (M+H*) 575,1 Secundário: 1-[2-Fluoro-S5-(trifluorometil)piridin-3-i1]-5-(f3-[4- (1,3-tiazol-2ilcarbonil)piperazin-1-iazetidin-1-il)kcarboni!)-1H- indol MS m/z (M+H*) 559,0 1233 2-Fenil-6-(f(4-[1-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-ilJpiperazin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H*)) 474,1
Exemplo 9b o
KA a NO TFA, CHxCha Oh ha Na(OAc);BH, No. CH;COJH, DCE 2a >? 4b “v DS Br o 7 do o o N Br NT) o Do HATU, TP OO "TM EN, CH2Ch o 2e Ccpi1a 141-[(6-Bromonaftalen-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(fenil- +carbonil) piperazina, Cp 118: O composto título foi preparado de uma : maneira análoga à preparação de Cp 313 do Exemplo 9, exceto que N- benzoilpiperazina comercialmente disponível foi usado como material de ' partida, em vez do intermediário 9b. MS 478/480 (M+H”). ' Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9b e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os ' métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 119 7-Bromo-3-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)quinolina MS m/z (M+H*) 479/481 120 1-1-[(5-Cloro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CD30D): 57,74 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,71 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,43-7,36 (m, 6H), 4,28 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 2H), 4,10-3,70 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,50-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 454 121 2-Fenil-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzoxazo! MS m/z (M+H*) 467
122 2-Metil-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilicarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 421 123 2-(A-Metoxifenil)-6-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)-1,3-benzoxazo| MS n/z (M+H*) 497 124 1-(Fenilcarbonil)-4-(1f[5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- iljcarboniljazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 474 125 141-[(6-Bromo-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 484/486 126 5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-iNkcarbonil)-1-[4- (trifluorometiN)fenil]-1H-indol RMN H' (400 MHz, CD;OD): 58,00 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,2 Hz, . 2H), 7,63 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,58 (s, 2H), 7,40 (m, 68H), 6,78 (d, J =3,5 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,50-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H') 533 127 2-(4-Clorofenil)-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 500 128 1-Fenil-5-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CD30D): 57,98 (s, 1H), 7,56-7,37 (m, 13H), 6,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,10 (bs, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,74 (bs, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,50-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 465 129 1-[3-(trifluorometil)fenil]-5-([3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CD3OD): 58,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72- 7,64 (m, 3H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 6H), 6,78 (d, J= 3 Hz, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,91 (bs, 1H), 3,75 (bs, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,55-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 533 130 S-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1- (fenilsulfonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 529
131 6-(13-[4-(Fenilcarbonil) piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-2-[3- (trifluorometil)fenil])-1,3-benzoxazol RMN H' (400 MHz, CD3OD): 58,54 (s, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,69 (m, 2H), 7,41 (m, 5H), 4,38 (m, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,90 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 3,50 (bs, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,50-2,20 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 535 132 2-Fenil-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H”) 467 617 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- incarbonil)-1H-indazo! MS m/z 484 (M+H*) 571 1-(3,4-Difluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol . RMN H'* (CDCI3,400 MHz): 5 7,99 (s, 1 H), 7,53-7,63 (m, 1 H), 7,45-7,53 (m, 1 H), 7,16-7,45 (m, 9 H), 6,74 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 4,37 (br. s., 1 H), 4,16-4,32 (m, 2H), 4,11 (br. s., 1 H), ] 3,83-4,10 (m, 1 H), 3,65-3,83 (m, 1 H), 3,48 (br. s., 2 H), 3,17- 3,31 (m, 1 H), 2,44 (br. s., 4 H) MS m/z 501 (M+H*) - 584 1-(4-fluorofenil)-3-metil-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z 497 (M+H*) 2-(3-fluorofenil)-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBxcarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z 501 (M+H*) 583 1-(3-Fluorofenil)-3-metil-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z 497 (M+H*) 577 3-Metil-1-fenil-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1H-indol MS m/z 479 (M+H*) 5-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1- (3,4, ,5-trifluorofenil)-1H-indol MS m/z 519 (M+H*)
573 5-((3-[4-(Fenilcarbonilpiperazin-1-iiJazetidin-1-il;carbonil)-1-[4- (trifluorometóxi)fenil]-1H-indol lema 1-(3,5-Difluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarboni!)- 1H-indol [| EIS 568 1-(4-Cloro-3-fluorofenil)-5-(f3-[4-(fenilcarboniBlpiperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol [O ES 578 1-(2,5-Difluorofenil)-5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol
NS 1-(3,4-Difiuorofenil)-5-(([3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol [O Es ] Exemplo 9c . Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 1b, excepto pelo uso de 1,10- fenantrolina em vez de trans-N, N'-dimetilcicloexano-1,2- ' diamina como ligante na Etapa K, e substituindo-se os reagentes, os : 5 materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, o seguinte composto intermediário foi preparado:
OS
N en Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9, Etapa D e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
1375 2-Metil-4-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1il)carbonil)-1H-indol-1-il|benzonitrila Ca 1421 2-Metil-4-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- Tilkcarbonil)-1H-indol-1-ilbenzonitrila a 566 2-Metil-4-[5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol-1-illbenzonitrila | Ear | Exemplo 9d o o o OO LiOH Oo O TROTE o ' 9d Q Se O, o “ " o . E. Metil 1-(4-cianofenil)-indol-S-carboxilato, 9d foi preparado deacordocom Exemplo 1a, Etapa H.
' F. Ácido 1-(4-cianofenil)-indol-5-carboxílico, 9e e ácido 1-(4- carbamoil-fenil)-indol-S-carboxílico, 9f. Uma mistura de metil 1-(4- cianofenil)-indol-S-carboxilato, 9d (1568 mg, 0,57 mmol) e LIOH (54 mg, 2,26 mmol) em THF (4 mL) e H2O (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 dias. Uma solução aquosa de HCL 10% foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH = 3 — 4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl aquoso, secada com NasSO, e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 4 a 8% MeOH/CH2CbL) resultou em 9e (75 mg), seguido de 9f (27 mg).
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9d e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários:
o o o o oo oO ADS Oo
N N N N o, o O O Os O HJN NH? Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1159 4-[5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila MS m/z (M+H”) 497 1171 4-[5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ' ilkearbonil)-1H-indol-1-i|benzamida MS m/z (M+H*) 515 1133 4-[5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- . ilkcarbonil)-1H-indol-1-illbenzonitrila MS m/z (M+H*) 497 ' 1109 2-[5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila MS m/z (M+H*) 497 1182 2-[5-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila MS nm/z (M+H*) 497 1113 3-[5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila MS m/z (M+H*) 497 1177 3-[5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol-1-il]benzamida MS m/z (M+H*) 515 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9b, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, Prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 4-[5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilazetidin-1-il)carbonil)- 1H-indol-1-il]benzonitrita MS m/z (M+H*) 490 588 2-[5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)- 1H-indol-1-il]benzonitrila MS m/z (M+H*) 490 3-[5-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-il)carbonil)- 1H-indol-1-ii]|benzamida MS m/z (M+H*) 508 Exemplo 9e no H NQÇ alo o ã E O “om À NO: + Ô.
K3PO,, Cul NO a OE N CF; — folueno = 110º s . E) 9h E F3e 9 LioH LiOH . HO, THF HzO, THF o - o HO” “oo Oo AQ s N O i %* E 9 G.
Etil 1-(3-triluorometil-fenil)-1TH-indazol-5-carboxilato, 9i e etil 1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5-carboxilato, 9j.
Uma mistura de etil 1H-indazolt-S-carboxilato = 9g — (150 mg 079 mmol, 1-bromo3 triluorometilbenzeno 9h (0,13 mL, 0,95 mmol), Cut (22,5 mg, 0,12 mmol), trans- N, Ndimetilcicloexano-1,2-diamina (0,056 mL, 0,36 mmol), e KsPO, (0,37 9, 1,74 mmol) em tolueno (1,5 mL) foi aquecida a 110ºC durante 16 horas.
A mistura de reação foi diluída com CH2CI> e filtrada.
A solução foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 10% —EtOAc/heptano) para 9i resultar em (190 mg), seguido de 9j (37 mg). H.
Ácido 1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-S5-carboxítico, 9k e ácido 1-(3-trifluorometil-fenil)-1H-indazol-5-carboxílico, 91. 9k e 91 foram preparados de acordo com Exemplo 1b Etapa L a partir de 9i e 9j respectivamente. Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 9e e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos intermediários: o o
N N OCF; OCF; Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 8 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, . 10 —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados ' 1080 |5-((3-14-(1,3-Tiazol-2-licarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)Yfenil]-1H-indazol MS m/z (M+H*) 541 - 1374 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilkcarbonil)-1-[3-(trifluorometóxi)fenil]-1H-indazo] MS m/z (M+H”) 557 1376 — |[5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2-[3-(trifluorometóxi)fenil]-2H-indazo! MS m/z (M+H*) 557 1419 |[5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilxcarbonil)-1-[3Ktrifluorometil)fenil]|- 1H-indazol MS m/z (M+H*) 541 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)-2-[3-(trifluorometiNfenil--2H-indazo! MS m/z (M+H*) 541 1422 |5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-2-[3-(triluorometóxi)fenil]-2H-Indazol MS m/z (M+H*) 557 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 98B, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 575 5-((3-[4-(Fenilcarbonil) piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1- [4-(trifluorometil)fenil]-1 H-indazo] [O es 576 5-(13-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1- [3-(trifluorometóxi)fenil])-1H-indazol Exemplo 9f o o o Oo K3CO; OOo LiOoH oo O MeOH HO, THF O : fm E o E) 2 90 Med CON |. Metil 1-(4-ciano-3-fluorofenil)-indol-S-carboxilato, 9m foi ' preparado de acordo com o exemplo 9e Etapa H. . J.
Metil 1-(4-ciano-3-metoxifenil)-indol-S-carboxilato, 9n.
Uma solução de 95 mg (0,32 mmol) do composto 9m foi combinada com ' 120 mg (0,87 mmol) de K;CO; em 8 mL de MeOH e aquecida a 75 ºC durante 5h.
A mistura foi resfriada, diluída com água, e extraída com CH2Clz.
A solução orgânica foi concentrada para resultar em 100 mg (100%) de 9n como um sólido branco.
K.
Ácido 1-(4-ciano-3-metoxifenil)-indol-S-carboxílico, 93 e ácido 1-(4-carbamoil-fenil)-indol-S-carboxílico, 90. Uma mistura de 100 mg(0,33 mmol) do composto 9m e LiIOH (31 mg, 1,3 mmol) em THF (4 mL) e HO (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias.
Uma solução aquosa de HCL 10% foi adicionada à mistura de reação para ajustar o pH = 3-4, A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl aq., secada com Na-SO, e concentrada para produzir 980 mg (94%) do composto 90 como um sólido branco.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1115 2-Metóxi-4-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila [O ESTATE 633 2-Metóxi-4-[5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iiJazetidin-1- iBcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrila fa o | Exemplo 9qg o ADS -s* Coreneo, PAEDA dE Fo TS MW Sp bai . o Memo OD O . FAO, N N or ' 5 L.
Etil 2-(tiazol-2-il)benzo[d]tiazol-6-carboxilato, 9q.
Uma . mistura de etil 2-bromo-benzotiazol-6-carboxilato tw (150 mg, 0,53 mmol), 2- tributilestanilazol 9p (0,25 mL, 0,79 mmol), e PA(PPh3)4 (30 mg, 0,03 mmol) em dioxano (2 mL) foi aquecida até 130ºC durante 30 min sob micro-ondas.
A mistura de reação foi diluída CH2CL, lavada com NaHCO; aquoso, secada com NazSO,, e concentrada.
A purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, % EtOAc/heptano) resultou em 9q (130 mg). M.
Ácido 2-(tiazol-2-il)benzo[djtiazol-6-carboxílico, 9r.
Etil 2- fenil-benzotiazol-S-carboxilato 9q (130 mg, 0,45 mmol) foi agitado com LIOH (43 mg, 1,8 mmol) em THF (4 mL) e HO (2 mL) durante 6 h.
Uma solução aquosa de HCI 1N foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 3-4. À mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl, secada com Na2SO, e concentrada para produzir 9r (110 mg). Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 9g e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos intermediários Ss = "oo Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os —méiodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1210 [2-(1,3-Tiazol-2-i1)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzotiazol fa o | 2-Piridin-2-il-6-([3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ' illazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzotiazo! - Eem . - MeO, O HO O + No os at gu E N.
Metil 2-(pirimídin-2-11)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-8- carboxilato, 9u.
Uma mistura de metil 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-8- carboxilato 9s (100 mg, 0,44 mmol, 2-bromopirimidina 9t (77 mn, 0,48 mmol), e Et3N (0,13 mL, 0,92 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura de reação purificada resultou no bruto 9v (187 mg). M.
Ácido 2-pirimidin-2-iN)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-8- carboxílico, 9v.
O composto 9u (187 mg, 0,44 mmol) foi refluxado com NaOH 3N aquoso (0,25 mL mg, 0,75 mmol!) em THF (6 mL) de um dia para o outro.
Uma solução concentrada de HCI foi adicionada à mistura para o ajustar o pH em 3-4. A mistura resultante foi concentrada para resultar em 9v(350mg)comoo sal tris-HCI.
ESA ASSES AREAS AAA LEA 209/486 Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 9, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção:
2-Pirimidin-2-11-8-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina Exemplo 9i Mei o com DOG, DMAP, MeO -O o & + Õ CH;Ch EO NH? NH? Iw sx 9 Meo. . HOAc E NaOH Ro, & “— OO “So : N sz Saa ' N.
Metil 3-amino-2-benzoilamino-benzoato, 9y: A uma solução de 500 mg (3,0 mmol) de metil 2,3-diaminobenzoato 9w e 730 mg (6,0 mmol) de ácido benzoico 9x em 8 ml. de CH2Clz foram adicionados 620 mg (3,0 mmol) de dicicloexil carbodiimida (DCC) e 4 mg (0,033 mmol) de DMAP.
A reação foi agitada de um dia para o outro e o sólido foi removido por filtração.
O sólido foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica- gel, 10 a 30% gradiente de EtOAc em heptanos) para produzir 220 mg (27%) de metil 3-amino-2-benzoilamino-benzoato, 9y.
MS m/z (M+H*) 271,2 O.
Metil 2-fenil-1AH-benzo[d]imidazol-7-carboxilato, 9z.
Uma solução de 810 mg (3,0 mmol) de metil 3-amino-2-benzoilamino-benzoato 9y em 15 mi de ácido acético foi aquecida até 125 ºC durante 1,5 h.
A reação foi resfriada e vertida em gelo/água.
A camada aquosa foi alcalinizada com NaHCO; e extraída com CH2Ch.
A solução orgânica foi seca com NasSO, e —evaporada para fornecer 540 mg (71%) de metil 2-fenil-1H-benzo[d]imidazo!- 7-carboxilato, 9z.
MS m/z (M+H*) 253,2
P. Ácido fenil-lH-benzo[d]imidazo!-7-carboxílico, 9aa. Uma mistura de 540 mg (2,1 mmol) de metil2-fenil-1H-benzo[d]imidazo!-7- carboxilato 9z e 3 mL (9 mmol) de NaOH aquoso 3N foi submetida a refluxo em 8 mL de THF de um dia para o outro. Após o resfriamento, a mistura foi vertidaem água gelada e acidificada com HC! conc. O sólido resultante foi fittado e seco para produzir 440 mg (86%) de ácido fenil-1H- benzo[d]imidazo|l-7-carboxílico, 9aa. MS m/z (M+H*) 238,9. Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 9i, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos intermediários: OH oH OH OH oH oH OH o o o o o o
NH NH NH NH NH NH NH NE NA NA NA == N=; NA —N 7 Cc cr F F 7 oH oH oH oH ow o o o o ' NH NH NH NH NH “S N= N= = N= >» >: —
F
Á S NZ F [e] Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 608 2-(2-Clorofenil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 500,3 2-(3-fluorofenil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)- 1 H-benzimidazol MS m/z (M+H”) 484,3
Nome do Cp e Dados 602 2-(4-Fluorofenil)-4-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1ilicarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 484,3 607 2-(4-Clorofenil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 500,3 2-Fenil-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 466,3 1389 2-(3-Clorofenil)-7-(f3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 507,2 1399 2-Furan-2-il-7-((3-[4-(1 3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo! - MS m/z (M+H*) 463,2 1390 2-Fenil-7-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- ' 1illcarbonil)-1H-benzimidazo| . MS m/z (M+H*) 473,2 1387 2-Piridin-4-l-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- . iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 474,3 1252 2-Furan-2-il-7-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 463,3 1255 2-Fenil-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin- 1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo! MS mz (M+H*) 463,3 1388 2-(2-Fluorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 491,2 1391 2-(3-Fluorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H”) 1393 2-4-Fluorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 491,2
Nome do Cp e Dados 1394 2-(2-Clorofenil)-4-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1 H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 507,2 1290 2-(4-Clorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 507,2 980 2-Benzil-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazol MS m/z (M+H*) 487 989 2-(2-fluorbenzil)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazol MS m/2 (M+H*) 505,2 2-(3-Fluorobenzil)-7-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarboni)piperazin-1- ilJazetidin-1-il;kcarbonil)-1H-benzimidazo| - MS mz (M+H*) 505,2 991 2-(4-Clorobenzil)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- . iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H”) 521,2 1461 2-(Piridin4-ilmetil)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- : iljazetidin-1-il)carbonil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 488,2 Exemplo 9j MeO. cor MEO O o HATU, TEA, NH2 DMF NH o EO
E F F E) gcc 9dd sa Meo NaOH, —HOÇLO P-TSA, xyleno N HÃO, THF mz Bo EX. See aff Q. Metil 2(4-fluoro-benzoilamino)-3-hidróxi-benzoato, 9dd. Uma solução de 1,0 g (4,9 mmol) de metil 2-amino-3-hidroxibenzoato 9bb, 1,03g (74 mmol) de ácido 4-fluorobenzoico 9cc, 10 mL DMF e 29 mL (206mmol) deTEA foi colocada em um frasco e agitada durante 10 min. HATU (7,4 mmol, 2,8 9) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro. À mistura de reação foi vertida em água e extraída com EtOAc. Os orgânicos foram lavados com água e salmoura e o solvente foi evaporado para produzir 1,2 g do produto bruto, 2-(4fluorbenzoilamino)-3-hidróxibenzoato de metila, 9dd, que foi usado sem purificação. MS m/z (M+H*) 290,1. R. Metil 2-(4-fluorofenil)benzo[d]oxazole4-carboxilato, 9ee. Metil 2-(4-fluorobenzoilamino)-3-hidróxi-benzoato 9dd (7,4 mmol, 1,2 g bruto) e 1,3 g (7,5 mmol) de ácido toluenossulfônico foi refluxado em 10 mL de xileno de um dia para o outro. Após o resfriamento, NaHCO; saturado foi adicionado e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. O solvente orgânico foi evaporado para resultar em 1,1 g (55%) de metil 2-(4- fluorofenil)benzo[d]oxazo|-4-carboxilato, 9ee. MS m/z (M+H*) 272,0. S. Ácido 2-(4-fluorofenil)-benzof[d]Joxazol-4-carboxílico, 9ff. Uma mistura de 1,1 g (4,0 mmol) metil 2-(4-fluorofenil)benzo[d]oxazo|-4- ' carboxilato 9ee e 3,7 mL de NaOH 3N aquoso em 10 mL de THF foi . 15 —refluxada de um dia para o outro. Após o resfriamento, a mistura de reação foi vertida em água e acidificada com HCI conc. O sólido resultante foi filtrado e secado para produzir 830 mg (79%) de ácido 2-(4-fluorofeni!)- - benzo[d]oxazol-4-carboxílico, 9ff. MS m/z (M+H”) 258,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9j, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: OH OH OH OH OH oH o o o o o
XXX E LX
O DD OD O O = Cc [e] oH OH OoH OH OH «eNceleaNsaNsa o ks) o
OQ OO OO Cc! Cc F F
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1154 2-Fenil-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- iNcarbonil)-1,3-benzoxazo! RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,32 (m, 2H); 7,95 (m, 2H); 7,85 (m, 1H); 7,71-7,49 (m, 5H); 4,85-4,44 (bm, 3H); 4,15-3,91 (bm, 3H); 3,23 (bm, 3H) MS m/z (M+H*) 474,2 1254 2-(3-Fluorofenil)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H”) 492,1 ' 1282 2-(4-Fluorofeni!)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ii)carbonil)-1,3-benzoxazo| ' MS m/z (M+H*) 492,1 . 1238 2-(3-Clorofenil)-7-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il;)carbonil)-1,3-benzoxazol : MS m/z (M+H*) 507,9 1380 2-(4-Clorofenil)-7-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ifkcarbonil)-1,3-benzoxazo]l RMN H' (400 MHz, CDCI;3): 5 9,05 (bs, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,2 (m, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,66 (t, 3H); 7,44 (t, 1H); 4,69-4,52 (m, 1H); 4,44 (m, 2H); 4,10 (bm, 2H); 3,20 (m, 4H). MS m/z (M+H”) 507,9 1190 2-Fenil-4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H*) 474 1193 2-(2-Fluorofenil)-4-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iIjazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS m/z (M+H*) 492,2 1257 2-(4-Fluorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazo! MS m/z (M+H*) 492,2 1173 2-(2-Clorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonilpiperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzoxazo!
| MSsmz(MHHY5082 1191 2-(3-Clorofenil)-4-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1,3-benzoxazo! MS m/z (M+H*) 508,2 1220 2-(4-Clorofenil)-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ifkcarbonil)-1,3-benzoxazo! MS m/z (M+H*) 508,9 1237 — |2-Fenil-7-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ifcarbonil)-1,3-benzoxazo! MS m/z (M+H*) 474,2 1251 2-Piridin-3-il-4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-iBkcarbonil)-1,3-benzoxazol MS rm/z (M+H*) 475,1 Exemplo 10 fe) . N (COCI), DA . N CH>2Cl, DMF vZ EM NH F Ss OH A EN, CHzCk . FT FT 10a 10b - À Ss.
N TX ; O ! S F o Cp 323 A. Cloreto de 6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2-carbonila, 10b. Ao compostos 10a (0,13 g, 0,53 mmol) em CH2Cb (5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado (COCIN)2 (0,051 mL, 0,58 mmol), seguido de 2 gotas deDMF.A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi então concentrada para resultar no composto 10b que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. B. 1-(1,3-Tiazol-2ilcarbonil)-4-(14[6-(trifluorometil)-1-benzo tiofen-2-il]carbonil)azetidin-3-il)piperazina. A uma solução do composto 5e (60 mg,0,24 mmol) e Et3N (0,08 mL, 0,58 mmol) em CH2Chb (3 mL) a 0ºC foi adicionada uma solução do composto 10b (0,53 mmol) em CH;Ckb (1. mL). À reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante 4,5 h,
diluída com CH;Cb, e lavada com NaHCO; aq.
A camada orgânica foi submetida a secagem com NazSQ, e concentrada a vácuo.
A purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 3% MeOH/CHCl) produziu o composto 323. RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz 1H),7,89(dJ=3Hz, 1H), 7,74(s, 1H), 7,62 (d, 1=8,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,95-3,89 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,55 (bs, 4H). MS m/z (M+H*) 481. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 10 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados ' 324 1-(1[3-Cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- il|carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazina ' RMN H1 (400 MHz, CD;OD): 5 8,13 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,55(d, J= 3 ' Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,22 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS rm/z (M+H*) 515 325 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[6-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2- ill|carbonil-azetidin-3-i)piperazina RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,15 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (bs, 1H), 3,77 (bs, 1H), 3,51 (bs, 2H), 3,34 (m, 1H), 2,60- 2,30 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 474 686 3-Metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-6-(trifluorometil)tieno[2,3-b]jpiridina MS m/z (M+H*) 496 749 3-Metil-2-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-6-(trifluorometil)tieno[2,3-bjpiridina MS m/z (M+H*) 496 801 1-(14[3-Cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonilHazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2- (triluorometil)piperazina MS m/z (M+H*) 583,0
Nome do Cp e Dados 833 4-(14[3-Cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- ilcarbonil-azetidin-3-i1)-1-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2- (trifluorometil)piperazina MS m/z (M+H*) 583,0 778 1-(1-f[3-Cloro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- iljcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)-2- (triluorometil)piperazina RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 2,13 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,41 (d, J=47,2 Hz, 1 H), 2,8-3,3 (m, 2,5 H), 3,69 (d, J = 13,7 Hz, 0,5H), 3,98-4,42 (m, 4 H), 4,51 (t, J = 13,4 Hz, 0,5 H), 5,27-5,54 (m, 1 H), 6,93 (br. s., 0,5 H), 7,83 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,88 (br. s., 1 H), 7,97 (t J=86,8 Hz, 1 H), 8,11 (d J=8,8 Hz, 1 H), 842(s, 1 H) MS m/z (M+H*) 583,0 Exemplo 190a . o 1) SOC 1 FR F. e SoH Clorobenzeno Oo + N P . 2) MeOH FaC' OMe —F3C OMe F3C F 10c 10d 10e LiOoH | LioH THF, HO THF, HO : F. P o
OS F5C Ss om F3C Ss H 10f 10g C. Metil 3-cloro-5-fluoro-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- carboxilato, 10d e metil 3-cloro-6-trifluorometil-7-fluoro-benzo[b]tiofeno- 2-carboxilato, 10e. Uma mistura de ácido 3-fluoro-4-(trifluorometil)-cinâmico 10c (1,5 g, 86,4 mmol), SOCk (2,33 mL, 32 mmol), DMF (0,05 mL, 0,64 mmol), e piridina (0,05 mL, 0,64 mmol) em clorobenzeno (5 mL) foi aquecida até refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em MeOH (5SOmL) e agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A solução foi concentrada, diluída com CH2CL2 e lavada com H2O. A solução orgânica foi secada com Na2SO, e concentrada. A recristalização com heptanos, seguida por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2% EtOAc/heptano) produziu 10d (580 mg) e 10e (380 mg).
D. Ácido 3-cloro-5-fluoro-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico, 10f. Metil 3-cloro-5-fluoro-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- carboxilato 10d (180 mg, 0,58 mmol) foi agitado com LiOH (55 mg, 2,3 mmol) em THF (5 mL) e HO (2,5 mL) durante 4 h. Uma solução aquosa de HCl 1N foi adicionada à mistura para ajustar o pH para 3-4. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2x). A solução orgânica foi lavada com NaCl aquoso, secada com NazSO, e concentrada para produzir 10f (150 mg) E. Ácido 3-cloro-6-trifluorometil-7-fluoro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico, 10g. O composto 10g foi preparado a partir de 10e seguindo o procedimento descrito na Etapa D acima. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 10 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, ' prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: . 15 o 666 |1-(14[3-Cloro-5-fluoro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- . illcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina
E 1-(1[3-Cloro-5-fluoro-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2- illcarbonilBazetidin-3-ii)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina
SS SA 670 |1-(14([3-Cloro-7-fluoro-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina | een o | 1-(14[3-Cloro-7-fluoro-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonily)azetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina [7 EEE |
Exemplo 10b cl cl cl a F Ss ow eNÊ"s DMF, CH2Cb F Ss ao F s 10h CFs ag o) Fa 10x & Fm 2 o CF, FO N NETO + N ADROO — & e a “CF; CL A a EISN, HOR O cpsm O cpsom F. Ácido 3-cloro-S-trifluorometil-6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico, 10h e ácido 3-cloro-6-fluoro-7-trifluorometil-benzo[b]tiofeno- 2-carboxílico, 10i. Os compostos 10h e 10i foram preparados de acordo com Exemplo 10a, usando-se ácido 4-fluoro-3-(trifluorometil)-cinâmico em lugar de10c, e foram obtidos como uma mistura -2:1.
. G. Cloreto de 3-cloro-S-trifluorometil-6-fluoro-benzo[b] tiofeno-2-carbonila, 10j e cloreto de 3-cloro-6-fluoro-7-trifluorometil- ' benzo[b]tiofeno-2- carbonila, 10k. Os compostos 10j e 10k foram - 10 preparados de acordo com Exemplo 10a a partir delO0h e 10i, e foram obtidos como uma mistura -2:1.
H. 1-(14[3-Cloro-6-fluoro-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- ilalcarbonil)azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 901, e 1-(1-([3-cloro-6-fluoro-7-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 902. O composto 901 e o composto 902 foram preparados de acordo com o Exemplo 10 a partir de Se bis sal de HCI (0,31 mmol, 150 mg), a mistura de 10j e 10k (0,24 mmol, 76 mg), e Et;N (1,44 moles, 0,2 ml) em 7 ml de CH2Chl. O procedimento e purificação por cromatografia em coluna flash (sílicagel, 2% de MeOH/CH;Cbk) prouziu 50 mg (39%) do Cp 901 seguido de 18 mg (14%) de Cp 902. Cp 901: MS m/z (M+H*) 533. Cp 902: MS m/z (M+H*) 533.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 10b, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
1-(14[3-Cloro-6-fluoro-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina
Co Es TRAS 697 1-(14[3-Cloro-6-fluoro-7-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarboniltazetidin-3-iI)-4-(1,3-tiazol-4-iicarbonil)piperazina O [en | Exemplo 11 a AO apl E.
JHC NH EN, CH;Cl7 Td | S 1 Mb es o N S EtyN, CHCla N S Ú ne Cp 326 o : A. 144-[1-(6-Bromo-3-cloro-benzo[b]tiofeno-2-carbonil)- . azetidin-3-iN-piperazin-1-11)-2,2,2-trifluoro-etanona, 11b.
A uma solução do composto 1g (0,19 g, 0,681 mmol) e Et3N (0,51 mL, 3,67 mmol) em CH;Ckb (4ml) a 0ºC foi adicionada uma solução do composto 11a (preparada de maneira análoga àquela do composto 10b do exemplo 10) (0,689 mmol) em CH2Cb (2 mL). A mistura de reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente durante 18 h.
A mistura de reação foi diluída com CH>Cb e lavada com NaHCO; aquoso.
À camada orgânica foi submetida a secagem com NaSO, e concentrada a vácuo.
Purificação por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 3% de MeOH/CH2CI2) produziu o composto 11b (0,3 g). B. (6-bromo-3-cloro-benzo[b]tiofen-2-i1)-(3-piperazin-1-il- azetidin-1-il)-metanona, 11c, Uma solução do composto 11b (03 9, 0,59 mmol) em EN (1 mL) e MeOH (9 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias.
A seguir, a solução foi concentrada para produzir o composto 11c, que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
C. —141-I(6-Bromo-3-cloro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJaze- tidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 326. A uma mistura do composto 11c (0,2 mmol), composto Sc (31 mg, 0,24 mmol), e EtN (0,08 mL, 0,58 mmol) em CH.Cl (3 m!) à temperatura ambiente foi adicionado HATU(91mg,0,24 mmol) A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.
Ela foi diluída com éter dietílico, lavada com NaHCO; aq. e NaCl aq., secada com NaçSO;,, filtrada e concentrada.
A purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 3% MeOH/CH2Cb) resultou no composto 326 (57 mg). RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 7,98 (s, 1H), 7,88 (dJ=3Hz 1H),7,75(d,J=8,6Hz, 1H), 7,61 (d J= 8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3 Hz, 1H), 4,53 (bs, 1H), 4,44 (bs, 1H), 4,30 (bs, 2H), 4,21(bs, 1H), 4,13 (bs,1H), 3,89 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 525/527/529. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o . 15 Exemplo 11 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados onhecidos pelos versados na técnica, i prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: - Nome do Cp e Dados 327 1-(1,3-Tiazol-2-iicarbonil)-4-(1 ([4-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen- 2-illcarboniljazetidin-3-ilpiperazina RMN H' (400 MHz, CDs;OD): 5 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3Hz, 1H),7,51 (t J =7,8 Hz, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 2,56 (bs, 4H). MS m/z (M+H*) 481 328 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[7-(trifluorometil)-1-benzotiofen- 2-illcarbonilazetidin-3-i)piperazina MS nmn/z (M+H*) 481 329 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[7-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2- il|carboniljazetidin-3-il)piperazina RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,51 (tt J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,60 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,94 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 3,51 (bs, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,60-2,30 (m, 4H).
SATA ERRAR NASCE ELAS, 222/486 Nome do Cp e Dados Po TmMsme (MD ATA 330 1-(Fenilcarbonil)-4-(14f4-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonilazetidin-3-i)piperazina RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,84 (s, 18), 7,71 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (m, 5H), 4,59 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,79 (bs, 1H), 3,51 (bs, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,60-2,30 (m, 4H). MS m/z (M+H”) 474 331 141-[K6-Bromo-3-cloro-1-benzotiofen-2-il)carboniljazetidin-3-i)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 518/520/522 332 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)- 4-(1 4[7-(trifiuorometil)-1-benzotiofen- 4-illcarboniljazetidin-3-il)piperazina RMN H'º (400 MHz, CDzOD): 5 8,80 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (d, J =7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,6 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,12 (bs, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,82 (bs, 1H), 3,35 (m, . 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 481 333 1-1-[(6-Bromo-3-cloro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin- ' 3-iN)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H* (400 MHz, CDz3OD): 5 8,80 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,21 (bs, 1H), 4,12 (bs, 1H), 4,10 (bs, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,81 (bs, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,50- 2,30 (m, 4H). MS m/z (M+H”) 525/527/529 334 1-(1,3-Tiazol-2-itcarbonil)-4-(1 ([4-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen- 2-illcarbonilazetidin-3-i)piperazina RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,80 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (t J =7,6 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,10-3,80 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 481 335 1-(14[3-Cloro-6-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,80 (d, J = 2Hz, 1H), 8,13 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,2 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,31 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,33
Nome do Cp e Dados (m, 1J), 2,55 — 2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H) 515 336 1-(14[3-Cloro-6-(triluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarboniljazetidin-3-i1) 4-(fenilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 508 337 1-(1,3-Tiazol4-ilcarbonit)-4-(14[6-(trifluorometil)-1-benzotiofen- 2-illcarbonilazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H”) 481 1-(14[3-Metil-S-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2- il|lcarboniltazetidin-3-il)-A(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H") 488 543 141-[(3-Cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 458 516 11-[6-Fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina ' MS m/z (M+H*) 438 - 908 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1 4[5-(trifluorometil)-1-benzotiofen- 2-i|carbonitazetidin-3-ilpiperazina : MS m/z (M+H*) 481 897 1-(14[3-Metil-5-(triluorometil)- 1-benzotiofen-2- illcarboniltazetidin-3-i)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 495 898 1-(14[3-Metil-5-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonifazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 405 141-[(3-Cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 465 141-[(3-Cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 465 810 1414(3-Cloro-6-fluoro-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)- 4-(piridin-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 459 742 141-[(6-fluoro-3-metil-1-benzotiofen-2-il)carboniljazetidin-3-1)- 4-(1,3-tiazol4ilcarbonil)piperazina
[LL msm A 684 141-(6-Fluoro-3-metil- |-benzotiofen-2-il)carboniljazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina
A A Exemplo 12 o sh x o E < q Na 128 TN N VOa,00 geme DO o micro-ondas o Ccp313 Cp 338 1-61-[(5-Fenilnaftalen-2-il)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina, Cp 338. Uma mistura do composto 313 (48 mg, 0,1 mmol), composto 12a (24 mg, 0,2 mmol), K2CO;3 (27 mg, 0,2 mmol) e — Pd(dpp0CI.CH2CIz (4 mg, 0,005 mmol) em EtOH (1 ml) e HO (0,2 ml) foi aquecida em um reator de micro-ondas a 130ºC durante 30 minutos. À - mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com CH2Cb, e lavada com H2O. A camada orgânica foi submetida a secagem com Na2SO, e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia em coluna rápida (sílicagel, 3% MeOH/CHzCb) resultou no composto 338 (28 mg). RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (t J = 9,6 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,66-7,43 (m, 9H), 4,52 (bs, 1H), 4,504,20 (m, 4H), 4,16 (m, 1H), 3,88 (bs, 1H), 3,83 (bs, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 483.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 12 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 339 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-[(6-fenilnaftalen-24)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina
Nome do Cp e Dados 340 7-Fenil-3-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkecarboniNquinolina MS m/z (M+H”) 477 341 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((6-[4-(trifluorometil)fenil]-1-benzotiofen- 2-ilkcarboniN)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 550 342 141-I(6-Fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CD30D): 58,05 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 3H), 7,49-7,36 (m, 8H), 4,58 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,92 (bs, 1H), 3,76 (bs, 1H), 3,49 (bs, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,60-2,25 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 482 Exemplo 13 oDH (é >. oH À - 1 O cr. í Br 12 <T o í Cs <> n s PatdppNCIz CHzCha, S 7 o K2CO;, EIOH, HO o micro-ondas Cp 326 Cp 343 1-(1-[(3-Cloro-6-fenil-1-benzotiofen-2-il)carboniljazetidin-3- 11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 343. O composto título foi preparado de maneira análoga àquela do composto 338 do Exemplo 12, usandose 1 equivalente do composto 12a, e substituindo-se o composto 326 pelo composto 313. A reação foi aquecida em um reator de micro-ondas a 120ºC por 20 min.
RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 8,01 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 4,54 (bs, 1H), 4,46 (bs, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,89 (bs, 1H), 3,84 (bs, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 523. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 13 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 344 1-(1-[(3-Cloro-6-fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 516 (M+H*). 345 1-(1-[(3-Cloro-6-fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-d4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 523 591 1-(Fenitcarbonil)-4-(14[3-fenil-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen- 2-illcarbonilkazetidin-3-iNpiperazina MS m/z (M+H*) 550 515 1-(14[3-Ciclopropil-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2- illcarboniljazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS rm/z (M+H*) 514 511 1-(1413-(2-Metilprop-1-en-1-il)-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen- 2-illjcarboniljazetidin-3-i1)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 528 Exemplo 14 Os - 8 oH Fx O o : MOO ao So AO SA — Pd(dpphck.CHxCh Z NayCO;, dioxano, HO ' Br 80º Cp 322 Cp 346 1Fenilcarbonil)-4-(1-[(5-feniltiofen-2-il)carboniljazetidin-3- ilpiperazina, Cp 346. Uma mistura do composto 322 (40 mg), do composto 12a (16 mo), Pd(dppfN)Cl2. CH2Cl2 (8 mg), e Na2CO;3 (19 mg), em uma mistura de dioxano(0,8ml!)/ água (0,2 ml), foi colocada em um frasco tampado e aquecida a 80ºC durante 4 horas. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, S%,MeOH/EtOAc) para resultar no composto 346 (17 mg). MS m/z (M+H*) 432,6.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 14 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 347 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2- ifcarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 500,0 924 1-Acetil-S-fenil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina MS m/z (M+H*) 530,0 7 1-Acetil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- T-il)carbonil)-6-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetraidroquinolina MS m/z (M+H*) 598,0 919 1-Acetil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilkcarbonil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4- tetraidroquinolina MS m/z (M+H*) 598,0 920 1-Acetil-6-(S-clorotiofen-2-i1)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4- tetraidroquinolina MS m/z (M+H*) 570,1 ' 1157 1-(14[4-(4-fluorofenil)tiofen-2-ilJcarbonilazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina . MS m/z (M+H*) 457,0 1160 1-(14[4-(3-FluorofeniNtiofen-2-il|carboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 457,0 1321 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[3-(trifluorometil)feniI)tiofen- 2-illcarbonil)azetidin-3-il|piperazina MS rm/z (M+H*) 507,0 605 1-(1-[(5-Fenil-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 466 7-(3-Fluorofenil)-S5-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iNazetidin- T-iNcarbonil)-1H-indol MS mz (M+H*) 483 1342 1-(1-IK5-Fenil-1-benzofuran-2-il)carbonilJazetidin-3-i)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 473
Nome do Cp e Dados
1343 1-(1,3-Tiazol-2-iicarbonil)-4-[1-(15-[3-(trifluorometil)fenil]-1- benzofuran-2-il)carbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 541
1059 1-(14[4-(3-fluorofenil)-S-metiltiofen-2-il|carbonil)azetidin-3-1!)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 471
1351 1-[1-((5-Metil-4-[3-(trifluorometiNfeniiJtiofen-2- ilkcarbonil)azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 521 7-(3-Fluorofenil)- 1-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ikcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 504
1101 7-(4-Fluorofenil)-1-metit-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 504 1-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-il)carbonil)-7-[3-(trifluorometil)Yfenil)-1 H-indol MS m/z (M+H*) 554
' 1352 1-[1-(f4-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]tiofen-2- ilkcarbonilN)azetidin-3-11]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina S MS m/z (M+H*) 521
1353 1-(14[5-(4-Fluorofenil)-4-metiltiofen-2-il|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina
1065 1-(14[5-(3-Fluorofenil)-4-metiitiofen-2-il|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*)
1354 111-((4-Metil-5-[3-(trifluorometil)fenilftiofen-2- ilkcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 521 7-(3-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNlazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 490
1096 1-(14[4-(4-Fluorofenil)-S-metiltiofen-2-iljcarbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 471
Exemplo 14a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 14, e substituindo-se o Cp 682 do Exemplo 5 pelo Cp 322 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1075 5-(4-Fluorofenil)-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CDCIz): 5 7,93 (ar, 1H); 7,82 (ar, 1H); 7,76 (ar, 1H); 7,64 (m, 2H); 7,46 (m, 2H); 7,15 (m, 2H); 4,47-4,1 (bm, 6H); 3,82 (b, 2H); 2,5 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 504,1 5-(2-Fluoropiridin-3-il)-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indo! RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,09-7,97 9m, 2H); 7,88 (ar, 1H); 7,82-7,72 (m, 2H); 7,42 (ar, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,62 (bm, 1H); 4,48 (bm, 1H); 4,35 (bm, 2H); 3,96 (bm, 2H); 3,14 (m, 4H); 2,44 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 505,2 - 1175 5-(5-Metoxipiridin-3-il)-3-metil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 517,2 3-Metil-5-(1-metil-1H-pirazol-5-i1)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 490,2 Exemplo 14b Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 14, e substituindo-se o Cp 792 do Exemplo 5 pelo Cp 322 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção:
1204 6-(4-Fluorofenil)-2-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol | * Exa Em 1241 6-(1-Metil-1H-pirazol-5-iI)-2-(f3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iNazetidin-1-il)carbonil)-tH-indo! o feat | 1244 6-(2-Fluoropiridin-3-11)-2-((3-[4-(1 ,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iijazetidin-1-ilkcarbonit)-1H-indol ea 1211 6-(3,5-Dimetilisoxazol-4-1)-2-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-iNcarbonil)-1H-indol E La 1196 6-(5-Metoxipiridin-3-if)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo! o Ea Exemplo 14c : Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o . Exemplo 14, e substituindo-se o Cp 864 do Exemplo 5 pelo Cp 322 e S — substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: 1213 5-(4-fluorofenil)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-itkcarbonil)furo[2,3-b]piridina io | S-Fenil-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)furo[2,3-b]piridina
ES Exemplo 14d Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 14, e substituindo-se o Cp 315 do Exemplo 5 pelo Cp 322 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de ! 1 i | purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: 1443 5-Fluoro-2-((344-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-ilcarbonil)-1H-benzimidazol EEE o 1476 S-(2-Fluoropiridin-3-i1)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- | H-benzimidazo] Of o 1303 2-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iNcarbonil)-5-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1 H-benzimidazo]l CO ia o 1294 S-(4-fluorofenil)-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)- 1 H-benzimidazol; CO item o Exemplo 15 O SOS 152 SP é ' Ss AD PA(PPh3) Ch, Cul Õ XY TEA:THF (1:4), 40 ºC ' Cp 322 Cp34s 1-(Fenilcarboni!)-4-(1-[[5-(feniletinil)tiofen-2-il]carbonil) azetidin-3-il)piperazina, Cp 348. A uma solução do composto 322 (100 mg), do composto 15a (0,48 mmol, 0,05 ml), Cul (4,4 mg), e PA(PPha)2Ckb (18 mg) em THF (1 ml!) foi adicionado TEA (0,25 ml) e a mistura foi aquecida a 40ºC durante 1 hora.
A reação foi diluída com EtOAc e água.
Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 5% MeOH/EtOAc) para produzir o composto 348 (75 mg). MS m/z (M+H*) 456,6.
Exemplo 16 o EA eme DR Sã Y SD Cp 348 Cp 349 1-(Fenilcarbonil)-4-(1€4[5-(2-feniletil)tiofen-2- illcarboniljazetidin-3-il)piperazina, Cp 349. A uma solução do composto 348 (30 mg) em EtOH (20 ml) foi adicionado Pd/C a 10% (10 mg) e a mistura foisubmetida à hidrogenação (0,31 MPa (45 psi) Ho) durante 1,5 horas. À mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para resultar no composto 349 (30 mg). MS m/z (M+H*). Fsticição. 7 no) AX TFA, DCM
A OO cra1s O HATU, TEA, DCM Da TE DA ao o. OO" (ODreoot AÇO 17a o Cp 350 9 A. G6-((3-[MFenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-iN)carbo- nil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, 17a. A uma solução do composto 319 (500 mg) em CH2Cl; (6 mL) foi adicionado TFA (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 1,5 h e foi então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com CH2Cl; e tornado básico com a solução aquosa de NaOH 2N. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com K,CO;zanidro, filtrada, e concentrada para dar o composto 17a, que foi usado sem purificação adicional. B. 2-(Cicloexilcarbonil)-S-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iNjazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, Cp 350. Uma mistura do composto 17a (31 mg, 0,03 ml), HATU (100 mg), e TEA (0,11 ml) em DCM
(1 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas.
A reação foi diluída : : com DCM e água.
Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 8% MeOH/EtOAc) para resultar no composto 350 (65 mg). RMN H' (CDCI3): 5 7,47-7,39 (m, 7H), 7,17 (d, J= 0,02, S 1H),4/74(s 1,2H), 4,48 (s, 0,8 H), 4,25 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,92-3,71 (m, 4H), 3,43 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,93 (m, 1,2 H), 2,86 (m, 0,8 H), 2,55 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 1,83-1,57 (m, 8H), 1,26 (m, 2H). MS mz (M+H*) 515,7. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 17 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 351 2-(3,3-Dimetilbutanoil)-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 503,7 352 2-(3,3-Dimetilbutanoil)-6-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- . illazetidin-1-il)carboni!)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 509,6 ' 353 2-[(4,4-Difluorocicloexil)carbonil]-6-((3-[4-(fenilcarbonil) piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroiso- quinolina MS m/z (M+H*) 463,6 354 6-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-il)carbonil)-2- ([4-(trifluorometil)cicloexiljcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoqui- nolina MS m/z (M+H*) 583,7 546 1-(14[4-(1-Acetilpiperidin-4-il)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 475,2 1486 1-[1-((2-[(38)-1-Acetilpirrolidin-3-il]fenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 461,2 1437 2-(Fenilcarbonil)-8-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 516,2
N Exemplo 17a o 2 OO + FO P AO ES & 8 se ee 17c Wo o D. Éster terc-butílico de ácido 6-[3-[4-(tiazol-2-carbonil)- piperazin-1-il]-azetidina-1-carbonil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2- carboxílico, 17c. A uma solução do composto 5e (651 mg, 2 mmol), éster terce-butílio de ácido 3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2,6-dicarboxílico 17b (555 mg, 2 mmol), e EDC (466 mg, 3 mmol) em CHzClz (20 mL) foi adicionado Et;N (0,84 mL, 6 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi extraída com CH2Ch, e HO após acidificação da camada aquosa ao pH-6 com HCI 1N aquoso. A solução orgânica foi secada com Na>SO, e concentrada. À purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 2% ' MeOH/EtOAc) resultou em 17c (826 mg). MS m/z (M+H*) 512,1. ' Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 17a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: VÃ Os o ErAok
STO Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 17a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos. pelos versados na técnica, —prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
« 235/486 538 terc-Butil 4-[3-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarboniNfenil|piperidina-1-carboxilato
A 2903 terc-Butil 4-[4-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iNlazetidin-1-il)carbonil)fenil]piperidina-1-carboxilato
CS AR 861 terc-Butil 8-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- Tiljearbonil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato o fiesta ra | Exemplo 17b o o o o
ON FA « VE, — 2 17c E Cp 9t6 NH E. 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, Cp 916. A uma solução do composto 17c (826 mg, 1,61 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) foi adicionado ácido - trifluoroacético (1 m!) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi extraída com CH2Cb, e H7zO após alcalinização da camada aquosa para o pH-8 com NaOH IN aquoso. A solução orgânica foi secada com Na2SO, e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (síilica-gel, 2% MeOH/EtOAc) resultou no Cp 916 (675 mg). RMN Hº (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,37 (dJ= 8,03 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 1H), 4,44 (br. s., 1H), 4,11-4,35 (m, 6H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,12-3,31 (m, 2H), 2,85 (t J=5,8 Hz, 1H),2,49(br.s., 4H). MS m/z (M+H*) 412,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 17b, substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes intermediários: i ]
. 236/486 o mm o HA A o
ATOS QOASS E
NH FO P NH EO P NH no SN SS RS a Exemplo 18 o “O o TA co eis O A 00% N. K00, MECN N 17a o Cp355 9 2-Benzil-6-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, Cp 355. À uma suspensão do composto 17a (100 mg) e KxCO3 (69 mg) em MeCN foi adicionado o S composto 18a (0,0353 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e água. Os orgânicos foram concentrados e purificados por ' cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 8% MeOH/EtOAc) para produzir . o composto 355 (85 mg). MS m/z (M+H*) 495,6. Exemplo19 «+ O=C=N- TOA or Es DA a N TEA, DCM. 0 ºC N 7a? Cp 356 o N-terc-Butil-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilJcarbonil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxamida, Cp 356. A uma solução do composto 17a (75 mg) em DCM (1 ml) foi adicionado por gotejamento o composto 19a (0,026 ml) a 0ºC. Após 30 minutos, a mistura de reação foi resífiada bruscamente com DCM e água a 0ºC. Os materiais orgânicos foram concentrados e purificados através de cromatografia em coluna rápida (gel de sílica, MEOH/EtOAc a 5%) para produzir o composto 356 (60 mg). MS m/z (M+H*) 504,7.
- 237/486 Exemplo 20 Oo 19 DEM 205 200 HN- HN- o
O se . Da RAS HATU, TEA Es oa Cp 357 HN A. 6-(63-[4TrifluorAcetil)piperazin-1-iNazetidin-1-il)carbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina, 20b. A uma solução do composto 1g (308 mg, 1 mmol), composto 20a (177 mg, 1 mmol), e EtN (0,42 mL, 3 mmol) em CHxCl, (10 mL) foi adicionado HATU (570 mg, 1,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi diluída com CHCk e lavada com NaHCO; aq. A fase orgânica foi secada com . Na7sSO,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 2% MeOHEtOAc + 0,5% Et3N) resultou no composto 20b (279 mg). LC/MS m/z (M+H*) 397,0.
B. —6H4[3-Piperazin-1-l]-azetidin-1-il)carbonil-1,2,3,4-tetrai- droquinolina, 20c. À uma solução do composto 20b (529 mg, 1,33 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionado K2CO; (368 mg, 2,66 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi particionado entre CH2Clz e H2O. A fase orgânica foi secada com Na-SO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto 20c (370 mg). LC/MS m/z (M+H*) 301,0.
C. 6-(3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-1]-azetidin-1- ilcarbonil-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 357. A uma solução do composto 20c (370 mg, 1,23 mmol), composto Sc (160 mg, 1,24 mmol), e EtN (0,51 ml, 3,69 mmoles) em CHClz (10 ml) foi adicionado HATU (703 mg, 1,85 mmoles). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, A mistura resultante foi diluída com CHzCL e lavada com NaHCO; aq. A fase orgânica foi
' secada com Na>SO,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.
A purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% EtaN) resultou no composto 357 (483 mg). RMN Hº (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,24 - 7,30(m 1H), 6,39 (d,J=8,1 Hz, 1H), 3,97 - 4,66 (m, 6H), 3,86 (d, J = 18,4 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 2,77 (t J = 6,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,59 (m, 4H), 1,94 (dt, J = 11,8, 6,1 Hz, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 412,0. Exemplo 21 a FO nã: FO d Ss mo” HN' cp 3s7 Cp 358 DP 6-(3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-i]-azetidin-1- ilcarbonil —13-(trifluorometil)fenil]|carbonil-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 358. A uma solução do composto 357 (30 mg, 0,073 mmol) em CH-Cl, (1 ml), a 0ºC, foi adicionado o composto 1f (0,013 ml, 0,088 mmol), então EtaN (0,03 ml, 0,22 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante - 2 h.
A mistura resultante foi particionada entre CH>Clbe H2O.
A fase orgânica foi secada com NazSO;, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida.
À purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% EN) resultou no composto 358 (42 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 3H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,73(d,J=7,8Hz, 1H), 4,354,59 (m, 2H), 4,18-4,26 (m, 2H), 4,11-4,16 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 4H), 3,17-3,26 (m, 1H), 2,90 (t, | = 6,6 Hz, 2H), 2,37-2,57 (m, 4H), 2,02-2,12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 584,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 21 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 359 1-(Ciclopropilcarbonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4- tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCIz): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43-7,47 (m, 2H), 4,15-4,62 (m, 6H), 3,75 - 3,97 (m, 4H), 3,21 - 3,31 (m, 1H), 2,78 (t, 1 =6,6 Hz, 2H), 2,38-2,59 (m, 4H), 1,90-2,03 (m, 3H), 1,13-1,21 (m, 2H), 0,80-0,86 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 480,0. 360 1-(Cicloexilcarbonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2ilcarbonil)piperazin- 1iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina ' RMN H' (400 MHz, CDCIz): 5 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 4,14-4,62 (m, 6H), 3,73-3,96 (m, 4H), 3,21- 3,30 (m, 1H), 2,72-2,82 (m, 3H), 2,40-2,59 (m, 4H), 1,98 (quin, J=6,6 Hz, 2H), 1,71-1,83 (m, 4H), 1,49-1,70 (m, 2H), 1,10- 1,36 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 522,2. 361 1-(Metilsulfonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJlazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H'* (400 MHz, CDC): 5 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, - J=8,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 4,13-4,61 (m, 6H), 3,78- : 3,96 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,89 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,40-2,59 (m, 4H), 1,97-2,08 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 490,0. 362 1-(Metilsulfonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilYcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 3,72-4,37 (m, 10H), 3,19-3,30 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,87 (t, J =6,8 Hz, 2H), 2,33-2,56 (m, 4H), 1,96-2,04 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 490,0. 363 1-(Metilsulfonil)-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1,2,3 4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 6H), 4,10-4,36 (m, 4H), 3,64-3,97 (m, 4H), 3,48 (br. s., 2H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,91-2,97 (m, 3H), 2,87 (t J=86,6 Hz, 2H), 2,19-2,56 (m, 4H), 1,97-2,04 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 483,0.
; 240/486 ' Nome do Cp e Dados 364 1-(Ciclobutilcarboni!)-6-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI;3): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 4,11-4,63 (m, 6H), 3,78-3,97 (m, 2H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,48 (quin, J = 8,4 Hz, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,76 (tl, J = 6,3 Hz, 2H), 2,34-2,60 (m, 6H), 2,08 (m, 2H), 1,83-2,02 (m, 4H); LC/MS m/z (M+H*) 494,1.
365 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- iljcarbonil)-1-(4-trifluorometilbenzoil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDC): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,52- 7,61 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,75- 6,85 (m, 1H), 4,10-4,60 (m, 6H), 3,76-3,95 (m, 4H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,37-2,57 (m, 4H), 2,02-2,12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 584,1.
729 2-[(4 4-DifluorocicloexiN)carbonil])-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 558,0 679 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- - ilkcarbonil)-24[3-(trifluorometil)feniljcarbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina - RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,70- 7,79 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,57-7,62 (m, 1H), 7,55 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (br. s., 1H), 7,26 (s, 1H), 4,94 (br. s., 1H), 4,48-4,66 (m, 2H), 4,44 (br. s., 1H), 3,97-4,36 (m, SH), 3,75-3,96 (m, 2H), 3,65 (br. s., 1H), 3,19-3,33 (m, 1H), 2,85-3,12 (m, 2H), 2,37-2,62 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 584,0 907 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2-f[4-(trifluorometil)feniljcarbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina RMN H' (400 MHz, CDCL3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,58 (d, Jy = 7,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,38-7,52 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 1H), 4,94 (br. s., 1H), 4,48-4,65 (m, 2H), 4,43 (br. s., 1H), 3,95-4,36 (m, 5H), 3,73- 3,95 (m, 2H), 3,62 (br. s., 1H), 3,19-3,32 (m, 1H), 2,85-3,10 (m, 2H), 2,38-2,59 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 584,1
& 241/486 685 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-24[4-(trifluorometil)cicioexil|carbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina |” EE 736 2-(Fenilcarbonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazot-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina CO E o 665 6-(63-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilcarbonil)-2-(tiofen-2-ilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina LO fee ara 690 2-(1H-Pirrot-2-ilcarbonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina
O ESSES Exemplo 22 & a q, > Da ANSA se TT . Sp 57 Cp 366 & 1-(Fenilsulfonil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 366. A uma solução do composto 357 (60 mg, 0,015 mmol) em piridina (1 ml) foi adicionado o composto 22a (0,023 ml, 0,017 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et;N) para resultar no composto 366 (66 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,52-7,59 (m, 2H), 7,36- 7,47 (m, 4H), 4,13-4,61 (m, 6H), 3,78-3,93 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,41- 2,58 (m, 6H), 1,63-1,71 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 552,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 22 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os
- 242/486 métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 367 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-14[3-(trifluorometil)fenil]|sulfonil)-1,2,3,4- tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCIs): 5 7,87-7,91 (m, 2H), 7,78-7,86 (m, 3H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 4,17-4,61 (m, 6H), 3,77-3,95 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,41- 2,59 (m, 6H), 1,70 (quin, J = 6,3 Hz, 2H); LC/MS nm/z (M+H") 620,0.
368 1-f(3-fluorofenil)sulfonil])-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4- tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCIs): 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 4H), 7,32-7,37 (m, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 4,12-4,61 (m, 6H), 3,77- 3,96 (m, 4H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 6H), 1,65-1,77 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H”) 570,0.
- 369 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iljcarbonil)-1-[(4-trifluorometilfenil)suifonil]-1,2,3,4- . tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,80- 7,85 (m, 1H), 7,73-7,79 (m, 2H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,55 (d, J =3,3 Hz, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 4,12-4,61 (m, 6H), 3,77-3,95 (m, 4H), 3,21-3,29 (m, 1H), 2,39-2,59 (m, 6H), 1,65-1,73 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 620,0 927 2-(Fenilsulfonil)-6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilYcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 552,0 6-(3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilkcarbonil)-2-([4-(trifluorometil)fenil|sulfonil)-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 619,8 906 2-(Cicloexilsulfonil)-6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS mz (M+H*) 558,0
, 243/486 Í Exemplo 23 XY O O, FX P Pa N pNOr 18a Da O E K2COs, CHJON Rs cp 357 so ep 370 O 1-Benzil-6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-iljcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 370. A uma solução do composto 357 (30 mg, 0,0073 mmol) em CH;CN (1 ml) foi adicionado o composto 18a (0,01 ml 0,0088 mmol), seguido pela adição de K2CO; (20 mg, 0,015 mmol). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. À mistura resultante foi particionada entre CHCb e H2O, A solução orgânica foi secada com NaçSO,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. À purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 1% MeOH/EtOAc + 0,5% EN) resultou no composto 370 (14 mg). RMN H' (400 MHz, CDCk): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,30- 7,36 (m, 2H), 7,19 - 7,30 (m, 4H), 6,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,97- .: 4,52 (m, 6H), 3,77-3,96 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 2H), 3,15-3,24 (m, 1H) 2,83 (t, J =6,2 Hz, 2H), 2,38-2,59 (m, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 502,2.
" 15 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 23 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 371 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)- 1-(4-trifluorometilbenzil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDC): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23-7,29 (m, 1H), 6,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,97-4,54 (m, 6H), 3,74-3,97 (m, 2H), 3,39-3,49 (m, 2H), 3,15-3,26 (m, 1H), 2,85 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,38-2,59 (m, 4H), 1,99-2,10 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 570,0.
879 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2-[3-(trifluorometil)benzil]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 570,0.
. 244/486 | 880 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- iBcarbonil)-2-[4-(trifluorometil)benzil]-1,2,3,4- tetraidroisoquinolina Exemplo 23a “o FO P Ps OO P dh ee EL, Cp 916 Cp 680
NH TO 2-Benzil-6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, Cp 680. Uma solução do composto 916 (50 mg, 0,121 mmol) e benzaldeído 23a (0,014 ml, 0,134 mmol) em CHCl (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio (38,6 mg, 0,182 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura resultante foi combinada com . CH2Ck; e H2O, e o pH da camada aquosa foi ajustado para -8 com NaOH 1N aquoso. A solução orgânica foi secada com NasSO, e concentrada. À Ú 10 purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 2% MeOH/EtOAc) resultou no Cp 680 (38,6 ma). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,32-7,44 (m, 6H), 7,3 (d J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,33-4,63 (m, 2H), 3,99-4,34 (m, 4H), 3,75- 3,98 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,16-3,30 (m, 1H), 2,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H),2,76(tJ=5,7 Hz, 2H), 2,37-2,60 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 502,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 23a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, Prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1458 2-Benzil-8-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1 -ilJazetidin- 1il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina
Í Exemplo 24 Br OA, & OA, Ss TPaora ent SÓ cp 367 e KO'Bu, tolueno co sm o 1-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iIJazetidin- 1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 372. A um tubo Schlenk seco foi adicionado uma mistura do composto 11 (30 mg; 0,0073 mmol), acetato de —paládio(ll)(1mg;0,00037 mmol), BINAP (3 mg; 0,00044 mmol), e KO'Bu (12 mg; 0,01 mmol). O tubo, equipado com um septo de teflon, foi evacuado e preenchido com gás argônio. Bromobenzeno (14 mg; 0,0088 mmoji), e tolueno (0,8 mL) foram adicionados à mistura de reação com uma seringa. À mistura de reação foi aquecida a 110ºC durante 21 h. A mistura resultante foi diluída com CHzCb, e a seguir lavada com NH,Clay saturado e HO. A camada orgânica foi secada com NaxSO;,, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo por TLC preparatória (sílica-gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% EN) ' resultou no composto 372 (1,3 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,14-7,26 (m, 4H), 6,55(d,J=86 Hz, 1H), 3,984,64 (m, 6H), 3,74-3,96 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 1H), 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37-2,61 (m, 4H), 2,05-2,13 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H”) 488,0.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 24 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
- 246/486 Nome do Cp e Dados 373 6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,11-4,62 (m, 6H), 3,75-3,98 (m, 2H), 3,64-3,73 (m, 2H), 3,18-3,30 (m, 1H), 2,87 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,36-2,62 (m, 4H), 2,02-2,12 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 556,0.
374 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,37-7,52 (m, 5H), 7,22 (dd, J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,13-4,59 (m, 6H), 3,74-3,96 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,89 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,37-2,60 (m, 4H), 2,03-2,14 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 556,0.
375 1-Pirimidin-2-il-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,46 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,89 (d, : J=3,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,75 (tl J= 4,8 . Hz, 1H), 4,16-4,61 (m, 6H), 3,99-4,16 (m, 2H), 3,77-3,96 (m, 2H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,39-2,59 (m, 4H), 1,99-2,07 (m, 2H); LC/MS m/z (M+H*) 490,0.
883 2-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 488,1 668 2-Pirimidin-2-il-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iIjazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 480,0 2-Piridin-2-il-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H*) 489,0 2-Fenil-8-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ijazetidin-1- ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina MS m/z (M+H”) 490,1
' Exemplo 25 o
FN “& CHJ;COC! cs LOH Ss ADO piridina, DCM THF/MeOH/H/O HATULIEA: 252 Br 266 Br 250 Br Dor IDOSA nã OCS É, 256 MeOH 25e Cs HATILIES Br Br DO > e Cp 376 Br A. Éster metílico de ácido 1-acetil-6-bromo-1,2,3,4-tetraidro- quinolina-2-carboxílico, 25b. A uma solução do composto 25a (100 mg, 0,37 mmol) em CH2Clz (5 mL) foi adicionado cloreto de acetila (0,1 mL), e piridina (0,1 mL). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura resultante foi particionada entre CHxCl; e HzO. A fase orgânica foi secada com NazS0Os, filtrada, e concentrada para produzir o - composto bruto 25b (116 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS m/z 312,0 (M+H”*), 314,0 (M+2H”).
B. Ácido 1-acetil-6-bromo-1,2,3,4-tetraidro-quinolina-2- carboxílico, 25c. A uma solução do composto 25b (116 mg, 0,37 mmol) em THF/MeOH/H;O (2/2/2 mL) foi adicionado LiOH (62 mg, 1,48 mmol). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, particionada entre CHzChb e H,O,eopH da fase aquosa foi ajustado para 5 pela adição de HCI 2N (aq). A fase orgânica foi secada com NazSOs,, filtrada, e concentrada para produzir o composto bruto 25c, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC/MS m/z 298,0 (M+H*), 300,0 (M+2H*).
C. 1-Acetil-6-bromo-2-(3-[4-(trifluorAcetil)piperazin-1- illazetidin-1-ilXcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, 25d. A uma solução do composto 1g (228 mg, 0,74 mmol), composto 25c (22 mg, 0,74 mmol), e Et3N (0,3 mL, 2,22 mmol) em CH2Chb (7 mL) foi adicionado HATU (338 mg,
- 248/486 0,89 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. A mistura resultante foi diluída com CH2Cl; e lavada com NaHCO; aquoso. A fase orgânica foi secada com Na>zS0O;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 2% MeOH/EtOAc + 0,5% Et3N) resultou no composto 25d (265 mg). LC/MS m/z (M+H*), 517,0 (M+2H*), 519,0. D. 1-Acetil-&-bromo-2-([3-Ipiperazin-1-ilJazetidin-14!)carbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolina, 25e. A uma solução do composto 25d (261 mg, 0,505 mmol) em MeOH (3 mL) foi adicionado KCO; (140 mg, 1,01 mmol). À mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura resultante foi filtrada, o filtrado concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante particionado entre CH2Cly; e HO. A fase orgânica foi secada com Na2SO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto 25e (158 mg). LC/MS m/z (M+H*) 421,0, (M+2H*) 423,0. E. 1-Acetil-6-bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-il)carbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina, Cp 376. O composto título foi preparado de uma maneira análoga à do composto 357 substituindo-se - o composto 25e pelo composto 20c. LC/MS rm/z (M+H*) 532,0, (M+2H*) 534,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 25 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 377 1-Acetil-B6-bromo-2-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina
CSA 378 1-Acetil-6-bromo-2-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolina O femea
: Exemplo 26 o R Fx ros R x TFA q O: E o” NC Careca Õ NC NO NaBH(OAck 2a 4h 20 o Ao &. SO no o a AA er Adi 262 26h Fx À 3 LiOH, MeOH, SÊ E nho PÁOÂO: via NC NON OH 260 26d
AI 2e JOÂÁOSQR o K2CO3, DMF e Cp 379 7 A. terc-Butil 3-(4-benzoil-piperazin-1-1/)-azetidina-1- carboxilato, 4b. A uma solução do composto 2a (5 9) e composto 4a (6,759) em 1,2 dicloroetano (50 mL) foi adicionado ACOH (1,0 mL) e peneiras moleculares de 4À. A mistura resultante foi agitada durante 2 h, durante esse período NaBH(OAc)3 (11 g) foi adicionado em três porções. À mistura foi agitada durante 18 h, vertida em KOH 2N (aq., 50 mL), e, então, extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secados com Na7sSO;,, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatograffa em coluna rápida (S%MeOH/CH>2Cl2) para resultar no composto 4b (11,6 g). B. 3-(4-Benzoil-piperazin-1-l)-azetidina, sal de HCl 2c. À uma solução do composto 4b (5,1 g) em CH;Cl; (20 mL) foi adicionado TFA (10 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cl> (5 mL), ao qual foi adicionado HCl 4M em dioxano (3,67 mL). O sólido resultante foi coletado por filtração,
- 250/486 lavado com éter, e secado sob pressão reduzida para produzir o composto 2c como seu sal cloridrato (4,0 g). C. Cloreto de 4-acetóxi benzoila, 26b. À uma solução do composto 26a (200 mg, 1,11 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado dicloreto de —oxalia(87uL,1,11mmol por gotejamento a 0ºC, seguido da adição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0ºC por 3 h, e, então, aquecida até a temperatura ambiente por 18 h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo bruto, composto 26b, foi secado sob pressão reduzida durante 2 h, e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
D. 4(t3-[4(Fenilcarbonil)piperazin-1-i!Jazetidin-1-il)carbo- nil) fenil acetato (26c). A uma mistura de sal de HCI do composto 2c (373 mg, 1,33 mmol), EN (0,5 mL) e CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado uma solução do composto 26b em CH2Ciz (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo dissolvido em CH2Cl2 (1 mL), e então purificado por cromatografia em coluna rápida (sílica-gel, S6%,MeOH/CHzC) para resultar no composto 26c (442 mg). - E. 4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbo- nil) fenol, 26d. Uma mistura de composto 26c (420 mg, 1,03 mmol) e LIOH (100 mg,4,0mmoi) em uma mistura de solvente de THE/MeOH/H20 (2/2/2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, e levada a pH 5 pela adição de HCI 2N (aq). A mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secados com Na-SO,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante (composto bruto 26d) foi secado sob pressão reduzida durante 18 h, e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
F. 1-[14(4-[(3,4-Diclorobenzil)óxilfenil)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina, Cp 379. Uma mistura do composto 26d (70 mg, 0,191 mmol), KCO; (53 mg, 0,382 mmol), composto 26e (68 mg, 0,287 mmol) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na-sSO;, filtrados e
: concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash, eluindo com 5% de MeOH/CH;Ck para produzir o composto 379 (83 mg). RMN H' (CDCI3): 5 7,59-7,64 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,455 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,23-7,28 (m, 2H), 6,955 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,31 (br. s., 1H), 4,11-4,27 (m, 2H), 4,10-4,10 (m, 1H), 3,91 (br. s., 1H), 3,64-3,82 (m, 1H), 3,48 (br. s., 2H), 3,18-3,27 (m, 1H), 2,42 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 524,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 26 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 380 1-(14[4-(Naftalen-2-ilmetóxi)fenil|carboniljazetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,80-7,88 (m, 4H), 7,59-7,64 (m, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, . 2H), 5,22 (s, 2H), 4,24-4,32 (m, 1H), 4,18-4,24 (m, 2H), 4,13 (br. s., 1H), 3,60-3,79 (m, 1H), 3,31-3,52 (m, 2H), 3,10-3,22 (m, 1H), 2,38 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 506,2 381 1-[1-(f14-[(2,3-DiclorobenziN)óxijfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC): 5 7,625 (d, J= 8,4Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 2H), 7,37-7,41 (m, 5H), 7,23 (t J = 8,1, 1H), 6,97(d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,18 (s, 2H), 4,26-4,36 (m, 1H), 4,12-4,26 (m, 2H), 4,17 (br. s, 1H), 3,88 (br. s., 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,47 (br. s.., 2H), 3,14-3,27 (m, 1H), 2,41 (br. s., 3H), 2,22 (s, 1H). MS m/z (M+H*) 524,0 382 1411-((4-[(4-Fluorobenzil)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 474,2 383 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(44[4- (trifluorometil)benzilJóxilfenil)carbonilJazetidin-3il)piperazina MS m/z (M+H*) 524,2
- 252/486 : Nome do Cp e Dados 384 1H41-(4-[(4-Clorobenzil)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 490,2 385 1-[1-([4-[(2,4-Diclorobenzil)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 524,1 386 4-1[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ihcarboniNfenóxilmetilbenzonitrila MS m/z (M+H”) 481,2 387 1-[1-((4-[2-(4-Clorofenil)etóxilfenil;)carbonil)azetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 504,2 388 1-[1-(14-[2-(4-fluorofenil) etóxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1-4- (fenilcarbonil)piperazina MS nm/z (M+H*) 488,2 389 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-([4-(f4- [(trifluorometil)sulfanillbenzil)óxi)fenil]carbonil)azetidin-3- iNpiperazina ' MS m/z (M+H*) 556,2 . 390 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-([4- (trifiuorametóxi)benzilJóxilfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 540,2 391 1-[1-(f4-[(3-Clorobenzil)óxi]fenilicarboniN)azetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 490,2 392 T11-(f4-[(3-Cloro-4-fluorobenziN)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 508,2 393 1-(Fenilcarbonil)-4-f1-[(44[3- (trifluorometóxi)benzilJóxiXfenil)carbonillazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 540,2 394 4-[(4-[[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- icarbonilYfenóxilmetilYenil)sulfonil|morfolina MS m/z (M+H*) 605,2
- 253/486 | 395 1-(1-[(44[3-Fluoro-4- (trifluorometi)benziljóxilfenil)carbonilJazetidin-3-i1)-4- (fenilcarboniD)piperazina
NC 396 1-(Fenilcarbonil)-4-(1([4-(piridin-4-ilmetóxi)fenil|carbonil>azetidin- 3il)piperazina
OE OS Exemplo 27 a Br A TR A a LiOH, THF Z om — K2COs DMF ne OI MeOH, H;O o A Nº Ae Cl Cl 2 TEONE Oo o - SO o Tr OE. Cp 3s7 AJ A. Metil 4-(3-clorobenzilóxi)-3-clorobenzoato, 27c. A mistura do composto 27a (500 mg, 2,7 mmol), composto 27b (0,53 mL, 4,03 mmol), e K2CO;3 (745 mg, 5,4 mmol) em DMF foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. Água foi adicionada à mistura de reação e a mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NazSO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica gel, eluindo com 30%EtOAc /hexanos para resultar no composto 27c (6862 mg). B. Ácido 4-(3-clorobenzilóxi)-3-clorobenzoico, 27d. A mistura do composto 27c (662 mg, 2,0 mmol) e LIOH (192 mg, 8 mmol) em uma mistura de solvente de THF/MeOH/H;O (3/3/8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h, então acidificada com ácido cítrico 15% em HO. A mistura foi extraída com EtOAc (3X), e os extratos combinados lavados sequencialmente com água e salmoura. Os extratos foram secados com Na>SO;, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O composto bruto resultante 3b foi secado sob pressão reduzida durante 18 h e usado na reação seguinte sem purificação adicional.
C. Cloreto de 4-(3-clorobenzilóxi)-3-clorobenzoila, 27e. À uma solução do composto 27d (67 mg, 0,33 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado dicioreto de oxalila (43 ul, 0,50 mmol) por gotejamento a 0ºC, seguido pela adição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 3 h, e, então, foi aquecida até a temperatura ambiente durante 18h. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante, composto bruto 27e, foi secado sob pressão reduzida durante 2 h e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. D. 1-[1-((3-Cloro-4-[(3-clorobenzil) óxilfenil)carbonil)azetidin- 3-il]-4-(fenilcarbonil)piperazina, Cp 397. A uma mistura de composto 2c (84mg, 0,30 mmol), EN (0,5 mL), e CHCk (2,5 mL) foi adicionada uma solução de composto 27e em CH2Cl2 (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão . reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em CH2Cb (1 mL), carregado em uma coluna de sílica gel, e purificado por cromatografia em coluna rápida, —eluindo com 5% MeOH/CH2CLI para resultar no composto 397 (32 mg). RMN H' (CDC): 5 7,695 (d, 1H, J= 2,0Hz), 7,515 (dd, 1H, J1= 2,0Hz, J2= 8,6H2z), 7,44 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 5H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,91-6,97 (d, 1H, J= 8,6Hz), 5,15 (s, 2H), 4,26-4,37 (m, 1H), 4,15-4,26 (m, 2H), 3,84-3,98 (m, 1H), 3,68-3,82 (m, 1H), 3,48 (br. s., 2H), 3,18-3,29 (m, 1H), 2,56-2,16 (m, 4H). MS
25. m/z(M+H) 524,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 27 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 398 1-(14[3-Cloro-4-(piridin-4-ilmetóxi)fenil)|carbonil)azetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 8,64 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,2(d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J1 = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,36-7,45 (m, 7H), 6,88- 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,27-4,37 (m, 1H), 4,11-4,27 (m, 2H), 3,99-4,18 (m, 1H), 3,81-3,96 (m, 1H), 3,73 (br. s, 1H), 3,48 (br. s., 2H), 3,17-3,30 (m, 1H), 2,41 (br. s., 4H).MS m/z (M+H*) 498,0 399 1-[1-((3-Cloro-4-[(3,4-diclorobenzil)óxilfenil)carbonil)azetidin-3- i1)-4-(fenilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC): 5 7,70 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,28-7,32 (m, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,124,27 (m, 2H), 4,15 (br. s., 1H), 3,91 (br. s., 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,49 (br. s., 2H), 3,16-3,27 (m, 1H), 2,42 (br. s., 4H). MS m/z (M+H”*) 558,0 400 1-[1-((4-[(3, 4-Diclorobenzii)óxi]-3 fluorofenil)carbonil)azetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina ' RMN H' (CDCh): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, - 1H), 6,97 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,52 (br. d., J = 33,8 Hz, 1H), 4,37-4,47 (m, 1H), 4,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,15-4,28 (m, 2H), 4,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,20-3,28 (m, 1H), 2,48 (t J= 4,8 Hz, 4H). MS m/z (M+H*) 549,0.
401 1-[1-((3-Cloro-4-[(3-clorobenzil)óxilfenil)kcarbonil)azetidin-3-i]- 4-(1,3-tiazol-2ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 3H), 6,95 (d, Jy = 8,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,43 (br. s., 1H), 4,28- 4,38 (m, 1H), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,13-4,15 (m, 2H), 3,85 (d, J = 19,5 Hz, 2H), 3,419 - 3,29 (m, 1H), 2,48 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 531,0
- 256/486 ' Nome do Cp e Dados 402 1-(14[3-Cloro-4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 8,71 (s, 1H), 8,61 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 3,0 Hz), 1H), 7,84 (d, 1] =7,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,52 (br. S, 1H), 4,43 (br. S, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,03-4,16 (m, 1H), 3,76-3,95 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,57- 2,36 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 498,0.
403 1-(14[4-(Piridin-4-ilmetóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC): 5 8,63 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,52 (br. s, 1H), 4,43 (br. s, 1H), 4,36-4,29 (m, 1H), 4,16-4,29 (m, 2H), 4,14-4,16 (m, 1H), 3,75-3,93 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 2,37-2,58 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 464,0 404 1-[1-((3-Cloro-4-[(3,4-diclorobenzil)óxilfenilicarbonil)azetidin-3- ' i1--4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,71 (d J=2,0 " Hz, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 8,3, 4,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,52 (br. s., 1H), 4,37 (br. s., 1H), 4,29-4,37 (m, 1H), 4,22 (br. s., 2H), 4,11-4,14 (m, 1H), 3,88 (br. s., 2H), 3,19-3,32 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 4H) MS mz (M+H") 564,6, 566,8 405 1-[1-(14-[(2,3-Diclorobenzil)óxi)-3-fluorofenil)carbonil)azetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H), 4,49 (d, J= 33,2 Hz, 2H), 4,31-4,39 (m, 1H), 4,22 (br. s., 2H), 4,13-4,16 (m, 1H), 3,88 (br. s., 2H), 3,19-3,31 (m, 1H), 2,40- 2,58 (m, 4H). MS mz (M+H*) 549,0
- 257/486 S Nome do Cp e Dados 406 1-(1-([3-Cloro-4-(piridin-2-ilmetóxi)fenil|carboniltazetidin-3-i)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC13): 5 8,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 1,5,7,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,25 (dd, y = 6,9, 5,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,28-5,35 (m, 2H), 4,27-4,37 (m, 1H), 4,124,27 (m, 2H), 3,99-4,12 (m, 1H), 3,89 (br. s., 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,47 (br. s., 2H), 3,17-3,27 (m, 1H), 2,42 (br. s., 3H), 2,27 (br. s., 1H). 407 1-(14[3-Cloro-4-(piridina-2-ilmetóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i)- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 8,54 (br. s, 1H), 8,49 (br. s, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,29 (d, J =9,1 Hz, 2H), 7,23 (dd, 1 = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,17-4,32 (m, 2H), 4,19-4,17 (m, 3H), 4,10- 4,18 (m, 1H), 3,89 (br. s., 1H), 3,74 (br. s, 1H), 3,47 (br. s, 2H), 3,15-3,28 (m, 1H), 2,41 (br. s., 3H), 2,17 (br. s, 1H) MS m/z (M+H*) 498,0 408 1-(14[3-Cloro-4-(piridin-4-ilmetóxi)fenil]|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina Ú MS m/z (M+H*) 491,2 : 409 1-(14[3-Cloro-4-(piridin-3-ilmetóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/2z (M+H*) 491,2 481 1-[1-(f4-[(4-Clorobenzil)óxi]-3-fluorofenil)carbonil)azetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 508,2 1-[1-((4-[(3, 4-Diclorobenzil)óxi]-3-fluorofenil)carbonil)azetidin- 3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 542,1 483 1-[1-((4-[(2,3-Diclorobenzil)óxil-3-fluorofenil)carbonil)azetidin- 3-iI]-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 542,1 484 1-[1-((4-[(4-Clorobenzil)óxi]-3-iodofenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 616,1 972 1-[1-(f4-[K(5-Clorotiofen-2-il)netóxilfenil;carbonil)azetidin-3-11]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 496,0
- 258/486 ' Nome do Cp e Dados 560 2-([4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iiJazetidin-1- ilicarbonil)fenóxilmetilkquinolina MS m/z (M+H*) 507,0 552 1-[1-((4-[(6-Bromopiridin-2-imetóxi]fenil)carbonil)azetidin-3-il]- 4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 535,0 957 1-[1-((4-[(3-Clorobenzil)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 497,0 1-[1-(f4-[(5-Clorotiofen-2-il)netóxilfenil;carbonil)azetidin-3-11)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 503,0 967 2-1[4-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)fenóxilmetilquinolina MS m/z (M+H*) 514,0 983 1-[1-(f4-[(6-Bromopiridin-2-il)metóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina . MS m/z (M+H*) 543,8 1-[1-(f4-[(3-Clorobenzil)óxilfenil)carbonil) azetidin-3-11)-4-(1,3- : tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 497,0 963 1-[1-(f4-[(5-Clorotiofen-2-il)metóxi]fenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 503,0 970 2-(14-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)Yfenóxilmetilkquinolina MS m/z (M+H*) 514,0 987 1-[1-(4-[(6-Bromopiridin-2-i)metóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS mz (M+H*) 542,0 Exemplo 27a no SN Cc Q EA 3 TAS ta. mo ——-— - A SS Ho oH — DIAD, Ph3P, THF NE) O ft ( 292 27b av 27 no
- 259/486 E. Metil 4((5-cloropiridin-3-il)netóxi)benzoato, 27b. DIAD (2,35 mmol, 045 mL) foi adicionado a uma solução gelada de metil 4- hidroxibenzoato 29a (235 mmol, 358 mg), (S-cloropiridin-3-il)netanol 27a (1,57 mmol, 225 mg), e Ph3P (2,35 mmol, 616 mg) em 8 mL de THF. A mistura foiagitadaa 0ºC durante 1 h à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água foi adicionada e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 20% EtOAc/hexanos) para produzir 300 mg (68%) de 27b. F. Ácido 4-((S-cloropiridin-3-il)]metóxi)benzoico, 27c. O composto 27b (1,22 mmol, 340 mg) foi combinado com LiOH (4,9 mmol, 118mg)em 3 mL de THF, 3 mL de MeOH, e 3 mL de água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h e foi então combinada com ácido cítrico 15% aquoso e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados com Na7SO,, e concentrados sob vácuo para dar 288 mg de 27c. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 ou Exemplo 27, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados . na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 554 1-[1-((4-[(S-Cioropiridin-3-i) metóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]- 4-(fenilcarbonil)piperazina
HS 978 1-[1-(f4-[(5-Cloropiridin-3-i)]|Inetóxilfenilkcarbonil)azetidin-3-il]- 4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina fl | 981 1-[1-((4-[(5-Cloropiridin-3-il) netóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]- 4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina em Exemplo27b Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo tc, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os
. 260/486 métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Composto | Nome do Cp e Dados Form a de Sal 958 1-[1-((4-[(3-Clorobenzil)óxilfenil)carbonil)>azetidin-3-i1)-4-/ |N- (trifluoraetil)piperazina TFA MS m/z (M+H*) 482,0 961 141-(f4-[(5-Clorotiofen-2-iNmetóxilfenilicarbonil)azetidin- |N- 3-11)-4-(trifluoraeti)piperazina TFA MS m/z (M+H*) 488,0 968 2-f[14-(13-|4-(Trifluoraetil)piperazin-1-ilJazetidin-1- N- ilkcarboniNfenóxilmetilkquinolina TFA MS nm/z (M+H*) 499,0 979 1-[1-((4-[(5-Cloropiridin-3-il)metóxilfenil)carbonil)>azetidin- |N- 3-i1]-4-(trifluoraetil)piperazina TFA 984 1-[1-((4-[(6-Bromopiridin-2- N- iDmetóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il)-4- TFA (trifluoraetil)piperazina i MS m/z (M+H*) 535,0 - Exemplo 28
SO “o 27h “o Lo THF st — K20Os, DMF AJ MeOH/HO 282 28h Cl “o e o E) > ot AI THF, DMF TO 280 28d CÃO o
TA
SE OO s Cp 410 AJ A. Metil 4-(3-clorobenzilsulfanil)benzoato 28h. O composto título 28c foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 27, substituindo-se o composto 28a pelo composto 27a no Procedimento A.
- 261/486 B. Ácido 4-(3-clorobenzilsulfanil)benzoico, 28c. O composto título 28c foi preparado com o uso do do método descrito no Exemplo 27, substituindo-se o composto 28b pelo composto 27c no Procedimento B. C. Cloreto de 4-(3-clorobenzilsulfanil)benzoíla, 28d. O composto título 28d foi preparado com o uso do do método descrito no Exemplo 27, substituindo-se o composto 28c pelo composto 27d no Procedimento C. D. 1-[1-(f4-[(3-Clorobenzil)sulfanil]Jfenil)carbonil)azetidi-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina, Cp 410. O composto título 410 foi preparado com o usodo método descrito no Exemplo 27, substituindo-se o composto 28d pelo composto 27e no Procedimento D. RMN H' (CDC): 5 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 3H), 4,184,33 (m, 2H), 4,19-4,17 (m, 3H), 4,114,18 (m, 1H), 3,92 (br. S, 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,35- 3,63 (m, 2H), 3,17-3,29 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 4H); MS rm/z (M+H*) 506,0.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 28 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, - prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 411 1-[1-(f4-[(2,3-Diclorobenzil)suifanil]fenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38-7,43 (m, 5H), 7,29 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,2(d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,11 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,24-4,38 (m, 4H), 4,22 (br. s., 1H), 4,124,21 (m, 1H), 4,12-4,12 (m, 1H), 3,91 (br. s., 1H), 3,77 (br. s., 1H), 3,47 (s, 2H), 3,15-3,29 (m, 1H), 2,44 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 540,0 412 1-[1-((4-[(3-clorobenzil)sulfanillfenil;kcarbonil)azetidin-3-i1]-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,49-7,57 (m, 3H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,18-7,25 (m, 3H), 4,51 (br. s., 2H), 4,21- 4,34 (m, 2H), 4,13-4,21 (m, 4H), 3,72-3,94 (m, 2H), 3,18- 3,29 (m, 1H), 2,35-2,59 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 513,0
- 262/486 Nome do Cp e Dados 413 1-[1-(f4-[(2,3-Diclorobenzil)sulfanil]!fenil)carbonil)azetidin-3-il]-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDC): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50-7,57 (m, 3H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,26-7,33 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J =7,8 Hz, 1H), 4,44 (br. d., J = 32,6 Hz, 2H), 4,224,35 (m, 4H), 4,15-4,22 (m, 1H), 4,14-4,15 (m, 1H), 3,85 (d, J = 17,4 Hz, 2H), 3,19-3,29 (m, 1H), 2,37-2,56 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 547,0. 1-11-((4-[(3,4-Diclorobenzil)sulfanil]fenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,40 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J =8,3 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,13-7,17 (m, 1H), 4,48-4,59 (m, 1H), 4,35-4,48 (m, 1H), 4,20-4,34 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 1H), 4,11-4,13 (m, 4H), 3,79-3,94 (m, 2H), 3,19- 3,29 (m, 1H), 2,37-2,57 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 547,0. 415 1-[1-((4-[(4-Clorobenzil)sulfanil]fenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol-2-ilcarboil)piperazina 7 RMN H' (CDCI3): 5 7,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,27-7,29 (m, 2H), 7,24-7,27 (m, - 4H), 4,51 (br. s., 1H), 4,35-4,47 (m, 1H), 4,204,33 (m, 2H), 4,12-4,20 (m, 4H), 3,76-3,93 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 1H), 2,38- 2,54 (m, 4H). MS m/z (M+H”) 513,0 416 1-[1-(4-[(Piridin-3-ilmetil)sulfanilIfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 8,55(s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,82-7,93 (m, 1H), 7,65 (br. s., 1H), 7,47-7,60 (m, 3H), 7,18-7,36 (m, 3H), 4,44 (d, J = 33,9 Hz, 2H), 4,13-4,32 (m, 5H), 3,86 (br. s., 2H), 3,23 (br. s., 1H), 2,47 (br. s., 4H) 417 1-[1-(44-[(3, 4-Diclorobenzil)sulfanil]fenil)carbonil)azetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 540,1 418 1-[1-((4-[(4-ClorobenziN)sulfanil|!fenil)carbonil)azetidin-3-1]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 506,2 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((4-[(piridin-3- ilmetiNsulfanil|!fenil;kcarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 473,0
- 263/486 Nome do Cp e Dados 1(Fenilcarbonil)-4-f1-[(44[3- (trifluorometil)benzil]sulfanil)fenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 540,0 973 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-£1-[(4-([3- (trifluorometiDbenzil]sulfanilfenil)carbonilfazetidin-3-ilpiperazina MS rm/z (M+H*) 547,0 975 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-[(4-(13- (trifluorometil)benzil]suifanilYenil)carbonillazetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 531,8 Exemplo 28a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Composto | Nome do Cp e Dados Form - ade sal - 974 1-(Trifluoracetil)-4-(1-[(44[3- N- (trifluorometil)benziljsulfanilfenil)carbonilJazetidin-3- TFA iNpiperazina MS rm/z (M+H*) 532,0
- 264/486 Exemplo 29
SO q 29h LIOH, THF o o , om RE SE Gon 298 2% eo “OLA, sm TOO. — o CF; —THF,DMF o CFa 29d 290 Ox SÁOu FA LE QOIOOOA, Cp 419 o E A. Metil 4(3-trifluorometil-fenóxi)-benzoato, 29c. À uma solução do composto 29a (400 mg, 2,63 mmol) e composto 29b (1,0 g, . 5,26 mmol) em CH2Cl; (24 mL) foi adicionado Cu(OAc); (714 mg, 3,94mmol), peneiras de 4À (400 mg, pó, ativado), piridina (2 mL), e EtN ' (2mL). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. Água foi adicionada à mistura, e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (3X), os extratos orgânicos combinados secados com NazSO;,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica gel, eluindo com 20% EtOAc/hexanos para resultar no composto 29c (470 mg). B. Ácido 4-(3-triluorometil-fenóxi)-benzoico (29d). Uma mistura de composto 29c (577 mg, 1,95 mmol) e LIOH (187 mg, 7,80 mmol) em THF/MeOH/H2O (4/4/4 mL) foi agitada durante 4 h. Uma solução de ácido cítrico 15% (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados com NazSO,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo, composto 29d, foi secado sob pressão reduzida durante 18 h e foi usado sem purificação. C. Cloreto de 4-(3-trifluorometil-fenóxi)-benzoíla, 29e. À uma solução do composto 29d (100 mg, 0,35 mmol) em THF (2 mL) foi
- 265/486 adicionado por gotejamento dicloreto de oxalila (46 ul, 0,53 mmol) a 0ºC, seguido de adição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0ºC durante 3 h, e foi então aquecida até a temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo, o composto 29e, foi secado sob pressão reduzida durante 2 h e então usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
D. 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((4-[3-(trifluorometil) fenóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]piperazina, Cp 419. A uma mistura de composto 2c (80 mg, 0,32 mmol), EtN (0,5 mL), e CH.Ciz (2,5 mL) foi adicionada uma solução de composto 29e em CH2Clz (1 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em CH>Cb (1 mL), colocado em uma coluna com silica e purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica gel com 5%MeOH/CH2CL para resultar no composto 418 (53 mg). RMNH'(CDCI3): 57,65 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,45-7,53 (m, 1H), 741 (br. s., 6H), 7,25-7,34 (m, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,17-4,38 ' (m, 3H), 4,11 (br. s., 1H), 3,92 (br. s., 1H), 3,78 (br. s., 1H), 3,49 (br. s, 2H), - 3,19-3,32 (m, 1H), 2,45 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 510,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 29 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 420 1-(14[4-(4-Clorofenóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCl3): 5 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,684 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 4H), 4,52 (br. s., 1H), 4,38-4,48 (br. S, 1H), 4,15-4,37 (m, 3H), 4,10 (br. s., 1H), 3,88 (br. s., 1H), 3,82 (br. s., 1H), 3,19-3,31 (m, 1H), 2,35-2,60 (m, 4H). MS m/z (M+H*)
- 266/486 Nome do Cp e Dados 421 1-(1-[4-(3-Clorofenóxi)fenil]|carbonil; azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65 (tt, J1=2 Hz, J2= 8,8 Hz, 2H), 7,545 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,14 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 6,93-6,95 (m, 1H), 8,91-6,95 (m, 1H), 4,56 (br.s, 1H), 4,43 (br. s., 1H), 4,17- 4,38 (m, 3H), 4,14-4,16 (m, 1H), 3,75-3,96 (m, 2H), 3,20-3,31 (m, 1H), 2,39-2,60 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 483,0 422 1-(1-f14-(3,4-Diclorofenóxi)fenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina.
RMN H' (CDC): 5 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,46 (m, 6H), 7,12(d,J=2,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 4,16-4,37 (m, 3H), 4,10 (br. s., 1H), 3,92 (br. s., 1H), 3,68-3,84 (m, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,19-3,30 (m, 1H), 244 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 510,0 423 1-(1-([4-(3, 4-Diclorofenóxi)fenil|carbonil-azetidin-3-1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina : RMN H' (CDC): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J =2,8 Hz, 1H), 7,0(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,90 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, ' 1H), 4,53 (br. s., 1H), 4,44 (br.
S, 1H), 4,17-4,38 (m, 3H), 4,11 (dd, J= 9,0, 4,7 Hz, 1H), 3,88 (br. s., 1H), 3,83 (br. s., 1H), 3,20-3,32 (m, 1H), 2,50 (t, J = 4,7 Hz, 4H). MS m/z (M+H*) 517,0 1-(1,3-Tiazol-2-licarbonil)-4-[1-([4-[3- (trifluorometil)Yfenóxilfenil)carbonil)azetidin-3-il|piperazina RMN H' (CDCI3): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,49 (t J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J =7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,53 (br. s., 1H), 4,44 (br. s, 1H), 4,17-4,38 (m, 3H), 4,16-4,15 (m, 1H), 3,86 (d, J = 19,2 Hz, 2H), 3,20-3,33 (m, 1H), 2,37 - 2,60 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 517,0 425 1-(14[4-(4-Clorofenóxi)fenil|carbonilYazetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 476,2 426 1-(14[4-(3-Clorofenóxi)fenil)carbonil)azetidin-3-il)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 476,2
- 267/486 | 1-(14[4-(3-Clorofenóxi)-3-fluorofenil|carboniljazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina Exemplo 29a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: de sal 931 1-(14[4(3-Clorofenóxi)-3-fluorofenil|carboniltazetidin- |N-TFA 3-il)-4-(trifluoracetil)piperazina Exemplo 30 os : “ >o à. “a.
E ao “OO. ano 302 THF, 120*C, 2h E A SPO: ÃO A: asa OSaO, 30d Gp 427 A.
Metil 44(3-cloro-fenilsulfanil)-benzoato (30c) Uma mistura do composto 30a (400 mg, 1,86 mmol), composto 30b (321 mg, 2,23 mmol), PA(PPh3), (215 mg, 0,186 mmol), KOtBu (2,23 mL, 2,23 mmol, solução 1M em THF) e THF (3,5 mL) foi aquecida em um reator de micro- ondas a 130ºC durante 2 h, a seguir vertida em água (50 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (3X). Os extatos orgânicos combinados foram secos em NazsSO,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica gel, eluindo com 5% EtOAc/hexanos para resultar no composto 30c (220 mg).
- 268/486 B.
Ácido 4-(3-cloro-fenilsulfanil)benzoico (30d). Uma mistura do composto 30c (320 mg, 1,15 mmol), LIOH (110 mg, 4,59 mmol) em THF/MeOH/H2O (3/3/3 mL) foi agitada durante 4 h.
Uma solução aquosa de ácido cítrico 15% (10 mL) foi adicionada.
A mistura foi então extraída com EFtODAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, filtrados, secados com Na7SO,, e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo resultante (composto 30d, 290 mg) foi secado sob pressão reduzida durante 18 h e foi usado sem purificação adicional.
C. 4-(14[4-(3-Cloro-fenilsulfanil)fenilJcarbonil)azetidin-3-1)-1- (fenilcarbonil)-piperazina, Cp 427. Uma mistura de o composto 30d (60 mg, 0,23 mmol), composto 2c (83 mg, 0,28 mmol), e HATU (128 mg, 0,34 mmol) em Et;N e DMF (1 ml/3 mL) foi agitada durante 18 h, e então foi vertida em água (10 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2X), secados com —NasSO;, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo resultante , foi purificado em sílica-gel, eluindo com 5%MeOH/CH;Clz para resultar no composto 427 (33 mg). MS m/z (M+H") 492,1. + Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 30 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 428 1-[1-(f4-[(3-Clorofenil)sulfanilIYfenilkcarbonil)azetidin-3-11]-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina Colo o | 429 — |1-[1-G4[(3-Clorofenil)sutfanil]fenil)carbonil)azetidin-3-il]-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina 2a 430 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-[(44[3- (trifluorometil)fenillsulfanilfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina [O ESTE |
« 269/486 Nome do Cp e Dados 431 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[(4-4[3- (triluorometil)fenil]sulfanilYenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 533,1 432 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-[(44[3- (trifluorometil)fenillsulfanilYenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H”) 533,1 Exemplo 30a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 677 1-[1-((41(3- N-TFA Clorofenil)sulfanilffenil)carbonil)azetidin-3-i1-4- (trifluoracetil)piperazina : MS m/z (M+H*) 483,8 , 790 1-(Trifluoracetil)-4-f1-[(44[3- N-TFA ' (trifluorometil)Yfenil]lsulfanilfenil)carbonilJazetidin -3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 517,9 Exemplo 31 o o >. MCPBA, o “AO E, "OO, or Õ MeOH/HO 300 31a to. OS
FX “AA, <= OP ————— A e LO. oo do 316 cp 433 A. Éster metílico de ácido 4-(3-cloro-benzenossuifonil)- benzoico (31a). A uma solução do composto 30c (200 mg, 0,72 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado mMCPBA (320 mg, 1,43 mmol) a 0ºC. Após de
' 2h, a mistura foi vertida em solução de KOH 2N (20 mL) e extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em NazSO,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida com sílica-gel, eluindo com 5% EtOAc/hexanos para resultar no composto 31a (138 mg).
B. Ácido 4-(3-cloro-benzenossuifonil)-benzoico (31b). Uma mistura do composto 31a (138 mg, 0,44 mmol) e LiOH (42 mg, 1,77 mmol) em THF/MeOH/H2O (2/2/2 mL) foi agitada durante 4 h. Uma solução de ácido cítrico 15% (10 mL) foi adicionada. A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na>sSO;,, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante, o composto 31b (130 mg) foi secado sob R pressão reduzida durante 18 h e usado sem purificação adicional.
Í C. 1-[14(f4-[(3-Clorofenil)sulfonil]fenil)carbonil)azetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina, Cp 433. Uma mistura de o composto 31b (40 mg, 0,14 mmol), composto 2c (49 mg, 0,418 mmol), e HATU (80 mg, 0,20 mmol) in Et3N (1 mL) e DMF (2 mL) foi agitada durante 18 h, e foi então vertida em água (10 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2X), secados com NazSO;, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com 5%MeOH/CH2Cz para resultar no composto 428 (29 mg). MS m/z (M+H*) 524,1.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 31 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(44[3- (trifluorometiN)fenillsulfonilYfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina
" Nome do Cp e Dados 876 1-[1-(f4-[(3-Clorofenil)sulfonil]fenil)carbonil)azetidin-3-i11-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 530,8 651 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(1-[(4-([3- (trifluorometil)fenil]suifonilfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 564,8 1507 11-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-[(4[3- (trifluorometil)benzil]lsulfonil3Yfenil)carbonilJazetidin-3- ilipiperazina MS m/z (M+H*) 578,8 738 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-£1-[(4-1[3- (trifluorometiN)fenil|lsuifonilfenil)carboniljazetidin-3-illpiperazina MS nm/z (M+H*) 564,6 Exemplo 31a Í Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 31 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: o o MOLA Oy 7 S CF3 s CF3 ÕõOo Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 31 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 976 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[4-(1[3- (triluorometil)fenilJsulfonilymetil)feniljcarboniljazetidin-3- il)piperazina RMN H* (CDCI3): 5 7,80-7,97 (m, 4H), 7,63-7,73 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 5,7, 2,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,34-4,60 (m, 3H), 4,20-4,33 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H), 3,86 (br. s., 2H), 3,15-3,32 (m, 1H), 2,37-2,60 (m, 4H), MS m/z (M+H*) 578,8
' 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-([4-(f[3- (trifluorometiNfenil]lsulfonilkmetil)Yfenil|carboniljazetidin-3- il)piperazina MS m/z (M+H*) 572,0 971 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-41-[(4-[[13- (trifluorometil)benzillsuifonilYfenil)carboniljazetidin-3-ilYpiperazina RMN H' (CDCI): 5 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,65-7,77 (m, 4H), 7,52-7,65 (m, 2H), 7,35-7,52 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 4,39 (s, 4H), 4,17-4,33 (m, 2H), 4,12 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,86 (br. s., 2H), 3,19-3,34 (m, 1H), 2,38-2,59 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 578,8 977 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(11[4-(13- (trifluorometil)fenil]sulfonil)metil)fenilJcarbonilazetidin-3- iN)piperazina MS m/z (M+H*) 578,6 Exemplo 31b t 7 s NaBO; - 4 HO q g “OO Te" "MOÇO o HOAc o 31c 31d D.
Ácido 10-oxidofenoxatiina-2-carboxílico, 31d.
Uma mistura de ácido fenoxatiina-2-carboxílico 31c (0,41 mmol, 100 mg) e tetraidrato perborato de sódio (0,82 mmol, 126 mg) em 3 mL of HOAc foi agitada durante 6 dias à temperatura ambiente.
TLC indicou 90% de conversão em 31d.
Água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado e secado para resultar em 65 mg de 31d, 90% puro.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 807 141-1(10-Oxidofenoxatiin-2-il)carboniljazetidin-3-iN-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS n/z (M+H+) 495,1
' Exemplo 31c Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Composto |Nome do Cp e Dados Form ade sal
914 1-[1-((4-[(3-Clorofenil)su!fonil]fenil)carbonil)azetidin-3-i1]- |N- 4-(trifluoracetil)piperazina TFA MS m/z (M+H*) 516,8 1493 1-(Trifluoracetil)-4-f1-[(4-f[3- N- - (trifluorometil)fenil]sulfonilHfenil)carbonilJazetidin-3- TFA ilipiperazina t MS m/z (M+H*) 550,5 1498 1-(Trifluoracetil)-4-(1-1[4-(f[3- N- (trifluorometiNYfenil]|sulfonil)metiNfenil|carboniliazetidin-3- / |TFA iNpiperazina MS m/z (M+H*) 563,8 Exemplo 32 HO, * SN to soc nm O-OÁDa a OO O les DIAD, THF 26d Cp43a4 Terc-Butil / (38)-3-[4((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazeti- din-1-il) carbonil)fenóxilpirrolidina-1-carboxilato, Cp 434. A uma solução docomposto 26d (100 mg, 0,273 mmol) e (R)-N-Boc-3-hidróxi prolina em THF foi adicionado DIAD a 0ºC.
A mistura da reação resultante foi agitada por 18 h.
Após diluição com água e extração com EtOAc (3X), os extratos orgânicos combinados foram secados com Na-SO,, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel usando-se 5%MeOH/CH.CI; para resultar no composto 434 (95 mg). RMN H (CDCI3): 5 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,37-7,44 (m, 5H), 7,24-7,29 (m, 3H), 7,18-7,24 (m, 3H), 4,184,33 (m, 2H), 4,194,17
S (m, 3H), 4,11-4,18 (m, 1H), 3,92 (br. S, 1H), 3,74 (br. s., 1H), 3,35-3,63 (m, 2H), 3,17-3,28 (m, 1H), 2,20-2,50 (m, 4H); MS m/z (M+H*) 506,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 32 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 435 1-(1-([4-(Cicloexilóxi)fenil]|carbonil)azetidin-3-i)-4-(fenilcarbonil) piperazina RMN Hº (CDCI3): 5 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,36-7,44 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,26-4,38 (m, 2H), 4,25-4,12 (m, 2H), 4,17 (br. s, 1H), 3,82-3,98 (m, 1H), 3,48 (br. s., 2H), 3,15-3,26 - (m, 1H), 2,17-2,54 (m, 4H), 1,93-2,03 (m, 1H), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,46-1,63 (m, 2H), 1,31-1,46 (m, 3H), 1,21-1,31 (m, 2H). - MS m/z (M+H*) 448,0 436 1-(14[4-(Ciclopentilóxi)fenilJ|carbonilj)azetidin-3-i1)-4-(fenilcarbo- nil)piperazina MS m/z (M+H*) 434,2 437 terc-Butil 4-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonilfenóxilpiperidina-1-carboxilato MS m/z (M+H*) 549,3 438 Terc-Butil (SR)-3-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarboniNYfenóxilpirrolidina-1-carboxilato MS m/z (M+H”) 535,3 Exemplo 33 o o £N TFA, CH2CI; AN SOCO la VE AO-SÂÁO-A, Cp4sa 33a
E Fr —, AO-CÁÂO-A)- EN, CHChL o Cp 439 A. (138) 3-[4-((3-[4fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)fenóxilpirrolidina, 33a. A uma solução do composto 434 (87,7 mg, 0,164 mmol!) em CH2Cl2 (1 mL) foi adicionado TFA (0,5 mL). À
' mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. À mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para resultar no composto 33a, que foi usado sem purificação adicional. B. (3S)-N,N-dimetil-3-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)fenóxilpirrolidina-1-sulfonamida, Cp 439. Uma solução do composto 33a (0,164 mmol) e Et;N (0,5 mL) em CH2Cl> (2 mL) foi tratada com cloreto de N,N-dimetilsulfamoila (26 ul, 0,246 mmol) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 h, e o solvente foi então removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diretamente carregado em uma coluna de sílica gel e foi purificado por cromatografia em coluna flashde sílica gel, eluindo com 5% de MeOH/CH3Cl : para produzir o composto 439 (51,5 ma). RMN H' (CDCI3): 5 7,61 (d, J = 8,21 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,31 (br. s., 7 1H), 4,11-4,26 (m, 2H), 4,15 (br. s., 1H), 3,87-3,96 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,70- 3,79(m,1H),3,66(dd,J=11,4,4,8Hz, 1H), 3,39-3,58 (m, 4H), 3,21-3,26 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,42 (br. s., 4H), 2,19-2,29 (m, 2H); MS m/z (M+H*) 542,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 33 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1(Fenilcarbonil)-4-f1-[(44[1-(fenilcarbonil)piperidin-4- illóxirfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina so 441 1-[1-((4-[(1-Acetilpiperidin-4-il)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1]- 4-(fenilcarbonil)piperazina o ate 2 1-(Fenilcarbonil)-4-f1-[(4-([(3S)-1-(fenilcarbonil)pirrolidin-3- ióxiXfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina
SS A 443 1-(1-[(4-([(3R)-1-(Cicloexilcarbonil)pirrolidin-3- illóxixXfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina
UC EREA
" Nome do Cp e Dados T1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-f[(3R)-1-(fenilcarbonil)pirrolidin-3- ilJóxisfenil)carbonilJazetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H”) 539,3 445 1-C1-[(4-([(3R)-1-(2,2-Dimetilpropanoil)pirrolidin-3- illóxiXfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 519,3 446 (3S)-N,N-Dimetil-3-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)fenóxijpirrolidina-1-carboxamida MS m/z (M+H*) 506,3 447 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-f[(3S)-1-(pirrolidin-1- ilsulfonit)pirrolidin-3-ilJóxiXfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H') 568,3 . 448 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-[(4-([(3S)-1-(pirrolidin-1- ilcarbonil)pirrolidin-3-iljóxiXfenil)carbonilJazetidin-3- ilpiperazina : MS m/z (M+H*) 532,3 449 4-(1(38)-3-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)fenóxilpirrotidin-1-il)carbonily»morfolina MS m/z (M+H*) 548,3 Exemplo 34 [Dusoe Ss i no sos o SOisoe 1) TFA, CH,CL A o. O. DIAD, Ph3P, THE o » x o o 34 2 CAD e E 34c * Ao O LOH, THF 4 o U MeOH, HO ADA DA, He. E ARO 34e 348 o
CPO O 14 OD —E NORA LI Cp 450 º A. terc-Butil 3-(2-iodo-4-metóxi-carbonil-fenóxi)- pirrolidina-1-carboxilato, 34b. A uma solução do composto 34a (500 mg, 1,8 mmol), composto 32a (504 mg, 2,7 mmol) e PPh;3 (707 mg, 2,7 mmol) emTHF(10mL) foi adicionado DIAD (0,52 mL, 2,7 mmol) a 0ºC. A mistura
' resultante foi agitada em 0ºC por 1 h, a seguir aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura foi vertida em água e extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos em Na>2SO,, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida eluindo com 50% EtOAc/hexanos para resultar no composto 34b (704 mg).
B. Metil 3-iocdo-4-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidin-3-ilóxi]- benzoato, 34d. À uma solução do composto 34b (210 mg, 0,47 mmol) em CHChk (3 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido a BR secagem sob pressão reduzida durante 2 h. Ao resíduo foi adicionado CH>Cl> (3 mL) e ELN (1 mL), seguido da adição do composto 34c (77 ul, 0,7 mmol). ' A mistura resultante foi agitada durante 2 h, então vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secados com NazsSO;, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 80% EtOAc/hexanos para resultar no composto 34d (180 mg). C. Ácido 3-iodo-4-[1-(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidin-3- ilóxil-benzoico, 34e. Uma mistura do composto 34d (180 mg, 0,41 mmol), LiOH (39 mg, 1,62 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e H2O (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi acidificada com uma solução aquosa de ácido cítrico 15% e extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com NasSO,, filiados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetida a secagem sob pressão reduzida durante 2 h para resultar no composto 34e (166 mg).
D. Cloreto de 3-iodo-4-[1(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidin- 3-ilóxil-benzoíla, 34f. A uma solução do composto 34e (166 mg, 0,39 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (43 ul, 0,50 mmol) por gotejamento a 0ºC, seguido da adição de 2 gotas de DMF. A mistura resultante foi agitada a 0ºC por 3 h, aquecida até a temperatura ambiente e
' agitada por 18 h.
Os solventes foram removidos sob pressão reduzida.
O resíduo resultante, o composto 34f, foi secado sob pressão reduzida durante 2 h e usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
E. 1414(3-lodo-44[(38S)-14pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3- ilóxifenil)carbonilaJazetidin-3-11)-4-(fenilcarbonil)piperazina, Cp 450. À uma mistura de composto 2c (61 mg, 0,25 mmol), Et:N (0,5 mL), e CH;Cl (2,5 mL) foi adicionada uma solução de composto 34f em CHCb (1 mL). À mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h.
O solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em CH2Cb (1 mL), carregado em uma coluna com sílica gel e purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 5% MeOH/CH2Cl; para resultar no composto 451 ' (56 mg). RMN H' (CDC): 5 8,06 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,34-7,48 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,01 (br. s., 1H), 3,66-4,36 (m, ' 8H), 3,28-3,64 (m, 8H), 3,12-3,27 (m, 1H), 2,05-2,56 (m, 6H), 1,55-1,97 (m, 4H). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 34 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 451 (38)-3-[2-lodo-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)fenóxi]-N, N-dimetilpirrolidina-1-carboxamida O fe o | 141-[(3-lodo-44[(3S)-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirrolidin-3- iNlóxixfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarboniN)piperazina O Ego
' Exemplo 35 to e “e v TO LiOH, THF “e e MeOH, H, 35a Fo our 35c ? 35d TT o E NADOu to goi ; HATU, Et3N, DMF cp 453 o A. Metil 4-[(3-clorofenóxi)metil]benzoato, 35c. À uma mistura do composto 35a (300 mg, 1,31 mmol) e K2CO;z (400 mg, 2,88 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado o composto 35b (251 mg, 2,0 mmol). A mistura ] 5 resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos : combinados foram lavados com salmoura, secados com NaSO,, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica gel, eluindo com 20% EtOAc/hexanos para produzir o composto 35c (340 mg).
B. Ácido 4[(3-clorofenóxi)metillbenzoico, 35d. Uma mistura do composto 35c (340 mg, 1,48 mmol) e LiOH (114 mg, 4,74 mmol) em THF/MeOH/H,O (3/3/3 mL) foi agitada durante 4 h. Uma solução de ácido cítrico 15% (10 mL) foi adicionada. A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na>SO;, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante, composto 35d (230 mg) foi secado sob pressão reduzida durante 18 h e usado sem purificação adicional.
C. 1-[1-(f4-[(3-Clorofenóxi)metil]fenil)carbonil)azetidin-3-il]- 441,3-tiazol-2ilcarbonil)piperazina, Cp 453. Uma mistura do composto 35d (77 mg, 0,28 mmol), composto 5e (108 mg, 0,38 mmol) e HATU (165 mg, 0,44 mmol) em EN (1 mL) e DMF (3 mL) foi agitada durante 18 h, e então foi vertida em água (10 mL). A mistura foi então extraída com EtOAc (3X). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (2X), secados com NazSO,, filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O
' resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 5%MeOH/CH2Ck, para resultar no composto 453 (67 mg). MS m/z (M+H*) 497,1. RMN Hº (CD;OD): 5 7,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,8, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25 (t J = 80Hz 1H) 7,02 (s, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,324,45 (m, 2H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,10-4,10 (m, 1H), 3,70-3,82 (br. s, 2H), 2,47 (br. s., 4H). Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 35 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: ' 1-(1-[(4([(3-Clorofenil)sulfanil|metilYfenil)carboniljazetidin-3- il)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina
CU ERES 455 3-Cloro-N-[4-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)benzilJanilina oa 1-[1-((4-[(3-Clorofenóxi)metil]fenil)carbonil)azetidin-3-11)-4- (fenilcarbonil)piperazina Ciao o | 959 1-(1-((4-[(3-Clorofenóxi)9netilIfenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazina [O sete Exemplo 35a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 35 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados: O Os Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 ou Exemplo 35, e substituindo-se os reagentes, os materiais de
' partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1-1-[(4HHK3-Clorofenil)sulfanil|metilYfenil)carbonilJazetidin-3-i1-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H”) 506,0 549 3-Cloro-N-[4-((3-[4-(fenilcarboniD)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)benzillanilina MS m/z (M+H*) 489,0 956 141-[(4H[(3-Clorofenil)sulfanil]metilYenil)carbonilJazetidin-3-11)— 4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil) piperazina MS m/z (M+H*) 513,0 - 3-Cloro-N-[4-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-il)carbonil)benzilJanilina - MS m/z (M+H*) 496,0 Exemplo 35b Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Composto |Nome do Cp e Dados Forma de sal 1-f1-[(4-1(3- N-TFA Clorofenil)sulfanilJmetil)Yenil)carbonilJazetidin-3-il)-4- (trifluoracetil)piperazina MS m/z (M+H*) 498,0 3-Cloro-N-[4-(13-[4-(trifluoracetil)piperazin-1- N-TFA iljazetidin-1-il)carbonil)benzilJanilina MS m/z (M+H*) 481,0 Exemplo36
NBOC NH o TN x o NOS TFA-CH2Cla S&S NC NON cem Cp 456
14Fenilcarbonil)-441-[(2-pirrolidin-3-ilfenil)carbonilJazetidin- 3-il)piperazina, Cp 456. A uma solução do composto 111 (300 mg, 0,58 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml) foi adicionado HCI 6N (3 ml). Após agitação por 4horas, o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e 3N NaOH, e a fase orgânica foi isolada e secada com MgSO,. À mistura foi filtrada, o filtrado concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para resultar no composto 456 (52,3 mg). LC/MS m/z (M+H*) 419,36 (calculado para CasH3oNaO,, 418,54). Exemplo37 Ph FPh e 1. KgCOs, MeOH PÓ NA L TFA, CHzCh a ' ret NNgoc 2. EA CHSeN UU rsoc creo NonH . 37a Tl 376 37 Pow . o o. . x OH 1-2 eqHCI 37d PNI £ 10%PAIC "a Lo EST OO tem OO 37e o am O
O OA HATU, EN O CHCL/DMF Cp 457 o A. terc-Butil 4 f1-(difenilmetil)azetidin-3-i1]-3-(hidroximetil) piperazina-1-carboxilato, 37b. O composto 37a (811 mg, 3,21 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão em agitação de K;CO; anidro (1.07 g, 7,9 mmol) em MeOH (4 mL). A mistura foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente, e o MeOH foi então removido sob pressão reduzida até quase secura. A pasta branca resultante foi triturada com CH>Cl; (40 mL) e filtrada através de um funil de vidro de porosidade média. Os sólidos foram lavados com CH2Cl> adicional e os filtrados combinados foram concentrados e
Ú secados sob pressão reduzida para resultar no composto 37a (733 mg) como um sólido branco, a base livre do sal de HCl de 37a. O material foi suspenso em CH;CN (8 mL) com o composto 1e (1,07 g, 3,37 mmol). Diisopropil etil amina (1,23 mL, 7,06 mmol) foi adicionado eamisturafoi aquecida a 60ºC durante 14 h. EtOAc (100 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL), secada com Na>sSO;,, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo bruto (1,42 g) como uma espuma laranja pálido. O material foi purificado por cromatografia líquida de pressão média (MPLC) usando-se um sistema ISCO CombiFlash (sílica-gel, 10 a 50% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 37b (979 mg) como uma espuma branca. RMN Hº (400 MHz, : CDC): 5 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,23-7,33 (m, 4H), 7,14-7,23 (m, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,28-3,58 (m, 8H), 2,76-2,95 (m, 2H), 2,26-2,75 (m, 4H), 2,20 (dt, J = . 12,3, 4,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H); LCMS m/z (M+H") 438,5, (M+Na”) 460,5.
B. (1-[1Difenilmetil)azetidin-3-il]-piperazin-2-itkmetano]l, ' 37c. O composto 37b (450 mg, 1,03 mmol) foi dissolvido em CH2Cl> (6 mL) : e TFA (3 mL) e foi agitado a 20ºC durante 2,5 h. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para resultar no sal TFA do composto 37c como uma espuma laranja. O composto 37c foi usado nas etapa seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 338,2. C. (1-[1-(Difenilmetil) azetidin-3-il]-4-(fenilcarbonil)piperazin- 2-ilmetanol, 37e. O composto 37c (1,03 mmol) foi dissolvido em CH2Cl, (5 mL) e resfriado em um banho-maria com gelo a 0ºC, Uma solução aquosa de Na2COs 10% (5 mL) foi adicionada, e a solução do composto 37d (143 ul, 1,23 mmol) dissolvida em CH2Clz (1 mL) foi adicionada por gotejamento, A mistura resultante foi deixada para aquecer naturalmelnte até 20ºC e, então, agitada rapidamente durante 62 h. CH2Clz (10 mL) foi adicionado à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl7 (2 x 20 mL), Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na-SO,, filtrados, e concentrados para resultar no composto 37e (465 md) como uma espuma branca suja. O composto 37€e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional, RMN H'* (400 MHz, CDCI3): 5 7,39 (m,
” 9H), 7,22-7,32 (m, 4H), 7,14-7,23 (m, 2H), 4,35 (s, 1H), 4,17 (br. s, 1H), 3,30- 3,71 (complexo, 8H), 2,2-3,0 (complexo, 68H); LCMS m/z (M+H*) 442,2. D. [1-Azetidin-3-il-4-(fenilcarbonil)piperazin-2-il] metanol, 37f.
O composto 37e (450 mg, 1,02 mmol) foi adicionado a um frasco de — hidrogenação Parr de 500 mL. e dissolvido em EtoH absoluto (6 mL). Uma solução concentrada de HCl 12 N (95 ul, 1,14 mmol) foi adicionada e a garrafa foi purgada com N2. 10% de Pd/C (264 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada sob 0,41 MPa (60 psi) de H> durante 14 h.
Uma quantidade adicional de 10% de Pd/C (430 mg) foi adicionada e a mistura retornou até 0,41 MPa (860psi) de H7, e agitada durante mais 5 h.
A mistura foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, e os sólidos foram lavados completamente com MeOH.
O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para Ú produzir o composto bruto 37f como um óleo pegajoso (428 mg) que foi usado . na etapa seguinte sem purificação adicional.
LC/MS m/z (M+H*) 276,3. E. [14 11(4-Benzilfenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(fenilcarbonil) . piperazin-2-il])metanol, Cp 457. O composto 3a (142 mg, 0,67 mmol) e HATU (256 mg, 0,67 mmol) foram suspensos em CHzClz (1 ml) e DMF (0,2 mI). ELN (195 uL, 1,4 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada durante 15 minutos a 20ºC.
O composto bruto 37f (214 mg, aproximadamente 0,56 mmol) foi dissolvido em 1:1 de CHCI/DMF (3 mL) e foi adicionado em porções à solução do composto 3a e a mistura foi agitada durante 64 h.
A solução orgânica foi diluída com EtOAc (50 mL), e lavada sequencialmente com água (3 x 10 mL), e salmoura (10 mL). A fase orgânica foi secada com NasSO;,, filtrada, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para resultar em um óleo amarelo (310 mg). O óleo cru foi purificado por MPLC (4 g Silicycle SIO, cartucho, 15 a 80% acetona/hexanos) para resultar no composto 457 como uma espuma branca (104 ma). RMN H' (400 MHz, CDCI3) 5: 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (br. s, SH), 7,11-7,37 (m, 7H), 4,26 (m, 5H), 4,10 (s, 2H), 3,71- 3,89 (m, 1H), 3,54-3,71 (m, 3H), 3,25-3,54 (m, 3H), 2,92 (br. s., 1H), 2,64 (br. s, 1H),241(br.s., 1H); LCMS m/z (M+H*) 470,5. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 37 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os
' métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados (1-[1-(Bifenil-4ilcarbonil)azetidin-3-il]-4-(fenilcarbonil)piperazin- 2-ilkmetano| RMN H' (400 MHz, CDC): 5 7,65-7,73 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 11,6, 8,1 Hz, 4H), 7,33-7,50 (m, 10H), 3,96-4,49 (m, 5H), 3,76- 3,91 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 3,32-3,53 (m, 1H), 2,95 (br. s., 1H), 2,64 (br. s., 1H), 2,45 (br. s., 1H) LCMS m/z (M+H”) 456,5 459 1441-[(4-Benzilfenil)carbonilJazetidin-3-i)-1- (fenilcarbonil)piperazin-2-il]metano!l RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35-7,46 ' (m, 5H), 7,10-7,34 (m, 7H), 4,82 (br. s., 1H), 4,11 (s, 2H), 3,72- 4,40 (m, 5H), 3,52 (br. s., 1H), 3,16 (br. s., 1H), 2,54-3,04 (m, . 2H), 1,93-2,30 (m, 4H) LCMS m/z (M+H*) 470,5 . 460 (4-[1-(Bifenil-4-ilcarbonil)azetidin-3-i]-1-(fenilcarbonil)piperazin- 2-ilkmetanol : RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,67-7,75 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55-7,67 (m, 4H), 7,34-7,52 (m, 8H), 3,39-4,96 (m, 9H), 3,20 (quin, 1H), 2,51-3,05 (m, 3H), 2,22 (br. s., 1H), 2,04 (br. s., 1H) LCMS m/z (M+H*) 456,5 Exemplo 38
QN om o CF3(CH)COOH <Os
HATU Õ VOS Et3N, DCM Õ O o NH2 ro Cp 495 Cp 497 CF 4,4 ,A-Trifluoro-N-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)fenillbutanamida, Cp 497. Uma mistura de composto 495 (65 mg, preparada de acordo com o Exemplo 9), ácido 4,4,4- trifluorobutanoico (30 mg), HATU (116 mg) e TEA (0,12 ml) em DCM 1,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM e água. O procedimento normal seguido de cromatografia resultou no Cp 497 (71 mg). MS m/z (M+H*) 489,5.
' Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 38 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 498 2-Fenil-N-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)fenillacetamida Na 499 N-[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)fenil]cicloexanocarboxamida
CS A 2-EtilN-[4-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilfazetidin-1- 7 iNicarboniNYfenil|butanamida o Ú 501 N-[4-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)fenillbenzamida
O EEE - Exemplo 39 o Õ o” TFA, CH;Ch Õ Ada NH> NH, Cp 496 Cp 495
ÁIZO XY O = SO* croMeHser HdAc nv Cp 491 A. N-Naftaleno-2-ilmetil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- iljazetídin-1-il)carbonil)anilina, Cp 495. O composto 496 foi dissolvido em CH3Ck e TFA e foi agitado a 20ºC. A mistura de reação foi concentrada até secura sob pressão reduzida para resultar no Cp 495, que foi usado na etapa a seguir sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 365.
' B.
N-(Naftaleno-2-ilmetil)-4-((3-f4fenilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)anilina, Cp 491. Uma mistura de Cp 495 (100 mg, 0,27 mmol), composto 39a (75 mg, 0,48 mmol) e AcCOH (0,5 mL) em 1,2 dicloro etano(3 mL) foi agitada durante 1h, e então foi adicionado NaBH(OAc); (136mg,0,64 mmol). A mistura resultante foi agitada de um dia para o outro, vertida em uma solução aquosa de KOH 2N (20 mL) e extraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram secados com NasSO, e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 5% MeOH/CH2Clz para produzir 33,2 mg do Cp 491. RMN H' (400 MHz, CDCI3): 57,75 - 7,85 (m, 4H), 7,43 - 7,53 (m, 5H), 7,35 - 7,42 (m, 5H), 6,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,64 (br. s., 1H), 4,51 (s, 2H), 4,27 (br. s., 1H), 4,18-4,35 (m, 3H), 4,12 (s,1H), 3,89 (s, 1H), 3,71 (br. s., 1H), 3,34 - 3,55 (m, B 2H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 2,13-2,49 (m, 3H); MS m/z (M+H+) 505,3. - Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 39 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os ' métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, : prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: N-(2-Ctorobenzil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilkcarbonil)anilina fee 493 N-(3,4-Diclorobenzil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)anilina teto | N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)benzil]-4-((3-[4- (fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)kcarboniDanilina ESSES See | Exemplo 40 o TN o o se NO E” O SCF3 40a $ ! Do s DAS NaH, DMSO t a. o SCcF,; Cp 648 Cp 645
: 1-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)-4-(14[(1RS,2RS)-244- [(trifluorometil)s ulfanilfenil)ciclopropil]carbonil)azetidin-3-il)piperazina, Cp 645 (racemic, trans). lodeto de trimetilsulifoxônio 40a (1,15 mmol, 253 mg) e hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 1,14 mmol, 44 mg) foram combinadosem;3mL de DMSO seco e agitados durante 20 min à temperatura ambiente.
O Cp 648, preparado no Exemplo 5, foi adicionado e a mistura foi agitada 15 min à temperatura ambiente e então aquecida até 50ºC de um dia para o outro.
Após o resfriamento, a mistura foi particionado entre EtOAc e água.
A camada orgânica foi separada e concentrada para resultar no produto bruto que foi purificado por cromatografia preparatória de fase reversa para produzir 9,1 mg (2%) do Cp 645 como o sal mono-TFA.
MS m/z (M+H*) 497,2. : Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 40, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de 7 purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto da presente invenção: : 1-(14[(1RS,2RS)-2-(2-clorofenil)ciclopropillcarbonil)azetidin-3- i)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina Exemplo 41 Deixado intencionalmente em branco.
Exemplo 42 o nu E o a 2 TO < J Ne cr, — doa s a, : AS NaH, DMSO v O. o 'SCF3 Cp 648 Cp 645 A.
Metil 4-(4-(trifluorometil)benzil)benzoato, 42b.
Argônio foi borbulhado através de uma mistura de metil 4-bromobenzoato 42a (9,3 mmol, 2,0 g), 2 mL de THF, e cloreto de 4-trifluorometilbenzilzinco (0,5 M em THF, 46,5 mmol, 93 mL) durante 5 min.
Pd(dffp)Clz « CH2CI2(0,5 mol, 409 mg) foi adicionado e o tubo de reação foi fechado e aquecido até 70ºC durante 16 h.
' A mistura foi resfriada e filtrada através de Celite.
Água foi adicionada ao filtrado e o sólido resultante foi removido por filtração.
A solução orgânica combinada foi secada com MgSO, e concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (gel de sílica, O a 10% EtOAc em heptano) paraproduzir 1,5 g (55%) de metil 4-(4-(trifluorometil)benzil)benzoato, 42b.
B.
Ácido 4-(4-(trifluorometil)benzil)benzoico, 42c.
Seguindo- se o procedimento descrito no Exemplo 9i, Etapa P, metil 4-(4- (trifluorometil)benzil)benzoato 42b (1,5 g, 5,1 mmol) foi convertido em 1,31 g (92%) de ácido 4-(4-(trifluorometil)benzil)benzoico, 420. MS nm/z (M+H*) 279,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 42 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os . métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados: - EO.
OO. : F CFz CF3 Compostos intermediários foram opcionalmente preparados ' 15 porum procedimento alternativo. o E OD o : Br Pd(PPha)a 42d NazCO; (aq) 420 dioxano C.
Metil 44(trifluorometil)benzil)benzoato, 42b.
Uma mistura de éster metílico de ácido 4-bromometil-benzoico 42d (1,0 g, 4,37 mmol), ácido 4-trifluorofenil borônico 42e (0,995 g, 5,24 mmol), e PAd(PPhi3)., (50 mg, 0,044 mmol) em dioxano (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 min.
A seguir, 4 mL de uma solução aquosa de Na;CO;3 2M foi adicionada.
A solução resultante foi aquecida até 90ºC durante 5 h e foi então resfriada até a temperatura ambiente.
EtOAc e água foram adicionados à mistura de reação.
Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia rápida (sílica-gel, 5% EtOAc/hexanos) para resultarem metil 4-(4-(trifluorometil)benzil)benzoato, 42b.
Í Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 2 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1-[1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-iN]-4-(f4-[4- (trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CDC): 5 9,23 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,0- 7,8 (m, 2H); 7,76-7,63 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,44-7,32 (m, 3H); 4,9-4,7 (m, 3H); 4,3-4,2 (m, 2H); 4,19-4,14 (m, 3H) MS m/z (M+H*) 515,1 2997 1-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4-((4-[4- - (trifluorometil)benzilIfenil)carbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CDCI;): 5 8,12 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 7,5 - (m, 2H); 7,4 (m, 4H); 4,85 (bs, 2H); 4,47-4,26 (bm, 3H); 3,52 (bs, 4H); 3,02 (bs, 2H). MS m/z (M+H*) 495,1 1006 |1-(f(4-Fluoro-3-f4-(trifiuorometil)benzillfenilicarbonil)-4-[1-(1,3- : tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 533,1 1-((2-Metil-3-[4-(trifluorometil)benzil]fenil)carboni!)-4-[1-(1,3- tiazol-S-ilcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 529,2 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 563 1-[1-(f4-Fluoro-3-[4- (trifluorometil)benziiIfenilkcarbonil)azetidin-3-i1]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 526,1
7 Nome do Cp e Dados 1007 —|1-[1-(f4-Fluoro-3-[4- (trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetidin-3-11]-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,50 (m, 5H); 7,82 (m, 2H); 7,12 (t, 1H); 4,69 (bm, 2H); 4,48 (bm, 2H); 4,32 (bm, 2H); 4,1 (s, bm, 5H); 3,5 (bm, s 2H) MS m/z (M+H*) 533,1 1008 1-[1-((2-Metil-3-[4-(trifluorometil)benzilIfenil)carbonil)azetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 529,2 1009 1-[1-((2-Metil-3-[4-(trifluorometil)benzilIfenil)carbonil)azetidin- 3-i11-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 529,2 - 1013 1-[1-(f2-Metil-3-[4-(trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetídin- 3-11)-4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H*) 511,2 1014 1-(Isotiazol-S-ilcarbonil)-4-[1-(f2-metil-3-[4- . (trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetidin-3-illpiperazina MS m/z (M+H*) 529,2 ' 1015 1-[1-((2-Metil-3-[4-(trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetidin- 3-11)-4-(1,3-tiazol-S-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 529,2 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[3- (trifluorometil)benzil)fenil)carbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z 515 (M+H*) 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[4- (trifluorometil)benzilJfenil;)carbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 515 998 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarboni|)-4-[1-(f4-[3- (trifluorometil)benzillfenil)carbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 515 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[4- (trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 515 771 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-(f4-[4- (trifluorometil)benzilJfenil;)carbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 508
º Nome do Cp e Dados 547 1-(Fenilcarbonil)-4-[1-((4-[3- (trifluorometil)benzil]fenil)carbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 508 Exemplo 43 o “a F % CQC) f NaOH, ã 42h HO, THE neo AI MsO. O N Ho. N À ELAICI hexanos, H H o CICHCHACI o o 4a 4se 4so A. Metil 3-(4-fiuorbenzoil)-1H-indol-6-carboxilato, 43c. Uma solução de cloreto de 4-fluorbenzoila 43b (2 mmol, 0,24 mL) em 8 mL de DCE foi adicionada por gotejamento a uma solução gelada de metil 1H-indol- Ú 5 6-carboxilato 43a (1,43 mmol, 250 mg) e cloreto de dietilalumínio (1 M em - hexanos, 1,86 mmol, 1,86 mL) em 8 mL de DCE. Após 2 h a 0ºC, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. À : uma mistura foi adicionado tampão pH 7; o sólido resultante foi filtrado e lavado com CH;Cb para resultar em 162 mg (38%) de metil 3-(4- fluorbenzoil)-1H-indol-6-carboxilato 430. MS m/z (M+H*) 298,0. B. Ácido 3-(4-fluorbenzoil)-IH-indol-6-carboxílico, 43d. Seguindo-se o procedimento descrito no Exemplo 9i, a Etapa P, foram obtidos 110 mg (72%) de ácido 3-(4-fluorobenzoil)-1H-indol-S-carboxílico. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 43 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados: —=N ci o. =N. F
Í Ú F Ho. N HO. N HO. N
H H H o o o Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1025 (4-Fluorofenil)[6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol-3-il]|metanona MS m/z (M+H”) 518,2 802 ((4,4-Difluorocicloexil)[6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarboniN)piperazin- 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol-3-ilj]metanona MS m/z (M+H*) 542,1 949 (6-Cloropiridin-3-il)[6-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol-3-il)j]metanona MS m/z (M+H*) 535,0 Piridin-3-il[6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol-3-i)metanona : MS rm/z (M+H*) 501,0 Exemplo 44 - Br.
No o ? TD 4a “O.
Õ LiOH/THF “o ZE, LJ) . “Oo.
CulbiPy)2 BF, o N IMeOHIHIO 2a OM KaPO,4, DMF aan : o À, o o NON NONH N Pa O.
La UIT OA Oro, O N HATU, Et;N, DMF o N 4ao cps13 A.
Metil 4-(piridin-2-ilóxi)-benzoato, 44b.
Uma mistura de 29a (433 mg, 2,85 mmol), 44a (300 mg, 1,90 mmol), Cu(biPi)2BF, (88 mg, 0,19mmol), K3PO, (805 mg, 3,80 mmol), e DMF (1,5 mL) foi aquecida até 140ºC durante 1 h.
Após 0,5 h, a mistura foi vertida em água (60 mL) e exiraída com EtOAc.
Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados com Na;SO, e concentrados.
O produto bruto foi purificado por cromatografa de coluna rápida (sílica-geli 20% EtOAc/hexanos) para produzir 298 mg de 44b.
B.
Ácido 4-(piridin-2-ilóxi)-benzoico, 44c.
Uma mistura de 44b (430 mg, 1,87 mmol), LIOH (180 mg, 7,5 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e HO (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h.
A mistura de reação foi então acidificada com ácido cítrico 15% (10 mL). A mistura foi
: extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com NazSO,, e concentrada para produzir 44c (350 mg). C. 1(14[4Piridina-2-ilóxi)fenillcarbonil-azetidin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 913. Uma mistura de 44c (60 mo, 0,28mmol),5e (105 mg, 0,36 mmol), HATU (159 mg, 0,42 mmol), ELN (1 mL), e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e então foi vertida em água (10 mL). A mistura foi extraída com EtOAc.
Os extratos foram lavados com salmoura, secados com Na;SO, e concentrados.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 7% MeOH/CH3Cb) para produzir 98 mg of Cp 913. MS mz (M+H") 450,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 44, as Etapas A e B e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados - na técnica prepararam-se os seguintes compostos intermediários.
H Cx no FA no ro o pr o TAS TAE OS TOS - o o CF; o a cr y à 1 Po Hd “OS.
TAS TOS Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 44, a Etapa C e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. 527 1-(Fenilcarbonil)-4-(1-f[4-(piridin-3-ilóxi)fenil|carbonil)azetidin- 3-iNpiperazina [O EA 507 1-(1-[(44[3-Cloro-S-(trifluorometil)piridin-2- illóxiXfenil)carbonilJazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina 7 Ee | 533 1-[1-(f4-[(5-Metoxipiridin-3-il) óxilfenilkcarbonil)azetidin-3-i1--4- (fenilcarbonil)piperazina | 7 ESTE Tete
7 Nome do Cp e Dados 1484 1-(Fenilcarbonil)-4-(14[4-(piridin-2-itóxi)fenil]|carbonil-azetidin- 3-i)piperazina MS m/z (M+H*) 443,0 875 1-(1-([4-(3-Clorofenóxi)-3-fluorofenil|carbonil)azetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 500,8 663 1-[1-[(4-[3-Cloro-S5-(trifluorometil)piridin-2- ilJóxiXfenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 551,8 734 1-(14[4-(Piridin-3-ilóxi)fenil]|carboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 450,0 7 1-[1-(f4-[(5-Metoxipiridin-3-il)óxi]lfenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina : MS rm/z (M+H*) 480,0 532 1-[1-((4-[(5-Bromopiridin-2-i) óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- ' (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 522,8 537 1-(14[3-Fluoro-4-(pirídin-2-ilóxi)fenilj|carbonil)azetidin-3-N)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 461,0 520 1-[1-((4-[(5-Cloropiridin-2-il)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 477,0 525 1-(1-f[3-Cloro-4-(piridin-2-ilóxi)fenil|carbonil-azetidin-3-i1)-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 477,0 522 1-[1-((4-[(6-Fluoropiridin-2-il)óxilfenilkcarbonil)azetidin-3-il]-4- (fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 504,0 518 1-(Fenilcarbonil)-441-[(4-f[4-(trifluorometil)piridin-2- ilJóxisfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 511,0 877 1-[1-(44-[(5-Bromopiridin-2-iI)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-il]-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 529,8 i - Nome do Cp e Dados 765 1-[1-((4-[(5-Bromopiridin-2-il) óxilfenil)carbonil)azetidin-3-11]-4- (1,3-tiazol4-ilcarbonil)piperazina MS nz (M+H*) 529,8 909 1-(14[3-Fluoro-4-(piridin-2-ilóxi)fenil|carbonillazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 468,0 717 1-[1-((4-[(S-Cloropiridin-2-il)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 484,0 752 1-(14[3-Cloro-4-(piridin-2-ilóxi)fenil|carboniljazetidin-3-i1)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 484,0 715 1-[1-(f4-[(6-Fluoropiridin-2-il) óxilfenil)carbonil)azetidin-3-i1)-4- : (1,3-tiazol-2-Hlcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 468,0 ' 652 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-[(4-[[4-(trifluorometil)piridin-2- iljóxiXenil)carbonilJazetidin-3-i)piperazina ' MS m/z (M+H*) 518,0 . Exemplo 44a : Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo fc, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: sal 837 1-(Trifluoracetil)-4-[1-[(4-ff4-(trifluorometil)piridin- |N-TFA 2-ilJóxixfenil)carboniljazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H”) 503,0 869 1-(14[4-(Piridin-2-ilóxi)fenilJ|carbonil)azetidin-3-iI)- [|N-TFA 4-(trifluoracetil)piperazina MS m/z (M+H”) 435,0 872 1-[1-(f4-[(S-Bromopiridin-2- N-TFA i)óxiifenilicarbonil)azetidin-3-11)-4- (trifluoracetil)piperazina MS m/z (M+H*) 512,8
. Composto Nome do Cp e Dados Forma de sal 1-(1-[44[3-Cloro-S-(trifluorometil)piridin-2- N-TFA illóxisfenil)carboniljazetidin-3-il)—4- (trifluoracetil)piperazina MS m/z (M+H*) 536,8 Exemplo 44b Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. - Nome do Cp e Dados 922 1-(14[4-(Piridin-2-ilóxi)feni|carbonil)azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- - 4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 450,0 : 757 1-[1-(f4-[(5-Cloropiridin-2-il)óxilfenil)carbonil)azetidin-3-il)-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina ] MS m/z (M+H*) 484,0 784 1-[1-(f4-[(6-fluoropiridin-2-il)óxilfenil)carbonil) azetidin-3-i1]-4- (1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 468,0 769 1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-[(4-([4-(trifluorometil)piridin-2- illóxixfenil)carbonilJazetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 518,0 720 1-(1-[(4-([3-Cloro-5-(trifluorometi|)piridin-2- illóxisfenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 551,8
- Exemplo45 == o o Ce mo O LIOHTHF O O. " NBr CeaõEs nO CC MeoHAO N 1 asc a45a x ON 9 o FA Sono HATU, ELN, DMF. cp 519 N e A. Metil 6-(3-cloro-fenóxi)-nicotinato, 5c. Uma mistura de 45a (200 mg, 0,926 mmol), 45b (178 mg, 1,39 mmol), Cu(biPi)2BF, (43 mg, 0,09 mmol), KsPO, (392 mg, 1,85 mmol) e DMF (1,0 mL) foi aquecida a 140ºC durante1h.A mistura de reação foi então vertida em água (30 mL) e extraída ' com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secados com Na?sSO;, e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida . (sílica-gel, 20% EtOAc / hexanos) para resultar em 202 mg de 45c.
B. Ácido 6-(3-cloro-fenóxi)-nicotínico, 5d. Uma mistura de ' 10 45c (202 mg, 0,766 mmol), LIOH (74 mg, 3,06 mmol), THF (2 mL), MeOH . (2mL) e HO (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. À mistura de reação foi acidificada com ácido cítrico 15% (10 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmoura, secados com NazSO;,, e concentrados para produzir 177 mg de 45d. C. 1-(14[6-(3-Clorofenoxi)piridin-3-il]carbonil)azetidin-3-il)- 4-(fenilcarbonil)piperazina, Cp 519. Uma mistura de 45d (60 mg, 0,24 mmol), 2c (101 mg, 0,36 mmol), HATU (137 mg, 0,36 mmol), Et;N (0,5 ml), e DMF (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi vertida em água (30 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos foram lavados com salmouray secados com Na;SO,., e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 5S6,MeOH/CH2Ckb) para produzir 50 mg do Cp 519. RMN H (CDCI3): 5 8,35-8,49 (m, 1H), 8,06 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,32-7,49 (m, 6H), 7,14-7,27 (m, 2H), 6,94-7,11 (m, 2H), 4,24 (br. s., 1H), 4,15 (br. s., 2H), 4,104,14 (m, 2H), 3,65-3,94 (m, 2H), 3,37-3,60 (m, 2H), 3,16-3,33 (m, 1H), 2,44 (br. s., 4H). MS m/z (M+H”) 477,0.
? Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 45, as Etapas A e B e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos intermediários. O “O. OQ. O. N N CF3 NO CF3 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 45, a Etapa C e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. o . 514 |1-(Fenilcarbonil)>-4-[1-((6-[3-(triluorometil)fenóxilpiridin-3- iicarbonil)azetidin-3-il|piperazina Cento | 521 1-(14[6-(2-Clorofenóxi)piridin-3-il|carbonilaYazetidin-3-1)-4- (fenilcarbonil)piperazina
LS EEE CSS 683 —|1-(14[6-(3-Clorofenóxi)piridin-S-illcarbonil-azetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol- 2ilcarbonil)piperazina [E MS m/z (M+H”) 484,0 1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-[1-((8-[3-(trifluorometil)fenóxi]pirídin- 3-il)carbonil)azetidin-3-illpiperazina |U aca ter 708 |1-(14[6-(2-Clorofenóxi)piridin-3-illcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonilpiperazina == 878 |1-[1-((6[2-fluoro-S-(trifluorometi)fenóxilpiridin-3-il)carbonil)azetidin- 3-iI-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina [7 isca men Exemplo 45a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os
? métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. Nome do Cp e Dados o 803 |1-(14[6-(3-Clorofenóxi)piridin-3-iljcarboniltazetídin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 504,0 689 [1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-[1-((6-[3-(trifluorometiDfenóxi]piridin- 3-ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazina MS m/z (M+H*) 518,0 811 1-(1-([6-(2-Clorofenóxi)piridin-3-il|carboni/Yazetidin-3-iN)-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina ' MS m/z (M+H*) 484,0 Exemplo 46 o ' o o o o
E AE OO LiHMDS, THF, -78ºC o . cr “s8a KOHHJO Cc aeb A e see ' Poe fe ci e fe Tea NENH2 MW. LioH UU, K2CO,, EtOH LOTTO THF/ MeoH/HO DX o o e 460 o aos g S. 1) SOCL, CHxCI/THF, refluxo, an — E! el O O a NO 2 A b.
AO LINE ELN, CH5C, ** cp 1010 A. 1-(4-Cloro-fenil)-2-metil-pent-1-en-3-ona, 46b. A 4 clorobenzaldeído 46a (99,6 mmol, 14 g) em água (44 mL) foi adicionado KOH (44,6 mmol, 2,5 g). A mistura foi aquecida a 65 ºC e 3-pentanona (99,6 mmol, 8,58 g) foi adicionada por gotejamento durante 10 min. Após refluxo durante 8 h, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e agitada de umdiaparao outro. Após a adição de 260 mL de HCI 1N aquoso, a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi submetida a secagem com Na-SO, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 5% EtOAc/heptano) para produzir 8,59 gq de 46b. B. Etil 6-(4-cloro-fenil)-3,5-dimetil-2,4-dioxo-hex-5-enoato, d46c. A uma solução da solução de LIHMDS (1N em THF, 5,48 mmol, 5,17 mL) em THF (16 mL) a -/8ºC foi adicionada por gotejamento uma solução de 46b (4,98 mmol, 1,04 gd) em THF (2,5 mL). Após agitação a - 78ºC durante 1h, a mistura foi tratada com uma solução de oxalato de dietila (4,98 mmol, 0,73 g) em THF (2,5 mL). Após agitação a -78ºC durante 1h, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o produto bruto absorvido em EtOAc, e lavado com HCI 1N e salmoura. À camada orgânica foi ] secada com Na7sSO, e concentrada para produzir 1,5 g de 46c. . C. 5-[2-(4-Cloro-fenil)-1-metil-vinil]-1-(2,4-dicloro-fenil)-4- metil-IH-pirazol-3-carboxilato, 46e. Uma mistura de 46c (15,6 mmol, - 4,829), 2,4-diclorofenilidrazina 46d (17,2 mmol, 3,67 g) K.CO;z (17,2 mmol, 2,37 9) e EtOH (137 mL) foi agitada a 70ºC de um dia para o ' outro. O sólido foi removido por filtração e lavado com EtOH. Os filtrados foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 5% EtOAc/heptano) para produzir 2,25 g de 46e.
D. Ácido 5-[2-(4-cloro-fenil)-1-metil-vinil]-1-(2,4-dicloro- fenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, 46f. A mistura de 46e (3,34 mmol, 1,5 g), LIOH (13,3 mmol, 319 mg), THF (7 mL), MeOH (7 mL), e HO (37 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura foi acidificada com HCl IN ao pH = 5 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada com Na2SO, e concentrada para produzir 46f (202 mg). E. Ácido 5-[2-(4-clorofenil)-1-metil-vinil]-1-(2,4-dicloro-fenil)- 4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico, Cp 1010. A uma solução de 46f (0,138 mmol, 60 mg) em CHxCl7 e THF foi adicionado SOCI; (solução 2 N em THF, 0414 mmol, 0,212 mL). Após o refluxo durante 4 h, a mistura foi concentrada e secada a vácuo durante 1 h. Em um outro frasco foi adicionado Se (0,18 mmol, 52 mg), CH2Clz (3 mL), e DIPEA (0,69 mmol,
0,12 mL). A esta solução foi adicionado o produto bruto da reação de SOC dissolvido em CH2Clz (1 mL). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 h, a mistura foi diluída com CH2Cl (15 mL), lavada com solução aquosa de NaOH 3N (30 mL) e salmoura (30 mL), secada com NasSO,, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (sílica gel, 4% de MeOH/CH2CLk2) para produzir 74 mg de Cp 1010. RMN H* (CDCk): 5 7,87 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 2,3 Hz, 2H), 7,33- 7,36 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,41 (s, 1H), 4,49-4,62 (m, 2H), 4,41 (dd, J = 10,4, 5,3 Hz, 2H), 4,22 (dd, J = 10,0, 7,2 Hz, 1H) 4,144,10 (m, 1H), 3,87 (br. s., 1H), 3,82 (br. s., 1H), 3,18-3,26 (m, 1H), 2,41-2,58 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). MS m/z (M+H*) 657,0. : Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 46, Etapas A a Dou Ba D e substituindo-se os reagentes, os ' materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versadosnatécnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados . fe e cl e c e T XX, XX, . OO CS ST e E EN 9 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 46, ou Exemplo 1, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção.
1011 [1-[1-((5-[(6)-2-(4-Clorofenil)-1-metiletenil]-1-(2,4-dictorofenil)-4- metil-1H-pirazol-3-il>)carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1H-pirrol-2- ilcarbonil)piperazina 7 ssa 1018 |(7E)-7-[(4-Clorofenil)]metilideno]-1-(2,4-diclorofenil)-3-((3-[4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-iRcarbonil)- 4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol 7 EeErTter
Nome do Cp e Dados 1019 |(7E)-7-[(4-Clorofenil)metilideno]-1-(2,4-diclorofenil)-3-((3-[4- (1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 4,5,6,7-tetraidro-1H-indazo! MS m/z (M+H*) 651,2 1021 (7Z2)-1-(2 4-Diclorofeni!)-7-[(4-fluorofenil)metilideno])-3-((3-[4-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilazetidin-1-iNcarbonil)-1,4,6,7- tetraidrotiino(4,3-c]pirazol MS m/z (M+H*) 671,0 1024 |(72)-1-(2,4-Diclorofenil)-7-[(4-fluorofenil)]mnetilideno]-3-(13-[4- (1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)- 1,4,6,7-tetraidrotiino[4,3-c]pirazo| MS m/z (M+H*) 651,2 1267 —11-(2,4-Diclorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- - iljazetidin-1-ilycarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol MS m/z (M+H*) 645,2 ' 1309 — |1-(2,4-Diclorofenil)-3-((3-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazo! . MS m/z (M+H*) 627,2 1023 |(7E)-7-[(4-Clorofenil)metilideno]-1-(2,4-diclorofenil)-3-((3-[4-(1,3- - tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-4,5,6,7- tetraidro-1H-indazol MS m/z (M+H”) 669,1 1304 1-(2,4-Diclorofenil)-3-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol MS m/z (M+H*) 545,2 Exemplo46a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1c, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Composto | Nome do Cp e Dados Forma de sal 1012 |1-[1-((5-[(E)-2-(4-Clorofenil)-1-metiletenil]-1-(2,4- N-TFA diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-ilkcarbonil)azetidin- 3-il]-4(trifluoracetil)piperazina MS m/z (M+H*) 642,9
Composto | Nome do Cp e Dados Forma de sal 1020 |(7E)-7-[(4-Clorofenil)metilideno]-1-(2,4-diclorofenil)- /N-TFA 3-((3-[4-(trifluoracetil)piperazin-14ljazetidin-1- ilkcarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol MS m/z (M+H*) 654,0 1022 |(72)-1-(2,4-Diclorofenil)-7-[(4-fluorofenil)metilideno]- |N-TFA 3-((3-[4-(triluoracetil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)-1,4,6,7-tetraidrotiino[4,3-c]pirazo! MS m/z (M+H*) 654,1 1311 1-(2,4-Diclorofenil)-3-((3-[4-(trifluoracetil)piperazin-1- |N-TFA ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol MS m/z (M+H*) 530,2 Exemplo 47 F.
RE O . H 47b N no. BroHia o LI : O ara MeoH O are Ácido 4-(((2-fluorofenil)amino)metil)benzoico, 47c. Uma ' mistura de ácido 4-formilbenzoico 47a (3,33 mmol, 500 mg), 2-fluoranilina 47b (3,33 mmol, 370 mg), e decaborano (1 mmol, 122 mg) em 8 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia preparatória de fase reversa para produzir 0,81 g (99%) de 47c. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 47 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os compostos intermediários a seguir foram preparados.
F F. F. F LTP o o O a O Dee O
Õ
' Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 1 ou Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção.
Nome do Cp e Dados 553 2-Fluoro-N-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- il)carbonil)benziljanilina MS m/z (M+H*) 473,1 529 N-Benzil-2-cloro-5-metóxi-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 520,2 530 N-(4,4-Difluorocicloexil)-4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- " ilJazetidin-1-il)carbonil)anilina MS m/z (M+H*) 483,2 561 2-Fluoro-N-[3-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)benziljlanitina ' MS m/z (M+H*) 473,1 : 556 2,6-Difluoro-N-[4-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)benzilJanilina MS m/z (M+H*) 491,0 542 N-Benzil-2-iodo-4-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilkcarbonil)anilina MS m/z (M+H*) 581,0 557 2,3,4-Trifluoro-N-[4-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetídin- 1-il)carbonil)benzilJanilina MS m/z (M+H*) 509,2 1005 j2-Fluoro-N-[3-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)benzilJanilina MS m/z (M+H*) 480,3 Exemplo 48
DO Não O am DO NaOH, água 1 O —— — neo SI ELN, THE o o o IS o O aBa 4c O 480
Ácido A4cicloexanocarboxamido)benzoico, 48d. Uma mistura de ácido 4-aminobenzoico 48a (1,98 mmol, 300 mg), cloreto de cicloexanocarbonila 48b (1,98 mmol, 291 mg), e Et;N (2,52 mmol, 0,43 mL) em 6 mL de THF foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma solução aquosa de NaOH 1N (7,9 mmol, 7,9 mL) foi adicionada à mistura (contendo metil 4-(cicloexanocarboxamido)benzoato 480) e a mistura de reação foi agitada durante 5 h à temperatura ambiente. O THF foi removido por rotaevaporação e HCl aquoso 1N foi adicionado para precipitar o produto, que foi filtrado para produzir 480 mg (92%) de 48d.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 8 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararou-se o seguinte composto da presente invenção. - 709 N-[4-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilcarbonil)fenil|cicloexanocarboxamida - Exemplo49 r O” cao, so LD a eo OO a DEDOS O ama CARON Ô asc o asa Ácido 2-(4,4-difluoropiperidin-14I)benzo[ditiazol-6- carboxílico, 49d. Uma mistura de etil 2-bromo-benzo[d]tiazol-6-carboxilato 49a (1,75 mmol, 500 mg), 4,4-difluoropiperidina 49b (1,92 mmol, 303 mg), e Cs;CO; (5,24 mmol, 1,71 gq) em 15 mL de CH;CN foi refluxada de um dia parao outro. A suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente e 15ml. de água foi adicionada à mistura (contendo etil 2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)benzof[d]tiazol-S-carboxilato 49c). A mistura de reação foi aquecida até 60ºC durante 18 h. Após o resfriamento, a mistura foi acidificada com o uso de HCi 3N aquoso e o precipitado resultante foi filtrado para resultar em 575 mg (99%) de 49d. MS m/z (M+H*) 299,1.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 9 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararou-se o seguinte composto da presente invenção.
Nome do Cp e Dados 671 2-(4,4-Difluoropiperidin-1-i1)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-benzotiazol MS m/z (M+H*) 533,2 Exemplo 50 o c o od o Ls $ : N DA Y fr E ON N é A cenas Asi O - Ss o o Cp 487 Cp 1365 *
F " 3-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) . piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol, Cp 1365. A uma solução de Cp 487 (0,2 mmol, 100 mg) em CCl, (4 mL) e CH2Clz (4 mL) foi adicionado NCS (0,25 mmol, 33 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. Ela foi então diluída com CH3Cl e lavada com NaOH 1N aquoso e HO, secada com NazSO;,, e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna rápida (silica-gel, 3% MeOH/CH2Cl3) resultou em 51 mg do Cp 1365. MS m/z (M+H*) 524. Exemplo 51 o o
N Y “o EO N Cr SA ” OQ + NÔNIE o N sta o AE cp 1417 F o + F se + o ego me o OR
N N N o Se o 516 NH> o NH F Cp 1418 E
A. Ácido 1-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-indol-S-carboxílico, 51a e ácido 1-(3-carbamoil-4-fluoro-fenil)-indol-S-carboxílico, 51b. Os intermediários 51a e 51b foram preparados de acordo com Exemplo 9e, e foram obtidas como uma mistura — 1:1.
B. 2-Fluoro-5-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]benzonitrilo, Cp 1417 e 2-fluoro-5-15- ((3-[4-(1,3-tiazol-2-Hlcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol- 1-il]lbenzamida, Cp 1418. Os compostos 1417 e 1418 foram preparados de acordo com o exemplo 9 a partir do sal bis HCl 5a (0,22 mmol, 72 mg), a mistura-1:1de 51a e 51b (0,19 mmol, 54 mg), HATU (0,22 mmol, 85 mg), e EtN (1,11 mmoles, 0,15 mL) em 4 mL de CHCb. Após a reação, a purificação por cromatografia em coluna rápida (sílica-gell 3 a 4% ' MeOH/CH2CI7) resultou em 28 mg (59%) do Cp 1417 seguido de 15 mg (31%) - do Cp 1418. Cp 1417: MS m/z (M+H*) 515. Cp 1418: MS m/z (M+H*) 533. Exemplo52 o o Br (HOLB' x LiOH.H20 seo A O ETTTÇOs MeG & CC ETTA no “ O
LE TIO too e sto? ' HO Ss ' Cc Sad se 2 ODM TO: Os Po Es se N= = Em ES Cp 1315 “S.
A. Metil 5-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxilato, 52b. Uma mistura do composto 52a (542,3 mg, 2 mmol), ácido fenilborônico 1x (268,2 mg, 2,2 mmol), Pd(dppf)Cla.CH2Clz (98 mg, 0,12 mmol) e K.CO; (414,6 mg, 3 mmol), em uma mistura de dioxano (4 mL) / água (1 mL) foi —colocadaem um frasco tampado e aquecida a 80ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 2 a 10% EtOAc/heptano) para resultar no composto 52b (510 mg), MS m/z (M+H*) 269,1. B.
Ácido 5-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 52c.
Uma solução do composto 52b (510 mg, 1,8 mmol) e LIOH.HO (319 mg, 7,6mmol) em THF/H;O (10/10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura resultante foi concentrada e diluída em água.
A camada aquosa foi acidíficada com HCI 1N aquoso para o pH-4 e extraída com CH3Clz.
A solução orgânica foi secada com Na7sSO, e concentrada para produzir 52c (479 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional.
MS m/z (M+H*) 255,0. C.
Ácido 3-fluoro-5-fenil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, 52d.
A uma solução do composto 52c (507 mg, 1,99 mmol) em THF (8 mL) a — ' 70ºC foi adicionado n-BuLi (1,6 M em hexano, 2,62 mL, 4,19 mmol). A mistura - foi agitada a -/0ºC durante 1h; a seguir uma solução de N- fluorbenzenossulfonimida (817,3 mg, 2,59 mmol) em THF (2 mL) foi ' lentamente adicionada.
A mistura resultante foi deixada para aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e, então, agitada de um dia para o outro.
A mistura resultante foi particionada entre HCL aquoso diluído e EtOAc.
A solução orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com Na2SO,, e concentrada.
O resíduo foi triturado a partir de CH2Cb, filtrado e o sólido foi secado para resultar no composto 52d (391,9 mg). MS m/z (M+H*) 273,0. D.
Cloreto de 3-fluoro-S-fenil-benzo[b]Jtiofeno-2-carbonila, 52e.
À uma solução de composto 52d (136,2 ma, 0,5 mmol) em CH,Cl, (SmL) à temperatura ambiente foi adicionado (COCI), (0,064 mL, 0,75mmol), seguido de DMF (0,01 mL, 0,125 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h.
A mistura de reação foi, então, concentrada para produzir o composto 52e (pó rosa claro), que foi usada na reação seguinte sem purificação adicional.
E. 1414(3-Fluoro-5-fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin- 3-1) 4-(1,3-tiazol-2iicarbonil)piperazina, Cp 1315. A uma solução de composto 5e (42,7 mg, 0,131 mmol) e Et;N (0,07 mL, 0,5 mmol) em CH2Ck (2 mL) a 0ºC foi adicionado lentamente uma solução de composto 52e (36,3 mg, 0,125 mmol) em CH2Ck (1 mL). A reação foi agitada a 0ºC durante 2 h, diluída com CH>Cl e lavada com NaHCO;3 aquoso. A camada orgânica foi submetida a secagem com Nas;SO, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2% MeOH/EtOAc) para resultar no composto Cp 1315 (16,7 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,73 (dd, J=8,6,1,7 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 4,224,67 (m, 5H), 4,15-4,20 (m, 1H), 3,77-4,11 (m, 2H), 3,25-3,37 (m, 1H), 2,42-2,68 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 507,0.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 52 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: . 1-[1-((3-Fluoro-S-[4-(trifluorometil)Yfenil]-1-benzotiofen-2- ilkcarbonil)azetidin-3-il]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina — | ESERTSSSTASASs | 1063 1-[1-((3-Fluoro-6-[4-(trifluorometiNfenil]-1-benzotiofen-2- ilkcarbonil)azetidin-3-i1]-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina [o fame o | Exemplo 53 (tons 2! o Da O. o Ds o H ss 1 K3PO;, tolueno sã Õ 53d O o F F o o & H DO! DO Os o LiOH.HÃO , RS se 8 O NH THF/ HO s3e HATU, TEA, DOM cp 1317 É
Õ F
A. 1-tfercButill 6-metil 3-(4fluorofenil)1iH-indol-1,6- dicarboxilato, 53c. Uma mistura do composto 53a (1,00 g, 2,49 mmol), ácido 4-fluorofenilborônico 53b (523 mg, 3,74 mmol), Pd(OAc)2 (44,8 mg, 0,2 mmol), 2-dicicloexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenit (SPhos, 204,7 mg, 0,5 mmol) e K;PO, (1,069g,4,99mmol) em tolueno (5 mL) foi colocada em um frasco tampado e aquecida a 90ºC sob N> durante 3 h. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água, À camada orgânica foi lavada com salmoura, concentrado sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica- gel, 2 a 10% FtOAc/heptano) para resultar no composto 53c como um sólido amarelo claro, que ainda foi recristalizado a partir de heptano para resultar em um sólido branco (707 mg). MS m/z (M+H”) 370,2.
B. Metil 3-(4-fluorofenil)-1H-indol-6-carboxilato, 53d. A uma solução do composto 53c (705 mg, 1,91 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi - adicionado ácido trifluoroacético (1,5 mL) à temperatura ambiente. À mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura ' resultante foi concentrada para resultar no composto 53d (603,3 mg) como : um sólido branco. MS m/z (M+H*) 270,1.
C. Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-6-carboxílico, 53e. Uma solução do composto 53d (303 mg, 0,79 mmol) e LIOH.H;O (132,7 mg, 3,16mmol) em THF/H2O (10 mL/10 mL) foi agitada a 45 ºC durante 5 h. À mistura resultante foi concentrada e diluída em água. A camada aquosa foi acidificada com HCl IN aquoso para o pH-4 e extraída com CH2Ch. À solução orgânica foi secada com NazSO, e concentrada para produzir 53e (249 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS
25. mz (M+H)256,0.
D. 3-(4-Fluorofenil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol, Cp 1317. A uma mistura de composto 5e (42,9 mg, 0,132 mmol), composto 53e (30,8 mg, 0,12 mmol), e Et;N (0,084 mL, 0,6 mmol) em CH.Cl (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (70 mg, 0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CH2Chl e H2O, lavada com NaHCO; aq. e salmoura, secada com NazSO,,
filtrada e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2 a 4% MeOH/EtOAc) para resultar no Cp 1317 (45,4 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI;): 5 8,56 (br. s., 1H), 7,83-7,94 (m, 3H), 7,57-7,65 (m, 2H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,13-7,20(m, 2H), 4,17-4,66 (m, 6H), 3,76-4,11 (m, 2H), 3,21-3,36 (m, 1H), 2,38-2,64 (m, 4H). MS m/z (M+H”) 490,2. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 53 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: “aro AQ * TZ : O O Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo i 53, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos - de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados:
1316 |3-Fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)-1H-indol | fmense | 1319 |3-(3-Fluorofenil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iiazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol o Ee me | Exemplo 53a 3 H q / q Meo Õ > cu MO OG > corHo Ô » NaH, DMF THF/ HO 53d O) 53f O 539 ' '
E. Metill 3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-1H-indol-6-carboxilato, 53f. A uma solução do composto 53d (300 mg, 0,78 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60% em óleo mineral, 68,9 mg, 1,72 mmol) a ºC. À mistura foi agitada a 0ºC durante 30 min, a seguir CH3l (0,053 mL, 0,86mmol)foiadicionado e a agitação continuou a 0ºC durante mais 1h. À mistura resultante foi diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de heptano, filtrado e o sólido foi secado para resultar no composto 53f (265 mg) como um sólido amarelo claro. MS m/z (M+H*) 284,1. F. Ácido 3-(4-fluoro-fenil)-1-metil-tH-indol-6-carboxílico, 53g. Uma solução do composto 53f (264 mg, 0,93 mmol) e LiOH.H;O (156,4 mg, 3,73 mmol) em THF/H2O (10 mL/10 mL) foi agitada a 45 ºC durante 5 h. A mistura resultante foi concentrada e diluída em água. À - camada aquosa foi acidificada com HCI 1N aquoso para o pH-4 e extraída com CH;Cb. A solução orgânica foi secada com Na7SO, e concentrada ' para resultar no composto 53g (252 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 270,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 53a e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica preparou-se o seguinte composto intermediário: Ho N (2
O
F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 53 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1318 |3-(4-Fluorofenil)-1-metil-6-(f3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol RMN H' (400 MHz, CDCI;): 5 7,89 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,79- 7,87 (m, 2H), 7,51-7,63 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (t J = 8,7 Hz, 2H), 4,21-4,67 (m, 5H), 4,18-4,21 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,77-3,98 (m, 2H), 3,19-3,35 (m, 1H), 2,36-2,65 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 504,1 1142 |3-(3-Fluorofenil)-1-metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ikcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 504,1 , Exemplo 54 : o 1 oe? o O o O mx LioHK.H20 EO + EtO ————. Ho : “es Pa(dppN Ch, K2CO, O No THF/ HzO (O) o X tolueno / HO XY X 4a 54b 54e ' QX O N NON o o el — NO NON Ss se ne a O TO" RS HATU, TEA, DCM cp 1137 Wo
Í A. Etil 1-metil-3-fenil-AH-indazol-5-carboxilato, 54b. Uma mistura do composto 54a (300 mg, 0,91 mmol), ácido fenilboônico 1x (133 mg, 1,09 mmol), Pd(dppfN)Cla.CH2Cl2 (40 mg, 0,055 mmol) e KCO;z (251,2 mg, 1,82 mmol) em uma mistura de tolueno (2 mL) / água (0,4 mL), foi colocada em um frasco tampado e aquecida a 90ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água, A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2 a 10% EtOAc/heptanos) para resultar no composto 54b (231 mg). MS m/z (M+H*) 281,1. B. Ácido 1-metil-3-fenil-IH-indazol-S-carboxílico, S4c. Uma solução do composto 54b (230 mg, 0,58 mmol) e LIOH.H2O (98 ma, 2,33 mmol)
em THF/H2O (10/10 mL) foi agitada a 45 ºC durante 8 h. A mistura resultante foi concentrada e diluída em água. À camada aquosa foi acidificada com HCI IN aquoso para o pH-4 e extraída com CH2Cb. A solução orgânica foi secada com Na7-SO, e concentrada para produzir 84c (206 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 253,1. C. 1-Metil-3-fenil-5-((3-[4-1,3-tiazol-2-llcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol, Cp 1137. A uma mistura de composto 5e (42,9 mg, 0,132 mmol), composto 54c (30,3 mg, 0,12 mmol), e Et;N (0,084 mL, 0,6 mmol) em CHxCb (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (70mg,0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CHxCb e HzO, lavada com NaHCO; aq. e salmoura, secada com Na>SO;, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2 a 4% : MeOH/EtOAc) para produzir o Cp 1137 (48,1 mg). RMN H' (400 MHz, CDCL): 58,32(s, 1H),7,94 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,74 (d J = , 9,5 Hz, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,39-7,48 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,19-4,62 (m, : 6H), 3,86 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 1H), 2,39-2,63 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 487,2. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 54 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários:
N N VE Ho. O Ho. CO o DO! o O e o O o O o O F CF; Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 54 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1170 |3-(3-Fluorofenil)-1-metil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol MS m/z (M+H*) 1195 |3-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol MS m/z (M+H”) 505,2 1130 [4-Fenil-7-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- ificarbonil)quinazolina MS m/z (M+H*) 485 1086 |7-((3-[4-(1,3-Tiazol-2ilcarbonil)piperazin-1-illazetidin-1- illcarbonil)-4-[4-(trifluorometil)fenil|quinazolina : MS m/z (M+H*) 553 604 4-Fenil-7-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- . iBcarbonil)quinazolina MS m/z (M+H*) 478 . 597 7-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-il)carbonil)-4-[4- (trifluorometil)fenilJquinazolina . MS m/z (M+H*) 546 Exemplo 55 o o BA Dr o o Nº CH;COH N —Pbxxdba)s BINAP N N q" 552 * — NaC'Bu,tolueno s5o O ssc O o o NX F F Oo Ne A Om o NONO o sm 2, 1 E Ao Pas THF/ HO > [> sse Õ HATU, TEA, DCM cp 895 º
F Õ
F A. Metil 2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxilato, 55a. A uma solução de metil 1H-indol-S-carboxilato 1j (2 g, 11,4 mmol) em ácido acético glacial (15 ml) a 0ºC foi adicionado lentamente cianoboroidreto de sódio (1,08 g, 17,2 mmol). À mistura foi deixada para aquecer naturalmelnte e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água foi adicionada à mistura resultante em 0ºC, e pH da solução foi ajustado até -12 com NaOH aquoso 1N. A mistura foi extraída com CHCl; e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na-SO,. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 15% EtOAc/heptano) para resultar nocomposto 55a (1,79 g) MS m/z (M+H*) 178,1.
B. Metil 144-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-1H-indol-S-carboxi- lato, 55b, e ácido 1-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico, 55c. Uma mistura do composto 55a (500 mg, 2,82 mmol), 1-bromo-4- fluorbenzeno 1k (0,31 mL, 2,82 mmol), Pda(dba); (129 mg, 0,14 mmol), BINAP (132 mg, 0,21 mmol) e t-butóxido de sódio (325 mg, 3,39 mmol) em tolueno (25 mL) foi colocada em um frasco tampado e aquecida a 80ºC de um dia para o outro. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e ' água, e a camada de água foi alcalinizada até o pH-8 com NaOH 1N - aquoso. À camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 5 a 30% 1 EtOAc/heptano) para resultar no composto 55b (145 mg), MS m/z (M+H*) : 272,1, e composto 55c (232 mg), MS m/z (M+H*) 258,0.
C. Ácido 1-(4-fluoro-fenil)-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carbo- xílico, 55d. Uma solução do composto 55b (144 mg, 0,53 mmol) e LiIOH.HO (89,1 mg, 2,12 mmol) em THF/HzO (5 ml/5 mL) foi agitada a 45 ºC de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada e diluída em água. À camada aquosa foi acidificada com HCI IN aquoso para o pH>4 e extraída com CH2CL. A solução orgânica foi secada com Na;SO, e concentrada para produzir 55d (138 mg), que foi usado na reação seguinte —sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 258,0.
D. 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol, Cp 885. A uma mistura de composto Se (42,9 mg, 0,132 mmol), composto 55d (30,9 mg, 0,12 mmol), e EtN (0,084 mL, 0,6 mmol) em CH;Cl (1 mL) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (70 mg, 0,168 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CH2Cb e lavada com H;O, NaHCO; aquoso e salmoura, e então secada com
Na>sSOa,, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 2 a 4% MeOH/EtOAc) para resultar no composto Cp 885 (44,4 mg). RMN H' (400 MHz, CDC): 5 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,51 (ad, J = 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16- 7,25 (m 2H) 7,03-7,12 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,15-4,67 (m, 6H), 3,99 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,76-3,94 (m, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,16 (t/ J = 8,6 Hz, 2H), 2,37-2,64 (m, 4H); MS m/z (M+H*) 492,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 55 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto intermediário da presente invenção: & & Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o ] Exemplo 55 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 884 1-(4-fluorofenil)-4-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol
NA 1081 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol e o 1099 1-(4-Fluorofenil)-5-(13-[4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol |U Ec
Exemplo 55a o CC o o oO 232 OD LiOH.HÃO oO N NaBSH(OAc)s, DCM N THF/ HO N $sa * E “O E AO o ed NOM > O Os o ES se ÉS O va Cp $94 S E. Metil 1-benzil-2,3-di-hidro-1H-indol-S-carboxilato, 55e. Uma solução de sal de HCl de metil 2,3-di-hidro-1H-indol-S-carboxilato 55a (88,6 ma, 0,42 mmol), e benzaldeído 23a (0,060 mL, 0,55 mmol) em CH2Cl2 (4 - 5 mL) foiagitadaà temperatura ambiente durante 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (159 mg, 0,75 mmoi) foi adicionado à mistura e a agitação foi ' continuada por 2 h. Água foi adicionada à mistura resultante a 0ºC, e pH da À solução foi ajustado até -8 com NaOH aquoso 1N. A mistura foi extraida com CH2Ch e a camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com NazSO,. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 10 a 25% EtOAc/heptanos) para produzir 55e (81,3 mg). MS m/z (M+H*) 268,0. F. Ácido 1-benzil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico, 55f. Uma solução do composto 55e (80,2 mg, 0,3 mmol), e LIOH.H2O (50,4 ma,
15. 1,2mmol) em THF/H,O (1,2/1,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada e diluída em água. A camada aquosa foi acidificada com HCl 1N aquoso até o pH -4 e extraída com CH2Cl.. A solução orgânica foi secada com NasSO, e concentrada para produzir 55f (60 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 254,1. G. 1-Benzil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol, Cp 994. A uma solução de composto Se (89,5 mg, 0,261 mmol), composto 55f (60 mg, 0,237 mmol), e
EDC (68,1 mg, 0,356 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado EtaN (0,1 mL, 0,711 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
À mistura foi diluída com CH2Cl; e HO e camada aquosa foi acidificada a pH —-6 com HCl 1N aquoso.
A solução orgânica foi secada com Na SO, e concentrada.
O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o Cp 994 como um sal TFA (40,4 mg). RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 7,98 (d, j = 3,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,36- 7,44 (m, 2H), 7,29-7,36 (m, 4H), 7,22-7,29 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39-4,91 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 3,99-4,23 (m, 3H), 3,48 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 3,42(brs. 4H),3,01 (tJ=8,6 Hz, 2H). MS m/z (M+H*) 488,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 55a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, - prepararam-se os compostos intermediários: o OO Oo 7 N N CF;
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 55a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
o 881 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ificarbonil)-1-[3-(trifluorometil)benzil]-2,3-di-hidro-1H-indol fast 882 i5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-2,3-di-hidro-1H-indol [Co fee o |
Exemplo 55b a o ec o o OO ÁS e OO HoHHO Oo á N TEA DCM ” O THF/ HO sso O o o
DX NONO DO P Rs se A TEC TEA | VS Cp 724 O,
DCM “S H. Éster metílico de ácido 1-benzoil-2,3-di-hidro-1H-indol- S-carboxílico, 559. A uma solução de sal de HCI de metil 2,3-di-hidro-1H- indol-5-carboxilato 55a (64,1 mg, 0,3 mmol) e cloreto de benzoila 1t (0,042 - 5 mL, 0,36mmol) em CHZClz (1 mL) foi adicionado Et3N (0,13 mL, 0,9 mmol) a 0ºC. A mistura de reação foi agitada a 0ºC durante 2 h. A mistura 7 resultante foi particionada entre CH2Clz e HO. A solução orgânica foi secada com Na7;SO, e concentrada. A purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 10 a 20% EtOAc/heptanos) resultou em 55g (88 mg). MS m/z (M+H*) 282,0. |. Ácido 1-benzoil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-carboxílico, 55h. Uma solução do composto 55g (87 mg, 0,31 mmol), e LiOH.H2O (52 mg, 1,24 mmol) em THF/H2O (2/2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi concentrada e diluída em água A camada aquosa foi acidificada com HCI 1N aquoso até o pH -6 e extraída com CHClz. A solução orgânica foi secada com NasSO, e concentrada para produzir 55h (82 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 268,0. J. 1Fenilcarboni!)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-illazetidin-1Hllcarbonil)-2,3-di-hidro-1H-indol, Cp 724. A uma solução de composto 5e (115,9 mg, 0,34 mmol), composto 55h (82 mg, 0,31 mmol) e EDC (87,9 mg, 0,46 mmol) em CH2Cl> (5 mL) foi adicionado EtN (0,13 mL, 0,92 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com CH2CI; e HO e camada aquosa foi acidificada a pH -6 com HCl 1N aquoso. A solução orgânica foi secada com Na2SO, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 2% MeOH/EtOAc) para resultar no composto Cp 724 (644mg) RMN H' (400 MHz, CDClI3): 5 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,31-7,63 (m, 9H), 4,384,63 (m, 2H), 4,134,37 (m, 6H), 3,74-3,96 (m, 2H), 3,20-3,29 (m, 1H), 3,16 (t J = 8,3 Hz, 2H), 2,38-2,61 (m, 4H). MS mz (M+H*) 502,0. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 55b substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto intermediário: - Oo
N : PA Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o ' Exemplo 55b e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, i 15 preparou-se o seguinte composto da presente invenção: 773 1-(Ciclopropilcarbonil)-S-(f3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-itJazetidin-1-ilkcarbonil)-2,3-di-hidro-1H- indol Exemplo 56
O O O O 6a O sec O sed O, NX o Dans & e O O SD, ÍA HATU, TEA, DOM Cp 753 J NN
A.
Metil 3-benzil-1-metil-1H-indol-6-carboxilato, S56C.
A uma solução do composto 56a (500 mg, 2,684 mmol) e cloreto de benzila 56b (0,33 mL, 2,91 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado óxido de prata (673,86 mg, 2,91 mmol). A mistura foi agitada a 80ºC de um dia para o outro A mistura resultante foi filtrada através de Celite e lavada com EtOAc.
O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 20 a 60% CHCly/heptanos) para resultar no composto 56c (168 mg). MS m/z (M+H*) 280,2. B.
Ácido 3-benzil-1-metil-1H-indol-6-carboxílico, 56d.
A uma solução de composto 56c (168 mg, 0,680 mmol), e LIOH.HO (101 mg, 2,41 mmol) em THF/HzO (3/3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h.
A mistura resultante concentrada, o resíduo extraído com CH2Cl», HO, a camada aquosa acidificada com HCl 1N (aq) a pH-4. A solução orgânica foi , secada com Na7SO, e concentrada para produzir 56d (172,2 mg), que foi usadonareação seguinte sem purificação adicional.
MS m/z (M+H*) 266,2. ' Cc. 3-Benzil-1-metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)pipe- : razin-1-ilJazetidin-1-ila)carbonil)-1H-indol, Cp 753. A uma mistura do composto Se (71,6 mg, 0,22 mmol), composto 56d (53,1 mg, 0,2 mmol) e EtaN (0,14 ml, 1,0 mmol) em CH2Cl (1 ml) à temperatura ambiente foi adicionado HATU (106,5 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
A mistura foi diluída com CH2Clz e HO, lavada com NaHCO;z aquoso e salmoura, secada com Na72SO;,, filtrada e concentrada.
A purificação do resíduo por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 2 a 4% MeOH/EtOAc) resultou no composto Cp753(20,8 mg). RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,15-7,35 (m, 6H), 6,89 (s, 1H), 4,16-4,60 (m, 8H), 3,79-3,98 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,17- 3,31 (m, 1H), 2,35-2,64 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 500,3. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 56 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários:
O Q | Ho. N Ho. N o À fo) À Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 56 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados : 1026 |3-(4-Fluorobenzil)-1-metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- . lilcarbonipiperazin-1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 518,1 ' 1027 3-(4-Fluorobenzil)- 1-metil-8-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ijazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 518,1 1028 |3-(4-Fluorobenzil)-1-metil-6-((3-[4-(1H-pirrol-2- ' ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indo! MS m/z (M+H”) 1033 —|3-(3-Fluorobenzil)-1-metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il;kcarbonil)-1H-indol m/z (M+H*) 518,2 Exemplo 57 F3C ã Br FFs ZOO" P — QDO" P C? O CF & Rec nr os CQ Cpsts N Não H Cp 1430
FC 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilcarbonil)-1,3,3-tris[3-(trifluorometil)benzil]-1 ,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, Cp 1430. A uma solução de Cp 918 do Exemplo 9) (25 mg, 0,061 mmol) e KCO3 (16,9 mg, 0,122 mmol) em DMF (0,8 mL) foi adicionado brometo de 3-trifluorometil-benzila (20,4 mg, 0,085 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura resultante foi extraída com EtOAc e H,zO. A solução orgânica foi secada com Na-SO, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para resultar no Cp 1430 como um sal TFA (3,6 ma), MS m/z (M+H*) 885,9. Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 57 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: 1431 1,3,3-Tribenzil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona 2 A 992 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- - ilcarbonil)-3,3-bis[3K(trifluorometil)benzil]-1,3-di-hidro-2H-indol- 2-ona S [7 ESET Exemplo 58
APSRES : IO seaH co seoH SO, HO, WS 5 TeseTE RS 7 A POM cp 911 N cposs N “Oo & 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilxcarbonil)-1H-indol, Cp 911 e 1-(2,3-di-hidro-1H-indol-S-ilcarbonil)-5-((3- [4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetídin-1-WH)carbonil)-1H-indol, Cp
988. À uma solução de composto 5e (300 mg, 0,92 mmol), uma mistura de sal de ácido 2,3-di-hidro-1H-indol-S-carboxílico HCl 58a (101 mg, 0,51 mmol) e salde HCI de ácido 1H-indol-S-carboxílico 58b (100 ma, 0,51 mmol), e EDC (265 mg, 1,38 mmol) em CH2Ckl (10 ml) foi adicionado EtN (0,39 ml, 2,77 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. À mistura resultante foi extraída com CH3Cl; e lavada com H2O. A solução orgânica foi secada com Na>SO, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa para resultar em Cp 911 como um sal TFA (89,4 mg) e Cp 988 como um sal TFA (13,8 mg).
Cp 911: RMN H (400 MHz, CD;OD): 3 10,93 (br. s., 1H), 7,98 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,25-4,84 (m, 6H), 3,91-4,15 (m, 4H), 2,80 (br. s., 4H). MS m/z (M+H') 396,0. Cp 988: RMN H' (400 MHz CD;3OD):õ7,98(d,J=3,2Hz, 1H), 7,88 (d,J=3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,27-7,56 (m, 5H), 6,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,29-4,89 (m, 6H), 4,20 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 3,96-4,15 (m, 3H), 3,32-3,43 (m, 4H), 3,17 (t J = 8,3 Hz, 2H). MS m/z (M+H*) 541,0. Exemplo 59 1 ER dA, ÇÃO Q x O > Do . Pad(dpphhCh HATU/DIPEA, DMF ssa come elo 86 opaco A.
Ácido 3-metil-[1,1"-bifenil]-4-carboxílico, 59b.
O composto título 59b foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 6, Etapa F, substituindo-se ácido 4-bromo-2-metilbenzoico 59a pelo Cp 173 e - substituindo-se ácido fenilborônico 1x pelo composto 6e.
O produto bruto 59b foi purificado por cromatografia em fase reversa.
MS m/z (M+H*) 213,1. B. 141-[(3-Metilbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(fenil- carbonil) piperazina, Cp 619. O composto título Cp 619 foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 9, substituindo-se o composto 59b pelo composto 9c e substituindo-se o composto 2c pelo composto Se.
O composto bruto Cp 618 foi purificado por cromatografia de fase reversa.
MS m/z(M+H.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 59 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários:
FC. Fe
CGC O O O O O Meo, OD [DWRW |U oÉoH — oÊÉ OH o "oH o OH o oH cÉ OH
OQ O O O F O O F eo O O oÊÉ oH o POoH o OH o OH ALTAS AL Dr O CFz
RR TR o roH O OH o voH o OH oÊÉ PoH o. Meo. FC 2 CF, ' oÊÉ OH oÉ OH oÊÉ OH 07 oH 0º "oH Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 59 i e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: 613 —|141-(2-Metilbifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1-4- (fenilcarbonil)piperazina CEEE o 614 |1-f1-[(3-Fluorobifenil-4+il)carbonila]Jazetidin-3-ila)-4- (fenilcarbonil)piperazina
CÉERES 615 141-[(2-Metoxibifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-iN-4- (fenilcarbonil)piperazina eee 1-f1-[(3-Clorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-iI)-4- (fenilcarbonil)piperazina [U EEE
Nome do Cp e Dados 706 1-(14[4-(2,2,6,6-Tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4- iNfenillcarboniljazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 495,3 1074 |141-[(3-Metilbifenil-4-il)carboniljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD;OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,33-7,66 (m, 8H), 4,62-4,76 (m, 2H), 4,38-4,51 (m, 1H), 4,13- 4,35 (m, 3H), 3,84-4,17 (m, 3H), 3,02-3,19 (m, 4H), 2,47 (s, 1H) MS m/z (M+H*) 447,1 1322 |141-[(2-Metilbifenil-4-il)carboniljazetidin-3-11-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 7,98 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,27-7,49 (m, 6H), 4,61-4,78 (m, 3H), ' 4,39-4,61 (m, 2H), 4,33 (M, 1H), 3,88-4,11 (m, 3H), 3,10-3,26 (m, 4H), 2,30 (s, 3H) ] MS m/z (M+H*) 447,1 1405 |11-[G3-Fluorobifenil-4il)carbonilJazetidin-3-i0-4-(1,3-tiazol-2- ' ilcarbonil)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,36- " 7,73 (m, 8H), 4,23-4,76 (m, 6H), 3,85-4,17 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 451,2 13877 141-[(2-Metoxibifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-il)4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,2 1323 | 141H(3-Clorobifenil-4-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 467,1 1406 |1-(1[(2-Metilbifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 447,1 1108 |1414G3-Fluorobifenil-4il)carboniljazetidin-3-i1-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD;OD): 5 9,06 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,38- 7,71 (m, 8H), 4,28-4,53 (m, 4H), 3,94-4,25 (m, 5H), 3,16-3,27 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 451,1
Nome do Cp e Dados 1253 | 141-[(2-Metoxibifenil4-il)carbonilJazetidin-3-i-4-(1,3-tiazol4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,2 1221 141-[(3-Clorobifenil-4-i)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 467,1 1185 j1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-([2"-(trifluorometil)bifenil-3- il|carboniltazetidin-3-iN)piperazina MS m/z (M+H*) 501,0 1278 |1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(14[4'-(trifluorometil)bifenil-3- il|carboniltazetidin-3-iN)piperazina MS m/z (M+H*) 501,0 1250 | 141H(4-Metoxibifenil-3-i)carboniljazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-4- : ilcarbonil)piperazina ' MS m/z (M+H*) 563,0 1091 141-[(4-Metoxibifenil-3-iI)carbonilJazetidin-3-1) 4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina Ú MS m/z (M+H*) 463,0 R 1093 |[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)-4-(14[3"-(trifluorometil)bifenil-3- il|carbonil-azetidin-3-iNpiperazina MS m/z (M+H*) 501,0 1124 [141-[(3-Fluorobifenit-3-iI)carbonillazetidin-3-i14-(1,3-tiazol-2- ilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 451,0 1117 1-11-[(2',4'-Difluorbifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol- 2-ilcarbonil)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD;OD): à 7,97 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66-7,75 (m, 2H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,05-7,16 (d, 1H), 4,24-4,75 (m, 6H), 3,83-4,16 (m, 3H), 3,02-3,18 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 469,0 1188 |1-(1,3-Tiazol-4ilicarboniN)-4-(14[3"-(trifluorometil)bifenil-3- illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina MS m/z (M+H*) 501,0 1228 |141-(3-Fluorobifenil-3-i)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 451,0
Nome do Cp e Dados 1239 — |141-[(2'4"-Difluorobifenil-3-il)carbonilJazetídin-3-i1)-4-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 469,0 1172 |[141-(2-Flvorobifenil-3-iN)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 451,0 1200 | 141-[(4-Clorobifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonipiperazina MS m/z (M+H*) 467,0 1168 | 141H(6-Metoxibifenil-3-i)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,0 1234 /1411(2-Metilbifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2- - ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 447,0 ' 1240 141-[(2-Fluorobifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3iazol-4- ilcarbonil)piperazina - MS m/z (M+H') 451,0 1288 141-[(4-Clorobifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-1I-4-(1,3-tiazol-4- ] carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 467,0 1265 |141-[(6-Metoxibifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-iN-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 463,0 1285 |141-[(2-Metilbifenil-3-il)carbonilJazetidin-3-11-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonilpiperazina MS m/z (M+H*) 447,0 1208 |141-[(4-Fluorobifenit-3-i))carbonilJazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 451,0 1280 |1(1-[(4-Fluorobifenil-3il)carbonilJjazetidin-3-il-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*)
Nome do Cp e Dados 1144 |[1-(1,3-Tiazol-2-licarbonil)-4-(1-([5-(trifluorometil)bifenil-3- illcarbonil)azetidin-3-il)piperazina RMN H1 (300 MHz, CD30D): 5 8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,42-7,57 (m, 3H), 4,57-4,74 (m, 3H), 4,38-4,55 (m, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,91- 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 501,0 1104 |141-S-Fluorobifenil-3-il)carboniljazetidin-3-iN-4-(1,3-tiazot2- ilcarbonil)piperazina RMN H' (300 MHz, CD3OD): 3 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,64- 7,74 (m, 3H), 7,56-7,63 (dt, 1H), 7,35-7,53 (m, 4H), 4,31-4,83 (m, 6H), 3,94-4,10 (m, 3H), 3,19-3,27 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 451,0 1259 |1-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)-4-(1-ffS-(trifluorometil)bifenil-3- ' ill|carbonil-azetidin-3-it)piperazina : MS m/z (M+H*) 501,0 1273 141-1(5-Fluorobifenil-3-i)carbonilJazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 451,0 . 1114 |1-(Isotiazol-S-ilcarbonil)-4-(1-([2-metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4- illcarbonil-azetidin-3-i)piperazina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,56 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,78-7,56 (m, 5H); 7,46 (m, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,414,19 (m, 3H); 3,94 (bs, 5H); 3,12 (bs, 4H); 2,5 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 515,2 1138 |[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[5-(trifluorometiNtiofen-2- illfenilkcarbonil)azetidin-3-il]piperazina MS m/z (M+H*) 489 1268 |1-(1,3-Tiazol-S-ilcarbonil)-4-[1-(f4-[5-(trifluorometil)tiofen-2- illfenil)carbonil)azetidin-3-il|piperazina MS m/z (M+H”) 507,1 Exemplo 59a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 2 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 1212 1-(13-Metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-il|carbonil3-4-[1-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazina MS m/z (M+H*) 515,12 1136 141-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)azetidin-3-i1)-4-((4-[5- (trifluorometiD)tiofen-2-il)fenil;kcarboniDpiperazina MS m/z (M+H*) 507,05 1260 14[3-Metil-3'-(trifluorometil)bifenil-4-ilcarbonil)-4-[1-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-ilpiperazina MS m/z (M+H*) 515,2 1-[1-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-i1]-4-(f4-[5- (trifluorometiD)Xtiofen-2-il]fenil)carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 507,1 1162 1-[1-(1H-Pirrol-2-ilcarbonil)azetidin-3-il-4-(f4-[5- . (trifluorometil)tiofen-2-ilJfenil)carbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 489,2 - Exemplo 60 NH o o q Os NO; NH . Meo SO F 60h Meo SnCls.2H;O Meo F — DIPEAIDMF NH EtOH NA 60a oe O 60d O o F o F O. s.. Meo N Ho N % ? 1N NaoH R DMF 606 Õ EtoH sor O mo '
FOX SS 9 x O LT > ca LO ' HATU / EIN, CH3Ch AA o cp 1167
F A. Metil 4-((4-fluorofenil)amino)-3-nitrobenzoato, 60c. Uma mistura de metil 4-fluoro-3-nitrobenzoato 60a (19, 5,02 mmol), 4-fluoranilina 60b(4,34mL, 5,02 mmol), e DIPEA (1,04 mL, 6,08 mmol) em DMF (10 mL)
foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Água foi adicionada à mistura; o sólido resultante foi filtrado, lavado com água e secado. O produto bruto 60c foi usado na reação seguinte sem purificação. B. Metil 3-amino-4-((4-fluorofenil)amino)benzoato, 60d. Uma misturade60c (1,49g,4,8mmol) e SnCl..2H20 (4,9 g, 21,7 mmol) em EtOH (50 mL) foi agitada a 80ºC. Após de 4 h, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e foi lentamente adicionada em NaHCO; aquoso saturada. O sólido foi filtrado e lavado com HzO. O sólido foi triturado com EtOAc e o filtrado foi concentrado. O produto bruto 60d foi usado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M+H*) 261,1. C. Metil 1-(4-fluorofenil)-1H-benzofdlimidazol-S-carbo- xitato, 60e. Uma mistura de 60d (0,18 g, 0,93 mmol) e ortoformato de trimetila (0,7 mL, 6,9 mmol) em DMF (2 mL) foi refluxada durante 5he 7 então resfriada até a temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água, e secado. O produto bruto ' 60e foi usado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M+H*) 271,1.
D. Ácido 1-(4-fiuorofenil)-1H-benzo[d]imidazol-5-carboxílico, i 60f. A uma solução de 60e (0,18 g, 0,6668 mmol) em EtoH (10 mL) foi adicionado NaOH 1N aquoso (2,5 mL, 2,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 d. O solvente foi evaporado e HCl 1N aquoso foi adicionado, seguido de extração com EtOAc. A camada orgânica foi secada com MgSO, e concentrada. O produto bruto 60f foi purificado por cromatografia preparatória de fase reversa. MS n/z (M+H*) 257,1. E. 1-(4-Fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) pipera- zin1-iljazetidin-1-ilcarbonil)-1H-benzimidazol, Cp 1167. A uma solução de 5e (0,058 g, 0,178 mmol) e HATU (0,081 g, 0,214mmol) em CHzCl (3 mL) foi adicionado EtN (0,099 mL, 0,713 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, e então 60f (0,050 g, 0,196 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Água (6 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada com MgSO, e concentrada. O produto bruto Cp 1167 foi purificado por cromatografia preparatória de fase reversa. MS m/z (M+H”*) 491,2. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os — métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários da presente invenção. Ho HO Ho HO HO HO o 2º) O o Oo O o Oo o o o o Ly q Ly Ly Es E % O CF, F
FÉ F FA
F . Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os ' métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. Ú Nome do Cp e Dados ' 1186 |[1-(3,4-Difluorofeni)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo] MS m/z (M+H”) 509,2 1064 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-iNcarbonil)- 1-[4-(trifluorometil)fenil]- TH-benzimidazol| RMN H1 (300 MHz, CD;OD): d 8,82 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96- 8,03 (m, 3H), 7,86-7,95 (m, 3H), 7,76-7,85 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,36-4,86 (m, 6H), 3,97-4,16 (m, 3H), 3,32-3,42 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 541,2 761 S(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzimidazo! MS mz (M+H*) 479,1 780 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-iNkcarbonil)- 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-benzimidazo! MS m/z (M+H”) 493,2 759 1-(4,4-Difluorocicioexil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo]| MS m/z (M+H) 515,2
Nome do Cp e Dados 1281 1-Fenil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-ilazetidin-1- icarbonil)-1 H-benzimidazo]| MS mz (M+H*) 473,2 1274 |1-(4-Fluorofenil)-S-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)- 1H-benzimidazo]| MS m/z (M+H*) 491,2 1270 — |[1-(3,4-Difluorofenil)-S((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-il)carbonil)- 1H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 509,1 1231 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazo! MS nm/z (M+H*) 541,2 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ifkcarbonil)- - 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 479,1 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-icarbonil)- . 1-(3,3,3-trifluoropropil)- 1H-benzimidazo]| MS m/z (M+H*) 493,2 7 834 1-(4,4-Difluorocicloexil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- illazetidin-1-ilYcarbonil)- 1 H-benzimidazol| ' MS nm/z (M+H*) 515,2 1207 |/2-Fenil-5-((34-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-benzimidazol MS m/z (M+H') 473 Exemplo 60a o o. o o o NH: - A N mo O 2 A. mo Es 1N NaOH ox NH Do, N EtoH 6od O DMF 6og O 60h O
F F F
LL E ON o Ss NO) N
E MO e FR Og N > DN HATU / EIN, CH2CL + o Cp 1227 O
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F. Metil 2-metil-1-(4-fluorofenil)-1IH-benzo[d]imidazo!-5- carboxilato, 60g. O composto título 60g foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 60, substituindo-se ortoacetado de trimetila por ortoformato de trimetila na Etapa C. O produto bruto 60g foi usado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M+H*) 285,1. G. 2-metil-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d]Jimidazol-S-carboxilato, 60h. O composto título 60h foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 60, substituindo-se 60g por 60e na Etapa D. O produto bruto 60h foi usado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M+H") 271,2. H. Cp 1227. O composto título Cp 1227 foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 60, substituindo 60h por 60f na Etapa E. O produto bruto Cp 1227 foi purificado por cromatografia preparatória de i fase reversa. MS m/z (M+H*) 505,2. . Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os 7 métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os compostos intermediários a seguir. " a. INEP mm mo. NDA “o Os AN As AN AN AN és 6 O O O: O é F EX”
F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1229 2-Metil-1-fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo]
Nome do Cp e Dados 1206 14(3,4-Difluorofenil)-2-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-14kcarbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 523,2 1215 2-Metil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1-iflcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1 H-benzimidazo| MS m/z (M+H*) 555,2 789 2-Metil-5-([3-[4-(1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1 H-benzimidazo! MS rm/z (M+H*) 493,2 TI7 2-Metil-5-((344-(1,3-tiazol-2-ilcarboniNpiperazin-1-Iazetidin-1- ilcarbonil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H') 507,2 798 1-(4,4-Difluorocicloexil)-2-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- . ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-benzimidazo!l MS m/z (M+H*) 529,2 1-(4-Fluorofenil)-2-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-icarbonil)-1 H-benzimidazo] . MS m/z (M+H*) 505,2 2-Metil-1-fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol4-ilcarbonil)piperazin-1- ' iljazetidin-1-icarbonil)- 1 H-benzimidazo]l MS m/z (M+H*) 487,2 1264 143,4-Difluorofenil)-2-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilcarbonil)-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 523,2 1289 2-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ificarbonil)-1-[4trifluorometil)fenil]-1H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 555,2 858 2-Metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol 4-ilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- il)carbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-benzimidazo| MS rm/z (M+H*) 493,2 866 2-Metil-5-((314-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-14iJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-benzimidazo! MS mz (M+H*) 507,1 1-(4,4-Difluorocicloexil)-2-metil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-4- iicarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1 H-benzimidazo] MS m/z (M+H*) 529,2
Nome do Cp e Dados 2-Metil-1-fenil-5-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)- 1H-benzimidazo! MS m/z (M+H*) 480 Exemplo 60b o NY o YAN o o NH; N ú N meo 2 É 2 eo EI S-o 1N NaOH OX Neo NH, N EtOH N 60d O DMF so O so O
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LI . JN ON o ST v H LO o - se Ex Op" N FATO /ENGN, COL | no HATU / EN, CH2Cl, Na o Cp 934 Q , F : LL Metil 1-(4-fluorofenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H- benzofd]imidazol-5-carboxilato, 60i. Uma mistura de 60d (0,20 9, 5 0,826mmol)e 1,1'-carbonildiimidazol (0,535 g, 3,3 mmol) em DMF (8 mL) foi aquecida a 90ºC durante 2 h. O solvente foi removido e o resíduo foi triturado com água (15 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e lavado várias vezes com água. O composto bruto 60i foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS m/z (M+H*) 287,1.
J. 1-(4-fluorofenil)-2-0x0-2,3-di-hidro-1H-benzo[dJimidazo!-5- carboxilato, 60j. O composto título 60j foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 60, substituindo-se 60i por 60e na Etapa D. O produto bruto 60j foi usado na reação seguinte sem purificação. MS m/z (M+H”) 273,1.
K. 1-(4-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona, Cp 934. O composto títuio Cp 934 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 60, substituindo-se 60j por 60f na
Etapa E. O produto bruto Cp 934 foi purificado por cromatografia preparatória de fase reversa. MS m/z (M+H*) 507,1. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60 b e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os compostos intermediários a seguir foram preparados. HO Ho HO H HO HO Oo Oo Oo O o io a N Êo N PN a N PN É N ee é Õ CF; F EF Er EX
F ' Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 60b, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os , métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção. : Nome do Cp e Dados 933 1-Fenil-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona RMN H' (300 MHz, CD3OD): 5 7,97 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 4H), 7,42 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H), 4,26-4,81 (m, 6H), 3,93-4,10 (m, 3H), 3,18-3,27 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 489,1 932 1-(4 A-Difluorocicloexil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-di-hidro-2H- benzimidazo|l-2-ona MS m/z (M+H*) 531,0 935 1-(3,4-Difluorofeni!)-S-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 525,1 936 5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- itcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 557,0
Nome do Cp e Dados 937 5-(43-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol- 2-ona MS m/z (M+H*) 495,1 938 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- ilicarbonil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 509,1 939 1-Fenil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin- 1ilkcarbonii)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 489,1 1-(4fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilcarbonil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazol-2-ona - MS m/z (M+H) 507,1 941 1-(3,4-Difluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin- - 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazo|-2-ona MS m/z (M+H”) 525,2 - 942 5-(f3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarboni!)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-di-hidro-2H- - benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 557,2 943 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonit)- 1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-di-hidro-2H-benzimidazo|- 2-ona MS m/z (M+H*) 495,2 5-(43-[4-(1,3-Tiazol-4ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona MS m/z (M+H*) 509,2 92945 1-(4,4-Difluorocicloexil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1,3-di-hidro-2H- benzimidazol-2-ona MS rm/z (M+H*) 531,2
Exemplo 61
E ' F AO, TO OO, El ” Soa º meant ” ma ás
XX
F SE NC NON ST AO, aeee = e Ss CF3 EN, CHCh ' Cp 895 61b : A. Ácido 3-fluoro-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico, 61a. Uma solução de ácido 6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- . carboxílico 10a (2,031 mmol, 0,50 g) em THF (8 mL) a -70ºC foi tratada . 5 comuma solução de n-Buli1,6M em hexanos (4,26 mmol, 2,66 mL). Após 1 h a -70ºC, N-fluorbenzenossulfonimida (2,684 mmol, 0,833 g) em THF (2 mL) foi lentamente adicionado e a reação foi aquecida até a temperatura . ambiente. Após 1 h, a mistura foi particionada entre HCl aquoso diluído e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e então ' 10 concentrada. O resíduo foi triturado com CH2Clz. O precipitado branco-sujo foi filtrado e coletado para fornecer 61a. B. Cloreto de 3-fluoro-6-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- carbonila, 61b. O composto título 61b foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 61a por 10a na Etapa A.
C. 1-(14[3-Fluoro-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 895. O composto título Cp 895 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 61b por 10b na Etapa B. MS m/z (M+H*) 499.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 61 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
Nome do Cp e Dados 653 1-(1-([3-fluoro-B-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2- illcarbonilazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 499 1-(1-([3-fluoro-B-(trifluorometil)-1 -benzotiofen-2- illcarbonil-azetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 492 Exemplo 62 (HOLB. v OD a o ” ( ZX (EE mo DD o N spnos Ko, 9 N o NÃ TFA 62a AM tolueno 620 AM ee NaH,DMF — O N THF, MeOH N ' 626. | 62e
XL - N NÔONH o O o A Nº ED DO ? HATU, EtaN, CH;Ch Th (7 N Cp 1132 o À A. terc-Butil 6-metil 3-fenil-1H-indol-1,6-dicarboxilato, 62b. Uma mistura de terc-butil 8G-metil 3-jodo-1H-indol-1,6-dicarboxilato 62a (5,02 mmol, 2,016 g), ácido fenilborônico 1x (7,53 mmol, 0,92 g), Pd(OAc)> (0,402 mmol, 90 mg), Sphos 0,904 mmol, (0,37 9) e KsPO, (10,1 mmol, 2,13 g) em tolueno (10 mL) em um frasco reacional lacrado foi agitada à temperatura ambiente durante 2 min e, então, aquecida a 90ºC sob N, durante 4 h. À mistura de reação foi resfriada bruscamente com EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 8% EtOAc/hexanos). O produto desejado foi coletado como um sólido amarelo claro que foi favado com uma pequena quantidade de hexanos para resultar em 62b como um sólido branco.
B.
Metil 3-fenil-1H-indol-6-carboxilato TFA sal, 62c.
À uma solução de 1-tero-butil 6-metil 3-fenil-1H-indol-1,6-dicarboxilato 62b (4,04 mmol, 1,42 g) em CH2Cb (8 mL) foi adicionado 6 mL de TFA.
À mistura resultante foi agitada durante 3 h.
A mistura foi então concentrada elavadacom hexanos para produzir 62c.
C.
Metil 1-metil-3-fenil-AH-indol-6-carboxilato, 62d.
NaH (60% dispersão em óleo mineral, 4,52 mmol, 186 mg) foi adicionado em porções a uma solução de sal de metil 3-fenitiH-indol-6-carboxilato TFA 620 (2,07 mmol, 757 mg) em DMF a 0ºC e a mistura foi agitada durante 20 min. lodetode metial (2,28 mmol, 0,14 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi mantida a 0ºC durante 1 h.
Água foi então adicionada e a reação foi extraída com EtOAc.
Os orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia : de coluna rápida (sílica-gel, 15% EtOAc/hexanos) para produzir 62d. - D.
Ácido 1-metil-3-fenil-1H-indol-6-carboxílico, 62e.
O composto título 62e foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo ' 29, substituindo-se 62d por 28c na Etapa B.
E. 1-Metil-3-fenil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol, Cp 1132. O composto título Cp 1132 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 62dpor9cna Etapa D.
MS m/z (M+H*) 486. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 62 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: ce 3 no 1 OS TOP | o Q Tv o À Óó À Y p K Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 62 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes | compostos da presente invenção foram preparados:
Nome do Cp e Dados 701 3-lodo-1-metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 536 1084 |1-Metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1- il)kcarbonil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol MS m/z (M+H*) 554 1148 |1-Metil-6-(43-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- illcarbonil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]- 1H-indol MS m/z (M+H*) 554 i 1100 |1-Metil-6-(£3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1 illazetidin-1- ilkcarbonil)-3-f3-(trifluorometil)fenil])-1H-indol MS m/z (M+H*) 554 1347 —|1-Metil-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- . il)carbonil)-3-[4-(trifluorometil)fenit]-1H-indol | MS m/z (M+H*) 554 1155 |3-Metil-1-fenil-S-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- iJazetidin-1-ilYcarbonil)-1H-indol i MS m/z (M+H*) 486 ' 593 1-Metil-6-((3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- incarbonil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indo! MS m/z (M+H*) 547 585 1-Metil-3-fenil-6-(13-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-ijazetidin-1- ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 479 Exemplo 62a (HOLE. CF; Meo, 1 al) Meo. -O4 O CF3 SS, mm, OS EO em Ah PERO aço SRA a RT
YO “o O os ONO ES O cFs NaOH, H3O O p ERA so UU LON SN TuF.MeOH — * x HATU, EIN, CHZCh O * N a Cp 1341 O 9 F. 1-terc-Butil 6-metil 3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-1,6- dicarboxilato, 629. O composto título 62g foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 62, substituindo-se 62f por 1x na Etapa A.
G. Metil 3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-6-carboxilato TEA sal, 62h. O composto título 62h foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 62, substituindo-se 62g por 62b na Etapa B. H. Ácido 3-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-indol-6-carboxílico, 62 O composto título foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 62, substituindo-se 62h por 62e na Etapa D. E. 6-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-licarbonil)piperazin-1-iNazetidin-1- ifcarbonil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-indol, Cp 1341. O composto título Cp 1341 foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 62i por 9c na Etapa D. MS m/z (M+H*) 540. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 62a e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os : métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica . preparou-se o seguinte composto intermediário: s
OP : Ó Q À 8 Ú 15 Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 62a, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 572 6-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-il)carbonil)-3-[3- (trifluorometil)fenil]- 1H-indol
MA 634 6-((3-[4-(Fenilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-3-[4- (triluorometil)fenil]-1H-indol
CNE 1340 — [6-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1iJazetidin-1- ilcarbonil)-3-[4-(triluorometilfenil]-1H-indol [O Eee
1344 6-(63-[4-(1,3-Tiazol-4-iicarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-3-[4-(trifluorometil)Yfenil]-1H-indol o fe o 1345 |6-((3-[4-(1,3-Tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-3-[3-(trifluorometil)Yfenil]-1H-indol Exemplo 63 do. meo) SALAO À F3 DAST, meo * O CFs “o és THF eme esa Y . LI o E Ox o . ss oo” E. a NE OLSO y sse f HATU, ELN, CRC Das cp 532 F : A.
Metil 4(hidróxi(4-(trifluorometil)fenil)]metil)benzoato, 63c. ' A uma solução de 4-iodobenzoato de metila 63a (8 mmol, 2,1 gq) em 10 mL de THF seco foi adicionado cloreto de i-propilmagnésio (2M em THF, 8,4 mmol, 4,2 mL) por gotejamento sob N, a -20ºC.
A solução foi agitada durante 30 min.
O reagente de Grignard formado em THF foi então adicionado lentamente a uma solução de 4-trifluorometilbenzaldeído (8 mmol, 1,1 mL) em THF (20 mL) a 40ºC.
Após 20 min, a mistura de reação foi deixada para aquecer lentamente até a temperatura ambiente.
A reação foi resfriado bruscamente com NH,CI aquoso saturado e extraída com EtOAc.
A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sflica-gel, 15% EtOAc/hexanos) para produzir o 63c como um sólido branco.
B. 4 Metil 4 fluoro (4-(trifluorometil)fenil)metil)benzoato, 63d.
A uma solução de 63c (0,97 mmol, 300 mg) em CHzChk foi adicionado por gotejamento DAST (1,015 mmol, 0,133 mL) a -78 ºC sob Nz.
A reação foi mantida a -78 *C durante 30 min e então resfriado bruscamente com solução aquosa de NaHCO;s a baixa temperatura.
Adicional CH2Cb foi adicionado à reação e a solução orgânica foi concentrada.
O materia! bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 10% EtOAc/hexanos) para produzir 63d.
C. Ácido 4-(fluoro(4-(trifluorometil)fenil)]metil)benzoico, 63e.
O composto título foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29,substituindo-se 63d por 29c na Etapa B.
D. 1-(1-[4-(Fluoro[4- (trifluorometil)fenil]Jmetil)fenil)carbonilJazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazina, Cp 982. O composto título Cp 982 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 63e por 9c na EtapaD. MS m/z (M+H*) 533. Exemplo 64 o uso o Selectíluor q . Meo” ————— Meo HFpiídina Meo” se o
LON FR ON o — emo CET - ' sea Ae HATU, Et3N, CH2CbL o cp ses FF A. Metil 4-(2-fenil-1,3-ditiolan-2-il)benzoato, 64b. Metil 4- benzoilbenzoato 64a (2,08 mmol, 0,50 g) e BF3.(OAc)2 (5,2 mmol, 0,73 mL) foram dissolvidos em CH.Cl]z seco sob N,2. Etano-1,2-ditiol (3,95 mmol, 0,333mL) foi adicionado e a solução foi agitada de um dia para o outro. À mistura de reação foi particionada entre CH2Cl; e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 10% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 64b.
B. Metil 4-(difluor(fenil)metil)benzoato, 64c. Selectífluor (1,07 mmol, 381 mg) e o reagente HF-piridina (1,5 ml, HF: piridina = 70:30 %, em peso) foram dissolvidos em CH2Clz (4 ml) em uma garrafa depolietileno e resfriados até 0ºC. Uma solução de 64b (0,512 mmol, 162 ma) emn CH2Cl; (2 mL) foi adicionada lentamente e a mistura foi agitada por 45 min à temperatura ambiente. Quando TLC indicou o = consumo de todo 64b, a reação foi diluída com CH2Clz. Os orgânicos combinados foram secados com NasSO, anidro e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sitica-gel, 5% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 64c como um óleo transparente. C. Ácido 4-(difluor(fenil)]Mmetil)benzoico, 64d. O composto título 64d foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 64c por 29c na Etapa B.
D. 1-[14(4Difluor(fenil)metil]fenil)carbonil)azetidin-3-iN)-4- (1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 986. O composto título Cp 986 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 64d por9cna Etapa D. MS m/z (M+H*) 483. Exemplo 65 a go, , - FIO 65b Q pf C LIOHHO à | ó ' Meo F spas ão, Meo Ss p THF,MeOH Ho s F 65a tolueno 65c 65d
LN aa EA, HO A EtaN, CH3C! ELO pMF O SS F 25 A 8 cp T14 F 65e A. Metil 3-ciclopropil-6-fluorbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato, 65c. Uma mistura de metil 3-cloro-6-fluorbenzo[b]tiofeno-2-carboxilato 65a (0,613 mmol, 150 mg), ácido ciclopropilborônico 65b (0,92 mmol, 79 mg), Pd(OAc)z (0,09 mmol, 20 mg), SPhos (0,215 mmol, 88 mg), e Ks;PO,s (1,23 mmol, 0,26 g) em tolueno (2 mL) foi aquecida até 100ºC durante 3 h em um frasco de reação selado. A reação foi diluída com EtOAc e água. À camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 10% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 65c.
B. Ácido 3-ciclopropil-6-fluoro-benzo[b]tiofeno-2- carboxílico, 65d. O composto título 65d foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 65c por 28c na Etapa B.
C. Cloreto de 3-ciclopropil-S-fluoro-benzo[b]tiofeno-2- carbonila, 65e. O composto título 65e foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 65d por 10a na Etapa A. D. 141-[K3-Ciclopropil-S-fluoro-1-benzotiofen-2-il)carbonil] azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 714. O composto título Cp 714 foi preparado usando-se o método descrito no Exempio 10, substituindo-se 65€ por 10b na Etapa B. MS m/z (M+H*) 471. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 65 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto intermediário da presente invenção: : HO: P Ho P CF; Ho: P cr, HO P CF, HO P % < ss Ss FS : O O O
F
O : O . Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 65 e substituindo-se os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1-(1-[(3-CicloButil-6-fluoro-1-benzotiofen-2- iNicarbonilJazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina o ne mm | 1-(1-[(3-Ciclopropil-6-fluoro-1-benzotiofen-2- i)carboniljazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina o fee ct 513 1-(1-[(3-CicloButil-6-fluoro-1-benzotiofen-2- iN)carbonilJazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina o EAR |
Nome do Cp e Dados 1346 1-(1-[(3-Metil-5-fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-i1)- 4-(1,3-tiazol-2-licarbonil)piperazina RMN (CDCI3) 5: 7,96 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84-7,93 (m, 2H), 7,62-7,74 (m, 3H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,34-7,44 (m, 1H), 4,12-4,47 (m, 6H), 3,87 (m, 2H), 3,19-3,35 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,50 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 503 1058 1-(1-[(3-Metil-5-fenil-1-benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-il)- 4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 503 1-(14[5-Metil-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 495 - 737 1-(14[5-Metil-3-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarbonillazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina; - MS m/z (M+H+) 495 707 1-(1-4[6-Metil-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- . iljcarboniljazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 495 - 712 1-(1-([6-Metil-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonilyazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 495 1098 1-(1-([8-Fenil-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonilyazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 557 1095 1-(1-([6-Fenil-3-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarboniltazetidin-3-il)-4-(1,3-tiazol-2-iicarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 557 570 1-41-[(3-Metil-5-fenil-1 -benzotiofen-2-il)carbonilJazetidin-3-!)- 4-(fenilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 496 510 1-(1([6-Metil-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- ilJ|carbonilzazetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina; MS m/z (M+H+) 488
Exemplo 66 o o ? DS. Não LOHHO HO Nº “OO 66h À = À NC TAN SN THE, MeOH É MeOH N. N 66a O 66c ” 66d Q
LE ER Ox R N A LX s o Se AD OC ZN s N HATU, EtaN, CH2Ch O cpost QÇ A. Metil 4-tiomorfolinoquinazolina-7-carboxilato, 66c. A solução de metil 4-cloroquinazolina-7-carboxilato 66a (1,01 mmol, 225 mg) e tiomorfolina 66b (2,02 mmol, 208 mg) em MeOH (1,6 mL) foi refluxada de * & umdiaparao outro. O composto 66c (30 mg) foi isolado após purificação. : B. Ácido 4-tiomorfolinoquinazolina-7-carboxílico, 66d. O composto título 66d foi preparado usando-se o método descrito no - Exemplo 29, substituindo-se 66c por 29c na Etapa B. C. 7-(63-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ' 10 ilkcarbonil)-4-tiomorfolin-4-ilquinazolina, Cp 951. O composto título Cp 951 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo- se 66d por 9c na Etapa D. MS m/z (M+H*) 510. Exemplo 67 ec ee Toa us qo TUAS LiOH, H;O FUI Ds o ELN.CH;ON Mo Às THF, MEOH 1 às Cm F0 one Ee 67e 67 67b
LIM FA OX o es FG PD) NO A (COCh a Se Us o er o FW ON 8 cl CHCh, S EN, CH$CI EA) E a LN, CHZCI> Y cp es6 679 A. 145-Cloro-2-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona, 670. À uma solução de LDA (2,0 M em THF/heptano/etilbenzeno, 25,3 mmol, 12,6 mL) em THF seco foi adicionado lentamente 1-fluoro-4-Cloro-bezeno 67a (23,0 mmol, 2,45 mL) a -78 ºC. A mistura foi agitada por 1 ha-78"Ce trifluoracetato de etila 67h (25,3 mmol, 3,02 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada para aquecer naturalmente à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi resffiada bruscamente com solução aquosa saturada de NH,CI. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna rápida (sílica- gel 15% EtOAc/hexanos) para produzir uma mistura do composto 67c juntamente com um subproduto regio-isomérico, 1-(5-fluoro-2-cloro-fenil)- 2,2,2-trifluoro-etanona, em um razão de 5:1 (67c é o produto principal). B. Metil 8-Cioro-3-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato, 67e. Uma solução do composto 67c (86,62 mmol, 1,5 g), metil 2-mercaptoacetato 67d (6,62 mmol, 0,6 mL), e Et;N (8,6 mmol, 1,2 mL) em acetonitrila (12 mL) foi aquecida a 75 ºC durante 4 h. A reação foi diluída com EtOAc e água. À camada orgânica foi concentrada e purificada por Ú cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 10% EtOAc/hexanos) para - fornecer o composto 67e€. C. Ácido S-cloro-3-trifluorometil-benzo[b]tiofeno-2- : carboxílico, 67f. O composto título 67f foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 67e por 29c na Etapa B. D. Cloreto de S5-cloro-3-trifluorometil-benzofb]tiofeno-2- carbonila, 67g. O composto título 65e foi preparado usando-se o método descritonoExemplo 10, substituindo-se 67f pelo 10a na Etapa A.
E. 1-(14[5-Cloro-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil+azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina. O composto título Cp 896 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 67g pelo 10b na Etapa B. MS m/z (M+H*) 515.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 67 e substituindo-se os reagentes, materiais de partida e métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 673 1-(14[5-Cloro-3-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarbonilyazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina
506 1-(14[5-Cloro-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil)azetidin-3-il)-4-(fenilcarbonil)piperazina Exemplo 67a nBuLi THF, — CF; / coMe Fac OD. 78º “O 4S 67d AOL E mo retome mo Neem meo 67 " 67b F. 1-(4-Cloro-2-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona, 67i.
À uma solução de n-Buli (1,6 M em hexanos, 4,68 mmol, 2,93 mL) em THF seco foi adicionado lentamente 4-cloro-2-fliuoro-1-iodo-benzeno 67h ' (3,9 mmol, 1,0 g) a -78 ºC sob N7. A mistura foi agitada durante 1 h a — - 78 ºC e trifluoracetato de etila 67b (0,51 mL, 4,29 mmol) foi adicionado.
À reação foi deixada para aquecer naturalmente à temperatura ambiente de um dia para o outro e foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH,CI.
A mistura foi extraída com EtOAc.
Os extratos orgânicos foram concentrados e purificados por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 15% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 67i.
G.
Metil 6-c.Cloro-3-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato, 67). O composto título 67) foi preparado usando-se um método similar descrito no Exemplo 67, substituindo-se 67i por 67c na Etapa B.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 67, Etapas C a E, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção:
664 1-(1-([6-Cloro-3-(trifluorometil)- 1 -benzotiofen-2- illcarboniltazetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina [ fussonmeSEE | ill|carbonil)azetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina
Nome do Cp e Dados | Msmz(MH5515 512 1-(1-([6-Cloro-3-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonilazetidin-3-i)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 508 Exemplo 67b CF, / Co Me F3C o 4S 6a COL 67k 671 H.
Metil 6-Cloro-3-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno-2- carboxilato, 671, O composto título 671 foi preparado com o uso de um método similar descrito no Exemplo 67, substituindo-se 67k por 67c, substituindo-se — S&S NaHporEkN, esubstituindo-se THF e DMSO por CH;CN na Etapa B.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o ' Exemplo 67, Etapas C a E, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados ' na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção.
P 10 Nome do Cp e Dados 692 1-(Isotiazol-S-ilcarbonil)-4-(14[3-metil-S-(trifluorometil)-1- benzotiofen-2-il|carbonil)azetidin-3-il)piperazina RMN H* (CDCl3): 5 8,41 (ar, 1H); 8,22 (ar, 1H); 7,98 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,48, (m, 1H); 3,83 (bm, 5H); 3,0 1(bm, 4H); 2,5 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 477,0 1-(14[3-Metil-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2- illcarbonil-azetidin-3-i1)-4-(fenilcarbonil)piperazina MS m/z (M+H*) 488 899 1-(1-f13-Metil-S-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- il|carbonil-azetidin-3-1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonilpiperazina RMN H' (CDCI3,400 MHz): 5 8,11 (s, 1 H), 7,83-7,95 (m, 2H), 7,65 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 3,1 Hz, 1 H), 3,994,67 (m, 6 H), 3,87 (br. s., 2 H), 3,16-3,41 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 2,50 (br. s., 4H). MS m/z (M+H*) 495
& o 355/486 674 1-(1-([[3-Metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarboniltazetidin-3-i1)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina RMN H' (CDCI3,400 MHz): 5 8,79 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d J= 8 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,80- 4,40 (m, 8 H), 3,28 (m, 1 H), 2,66 (s, 3 H), 249 (br. s., 4H). ” Free 657 1-(1-([3-Metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- iljcarboniljazetidin-3-il)-4-(1H-pirrol-2-ilcarbonil)piperazina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 8,33 (d, 1H); 8,09 (d, 1H); 7,72 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 6,67 (s, 1H); 6,23 (dd, 1H); 4,59 (bm, 3H); 4,26 (m, 1H); 3,40 (m, 3H); 2,68 (s, 3H) ” Rate Exemplo 68 t5so, us Coe o no NaÃco, o” tio, ão Meo 68a 66b 68c 68d - ao o oe ' TE SU.
Temo o EO enc co " py EN: CHOh Da co 6a "Fa A.
Metil 3-hidróxi-6-trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2- carboxilato, 68b.
LIOH (4,5 mmol, 0,11 g) foi adicionado a uma solução do 2-fluoro4trifluorometilbenzoato de metila 68a (2,25 mmol, 0,50 g) e 2- mercaptoacetato de metila 67d (2,25 mmol, 0,21 mL) em DMF (3 mL) a 0ºC.
A mistura foi agitada a 0ºC durante 30 min e, então, aquecida até temperatura ambiente e agitada durante 1 h.
Água foi adicionada e a solução resultante foi acidificada com HCI 1N aquoso.
Os precipitados foram filtrados, lavados com água, e secados para produzir o composto 68b.
B.
Metil 3-metóxi-6-trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2-carbo- xilato, 68c.
Uma mistura do composto 68b (0,543 mmol, 150 mg), sulfato de dimetila (0,608 mmol, 0,058 mL), e bicarbonato de sódio (0,57 mmol, 48 mg) em acetona foi aquecida até refluxo de um dia para o outro.
A mistura de reação foi resfriada e filtrada.
O filtrado foi concentrado e o resíduo foi
: . 356/4868 particionado entre EtOAc e água. A solução orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 10% EtOAc/hexanos) para resuitar no composto 68c. Cc. Ácido 3-metóxi-6-trifluorometilbenzo|[b]tiofeno-2- carboxílico, 68d. O composto título 68d foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 68c por 29c na Etapa B. D. Cloreto de 3-metóxi-6-trifluorometilbenzo[b]tiofeno-2- carbonila, 68e. O composto título 68e foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 68d por 10a na Etapa A.
E. 1-(14[3-Metóxi-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2- illcarbonil+azetidin-3-1)-4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazina, Cp 649. O composto título Cp 649 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 10, substituindo-se 68e por 10b na Etapa B. RMN H' (CDC): 5 - 8,05 (s, 1H), 7,83-7,96 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d J =
15. 3,2Hz 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,24-4,37 (m, 2H), 4,11-4,24 (m, 2H), 4,17 (s, ' 3H), 3,88 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,50 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 511. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 68 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 700 1-(14[3-Metóxi-6-(trifluorometil)- 1-benzotiofen-2- il|carbonil)azetidin-3-11)-4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazina Exemplo 68a Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 2 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação conhecidos pelos versados na técnica, prepararam- se os seguintes compostos da presente invenção: tiazot-4-ilcarbonil)azetidin-3-il|piperazina
. 357/486 LL usem 704 14[3-Metil-6-(trifluorometil)-1-benzotiofen-2-il|carbonil)-4-[1-(1,3- tiazol-2-ilcarbonil)azetidin-3-illpiperazina [7 EEE Exemplo 69
É Y F O03SCF; $ 69b vo LI aa vo LO IARA vo LOS CA ' Mer O Goa " € SO so O —NH HN— Cul, KaPO;,, tolueno + F A Oo q F MeoH,THF = O HATU, EN, CHzCkL OO O ' 69d o CpsTa
F F | A. Metil 3-fluoro-tH-indol-6-carboxilato, 69a. Uma solução de metil 1H-indol-S-carboxilato 1j (11,4 mmol, 2,0 g) e N-fluoro-2,4,6- trimetilpiridinio triflato (14,8 mmol, 4,3 gq) em MeOH (100 mL) foi aquecida a refluxo durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 15-20% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 69a como um sólido branco sujo. B. Metil 3-fluoro-t-(4-fluorofenil)-1H-indol-6-carboxilato, 69c. O composto 69a (0,264 mmol, 51 mg), Cul (0,0264 mmol, 5 mg) e K3PO, (0,668 mmol, 40 mg) foram combinados em um tubo de reação selado e o frasco foi purgado com Nz. 4-fluoro-iodobezeno 69b (0,264 mmol, 0,0394 ml) e N,N'-dimetilcicioexano-1,2-diamina (0,0792 mmol, 0,0125 ml) foram adicionados via seringa, seguido de tolueno. A mistura de reação foi aquecida até 95 C durante 6 h. A reação foi diluída com EtOAc e água. À mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 20% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 69c.
C. Ácido 3-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-S-carboxílico, 69d. O composto título 69d foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 69c por 29c na Etapa B. D. 3-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-S-([3-[4-(fenilcarbonil)piperazin- 1-illazetidin-1-ilkcarbonil)-IH-indol, Cp 574. O composto título Cp 574 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 69d por 9c e substituindo-se 2c por 5e na Etapa D. MS m/z (M+H*) 501. Seguindo-se o procedimento descrito acima para o Exemplo 69, e substituindo-se reagentes, os materiais de partida, e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos da presente invenção foram preparados: Nome do Cp e Dados . 589 — [3-Fluoro-1-fenil-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilicarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 480 Exemplo 70 o - Meo- F o A — H P F (cock Meo F qeaFo MeO P F ! F o, o CHCb, DMF THF 69b À À 2) MeOH, TEA À q O Õ N N N í Toa TIPS 70b TIPÉ TM HH NH 70d NH Cul, K3PO,, tolueno F ti a E o + Oo si a R LiOH, HO N à se s Ox N E —e E ES CC THF, MeOH 70e O HATU, EN, CHzCh A & o Cp 1348
F F A. Metil 4-fluoro-1-trilsopropilsilanil-1H-indol-5- carboxilato, 70b. A uma solução de ácido 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-1H- indol-S-carboxílico 70a (preparado usando-se um procedimento descrito em Eur. J. Org. Chem. 2006, 2956) (8,08 mmol, 2,71 g) em CH2Cl> (20 mL) seco foi adicionado cloreto de oxalila (9,689 mmol, 0,82 mL) seguido de DMF (0,81 mmol, 0,063 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, então, concentrada O resíduo foi dissolvido em CH>Cl,
. 359/486 (20 mL) e resfriado até O0ºC. EtaN (40,4 mmol, 5,6 mL) foi adicionado, seguido pela lenta adição de MeOH. A mistura de reação foi agitada a 0ºC por 30 min e concentrada. O resíduo foi particionada entre EtOAc e água. À camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 5% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 70b.
B. Metil 4-fluoro-1H-indol-S-carboxilato, 70c. TBAF (solução 1M em THF, 15,8 mmol, 15,8 mL) foi adicionado à uma solução do composto 70b (7,9 mmol, 2,76 g) em THF a 0ºC. Após 10 min à temperatura ambiente, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura, NaHCO; saturado e água. À camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (síilica-gel, 35% EtOAc/hexanos) para produzir o composto 70c.
C. Metil 4fluoro-1-(4-fluorofenil)-1H-indol-S-carboxilato, 70d. O composto título 70d foi preparado usando-se o método descrito no - Exemplo 69, substituindo-se 70c por 69a na Etapa B. D. Ácido 4-fluoro-1-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-S-carboxílico, - 70e. O composto título 70e foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 70d por 29c na Etapa B. Ú E. 4-fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil) piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indol, Cp 1348. O composto título Cp 1348 foi preparado com o uso do método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 70e por 9c na Etapa D. RMN H' (CDC): 5 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,36-7,47 (m, 3H), 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 6,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,52-4,43 (m, 2H), 4,28 (dd, J = 9,9, 7,7 Hz, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 4,15-4,16 (m, 2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,27(m,1H),2,38-2,58 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 508.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica preparou-se o seguinte composto intermediário:
. 360/486 o
F N * Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: 1069 6-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilcarbonit)-1H-indol [O ESA | ' 1349 6-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indo! o sema | : 631 6-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol O Eta 632 4-Fluoro-1-fenil-5-(f3-[4-(fenilcarbonil)piperazin-1-iJazetidin-1- ilicarbonil)-1H-indol o EEE mete | Exemplo 70a Br, Ho P 1) n-BuLi, THF - 4 706 4 F. Ácido 7-fluoro-1H-indol-S-carboxílico, 70h. A uma solução de 5-bromo-7-fluorindol 70f (1,71 mmol, 365 mg) em THF a -60ºC foi adicionado n-BuLi (solução 1,6 M em hexanos, 5,2 mmol, 3,2 mL). À solução foi mantida a -60ºC durante 4 h e foi então vertida em um excesso de gelo seco recentemente triturado. Água foi adicionada e a mistura foi acidificada ao pH = 4. A fase orgânica foi concentrada e o resíduo foi
. 361/486 purificado por cromatografia de coluna rápida (silica-gel 35% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 70h. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto intermediário da presente invenção: o
HO XY
N |
E Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: i Nome do Cp e Dados . 1350 7-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (CDC): 5 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,12-7,22 (m, 2H), 6,69-6,81 (m, 1H), 4,53-4,27 (m, 5H), 4,12 (m, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 2,50 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 508 1111 7-Fluoro-1-(4-fluorofenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 508 Exemplo 70b o fo) Meo MeB(OH)) =— Meo 7Oj À POA, À Br N Sphos, K3PO,, N 70 tolueno 70K G. Metil 7-metil-1H-indol-S-carboxilato, 70k. O composto título foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 65, substituindo-se 70i por 65a e substituindo-se 70j por 65b na Etapa A.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, preparou-se o seguinte composto intermediário da presente invenção: o
HO Y ( ;
E Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1355 1-(4-Fiuorofenil)-7-metil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ' ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol RMN H' (CDCIs): 5 7,88 (d, J =2,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (d, ' J=2,4 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (S, 1H), 7,10-7,21 (m, 3H), 6,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,55-4,26 (m, 5H), 4,12 (m, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,02 (s, 3H) MS m/z (M+H*) 504 1076 1-(4-Fluorofenil)-7-metil-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)piperazin-1-iljazetidin-1-ilcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 504 Exemplo 70c o o o o o O Aa mo E Fo mo EO. ! O. e NH, MeOH a NH2 Cê e NH & Não 70 7om MeOH 7on 705 À j == Ms nt JOS n mo ox. Naa O Sa
DMF or 7. NH? Ca EN THE a 75 NH, co e N H. Metil 4-amino-2-cloro-benzoato, 70m. Cloreto de acetila (35,2 mmol, 2,5 mL) foi adicionado por gotejamento a solução em agitação de
. 363/486 ácido 4-amino-2-cloro-benzoico 701 (12,9 mmol, 2,22 gd) em metanol (50 mL). A mistura foi aquecida a refluxo durante 18 h, resfriada, e concentrada a vácuo. O resíduo foi reduzido em EtOAc, lavado com NaHCO; aquoso saturado, e salmoura, submetido à secagem, e concentrado sob vácuo. O — produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 30% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 70m. l. Metil 4-amino-2-cloro-S-iodo-benzoato, 70n. A uma suspensão do composto 70m (1,18 g, 6,38 mmol) e CaCO;s (12,8 mmol, 1,28 g) em MeOH (13 mL) foi adicionado por gotejamento uma solução de —monocioreto de iodo (6,70 mmol, 1,09 gjem CH2Cl> (6 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada e, então particionada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 20-25% EtOAc/hexanos) para fornecer metil 4-
15. amino-2-cloro-S-iodo-benzoato 70n como o produtor principal e metil 4- ' amino-2-Cloro-3-iodo-benzoato 700 como o produto secundário. J. Metil 4-amino-2-Cloro-S-((trimetilsilil)etinil)benzoato, 70p. A uma mistura do composto 70n (0,642 mmol, 200 mg), Cul (0,064 mmol, 12,2 mg) e PAd(PPh3)2Cl> (0,064 mmol, 45 mg) em THF (2 mL) foi adicionado etinitrimetilsilano(0,983 mmol, 95 mg) seguido de Et;N (7,19 mmol, 1 mL) sob N>. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e, então, particionado entre EtOAc e água. À camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 15% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 70p. K. Metil 6-Cloro-1H-indol-S-carboxilato, 704. Uma mistura do composto 70p (0,532 mmol, 150 mg) e Cul (0,32 mmol, 60 mg) em DMF (1,5 mL) foi aquecida a 110ºC por 5 h e então resfriada até a temperatura ambiente. A reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de —colunarápida (silica-gel, 15% EtOAc/hexanos) para resultar no composto 70q. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70c e Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos intermediários: o Oo [9
N N
F F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 70 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 1416 |6-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)- 1H-indol MS m/z (M+H*) 525 . 1415 [1-(4-Fluorofenil)-6-metil-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1Jazetidin-1-il;carbonil)-1H-indol - MS m/z (M+H*) 504 1414 — |4-Cloro-1-(4-fluorofenil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilYcarbonil)-1H-indo! RMN Hº (CDCI3): 5 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 3H), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,35-4,48 (m, 1H), 4,30 (dd, y = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 4,18-4,18 (m, 1H), 3,75-4,15 (m, 4H), 3,23-3,33 (m, 1H), 2,37-2,57 (m, 4H) MS m/z (M+H*) 525,
. 365/486 Exemplo 71 o o o ORE O oo ro OO né Nº LOH,HO N 7 Ns NaH, DME 716 e THF.MEOM — 70 e LM" N N o
E E OO o 8 N N HATU, EtN, CHzCh E e O ecoTM F A. Metil 1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-S-carboxilato, 71b. À uma suspensão de NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 1,48 mmol, 59 mg) em DMF (2 mL) foi adicionado lentamente uma solução de éster metílicodo ácido 1H-indol-S-carboxílico 1j (1,14 mmol, 200 mg) em DMF (1 mL) a 0ºC. A solução resultante foi agitada a 0ºC durante 20 min e 1,1- difluoro-2-iodoetano 71a (1,37 mmol, 263 mg) foi adicionado, A reação foi | aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A reação foi : bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc. À camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna rápida (silica-gel, 20 % EtOAc/hexanos) para produzir o composto 71b.
B. Ácido 1-(2,2-difluoroetil)-1H-indol-S-carboxílico, 710. O composto título 71c foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 29, substituindo-se 71b por 29c na Etapa B.
C. 1-(2,2-Difluoroetil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1il)carbonil)-1H-indol, Cp 711. O composto títuio Cp 711 foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 71c por 9c na Etapa D. RMN H' (CDCl3): ô 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 (dy J= 2,9Hz 1H), 6,63(d,J=29 Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 4,51-4,24 (m, 7H), 4,12 (m, 1H), 3,85(m, 2H), 3,24 (m, 1H), 2,49 (m, 4H). MS m/z (M+H*) 460.
Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 71, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados: HO o HO, o HO q HO OH ox i 3 NZ N ) NnZ NZ HM &H6 E O Õ SW se N SN Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 71 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: Nome do Cp e Dados 813 1-(2,2-Diftuoroetil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)piperazin- : 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indo! MS m/z (M+H*) 460 - 1031 N-Metil-N-fenil-2-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol-1-ilJacetamida MS m/z (M+H*) 543 1032 N-Metil-N-fenil-2-[5-((3-[4-(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol-1-ilJacetamida MS m/z (M+H*) 543 1035 1-(2-Ox0-2-pirrolidin-1-iletil)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 507 1-(Piridin-4-ilmetil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-ilJazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487 1047 1-(Piridin-4-iimetil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H*) 487 1048 1-(Piridin-3-ilmetil)-5-(43-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-ilkcarbonil)-1H-indol MS m/z (M+H”) 487
: 367/486 Exemplo 72 r o a SIS ? j 722 À cs;CO3, DMF T2% O T2d q o o CO: NaOH, HO OO: N —. N 720 ADI MeOH 72e AO
F F
LM QL ? SA e IC: o 7 o 8 ON N HBTU, EIN, CH5Cb nes AO - Õ Cp 1029 F ' A. Etil 1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-S-carboxilato, 72c, e etil 2-(4-fluorbenzil)-2H-indazol-5-carboxilato, 72d. Etil 1H-indazolS- carboxilato72a (0,79 mmol, 150 mg) e Cs;CO;3 (0,96 mmol, 312 mg) foram combinados em 2 mL de DMF, produzindo um solução límpida castanho avermelhada. 1-(Bromometil)-4-fluorbenzeno puro 72b (0,87 mmol, 0,11 mL) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. EtOAc foi adicionado e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A solução orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada para produzir 260 mg de sólido laranja. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (sílica-gel, 15 a 50% EtOAc/heptanos) para produzir 133 mg (57%) do composto 72c como um sólido laranja e 67 mg (28%) do composto 72d como um sólido branco. Composto 72c: RMN H' (400 MHz, CDC): 5 1,41 (t J=7,1 Hz, 3 H), 4,40 (q, J =7,1 Hz, 2H), 5,58 (s, 2 H), 6,99 (t J = 8,7 Hz, 2 H), 7,19 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 2 H), 7,36 (dt, J = 8,9, 0,8 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J= 8,9, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 1,5, 0,8 Hz, 1 H). MS m/z (M+H”) 299,1.
. 368/486 Composto 72d: RMN H'º (400 MHz, CDCk): 5 1,41 (t J = 7,1 Hz, 3 H), 4,39 (a, J = 7,1 Hz, 2 H), 5,59 (s, 2 H), 7,07 (t J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,72 (dt, 1 =9,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,02-8,06 (m, 1 H), 8,48 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1 H). MS m/z (M+H*) 299,1. B. 1-(4-fluorbenzil)-1H-indazol-S-carboxilato, 72€. A uma solução em agitação do composto 72c (0,43 mmol, 128 mg) em 2,5 mL de THF e 0,5 mL de MeOH foi adicionado NaOH 3N aquoso (2,62 mmol, 0,87 mL) e 0,5 mL de água.
Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada a vácuo.
O resíduo amarelo foi dissolvido em 10 mL de água e acidificado ao pH 2-3 com HCI aquaso.
O precipitado resultante foi filtrado a vácuo através de um um disco de papel e lavado com água.
O material remanescente foi extraído sob alto vácuo para produzir 108 mg (93%) do composto 72e como um sólido amarelo pálido.
RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 1,41 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 4,39 (q, J = 7,1Hz,2H),5,59 (s, 2H), 7,07 (t,J=8,7 Hz, 2H), 7,27-7,34 (mM, 2H), 772 ' (dt, J = 9,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,02-8,06 (m, 1 H), 8,48 (dd, J = 1,5, 0,9 Hz, 1 H). MS m/z (M+H*) 271,2. C. 1-(4-fluorbenzil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2- ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol, Cp 1029. o composto título, Cp 1029, foi preparado usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se 72e por 9c e substituindo-se HBTU por HATU na Etapa D.
RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 1,41 (t, J =7,1 Hz, 3 H), 4,39 (a, J=7,1 Hz, 2 H), 5,59 (s, 2H), 7,07 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,27-7,34 (m, 2 H), 7,72 (dt, J = 9,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 9,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,02-8,06 (m, 1H), 8,48(dd,J=1,5,0,9 Hz, 1H) MS m/z (M+H*) 505,2. Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para O Exemplo 72, e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, os seguintes compostos intermediários foram preparados:
Ho Ho Ho HA HA HA HA, E No Ny o No NN TR
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É F F
F Seguindo-se o procedimento descrito anteriormente para o Exemplo 72 e substituindo-se os reagentes, os materiais de partida e os : métodos de purificação adequados conhecidos pelos versados na técnica, prepararam-se os seguintes compostos da presente invenção: - 5 Nome do Cp e Dados 1030 —|2-(4-Fluorobenzil)-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilYcarbonil)-2H-indazol RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 3,19-3,30 (m, 4 H), 4,15(d, J= 5,6 Hz, 3 H), 4,25-4,88 (m, 6 H), 5,66 (s, 2 H), 7,09 (tl, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,33-7,43 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,88 (m, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 849 (s, 1 H) MS m/z (M+H*) 505,2 1036 5-(13-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetídin-1- ilkcarbonil)-1-[4-(trifluorometil)benzil]-1H-indazot RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 3,24 (br. s., 4 H), 3,89-4,12 (m, 3 H), 4,25-4,85 (m, 6 H), 5,78 (s, 2 H/), 7,37 (m, 1 = 8,1 Hz, 2 H), 7,60 (m, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,72 (da, J = 8,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,97 (dy J = 3,3 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H) MS m/z (M+H*) 555,2
Nome do Cp e Dados 1037 I5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilkcarbonil)-2-[4-(trifluorometil)benzil)-2H-indazo! RMN H' (400 MHz, CD;OD): 5 3,18-3,41 (m, 4 H), 3,924,18 (m, 3 H), 4,27-4,86 (m, 6 H), 5,79 (s, 2H), 7,47 (d, 1) = 8,1 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 9,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,70 (d, 1 H), 7,88 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=3,0Hz, 1 H), 8,14 (s, 1H), 8,56 (s, 1 H) MS m/z (M+H*) 555,2 1038 |5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilxcarbonil)-1-[3-(trifluorometil)benzil])-1H-indazo! RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 3,25 (br. s., 4 H), 3,89-4,13 (m, 3 H), 4,22-4,82 (m, 6 H), 5,78 (s, 2 H), 7,40-7,54 (m, 3 H), 7,58 (m, J=7,3 Hz, 1 H), 7,689 (mM, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,73 (d J= 8,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 3,3 Hz, 1 Hs), 7,97 (d J= 3,3 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H) MS m/z (M+H*) 555,2 1039 |5-((3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1- ilicarbonil)-2-[3-(trifluorometil)benzil]--indazol RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 3,30 (br. s., 4 H), 4,14 (d, J= : 6,8 Hz, 3 H), 4,29-4,84 (m, 6 H), 5,78 (s, 2H), 7,58 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 7,64 (br. s., 2H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J - = 3,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,56 (s, 1H) MS m/z (M+H*) 555,2 1411 1-(1-Feniletil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazo! RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 2,01 (d, J= 7,1 Hz, 3H), 3,35 (br. s., 4 H), 4,17 (br. s., 2 H), 4,11-4,19 (m, 1 H), 4,25- 4,53 (m, 2 H), 6 4,60 (br. s., 1 H), 4,68-4,96 (m, 3 H), 6,07 (q, J =7,1 Hz, 1 H), 7,24 (d J=7,1 Hz, 1 Hs), 7,30 (t J=7,3 Hz, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,58-7,68 (m, 2 H), 7,92 (d, JU = 3,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 8,12(s, 1 H), 8,18(s, 1 H) MS m/z (M+H*) 501,1 1040 |2-(1-Feniletil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iljazetidin-1-ilkcarbonil)-2H-indazo! RMN H' (400 MHz, CD3OD): 5 2,04 (d, J =7,1 Hz, 3 H), 3,20 (br. s., 4H), 3,91-4,15 (m, 3 H), 4,25-4,63 (m, 4 H), 4,72 (br. s., 24 H), 5,94 (q, Jy = 6,9 Hz, 1 H), 7,25-7,39 (m, 5 H), 7,57 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1 H), 7,69 (d J = 9,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=3,0Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,57 (s, 1H) MS m/z (M+H*) 501,3
Nome do Cp e Dados 1043 — |[1-(4-fluorbenzil)-5-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilazetidin-1-ilkcarbonil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 3,49 (br. s., 4H), 4,12 (br. s., 2 H), 4,23-4,33 (m, 1 H), 4,34-5,17 (m, 6 H), 5,56 (s, 2 H), 6,61 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,08 (t J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (dd, J =8,6, 5,6 Hz, 2 H), 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 3,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (d, J=18Hz,/1H) MS m/z (M+H”) 505,2 1049 |1-[2-(4-fluorofenil)etil]-5-(13-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- 1-iljazetidin-1-il)carbonil)- 1H-indazol RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,24 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,40 (br. s., 4 H), 4,19 (br. s., 2 H), 4,16-4,23 (m, 1 H), 4,31- 4,65 (m, 4 H), 6 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,85 (br. s., 2 H), 6,96 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H) MS m/z (M+H*) 519,2 1050 |2-[2-(4-fluorofenil)etil)-5-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin- - 1-illazetidin-1-ilkcarbonil)-2H-indazol RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,35 (t, J= 7,1 Hz, 2H), - 3,38-3,43 (m, 4 H), 4,19 (br. s., 2 H), 4,12-4,20 (m, 1 H), 4,31- 4,69 (m, 46 H), 4,74 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,84 (br. s., 2H), 7,01 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J =9,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,66 (d, J= 9,1 Hz, 1 H), 7,93 (d, J= 3,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H) MS m/z (M+H*) 519,2 1051 1-(4-fluorbenzil)-6-((3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H-indazol! RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,14-3,23 (m, 4 H), 3,91- 4,10 (m, 1 H), 4,11-4,12 (m, 2 H), 4,26-4,56 (m, 3 H), 4,57- 4,92 (m, 36 H), 5,74 (s, 2 H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37- 7,46 (m, 3 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,89-7,95 (m, 2H), 7,99 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 8,12(s, 1H) MS m/z (M+H*) 505,2
Nome do Cp e Dados 1052 |2-(4-Fluorobenzil)-6-(f3-[4-(1,3-tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1- iNazetidin-1-ilxcarbonil)-2H-indazo] RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,21-3,30 (m, 4 H), 3,94- 4,15 (m, 3 H), 4,28-4,52 (m, 2 H), 4,52-4,68 (m, 1 H), 4,68- 4,93 (m, 36 H), 5,72 (s, 2 H), 7,15 (t, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1 H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,75(d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,92 (d J=3,3 Hz, 1 H), 7,99 (d J= 3,3 Hz, 1H), 842(s, 1 H) MS m/z (M+H*) 505,2 Exemplo 72a o o o e OO: NaOH, H$O Oo + OO: N — N N 72 AO-& E MeOA Ts AO 72n AO
O A es Os E Ox EE o N= o AZ OO + FO HBTU, EGN, CHzCh o À à 7 Cp 1044 N Cp 1045 N o D. Metil 1-(4-cianobenzil)-1H-indazol-5-carboxilato, 72f. O composto título 72f foi preparado usando-se o procedimento descrito no Exemplo 72, substituindo-se metil 1H-indazol-S-carboxilato por 72a e substituindo-se 4-(bromometil)benzonitrila por 72b. RMN H' (400 MHz, CDCI3): 5 3,95 (s, 3 H), 5,67 (s, 2 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,33 (d, J= 8,9 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,06 (da, J = 8,9, 1,4 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1H), 8,55 (s, 1 H). (M+H*) 202,2, E. Ácido 1-(4-cianobenzil)-1H-indazol-5-carboxílico, 729, e ácido 1-(4-carbamoilbenzil)-1H-indazol-S-carboxílico, 72h. A uma solução em agitação do composto 72f (0,35 mmol, 102 mg) em 2 mL de THF e 0,5 ml. de MeOH foi adicionado NaOH 3N aquoso (245 mmol, 0,82 mL). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a mistura foi concentrada a vácuo. O resíduo amarelo foi dissolvido em 10 mL de água e acidificado ao pH 1-2 com HCI aquoso. O precipitado resultante foi filtrado a vácuo através de um um disco de papel e lavado com água.
O material remanescente foi extraído sob alto vácuo para produzir 87 mg de uma mistura 3:1 (conforme mostrado por LC/MS) do composto 72g e composto 72h como um sólido branco sujo.
Composto 72g (menos polar): MS m/z (M+H*) 278,1. Composto72h (mais polar): MS m/z (M+H*) 296. F. —44[5-((13-14-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazeti- din-1-il) carbonil)-1H-indazol-1-ilJmetil)benzonitrila, Cp 1045, e 44[5- (€3-[4-(1,3-Tiazol-2-ilcarbonil)piperazin-1-ilJazetidin-1-il)carbonil)-1H- indazol-1-il]metil)benzamida, Cp 1044. Os compostos títulos Cp 1045 e Cp 1044 foram preparados usando-se o método descrito no Exemplo 9, substituindo-se a mistura de 72g e 72h preparada na Etapa E acima por 9c e substituindo-se HBTU por HATU na Etapa D.
Os produtos foram separados por cromatografia preparatória de fase reversa para produzir 64 mg de Cp 1045 (menos polar) e 8,4 mg de Cp 1044 (mais polar). Cp 1045: RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,24-3,49 (m, 4 H), . 4,104,11 (m, 2 H), 4,11-4,20 (m, 1 H), 4,26-4,96 (m, 6 H), 5,85 (s, 2 H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,66-7,72 (m, 2 H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 71,92 (dy J = : 3,3 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H) Cp 1044: RMN H' (400 MHz, acetona-ds): 5 3,14 (br. s., 4 H), 3,87-3,96(m,1H),3,964,18(m,2H),4,35(br.s., 2 H), 4,47-4,85 (mM, 4H), 5,78 (s, 2 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,66 (s, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 8,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,91 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H) Exemplos Biológicos Métodosin vitro Exemplo 1 Ensaio de atividade enzimática de MGL Todos os ensaios baseados em taxa foram realizados em microplacas de reação em cadeia de polimerase (PCR) em 384 poços pretos (Abgene) em um volume totalde 30 uL.O substrato butirato de 4-metilumbeliferita (4MU- B; Sigma) e o mutante purificado MGL (mut-MGLL 11-313 L179S L186S) ou o MGL tipo selvagem purificado (wt-MGLL 6H-11-313) foram diluídos separadamente em tampão de ácido 1, 4-piperazinodietanossulfônico 20 mM ("PIPES") (pH = 7,0) contendo NaCl 150 mM e Tween 20 0,001%. Os compostos da Fórmula(l) foram pré-dispensados (50 nL) em placas de ensaio usando-se um Cartesian Hummingbird antes da adição de 4MU-B (25 ul desolução1,2Xauma concentração final de 10 uM) seguido de enzima (5 ul de uma solução 6X a uma concentração final de 5 nM) para iniciar a reação. As concentrações do composto situavam-se na faixa de 17 a 0,0003 UM. A alteração de fluorescência devido à clivagem de 4MU-B foi monitorada com os comprimentos de onda de excitação e emissão de 335 e 440 nm, respectivamente, e uma largura de banda de 10 nm (Safire?, Tecan) a 37ºC durante 5 minutos.
Os valores IC; para os compostos de Fórmula (1) foram determinados usando-se Excel a partir de um ajuste da equação ao gráfico de resposta da atividade fracionada como uma função da concentração do inibidor.
Tabelade Dados Biológicos 1 | químico MGL mutante (uM) [ocorrência natural (uM) : a age O E er EEE Bs E ora E e fe A PF ess a BE Ea E ea om [o oa TI ras TE Be TO a aa Ps a e oa químico MGL mutante (uM) ocorrência natural (uM) Po Tee A ie e E E o E o E a ess E 2 Dl EI a e TO Es a AEE 5 e Br E os e [6 ass Br eo A 5 fr es ane : [sos [os faso soe IT e por E EEE oe por o ess ms er nm DE os TO ms es os jar jossã jas6 dr ssoos soos | az do sos = oos = ===> | asso ro sos socos = js ro snoos eos =) js6o sos sos | [ar eos [ser koos == | ses os = químico MGL mutante (uM) Jocorrência natural (uM) [6 os | [aee ke jar aa [aos eras [586 ore sa6 ar esa soa ar a | peso za | rosa ee Pora oe Pora a [rose eo
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. 407/486 químico MGL mutante (uM) locorrência natural (uM)
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. 411/486 químico MGL mutante (uM) ocorrência natural (pM)
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' 412/486 químico MGL mutante (uM) ocorrência natural (uM)
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. 417/486 químico MGL mutante (UM) ocorrência natural (uM)
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Os compostos da Fórmula (1) (10 HM) foram pré incubados com homogenato de cérebro de rato (50 mg). Após um período de incubação de 15 min a 37ºC, foi adicionado CaCl, (concentração final = 10 mM) e então incubado durante 15 min a 37ºC em um volume total de 5 mL.
As reações foram interrompidas com 6 mL de solução de extração de solvente orgânico de clorofórmio/metano! 2:1. O 2-AG acumulado na fase orgânica foi medido por um método de HPLC/MS, de acordo com a seguinte equação:
porcentagem no veículo = (acúmulo de 2-AG na presença de composto/acúmulo de 2-AG no veículo) x 100. Tabela de Dados Biológicos 2 | TFegErAAAA (Controle)
comu ERES RETOS rosana PP Composto | quimico uM uM (%) a 0,1 UM UM La DT To TEA
. 421/486 o femea tamem tara (Controle)
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. 425/486
CL SEE (Controle) cout SERES SET RE [oscar] 5º Composto | quimico uM uM (%) a 0,1 UM uM seo ng a uu a gg ser a agg aa Gg aa gg sea o ga """ gos ag | Bs ão | | e E gg O) ! | 1082 a an [| "A rosa ag aros a gg rea a go se as as 765 se gg sa Ps ag | ama ag | sas fa Q TT)" sen o gg asa Ps gg [| aa os gãç ao fps çQ aaa gg | | rasa o sã assa Ps ag La ps Gg |" Lara gg pI" ser ÇA aaa ÇA ao ag
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S 429/486 TO [EFE ASA (Controle) comme BE PAPO] RE [oosara] P25 | Composto | químico uM uM (%) a 0,1 uM uM as
CI as a "A sas a E | 87 | 9 | od aro AA | aaa a "mi | | sea a UU : ag a "5" | ese a" a" rasa a gg | osso o """ as a gg sr a gg rem a gg "A res a | 1wgo | AO aros a vã are a gg as a gago | Para a QgGO [A arg a sea E) sr pa | agã | asa a ag are a ag
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É kb. *e 431/486 . [ESFERA] (Controle) cm EE RO cara PE] Composto | químico UM uM (%) a 0,1 uM UM ao aa Pg y3 q ar aa gm | asa aa PER ass fa ARA sa gp AE A Lara a Og eo a Ca gg A rasa a "5 - | 1282 | 282 EA Po Lo [4 sa Ps 12665 | gas pao ON “Ogg "o asa PET TA ss a EO [ae ra ELO TH A a RT | eo a o O jp ss a E AE EGT| OA | ez | aoãW | | "ip — >= aa re Rg | aaa ra o gg as aa AEE o —A | sa | 2005 | | 328 | ro Ea [A a a AG ao a Qg+ A | a aa Ag | asa pa “99 : aaa aa UE 9—"==<=k | aaa a Ogg A ! h
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. 432/486 [ESTATE (Controle) ana STE RETOS cara] PE Composto | químico upM pM (%) a 0,1 uM uM as Dn mo o 658 | oso | a DRA HA A La RD rg A Lg TI Os o La DID ATT Ler Io TA BT a o TO Os DA O E RO ari : | aaa a ATER AA ao a o NER> —< ass aa E“ aa NA OASSTA aaa EIA aa as O IED A ag as A ERA az a PESE TTA esa a ETR ras a ETA 1065 Pa AE É9 <<. essa RA rag a E AEARGTA Lam RR A A DR Do ARA | [ne RT IT BA Ls TR TA TA Be RD A GT ! ss DO JO TRRgAA ! Ler TATA : Le RD II GATA : |
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Í i dispostos em uma placa pré-dispensada (Greiner Bio-one: 781280), sendo que os compostos foram diluídos em série em 100% de DMSO através de 11 colunas em uma série. As colunas 12 e 24 foram usadas como referência de DMSO e não continham nenhum composto. Para ambos os experimento —de concentração de composto-resposta individuais e múltiplos, as alíquotas do composto (46 nL) foram biologicamente pré-dispensadas diretamente em placas de ensaio pretas com 384 poços (Abgene: TF-0384/k) com o uso do manuseador líquido Hummingbird. Após a dispensação do composto, as soluções de proteina e corante foram adicionadas para a obtenção do volume final do ensaio de 3 ul. As soluções teste foram recobertas com 1 ul . de óleo de silicone (Fluka, tape DC 200: 85411) para evitar a evaporação. As placas de ensaio marcadas com código de barra foram ' roboticamente — carregadas em um bloco térmico tipo PCR termostaticamente controlado e, a seguir, aquecidas de 40 a 90ºC em uma taxade rampa de 1 “C/min para todos os experimentos. A fluorescência foi medida através de iluminação contínua com luz UV (Hamamatsu LC6), fornecida via fibra óptica e filtrada através de um filtro passa-banda (380 a 400 nm; DO ponto de corte > 6). A emissão de fluorescência da placa de 384 poços inteira foi detectada mediante a medição da intensidade de luz como uso de uma câmera CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 + 25 nm, resultando em leituras simultâneas e independentes de todos os 384 poços. Uma única imagem com um tempo de exposição de 20 seg foi coletada em cada temperatura e a soma da intensidade de pixels em um determinada área da placa de ensaio foi registrada em função da temperatura e ajustada a equações padrão para produzir o T,. 1, Pantoliano, M. W,, Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V.S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E, Springer, B. A., Lane, P., e Salemme, F. R. (2001) J Biomo! Screen 6, 429 a 40.
2. Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., e Todd, M. J. (2005) Biochemistry 44, 5258 a 66. Os valores K, para os compostos de Fórmula (1) foram determinados —ajustando-se a equação ao gráfico de resposta à concentração da atividade fracionada como uma função de T,,. Para alguns experimentos, espectroscopia quantitativa de RMN (qNMR) foi usada para medir a concentração das soluções iniciais do composto em DMSO 100% e, usando-se o mesmo método de ajuste, foram determinados os valores qKa. Tabelade Dados Biológicos 3 ThermoFluor Kd qgKd (uM) (usando qNMR (UM) conc.) LI ae PA a [A os TOO La do as JO o ER Ds TO LR o TOA o [ED [oe A LI E e O Le TAI am TO o ae TO o o Pr O os TOO A LD Og [OO Rr A a OO Is A oco TT Ls Dr oz TOO [Ls DT oa DO BR Do O BD seo A so TA
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EEX NR RC [756 | [sta | [se O canas TO o [ss [eng Métodos in Vivo Exemplo 4 Hipersensibilidade ao calor radiante da pata induzida por ACF Cada rato foi colocado em um câmara de teste em um superfície de vidro aquecida e deixado aclimatar por aproximadamente 10 min. Um estimulo térmico radiante (feixe de luz) foi então focalizado através do vidro até a superfície plantar de cada pata posterior uma de vez. O estímulo térmico foi automaticamente desligado por um relé fotoelétrico, quando a pata foi movida ou quando o tempo de corte foi alcançado (20 segundos para o calor radiante em aproximadamente 5 amperes). Um latência de resposta inicial (linha de base) ao estímulo térmico foi registrada para cada animal antes da injeção do adjuvante completo de Freund (ACF). Vinte e quatro horas após a injeção intraplantar do ACF, a latência da resposta do animal ao estímulo térmico foi então reavaliada e comparada com o tempo de resposta da linha de base, do animal.
Somente os ratos que apresentaram pelo menos uma redução de 25% na latência da resposta (isto é, foram hiperalgésicos) foram incluídos em análises adicionais.
Imediatamente após a avaliação da latência — pós-ACF,o composto ou veículo de teste indicado foi administrado oralmente.
As latências de retirada do tratamento pós-composto foram avaliadas em intervalos fixo de tempo, tipicamente 30, 60, 120, 180, e 300 min.
A reversão porcentual (%R) da hipersensibilidade foi calculada de uma das duas diferentes formas: 1) com o uso dos valores médios do grupo ou2) usando valores dos animais individuais.
Mais especificamente: Método 1. Para todos os compostos, à %R de hipersensibilidade foi calculada usando-se o valor médio do grupos de . animais em cada ponto de tempo de acordo com a seguinte fórmula: % de reversão = [(resposta do grupo ao tratamento — resposta do grupo ao ACF)/(resposta do grupo à linha de base — resposta do grupo ao ACF)] x 100 Os resultados são dados para a % de reversão máxima : observada para cada composto em qualquer ponto de tempo testado.
Método 2. Em alguns compostos, a %R de hipersensibilidade foi 1 calculada separadamente para cada animal de acordo com a seguinte fórmula: % de reversão = [(responsa individual ao tratamento — resposta individual ao ACF)/(resposta individual à linha de base — resposta individual! ao ACF] x 100. Os resultados são dados como uma média dos valores percentuais máximos de reversão para cada animal! individual.
Tabela Biológica 4: Hipersensibilidade térmica ao ACF Dosagem Último Método 1: ! Método 2: p.o.) (min) pico pico [ss meo | a [mo O ses ros] [O me | e [e [ms rea] | so [mHegeo| a | 18 |) 7sjbo 7a | | 2 ro [e [o sa 7] | 126] 1o | meco | 5 | 300 | a0s| aos [res] o [rea [a Ts Ti es]
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Exemplo 5 Hipersensibilidade da pressão na pata, induzida por ACF Antes do teste, os ratos foram aclimatados duas vezes ao procedimento de manuseio durante um período de dois dias.
O teste consistia na colocação da pata posterior esquerda em uma plataforma revestida com Teflon& (politetrafluor etileno) e aplicação de uma força mecânica lihneamente crescente (taxa constante de 1,67 kKPa/s (12,5 mmHg/s)) entre o terceiro e o quarto metatarso do dorso da pata posterior do rato, com um plinto de ponta em formato de redoma (0,7 mm de raio), usando-se um analgesímetro (Stoelting, Chicago, IL, EUA) também conhecido como um aparelho Randall- : Selitto.
O ponto final do teste foi automaticamente atingido na retirada da pata posterior e a força terminal foi observada (em gramas). Um limiar inicial (linha . de base) de resposta ao estímulo mecânico foi registrado para cada animal antes da injeção do adjuvante completo de Freund (ACF). Quarenta horas apósainjeção intraplantar do ACF, o limiar de resposta do animal ao estímulo mecânico foi reavaliado e comparado com o limiar de resposta do animal na . linha de base.
Uma resposta foi definida como uma retirada da pata posterior, uma dificuldade para remover a pata posterior ou vocalização.
Somente os ' ratos que apresentaram pelo menos uma redução de 25% no limiar de resposta (isto é, hiperalgesia) foram incluídos em análises adicionais.
Imediatamente após a avaliação do limiar pós-ACF, os ratos foram administrados com o veículo ou composto de teste indicado.
Os limiares de retirada pós-tratamento foram avaliados em 1 h.
Os limiares de retirada da pata foram convertidos em porcentagem de reversão de hipersensibilidade de —acordocoma seguinte fórmula: % de reversão = [(resposta pós tratamento - resposta predose)/(resposta da linha de base - resposta predose)] x 100. Tabela Biológica 5: Hipersensibilidade à pressão da pata, induzida por ACF EXncarrE LED se [me | ss [rs Te so TO se neo | TT Ur
Exemplo 6 Modelo de dor neuropática induzida por lesão por constrição crônica (CCI) — hipersensibilidade induzida por placa fria Ratos machos Sprague Dawley (225 a 450 g) foram usados para avaliar a capacidade dos compostos selecionados de reverter a hipersensibilidade ao frio induzida por CCI.
Quatro ligaduras soltas de intestino 4-0 crômicas foram colocadas cirurgicamente em torno do nervo ciático esquerdo sob anestesia por inalação conforme descrito por Bennett et al, (Bennett GJ, Xie YK.
Pain 1988, 33(1): 87-107). Quatorze a 35 dias após acirurgia de CCI, os indivíduos foram colocados em câmaras de observação : elevadas contendo pisos de tela metálica, e cinco aplicações de acetona (0,05 mL/aplicação separadas por cerca de 5 min) foram respingadas na * superfície plantar da pata usando uma seringa de dosagem múltipla.
Um levantamento ou retirada brusca da pata foi considerado uma resposta positiva.
O número de respostas positivas foi registrado para cada rato durante os cinco testes.
Após as determinações de retiradas da linha de . base, os compostos foram administrados no veículo indicado, pela rota indicada (vide Tabela 6). O número de retiradas foi determinado novamente ' 1 a 4 horas após a administração do composto.
Os resultados são apresentados como uma porcentagem de inibição de sacudidas, a qual foi calculada para cada animal como [1-(retiradas com composto de teste Iretiradas pré-teste)] x 100 e, então, calculada a média pelo tratamento.
Tabela Biológica 6: Sensibilidade ao frio induzida por CC! Dosage 5 us Porcentagem trole CE oito [oco 6 EE | 5 ol Re me e 37 | ss ol | po [Bo a TO [a [e] [pe [neo AT o [| 1362 |6) 3 | po jregool 4 | 7060 |
Exemplo 7 Modelo de ligação do nervo espinhal (SNL) de dor neuropática — teste de alodinia tátil Para os estudos de ligação do nervo espinha lombar 5 (Ls), anestesia foi induzida e mantida com inalação de isoflurano.
O pelo sobre a área pélvica dorsal foi cortado e uma incisão de 2 cm foi feita à esquerda da linha média sobre o aspecto dorsal dos segmentos da coluna vertebral L1-S,, seguido de separação dos músculos paraespinhais dos processos espinosos.
O processo transversal da Lg foi, então, cuidadosamente removido e o nervo espinhal Ls foi identificado.
O nervo espinhal esquerdo Ls foi então ligado : firmemente com fio de seda 6-0, os músculos foram suturados com vicry! 4-0 e a pele foi fechada com grampos para fechamento de cirurgia.
Após a - cirurgia, foi administrado solução fisiológica (5 mL) via subcutânea.
Testes de comportamento foram realizados quatro semanas após a ligação.
Seguindo as determinações von Frey (linha de base) para verificar a presença de alodinia mecânica, ratos SNL Ls foram administrados . por via oral com o veículo ou fármaco indicado.
A alodinia tátil foi quantificada 30, 60, 100, 180 e 300 min após a dosagem através do registro B da força com a qual a pata ipsilateral à ligação do nervo foi retirada a partir da aplicação de uma série de filamentos von Frey calibrados (0,4; 0,6; 1,0; 2,0; 4, 6; 8 e 15 g; Stoelting; Wood Dale, IL, EUA). Começando com uma dureza intermediária (2,0 g), os filamentos foram aplicados no meio plantar da pata posterior por aproximadamente 5 segundos.
Para determinar o limiar de resposta, uma retirada brusca da pata provocava a apresentação do próximo estímulo mais leve, enquanto que uma ausência de resposta à retirada provocava a apresentação do próximo estímulo mais forte.
Após à detecção do primeiro limiar, foram coletados um total de quatro respostas.
Os limiares de retirada 50% foram interpolados pelo método de Dixon, Efficient analysis of experimental observations.
Annu.
Rev.
Pharmacol.
Toxicol 20:441 a 462(1980) conforme modificado por Chaplan et.al,, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J.
Neurosci.
Methods. 53(1):55 a 63 (1994) e quando os limiares de resposta estavam acima ou abaixo da faixa de detecção, os valores respectivos de 15,0 ou 0,25 g foram atribuídos.
Os dados limiares a partir do teste de filamento von Frey foram registrados como o limiar de retirada em gramas.
Os dados foram normalizados e os resultados são expressos como % EMP (efeito máximo possível) do fármaco calculado de acordo com a seguinte fórmula: % EMP = x g/iforça — linha de base g/força X 100 15 g/força — linha de base g/força Tabela Biológica 7: Ligação do nervo espinal — alodinia tátil . Ultimo |, oo | rs] otita o 255 [5] — [ese [e leer Ds [a e o | po Treo a T 6 | “o ee [ss [po Taco a [sa | Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção - abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da Fórmula (1): o
    NX LN AA, (Rs Fórmula (1) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); Grupo a) é i) Ce-10 arila substituída, - 10 1h) Ca.8 cicloalquila, iii) trifluorometila; ou iv) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, piridinila, Isoxazolila, imidazolila, furazan-3-ila, benzotienila, tieno[3,2-bjtiofen-2-ila, pirazolila, triazolila, tetrazoila e [1,2,3]tiadiazolila; ' em que Cg.16 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um substituinte selecionado do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, C,.,alquila, ciano, e trifluorometila; Grupo b) é i) Cg.10 arila; 1i) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinila, indolila, indazolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, furo[2,3-blpiridinila, furazan-3-ita, — pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, — tieno[2,3- —blpiridinila, quinolínila, quinazolinila, tienila e benzimidazolila; iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ca,7cicloalquilcarbonita; C3.7cicloalquilsulfonila; fenila,
    fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C,4)aiquila; (Ci4alquiljaminocarbonita; C1 salquilcarbonila; C1.salquilcarbonil-C, ,alquila; Ci .salquilsulfonila; pirimidinila; piridinila; e Cialcoxicarbonila; em que Ca; cicloalquilcarbonila, fenita, fenilcarbonila, fenil(C;4)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e em que heterociclla benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e Ci .,alquila; em que afenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com . um substituinte trifluorometila ou cloro; iv) fenoxatiinila; ' v) 10-0x0-10H-10M-fenoxatiin-2-ila; vi) fluoren-9-on-2-ila; vii) 9,9-dimetil-9H-fluorenita; viti) 1-cloro-nafto[2, 1-b]tiofen-2-ila; . DO xanten-9-on-3-ila; x) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; É xi) 6,7,8,9-tetraidro-5H-carbazol-3-ila; xii) 3-metil-8,7-di-hidro-5SH-1-tia-4a, 8-diaza-s-indacen-4-0na-2- ila; xii) 3-metil-2-fenil-4-oxo-cromen-8-ila; xiv) — 1,3-di-hidro-benzimidazol-2-0na-5-ila — opcionalmente substituída com 1-fenila, 1-(2,2,2-trifluoroetila), 1-(3,3,3-trifluoropropila), ou 1-(4,4difluorocicloexila), em que 1-fenila é opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor ou trifluorometila; ou xv) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c] quino- lin-B-ita; em que Cs, arila e heteroarla do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituidas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) C1.salquila;
    i) Ca4alquenila; iii) Ca.scicloalqguila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) 4, 4-difluorocicloexilcarbonila; v) Ciaalcóxi; vi) 2-metóxi-etóxi; vii) Cialquiltio; viii) trifluorometila; ix) 2,2,2-trifluoroetila; x) 2,2-difluoroetila : xi) 3,3,3-trifluoropropila xii) trifluorometóxi; ' xiii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xiv) 2,2,2-trifluoroetóxi;
    xv) trifluorometiltio;
    xvi) di(C14alquil)aminossulfonila;
    ' xvii) N-fenil-N-metillaminosulfonila; xViii) piperidin-1-ilsulfonila;
    ' xix) cloro;
    xx) ciano;
    xi) hidróxi; xxii) flúor; Xxiii) bromo; x0xiv) iodo;
    NRºRº em que Rº é hidrogênio ou Ci.6alquila; e Rº é Cx. salquila, fenila, Ca.gcicloalquila, Cz.gcicloalquilcarbonila, Cz3.acicloalquilC,. 2alquila), C, salquilcarbonita opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Ci,alcoxicarbonila, Ce 10aril(C1.2)alquila, fenilcarbonila, ou fenil(C;.2)alquilcarbonila;
    em que Ca gcicloalquila, Ca geicloalquilcarbonila, Cg-10arila de Ce-1naril(C1.2)alquita, fenilcarbonila, e fenila de RP são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre C, ,alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, — opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em oxo, um a dois substituintes flúor, e C1.3alquila; e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar morfolinila, tiomorfolinila, ou piperazinila; e em que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido nodito anel com C,.esalcoxicarbonila; . xxvi) (1-R)-pirrolidin-3-ilóxi: em que R2 é pirrolidin-1- ilsuifonilta, — dimetilaminocarbonila, — dimetilaminosulfonila, — pirrolidin-1- ' ilcarbonila, fenilcarbonita, = C3.7cicloalquilcarbonita, — Ci salquilcarbonila, morfolin-4-ilcarbonila, ou Ci.4alcoxicarbonila; xxvil) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de . nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila C;.20u alquilcarbonila C144; ' xXXViil) — piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C1.2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor; xxix) piridinilcarbonila opcionalmente substituída com um substituinte cloro; xxx) fenilcarbonila; Xxxi) N-fenil-N-metillaminossulfonita; xxxii) piperidin-1-ilsuifonila; xv) fenilsulfonita opcionalmente substituída com Ci.,alquita, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; XXxii) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois —substituintes selecionados do grupo consistindo em Cialquila, trifluorometila, e cloro;
    xxxiv) feniltio opcionalmente substituído com C,,alquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xXxXxv) C; gcicloalquilóxi; XXXVI) C1.3alquilcarbonilóxi; XXXVI) etilaminocarbonil-metóxi; XXVII) 2-metilcarbonilamino-etóxi; 00x) Ca salquilsulfonita; e x1) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais que um substituinte em Ce.10 arila ou heteroarila é C3ecicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº:; (1- . R?)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou C;3z gcicloalquilóxi; ' s é 0, 1 ou 2; desde que quando s é 2, R' é independentemente selecionado do grupo que consiste em fenila, C,.3alquila, e Cg 10aril(C1.3)alquita;
    R' é Ce1parila, C1.3alquila, benzilóximetila, hidróxi(C1.3)alquila, aminocarbonila, carbóxi, trifluorometila, ciclopropila espirofundida, 3-oxo,
    . ou aril(C1.3)alquila; ou, quando s é 2 e R' é C, 3alquila, os substituintes C,. salquila são tomados com o anel piperizinila para formar um sistema de Ú anel 3,8-diaza-bicíclo[3.2.1]octanila ou 2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octanila;
    com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja substituída com outro além de C1.4alcóxi ou C1,alquiltio;
    com a condição de que quando a fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinita é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, Rº é diferente de C,.salquila, fenita, ou Ce-10aril(C;1 .2)alquila;
    e, com a condição de que quando Rº é C, «alquila e a fenila é para-substituída com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de Ci1salquilcarbonila; ou com a condição de que um composto da Fórmula (1) seja diferente de um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 2-hidróxi-3-
    —metilcarbonilamino-fenila, es é O; um composto em que Y é 2-metóxi fenila, Z é 4-cicloexilfenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, s é 1, e RN é 3-
    fenila; um composto em que Y é tiazol4ila, Z é 2-metil-1-(4,4- difluorocicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3-metil- 2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R é 3-fenila: um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenilmetil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazolá-ila, Z é 5-fluoro-3H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-fluoro-1H-benzimidazol-2-ila, esé oO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-cloro-benzofuran-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-S-ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, esé O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-furo[2,3- blpiridin-2-la, e s é O; um composto em que Y é 1H-pirrol-Zila, Z é 6- . trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-bromo-furo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; ' um composto em que Y é S-bromo-furo[2,3-bjpiridin-2-ila, Z é tiazol-4-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-trifluorometil-1H- pirrolo([3,2-b]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z . é 6-bromo-7-metil-imidazo[1,2-alpiridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 8-bromo-6- ' cloroimidazo(1,2-a]piridin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2- ila,Z é 6-trifluorometilimidazo[1,2-a]lpiridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1 e R é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, s é 1, e Rº é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 2-hidróxi-3-metilcarbonilaminofenila e s é 0; um composto em que Y é tiazol4ila 72 é 2fenit metil1,2,34- tetraidroisoquinolin-8-ila e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4 (S-trifluorometilfenilsulfonil)fenila e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 6-(2-clorofenilóxi)piridin-3-ila e s é 0; e enantiômeros, diastereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Grupo a) é i) Cg.109 arila substituída,
    ii) trifluorometila; ou ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila, piridinila, e [1,2 3]tiadiazolila; em que à Cs.19 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que Grupo a) é i) Cg-106 arila substituída, ii) trifluorometila; ou . iii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila; ' em que a Cg6 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente — selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que . Grupo a) é 1) Cg-10 arila substituída, ou ' iN) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila,tiazolila, isotiazolila, oxazolila, pirrolila; em que a Cç15 arila é substituída com; e a heteroarila é opcionalmente substituída com; um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila.
    5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que Grupo b) é i) Cg.10 arila; ii) heteroarita selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinita, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno([2,3-b]Jpiridinila, quinolinila, tienila, ebenzimidazolila; iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Cz,cicloalquilcarbonila; C3.,cicloalquilsulfonila; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C1a)alquila; (Cr.4alquilaminocarbonila; C, .salquilcarbonila; C; salquil carbonil-C, ,alquila; — Casalquilsulfonita; pirimidinita; e piridinila; em que C3.7cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenil(C,a)alguila e fenilsulfonita são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e em que heterocíclla benzofundida é opcionalmente substituida em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais . selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e Ci .,alquila; em que a fenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com ' um substituinte trifluorometila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2,1-b]Jtiofen-2-ila; : vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9I-metil-9H-carbazol-3-ila; ' ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-fla; ou x) 4-(3-clorofenil)-Sa,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-8-ila; em que Ce arila e heteroarila do Grupo b) são opcionalmente — independentemente — substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em ) Ca.galquila; ii) Cogalquenila; ii) Cz.scicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; iv) Cialcóxi; v) 2-metóxi-etóxi; vi) Ci4aiquiitio; vii) trifluorometila; vii) 2,2,2-trifluoroetita;
    do) 2,2-difluoroetita 20) 3,3,3-trifluoropropila xi) trifluorometóxi; xii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xii) 2,2,2-trifluoroetóxi; xiv) trifluorometiltio; xv) di(C1.,alquil)aminossulfonila; xvi) cloro; XxVii) ciano; XViii) flúor; . xi) bromo; xx) iodo; . xxi) NRºRº em que Rº é hidrogênio ou C; salquila; e Rº é C,. salquila, fenila, C3.gcicloalquila, C3.scicloalquilcarbonila, Ca scicloalquil(C;. zalquila), Ci.ealquilcarbonila opcionalmente substituida com um a três substituintes flúor, Cisalcoxicarbonila, Ce.10aril(C1-2)alquila, fenilcarbonila, - ou fenil(C,.2)alquilcarbonila; em que Cagcicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, Ce 10arila de Ú Ce-19aril(C1 2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente —substituidas com um a dois substituintes selecionados dentre Craalquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e RP são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, opcionaimente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Ci.salquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e em que o dito anel heterociclla é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterocíclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C, salcoxicarbonila; xxii) (1-R?)-pirrolidin-3-ilóxi; em que R? é pirrolidin-1-ilsulfonila, dimetilaminocarbonila, dimetilaminosulfonila, pirrolidin-1-ilcarbonila, i !
    fenilcarbonila, — Ca 7cicloalquilcarbonila, — Ci 2alquilcarbonila, — morfolin-4- ilcarbonila, ou Ci ,alcoxicarbonila; xxiil) uma heterociclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclila contém um átomo de nitrogênio, oátomode nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila Cs 40U alquilcarbonila C14; xxiv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C,1. 2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor; xVv) xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Cialquila, . trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xxv) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois ' substituíntes — selecionados do grupo consistindo em Ciaalquila, trifluorometila, e cloro; xxvi) feniltio opcionalmente substituido com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e . xxvii) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais de um substituinte em Cg-10 ] arila ou heteroarila é Ca gcicloalquila; heterociclitóxi; piridinilóxi; NRºRº: (1- R)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila; fenilsulfonita; fenilóxi; feniltio; ou Ca gcicloalquilóxi.
    86. Composto, de acordo com a reivindicação 5, em que Grupo b) é i) Cg-19 arila; ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, quinolinila, tienila, e benzimidazolila; iii) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterociíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Ca,7cicloalqguilcarbonita; Cz;cicloalquilsulfonila; fenila,
    fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; feni(C;,)alquila; (Ci4alquil)aminocarbonita; C;.salquilcarbonila; C,.salquil carbonil-C, 4alquila; Cr.ealquilsulfonita; pirimidinila; e piridinila; em que C37cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonila, fenil(Cy.)alquila e fenilsulfonila são opcionalmente — substituídas com triluorometila ou um a dois substituintes flúor;
    e em que a heterocíclila benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituida com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, bromo e Ciaalquita;
    iv) fenoxatiinila; ' v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2, 1-bjtiofen-2-ila; ' vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-SH-carbazol-3-ila; ou x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[clquinolin-S-ila; . em que Cg1 arila e heteroarila do Grupo b) são opcionalmente — independentemente — substituídas com um àa três ' substituintes selecionados do grupo consistindo em i) Ci.galquila;
    ii) Co4alquenila;
    ii) Ca.ecicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor;
    iv) Cialcóxi;
    v) Caalquiltio;
    vi) trifluorometila;
    vii) 2,2,2-trifluoroetita;
    viji) 2,2-difluoroetila ix) 3,3,3-trifluoropropila x) trifluorometóxi; xi) 2,2 ,2-trifluoroetoximetila; xii) 2,2,2-trifluoroetóxi;
    xiii) trifluorometiltio; xiv) di(Ci,alquil)aminossulfonila; xv) cloro; xVi) ciano; xVii) flúor; xvili) bromo; xix) iodo; xx) NRºRº em que Rº é hidrogênio ou C;.salquila; e Rº é C,. saiquila, fenila, Ca.acicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, C;3 gcicloalquilKC1.
    zalquila), Ci.salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três . substituintes flúor, C; ,alcoxicarbonila, Ce-10aril(C1.2)aiquila, fenilcarbonila, ou fenil(C,1.2)alquilcarbonita; ] em que Czcicloalquila, C3 gcicloalquilcarbonila, Cs ,carita de Ce-10aril(C,.2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Crialquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; . ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, Ú opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Ca.3alquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e em que o dito anel heterociclla é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterocíciila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C,.salcoxicarbonila; xxi) (1-R?)-pirrolidin-3-ilóxi; em que R? é pirrolidin-1-ilsulfonila, dimetilaminocarbonila, dimetilaminosulfonila, pirrolidin-1-ilcarbonita, fenilcarbonila, = C3.;cicloalquilcarbonila, Ciualquilcarbonila, = morfotin-4- ilcarbonila, ou Ci 4alcoxicarbonila; xxii) uma heterociclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila Cr 10U alquilcarbonila C1.4;
    xxiii) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C,. 2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor; xv) fenilsulfonila opcionalmente substituida com Ci.alquila, triluorometila, ou um a dois substituintes cloro; xxiv) fenilóxi opcionalmente substituido com um a dois substituintes “selecionados do grupo consistindo em Cr4alquila, trifluorometila, e cloro; xxv) feniltio opcionalmente substituído com Ciaalquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e . xxvi) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais de um substituinte em Cs.19 ' arila ou heteroarila é C3.gcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi: NRºRº; (1- Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila; fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou Ca. scicloalquilóxi.
    7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, em que BR Grupo b) é i) Ca 19 arila; ' ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridinila, indolila, benzotiazolila, benzotienila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-bjpiridinila; lii) heterocíclila benzofundida ligada através de um átomo de carbono, e quando a porção heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituido com um substituinte selecionado do grupo consistindo em cicloalqguilcarbonita Ca; cicloalquilsulfonila Car; fenita; fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenilalquila (Cia); alquilsulfonila Cie; pirimidinila; e piridinila; em que ciclolquitcarbonila Ca.7, fenila, fenilcarbonila, fenilalquila (Cias)e fenilsulfonila são opcionalmente substituídos com trifluorometila ou de um a dois substituintes flúor; e em que a heterocíclla benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ita; vi) 1-cloro-nafto[2,1-bJtiofen-2-ila; or vii) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta(c] quinolin-8-ila; em que Cs1o arila e heteroarla do Grupo b) são opcionalmente — independentemente — substituídas “com um àa três —substituintes selecionados do grupo consistindo em . i) C1.galquila; ii) Cosalquenila; ' li) Ca.ecicloalquila; iv) Cialcóxi; v) trifluorometila; vi) trifliuorometóxi; . vii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; viii) di(C, ,alquil)aminossulfonila; ] ix) cloro; x) flúor; xi) bromo; xii) iodo; xili) NRºRº em que Rº é Ciealquila; e Rº é C,ealquila, Cs. scicloalquila, C3.scicloalquil(C,2alquila), C,.salquilcarbonila opcionalmente substituida com um a três substituintes flúor, Cisalcoxicarbonila, fenilcarbonila, ou fenil(C,1.2)alquilcarbonila; em que Cz.cicloalquila, Ca gcicloalguilcarbonila, Cg.1oarila de Ce-10a9ril(C1.2)alquita, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociíclila de 5 a 8 membros,
    opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e em que o dito anel heterocicila é opcionalmente —benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C, .salcoxicarbonila; xiv) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila C;.
    40ualquilcarbonila Ci; : xv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Cr.
    ' 2alcóxi, bromo, trifluorometila e cloro; xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Cai4alquila ou trifluorometila; xvi) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes ' selecionados do grupo consistindo em C, ,alquila, trifluorometila, e cloro; xvii) feniltio opcionalmente substituído com Cialquita, ' trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; com a condição de que não mais de um substituinte em Ce.1o arila ou heteroarila é Cz.scicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1- R?)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila; fenilsuifonila; fenilóxi; feniltio; ou C3. acicloalquilóxi.
    8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que sé O ouí.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R' é Cr-106arila, C1.3alquita ou trifluorometila.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, em que R' é fenila, C1.3 alquila ou trifluorometila.
    11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, em que R' é fenila.
    12. Composto da Fórmula (1):
    À
    O, FAN o
    AA (R') Fórmula (h) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); Grupo a) é i) trifluorometila; ou ii) heteroarita selecionada do grupo consistindo em tienila, Ú furanila, tiazolila, isotiazolita, oxazolila, pirrolila, piridinila, e [1,2,3]tiadiazotila; - 10 em que a heteroarila é opcionalmente substituída com com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorametila; Grupo b) é i) Cg-10 arila; ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, . piridinila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-bJpiridinila, quinolinila, tienila, e benzimidazolila; li) heterociclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em C;;cicloalquilcarbonila; C3.7cicloalquilsulfonita; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C11)alquita; (Ci4alquila)>aminocarbonila; C1.salqguilcarbonila; C,.salquil carbonil-C, zalquila; Cirsalquilsulfonila; pirimidinila; e piridinila; em que Cs-cicloalquilcarbonila, fenila, fenilcarbonita, fenil(Cia)>alguila e fenilsulfonila são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e em que heterociclla benzofundida é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila, tienila, bromo, e C1.,alquila; em que a fenila e a tienila são, cada uma, opcionalmente substituídas com um substituinte trifluorometila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2, 1-b]tiofen-2-ila; vii) xanten-9-0n-3-ila; viji) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-ila; ou : x) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[clquinolin-B-ila; em que Cs arila e heteroarla do Grupo b) são " opcionalmente — independentemente — substituídas com um àa três substituintes selecionados do grupo consistindo em ) Cagalquila; ii) Coualquenila; : li) Caecicloalquila opcionalmente substituída com um a dois substituintes flúor; ' iv) Cialcóxi; v) 2-metóxi-etóxi; vi) Cialquiltio; vii) trifluorometila; viii) 2,2,2-trifluoroetila; ix) 2,2-difluoroetila x) 3,3,3-trifluoropropila xi) trifluorometóxi; xii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xiii) 2,2,2-trifluoroetóxi; xiv) trifluorometiltio; xv) di(Ci4alquil)>aminossulfonila; XVi) cloro; xvii) ciano;
    xviin) flúor; xix) bromo; xx) iodo; xxi) NRºRº em que Rº é hidrogênio ou C;.salquila; e R é C1. salquila, fenila, Cagcicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, Ca .gcicloalquil(C,.- zalquila), C, salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Cialcoxicarbonila, Cg.10aril(C1-2)alquila, fenilcarbonila, ou fenil(C1.2)alquilcarbonila; em que Cs;.gcicloalquila, C3.gcicloalquilcarbonila, Cg.,5arila de Ceioaril(C,.2)alquita, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente . substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Cialquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; 7 ou R? e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituida com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalguila e R opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e em que o dito anel heterociclla é opcionalmente ' benzofundido; e, o anel heterociclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C.salcoxicarbonila; xaxii) (1-R?)-pirrolidin-3-ilóxi; em que R? é pirrolidin-1-ilsutfonila, dimetilaminocarbonila, dimetilaminosulfonila, Pirrofidin-1-ilcarbonila, fenilcarbonila, — C3z;cicloalquilcarbonila, — Ci ,alquilcarbonila, = morfolin-4- ilcarbonila, ou Ci ,4alcoxicarbonila; Xxxiii) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila C1. aOU alquilcarbonila C14; xxiv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com uma dois substituintes selecionados do grupo consistindo em C,;. 2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor;
    xv) fenilsulfonila opcionalmente substituida com Ci .,alquila, trifluorometila, ou um a dois substituíntes cloro; xxv) fenilóxi opcionalmente substituido com um a dois substituintes —selecionados do grupo consistindo em Cri4alquila, trifluorometila, e cloro; xxvi) fenitio opcionalmente substituído com Ciialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e xxvii) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-pirand-ila; com a condição de que não mais que um substituinte em Ce 10 arila ou heteroarila é Ca.gcicloalquita; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRº2Rº; (1- ' R?)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou C3. gcicloalquilóxi; ' sébou1 R* é Ce10arila, C1.3alquila, ou trifluorometila;
    com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja substituída com outro além de C; 4alcóxi ou C1.,alquiltio;
    . com a condição de que quando fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituído, respectivamente, ' com NRºR", Rº é diferente de C, .salquila, fenila, ou Ce-10aril[C1.2)alquila;
    e, com a condição de que quando Rº é C, salquila e a fenila é para-substituída com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de C,.salquilcarbonila; ou com a condição de que um composto da Fórmula (1) é diferente de um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-metil-1-(4,4- difluorocicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro-
    isoquinolin-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- 3H-benzimidazol|-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5- fluoro-1H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5-
    ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ita, e s é 0; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1, eR' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1, e R' é 3fenila;um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,e R' é 3- fenilaá um composto em que Y é ftiazol4ila, Z é 2-hidróxia- metilcarbonilamino-fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
    13. Composto da Fórmula (1): o
    NYVLX . ANO, : (Rs Fórmula (!) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); , Grupo a) é à) trifluorometila; ou ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila, pirrolita, piridinita, e [1,2,3]tiadiazolila; ' em que a heteroarila é opcionalmente substituída com com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila; Grupo b) é 1) Ce-10 arila; ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tiazolila, piridinila, indolila, pirrolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzofuranila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, quinotinila, tienila, e benzimidazolila;
    iii) heterocíclila benzofundida fixada via um átomo de carbono, e quando a porção heterocíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em Cz.cicloalquilcarbonila; C3.,cicloalquilsuifonila; fenila, fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenil(C1.4)alquita; (Cr.,alquil)aminocarbonita; C,.salquilcarbonila; C,.salquit carbonil-C, 4alquila; C1 salquilsulfonila; pirimidinila; e piridinila; em que C37cicloalquilcarbonila, fenita, fenilcarbonila, fenil(Cia)aiíquila e fenilsulfonita são opcionalmente substituídas com trifluorometila ou um a dois substituintes flúor; e em que a heterocíclila benzofundida é opcionalmente ' substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais ' selecionados do grupo consistindo em fenila, bromo e Ci ,alquila; iv) fenoxatiinila; v) fluoren-9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2,1-b]ltiofen-2-ila; . vii) xanten-9-on-3-ila; viii) 9-metil-9H-carbazol-3-ila; ' ix) 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-carbazol-3-ila; ou x) 4-(3-clorofenil)-3a 4,5, 9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c]quinolin-B-ila; em que Cs arila e heteroarla do Grupo b) são opcionalmente — independentemente — substituidas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) Ca-salquila; it) Coalquenila; ii) Cz.ecicloalquila opcionalmente substituída com um a dois * substituintes flúor; iv) Ciaalcóxi; v) Ci«4alquiltio; vi) trifluarometila; vii) 2,2,2-trifluoroetila; viii) 2,2-difluoroetila ij ix) 3,3,3-trifluoropropila x) trifluorometóxi; xi) 2,2,2-trifluoroetoximetila; xii) 2,2,2-trifluoroetóxi; xiii) trifluorometiltio; xiv) di(Ci4alquil)aminossulfonila; xv) cloro; xvi) ciano; XVii) flúor; xViii) bromo; ' xix) iodo; xx) NRºRº em que Rº é hidrogênio ou C;.salquila; e Rº é C,. . salquila, fenila, C3.geicloalquila, C; .gcicioalquilcarbonila, Ca gcicloalquil(C,. 2alquila), Ci salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três — substituintes flúor, Ci alcoxicarbonila, Cg.19aril(C;1.2)alquila, fenilcarbonila, ou fenil(C; 2)alquilcarbonila; . em que Cagcicloalquila, C3.scicloalquilcarbonila, Ce-1parila de Ce-10aril(C1.2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente ' substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre Ci4alquila, trifluorometila, cloro, ou flúor; ou R?º e Rº são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados para formar um anel heterociclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalguila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar piperazinila; e em que o dito anel heterociclla é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterociíclila é opcionalmente substituído em um átomo de nitrogênio contido no dito anel com C,.salcoxicarbonila; xxi) (1-R)-pirrolidin-3-ilóxi; em que R? é pirrolidin-1-ilsulfonila, dimetilaminocarbonila, dimetilaminosulfonila, pirrolidin-1-ilcarbonila, fenilcarbonila, — Ca.;cicloalquilcarbonila, Cialquilcarbonita, = morfolin-4- ilcarbonila, ou Ci 4alcoxicarbonila;
    Í xxii) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterocíclita contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com aicoxicarbonila C,. 40U alquilcarbonita C14;
    xxiii) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Cr 2alcóxi, bromo, trifluorometila, cloro, e flúor;
    xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com Ci4alquila, trifluorometita, ou um a dois substituintes cloro; xxiv) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois . substituintes — selecionados do grupo consistindo em Cialquila, triftuorometila, e cloro; ' xxv) feniltio opcionalmente substituido com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro; e xxvi) 2,2,6,6-tetrametil-3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila; com a condição de que não mais que um substituinte em Cs-10 . arila ou heteroarila é Cz gcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº; (1- Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonila; fenilóxi; feniltio; ou C3. ] gcicloalquitóxi; sélou1
    R' é fenila, C1.3alquila, ou trifluorometila;
    com a condição de que uma heteroarita do Grupo b) seja substituída com outro além de C14alcóxi ou C; 2alquiltio;
    com a condição de que quando fenila é para-substituída com
    NRºR, ou quando 2- ou 3-piridinita é 5- ou 6-substituído, respectivamente, com NRºRº, Rº é diferente de C-salquila, fenila, ou Cg ,paril(C1-2)alquilta;
    e, com a condição de que quando Rº é C;i.salquila e a fenila é para-substituíida com NRºRº, ou 2- ou 3-piridinita é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºRº, então Rº é diferente de C1.salquilcarbonila;
    com a condição de que um composto da fórmula (1) é diferente de um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-metil-1-(4,4-
    difluorocicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-2-fenil-cromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol4-lla, sé 1,e Ré 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-8-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- 3H-benzimidazol-2ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5- fluoro-1H-benzimidazol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5- ila, Z é 6-trifluorometil-1H-indol-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1eR é 3fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1, eR é : 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2ila, s é 1eR'é3 fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4- ' tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis.
    14. Composto da Fórmula (1): o
    XL | AA AOS, (R)s : Fórmula (1) em que Y e Z são independentemente selecionados a partir de a) ou b) de modo que um de Y e Z é selecionado do Grupo a) e o outro é selecionado do Grupo b); Grupo a) é à) trifluorometila; ou ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em tienila, furanila, tiazolila, isotiazolila e pirrolila; em que a heteroarila é opcionalmente substituida com com um a dois substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo, e trifluorometila; i Grupo b) é | i) Caso arila; : : : i i ii) heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridinila, indolila, benzotiazolila, benzotienila, pirrolo[2,3-b]piridinila, tieno(2,3-bipiridinita; iii) heterociclila benzofundida ligada através de um átomo de carbono, e quando a porção heterociíclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituido com um substituinte selecionado do grupo consistindo em cicloalquilcarbonila = C3.7; cicloalquilsulfonila Car; fenila; fenilcarbonila; tienilcarbonila; pirrolilcarbonila; fenilsulfonila; fenilalquita (Cia); alquilsulfonita Cr.e; pirimidinila; e piridinila; em que ciclolquilcarbonita Ca7, fenila, fenilcarboniia, fenilalquila (Cis)e fenilsuifonila são opcionalmente substituídos com : trifluorometita ou de um a dois substituintes flúor; e em que a heterocíclla benzofundida é opcionalmente ' substituída em um átomo de carbono com oxo e opcionalmente independentemente substituída com um a dois substituintes adicionais selecionados do grupo consistindo em fenila; iv) fenoxatiinila; ' v) fluoren-g9-on-2-ila; vi) 1-cloro-nafto[2, 1-bJtiofen-2-ila; or : vii) 4-(3-clorofenil)-3a,4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[c] quino- lin-gila; em que Cgs.15 arila e heteroarila do Grupo b) são opcionalmente independentemente substituídas com um a três substituintes selecionados do grupo consistindo em i) Ci gaiquila; ii) Cosalquenila; iii) Ca.gcicloalquila; iv) Ci4alcóxi; v) trifluorometila; vi) trifluorometóxi; vii) 2,2,2-trifluoroetoximetila; viii) di(C1 4alquil)aminossulfonila; ; bo) cloro; 1
    Í !' j i x) flúor; xi) bromo; xii) iodo; xiii) NRºRº em que Rº é Cisalquila; e Rº é C, salquila, Ca. —ecicloalquila, Ca.gcicloalquil(C,.2alquila), Cy salquilcarbonila opcionalmente substituída com um a três substituintes flúor, Ci.alcoxicarboniia, fenilcarbonila, ou fenil(C;.2)alquilcarbonila; em que C;.cicloalquila, Cz.gcicloalquilcarbonila, Cg.,0arila de Cs-10aril(C1.2)alquila, fenilcarbonila, e fenila de Rº são opcionalmente substituídas com um a dois substituintes selecionados dentre . trifluorometila, cloro, ou flúor; ou Rº e R? são tomados juntos com o átomo de nitrogênio ao . qual eles são ligados para formar um anel heterociíclila de 5 a 8 membros, opcionalmente substituída com um a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em um a dois substituintes flúor e Cisalquila e opcionalmente contendo um heteroátomo adicional para formar . piperazinita; e em que o dito anel heterociclila é opcionalmente benzofundido; e, o anel heterocíclila é opcionalmente substituído em um ' átomo de nitrogênio contido no dito anel com C,.salcoxicarbonila; xiv) uma heterocíclila de 5 a 8 membros ligada através de um átomo de carbono, em que a heterociclila contém um átomo de nitrogênio, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com alcoxicarbonila Cr 40U alquilcarbonita C1.4; xv) piridinilóxi opcionalmente independentemente substituído comum a dois substituintes selecionados do grupo consistindo em Cr 2alcóxi, bromo, trifluorometila e cloro; xv) fenilsulfonila opcionalmente substituída com C;.,aiquila ou trifluorometila; xVvi) fenilóxi opcionalmente substituído com um a dois substituintes — selecionados do grupo consistindo em C ,1alquila, trifluorometila, e cloro; xvii) feniltio opcionalmente substituido com Cialquila, trifluorometila, ou um a dois substituintes cloro;
    com a condição de que não mais que um substituinte em Cs-10 arila ou heteroarita é Cz.gcicloalquila; heterociclilóxi; piridinilóxi; NRºRº: (1- Rº)-pirrolidin-3-ilóxi; fenilcarbonila, fenilsulfonita; feniltóxi; fenittio: ou C3. gcicloalquilóxi; séDou1 R' é fenila; com a condição de que uma heteroarila do Grupo b) seja substituída com outro além de Cy ,4alcóxi ou C, ,alquiltio; com a condição de que quando fenila é para-substituída com NRºRº, ou quando 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituído, respectivamente, : com NRºRº, Rº é diferente de C,.galquila, fenila, ou Ce-19arillC12)alquilta; e, com a condição de que quando Rº é C,.ealquila e a fenila é . para-substituíida com NRºRº?, ou 2- ou 3-piridinila é 5- ou 6-substituída, respectivamente, com NRºR”, então Rº é diferente de C1.salquilcarbonila; com a condição de que um composto da Fórmula (1) é diferente de . um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1,6e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-metil-1-(4,4- ' difluorocicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é 3- metil-?-fenileromen-4-ona-8-ila, Z é tiazol-4-ila, s é 1, e R é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4-tetraidro- isoquinolin-8-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro- 3H-benzimidazol|-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5- fluoro-1H-benzimidazol|-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5- ila Zé 6-trifluorometil-1H-indol-2-Hla, e s é O; um composto em que Y é 1H- pirrol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é tiazol-4ila, sé 1, e R' é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, sé 1,€e R'é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, sé 1, e R'é3fenila um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-fenil metil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-8-ila, e s é 0; e seus enantiômeros, diastereômeros, i solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis. !
    Í i
    15. Composto da Fórmula (1): o
    NYLN AA, (Rs Fórmula (1) selecionado do grupo consistindo em: um composto em que Y é furan-2-ila, Z é 4-cicioexilfenila, e s é 0; um composto em que Y é 1-metil-1H-imidazol-2-ila, Z é 4- cicloexitfenila, e sé O; um composto em que Y é piridin-2-ila, Z é 4-cicloexilfenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-bromo-3-metóxi- fenila e sé O; - 10 um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-bromo-2- clorofenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-fenoxifenila, e s é 1,e R' é 2-metila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-fenoxifenila, e s é, eRé metila; - um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-fenoxifenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromofenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é benzotien-2ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-bromonatít-2-ila, e séo um composto em que Y é tiazol-L2ila, Z é 6-bromo-1H- benzimidazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2iia, Z é 5 trifluorometilbenzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol24la, 2 é 6 trifluorometilbenzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O;
    um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-3-cloro- benzotien-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol2ila 72 é 4 trifluorometilbenzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-trifluorometil- benzotien-2Z-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 7-trifluorometil- benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-bromo-3-cloro- benzotien-2ila es é O; : um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-triluorometil- benzotien-2-ila, e s é O; . um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-la Z é & trifluorometilbenzotien-2-ila, e s é O; . um composto em que Y é tiazol2-la, Z é 1H-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; : um composto em que Y é tiazol2-la Z é 1-(3 trifluorometilfenilcarboni!)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-B-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 1- (ciclopropilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(cicloexilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metanossulfonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(metanossulfonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(ciclobutilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-B-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila 72 é 144- trifluorometilfenilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-S-ila, e s é 0;
    um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(fenilsulfonil)- 1,2,3 4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 1(3 trifluorometilfenilsulfonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 1-3 fluorofenilsuifonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 1-(4- trifluorometilfenilsuifonil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(fenil metil)-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ila, es é O; : um composto em que Y é tiazol2ila, Z é 1(4 trifluorometilfenilmetil)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-S-ila, e s é o; ' um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-fenil-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 1(4 trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O o; R um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(pirimidin-2-il)- 1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e s é O; ] um composto em que Y é tiazolt2ila Z é 1(3 trifluorometilfenil)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-6-ila, e sé O [ um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- bromo-1,2,3,4-tetraidroquinolin-2-ita, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- bromo-1,2,3 4-tetraidroquinolin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-Zila, Z é 4 (4- clorofenóxi)fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol24la Z é 4(3 clorofenóxi)fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol2i4la, Z é 4-(3,4- diclorofenóxilfenila esé O; ; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 4(3- i trifluorometilfenóxi)fenila, e sé O; ! i um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-clorofeniltio)- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(3-clorofeniltio)- fenila esé O: um composto em que Y é tiazol-2la, Z é 4(3 trifluorometilfeniitio)fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 4(3 trifluorometilfeniltio)Yfenila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-lodo-4-(1- (pirrolidin-t1-ilcarbonil)-pirrolidin-3-ilóxi)fenita, e sé O; : um composto em que Y é tiazol2ila Z é 4 metilcarboniloxifenila, e s é 0; ' um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-4-0x0-2-fenil- cromen-8-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4ila, Z é 2(4 metiifeniltio)piridin-3-ila, e sé O; - um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metóxi-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; ' um composto em que Y é tiazol-2la, Z é 3-cloro-B- trifluorometil-7-fluoro-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-trifluorometilfenil- sulfonil)-fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol2 la Z é 4(4 trifluorometilpiridin-2-ilóxi)-fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é fenoxatiin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-n-propil-fenila, e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 3-cloro-6- triluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O;
    um composto em que Y é tiazol2la, Z é 4(NN- (dipropil)aminosuifonil)fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-cloro5- trifluorometil-6-fluoro-benzotien-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol2ila Z é 6-(3- trifluorometilfenóxi)piridin-3-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(piridin-2-i1)-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4ila, Z é 3-fluoro-4-(3- clorofenóxi)-fenila,eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; ' um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-6- cloro-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(tien-2-ilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; . um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-cloro-5-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; " um composto em que Y é tiazol-Z-ila, Z é 4-(3-clorofenil)- 3a4,5,9b-tetraidro-3H-ciclopenta[cJlquinolin-B-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(pirimidin-2-il)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-pirrolidin-1-il- fenila es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-7-fluoro-benzotien-2-ila, e s é O; ' um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 2(44 difluoropiperidin-1-il)-benzotiazol-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-t-butil-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-trifluorometil-5- cloro-benzotien-2-ila, e sé O;
    um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é 3-bromo-6-trifluorometil-1H- Pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila), e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-trifluorometil- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-clorofeniltio)- fenila, es é O; um composto em que Y é pirrol-2-ila, Z é fenoxatiin-2-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol2la Z é 2-(3 trifluorometilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é o; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-(fenil metil)- 1,2,3 A-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-bromo-1-metil-1H- indol&-ila, eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-bromo-1H- ' indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-(3-clorofenóxi)- ' piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-6-fluoro- benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorometil- cicloexilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-n-propil-indol-5-ila, eséo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-clioro-1H- indol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazolá4-la, Z é G6-(3 trifluorometilfenóxi)piridin-3-ila, e s é O;
    Í
    Í
    Ú 34/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(pirrol-2-ilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-6- metil-benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é isotiazol-5-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometit-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-la, Z é 3-cloro-4- trifluorometóxi-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2,2,2- trifluoroetóxi-metil)-fenila, es é O; : um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-ciclobutil-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,3-dimetil-5-cloro- indol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro-7- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; . um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é fluoren-9-ona-2-ila, e séo, um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-trifluorometil-6- cloro-benzotien-2-ila, esé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metóxi-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-metil-3-iodo-indol- B6-lla, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2-cloro-5-fluoro- fenilcarbonilamino)-fenila, e s é 0; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é isotiazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-benzotien-2- ila Zétiazol2-la, eséoO; um composto em que Y é 3-metil-B-trifluorometil-benzotien-2- ila, Z é tiazol4-ila, e sé 0;
    Í t ' 35/50 um composto em que Y é tiazol-2-il, Z é 4-(2,2,6,6-tetrametil- 3,6-di-hidro-2H-piran-4-iI)-fenil, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-trifluorometil-6- metil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-(2-clorofenóxi)- piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-la 2 é 4 (cicloexilcarbonilamino)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é xanten-9-ona-3-ila, e séo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(2,2-difluoroetil)- indol-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-trifluorometil-6- metil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 3-(fenilmetilamino)- fenila es é O; . um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-ciclopropil-6- fluoro-benzotien-2-ila, e s é O; ] um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(6-fluoropiridin-2- ilóxi)fenila esé O; .— um composto em que Y é S5-trifluorometil-benzotien-2-ila, e Zé tiazol-4-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(5-cloro-piridin-2- ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-trifluorometil- benzotiazol-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-fluoro-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(3-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-s-metóxi- benzofuran-2-ila, e sé O;
    t Ú 36/50 um composto em que Y é B5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é 1H- pirrol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, 7 é 5-bromo-4-metil- tien-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é (1-fenilcarbonil)-2,3- di-hidro-1H-indol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-etil-fenila, e sé O; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-benzotien-2- ila, Z é tiazol-4-lla, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-3-metil- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 5-cloro-benzotiazol- 2la, esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(4,4-trifluorometil- cicloexilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol2la, Z é 422,2 . trifluoroetóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é 1H-pirrol-Z-ila, Z é 3-metil-6- Ú trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-cicloexil-2-metil- benzimidazol-5S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,3-dimetil-5-cloro- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-3-ilóxi- fenila,eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-cicloexil-1H- benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilcarbonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-trifluorometil-5- metil-benzotien-2-ila, e s é O;
    t S 37/50 um composto em que Y é tiazol4-la, Z é 4(3 trifluorometilfenilsulfonil)-fenita, e sé O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 3-bromo-6- trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila), e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-isopropil-2- trifluorometil-benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é 1H- pirrol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-6-fluoro- benzotien-2-ila, eséO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6,7-dicloro-quinolin- 3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(2,3-dimetil- fenilamino)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-5-metil-tien- 2-ila, es é O; - um composto em que Y é 3-bromo-6-trifluorometil-1H- pirrolo[2,3-b]jpiridin-2-ila, 7 é tiazol-2-ila, es é 0; ] um composto em que Y é 5-trifluorometil-1!H-indol-2-ila, Z é tiazol2-la,eséo; um composto em que Y é 3-metil-S-trifluorometil-benzotien-2- ila, Z é IH-pirrol-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-tieno[2,3-b]piridin-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 9-metil-9H-carbazol- 3-illa, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-5-fluoro- benzofuran-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é 3-cloro-4-(piridin-2- ilóxifenila eséoO; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é 1,2,3-tiadiazol-4-ila, e sé O;
    LS ' 38/50 um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-(3-fluoro- fenilamino)-fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-5-cloro-1H- indol-2-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(5-cloro-piridin-2- ilóxi<-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1,3-dimetil-5-cloro- indol2-la,eséoO; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-7-metóxi-1H- indol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(2,2,2-trifiuoroetil)- benzimidazol-5-ila, e s é 0; - um composto em que Y é 1,3-dimetil-S-cloro-indol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, e sé O; : um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazol-3ila esé O; um composto em que Y é 5-cloro-benzotiazol-2-ila, Z é tiazol-2- ila, eséo; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(5-bromo-piridin-2- ilóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2,2-dimetil-2,3-di- hidro-benzofuran-5-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 9-metil-9H-carbazol- 3-ita, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(3-trifluorometil- fenilamino)-fenilaeséoO; um composto em que Y é tiazol4ila Z é 4(4 trifluorometilpiridin-2-ilóxi)-fenila, e s é O;
    % ' 39/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,A4Jdioxepin-7-ila, e sé O; um composto em que Y é S5-trifluorometil-1H-indol-2-ila, 2 é tiazol4-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(ciclopropilcarbonil)- 2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-bromo-6- trifluorometil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-Hla, Z é 2-(fenilmetilamino)- fenila,eséoO, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3,5-di-t-butil-fenila, e séo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-1-(3,3,3- trifluoro-propil)- 1H-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, s é 1, e R' é 2-trifluorometila; - um composto em que Y é tiazol2-la, Z é 4-cloro-?- trifluorometil-quinolin-6-ila, e s é 0; : um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil)-1H-benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilamino)-fenila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2-metóxi-etóxi)- fenila e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-benzotiazol- dila, esé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(6-fluoro-piridin-2- ilóxi)-fenila, es é O; um composto em que Y é 5-cloro-benzofuran-2-ita, Z é tiazol- 2a eséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-2-metil- fenita, e sé O;
    % : 40/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-cloro-quinolin-3-ila, eséo;, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2,6-dimetil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-pirrol-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metil-1-(2,2,2- trifluoro-etil)-1H-benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-trifluorometil- feniltio)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazoi-2-ila, Z é 5-cloro-2-metil- quinolin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-1H-indol-2- ila eséoO; um composto em que Y é 1-cicloexil-2-metil-1H-benzimidazo!- S-ila, Z é tiazol-2ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e sé O; . um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(fenilmetilamino)- tiazol-5-ila, es é O; " um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1,2-dimetil-1H-indol- 3Sila,eséo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-cloro-quinolin-3- ila, eséo; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-metil-1-(4,4- difluoro-cicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-cicloexil-1H- benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, s é 1 e Rº é 2(R,S)-trifluorometila; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-cloro-5- trifluorometil-piridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O;
    r Í 41/50 um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-(3-cloro-fenóxi)- piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, 2 é tiazol-2-ila, e s é 1, e R é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-fenil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-8-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-bromo-tien-2-ila, e séo; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 10-0x0-10H-10M- fenoxatin-2ila eséO; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-trifluorometil- furo[2,3-b]piridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é 5-cloro-benzofuran-2-ila, Z é tiazol-4- ila,eséo; um composto em que Y é piridin-2-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro- benzotien-2-ila, e sé O; - um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 6-(2-cloro-fenóxi)- piridin-3-ila, e sé O; , um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-bromo-benzofuran- 2a, eséo; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2-difluoro-etil)- 1H-indol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é 3-metil-6-trifluorometil-penzotien-2- ila, Z é 4-trifluorometil-tiazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(morfolin-4-il)- fenila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(etilaminocarbonil- metóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 6,7,8,9-tetraidro-5H- carbazol-3-ila,eséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-cloro-benzofuran-2- ila, eséo;
    : 42/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2(pirimidin-2-il)- 1,2,3,A4-tetraidro-isoquinolin-B-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1IH-indazol-5-ila, e sé O; um composto em que Y é 5-cloro-benzotiazol-2-ila, Z é tiazol- 4iaeséo, um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(fenilsulfonil)- fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5,7-dicloro-2-metil- quinolin-3-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-B,7-di-hidro- 5H-1-tia4a,8-diaza-s-indacen-4-0na-2-ila, es é O; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z é 6-bromo-3-metil- imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 7-cloro-2-metil- quinolit-3ila, esé O; um composto em que Y é 2-cicloexil-1H-benzimidazol-5-ila, Z é - tiazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 6-trifluorometil-1H- B indol-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2,3-di-hidro-1H-indol- S-ila, esé O; um composto em que Y é BS-trifluorometil-1H-pirrolo(3,2- blpiridin-2-ila, Z é tiazol-4-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(isopropil)-2- trifluvorometit-benzimidazol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(cicloexiN)-2-metil- benzimidazol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-6 trifluorometil-benzotien-2-ila, s é 1, e Rº é 3-trifluorometila; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-benzimidazol-5-ila, e s é O;
    um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-cloro-2-metil- quinolin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(2-metilcarbonila- mino-etóxi)-fenila, e s é O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(4- trifluorometilpiridin-2-ilóxi)-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-metil-indol-3-ila, e séo; um composto em que Y é 1,3-dimetil-5-cloro-indol-2-ila, Z é 1H- pirrol2ila, esé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 3-metil-7-metóxi-1H- indol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- benzimidazol(-S-ila, e sé O; um composto em que Y é 4-cloro-2-triftluorometil-quinolin-6-ila, Zétiazol-2-ila, e sé O; - um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(1,1-dioxo- tiomorfolin-4-iI)-fenila, e sé O; / um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil- furo[(2,3-bjpiridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-metil-7-metóxi- quinolin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é 3-metil-7-metóxi-1H-indol-2-ila, Z é tiazol-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-hidróxi fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 4-cloro-2- trifluorometil-quinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-metóxi-5-t-butil- fenila es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-metil-S-metóxi- benzofuran-2-ila, e s é O;
    Y ' 44/50 um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil)- 1 H-benzimidazoL-S-ila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 86-bromo-7-metil- imidazo[1,2-a]piridin-2-ila, es é 0; um composto em que Y é 2-cicloexil-1AH-benzimidazoL-5-ila, Z é tiazot4-ila, e sé O; um composto em que Y é 3-metil-2-fenil-4-o0xo0-cromen-8-ila, 2 é tiazol-2-ila, s é 1, e Rº é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 5-cioro-benzotiazo|l-2- ia, eséoO; um composto em que Y é 1H-pirrol-2-ila, Z ié 1H-indol-S-ila, e séo; um composto em que Y é 3-metil-7-metóxi-1H-indol-2-ila, Z é tiazol-4-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 2- metil-benzimidazol-5-ila, e s é O; . um composto em que Y é 4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ila, Z é tiazol4-lla, e sé O; SJ um composto em que Y é 6-trifluorometil-furo[2,3-b]piridin-2-ila, Zétiazol?iila,eséo; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 2-t-butóxicarbonil-3,4- di-hidro-1H-isoquinolin-B-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 5-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ita, Z é S-trifluorometil-1H- pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z és 5-bromo-furo[2,3- blpiridin-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 6-trifluorometil-1H- pirrolo(2,3-blpiridin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(3,3,3-trifluoro- propil)-2-metil-1H-benzimidazol-S-ila, e s é O;
    » S 45/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-3-metil- imidazo[1,2-ajpiridin-2-la), es é O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(piridin-2-ilóxi)- fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 7-fluoro-3-metil- benzofuran-2-ila, e s é O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(5-bromopiridin- 2-ilóxi)-fenila e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-bromo-imidazo[1,2- ajlpiridin-2-ila, esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-fenilcarbonil-1H- pirrol-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(3-clorofenóxi)-3- fluoro-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-la Z é 443 clorofenilsulfonil)-fenila, e s é O; . um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(5-bromopiridin-2- | ilóxi)-fenila, e sé O; , um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-(2-fluoro-5- trifluorometilfenóxi)-piridin-3-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(3-trifluorometilfenil- metil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(4-trifluorometilfenil- metil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(3-trifluorometilfenil- metil)-2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-trifluorometitfenil- metil)-2,3-di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-fenil-1,2,3,4- tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4fluorofenil)-2,3- di-hidro-1H-indol-4-ila, e sé O;
    , ' 46/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-2,3- di-hidro-1H-indol-S-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é fenoxatiin-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(1,1-dimetil propil)- fenila,eséO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-azepan-1-il-fenila, eséo;, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-cicloexil-fenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-cloro-nafto[2,1- bltiofeno-2-ila, esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-isobutil-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-heptil-fenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-pentil-fenila, es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-n-butil-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; - um composto em que Y é tiazol2-ila, Z é B5-cloro-3- | trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; - um composto em que Y é tiazol2la, Z é 3-metil-5- trifluorometil-benzotien-2-ila, es é 0; um composto em que Y é tiazol4ila, Z é 3-metil5- trifluorometil-benzotien-2-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-metil-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-5-fluoro-6- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 3-cloro-5- trifluorometil-&6-fluoro-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-6-fluoro-7- trifluorometil-benzotien-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-(1-t-butóxi carbonil- piperidin-4-il)-fenila, e s é O;
    , ' 47/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-(5-metóxipiridin-3- ilóxi)-fenila, es é O; um composto em que Y é 5-trifluorometil-benzotien-2-ila, 2 é tiazol-4-ita, s é 1, e R é 3-fenila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-(cicloexilsulfonil)- 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol2-la Z é 2-4 trifluorometilfenilcarbonil)-1,2,3,4-tetraidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é S-trifluorometil- benzotien-2-ila es é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-2-ilóxi-3- fluoro-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2la, Z é 3-bromo-5- trifluorometilfenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1H-indol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-bromo-5-fluoro - fenilaesé O; | um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 4-piridin-2-ilóxi- 7 fenila esé O; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4(3- cilorofenilsulfonil)-fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 2-fluoro-5- bromofenila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2H-isoquinolin-6-ila, eséo, um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- (3-trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 2-0x0-1,3-di-hidro- indol-S-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- (4-trifluorometilfenil)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, e sé O;
    » ' 48/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- (5-ciorotien-2-i1)-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, es é O; um composto em que Y é S5-trifluorometil-benzotien-2-ila, Z é furazan-3-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 4-piridin-2-itóxi- fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-bromo-5- trifluorometilfenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(metilcarbonil)-6- fenil-3,4-di-hidro-quinolin-2-ila, es é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 2-fluoro-5- bromofenila, e s é O; um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-fluoro-5- bromofenila, e s é O; um composto em que Y é tiazoi-2-ila, Z é 2-(fenilsulfonil)-3,4-di- hidro-isoquinolin-6-ila, e s é 0; - um composto em que Y é tiazol-2ila Z é 2(4 | trifluorometiifenilsuifonil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-6-ila, e s é O; - um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 3-cloro-8-fluoro- benzotien-2-ila esé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-cloro-B6-fluoro- benzotien-2-ila, e s é 0; um composto em que Y é trifluorometila, Z é 4-(3-clorofenóxi)- 3-fluoro-fenila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-fenil-1,3-di-hidro- benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-2-on-S5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(3,4-difluorofenil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e s é O;
    ' 49/50 um composto em que Y é tiazol2la, Z é 114 trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-benzoimidazot-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2-iia, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazo!-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 1-(3,3,3- trifluoropropil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-fenil-1,3-di-hidro- benzoimidazo|-2-on-5-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(4-fluorofenil)-1,3- di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-4-ila, Z é 1-(3,4-difluorofenil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol4-la Z é 1-(4 trifluorometilfenil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e s é 0; um composto em que Y é tiazol-4ila, Z é 1-(2,2,2-trifluoroetil)- 1,3-di-hidro-benzoimidazo|-2-on-5ila, e s é 0; - um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(3,3,3- trifluoropropil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila e s é O; 7 um composto em que Y é tiazol4-ila, Z é 1-(4,4-difluoro- cicloexil)-1,3-di-hidro-benzoimidazol-2-on-5-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 4-(N-fenil-N- metilaminosulfonil)-fenila, e sé 0; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 4-(piperidin-1- ilsulfonil)-fenil, e s é O; um composto em que Y é tiazol2-la, Z é 3-(4,4- difluorocicloexilcarbonil)- 1H-indol-B-ila, e sé O; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 3-(6-cloropiridin-3- ilcarbonil)-1H-indol-6-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazoi-2-ila, Z é 3-(piridin-3-ilcarbonil)- 1Hindol6-ila,ºeséoO; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 1-(4-tiomorfolin-4-il- quinazolin-7-ila, e s é O;
    ' 50/50 um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 9,9-dimetil-9H- fluoren-2-ila, e s é O; um composto em que Y é tiazol-2ila, Z é 6-trifluorometil- benzotien-2-ila, sé 2, e R' é cis-2,6-dimetila; um composto em que Y é tiazol-2-ila, Z é 6-trifluorometil- benzotien-2-ila, s é 2, e R' é cis-3,5-dimetila; ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
    16. Composição farmacêutica que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 14, e pelo menos um dentre um veículo farmaceuticamente aceitável, um excipiente farmaceuticamente aceitável, e um diluente farmaceuticamente aceitável.
    17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, em que a composição é uma forma sólida de dosagem oral.
    18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15,em que a composição é um xarope, um elixir ou uma suspensão.
    19. Método para tratamento de dor inflamatória em um . indivíduo que necessita dele que compreende administrar ao indivíduo uma | quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na " reivindicação 1 ou 14.
    20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que a dor inflamatória é proveniente de doença inflamatória nos intestinos, dor visceral, enxaqueca, dor pós-operatória, osteoartrite, artrite reumatoide, dor nas costas, dor lombar, dor nas articulações, dor abdominal, dor peitoral, dor de parto, doenças músculo esqueletais, doenças de pele, dor de dente, pirese, queimadura, queimadura de sol, mordida de cobra, mordida de cobra venenosa, mordida de aranha, picada de inseto, bexiga neurogênica, cistite intersticial, infecção do trato urinário, rinite, dermatite/hipersensibitaidade por contato, prurido, eczema, faringite, mucosite, enterite, síndrome do intestino irritável, colecistite, pancreatite, síndrome dolorosa pósmastectomia, dor menstrual, endometriose, dor devido à trauma físico, dor de cabeça, dor de cabeça de origem sinusal, dor de cabeça por tensão, ou aracnoidite.
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