ES2565337T3 - Mimético de SMAC - Google Patents

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ES2565337T3 ES10794587.5T ES10794587T ES2565337T3 ES 2565337 T3 ES2565337 T3 ES 2565337T3 ES 10794587 T ES10794587 T ES 10794587T ES 2565337 T3 ES2565337 T3 ES 2565337T3
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Yijun Deng
Matthew G. Laporte
Susan R. Rippin
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Abstract

Compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde R5 es -CH2CH3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
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imagen5
imagen6
En realizaciones adicionales, la invención comprende compuestos útiles como intermediarios en la síntesis del Compuesto 15, además de en procesos para la preparación de tales intermediarios y del Compuesto 15. Por ejemplo, en tales realizaciones, la invención comprende compuestos que se muestran en los Ejemplos a continuación, tales como los Compuestos 11, 12, 13, 14, y los compuestos enriquecidos isotópicamente tales como5 los Compuestos 19,20,28,29,31,32. Una realización de este tipo es el Compuesto 15 en el que el sustituyente 4-OH en la fracción de pirrolidina está protegida con un grupo protector. Un grupo protector ilustrativo es un grupo acetilo, que se ilustra en los Compuestos 11-14, a continuación. Otros grupos protectores de utilidad resultarán evidentes para las personas expertas en el arte e incluyen, por ejemplo, grupos benzoilo, bencilo, trimetilsililo, y trifenilmetilo. El grupo protector se elimina, por ejemplo, poniendo en contacto el intermedio protegido con un ácido o una base, 10 según se muestra en los Esquemas XIII y XIV, a continuación. De ese modo, la invención comprende el compuesto que tiene la estructura del Compuesto 15 además de versiones protegidas del Compuesto 15 tales como los Compuestos 13 y 14 en los que los extremos N-terminal están protegidos con fracciones de carbamato y/o los grupos hidroxilo libres están protegidos como ésteres, donde tales compuestos se denominan Compuesto 15 protegido. La invención además comprende el paso de desproteger un Compuesto protegido 15, poniendo en
15 contacto el Compuesto protegido 15 con un ácido o base por el que el Grupo Protector se elimina para proporcionar el Compuesto 15. Los compuestos de la invención enriquecidos isotópicamente incluyen formas deuteradas del Compuesto 15 tales como los Compuestos 20, 29, y 32. Las formas protegidas de tales compuestos, por ejemplo, los Compuestos 19, 28, y 31, están también comprendidos en la invención.
Ejemplos
20 Las siguientes preparaciones y esquemas ilustran la síntesis de los compuestos de la presente invención. Únicamente los compuestos reivindicados forman parte de la invención.
Las abreviaturas que se utilizan a lo largo de estos esquemas y en la aplicación en general, se identifican en la siguiente tabla:
ABREVIATURA
SIGNIFICADO ABREVIATURA SIGNIFICADO
ACN
Acetonitrilo NMP N-metilpirrolidinona
Ac2O
Anhídrido acético PhCOCl Cloruro de Benzoilo
Cbz y Z
Benciloxicarbonilo DIAD Di-isopropil azo dicarboxilato
Boc y/o boc
terc-butiloxicarbonilo DIBAL Hidruro de Diisobutilaluminio
THF
Tetrahidrofurano DMAP 4-dimetilamino piridina
DCM
Diclorometano DMF Dimetilformamida
DDQ
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DMSO Dimetil sulfóxido
mCPBA
Ácido 3-cloroperbenzoico TFA Ácido trifluoroacético
Cbz-Cl
Cloruro de Benciloxicarbonilo TFAA Anhídrido trifluoroacético
Hex
Hexanos HOAc o AcOH Ácido acético
HPLC
Cromatografía líquida de alta rendimiento DIPEA Diisopropiletilamina
TLC
Cromatografía de capa fina NMM N-metilmorfolina
EtOAc
Acetato de etilo NCS N-clorosuccinimida
Ph
Fenilo TEA (Et3N) Trietilamina
HATU
2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio hexafluorofosfato MsCl Metano-sulfonilcloruro
(continuación)
ABREVIATURA
SIGNIFICADO ABREVIATURA SIGNIFICADO
Me
Metilo* Et Etilo
iPr
Iso-propilo tBu o terc-Bu Terc-butilo
cPr
Ciclopropilo cHex Ciclohexilo
(2R-EtOMe) y/o R-MeCHOMe
imagen7 (2R-EtOH) y/o R-MeCHOH imagen8
TBAF
Fluoruro de tetrabutilammonio MsCl Cloruro de Metanosulfonilo
OMs
Metanosulfoniloxi OTs -O-SO2-Ph-Me
TBDMSCl o TBSCl
Cloruro de terc-butil-dimetil-sililo OTBS terc-butil-dimetil-silaniloxi
Ph3P
Trifenilfosfina Ac
n-Bu
Butilo normal DMA Dimetilamina
Swern[O]
Oxidación de Swern HWE Reacción de Honer-Wadsworth-Emmons
TBA-Cl
Cloruro Tetra-n-butilo de ammonio DMS Dimetilsulfuro
NP-HPLC
Cromatografía líquida de alto rendimiento – de fase normal Ácido de Meldrum 2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4,6-dione
EDCI
Hidrocloruro de N-3(dimetilaminopropil)-N’etilcarbodiimida 1-Etil-3-(3Dimetilaminopropil)carbodiimida-HCl Imid. Imidazol
Et2O
Óxido de etileno HOBT, o HBT Hidroxibenzotriazol
TES
Trietilsilano RT Temperatura ambiente
MeNO2
Nitrometano MeOH Metanol
EtOH
Etanol NaOAc Acetato de sodio
DCE, o EDC
Dicloroetano, dicloruro de etileno ClCO2Me Cloroformiato de etilo
NaHMDS
hexametilsililazida de sodio o bis(trimetilsilil)amida de sodio TBSCl Cloruro de terc-butil-dimetil-silanilo
Boc-Chg-OH (Boc-Lciclohexilglicin0061)
Cbz-N(Me)Ala-OH ZN( Me)Ala-OH imagen9
(continuación)
ABREVIATURA
SIGNIFICADO ABREVIATURA SIGNIFICADO
Boc-N(Me)Ala-OH
imagen10 Boc-Tle-OH
Boc-Abu-OH
Boc-Val-OH imagen11
Boc-Ser-OH
imagen12 Cbz-Ser(tBu)-OH
Boc-Ser(Me)-OH
imagen13 Cbz-Thr(tBu)-OH
Boc-Thr(tBu)-OH
Boc-Thr-OH imagen14
Boc-Thr(Me)-OH
PSI Libras por pulgadas cuadradas (Calibre)
h
hora NaOMe Metóxido de sodio
Ejemplo 1 – Síntesis
imagen15
5
10
15
20
25
30
imagen16
Éster bencílico del ácido 2-(6-Fluoro-1H-indol-3-carbonil)-4-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (4): A una solución que contiene 3 (227 g) en THF (600 mL) se añadió 1 M de TBAF en THF (160 mL) a temperatura ambiente. Después de 9 h, se añadió otros 20 mL de la solución de 1 M de TBAF/THF. Después de aproximadamente 48 h, la mezcla de reacción se concentró en vacío y a continuación se redisolvió en EtOAc (600 mL). La solución orgánica se lavó con agua (310 mL) y el producto se precipitó para formar una suspensión espesa que se filtró (lentamente). Los sólidos se lavaron con EtOAc (165 mL en porciones) y se secaron para proporcionar 43 g de 4. El filtrado combinado se concentró en vacío para precipitar 4,8 g adicionales de 4 después de secarlo. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO), mezcla de rotómeros: δ612.08 (br s, 1H), 8.43 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 5.4, 8.7, 14.1 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H),
7.27 (app. d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.09-6.93 (m, 4H), 5.24 (dt, J = 8.1, 15.6 Hz, 1H), 5.14 (br s, 1H), 5.04 (app. d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.90 (app. dd, J = 13.4, 28.4 Hz, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.93 (m, 1H) ppm; 13C RMN (75 MHz, d6-DMSO), mezcla de rotómeros: δ194.0, 193.6, 159.9 (d, JCF = 235.2 Hz), 154.6 (d, JCF = 9.6 Hz),
138.1. 137.5 (d, JCF = 26.9 Hz), 136.0, 129.0, 128.5, 128.1 (d, JCF = 40.0 Hz), 123.4, 123.3, 123.0, 122.9, 114.4 (d, JCF = 11.7 Hz), 110.6 (d, JCF = 23.7 Hz), 99.3 (d, JCF = 25.2 Hz), 69.5, 68.8, 66.4, 66.3, 61.4, 61.1, 56.2, 55.7 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 382.6 [(M)+; calculado para C21H19FN2O4: 382.3].
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Éster bencílico del ácido 2-(6-Fluoro-1H-indol-3-carbonil)-4-(4-nitro-benzoiloxi)-pirrolidina-1-carboxílico (5): Una solución que contiene 4 (51,1 g, 134 mmol), ácido 4-nitrobenzoico (27,9 g, 167 mmol) y trifenilfosfina (48,9 g, 187 mmol) en THF anhidro (700 mL) y DMF (175 mL) se enfrió a 2 °C. Se añadió DIAD (37,4 mL, 194 mmol) durante 1 h a 2-3 °C. Después de 1 h, se dejó calentar la solución a temperatura ambiente. Después de aproximadamente 16 h, la mezcla de reacción se concentró en vacío y se añadió MeOH (250 mL) y se concentró para formar una suspensión gruesa (322 g). Se añadió MeOH adicional (250 mL) y la solución se concentró en vacío para proporcionar una suspensión gruesa (420 g) que se enfrió en un baño de hielo. Después de aproximadamente1,5 h, el sólido se recogió en un filtro de vacío y se lavó con MeOH enfriado (190 mL). El producto se secó con aire seco en el filtro para proporcionar 82,9 g (>100%) de 5 como un sólido de color amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente reacción. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO), mezcla de rotómeros: δ12.14 (br s, 1H), 8.47 (app. d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.29-8.21 (m, 3H), 8.03 (dd, J = 2.7, 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.28 (app. dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 5.55 (br s, 1H), 5.42 (dd, J = 8.4, 15.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 12.6, 22.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.73 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 2.91 (m, 1H), 2.36 (m, 1H) ppm; 13C RMN (75 MHz, d6-DMSO), mezcla de rotómeros: δ192.9, 192.4, 164.2, 160.0 (d, JCF = 235.5 Hz), 154.5 (d, JCF = 12.0 Hz), 150.9, 137.5, 137.1 (d, JCF =
12.6 Hz), 135.6, 135.1, 131.3, 128.9 (d, JCF = 28.0 Hz), 128.5, 128.2, 128.1, 127.6, 124.2, 123.0, 113.5 (d, JCF = 8.5 Hz), 110.9 (d, JCF = 21.9 Hz), 99.1 (d, JCF = 25.5 Hz), 75.2, 74.3, 66.7, 66.5, 62.4, 62.1, 53.6, 53.0, 38.6, 37.6 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 531.8 [(M)+; calculado para C28H22FN3O7: 531.5].
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añadió MeOH (200 mL) y se eliminó el disolvente adicional (aproximadamente 200 mL) a 50 °C. La mezcla heterogénea se enfrió a -5 °C. Después de 16 h, el sólido se recogió mediante filtración en vacío y se lavó con MeOH frío. El sólido se secó bajo alto vacío para proporcionar 32 g de 11 en forma de un sólido de color hueso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), mezcla de rotómeros: δ 11.22 (br s, 2H), 7.40 (dd, J = 5.1, 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.40, 8.40, 2H) 6.26 (br s, 2H), 5.44 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 7.5, 16.5 Hz, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 5.1, 12.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J= 12.9 Hz, 2H), 3.10-3.30 (m, 4H), 2.32 (d, J= 14.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.56 (s, 18H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ172.2, 170.4, 161.4, 158.3, 155.8, 137.0, 136.9, 128.6, 125.5, 118.9, 118.7, 108.6, 108.4, 108.1, 98.3, 98.0, 80.8, 74.7, 60.4, 53.8, 53.5, 34.1, 28.7, 28.6, 26.2, 21.5, 10.5 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 920.5 [(M)+; calculado para C48H62F2N6O10: 921.0].
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5-{3’-[4-acetoxi-1-(2-amino-butiril)-pirrolidin-2-ilmetil]-6,6’-difluoro-1H,1’H-[2,2’]’biindolil-3-ilmetil}-1-(2-amino-butiril)pirrolidin-3-il éster del ácido acético (12): Una solución que contenía 11 (27,5 g, 30 mmol) en DCM (200 mL) se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (50 mL) y la mezcla de reacción se monitorizó mediante análisis por LC/MS hasta que una conversión completa de 11 a 12 (aproximadamente 3 h). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo de color verde oscuro se disolvió en EtOAc (aproximadamente 1 L). la solución de EtOAc se vertió cuidadosamente en una mezcla de NaHCO3/hielo/agua saturada acuosa para neutralizar el TFA residual. La fase orgánica se separó y se lavó dos veces con NaHCO3 saturado acuoso y a continuación con salmuera. Los lavados acuosos combinados se volvieron a extraer con EtOAc (2 X 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 22 g de 12 crudo en forma de un sólido de color hueso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3 + d4-MeOH), mezcla de rotómeros: δ11.62 (br s, 2H), 7.48-7.62 (m, 4H), 6.89 (ddd, J = 2.4, 9.3, 9.3 Hz, 2H), 5.48 (dd, J= 4.5, 4.8 Hz, 2H), 4.52 (dd, J= 9.3, 9.3 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 4.8, 12.3 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.54-3.70 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.02-2.16 (m, 2H), 1.70-1.96 (m, 4H), 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCl3 + d4-MeOH): δ173.5, 170.9, 161.8, 158.6, 137.2, 137.1, 128.2, 128.1, 125.6, 118.7, 118.6, 108.6, 108.3, 108.0, 98.6, 98.1, 74.6, 60.1, 53.5, 33.5, 28.0, 21.4, 9.7 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 721.4 [(M)+; calculado para C38H46F2N6O6: 720.8].
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5-(3’-{4-acetoxi-1-[2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6,6’-difluoro1H,1’H-[2,2’]biindolil-3-ilmetil)-1-[2-(2-metil-(terc-butoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-il éster del ácido acético (13): A una solución que contiene Boc-N(Me)Ala-OH (14,6 g, 72 mmol) y HATU (30,4 g, 80 mmol) en NMP anhidro (150 mL) a 0 °C se añadió NMM (12 mL, 105 mmol) seguido de la adición de 12 (30 mmol) en NMP (200 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (1 L) y se lavó sucesivamente en agua (1 L), 1N HCl (2 X 100 mL), NaHCO3 acuoso
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saturado (2 X 100 mL), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró para proporcionar 33,5 g de 13 crudo.
El 13 crudo se disolvió en EtOH (50 mL) y a continuación se añadió lentamente al agua (1000 mL) con agitación enérgica a 50 °C lo que dio como resultado la precipitación de un sólido blanco. La mezcla heterogénea se enfrió a 5 °C. Después de 16 h, el sólido se recogió mediante filtración por vacío y se lavó con agua. El sólido húmedo se secó bajo condiciones de alto vacío a 50 °C para proporcionar 29,9 g de 13 en forma de un sólido de color hueso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ11.57 (br s, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 6.89 (m, 2H), 5.50 (m, 2H), 4.75 (m, 2H), 4.67 (q, J =
6.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 3.9, 12.3 Hz, 2H) 3.85 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.57 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.34 (dd, J = 12.0, 13.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.34 (s, 6H), 2.1 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 6.0, 13.8 Hz, 2H), 1.79 (dt, J = 7.2, 14.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 18H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ174.0, 172.1, 171.9, 170.5, 161.8, 158.7, 137.5, 137.3, 128.4, 125.8, 118.7, 118.6, 108.8, 108.4, 108.1, 98.8, 98.5, 81.0, 74.6, 60.1, 54.0, 52.0, 33.7, 30.5, 28.6, 28.1, 25.9, 21.6, 14.0, 9.9 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 1091.7 [(M)+; calculado para C56H76F2N8O10: 1091.2].
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5-(3’-{4-acetoxi-1-[2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6,6’-difluoro-1H,1’H-[2,2’]biindolilmetil)1-[2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-il éster del ácido acético (14): Una solución que contenía 13 (28,5 g, 26 mmol) en DCM (150 mL) se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (50 mL). Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se monitorizó hasta que el análisis por LC/MS reveló la conversión completa de 13 a 14 (aproximadamente 4 h). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo de color verde oscuro se disolvió en EtOAc (500 mL) y se vertió cuidadosamente en una mezcla de NaHCO3/hielo acuosa. La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (2 x 250 mL). Los extractos combinados se lavaron varias veces con NaHCO3 acuoso saturado, a continuación con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 24 g de 14 en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ1.66 (br s, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 2.1, 9.6 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 5.4, 8.4 Hz, 2H), 6.83 (ddd, J = 2.1, 9.0, 9.0 Hz, 2H), 5.41 (dd, J = 4.2, 4.5 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 7.8, 14.1 Hz, 2H), 4.36 (br d, J = 9.3, 9.6 Hz, 2H),
4.13 (dd, J = 4.8, 12.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.0-3.18 (m, 4H), 2.50 (s, 6H),
2.30 (s, 6H), 2.15 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.90-2.08 (m, 2H), 1.76-1.90 (m, 2H), 1.33 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ175.3, 172.6, 170.4, 161.8, 137.5, 137.3, 128.4, 128.3, 125.9, 118.6, 118.5, 108.5, 108.1, 107.8, 98.7, 98.3, 74.5, 60.9, 59.9, 53.9, 51.3, 35.8, 33.6, 27.6, 26.2, 21.5, 20.2, 10.1 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 891.6 [(M)+; calculado para C46H60F2N8O8: 891.0].
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N-{1S-[2R-(6,6’-Difluoro-3’-{4S-hidroxi-1-[2S-(2S-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2R-ilmetil}-1H,1’H[2,2’]biindolil-3-ilmetil)-4S-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-2S-metilamino-propionamida (15): A una solución que
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5-(3’-{4-acetoxi-1-[2-(2-d3-metil-(terc-butoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6,6’-difluoro1H,1’H-[2,2’]biindol-3-ilmetil)-1-[2-(2-d3-metil-(terc-butoxicarbonil)-amino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-il éster del ácido acético (18): A una solución que contiene Boc-N(d3-Me)Ala-OH (17, 1,00 g, 4,83 mmol) y HATU (2,00 g, 5,30 mmol) en NMP anhidro (20 mL) a 0 °C se añadió NMM (0.8 mL, 7,20 mmol) seguido de adición de 12 (crudo, 1,73 g, 2,40 mmol) en NMP (20 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (200 mL) y se lavó sucesivamente con agua (200 mL), 1N HCl (2 X 100 mL), NaHCO3 saturado acuoso (2 X 100 mL), salmuera, se secó sobre Na2SO4 saturado acuoso, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna Dynamax 2" C18; HOAc al 0,1% que contiene ACN/agua al 10-100% durante 30 min; 40 mL/min). Las fracciones que contienen el producto se combinaron, se congelaron y se liofilizaron para proporcionar 1,1 g de 18 (42%) en forma de un sólido de color hueso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), mezcla de rotómeros: δ11.56 (br s, 2H), 7.56 (dd, J = 5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.10 (br s, 2H), 6.89 (ddd, J = 2.1, 9.0, 9.0 Hz, 2H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.75 (br s, 2H), 4.67 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.50 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 4.2, 11.7 Hz, 2H) 3.85 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 2.1, 14.4 Hz, 2H),
3.34 (dd, J = 12.0, 14.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.29 (br s, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (s, 18H),
1.39 (d, J= 6.9 Hz, 6H), 1.03 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 1097.7 [(M)+; calculado para C56H70D6F2N8O12: 1097.3].
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5-(3’-{4-acetox-1-[2-(2-d-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-ilmetil}-6 6’-difluoro-1H,1’H-[2,2’]biindolil-3metil)-1-[2-(2-d3-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-il éster del ácido acético (19): Una solución que contiene 18 (1,10 g, 1,00 mmol) en DCM (15 mL) se enfrió a 0°C. Se añadió TFA (5 mL). Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se monitorizó hasta que el análisis con LC/MS reveló una conversión completa de 18 a 19 (aproximadamente 4 h). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo de color verde, oscuro se disolvió en EtOAc (100 mL) y se vertió cuidadosamente en una mezcla de NaHCO3/hielo acuosa. La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron varias veces con NaHCO3 saturado acuoso, y a continuación con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 19 crudo que se utilizó sin purificación adicional. Espectro de masa (ESI), m/z 897.5 [(M)+; calculado para C46H54D6F2N8O8: 897.0].
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N-{1S-[2R-(6,6’-Difluoro-3’-{4S-hidroxi-1-[2S-(2S-d3-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2R-ilmetil}-1H,1’H[2,2’]biindolil-3-ilmetil)-4S-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil]-propil}-2S-d3-metilamino-propionamida (20): A una solución que contiene 19 crudo (aproximadamente 1,00 mmol) en MeOH (20 mL) se añadió 1 M NaOH (2 mL) a temperatura ambiente. Después de 35 min, se eliminó el MeOH en vacío y el residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 X 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna Dynamax 2" C18; HOAc al 0,1% que contiene ACN/agua al 10-100% durante 30 min; 40 mL/min). Las fracciones que contenían
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Éster bencílico del ácido 4-Acetoxi-2-[3’-(4-acetoxi-1-benciloxicarbonil-pirrolidin-2-il-d2-metil)-6,6’-difluoro-1H,1’H[2,2’]biindolil-3-il-d2-metil]-pirrolidina-1-carboxílico (23): Se disolvió indol 22 (2,0 g, 4,80 mmol) en TFA (10 mL) enfriado previamente (-5 °C). La solución resultante de color amarillo se dejó calentar lentamente a temperatura
5 ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío para eliminar el TFA y la mezcla cruda de diastereómeros de indolilindolina se utilizó directamente en la siguiente reacción. Espectro de masa (ESI), m/z 825.4 [(M)+; calculado para C46H42D4F2N4O8: 824.9].
A una solución que contiene diastereómeros de indolilindolina en EtOAc (100 mL) se añadió DDQ (0,58 g, 2,5 mmol) en una parte. Después de 15 min, la mezcla de reacción de color marrón/naranja oscuro se extinguió con NaHCO3 10 acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 50 mL) y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron. El producto crudo se disolvió en DCM (10 mL) y la solución se diluyó entonces con MeOH (50 mL). La eliminación lenta del DCM en vacío proporcionó un precipitado que se recogió mediante filtración de vacío, se lavó con MeOH frío, y se secó para proporcionar 1,7 g de 23 (86%, 2 etapas). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ11.30 (br s, 2H), 7.60-7.30 (m, 14H), 6.90
15 (app. dt, J = 2.4, 9.3 Hz, 2H), 5.40 (m, 2H), 5.36 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 4.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.79 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.06 (m, 4H) ppm; Espectro de masa (ESI), m/z 823.3 [(M)+; calculado para C46H40D4F2N4O8: 822.9].
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5-[3’-(4-acetoxi-pirrolidin-2-il-d2-metil)-6,6’-difluoro-1H,1’H-[2,2’]’biindolil-3-il-d2-metil]-pirrolidin-3-il éster del ácido ascético (24): Una suspensión que contenía 23 (0,40 g, 0,48 mmol) en 1:1 EtOAc/MeOH (40 mL) se colocó en un
20 frasco de Parr de 500 mL y se cargó con Pd sobre C al 10% (en húmedo, aproximadamente 200 mg). La mezcla de reacción se presurizó a 50 PSI H2 y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y los sólidos se lavaron con EtOAc. El filtrado aclarado se concentró en vacío para proporcionar 24 crudo en forma de un sólido de color hueso que se utilizó directamente en la siguiente reacción. Espectro de masa (ESI), m/z 555.2 [(M)+; calculado para C30H28D4F2N4O4: 554.6].
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mmol) en NMP (5 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (100 mL) y se lavó sucesivamente con agua (50 mL), 1N HCl (2 X 50 mL), NaHCO3 acuoso saturado (2 X 50 mL), y salmuera, se secó sobre Na2SO4 acuoso saturado, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC de fase reversa (columna Dynamax 2" C18; HOAc al 0,1% que contiene ACN/agua al 10-100% durante 30 min; 40 mL/min). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se concentraron y se liofilizaron para proporcionar 170 mg de 27 (91%, 2 etapas) en forma de un sólido floculante de color hueso. 1H RMN (300 MHz, CDCl3), mezcla de rotómeros: δ11.51 (br s, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H),
6.86 (m, 2H), 5.46 (m, 2H), 4.74 (br s, 2H), 4.65 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 4.8, 12.3 Hz, 2H) 3.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 6H), 2.28 (s, 6H), 2.05 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 18H),
1.37 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm; 13C RMN (75 MHz, CDCl3), mezcla de rotómeros: δ173.3, 170.2, 170.1, 170.5, 168.6, 159.9, 135.5, 135.4, 126.5, 126.4, 123.8, 116.8, 116.7, 106.8, 106.4, 106.1, 96.8, 96.5, 79.1, 72.6, 57.9, 52.1, 50.1, 31.7, 28.5, 26.6, 25.5 (br), 23.9, 19.6, 19.0, 12.1, 8.0 ppm. Espectro de masa (ESI), m/z 1095.5 [(M)+; calculado para C56H72D4F2N8O12: 1095.3].
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5-(3’-{4-acetoxi-1-[2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-2-il-d2-metil}-6,6’-difluoro-1H,1’H-[2,2’]biindolil-3-ild2-metil)-1-[2-(2-metilamino-propionilamino)-butiril]-pirrolidin-3-il éster del ácido acético (28): Una solución que contenía 27 (170 mg, 0,15 mmol) en DCM (15 mL) se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (5 mL). Después de 30 min, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se monitorizó hasta que el análisis de LC/MS reveló la conversión completa de 27 a 28 (aproximadamente 4 h). El disolvente se eliminó en vacío y el residuo de color verde, oscuro en se disolvió en EtOAc (100 mL) y se vertió cuidadosamente en una mezcla de NaHCO3/hielo acuosa. La fase acuosa se separó y se volvió a extraer con EtOAc (2 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron varias veces con NaHCO3 acuoso saturado, a continuación con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 28 crudo en forma de un sólido de color amarillo claro. Espectro de masa (ESI), m/z 895.3 [(M)+; calculado para C46H56D4F2N8O8: 895.0].
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