BRPI1102829A2

BRPI1102829A2 - mÉtodos para preparo de enxaguatàrios bucais sem Álcool À base de àleo essencial bioativo

Info

Publication number: BRPI1102829A2
Application number: BRPI1102829-7A
Authority: BR
Inventors: J. Mordas Carolyn; R. Queiroz Daniel; B. Tsai Patrick
Original assignee: Mcneil-Ppc, Inc.
Priority date: 2010-06-30
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2012-11-20
Also published as: US20120003162A1; US10434050B2; AR082052A1; RU2582222C2; US10993894B2; CN102309424B; EP2401999A2; US20170216173A1; AU2011202511B2; CA2744676A1; US20210085578A9; US20140322146A1; EP2401999B1; BRPI1102829B8; EP2401999A3; JP2012012393A; BRPI1102829B1; RU2011126881A; ES2637836T3; CN102309424A

Abstract

MÉTODOS PARA PREPARO DE ENXAGUATàRIOS BUCAIS SEM ÁLCOOL À BASE DE àLEO ESSENCIAL BIOATIVO. A presente invenção refere-se, de modo geral, a líquidos tais como enxaguatórios bucais para a prevenção e a eliminação de mau hálito, bem como para a redução de micro-organismos bucais responsáveis pelo desenvolvimento de placa dental e cárie dentária. Especificamente, a presente invenção refere-se a um método para preparo de enxaguatórios bucais sem álcool ou com teor alcoólico reduzido, eficazes para a prevenção dos problemas mencionados acima.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODOS PARA PREPARO DE ENXAGUATÓRIOS BUCAIS SEM ÁLCOOL À BASE DE ÓLEO ESSENCIAL BIOATIVO".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se, de modo geral, a líquidos como enxaguatórios bucais para a prevenção e a eliminação de mau hálito, bem como para a redução de micro-organismos bucais responsáveis pelo desen- volvimento de placa dental e cárie dentária. Especificamente, a presente in- venção refere-se a métodos para preparo de enxaguatórios bucais sem ál- cool ou com teor alcoólico reduzido, eficazes para a prevenção dos proble- mas mencionados acima.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As composições de enxaguatório bucal vem sendo usadas pe- las pessoas há muitos anos, para a prevenção de mau hálito e para a elimi- nação de bactérias e outros micro-organismos bucais que são responsáveis não apenas pelo mau hálito, como também por cárie dentária, placa e doen- ças das gengivas, como gengivite e periodontite. Para esta finalidade, os en- xaguatórios bucais antissépticos vinham sendo, no passado, criados para limpar a cavidade bucal, proporcionar hálito fresco e matar esses micróbios patogênicos.

Os enxaguatórios bucais antissépticos tradicionalmente conti- nham álcool (isto é, etanol) em teores razoavelmente altos, na faixa de apro- ximadamente 20% até cerca de 30%, por volume, com base no volume total de enxaguatório bucal (deste ponto em diante do presente documento men- cionado como "% em v/v"). O álcool é usado como veículo e como um sol- vente no qual os ingredientes ativos e os aditivos como adstringentes, fluore- tos, aditivos de cor, óleos flavorizantes e similares podem ser dissolvidos e, então, dispersos em solução. O álcool também desempenha um papel de conservante para o enxaguatório bucal durante o armazenamento e o uso, e acentua as características organolépticas do óleo flavorizante.

Entretanto, o uso de altos teores de álcool pode, às vezes, ser visto como inaceitável por alguns usuários de enxaguatório bucal. Pessoas idosas também vinham reclamando de problemas relacionados ao gargarejo com esses enxaguatórios bucais, e descobriu-se que a exposição crônica resulta em uma sensação de "queimação" das gengivas, resultante das altas concentrações de álcool. Há relatos, também, de que enxaguatórios bucais alcoólicos podem resultar em uma desagradável sensação de "boca seca".

Por outro lado, a redução dos teores de álcool nessas compo- sições de enxaguatório bucal pode ter desvantagens significativas. Essas desvantagens incluem uma redução na solubilidade dos ativos e/ou dos ou- tros ingredientes do enxaguatório bucal.

Descobriu-se, por exemplo, que baixar a concentração de álco- ol (isto é, substituir o álcool por água) em composições de enxaguatório bu- cal disponíveis comercialmente pode resultar em composições enevoadas ou turvas. Composições enevoadas ou turvas apresentam uma clara des- vantagem de um ponto de vista estético, já que as soluções de enxaguatório bucal límpidas certamente contam com maior preferência dos consumidores que aquelas com aparência enevoada, turva ou de outro modo heterogênea.

Adicionalmente, descobriu-se que as concentrações mais bai- xas de álcool resultam em uma diminuição perceptível na capacidade da composição para eliminar os micro-organismos bucais responsáveis por mau hálito, placa e doença gengival. Essa perda de atividade microbicida não se deve apenas à redução de álcool como veículo, mas também à biodisponibi- Iidade reduzida dos ativos solubilizados.

O timol, por exemplo, é um composto antisséptico bem conhe- cido, também conhecido como um óleo essencial que, devido a sua ativida- de microbicida, é usado em uma variedade de preparações de enxaguatório bucal. Em particular, o timol pode ser usado em composições para higiene bucal, como enxaguatórios bucais, em quantidades suficientes para propor- cionar os efeitos terapêuticos benéficos desejados. Os enxaguatórios bucais com timol são bem conhecidos, e têm sido usados por milhões de pessoas ao longo de mais de cem anos. Provou-se que os mesmos são eficazes no extermínio de micróbios presentes na cavidade oral, os quais são responsá- veis por placa, gengivite e mau hálito. O timol, juntamente com outros óleos essenciais como salicilato de metila, mentol e eucaliptol, compreende o componente ativo em alguns enxaguatórios bucais antissépticos. Esses ó- Ieos apresentam boa eficácia, mesmo quando presentes em pequenas quantidades. Sem se ater a qualquer teoria específica, acredita-se agora que a eficácia e o sabor dos enxaguatórios bucais antissépticos pode ser devido à dispersão ou à dissolução aprimorada dos óleos, e à biodisponibilidade desses quatro ingredientes ativos após tal dispersão ou dissolução.

Obviamente, então, há uma necessidade substancial pelo de- senvolvimento de enxaguatórios bucais com teor alcoólico reduzido e/ou nu- lo, e de métodos para a produção desses ou de outros líquidos, que sejam esteticamente agradáveis aos consumidores e proporcionem dispersão ou dissolução aprimorada dos óleos essenciais, ao mesmo tempo em que man- têm a biodisponibilidade dos ditos óleos essenciais para prevenir o mau háli- to, exterminar os micróbios bucais e reduzir ou eliminar a placa.

Consequentemente, um aspecto da presente invenção refere- se a composições líquidas contendo óleo ou componentes oleosos que têm reduzida turbidez ou enevoamento.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a obter com- posições de enxaguatório bucal que sejam esteticamente agradáveis aos consumidores, e que proporcionem dispersão ou dissolução aprimorada dos óleos essenciais mas, ainda assim, mantenham a biodisponibilidade dos ó- Ieos essenciais para prevenir mau hálito, extermínio de micróbios bucais e redução ou eliminação de placa.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a méto- dos para o preparo de uma composição líquida ou um enxaguatório bucal compreendendo as etapas de:

a.) preparar uma primeira composição de pré-mistura, compre- endendo:

i. um primeiro óleo ou componente oleoso,

ii. opcionalmente, um primeiro solvente à base de poliol, e

iii. opcionalmente, um flavorizante, b.) preparar uma segunda composição de pré-mistura, compre- endendo:

i. um segundo óleo ou componente oleoso que tenha um grau de capacidade hidrofóbica menor que o grau de capacidade hidrofóbica do primeiro óleo ou componente oleoso, e

ii. um segundo solvente à base de poliol,

c.) preparar uma terceira composição de pré-mistura, compre- endendo:

i. pelo menos um tensoativo, e

ii. uma fase aquosa compreendendo água,

d.) adicionar a primeira pré-mistura à terceira pré-mistura,

e.) misturar a composição da etapa d.) até que se obtenha uni- formidade e homogeneidade,

f.) adicionar a segunda pré-mistura à composição da etapa e.) 15 e misturar até que se obtenha uniformidade e homogeneidade,

g.) opcionalmente, adicionar um solvente à base de álcool de açúcar, e

h.) opcionalmente, misturar a composição da etapa g.) até que se obtenha uniformidade e homogeneidade.

Em certas modalidades, a composição líquida ou o enxaguató- rio bucal é uma composição com teor alcoólico reduzido ou sem álcool.

Em modalidades adicionais, é apresentado um método para preparo de uma composição de enxaguatório bucal microbicida com teor al- coólico reduzido ou sem álcool que exibe um alto nível de atividade microbi- cida, conforme medida por um fator M maior que 0,5 (ou cerca de 0,5), op- cionalmente 1,0 (ou cerca de 1,0), opcionalmente 2,0 (ou cerca de 2,0) ou, opcionalmente, 3,0 (ou cerca de 3,0), sendo que o "fator M" é igual ao valor de log RLU do biofilme tratado com água usada como controle negativo me- nos o valor de Iog RLU do biofilme tratado com a composição de enxaguató- rio bucal sendo testada. Além disso, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção são produtos límpidos (a olho nu) e esteticamente a- traentes. DESCRIÇÃO DETALHADA

As composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente em elementos essenciais e limitações da invenção aqui descrita, bem como de quaisquer ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. Para uso na presente invenção, o termo "compreendendo" (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de "tendo" ou "in- cluindo" e não no sentido exclusivo de "consistindo somente em".

Para uso na presente invenção, os termos "um", "uma", "o" e "a" são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

Exceto onde indicado em contrário, todos os documentos cita- dos na Descrição Detalhada da Invenção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados a título de referência, e a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anteri- or com respeito à presente invenção. Além disso, todos os documentos de patente aqui incorporados a título de referência, em sua totalidade, só estão aqui incorporados até o ponto em que não sejam inconsistentes com este relatório descritivo.

As composições de enxaguatório bucal com teor alcoólico re- duzido ou sem álcool aqui descritas oferecem uma quantidade eficaz de mi- crobicida de um ou mais óleos essenciais microbicidas direcionadas aos mi- cro-organismos bucais responsáveis por odor desagradável na cavidade bu- cal e pelo acúmulo de placa e cálculo, com as resultantes doenças dos den- tes e da gengiva que podem ser causadas pelos mesmos.

A frase "quantidade eficaz de microbicida" significa a concen- tração, quantidade ou teor do composto da presente invenção que pode a- tingir uma finalidade médica específica de ter atividade tóxica para micro- organismos bucais.

A frase "aceitável para uso bucal" significa que o veículo é a- dequado para aplicação às superfícies da cavidade bucal, ou para ingestão por um organismo vivo incluindo, mas não se limitando a, mamíferos e seres humanos, sem causar toxicidade indevida, incompatibilidade, instabilidade, resposta alérgica e similares.

Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total da composição da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos esses pesos, no que se refere aos ingredientes menciona- dos, têm por base o teor do ingrediente específico descrito e, portanto, não incluem veículos ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais comercialmente disponíveis, exceto onde especificado em contrário.

A frase "álcool reduzido" ou "teor alcoólico reduzido" indica que as composições líquidas são essencialmente isentas de álcool, o que signifi- ca que as composições líquidas ou os enxaguatórios bucais da presente in- venção contêm uma quantidade de um álcool C2-C4 mono-hídrico de até 10% em v/v (ou cerca de 10% em v/v), opcionalmente até 5% em v/v (ou cerca de 5% em v/v), opcionalmente até 1,0% em v/v (ou cerca de 1,0% em v/v), opcionalmente até 0,1% em v/v (ou cerca de 0,1% em v/v) por volume do total da composição. Opcionalmente, as composições da presente inven- ção são isentas de alcoóis C2-C4 mono-hídricos.

Para uso na presente invenção, o termo "água estéril" significa água estéril U.S.P. para irrigação/injeção. A designação USP significa que a água estéril para irrigação/injeção é o objeto de uma monografia oficial na US Pharmacopeia atual (na data de depósito deste pedido).

Exceto onde especificado em contrário, a frase "óleo(s)" ou "componente(s) oleoso(s)" significa qualquer composto hidrofóbico imiscível em água, incluindo, mas não se limitando a, óleos essenciais (como mentol, timol, eucaliptol e salicilato de metila), outros óleos flavorizantes, alcoóis e/ou aldeídos alifáticos insaturados de cadeia longa como 1-decen-3-ol, cis- 2-nonen-1-ol, trans-2-decenal e misturas dos mesmos, outros compostos hi- drofóbicos como ácidos orgânicos, vitamina E, acetato de vitamina E, apige- nina, triclosano e misturas dos mesmos, bem como misturas de quaisquer dos compostos hidrofóbicos imiscíveis em água acima apresentados.

Os termos "hidrofóbico", "capacidade hidrofóbica" ou "grau de capacidade hidrofóbica" de um óleo ou componente oleoso da presente in- venção, ou de qualquer mistura desses óleos ou componentes oleosos é re- presentado pelo Coeficiente de Separação entre Octanol e Água (Kow). Kow é a razão entre a concentração, em peso, de um óleo ou componente oleoso na fase de octanol e a concentração, em peso, do óleo ou do componente oleoso na fase aquosa em equilíbrio e a uma temperatura especificada para o sistema bifásico de octanol e água. O logaritmo de Kow é denominado log P. Os valores experimentais usados para calcular o Kow são tipicamente me- didos a uma temperatura entre 20°C e 25°C.

Alternativamente, os valores de log P são convenientemente calculados pelo programa "C log P", também disponível junto a Daylight CIS. Esse programa também apresenta uma relação de valores de log P experi- mentais, quando os mesmos estão disponíveis na base de dados Pomo- na92. O "log P calculado" (C log P) é determinado pela abordagem de frag- mentos de Hansch e Leo (cf., A. Leo1 em Comprehensive Medicinal Chemis- try, Volume 4, C. Hansch, P. G. Sammens, J. B. Taylor e C. A. Ramsden, Editores, página 295, Pergamon Press, 1990, aqui incorporado a título de referência). A abordagem de fragmentos tem por base a estrutura química de cada óleo ou componente oleoso, e leva em conta os números e tipos de átomos, a conectividade dos átomos e a ligação química. Os valores de C log P, que são considerados confiáveis e são uma estimativa amplamente usada para essa propriedade físico-química, podem ser usados em vez do método de Kow experimental para medição dos valores de log P.

Quanto mais alto o log P do óleo ou do componente oleoso, mais hidrofóbico o óleo ou o componente oleoso (ou maior o grau de capaci- dade hidrofóbica do mesmo).

Para uso na presente invenção, o termo "turbidez" significa o enevoamento ou embaçamento de um fluido, causado pelas partículas indi- viduais (sólidos ou líquidos em suspensão) que são geralmente invisíveis a olho nu. Os fluidos podem conter matéria sólida ou líquida em suspensão, que consiste em tamanhos de partícula variados. Embora alguns materiais em suspensão sejam grandes e pesados o bastante para decantar-se rapi- damente para o fundo do recipiente (ou para separar-se em camadas distin- tas) se uma amostra líquida for deixada em repouso, partículas muito pe- quenas irão decantar-se (ou separar-se) apenas muito lentamente, ou não o farão se a amostra for regularmente agitada ou se as partículas forem coloi- dais. Essas pequenas partículas de sólido ou líquido fazem com que o líqui- do pareça turvo.

Uma propriedade dessas partículas é que farão dispersar um feixe de luz focalizado nas mesmas. Esse efeito de dispersão de luz é consi- derado uma boa medida de turbidez em água. A turbidez medida dessa ma- neira usa um instrumento denominado Turbidímetro com a configuração do detector para o lado do feixe de luz. Quanto mais partículas flutuando na á- gua, mais luz é espalhada em direção ao detector, e maior o valor de luz de- tectado. Um valor mais baixo de luz detectado indica uma solução mais lím- pida ou menos turva. As unidades de turbidez obtidas de um Turbidímetro calibrado são denominadas Unidades Nefelométricas de Turbidez (NTUs). Uma formulação límpida é definida como uma formulação com um valor de NTU menor que 12 (ou de cerca de 12).

Primeira composição de pré-mistura

As composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção compreendem uma primeira composição de pré-mistura.

Em certas modalidades, a primeira composição de pré-mistura inclui um primeiro óleo ou componente oleoso e um primeiro solvente à base de poliol.

Primeiro óleo ou componente oleoso

A primeira composição de pré-mistura da presente invenção compreende um primeiro óleo ou componente oleoso, o qual consiste em qualquer óleo ou componente oleoso, ou mistura desses óleos ou compo- nentes oleosos. Em certas modalidades, o primeiro óleo ou componente ole- oso tem um Iog P de não menos que ou mais que 2,1 (ou cerca de 2,1), op- cionalmente 2,2 (ou cerca de 2,2). Em certas modalidades, como certas mo- dalidades de enxaguatório bucal, o primeiro óleo ou componente oleoso da presente invenção compreende pelo menos um óleo essencial microbicida. Óleos essenciais microbicidas

Em certas modalidades, a eficácia microbicida intensificada das composições de enxaguatório bucal sem álcool, conforme descritas na pre- sente invenção, é atribuída à presença de pequenas quantidades de um ou mais óleos essenciais microbicidas ou bioativos (isto é, timol, eucaliptol, mentol e salicilato de metila).

O timol, [(CH3)2CHC6H3(CH3)OH, também conhecido como iso- propil-m-cresol], é apenas ligeiramente solúvel em água, mas é solúvel em álcool, e sua presença é uma das razões pelas quais o álcool era necessário nos bem estabelecidos enxaguatórios bucais com alto teor alcoólico, comer- cialmente disponíveis. O salicilato de metila [C6H40HC00CH3, também co- nhecido como óleo de gaultéria] adicionalmente proporciona sabor à compo- sição, juntamente com sua função microbicida. O eucaliptol (Ci0Hi8O, tam- bém conhecido como cineol) é um éter de terpeno, e proporciona um sabor refrescante de especiarias. Em certas formulações o eucaliptol pode ser u- sado no lugar do timol, na mesma quantidade, se for desejado. O mentol (CH3C6H9(C3H7)OH)1 também conhecido como hexa-hidro timol) também é apenas ligeiramente solúvel em álcool, sendo razoavelmente volátil. O men- tol, em adição a quaisquer propriedades antissépticas, proporciona uma sensação de formigamento refrescante.

Em certas modalidades, os óleos essenciais são usados em quantidades eficazes para proporcionar atividade microbicida na cavidade oral. Em modalidades específicas, a quantidade total de óleos essenciais presente nas composições reveladas pode ser de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,35% (ou cerca de 0,35%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,16% (ou cerca de 0,16%) a 0,28% (ou cerca de 0,28%) em p/v, da composição.

Em algumas modalidades, as composições da presente inven- ção contêm timol e, adicionalmente, eucaliptol, mentol ou salicilato de metila, ou misturas dos mesmos. Opcionalmente, a composição contém todos os quatro desses óleos essenciais.

Em certas modalidades, o timol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em p/v, da composição. Em certas modalidades, o eucaliptol pode ser em- pregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,11% (ou cer- ca de 0,11%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,085% (ou cerca de 0,085%) a 0,10% (ou cerca de 0,10%) em p/v, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,035% (ou cerca de 0,035%) a 0,05% (ou cerca de 0,05%) em p/v, do composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,08% (ou cerca de 0,08%) p/v ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em p/v da com- posição.

Em algumas modalidades, o veículo para os óleos essenciais (os ingredientes ativos) é tipicamente uma mistura de água e álcool, de mo- do geral água e etanol. No passado, algumas composições de enxaguatório bucal antissépticas, precisavam de teores de etanol de até cerca de 27% em v/v. Esses altos teores eram necessários para ajudar os ativos a proporcio- nar a necessária funcionalidade microbicida, bem como para a obtenção de um meio líquido límpido, esteticamente atraente. A mera redução dos teores de álcool, sem a adição de outros componentes da formulação, resulta em um produto turvo e menos eficaz.

Sem se ater à teoria, acredita-se que nessas composições bu- cais de alto teor alcoólico, o álcool solubilize os óleos essenciais microbici- das e, ao fazê-lo, aja de modo a manter a bioatividade dos óleos essenciais. Os óleos essenciais microbicidas são mais prontamente dispersos por toda a solução, e permanecem livres ou não ligados para atacar os micróbios pato- gênicos por toda a cavidade bucal. Acreditava-se que a redução dos teores de álcool afetasse adversamente esse mecanismo de acentuação. De acor- do com a presente invenção, entretanto, descobriu-se surpreendente e ines- peradamente que o teor de álcool pode ser reduzido ou eliminado sem sacri- ficar a eficácia microbicida ou a limpidez, se a composição de enxaguatório bucal contiver um sistema solvente e tensoativos conforme descritos na pre- sente invenção.

Primeiro solvente à base de poliol

Em certas modalidades, um primeiro solvente à base de poliol é adicionado à primeira composição de pré-mistura. O primeiro solvente à base de poliol compreende um poliol ou álcool poli-hídrico selecionado do grupo consistindo em alcanos poli-hídricos (como propileno glicol, glicerina, butileno glicol, hexileno glicol, 1,3-propanodiol), éster de alcano poli-hídrico (dipropileno glicol, etóxi diglicol), polialceno glicóis (como polietileno glicol, polipropileno glicol) e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o sol- vente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 0% a 20,0% (ou cerca de 20,0%) em p/v, opcionalmente de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em p/v ou, opcionalmente, de 2,5% (ou cerca de 2,5%) a 8,0% (ou cerca de 8,0%) em p/v, da composição. Sabores ou flavorizantes Em certas modalidades, a primeira composição de pré-mistura compreende, adicionalmente, sabores ou flavorizantes para modificar ou magnificar o sabor da composição líquida ou do enxaguatório bucal, ou para reduzir ou mascarar a forte "ardência" ou "queimação" de ingredientes como timol. Os sabores adequados que podem ser incorporados incluem, mas não se limitam a, óleo de anis, anetol, álcool benzílico, óleo de menta, óleos de cítricos, vanilina e similares. Nessas modalidades, a quantidade de óleo fla- vorizante adicionado à composição pode ser de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 1,0% (ou cerca de 1,0%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,01% (ou cerca de 0,010%) a 0,30% (ou cerca de 0,30%) em p/v, do total da composi- ção.

Os sabores ou flavorizantes específicos e outros ingredientes otimizadores de sabor empregados irão variar dependendo do sabor e da sensação específicos desejados. Os versados na técnica podem selecionar e customizar esses tipos de ingredientes para obter os resultados desejados. Segunda composição de pré-mistura

As composições da presente invenção compreendem, ainda, uma segunda composição de pré-mistura. Em certas modalidades, a segunda composição de pré-mistura compreende um componente insolúvel em água e um segundo solvente ou sistema solvente compreendendo, consistindo em, ou consistindo essenci- almente em pelo menos um solvente à base de poliol.

Segundo óleo ou componente oleoso

A segunda composição de pré-mistura da presente invenção compreende um segundo óleo ou componente oleoso, o qual consiste em qualquer óleo ou componente oleoso, ou mistura desses óleos ou compo- nentes oleosos, de modo que a capacidade hidrofóbica (ou o grau de capa- cidade hidrofóbica) do segundo óleo ou componente oleoso seja menor que a capacidade hidrofóbica (ou o grau de capacidade hidrofóbica) do primeiro óleo ou componente oleoso. Em certas modalidades, o segundo óleo ou componente oleoso tem um Iog P de não mais que ou menos que 2,1 (ou cerca de 2,1), opcionalmente 2,0 (ou cerca de 2,0). Em certas modalidades, o segundo óleo ou componente oleoso da presente invenção consiste em, ou compreende, pelo menos um ácido orgânico. Em certas modalidades, o ácido orgânico é usado como um tampão ou parte de um sistema de tampo- nagem.

Ácido orgânico

Os ácidos orgânicos adequados para uso nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido lático e ácido acético, ácido ben- zoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico, ácido succínico e misturas dos mesmos sendo que, opcionalmente, o ácido orgânico é sele- cionado do grupo consistindo em ácido benzoico, ácido sórbico, ácido succí- nico, ácido cítrico e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, o ácido orgâ- nico é ácido benzoico. Em certas modalidades, o tampão de ácido orgânico está presente em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001% em p/v) a .1,0% (ou cerca de 1,0% em p/v) da composição.

Quando usados como tampões ou como parte de um sistema de tamponagem, os ácidos orgânicos são incorporados em quantidades que mantêm o pH em níveis de 3,0 (ou cerca de 3,0) a 8,0 (ou cerca de 8,0), op- cionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 6,5 (ou cerca de 6,5), opcionalmente de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 5,0 (ou cerca de 5,0). Sem se ater à teoria, acredi- ta-se que esses níveis de pH proporcionem aos óleos essenciais um ambi- ente que também maximiza sua atividade microbicida e promove a estabili- dade.

Em certas modalidades, a quantidade total de quaisquer óleos ou componentes oleosos presentes nas composições da presente invenção aqui apresentadas não deve exceder 1,35%, em p/v (ou cerca de 1,35%, em p/v) do total da composição. Opcionalmente, o total de todos os óleos ou componentes oleosos pode estar presente em uma quantidade de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 1,35% (ou cerca de 1,35%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,10% (ou cerca de 0,10%) a 0,4% (ou cerca de 0,4%) em p/v, do total da composição.

Segundo solvente à base de poliol Um segundo solvente à base de poliol é adicionado à segunda pré-mistura. Em certas modalidades, o segundo solvente à base de poliol pode ser igual a ou diferente do primeiro solvente à base de poliol, e com- preende um poliol ou álcool poli-hídrico selecionado do grupo consistindo em alcanos poli-hídricos (como propileno glicol, glicerina, butileno glicol, hexile- no glicol, 1,3-propanodiol), ésteres de alcano poli-hídrico (dipropileno glicol, etóxi diglicol), polialceno glicóis (como polietileno glicol, polipropileno glicol) e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 1% (ou cerca de 1%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em ρ N ou, opcionalmente, de 2,5% (ou cerca de 2,5%) a 8,0% (ou cerca de 8,0%) em p/v, da composição.

Em certas modalidades, nas quais um primeiro solvente à base de poliol não é adicionado à primeira pré-mistura, o segundo solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 30,0% (ou cerca de 30,0%) em p/v ou, opcionalmente, de 5,0% (ou cerca de 5,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em p/v, da composição. Terceira composição de pré-mistura

As composições da presente invenção compreendem, ainda, uma terceira composição de pré-mistura. Em certas modalidades, a terceira composição de pré-mistura compreende um tensoativo e uma fase aquosa.

Tensoativo

Os exemplos adequados de tensoativos úteis nas composições da presente invenção incluem tensoativos aniônicos, tensoativos não tôni- cos, tensoativos anfotéricos e misturas dos mesmos.

Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem, mas não se limitam a, tensoativos do tipo sarcosina ou sarcosinatos, taura- tos como metil cocoil taurato de sódio, sulfatos de alquila como tridecet sul- fato de sódio ou Iauril sulfato de sódio, Iauril sulfoacetato de sódio, Iauroil isetionato de sódio, Iauret carboxilato de sódio, dodecil benzenossulfonato de sódio e misturas dos mesmos. Muitos tensoativos aniônicos adequados são apresentados na patente US n° 3.959.458 de Agrícola, et al., aqui incor- porada a título de referência, em sua totalidade.

Os tensoativos não iônicos que podem ser usados nas compo- sições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, compostos pro- duzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofí- lica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifá- tica ou alquil-aromática. Os exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, poliglicosídeos de alquila, copolímeros em bloco como copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, por exem- plo poloxâmeros, óleos de mamona hidrogenados etoxilados disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA), óxido de alquil polietileno, por exemplo, polissorbatos e/ou etoxilatos de álcool graxo, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produ- to de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de alcoóis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas dos mesmos. Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam a, derivados de aminas alifáticas secundárias e terciá- rias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os exem- plos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam a diproprionatos de alquilimino, anfoglicinatos de alquila (mono ou di), anfo- proprionatos de alquila (mono ou di), anfoacetatos de alquila (mono ou di), ácidos N-alquil β-aminopropriônicos, alquil poliamino carboxilatos, imidazoli- nas fosforiladas, alquil betaínas, alquilamido betaínas, alquilamido propil be- taínas, alquil sultaínas, alquilamido sultaínas e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo consis- tindo em alquilamido propil betaínas, anfoacetatos como Iauroanfoacetato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencionados. Uma discussão mais deta- lhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e anfotéricos pode ser en- contrada nas patentes US n° 7.087.650 de Lennon1 7.084.104 de Martin et al., 5.190.747 de Sekiguchi et al., e 4.051.234 de Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

Em certas modalidades, as composições de líquido ou enxa- guatório bucal contêm pelo menos um tensoativo à base de sulfato de alqui- la, seja por si só ou em adição a pelo menos um dentre os outros tensoati- vos mencionados acima. Em certas modalidades, os tensoativos à base de sulfato de alquila adequados incluem, mas não se limitam a, alcoóis com comprimento de cadeia carbônica em números pares, de Cs a C-is sulfata- dos, opcionalmente de Cio a Ci6 sulfatados, neutralizados com um sal bási- co adequado, como carbonato de sódio ou hidróxido de sódio e misturas dos mesmos, de modo que o tensoativo à base de sulfato de alquila tenha um comprimento de cadeia em números pares, de Csa C-is, opcionalmente de C10 a C-16. Em certas modalidades, o sulfato de alquila é selecionado do gru- po consistindo em Iauril sulfato de sódio, hexadecil sulfato de sódio e mistu- ras dos mesmos. Em certas modalidades, são usadas misturas disponíveis comercialmente de sulfatos de alquila. Uma típica divisão em porcentagens de sulfatos de alquila por comprimento da cadeia de alquila do lauril sulfato

<table>table see original document page 17</column></row><table> As misturas adequadas comercialmente disponíveis incluem Stepanol WA-100 NF USP1 (Stepan, Northfield1 IL1 EUA), Texapon K12 G PH, (Texapon1 Cognis1 Alemanha) e misturas das mesmas.

Em certas modalidades, a quantidade do tensoativo à base de sulfato de alquila adicionada à composição pode ser de 0,05% (ou cerca de 0,05%) a 2,0% (ou cerca de 2,0%) em p/v ou, opcionalmente, de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 0,5% (ou cerca de 0,5%) em p/v, da composição.

A concentração total de tensoativo não deve exceder ou preci- sa ser menor que 2% (ou cerca de 2%), opcionalmente, a concentração total de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 1,5% (ou cerca de 1,5%), opcionalmente, a concentração total de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 1,0% (ou cerca de 1,0%), opcionalmente, a con- centração total de tensoativo não deve exceder ou precisa ser menor que 0,5% (ou cerca de 0,5%). Fase aquosa

A primeira pré-mistura e a segunda pré-mistura são adiciona- das a uma fase aquosa que compreende água, para formar dispersões, mi- croemulsões ou emulsões de óleo em água ou água em óleo.

Em certas modalidades, a fase aquosa compreende de cerca de 60% a cerca de 95% ou, opcionalmente, de cerca de 75% a cerca de 93%, em peso da composição. Alternativamente, as composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção podem ser formuladas sob a forma de um pó seco, uma goma para mascar, um semissólido, um sólido ou um concentra- do líquido. Nessas modalidades, por exemplo, a água é adicionada até q.s., conforme necessário no caso de formulações concentradas líquidas ou em pó, ou a água pode ser removida usando-se procedimentos convencionais de evaporação conhecidos na técnica, para produzir uma composição sob a forma de um pó seco. As formas evaporadas ou secas por congelamento são vantajosas para armazenamento e transporte.

Solvente á base de álcool de açúcar

Em certas modalidades, um álcool de açúcar é também adicio- nado às composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente inven- ção. Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser sele- cionados a partir daqueles compostos multi-hidróxi-funcionais que são con- vencionalmente usados em produtos para uso oral e ingeríveis. Em certas modalidades, os um ou mais alcoóis de açúcar precisam ser não metaboli- záveis e não fermentáveis alcoóis de açúcar. Em modalidades específicas, os alcoóis de açúcar incluem, mas não se limitam a sorbitol, xilitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, penti- tol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açú- car é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xilitol, ou misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é sorbitol.

Em certas modalidades, a quantidade total dos um ou mais al- coóis de açúcar, que são adicionados para efetivamente auxiliar na disper- são ou dissolução do enxaguatório bucal ou de outros ingredientes, não de- ve exceder 20% em p/v (ou cerca de 20% em p/v, , do total da composição. Opcionalmente, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder 17% em p/v (ou cerca de 17% em p/v) do total da composição. Opcional- mente, a quantidade total de álcool de açúcar não deve exceder 10% em p/v (ou cerca de 10%, em p/v) do total da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 20,0% (ou cerca de 20,0%) em p/v, opcionalmente de 2,5% (ou cerca de 2,5%) a 17,0% (ou cerca de 17,0%) em p/v ou, opcionalmente, de 5,0% (ou cerca de 5,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em p/v, do total da composição.

Em certas modalidades, a razão entre o álcool de açúcar e o total do componente de solvente à base de poliol, na composição, precisa ser de 10:1 (ou cerca de 10:10) a 1:10 (ou cerca de 1:10), opcionalmente de .5:1 (ou cerca de 5:1) a 1:5 (ou cerca de 1:5), opcionalmente 1:1 (ou cerca de .1:1), em peso.

Em certas modalidades, a quantidade total do solvente, incluin- do todos os solventes à base de poliol e todos os solventes à base de álcool de açúcar, que é adicionado para efetivamente auxiliar na dissolução ou na dispersão do enxaguatório bucal ou de outros ingredientes, não deve exce- der 47% em p/v (ou cerca de 47% em p/v) do total da composição. Opcio- nalmente, a quantidade total do sistema solvente não deve exceder 20% em p/v (ou cerca de 20% em p/v) do total da composição. O sistema solvente pode estar em uma quantidade de 2% (ou cerca de 2%) a 47% (ou cerca de .47%) em p/v ou, opcionalmente, de 10% (ou cerca de 10%) a 20% (ou cerca de 20%) em p/v do total da composição.

Em certas modalidades, a razão entre o total de solvente (isto é, solvente à base de poliol e solvente à base de álcool de açúcar) e o total de tensoativo na composição precisa ser de 360:1 (ou cerca de 360:1) a .10:1 (ou cerca de 10:1), opcionalmente de 100:1 (ou cerca de 100:1) a 20:1 (ou cerca de 20:1), em peso.

Método de fabricação

Cada uma das pré-misturas acima é misturada até que se ob- tenha uniformidade e homogeneidade. Uma vez que cada pré-mistura esteja misturada até que se obtenha uniformidade e homogeneidade, a primeira pré-mistura é adicionada à terceira pré-mistura e misturada até que se obte- nha uniformidade e homogeneidade. Uma vez que a mistura da primeira pré- mistura com a terceira pré-mistura esteja misturada até que se obtenha uni- formidade e homogeneidade, a segunda pré-mistura é adicionada à mistura da primeira pré-mistura com a terceira pré-mistura e misturada até que se obtenha uniformidade e homogeneidade. Sem se ater à teoria, acredita-se que ocorra uma competição entre o primeiro óleo ou componente oleoso e o segundo óleo ou componen- te oleoso pelo tensoativo e pelos solventes na fase aquosa da presente in- venção. Ao misturar-se primeiro o primeiro óleo ou componente oleoso com grau mais alto de capacidade hidrofóbica como uma pré-mistura de solvente à base de poliol com uma fase aquosa contendo tensoativo, antes de adicio- nar-se uma pré-mistura de solvente à base de poliol do segundo óleo ou componente oleoso com grau mais baixo de capacidade hidrofóbica à fase aquosa contendo tensoativo, o primeiro óleo ou componente oleoso com grau mais alto de capacidade hidrofóbica é misturado com o tensoativo e/ou solvente para se obter a dispersão e/ou a dissolução na fase aquosa, neces- sária para produzir composições com turbidez menor que 12 (ou cerca de 12) Unidades Nefelométricas de Turbidez (NTUs). A turbidez da composição líquida ou do enxaguatório bucal é reduzida ainda mais pela adição de quaisquer solventes à base de álcool de açúcar, depois do primeiro e do se- gundo óleos ou componentes oleosos terem sido adicionados a uma fase aquosa.

Em certas modalidades, as composições de líquido ou enxa- guatório bucal da presente invenção têm valores de NTU menores que 10 (ou cerca de 10), opcionalmente 8 (ou cerca de 8), opcionalmente 6 (ou cer- ca de 6) ou, opcionalmente, 4 (ou cerca de 4). Ingredientes opcionais Particulados insolúveis

Em certas modalidades, as composições para tratamento bucal da presente invenção compreendem, opcionalmente, uma quantidade segu- ra e eficaz de um particulado insolúvel em água. O particulado insolúvel em água pode consistir em uma partícula abrasiva (como um abrasivo odontolo- gicamente aceitável) ou um particulado não abrasivo.

Em certas moalidades, abrasivos odontologicamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, sais de cálcio insolúveis em água, como car- bonato de cálcio, bem como vários fosfatos de cálcio, alumina, sílica, resinas sintéticas e misturas dos mesmos. Os abrasivos odontologicamente aceitá- veis adequados podem geralmente ser definidos como aqueles que têm um valor de abrasão para dentina radioativa (RDA) de cerca de 30 a cerca de 250, nas concentrações usadas nas composições da presente invenção. Em certas modalidades, os abrasivos são abrasivos à base de síiica não crista- lina hidratada, particularmente sob a forma de géis de sílica precipitada ou sílica moída disponíveis comercialmente, por exemplo, sob os nomes co- merciais ZEODENT (J. M. Huber Corporation, Edison, NJ, EUA) e SYLO- DENT (W.R. Grace & Co., New York, NY, EUA), respectively. Em certas mo- daidades, as composições de acordo com a presente invenção compreen- dem de cerca de 1% a cerca de 20% ou, opcionalmente, de cerca de 5% a cerca d 10%, em peso do abrasivo.

Alternativamente, o particulado insolúvel é um particulado não abrasivo que é visível a olho nu e estável nas composições da presente in- venção.

O particulado não abrasivo pode ser de qualquer tamanho, formato ou cor, de acordo com a característica desejada para o produto. Os particulados não abrasivos terão tipicamente o formato de uma pequena bo- la ou conta redonda ou substancialmente redonda, porém configurações em formato de plaqueta ou bastão também são contempladas na presente in- venção. De modo geral, um particulado não abrasivo tem um diâmetro médio de cerca de 50 μιτι a cerca de 5.000 μιη, opcionalmente de cerca de 100 pm a cerca de 3.000 μιτι ou, opcionalmente, de cerca de 300 μιτι a cerca de 1.000 μm. Os termos "estável" e/ou "estabilidade", significam que os particu- lados abrasivos ou não arasivos não sofrem desintegração, aglomeração ou separação sob condições normais de armazenamento. Em certas modalida- des, os termos "estável" e/ou "estabilidade" significam, ainda, que as com- posições da presente invenção não contêm quaisquer sinais visíveis mini- mamente visíveis (a olho nu) de sedimentação dos particulados insolúveis após 8 semanas, opcionalmente 26 semanas e, opcionalmente, 52 semanas à temperatura ambiente.

Os particulados não abrasivos da presente invenção são, tipi- camente, incorporados às presentes composições em teores de cerca de .0,01% a cerca de 25%, opcionalmente de cerca de 0,01% a cerca de 5% ou, opcionalmente, de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso da composição.

O particulado não abrasivo da presente invenção compreende- rá, tipicamente, um material estrutural e/ou, opcionalmente, um material cir- cundado.

O materil estrutural proporciona uma certa resistência aos par- ticulados não abrasivos, de modo que os mesmos retenham sua estrutura distintamente detectável nas composições da presente invenção, sob condi- ções normais de armazenamento. Em uma modalidade, o material estrutural pode, adicionalmente, ser quebrado e desintegrado com pouquíssimo cisa- Ihamento sobre os dentes, a língua ou a mucosa bucal, durante o uso.

Os particulados não abrasivos podem ser sólidos ou líquidos, preenchidos ou não preenchidos, desde que sejam estáveis nas composi- ções da presente invenção. O material estrutural usado para produzir os par- ticulados não abrasivos varia dependendo da compatibilidade com outros componentes, bem como o material a ser circundado pelos particulados não abrasivos, se houver. Exemplos de materiais para a produção dos particula- dos não abrasivos da presente invenção incluem: derivados de polissacarí- deo e sacarídeo como celulose cristalina, acetato de celulose, butirato aceta- to de celulose, ftalato acetato de celulose, nitrato de celulose, etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, ftalato de hidróxi propil metil celulose, metil celulose, carbóxi metil celulose sódica, goma acácia (goma arábica, ágar, agarose, maltodextrina, alginato de sódio, alginato de cálcio, dextrina, amido, galactose, glucosamina, ciclodextrina, quitina, amilo- se, amilopectina, glicogênio, laminarano, liquenano, curdlano, inulina, Ieva- no, pectina, manano, xilano, ácido algínico, ácido arábico, glucomanano, a- garose, agaropectina, profirano, carragenina, fucoidano, glicosamino glicano, ácido hialurônico, condroitina, peptidoglicano, lipopolissacarídeo, goma guar, amido e derivados de amido, oligossacarídeos como sacarose, lactose, mal- tose, ácido urônico, ácido murâmico, celobiose, isomaltose, planteose, mele- zitose, gencianose, maltotriose, estaquiose, glicosídeo e poliglicosídeo, mo- nossacarídeos como glicose, frutose e manose, polímeros sintéticos como polímeros e copolímeros acrílicos, inclusive poliacrilamida, poli(cianoacrilato de alquila) e poli(etileno- acetato de vinila), e polímero de carbóxi vinila, poli- amida, poli(metil vinil éter-anidrido eicomaleico, poli(adipil-L-lisina), policar- bonato, politereftalamida, ftalato acetato de polivinila, poli(tereftaloil-L-lisina), poliaril sulfona, poli(metacrilato de metila), metacrilato de alila, ροΙί(ε- caprolactona), polivinil pirrolidona, polidimetil siloxano, polióxi etileno, poliés- ter, ácido poliglicólico, ácido polilático, ácido poliglutâmico, polilisina, poliesti- reno, poli(estireno-acrilonitrila), poli-imida e álcool poli(vinílico), e outros ma- teriais como gordura, ácido graxo, álcool graxo, sólidos de leite, melado, ge- latina, glúten, albumina, goma-laca, caseinato, cera de abelhas, cera de car- naúba, cera de espermacete, sebo hidrogenado, monopalmitato de glicerol, dipalmitato de glicerol, óleo de mamona hidrogenado, monoestearato de gli- cerol, diestearato de glicerol, tristearato de glicerol, álcool 12-hidróxi estearí- lico, proteína e derivados de proteína, e misturas dos mesmos. Os compo- nentes da presente invenção podem ser descritos em outras seções como componentes úteis para a presente composição. Em certas modalidades, os componentes conforme descritos nesta seção formam a estrutura dos parti- culados não abrasivos, de modo que não sejam substancialmente dissolvi- dos ou dispersos dos particulados e para dentro das composições da pre- sente invenção sob condições normais de armazenamento.

Em outras modalidades, o material estrutural da presente in- venção compreende componentes selecionados do grupo consistindo em polissacarídeos e seus derivados, sacarídeos e seus derivados, oligossaca- rídeos, monossacarídeos e misturas dos mesmos ou, opcionalmente, com- preende componentes com vários graus de solubilidade em água. Em algu- mas modalidades, o material estrutural compreende lactose, celulose e hi- dróxi propil metil celulose.

Os particulados não abrasivos adequados incluem, também, partículas de organogel conforme descritas com detalhes na patente US n° . 6.797.683. Os particulados não abrasivos que são partículas de organogel tipicamente compreendem um material estrutural selecionado a partir de ce- ras (por exemplo, cera de abelha, parafina, cera insolúvel em água, cera à base de carbono, cera de silicone, cera microcristalina, etc.), triglicerídeos, triglicerídeos ácidos, polímeros, polímeros e copolímeros de (met)acrilato de fluoro alquila, polímeros de acrilato, copolímeros de etileno/acrilato, polietile- no, polímeros e copolímeros de polipropileno, ácidos graxos, alcoóis graxos, ésteres de ácido graxo, éteres de ácido graxo, amidas de ácido graxo, alco- óis poli-hídricos de alquileno, amida de ácido graxo de uma alcanolamina, monoestearato de glicerila, açúcares (substituídos com arila), dibenzil sorbi- tol (ou manitol, rabitol, etc.), condensados e pré-condensados de alcoóis mono-hídricos inferiores, alcoóis tri-hidroicos, poliglicóis inferiores, policon- densados de propileno/etileno e similares. Opcionalmente, o material estru- tural para os particulados não abrasivos que são partículas de organogel in- cluem cera de abelhas, cera de carnaúba, homopolímeros de etileno de bai- xo peso molecular (por eemplo materiais de polietileno como Polywax 500, Polywax 1000 ou Polywax 2000, disponíveis junto a Baker Petrolite Corp.), ou cera de parafina.

Os particulados não abrasivos da presente invenção podem circundar conter ou ser preenchidos com um material circundado Esse mate- rial circundado pode ser solúvel em água ou insolúvel em água. Os mteriais circundados adequados incluem agentes de benefício conforme descrito na presente invenção, como: ativos para tratamento bucal, vitaminas, pigmen- tos, corantes, agentes microbicidas, agentes quelantes, clareadores ópticos, flavorizantes, perfumes, umectantes, minerais e misturas dos mesmos. Os materiais circundados da presente invenção são substancialmente retidos no interior dos particulados não abrasivos, e não são substancialmente dissolvi- dos dos particulados e para dentro das composições da presente invenção, sob condições normais de armazenamento.

Os particulados não abrasivos da presente invenção disponí- veis comercialmente e particularmente úteis são aqueles com os nomes co- merciais Unisphere e Unicerin, disponíveis junto a Induchem AG (Suíça), e Confetti Dermal Essentials disponível junto a United-Guardian Inc. (NY, EU- A). As partículas de Unisphere e Unicerin são feitas de celulose microcrista- lina, hidróxi propil celulose, lactose, vitaminas, pigmentos e proteínas. Du- rante o uso, as partículas de Unisphere e Unicerin podem ser desintegradas com pouquíssimo cisalhamento e com praticamente nenhuma resistência, dispersando-se prontamente nas composições da presente invenção.

Os particulados não abrasivos adequados para incorporação às presentes composições são descritos com detalhes na patente US n° .6.797.683 (partículas de organogel), patente US n° 6.045.813 (contas rompí- veis), US 2004/0047822 A1 (cápsulas visíveis), e patente US n° 6.106.815 (substâncias oleosas encapsuladas ou particuladas), estando cada um des- ses documentos de patente aqui incorporado a título de referência, em sua totalidade.

Em certas modalidades, as partículas abrasivas e/ou não abra- sivas têm uma densidade diferente ou, opcionalmente, substancialmente di- ferente daquela do veículo no qual essas partículas são formuladas. Compostos Iiberadores de fluoreto

Em certas modalidades, os compostos fornecedores de fluoreto podem estar presentes nas composições de enxaguatório bucal da presente invenção. Esses compostos podem ser ligeiramente solúveis em água ou podem ser totalmente solúveis em água, e são caracterizados por sua capa- cidade para liberar, em água, íons de fluoreto ou íons contendo fluoreto. Os típicos compostos fornecedores de fluoreto são sais de fluoreto inorgânicos como sais solúveis de metal alcalino, metal alcalinoterroso e metal pesado, por exemplo fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, fluoreto de amônio, fluo- reto cúprico, fluoreto de zinco, fluoreto estânico, fluoreto estanoso, fluoreto de bário, hexafluorossilicato de sódio, hexafluorossilicato de amônio, fluoro- zirconato de sódio, monofluorofosfato de sódio, mono e difluorofosfato de alumínio e pirofosfato de sódio e cálcio fluorado. Os fluoretos de amina, co- mo di-fluoridrato de Ν'-octadecil trimetileno diamina-Ν,Ν,Ν'- tris(2-etanol) e fluoridrato de 9-octadecenilamina), podem, também, ser usados.

Em certas modalidades, o composto fornecedor de fluoreto es- tá, geralmente, presente em uma quantidade suficiente para liberar até .0,15% (ou cerca de 0,15%), opcionalmente de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,1% (ou cerca de 0,1%), opcionalmente de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,05% (ou cerca de 0,05%) de fluoreto, em peso da composição. Sais de zinco

Em certas modalidades, os sais de zinco como cloreto de zin- co, acetato de zinco ou citrato de zinco podem ser adicionados como um adstringente para uma sensação de "limpeza antisséptica", como um intensi- ficador da proteção ao hálito, ou como um agente anticálculo em uma quan- tidade de 0,0025% em p/v (ou cerca de 0,0025% em p/v) a 0,1% em p/v (ou cerca de 0,1% em p/v) da composição. Agentes redutores de sensibilidade

Em certas modalidades, os agentes redutores de sensibilidade, especificamente sais de nitrato e oxalato de potássio em uma quantidade de 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 5,0% (ou cerca de 5,0%) em p/v da composição podem estar incorporados na presente invenção. Outros compostos Iibera- dores de potássio também podem ser usados (por exemplo, KCI). Altas con- centrações de fosfatos de cálcio podem, também, proporcionar algum alívio adicional da sensibilidade. Acredita-se que esses agentes funcionem ou for- mando um depósito mineral oclusivo na superfície dental ou através do for- necimento de potássio aos nervos no interior dos dentes, de modo a despo- Iarizar os ditos nervos. Uma discussão mais detalhada sobre compostos re- dutores da sensibilidade adequados pode ser encontrada em US 20060013778, de Hodosh, e na patente US 6.416.745, de Markowitz et al., estando ambas aqui incorporadas, a título de referência, em sua totalidade. Agentes anticálculo

Em certas modalidades, os compostos com benefícios anticál- culo (por exemplo, polifosfatos, fosfonatos, vários carboxilatos, ácido polias- pártico, fosfato de inositol, etc.) podem ser incorporados à presente inven- ção. Também são úteis, como agente anticálculo, os policarboxilatos polimé- ricos aniônicos. Esses materiais são bem conhecidos na técnica, sendo em- pregados sob a forma de seus ácidos livres, ou sais de metal alcalino (por exemplo, potássio e, de preferência, sódio) ou de amônio solúveis em água, parcialmente ou, de preferência, totalmente neutralizados. São preferenciais os copolímeros de 1:4 a 4:1, em peso, de anidrido ou ácido maleico com um outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, de preferência éter metil vinílico (metóxi etileno) tendo um peso molecular (PM) de cerca de .30.000 a cerca de 1.000.000. Esses copolímeros estão disponíveis, por e- xemplo, como Gantrez AN 139 (PM 500.000), AN 119 (PM 250.000) e, de preferência, S-97 de grau farmacêutico (PM 70.000), junto a GAF Chemicals Corporation. Ingredientes adicionais

Embora as composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção possam ser formuladas de modo a serem substancial- mente límpidas e/ou incolores a olho nu, corantes alimentares aceitavelmen- te aprovados são, de preferência, usados para conferir uma cor agradável às composições da invenção. Estes podem ser selecionados de, mas não se limitando a, uma longa lista de corantes alimentares aceitáveis. Os corantes adequados para esse propósito incluem amarelo FD&C n° 5, amarelo FD&C n° 10, azul FD&C n° 1 e verde FD&C n° 3. Estes são adicionados em quan- tidades convencionais, tipicamente em quantidades individuais de 0,00001% em p/v (ou cerca de 0,00001% em p/v) a 0,0008% em p/v (ou cerca de .0,0008% em p/v), opcionalmente de 0,00035% em p/v (ou cerca de .0,00035% em p/v) a 0,0005% em p/v (ou cerca de 0,0005% em p/v) da com- posição.

Outros ingredientes convencionais podem ser usados nas composições de líquido ou enxaguatório bucal da presente invenção, inclusi- ve aqueles conhecidos e usados na técnica. Os exemplos desses ingredien- tes incluem espessantes, agentes de suspensão e amaciantes. Os espes- santes e agentes de suspensão úteis nas composições da presente inven- ção podem ser encontrados na patente US n° 5.328.682, de Pullen et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. Em certas modali- dades, estes são incorporados em quantidades de 0,1% em p/v (cerca de .0,1% em p/v) a 0,6% em p/v (ou cerca de 0,6% em p/v), opcionalmente de .0,5% em p/v (ou cerca de 0,5% em p/v) da composição.

Uma descrição mais detalhada dos ingredientes ativos e/ou inativos para tratamento bucal úteis, e outros exemplos dos mesmos, podem ser encontrados nas patentes US n° 6.682.722 de Majeti et al. e 6.121.315 de Nair et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referên- cia, em sua totalidade.

Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de, ou essencialmente isentas de, compostos que afetem a bio- disponibilidade. Para uso na presente invenção, o termo "composto que afe- ta a biodisponibilidade" refere-se a compostos que afetam negativamente a biodisponibilidade de quaisquer óleos essenciais incorporados, como medi- ante a ligação dos óleos essenciais ou, de outro modo, a inativação dos ó- Ieos essenciais. O termo "essencialmente isento", tal como usado em rela- ção a compostos que afetam a biodisponibilidade, é definido como formula- ções tendo menos que 5% (ou cerca de 5%), opcionalmente 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente 1% (ou cerca de 1%), opcionalmente 0,1 ou, opcio- nalmente, 0,01% (ou cerca de 0,01%), em peso (p/v) do total da composi- ção, de um composto que afeta a biodisponibilidade. Em certas modalida- des, o composto que afeta a biodisponibilidade pode incluir, mas não se limi- ta a, copolímeros de bloco de óxido de polietileno/óxido de polipropileno, como poloxâmeros, ciclodextrinas, polissorbatos como Tweens e misturas dos mesmos.

Métodos para a prática da presente invenção

A invenção ilustrativamente aqui apresentada pode ser pratica- da na ausência de qualquer componente, ingrediente ou etapa que não este- ja especificamente apresentado neste documento.

Em certas modalidades, as composições da presente invenção sõa aplicadas aos dentes e/ou às superfícies moles da cavidade bucal du- rante pelo menos duas aplicações consecutivas, opcionalmente pelo menos (ou mais que) 3 (ou cerca de 3) ou, opcionalmente, pelo menos (ou mais que) 5 (ou cerca de 5) aplicações consecutivas.

Quando aplicada aos dentes e/ou a superfícies moles da cavi- dade bucal, em certas modalidades, a composição é deixada permanecer em contato com os dentes e/ou as superfícies moles da cavidade bucal du- rante pelo menos (ou mais que) 10 (ou cerca de 10) segundos, opcionalmen- te 20 (ou cerca de 20) segundos, opcionalmente 30 (ou cerca de 30) segun- dos, opcionalmente 50 (ou cerca de 50) segundos ou, opcionalmente, 60 (ou cerca de 60) segundos.

Várias modalidades da invenção foram apresentadas acima. Cada modalidade é fornecida a fim de explicação da invenção, e não limita- ção da invenção. De fato, ficará evidente aos versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem desvi- ar-se do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as características i- Iustradas ou descritas como parte de uma modalidade podem ser usadas em outra modalidade para produzir uma modalidade adicional. Portanto, preten- de-se que a presente invenção cubra tais modificações e variações incluin- do-as dentro do escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes. Exemplos

Os exemplos a seguir são apenas ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitadores, de qualquer maneira, da invenção. Os ver- sados na técnica compreenderão que são possíveis variações que estão dentro do espírito e do escopo das reivindicações em anexo.

Exemplo 1: efeito de vários métodos de formação das formulações, e au- mento dos níveis de tensoativo

Nove formulações de enxaguatório bucal à base de propileno glicol foram preparadas por uma variedade de métodos, usando-se vários tensoativos que são aprovados para uso em produtos para tratamento bucal. As formulações foram testadas quanto à turbidez e à atividade microbicida. A turbidez foi testada usando-se um turbidímetro de laboratório modelo 2100N, disponível junto a Hach Company (Loveland, CO, EUA). As formula- ções foram, também, testadas usando-se um modelo de biofilme in-vitro com uma única espécie de S. mutans. Um biofilme de S. mutans com 22 horas foi cultivado (N=96) e exposto às formulações, bem como a controles positivos e negativos, durante 30 segundos. Usou-se água estéril como controle nega- tivo. Após o tratamento, o biofilme foi neutralizado e enxaguado. O biofilme foi coletado por sonicação usando-se um processador Misonix XL-2000 Ul- trasonic (Qsonica, LLC, Newtown, CT, EUA). Foi usado um kit de Celsis Ra- pid Detection RapiScreen (Celsis International PLC1 Chicago, EUA). As bac- térias foram Iisadas com Celsis Luminex, e o ATP proveniente das mesmas foi medido usando-se o marcador de bioluminescência Celsis LuminATE. Uma diminuição de Iog RLUs (unidades relativas de luz) indica menos bacté- rias vivas após o tratamento. As nove formulações são mostradas na Tabela 1. As formulações finais foram ajustadas para pH 4,2 com 0,1 M de NaOH ou 0,1 M de HCI, se necessário. TAbela 1

<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> O procedimento para mistura das formulações foi conforme ex- posto a seguir:

Formulação 1A: a água foi colocada em um tanque (ou recipi- ente) adequadamente dimensionado e, então, todos os ingredientes restan- tes foram adicionados à água e misturados até a dispersão. Não se formou qualquer pré-mistura separada.

Formulação 1B: na etapa 1, o solvente à base de poliol (isto é, propileno glicol) foi colocado em um tanque (ou recipiente) adequadamente dimensionado. Os óleos ativos e o sabor foram adicionados ao solvente à base de poliol no tanque, e misturados até se obter homogeneidade e uni- formidade, para formar uma pré-mistura. Na etapa 2, em vez de ser adicio- nado como o componente final na etapa final do processo de formulação, o álcool de açúcar foi adicionado à pré-mistura e misturado até que a formula- ção estivesse homogênea e uniforme, antes de se adicionar o tensoativo, a água, o tampão de ácido orgânico, o conservante, adoçantes e corantes. Na etapa 3, o tensoativo foi adicionado à pré-mistura e misturado até que a for- mulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 4, a água foi adiciona- da à pré-mistura e misturada até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 5, o tampão de ácido orgânico, o conservante e os ado- çantes foram adicionados à pré-mistura e misturados até se obter homoge- neidade e uniformidade. Na etapa 6, o corante foi adicionado à pré-mistura e misturado até que a formulação estivesse homogênea e uniforme.

Formulações 1C, 1D e 1E: na etapa 1, o solvente à base de po- liol (isto é, propileno glicol) foi colocado em um tanque (ou recipiente) ade- quadamente dimensionado. O tampão de ácido orgânico foi adicionado ao solvente à base de poliol para formar uma primeira pré-mistura, e misturado até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 2, em vez de formar uma segunda pré-mistura de óleo ativo com um segundo solvente à base de poliol, e adicionar a segunda pré-mistura a uma terceira pré-mistura compre- endendo água, tensoativo, conservante e adoçante, os óleos ativos e o sa- bor foram adicionados diretamente à primeira pré-mistura e misturados até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 3, o cossolvente à base de álcool de açúcar foi adicionado à primeira pré-mistura e misturado até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 4, o tensoativo foi adicionado à primeira pré-mistura e misturado até que a formulação esti- vesse homogênea e uniforme. Na etapa 5, a água, os adoçantes e o conser- vante foram adicionados à primeira pré-mistura, e misturados até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 6, o corante foi adicionado à pri- meira pré-mistura e misturado até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Nas Formulações 1D e 1E, foram adicionados teores mais altos de tensoativo, em comparação à Formulação 1C.

Formulação 1F: na etapa 1, em um primeiro tanque (ou recipi- ente) adequadamente dimensionado, uma primeira pré-mistura foi formada mediante a adição de 5% do primeiro solvente à base de poliol (isto é, propi- leno glicol) aos óleos ativos e ao sabor, e misturada até que os mesmos es- tivessem homogêneos e uniformes. Na etapa 2, em um segundo tanque (ou recipiente) adequadamente dimensionado, uma segunda pré-mistura foi for- mada mediante a adição de 2,0% do segundo solvente à base de poliol, o qual era o mesmo que o primeiro solvente à base de poliol, a um tampão de ácido orgânico, sendo misturada no segundo tanque até se obter homoge- neidade e uniformidade. Na etapa 3, em vez de ser adicionado como o com- ponente final na etapa final do processo de formulação, o solvente à base de álcool de açúcar foi adicionado e misturado diretamente na primeira pré- mistura, até se obter homogeneidade e uniformidade, antes se adicionar tensoativo, água, conservante, adoçantes e corantes. Na etapa 4, o tensoa- tivo foi adicionado e misturado à primeira pré-mistura, até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 5, a água foi adicionada e mistu- rada à primeira pré-mistura, até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 6, a segunda pré-mistura foi adicionada à primeira pré- mistura e misturada até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 7, o conservante e os adoçantes foram adicionados e misturados até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 8, o corante foi adi- cionado e misturado até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Formulação 1G (usando o processo da invenção): na etapa 1, em um primeiro tanque (ou recipiente) adequadamente dimensionado, uma pré-mistura foi formada mediante a adição de 5,0% do primeiro solvente à base de poliol (isto é, propileno glicol), óleos ativos e sabor, e misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 2, em um segundo tan- que (ou recipiente) adequadamente dimensionado, uma segunda pré- mistura foi formada mediante a adição de 2,0% do segundo solvente à base de poliol, o qual era o mesmo que o primeiro solvente à base de poliol, a um tampão de ácido orgânico, sendo misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 3, em um terceiro tanque (ou recipiente) adequada- mente dimensionado, uma terceira pré-mistura foi formada mediante a adi- ção de tensoativo, conservante e adoçantes à água, e misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 4, a primeira pré-mistura foi adi- cionada à terceira pré-mistura, e misturada até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 5, a segunda pré-mistura foi adicionada à mistura da primeira com a terceira pré-misturas, e misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 6, o corante foi adicionado à mis- tura das três pré-misturas, e misturado até se obter homogeneidade e uni- formidade. Na etapa 7, o álcool de açúcar foi adicionado como o componen- te final à mistura das três pré-misturas, e misturado até que a mistura final estivesse homogênea e uniforme.

Formulação 1H: na etapa 1, em um primeiro tanque (ou recipi- ente) adequadamente dimensionado, em vez de se formar pré-misturas se- paradas (uma pré-mistura contendo os óleos ativos e outra pré-mistura con- tendo o tampão de ácido orgânico), uma primeira pré-mistura foi formada mediante a adição tanto do tampão de ácido orgânico como dos óleos ativos a um solvente à base de poliol (isto é, propileno glicol) e sabor, sendo mistu- rada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 2, em um se- gundo tanque (ou recipiente) adequadamente dimensionado, em vez de ser adicionado como o componente final na etapa final do processo de formula- ção, o solvente à base de álcool de açúcar foi adicionado ao tensoativo, ao conservante, aos adoçantes e à água, e misturado até se obter homogenei- dade e uniformidade para formar uma segunda pré-mistura. Na etapa 3, a primeira pré-mistura foi adicionada à segunda pré-mistura, e misturada até que a formulação estivesse homogênea e uniforme. Na etapa 4, o corante foi adicionado à mistura das duas pré-misturas, e misturado até se obter homo- geneidade e uniformidade.

Formulação 11: na etapa 1, em um primeiro tanque (ou recipien- te) adequadamente dimensionado, uma primeira pré-mistura foi formada mediante a adição de 5,0% do primeiro solvente à base de poliol (isto é, pro- pileno glicol) aos óleos ativos e ao sabor, e misturada até que estivesse ho- mogênea e uniforme. Na etapa 2, em um segundo tanque (ou recipiente) adequadamente dimensionado, uma segunda pré-mistura foi formada medi- ante a adição de 2,0% do segundo solvente à base de poliol, o qual era o mesmo que o primeiro solvente à base de poliol, a um tampão de ácido or- gânico, sendo misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 3, em um terceiro tanque (ou recipiente) adequadamente dimensiona- do, uma terceira pré-mistura foi formada mediante a adição de tensoativo, sorbitol, conservante e adoçantes à água, e misturada até se obter homoge- neidade e uniformidade. Na etapa 4, em vez de se adicionar a primeira pré- mistura à terceira pré-mistura, a segunda pré-mistura foi adicionada à tercei- ra pré-mistura e misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 5, a primeira pré-mistura foi adicionada à mistura da segunda pré- mistura com a terceira pré-mistura, e misturada até se obter homogeneidade e uniformidade. Na etapa 6, o corante foi adicionado e misturado até que se obtenha uniformidade.

Em adição a à lista dos ingredientes da formulação, a Tabela 1 mostra os resultados do teste de turbidez, em Unidades Nefelométricas de Turbidez (NTU), e testes de eliminação de biofilme de S. mutans, em unida- des de Iog RLU e fator M. Um valor típico de fator M para um enxaguatório bucal à base de óleo essencial contendo álcool, disponível comercialmente, é de cerca de 1,87 (log RLU de 5,8), neste modelo.

A Tabela 1 mostra, também, que todas as formulações conten- do Iauril sulfato de sódio (Formulações 1A, 1B, 1C e de 1F a 11) exibiram alta atividade biocida (fator M entre 1,66 e 2,22). Entretanto, a turbidez de todas as três formulações contendo Iauril sulfato de sódio (1A, 1B e 1C) era alta (NTU maior que cerca de 10,5). Quando a concentração total de tensoativo foi elevada para 2,0% (Formulações 1D e 1E), a turbidez melhorou mas, em níveis tão altos de concentração de tensoativo, a atividade biocida, conforme medida pelo fator M1 diminuiu substancialmente (fator M = 0,03 e -0,01, res- pectivamente). Somente a formulação formada pelos processos inventivos da presente invenção (Formulação 1G) ofereceu tanto uma boa eficácia (fa- tor M = 2,05) como a mais baixa turbidez (NTU menor que 4,0).

Claims

1. Método para preparar uma composição líquida, o qual com- preende as etapas de: a.) preparar uma primeira composição de pré-mistura, compre- endendo: i. um primeiro óleo ou componente oleoso, ii. opcionalmente, um primeiro solvente à base de poliol, iii. opcionalmente, um flavorizante, b.) preparar uma segunda composição de pré-mistura, compre- endendo: i. um segundo óleo ou componente oleoso que tenha um grau de capacidade hidrofóbica menor que o grau de capacidade hidrofóbica do primeiro óleo ou componente oleoso, e ii. um segundo solvente à base de poliol, c.) preparar uma terceira composição de pré-mistura, compre- endendo: i. pelo menos um tensoativo, e ii. uma fase aquosa compreendendo água, d.) adicionar a primeira pré-mistura à terceira pré-mistura, e.) misturar a composição da etapa d.) até que se obtenha uni- formidade e homogeneidade, e f.) adicionar a segunda pré-mistura à composição da etapa e.) e misturar até que se obtenha uniformidade e homogeneidade.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a compo- sição líquida é essencialmente isenta de álcool.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual um sol- vente à base de álcool de açúcar é adicionado à composição da etapa f.) e a composição é misturada até que se obtenha uniformidade e homogeneida- de.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o primeiro óleo ou o componente oleoso é um óleo essencial microbicida selecionado do grupo consistindo em mentol, eucaliptol, salicilato de metila, timol e mistu- ras dos mesmos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, no qual os óleos essenciais microbicidas são uma mistura de mentol, eucaliptol, salicilato de metila e timol.

6. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o segundo óleo ou componente oleoso é um ácido orgânico selecionado do grupo con- sistindo em ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico, áci- do lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenol sulfônico, ácido succínico, e misturas dos mesmos.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, no qual o segundo óleo ou componente oleoso é um ácido orgânico selecionado a partir do gru- po consistindo em ácido benzoico.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual o primeiro e o segundo solventes à base de poliol são selecionados do grupo consistin- do em alcanos poli-hídricos, ésteres de alcano poli-hídrico, polialceno glicóis e misturas dos mesmos.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, no qual o primeiro e o segundo solventes à base de poliol são alcano poli-hídrico.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9, no qual o alcano poli-hídrico é propileno glicol

11. Método, de acordo com a reivindicação 3, no qual o solven- te à base de álcool de açúcar é selecionado a partir do grupo consistindo em xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, gluci- tol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, no qual o sol- vente à base de álcool de açúcar é sorbitol.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, no qual a com- posição da etapa g.) tem uma turbidez menor que cerca de 12 unidades ne- felométricas de turbidez.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, no qual a com- posição da etapa g.) tem uma turbidez menor que cerca de 10 unidades ne- felométricas de turbidez.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, no qual a com- posição da etapa g.) tem uma turbidez menor que cerca de 8 unidades nefe- lométricas de turbidez.

16. Composição líquida, produzida de acordo com o método como definido na reivindicação 1.