BRPI0708264A2

BRPI0708264A2 - piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina

Info

Publication number: BRPI0708264A2
Application number: BRPI0708264-9A
Authority: BR
Inventors: Mark David Andrews; Alan Daniel Brown; Mark Ian Lansdell; Nicholas William Summerhill
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 2006-02-23
Filing date: 2007-02-19
Publication date: 2011-05-24
Also published as: NO20083480L; ES2402581T3; KR20080095918A; KR101036981B1; DK1989196T3; ECSP088688A; EP1989196A2; IL193279A0; CA2642922C; IL193279A; RS20080371A; MX2008010899A; WO2007096763A2; WO2007096763A3; HK1126489A1; EP1989196B1; EA200801738A1; US8138188B2; MA30228B1; CR10219A

Abstract

PIPERIDINILPIRROLIDINAS AGONISTAS DO RECEPTOR TIPO 4 DE MELANOCORTINA. A presente invenção diz respeito a uma classe de agonistas MCR4 de melanocortina de fórmula geral (1) , em que as variáveis e substituintes são da forma aqui definida, e especialmente a compostos agonistas de MCR4 seletivos, ao seu uso na medicina, particularmente no tratamento de disfunçao sexual e obesidade, aos intermediários usados em sua síntese e a composições contendo-os.

Description

"PIPERIDINILPIRROLIDINAS AGONISTAS DO RECEPTORTIPO 4 DE MELANOCORTINA"

Esta presente invenção diz respeito a uma certaclasse de compostos e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos e promedicamentos, que são agonistas doreceptor 4 de melanocortina (MC4), especialmente a compostosagonistas de MC4 seletivos, ao seu uso na medicina, acomposições contendo-os, a processos para sua preparação eaos intermediários usados em tais processos. Em particular,a presente invenção diz respeito a uma classe de compostosde piperidinilpirrolidina agonistas de MCR4 usados para otratamento de disfunções sexuais, obesidade, diabetes eoutros distúrbios. [Os termos "MC4", "receptor de MC4","MCR4", "MC4R", etc. são aqui usados indiferentemente].

Melanocortinas são peptideos derivados de pró-opiomelanocortinas (POMC) que ligam-se e ativam receptoresacoplados a proteína G (GPCR1S) do receptor da família demelanocortina. Melanocortinas regulam um número diverso deprocessos fisiológicos incluindo função sexual ecomportamento sexual, ingestão de alimento e metabolismo.Existem cinco receptores de melanocortina que foramclonados, MCR1, MCR2, MCR3, MCR4, MCR5, e são expressos emvários tecidos. MCRl é especificamente expressa em célulasde melanócitos e de melanoma, MCR2 é o receptor ACTH e éexpressa em tecido adrenal, MCR3 é expressapredominantemente no cérebro e sistema límbico, MCR4 éamplamente expressa no cérebro e medula espinhal, e MCR5 éexpressa no cérebro e muitos tecidos periféricos incluindopele, tecido adiposo, músculo esquelético e tecido linfóide.MCR3 pode estar envolvido no controle de função sexual,ingestão de alimento e termogênese.

MC4R é um receptor de sete domínios transmembranaacoplado a proteína G basicamente expressa no hipotálamo,hipocampo, e tálamo (Gantz et al. 1993 J Biol Chem268:15174-15179). 0 receptor está envolvido na regulaçãocentral de peso corporal: MC4R é ativado por um hormônio αestimulador de melanócito (MSH), que é derivado de pró-opiomelanocortina e é inativado por proteína relacionada aogene agouti (AGRP). α-MSH induz perda de peso, ao passo quea expressão ectópica de proteína agouti resulta em obesidadenos camundongos agouti (Fan et al. 1993 Nature 385:165-168;Lu et al. 1994 Nature 371:7 99-802). Evidência adicional parao papel de MC4R na regulação do peso procede tanto de ummodelo knockout em camundongos (Huszar et al. 1997 Cell88:131-141) quanto em mutações de haploinsuficiência emhumanos (Vaisse et al. 1998 Nat Genet 20:113-114; Yeo et al.1998 Nat Genet 20:111-112; Hinney et al. 1999 J ClinEndocrinol Metab 84:1483-1486). Em camundongos knockout MC4Rum aumento do peso corporal foi discernível pela idade de 5semanas. Na idade de 15 semanas, fêmeas mutantes homozigotasforam, em média, duas vezes tão pesadas quanto seus tiposselvagem de mesma ninhada, ao passo que machos mutanteshomozigotos foram =50 % mais pesados que os controles tiposelvagem. Camundongos heterozigotos do MC4R Knockoutmostraram um ganho de peso intermediário que é visível namesma ninhada tipo mutante selvagem e homozigoto, assimdemonstrando um efeito de dosagem de gene de remoção de MC4Rna regulação do peso corporal. A ingestão de alimento demutantes homozigotos aumentou em % em comparação aossibs tipo selvagem (Huszar et al. 1997 Cell 88:131-141).[From Am. J. Hum. Genet., 65:1501-1507,1999]. Ativação deMCR4 mostrou induzir ereção peniana em roedores e inativaçãode MCR4 mostrou causar obesidade (revisado em Hadley, 1999,Ann N Y Acad Sci., 885:1-21, Wikberg et al 2000, PharmacolRes., 42(5), 393-420). Chaki and Nakazato, in Drugs Of TheFuture, 2004, 29(10): 1065-1074, referem à aplicaçõesterapêuticas potenciais para ligantes agindo no receptorMC4. Publicações de patente internacional número WO2005/077935, WO 02/068387 e WO 02/068388, e patenteinternacional PCT/IB2006/002151 referem-se a certospiperidinilcarbonilpirrolidinas como agonistas de MC4 usadosno tratamento de disfunções sexuais, obesidade, diabetes eoutros distúrbios. As publicações precedentes estão aquiincorporadas na integra pela referência, com relação aosaspectos terapêuticos dos agonistas de MC4 desta invenção.

Compostos da presente invenção são usados emtratamento de doenças, distúrbios ou responsivas condiçõesde ativação do receptor MC4, incluindo:

disfunções sexuais de machos e fêmeas incluindodistúrbio de desejo sexual hipoativo, distúrbio de excitaçãosexual, distúrbio orgástico e/ou distúrbio de dor sexual emfêmeas, disfunção erétil masculina; obesidade (pela reduçãode apetite, aumento de taxa metabólica, redução da ingestãode gordura ou redução de ânsia de carboidrato); ediabetes melitos (pelo aumento da tolerância àglicose e/ou diminuição da resistência à insulina).

Os compostos da invenção são potencialmente usadosem tratamentos adicionais de doenças, distúrbios oucondições incluindo, mas sem limitações, hipertensão,hiperlipidemia, osteo-artrites, câncer, doença de vesiculabiliar, apnéia do sono, depressão, ansiedade, compulsão,neurose, distúrbio insônia/sono, abuso de substância, dor,febre, inflamação, imunomodulação, artrite reumatóide,bronzeamento de pele, acne e outros distúrbios da pele,aumento protetor e cognitivo da memória incluindo otratamento da doença de Alzheimer, tratamento de disfunçãodo trato urinário inferior (incluindo incontinênciaurinária-intensa atividade da bexiga, aumento da freqüênciadiária, noctúria, urgência, incontinência urinária (qualquercondição em que existe um extravasamento involuntário deurina), incluindo incontinência urinária por estresse, urge-incontinência urinária e incontinência urinária mista,intensa atividade da bexiga com incontinência urináriaassociada, enurese, enurese noturna, incontinência urináriacontinua, incontinência urinária situacional tal comoincontinência durante relação sexual, e sintomas do tratourinário inferior (LUTS) associados com hiperplasiaprostática benigna (BPH)), e quaisquer outras indicaçõesmencionadas nas patentes referenciadas anteriormente.

Compostos da presente invenção são particularmenteadequados para tratar disfunção sexual feminina, disfunçãoerétil masculina, obesidade, diabetes, e condições dedisfunção do trato urinário inferior.

Os termos "tratando", "tratar", ou "tratamento"aqui usados devem abranger tanto prevenção quanto controle,por exemplo, tratamento profilático e paliativo, dascondições indicadas.

Propriedades desejáveis para compostos agonistasde MCR4 da presente invenção incluem: potencial agonista deMCR4 desejável como detalhado em seguida; seletividade paraagonismo de MCR4 versus MCR1, e/ou MCR5, e/ou MCR3 comodetalhado em seguida; tanto potência agonista de MCR4desejável e seletividade para MCR4 versus MCR1, e/ou MCR5,e/ou MCR3; boas propriedades biofarmacêuticas tais comoestabilidade física; solubilidade; biodisponibilidade oral;estabilidade metabólica apropriada; capacidade parasubstituir AGRP pelo receptor MC4.

A presente invenção fornece compostos da fórmula(I) :

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que umdeXeYéNeo outro é CH, R é F, Cl,CN, CF3 ou metóxi, com a condição de que, quando Y for N, Rnão seja F ou Cl,

R1 é fenila, 2-piridila, cicloalquila C3-C6 ouCH2 (cicloalquila C3-C6), em que a fração do anel éopcionalmente substituída por um ou mais substituintesselecionados independentemente de F, Cl, CN, metila emetóxi,

R2 é H, F ou Cl, com a condição de que, quando Yfor N, R2 não seja F ou Cl,

Het é um anel de 6 membros contendo um ou 2 átomosN, em que o anel é tanto aromático, quanto contém 2 ligaçõesquímicas duplas no anel e um = O substituinte, cujo anel éopcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados independentemente de F, Cl, OH, CN, metila,etila, NH2, NHCH3, N(CH3)2 e metóxi,

ou, alternativamente, Het é um anel de 6 membroscontendo um ou 2 átomos N fundidos nas posições 3, 4,relativo a anexação do anel pirrolidina, a um anel aromáticode 5 membros contendo um ou dois átomos N adicionais, cujoanel de 5 membros é opcionalmente substituído por OH.

e seus sais, solvatos (incluindo hidratos) epromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplos não limitantes de grupos "Het" adequadossão mostrados a seguir :<formula>formula see original document page 8</formula>

Preferivelmente X é N e Y é CH.

Preferivelmente R é cloro.

Preferivelmente R1 é fenila opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionadosindependentemente de F, Cl, CN, metila e metóxi.

Mais preferivelmente, R1 é fenila, 4-clorofenilaou 4-fluorfenila.

Em uma modalidade alternativa Rl é preferivelmentecicloalquila C3-C6, mais preferivelmente ciclopropila oucicloexila.

Preferivelmente R2 é H ou F.Mais preferivelmente R2 é H.

Preferivelmente Het é piridin-2-il, piridin-3-il,piridazin-3-il, β-οχο-1,6-diidropiridazin-3-il, 6-oxo-l,6-diidropiridin-3-il, 2-oxo-l,2-diidropirimidin-4-il, 6-oxo-1,6-diidropirimidin-4-il, 2-oxo-l,2-diidropiridin-4-il,imidazo[l,2-b]piridazin-6-il, [l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-il ou 6-oxo-l,6-diidropiridin-2-il,opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados independentemente de F, Cl, OH, CN, metila,etila e metóxi.

Mais preferivelmente Het é piridin-2-il, piridin-3-il, piridazin-3-il ou β-οχο-l,6-diidropiridazin-3-il,opcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados independentemente de OH, CN, F, metila emetóxi.

Ainda mais preferivelmente, Het é piridin-2-il oupiridazin-3-il, cada um dos quais é substituído na posiçãopara com relação a ligação que liga ã fração de pirrolidina,por OH, CN ou metóxi.

Mais preferivelmente Het, é piridazin-3-ilsubstituído na posição para com relação a ligação que liga àfração de pirrolidina, por 0H, CN ou metóxi.

Um grupo preferencial de compostos, sais, solvatose promedicamentos incluem aqueles em que:

R1 tem o valor associado com os compostosespecíficos seguintes.

Um grupo preferencial de compostos, sais, solvatose promedicamentos incluem aqueles em que:R tem o valor associado com os compostosespecíficos seguintes.

R2 tem o valor associado com os compostosespecíficos seguintes.

Het tem o valor associado com os compostosespecíficos seguintes.

Um grupo preferencial adicional de compostos,sais, solvatos e promedicamentos incluem aqueles em que:

R, R1, R2 e Het têm os valores associados com oscompostos específicos seguintes.

Preferivelmente o composto é selecionado de:6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hidróxi-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-1-il]-2-m etilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4 S)-3-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-m etilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3 S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)4-cicloexil-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

(3R,4R,5S)- 1 -{[(3 S,4 S)— 1 -(6-cloropiridazin-3il)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-ciclopropil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol ;

(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-(5-fluorpiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(A-fluorfenil)-3, 5-dimetil piperidin-4-ol;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-1]carbonil}pirrolidin-l-il]nicotinonitrila;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-( 4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}— 4 —(5 —fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-(5-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila ;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3, 5 -dimetilpiperidin- 1 -il]carbonil}-4-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cianopiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila ;

6-[(3S,4R)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3S,4 S)-3-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-l-{[(3S,4R)-1-(5-fluorpiridin-3-il)-A-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;(3R,4R,5S)-l-{ [(3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-piridazin-3-il-pirrolidin-3-il]carbonil}-A-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S) -4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l--il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

(3R,4R,5S)-1-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol ;

4-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-1 -il]pirimidin-2(1 H)-ona;

4- [ (3S,4S)-3- (5-cloropiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-1-metil pirimidin-2(1 H)-ona;

(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(A-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

β-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3 (2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{ [ (3R, 4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il) -A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4 S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3 (2H)-ona;

6-[(3S,4 S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-A -{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4S)-3-{ [(3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3S,4 S)-3-{ [(3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidiη-1-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridaζin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-1 -il]piridazin-3(2 H)-ona;

e seus sais, solvatos (incluindo hidratos)promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

Mais preferivelmente, o composto é selecionado de6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6- [ (3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4S)-3- (5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4S)-3-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona ;

6- [ (3S,4S)-3- ( 5-cloropiridin-2-il)-4-1[(3R, 4R,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4S)-3- (5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-piridazin-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]piridaζin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

(3R,4R,5S)-1-{ [(3 S,4 S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridaζin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-imidazo[1,2-b]piridaζin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}— 4 —(4 —fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;

4-[ (3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4 -{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]pirimidin-2(1 H)-ona;

4-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]-1-metilpirimidin-2(1 H)-ona;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4- (4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3 (2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4- (4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-1 -il]carbonil} pirrolidin-1il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3 S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJpirrolidin-1-il]piridazin-3 (2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin- 1-il]carbonilJpirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila ;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJpirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJ-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin- 1 -il]piridazin-3(2H)-ona;6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S) -4-(3, 4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJpirrolidin-1-il]piridazin-3(2H)-ona;

Mais preferivelmente o composto é selecionado de:

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJpirrolidin-1-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3S,4 S)-3-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-1 -il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona ;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6- [ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-1-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJpirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4- (4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;

6-[ (3S,4 S)-3-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S) -4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin- 1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda fórmula (I) incluem os sais de adição ácida destes. Saisde adição ácida adequados são formados a partir de ácidosacetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato, borato,camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato,fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,hexafluorfosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto,bromidrato/brometo, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato,malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato,naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato,oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de diidrogênio, piroglutamato, sacarato, estearato,succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluorcetato exinofoato. Hemisais dos ácidos também podem ser formados,por exemplo, hemissulfato. Para uma revisão de saisadequados, ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties,Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Os compostos, sais, solvatos e promedicamentos dainvenção podem existir nas formas tautomérica, ziteriônica,polimórfica, cristalina, cristalina liquida, etc. Todas astais formas estão incluídas no escopo da invenção. Como umexemplo para ilustrar um relacionamento tautomérico, ocomposto onde, por exemplo, o grupo "Het" é como mostrado aseguir, tanto tautômeros "ceto" quanto "enol" a seguir sãoincluídos no escopo de "Het" para os compostos da fórmula(!) :

<formula>formula see original document page 20</formula>

Também incluídos no escopo da invenção estãocomplexos multi componentes (a não ser sais e solvatos) emque o medicamento e pelo menos um outro componente estãopresentes em quantidades estequiométricas ou nãoestequiométricas. Complexos deste tipo incluem clatratos(complexos de inclusão medicamento-hospedeiro) e co-cristais. Os últimos são definidos tipicamente comocomplexos cristalinos de constituintes moleculares neutrosque estão ligados um no outro por meio de interações nãocovalentes, mas também poderiam ser um complexo de umamolécula neutra com um sal.Também incluídos no escopo da invenção, estãocompostos classificados isotopicamente da fórmula (I), porexemplo, onde 2H, 3H, 13C, 15N, 18O ou outros isótopos estãoincorporados, que pode ser feito pela variação adequada dosmétodos sintéticos aqui descritos usando métodos e reagentesconhecidos na tecnologia, ou pela modificação na rotinadestes.

Como indicado, "promedicamentos" assim denominadosde compostos da fórmula (I) estão no escopo da invenção.Assim, certos derivados de compostos da fórmula (I), quepodem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica dosmesmos, podem, quando administrados no corpo e sobre ele,ser convertidos nos compostos da fórmula (I) tendo aatividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica.Tais derivados são referidos como "promedicamentos".Informação adicional no uso de promedicamentos pode serencontrada em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14,ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) andBioreversible Carriers in Druq Design, Pergamon Press, 1987(Ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Certos compostos da fórmula (I) podem também agirpor si próprios como promedicamentos de outros compostos dafórmula (I).

Técnicas convencionais para apreparação/isolamento de enantiômeros individuais incluemsíntese quiral de um precursor oticamente puro adequado ouresolução do racemato (ou racemato de um sal ou derivado)usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressãoquiral (HPLC) .

Alternativamente, o racemato (ou um precursorracêmico) pode reagir com um composto ativo oticamenteadequado, por exemplo, um álcool ou, no caso onde o compostoda fórmula (I) contém uma fração ácida ou básica, um ácidoou base, tais como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. Amistura diastereomérica resultante pode ser separada porcromatografia e/ou cristalização fracionada e um ou ambos osdiastereoisômeros convertidos para o enantiômero(s) puro(s)correspondente(s) por meios bem conhecidos pelos versados natécnica.

Compostos quirais da invenção (e precursoresquirais destes) podem ser obtidos na forma enriquecidaenantiomericamente usando cromatografia, tipicamente HPLC,em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo deum hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendode 0 a 50 % em volume de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e pode conter de 0 a 5 % em volume de um alquilamina.Concentração do eluato disponibiliza a mistura enriquecida.

A composição absoluta da fase móvel dependerá da faseestacionária quiral (resina assimétrica) selecionada.

As vias a seguir, incluindo aquelas mencionadasnos exemplos e preparações, ilustram métodos de sintetizarcompostos da fórmula (I) . Versados na técnica percebem queos compostos da invenção e também os intermediários,poderiam ser feitos por métodos a não ser aquelesespecificamente aqui descritos, por exemplo, pela adaptaçãodos métodos aqui descritos, por exemplo, por métodosconhecidos na tecnologia. Guias adequados para síntese,interconversões de grupo funcional, uso de gruposprotetores, etc., são por exemplo:

"Comprehensive Organic Transformations" por RCLarock, VCH Publishers Inc. (1989); Advanced OrganicChemistry" por J. March, Wiley Interscience (1985);"Designing Organic Synthesis" por S Warren, WileyInterscience (1978); "Organic Synthesis - The DisconnectionApproach" por S Warren, Wiley Inetrscience (1982);"Guidebook to Organic Synthesis" por RK Mackie and DM Smith,Longman (1982); "Protective Groups in Organic Syntesis" porTW Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons, Inc. (1999); e"Protective Groups" por PJ, Kocienski, Georg Thieme Verlag(1994); e quaisquer versões atualizadas dos ditos trabalhospadrões.

Nos métodos sintéticos gerais a seguir, a menosque de outra forma especificada, os substituintes R, R1, R2,X, Y e Het são definidos anteriormente com referência aoscompostos da fórmula (I) anterior.

As vias a seguir ilustram métodos para sintetizarcompostos da fórmula (I) . Versados na técnica percebem queoutros métodos podem ser igualmente viáveis.

0 esquema 1 ilustra a preparação de compostos dafórmula (I) por meio de peptídeo de acoplamento deintermediário (II) e (III), se necessário adicionar uma baseadequada e/ou aditiva (tais como hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ou 4-dimetilaminopiridina).<formula>formula see original document page 24</formula>

Esquema 1

Condições alternativas empregadas envolvem agitaruma solução de piperidina da fórmula geral (II) e o ácido dafórmula geral (III) junto com cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (EDCl), trietilaminaou N-metilmorfolina e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol(HOBt) em dimetilformamida (DMF), tetraidrofurano (THF),diclorometano (DCM) ou acetato de etila (EtOAc) atemperatura ambiente. Um procedimento adicional alternativoadequado é agitar uma solução dos compostos intermediáriosda fórmula geral (II) e fórmula geral (III) junto com ohexafluorfosfato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,Ν,N'-tetrametilurônio (HBTU) ou anidrido cíclico do ácido 1-propilfosfônico em CH2C12 ou EtOAc. Qualquer solvente inerteadequado pode ser usado no lugar daqueles mencionadosanteriormente, em que solventes inertes significam umsolvente que não contém um ácido carboxílico ou aminaprimária ou secundária. Pelo menos um equivalente de cadados reagentes de acoplamento deve ser usado e um excessotanto de um quanto ambos podem ser usados se desejado.

De acordo com uma modalidade adicional a presenteinvenção fornece compostos inéditos intermediários dafórmula geral (III) .Esquema 2 ilustra uma via alternativa para apreparação de compostos da fórmula geral (I), com uma faixade grupos de Het, por meio da utilidade de uma estratégia degrupo protetor.

Esquema 2

PG é um grupo protetor de nitrogênio adequado.

Compostos inéditos das fórmulas (IV), (V) e (VI)são modalidades adicionais da invenção.

No esquema 2, o amina intermediário da fórmulageral (II) e ácido pirrolidina intermediário protegido dafórmula geral (IV) são acoplados usando métodos deacoplamento de peptideo padrão previamente descritos noesquema 1 para prover um intermediário acoplado e protegidoda fórmula geral (V) no qual o grupo protetor de nitrogêniopode ser removido usando estratégias de proteção padrão parafornecer um composto da fórmula geral (VI). Quaisquer gruposprotetores de nitrogênio adequados podem ser usados(descrito em "Protecting Groups in Organic Synthesis" 3rdEdition Τ. W. Greene and P.G. Wuts, Wiley-Interscience,1999). Grupos protetores de nitrogênio comuns (PG) adequadospara uso aqui incluem terc-butoxicarbonila (t-Boc), que éremovido rapidamente por tratamento com um ácido tal comoácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio em umsolvente orgânico tal como diclorometano ou 1,4-dioxano, ebenzila, que é removido rapidamente por hidrogenação napresença de um catalisador adequado ou por tratamento comcloroformato de 1-cloroetila.

O grupo "Het" (onde "Het" é um grupo heteroarila)pode ser introduzido pelo deslocamento de um grupoabandonador adequado, por exemplo de um precursorheteroaromático da fórmula "Het-L" onde L é um grupoabandonador adequado. Grupos abandonadores adequados incluemhalogênio. Em certos casos, catálise de metal de transição(por exemplo, paládio, cobre), opcionalmente em combinaçãocom um ligante de fosfina tal como 1,1'-binaftaleno-2,2'-diilbisdifenilfosfina, pode ser necessária alcançar osprodutos de acoplamento necessários.

Alternativamente, os compostos da fórmula geral(I) com grupos de Het particulares podem ser convertidos emoutros compostos da fórmula geral (I) com grupos de Hetdiferentes. Por exemplo:

i) Compostos de fórmula (Ia), onde Het contém umgrupo abandonador adequado L, tais como metóxi ou cloro,mostrado no esquema 3, podem ser convertidos nos compostosda fórmula (Ib), mostrados no esquema 3, por hidrólise tantosob condições ácidas quanto básicas. Condições ácidas sãopreferidas, e o tratamento de compostos da fórmula éparticularmente preferido (Ia) com ácido acético àtemperatura de refluxo. Alternativamente, um composto dafórmula (Ia), onde L é cloro pode reagir com um alcóxido dafórmula Z-0~, onde Z é um grupo protetor de oxigênioadequado para dar um intermediário da fórmula (Ia), onde L éOZ. A desproteção subseqüente fornece então os compostos dafórmula (Ib). Por exemplo, quando Z = benzila, ele pode serprontamente removido por hidrogenação na presença de umcatalisador adequado

<formula>formula see original document page 27</formula>

Esquema 3

ii) Compostos da fórmula Ic, onde Het é mostradono esquema 4 e R3 é H, podem ser convertidos nos compostosda fórmula Id, onde R3 é metila ou etila, mostrado noesquema 4, por tratamento com uma base e um agente dealquilação em um solvente apropriado. Bases adequadasincluem hidreto de sódio, diisopropilamida de IitJn ehexametildisilazida de sódio, agentes de alquilaçãoadequados incluem iodeto de metila, tosilato de metila,sulfato de dimetila e iodeto de etila, e solventes adequadosincluem tetraidrofurano, dimetilformamida e N-metil-2-5 pirrolidinona. Um aditivo opcional, tais como um sal delitio, brometo de litio por exemplo, podem também estarpresente na mistura da reação.

<formula>formula see original document page 28</formula>

Esquema 4

O esquema 5 ilustra a via para preparação do ácidopirrolidina intermediário da fórmula geral (IV) a partir dointermediário insaturado da fórmula geral (VII).<formula>formula see original document page 29</formula>

PG é um grupo protetor de nitrogênio adequado. PG2é um grupo protetor de ácido carboxilico adequado. Oscompostos das fórmulas (VIII), (IX), (X), (XI) e (XII) sãotanto disponíveis comercialmente quanto bem conhecidos pelosversados na tecnologia com referência aos precedentes naliteratura e/ou o preparações aqui.

Compostos da fórmula geral (VII) podem ser feitospredominantemente como o trans-isômero desejado por Wittigou olefinação similar de um aldeído intermediário da fórmulageral (XI) com um ilid adequado por exemplo, acetato demetila (trifenilfosforanilideno) , ou um ânion fosfonato porexemplo, derivados de desprotonação detrimetilfosfonoacetato.

Muitos métodos alternativos existem na literaturapara a produção de intermediários insaturados da fórmulageral (VII), incluindo proteção de um derivado de ácidocinâmico precursor (VIII) usando métodos padrões, ou reaçãode Heck de um haleto aromático (IX) com um derivado acrilatoadequado (X), tal como acrilato de t-butila, na presença deum catalisador paládio e uma base adequada, tal comotrietilamina.

0 intermediário £-olefina resultante da fórmulageral (VII) é submetido a uma cicloadição de [3 + 2]-azometinailid pela reação com um precursor ilid da fórmula geral(XII), para prover uma pirrolidina com quase exclusivamentecom a trans-estereoquimica. Esta reação requer um solventeinerte tal como diclorometano ou tolueno ou tetraidrofuranoe ativação por um ou mais de: (1) um ácido catalisador, talcomo TFA; (2) um agente des-sililação tal como fluoreto deprata; (3) aquecimento.

O composto da fórmula geral (XIII) obtido dareação de cicloadição é um racemato e pode requererresolução em seus enantiômeros constituintes, que pode seralcançado por preparação de HPLC usando uma faseestacionária quiral. Alternativamente, o ácido intermediárioda fórmula geral (IV) pode ser determinado por métodospadrões (por exemplo, formação de derivados diastereoméricospela reação com um reagente enantiomericamente puro,separação de os diastereômeros resultantes por métodosfísicos e clivagem do ácido (IV).

Compostos intermediários da fórmula geral (XIII)podem ser convertidos nos compostos da fórmula geral (IV)por desproteção do grupo PG2 protetor. Muitos métodos sãodisponíveis para alcançar esta transformação (ver AdvancedOrganic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure,Fourth Edition. March, Jerry, 1992, pp 378-383 published byWiley, New York, Ν. Y. USA) . Em particular, para gruposprotetores lábeis de base, o tratamento de um composto dafórmula geral (XIII) com uma solução de hidróxido metálicoálcali aquosa, tal como hidróxido de lítio, hidróxido desódio ou hidróxido de potássio em um solvente orgânicoadequado proverá os compostos correspondentes da fórmulageral (IV). Preferivelmente co-solventes orgânicos miscíveisem água (tal como 1,4-dioxano ou tetraidrofurano) são tambémutilizados em tais reações. Se necessário, a reação pode seraquecida para auxiliar a hidrólise. Certos grupos protetoressão more convenientemente hidrolisados em condições ácidaspor exemplo, ésteres terc-butila ou benzidrila. Tais ésterespodem ser clivados pelo tratamento com ácidos anidros taiscomo ácido trifluoracético ou cloreto de hidrogênio em umsolvente orgânico inerte tal como diclorometano.

Compostos inéditos da fórmula (XIII) sãomodalidades adicionais da invenção.

o esquema 6 ilustra uma via alternativa para apreparação de um enantiômero único do ácido pirrolidinaintermediário da fórmula geral (IV) do intermediárioinsaturado da fórmula geral (VII), usando uma oxazolidinonacomo um auxiliar quiral. 0 ácido da fórmula (VIII) pode serobtido por desproteção de (VII) e então convertido a umanidrido misturado e acoplado a uma oxazolidinona (onde R4 épreferivelmente fenila, butila terciária, ou iso-propila)para prover um intermediário da fórmula (XIV).Alternativamente, a reação de um composto da fórmula (VII)(por exemplo, quando PG2 = OCOt-Bu) com o sal de litio deuma oxazolidinona, em um solvente adequado (por exemplo,THF), podem também prover um composto da fórmula (XIV).

O composto da fórmula (XIV) será submetido a umacicloadição ilid [3+2]-azometina pela reação com o compostoda fórmula geral (XII), para prover diastereômeros (XV) e(XVI) que podem ser separados por cromatografia oucristalização e hidrolisados para dar uma pirrolidina dafórmula (IV). Alternativamente, um composto da fórmula geral(XVI) pode ser convertido a um composto da fórmula geral(XIII), por exemplo por tratamento com metóxido de sódio emcarbonato de metila (quando PG2 = OMe).

<formula>formula see original document page 32</formula>

Esquema 6PG é selecionado de grupos protetores denitrogênio adequados. PG2 é selecionado de grupos protetoresácido carboxilico adequados, e grupos diferentes podem serempregados com relação aos compostos (VII) e (XIII).

Compostos inéditos da fórmula (XVI) sãomodalidades adicionais da invenção.

O esquema 7 ilustra um via para preparação doácido pirrolidina intermediário da fórmula geral (III)intermediário da fórmula geral (XIII) . Uma vez que o grupoprotetor PG é removido, usando quaisquer técnicasconvencionais adequadas, grupos de Het podem serintroduzidos por métodos adequado anteriormente descritos noesquema 2. A remoção do grupo protetor PG2 ácido, descritono esquema 4, fornece então o ácido da fórmula geral (III).

<formula>formula see original document page 33</formula>

Esquema 7

PG é selecionado de grupos protetores denitrogênio adequados. PG2 é selecionado de grupos protetoresácido carboxilico adequados.Compostos inéditos da fórmula (XVII) e (XVIII) sãomodalidades adicionais da invenção.

Como ilustrado no esquema 8, intermediáriaspiperidinas da fórmula geral (II) podem ser preparadas poradição de nucleófilos organometálicos a cetonas da fórmulageral (XIX) contendo um grupo protetor de nitrogênioadequado (PG) para fornecer o intermediário da fórmula geral(XX). A estereoquimica da adição é favorecida de maneira talque o grupo hidroxila no produto é eis para dois gruposmetila. Adição controlada aos sistemas carbonila tal comoesta está descrita na literatura (por exemplo, Journal ofMedicinal Chemistry (1964), 7(6), pp 726-8). Tal adiçãonucleofilica é geralmente realizada em temperatura baixa emum etéreo anidro ou outro solvente não polar, usandoGrignard, organolitio ou outros reagentes organometálicoadequados. Estes reagentes organometálicos podem ser feitospor troca halogênio-metal usando um precursor haletoadequado, R1-Br ou Rl-I e litio n-butila ou litio t-butila.

Grupos protetores adequados incluem benzila, que pode serremovida por hidrogenação, ou Boc, que pode ser removido portratamento com um ácido tal como TFA, ou para-metoxibenzila(PMB) que pode ser removida por tratamento com DDQ,CAN oucloroformato de 1-cloroetil, para disponibilizar ointermediário piperidina desejado da fórmula geral (II). Comcertos grupos protetores e sob certas condições o grupoprotetor pode ser lábil para tratamento com o reagenteorganometálico, e então ambas transformações podem estarcompletas em uma etapa, por exemplo, quando PG = Boc o grupoprotetor pode ser algumas vezes clivado quandointermediários da fórmula (XIX) são tratados com um reagenteorganometálico.

<formula>formula see original document page 35</formula>

PG é selecionado de grupos protetores denitrogênio adequados.

Versados na técnica percebem que, em adição aosgrupos protetores de nitrogênio ou ácido aqui discutidosanteriormente, em várias vezes durante a síntese doscompostos da fórmula I, ele pode ser necessário aos gruposprotetores adicionais, tais como por exemplo, grupos hidróxicom um grupo protetor adequado e então remover o grupoprotetor. Métodos para desproteção de qualquer grupoparticular dependerá do grupo protetor. Para exemplos demetodologia de proteção/desproteção ver "Protective groupsin Organic synthesis", TW Greene e PGM Wutz. Por exemplo,quando um grupo hidróxi é protegido como um éter metílico,condições de desproteção compreenderia, por exemplo, orefluxo em HBr aquoso 48%, ou por agitação com tribrometo deborano em diclorometano. Alternativamente, quando um grupohidróxi é protegido como um éter benzílico, condições dedesproteção compreenderia por exemplo, hidrogenação com umcatalisador de paládio sob atmosfera de hidrogênio.

Todas as reações anteriores e as preparações demateriais de partida inéditos usados nos métodos precedentessão convencionais, e condições de reação apropriadas paraseu desempenho ou preparação, bem como procedimentos paraisolar os produtos desejados, serão bem conhecidos dosversados na tecnologia, com referência aos precedentes daliteratura e aos exemplos e preparações aqui.

Um sal farmaceuticamente aceitável de um compostoda fórmula (I) pode ser preparado prontamente pela misturade soluções uma com a outra de um composto da fórmula (I) eo ácido desejado apropriado. 0 sal pode precipitar dasolução e ser coletado por filtração, ou pode ser recuperadopela evaporação do solvente.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos dafórmula (I) podem ser preparados por um ou mais de trêsmétodos:

(i) pela reação do composto da fórmula (I) com oácido desejado;

(ii) pela remoção de um grupo protetor ácido oubase lábil de um precursor adequado do composto da fórmula(I) ou pela abertura do anel de um precursor cíclicoadequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando oácido desejado; ou

(iii) pela conversão de um sal do composto dafórmula (I) por um outro pela reação com um ácido apropriadoou por meio de uma coluna de troca iônica adequado.

Todas as três reações são tipicamente realizadasem solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletadopor filtração, ou pode ser recuperado pela evaporação dosolvente. 0 grau de ionização no sal resultante pode variarde completamente ionizado a quase não ionizado.

Os compostos da fórmula (I) da presente invençãotêm utilidade como agonistas de MCR4 no tratamento de váriosestágios da doença. Preferivelmente, os ditos agonistas deMCR4 apresentam uma potência funcional no receptor MC4,expressa como um EC50, menor que cerca de 1.000 nM, maispreferivelmente menor que 500 nM, ainda mais preferivelmentemenor que cerca de 100 nM, e mais preferivelmente aindamenor que cerca de 50 nM, em que a dita potência funcionalde MCR4 de medida EC50 pode ser realizada usando protocolo Edescrito na publicação do pedido de patente internacionalnúmero WO 2005/077935. Usando este ensaio, compostos deacordo com a presente invenção apresentam uma potênciafuncional no receptor MC4 expressa como um EC50 menor que1.000 nM.

Compostos preferidos aqui apresentam potênciafuncional do receptor MCR4 aqui definido anteriormente e sãoseletivos para MCR4 sobre MCRl. Preferivelmente os ditosagonistas de MCR4 têm uma seletividade para MCR4 sobre MCRlem que os ditos receptores agonistas de MCR4 são pelo menoscerca de 10 vezes, preferivelmente pelo menos cerca de 20vezes, mais preferivelmente pelo menos cerca de 30 vezes,ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 100 vezes,ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 300 vezes,ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 500 vezes eespecialmente pelo menos cerca de 1.000 vezes morefuncionalmente seletivo para um receptor MCR4 comparado como receptor MCRl em que as ditas avaliações de seletividaderelativa são baseadas na medida de potências funcionais deMCRl e MCR4 que podem ser realizada usando os ensaios aquidescritos.

Preferivelmente, os ditos agonistas de MCR4s têmuma seletividade for MCR4 over MCR3 em que os ditosreceptores agonistas de MCR4 são pelo menos cerca de 10vezes, preferivelmente pelo menos cerca de 30 vezes, maispreferivelmente pelo menos cerca de 100 vezes, ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 300 vezes, ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 500 vezes eespecialmente pelo menos cerca de 1.000 vezes maisfuncionalmente seletivo para um receptor MCR4, comparado como receptor MCR3, em que ãs ditas avaliações de seletividaderelativa são baseadas na medida de potências funcionais deMCR3 e MCR4 que podem ser realizada usando os ensaios aquidescritos.

Compostos aqui preferidos apresentam potênciafuncional do receptor MCR4 como aqui definido anteriormentee são seletivos para MCR4 sobre MCR5. Preferivelmente osditos agonistas de MCR4 têm uma seletividade para MCR4 acimadMCR5 em que os ditos receptores agonistas de MCR4 são pelomenos cerca de 10 vezes, preferivelmente pelo menos cerca de30 vezes, mais preferivelmente pelo menos cerca de 100vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 300vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 500vezes e especialmente cerca de 1.000 vezes morefuncionalmente seletivo para um receptor MCR4 comparado como receptor MCR5, em que as ditas avaliações de seletividaderelativa são baseadas na medida de potências funcionais deMCR5 e MCR4 que podem ser realizada usando os ensaios aquidescritos.

Preferivelmente, os ditos agonistas de MCR4 têmuma seletividade para MCR4 sobre MCRl e MCR3 em que os ditosreceptores agonistas de MCR4 são pelo menos cerca de 10vezes, preferivelmente pelo menos cerca de 30 vezes, maispreferivelmente pelo menos cerca de 100 vezes, ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 300 vezes, ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 1.000 vezes morefuncionalmente seletivo para um receptor MCR4 comparado comos receptores MCRl e MCR3.

Compostos aqui preferidos apresentam potênciafuncional do receptor MCR4 aqui definido anteriormente e sãoseletivos para MCR4 sobre MCRl and MCR5. Preferivelmente osditos agonistas de MCR4 têm uma seletividade para MCR4 sobreMCRl and MCR5 em que os ditos receptores agonistas de MCR4são pelo menos cerca de 10 vezes, preferivelmente pelo menoscerca de 30 vezes, mais preferivelmente pelo menos cerca de100 vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de300 vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de500 vezes and especialmente pelo menos cerca de 1.000 vezesmore funcionalmente seletivo para um receptor MCR4 comparadocom os receptores de MCRl e MCR5.

Preferivelmente os ditos agonistas de MCR4 têm umaseletividade for MCR4 over MCR3 and MCR5 em que os ditosreceptores agonistas de MCR4 são pelo menos cerca de 10vezes, preferivelmente pelo menos cerca de 30 vezes, maispreferivelmente pelo menos cerca de 100 vezes, ainda maispreferivelmente pelo menos cerca de 300 vezes, acima de tudopreferivelmente pelo menos cerca de 1.000 vezes morefuncionalmente seletivo para um receptor MCR4 comparado comos receptores MCR3 e MCR5.

Terapia de combinação

Os compostos da fórmula (I) ou seus sais, solvatosou promedicamentos da presente invenção podem serdistribuídos de forma útil em combinação com um agente ativoefetivo auxiliar para o tratamento de condições deinteresse, tais como disfunção sexual, distúrbios do tratourinário inferior, obesidade e/ou diabetes. Adicionalmente,os compostos da fórmula (I) ou seus sais, solvatos oupromedicamentos da presente invenção podem em alguns casosser vantajosamente distribuídos em combinação com um agenteativo efetivo auxiliar para a redução de êmese. Algunsagentes ativos auxiliares adequados que podem ser usados emcombinações da presente invenção incluem:

1) Compostos que modulam a ação de fatoresnatriuréticos em fator naturético atrial particular (tambémconhecido como peptídeo naturético atrial), fatoresnatriuréticos tipo B e tipo C tais como endopeptidaseinibidora ou neutra e em particular os compostos descritos ereivindicados em WO 02/02513, WO 02/03995, WO 02/079143 eEP-a-1258474, e especialmente o composto do exemplo 22 de WO02/079143 ácido (2S)-2{[1-{3-4(-clorofenil)propil]amino}carbonil)-ciclopentil]metil}-4-metoxibutanóico;

2) Compostos que inibem enzima conversora deangiotensina tal como enalaprila, e inibidores combinados deenzima conversora de angiotensina e endopeptidase neutra talcomo omapatrilat;

3) Substratos para NO-sintase, tal como L-arginina;

4) Agentes redutores de colesterol tais comoestatinas (por exemplo, atorvastatina/ Lipitor™) fibratos;

5) Moduladores do receptor de estrogênio e/ouagonistas de estrogênio e/ou antagonistas de estrogênio,preferivelmente raloxifeno ou lasofoxifeno ( (-)-cis-6-fenil-5-[4-(2-pirrolidin-l-il-etóxi)-fenil]-

5,6,7,8-tetraidronaftaleno-2-ol, e sais farmaceuticamenteaceitáveis destes, a preparação da qual é detalhada em WO96/21656);

6) Um inibidor de PDE, mais particularmente uminibidor de PDE 2, 3, 4, 5, 7 ou 8, preferivelmente inibidorde PDE2 ou PDE5 e acima de tudo pref erivelmente um inibidorde PDE5 (ver posteriormente), os ditos inibidorespreferivelmente com um IC50 contra a respectiva enzima menorque 100 nM (com a condição de que inibidores de PDE 3 4 sãoadministrados apenas topicamente ou por injeção no pênispara tratamento de disfunção erétil masculina);

7) Proteína intestinal vasoativa (VIP), miméticaVIP, análogo VIP, mais particularmente mediadas por um oumais dos subtipos receptores VIP VPACl, VPAC ou PACAP(peptídeo de ativação pituitária adenilato ciclase), um oumais de um agonista do receptor VIP ou um análogo VIP (porexemplo, Ro-125-1553) ou um fragmento VIP, um ou mais de umantagonista α-adrenoceptor com combinação VIP (por exemplo,Invicorp, Aviptadil);

8) Um agonista do receptor de serotonina,antagonista ou modulador, mais particularmente agonistas,antagonistas ou moduladores para 5HT1A (incluindo VML 670[W002/07 428 8] e flibanserina [US2003/0104980]), receptoresde 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e/ou 5HT6, incluindo aqueles descritosem W0-09902159, W0-00002550 e/ou W0-00028993;

9) Um agente de substituição de testosterona(incluindo deidroandrostendiona), testosterona (por exemplo,Tostrelle™ LibiGel™) , diidrotestosterona ou um implante detestosterona;

10) Moduladores do receptor de androgênioseletivo, por exemplo, LGD-2226;

11) Estrogênio, estrogênio e medroxiprogesteronaou acetato de medroxiprogesterona (MPA) (por exemplo, comouma combinação) , ou agente de terapia de substituição dohormônio estrogênio e metil testosterona (por exemplo, HRTespecialmente Premarina, Cenestina, Oestrofeminal, Eqüina,Estrace, Estrofem, Eleste Solo, Estring, Eastraderm TTS,Eastraderm Matrix, Dermestril, Premfase,. Preempro, Prempak,Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolone);

12) Um modulador de transportadores paranoradrenalina, dopamina e/ou serotonina, tal comobupropiona, GW-320659;

13) Um agonista ou modulador para receptores deoxitocina/vasopressina, preferivelmente um agonista deoxitocina seletivo ou modulador;

14) Um agonista ou modulador para receptores dedopamina, preferivelmente um agonista seletivo D3 ou D4 oumodulador, por exemplo, apomorfina; e

15) Um agente antiemético, por exemplo, umantagonista de 5-HT3 ou um antagonista de neuroquinina-1(NK-I). Antagonistas adequados de 5-HT3 incluem, mas semlimitações, granisetron, ondansetron, tropisetron,ramosetron, palonsetron, indisetron, dolasetron, alosetron eazasetron. Antagonistas adequados de NK-I incluem, mas semlimitações, aprepitant, casopitant, ezlopitant, cilapitant,netupitant, vestipitant, vofopitant e 2-(R)-(1-(R)-3,5-bis(trifluormetil)fenil)etóxi-4-(5-(dimetilamino)metil--l,2,3-triazol-4-il)meti1-3-(S) -(4-fluorfenil)morfoiina. Verpor exemplo pedido de patente internacional númeroW02006/049933.

Com referência particular ao uso dos compostosda invenção para o tratamento de disfunção do trato urinárioinferior, combinações com outros agentes podem incluir, massem limitações:

Antagonista do receptor muscarinico deacetilcolina tal como tolterodina;

- Antagonista do receptor alfa-adrenérgico, emparticular um antagonista do receptor alfal-adrenérgico ouum antagonista do receptor alfal-adrenérgico;

Agonista do receptor alfa-adrenérgico ouagonista parcial, em particular um agonista de receptoralfa2 adrenérgico ou agonista parcial, ou um agonista dereceptor alfal-adrenérgico ou agonista parcial;

- Agonista de 5HT2C (ver WO 2004/096196);

Inibidor de reabsorção de serotonina enoradrenalina (SNRI);

- Inibidor de reabsorção de noradrenalina (NRI)tal como reboxetina, tanto em sua forma racêmica quantoenantiomérica-(S,S);

- Antagonista do receptor vanilóide (VR), talcomo capsaicina;

- Iigante de alfa2delta, tais como gabap.entinaou pregabalina;

- Agonista do receptor beta3 adrenérgico;

um antagonista do receptor 5HT1 ou umagonista inverso do receptor 5HT-1;

Agonista do receptor prostanóide, porexemplo, antagonista do receptor EPl.

Com referência ao use dos compostos da fórmula(1) no tratamento de obesidade e distúrbios relacionados, oscompostos podem também ser usados em conjunto com outrosagentes anti-obesidade. Agentes anti-obesidade adequadosincluem antagonistas do receptor canabinóide 1 (CB-I) (talcomo rimonabant), secreção de apolipoproteina-B / inibidoresde proteína de transferência de triglicerídeo microssomal(apo-B/MTP) (em particular, inibidores de MTP seletivo paraintestino, tais como edipatapide ou dirlotapide), inibidoresde 11 β-hidróxi esteróide deidrogenase-1 (11 β-HSD tipo 1),peptídeo YY3_36 e análogos destes, agonistas decolecistoquinina-A (CCK-A), inibidores de reabsorção demonoamina (tal como sibutramina), agentes simpatomiméticos,agonistas do receptor β3 adrenérgico, agonistas do receptorde dopamina (tal como bromocriptina), análogos de receptorde hormônio estimulador de melanócito, agonistas de receptorde 5HT2C, antagonistas do hormônio concentrado de melanina,leptina (a proteína OB) , análogos de leptina, agonistas doreceptor de leptina, antagonistas de galanina, inibidores delipase (tal como tetraidrolipstatina, por exemplo,orlistat), agentes anoréticos (tal como um agonista debombesina), antagonistas do receptor de neuropeptídeo-Y (emparticular, antagonistas do receptor NPY-5), agentestiromiméticos, deidroepiandrosterona ou um análogo destes,agonistas ou antagonistas do receptor de glicocorticóide,antagonistas do receptor de orexina, agonistas do receptorde peptídeo-1 semelhante ao glucagon, fatores neurotrópicosciliares (tal como Axokine™ disponível no RegeneronPharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY e Procter & GambleCompany, Cincinnati, OH) , inibidores de proteína humanarelacionada ao agouti (AGRP), antagonistas do receptorgrelin, antagonista ou agonistas inversos do receptoreshistamina 3, agonistas do receptor neuromedina U esimilares. Outros agentes anti-obesidade, incluindo osagentes preferidos apresentados a seguir, são bem conhecidosou ficarão prontamente aparentes à luz da presente revelaçãopara um versado na tecnologia. Os compostos da presenteinvenção podem também ser administrados em combinação com umcomposto que ocorre naturalmente que age para baixar osníveis de colesterol plasmático. Tais compostos que ocorrenaturalmente são comumente denominados nutracêuticos eincluem, por exemplo, extrato de alho, extratos de plantaHoodia, e niacina. São especialmente preferidos agentesanti-obesidade selecionados do grupo que consiste deantagonistas de CB-1, inibidores de MTP seletivo paraintestino, orlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina,leptina, peptídeo YY3-36 e análogos destes, e pseudoeferina.

Preferivelmente, compostos da presente invenção eterapias de combinação para o tratamento de obesidade econdições relacionadas são administradas em conjunto comexercicio e uma dieta sensível. Antagonistas CB-I preferidosincluem Rimonabant (SR141716A também conhecido com o nomecomercial Acomplia™ disponível . em Sanofi-Synthelabo)descrito na patente U.S. No. 5.624.941, e compostosdescritos nas patentes U.S. Nos. 5.747.524, 6.432.984 e6.518.264, pedidos de patentes U.S. Nos. US2004/0092520,US2004/0157839, US2004/0214855 e US2004/0214838, pedido depatente U.S. No. de série 10/971599 depositado em 22 deoutubro de 2004; e pedidos de patentes PTC Nos. WO02/076949, WO 03/075660, W004/048317, W004/013120, e WO04/012671. Inibidores de MTP seletivos para intestinopreferidos incluem dirlotapide descrito na patente U.S. No.6.720.351; 4- (4- (4- (4-< (2- ( (4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-iltio)metil)-2-(4-clorofenil)-1,3-dioxolan-4-il)metóxi)fenil)piperazin-l-il)fenil)-2-sec-butil-2H- 1,2,4-triazol-3(4H)-um (R103757) descrito nas patentes U.S. Nos.5.521.186 e 5.929.075; e implitapide (BAY 13-9952) descritona patente U.S. No. 6.265.431. Outros agentes anti-obesidaderepresentativos para uso nas combinações, composiçõesfarmacêuticas, e métodos da invenção podem ser preparadosusando métodos conhecidos pelos versados na tecnologia, porexemplo; sibutramina pode ser preparada como descrito nopedido de patente U.S. No. 4.929.629; bromocriptina pode serpreparada da maneira descrita nos pedidos de patente U.S.Nos. 3.752.814 and 3.752.888; orlistat pode ser preparadocomo descrito nos pedidos de patente U.S. Nos. 5.274.143;5.420.305; 5.540.917; e 5.643.874; e PYY3.36 (incluindo osanálogos) pode ser preparado como descrito no pedido depatente U.S. No. 2002/0141985 e WO 03/027637.

Um grupo aqui preferido são combinações doscompostos da presente invenção e um ou mais agentesterapêuticos adicionais selecionados de: inibidores de PDE5;inibidores de NEP; agonista seletivos ou moduladores de D3ou D4; moduladores do receptor de estrogênio e/ou agonistasde estrogênio e/ou antagonistas de estrogênio; agentes desubstituição de testosterona, testosterona ou um implante detestosterona; estrogênio, estrogênio e medroxiprogesteronaou acetato de medroxiprogesterona (MPA), ou agente deterapia de substituição do hormônio estrogênio e metiltestosterona.

Combinações preferidas para o tratamento de MEDsão combinações dos compostos da presente invenção e um oumais inibidores de PDE5 e/ou inibidores de NEP.

combinações preferidas para o tratamento de FSDsão combinações dos compostos da presente invenção andinibidores de PDE5, e/ou inibidores de NEP, e/ou agonistaseletivos ou moduladores de D3 ou D4, e/ou moduladores doreceptor de estrogênio, agonistas de estrogênio,antagonistas de estrogênio, e/ou agentes de substituição detestosterona, testosterona, implante de testosterona, e/ouestrogênio, estrogênio e medroxiprogesterona ou acetato demedroxiprogesterona (MPA), agente de terapia de substituiçãodo hormônio estrogênio e metil testosterona.

Inibidores de PDE5 particularmente preferidos paratais produtos combinados para o tratamento de MED ou FSD são

5-[2-etóxi-5-(4-metil-l-piperazinilsulfonil)fenil]-l-metil-3-n-propil-l,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona(sildenafil, particularmentepresente como o sal citrato);

(6R,12aR)-2, 3, 6, 7, 12, 12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilenedioxifenil)- pirazino[21,1':6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 ou tadalafil);

2-[2-etóxi-5-(4-etil-piperazin-l-il-l-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil);

5-(5-acetil-2-butóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6- diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

5-(5-Acetil-2-propóxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

5-[2-etóxi-5-(4-etilpiperazin-l-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-diidro-7H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-ona;

4-[(3-cloro-4-metoxibenzil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-l-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidina-5-carboxamida (TA-1790);

3-(l-metil-7-oxo-3-propil-6,7-diidro-l H-pirazol[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(l-metilpirrolidin-2-il)etil]-4-propoxibenzenossulfonamida (DA 8159) e saisfarmaceuticamente aceitáveis destes.

Inibidores de NEP particularmente preferidos paratais produtos combinados para o tratamento de MED ou FSD sãoos compostos exemplificados em WO 02/079143.

Pela referência cruzada aqui aos compostosincluídos em patentes e pedidos de patentes que podem serusados de acordo com a invenção, entende-se que os compostosterapeuticamente ativos como definido nas reivindicações (emparticular na reivindicação 1) e os exemplos específicos(todos que estão aqui incorporados pela referência).

Se uma combinação de agentes ativos éadministrada, então eles podem ser administradossimultaneamente, separadamente ou seqüencialmente, emformulações que podem ser as mesmas ou diferentes.

Ensaios Biológicos

Atividade agonista de receptor de melanocortina;seletividade

Medida de potência agonista in vitro (EC50) decompostos contra receptores de melanocortina tipo 1 e 3 (MCIe MC3).

A ativação de receptores de melanocortina (MC) poragonistas resulta na ativação de enzimas adenilato ciclaseintracelulares que sintetizam a molécula sinalizadoia dosegundo mensageiro, adenosina 3', 5' monofosfato ciclico(cAMP). Mudanças nos níveis de cAMP seguindo o tratamento delinhas celulares de MCl e MC3 recombinantes com o compostoteste foram medidas e uma estimativa da potência (EC50) MCle MC3 calculada da seguinte maneira:

Linhas celulares de rim embrionário humano (HEK)ou ovário de hamster chinês estavelmente transfectadas comreceptores MCl ou MC3 humano que codificam DNAc decomprimento completo foram estabilizadas usando métodos debiologia molecular padrão. Compostos testes foramdissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) a 4mM. Uma sériede diluição de incremento unitário meio Iog de 11 pontos decomposto teste, tipicamente começando a 50uM, foi preparadaem um tampão compreendido de salina tamponada com fosfato(PBS) , 2,5 % de DMSO e 0,05 % de agente tensoativo pluronicF-127. Células recém-cultivadas a 80-90 % de confluênciaforam colhidas e ré-suspendidas em meio Eagle modificado porDulbecco (DMEM). Células (10,000 para MC3, 20,000 para MCI)foram adicionadas a uma série de diluição do composto testeem uma placa de ensaio de 384 poços e incubadas por 1 hora a37 C. A concentração cAMP relativa em cada poço foi entãomedida usando um método de complementação de fragmento deenzima β-galactosidade comprado na forma de estojo como oestojo Discoverx cAMP II da GE Healthcare/AmershamBiosciences UK. No caso de MCI, 3-Isobutil-l-metilxantina(IBMX) a uma concentração de 750 μΜ foi incluído em DMEM amedida que as células eram ré-suspendidas para o ensaio. Asleituras de fluorescência feitas de cada poço do ensaioforam convertidas em efeito percentual em relação aos poçosde controle máximo correspondentes a uma concentração dehormônio estimulador de melanócito alfa mostrou que tem umefeito máximo. Curvas sigmoidais foram ajustadas paragráficos de concentração de inibidor Iogi0 vs efeitopercentual usando uma aplicação de software exclusivadenominada SIGHTS e estimativas de EC50 determinadas porsoftware como a concentração de composto teste dando umametade do efeito entre o assintótico inferior e superior dacurva de resposta de dose sigmoidal. Cada experimento incluiuma determinação EC50 para hormônio estimulador demelanócito alfa, que foi usado como um padrão para monitorara consistência de ensaio e permitir uma boa comparação entreestimativas de EC50 obtidas em experimentos diferentes.

Atividade de MC 5 e MC4 EC50 foi determinada damaneira descrita pelos protocolos de ensaio DeE,respectivamente, em US2005/0176772 (páginas 28-30).

Inibição de Nle4, D-Phe7-g-MSH no Receptor MC4Nle4, D-Phe7-a-MSH é um análogo estável dehormônio estimulante de melanócito (MSH), que é um agonistano receptor MC4 (MC4R). Compostos podem ser avaliados porsua capacidade de inibir Nle4, ligando DPhe7-a-MSH àsmembranas a partir das células que expressam o MC4R usandoum ensaio de ligação de competição versus [125I] Nle4, D-Phe7-a-MSH.

Células que expressam o MC4R foram submetidas ahomogeneização e o fragmento da membrana isolado porcentrifugação diferencial. Membranas celulares CHO-CRE MC4Rforam acopladas a contas PVT-PEI-WGA SPA tipo A por 2 horas,centrifugadas a 1.000 RPM por 5 minutos e suspensas a umaconcentração de 300 ug conta/mL (0,15 ug membrana, 15 ugconta por poço). Mistura de conta/membrana foi incubada com0,06 nM [125I] Nle4, D- Phe7-a-MSH e 11 concentrações semilogde ligante competidor, em duplicata, em um volume total de50 pL de tampão por poço (HEPES 25 mM, MgCl2 1 mM, CaC12 2,5mM, Plurônico F68 1 %, 1 comprimido inibidor de proteaseEDTA completo/50 mL pH7). Ligação não especifica foideterminada pela inclusão de 100 nM SHU9119. A reação foiiniciada pela adição de conta/membranas e placas foramincubadas a temperatura ambiente por 12 horas (a primeirahora em uma agitador de placa) , após o que a quantidade deradioatividade presente foi determinada usando um contadorde placa Wallac. Valores Ki foram determinados por análisede dados usando software apropriado.

Preferivelmerite os compostos da presente invençãoapresentam um constante de ligação no receptor MC4 expressacomo um valor Ki contra Nle4, D-Phe7-a-MSH menor que cercade 1.000 nM, mais pref erivelmente menor que 500 nM, aindamais preferivelmente menor que cerca de 100 nM e ainda maispref erivelmente menor que cerca de 50 nM, no qual o ditovalor Ki é determinado usando o ensaio anteriormentedescrito.

Inibição Nle4, D-Phe7-g-MSH no receptor MC3

Nle4, D-Phe7-a-MSH é um análogo estável dehormônio estimulante de melanócito (MSH), que é um agonistano receptor MC3 (MC3R). Compostos podem ser avaliados porsua capacidade de inibir ligação de Nle4, DPhe7-a-MSH àsmembranas a partir das células que expressam o MC3R usandoum ensaio de ligação de competição versus [1251] Nle4, D-Phe7-a-MSH.

Células que expressam o MC 3 R foram submetidas ahomogeneização e o fragmento da membrana isolado porcentrifugação diferencial. Membranas celulares CHO-CRE MC3Rforam acopladas às contas PVT-PEI-WGA SPA tipo A por 2horas, centrifugadas a 1.000 RPM por 5 minutos e suspensas auma concentração de ensaio final de 800 ug conta/mL(membrana 1,2 ug, conta por poço 40 ug). Mistura deconta/membrana foi incubada com 0,06 nM [125I] Nle4, D-Phe7-a-MSH e 11 concentrações semilog de ligante competidor, emduplicata, em um volume total de 50 pL de tampão por poço(HEPES 25 mM, MgC12 1 mM, CaC12 2,5 mM, Plurônico F68 1 %, 1completo EDTA inibidor de protease comprimido/50 mL pH7) .Ligação não especifica foi determinada pela inclusão de 100nM SHU9119. A reação foi iniciada pela adição deconta/membranas e placas foram incubadas a temperaturaambiente por 12 horas (a primeira hora em um agitador deplaca), após o que a quantidade de radioatividade presentefoi determinada usando um contador de placa Wallac. ValoresKi foram determinados pela análise de dados usando softwareapropriado.

Interações_Medicamento-Medicamento de Alta

Densidade (DDI) Seleção de Coquetel 3 μΜUma interação de medicamento é uma situação naqual uma substância afeta a atividade de um outromedicamento, por exemplo, os efeitos são aumentados oudiminuídos, ou juntos eles produzem um novo efeito quenenhum produz por si próprio. Interações de medicamentopodem ser o resultado de vários processos, mas umrelativamente comum é onde um medicamento afeta afarmacocinética de um outro, inibindo o citocromo P450 que ometaboliza. Em virtude da importância desse fenômeno,avaliação do potencial de DDI para novas entidades químicas(NCEs) é considerada importante no início do processo dedistribuição do medicamento.

A seleção de coquetel DDI em microssomos do fígadohumano (HLM) funciona em um modo totalmente automatizado e oobjetivo da seleção é fornecer uma avaliação de um pontoúnico do potencial de DDI de nova entidade química (NCE;testada a 3 μΜ) contra as 4 enzimas de citocromo P450primárias, 1 A2, 2D6, 2C9 e 3A4.

A abordagem do coquetel de substrato para P450 DDIutiliza microssomos do fígado humano junto com isoform-sondas de medicamento clínicas específicas e permite amedida simultânea da inibição de atividades P450 1A2, 2C9,2D6 & 3A4 em uma única incubação. Isto funciona em altaprodução com detecção simultânea de metabólitos por LC-MS/MS. Este método foi completamente testado e avaliadousando compostos padrões. Os substratos de sonda usados sãodados na tabela a seguir.<table>table see original document page 55</column></row><table>

A aparência do metabólito de cada substrato émedida com o tempo na presença e ausência do NCE (compostoteste/inibidor) a uma concentração de 3 μΜ. Os compostos sãoavaliados por seu potencial inibitório como um valor deporcentagem e interpretados usando o esquema seguinte. Estesdados são em seguida usados em conjunto com outras medidaspara avaliar a adequabilidade de NCEs e ajudar com o projetoe progressão de compostos.

<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>

Inibição AGRP

Proteína relacionada a Agouti (AGRP) é umantagonista/agonista inverso endógeno de alta afinidade parao receptor MC4 (Lu et al., 1994, Nature 371: 799-802; Oilmanet al., 1997, Science 278: 135-138). Níveis AGRP sãosupraregulados por jejum (Mizuno & Mobbs 1999,Endocrinology. 140: 4551-4557) e portanto é importanteavaliar a capacidade de agentes anti-obesidade agir atravésdo receptor MC4 para inibir o ligação de AGRP. Certificou-seque este fragmento C-terminal de AGRP contém asdeterminantes de ligação MC4R (Yang et al. , 1999, MolEndocrinol 13: 148-155), portanto, compostos podem seravaliados por sua capacidade de inibir ligação de AGRP àsmembranas a partir das células que expressam o MC4R usandoum ensaio de ligação de competição versus [ 125I ] AGRP (87-132 ).

Com esta finalidade células que expressam o MC4, foramsubmetidas a homogeneização e o fragmento da membranaisolado por centrifugação diferencial. Membranas celularesCHO-CRE MC 4 R (proteína 12 μς) foram incubadas com 0,3 nM[125I] AGRP (87-132) e 11 concentrações semilog de ligantecompetidor, em duplicata, em um volume total de tampão 100 μ(HEPES 25 mM, MgC12 1 mM, CaC12 2,5 mM, 0,5 % BSA pH 7,0).Ligação não específica foi determinada pela inclusão deSHU9119 1 μΜ. A reação foi iniciada pela adição de membranase placas foram incubadas a temperatura ambiente por 2 horas.

A reação foi terminada por rápida filtração em filtros GF/C(pré-encharcados em PEI 1 %) usando um dispositivo decolheita a vácuo seguido por cinco lavagens de 200 pL detampão de lavagem gelado (Tampão de ligação contendo NaCl500 mM) . Os filtros foram encharcados em fluido decintilação de 50 μΐ, e a quantidade de radioatividadepresente foi determinada por contagem de cintilação liquida.Valores Ki foram determinados por análise de dados usandosoftware apropriado.

Preferivelmente, os compostos da presente invençãoapresentam uma constante de ligação no receptor MC4expressada como um valor Ki contra AGRP menor que cerca de1.000 nM, mais preferivelmente menor que 500 nM, ainda maispreferivelmente menor que cerca de 100 nM e ainda maispref erivelmente menor que cerca de 50 nM, no qual o ditovalor Ki é determinado usando o ensaio anteriormentedescrito. Usando este ensaio, compostos de acordo com apresente invenção apresentam uma constante de ligação noreceptor MC4 expressa como um valor Ki contra AGRP menor que1.000 nM.

Estudo de ingestão de alimento: Para avaliar aeficácia de um agonista MC4 em ingestão de alimento e pesocorporal por um período de 24 horas no rato macho

Ratos serão aclimatizados em alojamento único econdições de iluminação reversas (9,30 am - 9,30 pm) poraproximadamente duas semanas antes do início do estudo.Ratos serão aclimatizados em gaiolas Techincal ScientificEquipment* (TSE) aproximadamente 24 horas antes do dia doestudo. Ratos serão aleatoriamente avaliados por um grupo detratamento na manhã do estudo com base no seu peso(n=5/tratamento). Cada rato tanto receberá o agonista MC4quanto veículo oralmente imediatamente antes das luzes seapagarem. Após a dosagem o rato será imediatamente colocadode volta na gaiola TSE e ingestão de alimento e consumo deágua serão monitorados por todo o curso do estudo (24horas). A atividade locomotora também será monitorada naforma de interrupções no feixe de luz.

No final do estudo, ratos serão sacrificados porsangria sob anestesia terminal por Isoflurano. 0 sangue seráremovido do rato por punção cardíaca e analisado por níveisde concentração de medicamento e biomarcadores.

Os dados são expressos como média ± SEM ecomparações entre o controle e o tratamento são analisadaspor ANOVA. Significância estatística é aceita a um nível deρ < 0,05.

Determinação de taxa do Metabolismo In vítro(Microssomo do Fígado humano (HLM); Ensaio de Microssomo deFígado de Rato (RLM))

Muitos medicamentos são metabolizados pelo sistemacitocromo P450 mono-oxigenase. Esta enzima é encontrada emaltas concentrações no fígado e é ligada ao retículoendoplásmico do hepatócito. 0 sistema de enzima pode serobtido em estado semipurifiçado pela preparação das fraçõesmicrossomais hepáticas. Determinando uma meia vida in vitrodo composto em um sistema como este fornece um indicadorútil de estabilidade metabólica.

Materiais e ReagentesTodos os reagentes são de grau ANALAR.

1. Tampão fosfato 200 mM (Sigma) - 100 mL detampão fosfato 1 M pH 7,4 dissolvidos com 400 mL de águaMilliQ. Se necessário, o pH deve ser ajustado com ácidoortofosfóri co concentrado a pH 7,4, feito mensalmente earmazenado refrigerado (2-8°C).

2. MgC12.6H20 (BDH) 0,1 M - 2,032 g dissolvidos em100 mL de água MilliQ, e armazenados refrigerados (2-8 °C).

3. NADP 0,02M (Sigma) - 15,3 mg dissolvidos em1.000 pL de água MilliQ - e então armazenados refrigerados(2-8 °C) para uso adicional.

4. Ácido isocitrico D-L 0,1 M (Sigma) - 129 mgdissolvidos em 5 mL de água MilliQ - e então armazenadorefrigerado (2- 8 °C) para uso adicional.

5. Deidrogenase isocitrica, Tipo IV (Sigma)armazenado refrigerado (2-8 °C).

6. Solução estoque de substrato (aproximadamente 1Mg/mL) em solventes orgânicos misciveis tais como metanol,etanol ou água, armazenado refrigerado (2-8 °C).

7. p-Nitroanisol 50 mM (PNA) (Aldrich) - 7,65 mgdissolvidos em 1 mL de metanol, e armazenado refrigerado (2-8 °C) até estar pronto para uso.

8. p-Nitrofenol 50 μΜ (PNP) (Sigma) - 0,69 mgdissolvido em 100 mL de água e armazenado refrigerado (2-8 °C).

9. Ácido tricloroacético (TCA) a 20 % (BDH) - 20 gdissolvidos em 100 mL de água MilliQ, feito em cristal âmbare armazenados à temperatura ambiente.

10. Hidróxido de sódio 10 M (BDH) - 40 gdissolvidos em 100 mL de água MilliQ (deve-se tomar cuidadodurante o preparo desta solução já que esta reação éexotérmica), constituído em cristal "a prova de quebra" earmazenado à temperatura ambiente.

11. Microssomos hepáticos ou supermix armazenadosà -80 0C devem ser descongelados imediatamente antes do uso,continuando no gelo e dispensados.

12. Água MilliQ.

13. Banho de água com agitação controladatermostaticamente ajustado para dar uma temperatura, naincubação de aproximadamente 37 °C.

14 . Reagente para término de incubação(tipicamente solvente orgânico, ácido ou base).

Metodologia para determinação de taxa in vitrousando microssomos hepáticos & Supermix

O método apresentado a seguir é para um volumetotal de incubação de 1,5 mL.

-1. A mistura a seguir é preparada em um tuboteste:

<table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>

*Este volume é calculado para cada novo lote dedeidrogenase isocitrica

por exemploConcentração de proteína = 18 mg/mLAtividade de enzima = 3,3 unidades/mgAtividade específica portanto = 3,3 χ 18unidades/mL = 59 unidades/mL

Para uma incubação de 1,5 mL, 1,5 unidades deatividade de enzima são necessárias = 1,5 χ 1.000 = 25, 4 μΙ,.59

2. Microssomos descongelados à temperaturaambiente e adição de microssomos suficientes para dar umaconcentração final de 0 citocromo,5 mmol P450/mL deincubação, por exemplo, para uma incubação de 1,5 mL, ovolume de microssomos a ser adicionado é:

Concentração de P450 necessária na incubação χvolume incubação/concentração de citocromo P450 napreparação microssomal.

3. Adição suficiente de água MilliQ para dar umvolume total de incubação de 1, 425 mL.

4. Remover 237,5 yL de mistura de incubação ecolocar no tubo teste para controle PNA positivo. Adicionar2,5 μL de solução PNA, turbilhonada, e colocar no tubo emuma prateleira no banho de água com agitação controladatermostaticamente5. Remover 100 μι para controle do substrato edispensar no tubo teste. Colocar o tubo teste em umaprateleira no banho de água com agitação controladatermostaticamente.

6. Adicionar substrato para incubação. O substratodeve estar e uma concentração inicial de 1 μΜ. O volume desubstrato necessário no restante 1.162,5 mL incubação écalculado como a seguir:

RMM χ volume de incubação χ concentração inicialna incubação/1.000 χ concentração de solução estoque desubstrato

N.B. O volume de solvente orgânico adicionado nãodeve exceder 0,1 % do volume total de incubação.

7. Remover 100 μΐ de mistura de incubação no tuboteste para controle não co-fator. Turbilhonar e colocar emuma prateleira no banho de água com agitação controladatermostaticamente.

8. Pré-incubar o tubo que contém a mistura deincubação, também o controle positivo e os tubos não co-fatores no banho de água com agitação controladatermostaticamente ajustar a 37 0C por aproximadamente 5minutos .

9. Adicionar NADP à reação iniciada (75 μΐϋ de cada1.162,5 mL de mistura de incubação, 12,5 μι ao tubo decontrole positivo e 5 μΐι ao tubo substrato) e pegar o pontoa primeira vez imediatamente. O controle positivo PNA,

controle não co-fator e tubos desubstratos são incubados para o tempode incubação total.

10. Remover alíquotas de 100 μί em 9 pontos deamostragem diferentes de 0 a 60 minutos (usualmente 0, 3, 5,10, 15, 20, 30, 45 e 60 minutos) e terminar a reação. Tempode incubação mais longo pode ser usado, mas após 120 minutosos microssomos deterioram. A reação pode ser finalizada poradição de solvente orgânico, ácido ou base. No fim doprocesso de incubação os controles não co-fatores esubstrato em uma maneira similar, por exemplo, terminam como mesmo reagente.

11. Procedimento de controle positivo de PNA:Após a amostra final ser alcançada, remover ocontrole positivo e adicionar 1 mL de TCA a 20 % a estetubo. Também prepar um tubo contendo 250 pL de um padrão dePNP a 50 μΜ, e adicionar 1 mL de TCA a 20 %. Turbilhonarambos os tubos e deixar por aproximadamente 5 minutos parapermitir precipitar a proteína

Centrifugar ambos os tubos por aproximadamente 5minutos em um instrumento ajustado a 3.500 rpm. Remover 1 mLde sobrenadante e colocar nos tubos teste limpos, descartaro resto.

Adicionar NaOH 10 M 1 ML ao sobrenadante,turbilhonar, e deixar descansar por aproximadamente 5minutos. Espectofotômetro branco com água destilada a 400 nmmede então a absorbância do padrão de PNP contra águadestilada. A atividade microssomal 4-nitroanisol 0-demetilase é calculada a seguir:

Cálculo de resultadosAmostra de absorbância χ nmols em padrão de PNP(por exemplo, 12,5 nmols)/ Absorbância do padrão de PNP χ 60χ 0,125 = nmols/min/nmol P450

O valor de atividade da incubação DEVE ser igualou maior que 85 % do valor médio do lote usado para aincubação ser válida. Se este critério não for encontrado,então a incubação deve ser repetida.

11. Analisar amostras (incluindo controle não co-fator e substrato) por um ensaio especifico para o substratopara determinar o desaparecimento cinéticos.

Análise De Dados

Dados obtidos usando o procedimento descritoanteriormente podem ser quantificados em termos de folgaintrínseca dos substratos in vitro (Clint). Considerando quea concentração de substrato é abaixo de Km, o metabolismodeve ser de primeira ordem dando um gráfico log-linear dedesaparecimento de substrato com o tempo. A meia vida dosubstrato in vitro pode ser determinada colocando-se emgráfico o logaritmo natural (In) de uma medida deconcentração de substrato relativo (por exemplo, razão demedicamento padrão interno) contra o tempo e traçando alinha de melhor ajuste destes dados. 0 gradiente desta linhaé a constante da taxa de primeira ordem (k) para odesaparecimento do substrato e é determinado por análise deregressão. Esta constante da taxa pode ser convertida à meiavida de acordo com a equação a seguir:-

COPIAR FÓRMULA PG 33Meia-vida in vitro (ti/2) = Ln2 k

Alternativamente a constante da taxa pode serconvertida a uma folga intrínseca (Clint) de acordo com aequação a seguir:

<formula>formula see original document page 65</formula>

Preferivelmente os compostos da presente invençãoapresentam uma folga, determinada pelo ensaio anterior,expressada como um valor menor que cerca de 200 pLmin/mg,mais preferivelmente menor que 100 μL/min/mg, ainda maispreferivelmente menor que cerca de 50 μL/min/mg; e ainda maispreferivelmente menor que cerca de 20 μL/min/mg. Usando esteensaio, os compostos de acordo com a presente invenção queforam testados apresentam uma folga menor que 200 μL/min/mg.

Métodos de Administração

Os compostos da invenção destinados ao usofarmacêutico podem ser administrados como produtoscristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo,como plugues sólidos, pós, ou filmes por métodos tais comoprecipitação, cristalização, liofilização, secagem porpulverizador, ou secagem evaporativa. Secagem por microondasou radiofreqüência podem ser usados com este propósito.

Eles podem ser administrados sozinhos ou emcombinação com um ou mais outros compostos da invenção ou emcombinação com um ou mais outros medicamentos (ou qualquercombinação destes). Geralmente, eles serão administradoscomo uma formulação em associação com um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" é aquiusados para descrever qualquer ingrediente a não ser o(s)composto(s) da invenção. A escolha do excipiente dependeráem grande parte de fatores, tais como o modo particular daadministração, o efeito do excipiente na solubilidade eestabilidade, e da natureza da forma de dosagem.

Composições farmacêuticas adequadas para adistribuição de compostos da presente invenção e métodospara sua preparação serão prontamente aparentes aos versadosna técnica. Tais composições e métodos para sua preparaçãopodem ser encontrados, por exemplo, em Remington'sPharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack PublishingCompany, 1995).

Consequentemente a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que compreende um composto dafórmula (I) e um diluente ou veiculo farmaceuticamenteaceitáveis.

Qualquer via de administração adequada pode serempregada para prover um mamífero, especialmente um humanocom um dosagem efetiva de um composto da presente invenção.Por exemplo, administração oral (incluindo administraçãobucal e sublingual), retal, tópica, parental, ocular,pulmonária, nasal, e similares pode ser empregadas. Formasde dosagem incluem comprimidos, trociscos, dispersões,suspensões, soluções, cápsulas, cremes, ungüentos,aerossóis, e similares. Preferivelmente compostos da fórmula(1) são administrados oralmente ou intranasalmente.

A dosagem efetiva de ingrediente ativo empregadapode variar dependendo do composto particular empregado, omodo de administração, características do mamífero a sertratado (por exemplo, peso corporal), a condição sendotratada e a gravidade da condição sendo tratada. Tal dosagempode ser certificada prontamente por um versado natecnologia.

Para o tratamento de disfunção sexual, compostosda presente invenção são dados em uma faixa de dose de cercade 0,001 miligrama (mg) a cerca de 1.000 mg, preferivelmentede cerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg, mais preferivelmentede cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg, ainda maispref erivelmente de cerca de 0,001 mg a cerca de 50 mg eespecialmente de cerca de 0, 002 mg a cerca de 25 mg porquilograma de peso corporal, preferivelmente como uma doseúnica oralmente ou como uma aspersão nasal. Por exemplo,administração oral pode requerer uma dose diária total decerca de 0,1 mg até cerca de 1.000 mg, ao passo que uma doseintravenosa pode apenas exigir de cerca de 0,001 mg atécerca de 100 mg. A dose diária total pode ser administradaem doses únicas ou subdivididas, e pode, a critério domédico, ficar fora da faixa típica dada aqui.

Durante o tratamento de obesidade, em conjunto comdiabetes e/ou hiperglicemia, ou sozinho, geralmenteresultados satisfatório são obtidos quando os compostos dapresente invenção são administrados em uma dosagem diária decerca de 0,0001 mg a cerca de 1.000 mg, preferivelmentecerca de 0,001 mg a cerca de 500 mg, mais pref erivelmentecerca de 0,005 mg a cerca de 100 mg e especialmente cerca de0, 005 mg a cerca de 50 mg por quilograma de peso corporalanimal, preferivelmente dado em uma dose única ou em duasdoses divididas até seis vezes ao dia, ou em forma deliberação sustentada. No caso de um 70 kg humano adulto, adose diária total será geralmente de cerca de 0,7 mg atécerca de 3.500 mg. Este regime de dosagem pode ser ajustadopara fornecer a resposta terapêutica ideal.

Durante o tratamento de diabetes melitos e/ouhiperglicemia, bem como outras doenças ou distúrbios para asquais compostos da fórmula I são usados, geralmenteresultados satisfatório são obtidos quando os compostos dapresente invenção são administrados em uma dosagem diária decerca de 0,001 mg até cerca de 100 mg por quilograma de pesocorporal animal, preferivelmente dado em uma dose única ouem duas doses divididas até seis vezes ao dia, ou em formade liberação sustentada. No caso de um humano adulto de 70kg, a dose diária total será geralmente de cerca de 0,07 mgaté cerca de 350 mg. Este regime de dosagem pode serajustado para fornecer a resposta terapêutica ideal.

Estas dosagens são baseadas em um sujeito humanomédio que tem um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médicoserá prontamente capaz de determinar doses para sujeitoscujo peso sai desta faixa, tais como as crianças, os idosose os obesos.

Os compostos da invenção podem ser administradosoralmente. Administração oral pode envolver entumescimento,de forma que o composto entre no trato gastrintestinal, e/ouadministração bucal, lingual ou sublingual pelo qual ocomposto entra na corrente sangüínea diretamente pela boca.Formulações adequadas para administração oralincluem sistemas sólidos, semi-sólidos e líquidos tais comocomprimidos; cápsulas macias ou duras contendo líquidosmulti- ou nano-particulados, ou pós; pastilhas em forma depastilha em forma de losango (incluindo cheios de líquido);gomas de mascar; géis; formas de dosagem de dispersão dejejum; filmes; óvulos; aspersões; e emplastosbucal/mucoadesivos.

Formulações líquidas incluem suspensões, soluções,xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadascomo cargas em cápsulas macias ou duras (feitas, porexemplo, de gelatina ou hid'roxipropilmetilcelulose) etipicamente compreendem um carreador, por exemplo, água,etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelulose,ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsif icantese/ou agentes de suspensão. Formulações líquidas podem tambémser preparadas pela reconstituição de um sólido, porexemplo, de um sachê. Podem também ser preparadas pelareconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.

Os compostos da invenção podem também ser usadosem formas de dosagem de rápida dissolução, rápidadesintegração tais como aquelas descritas em Expert Opinionin Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang and Chen (2001).

Para formas de dosagem de comprimido, dependendoda dose, o medicamento pode constituir de 1 % em peso a 80 %em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5 % em pesoa 60 % em peso da forma de dosagem. Além do medicamento,comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos dedesintegrantes incluem glicolato de amido de sódio,carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose decálcio, croscarmelose sódica, crospovidona,polivinilpirrolidona, metil celulose, celulosemicrocristalina, hidroxipropil celulose substituído comalquila inferior, amido, amido pregelatinizado e alginatosódico. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1 % empeso a 25 % em peso, preferivelmente de 5 % em peso a 20 %em peso da forma de dosagem.

Ligantes são geralmente usados para conferirqualidades coesivas de uma formulação de comprimido.Ligantes adequados incluem celulose microcristalina,gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais esintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado,hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose.Comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose(monoidrato, monoidrato seco por aspersão, anidro esimilares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol,microcristalina celulose, amido e diidrato de fosfato decálcio dibásico.

Comprimidos podem também opcionalmente compreenderagentes de superfície ativa, tais como lauril sulfato desódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido desilício e talco. Quando presente, agentes de superfícieativa podem compreender de 0,2 % em peso a 5 % em peso docomprimido, e deslizantes podem compreender de 0,2 % em pesoa 1 % em peso do comprimido.Comprimidos geralmente também contêm lubrificantestais como estearato de magnésio, estearato de cálcio,estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturasde estearato de magnésio com lauril sulfato de sódio.

Lubrificantes geralmente compreendem de 0,25 % em peso a 10% em peso, preferivelmente de 0,5 % em peso a 3 % em peso docomprimido.

Outros possíveis ingredientes incluemantioxidantes, colorantes, agentes flavorizantes,conservantes e agentes de mascaramento do sabor. Comprimidosexemplares contêm até cerca de 80 % de medicamento, de cercade 10 % em peso a cerca de 90 % em peso de ligante, de cercade 0 % em peso a cerca de 85 % em peso de diluente, de cercade 2 % em peso a cerca de 10 % em peso de desintegrante, ede cerca de 0,25 % em peso a cerca de 10 % em peso delubrificante.

Misturas de comprimido podem ser compactadasdiretamente ou por rolo para formar comprimidos. Misturas decomprimido ou porções de misturas podem alternativamente sergranuladas úmidas, secas, ou fundidas, congeladas fundidas,ou extrudadas antes da formação de comprimidos. A formulaçãofinal pode compreender uma ou mais camadas e pode serrevestida ou não revestida; ela pode ainda ser encapsulada.

A formulação de comprimidos é discutida emPharmaceutical Dosaqe Forms: Tablets, Vol. 1, by H.Lieberman and L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980).

Filmes orais consumíveis para uso humano ouveterinário são tipicamente formas de dosagem de filme finosolúvel em água ou intumescível em água flexíveis que podemser rapidamente dissolvidas ou mucoadesivas e tipicamentecompreendem um composto da fórmula I, um polímero deformação de filme, um ligante, um solvente, um umectante, umplastificante, um estabilizante ou emulsificante, um agentede modificação de viscosidade e um solvente. Algunscomponentes da formulação podem desempenhar mais que umafunção.

O composto da fórmula I pode ser solúvel ouinsolúvel em água. Um composto solúvel em água compreendetipicamente de 1 % em peso a 80 % em peso, mais tipicamentede 20 % em peso a 50 % em peso, dos solutos. Compostos maissolúveis podem compreender uma proporção maior dacomposição, tipicamente até 88 % em peso dos solutos.

Alternativamente, o composto da fórmula I pode ser na formade contas multiparticuladas.

O polímero de formação de filme pode serselecionado de polissacarídeos naturais, proteínas, ouhidrocolóides sintéticos está é tipicamente presente nafaixa de 0,01 a 99 % em peso, mais tipicamente na faixa de30 a 80 % em peso.

Outros ingredientes possíveis incluemantioxidantes, colorantes, flavorizantes e intensificadoresde aroma, conservantes, agentes de estimulação salivar,agentes de resfriamento, co-solventes (incluindo óleos),emolientes, agentes de diluição, agentes antiespuma, agentestensoativos e agentes de mascaramento do sabor.

Filmes de acordo com a invenção são tipicamentepreparados por secagem evaporativa de filmes aquosos finosrevestidos em um suporte de base destacável ou papel. Istopode ser feito em um túnel ou forno de secagem, tipicamenteum secador revestidor combinado, ou por liofilização ouaplicação de vácuo.

Formulações sólidas para administração oral podemser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada.Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada eprogramada.

Formulações de liberação modificada adequadas comos propósitos da invenção são descritas na Patente US6.106.864. Detalhes de outras tecnologias e liberaçãoadequada tais como dispersões de alta energia e partículasosmóticas e revestidas são observados em PharmaceuticalTechnology On-line, 25(2), 1-14 por Verma et al (2001). 0uso de goma de mascar para alcançar liberação controlada édescrito no WO 00/35298.

Os compostos da invenção podem também seradministrados diretamente na corrente sangüínea, no músculo,ou em um órgão interno. Meios adequados para administraçãoparenteral incluem intravenosa, intraarterial,intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intraretral,intrasternal, intracraniano, intramuscular, intrassinovial esubcutânea. Dispositivos adequados para administraçãoparenteral incluem agulha (incluindo microagulha) injetores,injetores sem agulha e técnicas de infusão.

Formulações parenterais são tipicamente soluçõesaquosas que podem conter excipientes tais como sais,carboidratos e agentes de tamponamento (preferivelmente a umpH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, elas podem serformuladas mais adequadamente como uma solução não aquosaestéril ou como um forma seca para ser usadas junto com umcarreador adequado tal como água sem pirogênio estéril.

A preparação de formulações parenterais emcondições estéreis, por exemplo, por Iiofilização, podeprontamente ser realizada usando técnicas farmacêuticaspadrões bem conhecida pelos versados da tecnologia.

A solubilidade de compostos da fórmula (I) usadosna preparação de soluções parenterais pode ser aumentadapelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tal como aincorporação de agentes melhoradores de solubilidade.Formulações para administração parenteral podem serformuladas para ter liberação imediata e/ou modificada.Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada eprogramada. Assim, compostos da invenção pode ser formuladoscomo uma suspensão ou como um sólido, semi-sólido, ouliquido tixotrópico para administração como um depósitoimplantado fornecendo liberação modificada do compostoativo. Exemplos de tais formulações incluem stentsrevestidos de medicamento e semi-sólidos e suspensõescompreendendo microesferas de ácido poli(dl-lático-coglicólico) (PGLA) carregadas de medicamento.

Os compostos da invenção podem também seradministrados topicamente, (intra)dermicamente, outransdermicamente na pele ou mucosa. Formulações típicaspara este propósito incluem géis, hidrogéis, loções,soluções, cremes, ungüentos, sujeira em pó, curativos,espumas, filmes, adesivos de pele, pastilhas, implantes,esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomostambém podem ser usados. Carreadores típicos incluem álcool,água, óleo mineral, petróleo líquido, petróleo branco,glicerina, polietileno glicol e propileno glicol.Melhoradores de penetração pode ser incorporado - ver, porexemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan(October 1999).

Outros meios de administração tópica incluemdistribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese,sonoforese e injeção de microagulha ou sem agulha (porexemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).

Formulações para administração tópica podem serformuladas para ter liberação imediata e/ou modificada.Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada eprogramada.

Os compostos da invenção podem também seradministrados intranasalmente ou por inalação, tipicamentena forma de um pó seco (tanto sozinho, como uma mistura, porexemplo, em uma mistura seca com lactose, quanto como umapartícula do componente misturado, por exemplo, misturadocom fosfolipídios, tal como fosfatidileolina) de um inaladorde pó seco ou como um aspersão em aerossol de um recipientepressurizado, bomba, aspersão, atomizador (preferivelmenteum atomizador usando eletroidrodinâmica para produzir umanévoa fina) , ou nebulizador, com ou sem o uso de um gáspropulsor adequado, tais como 1,1,1,2-tetrafluoretano ou1, 1,1,2,3,3,3-heptafluorpropano, ou como gotas nasais. Parauso intranasal, o pó pode compreender um agente biadesivo,por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.

O recipiente pressurizado, bomba, aspersão,atomizador, ou nebulizador contêm uma solução ou suspensãodo (s) ' composto (s) da invenção que compreende, por exemplo,etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequadopara dispersar, solubilizar, ou estender a liberação doativo, um gás propulsor(s) como solvente e um agentetensoativo opcional, tais como trioleato de sorbitano, ácidooléico, ou um ácido oligolático.

Antes do uso em um pó seco ou formulação desuspensão, o produto medicamento é micronizado a um tamanhoadequado para distribuição por inalação (tipicamente menosque 5 microns). Isto pode ser obtido por qualquer método deredução apropriado, tais como moagem com jato espiral,moagem com jato de leito fluido, processamento de fluidosupercritico para formar nanoparticulas, homogeneização dealta pressão, ou secagem por pulverizador. Cápsulas (feitas,por exemplo, de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose,bolha e cartuchos para uso em um inalador ou insufladorpodem ser formuladas para conter Uma mistura de pó docomposto da invenção, uma base de pó adequada tais comolactose ou amido e um modificador de desempenho tais como /-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose podeser anidro ou na forma do monoidrato, preferivelmente oúltimo. Outros excipientes adequados incluem dextrano,glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose etrealose.

Uma formulação de solução adequada para uso em umatomizador usando eletroidrodinâmica para produzir um névoafina pode conter de 1 pg a 20 mg do composto da invenção poratuação e o volume de atuação pode variar de 1 pL a 100 μΐι.Uma formulação típica pode compreender um composto dafórmula (I), propileno glicol, água estéril, etanol ecloreto de sódio. Solventes alternativos que podem serusados em vez de propileno glicol incluem glicerol epolietileno glicol.

Aromas adequados, tais como mentol e levomentol,ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica,podem ser adicionados a estas formulações da invençãodestinadas a administração por inalação/intranasal.

Formulações para administração inalação/intranasalpodem ser formuladas para ter liberação imediata e/oumodificada usando, por exemplo, PGLA. Formulações deliberação modificada incluem liberação atrasada, sustentada,pulsada, controlada, alvejada e programada.

No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, aunidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula quedistribui uma quantidade medida. Unidades de acordo com ainvenção são tipicamente arranjadas para administrar um dosemedida ou "sopro" contendo de 0,001 mg a 10 mg do compostoda fórmula (I). As diversas doses diárias serão tipicamentena faixa de 0,001 mg a 40 mg que podem ser administradas emuma dose única ou, mais usualmente, como doses divididas portodo o dia.

Os compostos da invenção podem ser administradosretalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de umsupositório, pessário, ou enema. Manteiga de cacau é umabase de supositório tradicional, mas várias alternativaspodem ser usadas da maneira apropriada.

Formulações para administração retal/vaginal podemser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada.Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada eprogramada.

Os compostos da invenção podem também seradministrados diretamente no olho ou no nariz, tipicamentena forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada emisotônico, pH-ajustado, sal estéril. Outras formulaçõesadequadas para administração ocular e aural incluemungüentos, géis, biodegradáveis (por exemplo, esponjas géisabsorventes, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo,silicone) implantes, pastilhas, lentes e particulado ousistemas vesiculares, tais como niossomos ou lipossomos. Umpolímero tais como ácido poliacrílico reticulado, álcoolpolivinílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, porexemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, oumetil celulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, porexemplo, goma de gelatina, pode ser incorporado junto com umconservante, tal como cloreto de benzalcônio. Taisformulações podem também ser distribuídas por iontoforese.

Formulações para administração ocular/aural podemser formuladas para ter liberação imediata e/ou modificada.Formulações de liberação modificada incluem liberaçãoatrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada, ouprogramada.

Os compostos da invenção podem ser combinados comentidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrinae derivados adequados destes ou polímeros contendopolietileno glicol, a fim de melhorar sua solubilidade, taxade dissolução, mascaramento de sabor, biodisponibilidadee/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos deadministração supramencionados.

Complexos medicamento-ciclodextrina, por exemplo,devem ser geralmente usados para a maioria das formas dedosagem e vias de administração. Tanto complexos de inclusãoquanto de não inclusão podem ser usados. Como umaalternativa para direcionar complexação com o medicamento, aciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, porexemplo, como um carreador, diluente, ou solubilizador. Maiscomumente usados com estes propósitos são alfa-, beta- egamaciclodextrinas, exemplos dos quais podem ser encontradosem Pedidos de Patente International WO 91/11172, WO 94/02518e WO 98/55148.

Uma vez que pode-se desejar administrar umacombinação de compostos ativos, por exemplo, com o propósitode tratar uma doença ou condição particular, está no escopoda presente invenção que duas ou mais composiçõesfarmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo um compostode acordo com a invenção, podem convenientemente sercombinadas na forma de um estojo adequado paracoadministração das composições.

Assim o estojo da invenção compreende duas ou maiscomposições farmacêuticas separadas, pelo menos uma dasquais contém um composto da fórmula (I) de acordo com ainvenção, e meios para reter separadamente as ditascomposições, tais como um recipiente, garrafa divida, ouembalagem de película divida. Um exemplo de um estojo comoesse é a embalagem tipo ampola familiar usada para aembalagem de comprimidos, cápsulas e similares.

o estojo da invenção é particularmente adequadopara administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo,oral e parenteral, para administrar as composições separadasem diferentes intervalos de dosagem, ou para titular ascomposições separadas umas contra as outras. Para auxiliarna conformidade, o estojo tipicamente compreende direçõespara administração e pode ser fornecido com um assimdenominado ajuda de memória.

Outros aspectos da invenção são enumerados nasreivindicações.

Dados biológicos

<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table>

Os efeitos do composto de Exemplo 2 em 3 mg/kg emg/kg em ingestão de alimento cumulativa durante 24horas, e mudança de peso corporal por 24 horas, comparadosao carreador, são expressos nas Figuras 1 e 2.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplosnão limitantes, nos quais as seguintes abreviaçãoes edefinições são usadas:

APCI - espectro de massa de ionização química depressão atmosférica

[a] _ rotação específica a 589 nm.Br - amplo

Celite® - agente de filtroδ - deslocamento químicod - dupletedd - duplete duplo

El - ionização por eletroaspersãoEx - exemplo

LRMS - espectro de massa de baixa resoluçãoM - multiplete

m/z - pico de espectro de massaNMR - ressonância magnética nuclearPrec - precursorPrep - preparação

Psi - libra por polegada quadradaQ - quartetoS - simpleteT - triplete

Tlc - cromatografia de camada delgadaPor questão de simplificação, embora em muitoscasos compostos foram inicialmente isolados na sua forma sembase, estes foram geralmente convertidos em seus sais decloridrato correspondentes com propósitos de identificaçãoanalítica. Para evitar dúvidas, tanto as formas de sal sembase quanto HCl são consideras aqui fornecidas.

Para evitar dúvidas, compostos aqui nomeadosusados foram nomeados usando ACD Labs Name Software v7.11TM.

EXEMPLOSExemplo 1

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]nicotinonitrila

<formula>formula see original document page 84</formula>

CN2-cloro-5-cianopiridina (96 mg, 0,69 mmol) foiadicionado a uma solução de pirrolidina da preparação de 10(200 mg, 0,46 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,32 mL, 1,8mmol) em acetonitrila (10 mL) e a mistura foi aquecida a 70°C sob nitrogênio por toda a noite. O solvente foi removidoin vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia decoluna (silica) eluindo com diclorometano, aumentando apolaridade para 5 % de metanol em diclorometano, para dar ocomposto título (191 mg, 77 %) na forma de um sólido branco.1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,4-06(6H, 4 χ d) , 0, 78-0, 82,1, 60-1,68 e 1, 97-2, 05(2H, 3 χ m) , 2, 73-2, 80 (1H, m) , 3,00-3,2 0(1H, m), 3, 68-4,37 (8H, m) , 6,62(1H, m), 7,01-7,08 e7,37-7, 48(5H, 2 χ m) , 7,74(1H, m) , 7,80 e 7,95(1H, 2 χ dd),8,40 (1H, m) , 8,57 e 8,60(1H, 2x d); LRMS(El+) 534 [MH+];[a] d25 = 47, 0 (c = 0,215, MeOH).

Exemplo 2

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-i]lcarbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila

3-cloro-6-cianopiridazina (preparado de acordo comUS 3.637.691) (20 mg, 0,14 mmol) foi adicionado a umasolução de pirrolidina da preparação de 10 (40 mg, 0,09mmol) e N-etildiisopropilamina (0,06 mL, 0,37 mmol) emacetonitrila (10 mL) e a mistura foi aquecida a 70 0C sobnitrogênio por toda a noite. 0 solvente foi removido invácuo e o residuo foi purificado por cromatografia de coluna(silica) eluindo com diclorometano, aumentando a polaridadepara 5 % de metanol em diclorometano, para dar o compostotitulo (41 mg, 83 %). na forma de um sólido branco. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 0,4-06(6H, 4 χ d), 0,78-0,85, 1,60-1,69 e1,97-2,10(2H, 3 χ m) , 2,72-2, 80 (1H, m) , 3, 00-3, 23(1H, m),3, 68-4, 38(8H, m) , 6, 99-7, 08 e 7, 38-7, 50(6H, 2 χ m) , 7,70(1H,d), 7,80 e 7, 94 (1H, 2 χ dd) , 8,58 e 8,61(1H, 2x d);LRMS(El+) 535 [MH+].

Exemplo 3

(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4S)-1- (6-cloropiridazin-3-il)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol<formula>formula see original document page 86</formula>

1,β-dicloropiridazina (173 mg, 1,2 mmol) foiadicionado a uma solução de pirrolidina da preparação de 10(100 mg, 0,23 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,16 mL, 0,93mmol) em acetonitrila (5 mL) e a mistura foi aquecida a 705°C sob nitrogênio por toda a noite. O solvente foi removidoin vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia decoluna (silica) eluindo com diclorometano, aumentando apolaridade para 5 % de metanol em diclorometano, para dar ocomposto titulo (52 mg, 42%) na forma de um sólido branco.

1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,4-0,6(6H, 4 χ d), 0, 78-0, 85,1, 60-1, 69 e 1,97-2,10(2H, 3 χ m) , 2, 73-2, 80 (1H, m) , 3,00-3,23(1H, m) , 3, 68-4, 38(8H, m) , 6, 99-7, 08 e 7, 38-7, 50(6H, 2 χm) , 7,70(IH, d), 7,80 e 7,94(1H, 2 χ dd), 8,58 e 8,61 (1H,2x d); LRMS(El+) 544 [MH+].

Exemplo 4

(3R,4R,5S)-1-([(3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-t-butóxido de sódio (31 mg, 0,32 mmol), 3-cloro-6-metoxipiridazina (34mg, 0,23 mmol),tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (8,5 mg, 0,009 mmol)e 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,11 - binaftaleno (11,5 mg,0,0185 mmol) foram adicionados a uma solução de pirrolidinada preparação de 10 (100 mg, 0,23 mmol) em tolueno (10 mL) ea mistura foi aquecida a 80 °C sob nitrogênio por toda anoite. 0 solvente foi removido in vácuo e o resíduo foitomado em acetato de etila (25 mL) , lavado com água, seco(MgS04) e evaporado. Purificação por cromatografia de coluna(sílica) eluindo com diclorometano, aumentando a polaridadepara 5 % de metanol em diclorometano, deu o composto título(48 mg, 40 %) na forma de uma espuma amarela. 1H NMR (CD3OD,400 MHz) δ 0,4-0,62(d+t+t, 6H), 0,86 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) ,1, 93-2, 08 (br, 1H) , 2,75(m, 1H) , 3,17(t, 1H) , 3,74(m, 3H) ,3,95 (s, 3H) , 3,9 6-4,21(m, 3H) , 4,32(d, 1H), 6,98-7,l(m, 5H),7,38-7, 48 (m, 2H) , 7, 79 + 7, 48(2 χ dd, 1H) , 8,56 (d, 1H) ;LRMS(El+) 540 [MH+].

Exemplo 5

(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-l-{ [ (3S,4S)-1-(6-cloropiridazin-3-il)-4-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3, 5-dimetilpiperidin-4-ol

<formula>formula see original document page 87</formula>A uma solução de (3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-1-{ [ (3S, 4S) -4-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperidin-4-ol (preparada pelos mesmos métodoscomo usado para o amina de preparação 10, começando a partirdo aldeido da preparação 17 e (3R,4s,5S)-4-(4-clorofenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol, preparado de acordo com pedido depatente internacional número WO 2005/077935) (120 mg, 0,28mmol) em sulfóxido de dimetila (2 mL) foram adicionados 3,6-dicloropiridazina (98 mg, 0,56 mmol), trietilamina (0,12 mL,0,84 mmol), e fluoreto de césio (13 mg, 0,084 mmol). Amistura foi agitada a 110 0C sob nitrogênio por 3 horas. Amistura da reação foi diluída com metanol (5 mL) e carregadaem uma coluna SCX, eluindo com metanol para remover materialnão básico e dimetilsulf óxido, seguido por NH3 2 M emmetanol para eluir o produto básico. O solvente foi removidoin vácuo para render o composto título (74 mg, 49 %) naforma de uma goma incolor. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,44-0,60(6H, 4 χ d), 0, 95-1,02, 1, 64-1,73 e 1,94-2, 09(2H, 3 χm) , 2, 69-2, 79 (1H, m) , 2, 99-3, 06 e 3,16-3,22(1H, 2 χ m) ,3,74-3, 79(3H, m) , 4,01-4,24(4H, m) , 4, 32-4, 36(1H,m), 7,02-7,07 (1H, m) , 7, 29-7, 70 (7H, m) , 8 , 4 5-8 , 4 9 (1H, m) ; LRMS(El+)544 [MH+] .

Exemplo 6

6-( (3S,4S)-3-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil) - 4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona<formula>formula see original document page 89</formula>

Uma solução de cloropiridazina do Exemplo 5 (70mg, 0,13 mmol) foi dissolvida em ácido acéticodesgaseifiçado e agitada a refluxo sob nitrogênio por toda anoite. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica) eluindo comdiclorometano/metanol/amônia aquosa 95/5/0,5. Isto rendeu ocomposto título na forma de um sólido branco claro (37 mg,55 %) . 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0, 43-0, 59 (6H, 4 χ d) , 0,94-1, 03, 1, 64-1, 73 e 1, 93-2, 03(2H, 3 χ m) , 2, 65-2, 78 (1H, m) ,2, 97-3, 03 e 3, 14-3,20(1H, 2 χ m) , 3, 62-3, 79(3H, m) , 3,86-4 , 17(4H, m), 4,31-4,35(1H, m) , 6,88-6,91(1H, m) , 7,30-7, 4 2(5H, m) , 7, 47-7, 57(1H, m) , 7 , 63-7, 68(1H,m) , 8,44-8, 48 (1H, m) ; LRMS(El+) 526 [MH+].

Exemplo 7

6-

[(3S,4S)-3-[[(3ε,4ε,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil-4-

(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-onaA uma solução de o piridazinona do Exemplo 6 (30mg, 0, 057 mmol) em dimetilformamida (2 mL) foi adicionadohexametidisilazido de sódio 1 M em tetraidrofurano (0,07 mL,0,07 mmol) e brometo de litio (6 mg, 0,07 mmol). A misturafoi agitada a temperatura ambiente sob nitrogênio por 30minutos em seguida iodeto de metila (0,004 mL, 0,07 mmol)foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio atemperatura ambiente por 2 horas. O solvente foi removido invácuo e o resíduo foi' purificado por cromatografia de coluna(sílica) eluindo com diclorometano/metanol/amônia aquosa95/5/0,5. Isto rendeu o composto título na forma de umsólido amarelo. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,44-0,59(6H, 4 χd), 0, 94-1, 03, 1, 64-1, 73 e 1, 95-2, 04(2H, 3 χ m) , 2,68-2,78(1H, m) , 2,95-3,01 e 3,14-3,21 (1H, 2 χ m), 3,62-3,81(6H, m),3, 87-4, 17(4H, m) , 4,31-4,35(1H, m) , 6, 87-6, 90(1H, m), 7,25-7,34(4H, m) , 7, 38-7, 42(1H, m) , 7, 48-7, 58(1H,m), 7,64-7 , 69 (1H, m) , 8 , 4 4-8 , 4 8 (1H, m) ; LRMS (El + ) 540[MH+].

Exemplo 8

(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4 -(5-cloropiridin-2-il)-1-(5-fluorpiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol

<formula>formula see original document page 90</formula>

A uma solução de (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol (preparada pelo mesmo método comousado para o amina da preparação 10, começando de(3R, 4s, 5S)-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol,preparado de acordo com pedido de patente internacionalnúmero WO 2005/077935) (50 mg, 0,12 mmol) em tolueno (5 mL),foram adicionados 3- bromo, 5-fluorpiridina (25 mg, 0,14mmol), tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio (4,4 mg, 0,0048mmol), BINAP (6 mg, 0,0096 mmol) e terc-butóxido de sódio(26 mg, 0,27 mmol). A mistura foi agitada a 80 0C sobnitrogênio por toda a noite. 0 solvente foi removido invácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna(silica) eluindo com diclorometano/metanol/amônia aquosa99/1/0,1, aumentando a polaridade para 95/5/0,5. Isto deu ocomposto título (11 mg, 18 %) na forma de uma goma amarela.1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0, 33-0, 53 (6H, 4 χ d), 0,81-0,93,1,81-1,92 e 2, 08-2, 28(2H, 3 χ m), 2, 69-2, 78 (1H, m), 2,99-3,20 (1H, m), 3,61-3,94 (5H, m) , 4,01-4,23(2H, m), 4,34-4,42(1H, m), 6,81-6,90(1H, m), 7, 26-7, 50(3H, m) , 7,70-7, 94(4H,m), 8,51-8,62 (2H, m); LRMS(El+) 510[MH+].

Exemplo 9

(3R,4R,5S)-1-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-piridazin-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol<formula>formula see original document page 92</formula>

A uma solução de (3R,4R,5S)-1-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol (preparada pelo mesmo métodousado para o amina da preparação 10, começando de(3R,4s,5S)-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-4-ol,preparado de acordo com pedido de patente internacionalnúmero WO 2005/077935) (50 mg, 0,12 mmol) em DMSO (2 mL)foram adicionados 3- cloropiridazina (28 mg, 0,24 mmol),fluoreto de césio (18 mg, 0,12 mmol) e trietilamina (0,05mL, 0,36 mmol) . A mistura foi agitada a 100°C sobnitrogênio por toda a noite. A mistura da reação foi diluídacom acetato de etila 10 mL e lavado com 3 χ 20 mL de água.

Os extratos aquosos combinados foram extraídos com acetatode etila 10 mL e os extratos orgânicos combinados foramlavados com salmoura 10 mL, seco (MgSO4) e o solvente foiremovido in vácuo. 0 resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (sílica) eluindo comdiclorometano/metanol/amônia aquosa 99/1/0,1, aumentando apolaridade para 95/5/0,5. Isto deu o composto título (16 mg,27 %) na forma de uma goma amarela. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz)δ 0,20-0,37(6H, 4 χ d), 0,91-1,13, 1,67-1,76 e 1,94-2,09(2H,3 χ m) , 2, 54-2, 62 (1H, m), 2, 87-2, 93 e 2,99-3, 05(1H, 2 χm) , 3, 61-3,74(3H, m) , 3, 86-4, 08(4H, m) , 4, 20-4, 26(1H, m) ,6, 83-6, 88 (1Η, m) , 7 , 11-7 , 44 ( 4Η, πι) , 7 , 63-7 , 7 8 (2Η, m) , 8,30-8 , 4 6 (3Η, m) ; LRMS (ΕΙ + ) 493 [ΜΗ+].

Exemplo 10

6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona

<formula>formula see original document page 93</formula>

A uma solução do ácido carboxilico da preparação(42 mg, 0,08 mmol) em diclorometano (3 mL) foramadicionados N-etildiisopropilamina (0,04 mL, 0,25 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (15 mg, 0,095 mmol) e 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e a mistura foiagitada sob nitrogênio por 30 minutos. O amina da preparação16 foi adicionado e a mistura foi agitada sob nitrogênio portoda a noite. A mistura da reação foi diluída comdiclorometano (20 mL) e lavado com NaHCO3 saturado (20 mL) esalmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4,filtrada e evaporada para dar um sólido oleoso amarelo. Istofoi purificado por cromatografia de coluna (silica), eluindocom diclorometano e aumentando a polaridade paradiclorometano/metanol 95/5 para render o composto título naforma de um sólido amarelo (31 mg, 67 %). 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 0,36-0,6(m, 6H), l,18(br, 1H), l,89(br, 1H), 2,16(br,1H) , 2,71(m, 1H) , 3,13(m, 1H) , 3,6-4,2(s, + m, 9H) , 4,33 (d,1H) , 6,89(d, 1H) , 7,2-7,5(M, 3H) , 7, 78-7, 92(m, 2H), 8,56(d,2H) ; LRMS (El+) 558 [MH+] .

Exemplos 11-46

Os exemplos 11-4 6 foram preparados de acordo comos métodos anteriormente descritos pelos exemplos 1-10,começando do piridina aldeído1 apropriado e o 3,5-dimetilpiperidin-4-ol 4 substituído apropriado.2

1. 2-metoxipiridina-5-carbaldeído estácomercialmente disponível. Outros aldeídos estão descritosns preparações 2, 17, 18 e 22.

2. (3R,4s,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol está descrito na preparação 16. Asíntese de outros piperidinóis necessários está descrito nopedido de patente internacional número WO 2005/077935.

<formula>formula see original document page 94</formula>

<table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><formula>formula see original document page 104</formula>

PREPARAÇÕES

Preparação 1

5-cloro-2-iodopiridina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Cloreto de acetila (11,05 mL, 0,155 mol) foiadicionado a uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (20,0 g,0,103 mol) em acetonitrila (120 mL) seguido por iodeto desódio (23,3 g, 0,155 mol) e a mistura foi aquecida a refluxocom um tubo de secagem ajustado por 3 horas. A reação foiresfriada em um banho gelado, baseificada cuidadosamente comcarbonato de potássio aquoso saturado em seguida extraídocom acetato de etila (2 χ 100 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com sulfito sódio aquoso saturado(200 mL), secas (MgSO4) e evaporadas. 0 resíduo foi emseguida submetido novamente a reação idêntica e condições dedesenvolvimento da reação a fim de assegurar reação completae isto deu o composto título (18,71 g, 75 %) na forma de umsólido marrom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,30 (1H, dd),7, 65 (1H, d), 8, 35 (1H, d); LRMS(APC1+) 240 [MH+].

Preparação 2

5-cloropiridina-2-carbaldeído

<formula>formula see original document page 98</formula>

O iodeto da preparação 2 (18,71 g, 78,1 mmol) foidissolvido em tetraidrofurano (100 mL) e resfriado a -15 0Csob nitrogênio. Uma solução de cloreto de isopropil magnésioem tetraidrof urano (2 M, 42,2 mL, 84,4 mmol) foi em seguidaadicionada gota a gota, assegurando que a temperaturaficasse abaixo de 0 °C. A mistura da reação foi resfriada a-15 °C, agitada por 1 hora e dimetilformamida (9,0 mL, 116mmol) foi adicionado gota a gota, mantendo a temperaturaabaixo de 0 °C. A mistura da reação foi aquecidanaturalmente até a temperatura ambiente e agitada por 1 horaantes de ser resfriada novamente até 0 °C e cuidadosamentefinalizada pela adição gota a gota de HCl 2 M (100 mL). Apósa adição ser completa, a mistura foi agitada a temperaturaambiente por 30 minutos antes do pH ser ajustado a 6-7 pelaadição de hidrogeno carbonato de sódio saturado aquoso. Acamada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraídacom diclorometano (2 χ 200 mL). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (200 mL) , secas (MgSO4) econcentradas em um evaporador rotativo, mantendo atemperatura abaixo de 30 °C, para dar 0 produto bruto (13,7g) na forma de um óleo marrom que foi usado sem purificaçãoadicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,35(1H, d), 7,95(1H,d), 8,73 (1H, s), 10,02 (1H, s); LRMS(APC1+) 240[MH+].

Preparação 3

Acrilato de terc-butil (2E)-3-(5-cloropiridin-2-n-butil litio (2,5 M em hexanos, 34 mL, 85 mmol)foi adicionado gota a gota a uma solução dedietilfosfonoacetato de terc-butila (19,1 mL, 81 mmol) eméter dietilico (80 mL) a -78 0C sob nitrogênio e a agitaçãocontinuou por 30 minutos. Uma solução de aldeido bruto dapreparação 2 (de 78,1 mmol do iodeto da preparação 1) eméter dietilico (20 mL) foi em seguida adicionado gota agota, mantendo a temperatura abaixo de -65 °C. Uma vez que aadição foi completa, a mistura foi aquecida naturalmente atéa temperatura ambiente por 2 horas antes de sercuidadosamente finalizada pela adição de cloreto de amônioaquoso saturado (200 mL) . A mistura foi extraída com éterdietilico (2 χ 150 mL) e os extratos orgânicos combinadosforam lavados com salmoura (200 mL), secos (MgSO4) eevaporados. 0 resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (sílica), eluindo com pentano aumentando a polaridadepara pentano/acetato de etila 8:2, para dar o compostotítulo (13,34 g, 74 % por 2 etapas) na forma de um óleo. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1,51(9H, s), 6,79(1H, d), 7,35(1H,d), 7, 52 (IH, d), 7,66(1H, dd) , 8,55(1H, d); LRMS(APC1 + )240 [MH+] .

Preparação 4

sal do ácido trifluoracético do ácido (2E)-3-(5-cloropiridin-2-il)acrílico

<formula>formula see original document page 100</formula>

Uma solução de ácido trif luoracético (10 mL) emdiclorometano (10 mL) foi adicionada gota a gota a umasolução resfriada no gelo do éster da preparação 3 (2,09 g,8,7 mmol) em diclorometano (10 mL) e a mistura resultantefoi agitada a temperatura ambiente por toda a noite. Osolvente foi removido in vácuo, tolueno (10 mL) foiadicionado e removido in vácuo e diclorometano (10 mL) foiadicionado e removido in vácuo para dar o composto titulo(2,44 g, 94 %) na forma de um sólido vermelho. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6,86(1H, d), 7,64(2H, m), 7,87(1H, dd),8, 59 (1H, d); LRMS(APC1 + ) 184 [MH+] .

Preparação 5

(4S)-4-benzil-3-[(2E)-3-(5-cloropiridin-2-il)prop-2-enoil]-1,3-oxazolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 101</formula>

Uma solução do ácido da preparação 4 (2,44 g, 8,2mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi resfriada a -78°C sobnitrogênio. Trietilamina (2,85 mL, 20 mmol) foi adicionadogota a gota seguido por cloreto de trimetilacetila (1,11 mL,9,0 mmol), controlando a taxa de adição de forma que atemperatura ficasse abaixo de -65 ° C · A Iui stura foi emseguida agitada a -78 °C por 2 horas. "BuLi (2,5 M emhexanos, 4,26 mL, 10,7 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução de ( 4S)-4-benzil-l,3-oxazolidin-2-ona (1,74 g, 9,8 mmol) em tetraidrofurano (15mL) sob nitrogênio a -78 °C, controlando a taxa de adição deforma que a temperatura ficasse abaixo de-65 °C. Após agitação a -78 °C por 20 minutos, a solução deânion de oxazolidinona foi adicionada por meio de cânula nasolução de anidrido misturada a -78 °C. A mistura da reaçãofoi agitada a -78 °C por 20 minutos em seguida aquecidanaturalmente de forma lenta até temperatura ambiente portoda a noite. A reação foi finalizada pela adição de soluçãode cloreto de amônio aquoso saturado (30 mL) e em seguidaconcentrada in vácuo para remover o tetraidrofurano. Osólido precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilicopara dar o composto titulo (1,52 g, 54 %) na forma de umsólido cor de camurça. 0 éter lavado foi evaporado até asecura, elameado em éter dietilico e filtrado para dar oproduto adicional (0,42 g, 15 %). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2,84(1H, t), 3,37 (1H, d), 4,22(2H, m) , 4,78(1H, m) , 7,2-7,4(5H, m) , 7,51(1H, d), 7,69(1H, d), 7,86(1H, d), 8,23(1H,d), 8, 62 (1H, s); LRMS(APC1 + ) 343 [MH+].

Preparação 6

(4S)-4-benzil-3-{ [ (3S,4S)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-!,3-oxazolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 102</formula>Ácido trif luoracético (90 μΐι, 1,2 mmol) foiadicionado a uma suspensão de oxazolidinona da preparação 5(1,93 g, 5,6 mmol) em diclorometano (20 mL) e N-benzil-N-(metoximetil)trimetilsililamina (2,3 mL, 9,0 mmol) foi emseguida adicionado gota a gota durante 10 minutos. Após aadição ser completa, a reação foi agitada naturalmente atemperatura ambiente por toda a noite. A mistura da reaçãofoi tratada com solução de saturado hidrogeno carbonato desódio aquosa (20 mL) e as camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraida com diclorometano (2 χ 20 mL) e ascamadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) eevaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna (silica), eluindo com acetato de etila/pentano 2:8,aumentando a polaridade para 2:3 para dar o (4S)-4-benzil-3-{[(3R,4R)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-

il]carbonil}-1,3-oxazolidin-2-ona indesejado (1,16 g, 44 %)como o primeiro componente eluindo e o (4S)-4-benzil-3-{[(3S,4S)-l-benzil-4 - (5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-1,3-oxazolidin-2-ona desejado (1,18 g, 45 %)como o segundo componente eluindo. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2,75 (2H, m) , 2,92(1H, m) , 3,20(3H, m) , 3,27(1H, br),3,68(2H, br), 4,14(2H, m), 4,23(1H, m), 4,50(1H, m),4,67(IH, m) , 7,10-7,40(11H, m), 7,58(1H, dd), 8,50(1H, d);LRMS (APCl+) 476 [MH+].

Preparação 7

3-carboxilato de metil (3S, 4S)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2il)pirrolidina<formula>formula see original document page 104</formula>

Metóxido de sódio (664 mg, 12 mmol) foi adicionadoa uma solução de oxazolidinona da preparação 6 (1,17 g, 2,5rtimol) e carbonato de metila (1,03 mL, 12 mmol) emdiclorometano (15 mL) e a reação foi agitada a temperaturaambiente por toda a noite. A mistura da reação foiconcentrada in vácuo e o resíduo foi particionado entreacetato de etila (50 mL) e água (30 mL). A camada aquosa foineutralizada pela adição de HCl 2 M (« 6 mL) e em seguidaconcentrada in vácuo. 0 resíduo foi triturado comacetonitrila (25 mL) e em seguida filtrado. Concentração dofiltrado deu ácido (3S,4S)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il) pirrolidina-3-carboxílico (123 mg, 16%) na forma de umsólido amarelo (ver preparação 8 para dadosespectroscópicos). A camada de acetato de etila foi seca(MgSO4) e evaporada. Purificação do resíduo porcromatografia de coluna (sílica), eluindo com acetato deetila/pentano 2:8, aumentando a polaridade para 2:3 deu ocomposto título (371 mg, 45 %) na forma de um óleo incolor.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 2,71(1H, t), 2,97(1H, t), 3,05(2H,m), 3,23(1H, m), 3,63(5H, m), 3,82(1H, q), 7,15-7,35(6H, m),7 , 55 (1H, d), 8, 4 6 (1H, s); LRMS (APCl+) 331 [MH+].

Preparação 8

bis cloridrato do ácido (3S,4S)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidina-3-carboxíIico<formula>formula see original document page 105</formula>

Uma solução de NaOH (135 mg, 3,3 mmol) em água (5mL) foi adicionada a uma solução de éster da preparação 7(371 mg, 1,1 mmol) em dioxano (10 mL) e a mistura foiagitada a temperatura ambiente por toda a noite. A misturada reação foi concentrada in vácuo,· tomada em água (10 mL) eneutralizada com HCl 2 M («= 1,7 mL) . A mistura foi emseguida concentrada in vácuo, triturada com acetonitrila (20mL) e filtrada. O filtrado foi acidifiçado com HCl etéreo 2M e concentrado in vácuo para dar o composto titulo (290 mg,68 %) na forma de um sólido. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 3,40-4,20 ( 6H, m) , 4,53(2H, m) , 7, 40-7, 60(6H, m) , 7,81(1H, d),8 , 60 (1H, br); LRMS (APCl+) 317 [MH+] .

Preparação 9

(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4S)-l-benzil-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol

<formula>formula see original document page 105</formula>1-hidroxibenzotriazol (230 mg, 1,7 mmol) ecloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida(354 mg, 1,8 mmol) foram adicionados a uma solução do ácidoda preparação 8 (522 mg, 1,5 mMol) em diclorometano (10 mL)e trietilamina (1,03 mL, 7,4 mmol) e a mistura foi agitada atemperatura ambiente por 30 minutos antes da adição decloridrato de (3R,4s,5S)-4-(4-fluorfenil)-3, 5-dimetilpiperidin-4-ol (preparado de acordo com US2005/176772) (384 mg, 1,5 mmol). A mistura foi agitada atemperatura ambiente por toda a noite, o solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi particionado entre acetatode etila (50 mL) e hidrogeno carbonato de sódio aquososaturado (50 mL) . A camada orgânica foi lavado com salmoura(50 mL), seca (MgSCU) e evaporada. O resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica), eluindo comdiclorometano, aumentando a polaridade para 5 % de metanolem diclorometano, para dar o composto título (546 mg, 71 %)na forma de um óleo. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 0,3-0,6 (6H, 4χ d), 1,23(1H, m) , 1, 75-1, 95(2H, m), 2,72(1H, t), 2,85(1H,m) , 2, 90-3, 20(3H, m) , 3, 45-4, 05(5H, m) , 4,32(1H, d),7,02(3H, m) , 7, 20-7, 50(7H, m) , 7,80(1H, dd) , 8,50(1H, d);LRMS (APCl+) 552 [MH+].

Preparação 10

(3R,4R,5S)-1-_{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4 - (4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol<formula>formula see original document page 107</formula>

Cloroformato de 1-cloroetila (0,3 mL, 2,8 mmol)foi adicionado a uma solução de amida da preparação 9 (370mg, 0,7 mmol) e N-etildiisopropilamina (0,27 mL, 1,6 mmol)em diclorometano (10 mL) e a mistura foi aquecida a refluxopor 3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi particionadoentre ácido cítrico aquoso 10 % (30 mL) e diclorometano (30mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), seca(MgSO4) e evaporada. O óleo escuro resultante foi tomado emmetanol (10 mL) e aquecido a refluxo por 3 horas. O solventefoi removido in vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia de coluna (sílica) eluindo com metanol emdiclorometano 5 %, aumentando a polaridade para 10 % demetanol em diclorometano, para dar o composto título (305mg, 100 %) na forma de um óleo. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ0,4-0,6(6H, 4 χ d), 1, 00-1, 06, 1,77-1, 82 e 1, 98-2, 05(2H,3 χm) , 2, 76-2, 82 (1H, m) , 3, 00-3, 20(2H, m) , 3,40-4,10(6H, m) ,4,36(1H, m) , 7, 00-7, 50 (5H, m), 7,85 e 7,95(1H, 2 χ dd), 8,61e 8, 63 (1H, 2 χ d) ; LRMS (APCl+) 432 [MH+].

Preparação 11

3-carboxilato de metil (3S,4S)-4- ( 5-cloropiridin-2-il)pirrolidina<formula>formula see original document page 108</formula>

Cloroformato de 1-cloroetila (2,33 mL, 21,4 mmol)foi adicionado a uma solução de éster da preparação 7 (1,77g, 5,35 mmol) e N-etildiisopropilamina (2,1 mL, 12 mmol) emdiclorometano (10 mL) e a mistura foi aquecida a refluxo por3 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi tomado emmetanol (10 mL) e aquecido a refluxo por 16 horas. Osolvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna (sílica) eluindo comdiclorometano, aumentando a polaridade para 10 % de metanolem diclorometano, para dar Uma mistura do produto desejado eN-etildiisopropilamina na forma de um óleo. O óleo foitomado em acetato de etila (30 mL) e o precipitadoresultante foi filtrado. O filtrado foi concentrado in vácuoe o resíduo foi tomado em acetonitrila (25 mL). Oprecipitado resultante foi filtrado para dar o compostotítulo (619 mg, 48 %) na forma de um sólido branco. 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 3,46(m, 1H) , 3,61-3,77(m, 7H) , 3,74(s,3H), 3, 98 (m, 1H) , 7,42(d, 1H) , 7,82(dd, 1H) , 8,57(d, 1H) ;LRMS (APCl+) 241 [MH+].

Preparação 12

3-carboxilato_de_metil_(3S, 4S) -1- ( 6-cloropiridazin-3-il)-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidina<formula>formula see original document page 109</formula>

A uma solução de pirrolidina da preparação 11 (350mg, 1,50 mmol) em dimetilsulfóxido (10 mL) foram adicionados3,6-dicloropiridazina (330 mg, 2,20 mmol), trietilamina(0,61 mL, 4,40 mmol), e fluoreto de césio (220 mg, 1,45mmol). A mistura foi agitada a 80 0C sob nitrogênio por todaa noite. A mistura da reação foi tomada em acetato de etila25 mL e lavada com 20 mL de água. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída novamente com ummais 25 mL de acetato de etila. Os extratos de acetato deetila combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados eevaporados para dar um sólido oleoso laranja desbotado quefoi purificado por cromatografia de coluna, eluindo comdiclorometano aumentando a polaridade para 95/5diclorometano/metanol. Isto rendeu o composto título naforma de um sólido amarelo. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ3,66 (s, 1H), 3,72(m, 1H) , 3,78(t, 1H) , 3,96-4,12(m, 4H) ,7, 04 (d, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,79(d, 1H) , 8,52(s, 1H) ; LRMS(El+) 353 [MH+].

Preparação 13

3-carboxilato de metil (3S,4S)-4 -(5-cloropiridin-

2-il)-1-(6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il)pirrolidina<formula>formula see original document page 110</formula>

Uma solução de cloropiridazina da preparação 12(803 mg, 2,27 mmol) foi dissolvida em ácido acéticodesoxigenado e aquecida a refluxo sob nitrogênio por 44horas. O solvente foi removido in vácuo e 15 mL de metanolforam adicionados. Gás HCl foi em seguida borbulhado atravésda mistura da reação até ela ser saturada e a mistura foiagitada em um tubo de secagem por toda a noite. O metanolfoi removido in vácuo e o resíduo foi particionado entre DCMe K2CO3 10 %. A camada orgânica foi separada, seca sobreMgSO4, filtrada e evaporada para render o composto título naforma de um sólido marrom desbotado (577 mg, 76 %). 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 3, 58-3, 76 e 3, 83-3, 97(6H 2 χ m), 3,65(3Hs), 6, 8 9(1H, d), 7, 31(1H, d), 7,39(1H, d), 7,79(1H, dd),8, 52 (1H, d); LRMS (El+) 335 [MH+].

Preparação 14

3-carboxilato de metil (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(l-metil-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il)pirrolidina

<formula>formula see original document page 110</formula>A uma solução de piridazinona da preparação 13(557 mg, 1,66 mmol) em dimetilformamida (10 mL) foramadicionados hexametidisilazido de sódio (1 M emtetraidrofurano, 2,00 mL, 2,00 mmol) e brometo de litio (173mg, 2,00 mmol). A reação foi agitada sob nitrogênio por 10minutos antes de iodometano (0,083 mL, 1,30 mmol) seradicionado. A reação foi agitada sob nitrogênio por 4 horase em seguida particionada entre acetato de etila (30 mL) eágua (30 mL) . A camada orgânica foi separada, seca sobreMgSO4, filtrada e evaporada para dar um óleo marrom que foipurificado usando cromatografia de coluna (silica), eluindocom diclorometano 100 %, aumentando a polaridade para 95/5diclorometano/metanol. Isto rendeu o composto titulo naforma de um óleo amarelo (500 mg, 90 %) . 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 3,-6 (m, 2H) , 3,64(s, 3H) , 6,87(d, 1H) , 7,26(d, 1H) ,-7, 37 (d, 1H) , 7, 7 9 (dd, 1H) , 8,51(s, 1H) ; LRMS (El+) 349 [MH+].

Preparação 15

Ácido (3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-(1-metil-6-oxo-l,6-diidropiridazin-3-il)pirrolidina-3-carboxíIico

<formula>formula see original document page 111</formula>

A uma solução do éster da preparação 14 (500 mg,1,43 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado hidróxido desódio (172 mg, 4,30 mmol) como uma solução em 5 mL de água.A reação foi agitada em um tubo de secagem por toda a noite.O solvente foi removido in vácuo, o resíduo foi tomado emágua, neutralizado com 4 equiv. de HCl 2 M e evaporado. 0resíduo foi agitado com 20 mL de acetonitrila e filtradopara dar um cor de camurça sólido (512 mg contendo 3 equiv.NaCl - 338 mg produto + 174 mg NaCl) . 1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 3, 6 (m, 2H) , 3,64(s, 3H) , 3,7(t, 1H) , 3,9(m, 3H) ,6,88(d, 1H), 7,27(d, 1H), 7,41(d, 1H), 7,79(dd, 1H), 8,52(s,1H) ; LRMS (El+) 335 [MH+] .

Preparação 16

(3R,4s,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol

<formula>formula see original document page 112</formula>

Etapa A: (3R,4s,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(4-metoxibenzil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol

Uma solução de 2-bromo-5-cloropiridina (6,0 g,31,2 mmol) em tolueno (90 mL) foi resfriada a -78 0C sobnitrogênio, n-butillítio (2,5 M em hexanos) (15 mL, 37,5mmol) foi adicionado gota a gota por 12 minutos e a misturafoi agitada a -78 0C por 1 hora. Uma solução de (3R,5S)-1-(4-metoxibenzil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ona (preparada deacordo com pedido de patente internacional número WO2005/077935) (6,93 g, 28,1 mmol) em tolueno (15 mL) foi emseguida adicionada gota a gota por 10 minutos e a misturafoi agitada a -78°C por mais 3 horas antes de ser aquecidanaturalmente a temperatura ambiente. A mistura foifinalizada vertendo em cloreto de amônio saturado (100 mL)e, após agitação por 5 minutos, a mistura foi particionadaentre água (50 mL) e acetato de etila (300 mL). A faseorgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída comacetato de etila adicional (2 χ 300 mL). Os extratosorgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio,filtrados e em seguida evaporados até a secura para dar ointermediário bruto. Purificação por cromatografia de coluna(sílica) eluindo com 2 % metanol em diclorometano,aumentando a polaridade para 10 % (10:1 metanol:880 amônia)em diclorometano, deu (3R,4s,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(4-metoxibenzil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol na forma de umóleo laranja (8,48 g, 83 %).

Etapa B: (3R, 4s,5S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol

O produto da etapa A (6,56 g, 18,2 mmol) foidissolvido em diclorometano seco (100 mL), triètilamina(2,02 g, 20,0 mmol) foi adicionado e a solução foi resfriadaa 5°C sob nitrogênio. 1-cloroetilcloroformato (3,1 g, 21,9mmol) foi adicionado gota a gota à solução agitada e com otérmino da adição, a mistura foi agitada por mais 2,5 horasa temperatura ambiente. A mistura foi em seguida lavada comsolução de carbonato de potássio aquoso 10 % (3 χ 50 mL)seca sobre sulfato de magnésio e evaporada até a secura. 0óleo bruto foi aquecido sobre refluxo em metanol (100 mL)por 2,5 horas e o solvente foi removido in vácuo. O resíduofoi dissolvido em diclorometano (100 mL) e metanol (10 mL) ,carbonato de potássio sólido (10 g) foi adicionado e omistura heterogênea foi agitada por 30 minutos. 0 carbonatode potássio sólido foi separado por filtração e o filtradofoi evaporado até a secura. O produto bruto foi em seguidapurificado por cromatografia de coluna (silica) eluindo commetanol em diclorometano 10 %, aumentando a polaridade, para20 % (10:1 metanol:880 amônia) em diclorometano, para dar ocomposto titulo (3,37 g, 77 %) na forma de um sólidoamarelado. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0,53(3H, s), 0,57(s,3H), 2,60-2,71(m, 2H) , 3,13(q, 2H) , 3,32(d, 2H) , 7,43(d,1H), 7,78(dd, 1H), 8,50(1H, d), 9,58(br, 1H), 9,84(br, 1H) ;LRMS (APCl+) 241 e 243 [MH+].

Preparação 17

5-fluorpiridina-2-carbaldeido

<formula>formula see original document page 114</formula>

O composto titulo foi preparado de acordo com osmétodos das preparações 1 e 2, começando a partir de 2-bromo-5-fluorpiridina. Isto deu um material bruto contendotetraidrofurano e éter dietilico que foi usado sempurificação adicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,57 (1H,dt), 8,03 (1H, dd) , 8,62(1H, d), 10,04(1H, s); LRMS (APCl+)126 [MH+]

Preparação 18

6-formilnicotinonitrila<table>table see original document page 115</column></row><table>

Uma mistura de 6-metilnicotinonitrila (10,0 g,

84,6 mmol) e iodo (20,0 g, 78,8 mmol) em dimetilsulfóxido(150 mL) foi aquecida a 150 0C sob nitrogênio por 20 minutos(exaustão da reação foi limpa com alvejante para removersulfeto de dimetila). Após o resfriamento a temperaturaambiente, bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 mL) foiadicionado cuidadosamente e a mistura resultante foiextraída com tolueno (3 χ 100 mL) . Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) eevaporados para dar o produto desejado na forma de um óleolaranja (5,65 g, 50 %) que foi usado sem purificaçãoadicional. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,06(1H, d), 8,17(1H,dd) , 9,05(1H, d), 10,12(1H, s)

adicionado a uma suspensão de KOH pulverizado (103 g, 1,83mol) em dimetilsulf óxido (750 mL) e a mistura foi deixadoagitar a temperatura ambiente sob nitrogênio por 1,5 hora.lodeto de metila (30 mL, 68,3 g, 0,481 mol) foi em seguida

Preparação 19

5-metóxi-2-metilpiridina

<formula>formula see original document page 115</formula>6-metilpiridin-3-ol (50,0 g, 0,458 mol) foiadicionado gota a gota por 1 hora à mistura marrom escuro(exotérmica). Após a agitação a temperatura ambiente por 1,5horas, água (1,0 L) foi adicionada e a mistura foi extraídacom acetato de etila (2 χ 300 mL) . Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) eevaporados a 40 0C em um evaporador rotativo. 0 resíduo foipurificado por cromatografia de coluna (sílica), eluindo compentano, aumentando a polaridade para acetato de etila, paradar o produto volátil na forma de uma mistura com acetato deetila * 1:1 (40 g, * 23,3 g produto, 41 %). 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 2,45(3 H, s), 3,79(3H, s), 7,02(1H, d), 7,08(1H,dd), 8,16(1H, d).

Preparação 20

1-óxido de 5-metóxi-2-metilpiridina

<formula>formula see original document page 116</formula>

Ácido m-cloroperbenzóico (51,3 g, 0,297 mol) foiadicionado em porções a uma solução do composto dapreparação 19 (40 g de uma mistura com acetato de etila 1:1,23,3 g, 189 mmol) em diclorometano (1500 mL) e a mistura foiagitada a temperatura ambiente por 2 horas. Uma solução desulfito de sódio (45 g) em água (250 mL) foi em seguidaadicionada à reação e a mistura foi agitada por 15 minutos,em cujo ponto o papel indicador amido/Kl deu um testenegativo para a presença de oxidante. A camada orgânica foiseparada, seca over MgSO4 e evaporada para dar um sólidoamarelo desbotado (54 g) que foi uma mistura « 1:1 doproduto desejado e ácido m-clorobenzóico (mCBA). Isto foitomado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 3,84(3H, s), 6,97(1H, dd) , 7,19(1H, d),7, 34(1H, t, mCBA), 7,48(1H, d, mCBA), 7,94(1H, d, mCBA) ,8,04(1H, s, mCBA), 8,36(1H, d).

Preparação 21

(5-metoxipiridin-2-il)metanol

<formula>formula see original document page 117</formula>

Anidrido trifluoracético (28,2 mL, 203 mmol) foiadicionado gota a gota a uma solução resfriada no gelo doproduto da preparação 20 (« 135 mmol) em diclorometano (500mL), a mistura foi aquecida naturalmente a temperaturaambiente e agitada por toda a noite. Análise Tlc indicouainda muito material de partida e assim uma porção adicionalde anidrido trifluoracético (15 mL, 108 mmol) foi adicionadagota a gota e a mistura foi agitada naturalmente por mais 27horas. A reação foi finalizada pela adição cuidadosa demetanol (250 mL) e deixada agitar por 30 minutos antes deser concentrada in vácuo. Hidróxido de sódio 2,5 M (100 mL)foi em seguida adicionado cuidadosamente e a mistura foiextraído com diclorometano (4 χ 100 mL). Os extratosorgânicos combinados foram secos (MgSO4) e evaporados paradar o produto desejado (12 g, 64 %) contaminado com materialde partida recuperado (-15 mol%) . 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3,8 O(3Η, s), 4,40 (1Η, br), 4,ββ(2Η, s), 7,16(1Η, dd) ,7,20(1Η, d), 8,17(1Η, d).

Preparação 22

5-metoxipiridina-2-carbaldeído

<formula>formula see original document page 118</formula>

MnO2 (97,0 g, 360 mmol) foi adicionado em umaporção a uma solução do álcool da preparação 21 (12 g, 86mmol) em diclorometano (500 mL) e a suspensão resultante foiagitada a temperatura ambiente por 64 horas. A mistura dareação foi filtrada através de Celite® e o solvente foiremovido ín vácuo para dar o produto desejado (8,6 g, 73 %)contaminado com 1-óxido de 5-metóxi-2-metilpiridina (15 mol%) na forma de um óleo laranja. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ3,93(3H, s), 7,2 6 (1H, dd) , 7,91(1H, d), 8,37(1H, d),9, 94(1H, s).

Claims

1. Composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 119</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que umdeXeYéNeooutro é CH,R é F, Cl, CN, CF3 ou metóxi, com a condição deque, quando Y for N, R não seja F ou Cl,R1 é fenila, 2-piridila, cicloalquila C3-C6 ouCH2 (cicloalquila C3-C6), em que a fração do anel éopcionalmente substituída por um ou mais substituintesselecionados independentemente de F, Cl, CN, metila emetóxi,R2 é H, F ou Cl, com a condição de que, quando Yfor N, R2 não seja F ou Cl,Het é um anel de 6 membros contendo um ou 2 átomosN, em que o anel é qualquer aromático, ou contém 2 liqaçõesquímicas duplas no anel e um = 0 substituinte, cujo anel éopcionalmente substituído por um ou mais substituintesselecionados independentemente de F, Cl, OH, CN, metila,etila, NH2, NHCH3, N(CH3)2 e metóxi, ou alternativamente, Heté um anel de 6 membros contendo um ou 2 átomos N fundidosnas posições 3,4, com relação à anexação do anelpirrolidina, a um anel aromático de 5 membros contendo um oudois átomos N adicionais, cujo anel de 5 membros éopcionalmente substituído por OH, e seus sais, solvatos(incluindo hidratos) e promedicamentos farmaceuticamenteaceitáveis.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é N e Y é CH, e seus sais,solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis.

3. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R écloro, e seus sais, solvatos (incluindo hidratos) epromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, e seus sais, solvatos (incluindohidratos) e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis,CARACTERIZADO pelo fato de que Rl é fenila opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes selecionadosindependentemente de F, Cl, CN, metila e metóxi.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, eseus sais, solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queR1 é fenila, 4-clorofenil ou 4-fluorfenila.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2 ou 3, e os sais farmaceuticamenteaceitáveis, solvatos (incluindo hidratos), e promedicamentosdestes, CARACTERIZADO pelo fato de que Rl é cicloalquila C3-C6.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dareivindicação 6, e seus sais, solvatos (incluindo hidratos)e promedicamentos farmaceuticamente aceitáveis,-CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é ciclopropila oucicloexila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, e seus sais, solvatos(incluindo hidratos) e promedicamentos farmaceuticamenteaceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é H ou F.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, eseus sais, solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queR2 é H.

10. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, e seus sais,solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queHet é piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridazin-3-ila, 6-oxo--1,6-diidropiridazin-3-ila, β-οχο-1,6-diidropiridin-3-ila, 2-oxo-1,2-diidropirimidina-4-ila, β-οχο-l,6-diidropirimidina--4-ila, 2-oxo-l,2-diidropiridin-4-ila, imidazo[l,2-b]piridazin-6-ila, [1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-6-ila ou-6-oxo-l,6-diidropiridin-2-ila, opcionalmente substituído porum ou mais substituintes selecionados independentemente deF, Cl, OH, CN, metila, etila e metóxi.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, eseus sais, solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queHet é piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridazin-3-ila ou 6-oxo-1,6-diidropiridazin-3-ila, opcionalmente substituído porum ou mais substituintes selecionados independentemente deOH, CN, F, metila e metóxi.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, eseus sais, solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queHet é piridin-2-ila ou piridazin-3-ila, cada um dos quais ésubstituído na posição para com relação a ligação que liga àfração de pirrolidina, por OH, CN ou metóxi.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, eseus sais, solvatos (incluindo hidratos) e promedicamentosfarmaceuticamente aceitáveis, CARACTERIZADO pelo fato de queHet é piridazin-3-ila substituído na posição para comrelação a ligação que liga à fração de pirrolidina, por OH,CN ou metóxi.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de:-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-"il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-piridin-2-ilpiperidin-l-~il]carbonilJpirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S, 4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridaζin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[ (3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonilJpirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4 S)-3-{ [(3R,4R,5S)-4- (4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonilJ-4 -(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-1-il]-2-metilpiridazin-3(2 H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-4-(4-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-cicloexil-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonilJpirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;(3R,4R,5 S)-1-{ [(3S,4 S)-1-(6-cloropiridazin-3-il)--4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]carbonilJ-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol ;(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4 S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonilJ-A-ciclopropil-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4 - (5-cloropiridin-2-il)-1-(5-fluorpiridin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(A-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]nicotinonitrila;-6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-A-(A-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4S)-3-(5-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6 - [(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6- [ (3S,4S)-3-{ [(3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-fluorpiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;-6- [ ( 3S, 4S) -3- (5-cianopiridin-2-il) - 4- {'[ (3R, 4R, 5S) -A-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4R)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4 -(6-metoxipiridin-3-il) pirrolidin-1 -il]piridazina-3-carbonitrila;-6- [ (3S,4S)-3-{ [ (3R, 4R, 5S)-4-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-l-{[(3S,4R)-l-(5-fluorpiridin-3-il)-4-(6-metoxipiridin-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;(3R,4R,5S)-l-{ [(3S,4 S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-piridazin-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4- fluorfenil)-- 3,5-dimetilpiperidin-4-ol;- 6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S) -- 4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;- 6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S) -- 4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridaζin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol ;(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4- (5-cloropiridin-2-il)-1-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-A-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;- 4-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin- 1 -il]pirimidin-2 (1 H)-ona;A-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-metilpirimidin-2(1 H)-ona;(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-(6-metoxipiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-1 -il]carbonil} pirrolidin- 1 -il]piridazin--3(2H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-1-il]piridazin--3(2H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-1-il] - 2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4S)-3-{ [(3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[ (3S,4 S)-3-{ [(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin- 1 -il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1 -il]piridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dim etilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;e seus sais, solvatos (incluindo hidratos) epromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de:-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila ;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [(3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-l--il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)--4-hidróxi-3,5-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4S)-3-{ [ (3 R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin- 1 -il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il) pirrolidin-1 -il]-2-metil piridazin--3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonilJpirrolidin- 1 -il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona ;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4 -{ [ (3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metil piridazin-3(2H)-ona;(3R,4R,5S)-1-{ [ ( 3S,4 S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-piridazin-3-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)--3,5-dimetilpiperidin-4-ol;-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil} pirrolidin-1 -il]piridazin-3(2H)-ona;-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4 -{ [(3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-1-il]-2-metil piridazin-3(2H)-ona;(3R,4R,5S)-l-{ [ (3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-[l,2,4]triazol[4,3-b]piridaζin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;(3R,4R,5S)-l-{[(3S,4S)-4-(5-cloropiridin-2-il)-1-imidazo[1,2-b]piridazin-6-ilpirrolidin-3-il]carbonil}-4-(4-fluorfenil)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol;-4-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-lil]carbonil}pirrolidin-l-il]pirimidin-2(1 H)-ona;-4 -[ (3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4 -{ [ (3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-l-metilpirimidin-2(1 H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidiη-1-i1]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;6-[(3S,4 S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-1-il]piridaζin-3(2H)-ona;6-[(3S,4S)-3-(5-cloro-3-fluorpiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dim etilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;6-[(3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridaζin-3(2H)-ona;6-[ (3S,4S)-3-(3,5-difluorpiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;6-[(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4 -hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;6- [ (3S, 4S) -3- (5-cloropiridin-2-il) - 4- { [ (-3R, 4R, 5S) -4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;-6-[(3S,4 S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3, 5-dim etilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;e seus sais, solvatos (incluindo hidratos) epromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado de:-6-[ (3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{ [ (3R,4R,5S)--4-(4-fluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila ;-6- [ (3S,4S)-3-{ [ (3R,4R,5S)-A-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-4-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona ;-6- [ (3S, 4S) -3- (5-cloropiridin-2-il) - 4- {' [ (3R, 4R, 5S) -A-(5-cloropiridin-2-il)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-A-{ [(3R,4R,5S)--4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin- 1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il] carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;-6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-A-(4-fluorfenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]-2-metilpiridazin-3(2H)-ona;- 6 - [(3S,4S)-3-{[(3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}-A-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;- 6-[(3S,4 S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-4-{[(3R,4R,- 5S)-A-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dim etilpiperidin-1-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazina-3-carbonitrila;- 6-[ (3S,4 S)-3-{ [ (3R,4R,5S)-4-(4-clorofenil)-A-hidróxi-3,5-dimetil piperidin-1 -il]carbonil}-A-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;- 6-[(3S,4S)-3-(5-cloropiridin-2-il)-A-{[(3R,4R,5S)-- 4-(3,4-difluorfenil)-4-hidróxi-3,5-dimetilpiperidin-l-il]carbonil}pirrolidin-l-il]piridazin-3(2H)-ona;e seus sais, solvatos (incluindo hidratos) epromedicamentos farmaceuticamente aceitáveis.

17. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende Composto, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,- 13, 14, 15, ou 16, ou um sal f armaceuticamente aceitável,solvato (incluindo hidrato), ou promedicamento destes, e umdiluente, carreador ou adjuvante farmaceuticamenteaceitáveis.

18. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,- 14, 15, ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável,solvato (incluindo hidrato), ou promedicamento destes,CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como ummedicamento.

19. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, ou 16, ou um sal, solvato (incluindo hidrato), oupromedicamento destes farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como ummedicamento para o tratamento de um distúrbio que sebeneficiaria do agonismo MC4.

20. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15, ou 16, ou um sal, solvato (incluindo hidrato), oupromedicamento destes farmaceuticamente aceitável,CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso como ummedicamento para o tratamento de uma condição que sebeneficiaria do tratamento com um receptor do agonista MC4,tais como disfunção sexual, obesidade, diabetes ou umacondição urológica.

21. Método de tratar um distúrbio que sebeneficiaria do agonismo do receptor MC4, CARACTERIZADO pelofato de que compreende a administração de uma quantidadeterapeuticamente efetiva de um composto, sal, solvato oupromedicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações-1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, ou 16, ouum sal, solvato (incluindo hidrato), ou promedicamentodestes farmaceuticamente aceitável, ou composiçãofarmacêutica destes, a um paciente que necessita deste.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio é uma disfunçãosexual, obesidade, diabetes ou uma condição urológica.

23. Composto, sal, solvato, promedicamento,processo, método de tratamento, composição farmacêutica,CARACTERIZADO pelo fato de que está substancialmente aquidescrito.