BRPI9907084B1

BRPI9907084B1 - processo para a preparação de uma composição compreendendo cefalosporina amorfa cristalograficamente estável

Info

Publication number: BRPI9907084B1
Application number: BRPI9907084A
Authority: BR
Inventors: Iinuma Katsuharu; Yasui Kiyoshi; Onodera Masahiro; Sukegawa Masamichi; Watanabe Tatsuo; Sato Toyomi; Murai Yasushi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha
Priority date: 1998-01-07
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2017-04-25
Also published as: ES2393972T8; NZ505871A; CN1151845C; EP1051978A1; JP3413406B2; ID25469A; KR100435315B1; ES2393972T3; US20020037322A1; EP1051978B1; WO1999034832A1; SK10262000A3; AU736555B2; EA002881B1; WO1999034832A8; UA70311C2; CN1290177A; KR20010033961A; CA2316841C; US6342493B1

Abstract

patente de invenção para <b>"composição em pó, de cor amarela, administrável oralmente, e processo para a preparação da mesma"<d> processos são providos para a preparação de composições em pó, de cor amarela, administráveis oralmente, consistindo essencialmente de partículas compostas de uma mistura homogênea de uma substância do cefditoren pivoxil amorfa com um aditivo alto molecular solúvel em água. estas composições podem ser produzidas por dissolução da substância cristalina de cefditoren pivoxil e aditivo de alto molecular solúvel em água em uma solução aquosa de um ácido, então neutralizar a solução resultante, para co-precipitar o produto, e secagem do assim precipitado produto, seguido por recuperação do produto na forma das partículas acima mencionadas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO CEFALOSPORINA AMORFA CRISTALOGRAFICAMENTE ESTÁVEL” CAMPO TÉCNICO

Esta invenção se refere a uma composição em pó e administrável oralmente consistindo essencialmente de um número de partículas cada uma compreendendo cefalosporina amorfa e estável cristalografícamente. Mais especificamente, esta invenção se refere a uma nova composição em pó e administrável oralmente consistsindo essencialmente de partículas que possuem cada uma textura interna uniforme em cada partícula e cada uma sendo formada a partir de uma mistura homogênea de uma substância amorfa e solúvel em água de 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il) etenil]-3-cephem-4-ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, que é, Cefditoren pivoxil (um nome genérico), com um aditivo alto molecular, solúvel em água, por exemplo, um derivado de celulose solubilizado em água. Esta invenção adicionalmente refere-se a um processo para a recuperação da nova composição em pó administrada oralmente como acima mencionado.

Estado da Técnica O composto cephcm conhecido sob o nome genérico “Cefditoren” é o composto que é representado pela seguinte fórmula (A) (Λ) e cujo composto foi primeiro denominado como 7-[2-metoxiimino-2-(2~aminotiazol - 4 - il )acetamido]-3-[2-(4-metiltiazol-5-il)viniI]-3-cephem-4-ácido carboxílico (sin-isômero, cis-isômero) (referida como Publicação do pedido de Patente Japonesa N° Hei 3-64503 (Patente Japonesa N° 1698887), Patente dos Estados Unidos N° 4.839.350, e pedido de Patente Européia N° 0175610).

Cefditoren pivaloiloximetil éster é uma pró-droga conhecida sob o nome genérico “Cefditoren pivoxil” e é o composto representado pela seguinte fórmula (B) <B) Cefditoren pivoxil é também conhecido pelo nome de “(-)-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-iI)-2- metoxiiminoacetamido] - 3 - [ (Z) - 2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciclo [4.2.0] oct-2-eno-2-carbocílico ácido 2,2-dimetilpropioniloximetil éster” e é descrito na página 317 da literatura “Merck Index”, na 12a Edição como sendo uma substância em pó colorida de amarelo claro, fundindo a 127 ~ 129°C. Um outro nome químico do composto “Cefditoren pivoxil” é 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiimino- acetamído]-3-[(Z)-2-(4-metiltiazol-5-il)etenil]-3-cephem-4-ácÍdo carboxílico pivaloiloximetil éster.

Cefditoren pivoxil, quando administrado oralmente, pode ser bem absorvido pelo trato digestivo, no qual o Cefditoren pivoxil é hidrolisado em Cefditoren. É conhecido que Cefditoren é uma substância antibiótica possuindo um espectro antibacterial extremamente amplo, mas uma baixa toxicidade e Cefditoren é muito útil para tratamento terapêutico e prevenção de doenças que são causadas por bactérias gram-positiva e gram-negativa. No presente, Cefditoren pivoxil é largamente utilizado como uma pró-droga administrável oralmente para a terapia. Nós, os presentes inventores, temos feito investigações com a intenção de obter um produto altamente puro do Cefditoren pivoxil, e como resultado, nós já encontramos o Cefditoren pivoxil na forma de uma substância cristalina ortorômbica ( a uma pureza de: 97 - 98 %) de um ponto de 206 ~ 215.7 °C (com decomposição), por adoção de um certo processo particular (referido na Publicação Internacional de aberta N° W098/12200 do pedido PCT N° PCT/JP97/03340, depositado em 26 de março de 1998). Esta substância cristalina ortorômbica de Cefditoren pivoxil mostra tal vantagem que possui alta pureza, uma alta estabilidade térmica e uma alta estabilidade à estocagem sob condições de alta umidade, mas ainda mostra tal desvantagem que ela não é adequada para a proposta de administração oral devido à sua pouca solubilidade em água.

Descrição da Invenção Em geral, para tais compostos medicinais que são parcamente solúveis em água, é bem conhecido que a solubilidade ou a velocidade de dissolução do composto parcamente solúvel em água pode exercer uma grande influência na absorção in vivo do dito composto. Assim, muitos relatórios foram apresentados de maneira a melhorar a solubilidade em água de tais compostos medicinais que são parcamente solúveis em água. Um dos relatórios apresentam um método no qual um composto medicinal parcamente solúvel em água é convertido em uma substância amorfa, deste modo melhorando a solubilidade do composto em água. É conhecido que uma substância amorfa geralmente possui uma alta solubilidade em água, quando comparada com aquela da substância cristalina correspondente. É, além disto, esperado que se a substância ortorômbica de Cefditoren pivoxil parcamente solúvel em água é convertida em uma substância amorfa que é altamente solúvel em água, ela pode ser proporcionada tal como um produto altamente puro solúvel em água do Cefditoren pivoxil que é capaz de exibir inteiramente sua eficácia terapêutica. Nós temos, por esta razão, adicionalmente prosseguido diligentemente nossa investigação de maneira a resolver o problema de converter o Cefditoren pivoxil cristalino em uma substância amorfa possuindo uma alta solubilidade à água. Como resultado, nós agora encontramos que pode ser preparado com sucesso uma composição em pó de cor amarela, administrável oralmente consistindo essencialmente de tais partículas que cada possuem uma textura interna uniforme ou tecido no qual cada partícula e na qual cada são formadas a partir de uma mistura homogênea da substância do Cefditoren pivoxil amorfo possuindo uma alta solubilidade à água e uma alta estabilidade térmica, com um aditivo de alto molecular solúvel em água, quando o uso é feito de tal processo que compreende dissolver o Cefditoren pivoxil cristalino em uma solução aquosa acídica contendo um aditivo de alto molecular solúvel em água, por exemplo, um derivado de celulose solubilizado em água e um ácido dissolvido nele, desta foram formando uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido dissolvido aqui, então vagarosamente adicionado à solução aquosa acídica resultante em solução aquosa de base inorgânica para neutralizar a dita solução aquosa acídica para um valor de pH neutro ou substancialmente neutro, com co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o dito aditivo de alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da dita solução aquosa durante a operação de neutralização, então lavagem do precipitado depositado com a solução aquosa do aditivo de alto molecular, secagem do precipitado lavado, recuperação do produto particulado resultante desta forma secado. Este invenção foi estabelecida nas bases das descobertas mencionadas acima.

Assim, de acordo com um primeiro aspecto desta invenção, é provida uma composição em pó, de cor amarela, administrável oralmente, consistindo essencialmente de partículas sólidas na qual cada são formadas de uma mistura homogênea de uma substância solúvel em água, e amorfa, cristalograficamente estável do Cefditoren pivoxil com um aditivo de alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna, uniforme em cada partícula, caracterizado pelo fato da dita composição em pó de cor amarela essencialmente de partículas sólidas cada formada de mistura homogênea de (i) substância solúvel em água, amorfa, cristalograficamente estável do Cefditoren pivoxil, chamada 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4 - metiltiazol - 5 - il ) etenil]-3-cephem-4-ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, com (ii) o aditivo de alto molecular solúvel em água que é tanto um sal derivado de celulose solubilizado em água, farmaceuticamente aceitável como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra rara alcalina de celulose carboximetil, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster ácido algínico de propileno glicol, que o aditivo de alto molecular solúvel em água (ii) contida nas partículas sólidas acima mencionadas está presente nas ditas partículas em uma proporção de 0.5 % ~ 5 % baseado no peso da substância Cefditoren pivoxil, a dita partícula fundindo a uma temperatura de 120°C ou maior, mas não mostra qualquer ponto de fusão definitivo, que a substância amorfa do Cefditoren pivoxil (i) contida na dita partícula não mostra qualquer pico do ângulo de diffação da tabela de diffactometria em pó raio X das ditas partículas mas exibem em seu espectro de absorção infravermelho (como medido pelo método de péletes de brometo potássio) um pico de absorção substancialmente amplo a um número de onda de 1750 cm'1, quando comparado com o pico acentuado de absorção exibido pela substância cristalina ortorômbica do Cefditoren pivoxil em um número de onda de 1759 cm'1 no espectro de absorção infravermelho, e que a substância amorfa de Cefditoren pivoxil (i) contido na dita partícula pode ser dissolvido em água acidifícada contendo ácido hidroclórico (pH 1.2) em uma solubilidade de pelo menos 4 mg/ml de Cefditoren pivoxil a 37°C e possui uma estabilidade cristalográfíca tal que a dita substância de Cefditoren pivoxil amorfa não envolve cristalização quando estocada a 40°C por 4 meses em um Container vedado sob condições secas.

Um exemplo preferido da composição em pó de acordo com um primeiro aspecto desta invenção é tal composição consistindo essencialmente de partículas cada formada de uma mistura homogênea de uma substância de Cefditoren pivoxil solúvel em água, amorfa, cristalograficamente estável com um aditivo de alto molecular solúvel em água que é hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose ou polivinilpirrolidona, e cujo aditivo como mistura está presente em uma proporção de 1% ~ 3% baseado no peso do Cefditoren pivoxil.

Adicionalmente, com relação às respectivas partículas sólidas que são cada formadas de mistura homogênea de Cefditoren pivoxil amorfo com aditivo de alto molecular solúvel em água e que estão presentes na composição em pó de acordo com um primeiro aspecto desta invenção, nós temos agora observado, sob um microscópio de polarização de 400 de ampliação ou sob um microscópio eletrônico, a textura da superfície ou tecido das ditas partículas sólidas, nós encontramos que a superfície de cada partícula possui uma textura ou tecido simples e uniforme. Nós não encontramos qualquer presença de grãos separados ou independentes tanto de Cefditoren pivoxil ou de aditivo de alto molecular na superfície de cada partícula.

Na composição em pó de acordo com um primeiro aspecto desta invenção, o aditivo de alto molecular solúvel em água é para ser misturado com o Cefditoren pivoxil amorfo, e que é derivado de celulose solubilizado em água, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou éster de ácido argínico do polipropileno glicol, pode ser do grau dele que usualmente é usado e incorporado nas formulações de medicina como um ligante ou um agente de suspensão. Dentre os aditivos de alto molecular solúvel em água para ser utilizados na composição do primeiro aspecto desta invenção, os derivados de celulose solúveis em água são particularmente preferidos. Como derivados de celulose solúveis em água, podem ser usados hidroxipropilmetil celulose (abreviada como HPMC), hidroxipropilmetil celulose ftalato (abreviada como HPMCP), hidroxipropil celulose (abreviada como HPC), metil celulose (abreviada como MC), sal de carboximetil celulose cálcio ou sal de carboximetil celulose sódio. O uso do hidroxipropilmetil celulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC) ou metil celulose (MC) é particularmente preferido.

Em uma mistura homogênea que constitui as partículas sólidas presentes na composição em pó do primeiro aspecto desta invenção, e que é composto de Cefditoren pivoxil amorfo e aditivo de alto molecular solúvel em água, a proporção de aditivo de alto molecular solúvel em água a ser incorporada aqui pode estar na faixa de 0.5 % - 5%, preferivelmente na faixa de 1% ~ 3% baseado no peso do Cefditoren pivoxil.

Adicionalmente, nós tentamos medir o ponto de fusão das partículas sólidas presentes na composição do primeiro aspecto desta invenção, por colocação das partículas em um aparelho de medição do ponto de fusão. Como resultado, nós encontramos que estas partículas sólidas fundem a 120 ° - 150°C com decomposição, não mostram qualquer um ponto de fusão definitivo. Nós temos adicionalmente realizado a medida de difração de raio X do pó das partículas sólidas presentes na composição do primeiro aspecto desta invenção, por colocação das partículas em um aparelho de difração de raio X em pó (Rigaku Denki K. K.: Geigerflex 2027). Após análise dos padrões da tabela de difração de raio X resultante da dita difração em pó do raio X, é mostrado que nenhum pico aparece no ângulo de difração, indicando que a substância de Cefditoren pivoxil existente nas ditas partículas é amorta na natureza. Nós temos adicionalmente realizado a medição do espectro de absorção infravermelho da dita partícula sólida presente na composição do primeiro aspecto desta invenção, pela mistura das partículas sólidas com uma quantidade de brometo de potássio, comprimindo a mistura resultante para peletizar a mesma, e então colocação das peletes resultantes no espectrômetro de absorção infravermelho. Em uma tabela do espectro assim obtida, o espectro de absorção infravermelho da substância Cefditoren pivoxil presente no dito pó exibe um número de onda de 1750 cm'1 em um pico de absorção que é substancialmente mais amplo que tal pico de absorção acentuado da substância cristalina ortorômbica do Cefditoren pivoxil exibe um número de onda de 1750 cm'1 em seu espectro de absorção infravermelha. Nós também fizemos a medida da difração de raio X em pó das partículas sólidas previamente estocadas presentes na composição do primeiro aspecto desta invenção, por colocação e estocagem das ditas partículas sólidas no Container vedado sob atmosfera de ar seco a 40°C por 4 meses, seguido por medida da difração de raio X das partículas estocadas no aparelho de difração de raios X usado como acima. A análise do padrão da tabela de difração de raio X do pó resultante não indica qualquer pico no ângulo de difração na tabela. Assim, é demonstrado que o Cefditoren pivoxil presente nas partículas estocadas como acima permaneceu no estado amorfo e que é estável cristalograficamente e pode manter o estado amorfo após a estocagem dele por um longo período de tempo. Nós presumimos que a composição desta invenção, o aditivo de alto molecular solúvel em água co-existente na mistura com o Cefditoren pivoxil nas partículas sólidas podem possuir uma função capaz de inibição das moléculas de Cefditoren pivoxil após passar por cristalização.

As partículas sólidas presentes na composição desta invenção possuem um diâmetro de partículas médio na faixa de 0.5 μ ~ 100 μ.

As partículas sólidas presentes na composição desta invenção foram testadas pela medida de suas solubilidades à água como mostrado nos Exemplos Teste dados aqui a seguir. Encontrou-se que o Cefditoren pivoxil amorfo contido nas ditas partículas foi solúvel em água acidificada de pH 1.2 contendo cerca de ácido hidroclórico 0.1 N (correspondente ao suco gástrico artificial especificado na Farmacopéia Japonesa) e têm uma solubilidade de pelo menos 4 mg/ml de água acidificada a 37°C.

Adicionalmente, nós procedemos outras investigações. Assim, quando realizamos, para a proposta de produção de partículas da composição em pó do primeiro aspecto da invenção, o processo que compreende as etapas de dissolver completamente o Cefditoren pivoxil cristalino em uma solução aquosa acídica contendo e possuindo dissolvida nela um aditivo de alto molecular solúvel em água e um ácido, desta forma preparando uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo de alto molecular solúvel em água e todo o ácido dissolvido nele, então vagarosamente adicionar à solução aquosa acídica resultante de maneira a preparar uma solução aquosa de uma base inorgânica, desta forma neutralizando a solução aquosa acídica a um valor de pH neutro ou um valor de pH substancialmente neutro, permitindo, durante a operação de neutralização, Cefditoren pivoxil e o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água para precipitar simultaneamente a partir da dita solução acídica aquosa, separando e então lavando o depósito precipitado com uma solução aquosa do primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água e subseqüentemente secagem do precipitado lavado, nós encontramos que o processo acima mencionado pode ser realizado em tal forma modificado que o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água, que foi contido na dita solução aquosa acídica de aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido a ser empregado para a dissolução do Cefditoren pivoxil é para estar contido na solução aquosa de lavagem do aditivo de alto molecular para lavagem do precipitado depositado, é substituído por um segundo aditivo de alto molecular solúvel em água que é feito de um composto diferente do dito primeiro aditivo de alto molecular primeiro mencionado, quando ele é planejado para preparar uma solução aquosa de lavagem do aditivo de alto molecular solúvel em água que é para ser empregado na etapa de lavagem do dito precipitado depositado imediatamente após, e desta forma pelo menos uma porção do segundo aditivo de alto molecular solúvel em água presente na desta forma preparada solução aquosa de lavagem do segundo aditivo, como empregado para as etapas de lavagem acima mencionadas, é permitido transferir na superfície da partícula precipitada durante a dita etapa de lavagem.

Adicionalmente encontrou-se, quando a dita etapa de lavagem é conduzida com a dita solução aquosa do segundo aditivo mencionado, seguido por condução das etapas de recuperação e secagem das partículas precipitadas da superfície tendo contido nelas o segundo aditivo de alto molecular solúvel em água como transferido a partir da solução aquosa de lavagem empregada na dita etapa de lavagem, pode ser proporcionada tais partículas precipitadas secas onde a camada de superfície de cada partícula sólida como coletada é formada a partir de uma mistura homogênea do Cefditoren pivoxil amorfo com o primeiro, aditivo de alto molecular solúvel em água e o segundo, aditivo de alto molecular solúvel em água, mas onde a porção central ou porção núcleo de cada uma das partículas sólidas deitadas sob a camada de superfície das partículas sólidas é formada a partir de uma mistura homogênea do Cefditoren pivoxil amorfo com o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água.

De acordo com um segundo aspecto desta invenção, portanto, é provida uma composição em pó, de cor amarela, administrável oralmente, consistindo essencialmente de partículas na qual cada substancialmente compreendem uma mistura de uma substância solúvel em água, e amorfa, cristalograficamente estável do Cefditoren pivoxil com um aditivo ou aditivos de alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna, uniforme em cada partícula, caracterizado pelo fato da dita composição em pó de cor amarela consiste essencialmente de partículas cada substancialmente compreendendo uma mistura homogênea de (i) substância solúvel em água, amorfa, cristalografícamente estável do Cefditoren pivoxil, chamada 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4 - metiltiazol - 5 - il ) etenil]-3-cephem-4-ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, com (ii) o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água que é tanto um derivado de celulose solubilizado em água, farmaceuticamente aceitável como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra rara alcalina de celulose carboximetil, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster ácido algínico de polipropileno glicol, que a porção central ou porção do núcleo das respectivas partículas que é deitada sob a camada de superfície das ditas partículas é formada a partir de mistura homogênea de (i) a substância amorfa de Cefditoren pivoxil com (ii) o primeiro acima mencionado aditivo de alto molecular solúvel em água, mas a camada de superfície é formada a partir de uma mistura homogênea de (i) uma substância amorfa de Cefditoren pivoxil com (ii) o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água e também com (iii) um tal segundo, aditivo de alto molecular solúvel em água que é adicionalmente incorporado e cujo segundo aditivo é feito substâncias diferentes a partir do primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água acima mencionado presente na porção central ou porção de núcleo das ditas partículas deitadas sobre a dita camada de superfície^ e no segundo aditivo de alto molecular solúvel em água é selecionado a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilcelulose, metil celulose e polivinilpirrolidona, que ambos o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água (ii) e o segundo, aditivo de alto molecular solúvel em água (iii) estão presentes na proporção deles de 0.5% - 5% baseado no peso da substância de Cefditoren pivoxil contida nas ditas partículas, que as ditas partículas fundem a uma temperatura de 120°C ou mais, mas não mostram qualquer ponto de fusão definitivo, que a substância amorfa de Cefditoren pivoxil (i) contido nas ditas partículas não mostram qualquer pico do ângulo de díffação da tabela de diffactometria em pó raio X das ditas partículas, mas exibem em seu espectro de absorção infravermelho (como medido pelo método de peletes de brometo potássio) um pico de absorção substancialmente amplo a um número de onda de 1750 cm'1, quando comparado com o pico acentuado de absorção exibido pela substância cristalina ortorômbica do Cefditoren pivoxil em um número de onda de 1750 cm'1 no espectro de absorção infravermelho, e que a substância amorfa de Cefditoren pivoxil (i) contido na dita partícula pode ser dissolvido em água acidificada contendo ácido hidroclórico (pH 1.2) em uma solubilidade de pelo menos 4 mg/ml de Cefditoren pivoxil a 37°C e possui uma estabilidade cristalográfíca tal que a dita substância de Cefditoren pivoxil amorfa não envolve cristalização quando estocada a 40°C por 4 meses em um Container vedado sob condições secas.

Um primeiro exemplo preferido da composição em pó de acordo com um segundo aspecto desta invenção é uma tal composição, onde a porção central ou porção do núcleo das partículas constituindo a composição, que é deitada sobre a camada de superfície das partículas, é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa do Cefditoren pivoxil com o hidroxipropilmetil celulose, mas a camada de superfície da dita partícula é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com hidroxipropilmetil celulose e também com hidroxipropil celulose ou metil celulose.

Um segundo exemplo preferido da composição em pó de acordo com um segundo aspecto desta invenção é uma tal composição, onde a porção central ou porção do núcleo das partículas constituindo a composição, que é deitada sobre a camada de superfície das partículas, é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa do Cefditoren pivoxil com o hidroxipropilmetil celulose, mas a camada de superfície das ditas partículas é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com hidroxipropil celulose e também com hidroxipropilmetil celulose ou metil celulose.

Um terceiro exemplo preferido da composição em pó de acordo com um segundo aspecto desta invenção é uma tal composição, onde a porção central ou porção do núcleo das partículas constituindo a composição, que é deitada sobre a camada de superfície das partículas, é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa do Cefditoren pivoxil com o metil celulose, mas a camada de superfície da dita partícula é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com metil celulose e também com hidroxipropilmetil celulose ou hidroxipropil celulose.

Um quarto exemplo preferido da composição em pó de acordo com um segundo aspecto desta invenção é uma tal composição, onde a porção central ou porção do núcleo das partículas constituindo a composição, que é deitada sobre a camada de superfície das partículas, é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa do Cefditoren pivoxil com o polivinilpiiTolidona, mas a camada de superfície das ditas partículas é formada a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com polivinilpirrolidona e também com hidroxipropilmetil celulose ou hidroxipropil celulose ou metil celulose.

As partículas sólidas presentes na composição do segundo aspecto desta invenção possui propriedades físicas e psicoquímicas substancialmente a mesma que aquelas das partículas sólidas presente na composição de acordo com o primeiro aspecto desta invenção.

Além disso, as partículas sólidas presentes na composição de acordo com um segundo aspecto desta invenção foram encontradas para serem aquelas que, quando as superfícies das partículas são observadas sob um microscópio de polarização ou sob um microscópio eletrônico, a dita superfície possui uma textura interna uniforme e simples em cada partícula e não contêm substancialmente qualquer grão independentemente separado de Cefditoren pivoxil, ou nenhum grão separado independentemente de aditivos de alto peso molecular solúvel em água na textura da superfície ou tecido das ditas partículas.

Ambas as composições em pó, de acordo com o primeiro aspecto desta invenção, e a composição em pó, de acordo com um segundo aspecto desta invenção, são oralmente administrável, e então podem ser formuladas na forma de tabletes por mistura da dita composição com excipiente(s), por exemplo, amido ou talco, e/ou ligante(s) por exemplo, gelatina ou hidroxipropilcelulose, e um agente aditivo adequado, e então comprimindo a mistura resultante em tabletes. Ambas as composições em pó de acordo com os primeiros e segundos aspectos desta invenção podem também ser formuladas na forma de preparações em pó por mistura de tal composição com um veículo em pó aceitável farmaceuticamente, por exemplo, amido ou pó de celulose.

Para um processo para a preparação da composição em pó de acordo com um primeiro aspecto desta invenção, é provido, de acordo com um terceiro aspecto desta invenção, um processo para a preparação de uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas que cada são formadas de uma mistura homogênea, solúvel em água, amorfa, cristalograficamente estável de substância de Cefditoren pivoxil com um aditivo de alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna uniforme de cada partícula, caracterizado pelo fato do processo compreender as etapas de dissolver uma substância cristalina ortorômbica do Cefditoren pivoxil, chamada 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4 - metiltiazol - 5 - il ) etenil]-3-cephem-4-ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, em uma solução aquosa acídica que contem um aditivo de alto molecular solúvel em água feito tanto de tal derivado de celulose solubilizado em água como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra rara alcalina de celulose carboximetil, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster ácido algínico de propileno glicol, como dissolvido a uma concentração de 0.05 % ~ 1 % (peso/ base em peso), e na qual a solução aquosa acídica contêm também ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiônico ou ácido butírico a uma concentração de 0.1 N ~ 12N do ácido, de maneira que a quantidade do Cefditoren pivoxil dissolvido na dita solução aquosa está na faixa de 10 vezes a 130 vezes baseado no peso total do dito aditivo de alto molecular solúvel em água contido na dita solução acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido contido nele; a etapa de subseqüentemente neutralizar a solução aquosa de acídica assim preparado por adição vagarosa dela em uma solução aquosa ou solução de hidróxido de sódio ou potássio, carbonato hidrogênio de sódio ou potássio, ou um carbonato de sódio ou potássio, simples ou em combinação, ou uma solução aquosa de hidróxido de amônio, com manutenção da dita solução aquosa acídica a uma temperatura de 10o C ou abaixo sob agitação, e com a quantidade do composto de sódio ou potássio básico ou hidróxido de amônio para ser adicionado à dita solução aquosa acídica sendo de tal modo ajustada que a solução de reação resultante após a neutralização mostra um valor de pH de 6.5 ~ 7.1; e uma etapa de prosseguimento, durante a reação de neutralização, da agitação da solução aquosa contendo o Cefditoren pivoxil a uma temperatura de 10°C ou menor, levando à co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o aditivo de alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; uma etapa de coletar, por filtração ou centrifugação, o assim depositado precipitado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; uma etapa de lavagem do precipitado coletado com uma solução aquosa de aditivo de alto molecular solúvel em água feita da mesma substância que o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água e contendo o dito aditivo dissolvido na dita solução a uma concentração de 0.5 % ~ 10% (peso/base em peso), enquanto pelo menos uma porção do dito aditivo de alto molecular solúvel em água usado aqui na solução aquosa de lavagem sendo permitido, durante a operação de lavagem para transferir da solução aquosa de lavagem do aditivo de alto molecular solúvel em água na superfície das partículas do dito precipitado; e uma etapa da então secagem do precipitado lavado, para proporcionar uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas cada formada de uma mistura homogênea da substância solúvel em água, amorfa, estável do Cefditoren pivoxil com o acima mencionado aditivo de alto molecular solúvel em água presente em uma proporção de 0.5% ~ 5% baseado no peso da substância de Cefditoren pivoxil.

Na prática do processo do terceiro aspecto desta invenção, o ácido presente na solução aquosa do aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido a ser usado para a dissolução da substância de Cefditoren pivoxil cristalina preferivelmente é ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido acético ou ácido sulfúrico. Particularmente, ácido hidroclórico é preferido. A concentração do ácido na dita solução aquosa pode estar na faixa de 0.1 N ~ 12 N, com uma faixa de 0.5 N ~ 2N, sendo particularmente preferida. A etapa de dissolução da substância de Cefditoren pivoxil cristalina na solução aquosa acídica contendo o dito aditivo de alto molecular solúvel em água e ácido pode ser preferivelmente realizado na temperatura de 10°C ou menor. A dissolução da substância do Cefditoren pivoxil cristalino pode preferivelmente ser efetuado com a tomada de um período de tempo de 10-60 minutos. Por adoção destas condições de operação, é necessário fazer a substância de Cefditoren pivoxil dissolver completamente na solução aquosa de aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido.

Agora, é efetuada a etapa de neutralização da solução aquosa resultante do Cefditoren pivoxil, aditivo de alto molecular solúvel em água e ácido, com uma base inorgânica. A solução aquosa de uma base inorgânica usada para esta etapa de neutralização pode, preferivelmente, ser de uma solução de hidróxido de amônio aquoso, chamada amônia aquosa, ou solução de hidróxido de sódio aquoso, solução de hidróxido de potássio aquoso, solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquoso ou solução de carbonato de hidrogênio potássio aquoso. Amônia aquosa é particularmente preferida, a concentração da base inorgânica na solução aquosa da base inorgânica pode estar na faixa de 0.1 N - 14 N, mas a concentração base na faixa de 0.5 N - 2.0 N é particularmente preferida. Uma solução aquosa de uma base inorgânica pode ser usada em combinação com uma solução aquosa de uma outra base inorgânica. A adição da solução aquosa da base inorgânica é preferivelmente realizada vagarosamente, enquanto mantêm a mistura de reação de neutralização em uma temperatura de 0°C ~ 10°C, A adição pode preferivelmente ser efetuada gota-a-gota. O tempo a ser tomado para a reação de neutralização pode ser de 5 minutos ~ 24 horas e preferivelmente 5 minutos ~ 10 horas. Durante a reação de neutralização, é preferido que a quantidade da base inorgânica é assim controlada sendo que a mistura de reação resultante mostra um valor de pH de 6.5 ~ 7.0 N a uma complexão de neutralização. Com o progresso da reação da neutralização, Cefditoren pivoxil e o aditivo de alto molecular solúvel em água são levados a co-precipitarem simultaneamente a partir da solução aquosa, resultante na deposição do precipitado sólido. Este precipitado é composto de uma mistura de Cefditoren pivoxil com o aditivo de alto molecular solúvel em água.

Após a reação de neutralização estar completa, o precipitado é então coletado a partir da mistura de reação de neutralização resultante. A coleção do precipitado pode ser efetuada por filtração, por exemplo, filtração sob pressão reduzida, ou por centrifúgação, em uma maneira convencional.

Agora, o precipitado assim coletado é sujeitado à etapa de lavagem a uma temperatura de 10°C ou abaixo com uma solução aquosa contendo tal aditivo de alto molecular solúvel em água que é do mesmo composto como a aditivo de alto molecular antes da co-precipitação e assim incluído no dito precipitado e que o aditivo de alto molecular está presente a uma concentração de 0.5% ~ 10% (peso %) na dita solução aquosa. Por esta operação de lavagem, os sais possuindo ligação ao precipitado podem ser removidos, e pelo menos à uma porção do aditivo de alto molecular solúvel em água presente na solução de lavagem aquosa é permitida transferir a superfície das partículas precipitadas a partir da solução aquosa de lavagem do aditivo de alto molecular solúvel em água durante a operação de lavagem. Se uma água plana for usada para a etapa de lavagem do precipitado, uma porção do aditivo de alto molecular solúvel em água que tenha sido incluído e contido na precipitado pode ser lavado a partir daí. Em tal caso possível, as partículas do pó que podem ser obtidas após a secagem do precipitado assim lavado com a água plana podem ser indesejadas como produto padrão procurado, por causa do teor do aditivo de alto molecular solúvel em água nas partículas podendo ser inadequadamente menor que uma desejada. Tal produto indesejado é inapropriado pelo fato do componente Cefditoren pivoxil contido nele pode mostrar alguma tendência a cristalizar-se. O precipitado que foi recebido da etapa de lavagem como acima foi então secado em um modo convencional. A etapa de secagem é preferivelmente realizada a uma temperatura de 30°C ou menor sob pressão reduzida. Assim, como produto final secado, pode ser proporcionada uma composição em pó consistindo essencialmente de partículas sólidas que são cada uma formadas de mistura homogênea de uma substância solúvel em água, amorfa, cristalografícamente estável de Cefditoren pivoxíl e um aditivo de alto molecular solúvel em água como misturado em uma proporção de 0.5% ~ 5% (peso %) do dito aditivo, baseado no peso da substância de Cefditoren pivoxíl.

Preferivelmente, o processo do terceiro aspecto desta invenção pode ser efetuado por tal processo compreendendo as etapas de dissolver a substância cristalina ortorômbica do Cefditoren pivoxil em uma solução aquosa acídica que está contendo tal aditivo de alto molecular solúvel em água como escolhido a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona como dissolvido a uma concentração de 0.05% a 1% (peso/base peso) e cuja solução aquosa acídica contêm também ácido hidroclórico ou ácido fosfórico a uma concentração de 0.5N ~ 2.0 N de ácido, de maneira que a quantidade de Cefditoren pivoxil dissolvido na solução aquosa acídica está na faixa de 10 tempos a 100 tempos baseado no peso total do dito aditivo de alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, e de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido dissolvido nele; a etapa de subsequente neutralização da assim preparada solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, por adição vagarosa nela de uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN - 2N e/ou solução de carbonato de hidrogênio sódio aquoso IN - 2N, ou por adição vagarosa nela de solução de hidróxido de amônio aquoso IN ~ 2N, com manutenção da dita solução aquosa acídica a uma temperatura de 5°C ou menor sob agitação, até a dita solução aquosa acídica ser neutralizada a um pH de 6.5 ~ 7.0; uma etapa de continuação, durante a reação de neutralização, da agitação da mistura de reação de neutralização resultante a uma temperatura de 5°C ou menor, para levar à precipitação do Cefditoren pivoxil e do aditivo de alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da dita solução aquosa; uma etapa de coletar o precipitado assim depositado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; uma etapa de lavagem do precipitado coletado com uma solução aquosa de aditivo de alto molecular solúvel em água feito da mesma substância que aquela do primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água primeiro mencionado e contendo o dito aditivo dissolvido na dita solução a uma concentração de 0.5 % ~ 10% (peso/base peso); e uma etapa de então secagem do precipitado lavado, para obtenção da composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas, cada formada de uma mistura homogênea de substância amorfa de Cefditoren pivoxil com o aditivo de alto molecular solúvel em água presente na proporção de 1% - 3% baseado no peso da substância de Cefditoren pivoxil.

Para um processo para a preparação da composição em pó de acordo com um segundo aspecto desta invenção, é provido, de acordo com um quarto aspecto desta invenção, um processo para a preparação de uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas que cada compreendem misturas de substância solúvel em água, amorfa, cristalograficamente estável de Cefditoren pivoxil com aditivo ou aditivos de alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna uniforme de cada partícula, caracterizado pelo fato do processo compreender as etapas de dissolver uma substância ortorômbica do Cefditoren pivoxil, em uma solução aquosa acídica que contêm um primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água feito tanto de tal derivado de celulose solubilizado em água como escolhido a partir do hidroxi-propilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra alcalina de carboximetil celulose, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster ácido algínico de propileno glicol, como dissolvido a uma concentração de 0.05 % ~ 1 % (peso/ base em peso), e na qual a solução aquosa acídica contêm também ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiônico ou ácido butírico a uma concentração de 0.1 N - 12N do ácido, de maneira que a quantidade do Cefditoren pivoxil dissolvido na dita solução aquosa está na faixa de 10 vezes a 130 vezes baseado no peso total do dito primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o primeiro, aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido contido nele; a etapa de subseqüentemente neutralizar a solução aquosa de acídica assim preparado, por adição vagarosa dela em uma solução aquosa ou soluções de hidróxido de sódio ou potássio, carbonato hidrogênio de sódio ou potássio, ou um carbonato de sódio ou potássio, simples ou em combinação, ou por adição vagarosa nela de uma solução aquosa de hidróxido de amônio, com manutenção da dita solução aquosa acídica a uma temperatura de 10o C ou menor sob agitação, e com a quantidade do composto de sódio ou potássio básico ou hidróxido de amônio a ser adicionado à dita solução aquosa acídica sendo de tal modo ajustada que a solução de reação após a neutralização mostra um valor de pH de 6.5 ~ 7.1; uma etapa de prosseguimento, durante a reação de neutralização, da agitação da solução aquosa contendo o Cefditoren pivoxil a uma temperatura de 10°C ou menor, levando à co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o primeiro, aditivo de alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; uma etapa de coletar, por filtração ou centrifugação, o assim depositado precipitado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; uma etapa de lavagem do precipitado coletado com uma solução aquosa que contêm o segundo, de aditivo de alto molecular solúvel em água feito de substância diferente do primeiro acima mencionado, aditivo de alto molecular solúvel em água contido na dita solução contendo Cefditoren pivoxil, e cuja solução aquosa contêm o dito segundo aditivo de alto molecular dissolvido nele a uma concentração de 0.5 % ~ 10% (peso/base em peso), enquanto pelo menos uma porção do dito segundo aditivo de alto molecular solúvel em água usada aqui na solução aquosa de lavagem sendo permitido, durante a operação de lavagem para transferir da solução aquosa de lavagem do segundo aditivo de alto molecular solúvel em água na superfície das partículas do dito precipitado; e uma etapa da então secagem do precipitado lavado, para proporcionar uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas cada contendo Cefditoren pivoxil, e da qual a porção central ou porção núcleo de cada partícula é formada somente a partir de uma mistura homogênea de substância solúvel em água, amorfa, cristalografícamente estável de Cefditoren pivoxil com o primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água presente em uma proporção de 0.5% - 5% baseado no peso da dita substância de Cefditoren pivoxil, e cuja camada superficial de cada partícula é formada a partir de uma mistura homogênea de substância solúvel me água e amorfa, cristalografícamente estável de Cefditoren pivoxil com o dito primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água e também o dito segundo aditivo de alto molecular solúvel em água. O processo do quarto aspecto desta invenção pode ser realizado da mesma maneira como do processo do terceiro aspecto desta invenção. O processo do quarto aspecto desta invenção é preferivelmente efetuado por tal processo compreendendo a etapa de dissolução da substância cristalina ortorômbica de Cefditoren pivoxil em uma solução aquosa acídica é contida em tal aditivo de alto molecular solúvel em água como escolhido a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona como dissolvido a uma concentração de 0.05% ~ 1% (peso/base em peso) e cuja solução aquosa acídica contêm também ácido hidroclórico ou ácido fosfórico a uma concentração de 0.5 N ~ 2.0 N do ácido, de maneira que a quantidade do Cefditoren pivoxil dissolvido na solução aquosa acídica está na faixa de 10 vezes a 100 vezes baseado no peso total do dito primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica aquosa contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo de alto molecular solúvel em água e o ácido dissolvido nele; uma etapa subseqüentemente neutralização da assim preparada solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, por adição vagarosa nela de uma solução de hidróxido de sódio aquoso 1N - 2N e/ou solução de carbonato de hidrogênio sódio aquoso IN ~ 2N, ou por adição vagarosa nela de solução de hidróxido de amônio aquoso IN - 2N, com manutenção da solução aquosa acídica a uma temperatura de 5°C ou menor sob agitação, até a solução aquosa acídica ser neutralizada a um valor de pH de 6.5 ~ 7.0; uma etapa de prosseguimento da agitação da mistura de reação de neutralização a uma temperatura de 5°C ou menor, durante a reação de neutralização, para levar à co-precipitação do Cefditoren pivoxil e do dito aditivo de alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; uma etapa de coletar o precipitado depositado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; uma etapa de lavagem do precipitado coletado com tal solução aquosa que contêm, como segundo aditivo de alto molecular solúvel em água feito de substância diferente do acima mencionado primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água, tal aditivo de alto molecular solúvel em água escolhido a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona, e cuja solução aquosa é contida do dito segundo aditivo de alto molecular dissolvido nela a uma concentração de 0.5 % ~ 10% (peso/base em peso); enquanto pelo menos uma porção do segundo aditivo de alto molecular solúvel em água usado aqui para solução aquosa de lavagem é permitido durante a operação de lavagem transferir a partir da dita solução aquosa do segundo aditivo alto molecular solúvel em água nas superfícies das partículas do precipitado; e a etapa da então secagem do precipitado lavado, para obtenção da composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de tais partículas das quais a porção central ou porção de núcleo de cada partícula é formada somente a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil do dito primeiro aditivo de alto molecular solúvel em água de cuja camada superficial de cada partícula é formada a partir da mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com o dito primeiro aditivo alto molecular e também com o dito segundo aditivo alto molecular solúvel em água.

Breve descrição dos desenhos Figura 1 mostra um padrão de gráfico de difração raio X de pó obtido por medição em um difractômetro raio X de pó na composição em pó que consiste essencialmente de partículas como formadas a partir de uma mistura homogênea de substância amorfa de Cefditoren pivoxil com hidroxipropilmetil celulose, e que foi produzido no Exemplo 6 desta invenção dado a seguir.

Figura 2a mostra um espectro de absorção infravermelha (como medido por método Kbr pelétes) do componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas que são essencialmente formadas a partir da mistura homogênea da substância amorfa do Cefditoren pivoxil com hidroxipropilmetil celulose, e que foram produzidos no exemplo 6 desta invenção dado a seguir.

Figura 2b mostra um espectro de absorção infravermelho (conforme medido por método Kbr peletes) da substância cristalina do Cefditoren pivoxil (que é a substância cristalina ortorômbica como obtida no Exemplo 1 do Pedido PCT Internacional de publicação aberta ao público N° W098/12200). As setas dadas nestes gráficos do espectro de absorção infravermelha indicam os picos de absorção de um número de onda de 1750 cm'\ Melhor Modo para Realizar a Invenção Agora, esta invenção é concretamente ilustrada com referência aos Exemplos típicos deles, mas não limitados a estes Exemplos. A substância cristalina de Cefditoren pivoxil usada nos Exemplos 1 ~ 14 dados a seguir é a substância cristalina ortorômbica de Cefditoren pivoxil (mp. 215°C, uma pureza de 97%) obtida no Exemplo 1 do Pedido PCT Internacional de publicação aberta ao público N° W098/12200.

Os seguintes Exemplos 1 ~ 3 ilustram a preparação da composição em pó de cor amarela de acordo com o primeiro aspecto desta invenção, e Exemplos 4 ~ 14 ilustram a preparação de composição em pó de cor amarela de acordo com o segundo aspecto desta invenção.

Exemplo 1 A substância cristalina (20 g) de 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol - 4 - il ) - 2 - metoxiiminoacetamido] - 3 - [(Z)-2-(4-metiltiazol - 5 - il ) etenil]-3-cephem-4- ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, denominado Cefditoren pivoxil, foi dissolvido em uma solução aquosa acídica (140 ml) contendo hidroxipropil celulose (200 mg) como dissolvido nela e ácido hidroclórico a uma concentração de 1 N de HC1, com tomada de tempo de 11 minutos para a dissolução de Cefditoren pivoxil nele. Durante a operação de dissolução, a solução aquosa foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.6) na qual Cefditoren pivoxil tenha sido completamente dissolvido. Esta solução aquosa acídica de solução contendo Cefditoren pivoxil foi então neutralizada (a um pH de 7.0) por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 138 ml) sobre um período de tempo de 60 minutos a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim ocorre a deposição do precipitado. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado assim depositado foi então agitado por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. O precipitado depositado foi coletado por filtração da dita mistura de reação, e foi então bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (por peso) de hidroxipropil celulose (60 ml). O precipitado assim lavado foi secado sob pressão reduzida. Assim, foi propiciado 19.6 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram formadas de uma mistura homogênea de substâncias amorfas de Cefditoren pivoxil com hidroxipropil celulose. Quando a observação foi feita, sob um microscópio eletrônico (ampliação: x 10000), da superfície das partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante, foi mostrado que a superfície destas partículas finas possui uma fase uniforme simples ou textura. O teor do hidroxipropií celulose contido nas partículas finas presentes no dito pó de cor amarela foi calculado, a partir de análise por meio de cromatografia gasosa, para ser 1 % (em peso) na base do componente de Cefditoren pivoxil. Adicionalmente, por análise das ditas partículas finas no aparelho de difração de raio X do pó, encontrou-se que nenhum pico apareceu no ângulo de difração no padrão do gráfico de difração de raio X resultante, e portanto o componente Cefditoren pivoxil presente nestas partículas finas foi na forma de substância amorfa.

Exemplo 2 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor e com tomada de tempo de 10 minutos para a dissolução do Cefditoren pivoxil. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 1.32) na qual Cefditoren pivoxil tenha sido completamente dissolvido. A solução aquosa resultante contendo Cefditoren pivoxil foi então neutralizada (a um pH de mais de 6.9) por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 33 ml) sobre um período de tempo de 30 minutos a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim ocorre a deposição do precipitado. A mistura de reação de neutralização resultante foi então agitada por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. O precipitado depositado foi coletado por filtração, e foi então bem lavado com uma solução aquosa (15 ml) de 0.5 % (por peso) de hidroxipropilmetil celulose. O precipitado assim lavado foi secado sob pressão reduzida. Assim, foi propiciado 4.9 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram formadas de uma mistura homogênea de substância amorfa de Cefditoren pivoxil com hidroxi-propilmetil celulose. O teor do hidroxipropilmetil celulose contido nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1% (em peso) na base do componente de Cefditoren pivoxil. Adicionalmente, por análise das ditas partículas finas no acima mencionado aparelho de difração de raio X do pó, encontrou-se que o componente Cefditoren pivoxil presente nestas partículas finas foi na forma de substância amorfa.

Exemplo 3 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (â g) foi dissolvida em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo polivinilpirrolidona (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor e com tomada de tempo de 10 minutos para a dissolução do Cefditoren pivoxil. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.4) na qual Cefditoren pivoxil foi completamente dissolvido. Esta solução aquosa foi então neutralizada por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml) sobre um período de tempo de 30 minutos a uma temperatura de 5°C ou menor. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita. A mistura de reação de neutralização resultante (pH: 6.8) contendo o precipitado como formado foi então agitada a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. O precipitado depositado foi coletado por filtração, e foi então bem lavado com uma solução aquosa (15 ml) de 0.5 % (por peso) de polivinilpirrolidona. O precipitado assim lavado foi secado sob pressão reduzida. Assim, foi obtido 4.9 g de um pó de cor amarela consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram formadas de uma mistura homogênea de substância amorfa de Cefditoren pivoxil com polivinilpirrolidona. O teor do polivinilpirrolidona contido nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1% (em peso) na base do componente Cefditoren pivoxil. Por análise das ditas partículas finas no acima mencionado analisador de difração de raio X do pó, encontrou-se que o componente Cefditoren pivoxil existente nestas partículas finas foi na forma de substância amorfa.

Exemplo 4 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (10 g) foi dissolvida em uma solução aquosa acídica (100 ml) contendo cerca de 1 g de hidroxipropilmetil celulose como dissolvido nela (a uma concentração de 1%) e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 10°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica na qual Cefditoren pivoxil foi completamente dissolvido. A solução aquosa acídica obtida foi então neutralizada por adição vagarosa gota-a-gota de solução de hidróxido de sódio IN (100 ml), enquanto a temperatura foi mantida a 5°C ou menor. Durante a reação de neutralização, o precipitado vagarosamente deposita a partir da solução aquosa. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado foi agitada por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor.

Então, a mistura de reação de neutralização foi filtrada, e o precipitado assim coletado foi colocado em um aparelho de filtração que foi operado sob pressão reduzida. Ao aparelho de filtração, uma solução aquosa de hidroxipropil celulose de 1% foi adicionada, seguida por lavagem adicional do precipitado sob pressão reduzida. O precipitado assim lavado foi secado sob pressão reduzida, e foi assim obtido 9.6 g de um pó de cor amarela consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram formadas a partir de uma mistura compreendendo Cefditoren pivoxil com hidroxipropilmetil celulose.

As partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foram examinadas por um analisador de difração de raio X (Geigerflex 2027, feito por Rigaku Denki K. K.), para obter uma difração de raio X do pó das ditas partículas finas. O resultado de uma análise do gráfico do padrão de difração de raio X indicada que nenhum pico foi visto no ângulo de difração do gráfico, e que o componente Cefditoren pivoxil presente nas partículas finas foi na forma de substância amorfa. O teor total de hidroxipropilmetil celulose mais hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculada para ser 2% (em peso) na base do componente Cefidtoren pivoxil.

Adicionalmente, a solução aquosa de hidroxipropil celulose que tinha sido usada para a operação de lavagem do precipitado como coletado a partir da mistura de reação de neutralização mencionada acima foi então inteiramente recuperada após a operação de lavagem. A medida foi então feita da quantidade residual total da hidroxipropil celulose permanecendo na solução aquosa de hidroxipropil celulose que tinha sido usada na operação de lavagem e então recuperada como acima. A quantidade residual total assim medida do hidroxipropil celulose presente na solução aquosa recuperada após a etapa de lavagem foi observada para ser significantemente menor que a inicial, a quantidade total da hidroxipropil celulose que foi inicialmente contida na solução aquosa de hidroxipropil celulose como justamente carregado na etapa de lavagem. Baseado neste fato observado, deduz-se que durante a operação de lavagem do precipitado, uma quantidade do componente hidroxipropil celulose presente como soluto na solução aquosa de lavagem foi transferida no precipitado, pelo menos na superfície do precipitado, a partir da solução aquosa de lavagem de hidroxipropil celulose conforme empregado na dita etapa de lavagem.

Adicionalmente, quando um exame foi conduzido, sob um microscópio eletrônico (ampliação X 10000), em respeito às diversas das partículas finas como apanhadas a partir do pó de cor amarela resultante como acima, é mostrado que a superfície destas partículas possui uma textura ou tecido simples e uniforme, e adicionalmente que na superfície das partículas finas, não foi substancialmente observada nenhuma presença de grãos separados independentemente do Cefditoren pivoxil ou qualquer presença de grãos separados independentemente de hidroxipropilmetil celulose ou de hidroxipropil celulose.

Exemplo 5 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (50 g) foi dissolvida em uma solução aquosa acídica (350 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (500 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor, e com tomada de tempo por um período de 45 minutos para a dissolução de Cefditoren pivoxil. A solução aquosa resultante foi filtrada através de filtro de membrana de miliporo (Ipm) para remover os materiais sólidos insolúveis a partir da solução. Assim, foi preparado uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose completamente dissolvido nela, bem como ácido hidroclórico. A solução aquosa acídica resultante aqui obtida foi então neutralizada a um pH de 3.3 pela adição vagarosa gota-a-gota de solução de hidróxido de sódio aquosa IN (315 ml), e então a um pH de 7.0 por adição vagarosa de solução de carbonato de hidrogênio e sódio aquoso IN (43.5 ml), enquanto a temperatura da solução de reação resultante foi mantida a 5°C ou menor. O período de tempo tomado por adição gota-a-gota da solução aquosa de bases inorgânicas foi 1.5 horas para completar.

Durante a reação de neutralização, o precipitado vagarosamente deposita. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor, e então a solução de reação foi novamente ajustada para seu pH de 7.0 por adição gota-a-gota de uma solução de carbonato de hidrogênio de sódio IN aquoso. A mistura de reação de neutralização aqui obtida como acima foi filtrada para recuperar o precipitado dela. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (150 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 48.5 g de um pó de cor amarela ( a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo substância de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose. O teor total de hidroxipropilmetil celulose mais hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1.1% (em peso) na base do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foram colocadas em um analisador de difração de raio X de pó para um exame dele. O resultado de uma análise do gráfico do padrão de difração de raio X assim obtido indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração do gráfico, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. Adicionalmente, quando um exame foi conduzido, sob um microscópio eletrônico, em respeito às diversas das partículas finas assim obtidas, é mostrado que a superfície destas partículas possui uma textura uniforme simples, e que ela não foi substancialmente observado a presença de quaisquer grãos separados independentemente na superfície das partículas finas. r E julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, enquanto a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo comparativo 1 O procedimento do Exemplo 5 foi repetido em substancialmente mesma maneira como no Exemplo 5, exceto que o uso de tanto hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose foi completamente omitido. Em outras palavras, o Cefditoren pivoxil (5g) foi dissolvido em água (50 ml) contendo IN de HC1, com tomada de um período de 23 minutos para a dissolução do Cefditoren pivoxil, enquanto a temperatura da solução foi mantida a 5°C ou menor. Após a completar a dissolução do Cefditoren pivoxil em água acídica, uma solução de hidróxido de sódio 1N (40 ml) foi vagarosamente adicionada gota-a-gota à solução aquosa acídica resultante de Cefditoren pivoxil para neutralizar a última solução a um pH de 2.1. Então, uma solução de carbonato de hidrogênio e sódio IN (10 ml) foi adicionada gota-a-gota à solução aquosa de Cefditoren pivoxil para neutralizar a solução adicional. Durante a etapa de neutralização, a solução de reação foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo total tomado para completar a adição destas soluções aquosas de bases inorgânicas foi 27 minutos. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado (pH 6.2) foi agitada por 1.5 horas a uma temperatura de 5°C ou menor e então foi neutralizada adicionalmente a um pH de 7.0 por adição gota-a-gota de uma solução aquosa de carbonato de hidrogênio e sódio IN.

Durante a última etapa de reação de neutralização, o precipitado de Cefditoren pivoxil depositou a partir da solução aquosa. A reação de neutralização obtida aqui foi agitada a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização aqui obtida contendo o precipitado foi filtrada para recuperar o precipitado depositado. O precipitado assim coletado foi bem lavado com água (25 ml) como resfriado a 5°C. O precipitado assim lavado foi secado para alcançar um pó fino (4.4 g) que foi formado de uma substância cristalina de Cefditoren pivoxil. As partículas finas presentes no dito pó fino foram examinadas por um analisador de difração de raio X do pó, para indicar que um pico apareceu no ângulo de difração do padrão do gráfico de difração de raio X resultante. Deduz-se que o componente de Cefditoren pivoxil contido no pó fino obtido aqui estava presente na forma de uma substância cristalina.

Exemplo 6 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (50 g) foi dissolvida por 45 minutos em uma solução aquosa acídica (350 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (500 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. A solução aquosa resultante contendo Cefditoren pivoxil foi filtrada através de filtro de membrana de miliporo (Ipm) para remover os materiais sólidos insolúveis dela. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica na qual Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose completamente e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica aqui obtida foi então neutralizada a um pH de 7.0 por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN, denominada solução aquosa de hidróxido de amônia IN (331 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a temperatura de 5°C ou menor. O tempo total tomado para completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 1.5 horas. Durante a reação de neutralização, o precipitado vagarosamente deposita. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitada por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. Então o pH da mistura de reação foi novamente ajustado para um pH de 7.0 por adição gota-a-gota de amônia aquosa IN. A mistura de reação de neutralização aqui obtida como acima foi filtrada para recuperar o precipitado dela. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (150 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 48.8 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancial mente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose.

As partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foram analisadas por um cromatógrafo líquido de alta performance, para detectar que as partículas finas tinham um teor de 96% (em peso) do componente Cefditoren pivoxil baseado no peso das partículas finas. Adicionalmente, o teor total de hidroxipropilmetil celulose mais hidroxipropil celulose contido nas partículas finas foi calculado para 1.3% (em peso) baseado no peso do componente Cefditoren pivoxil.

As partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foram colocadas em e examinadas por um analisador de difração de raio X do pó (Geigerflex 2027, feito por Rigaku Denki K. K.), para dar um gráfico de difração de raio X do pó das ditas partículas finas. O resultado das análises do padrão do gráfico de difração de raio X revela que nenhum pico foi visto no ângulo de difração do gráfico, e portanto, que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas estava presente na forma de substância amorfa. Adicionalmente, o exame foi feito sob um microscópio eletrônico com relação às diversas partículas finas, sendo mostrado que a superfície das partículas finas possui uma textura uniforme simples, e adicionalmente que quaisquer grãos separados independentemente estão substancialmente ausentes na superfície das partículas finas. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, enquanto a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Um gráfico de difração de raio X do pó que foi dado para medida das partículas finas do pó de cor amarela como produzido neste Exemplo no analisador de difração de raio X em pó (Geigerflex 2027, feito por Rigaku Denki K.K.), é mostrado na Figura 1 dos desenhos em anexo.

Um espectro de absorção infravermelho (medido por método Kbr pelétes) da substância amorfa de Cefditoren pivoxil presente nas partículas finas como mencionado acima foi também medido por colocação das ditas partículas finas no espectômetro. O gráfico do espectro de absorção infravermelho assim obtido é mostrado na Figura 2a dos desenhos em anexo. Um espectro de absorção infravermelho foi similarmente medido para a substância cristalina de Cefditoren pivoxil usado neste Exemplo como material de partida, e o gráfico medido aqui é também mostrado na figura 2b dos desenhos em anexo.

Exemplo comparativo 2 O procedimento do Exemplo 6 foi repetido em substancialmente mesma maneira como no Exemplo 6, exceto que o uso de tanto hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose foi omitido. O denominado, Cefditoren pivoxil na forma de uma substância cristalina (20g) foi dissolvido por 3 horas em um volume de água (190 ml) contendo HC1 a uma concentração de IN, a temperatura de 5°C ou menor. Após completar a dissolução do Cefditoren pivoxil em água acídica, uma solução aquosa resultante foi filtrada através de filtro de membrana de (1.0 μτη) miliporos. A solução aquosa acídica resultante contendo Cefditoren pivoxil foi então neutralizada a um pH de 6.03 por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (192 ml), enquanto a solução acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado (pH 6.03) foi agitada por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor, e então amônia aquosa IN foi novamente adicionada gota-a-gota para ajustar o pH da mistura de reação a pH 5.8. Durante esta etapa de reação de neutralização, o precipitado de Cefditoren pivoxil depositado a partir da solução aquosa. A mistura de reação de neutralização obtida aqui foi agitada a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado foi filtrada para recuperar o precipitado depositado. O precipitado coletado foi bem lavado com água fria a 5°C (60 ml). O precipitado assim lavado foi secado para alcançar um pó fino (19.4 g) que foi formado de uma substância cristalina de Cefditoren pivoxil. O pó fino resultante obtido aqui foi examinado por um analisador de difração de raio X do pó, para indicar que um pico apareceu no ângulo de difração do padrão do gráfico de difração de raio X assim obtido. Isto confirma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas estava presente na forma de uma substância cristalina.

Exemplo 7 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 16 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.8) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante foi neutralizada a um pH de 6.7 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 33 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. A mistura de reação de neutralização aqui obtida foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (75 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 4.8 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose. O teor total de hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1.1% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas obtidas aqui foram colocadas e examinadas em um analisador de diffação de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de diffação de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de diffação, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. Adicionalmente, quando um exame foi conduzido, sob um microscópio eletrônico, em respeito às diversas das partículas finas assim obtidas para mostrar que a superfície das partículas finas possui uma textura ou fase uniforme e simples. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, enquanto a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo 8 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (100 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.7) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica obtida aqui foi neutralizada a um pH de 7.0 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica é mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 30 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A assim obtida solução de reação de neutralização contendo o precipitado foi agitado a uma temperatura de 5°C ou menor, por toda a noite. A mistura de reação de neutralização obtida como acima foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 5 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose. O teor total de hidroxipropilmetil celulose mais hidroxipropil celulose contido nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 2.0% (em peso) baseado no peso do componente Cefditoren pivoxil.

As partículas finas obtidas foram colocadas e examinadas em um analisador de difração de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de diíração de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de diíração, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, mas a camada da superfície das partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo 9 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (40 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.4) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi neutralizada a um pH de 6.9 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 30 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitada por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. A mistura de reação de neutralização obtida como acima foi então filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 5 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose. O teor total de hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1.1% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas assim obtidas foram colocadas e examinadas em um analisador de difração de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de difração de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, mas a camada da superfície das partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo 10 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.7) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi neutralizada a um pH de 6.7 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 36 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado por toda a noite a uma temperatura de 5°C ou menor. A mistura de reação de neutralização obtida como acima foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropilmetil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 5 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropil celulose. O teor total de hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1% (em peso) baseado no peso do componente Cefídtoren pivoxil.

As partículas finas assim obtidas foram colocadas e examinadas em um analisador de difração de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de difração de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração do dito gráfico, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropil celulose, mas a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropil celulose e hidroxipropilmetil celulose.

Exemplo 11 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.3) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi neutralizada a um pH de 6.9 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34.5 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 43 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi agitado à uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização obtida como acima foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de metil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi então assim obtido 4.9 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropil celulose. O teor total de hidroxipropil celulose e metil celulose contidos nas partículas fmas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas assim obtidas foram colocadas e examinadas em um analisador de difração de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de difração de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração do dito gráfico, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, enquanto a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropil celulose, mas a camada de superfície das partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropil celulose e metil celulose.

Exemplo 12 A substância cristalina (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo hidroxipropilmetil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1-1N a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 1.1) na qual Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi neutralizada a um pH de 7.0 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 50 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização aqui obtida como acima foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi assim obtido 4.9 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose. O teor total de hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante, foi calculado para ser 1.1% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas assim obtidas foram colocadas e examinadas em um analisador de diffação de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de diffação de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, mas a camada da superfície das partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, hidroxipropilmetil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo 13 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 16 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo metil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.4) na qual Cefditoren pivoxil, metil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi neutralizada a um pH de 6.7 pela adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 40 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A mistura de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização aqui obtida como acima foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi assim obtido 4.9 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e metil celulose. O teor total de metil celulose e hidroxipropil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 2% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas obtidas aqui foram colocadas e examinadas em um analisador de diffação de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de diffação de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de diffação, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. É julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e metil celulose, mas a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, metil celulose e hidroxipropil celulose.

Exemplo 14 A substância cristalina de Cefditoren pivoxil, (5 g) foi dissolvida por 10 minutos em uma solução aquosa acídica (35 ml) contendo metil celulose (50 mg) como dissolvido nela e HC1 a uma concentração de 1 N, a uma temperatura de 5°C ou menor. Assim, foi preparada uma solução aquosa acídica (pH 0.3) na qual Cefditoren pivoxil, metil celulose e ácido hidroclórico foram completamente dissolvidos. A solução aquosa acídica resultante obtida aqui foi então neutralizada a um pH de 6.7 por adição vagarosa gota-a-gota de amônia aquosa IN (cerca de 34.5 ml), enquanto a solução aquosa acídica foi mantida a uma temperatura de 5°C ou menor. O tempo tomado para a completar a adição gota-a-gota da amônia aquosa foi 23 minutos. Durante a reação de neutralização, o precipitado deposita vagarosamente. A solução de reação de neutralização resultante contendo o precipitado como formado foi então agitado a uma temperatura de 5°C ou menor por toda a noite. A mistura de reação de neutralização aqui obtida foi filtrada para coletar o precipitado. O precipitado resultante foi bem lavado com uma solução aquosa de 0.5 % (em peso) de hidroxipropilmetil celulose (15 ml). O precipitado assim lavado foi então secado sob pressão reduzida. Foi assim obtido 4.9 g de um pó de cor amarela (a composição desta invenção) consistindo essencialmente de numerosas partículas finas nas quais cada foram substancialmente formadas a partir de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e metil celulose. O teor total de metil celulose e hidroxipropilmetil celulose contidos nas partículas finas presentes no pó de cor amarela resultante foi calculado para ser 1.1% (em peso) baseado no peso do componente Cefidtoren pivoxil.

As partículas finas obtidas aqui foram colocadas e examinadas em um analisador de difração de raio X de pó. O resultado da análise do padrão do gráfico de difração de raio X resultante indica que nenhum pico foi visto no ângulo de difração, e desta forma que o componente Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas foi presente na forma de substância amorfa. r E julgado que as partículas finas presentes no pó de cor amarela como obtido neste Exemplo possui tal estrutura que a porção central ou porção núcleo destas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil e metil celulose, mas a camada da superfície das ditas partículas finas é formada de uma mistura homogênea compreendendo a substância amorfa de Cefditoren pivoxil, metil celulose e hidroxipropilmetil celulose.

Exemplo teste 1 Foi tomado como amostra um grama de pó de cor amarela (a composição desta invenção), que foi obtida no Exemplo 6 acima, e que consiste essencialmente de partículas como formadas substancialmente a partir de uma mistura homogênea compreendendo uma substância amorfa de Cefditoren pivoxil e hidroxipropilmetil celulose, e na qual a camada de superfície das ditas partículas contem adicionalmente hidroxipropil celulose. A amostra assim tomada foi colocada em 250 ml de água acídica (pH 1.2) contendo cerca de IN HC1 a 37°C e agitado a 37°C por 2 horas. A solução aquosa resultante foi passada através de um filtro membrana (1 pm) miliporo para remover os sólidos insolúveis dela. A solução aquosa transparente aqui obtida, que contêm Cefditoren pivoxil e os derivados de celulose solúvel em água acima mencionado como dissolvido nela, foi então medida em relação à concentração do Cefditoren pivoxil. Por este teste de medição, a substância amorfa do Cefditoren pivoxil contida no dito pó de cor amarelo foi encontrada tendo uma solubilidade de pelo menos 4 mg/ml na dita água acídica a 37°C.

Por outro lado, um teste similar aquela dado acima foi realizado para medir a solubilidade da substância cristalina do Cefditoren pivoxil (a substância cristalina ortorômbica de Cefditoren pivoxil como obtida no exemplo 1 do pedido PCT Internacional de publicação aberta ao público N° W098/12200), que foi usada como material de partida. Esta substância cristalina de Cefditoren pivoxil foi encontrada para ter uma solubilidade de somente cerca de 0.4 rpg/ml na água acídica acima mencionada a 37°C.

Exemplo teste 2 Cinco gramas de pó de cor amarela como obtida no Exemplo 6 acima foram colocadas em um Container vedado e então estocado a 40°C sob uma atmosfera de ar seco por 4 meses. Após a estocagem, a composição em pó de cor amarela foi tomada do Container, e medida pela sua difração de raio X no analisador de difração de raio X em pó a mesma como aquela usada no Exemplo 6. Uma análise do padrão do gráfico de difração de raio X resultante indica que nenhum pico apareceu no ângulo de difração do gráfico. Assim, encontrou-se que o Cefditoren pivoxil contido nas partículas finas presentes no pó de cor amarela acima mencionada, frequentemente após sua estocagem a 40°C por 4 meses, pode permanecer na forma de substância amorfa e portanto, possui uma estabilidade cristalográfica.

Aplicabilidade Industrial A composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente das partículas como formadas a partir de uma mistura homogênea da substância amorfa de Cefditoren pivoxil com um aditivo de alto molecular solúvel em água, por exemplo, um derivado de celulose solubilizado em água é agora provido de acordo com esta invenção, e a dita composição é oralmente administrável e é útil como tal um agente antibacterial administrável oralmente que possui um espectro antibacterial amplo. O componente Cefditoren pivoxil contido nesta composição possui uma alta solubilidade na água acidificada -HC1 possuindo um valor de pH de cerca de 1.2 e consequentemente a composição desta invenção pode exibir uma alta eficácia terapêutica quando administrado oralmente.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1.- Processo para a preparação de uma composição em pó, de cor amarela, administrável oralmente, consistindo essencialmente de partículas sólidas na qual cada são formadas de uma mistura homogênea de uma substancia solúvel em água, e amorfa, cristalograficamente estável do Cefditoren pivoxil com um aditivo alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna uniforme em cada partícula, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: * - dissolver uma substancia ortorrômbica do Cefditoren pivoxil, denominada 7-[(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-[(Z)-2-(4- metiltiazol-5-il) etenil]-3-cefem-4-ácido carboxílico pivaloiloximetil éster, em uma solução aquosa acídica que contêm um aditivo alto molecular solúvel em água feito tanto de tal derivado de celulose solubilizado em água como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra alcalina de celulose carboximetil, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster acido algínico de propileno glicol, como dissolvido a uma concentração de 0.05% a 1% (peso/base em peso), e na qual a solução aquosa acídica contém também ácido hidroclórico, ácido fosfórico, acido sulfürico, acido acético, acido propiônico ou acido butírico a uma concentração de 0.1N-12N do ácido, de maneira que a quantidade do cefditoren pivoxil dissolvido na dita solução aquosa está na faixa de 10 vezes a 130 vezes baseado no peso total do dito aditivo alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo alto molecular solúvel em água e o acido dissolvido nele, - neutralizar a solução aquosa acídica assim preparada por adição vagarosa dela em uma solução aquosa ou solução de hidróxido de sódio ou potássio, carbonato hidrogênio de sódio ou potássio, ou um carbonato de sódio ou potássio, simples ou em combinação, ou uma solução aquosa de hidróxido de amônio, com manutenção da dita solução aquosa acídica a uma temperatura de 10°C ou abaixo sob agitação, e com a quantidade do composto de sódio ou potássio básico ou hidróxido de amônio para ser adicionado à dita solução aquosa acídica sendo de tal modo ajustada que a solução de reação resultante após a neutralização mostra um valor de pH 6.5-7.1; - prosseguir, durante a reação de neutralização, com a agitação da solução aquosa contendo o Cefditoren pivoxil a uma temperatura de 10°C ou menor, levando à co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o aditivo alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; - coletar, por filtração ou centrifugação, o assim depositado precipitado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; - lavar o precipitado coletado com uma solução aquosa de aditivo alto molecular solúvel em água feito da mesma substancia que o primeiro mencionado aditivo alto molecular solúvel em água e contendo o dito aditivo dissolvido na dita solução a uma concentração de 0.5%~10% (pesofàase em peso), enquanto pelo menos uma porção do dito aditivo alto molecular solúvel em água usado aqui na solução aquosa de lavagem sendo permitido, durante a operação de lavagem para transferir da solução aquosa de lavagem do aditivo alto molecular solúvel em água na superfície das partículas do dito precipitado; e - secar o precipitado lavado, para proporcionar uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas cada formada de uma mistura homogênea da substancia solúvel em água, amorfa, estável cristalograficamente do Cefditoren pivoxil com o acima mencionado aditivo alto molecular solúvel em água presente em uma proporção de 0.5%~5% baseado no peso da substancia de Cefditoren pivoxil.

2.- Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: - dissolver a substancia ortorrômbica de Cefditoren pivoxil em uma solução acídica na qual está contido tal aditivo alto molecular solúvel em água como escolhido a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona como dissolvido a uma concentração de 0.05% a 1% (peso/base em peso) e cuja solução aquosa acídica contêm também ácido hidroclórico ou ácido fosfórico a uma concentração de 0.5 N ~2 N do ácido, de maneira que a quantidade de Cefditoren pivoxil dissolvido na dita solução aquosa acídica está em uma faixa de 10 a 100 vezes baseado no peso total do dito aditivo alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, e de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo alto molecular solúvel em água e o ácido dissolvido nele; - neutralizar a assim preparada solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, por adição vagarosa de solução de hidróxido de sódio aquosa 1N-2N e/ou carbonato de hidrogênio de sódio aquoso a 1N-2N, ou por adição vagarosa nela de uma solução de hidróxido de amônio aquoso 1N-2N, com manutenção da dita solução acídica aquosa a uma temperatura de 5°C ou abaixo sob agitação, até a dita solução aquosa acídica ser neutralizada a um valor de pH 6,5~7,0; - continuar, durante a reação de neutralização, com a agitação da mistura de reação de neutralização resultante a uma temperatura de 5°C ou abaixo, trazendo a co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o aditivo alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da dita solução aquosa, - coletar o precipitado assim depositado a partir da mistura de reação de neutralização resultante, - lavar o precipitado assim coletado com uma solução aquosa de aditivo alto molecular solúvel em água feito da mesma substancia que aquela do primeiro mencionado aditivo alto molecular solúvel em água e contendo o dito aditivo dissolvido na dita solução a uma concentração de 0,5%~10% (peso/base em peso); e - secar o precipitado lavado, para alcançar a composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente das partículas cada formada de uma mistura homogênea da substancia amorfa de Cefditoren pivoxil com o acima mencionado aditivo alto molecular solúvel em água presente em uma proporção de 1%~3% baseado no peso da substancia do Cefditoren pivoxil.

3.- Processo para a preparação de uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de partículas que cada compreendem misturas de uma substancia solúvel em água, amorfa, cristalograficamente estável de Cefditoren pivoxil com aditivo ou aditivos alto molecular solúvel em água, e cujas partículas possuem uma textura interna uniforme de cada partícula, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de: - dissolver uma substancia ortorrômbica do Cefditoren pivoxil, em uma solução aquosa acídica que contem um primeiro aditivo alto molecular solúvel em água feito tanto de tal derivado de celulose solubilizado em água como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilmetil celulose ftalato, hidroxipropil celulose, metil celulose e um sal de metal alcalino farmaceuticamente aceitável ou sal de metal de terra alcalina de celulose carboximetil, ou pluran, carragenan, polivinilpirrolidona ou um éster ácido algínico de propileno glicol, como dissolvido a uma concentração de 0,05%~1% (peso/base em peso), e na qual a solução aquosa acídica contém também ácido hidroclórico,.ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido propiônico ou ácido butírico a uma concentração de 0,1N~12N do ácido, de maneira que a quantidade de Cefditoren pivoxil dissolvido na dita solução aquosa está na faixa de 10 vezes a 130 vezes baseado no peso total do dito aditivo alto molecular solúvel em água contido na dita solução acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo alto molecular solúvel em água e o ácido dissolvido nele; - neutralizar a solução aquosa de acídica assim preparada, por adição vagarosa dela em uma solução aquosa ou soluções de hidróxido de sódio ou potássio, carbonato hidrogênio de sódio ou potássio, ou um carbonato de sódio ou potássio, simples ou em combinação, ou por adição vagarosa a ela de uma solução aquosa de hidróxido de amônio, com manutenção da dita solução aquosa acídica a uma temperatura de 10°C ou abaixo sob agitação, e com a quantidade do composto de sódio ou potássio básico ou hidróxido de amônio para ser adicionado à dita solução aquosa acídica sendo de tal modo ajustada que a solução de reação resultante após a neutralização mostra um valor de pH de 6,5-7,1; - continuar, durante a reação de neutralização, com a agitação da solução aquosa contendo o Cefditoren pivoxil a uma temperatura de 10°C ou menor, levando à co-precipitação do Cefditoren pivoxil e o primeiro aditivo alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; - coletar, por filtração ou centrifugação, o aassim depositado precipitado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; - lavar o precipitado coletado com tal solução aquosa que contêm um segundo aditivo alto molecular solúvel em água feito de substância diferente do primeiro aditivo alto molecular solúvel em água acima mencionado contido na dita solução aquosa acídica contendo cefditoren pivoxil, escolhido dentre hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose ou polivinilpirrolidona, e cuja solução aquosa está contido no dito segundo aditivo alto molecular dissolvido nele a uma concentração de 0.5% ~ 10% (peso/base em peso), enquanto pelo menos uma porção do dito segundo aditivo alto molecular solúvel em água usado aqui na solução aquosa de lavagem sendo permitido, durante a operação de lavagem para transferir da solução aquosa de lavagem do segundo aditivo alto molecular solúvel em água nas superfícies das partículas do precipitado; e - secar o precipitado lavado, para proporcionar uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de tais partículas que cada contêm Cefditoren pivoxil, e de cuja porção central ou porção núcleo de cada partícula é formado somente a partir de uma mistura homogênea de substancia cristalograficamente estável, amorfa, solúvel em água de Cefditoren pivoxil com o primeiro aditivo alto molecular solúvel em água presente em uma proporção de 0.5% ~ 5% baseado no peso da dita substância de Cefditoren pivoxil, e da qual a camada de superfície de cada partícula é formado a partir de uma mistura homogênea da substancia cristalograficamente estável, amorfa, solúvel em água, de Cefditoren pivoxil com o dito primeiro aditivo alto molecular solúvel em água e também como dito segundo aditivo alto molecular solúvel em água.

4.- Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de: - dissolver a substância ortorrômbica de Cefditoren pivoxil em uma solução aquosa acídica que contêm tal aditivo alto molecular solúvel em água como escolhido a partir do hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona como dissolvido a uma concentração de 0.05% ~1% (peso/base em peso), e na qual a solução aquosa acídica contém também ácido hidroclórico ou ácido fosfórico a uma concentração de 0.5N ~ 2.0N do ácido, de maneira que a quantidade do Cefditoren pivoxil dissolvido na solução aquosa acídica está na faixa de 10 vezes a 100 vezes baseado no peso total do dito primeiro aditivo alto molecular solúvel em água contido na dita solução aquosa acídica, de maneira que é preparada uma solução aquosa acídica contendo Cefditoren pivoxil, o aditivo alto molecular solúvel em água e o acido dissolvido nele; - neutralizar a assim preparada solução aquosa de acídica contendo Cefditoren pivoxil, por adição vagarosa a ela de uma solução de hidróxido de sódio aquosa IN ~ 2N e/ou solução de carbonato de hidrogênio sódio IN ~ 2N ou por adição vagarosa a ela de uma solução aquosa de hidróxido de amônio IN ~ 2N, com manutenção da solução aquosa acídica a uma temperatura de

5.- ou menor sob agitação, até a solução aquosa acídica ser neutralizada e um valor de pH de 6,5-7,0; - continuar com a agitação da mistura de reação de neutralização a uma temperatura de 5°C ou menor durante a reação de neutralização, levando a co-precipitação do Cefditoren pivoxil e do dito primeiro aditivo alto molecular solúvel em água simultaneamente a partir da solução aquosa; - coletar o precipitado a partir da mistura de reação de neutralização resultante; - lavar o precipitado coletado com tal solução aquosa que contêm, como um segundo aditivo alto molecular solúvel em água feito de substância diferente do primeiro acima mencionado aditivo alto molecular solúvel em água, tal aditivo alto molecular solúvel em água como escolhido a partir de hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose, metil celulose e polivinilpirrolidona, e cuja solução aquosa contendo o dito segundo aditivo alto molecular dissolvido nela a uma concentração de 0.5%~10% (peso/base em peso), enquanto pelo menos uma porção do dito segundo aditivo alto molecular solúvel em água usado aqui na solução aquosa de lavagem sendo permitido, durante a operação de lavagem para transferir a partir da dita solução aquosa do segundo aditivo alto molecular solúvel em água nas superfícies das partículas do precipitado; e- secar o precipitado lavado, para proporcionar uma composição em pó de cor amarela consistindo essencialmente de tais partículas das quais a porção central ou porção núcleo de cada partícula é formada somente a partir de uma mistura homogênea de substância amorfa de Cefditoren pivoxil com o dito primeiro aditivo alto molecular solúvel em água, e do qual a camada de superfície de cada partícula é formado a partir de uma mistura homogênea da substancia amorfa da Cefditoren pivoxil com o dito primeiro aditivo alto molecular solúvel em água e também com o dito segundo aditivo alto molecular solúvel em água.