BRPI1013567A2 - derivados de prolina como inibidores de catepsina. - Google Patents

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BRPI1013567A2
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pyrrolidine
methyl
cyano
propyl
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BRPI1013567-7A
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Ruben Alvarez Sanchez
Harald Mauser
Jean-Marc Plancher
David Banner
Simona M. Ceccarelli
Uwe Grether
Wolfgang Haap
Peter Hartman
Guido Hartmann
Hans Hilpert
Holger Kuehne
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Abstract

DERIVADOS DE PROLINA COMO INIBIDORES DE CATEPSINA A invenção se refere um composto da fórmula (I) (I) em que A, R1 a R6 são tais como definidos na descrição e nas reivindicações. O composto da fórmula (I) pode ser usado como um medicamento.

Description

"DERIVADOS DE PROLINA COMO INIBIDORES DE CATEPSINA" A presente invenção se refere a compostos que são inibidores preferenciais da catepsina de protease de ciste- ína, em particular da catepsina de protease de cisteiína S ouL.
A invenção se refere, em particular; aos compos- tos da fórmula (1): RS, 1 Oo R$ OS x 2 N ss RH Ny Ré o (1) em que: Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, al- coxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil- alquila, alquil-ciclo-alquila, halo-alquila-ciclo-alquila, fenil-ciclo-alquila, halo-ciclo-alquila, fenil-halo- alquila, halo-fenil-cielo-alquila, alcóxi-carbonila-amino- ciclo-alauila, ciano-alquil-ciclo-alquila, halo-fenil- alquila, piridinil-ciclo-alquila, amino-ciclo-alquil- alquila, amino-carbonila-fenil-ciclo-alquila, halo- alquilóxi-fenil-ciclo-alquila, alquil-pirazolil-fenil- ciclo-ralquila, bis(halo-fenil)alquila, fenil-ciclo-alquila, alquil-fenil-ciclo-alquila, halo-alquila-fenil-ciclo- alquila, halo-fenil-dioxolano, naftil-ciclo-alquila, halo- piridinil-ciclo-alquila, benzo(1,3]dioxolila, naftil- dioxoalano, halo-lH-indazolila, Halo-fenil-hidróxi-alquila, (halo-fenil) (alcóxi-carbonil-amino) alquila, alquil- tiazolil-ciclo-alquila, halo-pirimidinil-alquila, (halo- fenil) (amino) alquila, (halo-fenil) (halo-alquil-amino) al- quila, halo-alquil-pirazolil-alquila, (halo-fenil)(alçóxi- | carbonil-piperidínila), (halo-fenil) (morfolinil)alquila, halo-fenil-halo-alquila, alquil-fenil-ciclo-alquila, hidró- xgi-alquil-ciclo-alquila, (halo-feniíl1) (alquenil-amino) al- quila, alcóxi-halo-fenil-ciclo-alquila, halo-naftil-ciclo- alquila, halo-fenilóxi-ciclo-alquila, fenil-tetra- hidropiranila ou R"'; A é -CH;y-, -CHXCH;-, carbonila, -C(0)O-, -SO;— ou está ausente; Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, ciclo- alquila, fenila, fenil-alquila ou fenil-sulfonil-alquila; ou A, R' e Rº em conjunto formam -CH;CHax-, - CHICF2CHo-, -CH3CHICHa-, -CHICH3CH2OHao-; -CH3CHOCH3- Ou - CHa3CH3CH(CN)-; RR é alquila, hidróxi-alquila, ciclo-alquila, | 15 fenila ou fenila substituída, em que fenila substituída é fenila substituída com de um a três substituintes sele- cionados independentemente dentre alquila, halo-alquila, hidróxi-alquila, alcoxila, halo-alquiloxila, halogênio, pi- razolila, alquil-pirazolila, imidazolila, benzo- imidazolila, 6-oxo-GH-piridazinila, alquil-6-0x0-6H- piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperi- dinila, di-flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, Oxo- pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo- morfolinila, oxo-piridinila, 2-oxo-2H-pirazinila, di-flúor- piperidinila, halo-alquil-piperidinila, piperidinil- alcoxila, oxi-etaniloxila, alquil-pirazolila, halo- piridinila, alquil-piridinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil- alquila, halo-fenila, alquil-carbonila-amino-ciclo-alquila alquila, halo-alquila piperazinila, alquil-amino, alcóxi- alquil-piperazinila, ciclo-alquil-piperazinila, hexa-hidro- pirrolo[1,2-a]) pirazinila, 5, 6-di-hidro-g8H- [1,2,4]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ila, alquil-imidazolila, azetidinila, ciclo-alquila piperazinila, alquil- | Ep——p————————:— ——-=.“Õ——n—"—n———— — | imidazolila, alcóxi-alcoxila, imidazo[4,5-c]piriídinila, al- quil-piperazinila, hexa-hidro-pirrolo[(1,2-a]pirazinila, ha- lo-azetidinila, pirimidinila e alqueniloxila; Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquiloxila, fenila, alquil-fenila, halo-fenila, feniloxila ou halo-fenilozxila; Rº e Rº são selecionados independentemente den- tre hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, alquiloxila, hi- dróxi-alquila, halo-alquila, halo-alquiloxila, fenila e fe- nil-alquiloxila; ou Rº e Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam ciclo-alquila, pirro- lidinila ou piperidinila; e Ro é fenila, fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, halo-alquil- piridinila, oxi-etanila, alquilóxi-etanila, pirrolidinila, alquil-pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquil- pirimidinila, alquil-piperidinila, naftila, bífenila, halo- alquila-[1,3,4]tiadiazolila, alcóxi-carbonil-piperidinila, halo-[1,2,4)tiadiazolila, pirazolila ou pirazolila substi- tuída, em que a fenila substituída e a pirazolila substitu- ída são fenila e pirazolila cada uma substituída com de um a três substituintes selecionados, irndependentemente, dentre alquila, halogênio, halo-alquila, alcoxila, alcóxi- carbonila, halo-fenila, halo-piridinila, oxo-di-hidro- piridinila, nitro, tiazolila, halo-alquil-fenila, alquil- fenila, fenila, alquil-piridiníla, tetra-hidropiranila, pi- ridazinila, ciclo-alquila, fenil-alquila, oxazolila, alcó- xi-fenila, quinolinila, alquil-carbonila amino-fenila, ha- lo-alcoxila, alquil-sulfonila, fenil-alcóxi-carbonil- piperidínila, piperidinila, tiopiranila, dioxotio-piranila, morfolinil-alquila e alquil-imidazolila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
E = |
. 4/502 Os compostos da invenção são inibidores preferenciais da catepsina de protease de cisteína (Cat), em particular Catepsina S ou Catepsina L e são, portanto, de utilidade para o tratamento de enfermidades metabólicas, tais como diabetes, aterosclerose, aneurisma aórtico abdominal, enfermidade arterial periférica, câncer, redução de eventos cardiovasculares em enfermidade renal crônica e nefropatia diabética. Além disso, enfermidades imune mediadas, tais como artrite reumatóide, esclerose múltipla, síndrome de Sjorgen, lúpus eritematoso, dor neuropática, diabetes tipo I, asma e alergia e enfermidade imune relacionada com a pele são enfermidades adequadas para serem tratadas com um inibidor de catepsina S. Os objetivos da presente invenção são os compostos da fórmula (I) e os seus sais mencionados anteriormente por si, um processo para a manufatura dos referidos compostos, composições farmacêuticas, medicamentos que contêm os ditos compostos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O uso dos ditos compostos e sais para a profilaxia e/ou terapia de enfermidades, especialmente no tratamento ou profilaxia de diabetes, aterosclerose, aneurisma aórtico abdominal, enfermidade arterial — periférica, câncery redução de eventos cardiovasculares em enfermidade renal crônica e nefropatia diabética, e o uso dos ditos compostos e sais para a produção de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de diabetes, aterosclerose, aneurisma aórtico abdominal, enfermidade arterial periférica, câncer, redução de eventos | cardiovasculares em enfermidade renal crônica e nefropatia diabética é também descrito.
As catepsinas de mamíferos são proteases do tipo cisteína envolvidas em etapas chave de eventos biológicos e patológicos. As catepsinas são consideradas alvos de fár-
macos tratáveis uma vez que é possível inibir a atividade enzimática com pequenas moléculas e são por essa razão de interesse para a indústria farmacêutica (Bromme 2001; Ro- berts 2005).
A catepsina S é expressa de forma proeminente em células que apresentam antígenos tais como macrófagos e cé- lulas dendríticas e células do músculo liso. (Hsing and Rudenski 2005; Rudenski and Beers 2006). Muito embora a catepsina 8 seja apenas fracamente expressa no tecido arte- trial normal, forte regulação é observada nas artérias ate- roscleróticas (Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998).
Os dados pré-clínicos sugerem que a função da ca- tepsina S é da maior importância para a aterosclerose visto que camundongos deficientes em catepsina S tiveram um fenó- tipo de aterosclerose reduzido quando testados em modelos apropriados de camundongo. No acúmulo de lipídeos reduzido em camundongos deficientes em LDL-Rec, é reportada desagre- gação de fibras de elastina e inflamação arterial crônica. Nos camundongos deficientes em APO E foi reportada uma re- dução significativa de eventos de ruptura de placas grave. Quando se introduz enfermidade renal crônica em camundon- gos deficientes em CatS/In APO-E observa-se uma forte redu- ção acelerada no topo da atividade anti aterosclerótica nas artérias e válvulas cardíacas (Aikawa et al. 2009; de Nooi- jer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). Isto sugere que um inibidor potencial da catepsina S esta- bilizaria a placa aterosclerótica pela redução da ruptura da matriz extracelular, pela redução do estado pró- inflamatório e pela redução da calcificação acelerada e subsequentemente suas manifestações clínicas.
Estes fenótipos descritos em modelos ateroscleró- ticos estão de acordo com funções celulares conhecidas da catepsina S. Em primeiro lugar; a catepsina S está envolvi- CNS ONsNEA—MOEUN———,—A Aeon ott—————
da na degradação da matriz extracelular que estabiliza a placa.
Com particularidade, a catepsina S tem atividade elastinolítica potente e pode exercer à mesma sob pH neu- tro, uma característica que diferencia a catepsina S de to- das às outras catepsinas.
Em segundo lugar, à catepsina S é a principal protease envolvida no processamento de antí- genos, em particular clivagem da cadeia invariável e nas células que apresentam antígeno, resultando na contribuição reduzida das células T para a inflamação crônica do tecido aterosclerótico.
A inflamação elevada resulta em mais da- nificação oxidante e do tecido proteolítico e subsequente- mente desestabilização de placa (Cheng et al. 2004; Dries- sen et al. 1999; Rudenski and Beers 2006). As propriedades antiinflamatórias e anti- elastinolíticas de um inibidor de Cat S tornam-no também um alvo de destaque para enfermidade pulmonar obstrutiva crô- nica (Williams et al. 2009). Além disso, devido às Suas funções extracelulares na degradação de matriz, a inibição da catepsina S terá um impacto na formação neo-íntima e an- giogênese (Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al, 2006). Por essa razão, um inibi- dor de catepsina S poderá ser de utilidade em diferentes configurações da doença.
A catepsina S também desempenha uma função na re- dução do crescimento de tumores e invasão de células Tumo- rais, tal como descrito por Roberta E.
Burden em Clin, Can- cer Res. 2009;15(19). Além disso, camundongos derrubados por catepsina S nefrectomizados mostraram uma redução sig- nificativa da calcificação arterial quando comparados com camundongos do tipo comum nefrectomizados.
Isto indica que a inibição da catepsina S pode ter um efeito benéfico na redução de eventos cardiovasculares em pacientes com enfer- midade crônica dos rins (Elena Aikawa, Circulation, 2009, —s . - |
1785-1794).
A catepsina L exibe um perfil de expressão mais amplo do que a catepsina S e existem também dados que suge- rem uma função da catepsina L em aterosclerose, por exem- plo, camundongos deficientes em LDLrec & Cat L exibem um fenótipo aterosclerótico reduzido (Kitamoto et al. 2007) Além disso, foi sugerido que a Cat L está envolvida na siín- drome metabólica como ela controla a tolerância à glicose periférica e adipogênese. Na enfermidade renal a catepsina L está descrita como capaz de regular a função de podócitos por meio do processamento proteolítico de dinamina e, desse modo proteinúria (Sever et al. 2007).
Remodelagem de tecido, degradação de matriz ex- tracelular, a geração de neuropeptídeos ativos e funções na apresentação de antígenos em células epiteliais tímicas são atividades celulares descritas para a catepsina L (Funkels- tein et al, 2008; Rudenski and Beers 2006).
Na presente descrição o termo “alquila”, isolada- mente ou em combinação, significa um grupo alquila de ca- deia normal ou cadeia ramificada com de 1 a 8 átomos de carbono, de preferência um grupo alquila de cadeia normal ou ramificada com de 1 até 6 átomos de carbono e particu- larmente preferido um grupo alquila de cadeiá normal ou ra- mificada com de 1 até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C;-Cg de cadeia normal e ramifícada são meti- la, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, ter- butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas, as heptilas isoméricas e as octilas isoméricas, preferentemen- tê metila, etila, propila, isopropila, isobutila e ter- butila.
O termo “ciclo-alquila”, isoladamente ou em com- binação, Significa um anel de ciclo-alquila com de 3 a 8 átomos de carbono e preferentemente um anel de ciclo- NU——-———.——. —————— — :
alquila com de 3 até 6 átomos de carbono. Exemplos de C3- Cg ciclo-alquila são ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo- pentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, e ciclo-octila. os ciclo-alquilas preferidos são compreendidos por ciclo- propila, Ciclo-butila, ciclo-pentila e ciclo-hexila.
O termo “alcoxila", isoladamente ou em combina- ção, significa um grupo da fórmula alquila -O- em que oO termo “alquila" tem os significados dados anteriormente, tais como metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n- butoxila, isobutoxila, sec-butoxila e ter-butoxila, prefe- rentemente metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila e ter-butoxila.
O termo “ciclo-alquiloxila", isoladamente ou em combinação, significa um grupo da fórmula ciclo-alquila-O-, em que o termo “ciclo-alquila" tem o significado dado ante- riormente, tais como ciclo-butiloxila, ciclo-pentiloxila ou ciclo-hexiloxila.
O termo “feniloxila", isoladamente ou em combina- ção, significa um grupo fenil-o-.
O termo “oxila”, isoladamente ou em combinação, significa o grupo -O-.
O termo “halogênio” ou “halo”, isoladamente ou em combinação, significa flúor, cloro, bromo ou iodo e prefe- rentemente flúor, cloro ou bromo.
Os termos “halo-alquila”, “halo-ciclo-alquila” e “halo-alcoxila”, isoladamente ou em combinação, significam um grupo alquila, um grupo ciclo-alquila e um grupo alcoxi- la substituído com pelo menos um halogênio, preferentemente substituído com de um até cinco halogênios. A flúor- alquila é um subgrupo de halo-alquila. As halo-alquilas preferidas são di-flúor-metila, tri-flúor-metila, tri- | flúor-etila, tri-flúor-propila, penta-flúor-etila e penta- flúor-propila. A flúor-ciclo-alquila é um subgrupo de halo- p— = 2 - e | ciclo-alquila, Uma flúor-ciclo-alquila preferida é compre- endida por di-flúor-ciclo-propila. As halo-alquilas preferidas são di-flúor-metila, tri-flúor-metila, tri- flúor-etila, tri-flúor-propila, penta-flúor-etila e penta- flúor-propila.
O termo “carbonila", isoladamente ou em combina- ção, significa o grupo -C(0)-.
O termo “carboxila“, isoladamente ou em combina- ção, significa o grupo -COOH.
O têrmo “sais farmaceuticamente aceitáveis" refe- re-se àqueles sais que retêm a eficiência biológica e pro- priedades das bases livres ou ácidos livres, que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídri- co, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, preferentemente ácido clorídrico; e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiôni- co, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxílico, ácido maléico, ácido malônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ben- zóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfô- nico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, á- cido salicílico, N-acetil-cisteína e similares. Além dis- so, estes sais podem ser preparados à partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica para o ácido li- vre, Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sendo que não ficam a eles limitados, sais de sódio, potás- sio, lítio, amônio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sendo que não se fica limitado aos mesmos, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substi- tuídas que se apresentam naturalmente, aminas cíclicas e resinas de permuta iônica básicas, tais como resínas de i- . PR 2 . , " | sopropil-amina, trimetil-amina, di-etil-amina, trietil- amina, tri-propil-amina, etanol-amina, lisina, arginina, N- etil-piperidina, piperidina, poli-imina, e similares. o composto da fórmula (1) também pode estar presente na forma de zwiteríons.
Sais farmaceuticamente aceitáveis partícu- larmente preferidos de compostos da fórmula (1) são os clo- ridratos, formiatos, sulfatos, fosfatos e mesilatos, com particularidade os cloridratos e formiatos.
Uma concretização da invenção está na forma dos compostos da fórmula (1) em que: R' é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil- alquila, alquil-ciclo-alquila, halo-alquil-ciclo- alquila, fenil-ciclo-alquila, halo-ciclo-alquila, fenil-halo-alquila ou RR; A é -CH-, -CH;CHa-, carbonila, -C(0)O-, -SO;- ou está ausente; R é hidrogênio, alquila, halo-alquila, ciclo- alquila, fenila ou fenil-alquila; ou A, R' eR, em conjunto, formam -CH/CH7=, - CH3ICF23CH3-, -CHICH3CHIy-, -CH3TH;3CH2CH3n ou - CH2CH20CH7- ; Rº é alquila, hidróxi-alquila, ciclo-alquila, feni- la, fenil-alquila ou fenila substituída, em que à fenila substituída é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre alquila, halo-alquila, hidróxi-alquila, ha- lo-alquiloxila, halogênio, pirazolila, imidazolila, benzo-imidazolila, 6-oxo-GH-piridaziniíla, alquil-6- oxo-G6H-piridazinila, piperazinila, N-alquil- piperazinila, piperidinila, di-flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo- oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo- CCC —————————— — | piridinila, 2-ox0-2H-pirazinila, di-flúor- piperidinila, halo-alquil-piperidinila, piperidi- nil-alcoxila e oxi-etaniloxila; Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquiloxila, feníla, halo-fenila, feniloxila ou halo-feniloxila; R e R'º são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, W alquiloxila, hidróxi-alquila, halo-alquila, halo-alquiloxila, fenila e fenil-alquiloxila; ou Rº e Rº em conjunto com o átomo de carbono ão qual estão vinculados formam ciclo-alquila, pirro- lidinila ou piperidinila; e RU é fenila, fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, halo- alquil-piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, al- quil-pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquila pi- rimidinila, alquil-piperidinila, pirazolila ou pi- razolila substituída, em que a fenila substituída e a pirazolila substituída são fenila e pirazolila substituídas com de um à três substituintes sele- cionados independentemente dentre alquila, halogê- nio, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-carbonila, ha- lo-fenila, halo-piridinila, oxo-di-hidro-piridinila e nitro; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
De acordo com outra concretização da presente in- venção, Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, al- quil-ciclo-alquila, halo-alquil-ciclo-alquila, fenil-ciclo- alquila, halo-ciclo-alquila, fenil-halo-alquila ou RU, De conformidade com outra concretização da inven- ção, Rº é hidrogênio, alquila, flóor-alquila, fenil-flúor- CCEE En o |
| 12/502 | | alquila, alcoxila, alcóxi-metila, alquil-ciclo-propila, di- flúor-ciclo-propila, tri-flúor-metil-ciclo-propila, fenil- ciclo-propila, cloro-fenil-ciclo-propila, ciclo-butila, ci- clo-hexila, tri-flúor-metil-ciclo-hexila, tri-flúor-metil- ciclo-butila ou ciclo-pentiloxila. | Além disso, de acordo com outra concretização, Rº é hidrogênio, metila, etila, propila, butila, di-flúor- | metila, tri-flúor-metila, tri-flúor-etila, penta-flúor- etila, tri-flúor-propila, fenil-tri-flúor-etila, metoxila, propiloxila, butiloxila, metóxi-metila, metil-ciclo- propila, di-flúor-ciclo-propila, tri-flúor-metil-ciclo- propila, fenil-ciclo-propila, cloro-fenil-ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo-hexila, tri-flúor-metil-ciclo-hexila, tri-flúor-metil-ciclo-butila ou ciclo-pentiloxila, Em conformidade com outra concretização da inven- ção, Rº é ter-butila, tri-flúor-metil-ciclo-propila, metil- ciclo-propila ou clore-fenil-ciclo-propila.
Constitui iqualmente outra concretização da in- venção um composto da fórmuia (1) em que Rº é alquila, ha- lo-alquila ciclo-alquila, alquil-ciclo-alquila ou halo- fenil-ciclo-alquila.
Um composto da fórmula (1) em que Rº é alquila, flúor-alquila ciclo-propila, alquil-ciclo-propila ou cloro- fenil-ciclo-propila é outra concretização da invenção.
Além disso, de acordo com uma concretização par- ticular da invenção, A é -CH;y-, -CH;CH;-, carbonila ou está ausente.
De conformidade com outra concretização da inven- ção, A é carbonila.
Um composto da fórmula (1) em que Rº é hidrogênio ou alquila é outra concretização da invenção.
Um composto da fórmula (1) em que Rº é hidrogênio constitui uma concretização particular da invenção.
CCC ——————————————————> ——>b———————— |
; De acordo com uma concretização particular da in- venção, alquila em Rº é butila, em particular i-butila.
Além disso, de acordo com outra concretização da | invenção, A, R' e Rº em conjunto formam -CH2CHa-, -CHsCF3xCHa- sr “CHICHICHa-, —-CHICH3CH2CH3- ou -CH3CH;OCH;-. Neste caso, um composto da fórmula (1) em que A, Rº' e Rº em conjunto for- mam -CH>CF;CH;- constitui uma concretização particular da invenção.
De acordo com outra concretização da invenção, R? é alquila, hidróxi-alquila, ciclo-alquila, fenila ou fenila substituída, em que fenila substituida é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independente- mente dentre alquila, halo-alquila, halo-alcoxila, hidróxi- alquila, halogênio, pirazolila, imidazolila, benzo- imidazolila, 6-oxo-GH-piridazinila, alquila-6-ox0-6H- piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperi- dinila, di-flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo- pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo- morfolínila, oxo-piridinila, 2-oxo-2H-pirazinila, di-flúor- piperidinila, tri-flúor-metil-piperidinila, piperidinil- metoxila e oxi-etaniloxila.
Além disso, de acordo com outra concretização, RP é alquila, hidróxi-alquila, ciclo-alquila, fenila ou fenila substituída, em que o fenila substituída é fenila substitu- ida com de um a três substituintes selecionados independen- temente dentre metila, tri-flúor-metila, tri-flúor- etiloxila, tri-flúor-metoxila, hidróxi-metila, flúor, bro- mo, cloro, pirazolila, imidazolila, benzo-imidazolila, 6- oxo-6H-piridazinila, alquila-6-oxo-6H-piridaziniíla, pipera- zintila, N-alquil-piperazinila, piperidiínila, di-flúor- pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo- oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo- piridinila, 2-0x0o-2H-pirazinila, di-flúor-piperidinila, et — ————
"e ,07..—!:l )l!**ÁÓS 0 mma .*s€!:S a as “ns o 2. 1:79" | 14/502 tri-flúor-metil-piperidinila, piperidinil-metoxila e oxi- etaniloxila. | Constitui uma concretização particular da inven- ção um composto da fórmula (1) em que Rº é fenila substitu- áída com um ou dois substituintes selecionados independente- mente dentre cloro, tri-flúor-metila, tri-flúor-metoxila, tri-flúor-etiloxila e pirazolila, ' Além disso, um composto da fórmula (1) em que R? é di-cloro-fenila, (cloro) (pirazolil)fenila, (cloro) (tri- flúor-etóxi-)fenila, (eloro) (tri-flúor- propoxil)fenila, tri-flúor-metil-fenila, (tri-flúor-etóxi-la) (tri-flúor- metil)fenila ou cloro-fenila é outra concretização particu- lar da invenção.
Um composto da fórmula (IL) em que Rº é fenila substituída com um ou dois substituintes selecionados inde- pendentemente dentre halogênio, halo-alquila, halo-alcoxila e pirazolila é também uma concretização da invenção.
De acordo com uma concretização particular da in- venção, Rº é hidrogênio.
De acordo com outra concretização da invenção, Rº é hidrogênio, alquila, ciclo-ralquila ou fenila.
De conformidade com outra concretização da inven- ção, Rº é hidrogênio, metila, ciclo-propila ou fenila. Ainda de conformidade com outra concretização da invenção, Rº é hidrogênio.
De acordo com uma concretização da invenção, Re Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam ciclo-alquila.
Além disso, .um composto da fórmula (I) em que Rº eRº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam ciclo-propila, ciclo-butila, ou ciclo-hexila é uma concretização particular da invenção.
Constitui mais outra concretização da invenção um OO «a —
DOS 15/502 i composto da fórmula (1) em que Rº e Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam ci- clo-propila.
De acordo com uma concretização particular da presente invenção, R* é fenila, fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, alquil- piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, alquil- pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquil-pirimidinila, al- quil-piperidinila, pirazolila ou pirazolila substituída, em que fenila substituída e pirazolila substituída são fenila e pirazolila cada uma delas sendo substituída com de um à - três substituintes selecionados independentemente dentre halo-alquila, halogênio, alcoxila, alcóxi-carbonila, halo- . alcoxila, halo-alquila, halo-fenila, halo-piridinila, oxo- di-hidro-piridinila e nitro.
De acordo com outra concretização particular da invenção, RU é fenilay fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, metil-piridinila, tri-flúor- metil-piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, metil- pirrolidinila, pirimidinila, tri-flúor-metil-pirimidinila, metil-piperidinila, pirazolila ou pirazolila substituída, em que a fenila substituída e a pirazolila substituída são fenila e pirazolila cada uma delas substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre metila, flúor, metoxila, metóxi-carbonila, tri-flúor- metoxila, tri-flúor-metila, cloro-fenila, flúor-fenila, cloro-piridinila, oxo-di-hidro-piridinila e nitro. ' De acordo com outra concretização da invenção, ' RU é fenila, flúor-fenila, cloro fenila, metóxi-fenila, metóxi-carbonil-fenila, tri-flúor- metil-fenila, nitro- fenila, tetra-hidro-piranila, piridinila, metil-piridinila, tri-flúor-metil-piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, me- til-pirrolidinila, pirimidinila, tri-flúor-metil-
| pirimidinila, metil-piperidinila, pirazolila, metil-fenil- pirazolila, cloro-piridinil-metil-pirazolila, cloro-fenil- metil-pirazolila, flúor-fenil-metil-pirazolila ou oxo-di- hidro-piridinil-metil-pirazolila.
Os compostos da formula (1) expostos em sequida constituem concretizações particulares da invenção: ciano-metil-amida de ácido (28,4R) 4 - benzenossulfonil -1 -benzoil -pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (2S,4R) -4 -benzenossulfonil -1
-benzil -pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28S,4R) -4 -benzenossulfonil -1 -ciclo-hexil-metil -pirrolidina -2 -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -benzenossulfonil -1 -(2,2,2 -tri-flúor-l -fenil -etil) -pirrolidina -2 -
carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (285,4R) -4 -benzenossulfonil -1 -eiclo-hexano-carbonil -pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido 4(28,4R) -1 -benzoil -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - Benzenossulfonil -1 -benzoil -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 - benzenossulfonil -1 -(tetra-hidro -piran -4 -carbonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -1 -(2,2,2 -tri-flúor-l -fenil -etil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -l1 - (4 -flúor-benzoil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
—»s———»—e ———&[ee—
|
| | (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -Ciclo- hexano-carbonil -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil -pirrolidina -2 -carbozílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(4 - flúor-benzoil) -4 -(2 -tri-fFlúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -l -(4 -tri-flúor-metil -ciclo-hexano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; cloridrato de (1 -ciano -ciclo-propiíl) -amida de ácido | (25,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; | (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -1 - (2,2,3,3,3 -penta-flúor-propil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -
benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 - benzoil -4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 4(28,4R) -4 -(2 -
cloro -benzenossulfonil) -l -cielo-hexano-carbonil - pirrolidina -2 -carboxílico; éster etílico de ácido (28,4R) -4 - 2 -cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
ciclo-pentil-éster de ácido (2S,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciamo -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
4 —-flúor-fenil-éster de ácido 4(25,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) -
pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -piridin 4 -il-metil - pirrolidina -2 -carboxílico;
pa ——«»««———— rm AO DE -
|
(1 -ciano -ciclo-propil) -amiída de ácido (2S,4R) 4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -l -etil -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —4 —(2 -
cloro -benzenossulfonil) -l -fenetil -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida; de ácido (28,4R) 4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -ciclo-butil -pirrolidina -2 - carboxílico
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -ciclo-hexil -pirrolídina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -metil -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -metil -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -l1 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -
cloro -benzenossulfíonil) -l -(2,2 -di-flúor-etil) ” pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -(4 -flúor-benzoil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -1 -ciclo-hexano-carbonil -pirrolidina -2 —-carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -propionil -pirrolidina -2 -
carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -(2 -metóxi-acetil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
que———————————a—————————>—
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -
benzenossulfonil) -1 -oxgi-etan -3 -il -pirrolidina -2 -
carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -l1 -(tetra-hidro -piran 4 -il) = pirrolidina -2 -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -1 -benzoil -4 -(2 -
tri-flúor-metil -benzenossulfíonil) -pirrolidina -2 = carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -1 -(4 -flúor-benzoil) —4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -1 -(4 -metil -benzoil) —4 —-(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2
-carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28,4R) -l1 -ciclo-hexano- carbonil -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenmossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (2S8,4R) -1 -(tetra-hidro -piran
-4 -carbonil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28S8,4R) -1 -(piridina 4 - carbonil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido (2S8,4R) -l1 -(1 -metil - piperidina 4 -carbonil) 4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; Ciclo-pentil-éster de ácido (2S8,4R) -2 -(ciano-metil - carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -
pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 —-(2,2,3,3,3 -penta-flúor- propil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
|
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -
cloro -benzenossulfonil] -1 -(3,3,3 -tri-flúor-2 -metil -
propil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) —-4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(3,3,3 -tri-flúor-propil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido 6 -Benzenossulfonil -2,2 -di-
flúor-tetra-hidro -pirrolidina -Ja -carboxílico;
ciano-metil -amida de ácido 1 -Benzenossulfonil -6,6 -di-
flúor-tetra-hidro -pirrolidina -Ta -carboxílico; ciano-metil -amida de ácido 1 -Benzenossulfonil -6,6 -di- flúor-tetra-hidro -pirrolidina -7a -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -acetil -4 -(2 cloro —-benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico; êster metílico de ácido (28, 4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfo-nil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico; isopropil-éster de ácido (28,4R) -4 —-i2 -Cloro —
benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - Pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(2,2,2 -tri-flúor-acetil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (28S,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2,4 -di-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2,4 - di-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -2 -[(ciano -fenil -metil) -carbamoil] - pirrolidina -1 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28, 4R) -4 -(2 -cloro -
| benzenossulfonil) -2 -[(ciano -metil -fenil -metil) - carbamoil] -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -Benzil -4 -(2 -tri-flóor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2
-carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 - piridin -4 -il-metil -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -(4 -Cloro -2 -metil -
benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) 4 -(4 - cloro -2 -metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(ciano -fenil -metil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carbozxílico;
(ciano -metil -fenil -metil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -l -acetil
—-4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(2,2,2 -tri-flúor-acetil) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -metil -pirrolidina -2 - carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulífonil) -2 -[(ciano -di-metil -metil) -carbamoil]
-—-pirrolidina -l -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-butil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxiílico;
| ter-butil-éster de ácido (28,4R) 4 = 2 -Cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-hexil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-hexil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2? -carboxílico; | (ciano -di-metil -metil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; | (1 -ciano -ciclo-butil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -2 -(1l -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2,3 -di-cloro -benzenossulfonil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propiíl) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,3 - di-cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -(4S8) -l1 -metil -pirrolidina -2 - carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -1 - propionil -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -metil -piperidina -4 - carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 -
metóxi-etil) 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - etil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo-
propil-carbamoil) -4 -(2,4 -di-cloro -benzenossulfonil) - Ppirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) “4 -(2,4 - Di-cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; Jur ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -2 -(l1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2,6 -di-cloro -benzenossulfonil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,6 -
di-cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2 -hidróxi-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -
hidróxi-metil —-benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; éster metílico de ácido 4 -[(2S8,4R) -2 -(1 -Ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metil = benzenossulfonil) -pirrolidina -1 -carbonil] -benzóico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -Fenil —4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (258,4R) -2 -(1 -Ciano -cíclo- propil-carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metóxi-
benzenossulfonil) -pirrolídina -1 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -2 -(1 -Ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2,4 -di-flúor-benzenossulfonil) - pirrolidina -1 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -2 -(1 -Ciano -ciclo-
propil-carbamoil) -4 -(4 -imidazol -l =il - benzenossulfonil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metóxi-benzenossulfonil) -pirrolídina =2 - carboxílico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) 4 -(2,4 - di-flúor-benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -2 -[(Ciano -ciclo-propil -metil) -carbamoil] -4 -f2 —-tri-flóor-metil -
| benzenossulfonil) -pirrolidina -1 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(4 - Imidazol -l1 -il -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (28S,4R) -4 -(4 -bromo -2 -tri- flúor-metil -benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil- carbamoil) -pirroliíidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - Bromo -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -
2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -formil -pirrolidina -2 - carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -eloro -4 -pirazol
-1 -il -benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil- carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -4 -(2 -Cloro 4 - piperidin -1 -il -benzencssulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -[2 -Cloro -4 -(2,2,2 - tri-flúor-l -metil -etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 - ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -l - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4S,5R) -5 -(4
-flúor-fenil) -2 -isobutil -4 -metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) 4 -(2 -Cloro -4 -flúor- benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2R,48,5R) -2 -(1 -Ciano -ciclo- propil-carbamoil) -5 -(4 -flúor-fenil) -2 -isobutil 4 - metanossulfonil -pirrolídina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4S,5R) -4 - |
NM 25/502 benzenossulfonil -5 -(4 -flúor-fenil) -2 -isobutil - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -Formiíl -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - pirazol -l -il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(4 -
imidazol -1 -il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (2S8,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2 -metil -propano -l -sulfonil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - metil -propano -1 -sulfonil) -pirrelidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -(4 -benzoimidazol -1 - il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano - ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2S8,4R) -2 -(l1l -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -[4 -(3 -metil -6 -oxo -6H -piradizin -1 -il) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -l -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo-
propil-carbamoil) -4 -[4 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -1 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -piperidin -1 -il -benzenossulfonil) -pirrolidina
—-2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amiída de ácido (2S8,4R) —4 -(2 - cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
Ju——uu—uuÚu ts ÚÚÚ—Ú—Ú—ÚÚ————————
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -[2 - cloro 4 —(2,2,2 -tri-flúor-1 -metil retóxi-) - benzenossulfonil] -pirrolidíina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (2S8,4R) -4 -[2 -cloro -4 -(3,3 - di-flúor-pirrolidin -1 -il) -benzenossulfonil] -2 -(1 - ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -l1 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -acetil -4 -(2 -cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 4(2S,4R) -1 -Acetil -4 -[2 -cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - | benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -Acetil |
—-4 -(2 -cloro -4 -piperidin -1 -il -benzenmossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1l -acetiíl -4 -(2 -cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -piperiídin -1 -il -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri- flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(4
-metil -piperazin -1 -il) =2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) —4 -(4 - benzoimidazol -1 —-il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(3,3 -di-flúor-pirrolidin -1 -il) = benzenossulfonil] -pirrolídina -2 -carboxílico; éster metílico de ácido 4 -[(2S8,4R) -2 -(ciano-metil -
| ma ME 27/502 carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -1 -carbonil] -benzóico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[4 (3 -metil -6 -oxo -6H -piradizin -1 -il) -2 -tri-flúor-metil -
benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) 4 -[2 -cloro -4 -(4 -etil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -pirrolídina -1 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -[2 -Cloro -4 -(2 -
piperidin -1 -il -etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(4 -etil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(2 -metil -imidazol -l -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(2 -fenil -imidazol -i il) -2 —-tri-flúor-metil -
benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[4 -(2 -Oxo -pirrolidin -l -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -[4 -(2
—oxo -oxazolidin -3 -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28S,4R) -4 -[4 - (3,3 -Di-flúor-pirrolidin -1 -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - morfolin -4 -il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —4 -([4 -(3 |
A aa MM SS SN 28/7502 xo -morfolin -ã -11) -2 -tri-fiúoúí-matil - bengenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico: (1 ciano -cilelo-propil) -amida de ácido (28,4R) 4 =(4 -(2 -oxo 2H cpírídin 1 -il)j -2 -cricflóoc-metil -
Denzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxiiico; (1 =ciano -cicio-prepil) -amida de ácido |28,4R) —-á [4 -1 2 roxo -2H -pirasin -i il) -2 -tri-flósreometil - benzencossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciang -ciclo-propii) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -
cloro 4 -(4 -etil -piparazin -1 -il) -benzenossulfonil] -1 -|1 -tcri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carbosi tico;
(1 -ciano -cicolo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -tá -etil -piperazin -] -il1) -benzenossulfonil] -1
185 -(1l -tri-fiúor-metil -ciclo-propanco-carbonili “pircrolidina -2 -carboxiliço;
11 -ciano -ciclo-propil) -amlda de ácido (28,48) -4 -[2 - cloro -—4 -(4 -etil -pipecazino -l1 -11) -benzenossulfonil] -1 -formil -pirrolíidina -?2 -carbosilico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -Acatil | via cimidazol 1 >-il -2 -trifiúógoe-matil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -oarboxilico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4RF -1 -acetil 4 = -pirazol -1 -il -2 -tri-flúdr-metil -
benzeriossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro 4 -flúor-benzaencssulfonil) rpirrolidina -2 — carboxilico;
11 -cians -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4RA) -4 -(2 -
cloro -4 -fibor-benzenossulíonil) -1 -(1 -tri-flósc-metil - Eelclo-propano-carboníl) -pirrolídina -2 -carbozílico;
(1 sciano -ciclo-propil) -amiída de âàâcido (258,48) -4 -(2 — eloro -4 -piperidin -]1 -il -benzenossulfíonil) -1 -formil - |
19/5D2
Pirrolidina -2 -carbosiliíco;
(1 -ciáano -ciela-propil) -amida de ácido (25,48) -4 -(2 -
cloro 4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 (1 -tri-
Flúor-metil -ciclonpropano-carbonil) -pirrelidina -2 - 53 Ecarbosílico;
11 -siano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -12 -
noloro 4 -plrazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -formil -
Birrolidina -2 -carbosilico;
(ii “cianç -cicio-propil); -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 — 16 cioro -4 -/2,2,2 -tri-flóor-l -metil retóxi-) -
Esnzenossulfonil] -1 -(1 -cri-filúor-metil -ciolg-propano-
carbonil) -pirrolidina -2 -carboxiliceo,
11 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido |(25,4R) -4 -[2 -
cloro 4 -(2,2,2 -tri-flágr-l -metil c-etôxi-o) ” benzenossulfonil) -1 -formil -pirrolidina -2 -carboxilico;
aiano-metil -amida de ácido (2S,4R) -) -fenil -4 -(2 -tri-
flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrelidina -2 -
carbosilico;
ter-bucil-éster de ácido (28,4R) -4 -j2 -Clorb 4 =(4,4 - di-floor-plperidin -i —il) -benzenossulfonil) -2 -11 -ciano
-giclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílitco;
ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -[2 -Cloro -4 4(4 -tri-
Elóor-mecil -piperidin -i -1l) -benzenossulfonil] 2 -(1 -
ciano -cicio-propil-carbamoil) -pirrolidina -l - carbhboxilico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de Ácido (28,4K) 4 -[2 -
clora <A =-(4 -tri-ilóor-metil -piperidio -1 il) -
benzenossulfíonil] -pirrolidina -2 -“carboxílitco;
11 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (23,4R) à -[2 - cloro a - (4,4 -di-flócr-piperidin -1 +11) -
benzenossuifonil] -pirrolidina -2 -carboxilicos
11 -ciano -eicio-propil) -amida de ágido (25,4R) +4 -l2 -
cloro 4 -l4 -tri-flóor-metil -piperidin —à -1l) -
|
, benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- ; carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; . (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25S,4R) -4 -[2 - i cloro -4 (4,4 -di-flúor-piperiídin -1 il) -
benzenossulífonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28,48) -2 -(1 -Ciano -ciclo- propil-carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metil =- benzenossulfonil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,48) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) rpirrolidína -2 = carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (2S,4R) -1 -(4 - metóxi-fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S8,4R) -4 -(2 - cloro -4 -morfolin -4 -il -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri- flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) 4 -(2 -— cloro -4 -morfolin -4 -il -benzenossulfonil) -1 —(1 -tri- flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -
Í carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 -
cloro -4 -piperazin -1 -il -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri- flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; ciano-metil -amida de ácido (28S,4R) -1 -(2 -Nitro -fenil) - 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -(2 -
cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-
flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - | carkoxilico; (1 -ciano -cicio-propil) -amida de ácido (25,4R) -) -(2 - nitro -fenil) -4 -l2 -rri-flúor-metil -benzerosâulfonil) - pirrolidina -2 -carbosílico;
3 (1 -ciano sciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 (2,4 - di-cioro >—bsnzemnossolfonil) -i (2 -nitro -fenil)j - Ppirrolidina -2 -earboxiílico;
(1 “ciano sciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 — dií-cloro -benzenossulfonil) -1 11 -tri-flóor-metil -cicle-
propano-carbonil) -pirtelidina -2 -carboxilico;
(1 -cianç -ciclo-propil) -amida de ácido (268,4R) —4 -(/2,4 - di-cloro -benzenossulíonil) -1 -(1 -trirflúor-metil -ciclo- Eutano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido [25,4B)] 4 -/2,4 —
diseloro -benzenosaulfonil) -1 -(2,2 -di-fibor-ciclo- Ppropano-carbonil) -pirroilidina -2 -carboxilico; ter-butii-êâster de ácido 125,4R) 4 -(27 -Cloro -4 -(2,2,2 - rtri-flóor-etôxei-)] -benzenossuliíonil] -2 -(1 -Siáno -ciclo- propil-carbamoil) -pirrolidína -1 -carboxilico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,48) —4 —| 2 - cloro -4 -12,2,2 -tri-flúor-atóri-o) -benzanossulfonil] -1 - (11 tri-fiior-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina - Z -carboxiílico;
(11 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) -4 -[2 -Ciloro
-(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-êster de ácido (25,4R) -4 -[2 -Cloro -4 -(omi- atan -3 -ilôxi) -benzenossulíonil) -2 -(1l -ciago -ciclo- propil-cacbameil) -pirxolíidina -1 -carboxilico;
1 -elano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) 4 -|2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúoc-etógi-) -benzenossoelfonil] -i - ti -metil -ciclo-proepano-carbenil) -pirrolidina —-2 - czasboxiliço;
|
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 -
cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -
(2,2 -di-metil -propionil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —-4 -[(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -
(2 -tri-flúor-metil -benzoil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4
-cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 -cloro -4 -
(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina -
2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro 4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil)] -1 - isobutiril -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) 4 -[2 —
cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil) -1 - (3 -metil -butiril) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 —-(oxi-etan -3 -il-óxi) -benzenossulfíonil] - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) -4 -[2 -Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúóor-etôxi-) -benzenossulfonil] -1 -formil -pirrolidina -2 -carboxíilico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) -
benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -[2 - cloro —-4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano-
carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(2 -tri-flúor-metil ; -birimidin -4 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico; p—n—— Zz ss wsm |
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) —-4 -(2 -
tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(3 -tri-flúor-metil
-piridin -2 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(3 -tri-flúor-metil
-piridin -2 -il) -pirrolídina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2,4 -
di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -tri-flúor-metil -
piridin -2 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) —-1 -(3 -tri-flúor-metil -— Ppirídin -2 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(4 -etil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] -1
—(3 -tri-flúor-metil -piridin -2 -il) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[(2 - cloro -4 -(4 -etil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] -1 -(3 -tri-flóor-metil -piridin -2 -il) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil). -amida de ácido (2S8,4R) -l1 -(5 - metil -2 -fenil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -[2 -(2
-cloro -piridin -4 -il) -5 -metil -2H -pírazol -3 -il)j -4 - (2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -[2 -(4 -eloro -fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il]) -4 -(2 -tri-
flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina =-2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(2 -(4 -flúor-fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- | flúor-metil -benzenossulfonil) -pirroliídina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(5 -
metil -2 -(2 -oxo -1,2 -di-hidro -piridin -4 -il) -2H - pirazol -3 -il] -4 -(2 -tri-flúóor-metil -benzenossulfonil)
-pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 -
Cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) -
benzenossulfonil] -1 -ciclo-propano-carbonil -pirrolidina -
2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -[2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -ciclo-propano-carbonil -pirrolidina - 2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -(1 -metil —-ciclo-propano-carbonil) —- pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -[2 -
cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -(1 -metil -ciclo-propano-carbonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(oxí-etan -3 -ilóxi) -benzenossulfonil) -1 -(1 -
tri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -l -(2,2 -di-metil -propionil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
|
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -(2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1l -(2,2 -di-metil -propionil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
Ss (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(3,3,3 -tri-flúor-
propionil) -pirrolidina -2 -carbozxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 - metil -ciclo-propano-carbonil) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrnlidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de écido (28,4R) -2 -(1 -Ciano -ciclo-
propil-carbamoil) -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flóor-etóxi-) -2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -1 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - flúor-2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-
flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2,2 - di-metil -propionil) -4 -(4 -flúor-2 -tri-flóor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amíida de ácido (28,4R) -1 -(1 - metil -ciclo-propano-carbonil) -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flóúor- etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25S8,4R) -1 -(2,2 -
di-metil -propionil) -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (258,4R) -4 -(2 - bbb | cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo- propaneo-carbonil) -pirrolídina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 4(2S8,4R) 4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(1l -metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S8,4R) 4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[(1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo- propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 -
cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -fenil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(2,2 -di-metil -propionil) - pirrolidina -2 -carboxiílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -isobutiril -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (258,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(3,3,3 -tri-flúor-propionil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -metil -butiril) - pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (28,4R) -4 -[4 -Cloro -2 -(2,2,2 -
tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo- propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2,4 -di-cloro —benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 - | di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -fenil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -cicloó-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(2,2 -di-metil -propionil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) -1 -isobutiril -pirrolidina -2 -carboxílico; | (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) —-l -(3,3,3 -tri-flúor- propionil) -pirrolidina -2 -carboxílico; e (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1(28S,4R) -4 -(2,4 - di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -metil -butiril) - pirrolidina -2 -carboxílico.
Os compostos da formula (I) expostos em seguida constituem ainda outras concretizações particulares da in- venção: (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri- flóúor-metil -cielo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2,4 - Di-cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo- propano-carbonil) -pirrolídina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -tri-flóor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -[1 -(4 |
-cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 -cioro 4 - (2,2,2 -tri-flhor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidína - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) 4 -[2 - cloro 4 -(18) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro 4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -1 -(1 -metil -ciclo-propano-carbonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -([2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flóor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -l1 -12,2 -di-metil -propionil) = pirrolidina -2 -carboxílico: (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flior-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 - metil -ciclo-propano-carboniíl) -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flúor- etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2,2 - di-metil -propionil) -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flóor-etóxi-) -2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 - carboxílico; e (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - eloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo- propano-carbonil] -pirrolídina -2 -carboxílico.
Os compostos da formula (I) expostos em seguida constituem ainda outras concretizações particulares da in- venção: ter-butil-éster de ácido (2S8,4R) -4 -([2 -Cloro -4 -(48) - qeee——————————— ts 2
2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) -benzenossalfíonil] -2 - (1 -cianmo -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[|2 - cloro -4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -1 -[5 - metil -2 -(2 -oxo -1,2 -di-hidro -piridin -4 -il) -2H - pirazol -3 -il] -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[5 -— Metil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il) 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 -(3 Cloro -fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciolo-propii) -amida de ácido (28,4R) -1 -(5 -
metil -2 -tiazol -2 -il -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2,4 -di-flúor-
benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil]) -4 -(2 -metil - propano -1 -sulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -
(2,2,2 -Tri-flúor-etóxi-) -2 —tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[4 -(1 |
-metil -l1H -pirazol -4 -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolídina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 -
Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil)] -1 - | [1 -(3,4 -di-cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil) - pirrolíidina -2 -carboxílico; | (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) —4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-fihor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -
(1 -fenil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro —4 -(2,2,2 -tri-flhor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2,2 -di-flúor-ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; ter-butil-éster de ácido (1 -[(2S,4R) -4 -[2 -Cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carbonil] -ciclo- propilj -carbâmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amiída de ácido (28S,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 —-ciano -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -acetil) -4 -[2 -cloro -4 -(2,2,2 -tri- flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 = carboxílico; (1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 -(2 -cloro -piridin -4 -il) -2 -tri-flúor-metil -
benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - |
Ma O 41/502 (2 -fenil -ciclo-propanmno-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2 -fenil -ciclo-propano-carbonil) —pirrolidina -2 = carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -[4 -(2 -metil -piridin 4 -1il) =2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 - metil -ciclo-propano-carbonil)j -4 -[4 -(1 -metil -lHg - pirazol -4 -il) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -piridin -4 —il -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida e ácido (25,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flhúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2,2 --di-flúor-2 -fenil -acetil) -pirrolidina -2 - carboxilico; 4 -cloro -fenil éster de ácido (28,4R) 4 -[2 -Cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidina -1 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor- metil -fenil) -2H -pirazol -3 -ilj -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - | cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(2 -cloro -piridin -4 -il | -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -pirrolíidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1,5 -
di-metil -1H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flóor-metil -
benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - ciclo-propil -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 rtri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(11 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(1 -
metil -ciclo-propano-carbonil) -4 -[4 -(2 -metil -piridin -
4 -il) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxgílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -[4 -(2 | -cloro -piridin -4 —1il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -(1 -metil -ciclo-propano-carbonil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2',4" -di-flúor-3 -tri-flúor-metil -bifenil -4 -sulfonil) -1 -(1 -metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina — - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(4 -metil -piperazin -l1 -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -cielo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -
benzenossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor-metil - fenil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - benzenossulfonil -1 -[2 -(2 -cloro -piridin -4 -il) -5 - metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2',4' -dií-flúor-3 -tri-flúor-metil -bifenil -4 -sulfonil) -1 -(1 rtri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
————«———————————C"Q"<—" U" ——— .—Ô.F -— | ter-butil-éster de ácido (4 -(2 -[(2S,4R) -4 -[2 -Cloro 4 —(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) -pirrolidin -1 -il] -2 -oxo -etil) -ciclo-hexil) -carbâmico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -(2 -(4 -Amino -ciclo-hexil) -acetil] -4 -(2 -cloro -4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -[2 -(2 -Cloro -piridin -4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -4 — (4 -flúor-2 —-tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - Flúor-2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil - 2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3ã -il) - pirroliídina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - isopropil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il1) -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[5 - Metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-ecil) -2H -pirazol -3 -ilj 4 - (2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(4 - Bromo -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 -metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -(4 - Ciclo-propil -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 —metil =ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -(1 - Metil -ciclo-propano-carbonil) -4 -(4 -(4 -metil -piperazin —-1 -il) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] -pirrolidina |
-2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 -(4
-Bromo -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2 -cloro -4 -
(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxiílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -[2 -(4 racetil-amino -ciclo-hexil) -acetil] -4 -[2 -cloro 4 -
(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina -
2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -1 -[2,2 - bis -(4 -cloro -fenil) -acetil] -4 -[2 -cloro -4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfíonil] -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -1 -(5 -
metil -2 -m -tolil -2H -pirazol -3 -il1) -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -eiano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -Carbamoil -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 -cloro - 4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxgi-) -benzenossulfíonil] -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-butano-carbonil] -4 -(2 “cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 -(4 cloro -fenil) -2 -metil -propionil) -4 -[2 -cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4S) -4 -[2 -
cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil) -1 - (1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina - 2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - EEE o |
Cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -tri-flúor-metóxi-
fenil) -ciclo-propano-carboniíl)] -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -— Cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -2 -
metil -propionil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -
Cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-
butano-carboniíl] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(3,4 -di-cloro -fenil) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1l -(1 -piridin 4 -il -cíielo-
propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(l -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1l1 -(5 - metil -1H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -cicio-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[|2 -
Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (4 -fenil -tetra-hidro -piran -4 -carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -
(1 -[4 -(1 -metil -1H -pirazol -4 -il) -fenil] -ciclo- propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[5 - Metil -2 -(2 -metil -piridiín -4 -il) -2H -pirazol -3 -il] - 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 -
Cloro -4 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] -
1 -(1 -tri-flóor-metil —-ciclo-propano-carbonil) - ————-—— ""
pirrolidina -2 -carbozgílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -[4 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -piperazin -1 -il) - benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano-
carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -4 -di-metil-amino -benzenossulfonil) -1 -(1 -tri- flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - clero -4 -(4 risopropil -piperazin =l -il) - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil —-ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 -
cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzencossulfonil] -1 - (3 -metil -oxi-etano -3 -carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —-4 -(2 - cloro —4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -
[1 -(4 -flúor-fenil) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —4 -([4 -(4 rter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] -l =(1 —tri-flúor-metil -ciclo-propano-carbonil) -
pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -[4 -(2 -metóxi-etil) -piperazin -l -ill - benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) 4 -[2 - eloro -4 -(4 -ciclo-propil -piperazin -1 -il) - benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
— — — —
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -((8S) - 2 -Cloro -4 -hexa-hidro -pirrolo([1,2 -alpirazin -2 -il - benzenossulfonil) -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2,5 - Di-metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - Cloro 4 -(5,6 -di-hidro -8H -[1,2,4]triazolo[4,3 -
alpirazin -7 -il) -benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúor- metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidiína -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -Cloro -fenil) -ciclo-pentano-carbonil] -4 -[2 -cloro -4 -
(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -fenil -ciclo-hexano-carbonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[(2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 =p -tolil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) -4 -[2 -Cloro —-4 -(4 -metil -piperazin -l1 —-il) -benzenossulfonil] -1 -(1 -tri-flúóor-metil -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -[5 -
Metil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il] 4 -[4 -(12,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -[5 - RENNES ———> - | metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - isopropil -3 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -[4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzemossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -(2 - isopropil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -[4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tiri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil)] -1 - [1 -(4 -tri-fióor-metil -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - [1 -(3 -tri-flúor-metil -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —4 -(2 - cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -emida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(naftaleno -2 -sulfonil) - pirrolidina -2? -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-hexano-carbonil] -4 -(2 -cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(4 -cloro -benzenossulfonil) - Pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -
EEN |
(Bifenil -4 -sulfonil) -4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -(5 - Metil -2 -piradizin -3 -il -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -
tri-flóor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 — carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(2 - Ciclo-hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzenossulfoni1) -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -eiano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - Benzil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flóor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -(2 -
Ciclo-hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzencssulfonil) -pirrolidina -2 = carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) --amída de ácido (2R,4R) -1 -(2 - Benzil -5 -metil -2H -oirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-
metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -1 -(2 - Cielo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -(4 -oxazol -5 -il - benzenossulfonil) -pirrolídina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[(2 - Cloro -4 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] -
1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil]) - pirrolidina -2 -carbozílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) 4 -(2 - Cloro -4 -imidazol -1 ii -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 - EC —-——————QQ..— ....k.. —
cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciaho -ciclo-propil) -amida de ácido (298,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2 -metil -imidazol -1 -il) -benzenossulfonil] -1 —-[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -Cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil) -4 -(2 -cloro -4 - Birazol -1 -il -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(4 — azetidin -1 -il -2 -oloro -benzenossulfonil) -1 -[(1 -(4 - cloro -fenil) -ciclo-propanao-carbonil] -pirrolídina -2 - carboxílico; (1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(4 rter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] 1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro 4 -(4 -ciciorpropii -piperazin -1l il) - benzenossulfonilj -1 -(1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano- carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -[1 -(3 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 -cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil) -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(3 -bromo -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 -cloro -4 - (2,2,2 -tri-flóor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -[2 -q3 -metóxi-fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -4 -(2 -tri- flúor-metil -benzenossunlfonil) -pirrolidina -2 = CNN ——>—bbbbb————>—>—>>b>>—n= | carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -[2 -(3
-Metóxi-fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -4 -(2 -tri-
flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 -
Tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(5 -tri-flúor-metil
-[1,3,4]tiadiazol -2 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 -
cloro -4 -(2 -isopropil “imidazol -l —il) - benzenossulfonil] -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano- carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(S - metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-
metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -15 - metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor- | metil -benzenossulfonil; -pirrolidina -2 -carboxílico;
, (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -(2 = ter-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 “tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -l1 -(2 - isobutil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -(2 - isobutil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flóor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2 -metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -[1 -(4
-cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil]) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1 -Bifenil -2 -il —4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 RRRERERERREEERNEECEE >>> |
-carboxílico; (1 -ciano -ciíclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 - flúor-2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -(1 -metil - ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -cicelo-propil) -amida de ácido 1 -naftalen -1 -il 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 -(4 r-bromo -fenil) -[1,3]dioxolano -2 -carbonil] -4 -[2 -cloro —4 -f2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil;) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -naftalen -1 -il -ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 =ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (1 -naftalen -2 -il -cicle-propano-carbonil) -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro 4 -imidazo[4,5 -c]lpiridin -1 -il -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -4 -imidazo(4,5 -c]piridin -5 -il -benzenossulfonil -1 -[1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 - (2,6 -di-metil -piridin -4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 - 411] -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina —-2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(5 - metil -2 -quinolin -4 -il -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-
ERR | flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - eloro -benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-butil -5 -metil -2H
S -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 4 -(2 -Tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -1 -(3 -tri-flúor-metil -fenil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1 -(2 -ter-butil -
fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -Ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 -(3 racetil-amino -fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -
carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil] -amida de ácido (2R,4R) -1 -[2 -(3 racetil-amino -fenil) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1 -(3 -Ciano - fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(5 -metil -2 -fenetiíl -2H -
pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboziílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -([1 -(4 -cloro -fenil) -ciclo-butano carbonil] -4 -(2 -tri-flúor- metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(6
-cloro -piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2 -
; tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 = carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1 -(tetra-hidro - |
À nn vv vv Ar vv” A r”” O” Ar" OP OO MD OO OO TN OR RR AIR A O DA 54/502 piran -4 -il) —4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxiílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[5 - ciclo-propil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol - 3 -ilj 4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido 4 -[2 -(1 -Ciano -ciclo-propil- carbamoil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidin -1 -il] -piperidina -1 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 cloro -fenil) -ciclo-propil-metil] -4 -[2 -cloro -4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina - 2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[4 - (2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -(5 -tri-flúor-metil -[1,3,4]tiadiazol 72 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 1 -(3 -Tri-flúor- metóxi-fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílicço; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -[1 -(6 -cloro - piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[(2 - cloro -4 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil)] - 1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil rpirrolidina -2 -carboxílico; composto com ácido fórmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(4 -isopropil -piperazin -l il) - benzenossulfonil] -1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -il) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; com- posto com ácido fórmico;
REED |
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -([4 -(4 ter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] -1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] l -pirrolidina -2 -carboxílico; composto com ácido fórmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -12 - Cloro -4 -(4 -(2 -metóxi-etil) -piperazin -1 -il] - benzenossulfonil) -1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -il) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; composto com ácido fórmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -((S) - 2 -Cloro -4 -hexa-hidro -pirrolo[1,2 -alpirazin -2 -il - benzenossulfonil) -1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -il) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; com- posto com ácido fórmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro 4 -(4 —ciclo-propil -piperazin -1l il) - benzenossulfonil] -1 -[1 -(6 -cloro -piridin -3 -ilj - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; composto com ácido fórmico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -4 -metóxi-benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-butil -5 - metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - benzil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -cloro -4 - metóxi-benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) -1 -[1 -(6 - Cloro -piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclio-propil) -amida de ácido (R) -4 -[2 -Cloro 74 -(2 -metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -[1 -(6 “cloro -piridin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 - carboxílico;
RR |
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(2 - Benzil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -pirrolidina -2? -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -[1 -(6 - cloro -piridin -3 —1i1) -ciclo-propano-carbonil] = pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(6 Cloro -pirídin -3 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 -[2 - | cloro 4 -((S) -2,2,2 -tri-flúor-l -metil -etóxi-) - ' benzenossulfonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; ! (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (285,4R) -4 -(2 - cloro 4 -imidazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -[1 -(6 - eloro -piridin -3 il) -ciclo-propano-carbonil) - | pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (6R,7aS) -6 -(2 - cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -ciano -tetra-hidro - pirrolidina -7a -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 -
Vbenzo[1,3)]dioxol -5 -il -ciclo-propano-carbonil) -4 -([2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -(2 -Ciclo-butil -5 -
metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 “ciano -ciclo-propíl) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(5 - ter-butil -2 -metil -2H -pirazol -3 -carbonil) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido (2S,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -metóxi- benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - RRRRCCRRREE———————————————————————————————>—>—>o>>—— | h |Íaan"r"IcilaHO O) VAN SSSS ASTM 57/5302 ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(4 -flúor-2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -1 -(2 - ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -iíl) -4 -[4 -(4 - metil -piperazin -1 -il) -2 -tri-flúor-metil = benzenossulfonil] -pirrolídina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2 -naftalen -1 -il -(1,3]dioxolano -2 -carbonil) - pPirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -[4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonilj - | pirrolidina -2 -carboxílico; (1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -1 -(2 - Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -[4 -(2,2,2 - tri-flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(1 - Metil -5 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -1H -pirazol -3 -il) 4 (2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(3 - Cloro 4 -flúor-fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amiída de ácido (2R,48) -1 -(3 - Cloro 4 -flúor-fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -(4 - flúuor-2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil - 2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -ill - pirrolidina -2 -carboxílico;
ERES |
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 - ciclo-butil -5 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 il) -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -(2 - Ciclo-butil -5 -ciclo-propil -2H -pirazol -3 -il) —4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfíonil) -1 -(5 -tri-flóor-metil - [1,3,4]tiadiazol -2 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(5 - ciclo-propil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidira -2 -carboxílico; (1 -eiano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -benzenossulfonil] - 1 -(2 -Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) - pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S8,4R) -1 -(3 - metanossulfonil -fenil) -4 -(2 -tri-flúor-metil = benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) 4 -[4 - (3,3 —-di-flúor-azetidin -l1 -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il)] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[4 -(A4 -metil -piperazin -l il) —-2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(3 - cloro -[1,2,4]tiadiazol -5 -il) -4 -(2 -tri-flóor-metil - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; benzil-éster de ácido 4 -(5 -[(28,4R) -2 -(1 -ciano -ciclo-
EREREEERSSSEESSSSE | propil-carbamoil) -4 -12 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil) -pirroliídin -1 -il]) -3 -metil -pirazol -1 -il) -piperidina -1 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1 -(5 - metil -2 -piperidin -4 -il -2H -pirazol -3 -il) -4 -(2 - tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 - carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -l1 - pirimidin -2 -il -4 -(2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil
“-pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -Cloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxilico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 -
Cloro -benzenossulfonil) -1 -(6 “cloro -1H -indazol -23 - carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[(R) -2 -(4 -cloro -fenil) -2 —hidróxi -acetil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
ter-butil-éster de ácido [(R) -2 -[(2S,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidin -1 -il] -1 -(4 -cloro -fenil) -2 -oxo -etil] - carbâmico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -
Cloro -benzenossulfonil) -i -[1 -(4 -metil -tiazol -2 -il) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidína -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfífonil) -1 -(2 -(5 -cloro -pirimidin -2 - il) -acetil]) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 il) -4 -[4 -(3,3 - di-flúor-azetidin -l -il) -2 -tri-flúor-metil - benzenossulfonil] -pirrolídina -2 -carboxílico;
CCEE —————>——==WW=W===W== |
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - ciclo-butil -5 -metil -2H -pírazol -3 -il) -4 -(4 -pirazol -l il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(R) - 2 -amino -2 -(4 -cloro -fenil) -acetil] -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -benzil) -5 - metil -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxiílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -(4 - pirimidin -4 -il -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil) - pirrolidina -2 -carboxílico; (28,4R) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(1 -Ciclo-butil -3 -metil -1H -pirazol -5 -il) -4 -(4 -(1 -metil -1H -pirazol -5 -il) -2 -(tri-flúor-metil)fenil-sulfonil)pirrolidina -2 -carboxamida; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (R) 4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -2 -=2,2,2 - tri-flóor-etilamino) -acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(3 -tri-flóor-metil - pirazol -1 -il) -acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -ciclo- propil-metanossulfonil -1 -(1 -tri-flúor-metil -ciclo- propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano r-ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -eloro -fenil) -ciclo-propano-carbonil] -4 -ciclo-propil- metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico; (28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo- propil) -1 -(1 -(4 -flúor-fenil) ciclo-propano carbonil) pirrolidina -2 -carboxamida;
ER |
(28,4R) -1 -(1 -(4 -bromo-fenil)ciclo-propano carbonil) —4
-(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) pir-
rolidina -2 -carboxamida;
(28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo- propil) -1 -(1 -(4 -(tri-flúor-metil)fenil) ciclo-propano carbonil)pirrolidina -2 -carboxamida;
(25,4R) -1 -(1 -(3 -cloro-fenil)ciclo-propano carbonil) -4
-(2 —-eloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-
propil)pirrolidina -2 -carboxemida;
(2S,4R) —4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo- propil) -1 -(1 -(3 -(tri-flúor-metil)fenil) ciclo-propano carbonil)pirrolidina -2 -carboxamida;
(28,4R) -1 -(2 -(4 -cloro-fenil)propanoil) -4 -(2 -cloro- fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) pirrolidina -2
-carboxamida;
(28,4R) -1 -(2 -(4 -cloro-fenil)propanoil) -4 -(2 -cloro- fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) pirrolidina -2 -carboxamida;
(28,4R) -1 -(2 -(4 -cloro-fenil) -3 -metil-butancil) -4 -(2
-ecloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) pirroli- dina -2 -carboxamida; ter-butil 4 -(4 -cloro-fenil) -4 -((2S,4R) -4 -(2 -cloro- fenil-sulfonil) -2 -(1 -ciano-ciclo-propil carbamoil) pir- rolidina -1 -carbonil)piperidina -1 -carboxilato;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -2 - morfolin -4 -il -acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propilj -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -2 -
morfolin -4 -il -acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 -(4 -cloro -fenil) -2 - morfolin -4 -il -acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; ERES bbb |
(1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(3,4 -di-cloro -fenil) - 2,2 -di-flúor-acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(l -ciano-ciclo propil) -1 -(1 -p -tolil-ciclo-propano-carbonil) pirrolidi- na -2 -carboxamida; (285,4R) -1 -(1 -(4 -cloro -2 -flúor-fenil)ciclo-propano carbonil) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano ci- clo-propil) pirrolidina -2 -carboxamida; (1 -ciano -ciclo-propilj -amida de ácido (298,4R) 4 - metanossulfonil -1 -(1 -tri-flóor-metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (28,4R,58) -5 -(4 -ter-butil-fenil) -N -(1 -ciano-ciclo- pro-pil) -4 -(fenil-sulfonil) -2 -(2 -(fenil-sulfonil)etil) | pirrolidina -2 -carboxamida; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -fenil) -2,2 — di-flúor-acetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 =ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(2,4 -di-cloro -feniíl) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[2 -(4 -cloro -3 -flúor-fenil) sacetil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - benzil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -ciclo-propil- metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -3 -flúor-fenil) -ciclo-propano carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) ramida de ácido 4 - benzenossulfonil -5 -(4 -ter-butil -fenil) -pirrolidina -2 rcarboxílico;
EEE MO
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - metanossulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 - il) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 “ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 - benzil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -metanossulfonil - pirrolidina -2 -carboxílico; ter-butil-éster de ácido (28S,4R) -4 -(2 ralilóxi - benzenossulfonil) -2 -(1 -ciano -ciclo-propil-carbamoil) - Birrolidina -1 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(1 - hidróxi-metil -ciclo-propano-carbonil) -4 -[4 -(2,2,2 -tri- flúor-etóxi-) -2 -tri-flúor-metil -benzenossulfonil] - pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -
cloro -benzenossulfonil) -1 -(1 -hidróxi-metil -ciclo- propano-carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propilj -amída de ácido (28,4R) -4 -(2 - alilóxi -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -ciclo-
propil-metanossulfonil =1 -(1 -metil -ciclo-propano- carbonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[(R) - 2 -alil-amino -2 -(4 -cloro -fenil) -acetil]) -4 -(2 - alilóxi -benzenossulfonil) -pirrolidína -2 -carboxílico;
(28,4R) -4 -(2 “cloro -4 -(3,3 -di-flúor-azetidin -1 - il) fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(1 - ciclo-butil -3 -metil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 - carboxamida;
(28,4R) -1 -(1 -(4 -cloro-fenil)ciclo-propano-carbonil) -N
—-(1 -ciano-ciclo-propil) -4 - (fenil-sulfonil)pirrolidina -2 -carboxamida;
(28,4R) -4 -(benzil-sulfonil) -1 -(1 -(4 -cloro-fenil)cíclo propano-carbonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil)pirrolidina -2 EEE = |
-carboxamida; (1 -ciano -ciclo-propil) -amída de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -iodo -fenil) -ciclo- propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -&iano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(2,4 -di-cloro -5 -metóxi- fenil) -ciclo-propano carbonil] -pirrolidina 2 - carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (289,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(2,4 -di-cloro -5 -flúor-
fenil) rciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -
carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) 4 -
metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor-metil - fenil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (258,4R) -1 -[2 -(2 reloro -pirídin -4 il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il)] -4 -
metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico;
(28,4R) —-4 -(2 -cloro -4 -(3,3 -di-flúor-azetidin -1 - il)fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -
metil -1 -(tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -l1H -pirazol -5 -
il)pirrolidina -2 -carboxamida;
(28,4R) —-4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo
Propil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 - il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -
metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -
2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -eiano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -Ciclo- propil-metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flóor-
etil) -2H -pirazol -3 -ilj] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[2 -(2 reloro -piridin -4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il]j -4 -
Rust te o ciclo-propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) 4 -Ciclo- | propil-metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flóor- | metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -
carboxílico; | (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -Ciclo- propil-metanossulfonil -l1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H - pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -(2 -
ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) 4 —- metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (258,4R) -1 -[1 -(4 -Bromo -naftalen -1 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (29,4R) 4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenóxi) -ciclo- propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —1 -[1 -(4 Cloro -fenil) -cicio-propano-carbonil) -4 -(difenil -
metanossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(4 — Bromo -fenil metanossulfonil) -1 -[1 -(4 “cloro -fenil) - ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -[4 -(4
-ter-butil -piperazin -1 -il) -fenil metanossulfonil] -1 - [1 -(4 -celoro -fenil) rCiclo-propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxilico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-hexil -5 -metil -2H
-pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (29,4R) -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro - piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 - e | carboxilico; (4R) —-4 -[(2 -cloro-fenil)sulfonil] -N -(1 -ciano-ciclo propil) -1 -[1 -(1,1 -di-óxido-tetra-hidro -2H -tiopiran -4 —il) -3 -metil -l1H -pirazol -5 -il] -L -prolinamida;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -[2- cloro -4 -(3,3 -di-flúor-azetidin -1 -il) -benzenos - sulfonil] -1 -(2 -ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 - il) -pirrolidina -2 -carboxiílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -([2 -
cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2 -ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirroliídina -2 -carboxílico;
| (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[|4 -(4 -ter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] | 15 —-1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol ; -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico; à (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - ; Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - [5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 - il] -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(3,3 -di-fláor-azetidin -1l —il) - benzenossulfonil] -1 -(5 -mectil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-prop1il) -amida de ácido (28,4R) -4 -[2 - cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 r-carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propiíl) -amida de ácido (28,4R) —4 -([4 -(4
-rter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] —1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico;
(1 -ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - . NR cloro -banzenossulfonilj -1 -(3 -clore -[1,2,4]tiadiazo) -B -11) -pirrolidina -2 -carboxílico; (1 =ciana -ciclo-propil) -amida de ácido (28,48) 4 -(2 - Tloro -benzenossulfonil) -1 -/5 -metil -2 -(3 -fenil - 3 prooil) -2H -pirazoi -3 -il) -pirrolidina -2 -cárboxíllico; s 11) -ciano -ciclo-propil) -ámida de ácido (28,4R) à -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(2 -morcíolin -4 il -etil) -2H -pirazgol -3 -ill -pircelidina -2 - 190 carbowilico.
Os compostos da presente invenção podem ser pre- parados, por exemplo, por meio dos procedimentos sintéticos gerais descritos em seguida.
Esquema 1 + o, DS O, DE o. do nor PAR —— SAX no . ex,S0,6' a | Ro Ro . a =— SAX — sp or
A A PO R o RR Ss 5 ce 8 Faz-se reagir derivados de cois-á-hidroxila proli- na protegidos ortogonalmente, tais como l-ter-butil-éster de ácido [25,48)-d-hidrósi-piszcolidina-1,2-dicarborilico, com um derivado de amino-ceto-nitrila apropriado ná pressn- çade um dos vários resgentes de acoplamento de amiída, tais | como —RBOF-Cl, TBTU, BOP, PySop, HATU, EDCT/HOBT, DIC/HOBT; DOC/HOBT, E outros similares, para produzir à corresponden- re amida.
À amida É lavada » reagir com om cloreto de sul- fonila, tal como Nes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl ou anídrido trio $ fliço para fornecer Do Composte A, RA reação de A-com cióis, na presença de uma base apropriada, tais como NáH, LIHMDS, UIPEA, TEA, & similares, proporciona os compostos do tipo B, À oxidação do tin-érer obtido é realizada por meio de um agente de oxidação apropriado, tais como H;D;, oOxonãa, MCPBA, e similares, para fornecer os compostos €, O aqarvupo de proteção é removido, no caso de Boc como grupo de prote- ção, com TFA, HCl ou ácido fórmico em um solvente apropri- ado, tais cemo TAF, diosxana, CHsCl;, E Outros simíláres, para fornecer O composto final D.
Esquema 2 |
O, + O, o O, Oo Y Y o XL Nx COOMe N,coome —R No. COOMe Ss —= Sa —— So Soy O O Ho CH,SO0,0 Ss Re
E F : + + x. DO N. . COOMe N. .COOH no TO Ss Ox, o 3S RS os
H RÁ RÉ DA Rê Ro so RAL uerôo YJ USE Ns SN CN —> à A — H Nº CON Os,
H A Se R o W K 1 Rº ção Ss 5
CAM — S r N ON Os, a
L PG = grupo de proteção (por exemplo, Cbz, Boc, Fmoc); LG = grupo de saída(por exemplo, F, Cl, Br, I). Derivados cis-4-hidroxila prolina protegidos or- togonalmente, tais como l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28/48) -4-hidroxila-pirrolidina-l,2-dicarboxílico, são levados a reagir com um cloreto de sulfonila apropria- do, tal como Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl ou anidrido tríflico para fornecer o composto E. A reação de E com tióis na presença de uma base apropriada, tais como NaH, LiHMDS, DI- | PEA, TEA, e similares, proporciona os compostos do tipo F. | e
A oxidação do tio-éter obtido é realizada por meio de um agente de oxidação apropriado, taís como H7;O0;, Oxona, MCP- BA, e similares, para fornecer os compostos G. Saponifica- ção com uma base, tais como LiOH, NaOH, KOH ou HK72CO;, NazCO3z, CsxCO3z, e similares, ou por meio de ácidos propor- ciona os compostos H. O acoplamento por amida de H com de- rivados de amino acetonitrila é alcançado por meio de um de vários reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, e simila- res, para fornecer o composto T. Os compostos K são obti- dos por meio de desproteção do composto I seja com ácidos tais como TFA, ácido fórmico, HCl, e similares, ou por meio de bases tais como piperidinas. As aminas de prolina K podem ser então modificadas com agentes de alquilação, tais como R'-Hal (Hal = Cl, Br, LI, TfO, e similares,) e al- deídos/cetonas ou agentes de acilação, tais como ácidos carboxílicos, cloretos de ácidos carboxílicos, anidridos, anidridos misturados, cloretos de sulfonila, e similares, para fornecer os compostos L.
Adicionalmente, os compostos da presente inven- ção podem ser preparados de acordo com os procedimentos sintéticos expostos em seguida.
Esquema 3 |
« RR &R Quiral Z as ci Trem o O0so Jo Fo NO RE ne RE Os OR À OosÇor o Ro RR
M N n= 02 1) Saponificação 1) Saponificação 2) Acoplamento de Amida | 2) Acoplamento de Amida | N cn, N (HIn ÃO E São To o P Rº e Rº são selecionados independentemente den- tre hidrogênio e flúor. Rº é alquila ou benzila, prefe- rentemente metila, etila ou benzila.
Um derivado de aminoácido cíclico carboxila pro- tegido opcionalmente substituído, tais como metil-êster de L-prolina, benzil-éster de L-prolina, etil-éster de L- prolina, metil-éster de 4,4-di-flóor-L-prolina, etil-éster de 4,4-di-flúor-L-prolina, benzil-éster de 4,4-di-flúor-L- prolina, e os correspondentes derivados de homo-prolina, é condensado com formaldeído na presença de uma vinil-sulfona apropriada. Os régios isômeros de pirrolizina obtidos M e N são saponificados com uma base, tais como LiOH, NaOH, KOH ou K3CO3, NasCO3z, Cs;CO»x, e similares, ou por meio de rendi- mentos de ácidos ou por meio de hidrogenação catalítica pa- ra fornecer os correspondentes ácidos que são levados a re- agir com derivados de amino acetonitrila sob condições de acoplamento de amida na presença de um dos vários reagentes de acoplamento tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU,
PR |
EDCT/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, e similares, para fornecer os compostos O e P. Esquema 4 1 N PR Ni 7 OR No SS o io OR 3/7 O ——> "s R Ré “O 1 2 Rh, o R$ nº AR No nx N 2 Re A ow ? CO A NX ——> O, —— “O”, H oN nº o não 3 4 R é metila, etila, 1sopropila ou ter-butila.
Os compostos do tipo 1, preparados por meio dos métodos descritos antericrmente ou por métodos análagos, podem ser convertidos para derivados de N-arila do tipo 2 (em que Rº= RO) por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de N-arilação promovida por cobre ou paládio utilizando-se ácidos borônicos de arila ou ésteres bubônicos de arila como fonte de arila e vários tipos de sais de paládio ou cobre com ou sem ligan- tes, eventualmente na presença de aditivos, tais como bases ou oxigênio. De uma maneira alternativa, os compostos do tipo 2 em que R' = R"' podem ser preparados por meio de substituição mucleofílica, aromática com doadores de arila adequados. Essas reações são realizadas sob temperatura ambiente ou com aquecimento, eventualmente na presença de uma base. A saponificação com uma base tais como LiOH, Na- OH, KOH ou K3CO37, NasCO3z, Cs.CO0;, e similares, ou por meio | de ácidos proporciona os compostos 3. O acoplamento por amida de 3 com derivados de amino acetonitrila é realizado por meio de um dos vários reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, e similares, ou por meio da formação de um ani- drido misturado com alquila - cloroformiatos semelhantes a cloroformiato de etila ou cloroformiato de i-butila segui- da por meio de reação com um amino acetonitrila, para for- necer os compostos 4, Esquema 5 | |
Rº R&
P A H O A E: Syº No > EA À OR ——> f 7 OR o À oR < S ê < Ho HO R—$-O o 6 7 1 1 FO a s No NO ——. S ) OR — | ' OR O, Ss "Ss Ge q ' Le R 8 6 9 -Rº A a ! o AR No 5 A O ! Sou NR NO AE o PoE o SIN “o ——> O. O o Rº LG Rº LG nu 1 "a ga * S 4 dE =—= O. H Ss. ” Rº Rº 12 R é metila, etila, isopropila ou ter-butila. Rº é alquila, fenila, p-toluíla, m-tolvíla, p- halo-fenila, p-nitro-fenila ora m-nitro-fenila, com prefe- 5 rência metila, etila, fenila, p-toluíla, m-toluíla, pr bromo-fenila, p-nitro-fenila ora mnitro-fenila. Rº é hi- drogênio, metila, flúor-, cloro ou tri-flóor-metila. Rº é alquila, halo-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquiloxila,
halogênio, pirazolila, imidazolila, benzo-imidazolila, 6- oxo-tbH-piridazinila, alquila-6-oxo-G6H-piridazinila, pipera- zinila, N-alquil-piperazinila, piperidinila, di-flúor- pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo- oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo- piridinila, 2-oxo-2H-pirazinila, di-flúor-piperidinila, ha- lo-alquil-piperidinila, piperidinil-alcoxila ou oxi- etaniloxila.
Rº é de preferência metila, tri-flúor-metila, tri-flúor-etiloxila, tri-flúor-metoxila, hidróxi-metila, flúor-, bromo, cloro, pirazolila, imidazolila, benzo- imidazolila, 6-oxo-6H-piridazinila, alquil-6-oxo-6H- piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperi- dinila, di-flúor- pirrolidinila, fenil-imidazolila, Oxo- pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo- morfolinila, oxo-piridinila, Z-oxo-2H-pirazinila, di-flúor- piperidinila, tri-flúor-metil piperidinila, piperidinil-
metoxila ou oxi-etaniloxila.
Os ésteres de alquila proliína Cis-hidroxila 5 po- dem ser convertidos para os compostos do tipo 6 em que R' = RR" por meio de métodos amplamente conhecidos na técnica, por exemplo, por meio de N-arilação promovida por cobre ou paládio utilizando-se ácidos borônicos de arila ou éste- res borônicos de arila como fonte de arila e vários tipos de sais de paládio ou cobre com ou sem ligantes, eventual- mente na presença de aditivos tais como bases ou oxigênio.
De uma maneira alternativa, os compostos do tipo 6 em que R' = R** podem ser preparados por meio da substituição de nucleófilos aromáticos com doadores de aríla adequados.
Essas reações são realizadas sob temperatura ambiente ou com aquecimento, eventualmente na presença de uma base.
Os compostos do tipo 6 são levados a reagir com um cloreto de sulfonila apropriado, tais como Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl ou anidrido tríflico para fornecer o composto 7. A reação de
——< «uu oc qq « Qdo o |
7 com tiofenóis, os quais eventualmente contêm um grupo de saída apropriado (por exemplo, F, Cl, Br, 1, e similares), na presença de uma base apropriada, tais como NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, e similares, proporciona compostos do tipo 8.
A oxidação do obtido é realizada por meio de um agente de oxidação apropriado, tais como H;0;, oxona, MCPBA, e simi- lares, para fornecer os compostos 9. A saponificação com uma base, tais como LiOH, NaOH, KOH ou K23CO3, NaçsCO;, Cs;CO3z, e similares, ou por meio de ácidos proporciona os compostos 10. O acoplamento por amida de 10 com derivados de amino acetonitrila é realizado por meio de um dos vários | reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, Py- | Bop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, e similares, ou por meio da formação de um anidrido misturado com alquila - cloroformiatos tais como clorcformiato de etila ou cloro- formiato de i-butila seguida pela reação com um amino ace- tonitrila, para fornecer o composto 11. O resíduo Rº, se desejado, pode ser introduzido seja por meio de substitui- ção aromática nucleofílica com aminas, álcoois ou metades heteroaromáticas na presença de uma base (por exemplo, DIE- A, TEA, K3;COs, NazCO3, Cs;COx, e similares,) ou por meio de reações de acoplamento catalisadas por metal para fornecer os compostos 12.
|
Esquema 6 RN 0 Ro o O No DO o os S 1 oR NO N À O | ) OR ; ] OR “O —. ss — x “o “s a Rº R Rº re Rº Rº 13 14 1 ! R 1 n= nel h2N Rº — R É o ló RºNHNH, No N ? — OR —= no O. | ) OoH "8. O. OS o Ss. '
RÉ Rº : Rº 16 R 17
R N= p. N APR 6 RO A PA " No e A, | O. Ss. o ( de Rº 18 R, Rº e Rº são tais como definidos anteriormente. R', Rº e Rº são selecionados independentemente dentre alquila, halogênio, halo-alquila, alcoxila, alcóxi- carbonila, halo fenila, halo-piridinila, oxo-di-hidro- piridinila e nitro, de preferência são selecionados inde- pendentemente dentre metila, flúor-, metoxila, metóxi-l carbonila, tri-flúor-metoxila, tri-flúor-metila, cloro-r fenila, flúor-fenila, cloro-piridinila, oxo-di-hidro-
CEA C | piridinila e nitro.
Os compostos do tipo 13, preparados por meio dos métodos descritos anteriormente ou por métodos análogos, podem ser convertidos para as B-ceto amidas do tipo 14 por meio de reação com um fB-ceto éster apropriado, tipicamente um ter-butila B-ceto éster sob condições de troca térmica, de acordo com métodos conhecidos na técnica. A conversão para a correspondente tio-amida 15 pode ser facilmente ob- tida, por exemplo, com reagente de Lawesson, à ciclização para os pirazóis 16 é obtida por meio de tratamento com uma hidrazina sob condições térmicas. Opcionalmente, à con- versão de fi-ceto amidas 14 para pirazóis 16 também pode ser realizada em uma reação em um vaso. A saponificação com uma base, tais como LiOH, NaOH, KOH ou K2C0O3, NazCOs, Cs)CO03z, é similares, ou por meio de ácidos produz os com- postos 17. O acoplamento por amida de 17 com derivados de amino acetonitrila é realizado por meio de um dos vários reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, Py- Bop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, e Similares, ou por meio da formação de um anidrido misturado com clorofor- miatos de alquila, tais como cloroformiato de etila ou clo- roformiato de i-butila seguida por meio de reação com um amino acetonitrila, para fornecer os compostos 18.
ERES |
Esquema "7 sH
RÉ
RG PG PG Le Ne COOR NA COOR ———a ANSEDOR ” CT CW $ no RiS0,0 Rº 19 20
LG ns Re pe N. .COoR' N .COOR Ne COOH e STO O R, — O. —. PR o Ss So “O R KSA | 2 LG 22 Rº 23 Rº | PG Opjms À R o R nº No NR Y LAR X “As HN ey ” Nes o. H Cn Os, o, —— — Ks . 24 25 R Rº
R A ou 1 R No XE ' — N
STS Ox, io a
SA Rº 26 PG = grupo de proteção (por exemplo, Cbz, Boc, Fmoc); LG = grupo de saíida(por exemplo, F, Cl, Br, I). R= metila, etila, CF3, isopropila, fenila, 41-metil-fenila, 3- metil-fenila, 4-nitro-fenila, 3-nitro-fenila, 4-bromo- fenila om 3-bromo-fenila. ERR ———————————————————————> p— |
Derivados de cis-4-hidroxila prolina protegidos ortogonalmente, tais como l-ter-butil-éster 2-éster metíli- co de ácido (28,48) -A-hidrozgila -pirrolidina -1,2- dicarboxílico são levados a reagir com um cloreto de sulfo- nila apropriado, tais como Mes-Cl, Nos-Cl, Tos-Cl ou ani- drido tríflico para fornecer o composto 19. A reação de 19 com tiofenóis, que contêm um grupo de saída apropriado (por exemplo, F, Cl, Br, I, e similares), na presença de uma ba- se apropriada, tais como NaH, LiHMDS, DIPEA, TEA, e simíla- res, produz compostos do tipo 20. A oxidação do tio-éter obtido é realizada por meio de um agente de oxidação apro- priado, tais como H;0;, oxona, MCPBA, e similares, para fornecer os compostos 2i. G resíduo Rº pode ser introduzi- do seja por meio de substituição aromática nucleofílica com aminas, álcoois ou metades heteroaromáticas na presença de uma base (por exemplo, DIEA, TEA, KsCOsz, NazCO3, CsKCO3z, e similares), ou por meio de reações de acoplamento catali- sadas por metal para fornecer os compostos 22. A saponifi- cação com uma base, tal como LiOH, NaOH, KOH ou KsCO;, NazcO3z, Cs;COz, e similares, ou por meio de ácidos propor- ciona os compostos 23. O acoplamento da amida de 23 com derivados de amino acetonitrila é realizado por meio de um dos vários reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TB- TU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT; DCC/HOBT, é si- mMmilares, para fornecer o composto 24. Os compostos 25 são obtidos por meio de desproteção do composto 24 com seja á- cidos, tais como, TFA, ácido fórmico, HCl, e similares, ou por meio de bases tais como piperidinas. As aminas de pro- lina 25 podem ser então modificadas com agentes de alquila- ção, tais como R'-Hal (Hal = Cl, Br, 1, TfO, é similares, e aldeídos / cetonas ou agentes de acilação, tais como á- cidos carboxílicos, cloretos de ácidos carboxílicos, ani- dridos, anidridos misturados, cloretos de sulfonila, e si-
ERR | milares, para fornecer os compostos 26. De uma maneira alternativa, os compostos podem ser preparados por meio da sequência de reações do esquema 8 utilizando-se condições de reação similares àquelas que foram descritas anteriormente. Nesta sequência, Rº é in- troduzido na etapa final proveniente de 33 para 34, Esquema 8 sH Rº
PG PG PG Le N .COOR NS CO0R —s ANSECOOR > o” CT TJ é Ho Ris0,0 Rº 27 28 Le PG 6 PG 6 ) R 5 ) R ns Nx sCooH SE N a AR i Ns COoR o ST HAN en ST Ne To. —— “s — à [as o R
S LG LG 29 LG 30 n .Rº R 4 RA 5 H RA nº A OR, Ne NR No no Nos NR o” H Cn o. H en —> o”. N CN — ºs Ts oe o Rº o Rº ó Rº ( e = R Le e 4 32 33 De uma maneira alternativa, os compostos podem ser preparados pór meio da sequência de reação do esquema 9
RR |
| 82/502 | utilizando-se condições de reação similares âquelas des- critas anteriormente. Nesta sequência, HaN-C(RRÍI)I-CN é in- troduzido na etapa final de 41 para 42.
Esquema 9 sH
RE
PG PG PG te Nx COOR' N. aCOOR —s ANSEOOR 7 C& o : Ho R'S0,0 Rº 35 36 LG | Fi RS H ; Nx a COOR' N ..COOR N COOR' SO o oT Oss — os — O. 37 LG Rº Rº sá 39 1 É 1 RA | a” a r N nCOOR N .COOH Rs N dd NE Os. — MT H,N coN MST 8 CN — ——> “s —— Ss Rº Rº Rº 40 “ 42 Esquema 10 |
83/502 ' o o Rê e ho RO 07 —— À 2
H N FÊ
R o 1 N Boc o Fonte de Cufl) R SN Re N ——> R o =— CC o” 3 A R, PA Rs FDA F so, o R*—SO, 3
R Ligante N. CN o Bor o 1) A RN Z R$ — 2 NON ——— Rº o a R R*-so, 2 R SO z Boc-Clivagem Os derivados de pirrolídina tetra-substituídos foram preparados em analogia acs procedimentos descritos em J,C. Carretero et al., Org. Lett., Vol. 8, No. 9, 2006, 1795-1798. Um aminoácido adequado é condensado com um al- deido para fornecer a correspondente imina na presença de um agente de desidratação, tais como NazSO's, CaCl:, MgCl>, peneiras moleculares e similares, na presença de uma Fonte de Cu(l), tais como CuClO,, CuOhe ou uma fonte de Agil), uma vinil-sulfona substituída e um ligante quiral, tais co- mo Binap, Chiraphos, Norphos, Josiphos, Mandyphos, Tania- phos e similares, ocorre a reação de ciclo adição 1,3- dipolar. A proteção subsequente com um grupo de proteção apropriado, tais come Boc, Fmoc, Cbz, e similares, e sapo- nificação com LiOH, NaOH, e similares, proporciona o cor- respondente aminoácido N-protegido. A reação de o aminoá- cido com ciclo-propil-amino acetonitrila na presença de um reagente de acoplameénto de amida adequado, tais como CDI, EDCI, DIC, DCC, HATU, TBTU, BOP, PyBop é subsequente des- proteção proporciona os compostos finais. Esquema 11 R? N Wi Rº o í i R Ro ”” o + A 2 + | mn" xn El 4 Riso, R R o-R x Y z R-so, Rº RR? Rº RR R*º Rº QD, o N LRN ER E=— N Lo Nen 5 Riso, Ri—sO, No esquema 11, Rº' e R? são selecionados indepen- dentemente dentre hidrogênio e alquila. Rº é alquila ou benzila, preferentemente metila, etila ou benzila. Re Rº são tais como definidos anteriormente. R* é CN, COOR, C(O)ONHR ou SOXR (R = alquila, alquil-aríla, arila, hetero- arila).
Um derivado de aminoácido cíclico carboxila pro- tegido aril-sulfonila substituída X é condensado sob catá- lise ácida (TFA, MesOS, ácido tri-flúor-metano sulfônico, HCl, HBr, H2SO4a, H3PO, e similares,) com formaldeído ou al- deídos ou cetonas Y na presença de um derivado de vinila ativado apropriado 2. O derivado de pirrolizina obtido é saponificado com uma base, tais como LiOH, NaOH, KOH ou K2CO3, NazCO3, Cs,COz, e similares, ou por meio de ácidos ou por meio de hidrogenação catalítica para fornecer os cor- respondentes ácidos que são levados a reagir com derivados de amino acetonitrila sob condições de acoplamento de amina
RR | na presença de um dos vários reagentes de acoplamento, tais como BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT, DCC/HOBT, e similares, para fornecer o composto final.
Se o composto Z contiver um grupo funcional que não é estável ou que é reativo sob as condições de reação de uma ou mais etapas de reação, grupos de proteção apropriados (PG) (tais como descritos, por exemplo, em “Protective Groups in Orga- nic Chemistry" by T.W.
Greene and P.G.M.
Wutts, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.) podem ser introduzidos antes da etapa crítica de aplicação de métodos amplamente conhecidos na técnica.
Esses grupos de proteção podem ser removidos em um estágio posterior da síntese utilizando-se métodos pa- drão que se encontram descritos na literatura.
Esquema 12 Rs Rs HS Pa o Rs A FR . << o.
R” Ho N TS OH 43 44 45 : Ri.
Ri.
Re. 4 o o Rs À o Rs; No xE NO Vs, No o XE OR Ro 7 so 46 s O o Esquema 12 descreve uma modificação da síntese descrita anteriormente.
A mesma tira vantagem do (18,4S)- 2-0xa-S-azabicíclo[2.2.1]heptan-3-ona, sal de metanossulfo- nato 43 conhecido (CAS * : 769167-53-5) para estabelecer a configuração relativa e absoluta.
Depois da introdução do N-substituinte, amino acetonitrila é então acoplado para RCC ———— o ——>—> | formar a hidroxila amida 45 utilizando-se, por exemplo, 2-etil-hexanoato de sódio em água, O álcool livre em 45 é ativado utilizando-se, por exemplo, cloro-fenil- sulfonato. O sulfonato é deslocado em uma reação de SN, para introduzir o tioéter. Este tioéter 47 é então oxidado | para a sulfona 48 utilizando-se, por exemplo, oxona. | A invenção refere-se também a um processo para a ! preparação de um composto da fórmula (I) que compreende uma das seguintes etapas: (a) a reação de um composto da fórmula (Ta)
Y | PR
N 2 SW
RH Os S N S&
RO (Ia) na presença de um agente de desproteção de amina; (b) a reação de um composto da fórmula (Ib): H Om
N 2 H RX Os R Ds N Ss
ROO (Tb) na presença de R'-A-X; ou (c) a reação de um composto da fórmula (Lc): 1
R 2
A
RÊ N 2 OH
R | -
SA h Rº o (Te) na presença de HaN=CR'RÍ-CN; em que A, R' a Rº são tais como definidos anteriormente e em que Y é um grupo de proteção de aminas.
Exemplos de agentes de desproteção de aminas são TFA, HTl, MeSO;H, HBr/ACOH, HCOOH, TBAF, hexaflúor- isopropanol, piperidina e Pd(PPA;)./BusSnH.
Exemplos do grupo de proteção de aminas são Z (benzilóxi-carbonila), Boc (ter- butilóxi-carbonila), Fmoc (9-fluorenil-oxgi-carbonila), Teoc (tri-metil-silil-etilóxi- carbonila), Trt (tritila), Moz (d-metóxi-fenil-metilóxi- carbonila) e Alloc (alilóxi-carbonila).
A etapa (a) é realizada de preferência em um sol- vente selecionado dentre di-cloro-metano, dioxana, aceto- nitrila, tolueno, DMF, DMA, NMP, THF ou ácido acético. A temperatura da etapa (a) situa-se de preferência entre - 10ºC e +100ºC.
A etapa (b) é realizada de preferência em um sol- vente selecionado dentre di-cloro-metano, dioxana, aceto- nitrila, tolueno, DMF, DMA, NMP e THF. A temperatura da etapa (b) está, de preferência, entre -10ºC e + 100ºC.
A etapa (c) é realizada de preferência em um sol- vente selecionado dentre di-cloro-metano, dioxana, aceto- nitrila, tolueno, DMF, DMA, NMP e THF. A temperatura da etapa (c) está, de preferência, entre -10ºC e + 100ºC e com maior preferência entre -10ºC e +50ºC,.
A invenção também se refere a um composto da fór- mula (1) para o uso como uma substância terapeuticamente ativa.
Além disso, constitui também um objetivo da pre- sente invenção uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (1) e um carreador terapeuticamente inerte, A invenção relaciona-se ainda com o uso de um composto da fórmula (1) para a preparação de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de diabetes, aterosclerose,
ERR |
MIR . 88/502 encurisma | aórtico abdominal, | enfermidade | arterial periférica ou nefropatia diabética.
Os compostos da fórmula (1) podem ser usados no tratamento de câncer ou na redução de eventos ou enfermidades cardiovasculares em pacientes com enfermidade renal crônica.
A invenção será ilustrada agora por meio dos exemplos seguintes que têm caráter não limitativo.
Exemplos Abreviaturas ACN: Acetonitrila; BOP: —Benzo-triazolil-N-oxi-tris(di-metil-amino)-fosfônio- hexaflúor-fosfato; BOP-Cl: Cloreto de ácido Bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)- d5 fostinico; CDI: 1,1'-Carbonil-di-imidazol; DIEA: Di-isopropil-etil-amina; DMA: N,N-di-metil-acetamida; DMF: N,N-di-metil-formamida; EDCI: Cloridrato de N-(3-di-metil-amino-propil)-N'-etil- carbodi-imida; HATU: Hexaflúor-fosfato de O-(7T-azabenzotriazol-l1-il)- 1,1,3,3-tetrametil-urônio; HOBT: l-Hidróxi-benzotriazol;
o la aaa aaa an> MÁ 89/502 iPrOAC: Acetato de Isopropila LiHMDS: bis(Trimetil-silil)amida de lítio; MCPBA: Ácido 3-cloro-perbenzóico; Mes-Cl: Cloreto de mesíla; Nas;SO0a: Sulfato de sódio; NMP: N-metil-pirrolidinona; Nos-Cl: Cloreto de 3-nitro-benzenossulfonila; PyBOP;: Hexaflúor-fosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tri- pirrolidina fosfônio; quant.: Quantitativo; TEA; Trietil-amina; TBAF: Fluoreto de tetra-butil-amônio; TBTU: Tetra-flúor-boratc de O-(benzotriazol-l1-il)- N,N,N',Nº -tetra-metil-urônio; THF: Tetra-hidrofurano; TFA: Ácido tri-flúor-acético; e Tos-Cl: Cloreto de tolueno-4-sulfonila. A. Síntese do intermediário éster <t- butílico de ácido (28,48) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-metanossulfonilóxi-pirrolidina -l-carboxílico
A Al. Uma mistura de éster t-butílico de áci- do (29,4R)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (2,2 mmol) e cloridrato de l1-amino-ciclo-propano-carbonitrila (2,2 mmol) em acetonitrila (5 ml) foi subsequentemente tratada com di-isopropil-etil-amina (10,8 mmol), hidrato de l-hidróxi- benzotriazol (2,2 mmol) e cloridrato de 1-(3-di-metil- amino-propil)-3-etil-carbo-di-imida (EDC, 2,4 mmol) e con- tinuou-se com a agitação sob 22ºC durante 4 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e carbonato de sódio aquoso (1 N), o orgânico foi submetido à secagem e evapora- do. O resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, u- tilizando-se acetato de etila /metanol (95:5) para forne-
RR | cer o éster t-butílico de ácido (2S,4R)-2-(l1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-hidroxila -pirrolidina -l-carboxílico (390 mg) na forma de um sólido branco, MS: 196,2 [M+H- Boc]*.
A. A uma solução de ácido metanossulfífônico (1,6 mmol) em THF (3 ml) adicionou-se trietil-amina (1,6 mmol) e tri-fenil-fosfina (1,7 mmol) e à mistura foi sub- metida à agitação sob 22ºC durante 30 min. A mistura foi adicionada a uma solução de éster t-butílico de ácido (25, 4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-hidróxi- Pirrolidina-l-carboxílico (1,3 mmol) em THF (10 ml) segui- da pela adição de di-isopropil-azo-dicarboxilato (1,7 mmol) € continuou-se com a agitação sob temperatura de refluxo durante 3 dias. Dividiu-se a mistura de reação entre ace- tato de etila e KHSO; aquoso, à camada orgânica foi então submetida à secagem, evaporada e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, utilizando-se cicelo- hexano/acetato de etila (1:2) para fornecer o composto do título (273 mg) que continha quantidades mínimas de óxido de tri-fenil-fosfina na forma de um sólido branco. MS: 372,3 (M-H)”, B. Síntese dos tio-éteres intermediários B Procedimento geral A uma solução dos tióis (0,41 mmol) em THE (4 ml) adicionou-se NaH (55% em óleo, 0,41 mmol) sob 22ºC, e con- tinuou-se com a agitação até cessar a liberação de gás. À mistura adicionou-se uma solução de éster t-butílico de á- cido (25,48) -2 -(l-ciano -ciclo-propil-carbamoíla) -4- metanossulfonilóxi-pirrolidina -l1 -carboxílico (0,28 mmol, obtida a partir da experiência A2) em THF (4 ml) e conti- nuou-se com a agitação sob 50ºC até ser concluída a reação, A mistara foi divídida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi submetida à secagem, evaporada e o MEN . = a — — | resíduo foi submetido à cromatografia em sílica, utilizan- do-se misturas de ciclo-hexano e acetato de etila para fornecer os tioéteres B.
Bl. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com 2-etil-benzenotiol forneceu éster t- butílico de ácido (28,4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2-etil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1- carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 414,4 [M-R] .
B2. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com álcool 2-mercapto-benzila forneceu éster t-butílico de ácido 128,4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2-hidróxi-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina- | lI-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 416,5 [M-R]" B3. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com 2-tri-flúor-metóxi-benzenotiol forneceu éster t-butílico de ácido (28, 4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metóxi-fenil-sulfanil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor MS: 470,3 [M-R]", B4. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com 4-imidazol-l1-il-benzeno-tiol (preparado de acordo com o pedido de patente FR 2267101, 1975) fornecêu éster t-butílico de ácido (28, 4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-fenil-sulfanil)-pirrolidina- l1-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 454,2 [M+H]*.
BS. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com 2,4-di-cloro-tiofenol fórneceu ((28,4R)- éster t-butílico de ácido 2-(l1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2,4-di-cloro-fenil-sulfanil)-pirrolidína-l1- | carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 454,3 [M-H]", | B6. A reação do mesilato proveniente da ex- | periência A2 com 2,6-di-cloro-tiofenol forneceu 4(28S,4R)- éster t-butílico de ácido 2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2,6-di-cloro-fenil-sulfanil)-pirrolidina-l- carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 454,4 [M-H]”. B7. A reação do mesilato proveniente da ex- periência A2 com 2,4-di-flúor-tiofenol forneceu éster t- butílico de ácido (2S8,4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2,4-di-flúor-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1- carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 422,2 [M- AH)”, BB. A uma solução de cloreto de 4-bromo-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil (4,85 gq) em dioxana (29 ml) adicionou-se água sob 22ºC (6,5 ml) e cloridrato de tris- (2-carbóxi-etil)fosfina (17,3 g) e à mistura foi aque- cida para temperatura de refluxo durante 6 h. A mistura refrigerada foi dividida entre água e di-cloro-metano, a camada orgânica foi lavada com água, submetida à secagem e evaporada para fornecer 41-bromo-2-tri-flúor-metil- benzenotiol puro (3,85 g) na forma de um líquido incelor., MS: 257,2 e 255,1 [M-R]".
A reação do mesilato proveniente da experiência A2 com 4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenotiol forneceu éster t-butílico de ácido (2S,4R)-4-(4-bromo-2-tri-flúor-metil- fenil-sulfanil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 436,2 e 434,2 [M+H-Boc)'.
C. Síntese das sulfonas C Procedimento geral A uma solução de os tio-éteres B (0,1 mmol) em di-cloro-metano (1 ml,) adicionou-se uma solução de ácido m-cloro-perbenzóico (70%, 0,4 mmol) em di-cloro-metano (2 ml) e contimnuou-se com à agitação sob 22ºC até a conclusão da reação. A mistura foi agitada vigorosamente com NaHSO;
LL aquoso, a camada orgânica foi lavada com Naz;CO; aquoso e água, à camada orgânica foi submetida à secagem, evapora- da e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica u- tilizando-se misturas de ciclo-hexano e acetato de etila pará fornecer as sulfonas C.
1, A oxidação do tio éter proveniente da experiência Bl forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-= 2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-etil — benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 348,2 [M+H-Boc]*, Exemplo 1 Éster ter-butílico de ácido (28, 4R) -2- (1-ciano-ciíclo- ' propil-carbamoil)-4-(2-hidróxi-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico
DA O; Oo IR, Dm HO os =o O.
C2. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B2 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-hidróxi-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 448,4 [M-H]". Exemplo 2 Éster ter-butílico de ácido (28, 4R) -2-(1-Ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metóxi-benzenossul-fonil)- Pirrolidina-l-carboxílico |
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O C3. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B3 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metóxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 502,4 [(M-H]". Exemplo 3 Éster ter-butílico de ácido (28S,4R) -2- (1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4- (4-imidazol-1-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico
SK A X, j ANA, O w NS, So
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N C4, A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B4 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R) -2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(4-imidazol-l-il- | 15 benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 484,3 [M-H]". Exemplo 4 Éster ter-butílico de ácido (25,4R)-2-(l-ciano-ciclo- pPropil-carbamoil)-4-(2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico
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ES os =o Z= el e) er C5. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B5 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,4-di-cioro- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 486,5 (M-H]". Exemplo 5 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2- (1-Ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-(2, 6-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrodina-l-carboxílico d Ne as | . o=sf, =o
O C6. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B6 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,6-di-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 486,5 [M-H]”. Exemplo 6 Éster ter-butíilico de ácido (28, 4R) -2- (1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-(2,4-di-flúor-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico o íM e o "a 96/502 o
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F CT. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência B?7 forneceu éster t-butilico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,4-di-flúor- 5 benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 454,4 [M-H]". Exemplo 7 Éster ter-butílico de ácido (25,4R) -4- (A-bromo-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-li-carboxílico " AX. a LDL) H SN Ff ro +O
É Br cê. A oxidação do tio éter proveniente da experiência B8 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)- 4- (4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 566,2 e 564,2 [M-H]. C9. Uma mistura do brometo (0,18 mmol) provenien- te da experiência C8, lH-pirazol (0,20 mmol), K2CO; (30 mg) e CuIl (7 mg) em N,N-di-metil-formamida (1 ml) foi submeti- da à irradiação por micro-ondas sob 140ºC até à conclusão da reação. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila, a camada orgânica foi submetida à secagem e evapo-
rada,. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de prepa- ração em uma coluna RP-18 utilizando-se um gradiente de uma mistura de acetonitrila e água para fornecer éster t- butiílico de ácido (28,4R)-2-(l-ciano-ciclo-propil carbamo- il)-4-(4-pirazol-l1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido de cor ama- relo claro. MS: 552,2 [M-H]". Cl0. A reação do brometo proveniente da experiên- cia Cê e lH-imidazol realizada de acordo com a experiência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28S,4R)-2-(l1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(4-imidazol-1-il-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo de cor amarela. MS: 554,3 [M+H]*. Exemplo 8 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2- (1-ciano-ciclo-pro- pil-carbamoil)-4-[4- (dA-metil-piperazin-l1-il) -2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l-carboxílico o ho
A Cll. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e l-metil-piperazina realizada de acordo com a expe- riência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28S,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-[4- (4-metil-piperazin-l- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l- carboxílico na forma de um pó branco. MS: 586,2 [M+H]*. Exemplo 9 Éster ter-butílico de ácido (28, 4R) -4- (d4-benzoimidazol-1- 1il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo- e o propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico nt o” W o & C12. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e lH-benzoimidazo! realizada de acordo com a experi- ência CS forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-4-(4- benzoimidazol-l1-1il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido de cor amarela. MS: 604,3 [M+H]*. Exemplo 10 Éster ter-butílico de ácido (28, 4R) -2- (1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-[4- (3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-11) -2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-l-carboxílico x A. LA 3 XY
NE C13. A reação do brometo proveniente da experiên- cia Cê e 6-metil-2H-piridazin-3-ona realizada de acordo com a experiência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28, 4R)-2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(3-metil-6- oxo-G6H-piridazin-l1-11)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um pó branco. MS: 596,2 (M+H)”. Cl4. A reação do brometo proveniente da experiên-
cia Cê e 2-metil-lH-imidazol realizada de acordo com a ex- periência C9 forneceu éster t-butílico de ácido |(28,4R)-2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(2-metil-imidazol-1- i1) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l1- carboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS: 568,3 [M+H]*, C15. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e 2-fenil -lH-imidazol realizada de acordo com a experiência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (25,4R)- 2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(2-fenil - imidazol-l1-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo de cor amare- lo claro. MS: 630,3 [M+H]”, Cl6. A reação do brometo proveniente da experiên- cia CB e pirrolidin-2-ona realizada de acordo com à experi- ência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-l1-1i1)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l1- carboxílico na forma de um óleo incolor, MS: 471,3 [M+H- Bocl*.
Cl17. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e oxazolidin-2-ona realizada de acordo com a experi- ência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3-il)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l- carboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS; 571,5 [(M-H)”".
C1I8. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e 3,3-di-flúor-pirrolidina realizada de acordo com a experiência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)- 2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(3,3-di-flúor- pirrolidin-1-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonilj- pirrolidina-l-carboxílico na forma de óleo de cor amarelo | claro. MS: 493,2 [M+H-Bocl*, C19. A reação do brometo proveniente da experiên- cia Cê e morfolina realizada de acordo com a experiência C9 forneceu (28,4R)-2-(l-ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-(4- morfolin-4-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico éster t-butílico de ácido na for- ma de um óleo de cor vermelho claro. MS: 473,1 [M+H-Boc]*.
C20. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e morfolin-3-ona realizada de acordo com a experiên- cia C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(3-oxo-morfolin-4-11)-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS: 487,3 [M+H- Boc]*, C21, A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e lH-pirídin-2-ona realizada de acordo com à experi- ência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil carbamoil) -4-[4- (2-ox0o-2H-piridin-1-i1)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l- carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 481,2 [M+H- Boc]”.
C22. A reação do brometo proveniente da experiên- cia C8 e lH-pirazin-2-ona realizada de acordo com à experi- ência C9 forneceu éster t-butílico de ácido (2S,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-1-il)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidiína-l- carbogílico na forma de um óleo de cor amarela. MS: 482,1 IM+H-Boc]*.
D. Síntese das prolinas D Procedimento geral A uma solução das sulfonas C (0,1 mmol) em 1,4- dioxana (2 ml), adicionou-se uma solução de 4M HCl em 1,4- dioxana (0,8 mmol) e continuou-se com a agitação sob 22ºC qeu até à conclusão da reação. A mistura foi diluída com éter dietílico (8 ml), a suspensão foi filtrada e o resíduo submetido à secagem para fornecer as prolinas D, Exemplo 11 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-etil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico o O Ho SN *ã£o Hei Dl. A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência Cl forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2-et il -benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 346,3 [M-H] . Exemplo 12 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-hidróxi-metil-benzenossulfonil) —-pirrolidina-2- carboxílico . Oo Ho os =o Ho
O D2, A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C2 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R) -4- (2-hidróxi-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um | | sólido branco. MS: 348,3 [M-H]". Exemplo 13 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metóxi-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico HC! D3. A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C3 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flóúóor-metóxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 404,3 [M+H]*.
Exemplo 14 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4-imidazol-1-il-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico Her
N
O D4. A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C4 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28, 4R)-4- (4-imidazol-1-il- benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro, MS: 386,1 [M+H]*. |
Exemplo 15 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)*pirrolidína-2- carboxílico . & Her o ro) DS, A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C5 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28, 4R) -4— (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 388,1 [M+H]*. Exemplo 16 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2, 6-di-cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico " o
RX O Ho So s&, He
O D6. A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C6 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R)-4-(2,6-di-cloro-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS; 388,1 [M+H]*, Exemplo 17 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido oo
| 104/502 (28,4R) -4- (2, 4-di-flúor-benzenossulfonil)-pirrolídina-2- carboxílico He
N E IS W ,
OS | : | D7. A desproteção da sulfona proveniente da expe- | 5 riência C7 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)- amida de Ácido (28, 4R) -4- (2, 4-di-flúor-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: | 356,1 [MHR]*. Exemplo 18 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4-Bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico He!
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S Br DB, A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C8 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-pro-pil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (4-bromo-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 468,0 e 466,1 [M+H]*. Exemplo 19 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -A4- (4-pirazol-1-il-2-tri-flúor-metil- | o | benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico no! "
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N D9. A desproteção da sulfona proveniente da expe- riência C9 fornecen cloridrato de (l1-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R)-4-(4-pirazol-l-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de uma | espuma de cor amarelo claro. MS: 454,2 [M+H]*. | Exemplo 20 | Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | Ho " | N,
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S D10. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência ClO forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido. (28,4R)-4-(4-imidazol-1-il-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 454,2 [M+H]". Exemplo 21 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- [4- (4-Metil-piperazin-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico O«—2J«2C«22J222J]“—————.————p»—po.—<————C<<q€<xàges«xà»úSSSSÇRÇRRÍÓSÇROS O 00000000 - | nor
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D CP? | ú Dl11, A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C11 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (A-metil-piperazin-1- 11) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido branco, MS: 486,3 (M+E]*, Exemplo 22 | Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (4-benzo-imidazol-1-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ho
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N D1I2. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl12 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo pro- pil)-amida de ácido (28$,4R)-4-(4-benzo-imidazol-i-il-2-tri- flúor-metiíl-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 504,1 [(M+B)*. Exemplo 23 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (3-metil-6-oxo-6H-piridazin-1-il) -2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico | RA o |
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F ê D1i3, A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C13 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido [28,4R) -4- [4- (3-metil-6-0x0-6H- piridazin-l-il1)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 496,3 [M+H]*, Exemplo 24 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R) -4- [4- (2-metil-imidazol-1-il) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico ne
E TS o, Ot & DI4. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl4 forneceu cloridrato de (1I-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4-(2-metil-imidazol-1- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 468,2 [M+H]*. Exemplo 25 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- [4-(2-fenil-imidazol-l1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico f—npp—p———pp.—<—————)pnpD—p—p—— a — a a |
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SEO ( DI5. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl15 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[4-(2-fenil-imidazol-l1- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 530,1 [M+H]*.
Exemplo 26 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (2-oxo-pirrolidin-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico nor " X. SL SS. o
F ' DI6. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl6 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-pirrolidin-1- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo de cor amarela. MS: 471,3 [M+H]*. Exemplo 27 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2Z-carboxílico no S Tv %. á A
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É Cs D17. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl7 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[4-(2-oxo-oxazolidin-3- 11) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil])-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo de cor amarela. MS: 473,1 [M+H]*. Exemplo 28 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4-(3,3-di-flúor-pirrolidin-1-3i1)-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico no
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DO : DIB. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C1B forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amída de ácido (28,4R) -4- [4-(3,3-di-flúor- pirrolidin-l1-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo de cor amare- la. MS: 493,2 [M+H]*, Exemplo 29 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (A-morfolin-4-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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E D19, A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência Cl9 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-morfolin-4-il-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um a sólido de cor castanho claro, MS: 473,2 [M+A]*. Exemplo 30 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4- (3-oxo-morfolin-4-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil]-pirrolidina-2-carboxílico Her o
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F Ce D20. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C20 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propilj-amida de ácido (28,4R) -4- [4-(3-oxo-morfolin-4-il)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido de cor amarela. NS: 487,3 [M+H]*, Exemplo 31 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (2-oxo-2H-piridin-1-i1) -2-tri-flúor-metil- | benzenossul-fonil]-pirrolidina-2-carboxílico Her Hn N dd X,
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É - "o o D21. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C21 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-[4- (2-o0xo0-2H-piridin-1- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido de cor amarela. MS: 481,2 [M+H]*. Exemplo 32 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4- (2-ox0-2H-pirazin-l-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil]-pirrolidina-2-carboxílico . e nn Rx
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ES F ê o — o D22. A desproteção da sulfona proveniente da ex- periência C22 fornéceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[4-(2-oxo-2H-pirazin-l- i1) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo de cor amarela. MS: 482,1 [MA] *, E, Síntese do intermediário l-t-butil-éster-2-metil-éster de ácido (28,48) -A-metanossulfonilóxi-pirrolidina-1,2- O a a | dicarboxílico E.
O composto do título foi obtido a partir de l1-c- butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4-hidróxi- pirrolidina-l,2-dicarboxílico, utilizando-se o procedi- mento A2. MS: 324,4 [M+H]*. F. Síntese dos tioéteres intermediários F Procedimento geral Os tinéteres F foram preparados a partir de l1-t- butil-éster 2-metil-éster etílico de ácido (28,48) -4- metanossulfonilóxi-pirrolidina-l,2-dicarboxílico provenien- te da experiência E e dos tióis utilizando-se o procedi- mento geral B.
Fl. A reação do mesilato com benzeno tiol forne- ceu l1-t-butil-éster 2-metil-êster de ácido (258,4R)-4-fenil- sulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS: 338,4 [M+H]".
F2. A reação do mesilato com 2-cloro-benzenotiol forneceu 1-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4— (2-cloro-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico na forma de um sólido branco. MS: 372,1 [M+H]*.
F3. A reação do mesilato com 2-tri-flúóor-metil- benzenotiol forneceu l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -A- (2-tri-flúor-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 406,2 [M+H]”, F4, A reação do mesilato com 2,4-di-metil- benzenotiol forneceu l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (2S,4R) -4- (2, 4-di-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 366,2 [MH].
F5. A reação do mesilato com 4d-cloro-2-metil- benzenotiol forneceu 1-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (A4-cloro-2-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina = i——cp——««—<<——c—--—scscsO———""——“ > a —.— |
1,2-dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 386,2 [M+H]*. F6. A reação do mesilato com 2,3-di-cloro- benzenotiol forneceu 1-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2, 3-di-cloro-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS: 306,1 [M+H-Boc]*. G. Síntese dos ésteres de sulfona G intermediários Os ésteres de sulfona G foram preparados a par- tir dos tioéteres F utilizando-se o procedimento geral C. Gl. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência Fl forneceu l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-pirrolidina-1l,2-dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 370,1 [M+H]”.
G2. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência F2 forneceu l-t-butil-éster 2-metíl-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 404,5 [M+H]*.
G3. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência F3 forneceu l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 438,1 [M+H]*, G4. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência F4 forneceu 1l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2, 4-di-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2 - dicarboxílico, na forma de um óleo incolor. MS: 298,3 [M+H- Boc]*.
GS. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência F5 forneceu l-t-butíil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4- (4-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 318,1 Tage———"—.— =" Ú —/R=>=> e |
[M+H-Boc]*. G6. A oxidação do tio éter proveniente da experi- ência F6 forneceu l-t-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2, 3-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico na forma de um óleo incolor.
MS: 338,1 [M+H- Boc]”. H, Síntese dos ácidos intermediários H Procedimento geral A uma solução dos ésteres de sulfona G (1,35 mmol) em THF (10 ml), adicionou-se uma solução de LiOH (3,0 mmol) em água (3 ml) e metanol (3 ml) e continuou-se com a agitação sob 22ºC até à conclusão da reação. à mis- tura foi evaporada e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e ácido clorídrico (0,1 N). A camada orgânica foi submetida à secagem, evaporada e o resíduo foi triturado com éter ou pentano para fornecer os ácidos H.
Hl.
A hidrólise do éster de sulfona proveniente da experiência Gl forneceu éster l-t-butílico de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-pirrolidina-l,2-dicarboxílico na forma de um sólido branco amorfo.
MS: 354,4 [M-R]". H2. A hidrólise de éster de sulfona proveniente da experiência G2 forneceu éster 1-t-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-l,2- dicarboxílico na forma de uma espuma incolor.
MS: 289,9 IM+H-Boc]*. H3. A hidrólise do éster de sulfona proveniente da experiência G3 forneceu éster l-t-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico na forma de um sólido branco.
MS: 422,3 [M-H)". H4. A hidrólise do éster de sulfona proveniente da experiência G4 forneceu éster 1-t-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2, 4-di -metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- o——n—««s—— —/" “— 0 ——"——/ /[ — | dicarboxílico na forma de um sólido branco. MS: 382,4 [M- A). H5,. A hidrólise do éster de sulfona proveniente da experiência G5 forneceu éster l-t-butílico de ácido (28,4R) -4- (4-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico na forma de um sólido branco. MS: 402,4 [M-H]”". H6. A hidrólise do éster de sulfona proveniente da experiência G6 forneceu éster l-t-butiílico de ácido | (28,4R) -4- (2, 3-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico na forma de um sólido branco. MS: 424,2 [M- HJ. I. Síntese das nitrilas I Procedimento geral A uma solução dos ácidos H (10 mmol) e 4-metil- morfolina (30 mmol) em THF (50 ml) adicionou-se sob -15ºC cloro formato de isobutila (12 mmol) e continuou-se com a agitação até ser formado o anidrido misturado intermediá- rio. A mistura foi tratada sob a mesma temperatura com uma solução do cloridrato de amino-nitrila (12 mmol) em di- metil- formamida (17 ml) e continuou-se com a agitação até à conclusão da reação. A mistura foi dividida entre aceta- to de etila e NHKCl aquoso, a camada orgânica foi lavada com NaHCO; aquoso, foi submetida à secagem, evaporada e o resíduo foi então submetido à cromatografia em sílica uti- lizando-se misturas de acetato de etila e n-heptano para fornecer às nitrilas XI.
11. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H2 e cloridrato de amino acetonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-4-(Z-cloro-benzenossulfonil)-2- (ciano-metil-carbamoil)-pirrolidina-lI-carboxílico na forma de um sólido branco amorfo. MS: 426,2 [M-H]".
12. O acoplamento do ácido proveniente da experi- | ência H3 e cloridrato de amino acetonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R) -2- (ciano-metil-carbamoil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico as um sólido branco amorfo. MS; 460,5 [M-H]".
13. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H1 e cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (128, 4R) -4- benzenossulfonil-2-(lI-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido branco a- morfo. MS: 320,1 (M+H-Boc]*.
T4, O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H2 e cloridrato de l-amino-ciíclo-propano carbonitrila forneceu éster r-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor MS: 354,1 (M+H-Boc]*.
15. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H3 e cloridrato de l1-amino-ciclo-propano carbonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2-(l-ciano- ciclo-propil carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido bran- co. MS: 486,5 [M-H]", Exemplo 33 Éster ter-butílico de ácido (28S,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-di-metil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico x o A a CX, 16, O acoplamento do ácido proveniente da experí- | ência H2 e cloridrato de 2-amino-2-metil-propil-nitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-di-metil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 456,2 [M+8]*, Exemplo 34 Éster ter-butílico de ácido (28 ,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-butil-carbamoil)- Pirrolidina-l-carboxílico XA =
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17. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H2 e cloridrato de l-amino-ciclo-butano-carbonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-cianó-ciclo-butil-carbamoil)- pirrolidina-l1-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS; 468,2 [M+H]*. Exemplo 35 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2- (1-ciano-ciclo-hexil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico X4 2. A gem CC,
18. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H2 e cloridrato de l1-amino-cielo-hexano-carbonitrila a | forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-hexil-carbamoiíl)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 496,3 [M+H]*. Exemplo 36 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-2-[ (ciano-fenil-metil)-carbamoíl]- pirrolidina-l-carboxílico + Sa o e
19. O acoplamento do ácido proveniente da experi- ência H2 e cloridrato de rac-amino-fenil-acetonitrila for- neceu éster t-butílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 504,1 [M+H]*. Exemplo 37 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico Tt. o sf FS, o Os
110. O acoplamento do ácido proveniente da expe- riência H2 e rac 2-amino-2-fenil-propionitrila cloridrato RA ————————— —
de forneceu éster t-butílico de ácido (289,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido de cor ama- relo claro. MS: 518,2 [M+H]*. Exemplo 38 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2- [ (ciano-ciclo-propil- metil)-carbamoil] -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico + o Os. jo” S, Po ( $ —F
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111. O acoplamento do ácido proveniente da expe- riência H3 e cloridrato de rac-amino-ciclo-propil- acetonitrila (preparação descrita em T. Gabriel et al., pe- dido de patente internacional WO2004106285, 2004) forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R) -2- [ (Ciano-ciclo-propil- metil)-carbamoil]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 402,2 [M+H-Boc]*. Exemplo 39 Éster ter-butílico de ácido (28 ,4R) -2- (1-ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-(2,4-di-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-1- carboxílico Ps i SA. & as a A HR |
112. O acoplamento do ácido proveniente da expe- riência H4 e cloridrato de i-amino-ciclo-propano carboni- trila forneceu t-butílico de ácido (28,4R)-2-(l-ciano- ciclo-propil carbamoil)-4-(2,4-di-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico éster na forma de um óleo inco- lor. MS: 348,2 [M+H-Boc)*, Exemplo 40 Éster ter-butílico de ácido (28 ,4R) -4- (A-cloro-2-metil- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico o: + LAR, DD É Bi & o
113. O acoplamento do ácido proveniente da expe- riência H5 e clorídrato de l-amino-ciclo-propano carboni- trila forneceu éster t-butílico de ácido (2S,4R)-4-(4- cloro-2-metil-benzenossulfonil)-2-(I-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico na forma de um sólido amorfo branco. MS: 368,0 [M+H-Boc]*. Exemplo 41 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2- (1-Ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-(2,3-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-1- carboxílico O, Eno . el Ca ———
114. O acoplamento do ácido proveniente da expe- riência H6 e cloridrato de l1-amino-ciclo-propano- carbonitrila forneceu éster t-butílico de ácido (28,4R)-2- (1I-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,3-di-cloro- benzenossulfonil)-pirrelidina-l-carboxílico na forma de um sólido amorfo branco. MS: 388,1 [M+H-Boc]*. K. Síntese das prolinas K As prolinas K foram preparadas a partir das ni- trilas I utilizando-se o procedimento geral D.
Kl. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência 11 forneceu cloridrato de ciano-metil-amida de áci- do (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 328,1 [MH+H]*.
K2. A desproteção da nitrila proveniente da expe- 15) riência 12 forneceu cloridrato de ciano-metil-amida de áci- do (28, 4R) -A4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 362,2 [MHR)*.
K3. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência 13 foi realizada em ácido tri-flúor-acético sob 22ºC para fornecer tri-flúor-acetato (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil- pirrolidiína-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 320,0 [M+A]", Exemplo 42 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico aa aaa |
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O K4. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência I4 forneceu cloridrato de (I-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (25,4R) -4- (2-cLoro-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 354,1 [M+H)*. Exemplo 43 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico n 9 SAX, Os SL,
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E K5. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência 15 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)- amida de ácide - (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de am sólido incolor. MS: 388,1 [M+H]*. Exemplo 44 Cloridrato de (ciano-di-metil-metil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-benzenossulfonil) —pirrolidina-2- carboxílico
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H sl DD P< [SS OS, êR, O: o K6. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência I6 forneceu cloridrato de (ciano-di-metil-metil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 356,0 [M+H]*. Exemplo 45 Cloridrato de (l-ciano-ciclo-butil)-amida de ácido (2S8,4R)- 4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ad nor O pn & 8 O%&. * Po bi q So K7. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência 17 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo-butil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 368,1 [(M+H]*. Exemplo 46 Cloridrato de (l1-ciano-ciclo-hexil)-amida de ácido (28,4R)- 4- (2-Cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico ——.. . : |
He! " o Rd Q
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O K8. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência I8 forneceu cloridrato de (l-ciano-ciclo-hexil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2=cloro-benzenossulfonil)- | 5 pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: : | 396,1 [M+HA]*. Exemplo 47 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2- (1-ciano-ciclo-pro- pil-carbamoil)-4-(2, 6-di-cioro-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico IX,
E SS os To
O K9. A desproteção da nitrila proveniente da expe- riência 19 forneceu uma mistura 1:1 de epímeros de clori- drato de (ciano-fenil-metil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2- eloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS; 404,2 [M+H]*. Exemplo 48 Cloridrato de (ciano-metil-fenil-metil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico
ERES |
| ne | =2
PAO - | ( K10. A desproteção da nitrila proveniente da ex- periência 110 forneceu uma mistura 1:1 de epímeros de clo- ridrato de (ciano-metil-fenil-metil)-amida de ácido (28,4R) -4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 418,2 [M+H]*, Exemplo 49 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2, 4-di-metiíl-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico o
H Os. “seo nor Kl1, A desproteção da nitrila proveniente da ex- periência 112 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2, 4-di-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 348,1 [M+H]". Exemplo 50 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4-Cloro-2-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico
ERREEEREREEEE | à
RX ) 7 RA “Lo Ho! e K12. A desproteção da nitrila proveniente da ex- periência 113 forneceu cloridrato de (I-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4-(4-cloro-2-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 368,0 [NM+A]*, Exemplo 51 Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)- 4-(2,3-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ho | *. AX ) ) Ho à Lo He Cc
O K13. A desproteção da nitrila proveniente da ex- periência 114 forneceu cloridrato de (1-ciano-ciclo- | propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2, 3i-di-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 388,1 [M+H]*. L, Síntese das prolinas L As prolinas L foram preparadas a partir das pro- linas K Exemplo 52 Ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-1- benzoil-pirrolidina-2-carboxílico
OD ho
AU do " Ll. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (2S8,4R) -4-benzenossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico prepa- rado em analogia à experiência Kl foi acoplado com ácido benzóico em analogia à experiência Al para fornecer (1- ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-benzoil-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 458,2 (M+H]*. Exemplo 53 Ciano-metil -amida de ácido (28S,4R)-4-benzenossulfonil-l- ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2-carboxílico pp
SG E. L2, Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4-Benzenossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico prepa- rado em analogia à experiência Kl foi acoplado com ácido ciclo-hexano carboxílico em analogia à experiência Al para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- benzenossulfonil-l-ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 404,3 [M+H]*. Exemplo 54 Ciano-metil -amida de ácido (28S,4R)-4-benzenossulfonil-1- | benzil-pirrolidina-2-carboxílico | da
AP do L3. A uma suspensão de cloridrato de ciano- metil-amida de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmol) preparado em analogia à experiência Kl em THF (1 ml) adicionou-se ácido acético (15 nl) seguido pela adição de benzaldeído (0,14 mmol) e continuou-se com a agitação sob 22ºC durante 1 h. aAdicio- nou-se tri-acetóxi- boro-hidreto de sódio (0,38 mmol) em uma parte e continuoú-se com a agitação sob 22ºC durante 3 Ah. A mistura foi resfriada rapidamente com HCl aquoso e MeOH e a solução foi purificada por meio de HPLC de prepa- ração (RP-18) utilizando-se uma mistura de acetonitrila e água para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil-l-benzil-pirrolidina-2-carboxílico na for- ma de um óleo incolor. MS: 384,1 [M+A]*, Exemplo 55 Ciano-metil -amida de ácido (2S,4R)-4-benzenossulfonil-1- ciclo-hexil-metil-pirrolidina-2-carboxílico
INDO
O H o L4. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -A-benzenossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico prepa- rado em analogia à experiência Kl foi aminado de forma re- | dutora com ciclo-hexano-carbaldeído em analogia à experiên- cia L3 para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil-l-ciclo-hexil-metil-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 390,4 [M+H]*. S 5 Exemplo 56 Ciano-metil -amida de ácido (28, 4R) -A-benzenossulfonil-1- (2,2,2-tri-flúor-l-fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico Dx | E N dd SO Ps, À ho
SO Ló. A uma solução de 1-fenil-2,2,2-tri-flúor- etanol (0,4 mmol) em di-cloro-metano (1,4 ml), adicionou- se sob -50ºC di-isopropil-etil-amina (2,0 mmol) e anidrido tríflico (0,42 mmol) e continuou-se com à agitação sob -50º durante 1 h. À mistura adicionou-se sob -50ºC uma solução de cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28S,4R)-4- benzenossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (0,4 mmol) pre- parado em analogia à experiência Kl em di-cloro-metano (0,4 ml) e continuou-se com a agitação sob 22ºC durante 2 d. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi submetida à secagem, evaporada e o resíduo foi submetido à cromatografia em sílica para forne- cer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4-benzenossulfonil- 1-(2,2,2-tri-flúor-l-feniíil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 452,1 [M+H]*. Exemplo 57 Ciano-metil ramida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-l-fenil-etil)- Pirrolidina-2-carboxílico
ERES |
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E o Os, & €l L6, Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi reagido com l-fenil-2,2,2-tri-flúor-etanol, tal como descrito na expe- riência L5 para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-l- fenil-etil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido amorfo branco, MS: 486,2 [M+H]", Exemplo 58 Ciano-metil -amida de ácido (28, 4R) -1-benzoil-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O e OS, & o L7. Cloridrato de ciano-metil-amída de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi acoplado com ácido benzóico em analogia à experiência Al para fornecer Cciano-metil-amida de ácido (28,4R)-l-benzoil-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido amorfo. MS: 432,2 [M+H]*. Exemplo 59 Ciano-metil-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-cloro- E = — | benzenossulfonil)-1-(4-flúor-benzoil)-pirrolidina-2- carboxílico
F DD. N. Ad O: o L8. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl1 foi acoplado com ácido 4-flúor-benzóico em analogia à experiência Al para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-1-(4-flúor-benzoil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 450,1 [(M+H)*. Exemplo 60 Ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico : o”
A O: o L9. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi acoplado com ácido ciclo-hexano carbozxílico em analogia à experiência Al para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil1)-l-ciclo-hexano-carbonil- | pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: —ss—»s—s«»sO————qAaq quxp— r |
438,1 [M+H)*, Exemplo 61 Ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-propionil-pirrolidina-2-carboxílico Lo x a OS O: Cc L10. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi acoplado com ácido propiônico em analogia à experiência Al para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-propionil-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 384,1 [M+H]*, Exemplo 62 Ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(2-metóxi-acetil)-pirrolidina-2- carboxílico . (o Io Os,
O e Ll11l. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (258,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi acoplado com ácido metóxi-acético em analogia à experiência Al para for- | necer ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-0loro- ! PERFENOA MA : . a | benzenossulfonil)-1-(2-metóxi-acetil)-pirrolidína-2- carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS: 400,1 [M+H]*.
Exemplo 63 Ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil) -l-oxi-etan-3-il-pirrolidina-2-carboxílico Pp, x A
VERAS el L12. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência Kl foi aminado de forma redutora com oxi-etano-3-ona (preparado de acordo com G. Wuitschik et al., Angewandte Chemie, International Edition (2006), 45(46), 7736) em analogia à experiência L3 para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4-(2- cloro-benzenossulfonilj-l-oxi-etan-3-il-pirrolidina-2- carboxílico na forma de uma espuma incolor. MS; 384,1 [M+H]*.
Exemplo 64 Ciano-metil -amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1- (tetra-hidro-piran-4-il)-pirrolidina-2- carboxílico o.
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L13. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência K1,foi aminado de forma redutora com tetra-hidro- 4H- piran-4-ona em analogia à experiência L3 para fornecer (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1l-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirrolidina-2- carboxilico ciano-metil-amida de ácido na forma de um óleo incolor, MS: 412,1 [MHH]*, Exemplo 65 Ciano-metil-amida de ácido (28 ,4R) -1- (4-flúor-benzoil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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F Li4., Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido 4-flúor-benzóico em analogia à experiência Al pa- ra fornecer ciano-metil-amída de ácido (28,4R)-l-(4-flúóor- benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 484,1 [M+H]*. Exemplo 66 Ciano-metil -amida de ácido (2S8,4R) -1- (A-Metil-benzoil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolídina-2- carboxílico | — - e : |
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N º% ” NS Ss. o Or : F L15. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido 4-metil-benzóico em analogia à experiência Al pa- ra fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-1-(4-metil- benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 480,1 [M+H]*. Exemplo 67 Ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-l-ciclo-hexano-carbonil- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico
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F Ll16. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (25,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido ciclo-hexano carboxílico em analogia à experiên- cia Al para fornecer ciano-metíl-amida de ácido (28,4R)-1- ciclo-hexano-carbonil-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 472,2 [M+H]*.
Exemplo 68 Ciano-metil -amida de ácido (28S,4R)-l-(Tetra-hidro-piran-4- carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico
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F L17. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido tetra-hidro-4-carboxílico em analogia à experiên- cia Al para fornecer ciano-metíl-amida de ácido (28,4R)-1- (tetra-hidro-4-carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor, MS: 474,1 [M+E]*. Exemplo 69 Ciano-metil-amida de ácido (25,4R)-1-(piridina-4-carbonil)- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico nº SS ) o 4d o o > e e! N So
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F L18. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido isonicotínico em analogia à experiência Al para à fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-l-(piridina-4- carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. NS: 467,2 [M+H]*. Exemplo 70 Formiato ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-l-(l-Metil- piperidina-4-carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico x
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F L19. Cloridrato de ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido l-metil-piperidina-4-carboxílico em analogia à experiência Al para fornecer ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-l1-(l-metil-piperidina-4-carbonil)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; sal com ácido fórmico na forma de um óleo incolor. MS: 487,3 [M+H]*. Exemplo 71 Ciano-metil-amida de ácido (28,4R) - 1l-benzoil-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico CCEE an——>—>———————— | o í N, A
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F L20. Cloridrato de ciano-metil-amída de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K2 foi acoplado com ácido benzóico em analogia à experiência Al para forne- cer ciano-metil-amida de ácido (28, 4R) - 1-benzoi 1-4- (2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS; 466,2 [M+H]*. Exemplo 72 Éster ciclo-pentílico de ácido (28,4R) -2- (ciano-metil- carba-moil)-4- (2-tri-fláúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico
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E L21. A uma suspensão de cloridrato de ciano- metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmol) proveniente da experiência K2 em acetonitrila (1 ml) adi- cionou-se a 22ºC di-isopropil- etil-amina (0,40 mmol) e eloro-formato de ciclo-pentila (0,15 mmol) e continuou-se coma agitação durante 2 h. A mistura foi resfriado rapi- damente com metanol, acidulada com ácido acético e subme- tida a HPLC de preparação (RP-18) utilizando-se uma mis-
tura de acetonitrila e água para fornecer ciclo-pentil- éster de ácido (28S,4R)-2-(ciano-metil-carbamoil)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico mna forma de um óleo incolor. MS: 474,1 [M+H]* Exemplo 73 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- benzenossulfonil-l-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico O, x o L22. (1-Ciano-cicio-propil)-amida tri-flúor- acetato de ácido (2S,4R)-4-benzenossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico proveniente da experiência K3 foi acoplado com ácido benzóico em analogia à experiência Al para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- benzenossulfonil-li-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 424,2 [M+H]*, Exemplo 74 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- Benzenossulfonil-1- (tetra-hidro-4-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico Oy SE.
Õ L23. (1-Ciano-ciclo-propil)-amida-tri-flúóor- acetato de ácido (2S,4R)-4-benzenossulfonil-pirrolidina-2- ——. - : |
| 140/502 carboxílico proveniente da experiência K3 foi acoplado com ácido tetra-hidro-4d-carboxílico em analogia à experiência Al para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-1-(tetra-hidro-4-carbonil)- pirrolidina-Z-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 432,3 (MH), Exemplo 75 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (285,4R)-l-benzoil-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O N. dh T7
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O 1) L24. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido benzóico em analogia à experiência Al para forne- cer (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- benzoil-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 458,2 [M+H]*, Exemplo 76 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(4-flúóor-benzoil) -pirrolidina-2- carboxílico
| ss OISIENMA CIO NEI INmmi lr o Sllecickccccccctt O ilTTTTTTTTTTT(TTTTTiTTT TSOSPSSSESSOlS PSSCDOECEÚ( (OU <A 141/502 F.
DD.
Er L25. Cloridrato de (i-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido 4-flúor- benzóico em analogia à experiência Al para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(4-flúor-benzoil)- pirrolidina-2Z-carboxílico na forma de um sólido branco a- morfo.
MS: 476,0 [M+H]*, Exemplo 77 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil) rl-ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico Qu. 4d TS, O: e L26. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido ciclo-hexano carboxílico em analogia à experiên- cia Al para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-ciclo-hexano- carbonil-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo in- color.
MS: 464,1 [M+H]*,
Exemplo 78 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-formil-pirrolidina-2-carboxílico
P N. Pá X, N. ú *, o O.
L27. A uma solução de cloridrato de (l-ciano- ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,12 mmol) proveniente da experiência K14 em acetonítrila (1,0 ml) a- dicionou-se sob 22ºC N,N-di-isopropil-etil-amina (0,38 mmol) e formato de p-nitro-fenila (0,14 mmol) e contínuou- se com à agitação durante 2 h, A mistura foi evaporada, o resíduo dividido entre acetato de etila e carbonato de só- dio aquoso, a camada orgânica foi lavada com água, subme- tida à secagem e evaporada. O resíduo foi purificado por meio de HPLC de preparação (RP-18) utilizando-se uma mis- tura de acetonitrila e água para fornecer (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-formil-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 482,3 [NM+H]*.
Exemplo 79 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-acetil-4- (2-cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico ERES ' |
| o -?!| >(XO âA€ÁA e sre>O.)> ),T] q ..“º““ ““”.“.º,. | 143/502 | o
N O EN, o O.
128. Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido acético em analogia à experiência Al para forne- cer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l-acetil- 4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 496,0 [M+H]*.
Exemplo 80 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-acetil) -pirrolidina-2- carboxílico
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O 129, A uma mistura de cloridrato de (l-ciano- | 15 ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-(2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidína-2-carboxílico (0,13 mmol) proveniente da experiência K4 em acetonitrila (2,0 ml) a- | dicionou-se sob 22ºC N,N-di-isopropil-etil-amina (0,77 | mmol) e anidrido tri-flúor-acético (0,61 mmol) e continvou- se coma agitação durante 3 h. A mistura foi evaporada, o resíduo dividido entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi submetida à secagem e evaporada. O resíduo
| 144/502 foi purificado por meio de cromatografia utilizando-se ciclo-hexano/acetato de etila (1:1) para fornecer (l-ciano- ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-acetil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo de cor amarelo claro. MS: 450,1 [M+H]*. Exemplo 81 Formiato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-(2- Cloro-benzenossulfonil)-1-((S)-l-metil-pirrolidina-2- carbonil)-pirrolidina-Z-carboxílico Aos Px x
LO A O
130. Cloridrato de (lI-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido (S)-l-metil-pirrolidina carboxílico em analogia à experiência Al para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-l-((S)-lI-metil- Bpirrolidina-2-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; sal com ácido fórmico na forma de um sólido incolor. MS: 465,2 [MH]. Exemplo 82 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-1-(l1-metil-piperidina-4d-carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico ECE—«————————"Â = ""— À " ÂÂ" Â p o o N dd KX, IS Y NS, o or
131. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acoplado com ácido l-metil-piperidina-4- carboxíilico em analogia à experiência Al para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-metil- piperidina-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 479,1 [M+H]*, Exemplo 83 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-etil-pirrolidina-2-carboxílico
AA O- Cc! L32. Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxilico proveniente da experiência K4 foi aminado de uma forma redutora com acetaldeído em analogia à experiên- cia L3 para fornecer (lI-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) 74- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-etil-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 382,3 [M+H]*, Exemplo B4 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-
EEE | benzenossulfonil) -1-Ciclo-butil-pirrolidina-2-carboxílico 1 o Cs
133. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi amínado de forma redutora com ciclo-butanona em analogia à experiência L3 para fornecer '(l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-Ciclo-butil- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 408,3 [M+H]*. Exemplo 85 (1-eiano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil) -1-ciclo-hexil-pirrolidina-2-carboxílico
Z º%s á N, SS. Cc) L34, Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolídina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi aminado de | forma redutora com ciclo-hexanona em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, | 20 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l1-ciclo-hexil-pirrolidina- | 2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 436,2 [M+H]*. |
Exemplo 86 (1-ciano-ciclo-propil)-amida (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-l-piridin-4-il-metil-pirrolidina-2- carboxílico nº O, N dd XxX. 7 TS ss
O Ce L35. (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico cloridrato de proveniente da experiência K4 foi aminado de forma redutora com 4-pirídina carboxaldeído em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4-(2-cloro- benzenossulfonil)-l1-piridin-4-il-metil-pirrolidina-2- | carboxílico na forma de um éleo incolor. MS: 445,3 [M+H]*, Exemplo 87 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-fenetil-pirrolidina-2-carboxílico " N at
ER s , e L36. (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico cloridrato de proveniente da experiência K4 foi aminado de forma redutora com fenil-acetaldeído em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-fenetil- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 458,2 [M+H]*. Exemplo 88 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2-di-flúor-etil)-pirrolidina-2- carboxílico
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SOR or L37. A uma suspensão de cloridrato de (1l-ciano- ciclio-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (0,13 mmol) proveniente da experiência K4 em THF (2 ml) adicionou-se sob 22ºC di-isopropil-etil-amina (0,75 mmol) e tríflato de 2,2-di-flúor-etil (0,60 mmol) e continuocu-se com à agitação sob 60ºC durante 24 h. A mistura foi resfriado rapidamen- te com metanol, acídulada com ácido acético é submetida a HPLC de preparação (RP-18) utilizando-se uma mistura de acetonitrila e água para fornecer (I-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-12,2- di-flúor-etil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um ó- leo incolor. MS: 418,2 [M+H]*. Exemplo 89 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2, 2-tri-flúor-etil)-pirrolidina-2- carboxílico RENNES ————————————————————- | rf
A | e) L38. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi alquilado com triflato de 2,2,2-tri-flóor-etila em analogia à experi- ência L37 para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de á- cido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri- flúor-etil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 436,2 [M+H]*, Exemplo 90 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(3,3, 3-tri-flúor-2-metil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico
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139. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi alquilado de forma redutora com rac-2-metil-tri-flúor-propionaldeído em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) =4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-2-metil-propil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor, | | h = RERRRERERSRSSS——————————————o | aa na a 150/502 | | MS: 464,1 [M+H]*, Exemplo 91 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(3,3, 3-tri-flúor-propil)-pirrolidina-2- carboxílico r
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ST TS - cr L40. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi alquilado de forma redutora com 3,3,3-tri-flúor- propionaldeido em analogia à experiência L3 para fornecer (1I-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l1-(3,3,3-tri-flúor-propil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 450,2 [MH], Exemplo 92 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2,3,3 1, 3-penta-flúor-propil)-pirro- lidina-2-carboxílico
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DR se [NS - er L41. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (285,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi alquilado
EEE | com triflato de 2,2,3,3,3-pentaflúor-propila em analogia à experiência L37 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,3,3,3- penta-flúor-propil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 486,2 [M+H]*. Exemplo 93 (1-Ciano-ciclo-propil)-amída de ácido (28S,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-l-metil-pirrolidina-2-carboxílico | Rh | Ss My
O Cr L42. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi alquilado de forma redutora com formaldeído aquoso em analogia à ex- periência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-metil- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 368,0 [M+H]*, Exemplo 94 Formiato de (l-ciano-ciclo-propil)-metil-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-metil-pirrolidina-2- carboxílico HO 20 o O A, OD: | el
Uma segunda fração continha (1-ciano-ciclo- propil)-metil-amida de ácido (28, 4R)-4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-metil-pirrolidina-2-carboxílico na for- ma de um óleo incolor. MS; 382,3 [MH]. Exemplo 95 | Éster etílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil) -2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ' ko Es: o =o Õ- L43. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acilado com cloroformiato de metila em analogia à experiência L21 para fornecer metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoiíl)-pirro- lidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 412,1 [MtH]*, Exemplo 96 Éster etílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico he N. À O: e
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144, Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxiílico proveniente da experiência K4 foi acilado com etil- cloroformiato em analogia à experiência L21 para for- nmnecer éster etílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-cielo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 426,0 [M+H]*. Exemplo 97 Isopropil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico Te
ÀS Sy ns, & o L45, Cloridrato de (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido [28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil) -pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acilado com cloroformiato de isopropila em analogia à experiência L21 para fornecer isopropil-éster de ácido (29,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 440,2 [M+H]*, Exemplo 98 Ciclo-pentil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico ECC—-——————————————--——-- .-— Q
Te & e L46. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acilado com cloroformiato de ciclo-pentila em analogia à experiência L21 para fornecer ciclo-pentil-éster de ácido (28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-2-(i-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pPirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 466,2 [M+H]*. Exemplo 99 4-Flúor-fenil-éster de ácido (285,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- Pirrolidina-l-carboxílico
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E L47, Cloridrato de (l-ciano-cielo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico proveniente da experiência K4 foi acilado com 4-flúor-fenil-cloroformiato em analogia à experiência L21 para fornecer 4-flúor-fenil- éster de ácido 1(28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-2-(I-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 492,1 [M+H]* o — |
Exemplo 100 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l-formil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico ço o N.
SIA "a N o CH.
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148. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirro-lidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acoplado com p-nitrofenil- formato em analogia à expe- riência L27 para fornecer (I-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1-formil-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil )-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 416,2 [M+H]*. Exemplo 101 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l-Acetil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) rpirrolidina-2- | carboxílico o | x“ | O XxX, ' N set H NS, o
F | F | L49. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acilado com anidrido acético em analogia à experiência L29 | 2 para fornecer (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1 -acetil1-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de a sólido incolor. MS: 430,2 (M+H). Exemplo 102 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2,2,2-Tri- flúor-acetil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pPpirrolidina-2-carboxílico Fe el
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É L50. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-fiúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acilado com anidrido tri-flúor-acético em analogia à expe- riência 129 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2,2,2-tri-flúóor-acetil)-4-(2-tri-flóor-me- til-benzenossulfonil)-picrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarelo claro. MS: 484,1 [M+R]*. Exemplo 103 (1-Ciano-ciclo-propil)-amiída de ácido (2S,4R)-l-Propionil- 4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Le o” FE
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| 157/502 L51. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acilado com anidrido propiônico em analogia à experiência 129 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R) -1-propionil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 444,3 [M+H]*, Exemplo 104 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-Ciclo- hexano-carbonil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico
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F L52. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolídina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acoplado com ciclo-hexano carboxílico em analogia à experi- ência Al para fornecer (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de áci- do (28, 4R) -=1-ciclo-hexano-carbonil-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido amorfo de cor amarelo claro. MS: 498,3 [M+H]*. Exemplo 105 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-tri- flúor- metil-benzenossulfonil)-l1-(4-tri-flúor-metil-ciclo- hexano-carbonil)-pirrclidina-2-carboxílico ERES ——————————————— - |
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153. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propiíl)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-t ri -flúor-metil-benzencossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acoplado com ácido 4-(tri-flúor-metil)-ciclo-hexano caárbo- xílico em analogia à experiência Al para fornecer (l-ciano- ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-l-(4-tri-flúor-metil-ciclo-hexano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de a óleo de cor amarelo claro. MS: 566,3 [M+H]*. Exemplo 106 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25S,4R)-1-(4-Flúor- benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Ppirrolidina-2-carboxílico
F O. : *So St i L54. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirro-lidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi acoplado com ácido 4-flúor-benzóéico em analogia à expe- riência Al para forrecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (4-flúor-benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um Cut to sólido de cor amarelo claro. MS: 510,2 [M+H]*. Exemplo 107 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-Benzil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico
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Ê L55, Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi aminado de forma redutora com benzaldeido em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1-benzil-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxiílico na forma de um óleo incolor. MS: 478,1 [M+H]*. Exemplo 108 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-Piridin-4- il-metil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico
A | DP N. Ld X, ) ) N Ox, " S, sá o
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Ê L56. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi . = | aminado de forma redutora com piridina-4-carbaldeído em analogia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-l-piridin-4-il-metil-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 479,1 [M+H]", Exemplo 109 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2,2,3,3,3- penta-flúor-propil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico + F- F AX, e n SS. Lo Of : | L57. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirro-lidina-2-carboxiílico proveniente da experiência K5 foi aminado de forma redutora com sulfonato de 2,2,3,3,3- penta-flúor- propil-tri-flúor- metano em analogia à experi- ência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de áci- do (28,4R)-1-(2,2,3,3,3-penta-flúor-propil)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-Z-carboxílico na forma de um óleo de cor castanho claro. MS: 520,1 [M+H]*. Exemplo 110 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-(2-metóxi- etiíl)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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F L58. Cloridrato de (1l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência K5 foi | aminado de forma redutora com metóxi- acetaldeído em analo- gia à experiência L3 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28S,4R)-l-(2-metóxi-etil)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS: 446,3 [M+H]*. Exemplo 111 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-Acetil-4- (4-pirazol-1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina -2-carboxílico > os " SS “o
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GQ L59, (LI-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (A4-pirazol-1-1il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico proveniente da experiência D9 foi acilado com anidrido acético em analogia à experiên- cia L29 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) - 1-acetil-4-(4-pirazol-1-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido incolor. MS: 496,3 [MsH]*. J—————— — õ
Exemplo 112 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-Acetil-4- (4-imidazol-1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico +
DOR . q! T+
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N L60. Cloridrato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4-imidazol-1-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-Z-carboxílico proveniente da ; experiência DIO foi acilado com anidrido acético em analo- - gia à experiência L29 para fornecer (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R)-l-acetil-4-(4-imidazol-1-il-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na " forma de um sólido incolor. MS: 496,3 [M+B]*. ' Exemplo 113 Éster ter-butílico de ácido (28,4R)-2-(1-Ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-(2-metil-propano-l-sulfonil)-pirrolidina-1- carboxílico na L61. Éster t-butílico de ácido (28,48)-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-metanossulfonilóxi-pirroli- dina-l-carboxílico proveniente da experiência A2 foi reagi- do com Z2-metil-l-propanotiol de acordo com o procedimento D— . 2 PRA - | geral B para fornecer éster ter-butílico de ácido (28,4R)- 2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-isobutil-sulfanil- pirxolidina-l-carboxílico na forma de um sólido branco. MS: 366,3 [M-H] .
O tio éter intermediário foi oxidado com ácido m- cloro-perbenzóico de acordo com o procedimento geral C€ pa- ra fornecer éster ter-butílico de ácido (28S,4R) -2-(1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-metil-propano-l-sulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico na forma de uma espuma branca.
MS: 400,2 [M+H]*.
Exemplo 114 Cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-metil-propano-l-sulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Ho o
H +.
L62,. Éster ter-butilico de ácido 4(2S,4R)-2-(1- ciano-ciclo-propil carbamoil)-4-(2-metil-propano-l1- sulfonil) -pirrolidina-l-carboxílico proveniente da experi- ência L61 foi desprotegido de acordo com o procedimento geral D para fornecer cloridrato de (iI-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28, 4R) -4- (2-met il -propano-1-sulfonil)- pirrolidina-2-carboxíilico na forma de um sólido de cor ama- relo claro. MS: 300,0 [M+H]*. Exemplo 115 Ciano-metil -amida de ácido 6-benzenossulfonil-2,2-di- flúor-tetra-hidro-pirrolizina-7a-carboxílico |
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O | | a) Mistura isomérica de éster benzílico de ácido | 6-benzenossulfonil-2,2-di-flúor-tetra-hidro-pirrolizina-Ta- carboxílico (115al) e de éster benzílico de ácido 1- benzenossulfonil-6,6-di-flúor-tetra-hidro-pirrolizina-Ta- carboxílico (11522) Cloridrato de éster benzílico de ácido (R)-4,4- di-flúor-pirrolidina-2-carboxilico (500 mg) é colocado em suspensão em THF (5 ml) e adiciona-se DIEA (1,8 ml). À so- lução resultante adiciona-se solução aquosa de formaldeído (36,5% p/p) e à solução é submetida à agitação durante min sob 25ºC. Depois disso adiciona-se TFA (20,5 mg) e adiciona-se à mistura de reação uma solução de fenil- vinil-sulfona (303 mg) em THF (5 ml). A mistura de reação 15 é submetida à agitação durante 18 h sob 25ºC. Depois disso, é formado produto de análise de acordo com LC-MS (m/2 = 422,1 [MHH]*). Para conclusão adicional a mistura de reação é aquecida durante 2 h para 60ºC. Depois disso, a mistura é refrigerada para 25ºC, evaporada para secagem, dissolvida em ACOEt e lavada com solução aq. de NH,Cl, so- lução de NazCO; e salmoura. A camada orgânica foi submeti- da à secagem sobre NazSO,, filtrada e evaporada para seca- gem. O óleo resultante é purificado por meio de cromato- grafia instantânea utilizando-se uma coluna de gel de sí- lica (20 q) e um gradiente de n-heptano: ACOEt (100:0) - > n-heptano: ACOEt (50:50) no espaço de 1 hora, Puderam i- solar-se dois isômeros cada um deles com aproximadamente 32 mg (4%) na forma de um sólido incolor. MS (ESI); m/z = |
422,1 [M+H]*. b) Ciano-metil-amida de ácido G6-Benzenossulfonil-2,2- diflúor-tetra-hidro-pirrolizina-Ta-carboxílico O Exemplo 115(al) 430 mg) é dissolvido em THF (2 ml) e adiciona-se à solução NaOH aq. (2N, 107 pl). À mistu- ra é submetida à agitação durante 18 h sob 25ºC. Ana- lise por LC-MS indicou a conversão completa do éster para o correspondente ácido. Depois disso, a solução é evaporada para secagem mediante utilização de tolueno para remover à água completamente. O material sólido remanescente é colo- cado em suspensão em acetonitrila (2 ml) e EDCI (27 mg) , HOBT (19 mg) e adiciona-se DIEA (50 nl; 2 eq). A mistura é submetida à agitação durante 1 h a 25ºC. Cloridrato de amino-acetonitrila (13 mg) é colocado em suspensão em ACN (2 ml) e adiciona-se DIEA (50 nl ; 2 eq). A solução resul- tante é adicionada ao ácido ativado. A mistura de reação é submetida à agitação durante 3 dias sob 25ºC. à mistu- ra de reação é evaporada para secagem e dissolvida em DMSO (1 ml) e purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor castanho claro (12 mg; 45%). MS (EST); m/z = 370,4 [M+H]*. Exemplo 116 Ciano-metil-amida de ácido l-benzenossulfonil-6,6-di-flúor- tetra-hidro-pirrolizina-7a-carboxílico, diastereômero Al
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TT : O Exemplo 115(a2) (30 mg) é dissolvido em THF (2 ml) e adiciona-se à solução NaOH aq. (2N, 107 pl). A mistu- | ra é submetida à agitação durante 18 h sob 25ºC. Ana- lise por LC-MS indicou à conversão completa do éster para o ácido correspondente. Depois disso, a solução é evaporada para secagem por meio de utilização de tolueno para remover a água completamente. O material sólido remanescente é co- locado em suspensão em acetonitrila (2 ml) e EDCI (27 mg), HOBT (19 mg) e adiciona-se DIEA (50 pl; 2 eq). A mistura é submetida à agitação durante | h sob 25ºC. Coloca-se cloridrato de amino-acetonitrila (13 mg) em suspensão em ACN (2Ml) e adiciona-se DIEA (50 ul ; 2eq). A solução re- sultante é adicionada ao ácido ativado. A mistura de rea- ção é submetida à agitação durante 3 dias sob 25ºC. A mistura de reação é evaporada para secagem e dissolvida em DMSO (1 ml) e purificada com HPLC de preparação para forne- cer o composto do título na forma de uma espuma de cor ama- relo claro (12 ma; 45%). MS (EST): m/z = 370,4 [M+H]*. Exemplo 117 Ciano-metil-amida de ácido l-benzenossulfonil-6,6-di-flúor- LJ tetra-hidro-pirrolizina-7a-carboxílico, diastereômero A2 FR e . N. o n na
Õ O composto do título é obtido na forma de um isô- mero durante à síntese do exemplo 116 para fornecer uma es- puma de cor amarelo claro (4,6 mg; 16%). MS (ESI): m/z = 370,4 [M+H]'. Exemplo 118 Metil-éster de ácido 4-[(2S,4R)-2-(1-Ciano-ciclo-propil- carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- e | pirrolidina-l-carbonil]-benzóico
S o o | No
SAR à E NR ss N o l Or
F À é ! O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 106, utilizando-se metil 4-cloro-carbonil-benzoato, trietil-amina e di-metil-amino-piridina. MS (EST): m/z = | 550,2 [M+H])*. Exemplo 119 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-fenil-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NR o NR Ss “à
E O composto do título foi obtido em analogia ão exemplo 151 (vide esquema AB), utilizando-se cloridrato de l1-amino-ciclo-propil-ciânico em vez de cloridrato de 2- amino-acetonitrila na etapa c. MS (EST): m/z = 464,1
15. [MH]*, Exemplo 120 | ter-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4-pirazol-1-il- | benzenossulfonil) -2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- Pirrolidina-l-carboxílico
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SOS & o a) l1-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,48) -4-(3-nitro-benzenossulfonilóxi)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico Dissolveu-se metil éster N-Boc-cis-4-hidróxi- prolina (1,0 eq, 6,0 q) em MeCl; (60,0 ml) e adicionou-se cloreto de 3-nitro-benzenossulfonila (1,06 eq; 5,747 q). Esta solução incolor límpida foi refrigerada para 0-5ºC e o | Bt;N (3,0 eqm., 10,19 ml) foi adicionado cuidadosamente. Depois de 0,5 h formou-se uma suspensão fina amarelada, a qual foi submetida à agitação durante 18 h sob tempera- tura ambiente. A mistura virou então para uma suspensão de cor castanho claro. Análise por LC-MS revelou que à reação estava concluída. A mistura de reação foi diluída com Me- Cl; adicional (100 ml) e extraída em sucessão com 0,5 N HCl aq., 10% Na;CO;. As camadas orgânicas combinadas foram la- vadas com salmoura, submetidas à secagem sobre NasSO., filtradas e evaporadas para secagem para fornecerem um ó- leo viscoso de cor castanho claro (10.8 g; 102%). MS (ESI): m/2 = 331,2 [M+H-Boc]'* b) l1-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -A- (2-Cloro-4A-flúor-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico O Exemplo 120a (10,8 9g) foi dissolvido em propio- nitrila (10,0 ml), 2-cloro-4-flúor-tiofenol (4,35g) e TEA (10,43 ml) foram adicionados à solução de cor castanho cla- ro. A mistura de reação foi submetida à agitação sob | m MM 169/502 110ºC durante 18 h, Análise por LC/MS mostrou à conversão completa.
Depois disso, a mistura de reação foi diluída com AcCOEt (250 ml), eztraída em sucessão com aq. 10% NazCO;-Sln, então a camada aquosa foi lavada 3 vezes com ACOEt, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sat.
NaCl, submetidas à secagem sobre NasSO's, filtradas e evaporadas, subsequentemente purificadas sobre sílica com ACOEt:n-Heptano para fornecer o composto do título na forma de uma goma incolor (8,8 q; 88%). MS (EST): m/z =390,1 [M+H]*, c) l1-ter-Butil-éster 2-metiíl-éster de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico O Exemplo 120b (86,5 g) foi dissolvido em MeCl; (50,0 ml) sob temperatura ambiente, depois disso adicionou- se ácido 3-cloro-perbenzóico (9,4 g, 2,5 eq) à solução de cor amarelo claro, a qual vírou em uma suspensão branca depois de 1 h., A mistura de reação foi submetida à agi- tação durante 18 h sob a temperatura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com MeCl; (150 ml) e extraída duas vezes com 10% NazCO;-solução aq. (100 ml), lavada com NaCl saturado, submetida à secagem sobre Na7;SOs, filtrada e evaporada para secagem para fornecer o composto do título na forma de uma goma incolor (9,05 gq; 98%). MS (ESI): m/z = 322,2 [MYH-Boc]*. da) 1-ter-Butil-êster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -A- (2-Cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-1,2-dicarboxílico O Exemplo 1200 460,6 g) foi dissolvido em DMA (10,0 ml) sob temperatura ambiente.
A esta solução adicio- naram-se pirazol (0,116 g; 1,2 eq.) e Cs;CO; (0,463 g; 1,2 eq.). à mistura de reação foi submetida à agitação em um forno de microondas a 140ºC durante 30 min.
Depois |
| | 170/502 disso, à mistura de reação foi refrigerada para a tempera- tura ambiente e a mistura de reação foi evaporada para secagem sob pressão reduzida. O sólido remanescente foi colocado em suspensão em CH3;Cl,; (50 ml), extraído em suces- são com 0,5 N HCl solução aq. (30 ml) e salmoura, A camada aquosa foi lavada duas vezes com CH;Cl; (100 ml), as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e sub- metidas à secagem sobre Na7;SOs, filtradas e evaporadas para secagem, Depois disso, o produto bruto foi purificado sobre bel de sílica com n-hetpano: ACOEt para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor (0,48 g; 72%). MS (EST): m/z = 370,1 [M+H-Boc]*.
e) Lítio-(28S,4R)-1-fer-butóxi-carbonil-4-(2-cloro —4-pirazol-1-il-benzenossulíonil)-pirrolidina-2-carboxilato A uma solução incolor do exemplo 120d adicionou- se (0,480 gq) em THF (2,0 ml) sob temperatura ambiente sob atmosfera inerte uma solução de hidróxido de lítio (0,051 g; 1,2 eq.) em H20 (3 ml). A solução foi submetida à agitação sob temperatura ambiente durante 18 h. durante à noite. Depois disso, forneceu-se à solução supra hidróxido de lítio adicional (0,5 eq.+ 0,2 eq.) e submeteu-se a agitação durante 5h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi então evaporada para secagem para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (0,49 g; 103%). O produto bruto foi usado sem outra purificação. MS (ESI): m/z = 456,2 [M-H-Li]”.
f) ter-Butil-éster de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-4- pirazol-1-il-benzenossulfonil)-2-(lI-ciano-ciclo-propil- carbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico O Exemplo 120e (480 mg) foi colocado em suspensão em DMF (S ml). HATU (3,0 eq), DIEA (3,0 eq) e cloridrato de l-amino-l-ciclo-propanol carbonitrila (1,5 eq) foram a- dicionados à suspensão. Depois da adição de HATU formou- | se uma suspensão de cor amarelo escuro. A mistura de rea- ção foi submetida à agitação durante 18 h sob tempera- tura ambiente. A mistura de reação foi evaporada para se- cagem e purificada subsequentemente sobre gel de sílica com n-heptano : ACOEt para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor (536 ma; 99%). MS (EST): m/z = 520,3 [MHH]* Exemplo 121 ter-Butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4-piperidin-l1- il-benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pPirrolidina-l-carboxílico AIA, x
CC * a) 1-fter-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-4-piperidin-l1-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-1,2-dicarboxílico O Exemplo 120c (500 mg) foi dissolvido em DMA (10,0 ml) sob temperatura ambiente. A esta solução adicio- naram-se piperidina (97 mg; 1,2 eg) e Cs;CO; (371 ma; 1,2 eq). A mistura de reação foi submetida à agitação no forno de microondas a 140ºC durante 30 min. A mistura de reação foi refrigerada para a temperatura ambiente. Depois disso, a mistura de reação foi evaporada para secagem, dis- solvida em CH;Cl; (50 ml), extraída em sucessão com 0,5 N HCl -solução aq. (30 ml) e salmoura. A camada aquosa foi lavada duas vezes com CH;Cl; (100 ml), as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, a camada orgânica combinada foi submetida à secagem sobre Na;SO0,, filtrada e evaporada para secagem. O produto .bruto obtido foi purificado sobre | gel de sílica com n-hetpano: ACOEt para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor (453 mg; 78%). MS (EST): m/z = 487,4 [M+H]*. b) Liítio-(28,4R) -1-ter-butóxi-carbonil-4-(2- cloro-4-piperidin-1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxilato O Exemplo 121b foi preparado a partir do exemplo 99a (450 mg) de acordo com o método descrito para o exem- plo 986 para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (460 mg; 104%). MS (EST): m/z = 402,2 [(M-H- Boc-Li]l',.
c) ter-Butil-éster de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro-4- piperidin-1-il-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico O Exemplo 121 foi preparado a partir do Exemplo 121b (460 mg) de acordo com o método descrito para o Exem- plo 98f para fornecer o composto final na forma de uma es- puma incolor (510 ma; 98%). MS (EST): m/z = 537,3 [M+H]*. Exemplo 122 ter-Butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4-(2,2,2-tri- flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil] -2- (1-ciano-ciclo- propil carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico
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MM o a) l1-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4-[2-Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-l,2-dicarboxílico O Exemplo 122a foi preparado a partir do exemplo |
120c (500 mg) em analogia aos métodos descritos para o e- xemplo 12ia utilizando-se 1,1,1-tri-flúor-isopropanol no lugar de piperidina para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor (433 mg; 71%). MS (ESI): m/z = 516,4 [MHH]*.
b) Lítio-(28S,4R) -i-ter-butóxi-carbonil-4-[2- cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxilato O Exemplo 122b foi preparado a partir do exemplo 100a (430 mg) de acordo com o método descrito para o e- xemplo 120e para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (435 mg; 103%). MS (EST): m/z = 402,2 [M- H-Boc-Li]". Cc) ter-Butil-éster de ácido (25,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-2-(1- ciano-ciclo-propil carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico O Exemplo 122 foi preparado a partir do exemplo 100b (435 mg) de acordo com o método descrito para o exem- plo 120f para fornecer o composto final na forma de uma es- puma incolor (327 mg; 67%). MS (EST): m/z = 566,3 [MHH]*. Exemplo 123 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,48S,5R) -5- (4- flúor-fenil)-2-isobutil-4-metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico Ne.
PO Fo a) Metil-éster de ácido (8) -2-( [1-(4-Flúor- fenil)-met-(E)-ilideno]-amino)-4-metil-pentanóico Dissolveu-se cloridrato de metil éster de L- e
Leucina (3.65 g) em metanol (35 ml) e adicionaram-se 4- flúor-benzaldeido (2,65 ml) e NaxCO; (4,0 g). A mistura foi submetida à agitação sob temperatura ambiente du- rante 3 dias. Depois disso, a mistura foi filtrada, e e- vaporada para secagem. O resíduo foi dissolvido em TBME. O precipitado foi removido por meio de filtragem. A solu- ção de TBME foi evaporada para secagem para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo incolor (4,66 g; 92%). MS (ESI): m/2 = 252,3 [M+H]*.
b) Metil-éster de ácido (2R,48S,5R)-5-(4-Flúor- fenil) -2-isobutil-4-metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico Dissolveram-se Taniaphos (CAS 255884-98-1; 61 mg) e acetato de cobre(1) (10 mg) em THF (2 ml) sob temperatu- ra ambiente e submeteram-se à agitação durante 30 min. Adicionou-se a solução do exemplo 101a (390 mg) e TEA (20 nl) em THF (4 ml). A mistura de reação foi refrigerada para 0ºC e adicionou-se metil-vinil-sulfona (165 mg) dis- solvida em THF (2 ml). A mistura resultante foi submeti- da à agitação sob temperatura ambiente durante seis di- as. Depois disso, a mistura foi filtrada sobre decalite e evaporadas para secagem. O material sólido resultante é purificado por meio de cromatografia instantânea (n- heptano: acetato de etila) para fornecer o composto do tí- tulo na forma de um óleo de cor amarelo claro (361 ma; 65%). MS (EST): m/z = 358,2 [M+R]*.
ec) 1-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (2R,45,5R) -5- (4-flúor-fenil) -2-isobutil-4-metanossulfonil- pirrolidina-1,2-dicarboxílico O Exemplo 123b (472 mg) foi dissolvido em aceto- nitrila (5 ml). Adicionaram-se à solução di-ter-butil- dicarbonato (365 mg) e KxCO; (432 mg). A mistura de reação foi submetida à agitação sob temperatura ambiente du- qeu rante 24 Rh.
Depois disso, adicionou-se di-ter-butil- dicarbonato (1,5 eq) adicional e a mistura foi novamente submetida à agitação durante 24 h sob temperatura ambi- ente.
Depois de um tempo de reação de 68 horas total aná- lise por LC-MS revelou a conversão completa para o composto do título.
A mistura de reação foi evaporada para secagem e purificada por meio de cromatografia instantânea (n- heptano: acetato de etila). A maior parte do material de- gradou-se novamente para o material de partida que foi usa- do sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 458,2 [MH] *. d) Lítio (2R,4S,5R)-5-(4-flúor-fenil)-2-isobutil- 4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxilato A mistura obtida a partir do exemplo 123c (120 mg) foi dissolvida em THF / água (4 ml / 0,4 ml), depois disso adicionou-se hidrato de LiOH (17 mg; 1,2 eq) à solu- ção.
A mistura foi submetida à agitação durante 23 h sob temperatura ambiente.
Adicionou-se hidrato de LiOH a- dicional (0,.2 eq) à mistura.
Depois de 3 h adicionou-se hidrato de LiOH adicional (0,2 eq) à mistura para promover a reação até à conclusão.
Depois de agitação durante 1 h sob temperatura ambiente a mistura foi evaporada para seca- gem para fornecer um sólido de cor amarela (145 mg, 123%) o qual foi usado sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 342,4 (M-A)", e) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,48,5R) -5- (4-Flúor-fenil)-2-isobutil-4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico O Exemplo 123d (145 mg) foi dissolvido em DMF (2 ml). Adicionaram-se subsequentemente à mistura clorídrato de ciclo-propil-amino acetonitrila (150 mg), DIEA (180 pl) e HATU (561 mg). A mistura de reação foi submetida à agitação durante 18 h sob temperatura ambiente.
Depois Jus disso, a mistura foi purificada por meio de HPLC de prepa- ração para fornecer o composto do título na forma de um só- lido de cor amarelo claro (45 mq; 26%). MS (ESI): m/z = 408,5 [M+H]*. Exemplo 124 ter-Butil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirro- lidina-l-carboxílico o
X F | Ã O composto do título foi preparado a partir do exemplo 120c utilizando-se os métodos descritos para os e- xemplos 120e e 120f para: fornecer o exemplo 124 na forma de um sólido incolor, MS (EST): m/z = 472,3 [M+H]*. Exemplo 125 ter-Butil-éster de ácido (2R,48S,5R) -2- (1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-S5S-(4-flúor-fenil)-2-isobutil-4- metanossulfonil-pirrolidina-l-carboxílico + : r Fº N. x A, ” | . ! O composto do título foi obtido na forma de um | 20 sub-produto durante a síntese do exemplo 123. MS (EST): m/z = 508,5 [M+H]*, Exemplo 126 |
(1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,48,5R) -4- benzenossulfonil-5-(4-flúor-fenil)-2-isobutil-pirrolidina- 2-carboxílico
ESA
E OFf" > o ã O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 123 utilizando-se fenil-vinil-sulfona em vez de me- til-vinil-sulfona na etapa 123b para fornecer o composto do título na forma de um óleo viscoso de cor amarela (36 mg, 24%). MS (EST): m/z = 470,3 [M+A]*, Exemplo 127 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-cloro-4- piperidin-l-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ro 7 Nen AS GL, O Exemplo 121 (480 mg) foi dissolvido em ácido fórmico (10 ml) e submetido à agitação sob temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura de reação foi então evaporada para metade do volume, então diluída com AcOEt (30 ml) e extraída com solução aq. A 10% de Nas;CO; (40 ml). A fase aquosa foi lavada com ACOEt (30 ml), as camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre Nas;SO., filtradas e evaporadas para seca- gem para fornecerem o composto do título na forma de um ma- terial amorfo incolor (231 mg; 59%). MS (ESI): m/z = 437,3 (M+H]*. Exemplo 128 |
178/502 | | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-4- pirazol-1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico A | ano à x
CC “o Cl =p O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos para o exemplo 127 a partir do exemplo 120 (390 mg) para fornecer um sólido amorfo incolor (236 mg; 75%) MS (EST): m/z = 420,2 [M+H]*. Exemplo 129 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil] -pirro- lidina-2-carboxílico " AX 1 = NX Os, ã A. o F%& O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos para o exemplo 127 a partir do exemplo 122 (310 mg) para fornecer um sólido amorfo incolor (220 mg; 86%) MS (ESI): m/z = 466,2 [M+H]*, Exemplo 130 ter-Butil-éster de ácido (28,4R) -4- [2-cloro-4-(3,3-di- flúor-pirrolidin-1-il) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano-ciclo- | 20 propil carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico -
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F O Exemplo 124 (100 mg) foi dissolvido em 2,0 ml de DMA sob rt . A esta solução adicionaram-se sal de 3,3- di-flúor-pirrolidina HCl 41,2 eq.; 0,037 gq) e Cs;CO;z (2,4 eq.; 0,166 gq). A mistura de reação foi submetida à agi- tação no forno de microondas sob 140ºC durante 2x30 min (até ser obtida a conversão completa do exemplo 124). A mistura de reação foi diluída com CHsCl; (20 ml) e extraída com água, solução 0,1 N aquosa de HCl e salmoura. À camada orgânica foi evaporada para secagem para fornecer uma solu- ção concentrada de DMA, A solução foi diluída para 2,5 ml DMA solução e purificada diretamente com HPLC de prepara- ção, MS (EST): m/z = 559,2 [M+H]* Cl- Isótopos; 503,2 [M+H- tBu]* Cl-Isótopos; 459,3 [M+H-Boc]' Cl-Isótopos.
Exemplo 131 Formiato (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- Acetil-4-(2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico
SAE
A CG ” Dissolveu-se o Exemplo 128 (90 mg) em CH7Cl; (2 ml), adicionaram-se Et;N (2,0 eq, 43 mg) e cloreto de ace- til (1,3 eq; 22 mg) à solução e submeteu-se a agitação | durante a noite sob temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para secagem, o material sólido remanescente foi dissolvido em DMF e purificado com HPLC de preparação para fornecer o composto do título na forma de um sal de ácido fórmico como sólido amorfo incolor (61 mg; 61%). MS (EST): m/z = 462,3 [M+H]*. Exemplo 132 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l-acetil-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico
IA x .
F So O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 131 utilizando-se o exemplo 129 (90 mg) como mate- rial de partida para fornecer 56 mg (57%) de um sólido a- morfo incolor. MS (EST): m/z = 508,2 [M+H]*. Exemplo 133 Formiato (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- acetil-4- (2-cloro-4-piperidin-l1-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico
IO Sr * O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 131 utilizando-se o exemplo 127 (100 mg) na forma ucÚÚÚÚÚÚÚ———Ú————uÚÚÚ————————— e
| 181/502 de material de partida para fornecer 82 mg (75%) de um só- lido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 479,1 [M+H]*. Exemplo 134 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-acetil-4- (2-cloro-4-fFlúor-benzenossulfonil)-pirrolidiína-2- carboxílico
ASIA NA AH SW, | x os
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 131 utilizando-se o exemplo 144 (30 mg) como mate- rial de partida para fornecer 19 ma (57%) de um sólido a- morfo incolor. MS (EST): m/z = 414,2 [M+H]*. Exemplo 135 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida (28,4R) -4- (2-Cloro-4- piperidin-1-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico =
SE y o.
CC O Exemplo 127 (70 mg) foi dissolvido em DMF (2 ml), A esta solução adicionaram-se HATU (122 mg), DIEA (41 mg) e ácido 1-(tri-flúóor-metil)-ciclo-propano-l-carboxílico (30 mg) e submeteu-se a agitação durante 18 h sob tem- peratura ambiente. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC de preparação para fornecer o composto do tí- juca ——— a tulo na forma de um sólido amorfo incolor (42 mg; 46%). MS (EST): m/z2 = 573,3 [M+H]*. Exemplo 136 Formiato (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(3,3-di-flúor-pirrolidin-1-1il)- benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico Ox OH |
RÃ bt N Ss, o g O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se o exemplo 130 (18 mg) como mate- rial de partida para fornecer 16 mg (96%) de um sólido a- morfo incolor. MS (EST): m/z = 459,3 [M+H]*. Exemplo 137 Metil-éster de ácido 4-[(28S,4R)-2- (Ciano-metil-carbamoil)- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-1- carbonil]-benzóico
S “O. h o. Sh a ON | 4 ot | É | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 118, utilizando-se metil 4-cloro-carbonil- benzoa- | to, trietil-amina e di-metil-amino piridina na última eta- pa, MS (EST): m/z = 524,3 (M+H]*. Exemplo 138 | ter-Butil-éster de ácido (2S , 4R) -4- [2-Cloro-4-(4-etil- piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-2- (1-ciano-ciclo-propil carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico XAIA,
P vo O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 130 utilizando-se o exemplo 124 (100 mg) e N-etil- piperazina (29 mg) como materiais de partida para fornecer 54 mg (45%) de um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 566,4 [M+R]*. Exemplo 139 ter-Butil-éster de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2-piperidin- 1-il-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(l1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico “4 DA. o
ADA | 15 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 130 utilizando-se o exemplo 124 (100 mg) e 1-(2- hidróxi-etil)piperidina (33 mg) como materiais de partida para fornecer 0,5 mg (0,2%) de goma de cor castanho claro. | MS (EST): m/z = 581,4 [MH+R]*. Exemplo 140 Formiato (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-Cloro-4- (d4-etil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]- | pirrolidina-2-carboxílico
A ” NM SC - “o | DD
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NANA O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se o exemplo 138 (52 mg) como mate- rial de partida para fornecer 47 mg (99%) de uma Goma de cor amarela. MS (ESI): m/z = 466,2 [M+H]". Exemplo 141 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4- (4-etil-piperazin-l1-il) -benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor- me-til-ciclo-propanecarbonil)-pirrolidina-2-carboxílico ef Ns. o À
E ” » SE, à) a O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 135 utilizando-se o exemplo 140 (37 mg) como mate- rial de partida para fornecer 6 mg (13%) de um sólido amor- fo de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 602,2 [M+H]"*. Exemplo 142 Formiato (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-Cloro-4- (d-etil-piperazin-l-il) -benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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SE d “o AT í or (Caminho alternativo para fornecer o exemplo 141) O Exemplo 145 (200 mg) foi díssolvido em DMA (4 ml), Adicionaram-se N-etil-piperazina (0,06 ml) e Cs,CÔs (0,154 gq). A mistura de reação foi submetida à agitação no forno de microondas a 140ºC durante 30 min. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC de preparação pa- ra fornecer o composto do título (101 mg, 40%) na forma de um sólido amorfo incolor como um sal de ácido fórmico. MS (ESI): m/z = 602,2 [MH], Exemplo 143 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-Cloro-4- (4-etil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-l-formil- pirrolidina-2-carboxílico o FX o | O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante à síntese do exemplo 141 para fornecer 14 mg (39%) de um sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 494,2 [M+H)*. Exemplo 144 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico REEEEESSESSSERR————————————————————— | o Gl V Ts,
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se o exemplo 124 (500 mg) como mate- rial de partida para fornecer 345 mg (88%) de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 372,2 [M+H]"*. Exemplo 145 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico f e
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ST ot. r o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 135 utilizando-se o exemplo 144 (340 mg) como mate- rial de partida para fornecer 313 mg (67%) de um sólido a- morfo de cor amarelo claro.'MS (ESI): m/z = 508,2 [MH], Exemplo 146 Formiato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)- 4- (2-Cloro-4-piperidin-l-il-benzenossulfonil)-l-formil- pirrolidina-2-carboxílico | emo a Ar
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O > O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 135 para fornecer 7 mg 18%) de um sólido amorfo incolor. MS «(ESI): S m/z = 465,3 [M+H]*. Exemplo 147 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro-4- Pirazol-1-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
RF Si o o: ! aa 7 W çQ& ==" O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 135 utilizando-se o exemplo 128 (128 mg) como mate- rial de partida para fornecer 103 mg (61%) de um sólido a- morfo incolor. MS (EST): m/z = 556,3 [M+R]*. Exemplo 148 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro-4- pirazol-l1-il-benzenossulfonil) -l-formil-pirrolidina-2- carboxílico |
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O sN O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 147 para fornecer 13 mg (10%) de um sólido amorfo incolor. MS (EST): ' m/2 = 448,2 [M+H]*, Exemplo 149 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico Da
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AP O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 135 utilizando-se o exemplo 129 (110 mg) como mate- rial de partida para fornecer 65 mg (46%) de um sólido a- morfo incolor. MS (ESI): m/z = 602,2 [M+A]*. Exemplo 150 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-1- formil-pirrolidina-2-carboxílico |
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EX « ) x. r O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 149 para fornecer 25 mg (21%) de um sólido amorfo de cor amarelo elaro, MS (ESI): m/z = 494,2 [M+H]*. Exemplo 151 Ciano-metil -amida de ácido (25,4R)-l-fenil-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico o
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F O
F a) Metil-éster de ácido (28,4R)-l-fenil-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução de metil-éster de ácido (28,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico (vide exemplo xx) (1,03 g, 1,0 eq) em di- eloro-metano seco (25 ml) adicionaram-se peneiras molecula- res recém pulverizadas (2,88 gq). Adicionou-se ácido fenil borônico (0,74 gq, 2,0 eq), seguido por trietil-amiína (0,62 9, 2,0 eq) e acetato de cobre (IT) (09,61 g, 1,1 eq). Fez- se borbulhar gás de oxigênio através da mistura de reação durante 5 min. O balão de vidro foi vedado com um septo de borracha e deixado sob uma atmosfera de oxigênio por meio de um balão. Depois de agitação sob temperatura :
pp 190/502 ambiente durante 24 h, a mistura foi filtrada e o filtra- do foi tratado com água e filtrado novamente. As fases foram separadas e a fase orgânica submetida à secagem so- bre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com gradiente de heptano/acetato de etila forneceu o composto do título na forma de um sólido de cor amarelo claro (0,23 g, 18%). MS (EST): m/z = 414,2 [M+H]*.
b) Ácido (28,4R) -1-fenil-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Colocou -se 151a (0,14 g, 1,0 eq) em suspensão em | metanol (3,4 ml) e THF (1,0 ml). Adicionou-se LiOH 1N (0,66 ml, 2,0 eq) e a reação foi submetida à agitação sob RT durante 2 h. Análise de TLC e MS revelaram que a reação estava completa. Os solventes foram evaporados é o resíduo resultante colocado em suspensão em água e acidula- do com 1N HCl aq. para pH 1, O ácido desejado foi precipi- tado e foi filtrado, e lavado com água. O composto do tí- tulo foi obtido na forma de um sólido branco (0,12 g, 94%) e usado sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/e = 400,1 [M+H]*.
c) Ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-l-fenil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Dissolveu-se 151b (0,15 g, 1,0 eq) em DMF seco (3,0 ml) sob argônio e tratou-se com di-isopropil-etil- amina (0,24 g, 5,0 eq) e HATU (0,17 q, 1,2 eq). A mistura foi submetida à agitação sob RT durante 2 h, então tra- tada com cloridrato de 2-amino-acetonitrila (0,05 g, 1,5 eq). A mistura foi submetida à agitação sob RT durante a noite, então diluída com àgua e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água é NaCl saturado, submetidas à secagem sobre sulfato | de sódio e evaporadas. Purificação por meio de cromatogra- fia instantânea em gel de sílica com um gradiente de hepta- no/acetato de etila forneceu o composto do título na forma de um sólido branco (0,03 q, 19%). MS (EST): m/z = 438,2 [MHH)*. Exemplo 152 ter-Butil-éster de ácido (28,4R) -4- [2-cloro-4-(4,4-di- flúor-piperidin-1-il) -benzenossulfonil] -2-(1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico fstea & '* O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 130 utilizando-se o exemplo 124 (400 mg) e sal de HCl] 4,4-di-flóor-piperidina (187 mg) como material de par- tida para fornecer 66 mg (14%) de um sólido amorfo de cor amarela, MS (EST): m/z = 573,4 [M+H]*, Exemplo 153 ter-Butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4-(4-tri-flúior- metil-piperidin-1-il) -benzenossulfonil]-2-(l1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico SAIA, x
O
FX O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 130 utilizando-se o exemplo 124 (400 mg) e sal de |
HCl 4-tri-flúor-metil piperidina (225 mg) como material de partida para fornecer 102 mg (20%) de um sólido amorfo de cor amarela, MS (EST): m/z = 605,3 [M+H]*. Exemplo 154 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-Cloro-4- (4-tri-flúor-metil-piperidin-1-il)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico “ .
SK foi a
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 137 utilizando-se o exemplo 153 (95 mg) como mate- rial de partida para fornecer 75 mg (95%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 505,2 [M+H]*. Exemplo 155 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- [2-Cloro-4- (4,4-di-flúor-piperidin-1-il) -benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico s + x o Ss,
FD ” O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se o exemplo 152 (62 mg) como mate- rial de partida para fornecer 36 mg (70%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 473,3 [M+H]*, a ———.——
Exemplo 156 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-tri-flúor-metil-piperidin-1-il) -benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico +
TS Ta o, O composto do título foi preparado em analogia ào exemplo 135 utilizando-se o exemplo 154 (70 mg) como mate- rial de partida para fornecer 34 mg (38%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (EST): m/2 = 641,2 [MHA)". Exemplo 157 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Clofro-4- (4, 4-di-flúor-piperidin-1-il) -benzenossulfonil]-1-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico Fix DO * O composto do títuio foi preparado em analogia ao exemplo 135 utilizando-se o exemplo 155 (35 mg) como mate- rial de partida para fornecer 9 mg (20%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (EST): m/2z = 609,3 [M+H]”. Exemplo 158 ter-Butil-éster de ácido (28S,48S)-2-(1-Ciano-ciclo-propil- o —m—
carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico Fa 2 o N
PA é x O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 124 utilizando-se l-ter-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4-Hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico como material de partida no lugar de l-ter-butil-éster 2- metil-éster de ácido (28,48) -4-hidróxi-pirrolidina-1,2- dicarboxílico para fornecer o composto do título (130 mg, 31%) na forma de um sólido branco. MS (ESI); m/z = 488,5 [M+H]*. Exemplo 159 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,48S)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O 2 o
NH O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se 6 exemplo 158 (120 mg) como mate- rial de partida para fornecer 20 mg (21%) de um sólido in- color. MS (EST): m/z = 388,2 [M+H]]. Exemplo 160 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(4-metóxi- fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-
A |
2-carboxílico
Q N . O WX.
OL O composto do título foi obtido em analogia ao k exemplo 151. Utilizou-se ácido 4-metóxi-fenil-borônico na etapa a em vez de ácido fenil-borônico, e utilizou-se clo- ridrato de l1-amino-ciclo-propil ciânico em vez de cloridra- to de 2-amino-acetonitrila na etapa c. MS (ESI): m/z = 494,2 [M+H]*. Exemplo 161 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S , 4R) -4- (2-Cloro-4- morfolin-4-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
VT o ss x &
O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 142 utilizando-se oc exemplo 145 (250 mg) como mate- rial de partida para fornecer 87 mg (31%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 575,3 [M+H]*. Exemplo 162 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-(2-Cloro-4- morfolin-4-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico == oe A ————
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O O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 161 para fornecer 17 mg (6%) de um sólido amorfo de cor amarelo cla- ro. MS (EST): m/z = 494,2 [M+H]*. Exemplo 163 Formiato (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-Cloro-4-piperazin-l-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- me-til-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
RF IX E
O [SW O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 142 utilizando-se o exemplo 145 (250 mg) como mate- rial de partida para fornecer 186 mg (66%) de um óleo de | cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 574,3 [M+H]*, Exemplo 164 Ciano-metil -amida de ácido (2S,4R)-l1-(2-Nitro-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico " - a | e AR. FP
EA N Se - k Os, +O
É a) Metil-éster de ácido (28,45S)-4-Hidróxi-l-(2- nitro-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico Uma suspensão de cloridrato de metil-éster de á- cido 28,48S)-d-hidróxi-pirrolidina-2-carboxílico (4,0 g, 1,0 eq) em acetonitrila (55 ml) foi tratada com TEA (3,8 Gr 1,36 eq) e l-cloro-2-nitro-benzeno (4,1 gr 1,05 eq). For- mou-se uma solução, seguida pela rápida formação de um pre- cipitado branco. A mistura foi submetida à agitação sob 60ºC durante 22 h, então vazada sobre HCl 1N (60 ml) e ex- traída várias vezes com éter. Os extratos orgânicos combi- nados foram submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e evaporados. Purificação por meio de cromatografia instan- tânea em gel de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila forneceu o composto do título na forma de um sóli- do branco (5,8 gq, 79%), b) Metil-éster de ácido (28,48) -4- (3-Nitro- benzenossulfonilóxi)-l-(2-nitro-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico Dissolveu-se ló42a (5,8 gq, 1,0 eq) em di-cloro- metano (60 ml) e tratou-se com cloreto de 3-nitro- benzenossulfonila (5,1 g, 1,06 eq). A mistura foi refrige- rada para 0ºC e tratada com trietil-amina (6,6 g, 3,0 eg). que foi adicionada gota a gota durante 20 min. A mistura foi submetida à agitação sob RT durante à noite, então diluída com di-cloro-metano (60 ml) e lavada com HCl 0,5 N (45 ml), carbonato de sódio saturado (60 ml) e salmoura, A fase orgânica foi submetida à secagem sobre sulfato de : | A.— "E." — ="="— Ea sódio e evaporada para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor laranja (9,2 g, 94%). O compos- to foi usado sem outra purificação. MS (ESI): m/z = 452,1 [M+A]*.
Cc) Metil-éster de ácido (28, 4R) -1- (2-Nitro- fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-2- carboxílico Colocou-se em suspensão hidreto de sódio (55% em óleo mineral, 1,3 g, 1,5 eq) em tetra-hídrofurano seco (200 ml) sob uma atmosfera de argônio., Adicionou-se 2-(tri- flúor-metil)tio fenol (5,6 dg, 1,5 eqm) gota a gota durante 10 min. A mistura foi submetida à agitação sob RT du- rante 2 h. Dissolveu-se 164b (9,0 q, 1,0 eq) em THF seco (50 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a uma mistu- ra de reação durante 10 min. A mistura de reação foi sub- metida à agitação sob 50ºC durante 2 h, depois do que surgiu uma suspensão branca. Depois de refrigeração para a RT, a mistura foi vazada sobre água (400 ml) e extraída duas vezes com acetato de etila (2 x 300 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submeti- das à secagem sobre sulfato de sódio e evaporadas. o composto do título foi obtido na forma de um sólido de cor laranja (10,2 g, 107%) e foi usado sem qualquer outra puri- ficação. MS (EST): m/z = 427,1 [M+H])*.
d) Metil-éster de ácido(2S,4R)-1-(2-Nitro-fenil)- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Dissolveu-se l64c (5,3 g, 1,0 eq) em di-cloro- metano (125 ml) e tratou-se com ácido 3-cloro-perbenzóico, o qual foi adicionado por partes durante 10 min. A mistura foi submetida à agitação sob RT durante a noite, então tratada com carbonato de sódio 1N. As fases foram separa- das e a fase aquosa extraída uma vez com di-cloro-metano.
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As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila forne- ceuo composto do título na forma de uma espuma de cor la- ranja (5,3 g, 54%). MS (EST): m/z = 459,2 [MH+H]*. e) Ácido (28, 4R) -1-(2-Nitro-fenil)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carbozílico Colocou-se em suspensão I64d (1,0 g, 1,0 eq) em etanol (50 ml) e tratou-se com LiOH 1N (4,3 ml, 2,0 eq). A mistura foi submetida à agitação sob RT durante a noite.
Depois de diluição com água e acidificação com HCl 1N para um pH 1, o ácido precipitou-se e foi filtrado, lavado com água.
O composto do título foi obtido na forma de um só- lido de cor amarela (0,83 q, 86%). MS (EST): m/z = 445,3 [M+E]*, £) Ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-1-(2-Nítro- fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico Dissolveu-se l64e (0,19 g, 1,0 em) sob argônio em DMF seco (4,0 ml) e tratou-se com di-isopropil-etil-amina (0,27 gq, 5,0 eq) e HATU (0,19 g, 1,2 eq). A mistura foi submetida à agitação sob RT durante 1 h, então tratada ' com cloridrato de amino acetonitrila (0,06 gq, 1,5 eq). De- pois de agitação sob RT durante à noite, adicionou-se água | e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila, As fases orgânicas combinadas foram lavadas três vezes com água e uma vez com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e evaporadas.
Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com um gradiente de heptano/acetato de etila forneceu o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (0,10 g, 51%). MS (E- SI): m/z = 483,3 [M+H]*. |
| O :!- ==) 22 222:“ o Ca - o!. o. . 0 PP22l.O | 200/502 Exemplo 165 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-(2-Cloro-4- pirazol-l1-il-benzenossulfonil)-1l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico E e QE x 1 ' S os; a. o e ] O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 147 para fornecer um sólido amorfo de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 556,2 [M+H]*, Exemplo 166 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l-(2-Nitro- fenil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina- 2-carboxílico & O ! Õ Í 9 Ao AX ES, osso
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Ê O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 164. A última etapa foi realizada como se segue: Uma solução de l64e (0,20 g, 1,0 eq) em THF seco (6,5 ml) foi tratada com 4-metil-morfolina (0,14 g, 3,0 eq) e refrigerada para 0ºC. Isobutil-cloro-formiato (0,074 g, 1,2 eq) foi adicionado gota a gota durante 5 min. A mistu- ra foi submetida à agitação sob 0ºC durante 1,5 h, en- tão sob RT durante 1 h. Depois de refrigeração de volta para 0ºC, adicionou-se gota à gota uma solução de cloridra- to de l-amino-ciclo-propil ciânico (0,064 g, 1,2 eq) em DMF seco (3,0 ml). A mistura foi submetida à agitação sob RT durante a noite, Depois de adição de cloreto de amônio e água, a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e evaporadas. Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com um gradiente de hepta- no/acetato de etila/ácido fórmico forneceu o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (0,051 g, 22%). | MS (ESLI): m/z = 509,1 [M+H]* Exemplo 167 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2,4- | 15 dicloro-benzenossulfonil)-1- (2-nitro-fenil)-pirrolidina-2- | carboxílico
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ER o” , o=s=0 O composto do título foi obtido em analogia aos exemplos 164 e 166, utilizando-se 2,4-di-cloro-tiofenol na etapa l164c. MS (EST); m/z = 509,1 [M+H]*. Exemplo 168 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2,4-Diclo- ro-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico |
E & o sas ao=sE=o ' S er q O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 145 utilizando-se o exemplo 15 (250 mg ) como mate- rial de partida para fornecer 36 mg (11%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 524,1 [(M+H]*!. Exemplo 169 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2,4-Di- eloro-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclobutano carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
A
EA o=s£o A a 19 e O composto do título foi preparado em analogia ào exemplo 168 utilizando-se o exemplo 15 (250 mg) e ácido 1- (tri-flúor-metil)-l1- ciclo-butano carboxílico (167 mg) como material de partida para fornecer 73 mg (21%) de um sólido de cor amarelo claro. M$ (ESI): m/z = 538,1 [M+H]*. Exemplo 170 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2,4-diclo- ro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-flúor-ciclo-propano carbo- nil) -pirrolidina-2-carboxílico
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| 203/502 e AU Ps
N | NR. | oÊ e q O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 168 utilizando-se o exemplo 15 (250 mg ) e ácido 2,2-di-flúor-ciclo-propano-l1- carbocíclico (118 mg) como material de partida para fornecer 41 mg (13%) de um sólido de cor amarelo claro, MS (ESI): m/z = 492,0 [M+H]*. Exemplo 171 ter-Butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2- (1-ciano-ciclo-propil carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico + A > . ni O composto do título foi preparado em analogia à sequência de reações do exemplo 122 utilizando-se 2,2,2- tri-flúor-etanol em vez de 1,1,1-tri-flúor-propan-2-0l como material de partida para fornecer uma espuma branca, MS (E- SI): m/z = 552,1 [M+H)”, Exemplo 172 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico | |
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É O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (56 mg) como mate- rial de partida para fornecer 11 mg (15%) de um sólido S branco. MS (EST): m/z = 588,1 [M+H]*. Exemplo 173 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R) -4- [2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico H o F.C er “4X Cr Nó en 9 so, O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 171 (86 mg) como mate- rial de partida para fornecer 56 mg (79%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 452,1 [M+H]*. Exemplo 174 ter-Butil-éster de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4-(oxi-etan-3- ilóxi) -benzenossulfonil) -2- (1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico | O. O
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| O composto do título foi preparado em analogia ao a sequência de reações do exemplo 122 utilizando-se 3- hidróxi-oxi-etano em vez de 1,1,1-tri-flúor-propan-2-ol co- mo material de partida para fornecer um material amorfo in- color. MS (EST): m/z = 526,4 IM+H)*.
Exemplo 175 : (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-metil- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico o “oh | “o xP Ff O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 21 mg (18%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 534,1 [MsH]*.
Exemplo 176 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(2,2-di-metil- propionil) -pirrolidina-2-carboxílico | | | o o xo > ºs&o x . +
F | O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (100 mg) como mate- | rial de partida para fornecer 14 mg (12%) de um material | 5 amorfo incolor. MS (EST): m/z = 536,1 [M+A]*', | Exemplo 177 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1- (2-tri-flúor- metil-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico
F FO | & ? | TT A | ºsS5, 4 | "O ao | 10 F O composto.do título foi preparado em analogia ao | exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (100 mg) como mate- | rial de partida para fornecer 53 mg (38%) de um material | amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 624,2 [MH+H]*. | 15 Exemplo 178 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -1-[1- (4- Cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil] -4- [2-cloro-4-(2,2,2- | tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico e. o =o e e?
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Y O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 54 mg (39%) de um material amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 630,1 [M+HH]*. Exemplo 179 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1-isobutiril- pirrolidina-2-carboxílico o Kid, N e oz; pp x =o
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É O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se ó exemplo 173 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 39 mg (34%) de um sólido in- color. MS (EST): m/z = 522,2 [(MHH]”. Exemplo 180 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- [O —...
(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]) -1- (3-metil- butiril)-pirrolidina-2-carboxílico AA, d
OO Ox; S&S o
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 173 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 29 mg (24%) de um sólido in- color, MS (EST): m/z = 536,1 [M+A]", Exemplo 181 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[2-Cloro-4- (oxi-etan-3-ilóxi)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico H o à lo AN
PN Os, S=o "O o 4 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 127 utilizando-se o exemplo 174 (261 mg) como mate- rial de partida para fornecer 179 mg (85%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 426,1 [M+H]*. Exemplo 182 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2-Cloro-4- |
(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1-formil- Ppiírrolidina-2-carboxílico o 4
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SÁ | F O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 175 para fornecer 33 mg (31%) de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 426,1 [M+H]*. Exemplo 183 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- | 10 (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico 7
F oÊÉ rt " = X F 38. | > “o
ALAI
F | a) 1l-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido ) (28, 4R) =4- [2-Cloro-4-((8)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil ] -pirrolidina-l,2-dicarboxílico | O Exemplo 120c (3,0 g) foi dissolvido em DMA (30 ml) sob temperatura ambiente. A esta solução adicionaram- se (5)-2,2,2-tri-flúor-isopropanol (1,2 eq.; 0,973 g) e CsxCO; (1,2 eq.; 2,78g). A mistura de reação foi submeti- -
da a agitação em um forno de microondas sob 140ºC duran- te 30 min. Depois disso, aplicou-se (S8)-2,2,2-tri-flúor- isopropanol (0,4 eq.; 0,324 g) adicional a uma mistura de reação e submeteu-se a agitação novamente em um forno de microondas sob 140ºC durante 30 min, A mistura de reação foi evaporada, o resíduo foi dissolvido em CH;Cl; (250ml), foi extraído em sucessão com aq. 0,5N HCl -solução (100 ml) e salmoura. A camada aquosa foi lavada duas vezes com CHXCl; (150 ml), lavada com salmoura, as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre NasSO,, fil- tradas e evaporadas. O resíduo foi purificado sobre gel de sílica com n-hetpano: ACOEt para fornecer 2,66 g (73%) de 183a na forma de uma goma incolor. MS (EST): m/z = 416,1 [M+H-Boc]”.
b) Metil-éster de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico O Exemplo 183a (0,5 9) foi dissolvido em CH.Cl; (5 ml), TFA (10,0 eq.; 0,74 ml) adicionou-se à solução in- color límpida. A mistura de reação foi submetida a agi- tação durante a noite sob temperatura ambiente. Formou-se uma solução límpida de cor amarelo claro. A mistura de re- ação foi diluída em CH;Cl; (20 ml), extraída com solução aquosa de Na7;CO; a 10%, à camada aquosa foi lavada duas ve- zes com CH;Cl;,, as camadas orgânicas combinadas foram lava- das com salmoura, submetidas a secagem sobre NazSO,., fil- tradas e evaporadas para fornecerem 407 mg (100%) de o composto do título na forma de um óleo viscoso incolor. MS (EST): m/2z = 416,1 [M+H]*.
€) Metil-éster de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- ((8) -2,2,2-tri-flúor-i-metil-etóxi-)-benzenossulfonil])-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico |
O Exemplo 183 b (400 mg) foi dissolvido em DNF (4,0 ml). Adicionaram-se à suspensão HATU (732 mg), DIEA (249 mg) e ácido 1-(tri-flúor-metil)ciclo-propano-l- carboxílico (178 mg); (depois da adição de HATU formou-se uma suspensão de cor amarelo claro). A mistura de reação foi submetida a agitação durante a noite sob temperatura ambiente. O solvente foi evaporado para secagem, o resíduo foi dissolvido em CH3Cl; (25 ml), foi extraído em sucessão com solução aquosa 0,5N de HCl, solução aquosa de NaCO; a 10% e salmoura. As camadas aquosas foram lavadas totalmen- te com CHCl; (100 ml), as camadas orgânicas combinadas fo- ram submetidas a secagem sobre NasSO,, filtradas e evapo- radas. O resíduo foi purificado sobre cromatografia de gel de sílica com n-heptano: AcCOEt para fornecer 219 mg (41%) do composto do título na forma de um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 552,1 [M+H)*.
d) Lítio; (28,4R) -4- [2-0loro-4-((8)-2,2,2-tri- flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor- metil -ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxilato A uma solução incolor do exemplo 183c (0,21 g) em THF (0,8 ml) adicionou-se sob temperatura ambiente sob at- mosfera inerte uma solução de hidróxido de lítio (1,9 eq.; 17 mg) em água (1,2 ml). A solução foi submetida a aygi- tação sob temperatura ambiente durante a noite. O solven- te foi removido sob pressão reduzida para fornecer 205 mg (99%) do composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 538,1 (M-H-Boc]”".
Para preparar (l-ciano-ciclo-propil)-amida de á- cido (28, 4R) -4- (2-cloro-4-( (8) -2,2,2-tri-flúor-l1-metil- etóxi-)-benzenossulfonil]-l1-(l1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico, o exemplo 183c (200 mg) foi dissolvido em DMF (2,0 ml). Adicionaram-se à solução HATU (420 mg), DIEA (143 mg) e cloridrato de 1- —«—cs«O—« nc Ô prrm»zorcrttq LL | amino-l-ciclo-propano carbonitrila. A suspensão obtida foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2 h. Depois disso, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida para secagem. O resíduo foi dissolvido em CHzCl, (25 ml), foi extraído em sucessão com aquoso 0,5 N HCl- solução aquosa de Na;CO; a 10% e salmoura. As camadas a- quosas foram lavadas com totalmente CHs;Cl; (50 ml), as ca- madas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem so- bre Na;SOs, filtradas e evaporadas, O resíduo foi purifi- cado sobre cromatografia por gel de sílica com n-heptano: ACOEt para fornecer 130 mg (59%) do composto do título na forma de um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 602,1 [M+8]*, Exemplo 184 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -4- [2-Cloro-4- (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- | (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- | carboxílico
É DE DÊ RN O
TO XY FA To O composto do título foi obtido as um produto se- cundário durante a síntese do exemplo 183 para fornecer um sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 602,1 [M+H]*. Exemplo 185 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -4- (2-tri- f£lúor-metil-benzenossulfonil)-1-(2-tri-flúor-metil- Pirimidin-4-il) -pirrolidina-2-carboxílico MA SO OOOAACNCAÀ—« A D<ARRONÔ—E k ND No, | F
AN E o FF AN a O ' Ss. de O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 186, utilizando-se 4-cloro-2-(tri-flúor-metil) pi- rimidina na etapa a. MS (ESI): m/z = 534,2 [(M+H]". Exemplo 186 e Exemplo 187 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2- triflúor-metil-benzenossulfonil) -1-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico à F, | Pr US TX.
ES OSs=o +O F = e (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -4- (2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-1- (3-tri-flúor-metil-piridin- 2-il) -pirrolidina-2-carboxílico bh
R 2d FO td ; N Ss
H N Osso , é ke a) Éster etílico de ácido (28,4R)-4-(2-Tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-piridin-2-il)- pirrolidina-2-carboxílico e éster etílico de ácido (2R,4R)- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-
AA | metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico Uma solução do composto 192e (0,20 gr, 1,0 eq) em acetonitrila (0,3 ml) foi tratada com 2-cloro-3-(tri-flúor- metil)piridina (D,72 g, 7,0 eq) e trietil-amina (0,14 gq, 2,5 eq). A mistura foi irradiada em um forno de microon- das sob 190ºC durante 1 h, então sob 200ºC durante 30 min.
O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavada com água.
A fase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato de sódio e evaporada.
Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com um gradiente de tolueno/acetato de etila forneceu éster e- | tílico de ácido (28, 4R) -4=(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-piridin-2-il)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo de cor amare- lo claro (0,048 gq, 17%) e éster etílico de ácido (2R,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico na forma de um só- lido branco (0,025 g, 8%). MS (EST): m/z = 497,0 [M+H]*. b) (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)- 4-(2-Tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(3-tri-flúor- metil-piridin-2-il)-piírrolidina-2-carboxílico e (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(3-tri-flóor-metil- piridin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico Dissolveu-se éster etílico de ácido (28,4R)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossuifonil)-1-(3-tri-flúor-metil- Ppiridin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico (0,043 gr, 1,0 eq) em etanol (2,0 ml) e tratou-se com LiOH IN (0,17 ml, 2,0 eq). A mistura foi submetida a agitação sob RT durante 4,5 h.
O solvente foi evaporado e o resíduo colocado em suspensão em água e acidificado para pH 1 com HCl IN.
O ácido precipitado foi filtrado e lávado com água, para fornecer um sólido branco (0,034 g, 84%). O sólido foi Ran dissolvido em THF seco (1,0 ml) e tratado com N-metil- morfolina (0,022 gq, 3,0 eq). A mistura foi refrigerada pa- ra 0ºC e tratada com isobutil-cloroformiato (0,012 g, 1,2 eq). A mistura foi submetida a agitação sob 0ºC duran- te 2h, no que se formou uma cor vermelha brilhante. Dis- solveu-se cloridrato de l-amino-ciclo-propil-ciânico (0,010 9, 1,2 eq) em DMF seco (1 ml) e esta solução foi então adi- cionada gota a gota, O banho de gelo removido e à reação submetida a agitação sob RT durante a noite. A mistura foi tratada com cloreto de amônio saturado e água e extra- ída duas vezes com acetato de etila, As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio. e evaporadas. Purificação por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com um gradi- ente de tolueno/acetonitrila forneceu (1-cianao-ciclo- propíl)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-piridin-2-il)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de óleo de cor amarelo claro (0,005 q, 13%) (i-siano-ciclo-propil)-amida de áci- do (2R,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri- flúor-metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico na for- ma de um sólido branco (0,004 g, 10%). MS (ESI): m/2z = 533,1 para os dois compostos [M+H]*. Exemplo 188 e Exemplo 189 (l1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2, 4-Di- cloro-benzenossulfonil)-1- (3-tri-flúor-metil-piridin-2-i1)- Pirrolidina-2-carboxílico
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| 216/502
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O o e (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-(2,4-Di- eloro-benzenossulfonil)-l-(3-tri-flúor-metil-piridin-2-i11)- pirrolidina-2-carboxílico FO sd O Sr & sto (= Os compostos dos títulos foram obtidos em analo- gia aos exemplos 164 e 166, utilizando-se 2-cloro-3-tri- flúor-metil-piridina na etapa l64a e 2,4-di-cloro-tiofenol na etapa l64c. A etapa final foi realizada como no exemplo 166, e forneceu os dois compostos, os quais puderam ser se- parados por meio de duas cromatografias instantâneas subse- quentes em gel de sílica com gradiente de di-cloro- metano/metanol e gradiente de tolueno/acetonitrila., MS (E- ST): m/z = 533,3 (M+H]* e 533,1 [M+H]*. Exemplo 190 e Exemplo 191 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-etil-piperazin-1l-il)-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor- metil-piridin-2-il)-pirrolídina-2-carboxílico NREEEENNRESS—— | o
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Q ? e (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -4- [2-Cloro-4- (4-etil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(3-tri-flúor- metil-piridin-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico
SR
Q ? Uma solução de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4- (2-cCloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flor- metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxilico (0,084 Gg, 1,0 eq) em DMA seco (1,5 ml) foi tratada com N-etil-piperazina (0,032 g, 1,7 eq) e carbonato de césio (0,09 q, 1,7 em) e submetida à agitação durante 3 dias sob RT. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. Duas Purificações por meio de cromatografia instantânea em gel de sílica com gra- diente de di-cloro-metano/metanol e di-cloró-metano isola- damente forneceu os compostos dos títulos na forma de sóli- dos brancos: (1-ciano-cicio-propil)-amida de ácido (2S,4R)- 4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-1- (3-tri-flúor-metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico (0,003 g, 3%) e (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -4-[2-Cloro-4- (4-etil-piperazin-l-il)- benzenossulfonil]-1-(3-tri-flúor-metil-piridin-2-il)- pPirrolidina-2-carboxílico (0,002 g, 2%). MS (ESI): m/2 = EEE : |
611,2 [M+H]* para os dois compostos.
(1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4-(2-Cloro- 4-flúor-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-piridin-2- il)-pirrolidina-2-carboxílico foi obtido em analogia aos exemplos 164 e 166, utilizando-se 2-cloro-4-flúor-tiofenol na etapa l64c.
Exemplo 192 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (5S-Metil-2- fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- | nil)-pirrolidina-2-carboxílico
DO
LLX DX, O=s=o +O
F
F a) 1-ter-Butil-éster 2-éster etílico de ácido (28,48) -4- hidróxi-pirrolidina-1,2-dicarboxílico A uma solução submetida à agitação de l-ter- butil-éster de ácido (28,48) -=4-hidróxi-pirrolidína-1,2- dicarboxílico (1,0 eq, 5,0 g) em acetato de etila (250 ml) adicionou-se diciclo-hexamina (2,0 eq, 8,62 ml) e a reação submetida à agitação durante 5 min período este durante o qual se formou um precipitado branco. Parte do acetato de etila foi evaporado e a pasta fluida foi deixada assentar durante 30 min, então filtrada e lavada com éter dietílico (30 ml). O filtrado foi submetido à secagem rapidamente sob alto vácuo e então novamente colocada em suspensão em DMF anídrico (50 ml). A mistura de reação foi então trata- da com etil brometo (4,0 eq, 6,46 ml) e submetida à agi- tação em um balão de vidro vedado durante 18 horas. TLC e MS revelaram que à reação estava completa, A mistura de reação foi filtrada e. lavada com acetato de etila (2 x 20
ENE |
| OO 2 NT A ARS 219/502 ml), O filtrado foi então evaporado para secagem, o resí- duo recolhido em acetato de etila (50 ml) e à camada orgã- nica lavada uma vez com água e uma vez com salmoura, sub- metida à secagem sobre sulfato de sódio, filtrada e eva- porada para fornecer um óleo incolor (4,87 q; 87%). O pro- duto bruto foi usado sem qualquer outra purificação. MS (E- SI): m/z = 204,1 [MH - Boc]*. b) 1-ter-Butil-éster 2-éster etílico de ácido (28,48) -4- (3- nitro-benzenossulfonilóxi)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico Dissolveu-se 192a (4,87 g, 1 eq) em di-cloro- metano (50 ml) e tratou-se com cloreto de 3-nitro- benzenossulfonila (5,25 g, 1,20 eq). A mistura de reação foi então refrigerada para 0ºC utilizando-se um banho de gelo e trietil-amina (7,81 ml, 3,0 eg) adicionada gota a gota durante 10 minutos. Evidenciou-se uma mudança de cor que foi de incolor para amarelo brilhante. Deixou-se então que a mistura de reação voltasse a aquecer de volta para a RT (ainda disposta no banho de gelo) e foi submetida à agitação durante a noite. Formou-se então uma solução de cor laranja escura. Análise por TLC e MS revelou que a re- ação estava completa, A mistura de reação foi diluída com di-cloro-metano adicional (50 ml), e extraída em sucessão com aq 0,5M HCl, e solução saturada de carbonato de sódio. As camadas orgânicas combinadas foram então lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio filtradas e evaporadas para fornecerem uma goma de cor castanha (8,45 g; 101%). O produto bruto foi usado sem quaiquer outra purificação. MS (EST1): m/z = 445,2 [M+R]*. e) 1-ter-butil-éster 2-éster etílico de ácido (2S,4R)-4-(2- tri-flúor-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico : Colocou-se NaH (1,24 g, 1,50 eq) em suspensão em THF seco (220 ml) sob argônio. Adicionou-se 2-tri-flúor-
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E —,-A 5 pnº) 2P''.o> n2 - ?2::22u P.22... 1 277] ? "==o-a anne en e e mn eEll,MÀ AA ra 220/7502 metiltiofenol (3,76 ml, 1,50 eq) gota a gota, sob argônio | durante 10 min, e a reação foi submetida à agitação sob RT durante 2 horas, Diluiu-se 192b (8,45 g, 1 eq) em THF (50 | ml) e a solução foi adicicnada sob argônio durante 10 min a | uma mistura de reação.
A reação foi então submetida à agitação sob 50ºC, durante 2 horas, período este durante o qual surgiu uma suspensão branca.
Análise por TLC e MS revelaram que a reação estava concluída.
Sob RT, à mistura de reação foi vazada sobre água (450 ml), e extraída com acetato de etila (2 x 350 ml). As fases orgânicas combi- nadas foram então lavadas com salmoura, submetidas à se- cagem over sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo cor de laranja (9,11 g; 114%). O produto bruto foi usado sem outra puríficação.
MS (ESI): m/z = 419,9 [M+H]*. d) 1-ter-Butil-éster 2-éster etílico de ácido (2S,4R)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-1,2- dicarboxílico Dissolveu-se 1920 (9,11 g, 1 eq) em di-cloro- metano (65 ml), ao qual foi adicionado por partes ácido m- cloro-perbenzóico (13,4 gy, 2,5 eq), durante 20 min sob RT.
A mistura de reação foi então submetida à agitação du- rante 17 horas sob RT, período de tempo este durante O qual foi formado um precipitado branco.
O precipitado foi fiíl- trado e lavado com di-cloro-metano (30 ml). O filtrado foi então diluído levemente com di-cloro-metano (30 ml) e tra- tado com carbonato de sódio saturado (50 ml). A fase aquo- sa foi então extraída três vezes com di-cloro-metano (3 x 40 ml), e as fases orgânicas combinadas submetidas à se- cagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para fornecerem um óleo de cor amarela (8,30 q). O produto bru- to foi purificado sobre gel de sílica com gradiente de n- heptano:acetato de etila para fornecer o composto do título ERNERERSE———————> | na forma de uma goma incolor (5,14 g; 52%). MS (ESI): m/z = 452,1 [M+H]*. e) Éster etílico de ácido(2S,4R) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ss Diluiív-se 192d (5,14 g, 1 eq) em di-cloro-metano (35 ml), ao qual se adicionou TFA (10,98 ml, 12,60 e£q). A reação foi então submetida à agitação sob RT durante 1,5 h.
A mistura de reação foi então evaporada para seca- gem e o resíduo recolhido em di-cloro-metano (40 ml) e ex- traído duas vezes com bicarbonato de sódio saturado (30 ml). As fases orgânicas combinadas foram então submeti- das à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evapo- radas para fornecerem um sólido branco (3,96 g; 99%). o produto bruto foi usado sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 352,2 [M+H]". £) Éster etílico de ácido (28,4R) -1- (3-oxo-butiril)-4-(2- | tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico 192e (3,0 gq, 1 eq) foi dissolvido em tolueno (70 ml), ao qual foi adicionado ter-butil-aceto-acetato (1,42 ml, 1 eq) com agitação, A mistura de reação foi submeti- da à agitação sob 100ºC durante a noite.
O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC e MS.
Quando da con- clusão, o solvente foi evaporado para fornecer um óleo de cor castanha (4,1 9). O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com gradiente de n-heptano:acetato de etila a fim de fornecer o composto do título na forma de um óleo viscoso de cor castanha (3,1 9, 84%). MS (EST): m/z = 436,1 IM+H]*. dg) Éster etílico de ácido (285,4R) -1- (3-oxo-tio-butiril)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- : carboxílico | 192f (3,1 g, 1 eg) foi diluído em tolueno (120 , | ml) sob argônio, ao qual foi adicionado reagente de Lawes- son (1,45 q, 0,5 eq) adicionou-se com agitação.
A mistura de reação foi então submetida à agitação sob 75ºC duran- te a noite.
O progresso da reação foi monitorado por meio de TLC e MS.
Quando da conclusão, o solvente foi evaporado para fornecer um óleo de cor vermelho escuro (5,0 gq). o produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com gradi- ente de n-heptano:acetato de etila para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha (2,18 q, 67%). MS (ESI): m/z = 452,0 [MHH]". h) Éster etílico de ácido (28S,4R) -1- (S-metil-2-fenil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico 192g (0,290 q, 1 eq) foi colocado em suspensão em tolueno (12 ml) sob nitrogênio, ao qual foi adicionado fe- nil- hidrazina (0,08 ml, 1,2 eq) e a mistura de reação foi submetida à agitação sob 90ºC, durante 2 horas.
A aná- lise por meio de TLC e MS revelou que a reação estava com- pleta.
A mistura de reação foi díluída em tolueno (30 ml), e extraída com aq.
O0,5N HCl e lavada uma vez com sal- moura.
As camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas pa- ra fornecer um óleo de cor castanha (0,35 q). O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com gradiente de n-heptano:acetato de etila para fornecer o composto do ti- tulo na forma de um sólido cor de laranja (0,17 q, 51%). MS (ESI): m/z = 508,2 [M+E]*. à) Ácido (28,4R) -1- (S-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Colocou-se 192h (0,17 gq, 1 eq) em suspensão em metanol (20 ml). Adicionou-se LiOH 1N (0,66 ml, 2 eq) e à reação foi submetida à agitação sob RT durante à noite.
ERES bbb |
| MM | 223/502 Análise por meio de TLC e MS revelaram que a reação estava concluída.
O metanol foi evaporado e o resíduo resultante dissolvido em água (25 11). A solução foi então acidifi- cada com 1N HCl àq.
O ácido desejado não foi plenamente | precipitado, portanto a fase aquosa foi extraída três vezes ! com acetato de etila (3 x 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas para forneceram um óleo in- | color (0,12 q; 75%). O produto bruto foi usado sem qual- quer outra purificação.
MS (EST): m/z = 480,2 [M+H]* 3) (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-(5- metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Dilviu-se 182i (0,12 gq, 1 eq.) em THF seco (5 ml) sob nitrogênio ao qual foi adicionado 4-metil-morfolina (0,08 ml, 3 eq.). Ainda sob nitrogênio, a reação foi re- frigerada para -15ºC mediante a utilização de um banho de gelo com sal.
Adicionou-se então cloroformiato de isobuti- la (0,04 ml, 1,2 eq) gota a gota durante 3 minutos e à rea- ção foi submetida à agitação sob -15ºC, durante 2 horas.
Cloridrato de l-amino-ciclo-propil-ciânico (0,035 g, 1,2 eq) foi dissolvido em DMF seco (2 ml) e esta solução foi então adicionada gota a gota, o banho de gelo removido e a reação submetida à agitação sob RT durante a noite.
O pro- gresso da reação foi monitorado por meio de TLC e MS.
Na conclusão, o solvente foi evaporado para fornecer um óleo de cor castanha (0,200 gq). O produto bruto foi purificado sobre gel de sílica com um gradiente de n-heptano:acetato de etila para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor (0,118 gq, 87%). MS (ESLI): m/z = 544,1 [M+H]*. Exemplo 193 (1-Ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1-[2- (2- NC :
eloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il] -4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | =N =
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STS são | ao >
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil-hidrazina com (2-cloro-piridin-4-il)-hidrazina na etapa h. MS (EST): m/2 = 579,1, 581,0 [M+H]*, Exemplo 194 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -1- [2-(4- Cloro-fenil)-5S-metil-2H-pirazol-3-11]-4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico ==N = ss: Nº N / e
A
SS o Rn N “são e À É = O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de feníil-hidrazina com 4-cloro-fenil-hidrazina na etapa h. MS (EST): m/z = 578,1, 580,0 [M+HH]*, Exemplo 195 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[2-(4- flúor-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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É O composto da título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil-hidrazina com 4-flúor-fenil-hidrazina na etapa h. MS (ESI): m/z = 562,2 [M+A]*. Exemplo 196 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-[5-Metil-2- (2-0x0-1,2-di-hidro-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-11]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil hidrazina com 4-hidrazino-lH-piridin-2-ona na etapa h, MS (EST): m/z = 561,2 [(M+A)”, Exemplo 197 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-1- ciclo-propano-carbonil-pirrolidina-2-carboxílico
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H W el > N | F E o O composto do título foi preparado a partir do exemplo 183a de acordo com os procedimentos descritos para | o exemplo 149 por meio dos intermediários 197a (Lítio; (28,4R) -1- ter-butóxi-carbonil-4-[2-cloro-4-((8)-2,2,2-tri- flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxilato), 197b éster ter-butílico de ácido ((28,4R)-4- [2-Cloro-4-[(S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil] -2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico) e 1970 (l-ciano-ciclo-propil)- amida de ácido ((28,4R)-4-[2-Cloro-4-((8S)-2,2,2-tri-flúor- l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil )-pirrolidina-2- carboxílico; 150 mg) para fornecer 76 mg (44%) de um sólido amorfo incolor. MS (ES1): m/z = 534,2 [M+H]*.
Exemplo 198 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4- (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- | ciclo-propano carbonil-pirrolidina-2-carboxílico L g o SA Cl N A» | Fo ! | 20 O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 197 para fornecer um sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 534,2 | o AÊ 227/5502 [M+H]*, Exemplo 199 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[2-Cloro-4- ; (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil)-1- ; 5 (1-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico A, Lo
A Cl S N F b o | O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 197 utilizande-se o exemplo 197c (150 mg) como ma- terial de partida para fornecer 101 mg (57%) de uma goma incolor. MS (ESI): m/2z = 548,2 [M+H]*. Exemplo 200 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -4- [2-Cloro-4- ((8)-2,2, 2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (1-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ps Ade er X F “O f O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante a síntese do exemplo 199 para fornecer um sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 548,2 [M+H]*. Exemplo 201 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- [2-cloro-4- (oxi-etan-3-ilóxi) -benzenossulfonil]-1- (1-tri-flúor-metil- eiclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NE o. iOOEO'ÉÁúi!l 228/5502 fot Dz, o Cr õ o fi O composto do titulo foi preparado ém analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 1821 [90 mg) como mate- rial de partida para farneser 10 mo (8%) de um sólido bran- co. ME [ESL1): m/2 = 562,2 (M+H)'. Exemplo 202 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-1-(1-(4- cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxiílico o Pos o “E
F 190 9 composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 148 utilizando-se o exemplo 43 (160 mg) como mate- rial de partida para fornecer 161 mg (75%) de um sólido branco, MS (EST): m/f = 566,2 [(M+H]*. Exemplo 203 (1-Ciano-ciclo-propil)-amiída de ácido (28,4R)-4-[2-cloro-4- (18) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (2,2-di-metil-propionil) -pirrolidina-2-carboxilico | o A ink
H W Cc! N Ox, F Ss x. CL ” . ONA
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 197 utilizando-se o exemplo 197c (150 mg) como ma- terial de partida para fornecer 63 mg (36%) de um sólido amorfo incolor. MS (ESL): m/z = 550,2 [MrH]". Exemplo 204 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-[2-cloro-4- ((8) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (2,2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico És Pr, Hx el CC X F NL ozá F o 19 F O composto do título foi obtido na forma de um produto secundário durante à síntese do exemplo 203 para fornecer um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 550,3 [M+H]*, Exemplo 205 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-tri- flúor- metil-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico e - o
AO FR ss To
É O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 43 (80 mq) como materi- al de partida para fornecer 44 mg (45%) de um sólido inco- lor, MS (EST): m/z = 524,1 [MHH]*. Exemplo 206 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -4- (2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor- propionil)-pirrolidina-2-carboxílico i NA F. FSo "O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 43 (80 mg) como materi- al de partida para fornecer 56 mg (60%) de um sólido bran- co. MS (ESI): m/z = 498,1 (M+H]"*. Exemplo 207 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(l1-metil- ciclo-propano carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil) -pirrolidina-2-carboxílico x 2 F FPPSão ao - DD |
O composto do títulie foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 43 (60 mo) como maraeri- al de partíca para fornecer 47 no (534) de um solido amor- tao, MS (EST): m/2 = 470,2 [N+8A)", Exemplo 208 Éster ter-butilico de ácido (28,4R)-2-(1-ciano-ciclo-pro- pil-carbamoil)-4-[4-12,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-fiúor- metil -benzenossulfonil]-pirrolidiína-l-carboxilico L. Hp :
F + a) A-Fidor-i2-tri-ficor-mecçil-benzenotiol Dissolveu-se cloreto de 4-flócor-2-(Gri-nfilóoers metil) bensenossulfonila (2,0 g) em dioxana (12 ml) sob uma atmosfera de N; sob temperatura ambiente. Depois disso adicionaram-se âàâgta (3,0 mil) e cloridrato de rtris>(2- carbósil-ectiljifosfina (8,73 q). A mistura de reação é saubmetida à agitação sob refluxo durante é bh, A mistu- ra de reação é refrigerada para 25ºC e díssolvida com ágoa (30 mil). O produto é extraído com CH;Cl7 (100 m1) diversas vezes. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com Z0 água e submetidas à secagem sobre NasSO.. A camada orgê- nica é filtrada e evaporada para secagem para fornecer 1127 à (85%) de um líquido incolor o qual é usado sem qual- quer outra purificação, MS (EST): m/2 = 194,9 (M-H]". b) l-ter-Butil-ésrer Z-metil-êster de ácido (29,4R)-4-(4- flúor-Z-trisflóor-metil-fenil-sulfanil)-pirrolidina-1,2- | dicarboxílico O composto do título foi preparado a partir do exemplo 120a (1,1 g) e exemplo 208a (0,6 g) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 120b para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo viscoso incolor (0,93 g; 86%), MS (EST): m/z = 332,2 [M+H]*. Cc) l1-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico O composto do título foi preparado a partir do exemplo 20868b (0,932 gq) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 120c para fornecer o composto do título na forma de um óleo viscoso de cor amarelo claro (0,958 g; 96%) . MS (EST): m/z = 456,1 [M+H]", : 15 dd) l-ter-Butil-éster 2-metil-éster de ácido (29,4R)-4-[4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil- Í benzenossulfonil]-pirrolidína-1,2-dicarboxílico | O composto do título foi preparado a partir do ' exemplo 208c (0,5 g) e 2,2,2-tri-flúor-etanol (0,132 g) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 122a para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha (0,587 gq; 99%). MS (EST): m/z = 536,1 [M+H]*. e) l1-ter-Butil-éster de ácido (28,4R) -4- [4-|2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-1,2-dicarboxílico O composto do título foi preparado a partir do exemplo 208d (0,587 g) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 122b.
O sal de lítio obtido foi tratado com CHXCla e extraído com solução aquosa de O0,1M HCl e salmou- ra.
A camada orgânica foi submetida à secagem sobre Naz2SO.. A camada orgânica foi filtrada e evaporada para secagem para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor (0,587 gg; 100%). MS (EST): m/z = 544,1
O A, 233/502 iM+NA]?, Êster terc-butiílieo de ácido (25,48) -2-(I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-d4-[4-[(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2- rri-flóer-metil-benzencoasaulfonil)-pirrolidina-l-carbozgiiico O composto final 208 à preparado a partir do e- sEMploe Z20ke (0,587 9) em analogia aos métodos desóritos pa- ra o exemplo 122 pára fornecer 0,5%94 q (84%) de om sólido amorto inceslor, MS (ESI): m/z = 586,1 [M+H)",.
Exemplo 209 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (29,4R)-4-(4-flúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil- ciclo-propano carboníl) -pirrolidína-2Z-carboxílico x
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F a) i-ter-Butril-éster de ácido (258,4R)-4-(4-Plhor-2-tri- 18º flúor-mecili-benzemossulfonil)-pirrolidina-i,2-dicarbomílico O composto do titulo foi preparado a partir do exemplo 20Bs (250 mg) em analogia aos métodos desceitos pa- ra o exemplo 208e pára fornecer 236 mq (97%) de um sólido branco, MS (EST): m/z = 342,0 [(Mif-Boc)".
b) fster ter-butilico de ácido (28,4R)-2-(l-ciâno-ciclo propil-carbamoil)i-4-(4-flóor-2otri-flóor-metil-bentenssSol- fonil) -pirrolidina-l-carbogxilico O composto do título foi preparado à partir do exemplo F0da (236 mg) em ansiogia aos métodos descritos pa- ra o exemplo 208 para fornecer 373 mg (138%) de um leo viscoso incolor. ME [ESI): m/z = 504,1 (M+HJ]".
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Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -A- (4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico O Exemplo 205c foi preparado a partir do exemplo 2095 (373 mg) em analogia aos métodos descritos para o e- xemplo 197c para fornecer 318 mg (106%) de um sólido amorfo de cós castanha. MS (ESL): m/z = 404,1 (M+H)*. (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(1-triflúor- metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxilico O exemplo final 209 foi preparado a partir do e- xemplo 209c (106 mg) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 135 para fornecer 42 mo (30%) de um sólido bran- co. MS (EST): m/z = 542,3 [M+H]"*. Exemplo 210 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2,2-di- metil-propionil)-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Se ? r osst, “v F. F * “O
É O composto do título foi preparado a partir do exemplo 209c (106 mg) em analogia aos métodos descritos pa- ra o exemplo 209 para fornecer 14 mg (11%) de um sólido in- color. MS (EST): m/z = 490,2 [M+H]*. Exemplo 211 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(1-Metil- ciclo-propano carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-
O tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico
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F a) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (2,2,2-Tri-flúor-etóxi-) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico O composto do título foi preparado à partir do exemplo 208 (389º mg) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 209c para fornecer exemplo 211a (258 mg; 80%) na forma de material amorfo de cor amarelo claro. MS (ESI) m/z = 486,2 [M+H)*, (1-Ciano-cicio-propil)-amida de ácido (28,4R)-1- (1-Metil-ciclo-propano carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico O exemplo final 211 foi preparado a partir do e- xemplo 211a (100 mg) em analogia aos métodos descritos para o exemplo 210 para fornecer 85 mg (73%) na forma de um ma- terial amorfo de cor amarelo claro, MS (EST): m/z = 568,3 (M+H]*.
Exemplo 212 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2,2-di- metil-propionil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil]-pirrolídina-2-carboxílico | :
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F O composto do título foi preparado a partir do exemplo 211a (100 mg) em analogia aos métodos descritos pa- ra o exemplo 211 para fornecer 78 maq (67%) na forma de um material amorfo de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 570,3 [M+H)", Exemplo 213 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1l-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF FF o .- > SI %, To
CS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 90 mg (72%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 490,2 [M+H]*. Exemplo 214 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-(l1-metil-ciclo-propano carbonil)-pirro- lidina-2-carboxílico | o
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CS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 83 mg (75%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 436,2 (M+H]*. Exemplo 215 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo-propano carbo- . nil]-pirrolidina-2-carboxílico Cc, " o N. o
E o Cc ' G O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se c exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 113 mg (83%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 532,1 [M+H]*. Exemplo 216 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(1-fenil-ciclo-propano carbonil)-pirro- lidina-2-carboxílico |
| ! 238/502 : o Í ó ÁR
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CS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 97 mg (76%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 498,2 [M+H]*. Exemplo 217 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2,2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2- carboxílico o o A dh
TI Os, “à =o Cc O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 72 mg (64%) de um sólido a- morfo, MS (EST): m/z = 438,2 [M+H]*. Exemplo 218 (1-Ciano-ciclo-propil)-amída de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-isobutiril-pirrolidina-2-carboxílico : / ço X
SS Ox N “à Cc
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 86 mg (79%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 424,2 [MHH]*. Exemplo 219 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (289,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-propionil)-pirroli- dina-2-carboxílico
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N | Cc : 10 O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 149 utilizando-se o exemplo 42 (100 ma) como mate- ' rial de partida para forrecer 89 mg (75%) de um sólido a- morfo de cor amarelo claro. M€ (EST): m/z = 464,1 [MH]. | | Exemplo 220 | 15 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- | benzenossulfonil)-l-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico “4 N. Ad X,
N Da O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 145 utilizando-se o exemplo 42 (100 mg) como mate- rial de partida para fornecer 83 mg (74%) de um sólido a- morfo de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 438,2 [M+H]*.
' Ms!) n AAA º! 240/502 Exemplo 221 Éster ter-butílico de ácido (25 7 4R) -4- [4-Cloro-2-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -2- (1-ciano-ciclo- propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico
AP o =0o
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FF O composto do título foi isolado na forma de um subproduto durante a síntese do exemplo 171 quando se par- tiu de l-ter-butil-êster 2-metil-éster de ácido (28,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico no lugar de l-ter-butil-éster 2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)- pirrolidína-1,2-dicarbexílico para fornecer 341 mg (25%) de espuma incolor. MS (ESI): m/z = 552,2 [M+A)*.
Exemplo 222 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2,4- dicloro-benzenossulfonil)-1-(1I-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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LO cs Cr el 1h
N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 149 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 117 mg (64%) de sólido incolor. MS (ESI): m/z = 470,1 [M+H]*., ———---n—nmn |
Exemplo 223 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [1- (4- Cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-4-(2,4-di-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 143 mg (65%) de sólido incolor. MS (ESI): m/z = 568,2 [M+H]*. Exemplo 224 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2 1 4-Di- eloro-benzenossulfonil)-1-(1-fenil-ciclo-propano carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico
TO VZ LO A
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N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 131 mg (64%) de sólido incolor. MS (EST): m/z = 532,1 [NM+R]*. Exemplo 225 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2,4-di- cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-metil-propionil)- pirrolidina-2-carboxílico O - ' |
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OA cr cr o 1
N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 99 mg (54%) de espuma incolor. MS (ESI): m/z = 472,1 [M+H]*. Exemplo 226 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2, 4-Di- cloro-benzenossulfonil) —l-isobutiril-pirrolidina-2- carboxílico a
LA a NA a N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 103 mg (58%) de sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 458,1 [MR]. Exemplo 227 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- (2,4-di- eloro-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-propionil)- pirrolidina-2-carboxílico
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N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 98 mg (51%) de espuma incolor, MS (ESI); m/z = 498,0 [M+H]*. Exemplo 228 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2, 4-Di- eloro-benzenossulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico
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N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 222 utilizando-se o exemplo 15 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para fornecer 90 ma (49%) de material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 472.1 [MHH]*, Exemplo 229 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4- [2-cloro-4-((S)- 2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico EERXR——%-—"—"— "À —— > |
| 244/502
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O L o Fo O composto do trítulo foi preparado em analogia ao exemplo 122 utilizando-se (S)-tri-flúor-isopropanol como material de partida para fornecer 74% de espuma incolor. MS (EST): m/z = 566,1 [M+H)]*, Exemplo 230 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-Cloro-4- ((8) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico o y a Os, A» F o
F O Exemplo 229 (8,1 g) foi dissolvido em ácido fórmico (40,0 mil) e submetido à agitação sob temperatura ambiente durante uma totalidade de 8,0 h. A mistura de reação foi tratada cuidadosamente com solução aq. a 10% de Naxco; fria (400 ml) até ser alcançado o pH=8. A mistura foi extraída com CH;Cl; (500 ml). A fase aquosa foi lávada completamente 4 vezes com CH;Cl;, as camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre Na3;SOa, filtradas e evaporadas para secagem para for- necerem 6,43 g (96%) de material amorfo incolor, MS (EST): m/z = 466,1 (M+H]*. Exemplo 231 Isobutil-éster de ácido 4-(5-[(258,4R)-2-(l1-Ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- N—- "À ÂÀÂ" "———
pirrolidin-l-il]-3-metil-pirazol-1-11)-2-oxo-2H-piridina-1- carboxílico o o =N no “se N = o Ns
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil-hidrazina com 4-hidrazino-lH-piridin-2-ona na etapa h. MS (EST): m/z = 661 [M+H]*, Exemplo 232 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1- [5-Metil-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-11]-4- (2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
F =N TT WANNA + o N ah Ss Ss. Oss=o
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil hidrazina com 4-tri-flúor-metil-fenil-hidrazina na etapa h. MS (EST): m/z = 612,2 [MH], Exemplo 233 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -1- [2-(3- cloro-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil hidrazina com 3-cloro-fenil-hidrazina na etapa h. MS (EST): m/z = 578,1 [M+H]*. Exemplo 234 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(5-Metil-2- tiazol-2-il-2H-pirazol-3-11) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico —=N N
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 192, por meio da substituição de fenil hidrazina com 2-hidrazino-1,3-tiazol na etapa h. MS (EST): m/z = 551,1 [MHH]*. Exemplo 235 (i-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(4- eloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-4-(2,4-dií-flúor- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico l - -
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 17 (44 mg) como materi- | al de partida para fornecer 25 mg (42%) de um sólido inco- ! | 5 lor. MS (EST): m/z = 534,1 [M+H]*. Exemplo 236 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(4- cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-a4- (2-metil-propano-1- sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico o Oo x,
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A ce Pe. o O compasto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 114 (28 mg) como mate- rial de partida para fornecer 25 mg (63%) de um sólido in- color. MS (EST): m/z = 472,1 [M+H]*. Exemplo 237 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[4-(2,2,2- Tri-flúor-etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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F AX o F —N o o he (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [4-[2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flóor-metil- benzenossulfo-nil]-pirrolidina-2-carboxílico (20 mg, 41 pmol; exemplo 211a) foi dissolvido em DMF (0,4 ml) sob uma atmosfera de N; sob temperatura ambiente.
Adicionaram-se ácido l-tri-flúor-met1l-ciclc-propano carboxílico (10 mg, 62 pumol; CAS Reg.
No. 277756-46-4), HATU (23 mg, 62 pmol) e DIEA (10 ul, 62 umol) e à mistura de reação foi submetida à agitação durante 48 h sob temperatura ambiente.
Adi- cionaram-se água gelada / salmoura 1 / 1 e iPrOAc e as ca- madas foram separadas, A camada aquosa foi extraídá uma vez mais com iPrOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura 1 / 1 e submetidas à secagem sobre Na;S0,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor amarela o qual foi purificado por meio de cromatografia de camada fina de pre- paração (gel de sílica, iPrOAc / heptano) para obter-se o composto do título (13 mg, 21 umol; 51%) na forma de sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 622,3 [M+HA]*. Exemplo 238 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4-[4-(1- metil-lH-pirazol-4-11)-2-tri-fláor-metil-benzenossulfonil]- 1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carbo-xílico EEE . - o |
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N a) Síntese de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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F F o o N do j / a Ox Po W , r N
F - Br O Exemplo 238a foi preparado em analogia ao exem- plo 145 utilizando-se o exemplo 18 (375 ma) na forma de um material de partida para fornecer 297 mg (61%) de espuma branca. MS (EST): m/z = 604,0 [M+H]*. b) Síntese de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-[4- (I-metil-lH-pirazol-4-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbo- nil)-pirro-lidina-2-carboxílico Borbulhou-se argônio durante 15 minutos através de uma mistura de 238a (0,100 g), i-metil-4-(4,4.5,5- tetrametil-1,3.2-dioxaborolan)-lH-pirazol(0,048 g, 1,4 eq.) e NazcO; (0,048 g, 2,7 eq.) em DMF (3,0 ml) e água (226 EEE z — 2 | ul). Então se adicionou o complexo cloreto de ([1,1- bis(difenil-fosfino) ferroceno])paládio (II) 1:1 com CH3xCl; (0,014 g, 0,1 eq.) e€ à mistura de cor laranja foi aquecida para a 80ºC durante 3 horas (verificação por TLC revelou reação completa), A mistura foi refrigerada para 25ºC, en- tão vazada em uma mistura de uma solução aquosa a 5% de NaHCO; /gelo e extraída com EtOAC (3x 50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água e salmoura, submetidas à Secagem sobre Na;SO,, filtradas e evaporadas. O material bruto foi absorvido em Si-amina gel de sílica e puríficado uma vez por meio de cromatografia instantânea (20 g Si- amina CH,Cl;/EtOAc). Depois disso, à mistura obtida foi purificada com HPLC de preparação quiral para fornecer 17 mg (17%) de um material amorfo incolor. MS (ESI): m/2z = 604,2 (M+H)*. Exemplo 239 (1-Ciano-ciclo-propil)-amiída de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-fFlúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1-(3,4-diclo- ro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico 1 e < : a “ so Dissolveu-se o Exemplo 173 (75 ma) em acetonitri- la (1 ml). A esta solução adicionaram-se (2-(7-aza-lH- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urônio hexaflúor- fosfato) (126 mg), di-isopropil-etil-amina (44 mg) e ácido 1-(3,4-di-cloro-fenil)ciclo-propano carboxílico (46 mg) e submeteu-se a agitação durante 24 h sob temperatura am- biente. A mistura de reação foi purificada por meio de
RR | cromatografia em gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de um semi-sólido incolor (79 mo; 68%). MS (ESI): m/z = 664,1 [M-R]". Exemplo 240 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1-(1-fenil- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico e FF N e NAS - do N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- fenil-l-ciclo-propano carboxílico para fornecer 53 mg (53%) de semi-sólido incolor. MS (EST): m/z = 696,12 [M+H]", Exemplo 241 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- [2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(2,2-di-flúor- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF o E é STR
F A NY o O composto do títule foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 2,2-di-flúor-ciclo-propano carboxílico para fornecer 59 mg (59%) de semi-sólido incolor. MS (EST): m/z = 554,0 [M-H]" Exemplo 242 OEA dao
| Éster ter-butílico de ácido (1-[(28S;4R) -4- [2-cloro-4- | (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] —2- (1-ciano- | ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carbonil]-ciclo- propill-carbâmico
A o mo Y Vs E é SR
F ; Ox | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1[(ter-butóxi-carbonil) amino] ciclo-propano carboxílico para fornecer 30 ma (27%) de sólido branco. MS (ESLI): m/z = 657,1 [M+Na]*. Exemplo 243 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4d- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-ciano- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
OS o. so A SA. X . o O X O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- ciano-ciclo-propano carboxílico para fornecer 55 mg (58%) de um semi-sólido incolor. MS (ESLI): m/2 = 662,1 [M+Na]”. Exemplo 244 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2- (4- cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-
RR | benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico | o o Lx. e AX
F AS DR O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 4- eloro-fenil acético para fornecer 100 mg (quant.) de um lí- quido incolor. MS (EST): m/z = 604,1 [M+H]*. Exemplo 245 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4-[4-(2- Cloro-piridin-4-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2- carboxílico
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F F 4 Cc O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 238 utilizando-se o exemplo 238a) (100 mag) como ma- terial de partida para fornecer 53 mg (50%) de material a- morfo incolor. MS (ESL): m/z = 634,1 [M+H]*. Exemplo 246 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1-(2-fenil- eiclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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DA ETR F AS 4 XY o O Exemplo 173 (75 mg) foi dissolvido em acetoni- trila (1 ml). A esta solução adicionaram-se (2-(7-aza-lH- benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urônio hexaflúor- fosfato) (126 mg), di-isopropil-etil-amína (44 mg) e ácido trans-2-fenil-l-ciclo-propano carboxílico (32 mg) e subme- teu-se à agitação durante 24 h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatogra- fia em gel de sílica para fornecer uma mistura de diastere- oisômeros. Esta mistura foi ainda purificada utilizando-se HPLC quiral de preparação (fase estacionária NR de reprosil | quiral; solvente: etanol/heptano 3:7) para fornecer o com- posto do título na forma de o primeiro a ser eluído; sólido branco (21 mg; 28%). MS (ESI): m/z = 596,1 [M+*H]*+.
Exemplo 247 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- [2-Cloro-4- (2,2,2-tri-fláúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-piridin-4- il-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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F AO N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 246 para fornecer o composto do título na forma do segundo à ser eluído; sólido branco (24 mg; 32%). MS (ESI): | | m/z2 = 596,1 [M+H]+. Exemplo 248 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4- (2- metil-piridin-4-i1l) —2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil] =l=- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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NE O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 238 utilizando-se o exemplo 238a) (100 mg) como ma- terial de partida para fornecer 46 mg (45%) de material a- morfo incolor. MS (EST): m/z = 615,1 [M+H]*. Exemplo 249 (1-Ciano-cicio-propil)-amida de ácido (28 , 4R) -1- (1-Metil- ciclo-propano carbonil)-4-[4- (1-metil-lH-pirazol-4-il1)-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico
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F fd nº | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 238 utilizando-se (1I-ciano-ciclo-propil)-amida de ERES ESSSC—————————— |
| 256/5002 ácido (28,4R)-4- (4-Bromo-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) —1-(l1-metil-ciclo-propano carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 270, 120 mg) como mate- rial de partida para fornecer 111 maq (92%) do sólido de cor castanho claro. MS (EST): m/z = 550,2 [M+H]*. Exemplo 250 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4-(2- metil-piridin-4-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidiína-2- carboxílico
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ADIA X O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (piridina-4-il)ciclo-propano carboxílico para fornecer 114 mg (99%) de uma espuma cor de laranja. MS (EST): m/2 = 597,1.1 [MHA)*, Exemplo 251 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(2,2-di-flúor- 2-fenil-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico Í à
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Z Mo A SK dão N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido
ERES |
2,2-di-flúor-2-fenil-acético para fornecer 86 mg (86%) de espuma branca. MS (ESL): m/z = 623,1 [M+Na]". Exemplo 252 | 4-Cloro-fenil éster de ácido (2S8,4R) -4- [2-Cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano-ciclo- propil-carbamoil) -pirrolidina-l-carboxílico | a | | o. O | Mo A Ih & O Exemplo 173 (75 mg) foi dissolvido em acetoni- trila (1 ml). A esta solução, adicionaram-se 4-cloro-fenil cloro-carbonato (39 mg) e di-isopropil-etil-amina (44 mg) e submeteu-se a agitação durante 6 h sob temperatura am- | biente. A mistura de reação foi purificada por meio de | cromatografia em gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de uma goma incolor (86 mg; 84%). | 15 MS (EST): m/z = 623,1 [M+NH,]”. Exemplo 253 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-[5-metil-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)- 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Ss
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SO F O ns Oo. HH S£ôN o O) a) Metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico EEE. . 2 |
A uma solução gelada de l-ter-butil-éster 2- metil-éster de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-1l,2-dicarboxílico (2,97 q, 7 mmol; exemplo 14) em di-cloro-metano (25 ml) adicionou-se ácido tri-flúor- acético (2,82 ml, 37 mmol) sob uma atmosfera de argônio.
A mistura de reação foi submetida à agitação durante 14 h sob temperatura ambiente.
O solvente foi removido sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em iProOAc (200 ml) e refrigerada para 0ºC.
Solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 ml) foi adicionada cuidadosamente e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com iPrOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada e salmoura e submetidas à secagem sobre sulfato de sódio.
O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,8 g, 7 mmol; 81%) na forma de um óleo vermelho que era suficientemente puro para ser usado na etapa seguinte.
MS (EST): m/z = 304,1 [M+H]*. b) Metil-éster de . ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir metil-éster de ácido (289,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com ter- butil aceto-acetato para fornecer o composto do título na forma de um sólido amarelo. e) Metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 g, fez-se reagir metil-éster de ácido (28S,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico com reagente de Lawesson para fornecer o com- RR —————————————————————————————————oâÍi | posto do título na forma de um sólido vermelho.
MS (ESI);: m/z = 404,1 [M+H]*, d) Metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)- 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxiílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R) -4- (2- cloro-benzenossulfonil)-i-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidiína-2- carboxílico com 4-(tri-flúor-metil)fenil-hidrazina (TAS Reg.
No. 368-90-1) para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 528,2 [M+H]*, e) Ácido (28, 4R) -4- (2-clore-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)-ZH-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Dissolveu-se metil-éster de ácido (28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-1l-[5-metil-2-(4-tri-flóor-metil- fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico (27 mg, 51 umol) em THF (0,2 ml). Adicionou-se uma solução de mo- no-hidrato de hidróxido de lítio (3 maq, 72 umol) em água (0,2 ml) e a mistura foi submetida à agitação sob tempe- ratura ambiente durante 14 h.
Adicionaram-se água gelada / solução de 0,1 N aquoso HCl 1/1 e iPrOAc e as camadas Fo- ram separadas.
A camada aquosa foi extraída uma vez mais com iPrOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura 1 / 1 e submetidas à secagem sobre Na;SO.. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (26 mg, 51 umol; quant.) na forma de um óleo de cor amarela o qual foi usado na eta- pa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 514,3 [M+H)*, f) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2- eloro-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(4-tri-flóor-metil- | fenil) -2H-pirazol-3-il])-pirrolidina-2-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1l1-[(5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)- 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de i-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- 77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor. MS (ESI): m/z = 578,1 [M+H]*. Exemplo 254 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (2-cloro-piridin-4-1il)-S-metil-2H- pirazol-3-il] -pirrolidina-2-carboxílico - Ss
TD JF No N 2 x
ST NS o e) a) Metil-éster de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4-(2- | cloro-benzenossulfonil)-l1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- | 20 carboxílico (exemplo 253 c): com (2-cloro-piridin-4-il)- hidrazina (CAS Reg. No. T7OO811-29-6) para fornecer o com- posto do título na forma de sólido incolor. NS (ESI): m/z = 495,1 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfoni1)-1-[2-(2- cloro-piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo la ã DC t———
253e, saponificou-se metil-éster de ácido (28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-11)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico na presen- ça de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 481,0 [MHH]*. Cc) (1I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2- Cloro-benzenossulfoni1l1)-1-[2-(2-eloro-piridin-4-1i1)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento desorito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (25,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (2-cloro-piridin-4-11)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-Z-carboxílico com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77- 4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor. MS (ESI): m/z = 545,2 [M+H]*, Exemplo 255 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(1,5-di- metil-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico
XY rs
N SN . H "*N F
TO a) Metil-éster de ácido (28,4R)-1-(1,5-Di-metil-lH-pirazol- 3-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-ox0o- o — e tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 q) com metil- hidrazina (CAS Reg. No. 60-34-4) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/2 = 432,1 (M+HH)*, b) Ácido (28,4R)-1-(1,5-di-metil-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253e, metil-éster de ácido (28, 4R) -1- (1, 5-di-metil-lH- pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 418,2 [M+H]”.
Cc) (l1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(1,5-Di- metil-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28, 4R) -1- (1, 5-di-metil-lH- pirazol-3-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-aâamino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 482,2 [M+H]*.
Exemplo 256 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-Ciclo- propil-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico | mm ED
F E à
F
PR O Exemplo 238a) (56 mg) foi dissolvido em tolueno (2,0 ml) e água (0,1 ml) em um tubo vedado. Argônio foi introduzido durante 15 minutos. Adicionaram-se triciclo- hexil-fosfina(0,15 eq.), fosfato de potássio tribásico (3,5 eq.) e acetato de paládio(II) (0,1 eq.) à solução sob uma corrente de argônio. A mistura foi submetida à agitação sob 100ºC durante 4 h, então sob 25ºC durante à noite. A análise por LC-MS revelou reorganização completa do materi- al de partida. A mistura de reação foi dissolvida com AcçO- Et (10 ml) e extraída com H;O (2 x 5 ml), As camadas aquo- sas foram lavadas com AcCOEt,, as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem so- bre NarSO,, removidas por filtragem e evapoóradas pará seca- gem. A mistura de reação foi purificada com cromatografia instantânea (4 g SiO», gradiente n-heptano 15% ->n- heptano/EtOAc 1:4 dentro de 45 min) para fornecer 32 mg (68%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 564,2 [M+R]*. Exemplo 257 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-l1-(l1-Metil- eiclo-propano-carbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4-il)-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico | | o A :|== 2F RÃ 264/502 o SN + fo) o
F F
F 7X =N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 249 utilizando-se (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (4-Bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-l-(l-metil-cielo-propano-carbonil)-pirrelidina-2- carbo-xílico (exemplo 270, 100 mg) como material de partida para fornecer 84 mg (82%) de uma espuma de cor castanho claro. MS (ESI): m/z = 5€1,2 [(M+H]", Exemplo 258 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (285,4R) -4- [4-(2- Cloro-pirídin-4-11) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1- (1-metil -ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico ox = SO , o
F F
F / No =N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 249 utilizando-se (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-1-(l1-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 270, 100 mg) como material de partida para fornecer 64 mg (60%) de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 581,2 [M+H]*. Exemplo 259 Jo O ———€—€€€€€€€€—€«—«—C€€—€Ô————— AA Me
: 268/502 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (289,4R)-4-(2',4'-di- flúor-3-tri-flúor-metil-bifenil-4á-sulfonil)-l-(1-metil- eiclo-propano carbonil)-pirrolidína-2-carboxílico ox E
RO são oÊ
F F CS F O
F E O composto do título foi preparado em analogia ao ! exemplo 24% utilizando-se (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ' ácido. (28,4R) -4- (A4-Bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-1-(lI-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 270, 100 mg) como material de partida para fornecer 90 mg (85%) de uma espuma de cor castanho claro. MS (EST): m/z = 582,2 [(MHH]*. Exemplo 260 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- [4-(4- Metil-piperazin-1-i1)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- 1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
T o.
F o. j “E W So N Ox
N E | X o / O Exemplo 238a) (70 ma) foi dissolvido em ACN (2 ml). Adicionaram-se l-metil-piperazina (0,02 ml, 1,4 eq.) o e——
e base de Hunig (0,05 ml, 2 eq.) à solução a 25ºC. A mis- tura foi submetida à agitação durante a noite, Analise de LC/MS não revelou qualquer reação. Por isso, adicionou- se l-metil -piíperazina adicional (0,5 eq.) a uma mistura de reação e a mistura foi submetida à agitação sob 55ºC durante 24 h, Uma vez que a reação ainda não estava com- pleta adicionou-se l-metil-piperazina (0,2 eq.) adicional à solução e submeteu-se a agitação sob 80ºC durante 24 h.
A mistura de reação foi refrigerada para 25ºC e purificada com HPLC de preparação para fornecer 17 mg (20%) de um ma- terial amorfo incolor. MS (EST): m/z = 622,4 [M+H]*, Exemplo 261 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- benzenossul-fonil-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)- 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico
F NZ DX F C TFT NA
0.50 q
O a) l-ter-Butil-éster de ácido 2-metil éster (2S,4R)-d- benzenossulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico De acordo com o procedimento geral C, l-ter- butil-éster 2-metil-êster de ácido (2S8,4R) -4-feni1- sulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico (Kyle, Donald James; Hiner, Roger Neal PCT Int. Appl. (1992), WO 9218155 Al) foi oxidado com ácido m-cloro-perbenzóico para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (E- SI): m/2 = 370,1 [(M+H]”, b) Metil-éster de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carbozgílico |
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253a, tratou-se l-ter-butil-éster Z2-metil-éster de ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-pirroliídina-1,2-dicarboxílico com ácido tri-flúor-acético em di-cloro-metano para forne- cerco composto do título na forma de um óleo de cor amare- la.
MS (EST): m/z = 270,2 (M+H]*. c) Metil-éster de ácido (289,4R)-4-benzenossulfonil-1-(3- oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 £, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico com ter-butil acetoacetato para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. d) Metil-éster de ácido (28,4R)-4-benzenossulfonil-1-(3- oxmo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 q, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil1-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxgílico com reagente de Lawesson para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor vermelha. e) Metil-éster de ácido (28,4R)-4-benzenossulfonil-1-[5- metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil-l1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxilico com 4-(tri-flúor-metil)fenil-hidrazina (CAS Reg.
No. 368-90-1) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (EST): m/z = 394,1 [M+H]*. £f) Ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-1-[5-metiíl-2-14-tri- flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (2S,4R)-4-benzenossulfonil-1- [5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 480,1 [M+H]*. gq) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- Benzenossulfonil-l-[S-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-píirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir cloridrato de ácido (28, 4R) -4- benzenossulfonil-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico com l-amino-cíclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): m/z = 544,2 (M+H)*. Exemplo 262 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- benzenossulfonil-1-[2- (2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Cl N= S Srs O. H *N
O a) Metil-éster de ácido(2S,4R) -4-benzenossulfonil-1-(2-(2- cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4- benzenossulfonil-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 261 d) com (2-cloro-piridin-4-il)- hidrazina (CAS Reg.
No. 700811-29-6) para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (EST): m/z = 461,3 [M+R]”*. b) Ácido (2S,4R) -4-benzenossulfonil-1-[2-(2-cloro-pirídin- 4-1il) =5-metil1-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-4-benzenossulfonil-1- [2- (2-cloro-piridin-4-il)-5S-metil-2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (EST): m/z = 447,2 [M+K]*. Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- benzenossulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-il)-5S-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28, 4R) -4-benzenossulfonil-1-[2- (Z-cloro-piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-il]- Pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amareia.
MS (EST): m/z = 511,2 [M+A]*. Exemplo 263 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2',4'-Di- flúor-3-tri-flúor-metil-bifenil-4-sulfonil)-l-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico |
IE O; ; oF
E SL x “o N
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É O composto do título foi preparado em analogia ao exêmplo 238 utilizando-se ce exemplo 238a) (100 mg) como ma- terial de partida para fornecer92 mg (87%) de espuma inco- lor., MS (ESI): m/z = 636,2 [M+H]*. Exemplo 264 Éster ter-butílico de ácido (4-(2-[(2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2- (1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidin-1-i1] -2-oxo-etil)-ciclo- hexiíl)-carbâmico o uh K
S E. el n AL
OIE o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido trans-4-ter-butóxi-carbonil- amino-ciclo-hexil-acético para fornecer 107 mg (33%) de espuma branca. MS (ESLI): m/z = 691,1 [M+H]*. Exemplo 265 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[2-(4- Amino-ciclo-hexil)-acetil]-4- [2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor- í fones ds — |
| 271/502 etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico bs o. FF N. e PARA o” A O Exemplo 264 (87 mg) foi dissolvido em ácido fórmico (0,4 ml) e submetido à agitação durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi dividida entre água gelada e di-cloro-metano. O pH foi ajustado pa- ra 10 por meio de adição de carbonato de sódio sólido. A Camada aquosa foi extraída com di-cloro-metano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentra- das para secagem e purificadas por meio de cromatografia em gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de uma goma incolor (74 mg; 96%). MS (EST): m/z = 591,3 [M+H]*, Exemplo 266 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[2- (2- Cloro-piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-1l1]-4-(4-flúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico fo) Ss
DX No de ê STS, F o
TO k a) Metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
| 253 a, tratou-se l-ter-butil-éster 2-metil-éster de ácido | (28,4R) -4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l1,2-dicarboxílico (exemplo 208 c) com ácido tri-flúor-acético em di-cloro-metano para fornecer o com- posto do titulo na forma de um óleo de cor amarela.
MS (E- SI): m/z = 356,1 [MsH]*. b) Metiíl-éster de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flóor- met il-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico com ter-butil-aceto acetato para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela.
MS (ESI): m/z = 440,2 [M+B]*, Cc) Metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-l-(3-oxo-tLiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 g, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo- butiril)-pirrolidina-2-carboxílico reagente de com Lawesson para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. d) Metil-éster de ácido (28,4R) -1- [2- (2-cloro-piridin-4- il) -5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (2S,4R)-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metili-benzenossulfonil)-1-(3-oxo- tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico com (2-cloro-piridin- 4-il)-hidrazina (CAS Reg.
No. 700811-29-6) para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor.
MS (EST): |
| A "21 00A É“ 0 AA )A"6??).S Ê"P A ii 2l> a "..s . 273/502 m/2z = 547,2 [(M+HJ*. e) (28,4R) -1-[2- (2-Cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol- 3-11]-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico s Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-1-[2=(2-cloro-piridin- 4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-flúor-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi sapo- nificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (ESI1): m/z = 533,1 [M+H]”", f) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida (28, 4R) -1- [2- (2-Cloro- piridin-4-11) -S-metil-2H-pirazol-3-il])-4-(4-flúor-2-tri- £lúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-1-[(2-(2-cloro-piridin-4- 11) -S-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(4-flúor-2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946- 77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 597,2 [M+H]*. Exemplo 267 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l1-[5-metil-2-(4-tri- flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico |
S O: FO o EK os N
F
F a) Metil-éster de ácido (28S,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-l-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil- fenil) -2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tio- butiril)-pirrolidina-2Z-carboxílico (exemplo 266 c) com 4- (tri-flúor-metil)fenil-nidrazina (CAS Reg. No. 368-90-1) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): m/z = 580,3 [M+H]*. b) Ácido (28,4R)-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3- il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido(28,4R)-4-(4-flúor-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil- fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico foi sapo- nificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z2 = 566,1 [M+H]'. Ee) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-[5S-metil-2-(4- tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (2S,4R)-4-(4-flúor-2-tri-flúor- quer metil-benzenossulfonil)-l1-[5-metil-2-(4-tri-flóor-metil- fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico com clo- ridrato de 1-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer O composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 630,2 [MHH]*. Exemplo 268 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2- isopropil-5S-metil-2H-pirazol-3-1il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ss
YY
N À A F N Se F Fo H > o a) Metil-éster de ácido (28,4R)-l1-(2-isopropil-S-metil-2H- pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-oxo- tio-butiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 gq) com cloridrato de isopropil-hidrazina (CAS Reg. No. 16726-41-3) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): m/z = 460,3 [M+H]". b) Ácido (28,4R)-1-(2-Isopropil-5S-metil-2H-pirazol-3-il)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Pm analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-1-(2-isopropil-5-metil- 2H-pirazol-3-11)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- quo o pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 446,3 (M+H]*.
co) Ácido (1-ciano-ciclo-propil)-amida (28,4R) -1- (2- isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzencossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (2S,4R)-1-(2-isopropil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)-pirro- lidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 510,2 [M+H]*.
Exemplo 269 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[5-Metil-2- (2,2,2-tri-flúor-etil)-2H-pirazol-3-i11]-4- (2-tri-flúor- metil -benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico FF N= e
F PN
FS e.
a) Metil-éster de ácido (28S,4R)-l1-[5-Metil-2-(2,2,2-tri- flúor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-0x0- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirroli- dina-2-carboxílico (exemplo 192 g) com 2,2,2-tri-flúor- etil-hidrazina (CAS Reg. No. 5042-30-8) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS |
(EST): m/z = 500,2 [M+H]", b) Ácido (28, 4R) -1-[5-metil-2-(2,2,2-tri-flúor-etil)-2H- pirazol-3-11]-4-(2-tri-fiúor-metil-benzenossulfonil)- pDirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-1-[5-metil-2-(2,2,2- tri-flúor-etil)-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2Z-carboxílico foi saponífica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 486,2 (M+H]*. c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l1-[5- Metil-2-(2,2,2-tri-flúor-etil)-2H-pirazol-3-i1l1])-4-(2-tri- flúor-me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28S,4R)-l1-[5-metil-2-(2,2,2-tri- flúor-etil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cioridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- 77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 550,1 [(M+A]*, Exemplo 270 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(4-Bromo-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(l1-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NS ão 250
F F Br |
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 238a) para fornecer 1230 mg (76%) de uma espuma | branca. MS (ESI): m/z = 548,0 [M+H]*'. Exemplo 271 | 5 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-ciclo- propil-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(1-metil- eiclo-propano-carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
NS RÁ . o
F F
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 256 para fornecer 13 mg (23%) de uma cera incolor. MS (ESI): m/z = 510,2 [M+H]*. Exemplo 272 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-l-(l-Metil- | | ciclo-propano-carbonil)-4-[4- (4-metil-piperazin-1-11)-2- | 15 tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico | os + | 2o
É : F f
Q | N | XY | O composto do título foi preparado em analogia ao ' exemplo 260 para fornecer 32 mg (31%) de um sólido de cor vermelho claro. MS (EST): m/z = 568,4 [M+R]*. | 20 Exemplo 273 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [1- (4- |
Bromo-fenil)-ciclo-propano carbonil] -4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Br £ E. ei Al "
ORA = ' 5 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (1.0 gq) e ácido 1- | (4-bromo-fenil)ciclo-propano carboxiílico para fornecer. 1,24 | g (83%) de espuma branca. MS (ESI): m/z = 676,0 [M+H]*, Exemplo 274 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2- (4- acetil-amino-ciclo-hexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri- ' flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Ps > Mo A EX ão O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 252 utilizando-se o exemplo 265 (41 mg) e cloreto de acetila para fornecer 34 tng (77%) de sólido branco. MS (EST): m/z = 633,0 [MsH]*, Exemplo 275 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida (28,4R) -1- [2,2-Bis- (d4-cloro- fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)- | benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico | bs l Prá o Ne FF EC o k " | DOE A, e | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (200 mg) e ácido bis-(4-cloro-fenil)-acético para fornecer 264 mg (84%) de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 716,10 (M+H]*. Exemplo 276 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(5-Metiíl-2- m-tolil-2H-pirazol-3-1il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico N= No 7 NS k an H N
DÓ F. o Fº F *
O a) Metil-éster de ácido (25,4R)-1-(5-metil-2-m-tolil-2H- pirazol-3-il) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-oxo- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) com cloridrato de 3-metil-fenil-hidrazina (CAS Reg. No. 637-04-7) para forne- cer o composto do título na forma de um sólido de cor ama- rela. MS (EST): m/2z = 508,1 [M+H]*, b) Ácido (28,4R)-l-l5-Metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4- | tio == é
| | 281/502 | í | (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- | carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-1-(S-metil-2-m-tolil- 2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenessulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 494,1 [M+H]*, -) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(5- Metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-11) -4- (2-tri-flúóor-metil- benzenossul-fonil)-pirrolidina-2-carbogílico Em analogia ào procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-l-(5-metil-2-m-tolil-2H- pirazol-3-i11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenóssulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitriíla (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença , de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 558,2 [(M+H]*, Exemplo 277 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -1- [1-(4- carbamoil-fenil)-ciclo-propano-carbonil] -4- [2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Os NH,
S o 2%. e! SIS o O Exemplo 273 (200 mg), hexacarbonila de molibdê- nio (209 mg), catalisador de Hermann (36 mg), tetra-flúor-
RC | borato de tri-ter-butil-fosfônio (23 mg), cloridrato de hi- | droxilamina (220 mg), 1,8-diazabiciclo[5S.4.0])undec-7-eno (0,235 ml) e di-isopropil-etil-amina (365 mg) foram coloca- dos em suspensão em dioxana (4 ml). A mistura de reação foi irradiada em reator de microondas sob 120ºC durante 20 min. àA mistura de reação foi então filtrada sobre chumaço de decapiíte.
O chumaço foi lavado com di-cloro-metano, a- cetato de etila.
A mistura bruta foi concentrada para se- cagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sí- lica para fornecer o composto do título na forma de uma go- ma incolor (42 mg; 21%), MS (EST): m/z = 638,1 [M+H]*. Exemplo 278 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R) -1-[1-(4- Cloro-fenil)-ciclo-butano carbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina-2- carboxílico ç & o *S e Sr O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (4-cloro-fenil)-l-ciclo-butano carboxílico para se fornece- rem 7B mo (73%) de uma cera branca.
MS (ESLI): m/z = 644,10 [M+H]*. Exemplo 279 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2-(4- Cloro-fenil)-2-metil-propionil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico o | a L, *. FP Se OLA, O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 4- cloro-di-metil-fenil acético para se fornecerem 51 mg (49%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 632,10 [M+H]*. Exemplo 280 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,45)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1- (1-tri-flúor- metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico F. F E e CIÃ o i AO EV O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- tri-flúor-metil-ciclo-propano carboxílico para se fornece- rem 50 mg (503%) de um óleo cor de rosa. MS (EST): m/z = 605,1 [MINHA]. Exemplo 281 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-tri-flúor-metóxi-fenil)-ciclo- pro-pano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico
F O 1x. ei on ES
S AZ | [nt = 0 2: : E |
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para fornecer 78 mo (47%) de material amorfo incolor. S& MS (EST): m/z = 582,2 [M+HH]*. Exemplo 282 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]- pirrolidina-2-carboxílico + er N. À Xs
SS & i O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para fornecer 24 mg (16%) de material amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 534,1 [M+H]*. Exemplo 283 ,; (L-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo-butano carbo- nil]-pirrolidina-2-carboxílico + er N. À A. el a RS S&S O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para fornecer92 mg (60%) de um material amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 546,2 | Dentes ndoeeemmo erre o |
[M+H]*. Exemplo 284 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(3,4-di-cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolídina-2-carboxílico
SC cr . À A“ TX. e ss &º O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para fornecer57 mg (36%) de um material amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 568,2 (M+H]*, Exemplo 285 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-cloro- | benzenossulfonil)-1-(1-piridin-4-il-ciclo-propano carbo- nil)-pirrolidína-2-carboxílico
SC No ON À A“.
O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 33 mg (23%) de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 499,2 [M+H]*. Exemplo 286 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-(5-Metil- lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- | pirro-lidina-2-carboxílico
N W
N À N a) Metil-éster de ácido (28S8,4R)-l-(5-metil-lH-pirazol-3- il) -4-(2-tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-oxo- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) com mono-hidrato de hidrazina (CAS Reg. No. 7803-57-8) para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor amarela.
b) Ácido (28,4R) -1- (5-metil-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28S,4R)-l-(S-metil-lH-pirazol- 3-1il1) -4- (2-tri-flúor-mertil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um só- lido de cor amarela. MS (ESI):; m/z = 404,4 [M+H]*.
€) (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1-(5- Metil-lH-pirazol-3-1il1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 4/(28,4R)-l-(5-metil-lH-pirazol-3- il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenosstulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbo- nitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e |
DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 468,2 [MHH]*. Exemplo 287 ((1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 28 ,4R) -4- [2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1-(4-fenil- tetra-hidro-4-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Or, *. e Se O composto do título foi preparado em anaiogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (90 mg) e ácido 1- fenil-ciclo-hexano carboxílico [CAS fd 1135-67-7] para se fornecerem 28 mg (22%) de um sólido de cor amarela. MS (E- SI): m/z = 640,1 [M+H]*. Exemplo 288 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-[4-(1- metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-ciclo-propano carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico /
O E o Eos AD x, O Exemplo 273 (200 mag), i-metil-d-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)lH-pirazol, (89 mg), carbonato de sódio (85 mg), complexo de cloreto de [1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno] paládio(II) 1:1 com di- | aa ça | cloro-metano (24 mg) foram colocados em suspensão em di- metil-formamida (4 ml) e água (0,4 ml), então desgaseifi- cados com nitrogênio.
A mistura de reação foi submetida à agitação sob 75ºC durante 2 dias.
A mistura de reação foi dividida entre acetato de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de sódio, A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura.
A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de HPLC para fornecer o composto do título na forma de um a sólido de cor amarelo claro (10 mg; 5%). MS (EST): m/z = 674,3 [M-H]". Exemplo 289 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[5-Metil-2- (2-metil-piridin-4-il) -2H-pirazol-3-11] -4- (2-tri-flúor- metil -benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico No N Ad x.
F, co N y Es o a) Metil-éster de ácido (25,4R)-l1-[5S-Metil-2-(2-metil- Piridin-4-il)-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia 20 procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-0x0- tio-butiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 gq) com 2-hidrazino- 2-metili-piridina (CAS Reg.
No. 100518-39-6) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha.
MS (ESI): m/z = 509,3 [M+H]*. | b) Ácido (28,4R) -1- [5-metil-2- (2-metil-piridin-4-1il)-2H- pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxiílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, metil-éster de ácido (28,4R)-1-[5-metil-2-(2-metil- pirídin-4-i1) -2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 495,2 [MIH]º, Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [5- Metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri- flúor-me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (2S8,4R)-l-[S-metíl-2-(2-metil- piridin-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4=-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- 77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (ESI) m/z = 559,2 [(M+H]*. Exemplo 290 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- | (4-metil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-l1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico F e o À o o
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LO O Exemplo 145 (40 mg) foi dissolvido em acetoni-
trila (2 ml), e adicionaram-se base de Hunig (30 nl) e 1- metil-piperazina (16 ma). A mistura de reação foi subme- tida à agitação durante 24 h sob 25ºC. LC/MS revelaram que material de partida ainda estava presente. Adícionou- se l-metil-piperazina adicional (16 mg , 2,0 eq.) e subme- teurse a agitação durante 24 h sob 25ºC. LC/MS revelaram que material de partida ainda estava presente. adicionou- se l-metil-piperazina adicional (16 mg , 2,0 eq.) e sub- meteu-se a agitação durante 48 h sob 25ºC. LC/MS reve- laram que ocorréêu a conversão completa. A mistura de rea- ção foi purificada com HPLC de preparação para fornecer 38 mg (82%) de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 588,2 [M+H]I*. Exemplo 291 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- [4- (2,2,2-tri-flúor-etil)-piperazin-1-il] -benzenossulfonil) —l1-(I-tri-flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina- 2-carboxílico
RF q ex ea
O £ O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (80 mg) como mate- rial de partida para se fornecerem 7 mg (7%) de sólido de cor castanha clara. MS (EST): m/z = 656,3 [M+H]*. Exemplo 292 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro-4- di-metil-amino-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil- n——— 2"————— a ——— OO oO — 2 22 | ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
FF
TS A AS, x o “ ' O composto do título foi obtido na forma de um subproduto do exemplo 301 para se fornecerem 27 mg (32%) de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 533,1 [M+H]*, Exemplo 293 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- [2-Cloro-4- (4-isopropil-piperazin-l-il)-benzenossulfonil]-l-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico
FF
VA A. + NX, x On Yº O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (20 mg) como mate- rial de partida para se fornecerem 16 mg (66%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 616,3 [M+H]*. Exemplo 294 (1-Ciano-ciclo-propiíl)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1- (3-metil- oxetano-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico | o x D a CySm o
OF A O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 3- oxi-etano carboxílico (23 mg) para se fornecerem 90 mg (99%) de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 567,1 [M+NHa]*, Exemplo 295 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- [2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1-(4-flúor- fenil) -ciclo-propano carbonil] —-pirrolidina-2-carboxílico
F o z a Sh
OR A O composto do titulo foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mag) e ácido 1- (4-flúor-fenil)-ciclo-propano carboxílico (36 mg) para se fornecerem 81 mg (76%) de uma espuma de cor amarelo claro. MS (ESI1): m/z = 612,2 [M-H]”". Exemplo 296 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-[4-(4-ter- butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]-1-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2- carboxílico | " |
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O x | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (60 mg) como mate- | rial de partida para se fornecerem 74 mg (99%) de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 630,5 [M+H]*. | Exemplo 297 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- [4- (2-metóxi-etil)-piperazin-l-il] -benzenossulfonil)-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico a gq e. NOS,
E Ss
AS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (60 mg) como mate- rial de partida para se fornecerem 57 mg (76%) de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 632,4 [M+A)*. Exemplo 298 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2- carboxílico |
| TT “2 rr OO DNS RS RR RR RR RR ici 294/502
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A A no Ox O” [
SA O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (60 mg) como mate- rial de partida para se fornecerem 51 mg (70%) de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 614.2 [M+H]*. Exemplo 299 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- ((S) -2- cloro -4-hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il- benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico F e o
TIA o: =. N Sy
O E N
H O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (60 mg) como mate- rial de partida para se fornecerem 59 mg (81%) de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 614,2 [M+H]*. Exemplo 300 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2,5-di- ' metil -2H-pirazol-3-i1l1)-4-(2-tri-flúor-metil- | benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | :
é pel o o Es, Fr. F São “O a) Metil-éster de ácido (28,4R)-1-[3-(ter-Butóxi-carbonil- metil-hidrazono) -tiobutiril])-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir metil-éster de ácido (28,4R)-1-(3-oxo- tio-butiril)-4-(2-tri-finor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) com éster ter- butílico de ácido N-metil-hidrazina carboxílico (CAS Reg.
No, 21075-83-2) para fornecer o composto do título na for- ma de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 566,2 [M+H]*. b) Metil-éster de ácido (28,4R)-1-(2,5-di-metil-2H-pirazol- 37-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Adicionou-se ácido tri-flúor-acético (61 ul, O,8 mmol) à uma solução de metil-éster de ácido (28$,4R)-1-[3- (ter-butóxi-carbonil-metil-hidrazono) -tiobutiril])-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (90 mg, 160 umol) em di-cloro-metano (0,3 ml) sob uma atmosfe- ra de argônio. A mistura foi submetida à agitação sob temperatura ambiente durante 72 h. Adicionaram-se água gelada / solução de carbonato de sódio a 10% 1 / 1 e iProAC e as camadas foram separadas, A camada aquosa foi extraída quatro vezes mais com iPrOÃo, as camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água gelada / salmoura 1 / 1 e sub- metidas à secagem sobre. Na;SO,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor castanha
O A O MO MO A | o qual foi purificado por meio de cromatografia de prepara- ção de camada fina (gel de sílica, iPrOAc) para se obter o composto do título (20 mg, 46 umol; 29%) na forma de sólido de cor amarela. MS (EST): m/z2 = 432,1 [M+H]*.
e) Ácido (28,4R)-1-(2,5-di-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 2536, metil-éster de ácido (28, 4R)-1- (2, 5-di-metil-2H- pirazol-3-11)-4-(2-tri-fiúor-metil-benzenossulfoni1)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 418,2 [M+H]*.
d) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2,5-di- metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -1- (2, 5-di-metil-2H- pirazol-3-1i1)-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 482,1 [M+H]*, Exemplo 301 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (5,6-di-hidro-8H-[1,2,4] triazolo[4,3-a]pirazin-7-il)- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico RN . |
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N O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (20 mg) como mate- rial de partida e submetendo-se a agitação durante 48 h sob 70ºC para se fornecerem 6 mg (25%) de um sólido inco- lor. MS (EST): m/z = 612,2 [M+H]*. Exemplo 302 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1- (4- Cloro-fenil) -ciclo-pentano carbonil] -4- [2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-)-benzencossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico 1
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E É. e Sh F DA Px, O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (4-cloro-fenil)-l-ciclo-pentano carboxílico (46 mg) para fornecer 47 mg (43%) de uma espuma branca, MS (ESI): m/z = 658,2 [MH]. Exemplo 303 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-fenil- ciclo-hexano carboniíl)-pirrolidina-2-carboxílico
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Te o É. e SS " O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- fenil-l-ciclo-hexano carboxílico (43 mg) para se fornecerem 15 mg (14%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 638,2 [(M+H]*. Exemplo 304 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil] -1- (1-p-tolil- ciclo-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico GL, *;. e SI O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 288 utilizando-se o exemplo 273 (200 mg) e trime- til-boroxina em tetra-hidrofurano (50% p/p, 104 mg) para fornecer 12 mg (7%) de um óleo incolor. MS (ESI): m/2 =
608.1 [M-H]". Exemplo 305 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2-Cloro-4-(4- metil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-me- til-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
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AO O composto do título foi obtido na forma de um subproduto durante a síntese do exemplo 290 utilizando-se o exemplo 145 (60 mg) como material de partida para se forne- cerem 9 mg (10%) de um sólido de cor castanho claro. MS (E- SI): m/z = 588,1 [M+H]*. Exemplo 306 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[5-metil-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-11]-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirroli- dina-2-carboxílico pe F 2
OX : F Ty NH F PESO Vs, “O o el; F 1 Adicionaram-se 2,2,2-tri-flúor-etanol (2,2 ul, 29 umol) e carbonato de césio (9 mg, 29 umol) a uma solução de (1-Ciano-ciclio-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(4-fiúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfo-nil)-l-[S-metil-2-(4-tri- flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico (15 mg, 24 umol; exemplo 267 c) em N,N-di-
ERES | metil-acetamida (0,2 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi submetida à agitação durante 12 h sob tem- peratura ambiente e durante 5 h a 40ºC, Adicionaram-se uma solução de água gelada / HCl aquoso O0,1N 1 / 1 e iPrOAc & às camadas foram separadas, A camada aquosa foi extraída uma vez mais com iPrOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura 1 / 1 e submeti- das à secagem sobre NazSO,. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor amarela o qual foi purificado por meio de cromatografia de preparação de camada fina (gel de sílica, iPrOAc / heptano) para se obter o composto do título (7 mg, 9,9 umol; 44%) na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 710,1 [M+H]", Exemplo 307 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [5-Metil-2- (tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-i1]-4- (2-tri-flóor- metil -benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico s
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O a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1- [5-metil-2- (tetra- hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il])-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3- oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-fiúor-metil-benzenossulfonil)- pirroli-dina-2-carboxílico (exemplo 192 g) com cloridrato de (tetra-hidropiran-4d-il) hidrazina (CAS Reg. No. 194543- 22-1) para fornecer o composto do título na forma de um ó-
ERES | leo cor de laranja.
MS (EST): m/z = 502,1 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -1- [5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-11)-2H- pirazol-3-1i1]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- | pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-[5-metil-2-(tetra- hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil = benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo cor de laranja.
Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[5- Metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri- flúor-me-til-benzenossul fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (2S,4R)-1-[5-metil-2-(tetra-hidro- piran-4-il)-2H-pirazol-3-11])-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946- 77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor.
MS (EST): m/z = 552,3 [MH+H]*, Exemplo 308 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -1- (2- isopropil-S-metil-2H-pirazol-3-i11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico EE———u*uunto————— —o——úmA >
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F W O à o ele a) l-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)-4- ' [4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossul- : fonil]-pirrolidina-l1,2-dicarboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 306, l1-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R) -4— (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico (exemplo 208 c) foi tratado com 2,2,2- tri-flúor-etanol e carbonato de césio para fornecer uma | 10 mistura do composto do título e material de partida na for- | ma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 436,1 [M+H]*. | b) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- [4- (2,2, 2-Tri-flúor- | etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 a, l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (285,4R)- 4-[4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil]-pirrolidina-1,2-dicarboxílico que conti- nha l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (2S,4R)-4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico foi tratado com ácido tri-flúor-acético em di-cloro-metano para fornecer uma mistura do composto do título e éster metílico de ácido (2S,4R)-4-(4-fiúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxiílico na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 436,2 |
[M+H]*. c) Éster metílico de ácido (28, 4R)-1- (3-Oxo-butiril)-4-[4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 192 f, éster metílico de ácido (28,4R)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico que continha éster metílico de ácido (28,4R) -4- (A4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com ter-butíl acetoacetato para fornecer uma mistura do composto do titu- lo e éster metílico de ácido (28S,4R)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril) -— Pirrolidina-2-carboxílico na forma de um áleo incolor, MS (EST): m/2z = 520,2 (M+H]Í, d) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-isopropil-5-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -2-tri-flúóor- metil -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Adicionaram-se reagente de Lawesson (39 mg, 106 umol; CAS Reg. No. 19172-47-5) e cloridrato de isopropil- hidrazina (12 mg, 106 umol; CAS Reg. No, 16726-41-3) a uma solução de éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3-oxo- butiril)—4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico e éster metíli- co de ácido (28,4R) -4- (A4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil)-1-(3-oxao-butíril)-pirrolidina-2- carboxílico (50 mg, 96 umol) em tetra-hidrofurano (2,9 ml) e piradina (0,1 ml) sob uma atmosfera de argônio. A mistu- ra foi submetida à agitação durante 16 h sob 55ºC e du- rante um adicional de 48 h sob temperatura ambiente. Adi- cionaram-se solução de água gelada / HCl aquoso O,1N i / 1 e iPrOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com iPrOAc, às camadas orgânicas com-
ENEEESSERSS | o A9-AIÓ/ no aançp 2PZUMI22â22>2:+1=2 2 -Tn". ? a >" nun nn nun en | 304/502 | binadas foram lavadas com água gelada / solução aquosa de ! carbonato de sódio a 10%, água gelada / salmoura 1 /l1 e | submetidas à secagem sobre Na;SOs. O solvente foi removi- ! do sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor amare- ! la, o qual foi purificado por meio de cromatografia de pre- paração de camada fina (gel de sílica, iPrOAc / heptano) para se obter uma mistura do composto do título e éster me- tílico de ácido (28,4R) -4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico (39 mg, 70 umol; 73%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 558,2 [M+H]*., e) Éster metílico de ácido (28,4R) -=1-(2-isopropil-S-metil- ZH-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-fláor- metil -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 306, uma mistura de éster metílico de ácido (25,4R)-4-(4- flúor-2-tri-fláúor-metil-benzenossulfonil)-l-(2-isopropil-sS- metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico e éster metílico de ácido (28,4R) =1- (2-isopropil-S-metil-2H- pirazol-3-i11)-4-[4-(2,2, 2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor- metil -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxiílico foi tra- tada com 2,2,2-tri-flúor-etanol e carbonato de césio para fornecer uma mistura do composto do título e éster metílico de ácido (2R,4B) -1- (2-isopropil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4- [4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flóor-metil - benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 558,2 [M+H]*, £f) Ácido (28, 4R) -1- (2-isopropil1-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4- [4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flhor-metil- benzenossulfo-nill-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao.procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2- isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-
EREEEEENRNNNNSSS | etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico e éster metílico de ácido (2R,4R)-l1-(2- isopropil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer o compesto do título na forma de um só- lido incolor.
MS (ESI): m/z = 544,2 [M+H]". q) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2- Isopropil-5S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1- (2-isopropil-S-metil- 2H-pirazol-3-i1)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R, 4R) -1- (2-i sopropil-5-metil-2H-pirazol-3-ilL)-4-[4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil]-pirrolidina-2-carboxilico foi levada a reagir com clo- ridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de cro- matografia de preparação de camada fina (gel de sílica, i- PrOAc) na forma de um óleo incolor.
MS (ESI): m/z = 608,2 [M+H)*, Exemplo 309 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- (2- isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il1)-4-[4-(2 12,2-tri-flúor- etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2- carboxílico EEE] |
YZ
N F Os TR F. o H
F X “O y O. Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1-(2-isopropil-S-metil- 2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R, 4R) -1- (2-isopropii-S-metil-2H-pirazol-3-i1)-4-[4- 12,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 308 £) foi levada a reagir com cloridrato de 1-aminoe-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título, depois de pu- rificação por meio de cromatografia de preparação de camada fina (gel de sílica, iPrOAc), na forma de um óleo incolor. MS (ESLI): m/z = 608,3 [M+H]*, Exemplo 310 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1-(4-tri- flúor-metil-fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico
É 7 do S ce |
O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (4-tri-flúor-metil) fenil-ciclo-propano carboxílico (48 mg) para fornecer 119 mg (98%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z2 = 664,1 [M+H]". Exemplo 311 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S5,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1-(3-tri- flúor-metil-fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico Fr
F & F. N. e
ALE do S O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (3-tri-flúor-metil)fenil-ciclo-propano carboxílico (48 mg) para fornecer 112 mg (93%) de uma espuma branca, MS f(ESI): m/z = 664,1 [M+H]*. Exemplo 312 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-1-[1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico e. 4 A o Fei O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 144 (1,8 q) como mate-
RR | rial de partida para fornecer 1,8 g (68%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 550,2 [M+R]*. Exemplo 313 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1- (naftaleno-2-sulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico ”
OQ eso? . " SS
O O Exemplo 42 na forma de um base livre (710 md) foi dissolvido em THF (4 ml). Adicionaram-se cloreto de 2- Naftaleno-sulfonil (54 mg) e base de Hunig (70 ul). A mis- tura foi submetida à agitação durante 18 h sob tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi evaporada para secagem e purificada com RPLC de preparação para fornecer | 92 mg (85%) do composto do título na forma de uma espuma | 15 incolor. MS (EST); m/z = 544,2 [M+H]*. Exemplo 314 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(4- Cloro-fenil)-ciclo-hexano carbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil] -pirrolidina-2- carboxílico o g o =. el Sr O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mag) e ácido 1- (4-cloro-fenil)-l-ciclo-hexano carboxílico (50 mg) para fornecer 17 mg (15%) de uma goma incolor. MS (EST): m/z = 670,3 [M-H]".
Exemplo 315 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1l-(4-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- | 2-carboxílico e O, 0257 Nah R
IA O=s=o N
O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 313 utilizando-se CH.Cl:; (2 ml) em vez de THF na forma de um solvente para fornecer 91 mg (87%) de uma espu- ma branca. MS (EST): m/z = 528,1 [M+H]”". Exemplo 316 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1- (Bifenil-4- sulfonil)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico
O o,
SO 5, Oo=sto N
O O composto do título foi preparado em analogia ao
R | exemplo 315 para fornecer 54 mg (48%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 570,2 [M+H]Í, Exemplo 317 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (5-Meti1-2- piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico = E
N F P=S=ão x
O XY a) Éster metílico de ácido (28, 4R)-1-(S-Metil-2-piridazin- 3-il-2H-pirazol-3-i1) -4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -=1- (3-ox0- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) foi reagido com piridazin-3-il-hidrazina (CAS Reg. No. 40972-16-5) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 496,3 [M+H]"*, b) Ácido (28,4R) -1- (5-Metil-2Z-piridazin-3-il-2H-pirazol-3- 11) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (285,4R) - 1- (5-metil-2- piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico foi saponifi- cado na presença de hidróxido de lítio. A mistura de rea- ção foi levada à secagem para fornecer o composto do título na forma do seu sal de lítio como um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 482,2 [M+E]*, |
Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amída de ácido (28,4R) -1- (5- metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R)-1-(S-metil-2-piridazin-3-il-2H-pirazol- 3-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 546,3 [M4+H]*. Exemplo 318 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-Ciclo- hexil-5S-metil-2H-pirazol-3-i1) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NZ NI xs » o. e. F São “O a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-ciclo-hexil-5- metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirro-lidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 308 d, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (3- oxo-butiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 £) e de éster metií- lico de ácido (2R,4R)-1- (3-oxo-butiril)-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi rea- gido com reagente de Lawesson (CAS Reg. No. 19172-47-5) e Cloridrato de ciclo-hexil-hidrazina (CAS Reg. No, 24214-73- 1) para fornecer uma mistura do composto do título e éster ERES . | metílico de ácido (2R,4R) -1-(2-ciclo-hexil-5S-metil-2H- Pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo de cor casta- nha. MS (EST): m/z = 500,3 [M+8]", b) Ácido (28, 4R) -1- (2-ciclo-hexil-S-metil-2H-pirazol-3-11)- 4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R)-i-(2- ciclo-hexil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e éster metíli- co de ácido (2R,4R) -1- (2-ciclo-hexil-S-metil-2H-pirazol-3- 11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- ' carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e á- cido (2R,4R) -1- (2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-11)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenessulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico na forma de um sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [(2- ciclo-hexil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R) -1- (2-ciclo-hexil-5-metil- ZH-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R,4R)-l1-(2-ciclo-hexil- S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi levada a reagir com cloridrato de 1-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 550,2 [M+H)]*, REE——— |
Exemplo 319 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-Benzil- S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico As
NZ
NÃ ” X e PSão AY “O a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1- (2-benzil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3- oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) e de éster mectií- lico de ácido (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi leva- da à reagir com dicloridrato de benzil-hidrazina (CAS Reg, No, 20570-96-1) para fornecer uma mistura do composto do título e éster metílico de ácido (2R,4R) -1- (2-benzil-5- metil-2H-pirazol-3-i1)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico ná forma de um óleo de cor laranja, MS (EST): m/z = 508,2 [M+H]*. b) Ácido (25,4R) -1-(2-benzil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2- benzil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e de éster me- tílico de ácido (2R, 4R) =1-i2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3- |
11) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e á- cido (2R,4R) -1- (2-benzil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri- f£lúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo de cor laranja o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 492,3 [(M-H]".
Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2- Benzil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia áo procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R)-1-(2-benzil-5-metil-2H- pirazol-3-1i1)-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R)-l-(2-benzil-5- metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi levada a reagir com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um óleo incolor, MS (ESI): m/z = 558,2 [M+H]*, Exemplo 320 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-1- (2-Ciclo- hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Ss
NZ Cc N P N o, e. F Sso “O : a a——————————————m"— |
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R)-l1-(2-ciclo-hexíil-S-metil- 2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R, 4R) -1|- (2-ciclo-hexil- S5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e DIEA para for- | necer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um óleo incolor. | MS (ESI): m/z = 550,2 [M+H]*, Exemplo 321 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- (2-Benzil- | S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- | 15 benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NZ SA X, | N F PPSão 9 NS “O Em analogia 2o procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1- (2-benzi 1 -S-metil-2H- Pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R) -1- (2-benzil-5- metil-2H-pirazol-3-il1)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- | nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato ' de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- | 717-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o compos- todo título depois de purificação por meio de HPLC de pre- paração quiral na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 558,2 [M+A]*,
Exemplo 322 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2-Ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico N= TX o o.
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F S=o “O ! 5 a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1- (2-Ciclo-butil-5- metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 308 d, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (3- oxKorbutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 £) e de éster metí- lico de ácido (2R,4R) -1- (3-oxo-butiril)-4-(2-tri-flúõor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi leva- da a reagir com reagente de Lawesson (CAS Reg.
No. 19172- 47-58) e cloridrato de Ciclo-butil-hidrazina (CAS Reg.
No. 158001-21-9) para fornecer uma mistura do composto do títu- lo e éster metílico de ácido (2R, 4R)-1- (2-Ciclo-butil-s- metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido branco.
MS (EST): m/z = 472,3 [MHH]*. b) Ácido (258,4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- 1-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-vpirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2- Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flhor-metil- | benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e de éster me- tílico de ácido (2R,4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H- pirazol-3-i1)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e ácido (2R,4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazel- 3-11)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico nã forma de um sólido branco o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 456,1 [M-H]". Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil- 2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carbogílico e de ácido (2R, 4R) -1- (2-Ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi levada a reagir com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA bara fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): m/z = 522,3 (MHH]*.
Exemplo 323 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S 1 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-l1-(4-oxazol-5-il-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico |
Ns oa5Fº N. AR x .s ó S O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 315 para fornecer 60 mg (54%) de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 570,2 (MHH]*. 5 Exemplo 324 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-metil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-[1-(4-cloro- fenil) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico e é H N
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LO O Exemplo 312 (100 mg) foi dissolvido em aácetoni- trila (4 ml), Adicionaram-se base de Hunig (60 nl) e 1- metil-piperazina (40 pl), à mistura de reação foi subme- tida à agitação durante 24 h a 25ºC, A reação não foi completa. Por essa razão, acrescentou-se l-metil- piperazina adicional (40 ul, 2,0 eq.) e a mistura foi sub- metida à agitação durante 24 h sob 25ºC. Ainda assim a reação não foi completa. Acrescentou-se l-metii-piperazina adicional (40 ul, 2,0 eq.) e a mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 25ºC, A reação foi completa tal como revelado com análise de LC-MS. A mistura de rea- |
| ; ção foi purificada com HPLC de preparação para fornecer O composto do título (104 mg, 91%) na forma de um sólido | branco. MS (ESI): m/z = 630,1 [MHH]*. Exemplo 325 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4- imidazol-1-il-benzenossulfonil) -1-[1- (A4-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico e,
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O O Exemplo 312 (100 maq) foi dissolvido em acetoni- trila (4 ml). Adicionaram-se base de Hunig (60 ul) e imi- dazol (25 mg). A mistura de reação foi submetida à agi- tação durante 24 h sob 25ºC. A mistura de reação conti- nha somente materiais de partida. Por essa razão, acres- centou-se imídazol adicional (25 mg, 2,0 eq.) e à mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 80ºC. Ainda a reação não ficou completa. Acrescentou-se imidazol adi- cional (50 mg, 4,0 eq.) e a mistura foi submetida à agi- tação durante 3 d sob £0ºC. A reação ficou completa con- forme revelado com análise de LC-MS. A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o com- posto do título (51 mg, 47%) na forma de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 598,2 [MH], Exemplo 326 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- [2-Cloro-4- (2-metil-imidazol-1-1il) -benzenossulfonil]-1-[1-(4-cloro- fenil)-ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico |
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O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 325 para fornecer 67 mg (60%) de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 612,2 [MHR]*, Exemplo 327 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(4- Cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4- (2-cloro-4-pirazol- 1-il-benzenossulfonil) rpirrolidina-2-carboxílico er o A, o SN, > o O Exemplo 312 (50 mg) foi dissolvido em DMA (2 ml), Adicionaram-se carbonato de césio (59 mg) e pirazol (12 ma). A mistura de reação foi submetida à agitação no forno de microondas sob 80ºC durante 30 min. sob 80ºC. A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer à composto do título (32 mg, 59%) na forma de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 598,2 [M+H]*. Exemplo 328 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (4- azetidin-1-il-2-cloro-benzenossulfonil)-1- [1- (4-cloro- fenil)-ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
(e) o À LÃ, o N— NOS x To O Exemplo 312 (100 mg) foi dissolvido em acetoni- trila (4 ml). Adicionaram-se base de Hunig (60 pl) e aze- tidina (20 nl). A mistura de reação foi submetida à a- gitação durante 2 h sob 25ºC. Depois disso acrescentou- se azetidina adicional (20 pl, 2,0 eq.) e a mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 40ºC, A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para forne- cer o composto do título (90 mg, 84%) na forma de uma espu- ma branca. MS (EST): m/z = 587,1 (M+H]", Exemplo 329 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [4- (4-ter- butil-piperazin-1-il) -2-cloro-benzenossulfonil]-1-[1-(4- eloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico Ce, o
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E O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 328 para fornecer 80 mg (65%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 672,2 [MHH]*. À - "
A Exemplo 330 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-1l1)-benzenossulfonil]-1-[1-(4- cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico E. À Ss
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AO O Exemplo 312 (100 mg) foi dissolvido em acetoni- trila (4 ml). Adicionaram-se base de Hunig (60 pl) e di- hidrocloreto de lI-ciclo-propil-piperazina (72 mg). A mistu- ra de reação foi submetida à agitação durante 2h sob 25ºC, Depois disso acrescentaram-se di-hidrocloreto de 1-ciclo-propil piperazina adicional (72 mg, 2,0 eq.) e base de Hunig (60 pl) e a mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 8OºC. Depois disso acrescentaram-se novamente di-hidrocloreto de l1-ciclo-propil-piperazina adi- ciona (72 mg, 2,0 eq.) e base de Hunig (60 pl) e a mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 80ºC. A mis- tura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título (68 mg, 57%) na forma de uma espuma de cor castanha clara. MS (EST): m/z = 656,2 [M+H]*. Exemplo 331 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(3- Cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil)] -4- [2-cloro-4- (2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirroliídina-2- carboxílico |
( * cl Pr e o É. ei Sr O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- (3-cloro-fenil)-l-ciclo-propano carboxílico (39 mg) para fornecer 94 mg (90%) de uma espuma branca.
MS (ESI): m/z = 630,0 [M+H]*. Exemplo 332 (1-Ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1-[1-(3- Bromo-fenil)-ciclo-propano. carbonil] -4- [2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Br e, É er Sr O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (200 mg) e ácido 1- (3-bromo-fenil)- ciclo-propano carboxílico (128 mg) para se fornecerem 238 mg (80%) de um sólido branco.
MS (EST): m/z = 698,0 [Mi+Na]*, Exemplo 333 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2- (3- Metóxi-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-fiúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | | |
-o N= o, Na EX. e. PPS=o H NS
O N a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- [2- (3-metóxi-fenil)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3- Ooxo-tiobutiril)-d4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 gq) e de éster metí- lico de ácido (2R,4R) -1- (3-oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi rea- gido com cloridrato de 3-metóxi-fenil hidrazina (CAS Reg. No, 39232-91-2) para fornecer uma mistura do composto do título e éster metílico de ácido (2R,4R) -1- [2- (3-metóxi- fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]) -4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo cor de laranja. MS (ESI): m/z = 524,3 [M+HH]”. b) Ácido (28,4R) -1- [2- (3-Metóxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol- 3711] -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R)-1-[2- (3-metóxi-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e éster metílico de ácido (2R,4R) -1- [2-(3-metóxi-fenil)-S5-metil-2H- pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e ácido (2R,4R) -1- [2- (3-metóxi-fenil)-S-metil-2H- ue —— tr pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido cor de la- ranja o qual foi usado na etapa sequinte sem qualquer outra Purificação. MS (ESLI): m/z = 510,2 [M+H]*.
e) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[2-(3- Metóxi-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1-[2- (3-metóxi-fenil)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R,4R)-1-[2-(3- metóxi-fenil)-S-metil-ZH-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2Z-carboxílico foi leva- da a reagir com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano carbo- nitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título, depois de purifi- cação por meio de HPLC de preparação quiral, na forma de um óleo incolor, MS (EST): m/z = 574,2 [M+H]*. Exemplo 334 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- [2-(3- Metóxi-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-fláor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico . o Ss
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O N Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R) -1- [2- (3-metóxi-fenil)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R)-1-[2- (3-metóxi-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-il]) -4-(2-tri-flúor- : o | metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 333 b) foi levada a reagir com cloridrato de I-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título, de- pois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral, na forma de um óleo incolor, MS (ESI): m/z = 574,3 (MH), Exemplo 335 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil) -1-(S-tri-flúor-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico
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É a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-Tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-l1-(5-tri-flúóor-metil- [1,3,4] tiadiazol-2- il)-pirrolidina-2-carboxílico 18 Adicionaram-se fluoreto de potássio (26 mg, 445 aumol) e trietil-amina (62 ul, 445 umol) à uma solução de éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (50 mg, 148 u- mol; preparado tal como descrito para o correspondente és- ter etílico de ácido (28,48) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico no exemplo 192 e) e 2-cloro-S-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol (31 mg, 163 uúmol; CAS Reg. No. 53645-98-0) em N,N-di-metil-acetamida (1 ml). A mistura de reação foi aquecida em um forno de microondas para 120ºC durante 90 min. Adicionaram-se so- lução de água gelada / HCl aquoso O,1N 1 / 1 e iPrOAc é às camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma | vez mais com iPrOAC, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura 1 / 1 e submetidas à secagem sobre Na;SO0.. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela (50 mo, 102 umol; 69%) o qual era su- ficientemente puro para ser usado na etapa de reação se- guinte.
MS (ESI): m/z = 558,2 [M+H]*. b) Ácido (28, 4R) -4-(2-Tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1- (S-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil!-1-(S-tri-flúor-metil- [1,3, 4] tiadiazol-2-1l)-pirrolidina-2-carboxílico foi sapo- nificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (EST); m/z = 476,0 [M+H]*. e) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(5S-tri-flúor-metil- [1, 3,4] tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- 1-(S-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor vermelha.
MS (EST): m/z = 540,2 [M+R]*. Exemplo 336 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-[2-Cloro-4- (2-isopropil-imidazol-1-il) -benzenossulfonil]-1-[1-(4- cloro-fenil) -ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina-2- carboxílico OCCECEQCCCCC————.. " Â
CT, e, Dx A, NS & “o ú O Exemplo 312 (50 mg) foi dissolvido em DMA (2 ml). Adicionaram-se carbonato de césio (5º mg) e 2- isopropil-imidazol (20 mg). A mistura de reação foi sub- metida à agitação no forno de microondas sob 80ºC duran- te 30 min. sob 80ºC, A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o composte do título (32 mg, 59%) na forma de um sólido de cor castanho claro. MS (ESI): m/z = 642,2 [MH], Exemplo 337 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (5-Metil-2- fenetil-2H-pirazol-3-i11)-4-(2-tri-fláor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico us NA o No NX, F P=Sto H W
O N à) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (5-Metil-2-fenetil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirroilidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, uma mistura de éster metílico de ácido (28, 4R) -1-(3- oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)- | pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 gq) e de éster meti- líco de ácido (2R,4R)-1-(3-oxo-tiobutiril)-4-(2-tri-flóor- met il-benzenossulfonil)-pirrolíidina-2-carboxílico foi leva- da a reagir com sulfato de 2-fenetil-idrazina (CAS Reg, No. | S 56-51-4) para fornecer uma mistura do composto do título e | éster metílico de ácido (2R,4R)-l-(S-metil-2-fenetil-2H- pirazol-3-11) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo cor de laran- ja. MS (ES1): m/z = 522,3 (M+H]*.
b) Ácido (28,4R) -1- (S5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (5- metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e de éster me- tíilico de ácido (2R,4R) -1-(S5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3- 11) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificada na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e á- cido (2R,4R) -1- (5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um óleo de cor amarela o qual foi usado na eta- pa seguinte sem qualquer outra purificação.
ec) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de Ácido (28,4R) -1-(5- Metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, oma mistura de ácido (28,4R)-1-(5-metil-2-fenetil-2H- Pirazol-3-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R) -1-(5-metil-2- fenetil-2H-pirazol-3-il1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossalfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi levada a ———n——. :
reagir com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano-carbonitrila ' (CAS Reg.
No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA | para fornecer o composto do título, depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral, na forma de um óleo àincolor, MS (EST); m/z = 572,3 [M+H]*, | Exemplo 338 | (1-Ciano-ciclo-propil) ramida de ácido (2R,4R)-1-(5-Metil-2- fenetil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico Us Ne N o SA <, FU PSão H W s Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R) -1- (5S-metil-2-fenetil-2H- pirazol-3-11)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R,4R) -1- (5-metil-2- fenetil-2H-pirazol-3-i1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 337 b) foi levada à reagir com cloridrato de l-amino-ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg.
No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 572,3 [MHH]*. Exemplo 339 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-ter- butiíl-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico ——————RRÕR CÔ"C "" — |
Ss ES 2 REZ, o. o E Ss FF São “O a) Éster metílico de ácido (2S,4R)-1-(2-ter-butil-S-metil- 2H-pirazol-3-il1) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -1- (3-0x0- tiobutiril)-4-(2-tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 g) foi reagido com eloridrato de ter-butil-nidrazina (CAS Reg.
No. 7400-27-3 para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha.
MS (EST): m/z = 474,2 [M+H]], b) Ácido (28,4R) -1- (2-ter-butil-S-metil-2H-pirazol-3-ilj-4- (2-tri-fláúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -1- (2-ter-butil-5- metil-2H-pirazol-3-i1)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- niíl)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela o qual foi usado na etapa Seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 458,1 [M-H]", e) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(2-ter- butil-S-metil-2H-pirazol-3-1il1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1- (2-ter-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- ad |
4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela.
MS (ESI): m/z = 524,3 [M+H]*, Exemplo 340 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2- Isobutil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil)-pirrolidina-2-carboxílico NZ o SIA / of YV FF São “O h a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-Isobutil-S-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- | pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 308 d, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- (3- oxo-butiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- | Pirrolidina-2-carboxilico (exemplo 192 £) e de éster meti- | lico de ácido (2R,4R) -1-(3-oxo-butiril)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxiílico foi leva- da a reagir com reagente de Lawesson (CAS Reg.
No. 19172- 47-55) e (2-metii-propil)-hidrazina 4-metil- benzenossulfonato (CAS Reg.
No. 112306-59-9) para fornecer uma mistura do composto do título e éster metílico de ácido (2R,4R) -1- (2-isobutil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sólido de cor amarela.
MS (EST): m/z = 474.2
[M+H]*.
b) (28,4R)-l-(2-Isobutil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1-(2- isobutil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e éster metíli- co de ácido (2R,4R) -1- (2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- 41- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e á- cido (2R,4R) -1- (2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- tri-flóor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico na forma de um óleo incclor o qual foi usado na etapa se- guinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI); m/z = 460,4 [M+H]”*.
Cc) (28,4R) -1- (2-Isobutil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (1- Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R)-1- (2-isobutil-5-metil-2H- pirazol-3-il) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R)-1-(2-isobutil- S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título, depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral, na forma de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/2 = 524,2 [M+H)*.
Exemplo 341 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- (2- Isobutil-5S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- a ' | benzenossul-fonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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SP O. FF São X “O Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1- (2-isobutil-5-metil-2H- pirazol-3-il) -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R, 4R)-1- (2-isobutil- S-metil-2H-pirazol-3-11j-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico foi levada a reagir com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título, depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral, na forma de um sóli- do de cor amarela. MS (EST): m/z = 524,2 [M+H]*. Exemplo 342 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- [2-Cloro-4- (2-metóxi-etóxi-) rbenzenossulfonil]-1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico Cc, o Soo 1
Z £ O Exemplo 312 (50 mg) foi dissolvido em DMA (2
EEE OA | ml). Adicionaram-se carbonato de césio (59 mg) e 2-metóxi- etanol (14 pl). A mistura de reação foi submetida à a- gitação sob 25ºC durante 96 h. A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título (22 mg, 40%) na forma de um sólido branco. MS (E- SI): m/z = 606,2 [M+HA]*. Exemplo 343 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-Bifenil-2-il-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico
ST NA o
WAS o IT NS S. Ot
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F a) 1-(2-Bromo-etil-sulfanil)-2-tri-flúóor-metil-benzeno A uma solução submetida à agitação de 2-(tri- flúor-metil)tiofenol (2,96 ml, 22 mmol; CAS Reg. No. 13333- 97-6) em DMF (65 ml) adicionaram-se 1,2-dibromo-etano (9,67 ml, 112 mmol) e carbonato de potássio (3,41 q, 25 mmol), A mistura de reação foi submetida à agitação durante 2 h 30 min. sob temperatura ambiente. Adiciona- ram-se ACOEt (30 ml) e água (30 ml) e as camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída três vezes com AcCOEt (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e filtradas. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela (6,0 gq, 22 mmol; quant.) o qual foi suficiente- mente puro para ser usado na etapa seguinte. b) 1-(2-Bromo-etil-sulfonil)-2-tri-flúor-metil-benzeno A uma solução submetida à agitação de 1-(2-
NEL | bromo-etil-sulfanil)-2-tri-flúor-metil-benzeno (6,0 dq, 22 mmol) em di-cloro-metano (50 ml) foi adicionado MCPBA (9,68 q, 56 mmol) em quatro partes durante 8 min.
A mis- tura de reação foi submetida à agitação sob temperatura ambiente durante 12 h e filtrada para remover os sólidos.
O filtrado foi diluído com di-cloro-metano (50 ml), adicio- nou-se uma solução aquosa de carbonato de sódio 1 M (30 ml) e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com di-cloro-metano (70 ml). Os extratos combinados foram lavados com água (50 ml), submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados.
O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor (5,4 g, 19 mmol; 84%) o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. e) 1-Etenossulfonil-2-tri-flúor-metil-benzeno A uma solúção submetida à agitação de 1-(2- bromo-etil-sulfonil)-2-tri-fiúor-metil-benzeno (5,4 q, 19 mmol) em di-cloro-metano (50 ml) foi adicionada trietil- amina (4,66 ml, 34 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob condições de refluxo até 50ºC durante 12 h.
O solven- te foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi puri- ficado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAC / heptano) para fornecer o composto do título (3,68 q, 16 mmol; 69%) na forma de um semi-sólido incolor.
MS (E- SI); m/z = 254,1 [M+NH,A]"... d) Éster etílico de ácido 1-Bifenil-2-il-4-(2-tri-flúor- | metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Adicionou-se para formaldeído (74 mg, 2,4 mmol) a uma solução de éster etílico de ácido (bifenil-2-il-amino)- acético (125 mg, 490 umol; CAS Reg.
No. 39950-19-1) em to- luéno (9 ml) sob uma atmosfera de argônio.
A mistura foi submetida à agitação durante 1 h sob temperatura ambi- | ente. Adicionaram-se uma solução de l-etenossulfonil-2- tri-flúor-metil-benzeno (231 mg, 979 umol) em tolueno (1 ml) e de ácido acético (10 ul, 98 umol) e a mistura de re- ação foi aquecida sob condições de refluxo até 120ºC du- rante 12h. O solvente foi removido sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, EtOAC / heptano) para se obter o composto do título (47 mg, 93 umol; 19%) na forma de um óleo incolor. MS (Er SI): m/z = 504,1 [M+H]*, e) Ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carbozílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido lI-bifenil-2-il-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulíonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cer o composto do título na forma de um sólido branco, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. MS (EST): m/z = 476,1 (M+H)*. f) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido l-Bifenil-2-il-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido 1-bifenil-2-il-4-(2-tri-flhor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No, 127946- T1-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o compos- to do título na forma de um sólido branco. MS (EST): m/2 = 540,4 [M+H]*, Exemplo 344 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (A4-Flúor-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(I-metil-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
O | o N LR x |
É a) Síntese de 4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenotiol Dissolveu-se cloreto de 4-flúor-2-(tri-flóor- | metil) benzenossulfonil (2 q) em 1,4-dioxana (12 ml) e á- qua (3 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se | cloridrato de tris- |2-carboxil-etil)fosfina (8,73 gq) ea mistura foi submetida à agitação sob refluxo durante 6 h. A mistura de reação foi refrigerada para 25ºC e adicio- | nou-se água (120 ml). O produto foi extraído 3 vezes com | 10 CHCl; (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram sub- metidas à secagem sobre NazSO, filtradas e evaporadas para secagem para fornecer q composto do título (1,27 gq, 85%) na forma de um líquido incolor. MS (ESI): m/z = 194,9 [M-H]", b) Síntese de (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4= (4-Flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l- (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 207 utilizando-se o exemplo 344a) como material de partida para fornecer 16 mg (13%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 488,3 [M+H]*. Exemplo 345 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido l-naftalen-1-i11-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico —”..—.————— — — — |
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F a) Éster etílico de ácido I-naftalen-1-11-4-(2-tri-flúor- me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343 d, (naftalen-l-il-amino)-acético éster etílico de ácido (CAS Reg. No. 107456-67-7) foi reagido com para formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri-flóúor-metil-benzeno (exemplo 243 E) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha. MS (EST): m/z = 478,2 [M+H]*, - Db) Ácido lI-Naftalen-l1-1il-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido l-naftalen-l-il-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cer o composto do título na forma de um sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação, MS (ESI): m/2z = 450,1 [M+R]*. e) (l1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido l-Naftalen-l-il-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido I-naftalen-1-i1-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de um sólido branco. MS ——C——— sp
(EST): m/z = 514,5 [M+H]*. Exemplo 346 (1-Ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1-[2- (4- Bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico Br E, F er ” sd
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F ADSL NAS a) Éster etílico de ácido 2-(4-Bromo-fenil)-[1,3]dioxolano- 2-carboxílico A uma solução de etil-4-bromó-benzoil-formato (940 mg) e 2-cloro etanol (0,360 ml) em uma mistura 2:1 de di-metil-formamida:tetra-hidrofurano (2,1 ml) foi adiciona- da gota à gota sob -60ºC uma solução de ter-butanol de potássio (0,597 ma) em di-metil-formamida (2 ml). A mistura de reação foi submetida à agitação sob -60ºC durante 4 h, então deixada aquecer para a temperatura ambiente e submetida à agitação sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi dividida entre uma solução aquosa de cloreto de amônio & acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura. A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de um liquido incolor (616 mg; 58%). MS (EST): m/z = 300,8 [MHH]*. b) Ácido 2-(4-Bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxílico A uma solução de éster etílico de ácido 2-(4-
Bromo-fenil)-[1,3)]dioxolano-2-carboxílico (exemplo 346a), 300 mg) em tetra-hidrofurano (2 ml) e água (2 ml) foi a- dicionado hidróxido de lítio (41 mg) em duas partes. A mistura de reação foi submetida à agitação sob tempera- tura ambiente temperatura durante 2 dias, então concen- trada in vácuo, O resíduo foi acidulado até pH=1 com so- lução aquosa de ácido clorídrico (0,1N) extraído com aceta- to de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de só- dio, filtradas e evaporadas in vácuo para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo incolor (225 mg; 66%). MS (ESI): m/z = 271,1 [MH] Cc) (I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (258,4R) -1- [2-(4- Bromo-fenil)-[1,3]dioxclano-2-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flior-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 2- (4-Bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carboxílico (Exemplo 346b); 68 mg) para fornecer 39 mg (30%) de um sólido bran- co. MS (EST): m/z = 708,0 [M+H]*, Exemplo 347 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(l1-naftalen-1- il-ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico
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LADO OR YS. O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- O[2J[.--»]»——]—»——-—»»————-—.——<—<.—.——————————<«<—«—» «+ A«————w "
naftalen-l-il-ciclo-propano-carboxílico (CAS %* [124276-38- 6]; 42 mg) para fornecer 53 mg (49%) de um óleo de cor ama- rela. MS (ESI): m/z = 646,14 [M+H]*. Exemplo 348 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(l1-naftalen-2- il-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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CC Vo *. e Sr XOE A, O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- naftalen-2-il-ciclo-propano carboxílico (CAS | [623583-91- 5]; 42 mg) para se fornecerem 70 mg (65%) de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 646,14 [M+H]”. Exemplo 349 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- imidazo[4,5-c]piridin-1-il-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro- fenil)-ciclo-propano carbonil])-pirrolidina-2-carboxílico Cr o soe E. | To
PA O Exemplo 312 (100 mg) foi dissolvido em acetoni- |
DR 343/502 trila (4 ml), Base de Hunig (60 pl) e 5-azabenzimidazol (43 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi submetida à agitação durante 2h sob 25ºC. Depois disso acrescen- tou-se S-azabenzimidazol adicional (43 mg, 2,0 eq.) ea mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 25ºC. Depois disso novamente acrescentou-se 5-azabenzimidazol a- dicional (43 mg, 2,0 eq.) e a mistura foi submetida à agitação durante 24 h sob 25ºC. A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto | do título (7 mg, 6%) na forma de um sólido branco. MS (E- SI): m/z = 649,3 [M+Hj]*, Exemplo 350 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4- imidazo[4,5-c]piridin-5-il-benzenossulfonil)-1- [1- (4-cloro- fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico Ci. o & So
É N = O composto do título foi obtido na forma de um subproduto durante à síntese do exemplo 349 para fornecer 16 mg (14%) de um sólido branco. MS (ESI): m/2 = 649,3 ([MHH)*. Exemplo 351 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R) -1-[2-(2,6-di- metil-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-i1]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico A « a—p—p—p————. = """—— = >—— = a a a ace |
NA vv MZ SS N Sy FF To “O a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1-[2-(2,6-Di -metil- piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28, 4R) -1- (3-oxo- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 q) foi reagido com eloridrato de (2,6-di-metil-piridin-4-il)-hidrazina (CAS Reg. No. 1187853-32-2) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha. MS (ESI): m/z = 523,2 [M+H]*, b) Ácido (28, 4R) =1-[2-(2, 6-Di-metil-piridin-4-il)-5-metil- 2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-[2-(2,6-di-metil- piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- foi saponificado na presença de hidróxido de lítio. A mistura de reação foi levada à secagem para fornecer o composto do título na for- ma do seu sal de lítio na forma de um sólido vermelho o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra vurifi- cação, MS (EST): m/z = 509,3 [(M+H]*, €&) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[2- (2, 6- Di-metil-piridin-4-il!-S-metil-ZH-pirazol-3-il]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfíonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1-[2-(2; 6-di-metil-piridin-4-il)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2Z-carboxílico foi reagido com ecloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-7]7-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer O composto do título na forma de um óleo cor de laran- ja. MS (EST): m/z = 573,2 [M+H]*. Exemplo 352 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (5-metil-2- quinolin-4-il-2H-pirazol-3-i1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Nn=e
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N a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (S-Metil-2-quinolin-4- | il-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) =1-(3-0x0- tiobutiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirroli- dina-2-carboxílico (exemplo 192 g) foi reagido com clori- drato de quinolin-4-il-hidrazina (CAS Reg. No. 68500-41-4) para fornecer o composto do título na forma de um óleo cor de laranja. MS (EST); m/z- = 545,2 [M+H]"', b) Ácido (28, 4R) -1-(S-Metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3- 11) -4=(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ac procedimento descrito no exemplo ue ———--« «——s«————««cc-—<— "
' 346/502 253 e, êster metílico de ácido (28,4R) -1- (5-meti1-2- quinoliín-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxálico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor vermelha o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (298,4R)-1-(5- Metil-2-quinolin-4-il-2H-pírazol-3-il)-4-(2-tri-flúóor- metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1- (S-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3- 11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitríla (CAS Reg. No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha. MS (EST): m/z = 595,4 [M+H]*, Exemplo 353 : (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3- il)-pirrolidina-2-carboxílico TE: o
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N a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3- il) -pirroli-dina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -4-(2-cloro- ——À— ——— | benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 253 c) foi reagido com cloridrato de Ciclo-butil-hidrazina (CAS Reg. No. 158001-21-9) para for- necer o composto do título na forma de um óleo de cor la- ranja. MS (EST): m/z = 438,3 [M+H]". b) Ácido (28,4R) —4- (2-Cloro-benzenossulfonil)-l1-(2-ciclo butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1I-(2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3- il) -pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 424,2 (M+A)*. Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2- Cloro-benzenossulfonil)-1l-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H- Pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com l-amino-ciclo-propano carbonitrila clori- drato de (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, MS (ESI): m/z = 488,4 [M+H]”, Exemplo 354 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4-(2-Tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-fenil)-pirrolidina- 2-carboxílico
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F a) Éster etílico de ácido 4- (2-Tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-fenil)-pirrolidina- 2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343 qd, éster etílico de ácido (3-tri-flúor-metil- fenilamino)-acético (CAS Reg. No. 2445-B84-3) foi reagido com para formaldeído e i-etenossulfonil-2-tri-flóor-metil- benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 496,3 [M+H]*. b) Ácido 4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l1-(3-tri- flúor-metil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 &, éster etílico de ácido 4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metiíl-fenil)-pirrolidina- 2-carboxílico foi saponifícado na presença de hidróxido de litio para fornecer o composto do título na forma de um só- lido branco o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST); m/z = 468,1 [M+H]*. c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4- (2-tri-flúor-me- til-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-fenil)-pirroli- dina-2-carpoxíilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido 4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri- flúor-metil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido
CCC | com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 532,0 [M+H]”', Exemplo 355 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1- (2-ter-butil- fenil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina- 2-carboxílico x
RAÇA Ss. S&
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F a) Éster etílico de ácido 1-(2-ter-butil-fenil)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343 d, éster etílico de ácido (2-ter-butil-fenil-amino)- acético (CAS Reg. No. 959563-17-8) foi reagido com para formaldeido e l-etenossulfonil-2-tri-flúor-metil-benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 484,4 [M+H]*. b) Ácido 1- (2-ter-butil-fenil)—-4-(2-tri-flhor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 1- (2-ter-butil-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido inco- loóor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 456,2 [M+H]*. €) (i-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(2-ter-butil- u——]—«———«——————————————-
fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido 1i-(2-ter-butil-fenilj-4-(2-tri-flúor-metil-bem- zenossulfonil)-pirrolidina-2Z-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (EST): m/2 = 520.2 (NM. "
forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 551,2 [M+H]*, b) Ácido (25,4R) -1-[2- | 3-Aceti 1 =amino-fenil)-5-metil-2H- Pirazol-3-1il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, uma mistura de éster metílico de ácido (28,4R) -1- [2- (3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-12-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e éster nmetílico de ácido (2R,4R) -1- [2- (3-acetil-amino- fenil) -5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifi- cado na presença de hidróxido de lítio para fornecer uma mistura do composto do título e ácido (2R,4R) -1-[2-(3- acetil-amino-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de um sélido de cor laranja & qual foi usado na etapa ; seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/2z = 537,2 [(M+H]*.
ec) (lI-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1-[2-(3- acetil-amino-feníl)-S-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28,4R)-1-[2-(3-acetil-amino- fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e de ácido (2R,4R) -1-[2- (3-acetil-amino-fenil)-S-metil-2H-pirazol-3- 11] -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- cCarboxíilico foi reagido com ciorídrato de i-amino-cicio- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um óleo de cor laranja. MS (EST): m/z = 601,4 : - eo : |
' 352/502 [M+H]*, Exemplo 357 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- [2- (3- Acetil-amino-fenil) r5-metil-2H-pirazol-3-i1]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico 4h Ss
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N Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, uma mistura de ácido (28, 4R) -1- [2- (3-acetil-amino- fenil) -5-metil-2H-pirazol-3-1i1]-4-(2-tri-flúóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e ácido (2R,4R)-1-[2-(3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3- il] -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- . carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de HPLC de preparação quiral na forma de um óleo de cor amareéla, MS (EST): m/2 = 601,3 [M+H]*. Exemplo 358 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1- (3-ciano-fenil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico | > é da - . : |
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F a) Éster etílico de ácido 1-(3-Ciano-fenil)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343d, éster etílico de ácido (3-ciano-fenil-amino)-acético (CAS Reg. No. 92316-76-2) foi reagido com para formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri-flúor-metil-benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título na forma de um óleo ' de cor castanha. MS (ESI): m/z = 453,1 [M+H]*". b) Ácido 1-(3-Ciano-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo “ 253 e, éster etílico de ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cer o composto do título na forma de um sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. MS (EST): m/z = 425,1 [M+H]*. e) (lI-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3-Ciano-fenil)- 1-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido 1-(3-ciano-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossuifonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com Cloridrato de l1-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU é de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de um sólido branco. MS
| (EST): m/z = 489,3 [M+H]”, Exemplo 359 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico Cs EX, Os E FS, Ce a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4=- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-(S-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 253 c) foi reagido com sulfato de 2- fenetil-hidrazina (CAS Reg, No. 56-51-4) para fornecer o composto do título na forma de um óleo cor de laranja.
MS (ESI): m/z = 488,3 [M+H]*. b) Ácido (28, 4R) -4-(2-Cloro-benzenossulfonil)-1I-(5S-metil-2- fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-11)- | pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. | MS (EST): m/z = 472,2 [M-H]". c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-
Cloro-benzenossulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3- il) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(5-metil- 2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano carbonitri- la (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor laranja. MS (ESI): m/z = 538,4 (M+H]*. Exemplo 360 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1- (4- Cloro-fenil)-ciclo-butano carbonil]-4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e) o o Ne o a o «e N &
F O Exemplo 43 (100 ma) foi colocado em suspensão em DMF (1,5 ml). Adicionaram-se à suspensão HATU (196 mg), base de Hunig (90 ul) e ácido 1-(4-cloro-fenil)-1- ciclo-butano carboxílico (71 mg). A mistura de reação foi submetida à agitação durante 18 h sob 25ºC. A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para forne- cer o composto do título (85 mg; 57%) na forma de um sólido amorfo incolor, NS (ESI): m/z = 580,3 [M+H]*. Exemplo 361 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(6- Cloro-piridin-3-il) reciclo-propano-carbonil]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico |
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F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 360 utilizando-se âcido 1- (6-cloro-piridin-3-1il)- ciclo-propano carboxílico (CAS 854267-90-6) como material de partida para fornecer 75 mg (51%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 567,3 [M+H]*. Exemplo 362 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1- (tetra-hidro-piran- 4-11)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) -pirrolidina-2- carboxílico
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F a) Éster etílico de ácido l1-(tetra-hidro-piran-4-i1)-4-(2- tri-flúor-metil r-benzenossuifonil)-pirrolidina-2-carboxílico | Em analogia ac procedimento descrito no exemplo | 15 343 d, (tetra-hidro-piran-4-il-amino) -acétice éster etílico de ácido (CAS Reg. No, 1153226-50-6) foi reagido com para formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri-flúor-metil-benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título. b) Ácido l-ttetra-hidro-piran-4-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2?-carboxílico
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, 1-(tetra-hidro-piran-4-1l)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico éster etílico de ácido foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer ou- tra purificação, MS (ESI): m/z = 408,4 [M+H]], Cc) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(tetra-hidro- Ppiran-4-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido 1- (tetra-hidropiran-4-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg, No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 472,3 [M+H]5, Exemplo 363 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [5-Ciclo- propil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil) -2H-pirazol-3-1i1]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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XIX F ST ns nú H N Ff Vo
ES a) Éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3-Ciclo-propii-3-oxo- propionil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carbozxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
192 ff, éster metílico de ácido 4(28,4R)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 e) foi reagido com ter-butil-éster de ácido 3-ciclo- propil-3-oxo-propiônico (CAS Reg.
No. 134302-07-1) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha.
MS (ESI): m/z = 448,1 (M+A]*. b) Éster metílico de ácido (28, 4R)-=1-[5-Ciclo-propil-2-(4- tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -1-(3-ciclo-propil-3- oxo-propionil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- | pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com reagente de La- | wesson (CAS Reg.
No. 19172-47-5) e 4-(tri-flúor- 153 metil)fenil-hidrazina (CAS Reg.
No. 368-90-1) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela.
Cc) Ácido (28,4R) -1-[5-ciclo-propil-2-(4-tri-flúor-metil- fenil)-2H-pirazol-3-1il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -1- [5-ciclo-propi]l-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi sapo- nificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 574,3 [M+H]*. ad) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1-[5- ciclo-propil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1-[S5-ciclo-propil-2-(4-tri-flúor-metil- | fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg, No, 127946- 77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o compos- todo título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 638,2 [M+H]*. Exemplo 364 Éster ter-butílico de ácido 4-[2-(1-ciano-ciclo- propilcarbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidin-l-il]-piperidina-l-carboxílico Xe
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F a) Éster ter-butílico de ácido 4- [2-etóxi-carbonil-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidin-1-il]- piperidina-l-carboxilico Em analogia àão procedimento descrito no exemplo 343 d, éster ter-butílico de ácido 4-(etóxi-carbonilmetil- amino) -piperidina-l-carboxílico (CAS Reg. No. 177276-49-2) foi reagido com para formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri- flúor-metil-benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o compos- to do título. b) Éster ter-butílico de ácido 4- [2-Carboxi-4-(2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidin-l-iij-piperidina-i- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 25 253 e, éster ter-butílico de ácido 4-[2-etóxi-carbonil-4-
' 360/502 (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidin-l1-i1]- piperidina-l-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 507,3 [M+H]", c) Éster ter-butílico de ácido 4- [2- (1-Ciano-ciclo-propil- carbamoil) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) - pirrolidin-l-il]-piperidina-l-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, éster ter-butilico de ácido 4- [2-carboxi-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidin-1-il]-piperidi-na- 1-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 571,3 [M+B]*, Exemplo 365 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1- (4- Cloro-fenil)-ciclo-propilmetil]-4-[2-cloro-4-(2 12 ,27-tri- flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico i
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OL TS o O Exemplo 173 (50 mg) e 1-(4-Cloro-fenil)-ciclo- | propano carbaldeído (CAS à 100845-90-7; 22 mg) foram colo- | cados em suspensão em cetra-nidrofurano (1,2 ml) e subme- | 25 tidos a agitação sob 80ºC durante 1 h. À mistura de rea- ção foi refrigerada para a temperatura ambiente então adicionou-se acetóxi- boroidreto de sódio (52 mg) e a mis- | k 361/502 tura de reação foi submetida a agitação sob BOº“C duran- te 20 h. A mistura de reação foi divídida entre acetato | de etila e uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbo- | nato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de | etila e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com | uma solução aquosa saturada de hidrogênio carbonato de só- dio. A mistura bruta foi concentrada para secagem e purifi- cada por meio de cromatografia em gel de sílica para forne- cer o composto do título na forma de um óleo incolor (40 ' mg; 59%). MS (EST): m/z = 616,1 [(M+H)+. Exemplo 366 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4-(2,2,2- Tri-flúor-etóxi-) r2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1-(5- tri-flúor-metil-[1,3,4] tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2- carboxílico
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F Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 335 a, (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-Z-tri-flúor-metil- benzenossulfonil:-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 211 a) foi deixado reagir com 2-cloro-S-tri-flúor-metil- [1,3,4]tiadiazo]l (CAS Reg. No, 53645-98-0) em um reator de sacudimento a 55ºC, durante 12 h para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): | m/z = 638,1 [M+H]*. Exemplo 367 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3-tri-flúor- metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico
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F a) Éster etílico de ácido 1-f3-tri-flúor-metóxi-fenil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343 qd, éster etílico de ácido (3-tri-flúor-metóxi- fenilamino)-acético (CAS Reg. No. 1021237-80-8) foi reagido com para formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri-flúor-metil- benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor. MS (ESL): m/z = 512,3 [M+8]".
b) Ácido 1-(3-Tri-flúor-metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 1-(3-tri-flúor-metóxi-fenil)- 41- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carbo- xílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, c qual foi usado na etapa seguinte sem qual- quer outra purificação. MS (EST): m/z = 484,2 [M+H]*.
ec) (l-Ciano-ciclo-propil)-amíida de ácido 1-(3-tri-flóor- metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico |
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| | 363/502 Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 237, ácido 1-(3-tri-flúor-metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor- | metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi rea- | gido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila | 5 (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 548,2 [M+RB]*. Exemplo 368 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-1l-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclo- ' propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico | a? os" OO & cr a
WS FO O composto do título foi preparado em analogia ao | exemplo 312 para fornecer 2,1 qg (52%) de um sólido branco. MS (EST); m/z = 551,2 [M+H]*, Exemplo 369 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -4- [2-Cloro-4- | (4-metil-piperazin-1-il) -benzenossulfonil]-1-[1-(6-cloro- | piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico; composto com ácido fórmico 4, os" d o 3 cl oH
AD NILO ó é O Exemplo 368 (100 mg) foi dissolvido em ACN (1,5 ml) sob 25ºC. Adicionaram-se l-metil-piperazina (0,04 ml) e base de Hunig (0,06 ml) à solução assim obtida. A mistu- | ra de reação foi submetida à agitação sob 25ºC durante 96 h. Depois disso, aplicou-se l-metil-piperazina adicio- nal (0,01 ml) à mistura de reação e submeteu-se a agita- ção durante 18 h sob 25ºC. A mistura foi então purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título (101 mg; 84%) na forma de um sólido amorfo incolor. MS (E- SI): m/z = 631,3 [M+H]*. Exemplo 370 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2-Cloro-4- (4-isopropil-piperazin-l1-il) -benzenossulfonil]-1-[1-(6- celoro-piridin-3-il) -ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico; composto com ácido fórmico 4, os" % à el AD ND o
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OH O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 369 para fornecer 76 mg (63%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z2 = 659,3 [M+H]”, Exemplo 371 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-[4-(4-ter- butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]-1-[1-(6- cloro-piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil] rpirrolidina-2- carboxílico; composto com ácido fórmico EEE o | a, o L, — té e e ADEXO-O v õ O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 369 para fornecer 117 mg (96%) de um material amor- fo incolor. MS (ESI): m/z = 673,4 [M+H]*, Exemplo 372 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-(2-Cloro-4- [4-(2-metóxi-etil) -piperazin-1-il]-benzenossulfonil )|-1-[1- (6-eloro-piridin-3-il) -ciclo-propano carbonil] -pirrolidiína- 2-carboxílico; composto com ácido fórmico
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AD NILO " é O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 369 para fornecer 86 mg (66%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 675,3 [M+H]”. Exemplo 373 (1-Ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4- ((S) -2- Cloro-4-hexa-hidro-pirrolo[1,2-a] Pirazin-2-il- benzenossulfonil)-1-[1- (6-cloro-piridin-3-il)-ciclo- Propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico 1 O, os” Lt % e *
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O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 369 para se fornecerem 108 mg (91%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 657,3 [M+H]*. Exemplo 374 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- [2-Cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-il) -benzenossulfonil]-1-[1-(6- eloro-piridin-3-il)-ciclo-propano carbonil] -pirrolidina-2- carboxílico; composto com ácido fórmico aP o =" Lo, X à cl
ADA NLLILOO N é Ne O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 369 para se fornecerem 78 mg (65%) de um material amorfo incolor. MS (ESI): m/z = 657,3 [M+H]*. Exemplo 375 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro-4- metóxi-benzenossulfonil)-1- (2-Ciclo-butil-S-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico N= E, SEX, Os Aa: Ny S=o "O Ox. a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro-4-flúor- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 a, (28,4R) -4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)- Pirrolidina-1,2-dicarboxílico l-ter-butil-éster 2-éster me- CCC ———————— o —— | tílico de ácido (exemplo 171) foi tratado com ácido tri- flúor-acético em di-cloro-metano para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/2z = 322,2 [MHH]*.
b) Éster metílico de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 192 £f, Éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com aceto-acetato ter-butílico para fornecer o composto do ti- tulo na forma de uma espuma de cor amarela. MS (ESI): m/z = 406,3 [M+H]*.
c) Éster metílico de ácido (28,4R) -4-(2-Cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3- il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com reagente de Lawesson (CAS Reg. No. 19172-47-5) e cloridrato de Ciclo-butil-hidrazina («CAS Reg. No. 158001-21-9) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 456,2 [M+H]*.
d) Ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-4-metóxi-benzenossulfonil)-1- (2-ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-4-(2-cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3- il)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
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O CcCFIFSS—.Z- 555 Ss RS RR RR RR A RN A A AMO TROS AA 368/502 e) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2- Cloro-4-metóxi-benzenossulfonil)-1-12-Ciclo-butil-S-metil- 2H-pirazol-3-1il) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (2S,4R) -4- (2-cloro-4-metóxi-benzenossulfonil)-l1- (2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (EST): m/z = 518,2 (M+H]!. Exemplo 376 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R) -1- (2-Benzil- S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-cloro-4-metóxi-benzenossulf£o- nil) -pirrolidina-2-carboxílico ne
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PR º% Ss "NX, “O %% a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-Benzi 1-5-metil-2H- Ppirazol-3-11) -4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2- cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 375 b) com reagente de Lawesson (CAS Reg. No. 19172-47-5) e com dicloridrato de benzil-hidrazina (CAS Reg. No. 20570-96-1) para fornecer o Composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 492,3 [M+H]*,
ERR | b) Ácido (28,4R) -1- (2-Benzil1-S-metil-2H-pirazol-3-i1)-4-(2- eloro-4-metóxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo ' 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-(2-benzil-5S-metil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco, o qual foi usado na etapa se- quinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 490,3 [M+H]*, c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- benzil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-i-metóxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 4%428S,4R)-l1-(2-benzil-5-metil-2H- Ppirazol-3-il) -4- (2-cCloro-4-metóxi-benzenossulfonil)- | pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (EST): m/z = 554,4 (M+B]*. Exemplo 377 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-l-[1-(6-Cloro- piridin-3-il) -ciclo-propano carbonil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxi- lico ao os | Q ei AO EA Da F N é W+r
F O Exemplo 368 (80 mg) foi dissolvido em DMF (1,0 | ml) sob 25ºC. Adicionaram-se à solução 2,2,2-Tri-flúor- | etanol (0,020 ml) e carbonato de césio (95 mg). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25ºC durante 96 | h . A mistura foi então purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título (59 mg; 64%) na forma de um sólido amorfo incolor. MS (ESI): m/2 = 631,2 [M+H]"*. Exemplo 378 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2-Cloro-4-(2- metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1- (6-cloro-piridin-3- il) -eiclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico 292 on = Ss) a, 7 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 377 para fornecer 62 mg (70%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 607,3 [(M+H]*. Exemplo 379 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (285,4R) -1- (2-benzil- S-metil-2H-pirazol-3-il) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)- Pirrolidina-2-carboxílico As
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E ”” Ck = H SS a) Éster metílico de ácido (28S,4R)-=1-(2-Benzil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4-(2- —. - :
eloro-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 253 c) com dicloridrato de benzil- hidrazina (CAS Reg. No. 20570-96-1) para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo cor de laranja. MS (E- SI): m/z = 474,2 [(M+H]*. b) Ácido (28, 4R) -1- (2-Benzil-5S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-(2-benzil-5-metil- 2H-pirazol-3-11)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguínte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 460,3 [MHH]*. ec) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-(2- benzil -5-metil-2H-pirazol-3-1i1)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxgiílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-1-(2-benzil-5-metil-2H- Pirazol-3-i1) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxiílico com cloridrato. de i-amino-ciclo-propano carbo- nitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um ó- leo incolor. MS (EST): m/z = 524,3 [M+H]*, Exemplo 380 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- Ppirazol-1-il-benzenossulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)- ciclo-propano-carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico 497 os = O g Ns
NNE RR |
O Exemplo 368 (80 ma) foi dissolvido em DMA (2,0 ml) sob 25ºC, Adicionaram-se à solução pirazol (18 mg) e carbonato de césio (95 mg). A mistura de reação foi sub- metida a agitação sob 100ºC durante 30 min. no forno de microondas, Acrescentou-se à suspensão pirazol adicional (0,2 eq.) e à mistura foi aquecida duas vezes sob 100ºC durante 30 min. no forno de microondas. A mistura foi en- tão purificada com HPLC de preparação para fornecer o com- posto do título (31 mg; 36%) na forma de um sólido amorfo incolor. MS (EST): m/z = 599,2 [M+H]", Exemplo 381 (1-Ciano-ciclo-propil) ramida de ácido (28, 4R)-1-[1-(6- Cloro-piridin-3-il) rcicio-propano carbonil] -4- [2-cloro-4- ((S) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico a 7 os & O. a ó jr
F O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 380 para se fornecerem 42 mg (45%) de um material amorfo incolor. MS (EST): m/z = 645,1 [M+H]*, Exemplo 382 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4- imidazol-1-il-benzenossulfonil)-1-[1- (6-cloro-piridin-3- il) -ciclo-propano carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico ea |
4, os" X% Cc é re O Exemplo 368 (80 mg) foi dissolvido em acetoni- trila (1,0 ml) sob 25ºC. Adicionaram-se à solução assim obtida imidazol (20 mg) e Base de Hunig (0,05 ml). À místu- ra de reação foi submetida a agitação sob 25ºC durante 96 h . A mistura foi então submetida a agitação sob 90ºC durante outras 72 h. A mistura foi então purificada com HPLC de preparação para fornecer o composto do título (31 mg; 36%) na forma de um sólido amorfo incolor. MS (EST) m/z = 599,2 [M+H]]. Exemplo 383 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (6R,7aS) -6- (2-Cloro- 41-Flúor-benzenossulfonil)-l-ciano-tetra-hidro-pirrolizina- Ta-carboxílico n o
N Es o=$=0 N Oo
F a) Éster metíilico de ácido (6R, TaR) -6- (2-Cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-l-ciano-tetra-hidro-pirrolizina-T7a- carboxílico Dissolveu-se éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico (380 mg) em THF (10 ml). Adicionaram-se for- maldeído (120 pl; solução aquosa a 36,5%), acrilonitrila (80 nl) e TFA (10 ul). A mistura de reação foi submetida
EEE | a agitação durante 12 h sob 65ºC.
A mistura de reação foi purificada com HPLC de preparação para fornecer o com- posto do título (mistura de epímeros; 130 mg; 28%) na forma de um óleo viscoso de cor castanho claro.
MS (EST): m/z = 387,1 [MHH]*. b) Ácido (6R, 7aR) -6- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1- ciano-tetra-hidro-pirrolizina-7a-carboxílico O Exemplo 383a) (125 mg) e hidróxido de lítio (13 mg) foram dissolvidos em THF/ágqua (7 ml; 4:1). A mistura de reação foi submetida à agitação durante 18 h sob | 25ºC.
A mistura de reação foi então ajustada para pH 3 com solução aquosa de 0,5 N de HCl e extraída com CH3C1,2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura.
As camadas orgânicas combinadas foram submetidas à seca- gem sobre Na;SO0,, removidas por meio de filtragem e evapo- radas para secagem para fornecerem o exemplo 383b) (101 mg, 84%) na forma de um incolor, MS (EST): m/z = 371,0 [M-H]". Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (6R,7aS) -6-(2- | cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-l-ciano-tetra-hidro- pirroli-zina-7a-carboxílico Dissolveram-se o Exemplo 383b) (101 mg), HATU (206 mg) e clorídrato de l-amino-l1-ciclo-propano carboni- trila (39 mg) em acetonitrila (7 ml). Adicionou-se Base | de Hunig (60 pl) e à mistura de reação foi submetida a agitação durante 20 h sob 25ºC.
O solvente foi evapora- do, o resíduo foi dissolvido em ACOEt (15 ml) e extraído com solução aquosa a 10% de Nas;CO3, solução aquosa 0,5 de N-HCl e salmoura, As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre Nas;SO,, removidas por meió de filtragem e e- vaporadas para secagem.
O composto do título foi Dpurifica- do com HPLC de preparação para fornecer 38 mg (32%) de um sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 437,1 [M+H]*. Exemplo 384 |
(1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-(lI-Benzo [1,3] dioxol-S-il-cielo-propano-carbonil)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico
PA o & | Se *£* e SÁ H | 5 F ASIL A, O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (75 mg) e ácido 1- | benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclo-propano carboxílico (CAS É [862574-89-8]; 41 mg) para se fornecerem 105 mg (99%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 640,11 [M+H)”*. Exemplo 385 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -4- (2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H- Pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico | N= o
EX o H “q os
O | 15 r a) Ácido (28,4R) -4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-l1-(2- Ciclo-butil-5-metil-2H-pirázol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-4-flúor- benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-
il) -pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 375 c) foi saponiífi- cado na presença de hidróxido de lítio evitando-se o meta- nol na forma de um co-solvente para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 442,2 [M+A]", b) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2- Cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil- 2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -4- (2-clora-4-flúor-benzenossulfonil)-l1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- Carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo- pPropano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (EST); m/z = 506,2 (M+H)", Exemplo 386 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (5-ter- butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil) r4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil] -pirrolidina-2- carboxílico px E. e SA ' O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando-se o exemplo 173 (37 mg) e ácido 3- (ter-butil)-lH-pirazol-5-carboxílico (19 mg) para se forne- cerem 47 mg (93%) de uma espuma branca. MS (EST): m/z = 616,16 [M+H]*. Exemplo 387 Éster ter-butilico de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-4-metóxi-
NESSE | benzenossulfonil)-2- (1-Ciano-ciclo-propil-carbamoil)- Ppirrolidina-l-carboxílico Es o
SA One ' W “Oo N
CS Ox O composto do título foi obtido na forma de um subproduto durante a síntese do exemplo 124 para se forne- cerem 18% de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 484,1 [M+H]*. Exemplo 388 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-ciclo- 19 butil-5-metil-2H-pirazol-3-il) —-4- (4-flúor-2-tri-flúor-me- til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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TA No x o HS. F Pp F Ç y
F a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (4-Flúor-2-tri-flúor- meti l-Denzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico 13 Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 a, l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (2S,4R)- 41- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico (exemplo 208 c) foi tratado com ácido tri-flúor-acético em di-cloro-metano para fornecer o com- | posto do título na forma de um óleo de cor amarela, MS (E- SI): m/2 = 356,1 [MHH]*. b) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (A-Flúor-2-tri-flúor- met il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 a, l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)- 4- (A4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 1,2-dicarboxílico foi tratado com ácido tri-flúor-acético em di-cloro-metano para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 356,1 [(M+H]*.
c) Éster metílico de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flúóor- metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, éster metílico de ácido (25,4R)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com aceto-acetato ter-butílico para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI); m/z = 440,2 [MHH]*.
d) Éster metílico de ácido (28,4R)-4-(4-Flúor-2-tri-flóor- metil-benzenossulfonil)-l-(3-oxo-tiobutiril) -pirrolidína-2- | carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 £, éster metílico de ácido (2S8,4R)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-l1-(3-oxo-butiril)-pirroli- dina-2-carboxílico foi reagido com reagente de Lawesson pa- ra fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha, e) Éster metílico de ácido (28,4R)-1-(2-Ciclo-butil-s- metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossul-fonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
192 h, éster metílico de ácido (2S,4R)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(3-oxo-tiobutiril)- : pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de Ci- clo-butil-hidrazina (CAS Reg, No. 158001-21-9) para forne- cero composto do título na forma de um óleo de cor amare- | la. MS (EST): m/z = 490,1 [M+H)*, | f£) Ácido (28, 4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)- l 41-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- | 2-carboxílico | 10 Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28S,4R)-1-(2-Ciclo-butil-5- metil-2H-pirazol-3-11)-4-(4-flóor-2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio evitando-se o metanol como um co-solvente para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela a qual foi usada na eta- pa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 476,2 [M+H]*. g) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-(2- ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil -benzenossulfonil)-pirroliídina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28, 4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3- i1)-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de 1- amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de óleo de cor castanha. MS (ESI): m/z = 540,2 IM+H)*.
Exemplo 389 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1-(2-ciclo- butil-5S-metil-2H-pirazol-3-i1)-4-[4- (d4-metil-piperazin-1- il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil ]-pirrolidina-2- |
EEE | carboxílico . N= So NO XxX. 0 8 Sq
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S l1-Metil-piperazina (10 ul, 116 umol; CAS Reg. No. 109-01-3) e DIEA (20 ul, 93 umol) foram adicionados à uma solução de (l-Ciano-cicio-propil)-amida de ácido (28,4R)-1- (2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossul fonil) -pirrolidina-2-carboxilico (25 mg, 46 umol; exemplo 388 9) em acetonitrila (400 ul) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi subme- tida à agitação sob temperatura ambiente durante 72 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de preparação para fornecer o composto do título (14 mg, 23 umol; 49%) na forma de um à- leo incolor. MS (ESI): m/z = 618,2 [M-H]”, Exemplo 390 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -4- [2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(2-naftalen-1- il-[1,3] dioxolano-2-carbonil) —-pirrolidina-2-carboxílico Ro e oo, “ “>AHAA AR" Ama ) Dn“ -E-—a>$H sS SIR RR o SASOmôêôÔ”pãA ÂAÉ ]Mis“SºlaºSOiMtÉeâ* SStÊé$NsSAS“*tsºsôiSQ So! POââf“.ºÔÔ NaN 381/502
O Xe, = Cc Sor F ADSL x, a) Éster etílico de ácido 2-Naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2- carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 346a) utilizando-se etil-2-(1-naftil)glioxilato (500 mg) para se fornecerem 439 mg (77%) de um líquido in- color, MS (ESI): m/z = 199 [M-COJEt]*. b) Ácido 2-Naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 346b) utilizando-se éster etílico de ácido 2- Naftalen-l1-il-(1,3]dioxolano-2-carboxílico (400 mg) para se fornecerem 331 mg (92%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 243,07 [NM-H]". c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- [2- Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(2- naftalen-l1-il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico O composto do rítulo foi preparado em analogia ao exemplo 239, utilizando-se o exemplo 173 (50 mg) e ácido 2- Naftalen-l-il-[1,3]dioxolano-2-carboxílico (Exemplo 390 b), 32 mg) para se fornecerem 55 mg (73%) de um sólido branco, MS (EST): m/z = 678,13 [M+H]*. Exemplo 391 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-l-(2-ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri-flúóor-etóxi- ) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
EEE | a >a nn mi , Ui pCAaass e“, , , “ÂÂi iÔÂÔÕO%Úº SC 382/502 carboxílico o
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É o Adicionaram-se 2,2,2,-tri-flóor-etanol (10 ul, 137 umol; CAS Req. No. 75-89-& 99) e carbonato de césio (45 mg, 137 umol) a uma solução de (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-Cicio-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)- 41-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico (37 mg, 69 umol; exemplo 388 gq) em DMF (500 ul) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi submetida à agitação durante 72 h sob temperatura ambi- ente e dividida entre água gelada / salmoura 1 / 1 e iProO- Ac, AS camadas foram separadas e à camada aquosa foi ex- traída uma vez mais com iPrOAc. Os extratos combinados fo- ram lavados com água gelada /.salmoura 1 / 1, submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer uma espuma de cor amarela, a qual foi purificada por meio de HPLC qui- ral de preparação para fornecer oO composto do título (13 mg, 21 umol; 31%) na forma de uma espuma incolor. MS (EST): m/z2 = 620,2 [M+H]*, Exemplo 392 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R) -1- (2-ciclo- butil-5-metil-2H-pirazol-3-11) -4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi) r2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico
EEE | pp 383/502
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F Adicionaram-se 2,2,2,-tri-flúor-etanol (10 ul, 137 umol; CAS Reg. No. 75-89-8 99) e carbonato de césio (45 mg, 137 umol) a uma solução de (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1- (2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)- 41-(4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxiílico (37 mg, 69 umol; exemplo 388 g) em DMF (500 ul) sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi submetida à agitação durante 72 h sob temperatura ambi- ente e dividida entre água gelada / salmoura 1 / 1 e iPrO- Ac. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex- traída uma vez mais com iPrOAc. Os extratos combinados fo- ram lavados com água gelada / salmoura 1 / 1, submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer uma espuma de cor amarela a qual foi purificada por meio de HPLC qui- ral de preparação para fornecer o composto do título (6 mg, 10 umol; 14%) na forma de um óleo incolor. MS (EST) m/z = 620,2 [MHH]*. Exemplo 393 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25S,4R)-1-[1-Metil-5- (tetra-hidro-piran-4-1il) -1H-pirazol-3-1il1]-4-(2-tri-flúor- metil -benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico RN - :
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O | a) 2,2-Di-metil-S-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)- [1, 3) dioxana-4,6-diona Adicionon-se piridina (1,26 ml, 16 mmol) a uma solução gelada de 2,2-di-metil-[(1,3]dioxana-4d,6-diona (750 mg, 5 mmol; CAS Reg. No. 2033-24-1) em di-eloro-metano (5,3 ml) sob uma atmosfera de argônio. Cloreto de tetra- hidro-piran-4-carbonila (1 a, 7 mmol; CAS Reg. No, 40191- 32-0) foi adicionado gota a gota dentro de 230 min. manten- do-se a temperatura sob 0ºC, A mistura foi submetida à agitação durante 2 h sob 0ºC, adicionou-se solução aquosa de 1 N HCl cuidadosamente até ser ajustado um pH de 1, A- dicionou-se di-cloro-metano (25 ml) e as camadas foram se- paradas. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com di-cloro-metano (2 x 25 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura, submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1.24 g, 5 mmol; 93%) na forma de um óleo de cor amarela o qual era suficientemente puro para ser usado na etapa de reação se- quinte. MS (ESI): m/z = 255.1 [M-H)]". b) Éster ter-butílico de ácido 3-ox0-3- (tetra-hidro-piran- 4-il)-propiônico Adicionou-se ter-Butanol (600 ul, 6 mmol) a uma solução de 2,2-di-metil-5- (tetra-hidro-piran-4-carbonil)- [1,3] dioxana-4,6-diona (1,1 9, 4 mmol) em tolueno (9,6 «tt ———————————————— :
e SÍl.-Ã /LUPEFE:: "asas ““““22OPÂl OO OO) 385/502 ml), A mistura de reação foi aquecida sob condições de re- fluxo durante 6 h e dividida entre água gelada / salmoura 1/1 e iPrOAc, As camadas foram separadas e à camada a- quosa foi extraída uma vez mais com iPrOAc.
Os extratos combinados foram lavados com água gelada / salmoura 1 / 1, submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados.
O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (891 mg, 3,9 mmol; 91%) na forma de um óleo de cor castanha o qual era suficientemente puro para ser usado na etapa de reação seguinte.
MS (EI): m/z = 228 [M)*. c) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- [3-0x0-3- (tetra-hidro- Piran-4-il)-propionil]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir éster metílico de ácido [28,4R) -4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 e) com éster ter-butílico de ácido 23-oxo-3- | (tetra-hidro-piran-4-il)-propiônico para fornecer o com- posto do título na forma de uma espuma de cor amarela.
MS (EST): m/z = 492,2 [M+H]*. d) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- [3-Ox0-3- (tetra-hidro- piran-4-il)-tiopropionil]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -1- [3- oxo-3- (tetra-hidro-piran-4-il)-propionil]-4-(2-tri-flóor- metil -benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com rea- gente de Lawesson para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela.
M$ (EST): m/2z = 508,1 [MtH]". e) Éster metílico de ácido (2S,4R)-l-[l-metil-5-(tetra- hidro-piran-4-il)-lH-pirazol-3-1il]-4-(2-tri-flúor-metil- NC uatattdttnttatttt——t————
+ 5? / ÍZZ2.“20. 2SPÔ ó O2ÃÃ9jõS OSSEC 386/502 benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-1-[3- oxo-3- (tetra-hidro-piran-4-il) -tiopropionil]-4-(2-tri- | flúor-metil-benzenossulíonil)-pirrolidina-2-carboxílico com metil-hidrazina (CAS Reg. No. G60-34-4) para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (E- SI): m/z = 502,2 [MH], ! f) Ácido (25,4R) -1-[1-metil-5-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H- ' pirazol-3-i11]-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirro- lidina-2-carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -1-[1-metil-5-(tetra- | hidro-piran-4-11)-lH-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-me-til- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 488,3 [MHH]*.
q) (1I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1-[1- Metil-5-(tetra-hidro-piran-4-il)-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri- flóor-me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-1-[l-metil-5-(tetra-hidro- piran-4-il)-lH-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amiíno-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- 77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o com- posto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ESI) m/z = 552,2 (M+H]*.
Exemplo 394 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-(3-Cloro-4- flúor-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- RE atanttttttt————Ú—Ú—Ú———
Mi S= )“-)ZConPSÓ 222222200 ÓPERA 387/502 pirrolidina-2-carboxílico
F S
RA Sa F F é. "Ú a) Éster etílico de ácido 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Ss Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 343 d, fez-se reagir éster etílico de ácido (3-cloro-4- flúor-fenil-amino)-acético (CAS Reg. No. 2344-98-1) com pa- ra-formaldeído e l-etenossulfonil-2-tri-flúor-metil-benzeno (exemplo 243 c) para fornecer o composto do título na for- ma de sólido incolor.
b) Ácido 1-(3-Cloro-4-flúor-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 1-(3-cloro-4-flúor-fenil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
e) (1-Ciano-ciclo-propil)-amída de ácido (28,4R) -1- (3- Cloro-4-flúor-fenil)-4d-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em anaiogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 1- (3-cloro-4-flúor-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS
E | nnHS-aA aa AIT 2º PÂÊÃÚÃÚÚÚ| A A “Sc 388/502 Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer (1-cianoó-ciclo-propil)-amida de ácido 1- (3-cloro-4- flúor-fenil)—4-(2-tri-flóor-metil-benzenossulfo-nil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de uma mistura de este- recisômeros, o qual foi purificado por meio de HPLC quiral de preparação para se obter o composto do título na forma de um sólido branco. MS (EI): m/z = 515 [N]*. Exemplo 395 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,48)-1-(3-Cloro-4- flúor-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pPirrolidina-2-carboxílico
F í “ cl
C R F é, "Ú Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 1- (3-cloro-4-flúor-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidína-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU é de DIEA para fornecer | 1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3-cloro-4- flúor-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo-nil)- pirrolidina-2-carboxílico na forma de mistura de estereoi- sômeros, o qual foi purificado por meio de HPLC quiral de preparação para se obter o composto do título na forma de um sólido branco. MS (EST): m/z = 516,1 [M+H]*.
Exemplo 396 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (4-Flúor-2- tri-flóor-metil-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(tetra- |
NI 2Á AP “a 389/502 | hidro-piran-4-i11)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- | carboxílico Na Lx
NO F osse Xe “Oo À
F a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (A-flúor-2-tri-flúor- | metil-benzenossulfonil)-l1-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- | il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4- (4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo- tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 388 d) com cloridrato de (tetra-hidro-piran-4-il)-hidrazina (CAS Reg.
No. 116312-69-7) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 520,3 [M+H]*.
b) Ácido (28,4R) -4- (4-Flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil) -1-[S-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3- il])-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4- (A-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(tetra-hidro- Piran-4-il) -2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifiícado na presença de hidróxido de lítio evitando-se o metanol na forma de um co-solvente para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela, a qual foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. MS (EST): m/z = 506,1 [M+H]*.
e) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-(4-
NNE |
S= AAA PP 390/502 flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-[5-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 5 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -4- (4-flúor-2-tri-flúor- mertil-benzenossulfonil)-l-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4- 11) -2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico com clori- drato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (E- SI): m/z = 570,3 [M+H]*, Exemplo 397 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2-Ciclo- butil-S- (tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-1i11]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
O NT i = F osso DO F “o NR PO Ss a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1-[2-Ciclo-butil-5- | (tetra-hidro-piran-4-i11)-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor- me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedímento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -1-[3- oxo-3-(tetra-hidro-piran-4-il)-tiopropionil]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (e- xemplo 393 d) com cloridrato de Ciclo-butil-hidrazina (CAS Reg. No. 158001-21-9) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 542,4 EEE Rb | o 391/502 [M+A]*, b) Ácido (28,4R) =1- [2-Ciclo-butil-5-(tetra-hidro-piran-4- 11) -2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossul fonil) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-l1-[2-Ciclo-butil-5S- (tetra-hidro-piran-4-i1) -2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flóor- me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico foi sa- ponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, O qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação.
MS (EST): m/z = 528,3 [M+H]*. c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[2- Ciclo-butil-S-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- | carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1- [2-Ciclo-butil-5S-(tetra-hidro-piran-4s- il) -2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirroilidina-Z-carboxílico foi reagido com eloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de uma espuma incolor.
MS (ESI): m/z = 592,3 [M+H]*. Exemplo 398 | (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-(2-Ciclo- butil-5-ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico | a uú Aa a MÃO O ÃO OÂéãÓ ÚO O “ 90 392/502 é OX,
AX SIS, Ff o "O a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (3-Ciclo-propiíl-3-oxo- tiopropionil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ac procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir éster metílico de ácido (25,4R) -1- (3- | ciclo-propil-3-oxo-propionil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico (exemplo 363 a) com reagente de Lawesson para fornecer o composto do títu- lo na forma de um óleo de cor castanha. MS (ESLI): m/z = 364,1 [M+H]*. b) Éster metílico de ácido (28,4R) -=1-(2-Ciclo-butil-5- cielo-propil-2H-pirazol-3-ilj-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28, 4R)-1-(3- ciclo-propil-3-oxo-tiopropionil)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pírrolidina-2-carboxílico com cloridrato de Ciclo-butil-hidrazina (CAS Reg. No, 158001-21-9) para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela, e) Ácido (28,4R) -1- (2-Ciclo-butil-S-ciclo-propil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-Ciclo-butil-5-
EEE | ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponifica- do na presença de hidróxido de lítio para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. d) (I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l-(2- l Ciclo-butil-S-ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor- me-til-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-l-(2-Ciclo-butil-S-ciclo- propil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2?-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946- 774) na presença de HATU e de DIEFA para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (E- SI): m/z = 548,2 [M+R]". Exemplo 399 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-l-(5-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2- il) -pirrolidina-2-carboxílico
FF
A Se tg O HS, a) Éscter metílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-l1-(5-tri-flúor-metil-(1,3,4]tiadiazol-2- il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
335 a, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 253 a) com 2-cloro-S-tri-flúor-metil-[1,3,4)tiadiazol (CAS Reg.
No. 53645-98-0) em um reator de sacudimento sob 55ºC durante 12 h para fornecer o composto do título na forma de um óleo cor de laranja.
MS (ESI): m/z = 456,0 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-benzenossulfonil)-1-1(5- triflúor-metil-[1,3,4)tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 ee, éster metilico «de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-(S-tri-flúor-metil-[1,3,4)tiadiazol-2- il)-pirrolidina-2-carboxiílico foi saponifícado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela.
MS (ESI): m/z = 442,0 IM+H]". ec) (I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2- Cloro-benzenossulfonil)-1-(5-tri-flúor-metil- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -4-(2-cloro- benzenossulfonil)-l1-(5-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2- 11) pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de 1l-amino- ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tí- tulo na forma de um óleo incolor.
MS (EST): m/z = 506,0 [M+H]*. Exemplo 400 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R) -1- (5-ciclo- propil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico o - AAA mo
N=
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N AX o p 4 à FF o "O a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1-(S-ciclo-propil-2H- pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- Ppirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28, 4R) -1- (3- ciclo-propil-3-oxo-tiopropionil|-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxilico (exemplo 398 a) com cloridrato de hidrazina (CAS Reg. No. 2644-70-4) para fornecer o composto do título na forma de óleo de cor cas- tanha. b) Ácido (28, 4R) -1-(5-Ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -1- (S-ciclo-propil- 2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico foi saponifícado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha, o qual foi usado na e- tapa seguinte sem qualquer outra purificação. c) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l-(5- ciclo-propil-2H-pirazol-3-1il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28, 4R) -1- (S-ciclo-propil-2H- pirazol-3-1i1)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- - o ——— |
| o -âiA,. ->2 [ 24 Ab“)N S$D$3RBsA su PBPO- “ “““ | 396/502 | | ' pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (ESI): m/z = 494,2 [MH]. Exemplo 401 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-metil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(2-Ciclo- butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico =.
NES 057 NOS or
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N Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 389, fez-se reagir (1l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (128,4R) -4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(2-ciclo- butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico exemplo 385 b) com i-metil-piperazina (CAS Reg. No. 109-01- 3) para fornecer o composto do título na forma de uma espu- ma incolor, MS (EST): m/z = 586,1 [M+R]*, Exemplo 402 (1-Ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (28S,4R) -1- (3- metanossulfonil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico A A -— e |
SE s o O,
N AX e. H ôN FÉ So "O a) Éster etílico de ácido (3-metanossulfoni 1-feníl-amino)- acético Uma solução 0,5 M de glioxalato de etila em tolu- eno (0,95 ml, 5 mmol; CAS Reg. No, 924-44-7) e ácido acéti- co (0,4 ml) foi adicionada a uma solução gelada de 3- (metil-sulfonil)anilina (500 mg, 2 mmol; CAS Reg. No. 5470- 49-5) em metanol (6,3 ml) sob uma atmosfera de argônio. Adicionou-se cianoboro hidreto de sódio (356 mg, 5 mmol em 3 porções durante 10 min. A mistura de reação foi sub- metida à agitação durante 45 min. sob 0ºC e então sob temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vazada sobre água gelada (100 ml). Adicionou-se iPrOAc (100 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída ama vez mais com iPrOAc (100 ml). Os extratos combinados foram lavados duas vezes com água gelada / sal- moura 1 / 1 e submetidos à secagem sobre sulfato de só- dio. Depois de filtragem o solvente foi removido sob pres- são reduzida para fornecer o produto bruto na forma de uma espuma de cor amarela, o qual foi purificado por meio de cromatografia de coluna (gel de sílica, iPrOAc / n-heptano) para se obter o composto do título (350 mg, 1 mmol; 56%) na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 258,2 [M+H]” b) Éster etílico de ácido 1- (3-metanossulfonil-fenil)-4-12- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ào procedimento descrito no exemplo |
343 d, éster etílico de ácido (3-metanossulfonil-fenil- amino)-acético foi reaágido com para-formaldeido e 1- etenossulfonil-2-tri-flúóor-metil-benzeno (exemplo 243 ec) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, MS (ESI): m/z = 506,1 [NM+A]*.
e) Ácido 1-(3-Metanossulfonil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 1- (3-metanossulfonil-fenil)- 4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um só- lido branco, o qual foi usado ná etapa seguinte sem qual- quer outra purificação. MS (ESI): m/z = 476,1 [M-H] .
d) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(3- metanossulfonil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulf£fo- nil) -pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 1-(3-metanossulfonil-fenil)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3- metanossulfonil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico na forma de uma mistura de estereoisômeros, a qual foi purificada por meio de HPLC quiral de preparação para se obter o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 542 [M+H]*, Exemplo 403 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-[4-(3,3-Di- flúor-azetidin-1-i1) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1- [5-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico Je
DD 399/502 | Nã
OD N o osgel DX F Ossr N F. o H
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FE Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 389, fez-se reagir (l-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido ' (2S,4R) -4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1- [5-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-11) -2H-pirazol-3-i1]- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 396 c) com cloridrato de 3, 3-di-flúor-azetidina (CAS Reg. No. 2868315-03-7) em ace- tonitrila sob 55ºC durante 48 h para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 643,3 [(M+H]*, Exemplo 404 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4-[4-(4- Metil-piperazin-l1-il) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -— 1-[5-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico Ns <)“ N o osselP FE SS o
H F NJ ' N O
N | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
389, fez-se reagir (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (4-flúor-2-tri-flóor-metil-benzenossulfonil)-l1- [5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 396 c) com I-metil- piperazina (CAS Reg. No. 109-01-3) para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z2 = 650,4 [M+H]", Exemplo 405 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-(3-Cloro- [1,2,4] tiadiazol-5-11) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico e N=
N AX o. " HH N e F SPO “O a) Êster metílico de ácido (28,4R) -1- (3-Cloro- [1,2,4] tiadiazol-5-11) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 335 a, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4- (2- tri-flóor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (preparado conforme descrito para o correspondente éster etílico de ácido (28,48) -4- (2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil) -pirrolidina-2-carboxílico no exemplo 192 e) com 3,5-di-cloro-[1,2,4]tiadiazol (CAS Reg. No. 2254-88- 8) em um reator de sacudimento sob 55ºC durante 12 h para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor laranja. MS (ESI): m/z = 456,2 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -1-(3-Cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico |
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 Ee, éster metílico de ácido (28,4R) -1-(3-cloro- [1,2, 41] tiadiazol-5-1il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfo- nil)-pirrolidina-2-carboxíiico foi saponificado na presença | 5 de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na | forma de um sólido de cor castanha. MS (ESI): m/z = 442,1 | [M+H]. ec) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(3- Cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il) -4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-4-t2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico foi reagido com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbo- niítrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela. MS (ESI): m/z = 506,0 [M+H]”. Exemplo 406 Éster benzílico de ácido 4-[5-[(258,4R)-2-(l1-Ciano-ciclo- propilcarbamoil)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil) - pirrolidin-1-il] -3-metil-pirazol-1-il) -piperidina-1- carboxílico % é h PNI NR X,
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N e. Fio “O a) Éster benzílico de ácido 4-/5-[(28,4R)-2-metóxi- carbonil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidin- 1-1il]-3-metil-pirazol-1-il)-piperidina-l-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito nó exemplo |
308 d, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-1-(3- oxo-butiril)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 192 £) com reagente de Lawesson (CAS Reg. No, 159172-47-5) e éster benzílico de á- cido 4-hidrazino-piperidina-l-carboxílico (CAS Reg. No. 280111-51-5) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. b) Éster benzílico de ácido 4-(5-[(28,4R)-2-Carbóxgi-d4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidín-l-il]-3-metil- | 10 pirazol-l-ilj-piperidina-l-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster benzílico de ácido 4-[5-[(28,4R) -2-metóxi- carbonil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidin- 1-il] -3-metil-pirazol-1-ill-piperidina-i-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cer o composto da título na forma de um sólido de cor ama- : rela. MS (EST): m/2 = 619,4 [M-H]". ec) Éster benzílico de ácido 4-15-[(28,4R) -2- (1-Ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-(2-tri-flóor-metil-benzenossulfonil) - Pirrolidin-1-i11] -3-metil-pirazol-l1-il)-piperidina-l- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir éster benzílico de ácido 4-(5-[(28,4R)- 2-carbóxi-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidin-1-il]-3-metíl-pirazol-l-il]-piperidina-l- carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano- carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma goma de cor amarela. MS (EST): m/z = 685,2 [NM+H]*.
Exemplo 407 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (5S-Metil-2- Piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
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N F FO*STIo ; “O Adicionou-se paládio em carvão vegetal a 10% (5 mg) a uma solução de éster benzílico de ácido 4-1|5- [(28,4R) -2- (1-Ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor- me-til-benzenossulfonil)-pirrolidin-1-il)-3-metil-pirazol- 1-il)-piperidina-l-carboxílico (12 mg, 18 umol; exemplo 406 c) em etanol (1 ml). A mistura de reação foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio e foi submetida à agitação sob temperatura ambiente durante 12 h. Depois de filtragem sobre decapite o filtrado foi levado para secagem para for- necer o composto do título (4,4 ma, 8 umol; 46%) na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 551 [M+H]*. Exemplo 408 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l-pirimidin- 2-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico
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F F SO “O a) Éster metílico de ácido (28,4R)-l-pirimidin-2-il-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
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335 a, fez-se reagir éster metílico de ácido(2S,4R)-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (preparado tal como descrito para o correspondente éster etílico de ácido (25,48) -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossul- fonil)-pirrolidina-2-carboxílico no exemplo 192 e) com 2- eloro-pirimidina (CAS Reg. No. 1722-12-9) em um reator de sacudimento sob 150ºC durante 48 h para fornecer o compos- to do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI); m/2 = 416,1 [MHH]", b) Ácido (28, 4R) -1-Pirimidin-2-il-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R)-l1-pirimidin-2-il-4- (2-tri-fFlúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o. composto do título na forma de um sólido branco, MS (ESI): m/z = 402,1 [M+H]*.
Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- Pirimídin 72-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -1-pirimidin-2-il-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico com Cloridrato de l-amino-ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para forne- cer o composto do título na forma de um óleo de cor amare- la. MS (EST): m/z = 466,2 [M+H]*, Exemplo 409 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1-[1-(4- eloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil] -4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico |
| O o | a SA O, HOW | - " | o a) l-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)-4- | mercapto-pirrolidína-l,2-dicarboxílico | A uma solução de l-ter-butil-éster 2-éster meti- | 5 lico de ácido (28, AR) -4-acetil-sulfanil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (12,5 g, 41 mmol; CAS Reg.
No, 188111-18-4) | em Meo0H (200 ml) e di-clor-ometano (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio 15,7 gq, 41,2 mmol) sob 0ºC.
A mistu- ra resultante foi submetida a agitação sob 0ºC durante 1h.
Depois de o material de partida ser consumido o so- vente foi evaporado.
O resíduo foi dissolvido em água e extraído com EtOAC (2 x 200 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio anídrico e evaporadas para fornece- rem o composto do título bruto (9,5 gq, 36,1 mmol; 88%) o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra Ppurifi- cação.
MS (ESI): m/z = 262,0 [M+H]*. b) l-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)-4- metil-sulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico A uma solução de l-ter-butil-éster 2-éster meti- lico de ácido (28, 4R) -4-mercapto-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (9,5 gq, 35,4 mmol) em MeOH (300 ml) foram adicionados iodeto de metila (24 ml, 363,5 mmol) e NaHCO; (3,4 gq, 39,98 mmol). A mistura de reação foi submetida à agitação durante 12 h sob 25ºC, Depois de consumido com- pletamente o material de partida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o material bruto que foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de | sílica (25-40% EtOAC / hexano) para se obter o composto do título na forma de um sólido branco (6,9 g, 24,4 mmol; 69%). MS (ESI): m/2 = 276,4 [MHH]*. Cc) l-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (258,4R)-4- metanossulfonil-pirrolidina-l,2-dicarboxílico | A uma solução de l-ter-butil-éster 2-éster metí- lico de ácido (28, 4R) -4-metil-sulfanil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (6,6 gq, 23,96 mmol) em di-cloro-metano sob 0ºC foi adicionado MCFBA (20,7 g, 119,8 mmol) e à mistura foi submetida à agitação durante 16 h sob 25ºC. A sus- pensão foi filtrada; o filtrado foi vazado sobre gelo / so- lução aquosa de Nas;CO;. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com di-cloro-metano (2 x 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com so- lução aquosa de Na;CO; e salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio anídrico e evaporadas para fornece- rem o material bruto (9,7 g) que foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (25-50% EtÓAc / hexano) para se obter o composto do título na forma de um sólido branco (6,9 g, 22,4 mmol; 94%). MS (EST): m/2 = 308,2 [M+H]*.
d) Éster l-ter-butílico de ácido (28, 4R) -4-metanossul- fonil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster l-ter-butiílico 2-éster metílico de ácido (28, 4R) -4-metanossulfonil-pirrolidína-1,2-dicarboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 294,2 [M+H]*.
e) Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2-(1-Ciano-ciclo- propil-carbamoil)-4-metanossulfonil-pirrolidina-1- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo ÚÚÚÔÚÔÚÔÚÔÚ—ÔÚÔÚÔÚÔÚÔÚ——»»»vD»—»»ºÔD»»ÔÚvÔss A»
| 237, fez-se reagir éster ter-butílico de ácido (28,4R)-4- metanossulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico com cloridra- to de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 358,4 [MIH]". £) Tri-flúor-acetato de (l-ciano-ciclo-propil)-amida de á- cido (28,4R) -4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico A uma solução de éster ter-butílico de ácido (28,4R)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-4- metanossulfonil-pirrolidina-l-carboxílico (500 mg, 1.39 mmol) em di-cloro-metano foi adicionado ácido tri-flúor- acético (0,5 ml, 6,99 mmoi) sob 0ºC. A mistura resultante foi submetida à agitação sob 25ºC durante 16 h. Depois de concluído o consumo do material de partida, a mistura de reação foi evaporada in vácuo para fornecer o composto do título bruto (500 ma, 1,39 mmol; quant.) o qual foi usa- do na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/z = 258,0 [M+H]*.
q) (1I-Ciano-ciclo-prcopil)-amida de ácido (28,4R)-1-[1-(4- Cloro-fênil)-ciclo-propano-carbonil]-4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir tri-flúóor-acetato (i-Ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico com ácido 1-(4-cloro-fenil)- ciclo-propano carboxílico (CAS Reg. No. 72934-37-3) na pre- sença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco, MS (EST): m/z = 436,2 [M+H]*.
Exemplo 410 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-1-(6-cloro-lH-indazolo-3-carbonil)- Pirrolidina-2-carboxílico ue ce: pads Qu.
WS / FP N— NA & o & ' O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 para se fornecerem 26 mg (17%) de material a- morfo incolor.
MS (EST): m/z = MH 532,1 [M+H]*. Exemplo 411 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[(R)-2-(4-cloro-fenil)-2-hidróxi- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico Ha o SE Lú, ==N No [| VP cr 8=0 o O composto doe título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 85 mg (57,6%) de material amorfo incolor.
MS (ESI): m/z = M+H 522,1 [MH+HB]*. Exemplo 412 Éster ter-butílico de ácido [(R) -2-[ (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(1-Ciano-ciclo-propil-carbamoil)- Pirrolidin-1-1i1]-1- (4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico [oe |
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ENO e Oo se! GS o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (150 mg) como material de partida para se fornecerem 81 mg (52%) de material amorfo inçolor. MS (EST): m/z = M+H 521,1 (M-Boc), M+H 621,3472,1 [MHH]*. Exemplo 413 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-il) -ciclo-propano carbonil])-pirrolidina-2-carboxílico à 8 PR de
HS SS * HH cr | seo a) Síntese de éster etílico de ácido 1-(4d-metil-tiazol-2- il) -ciclo-propano carboxílico Dissolveu-se acetato de 2-(4-metil-tiazol-2-i1)- etila (1 g, 5,4 mmol, Eq; 1,00) em DMF (5 ml). Adiciona- ram-se então 1,2-dibromo-etano (1,62 g, 744 pl, 8,64 mmol, Eq: 1,60) e Cs;CO0; (4,4 q, 13,5 mmol, Eq: 2,50). A mistura de reação foi submetida à agitação 48 h sob RT. Anmis- tura de reação foi vazada em HCl aquoso 0,5 M (100 ml) e extraída com EtoAc (3 x 50 ml). As camadas orgânicas com- | binadas foram submetidas a secagem sobre NasSO's, filtra- das e evaporadas. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 50 go, 0% até 50% EtoOAc em heptano) para fornecer 1,14 g ( 73,6%) de um líquido de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 212,0 [M+H]*.
b) Síntese de ácido 1-(4-metil-tiazol-2-il)-ciclo-propano carboxílico O Exemplo 413a) (840 mg, 3,98 mmol, Eq: 1,00) foi dissolvido em THF (5 ml) e água (7,5 ml). Agora adicio- nou-se LioH (162 mag, 6,76 mmol, Eq: 1,7) e à mistura de re- ação foi submetida a agitação 3h sob RT. A mistura de reação foi extraída com solução aquosa 10% de NaçCO; / CHICl23, O0,5SN HCl - solução aquosa / CHCls. As camadas or- gânicas foram submetidas a secagem sobre NasSO's, filtra- das e concentradas in vácuo para fornecerem 650 mg (89%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 181,8 [M-H]".
c) Síntese do composto do título (l-Ciano-ciclo-propil)- amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro-benzenossulfonil)-1-[1- (4-metil-tiazol-2-il)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina- 2-carboxílico : O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 69 mg (47%) de um óleo. MS (EST): m/2 = 519,1 [MHH]*. Exemplo 414 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(5-cloro-pirimidin-2-11) -acetil)- pirrolidina-2-carboxílico | el,
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E o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 89 mg (62%) de uma espuma incolor. MS (EST): m/z = 508,0 [M+H]*. Exemplo 415 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-(2-ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-1il)-4-[4-(3,3-di-flúor-azetidin- 1-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico
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FF Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 389, (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (e- xemplo 388 q) foi reagido com cloridrato de 3,3-di-flúor- azetidina (CAS Reg. No. 288315-03-7) em acetonitrila sob 90ºC durante 48 h para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 613,1 [M+H)]*. |
Exemplo 416 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-(2-ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirazol-1-il-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Não
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N no ; O ?” Pirazoi (5 mo, 67 umol; CAS Reg. No. 2888-11-99) e carbonato de césio (186 mg, 56 umol) foram adicionados a uma solução de (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (2-Ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-1l1)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossuilfonil)-pirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 56 umol; exemplo 388 gq) em DMA (0,9 ml) sob uma atmos- fera de argônio. A mistura foi aquecida durante 48 h para 290ºC e durante um adicional de 4 h até 120ºC em um reator de sacudimento. Adicionaram-se água gelada / salmoura 1 / 1 e iPrOAC e às camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez mais com iPrOAc. Os extratos combinados foram lavados com água gelada / salmoura 1 / 1, submetidos à secagem sobre sulfato de sódio e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor castanha, o qual foi purifícado por meio de HPLC de preparação para fornecer o composto do título (6,5 mg, 11 umol; 20%) na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 588,4 [M+H]*.
Exemplo 417 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -1- [(R) -2- amino -2- (4-cloro-fenil)-acetil] -4- (2-cloro- ,KK—OOÔ————————— -
benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico a -
É ES Nº NA A e ”
O O Exemplo 412 (80 mg, 129 umol, Eq: 1,00) foi dissolvido em ácido fórmico (1,8 gq, 1,5 ml, 39,1 mmol, Eq: 304) e submetido à agitação sob 25ºC durante 4 h. A mistura de reação foi ajustada cuidadosamente com solução aquosa gelada a 10% de NaxCO; para pH=B e extraída com CH2Cl2. A camada aquosa foi lavada totalmente 3 vezes com CH/Cl2, às camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem sobre NasxSOs, filtradas e evaporadas para fornece- rem o composto do título (53 mg; 79%) na forma de uma espu- ma de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 521,1 [M+H]*. Exemplo 418 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-benzil)-S5S-metil-2H-pirazol- 3-il] -pirrolidina-2-carboxílico
AL S
NZ % o. N w e So N a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-benzil)-5-metil-ZH-pirazol- 3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (25,4R)-4-(2- clora-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 253 cj com (4-cloro-benzil)-hidrazina (CAS Reg.
No. 25198-45-2) para fornecer o composto do títu- 1lo na forma de um óleo de cor laranja.
MS (ESI): m/z = 508,0 [M+H]*. b) Ácido (28, 4R) -4-(2-cloro-benzenossulfoni1)-1-[2-(4- cloro-benzil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-benzil)-5S-metil-2H-pirazol- 3-il]-pirrolidina-2-carboxiílico foi saponiíficado na presen- ça de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 494,1 [M+H]*. Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2— Cloro-benzenossulfonil)-l1-[2-(4-cioro-benzil)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(41-cioro-benzil)-5-metil-2H-pirazol- 3-il] -pirro-lidina-2-carboxílico com l-amino-ciclo-propano carbonitrila cloridrato de (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tí- tulo depois de purificação por meio de HPLC de preparação na forma de um óleo de cor amarela.
MS (EST): m/z = 558,1 [IM+HJ*. Exemplo 419 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l1-(2-Ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin-4-il-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico JS Oô”ss oO
À aa ô)nscPº“ Lo ';”F"—APSAAAAA PIA | 415/502
ONT = N o Os. LR FF So H y |
F Ny | & | a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (4-Bromo-2-tri-flúor- | metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2- | carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 192 ff, fez-se reagir éster metílico de ácido (2S,4R)-4-(4- bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico (exemplo 18) com aceto-acetato ter-butílico pa- ra fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha. b) Éster metílico de ácido (28,4R) -4- (4-Bromo-2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-Ll-(2-Ciclo-butil-5S-metil-2H- Pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 308 d, fez-se reagir êster metílico de ácido (28,4R)-4-(4- bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-oxo- butiril)-pirrolidina-2-carboxílico com reagente de Lawesson (CAS Reg. No. 19172-47-5) e cloridrato de Ciclo-butil- hidrazina (CAS Reg. No. 158001-21-9) para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor castanha. MS (E- SI): m/z = 549,8 [M+H)*, Cc) Ácido (28,4R) -4- (4-Bromo-2-tri-flúor-metil- benzenossulfo-nil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3- il)-pirrolidina-2-carbozxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo ÔÔAÔÔÔÔÔÔÓÕ rr o
253 e, éster metílico de ácido (28S,4R)-4-(4-bromo-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o sólido de cor castanha composto do título, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 538,1 [M+H]*. d) (28, 4R) -4- (4-Bromo-2-(tri-flúor-metil)fenil-sulfonil)-N- (1-ciano-ciclo-propil)-l-(1-Ciclo-butil-3-metil-lH-pirazol- S-il)pirrolidina-2-carboxamida Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28S,4R)-4-(4-bromo-2-tri-fláor- | metil-benzenossulfonil)-l-(2-Ciclo-butil-5S-metil-2H- | pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrate de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77- 4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor castanha.
MS (EST): m/z = 602,1 [M+A]*. e) Ácido 41- ((3R,58) -5- (1-ciano-ciclo-propil carbamoil)-l- (1-Ciclo-butil-3-metil-lH-pirazol-5-il)pirroliídin-3-il- sulfonil)-3-(tri-flúor-metili)-fenil-borênico Uma solução de (28,4R)-4-(4-bromo-2-(tri-flúor- me-til) fenil-sulfonil)-N-(l-ciano-ciclo-propil)-1-(1- Ciclo-butil-3-metil-lH-pirazol-5-il) pirrolidina-2- carboxamida (40 mg, 66,6 umol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (33,8 mag, 133 umol; CAS Reg.
No. 73183-34-3), complexo de cloreto de [1,1'- bis(difenil-fosfino) ferroceno] paládio(IT) 1:1 com di- cloro-metano (10,9 mag, 13,3 umol) e acetato de potássio (32,7 mg, 333 umol) em DMSO (0,8 ml) foi aquecida para 80ºC durante 20 h.
A mistura de reação foi refrigerada pa- ra a temperatura ambiente e vazada sobre 20 ml de 0,1 N HCl /gelo / salmoura e extraída com iPrOAc (2 x 25 ml). As ca- SEE e | madas orgânicas combinadas foram lavadas com 0,1 N HCl /gelo /salmoura (3 x), água gelada / salmoura (3 x), sub- metidas à secagem sobre sulfato de sódio e filtradas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto (66 mg; quant.) o qual foi usado na etapa de reação seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 566,2 [(M+H]*. f) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- Cicio-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidín-4d-il-2- tri-flúóor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Complexo de cloreto de [1,1' -bis (difenil-fosfino) ferroceno] paládio(IIT) 1:1 com di-cloro-metano (6,23 mg, 7,62 umol) foi adicionado à uma solução de ácido 4- ((3R,58) -5- (1-ciano-ciclo-propil carbamoil)-l1-(1-Ciclo- butil-3-metil-lH-pirazol-5-il)pirrolidin-3-il-sulfonil)-3- (tri-flúor-metil) fenil-borênico (43,1 ma, 76,2 umol), 4- bromo-pirímidina (15,3 mg, 91,5 umol; CAS Reg.
No. 31462- . 56-3) e carbonato de sódio (21,8 mg, 206 umol) em DME 1,5 . ml) e água (125 ul) sob uma atmosfera de argônio.
A mis- tura de reação foi submetida à agitação sob 80ºC duran- te 1,75 horas, refrigerada para a temperatura ambiente, vazada sobre 100 ml solução saturada de carbonato de sódio hidrogênio / gelo e extraída com iPrOAc (2 x 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura 1/1 (2%), submetidas à secagem sobre sulfa- to de sódio e filtradas.
O solvente foi removido sob pres- são reduzida para fornecer um óleo escuro (50 mg), o qual foi purificado por meio de HPLC de preparação (MeCN / á- gua) para fornecer o composto do título (16 mg, 27 umol; 35%) na forma de uma espuma de cor amarela.
M$ (ESI): m/z = 600,3 [M+H]*. Exemplo 420 (28, 4R) -N- (1-ciano-ciclo-propil)-1-(1-Ciclo-butil-3-metil- tas - s— | lH-pirazol-5-i1)-4-(4- (i-metil-l1H-pirazol-5-il)-2-(tri- flúor-metil)fenil-sulfonil)pirrolidina-2-carboxamida
ONT N o Os, PR e F So H *, É (>
A NO =N Complexo de cloreto de [1,1'-bis(difenil-fosfino) ferroceno] paládio(II) 1:1 com di-cloro-metano (15,44 ma, 6,66 umol) foi adicionado a uma solução de (2S,4R)-4-(4- bromo-2-(tri-flúor-metil)fenil-sulfonil)-N-(1-ciano-ciclo- propil)-l1-(1-Ciclo-butil-3-metil-lH-pirazol-5- il)pirrolidina-2-carboxamida (40 mg, 66,6 umol; exemplo 419 dd), l1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)- lH-pirazol (16,6 mg, 79,9 umol, CAS Reg. No. 847818-74-0) e carbonato de sódio (19,1 mg, 180 umol) em DMF (2 ml) e á- gua (109 ul) sob uma atmosfera de argônio. A mistura foi submetida à agitação sob 80ºC durante 3,5 horas, refri- gerada para a temperatura ambiente, vazada sobre solução saturada de carbonato de sódio hidrogênio (20 ml) / gelo (20 ml) e extraída com iProAc (2x 25 ml). As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com água gelada / salmoura (2 x), submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e fil- tradas. O solvente foi removido in vácuo para fornecer um óleo de cor escura (48 mg) o qual foi purificado por meio de HPLC de preparação ;MeCN / água) para fornecer o com- posto do título (24 mg, 30 umol; 45%) na forma de um óleo de cor castanho claro. MS (ESI): m/z = 602,2 [M+H]", Exemplo 421 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R) -4- (2-Cloro- — à a. —
benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-tri-flúor- etilamino) -acetil]-pirrolidina-2-carboxílico Cc 28 F. H PC Cc 12º o O Exemplo 417 (44 mg, 84,4 umol, Eq: 1,00) foi dissolvido em THF (1 ml). Adicionaram-se di-isopropil- amina (9,39 mg, 13,2 pl, 92,8 umol, Eq: 1,1) e 2,2,2-tri- flúor-etil tri-flúor- metanossulfonato (21,5 ma, 13,4 pl, 92,8 umol, Eq: 1.1). A mistura de reação foi submetida à agitação sob 25ºC durante 48 h. O material bruto foi pu- rificado por meio de HPLC de preparação, fornecendo 8 mg (16%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/2 = 603,1 [M+H]*. Exemplo 422 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (3-tri-flúor-metil-pirazol-1-i1)- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico
F DÃO 1. II. PA — So à
GS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 111 mg (74%) de uma espuma de cor castanho claro. MS (EST); m/z = 530,1 [M+H]". Exemplo 423
| (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-ciclo-pro- pil-metanossulfonil-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano car- bonil)-pirrolidina-2-carboxílico eXeo
F F ON SL x. Tas rá a) l-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R) -4- ciclo-propil metil-sulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico Em analogia ao-procedimento descrito no exemplo 409 b, l-ter-butil-êéster .2-éster metílico de ácido (28; 4R)- 41-mercapto-pirrolidina-1l,2-dicarboxiílico (exemplo 409 a) foi reagido com brometo de ciclo-propil-metila (CAS Reg. No. 7051-34-5) para fornecer o composto do título na forma de um líquido incolor. MS (EST): m/z = 316,2 [M+H]*, b) i-ter-Butil-éster 2-éster metílico de ácido (28, 4R) -4- ciclo-propil metanossulfonil-pirrolidína-l,2-dicarboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 409 ec, 1-ter-butil-éster 2-éster metilico de ácido (28,4R) - 41-ciclo-propil metil-sulfanil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico foi oxidado com MCPBA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco.
c) Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4-ciclo-propil- metanossulfonil-pirrolidina-1,2-dicarboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)- 4-cicio-propil-metanossulfonil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um só- lido branco, MS (ESI): m/z = 333,6 (M+H]"*.
d) Éster ter-butílico de ácido (28, 4R)-2-(l1-ciano-ciclo- | propil-carbamoil)-4-ciclo-propil-metanossulfonil- pirrolidina-l-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir éster ter-butílico de ácido (28,4R)-4- ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-l1,2-dicarboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título. MS (ESI): m/z = 399,6 [M+A]*, e) Tri-flúor-acetato de (1-cano-ciclo-propil)-amida de áci- do (28,4R) -A-cielo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 14109 f, éster ter-butílico de ácido (28,4R) -2-(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil) -4-ciclo-propil-metanossulfonil- pirrolidina-l-carboxílico foi tratado com ácido tri-flúor- acético em di-cloro-metano para fornecer o composto do tí- tulo o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS: m/z = 299,2 [M+H]*.
&£) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R)-4-Cicio- | propil-metanossulfonil-l-(1-tri-flúor-metil-cicle-propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir tri-flúor-acetato de (l-Ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28, 4R) -4A-ciclo-propil metanossul- fonil-pirrolidina-2-carboxilico com ácido lI-tri-flúor- metil-ciclo-propano carbcoxílico (CAS Reg. No. 277756-46-4 na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST): m/z = 434,6 [MrA)"', Exemplo 424 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1-[1-(4- Cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil] -4-ciclo-propil- | metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico SO 9
A IR Oo, H s N Á õ Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir tri-flúor-acetato de (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-4-ciclo-propil metanossulfo- nil-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 423 e) com ácido 1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano carboxílico (CAS Reg. No, 72934-37-3) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (ESI); m/z = 476,0 [M+H]*. Exemplo 425 (28S,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo- propil)-l-(1-(4-flúor-fenil)-ciclo-propano- carbonil)pirrolidina-2-carboxamida
F P o g AX Ho Sq *S o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 215 utilizando-se o exemplo 42 na forma de uma base livre (100 mg) como material de partida para se fornecerem 141 mg (97%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 512,3 [M+H]*. Exemplo 426 Jet ÚÚÚÚ—Ú—————
(28, 4R) -1- (1- (4-bromo-fenil)ciclo-propano carbonil)-4-(2- cloro-fenil-sulfonil)-N-(1-ciano-ciclo-propil)pirrolidina- 2-carboxamida Br P o ã el Px “O | 5 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 91 mg (56%) de uma espuma branca. MS (ESI): m/z = 578,0 [M+A]*. Exemplo 427 (28,4R) -4- (2-cloro-feniíl-sulfonil)-N- (1-ciano-ciclo- propil)-l-(1-(4-(tri-flúor-metil)fenil) ciclo-propano carbo- nil) pirrolidína-2-carboxamida
F
FF LX. Ds o er O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 127 mg (79%) de um sólido de :5 cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 566,2 [M+H]*. Exemplo 428 (28,4R) -1- (1- (3-cloro-fenil) ciclo-propano -carbonil)-4-(2- celoro-fenil-sulfonil)-N- (i-ciano-ciclo-propil) pirrolidina- 2-carboxamida
A |
Cc.
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U O ol 2º O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para fornecer 113 mg (75%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 532,1 [MH], Exemplo 429 (28,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo- propil)-1-(1-(3- (tri-flúor-metil)fenil) ciclo-propano carbo- nil)pirro-lidina-2-carboxamida e. Ff
F o
XX & VE OS sê 1 o + O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 148 mg (92%) de um sólido de cor amarelo claro, MS (ESI): m/z = 566,2 [M+H]*. Exemplo 430 (28,4R) -1- (2- (4-cloro-fenil)propanoil)-4-(2-cloro-fenil- sulfonil) -N- (1-ciano-ciclo-propil) Pirrolidina-2- carboxamida [EPÍMEROS 1:12] ! i . |
Po LX. õ U ss. | É [o] Cs. | | el O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 15 mg (10,2%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 522,2 (M+H]". Exemplo 431 (28S,4R) -1- (2- (A4-cloro-fenil)propanoil)-4-(2-cloro-fenil- sulfonil)-N-(1-ciano-ciclo-propil)pirrolidina-2-carboxamida [EPÍMEROS 4:1] Cd ÁX, É ) ES o Cs O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 72 mg (49%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 522,2 [M+H]*. Exemplo 432 (28,4R) -1- (2- (4-cloro-fenil) -3-metil-butanoil)-4-(2-cloro- fenil-sulfonil)-N-(l1-cianó-ciclo-propil)pirrolidina-2- carboxamida [EPÍMEROS 1:1]
CA
É fi] o o | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para fornecer 100 mg (64,4%) de um sólido de o — :
cor amarelo claro. MS (ESI):; m/z = 548,2 [M+H]]. Exemplo 433 ter-Butil 4- (A4-cloro-fenil)-4-((2S,4R) —4- (2-cloro-fenil- sulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil carbamoil) pirrolidina-1- carbonil) piperidina-l-carboxilato ) P o Xá Ss % e d2o = "Oo
CT O composto do títuio foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 21 mg (11%) de um sólido in- color. MS (ESI): m/z = 619,2 [MHH]*.
Exemplo 434 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico [EPÍMEROS 4:3]
O SI” SH
LDO e leo O" O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 16 mg (10%) de um sólido in- color. MS (ESI): m/z = 591,1 [M+H]*.
Exemplo 435 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico [EPÍMEROS 1:2) RR ——————> |
| 427/502 | o SA =
NA " VP | VÃ o
O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 75 mg (45%) de um sólido in- color. MS (EST): m/z = 591,1 [M+H]*. Exemplo 436 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-fenil)-2-morfolin-4-il- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico [1 EPÍMERO] o SA 7 — e VP À se o 1º SO O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para fornecer 41 mg (25%) de um sólido incolor, MS (EST): m/2 = 591,1 [MHH]*. Exemplo 437 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(3,4-di-cloro-fenil)-2 r2-di-flúor- acetil]-pirrolidina-2-carboxílico Es ã St, |
[= +, a ==N
TÁ AA e k | O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para fornecer 98 mg (60%) de um sólido incolor. MS (ESL): m/z = 576,0 [(M+R]*. Exemplo 438 (2S,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l-ciano-ciclo- pPropil)-l-(1-p-tolil-ciclo-propano-carbonil) pirrolidina-2- carboxamida Pp o
S ARS se O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 141 mg (97%) de um sólido branco. MS (ESI); m/z = 512,3 [M+H]*. Exemplo 439 (28,4R) -1- (1- (4-cloro-2-flúor-fenil)ciclo-propano carbo- nil)-4-(2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo- propil)pirrolidina-2-carboxamida | . - . - A |
| 429/502 cI ã. | SN er “O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 92 mg (59%) de um sólido in- color.
MS (EST): m/z = 550,2 [(M+H]*, Exemplo 440 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- metanossulfonil-1- (1-tri-fláor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirro-lidina-2-carboxílico e Xeo F- O F N a x.
O Nes o7São Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir tri-flúor-acetato de (1-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R) -4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 409 £) com ácido l-tri- flúor-metil-ciclo-propano carboxílico (CAS Reg.
No. 277756- 46-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido incolor.
M$ (EST): m/z = 394,2 [M+H]*, Exemplo 441 (28,4R,5S) -5- (4-ter-butilfenil)-N- (1-ciano-ciclo-propil)-4- (fenil-sulfonil)-2-(2- (fenil-sulfonil)etil)pirrolídina-2- carboxamida . . à s - - |
“Qu AO o o Õ pe
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N a) (E)-etila 2-(4-ter-butil-benzilideno amino)acetato A uma suspensão de cloridrato de etil éster de glicina (2,4 q, 17 mmol; CAS Reg. No. 623-33-6) e di- hidrato de sulfato de magnésio (4,8 q) in di-cloro-metano (25 ml) adicionou-se trietil-amina (2,4 ml). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h, então adicionou-se ter-butil-benzaldeído (2,5 gq, 15,4 mmol; CAS Reg. No. 939-97-9) e à mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 18 h. A mistura foi lavada com água (2 x 100 ml) e sal- moura (100 ml). A camada aquosa foi extraída com di-cloro- metano (200 ml). Os extratos combinados foram submetidos a secagem sobre sulfato de magnésio e filtrados. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,41 g, 15,3 mmol; 90%) na forma de um líquido de cor amarela, o qual foi suficientemente puro para ser usado na etapa de reação seguinte. MS (ESI): m/z = 248,3 [M+H]*.
Db) Éster etílico de ácido 4-Benzenossulfonil-2-(2- benzenossulfonil-etil)-5-(4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico A uma solução submetida à agitação de (E)-etil 2- (4-ter-butil-benzilideno amino)acetato (226 mg, 914 umol) em THF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio adicionaram-se brometo de lítio (119 mg, 1,37 mmol), trietiíl-amina (191 ul, 1,37 mmol) e fenil vinil sulfona (154 mg, 914 umol; CAS EEE — — — — — — —> —————————————————
Reg. No. 5535-48-8)., A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 h. Adicionaram-se iPrOAc (50 ml) e água gelada (40 ml) e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml), subme- tida a secagem sobre sulfato de sódio e filtrada. O sol- vente foi removido sob pressão reduzida para fornecer um óleo de cor amarela, o qual foi purificado por meio de cro- matografia de coluna (gel de sílica, iPrOAc / n-heptano) para se obter o composto do título (37 ma, 64 umol; 7%) na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 584,2 [M+A]*, Ee) Ácido 4-benzenossulfonil-2-(2-benzenossulfonil-etil)-5- (4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 4-benzenossulfonil-2-(2- benzenossulfonil-etil)-S-(4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o compasto do título na forma de um sólido de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 556,2 [M+H]*. d) (28,4R, 58) -5- (á4-ter-butilfenil)-N-(1-ciano-ciclo- propil)-4-(fenil-sulfonil)-2-(2-(fenil- sulfonil)etil)pirrolidina-2-carboxamida Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 4-benzenossulfonil-2-(2- benzenossulfonil-etil)-5-(4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano- carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer uma mistura do composto do título e do seu enantiômero depois de purificação por meio de HPLC de preparação na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 620,2 [M+H]*, Exemplo 442
O |
(1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2,2-di-flúor- acetil] -pirrolidina-2-carboxílico Cx 94 o FF O n e >
SS O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 84 mg (55%) de espuma bran- ca. MS (ESI): m/z = 540,2 [M-H]". Exemplo 443 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(2,4-di-cloro-fenil)-ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico e o == o o O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 36 mg (23%) de um sólido in- color. MS (ESI): m/z = 566,0 [(M-H]". Exemplo 444 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-3-flúor-fenil) racetil)- pirrolidina-2-carboxílico
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Ce. Ff | Q, É Is
NE o YZ O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 96 mg (65%) de um sólido in- color. MS (ESI): m/z = 522,1 [M-H)]". Exemplo 445 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- (2-Benzil- S-metil-2H-piírazol-3-il)-4-ciclo-propil-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico
A
NZ No x o Ex “ N 1º a) Tri-flúor-acetato de éster metílico de ácido (28,4R) -4- Ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 409 f, fez-se reagir l1-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28,4R)-4-ciclo-propil metanossulfonil-pirrolidina- 1,2-dicarboxiílico (exemplo 423 c) com ácido tri-flóor- acético para fornecer o composto do título na forma de um líquido de cor amarela. b) Éster —“metílico de ácido (28, 4R) -d4-ciclo-propil- metanossulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 f, fez-se reagir tri-flúor-acetato de éster metílico de ácido (28, 4R) -4-ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2- ———C /] U ——
carboxílico com aceto-acetato ter-butílico na presença de trietil-amina para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha.MS (ESI): m/z = 332,2 [MHH]*. Cc) Éster metílico de ácido (28,4R) -4-ciclo-propil- metanossulfonil-1-(3-oxo-tio-butiril)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 q, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4- ciclo-propil metanossul fonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina- 2-carboxílico com reagente de Lawesson para fornecer o com- posto do título na forma de um sólido de cor castanha.
MS (EST): m/z = 348,4 [M+H]*, d) Éster metílico de ácido 128,4R) -1- (2-benzil-5-metil-2H- pirazol-3-11) -4-ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-4- ciclo-propil-metanossulfonil-1-(3-oxo-tio-butiril)- Pirrolidina-2-carboxílico com benzil-hidrazina (CAS Reg.
No. 555-96-4) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha.
MS (ESI): m/z = 418,2 [MsH]*. e) Ácido (28, 4R) -1- (2-benzil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4- ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-l1-(2-benzil-5-metil- 2ZH-pirazol-3-11)-4-ciclo-propil metanossulfonil- Ppirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, o qual foi usado na etêápa se- guinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 404,2 [M+H]*. £) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- Benzil-5S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-ciclo-propil metanossul- —— focus ———
fonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28S,4R)-1-(2-benzil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-4-ciclo-propil metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano- carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 468,0 [M+h]*, Exemplo 446 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-3-flúor-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico a
F Qu 24.
SH o O composto do título foi preparado em analogiàã ao exemplo 425 para se fornecerem 92 mg (59%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (ESI): m/z = 548,1 ([(M-H)", Exemplo 447 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4-benzenossulfonil-5- (4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2-carboxílico O. N os O
O N a) Éster etílico de ácido 5-(4-ter-butil-fenil)-4-(fenil- sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico |
A uma solução submetida à agitação de (E)-etil 2- (A4-ter-butil-benzilideno-amino)acetato (226 mg, 914 umol; exemplo 441 aj em THF (5 ml) sob uma atmosfera de argônio adicionaram-se brometo de lítio (119 mg, 1,37 mmol), trie- til-amina (191 ul, 1,37 mmol) e fenil vinil sulfona (154 mg, 914 umol; CAS Reg.
No. 5535-48-8), A mistura foi subme- tida à agitação sob temperatura ambiente durante 20 h.
A- dicionaram-se iPrOAc (50 ml) e água gelada (40 ml) e as ca- madas foram separadas.
A camada orgânica foi lavada com salmoura (40 ml), submetida à secagem sobre sulfato de sódio e filtrada.
O solvente foi removido sob pressão re- duzida para fornecer um óleo de cor amarela o qual foi pu- rificado por meio de cromatografia de coluna (gel de síli- ca, iPrOAC / n-heptano) para se obter o composto do título (56 mg, 73 umol; 8%) na forma de um sólido incolor.
MS (E- SI): m/z = 416,2 [NMHH]". b) Ácido S-(4-ter-butil-fenil)-4-(fenil- sulfonil)pirrolidina -2-carboxílico Em analogia ao. procedimento descrito no exemplo 253 e, éster etílico de ácido 5-(4-ter-butilfenil)-4- (fenil-sulfonil)pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 388,2 [(M+H]*. Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4- benzenossulfonil-S-(4-ter-butil-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido 5-(4-ter-butil-fenil)-4-(fenil- sulfonil)pirrolidina-Z-carboxílico com cloridrato de 1- amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela. MS (ESI): m/z = 452,2 [M+A]*. Exemplo 448 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- metanossulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico Ss Go PÁ No
PS º%% H SW o a) Tri-flúor-acetato de éster metílico de ácido (28,4R) -4- Metanossulfoniíl-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 109 £, fez-se reagir l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28, 4R) -A-metanossulfonil-pirrolidina-1,2- dicarboxílico (exemplo 409 c) com ácido tri-Flúor-acético para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. b) Éster metílico de ácido 128,4R) -4-metanossulfonil-1-(3- oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 £, tri-flúor-acetato de éster metílico de ácido (28,4R) -4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico foi re- agido com aceto-acetato ter-butílico na presença de trie- til-amina para fornecer o composto do título. MS (ESI): m/z = 292,2 [MHH]*, c) Éster metílico de ácido (28S,4R) -A-Metanossulfonil-1-(3- oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 g, fez-se reagir éster metílico de ácido (28,4R)-4- metanossulfonil-1-(3-oxo-butiril)-pirrolidina-2-carboxílico qoroÚÚÚ—————
mm | ' 438/502 com reagente de Lawesson para fornecer o composto do títu- lo na forma de um sólido de cor castanha.
MS (ESI): m/z = 308,4 [MHH]*, d) Éster metílico de ácido (28, 4R) -A4-metanossulfonil-1-(5- metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez-se reagir éster metiílico de ácido (2S,4R)-4- metanossulfonil-l-(3-oxo-tiobutiril)-pirrolidína-2- carboxílico com 1-(2-feniletil) hidrazina (CAS Reg.
No. 51- 71-8) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha.
MS (EST); m/z = 392,6 [M+H)", e) Ácido (28, 4R) -4-metanossulfonil-1-(5-metil-2-fenetil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exêmplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-4-metanossulfonil-l- (S5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/z = 378,0 [M+A]*. f) (1-Cianó-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4= metanossulfonil-l-(S-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -A-metanossulfonil-1-(5- metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIFA para fornecer o composto do título na forma de um sólido inco- lor.
MS (ESI): m/2z = 442,6 [M+H]". Exemplo 449 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l1-(2-Benzil- 5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanossulfonil-pirrolidina-2- | carboxílico
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SIS —s N (9) a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1- (2-Benzil-5-metil-2H- Ppirazol-3-il) -4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico F Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R) -4-metanossulfonil-1- (3-oxo-tio-butiril)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 448 c) foi reagido com benzil-hidrazina (CAS Reg. No, 555-96-4) para fornecer o composto do título. MS (ESLI): m/z = 378,5 (MB).
b) Ácido (28,4R) -1-(2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-1il)-4- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-(2-benzil-5-metil- 2ZH-pirazol-3-il)-4-metanossulfonil-pirrolidina-2- carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 364,3 [(M+H)*.
ec) (1I-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-(2- benzil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-l-(2-benzil-5-metil-2H- pirazol-3-11)-4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor fu»————————————————— e:
castanha. MS (EST): m/2z = 428,2 [M+H]*. Exemplo 450 Éster ter-butílico de ácido (28,4R) -4- (2-aliloxi- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico
TF MN o o. . .
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SO “x a) Síntese de l-ter-butil-éster 2-éster metílico de ácido (28, 4R) -4-(2-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-l,2- dicarboxílico O composto do título foi preparado de acordo com os métodos descritos para o exemplo 120 a-c) para fornecer 8,1 g (192%) de goma incolor. MS (ESI): m/z = 388,1 [M+H]*, b) Síntese de 1-ter-butil-éster 2-etil éster de ácido (28,4R) -4- (2-alilóxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-1,2- dicarboxílico Em um balão de vidro de fundo redondo de 50 ml, hidreto de sódio, dispersão a 60% em óleo mineral (434 na, 10,8 mmol, Eq: 1,4) foi combinada com DMF (20,00 ml) para fornecer uma suspensão branca. Adicionou-se lentamente Prop-2-en-l-oi (630 mg, 739 pl, 10,8 mmol, Eq: 1,4) (cuida- do: formação de gás e calor!). A suspensão fina de cor a- marelo claro foi adicionada a uma solução de exemplo 450a) (3 q, 7,74 mmol, Eq: 1,00) em DMF (10 ml). A mistura de reação foi aquecida para 50ºC e submetida à agitação durante 1,5 h. A mistura de reação bruta foi evaporada, então adicionaram-se 150 ml de ACOEt (150 ml) e água (40 ml) ao restante. Observou-se transestereficação para o és- | ter etílico (verificação por LC/MS). A camada aquosa foi extraída com EtOAC (3 x 150 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas à secagem sobre Na;SO0, e concentradas in vácuo. O material bruto foi purificado por meio de croma- tografia instantânea (gel de sílica, 25% até 60% EtOAc em hexanos) para fornecer o composto do título (1,3 gq; 38%) na forma de uma goma incolor. MS (ESI): m/z = 440,2 [IM+H]*, 340,1 [M+H-Boc]*.
c) Síntese de éster ter-butílico de ácido (28, 4R) -4- (2- alilóxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-l,2-dicarboxílico. Em um balão de vidro de fundo redondo de 25 ml, o exemplo 450b) (1,48 g, 3,37 mmol, Eq: 1,00) foi combinado com tetra-hidrofurano (8 ml) para fornecer uma solução in- color. Adicionou-se hidróxide de lítio (129 maq, 5,39 mmol, Eq: 1,6) em água (4,00 ml). A mistura de reação foi sub- metida à agitação durante 5 h. A mistura de reação foi a- justada para pHR=2-3 com HCl aquoso 0,5 N e extraída com E- tOAC (2 x 25 ml). A camada aquosa foi extraída com FtOAãec (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combinadas e lava- das com salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas à secagem sobre Na7;SO, e concentradas in vácuo para fornecer o composto do título (1.36 g; 98%) na forma de uma espuma incolor. MS (ESI): m/2 = 410,1 [M-H]".
d) Síntese de éster ter-butílico de ácido (25,4R) -4- (2- alilóxi-benzenossulfonil)-2-(i-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirroLidina-l-carboxílico Em um balão de vidro de fundo redondo de 25 ml, o exemplo 450c) (1,363 q, 3,31 mmol, Eq: 1,00) foi combinado com acetonitrila (15 ml) para fornecer uma solução incolor. Adicionaram-se HATU (2,52 q, 6,63 mmol, Eq: 2,0) e DIPEA (1856 mg, 1,16 ml, 6,63 mmol, Eq: 2,0). A cor da solução foi alterada para amarelo. Adicionou-se cloridrato de 1- | aminociclo-propano carbonitrila (471 mg, 3,98 mmol, Eq: 1,2) é submeteu-se à agitação sob temperatura ambiente du- rante 6 h, A mistura de reação foi evaporada para secagem e purificada com cromatografia instantânea para fornecer oO composto do título (1,26 g; 80%) na forma de uma espuma in- color. MS (EST): m/z = 476,1 [M+H]*. Exemplo 451 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1-(l1-hidróxi- metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(2,2, 2-tri-flúor-etóxi)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil] -pirrolidina-2- carboxílico Ho Po o AJÁXZ, TP BH Sà É F Leo ) o o
A
FF O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 211 utilizando-se CAS 49640-66-6 na forma de um material de partida para se fornecerem 25 mg (19%) de um sólido de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 584,1 [(M+H]*. Exemplo 452 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1- (1-hidróxi-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico | o o er S
O O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 utilizando-se CAS 49640-66-6 na forma de a material de partida para fornecer 59 mg (51%) de uma espuma S áncolor. MS (ESI): m/z = 452,1 [M+H]". Exemplo 453 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-Aliloxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico
NE [o ” . S=o
Ô OT Em um balão de vidro de fundo redondo de 10 ml, combinaram-se o exemplo 450 (0,6 g, 1,26 mmol, Eq: 1,00) e ácido fórmico (1,74 q, 1,45 ml, 37,9 mmol, Eqg: 30) para fornecerem uma solução de cor amarelo claro. À mistura de reação foi aquecida para 22ºC e submetida à agitação durante 18 h, A mistura de reação foi ajustada cuidadosa- mente com solução aquosa gelada de 10%-NasCO; (2 ml) para pH=8 e extraída com EtOAc (1 x 35 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 20 ml). As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre Na;SO0s, filtradas e evaporadas para fornecerem o com- posto do título (460 mg; 97%) na forma de uma espuma inco- | lor.
MS (EST): m/z = 376,1 [M+H]*, Exemplo 454 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-Ciclo-pro- Pilmetanossulfonil-l1-(1-metil-ciclo-propano carbonil)- pirrolidíina-2-carboxílico Ryo * N o a) Éster “metílico - de ácido (28, 4R) -4-ciclo-propil- metanossulfonil-1-(1-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirroli- dina-2-carboxílico ' Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, tri-flúor-acetato de éster metílico de ácido (28,4R)- 4 -ciclo-propil-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 445 a) foi reagido com ácido l-metíil-ciclo- propanocarboxílico (CAS Reg.
No. 6914-76-7) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título.
MS (E- ST): m/z = 330,0 [M+H]*. b) Ácido (28, 4R) -A-Ciclo-propil-metanossulfonil-l1-(1-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster mectílico de ácido (28, 4R) -4-ciclo-propil- metanossulfonil-1-(I1-metil-ciclo-propano-carbonil) - pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título, oO qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. e) (i-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4d-ciclo- propil-metanossulfonil-1l-(l1-metil-ciclo-propano-carbonil) - pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
| 237, fez-se reagir ácido (28,4R)-4-ciclo-propil metanossul- | fonil-l-(l-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo-propano carbo- nitrila (CAS Reg.
No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco.
MS (ESI): m/z = 380,0 [(M+H]*. Exemplo 455 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (29,4R)-1-[(R)-2- Alilamino-2- (4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-aliloxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Cc. o RIR, L. lo ES, a) Síntese de éster metílico de ácido (R)-alilamino-(4- cloro-fenil) -acético Em um balão de vidro de fundo redondo de 25 ml, combinaram-se cloridrato de (R)-metil 2-amino-2-(4-clorofe- nil) acetato (1,000 g, 4,24 mmol, Eq: 1,00) e 3-bromoprop- 1-eno (564 mg, 394 pl, 4,66 mmol, Eq: 1,1) com di- clorometano (10,0 ml) para fornecer uma solução de cor ama- relo claro.
A místura de reação foi aquecida para 22ºC e submetida a agitação durante 1 h.
A mistura de reação foi submetida a agitação sob 25ºC durante 18 h.
A mistura de reação bruta foi concentrada in vacuo.
O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 40 q, 25% até 60% EtOACc em hexanos) para forne- cer o composto do título (331 ma; 33%) na forma de um óleo de cor amarela.
MS (ESI): m/z = 376,1 [MHH]"*. b) Síntese de ácido (R)-alilamino- (4-cloro-fenil)-acético |
Em um balão de vidro de fundo redondo de 25 ml, o exemplo 455a) 410,33 q, 1.38 mmol, Eq: 1,00) foi combinado com tetra-hidrofurano (1,6 ml) para fornecer uma solução de cor amarela. Adicionou-se hidróxido de lítio (52,8 mag, 2,2 mmol, Eq: 1,6) em água (0,8 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 h. A mistura de reação foi ajustada até pH=2-3 com solução aquosa de 0,5 N HCl e ex- traída com EtOAc (2 x 25 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAC (3 x 25 ml). As camadas orgânicas foram combina- das e lavadas com salmoura. As camadas orgânicas foram submetidas a secagem sobre NazSO, e concentradas in vacuo. A camada aquosa foi concentrada in vacuo para fornecer o composto do título (300 mg; 97%) na forma de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 226,2 [M+H]*.
cc) Síntese de (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R)-1-[(R) -2-alilamino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2- aliloxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico Em um balão de vidro de fundo redondo de 10 ml, o exemplo 453 (83,2 mg, 222 umol, Eq: 1,00) foi combinado com DMF (1,00 ml) para fornecer uma solução de cor amarelo cla- ro. Adicionaram-se HATU (169 mg, 443 pmol, Eq: 2,0) e DI- PEA (57,3 mg, 77,4 pl, 443 pmol, Eq: 2,0). A cor da solu- ção foi alterada para amarelo. Exemplo 455b) (65,0 mg, 288 pmol, Eg: 1,3) e 2,0 eq. de DIPEA (77,4 ul, 443 umol) foram adicionados e submetidos a agitação sob 25ºC durante 0,5 h. O material bruto foi purificado por meio de HPLC de preparação para fornecer o composto do título (60 mg; 46%) na forma de uma espuma de cor amarelo claro. MS (EST): m/z = 583,2 [M+H]*.
Exemplo 456 (28,4R) -4- (2-cloro-4-(3,3-di-flúor-azetidin-1-il)fenil-sul- fonil)-N- (1-ciano-ciclo-propil)-l-(1-Ciclo-butil-3-metil- lH-pirazol-5-il)pirrolidína-2-carboxamida |
Ss | CO Z : VEZ, O, ” ES os
O
N Rx Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 389, fez-se reagir (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-l-(2-ciclo- butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 385 b) com cloridratro de 3,3-di-flúor-azetidina (CAS Reg. No. 288315-03-7) em acetonitrila sob 90ºC duran- te 48 h para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z = 579,3 [M+H]*. Exemplo 457 (2S,4R) -1- (1- (4-cloro-fenil)ciclo-propano-carbonil)-N-t1- ' ciano-ciclo-propil)-4-(fenil-sulfonil)pirrolidina-2- carboxamida CXtx o. a) (18,48) -5-(1- (4-cloro-fenil)ciclo-propano carbonil)-2- oxa-S-azabicíclo[2,.2.1]heptan-3-ona Colocaram-se em suspensão ácido 1-(4-cloro-fenil) ciclo-proepano carboxílico (8,58 g) e, di-metil-formamida (136 mg) em tolueno (26 ml), A mistura foi refrigerada | 20 paraa temperatura ambiente, então uma solução de clore- | to de oxalila (5,25 g) em tolueno (6,7 ml) foi adicionada gota a gota durante 10 min.
A mistura de reação foi subme- tida à agitação sob 0ºC durante 30 min. e sob temperatura ambiente durante 3 h.
Em 0-5ºC, adíicionaram-se metanos- sulfonato de (18,48)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]) heptan-3-ona (CAS * ; 769167-53-5; 8 g) e tetra-hidrofurano (13,2 ml) à mistura de reação, seguido por adição gota a gota de trie- til-amina (14,5 g)., A mistura foi submetida à agitação sob 22ºC durante 16 h.
Adicionou-se uma solução aquosa de áci- do cítrico (10%, 30 ml) e as fases foram separadas.
A cama- da aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), submetidas à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo.
A mistura bruta foi cristalizada em uma mistura de di-cloro-metano, acetato de etila e hep- tano para fornecer 10,6 q (95%) do composto do título na forma de um sólido branco.
MS (ESLI): m/z = 292,07 [M+H]*. b) (28,48) -1- (1- (4-Cloro-fenil)ciclo-propano-carbonil)-N- (1-ciano-ciclo-propil)-4-hidróxi-pirrolidina-2-carboxamida Uma mistura de (18,48) -S- (1- (4-cloro-fenil) ci- clo-propano-carbonil)-2-oxa-S-azabiciclo([2.2.1]heptan-3-ona (Exemplo 457a; 10,578 q), cloridrato de 1l-amino-cíclo- propano carbonitrila (5,94 q), 2-etil-hexanoato de sódio (9,44 gq) em água (54 ml) foi submetida à agitação sob 52- S54ºC durante 20 h.
A mistura de reação foi diluída com 36 ml de tetra-hidrofurano.
Adicionaram-se ácido clorídrico concentrado (1,9 ml) e cloreto de sódio (18,09 9). A mistu- ra de reação foi submetida à agitação durante 15 min., en- tão extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram submetidas à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo.
A mistura bruta foi cristalizada em uma mistura de acetato de etila e hep- tano para fornecer 11,94 g (88%) do composto do título na poÚ««ÔÕÔôÔÔÔÔÔAÔÔÔÔOÔÔÔÔÔÕs ro forma de um sólido branco.
MS (ESI): m/z = 374,12 [M+H]*, c) Benzenossulfonato de (238,5S)-l1-(1-(4-cloro-fenil) ciclo- propano-carbonil)-5-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil) pirro- li-din-3-ila A uma solução de (28S,48S)-l1-(1-(4-cloro-fenil) ci- clo-propano-carbonil)-N-(l-ciano-ciolo-propil)-d4d- hidroxipir-rolidina-2-carboxamida (Exemplo 457b; 5 g) em tetra-hidrofurano (22 ml) sob 0-5ºC, adicionaram-se clore- to de benzenossulfonila (2,89 g, 2,1 ml, 16,2 mmol, Eq: 1,21), di-metilaminopiradina (88,7 mg) e trietilamina (2,41 g) dentro de 5 minutos.
A mistura foi submetida a agitação sob 0-5ºC durante 15 min., então sob 22ºC durante 22 h.
Adicionaram-se água (6,7 ml) e metanol (15,6 ml) sob O0-5ºC e a mistura foi concentrada in vacuo para fornecer uma gor ma, Esta goma foi lavada com metanol e submetida à seca- gem in vacuo para fornecer 6,82 q (99%) do composto do tí- tulo na forma de uma espuma de cor castanho claro.
MS (E- ST): m/z = 531,15 [(MeNHA]”*. d) (28,4R) -1- (1-(4-cloro-fFenil)ciclo-propano-carbonil)-N- (I-ciano-ciclo-propil)-4-(feniltio)pirrolídina-2- carboxamida A uma suspensão de benzenossulfonato de (38,58S)- 1-(1-(4-cloro-fenil)ciclo-propano-carbonil)-5-(1-ciano- ciclo-propil-carbamoil) pirrolidin-3-il (exemplo 457c; 200 mg) e carbonato de potássio (134 mg) em di-metil-acetamida (1 ml) foi adicionado tetra-hidrofurano (1,2 ml) sob tem- peratura ambiente THF e benzenotiol (50,7 mg). A mistura de reação foi submetida à agitação sob 22ºC durante 20 h então vazada em água e extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e filtradas,. A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para fornecer o eÚÚÔ—»v»—»O»O»»Ô»»ºvO;—OOÚÔÔÓÔ UU»
composto do título na forma de um óleo incolor (184 mg; B9%). MS (ESI): m/z = 466,13 [M+H]*. e) (28, 4R) -1-(1- (A-cloro-fentl)ciclo-propano carbonil)-N- (1-ciano-ciclo-propil)-4-(fenil-sulfonil)pirrolidina-2- carboxamida A uma suspensão de oxona (873 mg) em metanol (0,7 ml) e água (0,2 ml) foi adicionada sob 10-15ºC durante 45 min. uma solução de (28, 4R) -1- (1- (4-cloro-fenil)ciclo- propano-carbonil)-N-(l-ciano-ciclo-propil)-4- (feniltio)pirrolidina-2-carboxamida (Exemplo 457d, 147 mg) em metanol (0,5 ml), A mistura foi submetida à agitação sob 22ºC durante 20 h.
A mistura de reação foi filtrada e o resíduo lavado com metanol.
Adicionou-se água (2 ml) e o filtrado foi concentrado in vácuo (50ºC, 150-80 mbar). A camada aquosa foi extraída com metil-ter-tiobutil-éter e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa de metabissulfito de sódio (10% p/p), uma solução aquosa de hidrogênio carbonato de potássio (IM), e salmou- ra, então submetida à secagem sobre sulfato de sódio e filtrada sobre um chumaço de gel de sílica.
O chumaço foi lavado com metil ter-tio-butil-éter, o filtrado foi concen- trada in vácuo para fornecer 42 mg (30%) do composto dese- jado na forma de um sólido branco.
MS (EST): m/z = 498,12 [M+H)*. Exemplo 458 (28,4R) -4- (benzil-sulfonil)-1-(1-(4-cloro-fenil)ciclo- propano carbonil)-N-(l-ciano-ciclo-propil) pirrolidina-2- carboxamida on Ôv————ÔÔvvÚ—
SS o
NS S=, " | GS" a) (28,4R) -4- (benziltio)-1-(1-(4-cloro-fenil) ciclo- Propano-carbonil)-N-(l1-ciano-ciclo-propil)pirrolidina-2- carboxamida O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 457d) utilizando-se (38,58) -1- (1- (4-cloro-fenil) ciclo-propano carbonil)-S-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil) pirrolidin-3-il benzenossulfonato (exemplo 457, etapa 3; 200 mg) e fenil-metanotiol (57 mg) para se fornecerem 109 mg (53%) de um sólido branco. MS (EST): m/z = 480,15 [M- HJ*. b) (28, 4R) -4-(benzil-sulfonil)-1-(1-(4-cloro-fenil)ciclo- pro- pano-carbonil)-N-(i-ciano-ciclo-propil) pirrolidina-2- ' carboxamida
IX o SAR
SW
SE o 18 O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 457e) utilizando-se (2S,4R)-4-(benziltio)-l-(1- (4-cloro-fenil)ciclo-propano-carbonil)-N-(1-ciano-ciclo- propil) pirrolidina-2-carboxamida (exemplo 458, etapa 1; 96 mg) para se fornecerem 50 mg (55%) de uma goma branca. MS (EST): m/z = 512,14 [M+A)*. | Exemplo 459 |
(1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(4-iodo-fenil)-ciclo-propano-car- bonil] -pirrolidina-2-carboxílico ) PR Ds Cy =" no A 4 seo o à composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 para se fornecerem 112 mg (64%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 624,1 [M+R]*. Exemplo 460 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l1-[1-(2,4-di-cloro-5S-metóxi-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico CI. Cl o / ENS LS,
NA A e V seo O o O composto do titulo foi obtido na forma de um subproduto durante a síntese do exemplo 461 para fornecer 22 mg (11%) de um sólido branco. MS (ESLI): m/z = 596,2 IM+H)*. Exemplo 461 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28 ,4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-1-[1-(2,4-di-cloro-5-flúor-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico |
CI. F cl NSSto
O H Cc PP
S a) Síntese de 1- (2, 4-di-cloro-5-flúor-fenil)-ciclo-propano carbonitrila 2-(2,4-di-cloro-5-flúor-fenil) acetonitrila (1 g, 4,9 mmol, Eq: 1,00) foi dissolvido em tolueno (4 ml). Adi- cionaram-se 1,2-dibromo-etano (1,38 gr, 634 pl, 7,35 mmol, Eg: 1,50), solução aquosa de NaOH (4,31 ml, 12,5 M; 53,9 mmol, Eq: 11,0) e brometo de tetra-butil-amônio (348 ma, 1,08 mmol, Eg: 0,22) à suspensão supra mencionada e foi submetida à agitação vigorosamente sob RT durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com ACOEt. A solução orgânica foi lavada com HCl aquoso 1 N, então com salmoura, submetida à secagem sobre NásSO,, filtrada e evaporada para secagem. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia instantânea (gel de sílica, 50 q, 0% até 50% ErOÃec em heptano) para fornecer o exemplo 461a) (1,13 gq; 100%) na forma de um sólido incolor. "H-NMR (CDCl3, 250 MHz) à [ppm]: 7,51 (1 próton, d, 6,7 Hz); 7,16 (1, próton, d; 8,9 Hz); 1,76-1,80 (2 prótons, m); 1,31-1,36 (2 prótons, m). b) Síntese de ácido 1-(2,4-di-cloro-S-flúor-fenil)-ciclo- propano-carboxílico e de ácido 1-(2,4-di-cloro-S-metóxi- fenil)-ciclo-propano-carboxílico (mistura 1:1) Dissolveu-se 1-(2,4-di-cloro-5-flúor-fenil)ciclo propano-carbonitrila (1,13 g, 4,91 mmol, Eq: 1,00) em me- tanol (2,5 ml). Adicionocu-se NaOH aquoso 9 N (10 ml, 90,0 mmol, Eq: 18,3) e a mistura de reação foi submetida à agi- a«—«——sq—p—— e s————= mw Ê — wc aa——— np | tação 3 h sob 25ºC.
A mistura de reação foi acidificada com solução aquosa de HCl 2 N e extraída com CH2Cls.
A ca- madas orgânicas foram submetidas à secagem sobre NasSOs, filtradas e concentradas in vácuo para fornecerem uma mis- tura 1:1 dos compostos do título.
Derivado F: *H-NMR (CDC13, 250 MHz) é [ppm]: 11,15 (amplo, 1 próton); 7,43 (1 próton, d, 6,86 Hz); 7,10 id; 1 próton, 2,29 Hz); 1,78-1,82 (2 prótons, m); 1,23-1,29 (2 prótons, m). ' 10 Derívado Metóxi-: "H-NMR (CDCl3, 250 MHz) 8 [pom]: 11,15 tamplo, 1 próton); 7,38 (1 próton, s); 6,85 (s; 1 próton); 3,88 (s, 3 prótons); 1,78-1,82 (2 prótons, m); 1,23-1,29 (2 ' prótons, m). Cc) (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 28,4R) -4- (2-Cloro- | 15 benzenossulfonil)-1-[1-(2, 4-di-cloro-5S-flúor-fenil)-ciclo- Propano-carbonil] -pirrolidina-2-carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 425 utilizando-se uma mistura do exemplo 461 b) « como material de partida para fornecer 42 mg (21%) de um sólido branco.
MS (EST): m/z = 586,0 [M+H]*, Exemplo 462 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -4- metanossulfonil-l1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico | ne | UPA o | No | F 7 nX O.
H * — ô a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4-metanossulfonil-1-[5- metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il)- | pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R)-4-metanossulfonil-l1- (3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 448 ec) foi reagido com 4-(tri-flúor-metil) fenil-hidrazina (CAS Reg. No. 368-90-1) para fornecer o composto do título. MS (EST): m/z = 432,0 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -4-metanossulfonil-1-[5-metil-2-(4-tri- flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (25S,4R)-4d-metanossulfonil-1- [S-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]- | pirrolidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título, o | qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação. MS (EST): m/z = 418,4 [M+H]*. c) (1-Ciano-ciclo-propil)i-amida de ácido (28,4R) -4- + metanossulfonil-1-[S-metil-2-(4-tri-flóor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -A-metanossulfonil-l1-[5- metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il1]- pirrolidina-2-carboxílico com cloridrato de l-amino-ciclo- propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ESLI): m/z = 482,4 [(M+HJº*. Exemplo 463 (1-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) -1- [2- (2- Cloro-piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-11]-4- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico
ERR O | cl Ss o No N e X, o N Xy - o a) Éster metílico de ácido (28, 4R) -1- [2- (2-Cloro-piridin-4a- il)-5-metil-2H-pirazol-3-i1] -4-metanossulfonil-pirrolidina- 2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, éster metílico de ácido (28,4R)-4-metanossulfonil-1- (3-oxo-tiobutiril)-pirrolidina-2-carboxílico (exemplo 448 ce) foi reagido com (2-cloro-piridin-4-il)-hidrazina (CAS Reg.
No. 700811-29-6) para fornecer o composto do título. b) Ácido (28,4R) -1- [2-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-4-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R)-1-[2-(2-cloro- piridin-4-11)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanossulfonil- pirrelidina-2-carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação.
Cc) (l-Ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-[2-(2- Cloro-piridin-4-il)-S-metil-2H-pirazol-3-i1]-4- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez-se reagir ácido (28,4R) -1- [2- (2-cloro-piridin-4- il) -5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-metanossulfonil-pirrolidina- 2-carboxílico com cloridrato de l1-amino-ciclo-propano- carbonitrila (CAS Reg.
No, 127946-77-4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor.
MS (EST): m/2z = 449,6 [M+H]*.
Exemplo 464 (28,4R) -4- (2-cloro-4-(3,3-di-flúor-azetidin-1-il)fenil- sulfonil)-N-(1-ciano-ciclo-propil) -l1 -(3 -metil -1 - (tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxamida -
NS Ex v o Ne KO 0 NS os
O N
FL a) (28,4R) -Metil 4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -1 -(3 -oxo-butano-tioil) pirrolidina -2 -carboxilato. Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 g, fez -se reagir (28,4R)-metil 4 -(2 -cloro -4 -Flúor- fenil-sulfonil) =-1 -(3-oxo-butanoil)pirrolidina =2 = carboxilato (exemplo 375 b) com reagente de Lawesson (CAS Reg. No. 19172 -47 -5) para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor laranja. MS (ESI): m/z = 421,9 [M+H]*, b) Éster metílico de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -flúáor- fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil 1 -(tetra-hidro -28R -piran - 4 -il) -1H -pirazol -5 -ii)pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 20 192 h, (28,4R) -metil 4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- ! sulfonil) a -(3 roxo-butano-tioil)pirrolidina -2 = carboxilato foi reagido com cloridrato de (tetra-hidro - piran -4 -il)-hidrazina (TAS Reg, No, 116312 -69 -7) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor amarela. MS (EST); m/z = 486,2 [MHH]", . . RD | c) Ácido(2S8,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -1H -pirazol
-5 -il)pirroli -dina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 - flúor-fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H - piran -4 -il) -1H -pirazol -5 -il)lpirrolidina -2 - carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela, a qual foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (EST): m/2 = 472,1 [M+H]*,
d) (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -N —(1 - cianoci -clopropil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -
piran -4 -il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 - carboxamida
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor- fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -piran -
4 -il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino -cicio-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIFA para fornecer o composto do título as sólido incolor.
MS (ESI): m/z = 536,1 (M+A)*,
e) (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 -(3,3 -di-flúor-azetidin -1 - il) fenil -sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 - metil -1 -(tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxamida
Em analogia ao procedimento descrito no exemplo
389, fez -se reagir (28,4R) -4 -(2 -ecloro -4 -flúor-fenil- sul -fonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - (tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -l1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxamida com cloriídrato de 3,3 -di-
: E err eet————
flúor-azetidina (CAS Reg. No. 288315 -03 -7) em acetoni- trila sob 90ºC durante 48 h para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (ESI): m/z =
609.2 [M+H]”, Exemplo 465 (2S8,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo- propil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopíran -4 - il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida x / | ER | O. sp NOS, os a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro-fenil- sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 - | il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia an procedimento descrito no exemplo 192 h, (28,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 — oxobu -tanotioil)pirrolidina -2 -carboxilato (exemplo 253 co) foi reagido com (tetra-hidro -2H -tiopiran -4 -il)- hidrazina 2,2,2 -tri-flúor-acetato (CAS Reg. No. 693287 -87 75) para fornecer o composto do título na forma de uma es- | bama de cor amarela. MS (ESI): m/z = 484,1 [M+H]*, b) Ácido (2S8,4R) -4 -(2 -Cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 -il) -1H -pirazol - | 5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo ! 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil- | 25 sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 - il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico foi sa- ponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer free rr é PN | o composto do título na forma de um líquido de cor casta- nha, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação, MS (EST): m/z = 470,0 [M+H]*'. ce) (258,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano- ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran 74 -il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (|28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 - il) -1H -pirazol -S -il)pirrolidina -2 -carboxílico com 1 - amino -ciclo-propano carbonítrila cloridrato de (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIEA para for- necer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (EST): m/z = 534,1 [M+H]*. Exemplo 466 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - metanos -sulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 -il] -piírrolidina -2 -carboxílico 2 F NuZ
NR “SR o UNIR —s N o a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -Metanossulfonil -1 - [5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em anaiogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (25,4R) -4 - metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiril) -pirrolidina -2 - carboxáí -lico (exemplo 448 c) com 2,2,2 -tri-flúor-etil-
DA | hidrazina (CAS Reg.
No, 5042 -30 -8) para fornecer o com- posto do título, MS (ESI): m/2 = 370,4 [M+H]*. b) Ácido (2S8,4R) -4 -Metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 - (2,2,2 tri -fFlúor-etil) -2H -pirazol -3 -i1) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metiíilico de ácido (28S,4R) -4 -metanossulfonil —-1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 - il) -pirro -lidina -2 -carboxílico foi saponificado na pre- sença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do tí- tulo, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 356,3 [M+H]*, Cc) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúóor-etil) - 2H -pirazol -3 -i11] -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -4 -metanossulfonil -1 - [5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 -il] -pirroli -dina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino - ciclo-pro -panocarbonitrila (CAS Reg.
No, 127946 -77 —4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tí- tulo na forma de um sólido incolor.
MS (EST): m/z = 420,0 [M+H]*, Exemplo 467 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -ciclo- pro -pilmetanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri- flúor-etil) -2H -pirazol -3 -ilj -pirrolidina -2 - carboxílico a ———. o | o
F NZ sl s N o a) Éster metiílico de ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil meta- nossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H - pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (258,4R) -4 - ciclo-propil-metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiril) - pirroli -dina -2 -carboxílico (exemplo 445 c) com 2,2,2 - triflior-etil-hidrazina (CAS Reg. No. 5042 -30 -8) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST); m/z = 409,9 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil-metanossulfonil -1 -([(5 - metil -2 -(2,2,2 -tri-flóor-etil) -2H -pirazol -3 -il) - pirrolidina -2 -carboxilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil me- tanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flóor-etil) -2H —-pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico foi saponifi- cado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação, MS (EST): m/z = 396,2 [M+H]*. Cc) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 - Ciclo -propil-metanossulfonil -1 -([5 -metil -2 -(2,2,2 - tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 -il]j -pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) 4 -giclo-propil-metanos p— DA ss |
-sulfonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H - pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino -ciclo-propano -carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do titulo na forma de um sólido de cor amarela, MS (EST): m/z = 460,0 [M+H]", Exemplo 468 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,/4R) -4 - metanossul -fonil -1 -[5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico Cc) Ss
DX No N AZ Ao a
N Ui o a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1 -[2 -(2 -Cloro - Ppiíridin —4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -11] -4 -ciclo- propil metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (25,4R) -4 - ciclo-propil-metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiíril) - Pirroli -dina -2 -carboxílico lexemplo 445 c) com (2 -cloro : —piridin -4 -il) -hidrazina (CAS Reg. No. T70O0B11 -29 -6) ' 20 para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 439,4 (M+H]*. b) Ácido (28,4R) -1 -[2 -(2 -Cloro -piríidin -4 -il) -5 - metil -2H -pirazol -3 -il] -4 -ciclo-propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (2S,4R) -1 -[2 -(2? -cloro - Piridin -4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -ciclo- propil metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico foi sa- " O | ponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/2 = 425,0 [M+H]*. | 5 ec) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - | Metanossulfonil -1 -([(5 -metil -2 -(2,2,2 -tri-flúor-etil) - 2H -pirazol -3 -11) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28S8,4R) -1 -[(2 -(2 -cloro - piriíidin -4 -il) -5 -metil -2H -pirazol -3 -il] -4 -ciclo- propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico foi re- agido com cioridrato de 1 -amino -ciclo-propano carboníitri- la (CAS Reg. No. 127946 -77 4) na presença de HATU e de DIEFA para fornecer o composto do título na forma de um só- lido de cor amarela. MS (ES1); m/z = 489,0 [M+H]*. Exemplo 469 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -ciclo- pro -pilmetanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor- ' metil -fenil) -2H -pirazol -3 -ill -pirrolidina -2 - carboxílico Ss
NZ BOI: F a nx, O, HOY o a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil meta- nossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) - 2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (2S,4R) 4 - ciclo-propil-metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiril) - pirrolidina -2 -carboxílico (exemplo 445 c) com 4 -(tri- E —
AS. S”TS!]- X U$4+ "=" DM, 465/5902 flúor-metil) fenil-hidrazina (CAS Reg. No. 368 -90 -1) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha. MS (EST): m/z = 472,6 [M+H]*. b) Ácido (2S8,4R) -4 -Ciclo-propil-metanossulfonil -1 -[5 - mectil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxiílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil me- tanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flóor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico foi sapo- nifícado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 458,0 [M+H]", ec) (1 -Ciano -ciclo-propii) -amida de ácido (28,4R) -4 - Ciclo-propil-metanossulfonil -1 -[5 -metil -2 -(4 -tri- flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -4 -ciclo-propil metanos- sulfonil —-1 -[5 -metil -2 -(4 -tri-flúor-metil -fenil) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidiína -2 -carboxílico com cloridra- to de 1 -amino -ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na presença de HATU é de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (E- 81): m/z = 522,0 [(M+H]*.
Exemplo 470 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -Ciclo- propil -metanossulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H - pirazol -3 -il) -pirrolidína -2 -carboxílico * DD — |
Ss
OA A No Ao tr .* N Õ - a] Éster metílico de ácido (2S,4R) -4 -Ciclo-propil - metanossulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirázol -3 - il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (2S8,4R) -4 - ciclo-propil-metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiril) - pirrolidina -2 -carboxílico lexemplo 445 c) com 1 -(2 - feniletil)-hidrazina (CAS Rey. No. 51 -71 -8) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor casta- nha. MS (ESI): m/z = 432,6 [M+H]*, b) Ácido (2S8,4R) -4 -ciclo-propil metanossulfonil -1 -(5 - metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (25,4R) 4 -ciclo-propil me- tanossulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 - il) -pirrolidina -2 -carboxílico foi saponificado na pre- sença de hidróxido de lítio. para fornecer o composto do título as sólido incolor, o qual foi usado na etapa seguin- te sem qualquer outra purificação. MS (ESI): m/z = 417,6 [M+H]*], Cc) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - ciclo-pro -pilmetanossulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (2S,4R) -4 -ciclo-propil metanos- sulfonil -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) - | pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino - ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -17 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tí- tulo na forma de um sólido incolor. MS (ESLI): m/z = 482,7 [M+H]*. Exemplo 471 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -1 -(2 - ciclo butil -5 -metil -2H -piírazol -3 -il) -a - metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico Ss
IA no x Ao! N w
S N
Õ a) Éster metílico de ácido (28,4R) -1 -(2 -Ciclo-butil -5 - metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -ciclo-propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4 - ciclo-propil-metanossulfonil -1 -(3 -oxo -tiobutiril) - pirrolidi -na -2 -carboxílico (exemplo 445 c) com Ciclo- butil-hidrazina (CAS Reg. No. 742673 -64 -9) para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor casta- nha. MS (EST): m/z = 382,2 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -1 -(2 -Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) 4 -ciclo-propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28S,4R) -1 -(2 -Ciclo-butil -5 —metil -2H -pirazol -3 —il) -4 -ciclo-propil- metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico foi saponifi- | cado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 367,2 [M+R]*.
ec) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) —l1 -(2 -Ciclo-butil -5 -metil -2HR -pirazol -3 il) -a. - metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -1 -(2 -Ciclo-butil -5 - metil -2H -pirazol -3 -il) -4 -ciclo-propil-metanossulfonil -pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino - ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -71 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tí- tulo as sólido incolor. MS (EST): m/z = 381,8 [M+H]*, Exemplo 472 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -1 -[1 -(4 -Bromo -naftalen -1 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 -(2 - cloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico Tx
TAL Br a "
TA a) Éster metílico de ácido (4 -Bromo -naftalen -1 -il) - acético A uma solução de ácido 2 -inaftalen 1 - il)acético (2 g) em ácido acético (10 ml) sob temperatu- ra ambiente, foi adicionado bromo (1,7 gq). A mistura foi submetida à agitação sob 80ºC durante 2 h, então deixou - se esfriar para a temperatura ambiente durante o fim de semana (formação de cristais por agitação). A mistura de | | reação foi diluída com água e os cristais foram removidos ' por meio de filtragem, lavados com água e submetidos a secagem para fornecerem 2,5 gq de uma mistura bruta que continha ácido (4 -bromo -naftalen -1 -il) -acético na for- ma de um sólido de cor castanho claro.
A uma solução deste sólido (2,5 q), di-metil-amino-piradina (86,4 mg) e trie- til-amina (787 mg) em di-cloro-metano (20 ml) foi adicio- nado metil-cloro-formiato (668 mg) sob 0ºC.
A mistura de reação foi submetida à agitação durante 6 h sob temperatu- ra ambiente, A mistura de reação foi diluída com di-cloro- metano e lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogê- nio carbonato de sódio, ácido clorídrico (0,1 N) e salmou- ra, então submetida à. secagem sobre sulfato de sódio e filtrada.
A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica do que ainda purificada em HPLC quiral de preparação sobre Re- prosil Chiral -NR para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco (669 mg; 23%). MS (EST): m/z =
278 [M+H]*, b) Ácido 1 -(4 -bromo -naftalen -1 -il) -ciclo-propano car-
boxílico A uma solução de éster metílico de ácido (4 - bromo -naftalen -1 -il) -acético (Exemplo 472a), 687 mg) em tetra-hidrofurano (13 ml) e hexametil-fosforamida (1,3 ml) foi adicionada sob -78ºC uma solução de di-isopropil- amida de lítio (2 M, 2,71 ml) em tetra-hidrofurano f/heptano/ etil-benzeno dentro de 5 min.
Adicionou -se ra- pidamente 1,2 -dibromo-etano (695 mg) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob temperatura ambiente duran- te 3h.
A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo dividido entre acetato de etila e a solução aquosa saturada de cloreto de amônio.
A camada aquosa foi extraí- da com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas | DO : e:
foram lavadas com água e salmoura, submetidas à secagem sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vácuo para fornecerem uma mistura bruta que continha éster metií- | lico de ácido 4 -Bromo -2 -(4 -bromo -naftalen -1 -il) - butírico.
Este material bruto foi dissolvido em tetra- hidrofurano (13 ml) sob temperatura ambiente e foi adi- | cionado carbonato de potássio (692 mg). A mistura foi sub- | metida a agitação sob temperatura ambiente durante 36 h, | concentrada sob vácuo, dividida entre acetato de etila e ácido clorídrico (0,1N). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram | concentradas in vácuo.
A mistura bruta foi concentrada para sécagem e purificada por meio de cromatografia em gel de | sílica para fornecer o composto do título na forma de um | 15 óleo incolor (215 mg; 30%). MS (ESI): m/z = 290 [M -H] “. e) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4B) -l -([1 -(4 -bromo -naftalen -1 -il) -ciclo-propano-carbonil] -4 - [2 “cloro -benzenossulfonilj -pirrolidina -2 -carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando -se o exemplo 15 (112 mg) e ácido 1 -(4 -Bromo -naftalen -1 -il)j -ciclo-propano carboxílico (E- xemplo 472b) para se fornecerem 95 mg (53%) de um semi - sólido incolor.
MS (EST): m/z = 627,1 [M+H]*. Exemplo 473 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenóxi) -ciclo- propano carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico |
Cl | Xe o | NÃ
SANA o a Y a) 3 -(4 -Cloro -fenóxi) -di-hidro -furan -2 -ona | Fluoreto de césio (7,6 g) foi adicionado a uma | solução de 4 -clorofenol (1,29 gq) em di-metil-formamida (35 ml) e à mistura foi submetida à agitação sob 100ºC du- rante 5 min. Adicionou-se 3-bromo-di-hidrofuran -2(3H) - ona (3,3 6g) e a mistura de reação foi aquecida para 120ºC durante 1,5 h. A mistura de reação foi vazada em água e extraída com EtOAC. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. As camádas orgânicas foram lavadas com á- gua, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e f£il- tradas. A mistura bruta foi concentrada para secagem e pu- rificada por meio de cromatografia em gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor (1,17 gq; 55%). MS (ESI); m/z = 212 [M)". b) Éster metílico de ácido 2 -(4 -Cloro -fenóxi) -4 - hidróxi -butírico 3 -(4 -cloro-fenóxi)di-hidrofuran -2(3H) -ona, (Exemplo 473a), 1,136 g), iodo (30,0 mg) e metanol (28,9 mi) foram submetidos à agitação sob 65ºC durante 24 h. A mistura de reação foi concentrada in vácuo. O excesso de iodo foi eliminado por meio de adição de uma solução aquosa de sulfito de sódio (10% p/p, 15 ml). A mistura foi excra- ida com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lava- das com salmoura (10 ml), submetidas a secagem sobre sul- fato de sódio e filtradas. A mistura bruta foi concentra- da para secagem e purificada por meio de cromatografia em | gel de sílica para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor (433 mg; 33%). MS (ESI): m/z = 244 [M]*. c) Éster metílico de ácido 2 -(4 -Cloro -fenóxi) -4 - (tolueno 4 -sulfonilóxi) -butírico A uma solução de éster metílico de ácido 2 -(4 - cloro -fenóxi) -4 -hidróxi -butírico (Exemplo 473b), 0,225 gq) em di-cloro-metano (1,88 ml) sob temperatura ambien- te, foram adicionados trietil-amina (116 mg) e cloreto de 4 -metil-benzeno -1l1 -sulfonila (177 mg). A mistura foi submetida a agitação sob 22ºC durante 48 h.
A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila.
As fa- ses foram separadas.
À camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila.
As camadas orgânicas foram lavadas com sal- moura, submetidas a secagem sobre Na25S04 e filtradas, A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo incolor (169 mg; 46%). MS (ESI): m/z = 419 [MINHA]. d) Éster metílico de ácido 1 -(4 “Cloro -fenóxi) -ciclo- propano carboxílico.
Uma suspensão de hidreto de sódio em óleo (55% w/w, 36,4 mg) foi adicionada a uma solução de éster metíli- co de ácido 2 -(4 -Cloro -fenóxi) -4 -(tolueno -4 - sulfonilóxi) -butírico (Exemplo 473c), 145 mg) em 1,2 - dimetóxi-etano (2,27 ml) sob temperatura ambiente.
A mistura foi submetida a ágitação sob 22ºC durante 48 h.
A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi lavado com acetato de etila, Água foi adicionada ao filtrado.
AS fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e filtradas.
A mistura bruta foi concentrada para secagem e purificada por meio de cromatografia em gel de sílica para [TC—pÚ—Ú————— a —— - a
| 473/502 | ' fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor (56 mg; 68%). MS (EST): m/z = 226 [N]*. e) Ácido 1 -(4 -cloro -fenóxi) -ciclo-propano carboxílico como sal de lítio Uma mistura de éster metílico de ácido 1 -(4 - cloro -fenóxi) -ciclo-propano carboxgílico (Exemplo 473d),51 mg) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (15,1 mg) em te- tra-hidrofurano (0,6 ml), água (0,3 ml) e MeOH (0,2 ml) foi submetida a agitação sob 22ºC durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o compos- to do título na forma de um óleo incolor (49 mg; 99%). MS (EST): m/2 = 211,6 [NM -H] “. £) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro-benzenossulfonil) -1 -[1 -(4 -cloro -fenóxi) -ciclo- propano-carbonil] -pirrolidina -2 -carboxílico O composto do título foi preparado em analogia ao exemplo 239 utilizando -se o exemplo 42 (75 mg) e ácido 1 - (4 -Cloro -fenóxi) -ciclo-propano carboxílico como sal de lítio (Exemplo 473, etapa 5) para se fornecerem 31 mg (30%) de um sólido branco. MS (ESI): m/z = 549,5 [M+A]*, Exemplo 474 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(3 -feníl - propil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico
NX NZ o No o o o o,s a) Éster metílico de ácido (2S8,4R) -4 -(2 -Cloro-fenil sul- | q ea» o fonil) -1 -(3 -metil -1 -(3 -fenil-propil) -1H -pirazol -5 —-il)pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir (2S8,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil - sulfonil) -l -(3 -oxobutanetioil)pirrolidina -2 - carboxilato (exemplo 253 c) com 1 -(3 -fenilpropil)- hidrazina (CAS Reg.
No. 3381 -02 -0) para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor amarela.
MS (E- SI): m/z = 502,1 [M+H]*, b) Ácido (28,4R) 4 -(2 -Cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil -1 -(3 -fenilpropil) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxilico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (2S,4R) -4 -(2 -cloro-fenil -sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(3 -fenilpropil) -1H -pirazol -5 -il)pir -rolidina -2 -carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer à composto do título na forma de um óleo incolor, o qual foi usado na e- : tapa seguinte sem qualquer outra purificação.
MS (ESI): m/z = 486,2 [MH], Cc) (1 -Ciano -cicio-propil) -amida de ácido (28S,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(3 -fenil - propil) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(3 -fenilpropil) -1H -pirazol - 5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 - amino -ciclo-propano -carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946 -77 -4) na presênça de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um semi -sólido incolor.
MS (EST): m/2 = 552,2 (M+H]*. Exemplo 475 Formato 4 -(2 -(5 -[(2S,4R) -4 -(2 -celoro - | benzenossulfonil) -2 -(1 -Ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidin -1 -il]l -3 -metil -pirazol -1 -il) -etil) - morfolin -4 -io o Ho H Ns
E SS o No
TA Ss N o a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro-fenil-sul -fonil) -1 -(3 -metil -1 -(2 -morfolinoetil) -1H -pirazol - 5 -il)pir -rolidina -2 -carboxílico. Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir (28,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -1 -(3 —oxobutanotioil)pirrolidina -2? - carboxilato (exemplo 253 c) com 4 -(2 -hidrazino- etil)morfolina (CAS Reg. No. 2154 -24 -7) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 497,3 [M+H]”.
bj Ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil —-1 -(2 —morfolino-etil) -1H -pirazol =5 - il)pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(2 -morfolino-etil) -1A - | pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico foi saponificado | na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor castanha, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 483,4 [M+H]*.
c) Formato 4 -(2 -15 -[(2S,4R) -4 -(2 cloro - benzenossulfonil) -2 -(1 -Ciano -ciclo-propil-carbamoil) - pirrolidin -1 -il)j -3 -metil -pirazol -1 -il) -etil) - morfolin -4 -io Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (2S,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -l1 -(3 - metil -1 -(? -morfolino-etil) -1H -pirazol -s5 - il)pirrolidina -2 -carboxílico foi reagido com cloridrato de 1 -amino -ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg, No. 127946 -77] -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer | o composto do título na forma de um óleo incolor depois de purificação por meio de HPLC de preparação utilizando -se ácido fórmico como co-eluente. MS (EST): m/z = 545,2 [M -H] Exemplo 476 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(3 -metil -3H - imidazol -4 -il-metil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico SS Ss
ANZ No W DD Nen o,S a) (2S8,4R) -Metil 4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - mecil -1 -((1 -metil -1H -imíidazol -5 -illmetil) -lH - pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxilato Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir (2S,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil- sulfonil) -l -1 3 -oxo-butanótioil )pirrolidina -2 - carboxilato (exemplo 253 c) com 5 -(hidrazinilmetil) -1 - | metil -1H -imidazol (CAS Reg. No. 887592 -51 -0) para for- necer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 478,1 [M+H]", bB) Lítio (25,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil -1 -((1 -metil -1H -imidazol -5 -il)lmetil) -1H - pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxilato Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, (28,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil -1l -((1 -metil -1H -ímidazol -5 -il)metil) -1H - pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxilato foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um sólido de cor castanha, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 462,1 [(M -H] ".
c) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(3 -metil -3H - imidazol -4 -il-metil) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidína -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, lítio (2S8,4R) -4 -(2 -cloro-fenil-sulfonil) -1 -(3 - metil -l1 -((1 -metil -1H -imidazol -5 -il)metil) -1H - pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxilato foi reagido com cloridrato de 1 -amino -ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido cor de laranja. MS (ESI): m/z = 528,2 [M+H]*.
Exemplo 477 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico |
B 478/502 N= | o SEX, O. -” HS os O) à) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenos -sulfonil) -1 -(2 -ciclo-hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 - il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir (25,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil sulfonil) -1 -(3 roxo-butanotioil)pirrolidina -2 - carboxilato (exemplo 253 c) com cloridrato de ciclo-hexil- hidrazina (CAS Reg.
No. 24214 -73 -1) para fornecer o com- posto do título na forma de um óleo de cor laranja.
MS (E- SI): m/z = 466,2 [M+A]*. b) Ácido (28,4R) —-4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 - ciclo -hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-hexil -5 -metil -2?2R - pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico foi saponifi- cado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purifi- cação.
MS (EST): m/z = 450,0 [M -H)] ”. Cc) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) —-4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 -ciclo-hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) -1 -(2 [o ——
-ciclo -hexil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina - 2 -carboxílico foi reagido com cloridrato de 1 -amino - ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor, MS (ESI): m/z = 516,3 [M+H]". Exemplo 478 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro - piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il]j -pirrolidina -2 - | carboxílico | N= a o o Ne DK o. 7 N Sy o “O a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -1 -(5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2A -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, fez -se reagir (28S,4R) -metil 4 -(2 -cloro-fenil sulfonil) -l -(3 roxo-butanotioil)pirrolidina -2 - carboxílato (exemplo 253 c) com cloridrato de (tetra- hidropiran -4 -il)-hidrazina (CAS Reg.
No, 194543 -22 -1) para fornecer o composto do título na forma de um óleo cor de laranja.
MS (EST): m/z = 468,1 [M+H]*. b) Ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -(5 - metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo |
253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 —il) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para forne- cero composto do título na forma de um óleo de cor amare- la, o qual foi usado na etapa seguínte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 453,8 [M+H]*. ce) (1 -Ciano -ciclo-propsil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro - piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (25,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico com cloridrato de 1 -amino -ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (ESI): m/z = 518,2 (M+A]*. Exemplo 479 (2S8,4R) -4 -[(2 -Cloro-fenil)sulfonil] -N -(1 -ciano-ciclo- propil) -1 -[1 -(1,1 -di-óxido-tetra-hidro -2H -tiopiran -4 il) -3 -metil -1H -pirazol -5 -il] -L -prolinamida
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FT ALR O. o” NOS oº8
O A uma solução gelada de (28S,4R) -4 -(2 -cloro- fenil-sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil - 1 -(tetra-hidro -2H -tiopiran -4 -il) -lH -pirazol -5 -
il)pirrolidina -2 -carboxamida (20 mg, 37,4 umol; exemplo 465 cc) em di-cloro-metano (0,4 ml) foi adicionado MCPBA (5,45 mag, 77,9 umol). A mistura foi submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 20 horas.
Acrescentou - se MCPBA adicional (5,45 mg, 77,9 umol). A mistura de rea- ção foi submetida a agitação durante 48 h sob temperatura ambiente, Adicionou -se MCPBA (5,45 mg, 77,9 umol) e à mis- tura de reação foi submetida a agitação durante 3 d sob temperatura ambiente, vazada em 25 ml de solução aquosa de sulfito de sódio e extraída com di-cloro-metano (2 x 50 ml), As camadas orgânicas foram lavadas com solução aquosa saturada de carbonato de sódio hidrogênio (3 x 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 25 ml), submetidas à secagem sobre sulfato de sódio e filtradas.
O solvente foi removido in vácuo para fornecer 15 mg de um óleo incolor, O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de camada fina de preparação (gel de sílica, di-cloro-metanc / MeOH) para fornecer o compos- to do título (2 ma, 3,4 umol; 9%) na forma de um óleo inco- lor.
MS (ESI): m/z = 518,2 [M+H]*]. Exemplo 480 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (2 -Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico | | |
N=
O A o No XR GG Neon O,S
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C CF; Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (1 -Ciáno -ciclo-propil) -amída de áci- do (25,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -(2 —-ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico (exempio 385 5) com 2,2,2, -tri-flúóor-etanol (CAS Reg. No. 75 -89 -8 99) para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (ESI): m/z = 586,0 [M+H]*, Exemplo 481 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[4 -(4 rter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil] -l -[5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il] -pirrolidina -2 -carboxílico N= 1 | NZ o o No so o a | H o,Ss
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Em analogia ão procedimento descrito no exemplo 389, (28S,4R) —-4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -N -(1 ciano -ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H - piran -4 -il) -lH -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 - carboxamida (exemplo 464 d) foi reagido com 1 -ter-butil- piperazina (CAS Reg. No, 38216 -72 -7) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 658,4 [M+H]", Exemplo 482 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - [5 -metil -2 - (tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 - il] -pirrolidina -2 -carboxílico Ss
NZ Qsx : DD Nen O,S
O o &, Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (2S8,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - (tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxamida (exemplo 464 d) com 2,2,2, - tri-flúor-etanol (CAS Reg, No. 75 -89 -8 99) para fornecer o composto do título depois de purificação por meio de H- PLC quiral de preparação na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 616,1 (M+H]*. Exemplo 483 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - |
Cloro -4 -13,3 -di-flúor-azetidin -l -il) - benzenossulfonil] -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico
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NZ o Da AX É Nó en o,s Cl
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EF a) Éster metíilico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -flúor- fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -fenetil -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 192 h, (28,4R) -metil 4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -l -(3 -exo-butanotioil)pirrolidiíina =2 = carboxilato (exempio 464 a) foi reagido com sulfato de 2 - fenetil-hidrazina (CAS Reg. No. 56 -51 -4) para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela. MS (EST): m/z = 506,1 (M+H)*, b) Ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -fenetil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 - carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 253 e, éster metílico de ácido (2S,4R) -4 -(2 -cloro 4 - flúor-fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -l1 -fenetil -1H - pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de uma espuma de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = 492,1 [MHH]*. |
Cc) (28,4R) -4 -(2 -Cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -N -(1 - cianociclopropil) -1 -(3 -metil -1 -fenetil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) 1 -(3 -metil -1 -fenetil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina - 2 -carboxílico foi reagido com cloridrato de 1 -amino - ciclo-propano carbonitrila (CAS Reg.
No. 127946 -77 —4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do tií- tulo na forma de uma espuma incolor.
MS (ESI): m/z = 556,2 [M+H)*, d) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -([2 -Cloro -4 -13,3 -di-flúor-azetidin -l —il) - benzenossulfonil] -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 389, fez -se reagir (28,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil - sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - fenetil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida com cloridrato de 3,3 -di-flúor-azetidina (CAS Reg.
No. 288315 -03 -7) em acetonitrila sob 90ºC durante 48 h para forne- cer o composto do título na forma de uma espuma incolor MS (EST): m/z = 629,2 [M+H]'. Exemplo 484 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - (5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico |
N= f
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NÃ XX Nen o,8 A)
C | CF, Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (2S8,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -N -(1 -ciano-cicio-propil) —-1 -(3 -metil -1 - feneril -1H -pirazol -5 -iljpirrolidina -2 -carboxamida (e- xemplo 484 c) com 2,2,2, -tri-flúor-etanol (CAS Reg. No, 75 —89 -8& 99) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESL): m/z = 636,2 [M+H]*. Exemplo 485 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[4 -(4 -ter-butil -piperazin -1 -il) -2 -cloro -benzenossulfonil) —-1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico N=
NZ
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H ON o,8 A)
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S Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (2S8,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- NL SA a
| 487/5502 sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - fenetil -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxamida (e- xemplo 484 c) com 1 -ter-butil-piperazina (CAS Reg. No. 38216 -72 -7) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 678,3 [M+H]*, | Exemplo 486 | (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -(2 - Cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -cloro -[1,2,4]tiadiazol -5 -il) -pirrolídina -2 -carboxílico ! Cl = seo o No A Sa o,s
O a) Éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -Cloro - benzenossulfonil) -1 -(3 -cloro -[1,2,4]tiadiazol -5 -il) - pirrolidina -2 -carboxílico Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 335 a, fez -se reagir éster metílico de ácido (28,4R) -4 - | (2 -=coloro -benzenossulfonil) -pirrolidina -2 -carboxílico (exemplo 253 a) com 3,5 -di-cloro -[1,2,4]tiadiazol (CAS Reg. No. 2254 -86 -8) em um reator de sacudimento sob 55ºC durante 48 h para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor vermelha. MS (ESLI):; m/z = 422,0 (M+H]*.
b) Ácido (25,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 =-,3 - | cloro -[1,2,41]tiadiazol -5 -il)l -pirrolidina -2 - | carboxílico : Em analogia ao procedimento descrito no exemplo | 25 253 e, éster metílico de ácido (28,4R) -4 -(2 -cloro - benzenossulfonil) -1 -(3 -cloro -[1,2,4]tiadiazol -5 -il) - | pirrolidina -2 -carboxílico foi saponificado na presença de hidróxido de lítio para fornecer o composto do título na forma de um óleo de cor amarela, o qual foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação. MS (EST): m/z = | 406,0 [M -H) ”. | 5 c) (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (25,4R) -4 -(2 -Cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -cloro -[1,2,4]tiadiazol - -il) -pirrolídina -2 -carboxílico | Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, ácido (2S8,4R) -4 -(2 -cloro -benzenossulfonil) -1 -(3 -cloro -([(1,2,41]tiadiazol -5 -il) -pirrolidina -2 - carboxílico foi reagido com cloridrato de 1 -amino -ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg. No, 127946 -77 -4) na pre- sença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido branco. MS (EST): m/z = 472,0 [M+H]*. Exemplo 487 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2R,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -(2,2,2 -tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 - [5 -metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -28H -pirazol -3 - il] -pirrolidina -2 -carboxílico Ss
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N Sa o,8
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C CF, Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (28,4R) 4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - (tetra-hidro -2H -piran —-4 -il) -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxamida (exemplo 464 d) com 2,2,2, - qi ————«<<— «ºàc——p«rMMM—— -
tri-flúor-etanol (CAS Reg. No. 75 -89 -8 99) para fornecer o composto do título, depois de purificação por meio de HPLC quiral de preparação, na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 616,1 [M+H]”. Exemplo 488 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2 -metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -[5 - metil -2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il) r-pirrolidina -2 -carboxílico o o N À
SIS o " 6 Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 3982, fez -se reagir (2S8,4R) -4 -(2? -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -N -(1 -ciano-ciclo-propil) -1 -(3 -metil -1 - (tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -lH -pirazol -5 - 15) il)pirrolidina -2 -carboxamida (exemplo 464 d) com 2 - metóxi-etanol (CAS Reg. No. 109 -86 -4) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (EST): m/z = 592,2 [(M+H]*, Exemplo 489 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R) -4 -[2 - Cloro -4 -(2 -metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil] -1 -(2 - Ciclo-butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico |
N= CO" Pá o No X
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Y Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, fez -se reagir (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de áci- do (285,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -(2 -eciclo -butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina - 2 -carboxílico (exemplo 385 b) com 2 -metóxi-etanol (CAS Reg. No. 109 -86 -4) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor. MS (ESI): m/z = 562,2 [M+H]*. Exemplo 490 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido 2S,4R) -4 -(2 - k Cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -[5 -metil - 2 -(tetra-hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -i1] - pirrolidina -2 -carboxílico N=
SÁ o o Ns X,
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N no) Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 416, (298,4B) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil-sulfonil) -N -(1 gue» ÚÚ—Ú—vvv———————— O -
-ciano -ciclo-propil) -l1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H - piran -4 -il) -1H -pirazol -5 -iljpirrolidina -2 - carboxamida (exemplo 464 d) foi reagido com pirazol (CAS Reg.
No. 288 -11 -9) para fornecer o composto do título na forma de um óleo incolor.
MS (EST): m/z = 584,2 [M+H]*. Exemplo 491 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (2S8,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -pirazol -1 -il -benzenossulfonil) -1 -(2 -Ciclo- butil -5 -metil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 - carboxílico N= =. o E os n Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 392, (1 -Ciano -Cciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 - (2 -cloro 4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -(2 -Ciclo-butil - 5 -metil -2H -pirazol -3 -ilj -pirrolidina -2 -carboxílico (exemplo 385 b) foi reagido com pirazol (CAS Reg.
No. 288 - 11 -9) para fornecer o compósto do título na forma de um óleo incolor.
MS (EST): m/z = 554,3 [M+H]*. Exemplo 492 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -(5 -metil -2 -fenetil -2H -pirazol -3 -il) -pirrolidina -2 -carboxílico |
N= ,
A o NO X, o ú Y 28 N o A)
E Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, fez -se reagir ácido (28,4R) -4 -(2 “cloro -4 -flúor- fenil-sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -fenetil -1H -pirazol -5 - il)pirrolidina -2 -carboxílico (exemplo 484 b) com clori- drato de 1 -amino -ciclo-propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na presença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de uma espuma incolor. MS (E- SI): m/z = 556,2 [M+H]*. Exemplo 493 (1 -Ciano -ciclo-propil) -amida de ácido (28,4R) -4 -(2 - Cloro -4 -flúor-benzenossulfonil) -1 -[5 -metil -2 -(tetra- hidro -piran -4 -il) -2H -pirazol -3 -il1] -pirrolídina -2 - carboxílico
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F Em analogia ao procedimento descrito no exemplo 237, o ácido (2S,4R) -4 -(2 -cloro -4 -flúor-fenil- sulfonil) -1 -(3 -metil -1 -(tetra-hidro -2H -piran -4 -il) -1H -pirazol -5 -il)pirrolidina -2 -carboxílico (exemplo ——————————————— il
464 c) foi reagido com cloridrato de 1 -amino -ciclo- propano-carbonitrila (CAS Reg. No. 127946 -77 -4) na pre- sença de HATU e de DIEA para fornecer o composto do título na forma de um sólido incolor. MS (EST): m/z = 536,1 (MHH]*, Exemplo 494 Ensaio de inibição de enzima de catepsina.
A atividade da enzima é medida pela observação do aumento na intensidade da fluorescência causado pela cliva- gem de um substrato de peptídeo que contém um flueróforo cuja emissão é extinta no peptídeo intacto.
Tampão de ensaio: fosfato de potássio 100 mM pH 6,5, EDTA -Na 5 mM, Triton X -100 0,001%, DDT 5 mM.
Enzimas (todas em 1 nM): Catepsina S, Cat K, Cat B, Cat L humana e de camundongo.
Substrato (20 ÀpM): 2 -Val -Val -Arg -AMC, exceto para Cat K que utiliza Z -Leu -Arg -AMC (ambas provenientes da Bachem).
Z = Benzilóxi-carbonila.
AMC =7 -Amino-4 -Metil -Coumarin. Volume final: 100 ul.
Excitação 360 nm, Emissão 465 nm.
A enzima é adicionada às diluições de substâncias em placas de micro titulação de 96 cavidades e a reação é iniciada com o substrato. A emissão de fluorescência é me- dida durante 20 minutos, período este durante o qual é ob- servado um aumento linear na ausência do inibidor. ICsºo são calculadas por meio de métodos padrão. Os resultados são expressos em pM na tabela seguinte, No ensaio precedente, os compostos de acordo com a invenção têm uma ICso para Catepsina S o qual está entre 0,00001 e 100 uM, de preferência entre 0,00001 e 50 UM, com maior preferência entre 0,00001 e 20 pyNM.
|
No ensaio precedente, os compostos de acordo com a invenção são dotados de uma ICx para a Catepsina L O qual está situada entre 0,00001 e 200 1pM, de preferência entre 0,00001 e 100 uM, com maior preferência entre 0,00001 e 80 uM.
CatS CatL CatS CatL Exemplo ICso TCso Exemplo TICs, TCso 1 0,015 25 248 0,00055 54,675 2 0,0435 25 249 0,000255 25,81 3 0,011 25 250 0,000347 1,55 4 0,0052 16,5 z51 0,00029 1,25 5 0,0008 9,7733 252 0,00175 25 6 0,0385 25 253 0,0011 1,3825 7 0,0027 25 254 0,00083 2,265 8 0,0007 25 255 0,00565 50 2 0,0006 25 256 0,00026 45,725 0,0007 25 257 0,000195 48,21 11 0,03 25 258 0,00019 58,04 12 0,018 42,23 259 0,00019 79,525 | 13 0,0465 25 260 0,000245 16,545 14 0,0032 25 261 0,012 27,04 0,0045 4,925 262 0,0044 28,72 ' 16 0,0132 25 263 0,00033 50 17 0,032 25 264 0,0004955 8,38 18 0,0033 30,29 265 0,00135 2,05 19 0,0013 25 266 0,0013 22,14 0,001 25 267 0,0023 7,81 21 0,0008 40,79 268 0,00235 47,32 22 0,0005 25 269 0,0016 75,07 23 0,0009 23 270 0,000395 25 24 0,0026 25 271 0,00175 85,59 [or—ss————ac————--- " —s—sn———. |
0,0023 25 272 0,0006 17,1 26 0,0028 25 273 0,00029 0,00806 27 0,0022 25 274 0,0060935 9,135 28 0,0015 28 275 0,00038 2,685 29 0,0008 39,86 276 0,000392 9,4325 0,003 25 277 0,00014 0,445 31 0,002 25 278 0,6000003 2,75 32 0,005 25 279 0,00002 1,31 33 0,6752 25 280 0,0245 46,54 34 0,7656 25 281 0,00028 0,145 4,0976 25. 282 0,00024 0,27 36 0,0005 1,275 283 0,00012 0,024 37 1,03 25 284 0,0000907 0,463333 38 0,005 25 285 0,0000227 2,6 39 0,0022 50,21 286 0,015 50 4o 0,0052 41,41 287 0,0000175 3,165 41 0,0312 25 288 0,00008 3,48 42 0,005 9,43 289 0,000385 35,095 43 0,0022 25 290 0,00013 1,€ 44 0,1515 25 291 0,014667 50 45 0,3783 25 292 0,000157 4,13 46 0,2078 25 293 0,00018 1,4 47 0,0014 294 0,000353 7,835 48 0,235 25 295 0,00003 0,925 49 0,0018 6,92 296 0,000123 1,183333 50 0,0044 8,77 297 0,00008 1,336667 51 0,026 23 298 0,00022 1,58 52 0,014 25 299 0,00017 1,176667 53 0,0052 23 300 0,000885 50,74 54 0,21 5,34 301 0,00012 1,535 55 0,0148 25 302 0,00003 0,575 56 0,0427 25 303 0,00003 1,485 |
EX) 0,0143 16,9767 304 0,000445 0,805 58 0,0016 27,36 305 0,018667 50 59º 0,0018 12,185 306 0,000555 64,47 60 0,0005 12,79 307 0,000205 52,125 61 0,0012 22,465 308 0,000745 25 62 0,0012 21,025 309 0,0365 25 63 0,1 25 310 0,00026 0,22 64 0,109 25 311 0,000155 0,745 65 0,0006 25 312 0,000195 66 0,0006 25 313 0,00046 21,39 67 0,0002 25 314 0,00037 1,68 se 0,0003 25 315 0,00039 2,5 : 69 0,0004 25 316 0,0003 5,236667 70 0,0016 25,175 317 0,02282 25 71 0,0005 25 318 0,000437 11,32333 72 0,0008 25 319 0,001433 40,82333 73 0,0127 25 320 0,0805 25 74 0,0066 25 a21 0,068333 25 75 0,0008 6,7867 322 0,0003 28,48333 76 0,0014 8,8 323 0,00044 4,816667 77 0,0002 8,2533 324 0,00009 78 0,0185 25 325 0,00008 79 0,0014 29,715 326 0,00018 80 0,0008 9,7733 327 0,0000175 81 0,0032 6,035 328 0,00016 0,13 82 0,0087 6,8 329 0,0060115 83 0,0305 62,15 330 0,00008 84 0,055 25 331 0,00018 1,055 85 0,0094 25 332 0,0000195 0,58 86 0,023 14,57 333 0,0019 7,985 87 0,0375 4,7167 334 0,78 25 88 0,275 25 335 0,000484 25 g——c ºast————
| 89 0,11 25 336 0D,00033 90 0,0845 25 337 0,00165 13,04 : 91 0,12 25 338 0,375 25 : 92 0,041 61,12 339 0,0625 25 93 0,9655 25 340 0,0009975 26,405 | 94 0,245 39,985 341 0,15 25 95 0,0076 25 342 0,00008 0,0495 | EX) 0,0026 31,5433 343 0,0999333 25 : EX 0,0024 22,79 344 0,00054 25 l 98 0,0011 15,6767 345 0,000915 70,28 | 99 0,0026 25 346 0,000101 0,0285 | 100 0,0077 25 347 0,000855 0,06 | 101 0,0067 25 348 0,00017 0,051 , 102 0,0036 25 349 0,00003 0,22 103 0,0016 25 350 0,00006 0,26 104 0,0002 25 351 0,0195 25 105 0,0003 25 352 0,00025 7,225 106 0,0004 25 353 0,00099 13,475 107 0,025 16, 64 354 0,0001175 25 108 0,0058 47,705 355 2,45 25 109 0,0127 25 356 0,00006 31,77 110 0,0605 25 357 0,0175 25 111 0,0007 25 358 0,0005 25 112 0,0008 25 359 0,00067 1,05 113 3,135 25 360 0,000185 1,1825 114 3,505 25 361 0,00002 0,995 115 0,048 3,47 362 0,38 25 116 0,0355 25 363 0,0015 10,775 117 0,0865 25 364 0,295 25 118 0,0009 23 365 0,24 25 119 0,0071 25 366 0,000327 25 120 0,0028 25 367 0,001567 25 |
1 QºE?;Pº“i 0222 ns ii —2229595"“ “A 498/502
121 0,0041 23,695 368 0,00021 0,266667 122 0,0094 23,815 369 0,00007 D0,026333 123 2,61 25 370 0,00007 0,021667 124 0,0125 25 371 0,00008 0,026333 125 0,195 25 372 0,00008 0,044333 126 1,25 25 373 0,00008 0,042667 127 0,002 5,995 374 0,00007 0,0500333 128 0,0014 17,3 375 0,00029 5,37 129 0,008 20,42 376 0,000657 1,756667 130 0,0024 25 377 0,00024 0,293333 131 0,0009 33,923 378 0,0001 0,2 132 0,0038 34,955 379 0,00175 2,71 133 0,0009 23,36 380 0,00005 0,13 134 0,0062 25 381 0,000295 0,1015 135 0,0003 3,15 382 09,00004 0,068 136 0,0022 12,565 383 0,014 19,995 137 0,001 25 384 0,00005 D,1 138 0,0034 28,6 385 0,00054 6,46 139 0,0078 25 386 0,00175 4,025 140 0,0059 24,53 387 0,0067 52,455 141 0,0006 3,46 388 0,00048 35,61 142 0,0003 2,48 389 0,0002 8,06 143 0,0043 28,075 390 0,00083 0,12 144 0,0097 28,2033 391 0,00022 16,74 145 0,0006 11,755 392 0,00091 25 146 0,0064 25,5367 393 0,00375 25 147 0,0004 13,644 394 0,00295 25 148 0,016 25 395 0,155 25 149 0,0007 8,1033 396 0,00165 57,46 150 0,0017 27,9367 397 0,000435 7,2 151 0,0058 25 398 0,000555 18,805 152 0,0022 30,83 399 0,00098 >25
|
153 0,0025 43,98 400 0,0033 25 154 0,0018 6,63 401 0,00046 1,076667 155 0,0025 8,32 402 0,0014 25 156 0,0004 4,395 403 0,00049 157 0,0004 4,405 404 0,000405 158 0,12 25 405 0,0003935 25 159 2,605 25 406 0,004 25 160 0,006 25 407 0,0385 25 161 0,0004 6,065 408 0,042 25 162 0,0235 25 409 2,53 25 163 0,0003 2,62 410 0,0048 29,71 164 0,0008 25 411 0,000525 0,55 165 D, 1097 25 412 0,00275 0,785 166 0,0006 25 413 0,00031 1,095 167 0,0014 17,445 414 0,000295 5,45 168 0,0006 8,7975 415 0,000215 11,67 169 0,0004 7,585 416 0,000338 21,415 170 0,001 18,38 417 0,00245 0,0555 171 0,007 25 418 0,004 1,62 172 0,0004 8,93 419 0,000415 16,885 173 0,0059 27,33 420 0,0009395 14,05 174 D,0033 41,5133 421 0,0115 4,955 175 0,00049 15,8733 422 0,00185 4,36 176 D,00098 35,825 423 1,47 25 177 0,00029 5,8333 424 0,41 25 178 0,00016 0,036 425 0,00026 0,335 179 0,00042 17,6333 426 0,00047 0,045 180 0,00047 21,37 427 0,00051 0,095 181 0, 0037 16,4733 428 0,0000415 0,335
182 0,0097 25 429 0,000365 0,46 183 0,00044 9,6682 430 0,00082 2,59 184 0,032 25 431 0,000875 0,13
|
185 0,0032 25 432 0,000595 0,115 186 0,0034 25 433 0,00195 0,945 187 0,0463 25 434 0,0012 3,44
: 188 0,0064 16,72 435 0,000535 0,525 189 0,665 25 436 0,00048 0,109 190 0,0015 5,1567 437 0,00145 0,335 191 0,107 25 438 0,00052 0,13 192 0,0005 43,74 439 0,000895 0,0295 193 0,0002 28,54 440 7,475 25 194 0,0004 16,585 441 0,0855 25 195 0,0036 25 442 0,000615 0,24 196 0,0003 41,39 443 0,0000605 0,022 197 0,0009 19,0233 444 0,000895 0,26 198 0,027 25 445 0,725 25 199 0,0005 7,74 446 0,000275 0,0215 200 0,0467 25 447 6,13 25 201 0,0034 25 448 8,37 25 202 0,0001 0,606 449 10,47 25 203 0,0008 2,33 450 0,675 25 204 0,205 25 451 0,000758 6,375 205 0,0002 71,99 452 0,0001168 7,925 206 0,0002 25 453 0,845 25 207 0,0003 25 454 1,665 25 208 0,0008 25 455 0,077 25 209 0,0002 25 456 0,000725 3,995 210 0,0004 25 457 34,01546 0,53 211 0,0003 63,862 458 61,855 212 0,0003 25 459 0,000505 0,0065 213 0,0004 7,9667 460 0,00585 0,0525 214 0,0005 11,26 461 0,0009985 0,0225 215 0,00602 0,022 462 9,495 >25 216 0,0002 0,285 463 5,13 >25
|
217 0,0007 13,9567 464 0,00115 3,02 218 0,0004 14,5533 465 0,00305 2,74 219 0,0003 12,64 466 8,6 958825UM 220 0,0004 17,8 467 2,08 958%C25uUM 221 0,13 25 468 0,5065 96%025uUM 222 0,0012 18,5967 469 0,84 97%825UM 223 0,0001 0,045 470 2,795 943625uM 224 0,0002 4 471 3,69 26% E25uUM 225 0,0012 18,28 472 226 0,0006 13,55 473 0,07 4,41 227 0,0006 15,5733 474 0,0024 1,54 228 £,0009 15,3767 475 229 0,014667 23,88332 476 0/0066 4,76 230 0,015333 14,83 477 0,0006 0,3185 231 0,;0005 >25 478 0,0031 3,67 232 0,00021 12,76 479 0,00324 3,07 233 0,000465 21,095 480 0,00105 5,365 234 0,0015667 25 481 0,0006 1,275 235 0,00095 0,55 482 0,0000765 2,71 236 0,24 25 483 0,00134 0,521 237 0,000168 25 484 0,00331 1,547 238 0,00005 20,82 485 0,0009 0,275 239 0,00008 0,084 486 0,00085 21,95 240 0,0000595 0,59 487 241 0;,00033 31,82 488 0,0025 3,88 242 0,00475 1,43 489 0,00051 3,538 243 0,000455 12,275 490 0,00094 4,33 244 0,00315 5,9 491 0,000655 5,285 245 0,0000168 39,165 492 246 0,0002245 0,185 493 247 0,000385 3,44 : Exemplo A
Um composto da fórmula (1) pode ser usado de uma
A — A DMNÉOsseRqsaovproroppAtaeaee aeee A s:SA9 2) a ) 0% 0. 504/502 meneira por si conhecidas como o ingrediente ativo para à produção de comprimídos da seguínte composição: Por comprimido Ingrediente ativo 200 "o Celulose microcrístalina 155 ns Amido de milho as ns Talco 25 no Aidrôxi-propil- metil- celuloas 206 no 425 no Exemplo BE Um composto da fórmula (1) pode ser úsado de uma maneira por si conhecida como o ingrediente ativo para à produção de cápsulas da seguinte composição: Far cápeclia Ingrediente ativo 106,8 mo Amido de milho 20,0 no Lactose 55,0 no Talco 4,5 mo Estearato de magnésio 0,5 e na 220,0 mo |

Claims (1)

  1. : 1/62
    REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (1): Rº Ta Oo R$ RE AN x o R (1) caracterizado pelo fato de que: R' é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, alquil-ciclo-alquila, halo-alquil-ciclo-alquila, fenil- ciclo-alquila, halo-ciclo-alquila, fenil-halo-alquila, halo-fenil-ciclo-alquila, alcóxi-carbonila amino-cicio-
    10. aiquila, ciano-alquil-ciclo-alquila, halo-fenil-alquila, piridinil-ciclo-alquila, amino-ciclo-alquil-alquila, amino- carbonil-fenil-ciclo-alquila, halo-alquiloxila fenil-ciclo- alquila, alquil-pirazolil-fenil-ciclo-alquila, bisíhalo- fenil)alquila, fenil-cicloralduila, alquil-fenil-ciclo- ailquila, halo-alquil-fenil-ciclo-alquila, halo-fenil- dioxolano, naftil-ciclo-alquila, halo-piridinil-ciclo- alquila, benzoll,3ldioxolila, nartil-dioxolano, halo-lH- indazolila, halo-fenil-hidróxi-alquila, (halo-fenil) (alcóxi-carbonil-amino)-alquila, alquil-tiazolil-ciclo- alqduila, halo-pirimidinil-alquila, (halo fenil) (amino)alquila, (halo-fenil) (halo-alquil-amino) alquila, halo-alquil-pirazolil-alquila, (hajlo- fenil) (alcóxi-carbonil-piperidinila), (halo- fenila) (morfolinil)alquila, halo-fenil-halo-alquila, alquil-fenitl-cicio-alduila, hidróxi-alquil-ciclo-alquila, (halo-fenil) (alquenil-amino) alquila, alcóxi-halo-fenil- ciclo-alquila, halo-naftil-ciclo-alquila, halo-fenilóxi- ciclo-alquila, fenil-tetra-hidro-piranila ou R"';
    - 2/62 A é-CHy-,-CH;CHa-, carbonila,-C(0)O-,-S02- ou está ausente; Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, ciclo- alquila, fenila, fenil-alquila ou fenil-sulfonil-alquila;
    ou a, R| e Rº em conjunto formam-CH2CHa-,- CH2CF2CHa-, -CH2CH2CHa-, —CHI3CHaCHACH2-; -CHaCH20CH2- ou- CH2CH2CH(CN) -;
    Rº é alquila, hidróxi-alquila, ciclo-alquila, fenila ou fenila substituída, em que fenilta substítuida é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre alquila, halo- alquila, hidróxi-alquila,y alcoxilay halo-ralquiloxila, halogênio, pirazolila, alquilpirazolila, ámidazolila, dbenzoimidazelila, G-pxo-GH-piridazinila, alguil-o-oro=cim piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperidinila, di-flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo- morfolinila, oxo-piridinila, 2-oxo-2H-pirazintia, di-fiúor- piperidinila, halo-alquil-piperidinila, Piperidinil-
    alcoxila, oxi-etaniloxila, alquil-pirazolila, halo- piridinila, alquil-piridinila, ciclo-alquila, ciclo-alquil- alquila, halo-fenila, alquil-carbonil-amino-ciclo-alquil- alquila, halo-alquil-piperazinila, alquil-amino, alcóxi- alquil-piperazinila, ciclo-alquil-piperazinila, hexa-hidro-
    25º pirrololl,2-alpirazinida, 5, 6-di-hidro-B8H- [1,2,41]triazolo[4,3-a] pirazin-7-ila, alquil-imidazolila, azetidinila, ciclo-alquil-piperazinila, alquil-imidazolila, alcóxi-alcoriia, imidazo[4,5-c]piridinila, alquil- piperazinila, hexa-hidro-pirrolo[1,2-alpirazinila, halo-
    azetidinila, pirimidinila e alqueniloxila;
    Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquiloxila, fenila, alquil-fenila, halo-fenila, feniloxila ou halo-feniloxila;
    - 3/62 Rº e Rº são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, cicio-alquila, alquiloxila, hidróxi-alquila, halo-alquila, halo-alquiloxila, fenila e fenil-alquiloxila; ou Rº e Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão vinculados formam ciclo-alquila, pirrolidinila ou piperidinila; e R' é fenila, Fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, halo-alquil- piridinila, oxi-etanila, alquil-oxietanila, pirrolidinila, alquil-pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquil- pirimidinila, alquil-piperidinila, naftila, bifenila, halo- alquil-[1,3,4]tiadiazolila, alcóxi-carbonil-piperidinila, halo-[1,2,4]tiadiazolila, pirazolila ou pirazolila substituída, em que a fenila substituída e a pirazolila substituída são fenila e pirazolila cada uma substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre alquila, halogênio, halo- alquila, alcoxila, alcóxi-carbonila, halo-fenila, halo- piridinila, oxo-di-hidro-piridinila, nitro, tiazolila, halo-alquil-fenila, alquil-fenila, fenila, alquil- piridinila, tetra-hidro-piranila, piridazinila, ciclos alquila, fenil-alquila, oxazolila, alcóxi-fenila, quinolinila, alquil-carbonil-amino-fenila, halo-alcoxila, alquil-sulfonila, fenil-alcóxi-carbonil-piperidinila, piperidinila, tiopiranila, dioxotiopiranila, morfolinil- alquila e alquil-imidazolila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
    2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R' é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, alquil-ciclo-alquila, halo-alquil- cicio-alauíla, fenil-
    e 4/62 ciclo-alquila, halo-ciclo-alquila, fenil-halo-alquila Ou
    RU A é-CHo-, -=CH2CHo", Carbonila,-Ci0)O-n,-SOx= ou esta ausente; R? é hidrogênio, alquila, halo-alquila, ciclo- alquila, fenila ou fenil alquila; ou A, Rº e R em conjunto FormamecioCHa-,= CH2CF2CH2a-,-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- ou-CH2CH20CH2-; R' é alquila, hidróxi-alauila, ciclo-alquila, fenila, fenil-algquila ou fenila substituída, em que a fenila substituída é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre alquila, halo-alquila, hidróxi-alquila, halo-alquiloxila, halogênio, pirazolila, imidazolila, benzoimidazolila, 6- oxo-6H-piridazinila, alquila-6-oxo-6H-piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperidinila, qi- flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo- piridinila, 2-oxo-2H-pirazinila, di-flúor-piperidinila, halo-alquil-piperidinila, piperidinil-alcoxila e oxi- etaniloxila; Rº é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquiloxila, fenila, halo-fenila, feniloxila ou halo-feniloxila; Rº e Rº são selecionados independentemente dentre hidrogênio, alquila, ciclo-alquila, alquiloxila, hidróxi- alquila, halo-alquila, halo-alquiloxila, fenila e fenil- alquiloxila; ou Rº e Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão vinculados formam ciclo-alquila, pirrolidinila ou piperidinila; e RO fenila, fenila substituída, tetra- hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, halo-alquil-
    - 5/62 piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, alquil- pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquil-pirimidinila, alquil-piperidinila, pirazolila ou pirazolila substituída, em que a fenila substituída e a pirazolila substituída são fenila e pirazolila substituídas com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre alquila, halogênio, halo-alquila, alcoxila, alçoxi- carbonila, halo-fenila, halo-piridinila, oxo-di-hidro- piridinila e nitro; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, alquila, halo-alquila, alcoxila, alcóxi-alquila, ciclo-alquila, ciclo-alquil-alquila, alquil-ciclo-alquila, halo-alquil-
    45. ciclo-alqauiíla, fenil-cicloralanila, halo-cicoloralquila, fenil-halo-alquila ou R'', em que R"* é tal como definido na reivindicação 1.
    4. Composto, de acordo com qualquer Uma das reivindicações 1, 2 e 3, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, alquila, flúor-alquila, fenil-flúor-alquila, alcoxila, alcóxi-metila, alquil-ciclo-propila, di-flúor- ciclo-propila, tri-flúor-metil-ciclo-propila, fenil-ciclo- propila, cloro-fenil-ciclo-propila, ciclo-butila, ciclo- hexila, tri-flúor-metil ciclo-nexila, tri-flúor-metil- ciclo-butila ou ciclo-pentiloxila.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 e 4, caracterizado pelo fato de que R' é hidrogênio, metila, etila, propila, butila, dgi= flúor-metila, tri-flúor-metila, tri-flúor-etila, penta- flúor-etila, tri-flúor-propila, fenil-tri-flúor-etila, metoxila, propiloxila, butiloxila, metóxi-metila, metil- ciclo-propila, di-flúor-ciclo-propila, tri-tlnor-metil> ciclo-propila, fenil-ciclo-propila, cloro-fenil-ciclo-
    . 6/62 propila, ciclo-butila, ciclo-hexila, tri-flúor-metil-ciclio hexila, tri-flúor-metil-ciclo-butila ou ciclo-pentiloxila.
    6. — Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 e 5, caracterizado pelo fato de que R é terc-butila, tri-fldormetil-cieclo-propila, metil- ciclo-propila ou cloro-fenil-ciclo-propila.
    7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 e 6, caracterizado pelo fato de que A é-CH;-,-CH2CH;-, carbonila ou está ausente.
    O 8. Composto, de acordo com dualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 é 7, caracterizado pelo fato de que A é carbonila.
    9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações dd, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8, caracterizado
    15. pelo fato de que R? é hidrogênio ou alquila.
    10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 e 9, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
    11. Composto, de acordo com qualduer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, S, 6.7, 8, 9 e 10, caracterizado pelo fato de que Rº é alquila, hidróxi- alquila, ciclo-alquila, fenila ou fenila substituída, em que a fenila substituída é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre
    25. alquíila, halo-alquila, halo-alcoxila, hidróxi-alquila, halogênio, pirazolila, imidazolila, benzo-imidazolila, 6- oxo-6H-piridazinila, alquil-6-oxo-6H-piridazinila, piperazinila, N-alquil-piperazinila, piperidinila, di- flúor-pirrolidinila, fenil-imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo- piridinila, 2-0x0o-2H-pirazinila, di-flúor-piperidinila, tri-flúor-metil-piperidinila, piperidinil-metoxila e oxi- etaniloxila.
    - 7/62
    12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4d, 8, 6, 7, 8, 9, 10 e 11, caracterizado pelo fato de que Rº é atlquila, hidróoxir alquita, ciclo-alquila, fenila ou rTenila substituída, em que a fenila substituída é fenila substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre metila, tri-flúor-metila, tri-flúor-etiloxila, tri-flúor- metoxila, hidróxi-metila, flúor, bromo, cloro, pirazolila, imidazolila, benzoimidazolila, 6-oxo-6H-piridazinila, alquila-6-oxo-6H-piridazinila, piperazinila, N-alquil- piperazinila, piperidinila, di-flúor-pirrolidinila, fenil- imidazolila, oxo-pirrolidinila, oxo-oxazolidinila, morfolinila, oxo-morfolinila, oxo-piridinila, 2-oxo-2H- pirazinila, di-flúor-piperidinila, tri-flúor-metil piperidinila, piperidinil metoxila e oxi-etaniloxila.
    13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, df, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 & 12, caracterizado pelo fato de que Rº é fenila substituída com um ou dois substituintes selecionados independentemente dentre cloro, tri-flúor-metila, tri-flúor-metoxila, tri- flúor-etiloxila e pirazolila.
    14, Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 7, 0, 9, 10, 11, 12 e 13, caracterizado pelo fato de que Rº é di-cloro-fenila, (cloro) (pirazolil)fenila, (cloro) (tri-flúor-etóxi-)fenila, (cloro) (tri-flúor-propoxil)fenila, tri-flúor-metil-fenila, (tri-flúor-etóxil) (tri-flúor-metil)fenila ou cloro-fenila.
    15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 95, 65 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e l4, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
    16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações lt, 2, 3, 4, 5; 6, 7, 6, 9, 10, 14, 12, 13, 14 e 15, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio,
    - 8/62 alquila, ciclo-alquila ou fenila.
    17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6. 7d, Bb, 9, 10, 11, 12, 13; 14, 15 e 16, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio, metila, ciclo-propila ou fenila.
    18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 9, 8, 7, BB, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 e 17, caracterizado pelo fato de que Rº é hidrogênio.
    19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 0, 9, 10, 11, 12, 153, 14, 15, 16, 17 e 18, caracterizado pelo fato de que R e Ró, em conjunto, com o átomo de carbono ao quai eles estão vinculados formam ciclo-propila, ciclo-butila, ou ciclo- 19 hexila.
    20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 e 19, caracterizado pelo fato de que RR e Rº em conjunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam ciclo-propila.
    21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 9, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20, caracterizado pelo fato de que Rºº é fenila, fenila substituída, tetra-hidropiranila, piridinila, alquil-piridinila, alquil-piridinila, oxi- etanila, pirrolidinila, alquil-pirrolidinila, pirimidinila, halo-alquil-pirimidinila, alquil-piperidinila, pirazolila ou pirazgolila substituída, em que fenila substituída e pirazolila substituída são fenila e pirazolila cada uma delas substituída com de um a três substituíntes selecionados independentemente dentre halo-aquila, halogênio, alcoxila, alcóxi-carbonila, halo-alcoxila, halo- alquila, halo-fenila, halo-piridinila, oxon-di-hidro-
    - 9/62 piridinila e nitro.
    22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, caracterizado pelo fato de que R é fenila, fenila — aubstituída, tetra- hidropiranila, piridinila, metil-piridinila, tri-flhor- metil-piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, metil— pirrolidinila, pirimidinila, tri-flúor-metil-pirimidinila, metil-piperidinila, pirazolila ou pirazolila substituída, em que a fenila substituída e a pirazolila substituída são fenila e pirazolila cada uma delas substituída com de um a três substituintes selecionados independentemente dentre metila, flúor, metoxila, metóxi-carbonila, tri-flhor- metoxila, tri-flúor-metila, cloro-fenila, flúor-fenila,
    15. cloro-piridinila, exo-di-hidro-piridinila e nitro.
    23. Composto, Ge acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, dd, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 e 22, caracterizado pelo tato de que R'! é fenila, tinor- fenila, cloro-tenila, metóxi-fenila, metóxi-carbonil-fenila, tri-fluor-metil- fenila, nitro-fenila, tetra-hidro-piranila, piridiniia, metil-piridinila, tri-flúor-metil-piridinila, oxi-etanila, pirrolidinila, metil-pirrolidinila, pirimidinila, tri flúor-metil-pirimidinila, metil-piperidinila, pirazolila, metil-fenil-pirazolila, cloro-piridinil-metil-pirazolila, cloro-fenil-metil-pirazolila, flúor-fenil-metil-pirazolila ou oxo-di-hidro-piridinil-metil-pirazolila.
    24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 e 23, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: ciano-metil-amida de ácido (25, AR) 4d benzenossulfonil-l-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico;
    . 10/62 ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -4- benzenossulfonil-l-benzil-pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (238, 4R) -4- benzenossulfonil-l-ciclo-hexil-metil-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (285,4R) —4— benzenossulfonil-1-(2,2,2-tri-flúor-l1-fenil-etil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-d—
    benzenossulfonil-l-ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-l-benzoil-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4d-
    benzenossulfonil-l-benzoil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- benzenossulfonil-1-(tetra-hidro-piran-4-carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-
    benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-l-fenil-etil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(4-flúor-benzoil)-pirrolidina- 2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- Ciclo-hexano-carbonil-4-(2-tri-flúor-metil-
    benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (4-flúor-benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    é 11/62 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(4-tri-flúor-metil- ciclo-hexano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; cloridrato de (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- (2,2,8,3,d"pDenta tTinor-propil)-4-(2-tri-fluor- metil— benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- benzoil-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-ciclo-hexano-carbonil-
    15. pirrolidina-2-carboxil1ico,; éster etílico de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico; ciclo-pentil éster de ácido (28S,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico; 4-flúor-fenil éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-piridin-4-ilmetil-pirrolidina- 2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-etil-pirrolidina-2- carboxilico, (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R) —4 (2-cloro-benzenossulfonil)-1-fenetil-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida; de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-ciclo-butil-pirrolidina-2- carboxílico (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- Ss (2-cloro-benzenossulfonil)-l-ciclo-hexil-pirrolidina-2 - carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-metil-amida de ácido (28, 4R) -4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-metil-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-etil)- pirrolidina-? -Carboxílico;s
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-flúor-etil)- pirrolidina-2z-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (28,4R)-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-1-(4-flúor-benzoil)-pirrolidina-2- carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-ciclo-hexano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico; ciano-metil-amida de ávido (28,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-propionil-pirrolidina-2-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-
    benzenossulfonil)-l-(2-metóxi-acetil)-pirrolidina-2-
    carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-l-oxetan-3-il-pirrolidina-2-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-
    benzenossulfonil)-l-(tetra-hidro-piran-4-il)-pirrolidina-2- carboxílico;
    ciano-metil -amida de ácido (28,4R)-1-Benzoil-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    : 13/62 carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-l-(4-Flúor- benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    Ss ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-1-(4-Metil- benzoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (28, A4R)-=1-Ciclor hexano-carbonil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-
    40 pirrolidina-e-carboriílico;
    ciano-metil-amida de ácido (28,4R) -1- (Tetra- hidro-piran-4-carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (25S,4R)-l-(piridina-4-
    carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (25,4R)-1-(1-Metil- piperidina-4-carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    ciclo-pentil éster de ácido (2S,4R)-2-(Ciano- metil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,3,3,3-penta-flúor- propil)-pirrolidina-2-carboxilico, (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-2-metil- propil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-propil)-
    pirrolidina-2-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido G6-benzenossulfonil- 2,2-di-flúor-tetra-hidro-pirrolidina-7a-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido 1-Benzenossulfonil- 6, 6-di-flúor-tetra-hidro-pirrolidina-7a-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido 1l-benzenossulfonil- 6, 6-di-flúor-tetra-hidro-pirrolidina-T7a-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil) -amida de ácido (2S,4R)-1- Acetil-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    éster metílico de ácido (28,A4R) -4d-(2-Cloro- benzenossulfo-nil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-
    pirrolidina-l-carboxílico;
    dsopropil ester de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2,2-tri-flúor-acetil)- pirrolidina-2 -carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R)-2-(l1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,4-di-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, 4-di-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-fenil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (29, 4R) -4- (2-Cloro- benzenossulfonil)-2-[(ciano-metil-fenil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- Benzil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-
    arcarboxilico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- piridin-4-ilmetil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    . 13/62 terc-butil-éster de ácido (28,4R)-4-(4-Cloro-2- met i l-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    Ss (4-cloro-2-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (ciano-fenil-metil)-amida de ácido (28S,4R)-4-(2- Cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (ciano-metil-fenil-metil)-amida de ácido (2S,4R)-
    4-(2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- Acetil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-
    (9,2,2-tri-flhnor-acetil)-4d-(2mtri-flhor metil> benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-metil-pirrolidina-2- carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-cloro> benzenossulfonil)-2-[(ciano-di-metil-metil)-carbamoil]- pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R) -4- (2-cloro- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-butil-carbamoil)-
    pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-hexil-carbamoil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-hexil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-Cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (ciano-di-metil-metil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-Ciclo-butil)-amida de ácido (29,4R) -4—
    . 16/62 (2-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (28, 4R) -2=(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2, 3-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2, 3-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-(2- Cloro-benzenossulfonil)-1-((S)-l-metil-pirrolidina-2- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- propionil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1l-(l1-metil-piperidina-41- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (2-metóxi-etil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (2-etil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-ester de ácido (28,4R)-Z-(I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,4-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (25,4R) -a=(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,6-di-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    So (2, 6-di-cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28, 4R)=2-(I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-hidróxi-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    - 7/62 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-hidróxi-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; éster metílico de ácido 4-[(2S,4R)-2-(l1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carbonil] -benzóico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- Fenil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-2-(l1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metóxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R) -2- (I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2,4-di-flúor-benzenossulfonil)-
    pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28, ,4R)-2-(i-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(4-imidazol-1-il- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (2-tri-flúor-metóxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, 4-di-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (28, 4R)=2-[(Ciano-
    ciclo-propil-metil)-carbamoil]-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-imidazol-1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(4-Bromo-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    S 18/62 (4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-formil-pirrolidina-2- carboxilico; terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- pirazol-1-il-benzenossulfonil)-2-(l-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-(2-Cloro-4- piperidin-l1-il-benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (29,4R)-4-[2-Cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-) -benzenossulfonil1]-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4S,5R)- 5- (4-flúor-fenil)-2-isobutil-4-metanossulfonil-pirrolidina- 2-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (28,4R)-4-(2-Cloro-4- flúor-benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-
    20. pirrolidina=I-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (2R,4S,5R)-2-(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-5-(4-flúor-fenil)-2-isobutil-4- metanossulfonil-pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4S,5R)- d4-benzenossulfonil-5- (4-flúor-fenil)-2-isobutil- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- Formil-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (4-pirazol-l1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    . 19/62 (4-imidazol-1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28 ,4R) =2=(1I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-metil-propano-l-sulfonil)-
    pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-metil-propano-l-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R) -4- (4— Benzoimidazol-1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-2-
    To (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-2-(I-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(3-metil-6-oxo-6H-piradizin-1- i1) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-l- carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R) -2-(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-1il)-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-1- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    (2-cloro-4-piperidin-l1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (3, 3-di-flúor-pirrolidin-1-il) -benzenossulfonil]-2-(1-
    ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- Acetil-4-(2-cloro-4-pirazol-l-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    - 20/62
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (PS 4R)=1— Acetil-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1-
    Acetil-4-(2-cloro-4-piperidin-l-il-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- Acetil-4-(2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    TO (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-piperidin-1-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25S,4R)-4- [4- (4-metil-piperazin-l1-1il)-2-tri-flúor-metil-
    benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-benzoimidazol-1-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4-(3,3-di-flúor-pirrolidin-1-il)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    éster metílico de ácido 4-[(28,4R)-2-(Ciano- metil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-l-carbonil]-benzóico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [4- (3-metil-6-ox0-6H-piradizin-1-1l) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28S,4R)-4-[2-Cloro-4- (4-etil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-2-(1-ciano-ciclo-
    so propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (289,4R)-4-[2-Cloro-4- (2-piperidin-l-il-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    : 21/62 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(4-etil-piperazin-l-il)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    [4-(2-metil-imidazol-1-1il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (2-fenil-imidazol-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [4-(2-oxo-pirrolidin-1-11) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [4-(3, 3-Di-flúor-pirrolidin-l1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    (4-morfolin-4-il-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [4- (3-oxo-morfolin-4-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (2-oxo-2H-piridin-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [4- (2-o0x0-2H-pirazin-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-
    & 22/62 carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-1-il)-benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-
    S carboxiílico,;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-1-il) -benzenossulfonil]-1- formil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (iI-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-
    Acetil-4-(4-imidazol-l-il-2-tri-flúóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l- Acetil-4-(4-pirazol-l-il-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    Ds (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-
    ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-cloro-4-piperidin-l-il-benzenossulfonil)-l1-formil- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-l-formil- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28, 4R)=4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2 -carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-formil-pirrolidina-2-carboxílico; ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-l-Fenil-4-(2-
    tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico; terc-butil-éster de ácido (25S,4R)-4-[2-Cloro-4- (4, 4-di-flúor-piperidin-1-il)-benzenossulfonil]-2-(l1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R)-4d-[2-Cloro-4- (4-tri-flúor-metil-piperidin-1-1il) -benzenossulfonil]-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-tri-flúor-metil-piperidin-1-il)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(4,4-di-flúor-piperidin-1-il)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4- (4-tri-flúor-metil-piperidin-1-il)- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4-(4,4-di-flúor-piperidin-1-il)-benzenossulfonil]-
    l1-(l-tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,48S)-2-(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4S)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-
    ; 24/62 (4-metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- (2-cloro-4-morfolin-4-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-4-piperazin-l-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-
    metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    ciano-metil-amida de ácido (2S,4R)-l1-(2-Nitro- fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico;
    (1-ciano-cicilo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- (2-nitro-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-
    pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(2-nitro-fenil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2,4-di-cloro-benzenossulfonil)-1l-(1-tri-flúor-metil-ciclio- propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, 1-di-cloro-benzenossulfonil)-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo- butano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    so (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-flúor-ciclo- propano-carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28,4R)-4-[2-Cloro-4-
    : 25/62 (2,2, 2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(l1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1-
    tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2- Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[2-Cloro-4- (oxetan-3-ilóxi) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-
    metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (2, 2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4d-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(2- tri-flúor-metil-benzoil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
    carboxilico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfoni1l]-1- isobutiril-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(3- metil-butiril)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (oxetan-3-iloxi) -benzenossulfonil]-pirrolidina-
    2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2- Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1- formil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2reloro-4- ((S)-2,2,2r-tri-iluor-l-metil-atóxi-)> benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-
    40 [2-Cloro-4-((8)-2,2,2-trirfluor=l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2rtri-fidor-metil-benzenossultonil)-l-(2-tri-flúor-netilo pirimidin-i-ili-pirrolidina-s-carboxgílico;
    (Ircianorcicio-propil)-amida de ácido (29,4R)-4<- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4-
    (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (295,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil- piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-1-11) -benzenossulfonil]-1-(3-
    tri-flúor-metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-etil-piperazin-l-il)-benzenossulfonil]-1-(3- tri-flúor-metil-piridin-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    . 27/62
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (5-metil-2-fenil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    3 [2- (2-cloro-piridin-4-il) -5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [2- (4-cloro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor-
    metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l1- [2- (4-flúor-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-
    [5-metil-2-(2-0x0-1,2-di-hidro-piridin-4-il) -2H-pirazol-3- 11] -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-((S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-
    benzenossulfonil]-l-ciclo-propano-carbonil-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- [2-cloro-4-((S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-l-ciclo-propano-carbonil-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-((8)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(1-metil-ciclo-propano-carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- [2-cloro-4-((S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(1-metil-ciclo-propano-carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    : 28/62
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (oxetan-3-iloxi)-benzenossulfonil]-1-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (I1-ciano-ciclo-propil)-amiída de ácido (28,4R)-=1- [1-(4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil] -4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- T2-olorord=((8)-2,2,2-tri-flúor-lI-metil-etóxi-)-
    benzenossulfonil]-l-(2,2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-4- Ta-cioro-d-(18)-2,2,2-tri-fluor-l ometil-atóxwio)- benzenossulfonil]-l1-(2,2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)i-amida de ácido (28/,4R)-4- (2-tri-Eluor-metil-benzenossultonil)-t-(I-tri-fluor-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (I-ciano-ciolo-proptl)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (Zrtri-flhnor-metil-benzenossultfonil) -1-(3,3,3-trirtluor> propionil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28, 4R)=2-(I-ciano= ciclo-propil-carbamoil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-1- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l-
    à 29/62 (2, 2-di-metil-propionil)-4-(4-flúor-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-
    etóxi)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (2, 2-di-metil-propionil)-4-[4-(2,2,2=tri-fluor-etóxi=)-2= tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
    carboxítico;
    (i-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo- propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-fenil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-metil-propionil)-
    pirrolidina-2-carboxiílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-isobutiril-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor-propionil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(3-metil-butiril)-pirrolidina-
    ; 30/62 2-carboxílico; terc-butil-éster de ácido (2S,4R)-4-[4-Cloro-2- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1l-(l-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propano-carbonil])-4-(2,4-di-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-fenil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2, (-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(2,2-di-metil-propionil)- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-l-isobutiril-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(3,3,3-tri-flúor- propionil)-pirrolidina-2-carboxílico; e (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(3-metil-butiril)- pirrolidina-2-carboxílico.
    25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, S, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, dd, 15, 16, 17, 108, 19, 20, 21, 22, 23 6 24, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R) 4d
    (2, 4-di-cloro-benzenossulfonil)-1-(l1-tri-flúor-metil-ciclo- propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-
    tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1Irciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    [2-cloro-4-((S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(l1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-oloro-d-((S)-2,2,2-tri-tEluor-lI-metil-etóriri benzenossulfonil]-l1-(l-metil-ciclo-propano-carbonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-((8)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-1-(2,2-di-metil-propionil)-pirrolidina-2-
    carboxilico,
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-
    (2, 2-di-metil-propionil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico; e (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
    26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 e 23, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: terc-butil-éster de ácido (25,4R)-4-[2-Cloro-4- ((8) -2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)-benzenossulfonil]-2- (1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-((S)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [5-metil-2-(2-0x0-1,2-di-hidro-piridin-4-il) -2H-pirazol-3- 11] -4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [2- (3-cioro-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (5-metil-2-tiazol-2-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propano-carboni1l]-4-(2,4-di-flúor- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    : 33/62
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-(2-metil- propano-l-sulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    Ss [4-12,2,2-tri-fluor-etógi-) 2 tri-flúor-matil— benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [4- (1-metil-lH-pirazol-4-1il)-2-tri-flúor-metil-
    Dbenzenossulfonil]-l-(l-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2=-cCloro-4-(2,2,2-tri-Eluúor-etóxi-)-benzenossulfonil|=l-f1- (3, 4-di-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico,
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- fenil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    [d-cioro-4d=(2,2,2-trinblior-etóxi-)-benzenossulionií1]|-1-
    (2, 2-di-flúor-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    terc-butil-êéster de ácido (1-[(28,4R) -4-[2-Cloro- 4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil])-2-(1-ciano-
    ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carbonil]-ciclo- propil)-carbâmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- ciano-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [2- (4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor- etóxi-) -benzenossulfonil] -pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    ; 34/62
    [4- (2-Cloro-piridin-4-il)-2-tri-flúor-metil-
    benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-
    carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(2-
    fenil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(2-
    fenil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (2-metil-piridin-4-11) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-(l1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(l1-metil-lH-pirazol- 4-i1) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-
    piridin-4-il-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (i-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1- (2, 2-di-flúor-2-fenil-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    4-cloro-fenil éster de ácido (289,4R)-4-[2-Cloro- 4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(1-ciano- ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil- fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(2-cloro-piridin-4-1il)-5- metil-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    . 35/62 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l1- (1, 5-di-metil-lH-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-ciclo-propil-a-trimeldor-metiíl-benzenossultfonil)|-l-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S8,4R)-1- (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4- (2-metil-piridin-4- il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (2-cloro-piridin-4-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-(1-metil-ciclo-propano-carbonil)-
    15. pirrolidina-2-carboxilico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2' ,4'-di-flúor-3-tri-flúor-metil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1- metil-ciclo-propano-carbonil) -pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [4-(4-metil-piperazin-l-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- benzenossulfonil-1l-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (259,4R)-4- Benzenossulfonil-1-[2-(2-cloro-piridin-4-1il)-5-metil-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2',4'-di-flúor-3-tri-flúor-metil-bifenil-4-sulfonil)-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico; terc-butil-éster de ácido (4-12-[(28,4R)-4-[2-
    Cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-2-(1- ciano-ciclo-propil-carbamoil)-pirrolidin-1-il1]-2-oxo-etil)- ciclo-hexil)-carbâmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l-
    Ss [2- (4-amino-ciclo-hexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1- [2-(2-cloro-piridin-4-il)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(4- flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2- (4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l1- (2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [5-metil-2-(2,2,2-tri-flúor-etil) 2 H-pirazol-3-11]-4-(2—
    tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-bromo-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(1-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-Ciclo-propil-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(1- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- (1-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(4-metil-piperazin-1-
    il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-bromo-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-4-
    (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [2- (4-acetil-amino-ciclo-hexil)-acetil]-4-[2-cloro-4-
    S (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [2, 2-bis- (4-cloro-fenil)-acetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (289,4R)-1l- (5-metil-2-m-tolil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)i-amida de ácido (2S8,4R)—1- [1- (4-carbamoi]l-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-
    4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-butano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- [2- (4-cloro-fenil)-2-metil-propionil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4S)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    So (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-tri-flúor-metóxi-fenil)- ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l-[2-(4-cloro-fenil)-2-metil-
    propionil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo- butano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    o (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(3,4-di-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-l1-(1-piridin-4-il-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-s -carboxilico;s (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (S-matil-IH-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-4-
    [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(4- fenil-tetra-hidro-piran-4-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1-
    [4- (1-metil-lH-pirazol-4-il)-fenil]-ciclo-propano-
    carbonil )-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    [5-metil-2-(2-metil-piridin-4-il)-2H-pirazol-3-11]-4-(2-
    tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-1-il) -benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etil)-piperazin-1-11)- benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-di-metil-amino-benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4- (4-isopropil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]- 1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(3- metil-oxetano-3-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil1]-1-[1- (4-flúor-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (4-terc-butil-piperazin-l-il) -2-cloro-benzenossulfonil]- 1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-4-[4- (2-metóxi-etil)-piperazin-l1-il]- benzenossulfonil)-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-il)-
    benzenossulfonil]-l-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-
    carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    ((S) -2-cloro-4-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-
    benzenossulfonil)-1l-(l1-tri-flúor-metil-ciclo-propano-
    carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S8,4R)-1- (2, 5-di-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(5,6-di-hidro-BH-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin- 7-il) -benzenossulfonil]-1-(l1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    So (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-pentanocarbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-etóxi)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1- fenil-ciclo-hexano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(1- p-tolil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2- Cloro-4- (4-metil-piperazin-1-il) -benzenossulfonil]-1-(1- tri-flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l-
    [5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3-i1]-4-[4- (2,2, 2-tri-tluor-etóxi-) -2-tri-finor-metilo benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H-pirazol-3-i1]-4-(2-
    tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (2-isopropil-5-metil-2H-pirazol-3-i1l)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-
    pirrolidina-a-carboriílicor
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-l1- (2-isopropil-S-metil-2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-
    . 41/62 pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- f2-cloro-4-(2,2,2-trinfluor-etóxgi=)-bencenossultoni 1) -1-(1- (4-tri-flúor-metil-fenil)-ciclo-propano-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-[1- (3-tri-flúor-metil-fenil)-ciclo-propano-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico; To (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)- ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(naftaleno-2-sulfonil)-
    15. pirrolidina-2-carboxilico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-hexano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(4-cloro-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (bifenil-4-sulfonil)-4-(2-cloro-benzenossulfonil)-
    25. pirrolidina-e-Carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (5-metil-2-piradizin-3-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l- (2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-1il)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil-
    . 42/62 benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-1- (2-ciclo-hexil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    S (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-l- (2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(4-oxazol-5-il- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-1-[1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-imidazol-1-il-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro- fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (2-metil-imidazol-1-il)-benzenossulfonil]-1-[1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    26 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-(2-cloro-4- pirazol-l1-il-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (4-azetidin-1-il-2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-cloro- fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (4-terc-butil-piperazin-l1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]- 1-[1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-11)- benzenossulfonil]-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo-propano-
    S carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1-(3-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    [T-oilano-cicio-propil)-amida de ácido (2S/,4R)=1= [1- (3-bromo-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-
    [2- (3-metóxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (Ir-ciano-ciclo-propil)-amiída de ácido (2R,4R)-1- [2- (3-metóxi-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-1il]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l1-(5-tri-flóor-metil- [1,3, 41] tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2-isopropil-imidazol-1-il) -benzenossulfonil]-1-
    [1-(4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l1- (5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flóor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-l- (5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-1l1)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1-
    (2-terc-butil-5-metil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-1- (2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-11) -4- (2-tri-flúor-metil-
    benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-l- (2-isobutil-5-metil-2H-pirazol-3-il) -4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [2-cloro-4"(Q-metóxgiretóri-=)-beangenossulfonil]=-1-[I-(4- cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-Bifenil- 2-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-(1-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido l-Naftalen-
    1-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l1- [2- (4-bromo-fenil)-[1,3]dioxolano-2-carbonil]-4-[2-cloro-4- (2,2, 2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
    carboxiílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- naftalen-1-il-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(1- naftalen-2-il-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-1-il-benzenossulfonil)-1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    Ss (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-imidazo[4,5-c]piridin-5-il-benzenossulfonil)-l1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1-
    [2- (2, 6-di-metil-piridin-4-1il)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-1- (S-metil-2-quinolin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-
    metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 4-(2-Tri-
    flúor-metil-benzenossulfonil)-1-(3-tri-flúor-metil-fenil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(2-terc- butil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [2- (3-acetil-amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-11]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-1-
    [2- (3-acet il -amino-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3-Ciano-
    fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina- 2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-
    3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclobutano carbonil]-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    [1-(6-cloro-piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(Tetra- hidro-piran-4-il)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l- [5-ciclo-propil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H-pirazol-3- il] -4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido 4-[2-(1-Ciano-ciclo-
    propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidin-1-il]-piperidina-l1-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propilmetil]-4-[2-cloro-4-(2,2,2- tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- f4a-(2,2,2-tri-fluor-eróxgis)=-2-trizelior-metil> benzenossulfonil]-1-(5-tri-flúor-metil-[1,3,4]tiadiazol-2- il) -pirrolidina-2-carboxílico;
    SO (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido 1-(3-Tri- flúor-metóxi-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3- il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]-1-[1-
    o (6-cloro-piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-
    2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- [2-cloro-4- (4-isopropil-piperazin-l1-il)-benzenossulfonil]- 1-[1-(6-cloro-piridin-3-1il) -ciclo-propano-carbonil]-
    pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (4-terc-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]- 1-[1-(6-cloro-piridin-3-1il)-ciclo-propano-carbonil]- pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-[4- (2-metóxi-etil)-piperazin-l1-il]- benzenossulfonil)-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- ((S8) -2-cloro-4-hexa-hidro-pirrolo[1,2-a]lpirazin-2-11- benzenossulfonil)-1l-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-ciclo-propil-piperazin-1-il)- benzenossulfonil]-1-[1-(6-cloro-piridin-3-il)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; composto com ácido fórmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-metóxi-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5- metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l-
    (2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-cloro-4-metóxi- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-l-[1- (6-cloro-piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-4-[2-cloro-
    4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-[2- Cloro-4- (2-metóxi-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[1-(6-cloro- piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (2-benzil-s-metii-2H-piragzol=3-31)=4-(2-Cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (2-cloro-4-pirazol-1-il-benzenossulfonil)-1-[1-(6-cloro- piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l- [1-(6-cloro-piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-4-[2-
    cloro-4-((8)-2,2,2-tri-flúor-l-metil-etóxi-)- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-4-imidazol-1-il-benzenossulfonil)-1-[1-(6-cloro- piridin-3-il) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (6R,7aS)-6- (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-l-ciano-tetra-hidro- pirrolidina-7a-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25,4R)-1-
    (1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclo-propano-carbonil)-4-[2- cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-4-flúor-benzenossulfonil)-1-(2-Ciclo-butil-5- metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-bpropili-amiída de ácido (28,4R)-1- (S-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-carbonil)-4-[2-cloro-4- (2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-pirrolidina-2- carboxílico; terc-butil-éster de ácido (28S,4R)-4-(2-Cloro-4d- metóxi-benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil- carbamoil)-pirrolidina-l-carboxílico; 0 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (29,4R)-1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-flúor-2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(4-metil-
    15. piDerazin-l-1i1)>-2-tri-tluor-metil-benzenossultonil]|— pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(2- naftalen-1-il-[1,3]dioxolano-2-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (2-ciclo-butil-S-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2R,4R)-l1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-11)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-1- [1-metil-5-(tetra-hidro-piran-4-1il) -l1H-pirazol-3-11]-4-(2- tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l-
    (ST-oloro-4miluor-fenili-4-(2-tri-Eluúor-metil— benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (i-ciano-ciclorpropil)ramiída de ácido (ZR,4SI-=1- (3-cloro-d-flúor-feniíl)-4-(Qmtri-flúor-metil-
    benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-flúor-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-l-[5-metil-2- (tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [2-ciclo-butil-5-(tetra-hidro-piran-4-11)-2H-pirazol-3-1i1]- 4- (2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-
    (2-ciclo-butil-S-ciclo-propil-2H-pirazol-3-11)-4-(2-tri- flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(5-tri-flúor-metil-
    [1,3,4] tiadiazol-2-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (I-ciano-ciclo-propiliramida de ácido (P8,4R)-l- (5-ciclo-propil-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4- (4-metil-piperazin-l-il)-benzenossulfonil]-1-(2-
    ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (3-metanossulfonil-fenil)-4-(2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4-(3,3-di-flúor-azetidin-1-11) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [4- (4-metil-piperazin-1-il)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-1-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    Ss (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- (3-cloro-[1,2,4]tiadiagzo)l-5-il)-4-(a-tri-Elior-metil benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    benzil éster de ácido 4-(5-[(2S,4R)-2-(1-Ciano- ciclo-propil-carbamoil)-4-(2-tri-flúor-metil-
    benzenossulfonil)-pirrolidin-1-il]-3-metil-pirazol-1-il)- piperidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l- (5-metil-2-piperidin-4-il-2H-pirazol-3-il)-4-(2-tri-flúor- metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- pirimidin-2-il-4-(2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)- pirrolidina-2-carboxiílico,;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-
    metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(6-cloro-lH-indazol-3- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[(R)-2-(4-cloro-fenil)-2- hidróxi-acetil])-pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido [(R)-2-[(29,4R)-4-(2n Cloro-benzenossulfonil)-2-(1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)- pirrolidin-1-il]-1-(4-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-carbâmico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(4-metil-tiazol-2-1il)- ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-
    õ 52/62 (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(5-cloro-pirimidin-2-11l1)- acetil])-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-[4-(3,3-di-flúor-
    azetidin-l1-il)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirazol-l1-il- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [ (R) -2-amino-2- (4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-cloro- benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-benzil)-S-metil- 2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-(4-pirimidin-4- 11-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-
    carboxílico;
    (28, 4R) -N-(1-ciano-ciclo-propil)-1-(1-Ciclo- butil-3-metil-lH-pirazol-5-il)-4-(4-(l1-metil-lH-pirazol-5- il) -2- (tri-flúor-metil) fenil-sulfonil)pirrolidina-2- carboxamida;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (R)-4-(2- Cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-(2,2,2-tri- flúor-etilamino)-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2- (3-tri-flúor-metil-pirazol-
    1-il)-acetil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- Ciclo-propil-metanossulfonil-1- (1-tri-flúor-metil-ciclo- propano carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    p3/62
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l1- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil] -4-ciclo-propil- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (28,4R) -4-(2-cloro-fenil sulfonil)-N-(l1-ciano-
    ciclo-propil)-l1-(1-(4-flúor-fenil) ciclo-propano carbonil) pirrolidina-2-carboxamida;
    (25,4R) -1- (1- (4-bromofenil) ciclo-propano carbonil)-4-(2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo- propil) pirrolidina-2-carboxamida;
    (28,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(1-ciano- ciclo-propil)-1-(1-(4-(tri-flúor-metil)fenil) ciclo-propano carbonil)pirrolidina-2-carboxamida;
    (28,A4R) =! - (1-(S-cloro-fenil)cicio-propano carbonil)-4-(2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo-
    propil)pirrolidina-2-carboxamida;
    (28,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l-ciano- Ciclo-propil)-l-(1-(3-(trimElior-metil)fenil) ciclo-propano carbonil)pirrolidina-2-carboxamida;
    (28,4R) -1-(2- (4-cloro-fenil)propanoil)-4-(2-
    cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo-propil) pirrolidina- 2-carboxamida;
    (258,4R) -1- (2- (4-cloro-fenil)propanoil)-4-(2- cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo-propil) pirrolidina- 2-carboxamida;
    (285,4R) -1- (2- (4-cloro-fenil)-3-metilbutanoil)-4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano-ciclo-propil) pirrolidina-2-carboxamida;
    terc-butil 4- (4-cloro-fenil)-4-((28,4R)-4-(2- cloro-fenil-sulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil carbamoil)
    pirrolidina-l-carbonil)piperidina-l-carboxilato;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin- 4-il-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin- 4-il-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2-morfolin- 4-il-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(3,4-di-cloro-fenil)-2,2- di-flúor-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (28,4R) -4- (2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(1-ciano- cício propil)-1-(1-p-tolilciclo-propano carbonil) pirrolidina-2-carboxamida;
    (28,4R) -1-(1- (4-cloro-2-flúor-fenil)ciclo-propano carbonil)-4-(2-cloro-fenil-sulfonil)-N-(l1-ciano cislo»
    propil) pirrolidina-2-carboxamida;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- metanossulfonil-1-(1-tri-flúor-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (28,4R,58)-5-(4-terc-butilfenil)-N-(1-ciano-
    ciclo-propil)-4-(fenil-sulfonil)-2-(2-(fenil-sulfonil)etil) pirrolidina-2-carboxamida;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2-(4-cloro-fenil)-2,2-di- flúor-acetil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(2,4-di-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[2- (4-cloro-3-flúor-fenil)-
    acetil]l-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-l- (2-Benzil-5-metil-2H-pirazol-3-1l)-4-ciclo-propil- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1- (4-cloro-3-flúor-fenil) - ciclo-propano carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido qu benzenossulfonil-5-(4-terc-butil-fenil)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- metanossulfonil-l1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)- pirrolidina-2-carboxílico;
    TIO (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (2-benzil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico;
    terc-butil-éster de ácido (28S,4R)-4-(2-Aliloxi- benzenossulfonil)-2-(l1-ciano-ciclo-propil-carbamoil)-
    pirrolidina-l-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-1- (1-Hidróxi-metil-ciclo-propano-carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri- flúor-etóxi-)-2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(1-hidróxi-metil-ciclo- propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (25S,4R)-4- (2-alilóxi-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- Ciclo-propil-metanossulfonil-l-(l1-metil-ciclo-propano- carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [(R)-2-alil-amino-2-(4-cloro-fenil)-acetil]-4-(2-alilóxi-
    benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (28,4R) -4- (2-cloro-4-(3,3-di-flúor-azetidin-l1- 11) fenil-sulfonil)-N-(1-ciano-ciclo-propil)-1-(1-ciclo- butil-3-metil-lH-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida;
    (2S5,4R)-1-(1-(d-cloro-fenil)eiclo-propano- carbonil)-N=(Ircianorciclo-propil)-4-(fenil- sulfonil)pirrolidina-2-carboxamida; (28, 4R) 4d Ibenzilsulfonil)-l-(I-(d-cloro-
    5. fenilicicio propano-carbonil)-Ne(I-cianoreicios propil)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- (a-eloro-benszenossulfonitl) -1-[39= (4-iodo-fentl)-ciíclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; 190 (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1-(2,4-di-cloro-5-metóxi- fenil) -ciclo-propano carbonil) -pirrolidina-2-carboxiíilico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-CLloro-benzenossultonil)-I=[1>-(2,4-di-eloaro-s-finor-
    45. fenil)-ciclo-propano-carbonili)j-pirrolidina-Z-carboxilico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- metanossulfonil-l-[5-metil-2-(4-tri-flúor-metil-fenil)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-1- [2-(2-cloro-piridin=-4/-il)-o-metil-2H-pirazol=3-11)-4- metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico; (29,4R) -4- [2-cloro-4-(3,3-di-fluúor-azetidin-l- dlifenil-sultonil)-N-(I-ciano-ciclo-propil)-l-(3I-metil-i— (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-lH-pirazol-5-il)pirrolidina-2- carboxamida; (28, 4R) =4- (2=cloro-fenil-sulfoniíl)-N-(1 -ciano- ciclo propil)-l-(S-metil-l-(tetra-hidro-2sH-tiopiran-4d-11)- lH-pirazol-5-il)pirrolidina-2-carboxamida; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- metanossulfonil-l-[5-metil-2-(2,2,2-tri-flúor-etil)-2H- pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxiílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- ciclo-propil-metanossulfonil-l-[5-metil-2-(2,2,2-tri-flúor-
    etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1- [2- (2-cloro-piridin-4-1il)-5-metil-2H-pirazol-3-il]-4-ciclo- propil-metanossulfonil-pirrolidina-2-carboxílico;
    f (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- Ciclo-propil-metanossulfonil-1-[5-metil-2-(4-tri-flúor- metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (l1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- Ciclo-propil-metanossulfonil-l-(5-metil-2-fenetil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S8,4R)-l1- (2-ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il) -4-metanossulfonil- pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28,4R)-l- ds [1- (4-bromo-naftalen-1-il)-ciclo-propano-carbonil]-4-(2- cloro-benzenossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[1- (4-cloro-fenoxi)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-l- [1- (4-cloro-fenil)-ciclo-propano-carbonil]-4-(difenil- metanossulfonil)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (4-bromo-fenil metanossulfonil)-1-[1-(4-cloro-fenil)-ciclo- propano-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [4- (4-terc-butil-piperazin-1-il)-fenil metanossulfonil]-l- [1- (4-cloro-fenil) -ciclo-propano-carbonil]-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(2-ciclo-hexil-5-metil-2H- pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    > 58/62 (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran- 4-il) -2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico;
    (4R) -4- [ (2-cloro-fenil) sul fonil]-N-(1-ciano-ciclo propil)-1-[1-(1,1-dioxidotetra-hidro-2H-tiopiran-4-11)-3-
    metil-lH-pirazol-5-il]-L-prolinamida;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(3,3-di-flúor-azetidin-1-1il) -benzenos-sulfonil]- 1-(2-Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (28S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-)-benzenossulfonil]-1-(2- Ciclo-butil-5-metil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [4- (4-terc-butil-piperazin-l1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]- 1-[5-metil-2-(tetra-hidro-piran-4-il) -2H-pirazol-3-il]- pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-[5-
    metil-2-(terra-hidro-piran-d-il) 2H pirazol»-s-il)> pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(3,3-di-flúor-azetidin-l1-il) -benzenossulfonil1]- 1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-
    carhboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4- [2-cloro-4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi-) -benzenossulfonil]-1-(5- metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2-carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    [4- (4-terc-butil-piperazin-1-il)-2-cloro-benzenossulfonil]- 1-(5-metil-2-fenetil-2H-pirazol-3-il)-pirrolidina-2- carboxílico;
    (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-
    (2-cloro-benzenossulfonil)-1-(3-cloro-[1,2,4]tiadiazol-5- il) -pirrolidina-2-carboxílico; (1-ciano-ciclo-propil)-amida de ácido (29,4R)-4- (2-cloro-benzenossulfonil)-1-[5-metil-2-(3-fenil-propil)- S oH-pirazol-s-il)j-pirrolidina-Z-carboxilico; e (Irciano-cielo-propiliramida de ácido (2S,4P)-4- (2-cloro-bhenzenossutlfonil)-l1-[S-metil-2- (Zemorfolin-4-il etil)-2H-pirazol-3-il]-pirrolidina-2-carboxílico.
    27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7/7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 44, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 20, 23, 24, 20 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (2S,4R)-l1-(l-metil-ciclo-propano- carbonil)-4-[4-(2,2,2-tri-flúor-etóxi)-2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
    28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 20, 25 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo-
    20. propil)-amida de ácido (29,4R)=4A-[2-cloros-4d-((SI-e,2,2-tri- Tlúor=I-metil-etóxi=)-benzenossulfonil =l=(I-tri- flúor metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
    29, Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo- propil)-amiída de acido (25,4R)-4-[4-(iIrmetil-=-lA-pirazol-dr 11) -2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-1-(1-tri-flúor- metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
    30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 183, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l1-ciano-ciclo-
    : 60/62 Eropil)-amida de ácido (289,4R)-4-[4-(2-Cloro-piridin-4-11)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-l1-(i-tri-flúor-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
    31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, dd, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 29, 24, 23 E 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (2S,4R)-4-[4-(2-metil-piridin-4-1i1)- 2-tri-flúor-metil-benzenossulfonil]-l-(1-tri-flúor-metil- ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2-carboxílico.
    32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 114, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 2O, 21, 22, 28, 24, 25 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28S,4R)-4-((S)-2-cloro-4-hexaidro- pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il-benzenossulfonil)-l-(1-tri- flúor-metil-ciclo-propano-carbonil)-pirrolidina-2- carboxílico.
    33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 238, 24, 25 e 26, caracterizado pelo fato de que o composto é (l-ciano-ciclo- propil)-amida de ácido (28,4R)-i-(I-metil-ciclio-propano- carbonil)-4-[4-(2-metil-piridin-4-11) -2-tri-flúor-metil- benzenossulfonil]-pirrolidina-2-carboxílico.
    34. Processo para a preparação de um composto da fórmula (IT), conforme qualquer uma das reivindicações 4, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 e 33, caracterizado pelo fato de compreender uma das seguintes etapas: (a) reagir um composto da fórmula (Ia):
    é | Fa RE x
    N o RH SS & N 37 R o (Ta) na presença de um agente de desproteção de amina; (b) reagir um composto da fórmula (Ib): H Px
    OE
    N 2 NNW
    RH S %s N 3/0 R o (Tb) na presença de R'-A-X; ou (c) reagir um composto da fórmula (Ic):
    A
    R -
    O
    RE AN Rº OH
    O
    8. 37 R o tIC) na presença de HIN-CRºRº-CN; em que A, e R' a é Rº são como conforme qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 e 23, e sendo que Y é um grupo de proteção de aminas.
    35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, Z0, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 e 33, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.
    36. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 29, 26, 207, 286, 29, 30, 31, 32 é 33 e um veículo terapeuticamente inerte.
    s 37. Uso de um composto, conforme qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 114, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 29, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 2 33, caracterizado peto fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento ou profilaxia de diabetes, aterosclerose, aneurisma aórtico abdominal, enfermidade arterial periférica ou nefropatia diabética.
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