BRPI1013958A2 - composto, composição farmaceutica, uso do referido composto, e, processo para preparar um composto - Google Patents

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G Laporte Matthew
M Condon Stephen
R Rippin Susan
Deng Yijun
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso do referido composto, e, processo para preparar um composto" um mimético de smac e composições farmacêuticas do mesmo e métodos de uso.

Description

“COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO REFERIDO COMPOSTO, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO” Campo da Invenção
Esta invenção está no campo de miméticos de SMAC e 5 composições e seus usos para tratar distúrbios proliferativos incluindo cânceres.
Fundamentos da Invenção
Os inibidores das Proteínas de Apoptose (IASP) são proteínas intracelulares de ocorrência natural que suprimem a apoptose dependente da 10 caspa se. SMAC, também conhecido como DIABLO, é uma outra proteína intracelular que funciona para antagonizar, isto é, inibir a atividade de IASP. Em células normais saudáveis, SMAC e IASP funcionam juntos para manter as células saudáveis. Entretanto, em certos estados de doença, por exemplo, cânceres e outros distúrbios proliferativos, IASP não são adequadamente 15 antagonizados e portanto impedem a apoptose e causam ou exacerbam a proliferação e sobrevivência anormal.
Os miméticos de SMAC, também conhecidos como antagonistas de IAP, são moléculas pequenas sintéticas que imitam a estrutura e atividade antagonística de IAP dos quatro aminoácidos de terminal N de 20 SMAC (os miméticos de SMAC são algumas vezes aludidos como antagonistas de IAP). Quando administrados aos animais que sofrem de distúrbios proliferativos, os miméticos de SMAC antagonizam IASP, causando um aumento na apoptose entre células que se proliferam de modo anormal.
Os exemplos de peptidomiméticos de SMAC são aqueles divulgados na US 7.517.906, US 7.309.792, US 7.419.975, US 2005/0234042, US 2005/0261203, US 2006/0014700, US 2006/0025347, US
2006/0052311, US 2006/0128632, US 2006/0167066, US 2007/0042428, US 2007/032437, US 2008/0132485, WO 2005/069888, WO 2005/069894, WO 2006/010118, WO 2006/122408, WO 2006/017295, WO 2006/133147, WO 2006/128455, WO 2006/091972, WO 2006/020060, WO 2006/014361, WO 2006/097791, WO 2005/094818, WO 2008/045905, WO 2008/016893, WO 2007/136921, WO 2007/021825, WO 2007/130626, WO 2007/106192, e WO 2007/101347.
Sumário da Invenção
Esta invenção, em um aspecto, é N-{lS-[2R-(6,6’-Difluoro-3’{4S-hidróxi-l-[2S-(2S-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2Rilmetil}-lH,l’H-[2,2’]biindolil-3-ilmetil)-4S-hidróxi-pirrolidino-l-carbonil]propil)-2S-metilamino-propionamida e sais deste farmaceuticamente aceitáveis, assim como várias formas de tal composto e sais deste como descrito ainda aqui abaixo.
Este composto tem a seguinte estrutura:
Figure BRPI1013958A2_D0001
Composto 15.
A invenção, em aspectos relacionados, compreende uma composição farmacêutica que compreende tal composto e um método de tratar um distúrbio proliferativo em um indivíduo mamífero humano ou não humano em necessidade deste que compreende administrar intemamente ao indivíduo uma quantidade eficaz do dito composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em outros aspectos, a invenção compreende um método de tratar um distúrbio proliferative em um mamífero era necessidade deste, por exemplo, um ser humano, ou um animal de estimação, um animal de alimento, ou um animal de esporte, que compreende administrar internamente ao animal uma quantidade eficaz de Composto 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em uma outra forma de realização ilustrativa, a invenção compreende um método para induzir apoptose em uma célula que compreende contatar a célula com o Composto 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Nesta forma de realização, a célula pode ser, por exemplo, uma célula cancerosa.
Em formas de realização ilustrativas adicionais, a invenção compreende qualquer um mais dos métodos acima que compreende ainda administrar uma segunda terapia relacionada com o câncer, tal como, por exemplo, radiação, quimioterapia, imunoterapia, terapia fotodinâmica, e combinações destes.
Em uma outra forma de realização ilustrativa, a invenção compreende um método de tratar uma doença autoimune, em que a condição é causada ou exacerbada pela regulagem anormal da apoptose, em um mamífero em necessidade deste, incluindo, por exemplo, lupo eritematoso sistêmico, psoríase, e púrpura trombocitopênica idiopática {Morbus Werlhof) que compreende administrar intemamente ao animal uma quantidade eficaz de Composto 15 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Descrição Resumida das Figuras
A Figura 1 mostra a perda de peso corporal média percentual em rato a seguir de 4 dias de dosagem de bolo intravenosa com miméticos de
SMAC substancialmente como descrito no Exemplo 4.
A Figura 2 mostra volume de tumor médio (2A) e mudança no peso corporal (2B) que resulta do tratamento de xenoenxertos humanos em camundongos nus com miméticos de SMAC substancialmente como descrito no Exemplo 5.
Descrição Detalhada da Invenção
O composto da invenção é um mimético de SMAC que pode ser usado no tratamento de distúrbios proliferativos, por exemplo: vários tumores benignos ou tumores malignos (câncer), doenças proliferativas benignas (por exemplo, psoríase, hipertrofia prostática benigna, e restenose), ou doenças autoimunes (por exemplo, glomerulonefrite proliferativa autoimune, respostas autoimunes linfoproliferativas). Os cânceres que potencialmente podem ser tratados com antagonistas de IAP incluem, mas não são limitados a, um ou mais dos seguintes: adenocarcinoma pulmonar, câncer pancreático, câncer colônico, câncer ovariano, câncer mamário, mesotelioma, neuroma periférico, câncer da bexiga, glioblastoma, melanoma, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado com a AIDS, câncer anal, câncer da bexiga, meningioma, glioma, astrocitoma, câncer mamário, câncer cervical, distúrbios mieloproliferativos crônicos (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica), câncer colônico, cânceres endócrinos, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, sarcoma de Ewing, tumores de célula germinativa extracraniana, tumores de célula germinativa extragonadal, câncer do duto biliar extraepático, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumores carcinóides gastrointestinais, tumores trofoblástico gestacional, leucemia de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, carcinoma de célula da ilhota, sarcoma de Kaposi, câncer laringeo, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, câncer labial, câncer da cavidade oral, câncer hepático, câncer mamário masculino, mesotelioma maligno, meduloblastoma, melanoma, carcinoma de célula de Merkel, câncer de pescoço escamosos metastático, mieloma múltiplo e outros neoplasmas de célula plasmática, fungóides de micose e a síndrome de Sezary, síndromes mielodisplásticas, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula pequena, cancer orofarmgeo, cânceres ósseos, incluindo osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer epitelial ovariano, tumores de célula germinativa ovariana, tumores de potencial maligno baixo ovarianos, câncer pancreático, câncer do sino paranasal, câncer da paratireóide, câncer peniano, feocromocitoma, tumores pituitários, câncer prostático, câncer retal, câncer de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, pineoblastoma, câncer testicular, timoma, carcinoma tímico, câncer da tireóide, câncer de célula transicional da pelvis renal e uretra, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, e tumor de Wilm e outros tumores renais da infância.
Algumas formas de realização da invenção incluem induzir a apoptose de células, particularmente células que se proliferam de modo patológico. Os métodos podem ser realizados in vitro ou in vivo.
Os métodos da invenção podem incluir a administração do composto da invenção sozinho, administração de uma combinação de antagonistas de IAP, ou administração do composto da invenção, com ou sem um ou mais antagonistas de IAP adicionais, e um ou mais agentes quimioterapêuticos adicionais. A administração de agentes múltiplos pode ser simultânea ou sequencial. Os agentes quimioterapêuticos úteis incluem, mas não são limitados a, agentes de alquilação (por exemplo, ciclofosfamida, mecloretamina, clorambucila, melfalan), antraciclinas (por exemplo, daunorurbicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, mitoxantrona, valrubicina), rompedores citoesqueletais (por exemplo, paclitaxel, docetaxel), epotilonas (por exemplo, epotilona A, epotilona B, epotilona D), inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etoposida, teniposida, tafluposida), análogos precursores de análogos de nucleotídeo (por exemplo, azacitidina, azatioprina, capecitabina, citarabina, doxiíluridina, fluorouracila, gencitabina. mercaptopurina, metotrexato, tioguanma), antibióticos peptídicos (por exemplo, bleomicina), agentes com base em platina (por exemplo, carboplatina, cisplatina, oxaliplatina), retinóides (por exemplo, ácido retinóico todo trans), e alcalóides vinca e derivados (por exemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina). Em algumas formas de realização, os agentes quimioterapêuticos incluem fludarabina, doxorrubicina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, etoposida, topotecano, irinotecano, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, ansacrina, mitoxantrona, 5-fluoro-uracila, ou gencitabina.
Em algumas formas de realização da invenção, as composições farmacêuticas que compreendem o composto da invenção, sozinho ou em combinação com um ou mais outros ingredientes farmacêuticos ativos, são administrados a uni indivíduo humano ou veterinário. As composições farmacêuticas tipicamente compreendem pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um carregador ou diluente, e podem ser administrados na maneira convencional pelas vias incluindo as vias sistêmica, tópica, ou oral. A administração é normalmente pela injeção intravenosa, como um bolo ou infusão, mas outras vias de administração não são excluídas. Uma formulação intravenosa pode ser de 1 mg/ml de Composto 15 em PBS tamponado com citrato 0,05 M estéril, pH 5. Os modos específicos de administração dependerão da indicação e de outros fatores incluindo o composto particular que é administrado. A quantidade de composto a ser administrada é aquela quantidade que é terapeuticamente eficaz. A dosagem a ser administrada dependerá das características do indivíduo que é tratado, por exemplo, o paciente particular tratado, idade, peso, saúde, tipos de tratamento concorrente, se algum. A frequência de tratamentos pode ser facilmente determinada por uma pessoa de habilidade na técnica (por exemplo, pelo médico).
Tipicamente, o composto da invenção será administrado pela injeção intravenosa, incluindo, por exemplo, pela infusão em cerca de I a cerca de 120 minutos, por exemplo, cerca de 30 minutos.
A composição farmacêutica da invenção é uma composição em que o ingrediente farmaceuticamente ativo, isto é, o composto da invenção, é puro o bastante, e a composição é de outro modo adequada, para a administração interna a um ser humano ou outro mamífero. A mesma pode ser preparada na forma de dose unitária, isto é, uma forma adequada para a administração única a um indivíduo. Assim, por exemplo, uma composição farmacêutica na forma de dose unitária intravenosa pode compreender um frasco ou seringa preenchida, cada um compreendendo uma quantidade eficaz ou uma fração conveniente de uma quantidade eficaz tal que um dos conteúdos de um frasco ou seringa seja administrado de uma vez. Tal administração pode ser repetida até cerca de 4 vezes ao dia em um período de tempo, se necessário para se obter uma dose eficaz acumulativa, por exemplo, regressão de tumor. Um regime de dosagem pode ser, por exemplo, injeções intravenosas diárias ou duas vezes por semana, ou, por exemplo, injeções semanais em ciclos de três semanas em andamento e uma semana livre contanto que o tratamento seja eficaz, por exemplo, até que a doença progrida ou o medicamento não seja tolerado. A dose eficaz administrada em cada injeção é uma quantidade que é eficaz e tolerada; a mesma pode ser, por exemplo, de 0,01 a 30 mg/m2, por exemplo, de 0,2 a 10 mg/m2, ou, por exemplo, de 0,5 a 5 mg/m2.
O composto da invenção também pode ser aplicado de maneira local, tal como na perfusão de membro isolado. O composto da invenção também pode ser aplicado de maneira tópica, por exemplo, como um creme, gel, loção, ou unguento, ou em um reservatório ou emplastro do tipo matriz, ou em um sistema de liberação transdérmico ativo.
Uma dose eficaz é aquela que no decorrer da terapia, que pode ser, por exemplo, de 1 ou mais semanas, por exemplo, processos múltiplos de 3 semanas com/1 semana sem, resulta no tratamento do distúrbio proliferativo, isto é, uma diminuição na taxa da progressão da doença, término, regressão ou redução da progressão da doença,.
As composições a ser usadas compreendem uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto como descrito acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou outra forma deste junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A frase “composição farmacêutica” se refere a uma composição adequada para a administração no uso médico. Deve ser apreciado que as determinações das formas de dosagem, quantidades de dosagem, e vias de administração adequadas para um paciente particular estão dentro do nível do técnico habilitado na técnica farmacêutica e médica.
As composições adequadas para a administração parenteral convenientemente compreendem uma preparação aquosa estéril do composto da invenção, que é preferivelmente isotônica com o sangue do paciente. Esta preparação aquosa pode ser formulada de acordo com os métodos conhecidos usando carregadores ou diluentes adequados que podem incluir um tampão.
Quando praticando a terapia de conjunto ou combinação descrita em maiores detalhes abaixo, a administração do composto e das composições da presente invenção pode ocorrer de maneira simultânea com, subsequente a, ou antes da quimioterapia ou radiação, de modo que os agentes quimioterapêuticos ou a radiação sensibiliza o sistema para o composto e para as composições da presente invenção.
A presente invenção também é direcionada ao uso do composto e composições como um agente quimiopotencializador com outro método de tratamento. O termo “agente quimiopotencializador” se refere a um agente que age para aumentar a sensibilidade de um organismo, tecido, ou célula a um composto, ou tratamento químico, a saber “agentes quimioterapêuticos” ou “quimiomedicamentos” ou para o tratamento por 5 ladiação. Deste modo, o composto e as composições da presente invenção podem ser usados para inibir o crescimento tumoral in vivo administrando estes em combinação com um agente biológico ou quimioterapêutico ou usando estes em combinação com radiação. Nestas aplicações, a administração do composto e das composições da presente invenção podem 10 ocorrer antes, e com tempo suficiente, para causar a sensibilização do local a ser tratado. Altemativamente, o composto e as composições da presente invenção podem ser usados ao mesmo tempo com radiação e/ou agentes químicos anticâncer adicionais (infra). Tais sistemas podem evitar as administrações repetidas do composto e composições da presente invenção, 15 aumentando a conveniência ao indivíduo e ao medico, e podem ser particularmente adequados para algumas composições da presente invenção.
Os agentes biológicos e quimioterapêuticos/antineoplásticos e radiação induzem a apoptose ativando-se os caminhos extrínsecos ou intrínsecos apoptóticos, e, visto que o composto e as composições da presente 20 invenção realçam os antagonistas das proteínas apoptóticas (IASP) e, deste modo, removem o bloco na apoptose, a combinação de agentes quimioterapêuticos/antineoplásticos e radiação com o composto e composições da presente invenção devem trabalhar de maneira aditiva ou sinergística para facilitar a apoptose.
Uma combinação do composto da presente invenção e um agente biológico ou quimioterapêuticos/antineoplásticos e/ou terapia de ladiação de qualquer tipo que ativa o caminho extrínseco ou intrínseco pode fornecer um more método eficaz para destruir as células tumorais. O composto da presente invenção interage com IAP’s, tais como XIAP, cIAP-1, cIAP-2, ML-IAP, etc,, e remove o bloco mediado por IAP da apoptose. A maioria dos agentes quimioterapêuticos/antineoplásticos e/ou terapia de radiação extermina células que se dividem ativamente ativando-se o caminho apoptótico intrínseco levando à apoptose e à morte da célula. Os agentes biológicos antitumorais tais como FRAIL (ligando que induz a apoptose relacionada com TNF) ativam os caminhos apoptóticos extrínsecos. Como é descrito em maiores detalhes abaixo, as formas de realização da invenção fornecem combinações do composto da presente invenção e um agente biológico ou quimioterapêutico/antineoplástico e/ou radiação que fornece uma ação sinergística contra a proliferação celular indesejada. Esta ação sinergística entre o composto da presente invenção e um agente biológico ou quimioterapêutico/antineoplástico e/ou terapia de radiação pode melhorar a eficácia do agente biológico ou quimioterapêutico/antineoplástico e/ou terapias de radiação. Isto permitirá um aumento na eficácia dos agentes biológicos ou quimioterapêuticos/antineoplásticos ou tratamentos de radiação que permitem que uma maior porcentagem dos tumores respondam à terapia, uma resposta de tumor melhorada, e, potencialmente, uma redução na dose do agente biológico ou quimioterapêutico/antineoplástico necessário para tratar um tumor, deste modo fornecendo o uso de uma mais tolerável do agente biológico ou quimioterapêutico/antineoplástico e/ou radiação.
Em uma forma de realização da presente invenção, o paciente é tratado administrando-se o composto ou uma composição farmacêutica da presente invenção em um tempo em que o paciente é submetido a à radiação concorrente ou antecedente ou quimioterapia para o tratamento de uma patologia neoproliferativa de um tumor tal como, mas não limitando a, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer no ovário, câncer renal, hepatoma, melanoma, linfoma, sarcoma, e combinações destes.
Em outra forma de realização da presente invenção, o composto ou uma composição da presente invenção podem ser administrados em combinação com um agentes biológicos ou quimioterapêuticos e/ou para o uso em combinação com radioterapia, imunoterapia, e/ou terapia fotodinâmica, que promove a apoptose e intensifica a eficácia dos quimioterapêuticos, radioterapia, imunoterapia, e/ou terapia fotodinâmica.
As formas de realização da invenção também incluem um método de tratar um paciente que sofre de câncer através da administração contemporânea ou concorrente de um agente biológico ou quimioterapêutico. Tais agentes biológicos ou quimioterapêuticos incluem mas não são limitados aos agentes quimioterapêuticos descritos em “Modern Pharmacology with Clinical Applications”, Sexta Edição, Craig & Stitzel, Cap. 56, pg 639 a 656 (2004), aqui incorporada por referência. Os agentes quimioterapêuticos podem ser, mas não são limitados aos, agentes de alquilação, antimetabólitos, antibióticos antitumor, produtos derivados de plantas tais como taxanos, enzimas, agentes hormonais, agentes variados tais como cisplatina, anticorpos monoclonais, glicocorticóides, inibidores mitóticos, inibidores da topoisomerase I, inibidores da topoisomerase II, agentes de imunomodulação tais como interferônios, fatores do crescimento celular, citocinas, e compostos antiinflamatórios não esteroidais (NSAID), fatores de crescimento celular e inibidores de cinase. Outras classificações adequadas para os agentes quimioterapêuticos incluem inibidores mitóticos, e agentes antiestrogênicos.
Os exemplos específicos dos agentes biológicos e quimioterapêuticos adequados incluem, mas não são limitados a, cisplatina, cannustina (BCNU), 5-fluorouracila (5-FU), citarabina (Ara-C), gencitabina, metotrexato, daunorrubicina, doxorrubicina, dexametasona, topotecano, etoposida, paclitaxel, vincristina, tamoxifeno, TNF-alfa, TRAIL e outros membros, isto é, outros que não TRAIL e TNE-alfa, da superfamília TNL de moléculas, interferon (tanto nas formas alfa quanto beta), talidomida, derivados de talidomida tais como lenalidomida, melfalan, e inibidores de
PARP. Outros exemplos específicos de agentes quimioterapêuticos adequados incluem mostardas nitrogenadas tais como ciclofosfamida, sulfonates e alquila, nitrosouréias, etileniminas, triazenos, antagonistas de foliate, análogos de purina, análogos de pirimidina, antraciclinas, bleomicinas, mitomicinas, dactinomicinas, plicamicina, vinca alcalóides, epipodofilotoxinas, taxanos, glicocorticóides, L-asparaginase, estrogênios, androgênios, progestinas, hormônios de luteinizante, acetato de octreotida, hidroxiuréia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, carboplatina, mitoxantrona, anticorpos monoclonais, levamisol, interferons, interleucinas, filgrastim e sargramostim.
Outra forma de realização da presente invenção diz respeito ao uso do composto ou de uma composição da presente invenção em combinação com os inibidores de topoisomerase para potencializar seu efeito apoptótico de indução. Os inibidores de topoisomerase inibem a reprodução e reparo de DNA, promovendo deste modo a apoptose e são usados como agentes quimioterapêuticos. Os inibidores de topoisomerase promovem o dano de DNA inibindo-se as enzimas que são necessárias no processo de reparo do DNA. Portanto, a exportação do Smac da mitocôndria no citossol celular é provocada pelo dano do DNA causado pelos inibidores de topoisomerase. Os inibidores de topoisomerase tanto da classe Tipo I (camptotecina, topotecano, SN-38 (metabolite ativo de irinotecano) quanto da classe Tipo II (etoposida) são esperados mostrar sinergia potente com os compostos da presente invenção. Outros exemplos dos agentes que inibem a topoisomerase que podem ser usados incluem, mas não são limitados a, irinotecano, topotecano, etoposida, ansacrina, exatecano, gimatecano, etc. Outros inibidores de topoisomerase incluem, por exemplo, aclacinomicina A, camptotecina, daunorrubicina, doxorrubicina, elipticina, epirrubicina, e mitaxantrona.
Outra forma de realização da presente invenção diz respeito ao uso do composto ou de uma composição da presente invenção em combinação com os medicamentos antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs).
Em uma outra forma de realização da invenção, o agente quimioterapêutico/antineoplástico para o uso em combinação com o composto e composições da presente invenção pode ser um composto contendo platina. Em uma forma de realização da invenção, o composto contendo platina é cisplatina. A cisplatina pode sinergizar com um composto da presente invenção e potencializar a inibição de um IAP, tal como mas não limitando a XIAP, cIAP-1, c-lAP-2, ML-IAP, etc. Em uma outra forma de realização composto contendo um platina é carboplatina. A carboplatina pode sinergizar com um composto da presente invenção e potencializar a inibição de um IAP, incluindo, mas não limitando a, XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP, etc. Em uma outra forma de realização, um composto contendo platina é oxaliplatina. A oxaliplatina pode sinergizar com um composto da presente invenção e potencializar a inibição de um IAP, incluindo, mas não limitando a, XIAP, cIAP-1, c-IAP-2, ML-IAP, etc.
Os medicamentos de quimioterapia de platina pertencem a um grupo geral de agentes modificadores de DNA. Os agentes modificadores de DNA podem ser qualquer composto químico altamente reativo que liga com vários grupos nucleofílicos em ácidos nucleicos e proteínas e causam efeitos mutagênicos, carcinogênicos, ou citotóxicos. Os agentes modificadores de DNA trabalham em mecanismos diferentes, rompimento da função do DNA e morte da célula; dano DNA/formação de pontes ou ligações cruzadas entre os átomos no DNA; e indução de mal emparelhamento dos nucleotídeos levando à mutações, para obter o mesmo resultado final. Os exemplos não limitantes dos agentes modificadores de DNA contendo platina são cisplatina, carboplatina e oxaliplatina.
Ainda uma forma de realização da presente invenção é a combinação terapêutica ou o uso terapêutico em combinação do composto ou composições da presente invenção com anticoipos de TRAIL· ou agonistas de TRAIL, ou outros agentes químicos ou biológicos que ligam a e ativam os receptores de TRAIL. Muitos tipos de células cancerígenas são sensíveis à 5 apoptose induzida por IRAIL, enquanto a maioria das células normais parecem resistir a esta ação de TRAIL. As células resistentes a TRAIL podem surgir através de uma variedade de diferentes mecanismos incluindo a perda do receptor, presença de receptores chamariz, supraexpressão de FLIP que completa para a ligação de zimógeno caspa se-8 durante a formação de DISC 10 e inibição da caspa se-3 e/ou caspa se-9 ativadas por XIAP. Na resistência de TRAIL, um composto ou composição da presente invenção pode aumentar a sensibilidade da célula tumoral a TRAIL levando a morte celular aumentada, as correlações clínicas as quais são esperadas ser de atividade apoptótica aumentada em tumores resistentes a TRAIL, resposta clínica melhorada, 15 duiação de resposta aumentada, e por ultimo, taxa de sobrevivência do paciente aumentada.
Em uma outra forma de realização da invenção, o Composto é administrado em combinação com um citocina, por exemplo, TNFa.
O composto e as composições da presente invenção também 20 podem ser usados para aumentar a terapia de radiação (ou radioterapia), isto é, o uso médico da radiação de ionização como parte do tratamento do câncer para controlar as células malignas. Embora a radioterapia seja muitas vezes usada como parte da terapia de cura, esta é ocasionalmente usada como um tratamento paliativo, onde a cura não é possível e a ajuda é para o alívio 25 sintomático. A radioterapia é comumente usada para o tratamento de tumores.
Esta pode ser usada como a terapia primária. Lambém é comum combinar radioterapia com cirurgia e/ou quimioterapia. Os tumores mais comuns ti atados com radioterapia são câncer de mama, câncer de próstata, câncer retal, cânceres de cabeça e pescoço, tumores ginecológicos, câncer de bexiga e linfoma. Λ terapia de radiação é comumente aplicada à área localizada envolvida com o tumor. Frequentemente os campos radiação também incluem os linfônodos de drenagem. É possível, porém incomum fornecer radioterapia paia o corpo todo, ou para a superfície inteira da pele. A terapia de radiação é 5 geialmente fornecida diariamente ate de 35 a 38 frações (uma dose diária é uma fração). Estas pequenas doses frequentes dão tempo para que as células saudáveis cresçam novamente, reparando o dano infligido pela radiação. Três divisões principais da radioterapia são radioterapia de feixe externo ou teleteiapia, braquiterapia ou radioterapia de fonte lacrada e radioterapia de 10 fonte não lacrada, que são todas exemplos adequados de protocolos de tiatamento na presente invenção. As diferenças dizem respeito à posição da fonte de radiação, a externa é fora do coipo, enquanto a radioterapia de fonte lacrada e não lacrada tem um material radioativo intemamente liberado. As fontes lacradas de braquiterapia são, em geral, extraídas posteriormente, 15 enquanto as fontes não lacradas são injetadas no corpo.
O Composto 15 é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis, incluindo mas não limitando aos sais de adição de ácido e/ou sais de adição de base. Tais sais estão incluídos dentro de todos aspectos da invenção.
20 É intencionado que a presente invenção inclua o Composto 15 sintetizado in vitro usando técnicas laboratoriais, tais como aquelas bem conhecidas aos químicos sintéticos; ou técnicas de sintetização in vivo, tal como através do metabolismo, fermentação, digestão, e outros. Também é considerado que o composto da presente invenção possa ser sintetizado 25 usando uma combinação de técnicas in vitro e in vivo.
A presente invenção também inclui os compostos enriquecidos de maneira isotópica, que são idênticos ao Composto 15 mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um atomo tendo um número de massa ou massa atômica diferente da massa atômica ou número de massa gcralmente encontrados na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incluídos na invenção incluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, I7O, 3]P, 32P, ”S, 18F, e ''6C1. A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, H, também são incluídos. Os compostos isotopicamente enriquecidos desta invenção podem ser geralmente preparados substituindo-se um reagente isotopicamente rotulado prontamente disponível para um reagente não isotopicamente enriquecido. Por exemplo, a incorporação de deutério pode ser efetuada substituindo-se boroidreto de sódio com d4boroidreto de sódio, ou através da substituição de iodometano com d3iodometano. Os exemplos representativos dos análogos deuterados específicos e sua preparação são descritos no Exemplo 1.
O composto 15 pode existir em formas não solvatadas assim como formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Além disso, o Composto 15 pode existir em vários estados sólidos incluindo formas cristalinas, semicristalinas e amorfas (não cristalinas), e na fonna de clatratos, pró-medicamentos, polimorfos, ésteres bio-hidrolizáveis, misturas racêmicas, misturas não racêmicas, ou como esiereoisômeros purificados incluindo, mas não limitando a, enantiômeros e diastereômeros opticamente puros. Em geral, todas destas e outras tais formas são intencionadas ser abrangidas pelo escopo do termo Composto 15.
As referências ao Composto 15 e ao composto da invenção, e outras frases similares neste relatório descritivo e nas reivindicações, são intencionadas incluir não somente o composto da fórmula (I), mas também os sais farmaceuticamente aceitáveis do Composto 15, assim como as várias formas do dito composto ou sais destes tais como aqueles que são descritos acima e abaixo.
Nas formas de realização adicionais, a invenção compreende os compostos úteis como intermediários na síntese do Composto 15, assim como nos processos para preparar tais intermediários e Composto 15. Por exemplo, em tais formas de realização, a invenção compreende os compostos apresentados nos Exemplos, abaixo, tais como Compostos 9, 10, 11, 12, 13, 14, e os compostos isotopicamente enriquecidos tais como os Compostos 18 até o o2. Uma tal forma de realização é o Composto 15 em que o substituinte 4-OH na porção de pirrolidino é protegido com um grupo de proteção. Um grupo de proteção ilustrativo é um grupo acetila, que é ilustrado nos Compostos 11 a 14, abaixo. Outros grupos de proteção serão evidentes ao técnico habilitado na técnica e incluem, por exemplo, os grupos benzoíla, benzila, trimetilsilila, e trifenilmctila. O grupo de proteção é removido, por exemplo, comunicando-se o intermediário protegido com um ácido ou uma base, como apresentado nos esquemas de XIII e XIV, abaixo. Deste modo, a invenção compreende o composto tendo a estrutura de Composto 15 assim como versões protegidas de Composto 15 tais como os Compostos 13 e 14 em que o terminal N são protegidos com porções de carbamato e/ou os grupos hidroxila livres são protegidos como ésteres, tais compostos sendo indicados como Composto Protegido 15. A invenção também compreende a etapa de desproteger um Composto Protegido 15 comunicando-se o Composto Protegido 15 com um ácido ou base por meio do qual o Grupo de Proteção é removido para produzir o Composto 15. Os compostos da invenção isotopicamente enriquecidos incluem as formas deuteradas do Composto 15 tais como Compostos 20, 29, e 32. As formas protegidas de tais compostos, por exemplo, Compostos 19, 28, e 31, também são compreendidas dentro da invenção.
Exemplos
As seguintes preparações e esquemas são ilustrativas das síntese de Compostos da presente invenção. As abreviações que são usadas por todo estes esquemas e na aplicação são geralmente identificadas na seguinte tabela:
ABREVIAÇAO
SIGNIFICADO
I ABREVIAÇÃO
SIGNIFICADO
ACN Acetonitrila NMP N-metilpirrolidinona
Ac,0 Anidrido acético PhCOCl Cloreto de benzoila
Cbz e Z Benziloxicarbonila DIAD dicarboxilato de diisopropila azo
Boc e/ou boc terc-butiloxicarbonila DIBAL Hidreto de diisobutil-aluminio
THF Tetraidrofurano DMAP 4-dimetilamino piridina
DCM Diclorometano DMF D i m e 111 fo r in a m i d a
DDQ 2.3- dicloro-5,6-diciano- 1.4- benzoquinona DMSO Sulfóxido de dimetila
mCPBA Ácido 3- cloroperbenzóico TFA Acido trifluoroacético
Cbz-Cl Cloreto de benziloxicarbonila TFAA Anidrido trifluoroacético
Hex Hexanos 1 IOAc ou AcOH Ácido acético
HPLC cromatografía líquida de alto desempenho DIPEA Diisopropiletilamina
TLC cromatografía de camada fina NMM N-metilmorfolina
EtOAc acetato de etila NCS N-clorossuccinimida
Ph Fenila TEA (Et3N) Trietilamina
HATH Hexafluorofosfato de 2- (7-aza-lH-benzotriazol- 1-11)-1 .1,3,3tetrametilurônio MsCl Metano-cloreto de sulfonila
Me Media* Et Etila
IPr Iso-propila tBu ou terc-Bu terc-butila
cPr Ciclopropila cllex Cicloexila
(2R-EtOMe) e/ou R-MeCHOMe Me Ma___ (2R-EtOH) e/ou R-MeCHOH Mr— OH
TBAF fluoreto de tetrabutil amônio MsCl Cloreto de metanossulfonila
OMs Metanossulfonilóxi OTs -O-SO2-Ph-Me
TBDMSC1 OU TBSC1 cloreto de terc-butildimetil-silila OTBS terc-butil-dimetil-silanilóxi
Ph3P Trifenilfosfino Ac 0 p II -S—C—Me Acetila ( )
n-Bu Butila Normal DMA Dimetilamina
SwernjO] Oxidação Swern HWE Reação de Honer-Wadsworth- Emmons
TBA-C1 Cloreto de tetra-n-butil amônio DMS Sulfeto de dimetila
NP-HPLC Cromatografía líquida de alto desempenho de fase normal Acido de Meldrum 2,2-dimetil-l ,3-dioxano-4,6diona
EDCI Cloridreto de N-3-(dimetilamino-propil)-N’etilcarbodiimida l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida-HCl Imid. Im id azol
Et,0 °x Óxido de etileno ( ) HOBT, ou HBT Hidroxibenzotriazol
TES Trietilsilano RT temperatura ambiente
MeNO2 Nitrometano MeOH Metanol
EtOH Etanol NaOAc Acetato de sódio
DCE, ou EDC Dicloroetano, dicloreto de etileno ClCOzMe Cloroformialo de etila
NaHMDS Hexametildisilazida de sodio ou bis(tnmetilsilil)amida de sódio TBSC1 Cloreto de terc-butil-dimetilsilanil
Boc-Chg-OH (Boc-L-cicloexilglicina) axjC» 0 N >f H 1 0 Cbz-N(Me)Ala-OH Z-N(Me)Ala-0H í| Me o 1 II X toX. to°to, XX \OH il i O Mb
Boc-N(Me)Ala- OH Me 0 I 1! X T i 0H 1 0 Me Boc-Tle-OH 0 Ϊ TO N Xf H 1 0
Boc-Abu-OH 0 Et X I I XX Xf H O Boc-Val-OH o XX XX XX x^ XX lX XX H 0
Boc-Ser-OH .OH 0 Cbz-Ser(tBu)-OH yX cx ° * T
Boc-Ser(Me)-Oll ,0Me > ' C· to to to TOr H li 0 Cbz-Thr(tBu)-OH „ . ιχί Q 'TO
Boc-Thr(tBu)-OH TO ãXÍ TO Ό 'TO V H il 0 Boc-Thr-OH \ .>0H 0 ^'•f ^xL JL x .oh - TO 0
Boc-Thr(Me)-OH TO iX- TO TO TO ff H I 0 PSI Libras por polegada quadrada (Manométrico)
h Hora NaOMe Metóxido de sódio
Exemplo 1 - Síntese
Esquema I
OH OTBS
TBS-CI, TEA, DBU
N—Ç N—Ç
Z'f. /°~f C°2H c X_/° V C02H 'k==/~'^ O \=/ 0
2
Ester 1-benzíiico do ácido 4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)pirrolidino-1,2-dicarboxílico (2) : Uma solução de Z-ITyp-OH (1, 300 g, 1,13 mol), TEA (395 ml, 2,83 mol), e DBU (17,2 g, 1,13 mol) em DMT (1,25 litro) foi agitada em um banho de água fria enquanto uma suspensão de TBS-C1 (188 g, 1,24 mol) em DMT (270 ml) foi adicionada lentamente de 21 a 26° C [Nota: moderadamente exotérmico]. A suspensão fina resultante foi agitada por 22 h na temperatura ambiente. A mistura da reação foi esfriada até 2o C e extinta com água (1,54 litro) a < 26° C [Nota: o pH da camada aquosa foi de
8,5 a 9,0], O MTBE (3 litros) foi adicionado e a mistura foi acidificada até o pH 3 a 4 com HC1 conc. (168 g) de 17 a 19° C. A camada orgânica foi separada e lavada com a água (2 x 1,5 litro). A camada orgânica foi concentrada a vácuo e secada pela destilação de MTBE adicional. O tolueno (2 x 500 ml) foi adicionado e destilado para remover a umidade para fornecer 603 g de 2 como um óleo de cor amarelo claro [Nota: o conteúdo de água pela análise de KF foi 508 ppm]. Com base na secagem uma amostra pequena de 2 até um sólido, o peso contido de 2 foi de 412 g (96 % de rendimento, não corrigido quando a pureza). ’H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 7,34 (m, 3H), 7,29 (m, 2 H), 5,24 - 5,11 (m, 2 H), 4,52 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 3,64 - 3,42 (m, 2 H), 2,27 - 2,09 (m, 2 H), 0,85 (s, 9H), 0,06 (s, 311), 0,04 (s, 3H) ppm;
C RMN (75 MHz, d6-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 178,7, 178,4, 159,3,
158,9, 141,9, 141,8, 133,4, 133,3, 132,8, 132,6, 132,3, 131,9, 75,3, 74,6, 71,0, 71,0, 62,8, 62,3, 60,1, 59,7, 44,4, 43,4, 30,6, 30,6, 22,6, 22,6, 0,1, 0,0 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 379,5 [(M)+; calculado para C^çNOsSi: 379,5],
Esquema II
OTBS OTSS
Figure BRPI1013958A2_D0002
Éster benzilico do ácido 4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi)-2-(6fluoro-lH-indol-3-carbonil)-pirrolidino-l-carboxílico (3) :_Z-Hyp(OTBS)-OH (2, 55,5 g, 145 mmol) foi dissolvido em tolueno (265 ml). O DMF (0,1 ml) e o cloreto de oxalila (22,4 g, 174 mmol) foram adicionados na temperatura ambiente. Depois de 2 a 3 h, a ebulição parou. Depois de 4 h, a mistura foi concentiada a vácuo (banho a 65° C, cerca de 30 min) para fornecer 95 g de uma solução de cor amarela clara que foi confirmada ser cloreto ácido pela análise de JH RMN.
O 6-fluoroindol (39,2 g, 290 mmol) foi dissolvido em clorobenzeno anidro (300 ml) e o tolueno (200 ml) e a solução foi esfriada até -4o C usando um banho de gelo/acetona. Uma solução de EtMgBr 3 M em éter dietílico (101 g, 294 mmol) foi adicionada em 31 minutos a < 2,5° C resultando em uma solução de coi ambar claro. Depois de 30 min, a solução de cloreto ácido/tolueno (veja acima) foi adicionada em 45 minutos a < 2o C. A mistura da reação foi mantida fria por 1 h depois deixada lentamente aquecei. Depois de cerca de 4 h (10,6° C), a mistura da reação foi extinta com HO Ac glacial (9,0 g, exotérmica para 17,5° C) e depois água (exotérmica). A água (200 ml) e EtOAc (300 ml) foram adicionados e a camada orgânica foi sepaiada e lavada com a água (100 ml, separação lenta). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 227 g de 3 como um óleo de cor âmbar que foi usado sem outra punfícação. H RMN (300 MHz, CDCI3), ~ mistura de rotâmeros 2:1: δ 9,38 (m, 0,7H), 8,58 (m, 0,3H), 8,35 (app. dd, J = 5,2, 8,2 Hz, 0,3H), 8,03 (app. dd, J = 5,2, 8,2 Hz, 0,7H), 7,74 (d, J = 2,9 Hz, 0,7H), 7,66 (d, J = 2,9 Hz, 0,311), 7,38 - 7,32 (m, 5H), 7,07 (m, 1 H), 6,95 (m, 1 H), 6,85 (m, 1 II), 5,26 - 4,92 (m, 3H), 4,54 (m, 1 H), 3,80 (app. dt, J = 5,2, 11,1
Hz, 1 Η), 3,61 (app. d, J - 11,1 Hz, 0,3H), 3,55 (app. d, J = 11,1 Hz, 0,7H), 2,25 - 2,07 (m, 2 H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 3H), 0,00 (s, 3H) ppm; ,3C RMN (75 MHz, d6-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 193,4, 193,0, 159,3 (d, JCF =
235,5 Hz), 153,9 (d, JCF = 16,2 Hz), 136,7, 136,8 (d, JCF - 34,0 Hz), 134,6,
128,3, 127,8, 127,2, 126,6, 122,4, 113,7 (d, JCF = 13,5 Hz), 110,2 (d, JCF =
20,2 Hz), 98,5 (d, JCF = 25,4 Hz), 70,6, 69,8, 65,8, 65,8, 60,6, 60,3, 55,5, 55,0,
25,7, 25,6, 17,7, 17,7, -4,8, -4,9 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 518,9 [[(M - H) + Na]+; calculado para C^^F^CfiSiNa: 518,6].
Esquema III
Figure BRPI1013958A2_D0003
4
Éster benzilico do ácido 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-carbonil)-4hidróxi-pirrolidino -1-carboxilico (4) : A uma solução contendo 3 (227 g) em THF (600 ml) foi adicionado TBAF 1 M em THF (160 ml) na temperatura ambiente. Depois de 9 h, mais 20 ml da solução de TBAF 1 M/THF foi adicionada. Depois de cerca de 48 h, a mistura da reação foi concentrada a vácuo e depois redissolvida em EtOAc (600 ml). A solução orgânica foi lavada com a água (310 ml) e o produto precipitou para formar uma suspensão espessa que foi filtrada (lenta). Os sólidos foram lavados com EtOAc (165 ml em porções) e secados para fornecer 43 g do 4. O filtrado combinado foi concentrado a vácuo para precipitar um adicional 4,8 g do 4 depois da secagem. H RMN (300 MHz, d<,-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 12,08 (br s, 1 H), 8,43 (d, J - 10,5 Hz, 1 H), 8,16 (ddd, J = 5,4, 8,7, 14,1 Hz, 1 H), 7,36 - 7,31 (m, 2 H), 7,27 (app. d, J - 10,2 Hz, 1 H), 7,09 - 6,93 (m, 4H), 5,24 (dt, J = 8,1, 15,6 Hz, 1 H), 5,14 (br s, 1 H), 5,04 (app. d, J = 6,4 Hz, 1 H). 4,90 (app. dd, J = 13,4, 28,4 Hz, 1 H), 4,30 (br s, 1 H), 3,58 - 3,43 (m, 2 H), 2,27 (m, 1 H), 1,93 (m, 1 H) ppm; ljC RMN (75 MHz, dg-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 194,0, 193,6, 159,9 (d, JCF= 235,2 Hz), 154,6 (d, JCF - 9,6 Hz),
138,1. 137,5 (d, JCF = 26,9 Hz), 136,0, 129,0, 128,5, 128,1 (d, JCF = 40,0 Hz),
123,4, 123,3, 123,0, 122,9, 114,4 (d, JCF = 11,7 Hz), 110,6 (d, JCF = 23,7 Hz),
99,3 (d, JCF = 25,2 Hz), 69,5, 68,8, 66,4, 66,3, 61,4, 61,1, 56,2, 55,7 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 382,6 [(M)+; calculado para CsiH^JWA: 382,3J.
Esquema IV
Figure BRPI1013958A2_D0004
5
Éster benzílico do ácido 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-carbonil)-4í.4-nitro-benzoilóxi)-pirrolidino-l-carboxílico (5) : Uma solução contendo 4 (51,1 g, 134 mmol), ácido 4-nitrobenzóico (27,9 g, 167 mmol) e trifenilfosfma (48,9 g, 187 mmol) em THF anidro (700 ml) e DMF (175 ml) foi esfriado até 2o C. O DIAD (37,4 ml, 194 mmol) foi adicionado em 1 h de 2 a 3 C. Depois de 1 h, a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de cerca de 16 h, a mistura da reação foi concentrada a vácuo e MeOH (250 ml) foi adicionado e concentrado para formar uma suspensão espessa (322 g). O MeOH adicional (250 ml) foi adicionado e a solução foi concentrada a vácuo para produzir uma suspensão espessa (420 g) que foi esfriada em um banho de gelo. Depois cerca de 1,5 h, o sólido foi coletado em um filtro a vácuo e lavado com o MeOH esfriado (190 ml). O produto foi secado ao ar no filtro para fornecer 82,9 g (> 100 %) do 5 como um sólido de cor amarelo claro que foi usado diretamente na reação seguinte. ’Η RMN (300 MHz, d6-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 12,14 (br s, 1 H), 8,47 (app. d, J = 6,6 Hz, 1 H), 8,29 - 8,21 (m, 3H), 8,03 (dd, J = 2,7, 8,4 Hz, 2 H), 7,43 - 7,33 (m, 2 H), 7,28 (app. dd, J = 2,1, 9,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,08 (m, 4H), 5,55 (br s, 1 H), 5,42 (dd, J = 8,4, 15,3 Hz, 1 H), 5,13 (dd, J = 12,6, 22,2 Hz, 1 II). 5,04 (s, 1 H), 3,99 (m, 1 H), 3,73 (d, J 12,3 Hz, 1 H), 2,91 (m, 1
Η), 2,36 (m, 1 Η) ppm; 13C RMN (75 MHz, d6-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 192,9, 192,4, 164,2, 160,0 (d, JCF - 235,5 Hz), 154,5 (d, JCF = 12,0 Hz),
150,9, 137,5, 137,1 (d, JCF = 12,6 Hz), 135,6, 135,1, 131,3, 128,9 (d, JCF = 28,0 Hz), 128,5, 128,2, 128,1, 127,6, 124,2, 123,0, 113,5 (d, JCF = 8,5 Hz),
110,9 (d, JFF = 21,9 Hz), 99,1 (d, JFF = 25,5 Hz), 75,2, 74,3, 66,7, 66,5, 62,4,
62,1, 53,6, 53,0, 38,6, 37,6 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 531,8 [(M)+; calculado para C28H22FN3O7: 531,5].
Figure BRPI1013958A2_D0005
Éster benzílico do ácido 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-carbonil)-4hidróxi-pirrolidino-1-carboxilico (6) : A uma suspensão de 5 (82,9 g) em THF (600 ml), MeOH (200 ml), e água (100 ml) foram adicionados 50 % de NaOH aq. (16,0 g, 200 mmol) [Nota: exotérmica; aumento de temp.: 23,7° C a 25,9°
C]. Depois de 2 h, HOAc glacial (5,3 g) foi adicionado para ajustar 0 pH até 7 a 8 [Nota: a solução de cor laranja mudou para amarelo claro] e a mistura da reação foi concentrada a vácuo. A água (500 ml) foi adicionada e o solvente foi removido a vácuo até que uma suspensão espessa formou-se. O sólido foi coletado em um filtro a vácuo e lavado com a água (400 ml em porções). O sólido foi secado em uma estufa a vácuo a 55° C para produzir 42,6 g (83 %, 2 etapas) do 6 como um sólido branco amarelado. ’H RMN (300 MHz, d6DMSO) : δ 8,38 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 8,14 (ddd, J = 5,7, 8,7, 14,1 Hz, 1 H), 7,35 - 7,29 (m, 2 H), 7,25 (app. dd, J = 2,1, 9,9 Hz, 1 H), 7,10 - 6,95 (m, 4H), 5,16 - 4,98 (m, 2 H), 4,90 (app. q, J = 13,5, 25,8 Hz, 1 H), 4,26 (m, 1 H), 3,74 (app. ddd, J = 6,3, 11,1, 18,3 Hz, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,59 (111, 1 H), 1,73 (app. ddd, J = 6,6, 12,9, 25,2 Hz, 1 H) ppm; 13C RMN (75 MHz, d6-DMSO) : δ 193,8, 193,3, 160,0 (d, JCF = 235,2 Hz), 154,4 (d, JCF = 14,5 Hz), 137,5 (d,
JCF 26,0 Hz), 137,2 (d, JCF = 12,3 Hz), 129,0, 128,5, 128,2 (d, JCF = 35,4 Hz), 128,1, 127,4, 123,2, 123,1, 114,4 (d, JCF = 11,4 Hz), 110,8 (d, JCF - 23,7 Hz), 110,8 (d, JCF = 23,7 Hz), 99,0 (d, JCF = 25,8 Hz), 69,4, 68,6, 66,5, 66,4,
61,5, 61,2, 54,9, 54,6 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 383,8 [(M + H)+; calculado para C2:l I.·J MO j: 383,3].
Figure BRPI1013958A2_D0006
Ester benzílíco do ácido 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-ilmetil)-4hidróxi-pirrolidino-1 -carboxílico (7) : A uma suspensão do 6 (10,1 g, 26 mmol) em THF anidro (200 ml) foi adicionado LiBH4 2 M em THF (26,2 ml, 52 mmol) em cerca de 7 min [Nota: exotérmica; aumento de temp.: 21,5° C a 28,2° C]. Depois de 2,5 h, a solução de cor amarela clara foi esfriada até cerca de 11° C e o ácido metanossulfônico (4,66 g, 48 mmol) foi adicionado em cerca de 4 min [Nota: exotérmica; aumento de temp, até 14,2° C].
Depois de 16 h, a mistura da reação foi esfriada em um banho de gelo e cuidadosamente extinta com água (50 ml) [Nota: a adição de água foi exotérmica e liberada em uma grande quantidade de gás]. A seguir da adição de água, o pH foi ajustado até 1 com HC1 conc. (1,9 g). A mistura da reação foi concentrada para remover o THF e a solução aquosa foi extraída com EtOAc (110 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com a água (2 x 50 ml) [Nota: final pH cerca de 5], A solução orgânica foi concentrada a vácuo e azeotropicamente secada usando EtOAc anidro para fornecer 10,2 g do 7 como uma espuma branca [Nota: 87,7 A % pela análise de HPLC]. ’H RMN (300 MHz, d6-DMSO), ~ mistura de rotâmeros 1:1: δ 10,91 (app. d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 6,0, 8,4 Hz, 0,5H), 7,48 - 7,30 (m, 4,5H), 7,13 7,07 (m, 3H), 6,85 (app. t, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,58 (app. t, J = 9,9 Hz, 0,5H), 5,19 - 5,10 (m, 3H), 4,25 (br s, 1 H), 4,03 - 3,96 (m, 1 H), 3,55 (dd, J = 5,1,
11,4 Hz, 1 Η), 3,29 (d, J = 11,4 Hz, 1 Η), 3,17 - 2,98 (m, 2 Η), 1,79 (m, 2 Η) ppm. ljC RMN (300 MHz, d6-DMSO), mistura de rotâmeros: δ 159,5 (d, JCF = 232,1 Hz), 159,4 (d, JCF = 232,3 Hz), 154,9, 137,7 (d, JCF = 36,6 Hz), 136,7 (d, JCF = 12,6 Hz), 136,6 (d, JCF = 12,9 Hz), 129,1, 129,1, 128,7, 128,6 (d, .ICF - 26,3 Hz), 128,2, 125,0 (d, JCF = 21,4 Hz), 124,5, 124,3, 120,1 (d, JCF - 28,3 Hz), 120,0 (d, JCF - 28,6 Hz), 112,4 (d, JCF = 14,6 Hz), 107,4 (d, JCF = 24,3 Hz), 107,3 (d, JCF = 24,3 Hz), 69,9, 69,2, 67,1, 66,3, 58,7, 58,1, 56,1, 55,6,
38,3, 37,6, 31,2, 30,1 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 368,6 [(M)+; calculado para C21H21FN2O3: 368,4].
Figure BRPI1013958A2_D0007
Ester benzilico do ácido 4-Acetóxi-2-(6-fluoro-lH-indol-3ilmetil)-pirrolidino-l-carboxílico (8) : A uma solução contendo 7 (4,7 g, 12,8 mmol) e DMAP (81 mg, 0,66 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado anidrido acético (2,6 g, 25,5 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi extinta com um MeOH (cerca de 3 ml) e lavado sucessivamente com 10 % de Na2CO3 aq. (50 ml), HC1 diluído (50 ml), e 10 % de Na2CO3 aq. (50 ml). A solução orgânica foi concentrada a vácuo e filtrada através de uma coluna curta de gel de silica (cerca de 25 g) [eluente: DCM (200 ml) até 0,5 % (gelo/gelo) de MeOH/DCM (80 ml) até 2 % de MeOH/DCM (100 ml) até 5 % de MeOH/DCM (100 ml)]. As frações que contêm o produto foram combinadas e concentradas para fornecer 3,28 g (63 %) do 8 como uma espuma branca [Nota: 94,3 A % pela análise de HPLC]. ’H RMN (300 MHz, CDC13), ~ mistura de rotâmeros 1:1: δ 7,99 (m, 1 H),
7,75 - 6,61 (m, 9H), 5,28 (m, 1 H), 5,20 (m, 2 H), 4,23 (m, 1 H), 3,82 (dt, J =
5,4, 13,5 Hz, 1 H), 3,60 (app. t, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 11,7 Hz, 0,5H), 3,31 (d, J - 12,9 Hz, 0,5H), 2,87 (dt, J = 5,1, 13,5 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (m, 2 II) ppm; ljC RMN (75 MHz, CDC13), ~ mistura de rotâmeros 1:1: δ
170,8, 160,2 (JCF = 236,4 Hz), 155,2, 136,8, 136,6, 136,4, 128,9, 128,8, 128,5 (JCF = 24,3 Hz), 124,5 (JCF = 21,4 Hz), 123,0, 123,0, 120,0 (Λ .. = 27,1 Hz),
119,9 (JCF 26,0 Hz), 112,8 (JCF = 10,5 Hz), 108,2 (JCF = 24,3 Hz), 97,7 (JCT = 25,7 Hz), 74,0, 73,2, 67,9, 67,2, 58,5, 57,6, 53,4, 53,0, 35,4, 34,6, 30,8,
29,7, 21,5 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 410,6 [(M)+; calculado para C23H23FN2O4: 410,4],
Esquema VIII
Figure BRPI1013958A2_D0008
Éster benzilico do ácido 4-Acetóxi-2-[3’-(4-acetóxi-lbenziloxicarbonil-pirrolidin-2-ilmetil)-6,6’-difluoro-1 Η, ΓΗ-r2,2’1biindolil-3ilmetil]-pirrolidino-l-carboxilico (9) : Uma solução contendo 8 (2,9 g, 7,1 mmol) em EtOAc (cerca de 5 ml) foi esfriada em um banho de gelo e em TFA pré-esfriado (20,3 ml) foi adicionada em uma porção. A solução de cor amarela resultante foi agitada de 2 a 4o C. Depois de 4,75 h, a mistura da reação fria foi transferida (por intermédio de cânula) com agitação em uma mistura de EtOAc pré-esfriada (30 ml), e 25 % de K2CO3 aq. (80,7 g). A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3 x 30 ml) e os extratos orgânicos combinados foram lavados com 10 % de Na2CO3 aq. (30 g). A solução orgânica foi concentrada a vácuo e azeotropicamente secada usando EtOAc anidro para produzir 2,95 g de diastereômeros de indolilindolina como uma espuma de cor amarela que foi usada diretamente na reação seguinte. Espectro de massa (ESI), m/z 821,3 [(M)+; calculado para C46H46F2N4O8: 820,9],
A uma solução contendo os diastereômeros de indolilindolina (2,95 g) em EtOAc (30 ml) foi adicionado DDQ (885 mg, 3,9 mmol) em uma porção [Nota: exotérmica; aumento de temp.: 26° C a 31,6° C]. Depois de 3 h, a mistura de reação de cor laranja/marrom foi filtrada através de Celite® que foi subsequentemente enxaguada com EtOAc (50 ml). [Nota: uma segunda reação realizada na escala de 0,5 mmol foi combinada para o trabalho]. O filtrado foi lavado com 10 % de Na^COs aq. (2 lavagens: 74 g, depois 58 g). A camada orgânica foi concentrada a vácuo para fornecer 2,14 g do 9 como um sólido de cor marrom clara.
A almofada de Celite® foi enxaguada ainda com THF (100 ml) que foi concentrado a vácuo para fornecer mais 1,12 g do 9 como um sólido de cor bege clara. Os sólidos combinados foram dissolvidos em acetato de isopropila (iPrAc, 50 ml). A solução de iPrAc foi reduzida até cerca de 20 ml e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo, esfriada até a temperatura ambiente, e depois colocada em um banho dc gelo. Depois de 1 h, o sólido foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com iPrAc (10 ml) e secado em uma estufa a vácuo para produzir 2,13 g (65 %, 2 etapas) do 9 como um sólido de cor bege clara [Nota: ~ 100 A % pela análise de HPLC], ’H RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 11,29 (br s, 2 H), 7,57 - 7,36 (m, 14H), 6,90 (app. dt, J = 2,1, 9,3 Hz, 2 H), 5,39 - 5,30 (m, 6H), 4,28 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,84 - 3,73 (m, 4H), 3,66 (d, J - 13,2 Hz, 2 H), 3,40 (dd, J = 12,0, 14,4 Hz, 2 H), 2,31 (s, 6H), 2,17 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : δ 170,7, 161,9,
158.8, 156,3, 137,5, 137,3, 136,5, 128,9, 128,6, 128,5, 125,9, 118,8, 118,6,
108.8, 108,5, 108,3, 98,7, 98,3, 74,4, 68,0, 60,1, 53,5, 34,5, 28,9, 21,7 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 818,2 [(M)+; calculado para C46H44F2N4O8: 818,8],
Esquema IX
Figure BRPI1013958A2_D0009
Ester_______5-r3’-(4-acetóxi-pirrolidin-2-ilmetil)-6,6’-difluoro1Η,ΓΗ-Γ2,2’1 biindolil -3-ilmetil]-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (10) : Uma suspensão contendo 9 (35 g, 42,7 mmol) em EtOAc 1:1 /MeOH (400 ml) foi distribuída em duas garrafas de Parr de 500 ml (cerca de 200 ml/cada), 5 e carregada com 10 % de Pd-em-C (umidade, 5000 mg/cada, Aldrich®). A mistura da reação foi pressurizada até 50 PSI (345 kPa) H2 e agitada por 3 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado clarificado foi concentrado a vácuo para produzir 24 g do 10 como um sólido branco amarelado que foi 10 usado diretamente na reação seguinte. 'H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 13,10 (br s, 2 H) 7,45 (dd, J - 5,2, 8,9 Hz, 2 H), 7,03 (dd, J = 2,3, 9,8 Hz, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 5,35 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,18 - 3,35 (m, 4H), 2,90 - 3,14 (m, 4H), 2,56 (m, 2 H), 2,00 - 2,10 (m, 2 H), 2,04 (s, 6H), 1,80 - 1,92 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : δ 171,3, 161,7, 158,6, 136,1, 135,9, 130,5, 15 130,4, 125,4, 119,1, 118,9, 109,6, 108,0, 107,6, 97,6, 97,5, 75,1, 57,7, 51,6,
38,7, 32,8, 21,6 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 550,9 [(M)+; calculado para C30II32F2N4O4: 550,6].
Figure BRPI1013958A2_D0010
Ester___do 5-{3’-f4-acetóxi-l-(2-terc-butoxicarbonilamino butiril)-pirro]idin-2-ilmetil]-6,6’-difluoro-lH,l’H-[2,2’]biindolil-3-ilmetil}-l(2-terc-butóxi-carbonilamino-butiril)-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (11) :
A uma solução contendo Boc-Abu-OH (20,4 g, 100 mmol) e HATU (42,0 g,
110 mmol) em NMP anidro (150 ml) a 0o C foi adicionado NMM (16 ml, 150 mmol) seguido por uma solução do 10 (24 g, 42 mmol) em NMP (100 ml). A mistura da reação foi lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com MTBE (1000 ml) e a mistura heterogênea foi lavada com a água (500 ml). As camadas foram separadas e a fase orgânica formou uma suspensão heterogênea. O MTBE (1000 ml) e 10 EtOAc (500 ml) foram adicionados e a solução agora homogênea foi lavada sucessivamente com HC1 1 N (2 x 100 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 100 ml), salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi dissolvido em DCM 1:1/ MeOH (600 ml) e DCM (cerca de 200 ml) foi removido por intermédio de destilação a 50° C [Nota: unia quantidade 15 pequena de precipitado branco foi observado]. O MeOH (200 ml) foi adicionado e o solvente adicional foi removido (cerca de 200 ml) a 50° C. A mistura heterogênea foi esfriada a -5o C. Depois de 16 h, o sólido foi coletado pela filtração a vácuo e lavado com MeOH frio. O sólido foi secado sob alto vácuo para produzir 32 g do 11 como um sólido branco amarelado, ’ll RMN 20 (300 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 11,22 (br s, 2 H), 7,40 (dd, J =
5,1, 8,7 Hz, 2 H), 7,31 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J = 8,40, 8,40, 2 H) 6,26 (br s, 2 H), 5,44 (m, 2 H), 4,39 (dd, J - 7,5, 16,5 Hz, 2 H), 4,24 (m, 2 H), 4,15 (dd, J = 5,1, 12,9 Hz, 2 H), 3,79 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 3,10 - 3,30 (m, 4H), 2,32 (d, J = 14,7 Hz, 2 H), 2,24 (s, 6H), 1,90 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,56 (s, 25 18H), 0,99 (t, J - 7,5 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : δ 172,2,
170.4, 161,4, 158,3, 155,8, 137,0, 136,9, 128,6, 125,5, 118,9, 118,7, 108,6,
108.4, 108,1, 98,3, 98,0, 80,8, 74,7, 60,4, 53,8, 53,5, 34,1, 28,7, 28,6, 26,2,
21,5, 10,5 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 920,5 [(M)+; calculado para C48H62F2N6Ol0: 921,0],
Esquema XI
Figure BRPI1013958A2_D0011
Figure BRPI1013958A2_D0012
Éster________5-{3’-r4-acetóxi-l-(2-amino-butiril)-pirrolidin-2ílmetil1-6,6’-difluoro-lH,rH-r2.2,]biindolil-3-ilmetil}-l-(2-amino-butiril)pirrolidin-3-ílico do ácido acético (12) : Uma solução contendo 11 (27,5 g, 30 mmol) em DCM (200 ml) foi esfriada até 0o C. O TFA (50 ml) foi adicionado e a reação foi monitorada pela análise de LC/MS até a conversão completa do 11 a 12 (cerca de 3 h). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (cerca de 1 litro). A solução de EtOAc foi cuidadosamente vertida em uma mistura de NaHCO3 saturado aquoso /gelo/água para neutralizar o THF residual. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com NaHCO3 saturado aquoso depois uma vez com salmoura. As lavagens aquosas combinadas foram retro-extraídas com EtOAc (2 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em Na2SO4 anidro: filtrados e concentrados para produzir 22 g do 12 bruto como um sólido branco amarelado. ]H RMN (300 MHz, CDC13 + d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 11,62 (br s, 2 H), 7,48 - 7,62 (m, 4H), 6,89 (ddd, J = 2,4, 9,3, 9,3 Hz, 2 H), 5,48 (dd, J = 4,5, 4,8 Hz, 2 H), 4,52 (dd, J = 9,3, 9,3 Hz, 2 H), 4,06 (dd, J = 4,8, 12,3 Hz, 2 H), 3,78 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,54 - 3,70 (m, 4H), 3,30 - 3,40 (m, 2 H), 2,33 (s, 6H), 2,02 2,16 (m, 2 H), 1,70 - 1,96 (m, 4H), 1,09 (t, J - 7,2 Hz, 6H) ppm; ,3C RMN (75 MHz, CDC13 + d4-MeOH) : δ
173.5, 170,9, 161,8, 158,6, 137,2, 137,1, 128,2, 128,1, 125,6, 118,7, 118,6,
108.6, 108,3, 108,0, 98,6, 98,1, 74,6, 60,1, 53,5, 33,5, 28,0, 21,4, 9,7 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 721,4 [(M)+; calculado para C38H46F2N6O6: 720,8].
Esquema XII
Figure BRPI1013958A2_D0013
Éster do 5-(3’-{4-acetóxi-l-[2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)amino-propionil- amino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6,6’-dífluoro-lH,l ΉJ2,2’]biíndolil-3-il-__________metil)-l-r2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)-aminopropionilamino)-butiril]- pirrolidin-3-ílico do ácido acético (13) : A uma solução contendo Boc-N(Me)Ala-OH (14,6 g, 72 mmol) e HATU (30,4 g, 80 mmol) em NMP anidro (150 ml) a 0o C foi adicionado NMM (12 ml, 105 mmol) seguido pela adição de 12 (30 mmol) em NMP (200 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com éter dietílico (1 litro) e lavado sucessivamente com a água (1 litro), HC1 1 N (2 x 100 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 100 ml), salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado para produzir 33,5 g do 13 bruto.
O 13 bruto foi dissolvido em EtOH (50 ml) e depois lentamente adicionado à água (1000 ml) com agitação vigorosa a 50° C que resultou na precipitação de um sólido branco. A mistura heterogênea foi esfriada até -5o C. Depois de 16 h, o sólido foi coletado pela filtração a vácuo e lavado com a água. O sólido úmido foi secado sob alto vácuo a 50° C para produzir 29,9 g do 13 como um sólido branco amarelado. 'H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,57 (br s, 2 H), 7,40 - 7,60 (m, 4H), 6,89 (m, 2 H), 5,50 (m, 2 H), 4,75 (m, 2 H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 9,6 Hz, 2 H), 4,20 (dd, J - 3,9, 12,3 Hz, 2 H) 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,57 (br d, J - 13,5 Hz, 2 H), 3,34 (dd, J = 12,0, 13,8 Hz, 2 H), 2,89 (s, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,10 (m, 2 H), 1,95 (dt, J = 6,0, 13,8 Hz, 2 H), 1,79 (dt, J = 7,2, 14,1 Hz, 2 H), 1,52 (s, 18H), 1,39 (d, J - 7,2 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13) : δ 174,0, 172,1, 171,9, 170,5, 161,8, 158,7, 137,5, 137,3, 128,4, 125,8, 118,7, 118,6, 108,8, 108,4, 108,1, 98,8, 98,5, 81,0, 74,6, 60,1, 54,0, 52,0, 33,7, 30,5, 28,6, 28,1, 25,9, 21,6, 14,0, 9,9 ppm. Espectro de massa (ES1), m/z 1091,7 [(M)+; calculado para C56H75F2N8O10: 1091,2],
Esquema XIII
Figure BRPI1013958A2_D0014
Éster do 5-(3’-{4-acetóxi-l-[2-(2-metilamino-propionilamino)butirill-pirrolidin-Z-ilmetin-b^’-difluoro-lHJ’H-R^nbiindolil-S-ilmetil)-!f2-(2-metilamino-piOpionilamino)-butiril]-pinOlidin-3-ilico do ácido acético ÍHhrtUma solução contendo 13 (28,5 g, 26 mmol) em DCM (150 ml) foi esfriada até 0o C. O TFA (50 ml) foi adicionado. Depois de 30 min, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e monitorada até a análise de LC/MS revelou a conversão completa do 13 a 14 (cerca de 4 h). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (500 ml) e cuidadosamente vertido em uma mistura aquosa de NaHCO3/gelo. A fase aquosa foi separada e retro-extraída com EtOAc (2 x 250 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados várias vezes com o NaHCO3 saturado aquoso, depois salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado para produzir 24 g do 14 como um sólido de cor amarelo claro. ’H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,66 (br s, 2 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,52 (dd, J - 2,1, 9,6 Hz, 2 H), 7,43 (dd, J - 5,4, 8,4 Hz, 2 H), 6,83 (ddd, J =
2,1, 9,0, 9,0 Hz, 2 H), 5,41 (dd, J = 4,2, 4,5 Hz, 2 H), 4,64 (dd, J = 7,8, 14,1 Hz, 2 H), 4,36 (br d, J = 9,3, 9,6 Hz, 2 H), 4,13 (dd, J = 4,8, 12,6 Hz, 2 H), 3,81 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,44 (d, J - 13,2 Hz, 2 H), 3,0 - 3,18 (m, 4H), 2,50 (s, 6H), 2,30 (s, 6H), 2,15 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 1,90 - 2,08 (m, 2 H), 1,76
1,90 (m, 2 Η), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,08 (t, J - 7,2 Hz, 6H) ppm; 1jC RMN (75 MHz, CDC13) : δ 175,3, 172,6, 170,4, 161,8, 137,5, 137,3, 128,4,
128,3, 125,9, 118,6, 118,5, 108,5, 108,1, 107,8, 98,7, 98,3, 74,5, 60,9, 59,9,
53,9, 51,3, 35,8, 33,6, 27,6, 26,2, 21,5, 20,2, 10,1 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 891,6 [(M)+; calculado para C46H60F2N8O8: 891,0].
Esquema XIV
Figure BRPI1013958A2_D0015
N-flS-12R-(6,6’-Difluoro-3’-{4S-hidróxi-l-[2S-(2Smetilamino-propionil-amino)-butiril]-pirrolidin-2R-ilmetil}-lH,l,Hr2,2’]bimdolil-3-ilmetil)-4S-hidróxi-pirrolidino-l-carbonil]-propil}-2Smetilamino-propionamida (15) : A uma solução contendo 14 (24 g) em MeOH (200 ml) foi adicionado NaOH 1 M (80 ml) a 0° C. A mistura da reação foi desgaseificada e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio enrolada com a folha de alumínio. O banho de gelo foi removido. Depois de 60 min, o MeOH foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com a água (200 ml) e extraído com EtOAc (500 ml). A fase aquosa foi separada e retro-extraídas com EtOAc (2 x 150 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 22,5 g do 15 bruto como um sólido de cor marrom claro amarelado .
O 15 bruto (22,5 g) foi dissolvido em MeOH (50 ml) e EtOAc (200 ml). O volume foi reduzido (50 %) pela destilação na pressão reduzida a 60° C usando um evaporador rotativo. O MTBE (300 ml) foi adicionado e a solução turva foi aquecida ao 60° C. Depois de 30 min, a solução foi esfriada até a temperatura ambiente e depois mantida a -5o C.
Depois de 16 h, o sólido foi coletado pela filtração a vácuo e lavado com EtOAc a 25 %/MTBE feio e secado sob alto vácuo na temperatura ambiente para produzir 16,6 g do 15 como um sólido branco amarelado. Um adicional de 5,5 g do 15 foi recuperado a partir do filtrado por intermédio da remoção do solvente e secagem a vácuo. ’l I RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,74 (s. 2 H), 8,27 (d, J - 8,7 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J - 5,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J -2,4, 9,6 Hz, 2 H), 6,88 (ddd, J - 2,4, 9,3, 9,3 Hz, 2 H), 4,62-4,78 (m, 4H), 4,43 (dd, J = 9,3, 9,9 Hz, 2 H), 4,03 (dd, J = 4,8, 11,4 Hz, 2 H), 3,80 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,66 (dd, J - 2,7, 14,4 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J -
11.4, 14,4 Hz, 2 H), 3,11 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,56 (s, 6H), 2,45 (m, 2 H), 2,19 (d, J = 14,4 Hz, 2 H), 1,76 - 2,10 (m, 6H), 1,59 (br s, 2 H), 1,39 (d, J =
6,9 Hz, 6H), 1,22-1,38 (m, 2 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, d6-DMSO) : δ 175,2, 172,8, 161,6, 158,5, 137,3, 137,2, 128,4, 128,3,
126.4, 120,8, 120,6, 109,4, 108,7, 108,4, 98,4, 98,0, 70,8, 60,2, 59,9, 56,6,
51,8, 36,4, 35,3, 28,3, 25,6, 20,0, 10,6 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z
807,5 [(M)+; calculado para C42H56F2N8O6: 806,9].
Esquema XV
Figure BRPI1013958A2_D0016
N-terc-butoxicarbonil-N-(drmetil)alanina (17) : A uma solução de Boc-Ala-OH (16, 3,5 g, 18,5 mmol) em THF anidro (50 ml) foi adicionado NaH (2,1 g, 60 % em óleo mineral, 51,0 mmol) a 0o C. Depois de 45 min, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e depois aquecida a 45° C for um adicional de 20 min. A mistura da reação foi esfriada até 0o C e d3-iodometano (10,0 g, 69,0 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi extinta com água, e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi descartada e a solução aquosa foi acidificada até o pH 3 com HC1 I N e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min) para produzir 17 (3,6 g, 94 %) como um sólido branco seguido pela liofilização. !H RMN (300 MHz, d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 4,80 (br s, 1 H), 4,67 (q, J = 6,9 Hz, 0,5H), 4,38 (q. J “ 6,9 Hz, 0,5H), 1,36 - 1,52 (m, 12H) ppm; Espectro de massa (ESI), rn/z 207,0 [(M + H)+; calculado para C9H]5D3NO4: 207,2],
Esquema XVI
Figure BRPI1013958A2_D0017
Éster________de________5-(3’-(4-acet0xi-l-[2-(2-d3-metil-(tercbutoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6,6’diíluoro-lH, 1 ’H-f2,2’]-_____________biindolil-3-ilmetil)-l-r2-(2-drmetil-(tercbutoxicarbonil)-amino-propionil- amino)-butiril]-pirrolidin-3-ílico de ácido acético (18) : A uma solução contendo Boc-N(d3-Me)Ala-OH (17, 1,00 g, 4,83 mmol) e HATU (2,00 g, 5,30 mmol) em NMP anidro (20 ml) a 0° C foi adicionado NMM (0,8 ml, 7,20 mmol) seguido pela adição de 12 (bruto, 1,73 g, 2,40 mmol) em NMP (20 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com éter dietílico (200 ml) e lavada sucessivamente com a água (200 ml), HC1 1 N (2 x 100 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 100 ml), salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrado, concentrado. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, congeladas, e liofilizadas para produzir 1,1 g do 18 (42 %) como um sólido branco amarelado. ’Η RMN (300 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 11,56 (br s, 2 H), 7,56 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2 H), 7,52 (m, 2 H),
7,10 (br s, 2 H), 6,89 (ddd, J - 2,1, 9,0, 9,0 Hz, 2 H), 5,47 (t, J = 4,8 Hz, 2 H),
4,75 (br s, 2 H), 4,67 (q, J - 6,9 Hz, 2 H), 4,50 (t, J = 9,3 IIz, 2 H), 4,18 (dd, J - 4,2, 11,7 Hz, 2 H) 3,85 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,57 (dd, J = 2,1, 14,4 Hz, 2 H), 3,34 (dd, J = 12,0, 14,4 Hz, 2 H), 2,34 (s, 6H), 2,29 (br s, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,51 (s, 18H), 1,39 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 1097,7 [(M)+; calculado para C56H7oD6F2N80]2: 1097,3],
Figure BRPI1013958A2_D0018
propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil} -6,6’-difluoro-1 Η, 1Ήr2,2’]biindolil-3-ilmetil)-l-[2-(2-d3-metilamino-propionilamino)-butiril]pirrolidin-3-ílico do ácido acético (19) : Uma solução contendo 18 (1,10 g, 1,00 mmol) em DCM (15 ml) foi esfriada até 0o C. O TFA (5 ml) foi adicionado. Depois de 30 min, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e monitorada até a análise de LC/MS revelou a conversão completa do 18 a 19 (cerca de 4 h). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e cuidadosamente vertido em uma mistura aquosa de NaHCO3/gelo. A fase aquosa foi separada e retro-extraídas com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados várias vezes com NaHCO3 saturado aquoso, e depois salmoura, secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 19 bruto que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa (ESI), m/z 897,5 [(M)+; calculado para C46H54D6F2N8O8: 897,0],
Esquema XVIII
Figure BRPI1013958A2_D0019
N-{lS-12R-(6,6’-Difluoro-3’-{4S-hidróxi-l-r2S-(2S-d3metilamino-propionil-_________amino)-butiril]-pirrolidin-2R-ilmetil } -1 Η, 1 Ή^ΊΗΐηάοΙίΙ-Β-ί^ΐίΡ^-ΜάΓόχί-ρΐΓΤοΙίάΐηο-Ι-οΗ^οηΐΙΙ-ρΓορίΠ^-άν metilamino-propionamida (20) : A uma solução contendo 19 bruto (cerca de 1,00 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOH 1 M (2 ml) na temperatura ambiente. Depois de 35 min, o MeOH foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com a água (50 ml) c extraído com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HO Ac em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, congeladas, e liofilizadas para produzir 0,6 g de 20 (75 %) como um sólido branco floculento. JH RMN (300 MHz, CD3CN), mistura de rotâmeros: δ 11,86 (s, 2 H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 5,4, 8,7 Hz, 2 H), 7,45 (dd, J = 2,4, 9,9 Hz, 2 H), 6,83 (m, 2 H), 4,56 (m, 2 H), 4,47 (m, 2 H), 4,20 (m, 2 H), 3,84 (dd, J = 4,2, 11,1 Hz, 2 H), 3,66 (d, J - 11,1 Hz, 2 H), 3,45 (m, 4H), 2,93 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,60 - 1,89 (m, 8H), 1,19 (d, J 6,9 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; l3C RMN (75 MHz, CD3CN+ d4MeOH), mistura de rotâmeros: δ 175,2, 173,0, 162,4, 159,3, 137,8, 137,6,
128,8, 128,7, 126,8, 110,8, 120,7, 109,5, 108,7, 108,4, 98,5, 98,1, 71,6, 60,5,
60,1, 56,8, 52,6, 36,6, 28,6, 26,0, 22,7, 19,0, 10,1 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 813,4 [(M)+; calculado para C42H50D6F2N8O6: 813,0].
Esquema XIX
Figure BRPI1013958A2_D0020
Éster benzílico do ácido 2-(6-Fluoro-lH-indol-3-il-dz-metil)-4hidróxi-pirrolidino-1-carboxílico (21) : Uma suspensão do 6 (3,0 g, 7,85 mmol) em THF anidro (50 ml) foi esfriada até 0o C. d4-NaBH4 (0,66 g, 15,7 mmol) foi adicionado em uma porção seguido pela adição de BF3-eterato (1,1 ml, 8,60 mmol). Depois cerca de 10 min, o banho de gelo foi removido e a mistura da reação foi aquecida ao refluxo.
Depois de 3 h, a mistura da reação foi esfriada em um banho de gelo e cuidadosamente extinta com NH4C1 saturado aquoso (50 ml). A mistura bifásica foi diluída com EtOAc e a camada orgânica foi separada e lavada com a água (2 x 50 ml) depois salmoura. A camada de EtOAc foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada para produzir 3,2 g do 21 bruto (> quant.) que foi usado sem outra purificação. Espectro de massa (ESI), m/z 371,2 [(M + H)+; calculado para C21H20D2FN2O3: 371,4],
Esquema XX
Figure BRPI1013958A2_D0021
Éster benzílico do ácido 4-acetóxi-2-(6-fluoro-lH-indol-3-ild_2-metil)-pirrolidino-l-carboxílico (22) : A uma solução contendo 21 bruto (cerca de 7,85 mmol), Et3N (1,2 g, 12,0 mmol), e DMAP (50 mg, cat.) em DCM (30 ml) foi adicionado anidrido acético (0,74 ml, 7,85 mmol) na temperatura ambiente. Depois de 3 h, a mistura da reação foi extinta com NaHCO3 saturado aquoso (50 ml) depois diluído com DCM. A camada de DCM foi separada e lavada sucessivamente com HC1 diluído (50 ml), água (50 ml), e salmoura (50 ml). A solução orgânica foi secada em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografía em gel de silica cintilante [30 a 40 % de EtOAc em hexano] para produzir 2,0 g (62 %, 2 etapas) de 22 como uma espuma branca. *H RMN (300 MHz, CDC13), ~ mistura de rotâmeros 1:1: δ 8,41 (br s, 1 H), 7,80 - 6,ã0 (in, 9H), 5,2í> (m, 1 H), 5,21 (m, 2 II), 4,27 (rn, 1 H), 3,82 (dt, J = 5,1, 13,2 Hz, 1 H), 3,61 (dd, J = 11,4, 11,7 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3H), 2,00 (m, 2 H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13), ~ mistura de rotâmeros 1:1: δ 170,8, 160,2 (Jcf = 236,2 Hz), 155,2, 136,9, 136,6, 136,5, 129,0, 128,9, 128,6 (JCF = 24,4 Hz), 124,5 (Jqf = 22,1 Hz), 123,1, 120,1 (JCF = 27,2 Hz), 119,9 (JCF - 27,2 Hz), 112,8, 108,2 (JCF = 23,5 Hz), 97,7 (JCF - 25,7 Hz), 74,1, 73,3, 68,0, 67,2,
58,5, 57,6, 53,4, 53.1, 35,4, 34,6, 21,5 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 413,1 [(M)+; calculado para C23H2]D2FN2O4: 412,4].
Esquema XXI
Figure BRPI1013958A2_D0022
Éster benzílico do ácido 4-acetóxi-2-[3’-(4-acetóxi-lbenziloxicarbonil-pirrolidin-2-il-d2-metil)-6,6’-difluoro-lH,l’H[2,2’]biíndolil-3-il-d2-metil]-pirrolidino-l-carboxílico (23) : Indol 22 (2,0 g, 4,80 mmol) foi dissolvido em TFA (10 ml) pré-esfriado (-5° C). A solução de cor amarela resultante foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente em 2 h. A mistura da reação foi concentrada a vácuo para remover o TFA e a mistura bruta de diastereômeros de mdolilindolina foi usada diretamente na reação seguinte. Espectro de massa (ESI), m/z 825,4 [(M)+; calculado para C46H42D4F2N4O8: 824,9].
A uma solução contendo os diastereômeros de indolilindolina em EtOAc (100 ml) foi adicionado DDQ (0,58 g, 2,5 mmol) em uma porção.
Depois de 15 min, a mistura de reação de cor laranja/marrom foi extinta com NaHCO.3 saturado aquoso. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado aquoso (3 x 50 ml) e salmoura, secadas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas. O produto bruto foi dissolvido em DCM (10 ml) e a solução foi depois diluída corn MeOH (50 ml). A remoção lenta do DCM a vácuo produziu um precipitado que foi coletado pela filtração a vácuo, lavado com MeOH frio, e secado para fornecer 1,7 g de 23 (86 %, 2 etapas). ]H RMN (300 MHz, CDC13) : δ 11,30 (br s, 2 H), 7,60 - 7,30 (m, 14H), 6,90 (app. dt, J = 2,4, 9,3 Hz, 2 H), 5,40 (m, 2 H), 5,36 (d, J ~ 3,6 Hz, 4H), 4,28 (d, J - 8,1 Hz, 2 H), 3,79 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,06 (m, 4H) ppm; Espectro de massa (ESI), m/z 823,3 [(M)+; calculado para C4gH4oD4F2N40g: 822,9].
Esquema XXII
Figure BRPI1013958A2_D0023
Éster do 5-í3’-(4-acetóxi-pirrolidin-2-il-d2-metil)-6,6’difluoro-ΙΗ,Ι’H-|~2,2’]- biindolil-3-il-d?-metil]-pirrolidin-3-ílico do ácido acétíco (24) : Uma suspensão contendo 23 (0,40 g, 0,48 mmol) em EtOAc 1:1 /MeOH (40 ml) foi colocada em uma garrafa de Parr de 500 ml e carregada com 10 % de Pd-em-C (umidade, cerca de 200 mg). A mistura da reação foi pressurizada até 50 PSI (345 kPa) H2 e agitada por 3 h. A mistura da reação foi filtrada através de uma almofada de Celite& e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado clarificado foi concentrado a vácuo para produzir 24 bruto como um sólido branco amarelado que foi usado diretamente na reação seguinte. Espectro de massa (ESI), m/z 555,2 [(M)+; calculado para
ΟβοΗΐΒθτΙτΝτθΤ 554,6],
Figure BRPI1013958A2_D0024
Éster de 5-{3M4-acetóxi-l-(2-terc-butoxicarbonílaminobutiril )-pinO]idin-2-il-d^-metil]-6.6'-difliioro-lI I.l ’H-r2,2’]biindolil-3-il-d25 metil}-l-(2-terc-butoxicarbonilamino-butíril)-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (25): A uma solução contendo Boc-Abu-OH (224 mg, 1,1 mmol) e HATU (442 mg, 1,2 mmol) em NMP anidro (10 ml) a 0o C foi adicionado NMM (0,2 ml, 1,7 mmol) seguido por uma solução de 24 (0,48 mmol) em NMP (10 ml). A mistura da reação foi lentamente aquecida até a temperatura 10 ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com éter dietílico (100 ml) e a mistura foi lavada sucessivamente com a água (5 x 50 ml), HC1 1
N (50 ml), NaHCO3 saturado aquoso (50 ml), e salmoura, secado em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/agua contendo 15 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, concentradas, e liofilizadas para produzir 310 mg de 25 (70 %, 2 etapas) como um sólido branco floculento. 'H RMN (300 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 11,17 (br s, 2 H), 7,39 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 2
H), 7,29 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 6,75 (dd, J = 8,40, 8,40, 2 H), 6,40 (br s, 2 H), 20 5,44 (m, 2 H), 4,40 (dd, J - 7,8, 16,5 Hz, 2 H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,15 (dd, J = 5,1, 12,9 Hz, 2 H), 3,80 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 2,23 (s, 6H), 1,90 (m, 2 H), 1,74 (m, 2 H), 1,57 (s, 18H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 172,1, 170,4, 161,4, 158,2, 155,8, 137,0, 136,9, 128,6, 125,5, 118,9, 118,8, 108,6, 108,4, 108,1, 98,3, 98,0, 80,8,
74,7, 60,3, 53,8, 53,6, 34,1, 28,7, 28,6 (br), 26,2, 21,5, 10,5 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 925,4 [(M)+; calculado para C48H58D4F2N6Oi0: 925,0].
Esquema XXIV
Figure BRPI1013958A2_D0025
Éster do 5-{3’-[4-acetóxi-l-(2-amino-butíril)-pirrolidín-2-il5 dz-metil]-6,6 ’-difluoro-1 Η, 1Ή- [2.2 ’ IbiindolilG-il-d^-metil} -1 -(2-amínobutiril)-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (26) : Uma solução contendo 25 (310 mg, 0,34 mmol) em DCM (20 ml) foi esfriada até 0o C. O TFA (5 ml) foi adicionado e a reação foi monitorada pela análise de LC/MS até a conversão completa de 25 a 26 (cerca de 3 h). O solvente foi removido a vácuo e o 10 resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (50 ml). A solução de
EtOAc foi cuidadosamente vertida em uma mistura de NaHCO3 saturado aquoso /gelo/água para neutralizar o THF residual. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com NaHCO3 saturado aquoso depois uma vez com salmoura. As lavagens aquosas combinadas foram retro-extraídas com 15 EtOAc (2 x 20 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados em
Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 26 bruto (250 mg) como um sólido branco amarelado. Espectro de massa (ESI), m/z 725,3 [(M)+; calculado para C38H42D4F2N6O6: 724,8],
Esquema XXV
Figure BRPI1013958A2_D0026
Éster de 5-(3’-{4-acetóxí-l-f2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)amino-propionil-amino)-butiril]-pirrolidin-2-il-d2-metil}-6,6’-difluorolH,l,H-r2,2’]biindolil-3-il-d2-metil)-l-r2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (27): A uma solução contendo Boc-N(Me)AIa-OII (83 mg, 0,41 mmol) e HATU (172 rng, 0,45 mmol) em NMP anidro (5 ml) a 0o C foi adicionado NMM (0,1 ml, 0,85 mmol) seguido pela adição de 26 bruto (123 mg, 0,17 mmol) em NMP (5 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com éter dietílico (100 ml) e lavada sucessivamente com a água (50 ml), HC1 1 N (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 50 ml), salmoura, secada em Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HO Ac em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, concentradas, e liofilizadas para produzir 170 mg de 27 (91 %, 2 etapas) como um sólido branco floculento amarelado. JH RMN (300 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 11,51 (br s, 2 H), 7,40 - 7,60 (m, 4H), 6,86 (m, 2 H), 5,46 (m, 2 H), 4,74 (br s, 2 H), 4,65 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 4,45 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,17 (dd, J = 4,8, 12,3 Hz, 2 H) 3,82 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,87 (s, 6H), 2,28 (s, 6H), 2,05 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,48 (s, 18H), 1,37 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCI3), mistura de rotâmeros: δ 173,3, 170,2, 170,1, 170,5, 168,6,
159,9, 135,5, 135,4, 126,5, 126,4, 123,8, 116,8, 116,7, 106,8, 106,4, 106,1,
96,8, 96,5, 79,1, 72,6, 57,9, 52,1, 50,1, 31,7, 28,5, 26,6, 25,5 (br), 23,9, 19,6, 19,0, 12,1, 8,0 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 1095,5 [(M)+; calculado para C56H72D4F2N8Oi2: 1095,3],
Esquema XXVI
Figure BRPI1013958A2_D0027
Éster de 5-(3’-|4-acetóxi-l-[2-(2-metilamino-propionilamino)butiril]-pírrolidin-2-il-d2-metil}-6,6’-difluoro-lH,l,H-r2,2’1biindolil-3-il-d2metil)-l-[2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (28) : Uma solução contendo 27 (170 mg, 0,15 mmol) em DCM (15 ml) foi esfriada até 0o C. O TF A (5 ml) foi adicionado. Depois de 30 min, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e monitorada até a análise de LC/MS revelou a conversão completa de 27 a 28 (cerca de 4 h). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e cuidadosamente vertido em uma mistura aquosa de NaHCO3/gelo. A fase aquosa foi separada e retro-extraídas com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados várias vezes com NaHCO3 saturado aquoso, depois salmoura, secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 28 bruto como um sólido de cor amarelo claro. Espectro de massa (ESI), m/z 895,3 [(M)+; calculado para C46H56D4F2N8O8: 895,0],
Esquema XXVII
Figure BRPI1013958A2_D0028
N- {1 S-12R-(6,6’-Difluoro-3 {4S-hidróxi-1 -f2S-(2Smetilamino-propioníl- amino)-butiril]-pirrolidin-2R-il-d2-metil} -1 Η, 1 Ή12i2Jbiindolil-3-il-d2-metil)-4S-hidróxi-pirrolidino-l-carbonil]-propil}-2Smetilamino-propionamida (29) : A uma solução contendo 28 bruto (0,15 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOH 1 M (5 ml) a 0o C. A mistura da reação foi desgaseificada e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio enrolada com a folha de alumínio. O banho de gelo foi removido. Depois de 60 min, o MeOH foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com a água (20 ml) e extraído com EtOAc (50 ml). A fase aquosa foi separada e retroextraídas com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secados em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, concentradas, e liofilizadas para produzir 110 mg de 29 (90 %, 2 etapas) como um sólido de cor branca floculento . 'H RMN (300 MHz, CDC13 + d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 11,58 (s, 2 H), 7,80 (dd, J - 5,4, 8,7 Hz, 2 H), 7,45 (dd, J = 2,4, 9,9 Hz, 2 H), 6,87 (ddd, J - 2,4, 9,2, 9,2 Hz, 2 H), 4,66 (dd, J = 5,7, 7,8 Hz, 2 H), 4,60 (br s, 2 H), 4,47 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,00 (dd, J - 4,8, 11,4 Hz, 2 H),
3,76 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 3,43 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,55 (s, 6H), 2,19 (d, J =
14,4 Hz, 2 H), 1,78 - 2,02 (m, 8H), 1,46 (d, J = 7,2 Hz, 6H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13 + d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 173,6, 171,8, 161,7, 158,6, 137,1, 136,9, 128,1, 128,0, 125,9, 119,8, 119,7, 108,3, 108,2, 107,8, 97,8, 97,5, 70.9, 69,4, 59,0, 56,1, 52,0, 36,3, 35,7, 25,5,
18,5, 9,8 ppm. Espectro de massa (ESI), m/z 811,4 [(M)+; calculado para C42H52D4F2N8O6: 810.9],
Esquema XXVIII
Figure BRPI1013958A2_D0029
Ester de
5-(3’-{4-acetóxi-l-r2-(2-d3-metil-(terc butoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-il-dz-metil}-6,6’47 di fluoro-1 Η, 1 Ή-[2,2’]-_________biindolil-3-il-d2-metil)-l-[2-(2-d3-metil-(tercbutoxicarbonil)-amino-propioml- amino)-butiril]-pirrolidin-3-ílico do ácido acético (30) : A uma solução contendo Boc-N(d3-Me)Ala-OH (17, 83 mg, 0,41 mmol) e HATU (172 mg, 0,45 mmol) em NMP anidro (5 ml) a 0o C foi adicionado NMM (0,1 ml, 0,85 mmol) seguido pela adição do 26 bruto (123 mg, 0,17 mmol) em NMP (5 ml). A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 16 h, a mistura da reação foi diluída com éter dietílico (100 ml) e lavada sucessivamente com a água (50 ml), HC1 1 N (2 x 50 ml), NaHCO3 saturado aquoso (2 x 50 ml), salmoura, secado em anidro Na2SO4, filtrado, concentrado. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, concentradas, e liofilizadas para produzir 160 mg do 30 (85 %, 2 etapas) como um sólido de cor branca floculento . ’H RMN (300 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 11,51 (br s, 2 H), 7,40 - 7,60 (m, 4H), 6,87 (ddd, J = 2,1, 9,0, 9,0 Hz, 2 H), 5,47 (t, J - 4,8 Hz, 2 H), 4,74 (br s, 2 H), 4,65 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 4,46 (d, J - 8,1 Hz, 2 H), 4,18 (dd, J = 3,9, 11,7 Hz, 2 H) 3,83 (d, J - 12,3 Hz, 2 H), 2,30 (s, 6H), 2,24 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 1,93 (m, 2 lí). 1,79 (m, 2 H), 1,49 (s, 18H), 1,38 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 6H) ppm; ,3C RMN (75 MHz, CDC13), mistura de rotâmeros: δ 175,6, 172,2, 172,1, 170,6, 161,8, 158,7, 137,5, 137,3, 128,5,
128,4, 125,8, 118,7, 118,6, 108,7, 108,4, 108,0, 98,8, 98,4, 81,1, 74,6, 66,1,
59,9, 54,0, 52,1, 33,7, 28,6, 27,5 (br), 25,8, 21,6, 20,9, 14,0, 9,9 ppm; Espectro de massa (ESI), m/z 1101,5 [(M)+; calculado para
C56H66Dl0F2N8Ol2: 1101,3].
Esquema XXIX
Figure BRPI1013958A2_D0030
Éster_______de_______5-(3’-{4-acetóxi-l-[2-(2-d3-metilaminopropionilamino)-butiril]-pirrolídin-2-il-d2-metil}-616,-difluoro-lH,rHr2,2’]biindolil-3-il-d2-metil)-l-r2-(2-drmetilamino-propionilamino)-butiril]pírrolidin-3-ílico do ácido acético (31) : Uma solução contendo 30 (160 mg, 0,14 mmol) em DCM (15 ml) foi esfriado até 0o C. O TFA (5 ml) foi adicionado. Depois de 30 min, a mistura da reação foi aquecida até a temperatura ambiente e monitorada até a análise de LC/MS revelou a conversão completa do 30 a 31 (cerca de 4 h). O solvente foi removido a vácuo e o resíduo de cor verde escura foi dissolvido em EtOAc (100 ml) e cuidadosamente vertido em uma mistura aquosa de NaHCO3/gelo. A fase aquosa foi separada e retro-extraídas com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados várias vezes com NaHCO3 saturado aquoso, depois salmoura, secados era Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados para produzir 31 bruto como um sólido de cor amarelo claro. Espectro de massa (ESI), m/z 901,5 [(Μ) I; calculado para C46H5oDioF2N808: 901,1],
Esquema XXX
Figure BRPI1013958A2_D0031
N-f lS-12R-(6,6’-Difluoro-3’-{4S-hidróxi-l-f2S-(2Smetilamino-propioml- amino)-butiril]-pirrolidin-2R-il-d?-metil}-lH,rH[2,2’1biindolil-3-il-d2-metil)-4S-hidróxi-pirrolidino-l-carbonill-propil}-2Smetilamino-propionamida (32) : A uma solução contendo 31 bruto (0,14 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado NaOH 1 M (5 ml) a 0o C. A mistura da reação foi desgaseificada e mantida sob uma atmosfera de nitrogênio enrolada com a folha de alumínio. O banho de gelo foi removido. Depois de 60 min, o MeOH foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído com a água (20 ml) e extraído com EtOAc (50 ml). A fase aquosa foi separada e retroextraídas com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secado em Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado pela HPLC de fase reversa (Coluna Dynamax 2” Cl8; 10 a 100 % de ACN/água contendo 0,1 % de HOAc em 30 min; 40 ml/min). As frações que contêm o produto foram combinadas, concentradas, e liofilizadas para produzir 100 mg do 32 (87 %, 2 etapas) como um sólido de cor branca floculento . *H RMN (300 MHz, CDC13 + d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 11,62 (s, 2 H), 7,79 (dd, J = 5,4, 8,4 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J = 2,4, 10,2 Hz, 2 H), 6,87 (ddd, J = 2,4, 9,2, 9,2 Hz, 2 H), 4,68 (dd, J = 5,4, 7,5 Hz, 2 H), 4,58 (m, 2 H), 4,45 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 3,99 (dd, J - 4,8, 11,1 Hz, 2 H), 3,75 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 3,19 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,15 (br d, J = 12 Hz, 2 H), 1,78 - 2,02 (m, 8H), 1,39 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDC13 + d4-MeOH), mistura de rotâmeros: δ 175,4, 172,0, 161,8, 158,7, 137,1, 137,0, 128,2, 128,0, 126,0, 119,9, 119,7, 108,4, 108,3, 107,9, 98,0, 97,6, 71,0, 60,0, 59,6, 56,2, 51,6, 36,4, 25,8, 19,5, 9,8 ppm; Espectro de massa (ESI), m/z 817,4 [(M)+; calculado para C42H46D10F2N8O6: 817,0],
Exemplos 2, 3, 4, e 5
Os compostos testados nos Exemplos 2, 3, 4, e 5 são mostrados na Tabela 1.
Tabela 1
OH R
Figure BRPI1013958A2_D0032
OH
Composto R5 R
15 -CH2CII3 6-F
2 -CH(CH3)CH3 6-F
3 -R-CH(OH)CH3 6-F
4 -S-CH(OH)CH3 6-F
5 -R-CH(OCH3)CH3 6-F
Exemplo 2A. Ensaio de Degradação de cIAP
A concentração que induz a degradação de cIAP-Ι e cIAP-2 em 50 % (IC50) para vários compostos foi determinada pelo monitoramento do desaparecimento do sinal da Proteína Fluorescente Verde (GFP) em 5 células A375. Resumidamente, as linhagens de célula A375 que expressam cIAP-Ι e cIAP-2 rotulados com GFP foram geradas transfectando-se o vetor HA2xEGFP-pcDNA3 contendo a região codificadora de cIAP-Ι (A375Gcl ) ou cIAP-2 (A375Gc2). 2 x IO4 de células de A375Gcl ou A375Gc2 foram cultivados em placa de 96 reservatórios e tratados com várias concentrações 10 de compostos de teste por 2 h. Depois da incubação, as células foram coletadas pela tripsinização e colocadas em suspensão em 150 μΐ de DMEM10 % FBS. Um total de 104 células foram analisadas usando um FACScan (Becton Dickinson). A fluorescência de GFP foi monitorada usando-se um filtro de excitação a 488 nm e a emissão foi medida com um filtro de 530 nm. 15 IC50 é definida como a concentração de medicamento na qual 50 % do sinal de GFP foram inibidos.
Os resultados do ensaio de degradação de cTAP-1 e -2 são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto GFP-cIAP-1 IÇ50 SD GFP-cIAP-2 IÇ50 SD Razão IC50 de ClAP-2/cIAP-l
(nM) 1 (nM)
15 27 (n = 56) 15 174 (n = 61) 100 6,4
2 4 (n = 3) 0,6 7 (n = 3) 0.8 1,8
3 328 (n = 3) 83 674 (n = 3) 69 2.1
4 464 (n = 12) 112 604 (n= 12) 192 1,3
5 10 01-41) 2 37 (n = 38) 19 3,7
Estes dados mostram que o Composto 15 tem potência relativa maior na degradação de cIAP-1 em relação ao clAP-2 quando comparado com os Compostos 2, 3, 4, e 5.
Exemplo 2B. Ensaio de Desrepressão de Caspase-3
As células de tumor MDA-MB-231 exponencialmente cultivadas (ATCC) foram colhidas pela tripsinização e coletadas pela centrifugação em uma centrífuga de bancada a lOOOxg por 10 minutos na temperatura ambiente. A pelota de célula foi lavada uma vez recolocando-se em suspensão em 5 ml de tampão de lise hipotônico (20 mM de HEPES, pH
7,5, 10 mM de KC1, 1,5 mM de MgCb, 1,0 mM de EDTA, 1,0 mM de DTT) e recoletada pela centrifugação. A pelota foi em seguida recolocada em suspensão em 1 volume de tampão de lise hipotônico suplementado com um tablete de inibidor de protease completo (Roche) e deixado intumescer em gelo por 30 minutos. As células foram rompidas por aproximadamente 50 passagens através de uma agulha de calibre 27. A lise foi monitorada pelo microscópio de luz. O lisado foi centrifugado a 12000xg por 10 minutos a 4o C para remover a fração de membrana, células não lisadas e fragmentos. A fração solúvel foi coletada para a determinação da concentração de proteína e análise de ensaio subsequente.
O lisado hipotônico (25 pg de proteína), 50 pg/ml de citocromo c e 10 mM de dATP foram combinados em um tubo de microcentrífuga a um volume final de 9 μΐ em tampão de lise hipotônico seguido pela adição de composto de teste e incubados por 30 minutos na temperatura ambiente. A seguir da incubação 50 μΐ de tampão de lise hipotônico contendo 5 μΜ de substrato de caspase 3 com base em rodamina110(2) pró-fluorescente zDEVD-Rl 10(2) foi adicionado e a intensidade da fluorescência foi monitorada com o tempo. A ativação do lisado pela adição de citocromo c e dATP resulta na formação de apoptossoma c a ativação subsequente das caspases 9 e 3. XIAP cndógeno inibe muita desta atividade e a adição de composto de teste ao lisado ativado resulta em mais atividade de caspase do que é gerada pelo lisado ativado sozinho como medido pelo aumento na intensidade de fluorescência na divagem de zDEVD-Rl 10(2) pela caspase 3. Os valores de IC5o foram calculados usando GraphPad Prism pelo aumento de plotagem na intensidade de fluorescência vs. concentrações diferentes dos Compostos testados e os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3
Composto JCso da Desrepressão da Caspase-3 pelo XIAP (nm) SD
15 24,3 (n = 3) 2,0
2 13,4 (n = 3) 4,3
3 0,2 (n = 3) 0
4 0,35 (n = 3) 0,2
5 0,36 (n = 3) 0,05
Estes dados mostram que o Composto 15 tem uma potência mais baixa para antagonizar a função de XIAP em comparação com os Compostos 2, 3, 4, e 5.
Exemplo 3 - Citotoxicidade
Os dados de citotoxicidade da célula de tumor ovariano SKO\z-3 foram gerados substanciaimente como segue. O ensaio com MTT (brometo de 3-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio) é um exemplo de um ensaio que foi usado para medir o crescimento de célula como anteriormente descrito (Hansen, Μ. B., Nielsen, S. E., e Berg, K. (1989) J. Immunol. Methods 119, 203-210) e aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em resumo, as células SK-OV-3 foram semeadas em placas de 96 reservatório em meio de McCoy contendo 10 % de albumina sérica. de bovino fetal (5.000 por reservatório) e incubados durante a noite a 37° C. No dia seguinte, os compostos de teste foram adicionados em várias concentrações (0,003 a 10 μΜ) e as placas foram incubadas a 37° C por um adicional de 72 horas. Este tempo de incubação foi ideal para medir os efeitos inibidores de análogos diferentes. Cinquenta microlitros de reagente MTT a 5 mg/ml a cada reservatório foram adicionados e as placas foram incubadas a 37° C por 3 horas. No final do período de incubação, 50 microlitros de DMSO foi adicionado a cada reservatório para dissolver as células e a densidade óptica (OD) dos reservatórios foi medida usando uma leitora de microplaca (Victor2 1420, Wallac, Finlândia) a 535 nm. A sobrevivência de célula (CS) foi calculada pela seguinte equação:
CS = (OD do reservatório tratado / OD média dos reservatórios de controle) X 100 %
A CC50, definida como a concentração de medicamento que resulta em 50 % de CS, foi derivada calculando-se o ponto onde a curva de resposta de dose cruza o ponto CS de 50 % usando GraphPad Prism. Estes resultados sugerem que os miméticos de Smac que se ligam a cIAP-1 podem ser usados no tratamento de câncer como monoterapia ou em combinação com produtos quimioterapêuticos. Os resultados dos ensaios de citotoxicidade de SKOV-3 para os compostos testados neste ensaio são mostrados na Tabela 4.
Tabela 4
Composto CCi0 (nM) Desvio Padrão (nM)
15 0,14 (n = 76) 0,02
2 0,5 (n = 6) 0,1
3 13 (n = 4) 4
4 2 (n = 23) 0,3
5 0,13 (n = 76) 0,1
Estes dados indicam que o Composto 15 tem potência equivalente ao Composto 5 e é mais potente do que os Compostos 2, 3, e 4. Exemplo 4 - Toxicidade
A perda de peso corporal (BWL), mortalidade e dados de toxicidade adicionais foram gerados substancialmente como segue. Os ratos Sprague-Dawley foram dosados diariamente (QDx4, bolo i.v. impulso lento) com os Compostos 15, 4 e 5. Os pesos corporais foram tirados nos dias 4 e são mostrados como mudança percentual do dia 1. Os compostos 4 e 5 foram administrados a 0,3 mg/Kg, 1 mg/Kg, ou 3 mg/Kg; o Composto 15 foi administrado a 1, 5, ou 10 mg/Kg.
Os resultados do ensaio de BWL são mostrados na Fig 1.
Mortalidade. Os Compostos 4 e 5 não foram tolerados a 3 mg/Kg, e fez com que os animais morressem nesta dose. Nenhuma mortalidade foi observada com o Composto 15 a 5 mg/Kg (a mortalidade foi observada a 10 mg/Kg).
Resultados Clínicos. Não houve nenhum sinal clínico a 1 mg/kg/dia com o Composto 15 depois de 4 dias de administração. Os animais tratados com o Composto 15 a 5 mg/kg/dia exibiram sinais clínicos similares aos Compostos 4 e 5 a 1 mg/kg/dia tal como letargia, respiração aumentada/irregular e frequência cardíaca aumentada. Os ratos tratados com 1 mg/kg de Composto 5 exibiram observações clínicas adicionais incluindo desidratação, aparência despenteada, cromorrinorréia, alopecia (cabeça), e arranhadura excessiva a partir dos dias 2 a 4.
Peso Corporal. A 1 mg/Kg, os animais que receberam os Compostos 4 e 5 perderam peso ao passo que os animais que recebem o Composto 15 a 1 mg/kg/dia ganharam peso. A 5 mg/kg/dia com o Composto 15, uma perda de peso corporal relacionada com o tratamento de aproximadamente 8 % foi observada a partir do dia 1 até o dia 4. Uma perda de peso corporal média relacionada com o tratamento de aproximadamente 4 % e 6 % foi observada em animais tratados com os Compostos 4 e 5, respectivamente, a 1 mg/kg/dia.
Patologia. A avaliação de patologia anatômica depois do tratamento com os Compostos 4 e 5 a 1 mg/kg/dia resultou nas seguintes descobertas. Houve hipocelularidade da medula óssea de acentuada a severa da série de eritróide, hipercelularidade de branda a moderada da série mielóide, e hipertrofia e hiperplasia de branda a moderada de megacariócitos na tíbia e esterno quando os Compostos 4 e 5 foram administrados a 1 mg/kg/dia. Para os Compostos 4 e 5 os pulmões tiveram hipertrofia/hiperplasia difusa de branda a moderada relacionada com a dose de pneumócitos Tipo 2 que foram acompanhados por um aumento nos macrófagos alveolares, epitélio bronquiolar hiperatrofíado, células mononucleares perivasculares proliferantes e células pleurais viscerais hiperatrofiadas. Ao contrário, a avaliação de patologia anatômica a seguir do tratamento com o Composto 15 na mesma dose (1 mg/kg/dia) identificou hipocelularidade mínima a branda de células eritróide, hipercelularidade de mínima a branda de células mielóide, e hipertrofia de pneumócito Tipo 2 mínima nos pulmões.
Os dados descritos acima indicam que o Composto 15 é aproximadamente 5 vezes melhor tolerado no rato quando comparado com os Compostos 4 e 5 em uma dose por base de dose.
Exemplo 5 —Redução do Volume de Tumor e Mudança no Peso Corporal
Os dados de xenoenxerto MDA-MB-231 foram gerados substancialmente como segue. As células de tumor de mama humanas MDAMB-231 foram injetadas na almofada de gordura mamária de camundongos nucleotídeo fêmeas e a dosagem iniciada doze dias mais tarde em um volume de tumor médio de aproximadamente 148 miri. Nenhuma carga de tumor foi associada com este modelo com base na falta de perda de peso ou morbidez do animal em grupos de controle. Os camundongos foram injetados subcutaneamente na almofada de gordura mamária com 1 x 107 células colocadas em suspensão em 200 μΐ de uma solução 1:1 de HBSSMatrigel; as células injetadas foram dentro de nove passagens do lote original. Os volumes de tumor no pré-estudo foram registrados começando aproximadamente uma semana antes da data de início estimada. Quando os tumores atingiram aproximadamente 150 mm os animais são igualados pelo volume do tumor em grupos de tratamento e controle e a dosagem iniciada (Dia 0); os camundongos são rotulados e acompanhados individualmente por todo o experimento. Os animais foram dosados pelo peso (0,01 ml por grama; 10 ml/Kg).
Começando no Dia 0, os animais forani observados diariamente e pesados duas vezes por semana usando uma balança digital (Ohaus SP601); os dados incluindo os pesos em grama individuais e médios (Peso médio ± SD), a mudança de peso percentual médio versus Dia 0 (% vDo) e a mudança de peso percentual médio versus a medição anterior (% vD. x) foram registrados para cada grupo e plotados na conclusão do estudo.
Começando no Dia 0, as dimensões de tumor foram medidas duas vezes por semana pelo calibre digital (Fowler Ultra-Cal IV) e os dados incluindo volumes de tumor estimados individual e médio (TV médio ± SEM) registrados para cada grupo; o volume de tumor foi calculado usando a fórmula: TV = largura2 x comprimento x 0,52. Os camundongos individuais que atingem o ponto final de estudo designado (um volume de tumor estimado de aproximadamente 1 cm ) foram designados uma vez para o valor de ponto final (TTE) que corresponde a aquele dia; o estudo da demora do crescimento de tumor (TGD) foi concluído uma vez que todos os camundongos atingiram o ponto final de estudo ou sessenta dias a seguir do início do estudo. Na conclusão do estudo, TGD e % TGD são calculados usando o valor de TTE nédio (MTTE) para cada grupo de tratamento (T) versus controle (C) pelas fórmulas: TGD(dias) = T-C e % TGD = T-C/C x 100, em que T-C é a diferença entre Grupo de Tratamento com MTTE e Controle de MTTE. Os animais com tumor que não atingiram o ponto final de volume designado pela conclusão do estudo são considerados sobreviventes de longa duração (LTS) e designados com um valor TTE que corresponde ao dia do estudo final; os animais isentos de tumor não são incluídos nos cálculos de TGD. Um teste de classificação de Log é usado para determinar estatisticamente diferenças signifícantcs na experiência de sobrevivência global entre cada grupo tratado comparado com o controle. Os camundongos individuais que relatam um volume de tumor < 50 % da medição do Dia 0 para duas medições consecutivas em um período de sete dias foram considerados respondedores parciais (PR). Se os PR persistiram até a conclusão do estudo, a regressão de tumor percentual (% TR) foi determinada usando a fórmula: % TR = 1-Tf/ T; x 100; um valor médio foi calculado se camundongos PR múltiplos ocorreram em um grupo. Camundongos individuais que carecem de tumores palpáveis (< 4 x 4 mm2 por duas medições consecutivas em um período de sete dias) foram classificados como respondedores completos (CR); um CR que persistiu até a conclusão do estudo foi considerado um sobrevivente isento de tumor (TFS); os animais TFS são excluídos dos cálculos de TGD e da análise estatística. As diferenças estatísticas nos valores MTTE entre os grupos de controle e tratamento são comparados usando um teste de Classificação de Log.
O Composto 15 foi administrado pela injeção i.p. sozinho a 20, 40 ou 60 mg/Kg em um programa q3dx5 (a cada três dias por 5 ciclos). Os valores T-C de 22 dias foram calculados para estes grupos, todos dos quais foram descobertos ser estatisticamente signifícantcs comparados com o controle (p = 0,005, p < 0,0001, ou p = 0,0001). No grupo de 20 mg/Kg, 6/10 camundongos foram considerados sobreviventes de longa duração e a regressão de tumor parcial foi relatada em três camundongos. No grupo de 40 mg/Kg, 9/10 camundongos foram considerados sobreviventes de longa duração e a regressão de tumor parcial foi relatada em três camundongos. No grupo de 60 mg/Kg, 8/10 camundongos foram considerados sobreviventes de longa duração e regressão de tumor parcial foi relatada em sete camundongos.
O Composto 5 foi administrado pela injeção i.p. sozinho a 15 mg/Kg em um programa q3dx5. Um valor T-C de 21 dias foi calculado para este grupo que foi descoberto ser estatisticamente significante comparado com o controle (p - 0,002). Neste grupo 3/10 camundongos foram considerados sobreviventes de longa duração e a regressão de tumor parcial foi relatada em cinco camundongos. A eficácia deste nível de dose produziu metade do número de sobreviventes de longa duração como 20 mg/Kg de Composto 15.
Os resultados dos ensaios de xenoenxerto de MDA-MB-231 são mostrados nas Figuras 2A e 2B. O Composto 15 a 20 mg/Kg teve atividade antitumor comparável ao Composto 5 em 15 mg/Kg. Estudos subsequentes mostraram que a dose eficaz mínima do Composto 15 neste modelo é menor do que 1 mg/Kg. A perda de peso foi maior nos camundongos administrados com o Composto 5 a 15 mg/Kg quando comparado com os camundongos dosados com o Composto 15 a 20 mg/Kg. Assim, o Composto 15 tem eficácia comparável com menos toxicidade em relação ao Composto 5 e portanto tem um índice terapêutico melhorado.
O composto da Fórmula 1 é particularmente bem tolerado e bem adequado para o uso em uma composição farmacêutica, assim como em um método para tratar um distúrbio proliferativo ou um distúrbio autoimune. Em particular, a composição farmacêutica da invenção para o tratamento de um distúrbio proliferativo, que compreende uma quantidade eficaz de Composto 15 além de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, pode melhorar o índice terapêutico pela redução das toxicidades. As toxicidades reduzidas incluem, por exemplo, um de, ou qualquer combinação de um ou mais de:
• perda de peso corporal reduzida, • incidência diminuída de mortalidade, • hipocelularidade da medula óssea reduzida da série de eritróide, • hipercelularidade da série mielóide reduzida, • hipertrofia e hiperplasia reduzida de megacariócitos, • hipertrofia/hiperplasia difusas reduzidas de pneumócitos Tipo 2 • letargia diminuída, • respiração mais regular, • aumento diminuído na frequência cardíaca.
As toxicidades reduzidas listadas acima são aquelas observadas nos animais testado. As toxicidades reduzidas similares, adicionais, ou diferentes serão observadas em seres humanos. As reduções são relativas, por exemplo, em relação ao grau em que as toxicidades seriam observadas a seguir da administração interna de uma composição farmacêutica em que o ingrediente farmacêutico ativo é um análogo de Composto 15, por exemplo, um ou mais dos análogos em que R5 é CH2CH3, -CH(CH3)CH3, -R-CH(OH)CH3, -S-CH(OH)CH3, e -RCH(OCH3)CH3, por exemplo, na mesma dose ou em uma dose de potência comparável.
E entendido que os exemplos e formas de realização aqui descritas são apenas para propósitos ilustrativos e que várias modificações ou mudanças considerando os mesmos serão sugeridas às pessoas habilitadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido e do escopo das reivindicações anexas.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure BRPI1013958A2_C0001
em que R5 é -CH2CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de um distúrbio 10 proliferativo.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento de um câncer.
5. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 2, 3, ou 4, caracterizada pelo fato de que é um líquido estéril para injeção.
5 compreende o composto tendo a fórmula:
Figure BRPI1013958A2_C0002
em que R5 é -CH2CH3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 2, 3, 4, ou 5, caracterizada pelo fato de que está em uma forma de dose unitária.
7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio proliferativo.
8. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é um câncer selecionado do grupo que consiste em: adenocarcinoma pulmonar, câncer pancreático, câncer colônico, câncer ovariano, câncer mamário, mesotelioma, neuroma periférico, câncer da bexiga, glioblastoma, melanoma, carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado com a AIDS, câncer anal, câncer da bexiga, meningioma, glioma, astrocitoma, câncer mamário, câncer cervical, distúrbios mieloproliferativos crônicos (por exemplo, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielógena crônica), câncer colônico, cânceres endócrinos, câncer endometrial, ependimoma, câncer esofágico, sarcoma de Ewing, tumores de célula germinativa extracraniana, tumores de célula germinativa extragonadal, câncer do duto biliar extraepático, câncer da vesícula biliar, câncer gástrico, tumores carcinóides gastrointestinais, tumores trofoblástico gestacional, leucemia de célula pilosa, linfoma de Hodgkin, linfoma de não Hodgkin, câncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, carcinoma de célula da ilhota, sarcoma de Kaposi, câncer laringeo, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, câncer labial, câncer da cavidade oral, câncer hepático, câncer mamário masculino, mesotelioma maligno, meduloblastoma, melanoma, carcinoma de célula de Merkel, câncer de pescoço escamosos metastático, mieloma múltiplo e outros neoplasmas de célula plasmática, fungóides de micose e a síndrome de Sezary, síndromes mielodisplásticas, câncer nasofaríngeo, neuroblastoma, câncer pulmonar de célula não pequena, câncer pulmonar de célula pequena, câncer orofaríngeo, cânceres ósseos, incluindo osteossarcoma e histiocitoma fibroso maligno do osso, câncer epitelial ovariano, tumores de célula germinativa ovariana, tumores de potencial maligno baixo ovarianos, câncer pancreático, câncer do sino paranasal, câncer da paratireóide, câncer peniano, feocromocitoma, tumores pítuitários, câncer prostático, câncer retal, câncer de célula renal, retinoblastoma, rabdomiossarcoma, câncer da glândula salivar, câncer de pele, câncer do intestino delgado, sarcoma de tecido mole, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriais, pineoblastoma, câncer testicular, timoma, carcinoma tímico, câncer da tireóide, câncer de célula transitional da pelvis renal e uretra, câncer uretral, sarcoma uterino, câncer vaginal, câncer vulvar, e tumor de Wilm e outros tumores renais da infância.
9. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo é um câncer selecionado do grupo que consiste em: sarcomas, câncer da bexiga, câncer ovariano, câncer mamário, câncer cerebral, câncer pancreático, câncer colônico, câncer hematológico, câncer cutâneo, câncer pulmonar, e câncer ósseo.
10. Uso de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado de câncer colorretal, carcinoma renal, carcinoma ovariano, carcinoma pancreático, carcinoma prostático, carcinoma mamário, melanoma, gliobastoma, leucemia mielóide aguda, carcinoma de célula pulmonar de célula pequena, carcinoma pulmonar de célula não pequena, rabdomiossarcoma, e carcinoma de célula basal.
11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para induzir a apoptose em uma célula_____________
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula cancerosa.
13. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença autoimune, em que a doença autoimune é uma em que a condição é causada ou exacerbada pela regulação anormal da apoptose, e é selecionada do grupo que consiste em: lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, e púrpura trombocitopênica idiopática (Morbus Werlhof).
14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em Composto 9, Composto 10, Composto 11, Composto 12, Composto 13, e Composto 15 protegido.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que é o Composto 14.
16. Processo para preparar o Composto 15, caracterizado pelo fato de que compreende desproteger um Composto 15 protegido.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o Composto 15 protegido é o Composto 14.
18. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em Composto
19, Composto
20, Composto 28, Composto 29, Composto 31, e Composto 32.
BRPI1013958-3A 2009-07-02 2010-06-25 Compostos miméticos de smac para o tratamento de distúrbios proliferativos incluindo cânceres, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e usos terapêuticos dos mesmos, bem como processo para preparar um composto mimético de smac BRPI1013958B1 (pt)

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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2475207T3 (es) * 2004-07-15 2014-07-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Compuestos de unión a IAP
MX2007010371A (es) 2005-02-25 2008-01-11 Tetralogic Pharmaceuticals Inhibidores dimericos iap.
US20100317593A1 (en) * 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
US8283372B2 (en) * 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
SG10201402867TA (en) 2009-07-02 2014-08-28 Sanofi Sa Novel (6-oxo-1, 6-dihydro-pyrimidin-2-yl)-amide derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical use thereof as akt(pkb) phosphorylation inhibitors
UY33236A (es) * 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
US20140243276A1 (en) * 2011-09-30 2014-08-28 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
US20130196927A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Christopher BENETATOS Smac Mimetic Therapy
US20150190470A1 (en) * 2012-08-01 2015-07-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Combination therapy
KR20160030099A (ko) 2013-06-25 2016-03-16 더 월터 앤드 엘리자 홀 인스티튜트 오브 메디컬 리서치 세포내 감염의 치료 방법
US20160161495A1 (en) * 2013-07-30 2016-06-09 Health Researc Inc. Method of Treatment
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
MY203926A (en) * 2016-02-24 2024-07-24 Childrens Hospital Of Eastern Ontario Res Institute Inc Smc combination therapy for the treatment of cancer
JP2019514900A (ja) 2016-04-27 2019-06-06 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 新規な二価のｉａｐアンタゴニストとしてのベンズイミダゾール結合インドール化合物
WO2019080928A1 (zh) * 2017-10-27 2019-05-02 南京明德新药研发股份有限公司 一种iap拮抗剂的晶型及其制备方法
US11590197B2 (en) 2017-11-01 2023-02-28 The Regents Of The University Of California Agents targeting inhibitor of apoptosis proteins
US10944377B2 (en) * 2017-12-31 2021-03-09 Skyworks Solutions, Inc. Broadband power splitter
CN111655713B (zh) * 2018-02-09 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 Iap抑制剂及其在药物中的应用
WO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 複素環化合物
US10870663B2 (en) 2018-11-30 2020-12-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
JP7764027B2 (ja) 2019-07-31 2025-11-05 ファイメクス株式会社 複素環化合物
CN112521372B (zh) * 2019-09-18 2022-07-08 南京华威医药科技集团有限公司 一种细胞凋亡蛋白抑制剂及其制备方法和用途
CN112778398A (zh) * 2019-11-07 2021-05-11 杜心赟 肝靶向药、其药物组合物及其用途
WO2021148396A1 (en) 2020-01-20 2021-07-29 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20240083846A1 (en) * 2020-12-17 2024-03-14 Council Of Scientific & Industrial Research Smac mimetics for treatment of cancer, process for preparation and pharmaceutical composition thereof
US20250304635A1 (en) 2022-04-08 2025-10-02 Medivir Ab Birinapant polymorph h
TW202410919A (zh) 2022-05-23 2024-03-16 美商英伊布里克斯公司 Dr5促效劑與iap拮抗劑之組合療法
WO2024133721A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Step Pharma S.A.S. Combinations of ctps1 inhibitor with iap inhibitor for use in the treatment of cancer

Family Cites Families (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US3832253A (en) 1973-03-21 1974-08-27 Baxter Laboratories Inc Method of making an inflatable balloon catheter
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
EP0049898B2 (en) 1980-10-15 1991-08-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for immunochemical assay and kit therefor
US4667014A (en) 1983-03-07 1987-05-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4452775A (en) 1982-12-03 1984-06-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Cholesterol matrix delivery system for sustained release of macromolecules
US4525300A (en) 1983-01-07 1985-06-25 Japanese Foundation For Cancer Research Human leukemia virus-related peptides, antibodies of the peptides and a process for production of the antibodies
CA1200416A (en) 1983-05-13 1986-02-11 Societe Des Produits Nestle S.A. Food process
US5075109A (en) 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
US4935493A (en) 1987-10-06 1990-06-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Protease inhibitors
US5208007A (en) 1988-11-22 1993-05-04 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Isotopic tracer composition and method for making and using same
US5023077A (en) 1989-01-24 1991-06-11 Aphton Corporation Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease
US5545719A (en) 1990-05-01 1996-08-13 Neuromedica, Inc. Nerve growth peptides
JPH04167172A (ja) 1990-10-31 1992-06-15 Nec Corp ベクトルプロセッサ
DE4105480A1 (de) 1991-02-21 1992-08-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verbesserte aktivierung von rekombinanten proteinen
US5831002A (en) 1992-05-20 1998-11-03 Basf Aktiengesellschaft Antitumor peptides
ES2130406T5 (es) 1992-08-05 2003-12-16 Meito Sangyo Kk Material compuesto de pequeño diametro compuesto de carboxipolisacarido soluble en agua y oxido de hierro magnetico.
JP3401005B2 (ja) 1992-12-11 2003-04-28 ユニバーシティ オブ フロリダ 有害生物の防除のための材料および方法
US5468494A (en) 1993-11-12 1995-11-21 Aphton Corp. Immunogenic compositions against human gastrin 17
US5688506A (en) 1994-01-27 1997-11-18 Aphton Corp. Immunogens against gonadotropin releasing hormone
US5527775A (en) 1994-10-13 1996-06-18 Enzon, Inc. Reduction of mammalian neoplasms with phospholipase A2 activating substances
US6187557B1 (en) 1995-08-08 2001-02-13 Tularik Inc. c-IAP1 and c-IAP2: inhibitors of apoptosis
US5786173A (en) 1996-03-19 1998-07-28 Idun Pharmaceuticals, Inc. MCH4 and MCH5, apoptotic protease, nucleic acids encoding and methods of use
US6133437A (en) 1997-02-13 2000-10-17 Apoptogen, Inc. Modulation of IAPs for the treatment of proliferative diseases
US5961955A (en) 1997-06-03 1999-10-05 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioprotectant for peptides labeled with radioisotope
US5977311A (en) 1997-09-23 1999-11-02 Curagen Corporation 53BP2 complexes
US6110691A (en) 2000-01-06 2000-08-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Activators of caspases
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
WO2002016418A2 (en) 2000-08-24 2002-02-28 Thomas Jefferson University An iap binding peptide or polypeptide and methods of using the same
AU2001293189A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Trustees Of Princeton University Compositions and methods for regulating apoptosis
WO2004007529A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 The Trustees Of Princeton University Iap binding compounds
US6992063B2 (en) 2000-09-29 2006-01-31 The Trustees Of Princeton University Compositions and method for regulating apoptosis
WO2002030959A2 (en) 2000-10-13 2002-04-18 Abbott Laboratories Peptides derived from smac (diablo) and methods of use therefor
US20020160975A1 (en) 2001-02-08 2002-10-31 Thomas Jefferson University Conserved XIAP-interaction motif in caspase-9 and Smac/DIABLO for mediating apoptosis
JP2004531731A (ja) 2001-05-31 2004-10-14 ザ トラスティーズ オブ プリンストン ユニバーシテイ Ｉａｐ結合ペプチドおよびｉａｐに結合する化合物を同定するアッセイ
WO2003018014A2 (en) 2001-08-23 2003-03-06 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of inhibiting formation of vascular channels and profileration using pyridinone derivatives
US6911426B2 (en) 2001-11-21 2005-06-28 The Burnham Institute Methods and compositions for derepression of IAP-inhibited caspase
US20060258581A1 (en) 2001-11-21 2006-11-16 Reed John C Methods and composition for derepressions of IAP-inhibited caspase
WO2004005248A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
US7149755B2 (en) 2002-07-29 2006-12-12 Hewlett-Packard Development Company, Lp. Presenting a collection of media objects
US20080199439A1 (en) 2003-02-12 2008-08-21 Mclendon George L IAP-binding cargo molecules and peptidomimetics for use in diagnostic and therapeutic methods
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
BRPI0506883A (pt) 2004-01-16 2007-05-29 Univ Michigan miméticos de smac conformacionalmente comprimidos e seus usos
EP1715882A4 (en) 2004-01-16 2009-04-08 Univ Michigan SMAC-PEPTIDOMIMETIKA AND ITS USES
CN1953744A (zh) 2004-02-05 2007-04-25 诺瓦提斯公司 Dna拓扑异构酶抑制剂和iap抑制剂的组合
WO2005084317A2 (en) 2004-03-01 2005-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
AU2005228950B2 (en) 2004-03-23 2012-02-02 Genentech, Inc. Azabicyclo-octane inhibitors of IAP
DK2253614T3 (da) 2004-04-07 2013-01-07 Novartis Ag IAP-inhibitorer
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
WO2006010118A2 (en) 2004-07-09 2006-01-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof
CA2573644A1 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Idun Pharmaceuticals, Inc. Tetrapeptide analogs
ES2475207T3 (es) 2004-07-15 2014-07-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Compuestos de unión a IAP
JP2008016458A (ja) 2004-08-18 2008-01-24 Teijin Ltd 電磁波吸収シート材料
DK1836201T4 (da) 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
US20060228352A1 (en) * 2005-02-24 2006-10-12 Schoenberger Stephen P TRAIL and methods of modulating T cell activity and adaptive immune responses using TRAIL
MX2007010371A (es) 2005-02-25 2008-01-11 Tetralogic Pharmaceuticals Inhibidores dimericos iap.
CN101128425B (zh) * 2005-02-25 2012-12-26 泰特拉洛吉克药业公司 Iap二聚体抑制剂
US20070003535A1 (en) 2005-03-17 2007-01-04 Reed John C Methods and compositions for derepression of IAP-inhibited caspase
US7763604B2 (en) 2005-05-16 2010-07-27 Thallion Pharma Ceuticals, Inc. Methods for administration of a farnesyl dibenzodiazepinone
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
WO2006128455A2 (en) 2005-05-25 2006-12-07 2Curex Aps Compounds modifying apoptosis
US7989441B2 (en) 2005-06-08 2011-08-02 Novartis Ag Organic compounds
CA2617642A1 (en) 2005-08-09 2007-02-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Treatment of proliferative disorders
US20070203749A1 (en) 2005-08-09 2007-08-30 Sri Chunduru Business methods for compounds for treatment of proliferative disorders
WO2007048224A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
CN101374829A (zh) 2005-12-19 2009-02-25 健泰科生物技术公司 Iap的抑制剂
KR20080080131A (ko) 2005-12-20 2008-09-02 노파르티스 아게 Ｉａｐ-억제제와 탁산의 조합물
WO2007101347A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
US7807699B2 (en) 2006-03-21 2010-10-05 Joyant Pharmaceuticals, Inc. Dimeric pyrrolidine amide-containing small molecule apoptosis promoters
NZ572531A (en) 2006-05-05 2011-09-30 Univ Michigan Bivalent smac mimetics and the uses thereof
US8202902B2 (en) 2006-05-05 2012-06-19 The Regents Of The University Of Michigan Bivalent SMAC mimetics and the uses thereof
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
JP5452223B2 (ja) 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
MX2009000824A (es) * 2006-07-24 2009-02-04 Tetralogic Pharmaceuticals Cor Antagonistas dimericos de las proteinas inhibidoras de la apoptosis.
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014229A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
WO2008014240A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
US20100056495A1 (en) 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
PE20110220A1 (es) 2006-08-02 2011-04-11 Novartis Ag DERIVADOS DE 2-OXO-ETIL-AMINO-PROPIONAMIDA-PIRROLIDIN-2-IL-SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DEL ENLACE DE LA PROTEINA Smac AL INHIBIDOR DE LA PROTEINA DE APOPTOSIS
BRPI0717411A2 (pt) 2006-10-19 2013-11-12 Novartis Ag Uso de inibidores de iap
NZ577150A (en) 2006-12-19 2012-04-27 Genentech Inc Imidazopyridine inhibitors of iap
JP5454943B2 (ja) 2007-04-12 2014-03-26 ジョイアント ファーマスーティカルズ、インク． 抗癌剤として有用なｓｍａｃ模倣二量体及び三量体
WO2008134679A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
JP2010528587A (ja) 2007-05-07 2010-08-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション アポトーシス阻害タンパク質のアンタゴニストに対する感受性のバイオマーカーとしてＴＮＦα遺伝子の発現を用いる方法
CA2712604A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Tetralogic Pharmaceutical Corporation Iap inhibitors
WO2010033531A1 (en) 2008-09-17 2010-03-25 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. Iap inhibitors
WO2010086722A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Otto-Von-Guericke-Universität Magdeburg Method of determining sensitivity of human or non-human animal cells to an iap antagonist
US8481495B2 (en) 2009-05-28 2013-07-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation IAP inhibitors
AU2010254056A1 (en) 2009-05-28 2011-12-15 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. IAP inhibitors
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
US20140243276A1 (en) 2011-09-30 2014-08-28 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
US20130196927A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 Christopher BENETATOS Smac Mimetic Therapy
US20150190470A1 (en) 2012-08-01 2015-07-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Combination therapy
WO2014121178A1 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. Smac mimetic method of treatment
US20140303090A1 (en) 2013-04-08 2014-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac Mimetic Therapy

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